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BRPI0610235B1 - anticorpos monoclonais geneticamente modificados e diferentes daqueles encontrados na natureza, ou porção de ligação ao antígeno dos mesmos, usos terapêuticos dos mesmos, composições, imunoconjugado, molécula biespecífica compreendendo os mesmos, molécula de ácido nucléico e vetor de expressão - Google Patents

anticorpos monoclonais geneticamente modificados e diferentes daqueles encontrados na natureza, ou porção de ligação ao antígeno dos mesmos, usos terapêuticos dos mesmos, composições, imunoconjugado, molécula biespecífica compreendendo os mesmos, molécula de ácido nucléico e vetor de expressão Download PDF

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BRPI0610235B1
BRPI0610235B1 BRPI0610235A BRPI0610235A BRPI0610235B1 BR PI0610235 B1 BRPI0610235 B1 BR PI0610235B1 BR PI0610235 A BRPI0610235 A BR PI0610235A BR PI0610235 A BRPI0610235 A BR PI0610235A BR PI0610235 B1 BRPI0610235 B1 BR PI0610235B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
seq
variable region
chain variable
antibody
heavy chain
Prior art date
Application number
BRPI0610235A
Other languages
English (en)
Inventor
J Korman Alan
Chen Bing
Wang Changyu
m cardarelli Josephine
J Selby Mark
Srinivasan Mohan
Original Assignee
Squibb & Sons Llc
Medarex Inc
Medarex Llc
Ono Pharmaceutical Co
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396674&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0610235(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Squibb & Sons Llc, Medarex Inc, Medarex Llc, Ono Pharmaceutical Co filed Critical Squibb & Sons Llc
Publication of BRPI0610235A2 publication Critical patent/BRPI0610235A2/pt
Publication of BRPI0610235B1 publication Critical patent/BRPI0610235B1/pt
Publication of BRPI0610235B8 publication Critical patent/BRPI0610235B8/pt

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Abstract

a presente invenção provê anticorpos monoclonais geneticamente modificados e diferentes daqueles encontrados na natureza, particularmente anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente ao pd-1 com afinidade alta. são também providas moléculas de ácido nucléico codificando os anticorpos da invenção, vetores de expressão, células hospedeiras e métodos para expressão dos anticorpos da invenção. são também providos imunoconjugados, moléculas biespecíficas e composições farmacêuticas compreendendo os anticorpos da invenção. a invenção também provê métodos para detectar pd-1, bem como métodos para tratamento de várias doenças, incluindo câncer e doenças infecciosas, usando anticorpos anti-pd-1. a presente invenção também provê métodos para emprego de uma imunoterapia de combinação, tal como, a combinação de anticorpos anti-ctla-4 e anticorpos anti-pd-1, para tratamento de doença hiperproliferativa, tal como, câncer. a invenção também provê métodos para alterar eventos adversos relacionados ao tratamento individual com tais anticorpos. além disso, a invenção revela usos de anticorpos anti-pd-l sozinhos ou em combinação com outros ímunoterapêuticos para preparação de composições farmacêuticas para tratamento de câncer.

Description

“ANTICORPOS MONOCLONAIS GENETICAMENTE MODIFICADOS E DIFERENTES DAQUELES ENCONTRADOS NA NATUREZA, OU PORÇÃO DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO DOS MESMOS, USOS TERAPÊUTICOS DOS MESMOS, COMPOSIÇÕES, IMUNOCONJUGADO, MOLÉCULA BIESPECÍFICA COMPREENDENDO OS MESMOS, MOLÉCULA DE ÁCIDO NUCLÉICO E VETOR DE EXPRESSÃO”
Campo Técnico [001]A presente invenção se refere, de modo geral, à imunoterapia no tratamento de doença humana e redução dos eventos adversos relacionados à mesma. Mais especificamente, a presente invenção se refere ao uso de anticorpos anti-PD-1 e ao uso de imunoterapia de combinação, incluindo a combinação dos anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1 para tratar o câncer e/ou para diminuir a incidência ou grandeza dos eventos adversos relacionados ao tratamento com tais anticorpos de modo individual.
Antecedentes da Invenção [002]Morte Programada da proteína 1 (PD-1) é um elemento inibidor da família CD28 dos receptores, que também inclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. O PD-1 é expresso nas células B ativadas, células T e células mielóides (Agata e outros, supra, Okazaki e outros (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett e outros (2003) J Immunol 170:711 -8). Os elementos iniciais da família, CD28 e ICOS, foram descobertos por efeitos funcionais no aumento da proliferação da célula T, seguindo-se à adição de anticorpos monoclonais (Hutloff e outros (1999) Nature 397:263-266; Hansen e outros (1980) Immunogenics 10:247-260). O PD-1 foi descoberto através da classificação para expressão diferencial em células apoptóticas (Ishida e outros (1992) EMBO J11:3887-95). Os outros elementos da família, CTLA-4 e BTLA foram descobertos através da classificação para expressão diferencial em linfócitos T citotóxicos e células
Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 21/277
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TH1, respectivamente. CD28, ICOS e CTLA-4 todas possuem um resíduo de cisteína não emparelhado permitindo a homodimerização. Em contraste, sugere-se que PD-1 exista como um monômero, não possuindo a característica de resíduo de cisteína anão emparelhado em outros elementos da família CD28.
[003]O gene de PD-1 é uma proteína de transmembrana do tipo 1 de 55 kDa que faz parte da superfamília do gene Ig (Agata e outros (1996) Int Immunol 8:765-72). O PD-1 contém um motivo inibidor de tirosina imunoreceptor proximal de membrana (ITIM) e um motivo de comutação com base na tirosina distal de membrana (ITSM) (Thomas, M.L (1995) J Exp Med, 181:1953-6; Vivier, E e Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91). Embora estruturalmente semelhante ao CTLA-4, PD-1 não possui o motivo MYPPPY que é importante para a ligação de B7-1 e B7-2. Dois ligantes para PD-1 foram identificados, o PD-L1 e PD-L2, que mostraram infraregular a ativação da célula T mediante ligação ao PD-1 (Freeman e outros (2000) J Exp Med 192: 1027-34; Latchman e outros (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter e outros (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Ambos PD-L1 e PD-L2 são homólogos a B7 que se liga ao PD-1, porém, não se ligam aos outros elementos da família CD28. Outro ligante para PD-1, o PD-L1, é abundante em uma variedade de cânceres humanos (Dong e outros (2002) Nat. Med 8:787-9). A interação entre PD-1 e PDL1 resulta em uma diminuição nos linfócitos de infiltração de tumor, uma diminuição na proliferação mediada pelo receptor de célula T e evasão imune por células cancerígenas (Dong e outros (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank e outros (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi e outros (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). A supressão imune pode ser revertida por inibição da interação local de PD-1 com DP-L1 e o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 com PD-L2 é bloqueada (Iwai e outros (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:12293-7; Brown e outros (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 22/277
3/180 [004]PD-1 é um elemento inibidor da família CD28 expresso nas células B ativadas, células T e células mielóides (Agata e outros, supra; Okazaki e outros (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82; Bennett e outros (2003) J Immunol 170:711-8). Os animais deficientes em PD-1 desenvolvem vários fenótipos autoimunes, incluindo cardiomiopatia autoimune e síndrome semelhante a lúpus com artrite e nefrite (Nishimura e outros (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura e outros (2001) Science 291:319-22). Adicionalmente, foi verificado que PD-1 desempenha um papel na encefalomielite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, doença de hospedeiro versus enxerto (GVHD), diabetes do tipo 1 e artrite reumatóide (Salama e outros (2003) J Exp Med 198:71-78: Prokunina e Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen e outros (2004) Lupus 13:510). Em uma linhagem de tumor de célula B de murino, o ITSM de PD-1 mostrou ser essencial para bloquear fluxo de Ca2+ mediado por BCR e fosforilação de tirosina de moléculas efetoras a jusante (Okazaki e outros (2001) PNAS 98:13866-71).
[005]Consequentemente são desejados agentes que reconheçam PD1, e métodos de uso de tais agentes.
Revelação da Invenção [006]A presente invenção provê anticorpos monoclonal isolados, especificamente anticorpos monoclonais humanos específicos que se ligam ao PD-1 e que exibem várias propriedades desejáveis. Essas propriedades incluem, por exemplo, a ligação de alta afinidade ao PD-1 humano, porém não possuindo reatividade cruzada substancial com cada um dentre CD28, CTLA-4 ou ICOS. Adicionalmente, os anticorpos da invenção mostraram modular as respostas imunes. Consequentemente, outro aspecto da invenção se refere aos métodos de modulação das respostas imunes usando anticorpos anti-PD-1. Especificamente, a invenção provê um método para inibir o crescimento das células tuPetição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 23/277
4/180 morais in vivo usando anticorpos anti-PD-1.
[007]Em um aspecto, a invenção se refere a um anticorpo monoclonal isolado ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, onde o anticorpo exibe pelo menos uma das seguintes propriedades:
a) se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-7 M ou menos;
b) não se liga substancialmente a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
c) aumenta a proliferação da célula T em um ensaio de Reação de Linfócito Misto (MLR);
d) aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio de MLR; ou
e) aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MRL.
f) se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macaco Cynomolgus;
g) inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
h) estimula respostas de memória específicas de antígeno;
i) estimula respostas de anticorpo;
j) inibe o crescimento da célula tumoral in vivo;
[008]Preferivelmente o anticorpo é um anticorpo humano, embora nas modalidades alternativas, o anticorpo possa ser, por exemplo, um anticorpo de murino, um anticorpo quimérico ou anticorpo humanizado.
[009]Em uma modalidade preferida, o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 5 x 10-8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 5 x 10-9 M ou menos ou se liga ao PD-1 humano com uma Kd entre 1 x 10-8 M e 1 x 10-10 M.
[010]Em outra modalidade, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, onde o anticorpo compete em cruzamento para ligação ao PD-1 com um anticorpo de referência compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada humana que compreende
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5/180 uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 1,2, 3, 4, 5, 6 e 7; e
b) uma região variável de cadeia leve humana que compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14.
[011]Nas várias modalidades, o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:1; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:8; ou o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:2; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:9; ou o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:3; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:10; ou o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:4; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:11; ou o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:5; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:12; ou o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência
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6/180 de aminoácido da SEQ ID NO:6; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:13; ou o anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:7; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
[012]Em um outro aspecto, a invenção se refere a um anticorpo monoclonal isolado ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada que é o produto ou derivada de um gene Vh 3-33 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1. A invenção provê adicionalmente um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada que é o produto ou é derivada de um gene Vh 4-39 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1. A invenção provê adicionalmente um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene Vk L6 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1. A invenção provê adicionalmente um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene Vk L15 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
[013]Em uma modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 3-33 humano; e
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b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L6 humano;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
[014]Em outra modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 4-39 humano; e
b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L15 humano; onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
[015]Em outro aspecto, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo:
uma região variável de cadeia pesada que compreende as sequências CDR1, CDR2, e CDR3; e uma região variável de cadeia leve que compreende as sequências CDR1, CDR2, e CDR3 onde:
a) a sequência CDR3 da região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35, e modificações conservadoras das mesmas;
b) a sequência CDR3 da região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, e modificações conservadoras das mesmas; e
c) o anticorpo se liga especificamente ao PD-1 humano.
[016]Preferivelmente, a sequência CDR2 da região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, e modificações conservadoras das mesmas; e a sequência CDR2 da região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido seleci
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8/180 onada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e modificações conservadoras das mesmas. Preferivelmente, a sequência CDR1 da região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, e modificações conservadoras das mesmas; e a sequência CDR1 da região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, e modificações conservadoras das mesmas.
[017]Ainda em outro aspecto, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, onde:
a) a região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 1,2, 3, 4, 5, 6 e 7;
b) a região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;
c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma KD de 1 x 10-7 ou menos; e
d) o anticorpo substancialmente não se liga a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana.
[018]Em uma modalidade preferida, os anticorpos compreendem, adicionalmente, pelo menos uma das seguintes propriedades:
a) o anticorpo aumenta a proliferação da célula T em um ensaio MLR;
b) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio MLR; ou
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c) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio MLR.
[019]Adicional ou alternativamente, o anticorpo pode compreender um ou mais dos outros aspectos listados acima.
[020]Nas modalidades preferidas, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51,52, 53, 54, 55 e 56;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
[021]Uma combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ
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ID NO:15;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:22;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:29;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:36;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:43; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:50.
[022]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:16;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:23;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:30;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:37;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:44; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:51.
[023]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:17;
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b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:24;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:31;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:38;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:45; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:52.
[024]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:18;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:25;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:32;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:39;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:46; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:53.
[025]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:19;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ
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ID NO:26;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:33;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:40;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:47; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ DD NO:54.
[026]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:20;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:27;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:34;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:41;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:48; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:55.
[027]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:21;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:28;
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c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:35;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:42;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:49; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:56.
[028]Outros anticorpos preferidos da invenção ou porções de ligação ao antígeno dos mesmos compreendem:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: I, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
[029]Uma combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:1; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:8.
[030]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:2; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:9.
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14/180 [031]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:3; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:10.
[032]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:4; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:11.
[033]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:5; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:12.
[034]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:6; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:13.
[035]Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:7; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
[036]Os anticorpos da invenção podem ser, por exemplo, anticorpos de comprimento pleno, por exemplo de um isótopo IgG1 ou IgG4. Alternativamen
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15/180 te, os anticorpos podem ser fragmentos de anticorpo, tais como, fragmentos de Fab ou Fab'2 ou anticorpos de cadeia simples.
[037]A invenção também provê um imunoconjugado compreendendo um anticorpo da invenção ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, ligado a um agente terapêutico, tal como, citotoxina ou um isótopo radioativo. A invenção também provê uma molécula biespecífica compreendendo um anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo da invenção, ligado a uma segunda fração funcional possuindo uma especificidade de ligação diferente daquela do anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo.
[038]São também providas composições compreendendo um anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, ou imunoconjugado ou molécula biespecífica da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[039]Moléculas de ácido nucléico codificando os anticorpos ou porções de ligação ao antígeno dos mesmos da invenção são também englobados pela invenção, bem como vetores de expressão compreendendo tais ácidos nucléicos e células hospedeiras compreendendo tais vetores de expressão. Além disso, a invenção provê um camundongo transgênico compreendendo transgenes de cadeia leve e pesada de imunoglobulina humana, onde o camundongo expressa um anticorpo da invenção, bem como hibridomas preparados de tal camundongo, onde o hibridoma produz o anticorpo da invenção.
[040]Ainda em outro aspecto, a invenção provê um método para modulação da resposta imune em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo do anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo da invenção, tal que a resposta imune no indivíduo é modulada. Preferivelmente, o anticorpo da invenção melhora, estimula ou aumenta a resposta imune no indivíduo.
[041]Em um aspecto adicional, a invenção provê um método para inibir
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16/180 o crescimento das células tumorais em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD1, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo. Os anticorpos da invenção são preferidos para uso no método, embora outros anticorpos antiPD-1 possam ser usados ao invés (ou em combinação com um anticorpo antiPD-1 da invenção). Por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 quimérico, completamente humano ou humanizado pode ser empregado no método de inibição do crescimento do tumor.
[042]Em um aspecto adicional, a invenção provê um método para tratar uma doença infecciosa em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo. Os anticorpos da invenção são preferidos para uso no método, embora outros anticorpos anti-PD-1 possam ser usados (ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1 da invenção). Por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 quimérico, humanizado ou completamente humano pode ser usado no método para tratamento de uma doença infecciosa.
[043]Adicionalmente, a invenção provê um método para melhorar uma resposta imune a um antígeno em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: i) o antígeno; e ii) um anticorpo anti-PD-1, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, tal que uma resposta imune ao antígeno no indivíduo é melhorada. O antígeno pode ser, por exemplo, um antígeno tumoral, um antígeno viral, um antígeno bacteriano ou um antígeno de um agente patogênico. Os anticorpos da invenção são preferidos para uso no método, embora outros anticorpos anti-PD-1 possam ser usados (ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1 da invenção). Por exemplo, um anticorpo anti-PD-1 quimérico, humanizado ou completamente humano pode ser usado no método para melhorar uma resposta imune a um antígeno em um indivíduo.
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17/180 [044]A invenção também provê métodos para fabricação de anticorpos anti-PD-1 de segunda geração com base na sequência de anticorpos anti-PD1 provida aqui. Por exemplo, a invenção provê um método para preparação de um anticorpo anti-PD-1 compreendendo:
a) provisão de: i) uma sequência de anticorpo de uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência CDR1 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, e/ou uma sequência CDR2 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28; e/ou uma sequência CDR3 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35; ou ii) uma sequência de anticorpo de uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência CDR1 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, e/ou uma sequência CDR2 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e/ou uma sequência CDR3 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51,52, 53, 54, 55 e 56;
b) alteração de pelo menos um resíduo de aminoácido dentro de pelo menos uma sequência de anticorpo da região variável, a sequência sendo selecionada da sequência de anticorpo da região variável de cadeia pesada e uma sequência de anticorpo da região variável de cadeia leve, para criar pelo menos uma sequência de anticorpo alterada; e
c) expressão da sequência de anticorpo alterada como uma proteína.
[045]Outros aspectos e vantagens da presente invenção ficarão claros a partir da descrição detalhada que se segue e exemplos que não devem ser tidos como limitantes. O conteúdo de todas referências, entradas de GenBank, patentes e pedidos de patente publicados citados em todo esse pedido são incorporados aqui expressamente como referência.
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18/180
Breve Descrição dos Desenhos [046]A figura 1A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:57) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:1) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 17D8. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:15), CDR2 (SEQ ID NO:22) e CDR3 (SEQ ID NO:29) são delineadas e as derivações de linhagem germinal V, D e J são indicadas.
[047]A figura 1B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:64) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:8) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 17D8. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:36), CDR2 (SEQ ID NO:43) e CDR3 (SEQ ID NO:50) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[048]A figura 2A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:58) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:2) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 2D3. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:16), CDR2 (SEQ ID NO:23) e CDR3 (SEQ ID NO:30) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[049]A figura 2B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:65) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:9) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 2D3. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:37), CDR2 (SEQ ID NO:44) e CDR3 (SEQ ID NO:51) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[050]A figura 3A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:59) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:3) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 4H1. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:17), CDR2 (SEQ ID NO:24) e CDR3 (SEQ ID NO:31) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[051]A figura 3B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:66) e
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19/180 sequência de aminoácido (SEQ ID NO:10) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 4H1. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:38), CDR2 (SEQ ID NO:45) e CDR3 (SEQ ID NO:52) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[052]A figura 4A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:60) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:4) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 5C4. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:18), CDR2 (SEQ ID NO:25) e CDR3 (SEQ ID NO:32) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[053]A figura 4B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:67) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:11) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 5C4. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:39), CDR2 (SEQ ID NO:46) e CDR3 (SEQ ID NO:53) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[054]A figura 5A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:61) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:5) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 4A11. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:19), CDR2 (SEQ ID NO:26) e CDR3 (SEQ ID NO:33) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[055]A figura 5B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:68) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:12) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 4A11. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:40), CDR2 (SEQ ID NO:47) e CDR3 (SEQ ID NO:54) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[056]A figura 6A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:62) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:6) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 7D3. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:20),
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20/180
CDR2 (SEQ ID NO:27) e CDR3 (SEQ ID NO:34) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[057]A figura 6B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:69) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:13) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 7D3. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:41), CDR2 (SEQ ID NO:48) e CDR3 (SEQ ID NO:55) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[058]A figura 7A mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:63) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:7) da região variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano 5F4. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:21), CDR2 (SEQ ID NO:28) e CDR3 (SEQ ID NO:35) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[059]A figura 7B mostra a sequência de nucleotídeo (SEQ ID NO:70) e sequência de aminoácido (SEQ ID NO:14) da região variável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 5F4. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:42), CDR2 (SEQ ID NO:49) e CDR3 (SEQ ID NO:56) são delineadas e as derivações da linhagem germinal V e J são indicadas.
[060]A figura 8 mostra o alinhamento da sequência de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 7D3 com a sequência de aminoácido VH 3-33 da linhagem germinal humana (SEQ ID NO:71).
[061]A figura 9 mostra o alinhamento da sequência de aminoácido da região variável de cadeia leve de 17D8, 2D3 e 7D3 com a sequência de aminoácido VK L6 da linhagem germinal humana (SEQ ID NO:73).
[062]A figura 10 mostra o alinhamento da sequência de aminoácido da região variável de cadeia leve de 4H1 e 5C4 com a sequência de aminoácido Vk L6 da linhagem germinal humana (SEQ ID NO:73).
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21/180 [063]A figura 11 mostra o alinhamento da sequência de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 4A11 e 5F4 com a sequência de aminoácido Vh 4-39 da linhagem germinal humana (SEQ ID NO:72).
[064]A figura 12 mostra o alinhamento da sequência de aminoácido da região variável de cadeia leve de 4A11 e 5F4 com a sequência de aminoácido VK L15 da linhagem germinal humana (SEQ ID NO:74).
[065]As figuras 13A-13B mostram os resultados dos experimentos de citometria de fluxo demonstrando que os anticorpos monoclonais humanos 5C4 e 4H1, dirigidos contra PD-1 humano, se ligam a superfície celular das células CHO transfectadas com PD-1 humano de comprimento pleno. A figura 13A mostra o gráfico de citometria de fluxo para 5C4. A figura 13B mostra o gráfico de citometria de fluxo para 4H1. A linha fina representa a ligação às células CHO e a linha sólida representa a ligação às células CHO hPD-1.
[066]A figura 14 mostra um gráfico demonstrando que os anticorpos monoclonais humanos 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, e 4A11, dirigidos contra PD-1 humano, ligam-se especificamente ao PD-1 e não aos outros elementos da família CD28.
[067]As figuras 15A-15C mostram os resultados dos experimentos de citometria de fluxo demonstrando que os anticorpos monoclonais humanos 4H1 e 5C4, dirigidos contra PD-1 humano, se ligam ao PD-1 na superfície da célula. A figura 15A mostra a ligação às células T humanas ativadas. A figura 15B mostra a ligação às células T de macacos Cynomolgus. A figura 15C mostra a ligação às células transfectadas CHO expressando PD-1.
[068]As figuras 16A-16C mostram os resultados dos experimentos demonstrando que anticorpos monoclonais humanos contra PD-1 humano promovem a proliferação da célula T, secreção de IFN-gama e a secreção de IL-2 em um ensaio de reação de linfócito misto. A figura 16A é um gráfico de barras
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22/180 mostrando a proliferação de célula T dependente da concentração; a figura 16B é um gráfico de barras mostrando a secreção de IFN-gama dependente da concentração; a Figura 16C é um gráfico de barras mostrando a secreção de IL-2 dependente da concentração.
[069]As figuras 17A-17B mostram os resultados dos experimentos de citometria de fluxo demonstrando que anticorpos monoclonais humanos contra PD-1 humano bloqueiam a ligação de PD-L1 e PD-L2 às células CHO transfectadas expressando PD-1. Figura 17A é um gráfico mostrando a inibição da ligação de PD-L1; A figura 17B é um gráfico mostrando a inibição da ligação de PD-L2.
[070]A figura 18 mostra os resultados dos experimentos de citometria de fluxo demonstrando que anticorpos monoclonais humanos contra PD-1 humano não promovem apoptose de célula T.
[071]A figura 19 mostra os resultados dos experimentos demonstrando que anti-PD-1 de HuMabs possuem uma concentração dependendo do efeito na secreção IFN gama por PBMCs de doadores CMV positivos quando PBMCs foram estimulados com um lisado de CMV e anti-PD-1.
[072]A figura 20 mostra os resultados dos experimentos de crescimento de tumor em um sistema modelo de camundongo demonstrando que o tratamento in vivo dos tumores do camundongo com anticorpos anti-PD-1 inibe o crescimento dos tumores.
[073]As figuras 21A a 21D mostram o volume do tumor com o tempo em camundongos individuais que foram implantados com células de tumor de cólon MC38 (PD-L1-) e no mesmo dia tratados com uma das seguintes terapias: (A) IgG de camundongo (controle), (B) anticorpo anti-CTLA-4, (C) anticorpo anti-PD-1, e (D) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1. Os camundongos receberam tratamentos com anticorpo subsequentes nos dias 3, 6 e 10 conPetição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 42/277
23/180 forme descrito no Exemplo 13 e o volume de tumor foi monitorado por 60 dias.
[074]Figura 22 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na Figura 21.
[075]Figura 23 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na Figura 21.
[076]As figuras 24A a 24D mostram o volume de tumor com o tempo em camundongos individuais que foram implantados com as células tumorais de cólon MC38 (PD-L1-) e uma semana mais tarde tratados com um uma das seguintes terapias: (A) IgG de camundongo (controle), (B) anticorpo anti-CTLA4, (C) anticorpo anti-PD-1 e (D) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1. O volume de tumor no primeiro dia do tratamento foi de cerca de 315 mm3. Os camundongos receberam tratamentos de anticorpo subsequentes nos dias 3, 6 e 10 conforme descrito no Exemplo 14.
[077]A figura 25 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 24.
[078]A figura 26 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrados na figura 24.
[079]A figura 27 mostra o volume médio do tumor com o tempo nos camundongos individuais que foram implantados células de tumor de cólon MC38 (PD-L-1) (dia -7) e então tratados nos dias 0, 3, 6 e 10 após implantação (conforme descrito no Exemplo 15) com uma das seguintes terapias: (A) a) IgG de camundongo como um controle (20 mg/kg, X20) b) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) e IgG de camundongo (10 mg/kg) (P10X10), c) anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg) e IgG de camundongo (10 mg/kg) (C10X10), d) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg cada) (C10P10), e) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg cada) (C3P3), e f) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 (1 mg/kg cada) (C1P1). Dois grupos de camundongos foram tratados
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24/180 com cada anticorpo sequencialmente como se segue: (G) anticorpo anti-CTLA4 (10 mg/kg, dia 0), anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg, dia 3), anticorpo anti-PD1 (10 mg/kg, dia 6), e anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg, dia 10) (C10C10P10P10); e (FJ) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg, dia 0), anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg, dia
3), anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg, dia 6), e anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg, dia 10) (10 mg/kg, dia 10) (P10P10C10C10).
[080]A figura 28 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 27.
[081]A figura 29 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 27.
[082]As figuras 30A a 30F mostram o volume de tumor com o tempo nos camundongos individuais que foram implantados com células de fibrosarcoma SA1/N (PD-L1-) e um dia mais tarde tratados com uma ou mais das seguintes terapias: A) PBS (veículo de controle), b) IgG de camundongo (controle de anticorpo, 10 mg/kg), c) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg), d) anticorpo antiCTLA-4 (10 mg/kg), e) anticorpo anti-CTLA-4 (0,2 mg/kg), e f) anticorpo antiPD-1 (10 mg/kg) e anticorpo anti-CTLA-4 (0,2 mg/kg). Os camundongos receberam tratamentos de anticorpo subsequentes nos dias 4, 7 e 11 conforme descrito no Exemplo 16 e o volume do tumor foi monitorado por 41 dias.
[083]A figura 31 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 29.
[084]A figura 32 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 29.
[085]As figuras 33A a 33J mostram o volume de tumor com o tempo em camundongos individuais que foram implantados com células de fibrosarcoma SA1/N (PD-L1-) e então tratadas nos dias 7, 10, 13 e 17 pós-implantação (conforme descrito no Exemplo 17) com uma das seguintes terapias: A) PBS
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25/180 (veículo de controle), b) IgG de camundongo (veículo de controle, 10 mg/kg), c) anticorpo anti-CTLA-4 (0,25 mg/kg), d) anticorpo anti-CTLA-4 (0,5 mg/kg), e) anticorpo anti-CTLA-4 (5 mg/kg), f) anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg), (G) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg), (H) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) e anticorpo antiCTLA-4 (0,25 mg/kg), (I) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) e anticorpo anti-CTLA4 (0,5 mg/kg), e f) anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg) e anticorpo anti-CTLA-4 (0,5 mg/kg). O volume do tumor no primeiro dia de tratamento foi de cerca de 110 mm3.
[086]A figura 34 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 33.
[087]A figura 35 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 33.
[088]As figuras 36A e 36B mostram o volume do tumor com o tempo em camundongos individuais que foram implantados com células de fibrosarcoma SA1 /N (PD-L1 -) e então tratados nos dias 10, 13, 16 e 19 após a implantação (conforme descrito no Exemplo 17) com uma das seguintes terapias: a) IgG de camundongo (anticorpo de controle, 10 mg/kg) ou b) anticorpo anti-PD1 (10 mg/kg) e anticorpo anti-CTLA-4 (1 mg/kg). O volume do tumor no primeiro dia de tratamento foi de 250 mm3.
[089]A figura 37 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 36.
[090]A figura 38 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 36.
[091]A figura 39 mostra a inibição do tumor percentual média calculada dos volumes de tumor mostrados nas figuras 33 e 36.
[092]Figuras 40A a 40D mostram o volume de tumor nos camundongos BALB/c que foram implantados subcutaneamente com células de adenocarci
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26/180 noma renal RENCA (PD-L1+) (Murphy and Hrushesky (1973) J. Natl. Cancer Res. 50:1013-1025) (dia -12) e então tratadas intraperitonealmente nos dias 0, 3, 6 e 9 pós-implantação com uma das seguintes terapias: a) IgG de camundongo (anticorpo de controle, 20 mg/kg), b) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg), c) anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg), e d) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) em combinação com o anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg). O volume do tumor no primeiro dia do tratamento foi de cerca de 115 mm3.
[093]A figura 41 mostra que a ligação da proteína de fusão PD-L2-Fc de camundongo ao PD-1 de camundongo (mPD-1) é bloqueada por anticorpo anti-mPD-1 4H2 em um modo dependente da dose. A ligação é detectada por medição da fluorescência da IgG anti-rato de burro marcada com FITC por ELISA. Quanto maior a MFI (intensidade de fluorescência média) maior a ligação.
[094]A figura 42 mostra as curvas de ligação dos anticorpos anti-mPD1 à proteína de fusão mPD-1 -Fc imobilizada por ELISA.
[095]A figura 43 mostra a curva de ligação do anticorpo anti-mPD-1 de rato 4H2.B3 às células CHO expressando mPD-1. A ligação foi detectada com IgG anti-rato de burro, conjugada com FITC e medida por FACS (MFI).
[096]A figura 44 mostra a curva de ligação da proteína de fusão mPDL1-hFc às células CHO expressando mPD-1 na presença de concentrações crescentes de anticorpo anti-mPD-1 4H2.B3. A ligação foi detectada com IgG anti-humano de cabra, conjugada com FITC e medida por FACS(MFI).
[097]A figura 45 mostra as curvas de ligação de anticorpo anti-mPD-1 de rato 4H2.B3 às células CHO expressando mPD-1 conforme comparadas ao anticorpo anti-mPD-1 de camundongo 4H2:rato quimérico.
[098]A figura 46 mostra as curvas de ligação da proteína de fusão mPD-L1-hFc às células CHO expressando mPD-1 na presença de concentra
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27/180 ções crescentes de anticorpo anti-mPD-1 de rato 4H2.B3 ou anticorpo antimPD-1 de camundongo 4H2:rato quimérico.
[099]A figura 47 mostra o volume médio do tumor dos camundongos isentos de tumor previamente preparados com anticorpo anti-PD1 e desafiados novamente com células de fibrosarcoma SA1/N (PD-L1-). Conforme mostrado é o volume médio do tumor de camundongos puros (controle, não previamente desafiados ou tratados) implantadas com células de fibrosarcoma SA1/N.
[0100]A figura 48 mostra o volume do tumor com o tempo nos camundongos individuais, que sobreviveram à retirada do tumor seguindo implantação de células de tumor de cólon MC38 (PD-L1-) e tratamento com anticorpo anti-PD1 ou uma combinação do anticorpo anti-PD1 e anticorpo anti-CTLA-4), desafiados novamente com 10 vezes mais células de tumor de cólon MC38 que em relação ao tratamento inicial. Também é mostrado o volume médio do tumor do camundongo puro (controle, não previamente desafiado ou tratado) implantado com células de tumor de cólon MC38.
[0101]A figura 49 mostra o volume médio do tumor dos camundongos mostrado na figura 48.
[0102]A figura 50 mostra o volume médio do tumor com o tempo em camundongos individuais que receberam implante de células de tumor de cólon CT26.
[0103]As figuras 51A-B mostram os resultados dos experimentos demonstrando que anticorpos monoclonais humanos contra PD-1 humano promovem a proliferação da célula T e secreção de IFN-gama nas culturas contendo células reguladoras T. A figura 50A é um gráfico de barras mostrando proliferação de célula T dependente de concentração usando HuMAb 5C4; a figura 50B é um gráfico de barras mostrando a secreção de IFN-gama dependente de concentração usando HuMAb 5C4.
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28/180 [0104]As figuras 52A-B mostram os resultados dos experimentos demonstrando que anticorpos monoclonais humanos contra PD-1 humano promovem a proliferação da célula T e secreção de IFN-gama nas culturas contendo células T ativadas. A figura 51A é um gráfico de barras mostrando proliferação de célula T dependente de concentração usando HuMAb 5C4; a figura 51B é um gráfico de barras mostrando a secreção de IFN-gama dependente de concentração usando HuMAb 5C4.
[0105]A figura 53 mostra os resultados de um ensaio de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) demonstrando que os anticorpos antiPD-1 monoclonais humanos exterminam as células T ativadas em um modo dependente da concentração de ADCC, em relação à região Fc do anticorpo anti-PD-1.
[0106]A figura 54 mostra os resultados de um ensaio de citotoxicidade dependente de complemento (CDC) demonstrando que os anticorpos anti-PD-1 monoclonais humanos não exterminam células T ativadas humanas em um modo dependente da concentração de CDC.
Melhor Modo de Realizar a Invenção [0107]Em um aspecto, a presente invenção se refere aos anticorpos monoclonais isolados, especificamente anticorpos monoclonais humanos, que se ligam especificamente ao PD-1. Em determinadas modalidades, os anticorpos da invenção exibem uma ou mais propriedades funcionais desejáveis, tais como, ligação de afinidade alta ao PD-1, falta de reatividade cruzada aos outros elementos da família CD28, a capacidade de estimular proliferação da célula T, IFN-γ e/ou a secreção de IL-2 nas reações de linfócito mistas, a capacidade de inibir ligação de um ou mais ligantes PD-1 (por exemplo, PD-L1 e/ou PD-L2), a capacidade de reação cruzada com PD-1 de macaco Cynomolgus, a capacidade de estimular respostas de memória específicas de antígeno, a ca
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29/180 pacidade de estimular respostas de anticorpo e/ou a capacidade de inibir o crescimento de células tumorais in vivo. Adicional ou alternativamente, os anticorpos da invenção são derivados de sequências específicas de linhagem germinal de cadeia pesada e leve e/ou compreendem aspectos estruturais específicos, tais como, regiões CDR compreendendo sequências de aminoácido específicas. Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso combinado de anticorpos monoclonais que se ligam especificamente ao PD-1 e aos anticorpos monoclonais que se ligam especificamente ao CTLA-4.
[0108]A invenção provê, por exemplo, anticorpos isolados, métodos para fabricação de tais anticorpos, imunoconjugados e moléculas biespecíficas compreendendo tais anticorpos e composições farmacêuticas contendo os anticorpos, imunoconjugados ou moléculas biespecíficas da invenção.
[0109]Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para inibir o crescimento das células tumorais em um indivíduo empregando anticorpos antiPD-1. Conforme demonstrado aqui, os anticorpos anti-PD-1 são capazes de inibir o crescimento celular tumoral in vivo. A invenção também se refere aos métodos de uso de tais anticorpos para modificar a resposta imune, bem como para tratar as doenças, tais como, câncer ou doença infecciosa, ou para estimular uma resposta autoimune de proteção ou para estimular respostas imunes específicas de antígeno (por exemplo, co-administração de um anti-PD-1 com um antígeno de interesse).
[0110]De modo que a presente invenção possa ser mais prontamente entendida, determinados termos serão primeiro definidos. Definições adicionais são estabelecidas através de toda a descrição detalhada.
[0111]Os termos Morte Programada 1, Morte Celular Programada 1, PD-1 de proteína, PD-1, PD1, PDCD1, hPD-1 e hPD-F são empregados intercambiavelmente, e incluem variantes, isoformas, espécies homólogas
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30/180 do PD-1 humano, e análogos possuindo pelo menos um epítopo comum com PD-1. A sequência de PD-1 completa pode ser encontrada no GenBank Número de Acesso U64863.
[0112]Os termos antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico, CTLA-4, CTLA4, antígeno de CTLA-4 e CD152 (vide, por exemplo, Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460) são empregados intercambiavelmente, e incluem variantes, isoformas, espécies homólogas ao CTLA-4 humano, e análogos possuindo pelo menos um epítopo comum com CTLA-4 (vide, por exemplo, Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32). A sequência de ácido nucléico de CTLA-4 completa pode ser encontrada no GenBank Número de Acesso L15006.
[0113]O termo resposta imune se refere à ação, por exemplo, dos linfócitos, células apresentando antígeno, células fagocíticas, granulócitos e macromoléculas solúveis produzidas pelas células acima ou do fígado (incluindo anticorpos, citocinas e complemento) que resulta em lesão seletiva, destruição ou eliminação do corpo humano de agentes patogênicos invasores, células ou tecidos infectados com agentes patogênicos, células cancerígenas ou nos casos de autoimunidade ou inflamação patológica, células de tecido normal ou tecidos.
[0114]Uma via de transdução de sinal se refere à relação bioquímica entre uma variedade de moléculas de transdução de sinal que desempenham um papel na transmissão de um sinal de uma porção de uma célula para outra porção da célula. Conforme usado aqui, a frase receptor de superfície da célula inclui, por exemplo, moléculas e complexos de moléculas capazes de receber um sinal e a transmissão de tal sinal através da membrana plasmática de uma célula. Um exemplo de um receptor de superfície celular da presente invenção é um receptor PD-1.
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31/180 [0115]O termo anticorpo conforme referido aqui inclui anticorpos inteiros e qualquer fragmento de ligação ao antígeno (isto é, porção de ligação ao antígeno) ou cadeias simples do mesmo. Um anticorpo se refere a uma glicoproteína compreendendo pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações dissulfeto ou uma porção de ligação ao antígeno das mesmas. Cada cadeia pesada é compreendida de uma região variável de cadeia pesada (abreviada aqui como VH) e uma região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada é compreendida de três domínios, Chi, Ch2 e Ch3. Cada cadeia leve é compreendida de uma região variável de cadeia leve (abreviada como VL) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve é compreendida do domínio Cl. As regiões Vh e Vl podem ser adicionalmente subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões de determinação da complementariedade (CDR), dispersas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões de estrutura (FR). Cada Vh e Vl é composta de três CDRs e quatro FRs, dispostas do terminal amino para o terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos podem mediar à ligação da imunoglobulina aos tecidos do hospedeiro ou fatores, incluindo várias células do sistema imune (por exemplo, células efetoras) e o primeiro componente (Clq) do sistema complemento clássico.
[0116]O termo porção de ligação ao antígeno de um anticorpo (ou simplesmente porção do anticorpo), conforme usado aqui, se refere a um ou mais fragmentos de um anticorpo que mantêm a capacidade de se ligar especificamente a um antígeno (por exemplo, PD-1). Foi demonstrado que a função de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser realizada por fragmentos de
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32/180 um anticorpo de comprimento pleno. Exemplos de fragmentos de ligação englobados no termo porção de ligação ao antígeno de um anticorpo incluem i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente consistindo dos domínios Vl, Vh, Cl e Chi; (ii) um fragmento F(ab')2 , um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte de dissulfeto na região de articulação; iii) um fragmento Fd consistindo nos domínios Vh e CHi; iv) um fragmento Fv dos domínios Vl e Vh de uma ramificação simples de um anticorpo, v) um fragmento dAb (Ward e outros, (1989) Nature 341:544-546), que consiste em um domínio Vh; e (vi) uma região de determinação de complementariedade (CDR). Adicionalmente, embora os dois domínios do fragmento Fv, Vl e Vh, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos usando métodos recombinantes, por um ligante sintético que permite que os mesmos se tornem uma cadeia de proteína simples onde as regiões Vl e Vh se emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidas como cadeia simples Fv (scFv); vide, por exemplo, Bird e outros (1988) Science 242:423-426; e Huston e outros (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Tais anticorpos de cadeia simples são englobados no termo porção de ligação ao antígeno do anticorpo. Esses fragmentos de anticorpo são obtidos usando técnicas convencionais conhecidas dos versados na arte e os fragmentos são classificados quanto à utilidade da mesma maneira como são corpos intactos.
[0117]Um anticorpo isolado conforme usado aqui, se refere a um anticorpo que é substancialmente isento de outros anticorpos possuindo especificidades diferentes (por exemplo, um anticorpo isolado que se liga especificamente ao PD-1 é substancialmente isento de anticorpos que se ligam especificamente aos antígenos diferentes de PD-1). Um anticorpo isolado que se liga especificamente ao PD-1 pode, contudo, possuir reatividade cruzada em relação a outros antígenos, tais como, moléculas de PD-1 de outras espécies.
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Além disso, um anticorpo isolado pode ser substancialmente isento de outro material celular e/ou substâncias químicas.
[0118]Os termos anticorpo monoclonal ou composição de anticorpo monoclonal conforme empregados aqui se referem à preparação as moléculas de anticorpo da composição molecular simples. Uma composição de anticorpo monoclonal revela especificidade e afinidade de ligação simples a um epítopo específico.
[0119]O termo anticorpo humano conforme empregado aqui inclui anticorpos possuindo regiões variáveis onde ambas as regiões de estrutura e CDR são derivadas das sequências de imunoglobulina de linhagem germinal. Adicionalmente, se o anticorpo contiver uma região constante, a região constante também será derivada das sequências de imunoglobulina de linhagem germinal humana. Os anticorpos humanos da invenção podem incluir resíduos de aminoácido não codificados pelas sequências de imunoglobulina de linhagem germinal humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese específica ou aleatória de sítio in vitro ou por mutação somática in vivo). Contudo, o termo anticorpo humano conforme usado aqui, não se destina a incluir anticorpos onde as sequências de CDR derivadas da linhagem germinal de outras espécies de mamíferos, tais como, camundongo, foram enxertadas nas sequências de estrutura humana.
[0120]O termo anticorpo monoclonal humano se refere aos anticorpos revelando uma especificidade de ligação simples que possui regiões variáveis onde ambas as regiões de estrutura e CDR são derivadas das sequências de imunoglobulina de linhagem germinal humana. Em uma modalidade, os anticorpos monoclonais humanos são produzidos por um hibridoma que inclui uma célula B obtida de um animal não humano transgênico, por exemplo, um camundongo transgênico, possuindo um genoma compreendendo um transgene
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34/180 de cadeia pesada humana e um transgene de cadeia leve fundidos em uma célula imortalizada.
[0121]O termo anticorpo humano recombinante conforme empregado aqui, inclui todos os anticorpos humanos que são preparados, expressos, criados ou isolados por meios recombinantes, tais como a) anticorpos isolados de um animal (por exemplo, camundongo) que é transgênico ou transcromossômico aos genes da imunoglobulina humana ou um hibridoma preparado dos mesmos (descrito a seguir), b) anticorpos isolados de uma célula hospedeira para expressarem o anticorpo humano, por exemplo, de um transfectoma, c) anticorpos isolados de uma biblioteca de anticorpos humanos combinatórios, recombinantes e d) anticorpos preparados, expressos, criados ou isolados por qualquer outro meio que envolva recomposição das sequências gênicas da imunoglobulina humana em outras sequências de DNA. Tais anticorpos humanos recombinantes possuem regiões variáveis onde as regiões de estrutura e CDR são derivadas das sequências de imunoglobulina de linhagem germinal humana. Em determinadas modalidades, contudo, tais anticorpos humanos recombinantes podem ser submetidos à mutagênese in vitro (ou quando é empregado um animal transgênico para sequências Ig humanas, na mutagênese somática in vivo) e assim as sequências de aminoácido das regiões Vh e Vl dos anticorpos recombinantes são sequências que, enquanto derivadas e relacionadas às sequências VH e VL da linhagem germinal humana, podem não existir naturalmente dentro do repertório da linhagem germinal de anticorpo humano in vivo.
[0122]Conforme usado aqui, isótopo se refere a uma classe de anticorpo (por exemplo, IgM ou IgGl) que é codificada pelos genes da região constante de cadeia pesada.
[0123]As frases um anticorpo reconhecendo um antígeno e um anti
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35/180 corpo específico para um antígeno são usadas intercambiavelmente aqui com o termo um anticorpo que se liga especificamente a um antígeno.
[0124]O termo derivados de anticorpo humano se refere a qualquer forma modificada de anticorpo humano, por exemplo, um conjugado de anticorpo e outro agente ou anticorpo.
[0125]O termo anticorpo humanizado se refere aos anticorpos onde as sequências de CDR derivadas da linhagem germinal de outras espécies de mamíferos, tais como, camundongo, foram enxertadas nas sequências de estrutura humana. Modificações adicionais da região de estrutura podem ser feitas dentro das sequências de estrutura humana.
[0126]O termo anticorpo quimérico se refere aos anticorpos onde as sequências de região variável são derivadas de uma espécie e as sequências de região constante são derivadas de outra espécie, tal como um anticorpo no qual as sequências de região variável são derivadas de um anticorpo de camundongo e as sequências de região constante são derivadas de um anticorpo humano.
[0127]Conforme usado aqui, um anticorpo que se liga especificamente ao PD-1 humano se refere a um anticorpo que se liga ao PD-1 humano com uma KD de 1 x 10-7 M ou menos, mais preferivelmente 5 x 10-8 M ou menos, mais preferivelmente 1 x 10-8 M ou menos, mais preferivelmente 5 x 10-9 ou menos.
[0128]O termo Kassoc ou Ka conforme usado aqui, se refere à razão de associação de uma interação de anaticorpo-antígeno especifica, considerando-se que o termo Kdis ou Kd se refere à razão de dissociação de uma interação de anticorpo-antígeno específica. O termo KD conforme usado aqui se refere à constante de dissociação, que é obtida da razão de Kd a Ka (isto é, Kd/Ka) e é expressa como uma concentração molar (M). Os valores de KD para
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36/180 anticorpos podem ser determinados usando métodos bem estabelecidos na arte. Um método preferido para determinar a Kd de um anticorpo é por emprego de ressonância de plasmônio preferivelmente usando um sistema biosensor tal como o sistema Biacore(R).
[0129]Conforme usado aqui, o termo afinidade alta com relação a um anticorpo IgG se refere a um anticorpo possuindo uma KD de 10-8 M ou menos, mais preferivelmente 10-9 M ou menos e mesmo mais preferivelmente 10-10 M ou menos para um antígeno alvo. Contudo, ligação de afinidade alta pode variar para outros isótopos de anticorpo. Por exemplo, ligação de afinidade alta para um isótopo IgM se refere a um anticorpo possuindo uma Kd de 10-7 M ou menos, mais preferivelmente 10-8 M ou menos, mesmo mais preferivelmente 10-9 M ou menos.
[0130]O termo tratamento ou terapia se refere à administração de um agente ativo com a finalidade de cura, cicatrização, alívio, atenuação, alteração, remediação, melhora, aperfeiçoamento ou de afetar uma condição (por exemplo, uma doença), os sintomas da condição ou para prevenir ou retardar o início dos sintomas, complicações, indícios bioquímicos de uma doença ou de outra formar parar ou inibir o desenvolvimento adicional da doença, condição ou transtorno de um modo estatisticamente significativo.
[0131]Efeito adverso (AE) conforme empregado aqui significa qualquer sinal (incluindo uma verificação laboratorial anormal), sintoma ou doença desfavorável e geralmente involuntário, mesmo indesejável, associada ao uso de um tratamento médico. Por exemplo, um evento adverso pode estar associado à ativação do sistema imune ou expansão das células do sistema imune (por exemplo, células T) em resposta a um tratamento. Um tratamento médico pode ter um ou mais AEs associados e cada AE pode ter o mesmo nível de gravidade ou diferente. A referência aos métodos capazes de alterar os even
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37/180 tos adversos significa um regime de tratamento que diminui a incidência e/ou gravidade de um ou mais AEs associados ao uso de um regime de tratamento diferente.
[0132]Conforme empregado aqui doença hiperproliferativa se refere às condições onde o crescimento celular é aumentado em níveis normais. Por exemplo, doenças hiperproliferativas ou transtornos incluem doenças malignas (por exemplo, câncer ensofageano, câncer de cólon, câncer biliar) e doenças não malignas (por exemplo, aterosclerose, hiperplasia benigna, hipertrofila prostática benigna).
[0133]Conforme empregado aqui dose subterapêutica significa uma dose de um composto terapêutico (por exemplo, um anticorpo) que é mais baia que a usual ou dose típica de composto terapêutico quando administrada sozinha para o tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer). Por exemplo, uma dose subterapêutica ou anticorpo CTLA-4 é uma dose simples do anticorpo em menos de cerca de 3 mg/kg, isto é, a dose conhecida do anticorpo anti-CTLA-4.
[0134]O uso da alternativa (por exemplo, ou) deve ser entendido como significando uma, ambas ou qualquer combinação das alternativas. Conforme empregado aqui, os artigos indefinidos um, uma devem ser entendidos como se referindo a um ou mais de quaisquer dos componentes citados ou enumerados.
[0135]Conforme empregado aqui, cerca de ou compreendendo essencialmente dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor específico conforme determinado por um versado na técnica, dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, cerca de ou compreendendo essencialmente podem significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão para a prática da técnica. Alter
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38/180 nativamente, cerca de ou compreendendo essencialmente significa uma faixa de até 20%. Adicional e especificamente com relação aos sistemas biológicos ou processos, os termos podem significar até uma ordem de grandeza ou até 5 vezes o valor. Quando são providos valores específicos no pedido e nas reivindicações, a menos que de outra forma declarado, o significado de cerca de ou compreendendo essencialmente seria presumido como estando dentro de uma faixa de erro aceitável para aquele valor específico.
[0136]Conforme descrito aqui, qualquer faixa de concentração, faixa de porcentagem ou faixa de inteiro deve ser entendida como incluindo o valor de qualquer inteiro dentro da faixa citada e, quando apropriado, as frações do mesmo (tais como, um décimo a um centésimo de um inteiro) a menos que de outra forma indicado.
[0137]Conforme usado aqui, o termo indivíduo inclui qualquer ser humano ou animal não humano. O termo animal não humano inclui todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos e não mamíferos, tais como, primatas não humanos, carneiros, cães, gatos, cavalos, gado, galinhas, anfíbios, répteis, etc. Exceto quando citado, os termos paciente ou indivíduo são usados intercambiavelmente.
[0138]Vários aspectos da invenção são descritos em mais detalhes nas subseções que se seguem.
Anticorpos Anti-PD-1 [0139]Os anticorpos da invenção são caracterizados por aspectos funcionais específicos ou propriedades dos anticorpos. Por exemplo, os anticorpos se ligam especificamente ao PD-1 (por exemplo, se ligam ao PD-1 humano e podem sofrer reação cruzada com PD-1 de outras espécies, tais como, macacos Cynomolgus). Preferivelmente, um anticorpo da invenção se liga ao PD-1 com afinidade alta por exemplo com uma KD de 1 x 10-7 M ou menos. Os anti
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39/180 corpos anti-PD-1 da invenção preferivelmente exibem uma ou mais das seguintes características:
a) se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-7 M ou menos;
b) não se liga substancialmente a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
c) aumenta a proliferação da célula T em um ensaio de Reação de Linfócito Misto (MLR);
d) aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio de MLR; ou
e) aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MRL;
f) se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macaco Cynomolgus;
g) inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
h) estimula respostas de memória específicas de antígeno;
i) estimula respostas de anticorpo;
j) inibe o crescimento da célula tumoral in vivo;
[0140]Preferivelmente o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 5 x 10-8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 5 x 10-9 M ou menos ou se liga ao PD-1 humano com uma Kd entre 1 x 10-8 M e 1 x 10-10 M.
[0141]Um anticorpo da invenção pode exibir qualquer combinação dos aspectos listados acima, tais como, dois, três, quatro, cinco ou mais aspectos listados acima.
[0142]Os ensaios padrão para avaliar a capacidade de ligação dos anticorpos na direção de PD-1 são conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, ELISAs, Western blots e RIAs. A cinética de ligação (por exemplo, afinidade de ligação) dos anticorpos pode também ser avaliada por ensaios padrão conhecidos na técnica, tais como, por análise Biacore. Ensaios apropriados para avaliar qualquer uma das características descritas acima são mencionados em detalhes nos Exemplos.
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Anticorpos Monoclonais 17DR, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 e 5F4 [0143]Os anticorpos preferidos da invenção são os anticorpos monoclonais humanos 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 isolados e caracterizados estruturalmente conforme descrito nos Exemplos 1 e 2. As sequências de aminoácido Vh de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, respectivamente. As sequências de aminoácido Vl de 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14, respectivamente.
[0144]Dado que cada um desses anticorpos pode se ligar ao PD-1, as sequências Vh e Vl podem ser misturadas e combinadas para criar outras moléculas de ligação anti-PD-1 da invenção. A ligação de PD-1 de tais anticorpos misturados e combinados pode ser testada empregando os ensaios de ligação descritos acima e nos Exemplos (por exemplo, ELISAs). Preferivelmente, quando as cadeias Vh e Vl são misturadas e combinadas, uma sequência Vh de um emparelhamento específico Vh/Vl é substituída por uma sequência Vh estruturalmente semelhante. Da mesma forma, preferivelmente, uma sequência Vl de um emparelhamento específico Vh/Vl é substituída por uma sequência Vl estruturalmente semelhante.
[0145]Consequentemente, em um aspecto, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; e
b) uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;
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41/180 onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano. Combinações de cadeia leve e pesada preferidas incluem:
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:1; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:8; ou
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:2; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:9; ou
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:3; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:10; ou
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:4; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:11; ou
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:5; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:12; ou
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:6; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:13; ou
a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:7; e b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
[0146]Em outro aspecto, a invenção provê anticorpos que compreendem a cadeia pesada e a cadeia leve CDR1s, CDR2s e CDR3s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4, ou combinações das mesmas. As sequências de aminoácidos de CDR1 s de 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vh são
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42/180 mostradas nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, respectivamente. As sequências de aminoácidos de CDR2s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vh são mostradas nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, respectivamente. As sequências de aminoácidos de CDR3s de 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 e 5F4 de Vh são mostradas nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35, respectivamente. As sequências de aminoácidos de CDR1s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vk são mostradas nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, respectivamente. As sequências de aminoácidos de CDR2s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vk são mostradas nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, respectivamente. As sequências de aminoácidos de CDR3s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vk são mostradas nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, respectivamente. As regiões CDR são delineadas usando o sistema Kabat (Kabat, E. A., e outros (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, U.S. Department of Health and Human Services, Publicação NTH Número 91-3242).
[0147]Dado que esses anticorpos podem se ligar ao PD-1 e que a especificidade de ligação do antígeno é provida primariamente pelas regiões CDR2, CDR2, e CDR3, as sequências de CDR1, CDR2, e CDR3 de Vh e sequências CDR1, CDR2, e CDR3 de Vk podem ser misturadas e combinadas (isto é, CDRs de anticorpos diferentes podem ser misturadas e combinadas, embora cada anticorpo possa conter uma CDR1, CDR2, e CDR3 de Vh e uma CDR1, CDR2, e CDR3 de Vk) para criar as outras moléculas de ligação antiPD-1 da invenção. A ligação PD-1 de tais anticorpos misturados e combinados pode ser testada usando os ensaios de ligação descritos acima e nos Exemplos (por exemplo, ELISAs, análise Biacore). Preferivelmente, quando as sequências de CDR de Vh são misturadas e combinadas, a sequência CDR1, CDR2 e/ou CDR3 de uma sequência Vh específica é substituída com sequên
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43/180 cia(s) CDR estruturalmente semelhantes. Da mesma forma, quando as sequências CDR de Vk são misturadas e combinadas, a sequência CDR1, CDR2 e/ou CDR3 de uma sequência Vk específica preferivelmente é substituída por sequência(s) CDR estruturalmente semelhantes. Ficará claro aos versados na arte que as novas sequências Vh e Vl podem ser criadas por substituição das sequências da região CDR de Vh e/ou Vl com sequências estruturalmente semelhantes e das sequências CDR reveladas aqui para anticorpos monoclonais 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 e 5F4.
[0148]Consequentemente, em outro aspecto, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo uma se
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44/180 quência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51,52, 53, 54, 55 e 56;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano.
[0149]Em uma modalidade preferida o anticorpo compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ
ID NO:15;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ
ID NO:22;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ
ID NO:29;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:36;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID
NO:43; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:50.
[0150]Em outra modalidade preferida, o anticorpo compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ
ID NO:16;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ
ID NO:23;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ
ID NO:30;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID
NO:37;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID
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NO:44; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:51.
[0151]Em outra modalidade preferida, o anticorpo compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:17;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:24;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:31;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:38;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:45; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:52.
[0152]Em outra modalidade preferida, o anticorpo compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:18;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:25;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:32;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:39;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:46; e
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f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:53.
Em outra modalidade preferida, o anticorpo compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:19;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:26;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:33;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1 compreendendo a SEQ ID NO:40;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2 compreendendo a SEQ ID NO:47; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3 compreendendo a SEQ ID NO:54.
Anticorpos Possuindo Sequências de Linhagem Germinal Específicas [0153]Em determinadas modalidades, um anticorpo da invenção compreende uma região variável de cadeia pesada de um gene de imunoglobulina de cadeia pesada de linhagem germinal específica e/ou região variável de cadeia leve de um gene de imunoglobulina de cadeia leve de linhagem germinal específica.
[0154]Por exemplo, em uma modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada que é o produto ou é derivada de um gene Vh 3-33 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano. Em outra modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de liga
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47/180 ção ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada que é o produto ou é derivada de um gene Vh 4-39 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano. Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene Vk L6 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano. Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene Vk L15 humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD- 1, preferivelmente PD-1 humano. Ainda em uma outra modalidade preferida, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, onde o anticorpo:
a) compreende uma região variável de cadeia pesada que é o produto ou é derivada de um gene Vh 3-33 ou 4-39 humano (o gene codificando a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO:71 ou 73, respectivamente);
b) compreende uma região variável de cadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene Vk L6 ou L15 humano (o gene codificando a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO:72 ou 74, respectivamente); e
c) se liga especificamente ao PD-1.
[0155]Exemplos de anticorpos possuindo Vh e Vk de Vh 3-33 e Vk L6, respectivamente são 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, e 7D3. Exemplos de anticorpos possuindo Vh e Vk de Vh 4-39 e Vk L15, respectivamente, são 4A11 e 5F4.
[0156]Conforme usado aqui, um anticorpo humano compreende regiões variáveis de cadeia pesada ou leve que é o produto de ou derivado de
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48/180 uma sequência de linhagem germinal específica, se as regiões variáveis do anticorpo forem obtidas de um sistema que emprega genes de imunoglobulina de linhagem germinal humana. Tais sistemas incluem imunização de um camundongo transgênico portando genes de imunoglobulina humana com o antígeno de interesse ou classificação de uma biblioteca de genes da imunoglobulina humana revelados no fago com o antígeno de interesse. Um anticorpo humano que é o produto de ou derivado de uma sequência de imunoglobulina de linhagem germinal humana pode ser identificado como tal por comparação da sequência de aminoácido do anticorpo humano com as sequências de aminoácido das imunoglobulinas de linhagem germinal humana e seleção da sequência de imunoglobulina da linhagem germinal humana que está mais próxima na sequência (isto é, a maior porcentagem de identidade) em relação à sequência de anticorpo humano. Um anticorpo humano que é o produto de ou derivado de uma sequência de imunoglobulina de linhagem germinal humana específica pode conter diferenças de aminoácido em comparação à sequência de linhagem germinal devido, por exemplo, às mutações somáticas que ocorrem naturalmente ou introdução intencional de mutação direcionada ao sítio. Contudo, um anticorpo humano selecionado tipicamente é pelo menos 90% idêntico na sequência de aminoácidos à sequência de aminoácido codificada por um gene de imunoglobulina de linhagem germinal humano e contém resíduos de aminoácido que identificam o anticorpo humano como sendo humano quando comparado às sequências de aminoácido de imunoglobulina de linhagem germinal de outras espécies (por exemplo, sequências de linhagem germinal de murino). Em determinados casos, um anticorpo humano pode ser pelo menos 95% ou mesmo 96%, 97%, 98% ou 99% idêntico na sequência de aminoácido à sequência de aminoácido codificada pelo gene de imunoglobulina de linhagem germinal. Tipicamente, um anticorpo humano derivado de uma se
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49/180 quência de linhagem germinal humana específica mostrará não mais de 10 diferenças de aminoácido da sequência de aminoácido codificada pelo gene de imunoglobulina de linhagem germinal humano. Em determinados casos, o anticorpo humano pode mostrar não mais de 5, ou mesmo não mais de 4, 3, 2 ou 1 diferenças de aminoácido da sequência de aminoácido codificada pelo gene de imunoglobulina de linhagem germinal.
Anticorpos Homólogos [0157]Ainda em outra modalidade, um anticorpo da invenção compreende regiões variáveis de cadeia pesada e leve compreendendo sequências de aminoácido que são homólogas às sequências de aminoácidos dos anticorpos preferidas descritas aqui, e onde os anticorpos mantêm as propriedades funcionais desejadas dos anticorpos anti-PD-1 da invenção.
[0158]Por exemplo, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação de antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, onde:
a) a região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 1,2, 3, 4, 5, 6 e 7;
b) a região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14; e o anticorpo exibe uma ou mais das seguintes propriedades:
c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-7 M ou menos;
d) o anticorpo substancialmente não se liga a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
e) o anticorpo aumenta a proliferação da célula T em um ensaio MLR;
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f) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio MLR;
g) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MRL;
h) o anticorpo se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macaco Cynomolgus;
i) o anticorpo inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
j) o anticorpo estimula respostas de memória específicas de antígeno;
k) o anticorpo estimula respostas de anticorpo;
l) o anticorpo inibe o crescimento da célula tumoral in vivo.
[0159]Em outras modalidades, as sequências Vh e/ou Vl do aminoácido podem ser 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% homólogas às sequências estabelecidas acima. Um anticorpo possuindo regiões de Vh e Vl com alta homologia (isto é, 80% ou mais) em relação às regiões Vh e Vl das sequências estabelecidas acima pode ser obtido por mutagênese (por exemplo, mutagênese mediada por PCR ou direcionada ao sítio) das moléculas de ácido nucléico codificando as SEQ ID NOs: 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70, seguido pelo teste do anticorpo alterado codificado para função mantida (isto é, as funções estabelecidas em c) a l) acima) usando os ensaios descritos aqui.
[0160]Conforme descrito aqui, a porcentagem de homologia entre duas sequências de aminoácido é equivalente à porcentagem de identidade entre as duas sequências. A porcentagem de identidade entre as duas sequências é uma função do número de posições idênticas compartilhadas pelas sequências (isto é, % de homologia = # de posições idênticas/# total de posições x 100), levando-se em consideração o número de intervalos, e o comprimento de cada intervalo, que precisam ser introduzidas para alinhamento ótimo de duas sequências. A comparação das sequências e determinação da porcentagem de identidade entre duas sequências pode ser realizada usando um algoritmo maPetição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 70/277
51/180 temático, conforme descrito nos exemplos não limitantes a seguir.
[0161]A porcentagem de identidade entre duas sequências de aminoácido pode ser determinada usando o algoritmo de E. Meyers e W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)) que foi incorporado ao programa ALIGN (versão 2.0), usando uma tabela residual de peso PAM120, uma penalidade de comprimento do intervalo de 12 e uma penalidade de intervalo de 4. Além disso, a porcentagem de identidade entre duas sequências de aminoácido pode ser determinada usando o algoritmo de Needleman e Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) que foi incorporado ao programa GAP no pacote de software GCG (disponível na www.gcg.com), usando uma matriz Blossum 62 ou uma matriz PAM250 e um peso de intervalo de 16, 14, 12, 10, 8, 6, ou 4 e um peso de comprimento de 1,2, 3, 4, 5, ou 6.
[0162]Adicional ou alternativamente, as sequências de proteína da presente invenção podem ser usadas adicionalmente como uma sequência de questão para realizar uma busca contra bases de dados públicas, por exemplo, para identificar as sequências correlatas. Tais pesquisas podem ser realizadas usando o programa XBLAST (versão 2.0) de Altschul e outros (1990), J. Mol. Biol. 215:403-10. Pesquisas da proteína BLAST podem ser realizadas com o programa XBLAST, classificação = 50, comprimento da palavras = 3 para obter sequências de aminoácido homólogas às moléculas de anticorpo da invenção. Para obter os alinhamentos com intervalos para fins de comparação, BLAST com Intervalo pode ser utilizado conforme descrito em Altschul e outros, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. Quanto se utiliza programas BLAST e BLAST com Intervalo, os parâmetros padrão dos respectivos programas (por exemplo, XBLAST e NBLAST) podem ser usados. (vide www.ncbi.nlm.nih.gov).
Anticorpos com Modificações Conservadoras
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52/180 [0163]Em determinadas modalidades, um anticorpo da invenção compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências CDR1, CDR2 e CDR3 e uma região variável de cadeia leve compreendendo as sequências CDR1, CDR2 e CDR3, onde uma ou mais dessas sequências CDR compreendem sequências de aminoácido específicas com base nos anticorpos preferidos descritos aqui (por exemplo, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4), ou modificações conservadoras das mesmas, e onde os anticorpos mantêm as propriedades funcionais desejadas anticorpos anti-PD-1 da invenção. Consequentemente, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada compreendendo as sequências CDR1, CDR2 CDR3 e uma região variável de cadeia leve compreendendo as sequências CDR1, CDR2 e CDR3 onde:
a) a sequência CDR3 da região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35, e modificações conservadoras das mesmas;
b) a sequência CDR3 da região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo na sequência de aminoácido das SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, e modificações conservadoras das mesmas; e o anticorpo exibe um ou mais das seguintes propriedades:
c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-7 M ou menos;
d) o anticorpo substancialmente não se liga a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
e) o anticorpo aumenta a proliferação da célula T em um ensaio MLR;
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f) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio MLR;
g) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio MLR;
h) o anticorpo se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macaco Cynomolgus;
i) o anticorpo inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
j) o anticorpo estimula respostas de memória específicas de anticorpo;
k) o anticorpo estimula respostas de anticorpo;
(l) o anticorpo inibe o crescimento de célula tumoral in vivo.
[0164]Em uma modalidade preferida, a sequência CDR2 da região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, e modificações conservadoras das mesmas; e a sequência CDR2 da região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e modificações conservadoras das mesmas. Em outra modalidade preferida, a sequência CDR1 da região variável de cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, e modificações conservadoras das mesmas; e a sequência CDR1 da região variável de cadeia leve compreende uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas sequências de aminoácido das SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, e modificações conservadoras das mesmas.
[0165]Conforme usado aqui, o termo modificações conservadoras da sequência se refere às modificações de aminoácido que não afetam ou alteram significativamente as características de ligação do anticorpo contendo a sequência de aminoácido. Tais modificações conservadoras incluem substitui
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54/180 ções de aminoácido, adições e deleções. Modificações podem ser introduzidas em um anticorpo da invenção por técnicas padrão conhecidas na arte, tais como, mutagênese direcionada ao sítio e mutagênese mediada por PCR. As substituições conservadoras de aminoácido são aquelas onde o resíduo de aminoácido é substituído com um resíduo de aminoácido possuindo uma cadeia lateral semelhante. Famílias de resíduos de aminoácido possuindo cadeias laterais semelhantes foram definidos na arte. Essas famílias incluem aminoácidos com cadeias laterais básicas (por exemplo, lisina, arginina, histidina), cadeias laterais ácidas (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico), cadeias laterais polares não carregadas (por exemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína, triptofano), cadeias laterais apolares (por exemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina), cadeias laterais ramificadas beta (por exemplo, treonina, valina, isoleucina) e cadeias laterais aromáticas (por exemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano, histidina). Assim, um ou mais resíduos de aminoácido dentro das regiões CDR de um anticorpo da invenção podem ser substituídos com outros resíduos de aminoácido da mesma família da cadeia lateral e o anticorpo alterado pode ser testado quanto à função mantida (isto é, as funções estabelecidas em c) a l) acima) usando os ensaios funcionais descritos aqui.
Anticorpos que se Ligam ao Mesmo Epítopo que os Anticorpos AntiPD-1 da Invenção [0166]Em outra modalidade, a invenção provê anticorpos que se ligam ao mesmo epítopo no PD-1 humano como anticorpos monoclonais de PD-1 da invenção (isto é, os anticorpos possuem a capacidade de competição cruzada para ligação ao PD-1 com qualquer um dos anticorpos monoclonais da invenção). Nas modalidades preferidas, o anticorpo de referência para estudos de competição cruzada pode ser o anticorpo monoclonal 17D8 (possuindo se
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55/180 quências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 1 e 8, respectivamente), ou o anticorpo monoclonal 2D3 (possuindo sequências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 2 e 9, respectivamente) ou o anticorpo monoclonal 4H1 (possuindo sequências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 3 e 10, respectivamente), ou o anticorpo monoclonal 5C4 (possuindo sequências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 4 e 11, respectivamente) ou o anticorpo monoclonal 4A11 (possuindo sequências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 5 e 12, e o anticorpo monoclonal 7Ds (possuindo sequências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 6 e 13, ou o anticorpo monoclonal 5F4 (possuindo sequências Vh e Vl conforme mostradas nas SEQ ID NOs: 7 e 14, respectivamente). Tais anticorpos de competição cruzada podem ser identificados com base em sua capacidade de competição cruzada com 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 no ensaio de ligação de PD-1. Por exemplo, análise Biacore, ensaios ELISA ou citometria de fluxo podem ser usados para demonstrar competição cruzada com os anticorpos da presente invenção. A capacidade de um anticorpo de teste de inibir a ligação por exemplo, de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11,7D3 ou 5F4, ao PD-1 humano demonstra que o anticorpo de teste pode competir com 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 para ligação ao PD-1 humano e assim se liga ao mesmo epítopo no PD-1 humano como 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, ou 4A11. Em uma modalidade preferida, o anticorpo que se liga ao mesmo epítopo no PD-1 humano como 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 é um anticorpo monoclonal humano. Tais anticorpos monoclonais humanos podem ser preparados e isolados nos Exemplos.
Anticorpos Construídos e Modificados [0167]Um anticorpo da invenção pode ser preparado usado um anticorpo possuindo uma ou mais das sequências Vh e/ou Vl reveladas aqui como material de partida para construir um anticorpo modificado, o anticorpo modifi
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56/180 cado podendo ter propriedades alteradas do anticorpo de partida. Um anticorpo pode ser construído por modificação de um ou mais resíduos dentro de uma ou ambas regiões variáveis (isto é, Vh e/ou Vl), por exemplo, dentro de uma ou mais regiões CDR e/ou dentro de uma ou mais regiões de estrutura. Adicional ou alternativamente, um anticorpo pode ser construído por modificação dos resíduos dentro da(s) região(ões) constante(s), por exemplo, para alterar a(s) função(ções) efetora(s) do anticorpo.
[0168]Um tipo de construção de região variável que pode ser realizada é a de enxerto de CDR. Os anticorpos interagem com os antígenos alvo predominantemente através dos resíduos de aminoácido que estão localizados na sexta região de determinação de complementariedade de cadeia pesada e leve (CDR). Por essa razão, as sequências de aminoácido dentro das CDRs são mais diversas entre anticorpos individuais que as sequências fora das CDRs. Uma vez que as sequências de CDR são sensíveis para a maioria das interações de anticorpo-antígeno, é possível expressar anticorpos recombinantes que mimetizam as propriedades dos anticorpos específicos que ocorrem naturalmente por construção de vetores de expressão que incluem sequências de CDR do anticorpo específico ocorrendo naturalmente, enxertado nas sequências de estrutura de um anticorpo diferente com propriedades diferentes (vide, por exemplo, Riechmann, L. e outros (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. e outros (1986) Nature 321:522-525; Queen, C. e outros (1989) Proc. Natl. Acad. Vide U.S.A. 86:10029-10033; Patente US número 5.225.539 de Winter, e Patentes US números 5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen e outros).
[0169]Consequentemente, outra modalidade da invenção se refere a um anticorpo monoclonal isolado ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada compreendendo as se
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57/180 quências CDR1, CDR2 e CDR3 consistindo em uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, e SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35, respectivamente, e uma região variável de cadeia leve compreendendo as sequências CDR1, CDR2 e CDR3 consistindo em uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, respectivamente. Assim, tais anticorpos contêm as sequências CDR de Vh e Vl dos anticorpos monoclonais 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 ou 5F4 ainda podendo conter sequências de estrutura diferente desses anticorpos.
[0170]Tais sequências de estrutura podem ser obtidas de bases de dados de DNA públicas ou referências publicadas que incluem sequências gênicas de anticorpo de linhagem germinal. Por exemplo, sequências de DNA de linhagem germinal para genes de região variável de cadeia pesada e leve podem ser encontradas na base de dados de sequência de linhagem germinal humana VBase (disponível na Internet no site www.mrccpe.cam.ac.uk/ybase), bem como em Kabat, E. A. e outros (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., e outros(1992) The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops J. Mol. Biol. 227:776-798; e Cox, J. P. L. e outros (1994) A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage Eur. J. Immunol. 24:827836; o conteúdo dos mesmos são expressamente incorporados aqui como referência. Como outro exemplo, as sequências de DNA de linhagem germinal para genes de região variável de cadeia pesada e leve humana podem ser encon
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58/180 tradas na base de dados GenBank. Por exemplo, as sequências de linhagem germinal de cadeia pesada que se segue encontradas no camundongo HCo7 HuMAb estão disponíveis nos números de acesso ao GenBank anexos 1-69 (NG_0010109, NT_024637 e BC070333), 3-33 (NG_0010109 and NT_024637) e 3-7 (NG_0010109 e NT_024637). Como outro exemplo, as sequências de linhagem germinal de cadeia pesada encontradas no camundongo HCo 12 HuMAb estão disponíveis nos números de acesso ao GenBank anexos 1-69 (NG_0010109, NT_024637 e BC070333), 5-51 (NG_0010109 e NT_024637), 4-34 (NG_0010109 e NT_024637), 3-30.3 (AJ556644) e 3-23 (AJ406678).
[0171]Sequências de estrutura preferidas para uso nos anticorpos da invenção são aquelas que são estruturalmente semelhantes às sequências de estrutura usadas por anticorpos selecionados da invenção, por exemplo, semelhantes às sequências de estrutura Vh 3-33 (SEQ ID NO:71) e/ou as sequências de estrutura Vh 4-39 (SEQ ID NO:73) e/ou as sequências de estrutura Vk L6 (SEQ ID NO:72) e/ou as sequências de estrutura Vk L15 (SEQ ID NO:74) usadas pelos anticorpos monoclonais preferidos. As sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 de Vh, e as sequências CDR1, CDR2 e CDR3 de Vk, podem ser enxertadas nas regiões de estrutura que possuem a sequência idêntica àquela encontrada no gene de imunoglobulina de linhagem germinal da qual a sequência de estrutura deriva, ou as sequências CDR podem ser enxertadas nas regiões de estrutura que contêm uma ou mais mutações quando comparadas às sequências da linhagem germinal. Por exemplo, foi verificado que em determinados momentos, é benéfico mutar os resíduos dentro das regiões de estrutura para manter ou melhorar a capacidade de ligação ao antígeno do anticorpo (vide, por exemplo, Patentes US números 5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen e outros).
[0172]Outro tipo de modificação de região variável é mutar os resíduos
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59/180 de aminoácido dentro das regiões CDR1, CDR2 e/ou CDR3 de Vh e/ou Vk para dessa forma aperfeiçoar uma ou mais das propriedades de ligação (por exemplo, afinidade) do anticorpo de interesse. A mutagênese direcionada ao sítio ou mutagênese mediada por PCR pode ser realizada para introduzir a(s) mutação(ções) e o efeito na ligação do anticorpo ou outra propriedade funcional de interesse pode ser avaliada em ensaios in vitro ou in vivo, conforme descrito aqui e fornecido nos Exemplos. Preferivelmente são introduzidas modificações conservadoras (conforme revelado acima). As mutações podem ser substituições de aminoácido, adições ou deleções, porém são preferivelmente substituições. Além disso, tipicamente não mais de um, dois, três, quatro ou cinco resíduos dentro de uma região CDR são alterados.
[0173]Consequentemente, em outra modalidade, a invenção provê anticorpos monoclonais anti-PD-1 isolados ou porções de ligação aos antígenos dos mesmos, compreendendo uma região variável de cadeia pesada compreendendo: a) uma região CDR1 de Vh compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21 ou uma sequência de aminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21; b) uma região CDR2 de Vh compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28 ou uma sequência de aminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28; c) uma região CDR3 de Vh compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35, ou uma sequência de aminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ
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ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35; d) uma região CDR1 de Vk compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42 ou uma sequência de aminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42; e) uma região CDR2 de Vk compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, ou uma sequência de aminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49; e f) uma região CDR3 de Vk compreendendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo na SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, ou uma sequência de aminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56.
[0174]Os anticorpos construídos da invenção incluem aqueles nos quais as modificações foram realizadas com relação aos resíduos da estrutura dentro de Vh e/ou Vk, por exemplo, para aperfeiçoar as propriedades do anticorpo. Tipicamente, tais modificações da estrutura são realizadas para diminuir a imunogenicidade do anticorpo. Por exemplo, uma abordagem é retro-mutar um ou mais resíduos da estrutura para a sequência de linhagem germinal correspondente. Mais especificamente, um anticorpo que sofreu mutação somática pode conter resíduos de estrutura que diferem da sequência de linhagem de germinação da qual o anticorpo é derivado. Tais resíduos podem ser identificados por comparação das sequências de estrutura de anticorpo com as sequências da linhagem de germinação a partir das quais o anticorpo é derivado.
[0175]Por exemplo, a Tabela 1 a seguir mostra vários alterações de
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61/180 aminoácido nas regiões dos anticorpos anti-PD-1 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 que diferem da sequência de linhagem germinal de origem da cadeia pesada. Para retornar um ou mais dos resíduos de aminoácido nas sequências de região de estrutura para sua configuração de linhagem germinal, as mutações somáticas podem ser retro-mutadas para a sequência de linhagem germinal, por exemplo, mutagênese direcionada ao sítio ou mutagênese mediada por PCR.
[0176]Podem ocorrer alterações no aminoácido nas regiões de estrutura dos anticorpos anti-PD-1 que diferem da sequência de linhagem germinal de origem de cadeia leve. Por exemplo, para 17D8, o resíduo de aminoácido número 47 (dentro de FR2) de Vk é uma isoleucina, considerando-se que o resíduo na sequência de linhagem germinal Vk L6 correspondente é uma leucina. Para retornar as sequências da região de estrutura para sua configuração de linhagem germinal, as mutações somáticas podem ser retro-mutadas para a sequência de linhagem germinal, por exemplo, por mutagênese direcionada ao sítio ou mutagênese mediada por PCR (por exemplo, resíduo número 47 (resíduo número 13 de FR2) da Vk de 17D8 pode ser retro-mutado da isoleucina em leucina).
[0177]Como outro exemplo, para 4A11, o resíduo de aminoácido número 20 (dentro de FR1) de Vk é uma serina, considerando-se que esse resíduo na sequência de linhagem germinal Vk L15 correspondente é uma treonina. Para retornar as sequências de região de estrutura à sua configuração de linhagem germinal, por exemplo, o resíduo número 20 de Vk de 4A11 pode ser retro-mutado de serina em treonina. Tais anticorpos retro-mutados são também são englobados pela invenção.
[0178]O alinhamento das regiões Vh para 17D8, 2D3, 4H1,5C4 e 7D3, contra a sequência VH 3-33 da linhagem germinal de origem é mostrado na
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62/180 figura 8. O alinhamento das regiões Vh para 4A11 e 5F4 contra a linhagem germinal de origem Vh 4-39 é mostrado na figura 11.
Tabela 1. Modificações da configuração da linhagem germinal da ca-
deia pesada nos anticorpos 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 e 5F4.
Anti-PD-1 Ab Posição do Aminoácido Anticorpo do Aminoácido Aminoácido original da configuração da linhagem germinal
17D8 10 D G
16 G R
27 V F
28 A T
78 M T
93 M V
2D3 10 D G
27 L F
30 T S
85 N S
98 T R
4H1 3 Y Q
84 T N
88 v A
98 S R
5C4 21 D S
23 K A
27 I F
80 F Y
98 T R
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4A11 29 L I
79 Q H
98 V A
7D3 23 T A
24 T A
27 I F
70 L I
74 D N
97 V A
98 T R
5F4 23 S T
29 L I
51 A G
77 R K
[0179]Outro tipo de modificação da estrutura envolve mutação de um ou mais resíduos dentro da região de estrutura ou mesmo dentro de uma ou mais regiões de CDR, para remover epítopos da célula T para dessa forma reduzir a imunogenicidade em potencial do anticorpo. Essa abordagem é também referida como desimunização e é descrita em mais detalhes na Publicação de Patente US número 20030153043 de Carr e outros.
[0180]Além ou alternativamente as modificações realizadas dentro da estrutura ou das regiões de CDR, os anticorpos da invenção podem ser construídos para incluir modificações dentro da região Fc, tipicamente para alterar uma ou mais propriedades funcionais do anticorpo, tais como, meia vida do soro, fixação do complemento, ligação do receptor Fc e/ou citotoxicidade celular dependente de antígeno. Adicionalmente, um anticorpo da invenção pode ser quimicamente modificado (por exemplo, uma ou mais frações químicas po
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64/180 dem ser anexadas ao anticorpo) ou ser modificado para alterar sua glicosilação, novamente para alterar uma ou mais propriedades funcionais do anticorpo. Cada uma dessas modalidades é descrita em detalhes a seguir. A numeração dos resíduos na região Fc é aquela do índice EU de Kabat.
[0181]Em uma modalidade, a região de articulação de H1 é modificada, tal que, o número de resíduos de cisteína na região de articulação é alterado, por exemplo, aumentado ou diminuído. Essa abordagem é descrita adicionalmente na Patente US número 5.677.425 de Bodmer e outros. O número de resíduos de cisteína na região de articulação de CH1 é alterado, por exemplo, para facilitar a montagem das cadeias leve e pesada ou para aumentar ou diminuir a estabilidade do anticorpo.
[0182]Em outra modalidade, a região de articulação Fc de um anticorpo é mutada para diminuir a meia vida biológica do anticorpo. Mais especificamente, uma ou mais mutações de aminoácido são introduzidas na região de interface do domínio CH2-CH3 do fragmento de articulação de Fc, tal que o anticorpo possua ligação de proteína A de staphilococcus emparelhada (Spa) em relação à ligação de SpA de domínio de articulação Fc nativa. Essa abordagem é descrita em detalhes adicionais na Patente US número 6.165.745 de Ward e outros.
[0183]Em outra modalidade, o anticorpo é modificado para aumentar sua meia vida biológica. Várias abordagens são possíveis. Por exemplo, uma ou mais das mutações que se seguem podem ser introduzidas: T252L, T254S, T256F, conforme descrito na Patente US número 6.277.375 de Ward. Alternativamente, para aumentar a meia vida biológica, o anticorpo pode ser alterado dentro da região CH1 ou CL para conter o epítopo de ligação de receptor de recuperação tomado de duas alças de um domínio CH2 de uma região Fc de uma IgG, conforme descrito nas Patentes US números 5.869.046 e 6.121.022
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65/180 de Presta e outros.
[0184]Ainda em outras modalidades, a região Fc é alterada por substituição pelo menos em um resíduo de aminoácido com um resíduo de aminoácido diferente para alterar a(s) função(ões) efetora(s) do anticorpo. Por exemplo, um ou mais aminoácidos selecionados dos resíduos de aminoácido 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 e 322 podem ser substituídos com um resíduo de aminoácido diferente, tal que, o anticorpo tenha uma afinidade alterada para um ligante efetor, porém mantenha a capacidade de ligação do antígeno do anticorpo de origem. O ligante efetor do qual a afinidade é alterada pode ser, por exemplo, um receptor Fc ou o componente C1 do complemento. Essa abordagem é descrita em detalhes adicionais nas Patentes US números 5.624.821 e 5.648.260, ambas de Winter e outros.
[0185]Em outro exemplo, um ou mais aminoácidos selecionados dos resíduos de aminoácido 329, 331 e 322 podem ser substituídos com um resíduo de aminoácido diferente, tal que, o anticorpo tenha ligação C1q alterada e/ou citotoxicidade dependente de complemento (CD) reduzida ou abolida. Essa abordagem é descrita em detalhes na Patente US número 6.194.551 de Idusogie e outros.
[0186]Em outro exemplo, um ou mais resíduos de aminoácido dentro das posições de aminoácido 231 e 239 são alterados para dessa forma alterar a capacidade do anticorpo de fixar o complemento. Essa abordagem é descrita adicionalmente na Publicação PCT WO 94/29351 de Bodmer e outros.
[0187]Ainda em outro exemplo, a região Fc é modificada para aumentar a capacidade do anticorpo de medir citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e/ou aumentar a afinidade do anticorpo para um receptor Fcy por modificação de um ou mais aminoácidos nas seguintes posições: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280,
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283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301,303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331,333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 ou 439. Essa abordagem é descrita na Publicação PCT WO 00/42072 de Presta. Além disso, os sítios de ligação na IgG1 humana para FcyRI, FcyRII, FcyRIII e FcRn foram mapeados e variantes com ligação aperfeiçoada foram descritas (vide Shields, R.L. e outros (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Mutações específicas nas posições 256, 290, 298, 333, 334 e 339 mostraram aperfeiçoar a ligação ao FcyRIII. Adicionalmente, os mutantes de combinação que se seguem mostraram aperfeiçoar a ligação de FcyRIII: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A e S298A/E333A/K334A.
[0188]Ainda em outra modalidade, a glicosilação de um anticorpo é modificada. Por exemplo, um anticorpo aglicosilado pode ser fabricado (por exemplo, o anticorpo não possui glicosilação). A glicosilação pode ser alterada, por exemplo, para aumentar a afinidade do anticorpo com relação ao antígeno. Tais modificações de carboidrato podem ser realizadas, por exemplo, alterando-se um ou mais sítios de glicosilação dentro da sequência do anticorpo. Por exemplo, uma ou mais substituições de aminoácido podem ser feitas, as quais resultam na eliminação de um ou mais sítios de glicosilação de estrutura da região variável para dessa forma eliminar a glicosilação naquele sítio. Tal aglicosilação pode aumentar a afinidade do anticorpo com relação ao antígeno. Tal abordagem é descrita em mais detalhes nas Patentes US números 5.714.350 e 6.350.861 de Co e outros.
[0189]Adicional ou alternativamente, pode ser fabricado um anticorpo que possua um tipo alterado de glicosilação, tal como, anticorpo hipofucosilado, possuindo quantidades reduzidas de resíduos de fucosila ou um anticorpo possuindo estruturas GlcNac de bisecção aumentada. Tal padrão de glicosilação
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67/180 alterado demonstrou aumentar a capacidade de ADCC dos anticorpos. Tais modificações de carboidrato podem ser realizadas, por exemplo, expressando o anticorpo em uma célula hospedeira com maquinaria de glicosilação alterada. As células com maquinaria de glicosilação alterada foram descritas na técnica e podem se usadas como células hospedeiras, nas quais se expressam os anticorpos recombinantes da invenção para dessa forma produzir um anticorpo com glicosilação alterada. Por exemplo, as linhagens de célula Ms704, Ms705 e Ms709 não possuem o gene de fucosiltransferase, FUT8 (alfa(1,6)fucosiltransferase), tal que os anticorpos expressos nas linhagens de células Ms704, Ms705 e Ms709 não possuem fucose em seus carboidratos. As linhagens de células Ms705, Ms705 e Ms709 FUT8 foram criadas pela interrupção alvejada do gene FUT8 nas células CHO/DG44 usando dois vetores de substituição (vide Publicação de Patente US número 20040110704 de Yamane e outros e Yamane-Ohnuki e outros (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22). Como outro exemplo, a EP 1.176.195 de Hanai e outros descreve uma linhagem celular com um gene FUT8 funcionalmente interrompido, que codifica uma fucosil transferase, tal que, os anticorpos expressos em tal linhagem de célula exibem hipofucosilação por redução ou eliminação da enzima relacionada à ligação alfa 1,6. Hanai e outros também descrevem linhagens de células que possuem uma atividade de enzima baia para adição de fucose à Nacetilglicosamina que se liga à região Fc do anticorpo ou não possui a atividade de enzima, por exemplo, na linhagem de célula de mieloma YB2/0 (ATCC CRL 1662). A Publicação PCT WO 03/035835 de Presta descreve uma linhagem de célula CHO variante, células Lec13, com capacidade reduzida de atacar fucose em relação aos carboidratos ligados Asn(297), também resultando na hipofucosilação dos anticorpos expressos naquela célula hospedeira (vide Shields, R.L. e outros (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740). A Publicação PCT WO
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99/54342 de Umana e outros descrevem linhagens de células construídas para expressar glicosil transferases modificando a glicoproteína (por exemplo, beta(1,4)-N-acetilglicosaminiltransferase III (GnTIII)), tal que, os anticorpos expressos nas linhagens de células construías aumentaram as estruturas GlcNac de bisecção o que resulta em atividade ADCC aumentada dos anticorpos (vide também Umana e outros (1999) Nat. Biotech. 17:176-180). Alternativamente, os resíduos de fucose do anticorpo podem ser clivados usando uma enzima fucosidase. Por exemplo, a fucosidase alfa-L-fucosidase remove os resíduos de fucosila dos anticorpos (Tarentino, A.L. e outros (1975) Biochem. 14:551623).
[0190]Outra modificação dos anticorpos aqui que é contemplada pela invenção é a pegilação. Um anticorpo pode ser pegilado, por exemplo, para aumentar a meia vida biológica (por exemplo, soro) do anticorpo. Para pegilar um anticorpo, o anticorpo ou fragmento do mesmo é tipicamente regido com polietileno glicol (PEG), tal como um éster reativo ou derivado aldeído de PEG, sob condições nas quais um ou mais grupos PEG se tornam anexados ao anticorpo ou fragmento de anticorpo. Preferivelmente, a pegilação é realizada através de uma reação de acilação ou uma reação de alquilação com uma molécula PEG reativa (ou um polímero solúvel em água reativo análogo). Conforme usado aqui, o termo polietileno glicol se destina a englobar quaisquer das formas de PEG que tenham sido usadas para derivatizar outras enzimas, tais como, mono alcóxi (C1-10) ou arilóxi-polietileno glicol ou polietileno glicolmaleimida. Em determinadas modalidades, o anticorpo a ser pegilado é um anticorpo aglicosilado. Os métodos para pegilação das proteínas são conhecidos na arte e podem ser aplicados aos anticorpos da invenção. Vide, por exemplo, a EP 0.154.316 de Nishimura e outros e a EP 0.401.384 de Ishikawa e outros.
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Métodos de Construção dos Anticorpos [0191]Conforme discutido acima, os anticorpos anti-PD-1 possuindo as sequências Vh e Vk reveladas aqui podem ser usados para criar novos anticorpos anti-PD-1 por modificação das sequências Vh e/ou Vk ou da(s) região(ões) constante(s) anexada(s) aos mesmos. Assim, em outro aspecto da invenção, os aspectos estruturais de um anticorpo anti-PD-1 da invenção, por exemplo, 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 ou 5F4 são usados para criar anticorpos asnti-PD-1 estruturalmente correlatos que mantém pelo menos uma propriedade funcional dos anticorpos da invenção, tal como, ligação ao PD-1 humano. Por exemplo, uma ou mais regiões CDR de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 ou mutações das mesmas podem ser combinadas recombinantemente com regiões de estrutura conhecida e/ou outras CDRs para criar anticorpos anti-PD-1, construídos recombinantemente, adicionais da invenção, conforme discutido acima. Outros tipos de modificações incluem aquelas descritas na seção anterior. O material de partida para o método de construção é uma ou mais das sequências Vh e/ou Vk providas aqui, ou uma ou mais regiões CDR das mesmas. Para criar o anticorpo construído, não é necessário preparar realmente (isto é, expressar como uma proteína) um anticorpo possuindo uma ou mais das sequências Vh e/o Vk providas aqui, ou uma ou mais regiões CDR das mesmas. Ao invés disso, as informações contidas na(s) sequências(s) são usadas como o material de partida para criar sequência(s) de segunda geração derivadas da(s) sequência(s) original(is) e então a(s) sequência(s) de segunda geração são preparadas e expressas como uma proteína.
[0192]Consequentemente, em outra modalidade, a invenção provê um método para preparar um anticorpo anti-PD-1 compreendendo:
a) provisão de: i) uma sequência de anticorpo de uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência CDR1 selecionada do grupo
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70/180 consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, uma sequência CDR2 selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, e/ou uma sequência CDR3 selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35; e/ou ii) uma sequência de anticorpo de uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência CDR1 selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, uma sequência CDR2 selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e/ou uma sequência CDR3 selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51,52, 53, 54, 55 e 56;
b) alteração de pelo menos um resíduo de aminoácido dentro da sequência de anticorpo da região variável de cadeia pesada e/ou da sequência de anticorpo da região variável de cadeia leve para criar pelo menos uma sequência de anticorpo alterada; e
c) expressão da sequência de anticorpo alterada como uma proteína.
[0193]Técnicas de biologia molecular padrão podem ser usadas para preparar e expressar a sequência de anticorpo alterada.
[0194]Preferivelmente, o anticorpo codificado pela(s) sequência(s) de anticorpo alterada(s) é um que mantenha uma, alguma ou todas as propriedades funcionais dos anticorpos anti-PD-1 descritos aqui, as propriedades funcionais incluindo, porém não limitadas a:
a) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 1 x 10-7 M ou menos;
b) o anticorpo não se liga substancialmente a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
c) o anticorpo aumenta a proliferação da célula T em um ensaio de Reação de Linfócito Misto (MLR);
d) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio
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71/180 de MLR;
e) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MRL;
f) o anticorpo se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macaco Cynomolgus;
g) o anticorpo inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
h) o anticorpo estimula respostas de memória específicas de antígeno;
i) o anticorpo estimula respostas de anticorpo;
j) o anticorpo inibe o crescimento da célula tumoral in vivo.
[0195]As propriedades funcionais dos anticorpos alterados podem ser avaliadas usando ensaios padrão disponíveis na arte e/ou descritos aqui, tais como aqueles estabelecidos nos Exemplos (por exemplo, citometria de fluxo, ensaios de ligação).
[0196]Em determinadas modalidades dos métodos de construção de anticorpos da invenção, mutações podem ser introduzidas aleatória ou seletivamente ao longo de toda ou de uma parte de uma sequência de codificação de anticorpo anti-PD-1 e os anticorpos anti-PD-1 modificados resultantes podem ser classificados por atividade de libação e/ou outras propriedades funcionais conforme descrito aqui. Os métodos mutacionais foram descritos na técnica. Por exemplo, a Publicação PCT WO 02/092780 de Short descreve métodos para criar e classificar mutações de anticorpo usando mutagênese de saturação, conjunto de ligação sintético ou uma combinação dos mesmos. Alternativamente, a Publicação PCT WO 03/074679 de Lazar e outros descreve métodos de uso de processos de classificação por computador para otimizar as propriedades dos anticorpos.
Moléculas de Ácido Nucléico Codificando Anticorpos da Invenção [0197]Outro aspecto da invenção se refere às moléculas de ácido nucléico que codificam os anticorpos da invenção. Os ácidos nucléicos podem estar presentes nas células integrais, em um lisado de célula ou em uma forma
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72/180 substancialmente pura ou parcialmente purificada. Um ácido nucléico é isolado ou se torna substancialmente puro quando purificado sem outros componentes celulares ou outros contaminantes, por exemplo, outros ácidos nucléicos celulares ou proteínas, por técnicas padrão, incluindo tratamento alcalino/SDS, ligação CsCl, cromatografia de coluna, eletroforese de gel de agarose e outras bem conhecidas na arte. Vide, F. Ausubel, e outros ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York. Um ácido nucléico da invenção pode ser, por exemplo, DNA ou RNA e pode ou não conter sequências intrônicas. Em uma modalidade preferida, o ácido nucléico é uma molécula de DNAc.
[0198]Ácidos nucléicos da invenção podem ser obtidos usando técnicas de biologia molecular padrão. Para anticorpos expressos por hibridomas (por exemplo, hibridomas preparados de camundongos transgênicos portando genes da imunoglobulina humana conforme descrito adicionalmente a seguir), DNAcs codificando as cadeias: leve e pesada do anticorpo feito pelo hibridoma podem ser obtidos por ampliação de PCR padrão ou técnicas de clonagem de DNAc. Para anticorpos obtidos de uma biblioteca gênica de imunoglobulina (por exemplo, usando técnicas de mostra de fago), o ácido nucléico codificando o anticorpo pode ser recuperado da biblioteca.
[0199]Moléculas de ácidos nucléicos preferidas da invenção são aquelas codificando as sequências Vh e Vl dos anticorpos monoclonais 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4. Sequências de DNA codificando as sequências Vh de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 57, 58, 59, 60, 61, 62 e 63, respectivamente. Sequências de DNA codificando as sequências Vl de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70, respectivamente.
[0200]Uma vez que os fragmentos de DNA codificando os segmentos
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Vh e Vl são obtidos, esses fragmentos de DNA podem ser manipulados por técnicas de DNA recombinante padrão, por exemplo, para converter os genes da região variável nos genes de cadeia de anticorpo de comprimento pleno, nos genes de fragmento Fab ou em um gene scFv. Nessas manipulações, um fragmento de DNA codificando Vl ou Vh é operativamente ligado a outro fragmento de DNA codificando outra proteína, tal como uma região constante de anticorpo ou um ligante flexível. O termo operativamente ligado conforme usado nesse contexto significa que os dois fragmentos de DNA são unidos, tal que, as sequências de aminoácido codificadas pelos dois fragmentos de DNA permanecem na estrutura.
[0201]O DNA isolado codificando a região VH pode ser convertido em um gene de cadeia pesada de comprimento pleno por ligação operativa do DNA codificando VH a outra molécula de DNA codificando regiões constantes de cadeia pesada (CH1, CH2 e CH3). As sequências dos genes da região constante de cadeia pesada humana são conhecidas na arte (vide, por exemplo, Kabat, E. A., e outros (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publicação número 91-3242) e os fragmentos de DNA englobando essas regiões podem ser obtidos por ampliação de PCR padrão. A região constante de cadeia pesada pode ser uma região constante IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM ou IgD, porém mais preferivelmente é uma região constante IgG1 ou IgG4. Para um gene de cadeia pesada de fragmento Fab, o DNA codificando VH pode ser operativamente ligado a outra molécula de DNA codificando apenas a região constante CH1 de cadeia pesada.
[0202]O DNA isolado codificando a região VL pode ser convertido em um gene de cadeia leve de comprimento pleno (bem como um gene de cadeia leve Fab) por ligação operativa do DNA codificando VL a outra molécula de
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DNA codificando a região constante de cadeia leve, CL. As sequências dos genes da região de cadeia leve humana são conhecidas na arte (vide, por exemplo, Kabat, E. A., e outros (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, U.S. Department of Health and Human Services, NTH Publicação número 91-3242) e fragmentos de DNA englobando essas regiões podem ser obtidos por ampliação de PCR padrão. A região constante de cadeia leve pode ser uma região constante capa ou lambda, porém mais preferivelmente é uma região constante capa.
[0203]Para criar um gene scFv, os fragmentos de DNA codificando VH e VL são operativamente ligados a outro fragmento codificando um ligante flexível, por exemplo, codificando a sequência de aminoácido (Gly4-Ser)3, tal que as sequências VH e VL podem ser expressas como uma proteína de cadeia simples contínua, com as regiões VL e VH unidas pelo ligante flexível (vide, por exemplo, Bird e outros (1988) Science 242:423-426; Huston e outros (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty e outros, (1990) Nature 348:552-554).
Produção de Anticorpos Monoclonais da Invenção [0204]Anticorpos monoclonais (mAbs) da presente invenção podem ser produzidos por várias técnicas, incluindo metodologia de anticorpo monoclonal convencional, por exemplo, a técnica de hibridização de célula somática padrão de Kohler e Milstein (1975) Nature 256:495. Embora os procedimentos de hibridização de célula somática sejam preferidos, em princípio, outras técnicas para produção de anticorpo monoclonal podem ser empregadas, por exemplo, transformação viral ou oncogênica de linfócitos B.
[0205]O sistema animal preferido para preparação de hibridomas é o sistema murino. A produção de hibridoma no camundongo é um procedimento muito bem estabelecido. Os protocolos de imunização e técnicas para isola
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75/180 mento de esplenócitos imunizados para fusão são conhecidos na técnica. Parceiros de fusão (por exemplo, células de mieloma de murino) e procedimentos de fusão são bem conhecidos.
[0206]Anticorpos quiméricos ou humanizados da presente invenção podem ser preparados com base na sequência de um anticorpo monoclonal de murino preparado conforme descrito acima. O DNA codificando as imunoglobulinas de cadeia pesada e leve pode ser obtido do hibridoma de murino de interesse e construído para conter sequências de imunoglobulina de não murino (por exemplo, humanas) usando técnicas de biologia molecular padrão. Por exemplo, para criar um anticorpo quimérico, as regiões de murino variáveis podem ser ligadas às regiões constantes humanas usando métodos conhecidos na arte (vide, por exemplo, Patente US número 4.816.567 de Cabilly e outros). Para criar um anticorpo humanizado, as regiões de CDR de murino podem ser inseridas na estrutura humana usando métodos conhecidos na arte (vide, por exemplo, Patente US número 5.225.539 de Winter e Patentes US números 5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen e outros).
[0207]Em uma modalidade preferida, os anticorpos da invenção são anticorpos monoclonais humanos. Tais anticorpos monoclonais humanos dirigidos contra PD-1 podem ser gerados usando partes de transporte de camundongos transgênicos ou transcromossômicos do sistema imune humano ao invés do sistema do camundongo. Esses camundongos transgênicos e transcromossômicos incluem camundongos referidos aqui como camundongos HuMAb e KM™, respectivamente e são coletivamente referidos aqui como camundongos de Ig humana.
[0208]O camundongo HuMAb(R) (Medarex, Inc.) contém mini-posições gênicas de imunoglobulina humana que codificam sequências de imunoglobulina de cadeia leve κ e pesada humana não rearranjadas (μ e γ), em conjunto
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76/180 com mutações alveajdas que inativam as posições da cadeia μ e κ endógenas (vide, por exemplo, Lonberg, e outros (1994) Nature 368(6474): 856-859). Consequentemente, os camundongos exibem expressão reduzida de camundongo IgM ou κ e em resposta à imunização, os transgenes de cadeia pesada e leve humanos introduzidos sofrem comutação de classe e mutação somática para gerar monoclonal IgGK humana de alta afinidade (Lonberg, N. e outros (1994), supra; revisto em Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. e Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, e Harding, F. e Lonberg, N. (1995) Ann. NY. Acad. Sci. 764:536-546). A preparação e uso de camundongos HuMab e as modificações genômicas realizadas por tais camundongos, são adicionalmente descritas em Taylor, L. e outros (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. e outros (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon e outros (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724; Choi e outros (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. e outros (1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon e outros (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. e outros (1994) International Immunology 6: 579-591; e Fishwild, D. e outros (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851, o conteúdo dos quais é incorporado especificamente como referência em sua totalidade. Vide, adicionalmente, as Patentes US números 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; 5.789.650; 5.877.397; 5.661.016; 5.814.318; 5.874.299; e 5.770.429; todas para Lonberg e Kay; Patente US número 5.545.807 de Surani e outros; Publicações PCT números WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 e WO 99/45962 todas para Lonberg e Kay; e Publicação PCT número WO 01/14424 de Korman e outros.
[0209]Em outra modalidade, os anticorpos humanos da invenção podem ser elevados usando um camundongo que porta sequências de imunoglobulina humana nos transgenes e transcromossomas, tal como um camundongo
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77/180 que porta um transgene de cadeia pesada humana e um transcromossoma de cadeia leve humana. Tais camundongos, referidos aqui como KM mice™ são descritos em detalhes na Publicação PCT WO 02/43478 de Ishida e outros.
[0210]Adicionalmente, sistemas de animal transgênico alternativo expressando genes de imunoglobulina são disponíveis na técnica e podem ser usados para elevar anticorpos anti-PD-1 da invenção. Por exemplo, um sistema transgênico alternativo referido como Xenomouse (Abgenix, Inc.) pode ser usado; tais camundongos são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.939.598; 6.075.181; 6.114.598; 6.150.584 e 6.162.963 de Kucherlapati e outros.
[0211]Além disso, os genes de imunoglobulina humana expressando sistemas animais transcromossômicos alternativos estão disponíveis na técnica e podem ser usados para elevar anticorpos anti-PD-1 da invenção. Por exemplo, os camundongos portando ambos um transcromossoma de cadeia pesada humana e um transcromossoma de cadeia leve humana, referidos como camundongos TC podem ser empregados; tais camundongos são descritos em Tomizuka e outros (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727. Adicionalmente, as vacas que portam transcromossomas de cadeia pesada e leve humanas foram descritas na técnica (Kuroiwa e outros (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) e podem ser usadas para elevar anticorpos anti-PD-1 da invenção.
[0212]Anticorpos monoclonais humanos da invenção podem ser também preparados usando métodos de mostra de fago para classificação de bibliotecas de genes de imunoglobulina humana. Tais métodos de mostra de fago para isolar anticorpos humanos são estabelecidos na técnica. Vide, por exemplo: Patentes US números 5.223.409; 5.403.484; e 5.571.698 de Ladner e outros; Patentes US números 5.427.908 e 5.580.717 de Dower e outros; Paten
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78/180 tes US números 5.969.108 e 6.172.197 de McCafferty e outros; e Patentes US números 5.885.793; 6.521.404; 6.544.731; 6.555.313; 6.582.915 e 6.593.081 de Griffiths e outros.
[0213]Anticorpos monoclonais humanos da invenção podem também ser preparados usando camundongos SCID dentro dos quais as células imunes humanas foram reconstituídas, tal que, uma resposta de anticorpo humano pode ser gerada usando imunização. Tais camundongos são descritos, por exemplo, nas Patentes US números 5.476.996 e 5.698.767 de Wilson e outros
Imunização de Camundongos portando Ig Humana [0214]Quando camundongos portando Ig humana são usados para elevar anticorpos humanos da invenção, tais camundongos podem ser imunizados com uma preparação purificada ou enriquecida de antígeno PD-1 e/ou recombinante PD-1, ou uma proteína de fusão de PD-1, conforme descrito por Lonberg, N. e outros (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. e outros (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; e Publicação PCT WO 98/24884 e WO 01/14424. Preferivelmente, os camundongos terão 6-16 semanas de idade na primeira infusão. Por exemplo, uma preparação purificada ou recombinante (5-50 gg) de antígeno PD-1 pode ser usada para imunizar intraperitoneamente o camundongo portando Ig humana.
[0215]Procedimentos detalhados para gerar anticorpos monoclonais plenamente humanos para PD-1 são descritos no Exemplo 1 a seguir. O experimento cumulativo com vários antígenos mostrou que os camundongos transgênicos respondem quando inicialmente imunizados intraperitoneamente (IP) com antígeno no adjuvante de Freund completo, seguido por cada imunização com IP, semana sim, semana não (até um total de 6) com antígeno no adjuvante de Freund incompleto. Contudo, os adjuvantes diferentes do de Freund são também eficazes. Além disso, foi verificado que as células integrais na ausên
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79/180 cia do adjuvante são altamente imunogênicas. A resposta imune pode ser monitorada no curso do protocolo de imunização com amostras de plasma sendo obtidas por sangramentos retro-orbitais. O plasma pode ser classificado por ELISA (conforme descrito a seguir) e os camundongos com titulações suficientes de imunoglobulina anti-PD-1 humana podem ser usados para fusões. Os camundongos podem receber reforço intravenoso com antígeno 3 dias antes do sacrifício e remoção do baço. Espera-se que 2-3 fusões para cada imunização possam ser necessárias. Entre 6 e 24 camundongos são tipicamente imunizados para cada antígeno. Geralmente ambas as cepas HCo7 e HCo12 são empregadas. Além disso, ambos o transgene HCo7 e HCo12 podem ser reproduzidos em conjunto em um camundongo simples possuindo dois transgenes de cadeia pesada humana diferentes (HCo7/HCo12). Alternativa ou adicionalmente, a cepa KM mouse™ pode ser usada, conforme descrito no Exemplo 1.
Geração de Hibridomas Produzindo Anticorpos Monoclonais Humanos da Invenção [0216]Para gerar hibridomas produzindo anticorpos monoclonais humanos da invenção, os esplenócitos e/ou células de nodo linfático dos camundongos imunizados podem ser isolados e fundidos em uma linhagem de célula imortalizada apropriada, tal como uma linhagem de células de mieloma de camundongo. Os hibridomas resultantes podem ser classificados para produção de anticorpos específicos de antígeno. Por exemplo, as suspensões de células simples de linfócitos esplênicos dos camundongos humanizados podem ser fundidas em um sexto o número de P3X63-Ag8.653 não secretando células de mieloma de camundongo (ATCC, CRL 1580) com PEG a 50%. Alternativamente, as suspensões de células simples de linfócitos esplênicos dos camundongos imunizados podem ser fundidas usando um método de eletrofusão com base no campo elétrico empregando um eletroporador de fusão de célula de
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80/180 câmara grande Cyto Pulse (Cyto Pulse Sciences, Glen Burnie, MD). As células são colocadas em placas em aproximadamente 1 x 105 na placa de microtitulação de fundo plano, seguido por incubação de duas semanas em meio seletivo contendo Clone de Soro fetal a 20%, meios condicionados 653 a 18%, origina 5% (IGEN), 4 mM de L-glutamina, 1 mM de piruvato de sódio, 5 mM de HEPES, 0,055 mM de 2-mercaptoetanol, 50 unidades/mL de penicilina, 50 mg/mL de estreptomicina, 50 mg/mL de gentamicina e 1X HAT (Sigma; o HAT é adicionado 24 horas após a fusão). Após aproximadamente duas semanas, as células podem ser cultivadas em meio onde o HAT é substituído por HT. Os poços individuais podem então ser classificados por ELISA quanto a IgM monoclonal humano e anticorpos IgG. Uma vez que tenha ocorrido o crescimento extensivo do hibridoma, o meio pode ser observado geralmente após 10-14 dias. O anticorpo secretando hibridomas pode ser recolocado na placa, classificado novamente e se ainda for positivo para IgG humana, os anticorpos monoclonais podem ser subclonados pelo menos duas vezes por limitação da diluição. Os subclones estáveis podem então ser cultivados in vitro para gerar quantidades pequenas de anticorpo e meio de cultura de tecido para caracterização.
[0217]Para purificar os anticorpos monoclonais humanos, hibridomas selecionados podem ser desenvolvidos em frascos giratórios de dois litros para purificação de anticorpo monoclonal. Os sobrenadantes podem ser filtrados e concentrados antes da cromatografia por afinidade com proteína A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, N.J.). IgG eluída pode ser verificada por eletroforese de gel e cromatografia de líquido de alto desempenho para garantir pureza. A solução tampão pode ser trocada em PBS, e a concentração pode ser determinada por OD280 empregando coeficiente de extinção de 1,43. Os anticorpos monoclonais podem ser aliquotados e armazenados a -80°C.
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Geração de Transfectomas Produzindo Anticorpos Monoclonais da Invenção [0218]Os anticorpos da invenção podem também ser produzidos em um transfectoma de célula hospedeira usando, por exemplo, uma combinação de técnicas de DNA recombinante e métodos de transfecção gênica como é bem conhecido na arte (por exemplo, Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
[0219]Por exemplo, para expressar os anticorpos ou fragmentos de anticorpo dos mesmos, cadeias leve e pesada de comprimento pleno ou parcial codificando DNAs, podem ser obtidas por técnicas de biologia molecular padrão (por exemplo, ampliação de PCR ou clonagem de DNAc empregando um hibridoma que expressa o anticorpo de interesse) e os DNAs podem ser inseridos nos vetores de expressão, tal que, os genes são ligados operativamente às sequências de controle transcricionais e translacionais. Nesse contexto, o termo operativamente ligado significa que um gene de anticorpo está ligado dentro de um vetor, tal que, as sequências de controle transcricionais e translacionais dentro do vetor servem a sua função pretendida de regular a transcrição e translação do gene de anticorpo. O vetor de expressão e as sequências de controle de expressão são escolhidos como sendo compatíveis com a célula hospedeira de expressão usada. O gene de cadeia leve de anticorpo e o gene de cadeia pesada de anticorpo podem ser inseridos no vetor separados ou mais tipicamente, ambos os genes são inseridos no mesmo vetor de expressão. Os genes de anticorpo são inseridos no vetor de expressão por métodos padrão (por exemplo, ligação dos sítios de restrição complementares no fragmento do gene de anticorpo e vetor, ou ligação de extremidade cega se não existirem sítios de restrição). As regiões variáveis de cadeia leve e pesada dos anticorpos descritos aqui podem ser empregadas para criar genes de anticorpo de comprimento pleno de qualquer isótopo de anticorpo por inserção dos mes
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82/180 mos nos vetores de expressão já codificando regiões constantes de cadeia pesada e de cadeia leve do isótopo desejado, tal que, o segmento Vh seja ligado operariamente ao(s) segmento(s) Ch dentro do vetor e o segmento Vk seja ligado operativamente ao segmento Cl dentro do vetor. Adicional ou alternativamente, o vetor de expressão recombinante pode codificar um peptídeo de sinal que facilita a secreção da cadeia de anticorpo de uma célula hospedeira. O gene da cadeia de anticorpo pode ser clonado no vetor, tal que, o peptídeo de sinal é ligado na estrutura ao término amino do gene da cadeia de anticorpo. O peptídeo de sinal pode ser um peptídeo de sinal de imunoglobulina ou um peptídeo de sinal heterólogo (isto é, um peptídeo de sinal de uma proteína de não imunoglobulina).
[0220]Além dos genes de cadeia do anticorpo, os vetores de expressão recombinante da invenção portam sequências reguladoras que controlam a expressão dos genes da cadeia de anticorpo em uma célula hospedeira. O termo sequência reguladora se destina a incluir promotores, melhoradoras e outros elementos de controle de expressão (por exemplo, sinais de poliadenilação) que controlam a transcrição ou translação dos genes da cadeia de anticorpo. Tais sequências reguladoras são descritas, por exemplo, em Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)). Será apreciado pelos versados na arte que o projeto do vetor de expressão, incluindo a seleção de sequências reguladoras, pode depender de fatores, tais como, a escolha da célula hospedeira a ser transformado, o nível de expressão de proteína desejado, etc. Sequências reguladoras preferidas para expressão de célula hospedeira de mamífero incluem elementos virais que dirigem altos níveis de expressão de proteína nas células de mamíferos, tais como, promotores e/ou melhoradores derivados de citomegalovírus (CMV), Vírus Simiano 40 (SV40), adevonírus (por exemplo, promotor tar
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83/180 dio maior de adenovirus (AdMLP) e polioma. Alternativamente, sequências reguladoras não virais podem ser usadas, tais como, promotor de ubiquitina ou promotor de β-globina. Ainda adicionalmente, os elementos reguladores compostos de sequências de fontes diferentes, tais como, o sistema promotor de SRa, que contém as sequências do promotor precedente SV40 e a repetição do terminal longo do vírus do tipo 1 da leucemia de célula T (Takebe, Y. e outros (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
[0221]Além dos genes de cadeia de anticorpo e sequências reguladoras, os vetores de expressão recombinante da invenção podem portar sequências adicionais, tais como, sequências que regulam a replicação do vetor nas células hospedeiras (por exemplo, origens de replicação) e genes marcadores selecionáveis. O gene marcador selecionável facilita a seleção das células hospedeiras dentro das quais o vetor foi introduzido (vide, por exemplo, as Patentes US números 4.399.216, 4.634.665 e 5.179.017, todas de Axel e outros). Por exemplo, tipicamente, o gene marcador selecionável confere resistência aos medicamentos, tais como, G418, higromicina ou metotrexato, em uma célula hospedeira dentro da qual o vetor foi induzido. Genes marcadores selecionáveis preferidos incluem o gene diidrofolato redutase (DHFR) (para uso nas células hospedeiras dhfr- com seleção/ampliação de metotrexato) e o gene neo (para seleção de G418).
[0222]Para expressão das cadeias leve e pesada, o(s) vetor(es) de expressão codificando as cadeias leve e pesada é(são) transfectado(s) dentro de uma célula hospedeira por técnicas padrão. As várias formas do termo transfecção se destinam a englobar uma variedade ampla de técnicas geralmente usadas para a introdução do DNA exógeno em uma célula hospedeira procariótica ou eucariótica, por exemplo, eletroporação, precipitação de cálcio-fosfato, transfecção de DEAE-dextrano e semelhantes. Embora seja teoricamente pos
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84/180 sível expressar os anticorpos da invenção tanto nas células hospedeiras procarióticas ou eucarióticas, a expressão dos anticorpos nas células eucarióticas e mais preferivelmente nas células hospedeiras de mamíferos, é a mais preferida, em razão de tais células eucarióticas e especificamente as células de mamíferos serem mais prováveis que as células procarióticas de montarem e secretarem um anticorpo apropriadamente dobrado e imunologicamente ativo. A expressão procariótica dos genes de anticorpo foi reportada como sendo ineficaz para produção de altos rendimentos do anticorpo ativo (Boss, M. A. e Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13).
[0223]As células hospedeiras de mamífero preferidas para expressar os anticorpos recombinantes da invenção incluem células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) (incluindo células dhfr-CHO, descritas em Urlaub e Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci USA 77:4216-4220, usadas com o marcador selecionável de DHFr, por exemplo, conforme descrito em R. J. Kaufman e P. A. Sharp (1982) Mol. Biol 159:601-621), células de mieloma NSO, células COS e células SP2. Especificamente, para uso com NOS reveladas no WO 87/04462, WO 89/01036 e EP 338.841. Quando os vetores de expressão recombinante codificando genes de anticorpo são introduzidos nas células hospedeiras de mamíferos, os anticorpos são produzidos por cultivo das células hospedeiras por um período de tempo suficiente para permitir expressão do anticorpo nas células hospedeiras ou, mais preferivelmente, secreção do anticorpo no meio de cultura onde as células hospedeiras se desenvolvem. Os anticorpos podem ser recuperados do meio de cultura usando métodos de purificação de proteína padrão.
Caracterização do Anticorpo de Ligação ao Antígeno [0224]Os anticorpos da invenção podem ser testados para ligação ao PD-1, por exemplo, o ELISA padrão. Em resumo, as placas de microtitulação
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85/180 são revestidas com PD-1 purificado em 0,25 pg/mL em PBS e então bloqueadas com albumina de soro bovino a 5% em PBS. As diluições do anticorpo (por exemplo, diluições de plasma de camundongo imunizado com PD-1) são adicionadas a cada poço e incubadas por 1-2 horas a 37°C. As placas são lavadas com PBS/Tween e então incubadas com reagente secundário (por exemplo, para anticorpos humanos, um reagente policlonal específico Fc de IgG antihumano de cabra) conjugado à fosfatase alcalina por 1 hora a 37°C. Após a lavagem, as placas são reveladas com substrato de pNPP (1 mg/mL) e analisadas quanto a OD de 405-650. Preferivelmente, os camundongos que desenvolvem as titulações mais altas serão usados para fusões.
[0225]Um ensaio ELISA conforme descrito acima pode também ser usados para classificar os hibridromas que mostram reatividade positiva com imunogênio PD-1. Os hibridomas que se ligam com alta avidez ao PD-1 são subclonados e adicionalmente caracterizados. Um clone para cada hibridoma, que mantenha a reatividade das células de origem (por ELISA), pode ser escolhido para fabricação de um banco de 5-10 ampolas de células armazenadas a -140°C e para purificação do anticorpo.
[0226]Para purificar os anticorpos anti-PD-1, hibridomas selecionados podem ser desenvolvidos em frascos giratórios de dois litros para purificação de anticorpo monoclonal. Os sobrenadantes podem ser filtrados e concentrados antes da cromatografia por afinidade com proteína A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, N.J.). IgG eluída pode ser verificada por eletroforese de gel e cromatografia de líquido de alto desempenho para garantir pureza. A solução tampão pode ser trocada em PBS, e a concentração pode ser determinada por OD280 empregando coeficiente de extinção de 1,43. Os anticorpos monoclonais podem ser aliquotados e armazenados a -80°C.
[0227]Para determinar se os anticorpos monoclonais anti-PD-1 selecio
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86/180 nados se ligam aos epítopos únicos, cada anticorpo pode ser biotinilado usando reagentes comercialmente disponíveis (Pierce, Rockford, IL). Os estudos de competição usando anticorpos monoclonais não marcados e anticorpos monoclonais biotinilados podem ser realizados usando placas ELISA revestidas com PD-1, conforme descrito acima. A ligação de mAB biotinilado pode ser detectada com uma sonda de estreptavidina-alcalina fosfatase.
[0228]Para determinar o isótopo de anticorpos purificados, o isótopo ELISAs pode ser realizado usando reagentes específicos para anticorpos de um isótopo específico. Por exemplo, para determinar o isótopo de um anticorpo monoclonal humano, os poços de placas microtituladoras podem ser revestidos com 1 pg/mL de imunoglobulina anti-humana por toda a noite a 4°C. Após bloqueio com BSA a 1%, as placas foram revestidas com 1 pg/mL ou menos de anticorpos monoclonais de teste ou controles de isótopo purificados, a temperatura ambiente por uma a duas horas. Os poços podem ser reagidos com IgG1 humana ou sondas conjugadas de fosfatase alcalina específica para IgM humana. As placas são reveladas e analisadas conforme descrito acima. IgGs anti-PD-1 humanas podem ser adicionalmente testadas quanto a reatividade com antígeno PD-1 por Western blotting. Em resumo, PD-1 pode ser preparado e submetido a eletroforese de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio. Após a eletroforese, os antígenos separados são transferidos para membranas de nitrocelulose, bloqueados com soro fetal de bezerro a 10% e sondados com os anticorpos monoclonais a serem testados. A ligação da IgG humana pode ser detectada usando fosfatase alcalina de IgG anti-humana e revelada com tabletes de substrato BCIP/NBT (Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.).
Imunoconjugados [0229]Em outro aspecto, a presente invenção caracteriza aspectos de um anticorpo anti-PD-1, ou um fragmento do mesmo, conjugado a uma fração
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87/180 terapêutica, tal como, citotoxinas, um medicamento (por exemplo, imunosupressivo) ou uma radiotoxina. Tais conjugados são referidos como imunoconjugados. Os imunoconjugados que incluem uma ou mais citotoxinas são referidos como imunotoxinas. Uma citotoxina ou agente citotóxico inclui qualquer agente que é prejudicial às células (por exemplo, exterminador). Exemplos incluem taxol, citocalasina B, gramicidina D, brometo de etídio, emetina, mitomicina, etoposídeo, vincristina, vinblastina, colcicina, doxorubicina, daunorubicina, antracina diona diidróxi, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1desidroestosterona, glicocorticóides, procaína, tetracaína, lidocaina, propanolol e puromicina e análogos ou homólogos da mesma. Agentes terapêuticos incluem também, por exemplo, antimetabólicos (por exemplo, metotrexato, 6mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluoruracil decarbazina) agentes alquilantes (por exemplo, mecloretamina, tioepa clorambucila, melfalano, carmustina (BSNU) e lomustina (CCNU), ciclotosfamida, bussulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitocina C e cis-diclorodiamina platina (II) (DDP) cisplatina), antraciclinas (por exemplo, daunorubicina (anteriormente daunomicina) e doxorubicina), antibióticos (por exemplo, dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, mitramicina e antramicina (AMC)) e agentes antimitóticos (por exemplo, vincristina e vinblastina).
[0230]Outros exemplos preferidos de citotoxinas terapêuticas que podem ser conjugadas a um anticorpo da invenção incluem duocarmicinas, caliceamicinas, maitansinas e auristatinas e derivados das mesmas. Um exemplo de conjugado de anticorpo da caliceamicina encontra-se comercialmente disponível (Mylotarg™; Wyeth-Ayerst).
[0231]As citoxinas podem se conjugadas aos anticorpos da invenção usando tecnologia de ligante disponível na arte. Exemplos de tipos de ligante que foram usados para conjugar uma citotoxina em um anticorpo incluem, po
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88/180 rém não estão limitados a hidrazonas, tioéteres, ésteres, dissulfetos e ligantes contendo peptídeo. Um ligante pode ser escolhido de modo que seja suscetível, por exemplo, à clivagem por pH baixo dentro do compartimento lisossômico ou suscetível à clivagem por proteases, tais como, proteases preferivelmente expressas no tecido tumoral, tais como, catepsinas (por exemplo, catepsinas B, C, D).
[0232]Para uma discussão adicional dos tipos de citotoxinas, ligantes e métodos para conjugar agentes terapêuticos aos antibióticos, vide também, Saito, G. e outros (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P. A. e outros (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. e Kreitman, R.J. (2002) Curr Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. e Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264.
[0233]Os anticorpos da presente invenção também podem ser conjugados em relação a um isótopo radioativo para gerar radiofarmacêuticos citotóxicos, também referidos como radioimunoconjugados. Exemplos de isótopos radioativos que podem ser conjugados em relação aos anticorpos para uso em diagnóstico ou terapeuticamente incluem, porém não são limitados ao iodo131, índio111, ítrio90 e lutétio177. Os métodos para preparação dos radioimunoconjugados são estabelecidos na técnica. Exemplos de radioimunoconjugados são comercialmente disponíveis incluem Zevalin™ (IDEC Pharmaceuticals) e Bexxar™ (Corixa Pharmaceuticals) e métodos semelhantes podem ser usados para preparar radioimunoconjugados usando os anticorpos da invenção.
[0234]Os conjugados de anticorpo da invenção podem ser usados para modificar uma dada resposta biológica e a fração de medicamento não deve ser tida como limitada aos agentes terapêuticos químicos clássicos. Por exemplo, a fração de medicamento pode ser uma proteína ou polipeptídeo possuin
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89/180 do uma atividade biológica desejada. Tais proteínas podem incluir, por exemplo, uma toxina enzimaticamente ativa ou fragmento ativo da mesma, tal como, abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas ou toxina da difteria; uma proteína, tal como, fator de necrose de tumor ou interferon-γ; ou modificadores de resposta biológica, tais como, por exemplo, linfocinas, interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), interleucina-6 (IL-6), fator de estimulação de colônia de macrófago granulócito (GM-CSF), fator de estimulação de colônia de granulócito (G-CSF) ou outros fatores de crescimento.
[0235]As técnicas para conjugação de tal fração terapêutica em relação aos anticorpos são bem conhecidas, vide, por exemplo, Arnon e outros, Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy, em Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld e outros (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom e outros, Antibodies For Drug Delivery, em Controlled Drug Delivery (2â Ed.), Robinson e outros (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review, em Monoclonal Antibodies ‘84: Biological And Clinical Applications, Pinchera e outros (eds.), pp. 475-506 (1985); Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy, em Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin e outros (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), e Thorpe e outros, The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates, Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
Moléculas Biespecíficas [0236]Em outro aspecto, a presente invenção caracteriza moléculas biespecíficas compreendendo um anticorpo anti-PD-1, ou um fragmento do mesmo da invenção. Um anticorpo da invenção ou porções de ligação de antígeno do mesmo pode ser derivatizado ou ligado a outra molécula funcional, por
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90/180 exemplo, outro peptídeo ou proteína (por exemplo, outro anticorpo ou ligante para um receptor) para gerar uma molécula biespecífica que se liga a pelo menos dois sítios de ligação diferentes ou moléculas alvo. O anticorpo da invenção pode, de fato, ser derivatizado ou ligado a mais de uma molécula funcional para gerar moléculas multiespecíficas que se ligam a mais de dois sítios de ligação diferentes e/ou moléculas alvo; tais moléculas multiespecíficas se destinam também a serem englobadas pelo termo molécula biespecífica conforme usado aqui. Para criar uma molécula biespecífica da invenção, um anticorpo da invenção pode ser funcionalmente ligado (por exemplo, por acoplamento químico, fusão genética, associação não covalente ou de outra forma) a uma ou mais outras moléculas de ligação, tais como, outro anticorpo, fragmento de anticorpo, peptídeo ou ligação mimética, tal que isso resulte em uma molécula biespecífica.
[0237]Consequentemente, a presente invenção inclui moléculas biespecíficas compreendendo pelo menos uma primeira especificidade de ligação a PD-1 e uma segunda especificidade de ligação a um segundo epítopo alvo. Em uma segunda modalidade específica da invenção, o segundo epítopo alvo é um receptor Fc, por exemplo, FcyRI (CD64) ou um receptor humano Fca (CD89). Portanto, a invenção inclui moléculas biespecíficas capazes de ligação a ambos FcyR ou FcaR expressando células efetoras (por exemplo, monócitos, macrófagos ou células polimorfonucleares (PMNs)) e às células alvo expressando PD-1. Essas moléculas biespecíficas alvejam células expressando PD-1 para célula efetora e desencadeiam atividades de célula efetora mediada por receptor Fc, tais como, fagocitose de uma célula expressando PD-1, citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC), liberação de citocina ou geração de ânion superóxido.
[0238]Em uma modalidade da invenção onde a molécula biespecífica é
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91/180 multiespecífica, a molécula pode incluir, adicionalmente, uma terceira especificidade de ligação, além da especificidade de ligação anti-Fc e uma especificidade de ligação anti-PD-1. Em uma modalidade, a terceira especificidade de ligação é uma porção de fator anti-melhoramento (EF), por exemplo, uma molécula que se liga a uma proteína de superfície envolvida na atividade citotóxica e dessa forma aumenta a resposta imune contra a célula alvo. A posição do fator anti-melhoramento pode ser um anticorpo, fragmento de anticorpo funcional ou um ligante que se liga a uma dada molécula, por exemplo, um antígeno ou um receptor e dessa forma resulta em uma melhora do efeito dos determinantes de ligação para o receptor Fc ou antígeno de célula alvo. A porção do fator anti-melhoramento pode se ligar a um receptor Fc ou um antígeno de célula alvo. Alternativamente, a porção do fator de anti-melhoramento pode se ligar a uma entidade que é diferente d entidade a qual a primeira e segunda especificidades se ligam. Por exemplo, a porção do fator anti-melhoramento pode se ligar a uma célula T citotóxica (por exemplo, através de CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 ou outra célula imune que resulta em uma resposta imune aumentada contra a célula alvo).
[0239]Em uma modalidade, as moléculas biespecíficas da invenção compreendem como uma especificidade de ligação, pelo menos um anticorpo, ou um fragmento de anticorpo do mesmo, incluindo, por exemplo, Fab, Fab', F(ab')2, Fv ou um Fv de cadeia simples. O anticorpo pode também ser um dímero de cadeia leve ou pesada ou fragmento mínimo do mesmo, tal como, Fv ou uma construção de cadeia simples, conforme descrito em Ladner e outros, Patente US número 4.946.778, o conteúdo da mesma sendo incorporada aqui expressamente como referência.
[0240]Em uma modalidade, a especificidade de ligação para um receptor Fcy é provida por um anticorpo monoclonal, a ligação do qual não é bloque
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92/180 ada por imunoglobulina humana G (IgG). Conforme usado aqui, o termo receptor de IgG se refere qualquer um dos oito genes da cadeia γ localizados no cromossoma 1. Esses genes codificam um total de doze transmembranas ou isoformas de receptor solúveis que são agrupadas em três classes de receptor Fcy: FcyRI(CD64), FcyRII(CD32) e FcyRIII(CD16). Em uma modalidade preferida, o receptor Fcy é um FcyRI de alta afinidade humano. O FcyRI humano é uma molécula de 72 kDa que mostra alta afinidade com relação à IgG monomérica (108 - 109 M-1).
[0241]A produção e caracterização de determinados anticorpos monoclonais anti-FcY preferidos são descritas por Fanger e outros na Publicação PCT WO 88/00052 e na Patente US número 4.954.617, os ensinamentos da mesma sendo incorporados aqui como referência. Esses anticorpos se ligam a um epítopo de FcyRI, FcyRII ou FcyRIII em um local que é distinto do sítio de ligação Fcy do receptor e assim, essa ligação não é substancialmente bloqueada pelos níveis fisiológicos de IgG. Anticorpos anti-FcYRI específicos úteis nessa invenção são mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 e mAb 197. O hibridoma que produz mAb 32 está disponível na American Type Culture Collection, Acesso ATCC número HB9469. Em outras modalidades, o anticorpo receptor anti-FcY é uma forma humanizada do anticorpo monoclonal 22 (H22). A produção e caracterização do anticorpo H22 são descritas em Graziano, R.F. e outros (1995; J. Immunol 155 (10): 4996-5002 e Publicação PCT 94/10332. O anticorpo H22 produzindo linhagem celular foi depositado no American Type Culture Collection sob a denominação HA022CL1 e possui o número de acesso CRL 11177.
[0242]Ainda em outras modalidades preferidas, a especificidade de ligação para um receptor Fc é provida por um anticorpo que se liga a um receptor de IgA humano, por exemplo, um receptor de Fc-alfa (FcaRI (CD89)), a li
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93/180 gação do qual preferivelmente não é bloqueada por imunoglobulina humana A (IgA). O termo receptor de IgA se destina a incluir o produto gênico de um agene (FcaRI) localizado no cromossoma 19. Esse gene é conhecido por codificar várias isoformas de transmembrana alternativamente recompostas de 55 a 110 kDa. FcaRI (CD89) é constitutivamente expresso nos monócitos/macrófagos, granulócitos eosinófilos e neutrófilos, porém não nas populações de células não efetoras. FcaRI possui afinidade com o meio (~ 5 x 107M-1) para ambos IgA1 e IgA2, que é aumentada por exposição às citocinas, tais como, G-CSF ou GM-CSF (Morton, H.C. e outros, (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). Quatro anticorpos monoclonais específicos de FcaRI, identificados como A3, A59, A62 e A77 que ligam FcaRI fora do domínio de ligação do ligante IgA foram descritos (Monteiro, R.C. e outros, (1992), J. Immunol. 148:1764).
[0243]FcaRI e FcyRI são receptores desencadeadores preferidos para uso nas moléculas biespecíficas da invenção porque eles são (1) expressos primariamente nas células efetoras imunes, por exemplo, monócitos, PMNs, macrófagos e células dendríticas; (2) expressos em altos níveis (por exemplo, 5.000 a 100.000 por célula); (3) mediadores de atividades citotóxicas (por exemplo, ADCC, fagocitose); (4) mediam apresentação de antígeno melhorado dos antígenos, incluindo antígenos propriamente, alvejados para os mesmos.
[0244]Embora os anticorpos monoclonais humanos sejam preferidos, outros anticorpos que podem ser empregados nas moléculas biespecíficas da invenção são anticorpos monoclonais de murino, quiméricos e humanizados.
[0245]As moléculas biespecíficas da presente invenção podem ser preparadas por conjugação das especificidades de ligação de constituinte, por exemplo, as especificidades de ligação anti-FcR e anti-PD-1, usando os métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, cada especificidade de ligação de
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94/180 molécula biespecífica pode ser gerada separadamente e então conjugada uma com a outra. Quando as especificidades de ligação são proteína ou peptídeos, vários agentes de acoplamento ou de ligação cruzada podem ser usados para conjugação covalente. Exemplos de agentes de ligação cruzada incluem proteína A, carbodiimida, N-succinimidil-S-acetil-tioacetato (SATA), 5,5'ditiobis(ácido 2-nitrobenzóico) (DTNB), o-fenilenodimaleimida (oPDM), Nsuccinimidil-3-(2-piridiltio)propionato (SPDP) e 4-(N-maleimidometil) cicloexano1-carboxilato de sulfosuccinimidila (sulfo-SMCC) (vide, por exemplo, Karpovsky e outros (1984) J. Exp. Med. 160: 1686; Liu, MA e outros (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). Outros métodos incluem aqueles descritos em Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan e outros (1985) Science 229:81-83), e Glennie e outros (1987) J. Immunol. 139:2367-2375). Agentes de conjugação preferidos são SATA e sulfo-SMCC, ambos disponíveis na Pierce Chemical Co. (Rockford, IL).
[0246]Quando as especificidades de ligação são anticorpos, elas podem ser conjugadas através de ligação sulfidrila das regiões de articulação de término C das duas cadeias pesadas. Em uma modalidade especificamente preferida, a região de articulação é modificada para conter um número ímpar de resíduos sulfidrila, preferivelmente um, antes da conjugação.
[0247]Alternativamente, ambas especificidades de ligação podem ser codificadas no mesmo vetor e expressas e montadas na mesma célula hospedeira. Esse método é especificamente útil quando a molécula biespecífica é uma mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 ou ligante x proteína de fusão Fab. Uma molécula biespecífica da invenção pode ser uma molécula de cadeia simples compreendendo um anticorpo de cadeia simples e um determinante de ligação, ou uma molécula biespecífica de cadeia simples compreendendo dois determinantes de ligação. Moléculas biespecíficas podem compreender pelo
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95/180 menos duas moléculas de cadeia simples. Métodos para preparar moléculas biespecíficas são descritos, por exemplo, na Patente US número 5.260.203; Patente US número 5.455.030; Patente US número 4.881.175; Patente US número 5.132.405; Patente US número 5.091.513; Patente US número 5.476.786; Patente US número 5.013.653; Patente US número 5.258.498; e Patente US número 5.482.858.
[0248]A ligação das moléculas biespecíficas aos seus alvos específicos pode ser conformada, por exemplo, por ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA), radioimunoensaio (RIA), análise FACS, bioensaio (por exemplo, inibição de crescimento) ou ensaio Western Blot. Cada um desses ensaios geralmente detecta a presença de complexos de proteína-anticorpo de interesse específico por emprego de um reagente marcado (por exemplo, um anticorpo) específico para o complexo de interesse. Por exemplo, os complexos de FcRanticorpo podem ser detectados usando por exemplo, um anticorpo ligado a enzima ou fragmento de anticorpo que reconhece e se liga especificamente aos complexos de anticorpo-FcR. Alternativamente, os complexos podem ser detectados usando qualquer de uma variedade de outros imunoensaios. Por exemplo, o anticorpo pode ser marcado radioativamente e usado em um radioimunoensaio (RIA) (vide, por exemplo, Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, março de 1986, que é incorporado aqui como referência). O isótopo radioativo pode ser detectado por meios, tais como, o uso de um contador γ ou um contador de cintilação ou por autoradiografia.
Composições Farmacêuticas [0249]Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição, por exemplo, uma composição farmacêutica, contendo um ou uma combinação de anticorpos monoclonais, ou porção(ões) de ligação ao antígeno da mesma,
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96/180 da presente invenção, formulada em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem incluir um ou uma combinação de anticorpos (por exemplo, dois ou mais diferentes) ou imunoconjugados ou moléculas biespecíficas da invenção. Por exemplo, uma composição farmacêutica da invenção pode compreender uma combinação de anticorpos (ou imunoconjugados ou biespecíficos) que se ligam aos diferentes epítopos no antígeno alvo ou que possuem atividades complementares.
[0250]As composições farmacêuticas da invenção podem também ser administradas em terapia de combinação, isto é, combinada com outros agentes. Por exemplo, a terapia de combinação pode incluir um anticorpo anti-DP-1 da presente invenção combinado com pelo menos um outro agente antiinflamatório ou imunosupressor. Exemplos de agentes terapêuticos que podem ser usados na terapia de combinação são descritos em maiores detalhes a seguir na seção de usos dos anticorpos da invenção.
[0251]Conforme usado aqui, veículo farmaceuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifungo, agentes isotônicos e de retardo de absorção e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis. Preferivelmente, o veículo é apropriado para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral, espinhal ou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão). Dependendo da via de administração, o composto ativo, isto é, anticorpo, imunoconjugado ou molécula biespecífica pode ser revestido em um material para proteger o anticorpo da ação dos ácidos e outras condições naturais que possam inativar o composto.
[0252]Os compostos farmacêuticos da invenção podem incluir um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis. Um sal farmaceuticamente aceitável se refere ao sal que mantém a atividade biológica desejada do composto de
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97/180 origem e não fornece qualquer efeito toxicológico indesejado (vide, por exemplo, Berge, S.M. e outros (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Exemplos de tais sais incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos, tais como, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodrídico, fósforo e semelhantes, bem como de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como, ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenila, ácidos alcanóicos hidróxi, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos e semelhantes. Sais de adição de base incluem aqueles derivados de metais alcalino terrosos, tais como, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes, bem como de aminas orgânicas não tóxicas, tais como, N,N'dibenziletilenodiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodimina, procaína e semelhantes.
[0253]Uma composição farmacêutica da invenção pode também incluir um antioxidante farmaceuticamente aceitável. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: 1) antioxidantes solúveis em água, tais como, ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; 2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propil, alfa-tocoferol e semelhantes; e 3) agentes quelantes de metal, tais como, ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.
[0254]Exemplos de veículos aquosos e não aquosos apropriados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e semelhantes) e misturas dos mesmos, óleos vegetais, tais como, óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como, oleato de etila. A fluidez apropriada po
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98/180 de ser mantida, por exemplo, por uso de materiais de revestimento, tais como, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula desejado no caso de dispersões, e por uso de agentes tensoativos.
[0255]Essas composições podem conter também adjuvantes, tais como, preservantes, agentes umectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da presença de microorganismos pode ser garantida por ambos os procedimentos de esterilização acima e pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifungos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e semelhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais como, açúcares, cloreto de sódio e semelhante nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser obtida por inclusão de agentes que possam retardar a absorção, tais como, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0256]Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões de pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou disperso. O uso de tais meios e agentes para as substâncias farmaceuticamente ativas é conhecido na arte. Exceto, à medida que qualquer meio convencional ou agente seja compatível com o composto ativo, o uso do mesmo nas composições farmacêuticas da invenção é contemplado. Compostos ativos suplementares podem ser também incorporados às composições.
[0257]Os compostos terapêuticos tipicamente devem ser estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossoma ou outra estrutura ordenada apropriada para concentração alta de medicamento. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e seme
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99/180 lhantes) e misturas apropriadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, por uso de um revestimento, tal como, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso da dispersão e por emprego de agentes tensoativos. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como, manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser obtida por inclusão na composição de um agente que retarde a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.
[0258]Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas por incorporação do composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido por microfiltração por esterilização. De modo geral, as dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso dos pós estéreis para preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo e liofilização que rendem um pó de ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução filtrada estéril anterior dos mesmos.
[0259]A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo pra produzir uma forma de dosagem simples variará, dependendo do indivíduo sendo tratado e do modo específico de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem simples geralmente será aquela quantidade de composição que produz um efeito terapêutico. De modo geral, fora dos 100%, essa quantidade variará de cerca de 0,01% a cerca de 99% do ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 70%, mais pre
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100/180 ferivelmente de cerca de 1% a cerca de 30% do ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0260]Os regimes de dosagem são ajustados para prover resposta ótima desejada (por exemplo, uma resposta terapêutica). Por exemplo, um bolo simples pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas com o tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições parenterais na forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária aqui se refere às unidades fisicamente separadas apropriadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as formas de dosagem unitárias da invenção é ditada por e depende diretamente de a) características únicas do composto ativo e efeito terapêutico específico a ser obtido, e b) as limitações inerentes na técnica de compostagem de tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos.
[0261]Para administração do anticorpo, a dosagem varia de cerca de 0,0001 a 100 mg/kg, e mais geralmente de 0,01 a 5 mg/kg d peso do corpo do hospedeiro. Por exemplo, as dosagens podem ser de 0,3 mg/kg de peso corpóreo, 1 mg/kg de peso corpóreo, 3 mg/kg de peso corpóreo, 5 mg/kg de peso corpóreo ou 10 mg/kg de peso corpóreo ou dentro da faixa de 1-10 mg/kg. Um regime de tratamento exemplar emprega administração uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada quatro semanas, uma vez ao mês, uma vez a cada três meses ou uma vez a cada três a seis meses. Regimes de dosagem preferidos para um anticorpo
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101/180 anti-PD-1 da invenção incluem 1 mg/kg de peso corpóreo ou 3 mg/kg de peso corpóreo através de administração intravenosa, com o anticorpo sendo fornecido usando uma das seguintes programações de dosagem: i) a cada quatro semanas para seis dosagens, então a cada três meses, ii) a cada três semanas; iii) 3 mg/kg de peso corpóreo uma vez seguido por 1 mg/kg de peso corpóreo a cada três semanas.
[0262]Em alguns métodos, dois ou mais anticorpos monoclonais com especificidades de ligação diferentes são administrados simultaneamente, em cada caso, a dosagem de cada anticorpo administrado cai pra as faixas indicadas. O anticorpo é geralmente administrado em múltiplas ocasiões. Os intervalos entre dosagens simples podem ser, por exemplo, semanalmente, mensalmente, a cada três meses ou anualmente. Os intervalos podem também ser irregulares conforme indicado pela medição dos níveis sanguíneos do anticorpo no antígeno alvo no paciente. Em alguns métodos, a dosagem é ajustada para obter uma concentração de anticorpo no plasma de cerca de 1-1.000 pg/mL e em alguns métodos, cerca de 25-300 pg/mL.
[0263]Alternativamente, o anticorpo pode ser administrado como uma formulação de liberação prolongada, na qual administração menos frequente é necessária. A dosagem e frequência variarão dependendo da meia vida útil do anticorpo no paciente. Em geral, anticorpos humanos mostram a meia vida útil mais longa, seguido por anticorpos humanizados, anticorpos quiméricos e anticorpos não humanos. A dosagem e frequência de administração podem variar, dependendo se o tratamento for profilático ou terapêutico. Nas aplicações profiláticas, uma dosagem relativamente baixa é administrada em intervalos relativamente não frequentes por um período de tempo longo. Alguns pacientes continuam a receber tratamento por toda vida. Nas aplicações terapêuticas, uma dosagem relativamente alta em intervalos de tempo relativamente curtos é al
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102/180 gumas vezes necessária, até a progressão da doença ser reduzida ou terminada, e preferivelmente até o paciente mostrar melhora parcial ou completa dos sintomas da doença. Após isso, o paciente pode receber um regime profilático.
[0264]Níveis de dosagem real dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente invenção podem variar de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente específico, composição e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de vários fatores farmacocinéticos incluindo a atividade das composições específicas da presente invenção empregadas, do éster, sal ou amida das mesmas, da via de administração, do tempo de administração, da razão de excreção do composto específico sendo empregado, a duração do tratamento, outros medicamentos, compostos e/ou materiais usados em combinação com as composições específicas empregadas, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente sendo tratado e fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas.
[0265]Uma dosagem terapeuticamente eficaz de um anticorpo antiPD-1 da invenção resulta preferivelmente em uma diminuição na gravidade dos sintomas da doença, um aumento na frequência e duração dos períodos sem sintomas da doença ou a prevenção de debilitação ou incapacidade devido à aflição da doença. Por exemplo, para o tratamento de tumores, uma dosagem terapeuticamente eficaz preferivelmente inibe o crescimento celular ou crescimento tumoral em pelo menos 20%, mais preferivelmente em pelo menos cerca de 40%, mesmo mais preferivelmente em pelo menos cerca de 60% e ainda mais preferivelmente em pelo menos cerca de 80% em relação aos indivíduos não tratados. A capacidade de um composto de inibir o crescimento do tumor pode ser avaliada em um sistema de modelo animal previsível da eficácia em
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103/180 tumores humanos. Alternativamente, essa propriedade de uma composição pode ser avaliada por exame da capacidade do composto de inibir, tal inibição in vitro por ensaios conhecidos de um versado na técnica. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto terapêutico pode diminuir o tamanho do tumor ou de outra forma melhorar os sintomas em um indivíduo. Um versado na técnica comum será capaz de determinar tais quantidades com base em fatores, tais como, tamanho do indivíduo, gravidade dos sintomas do indivíduo e composição específica ou via de administração selecionada.
[0266]Em outro aspecto, a presente revelação provê um kit farmacêutico de partes compreendendo um anticorpo anti-PD-1 e um anticorpo antiCTLA-4 conforme descrito aqui. O kit pode também compreender, adicionalmente, instruções para uso no tratamento de uma doença hiperproliferativa (tal como, câncer, conforme descrito aqui). Em outra modalidade, os anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 pode ser embalados na forma de dosagem unitária.
[0267]Em determinadas modalidades, dois ou mais anticorpos monoclonais com especificidades de ligação diferentes (por exemplo, anti-PD-1 e anti-CTLA-4) são administrados simultaneamente, onde a dosagem de cada anticorpo administrado se encontra dentro das faixas indicadas. O anticorpo pode ser administrado como uma dose simples ou mais comumente pode ser administrado em ocasiões múltiplas. Os intervalos entre formas de dosagem simples podem ser, por exemplo, semanal, mensal, a cada três meses ou anualmente. Os intervalos podem ser também irregulares conforme indicado pela medição dos níveis sanguíneos do anticorpo para o antígeno alvo no paciente. Em alguns métodos, a dosagem é ajustada para obter uma concentração de anticorpo no plasma de cerca de 1-1.000 pg/mL e em alguns métodos de cerca de 25-300 pg/mL.
[0268]A composição da presente invenção pode se administrada atra
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104/180 vés de uma ou mais vias de administração usando um ou mais dos vários métodos conhecidos na arte. Conforme será apreciado pelos versados na arte, a via e/ou modo de administração variará dependendo dos resultados desejados. Vias preferidas de administração para anticorpos da invenção incluem vias de administração intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea, espinhal ou outras vias parenterais de administração, por exemplo, por injeção ou infusão. A frase administração parenteral conforme usada aqui significa modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, geralmente por injeção e inclui, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intra-orbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaraquinóide, intra-espinhal, epidural e injeção intraesterna e infusão.
[0269]Alternativamente, um anticorpo da invenção pode ser administrado através de uma via não parenteral, tal como, tópica, epidérmica ou via de administração pelas mucosas, por exemplo, intranasal, oral, vaginal, retal, sublingual ou topicamente.
[0270]Os compostos ativos podem ser preparados com veículos que protegerão o composto contra liberação rápida, tais como, formulação de liberação controlada, incluindo implantes, emplastros transdérmicos e sistemas de liberação microencapsulados. Os polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tais como, acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Muitos métodos para a preparação de tais formulações são patenteados ou geralmente conhecidos dos versados na técnica. Vide, por exemplo, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
[0271]As composições terapêuticas podem ser administradas com dis
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105/180 positivos médicos conhecidos na técnica. Por exemplo, em uma modalidade preferida, uma composição terapêutica da invenção pode ser administrada com um dispositivo de injeção hipodérmica, tal como os dispositivos revelados nas Patentes US números 5.399.163; 5.383.851; 5.312.335; 5.064.413; 4.941.880; 4.790.824; ou 4.596.556. Exemplos de implantes bem conhecidos e módulos úteis na presente invenção incluem: Patente US número 4.487.603, que revela uma bomba de microinfusão implantável para dispensa de medicamento em uma razão controlada; Patente US número 4.486.194, que revela um dispositivo terapêutico para administração de medicamentos através da pele; Patente US número 4.447.233, que revela uma bomba de infusão de medicamento para distribuição de medicamento em uma razão de infusão precisa; Patente US número 4.447.224 que revela um aparelho de infusão implantável de fluxo variável para distribuição contínua de medicamento; Patente US número 4.439.196, que revela um sistema de liberação de medicamento osmótico possuindo múltiplos compartimentos de câmara; e Patente US número 4.475.196, que revela um sistema de liberação osmótica de medicamento. Essas patentes são incorporadas aqui como referência. Muitos outros tais implantes, sistemas de liberação e módulos são conhecidos dos versados na técnica.
[0272]Em determinadas modalidades, os anticorpos monoclonais humanos da invenção podem ser formulados para garantir distribuição apropriada in vivo. Por exemplo, a barreira hematopoiética (BBB) exclui muitos compostos altamente hidrófilos. Para garantir que os compostos terapêuticos da invenção atravessem a BBB (caso desejado), eles podem ser formulados, por exemplo, em lipossomas. Para métodos de fabricação dos lipossomas vide, por exemplo, as Patentes US números 4.522.811; 5.374.548 e 5.399.331. Os lipossomas podem compreender uma ou mais frações que sejam seletivamente transportadas para células ou órgãos específicos, assim melhorando a liberação alve
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106/180 jada do medicamento (vide, por exemplo, V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685). Frações alvo exemplares incluem flutuação de biotina (vide, por exemplo, Patente US número 5.416.016 de Low e outros); manosídeos (Umezawa e outros, (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); anticorpos (P.G. Bloeman e outros (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais e outros (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); receptor de proteína A de agente tensoativo (Briscoe e outros (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134); pl20 (Schreier e outros (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); vide também K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; JJ. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273.
Usos e Métodos da Invenção [0273]Os anticorpos, composições de anticorpo e métodos da presente invenção possuem várias utilidades in vitro e in vivo envolvendo, por exemplo, detecção de PD-1 ou melhoramento da resposta imune por bloqueio de PD-1. Em uma concretização preferida, os anticorpos da presente invenção são anticorpos humanos. Por exemplo, essas moléculas podem ser administradas às células na cultura, in vitro ou ex vivo ou aos indivíduos humanos, por exemplo, in vivo, para melhorar a imunidade em várias situações. Consequentemente, em um aspecto, a invenção provê um método para modificar uma resposta imune em um indivíduo compreendendo administração ao individuo do anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, da invenção, tal que, a resposta imune no indivíduo seja modificada. Preferivelmente, a resposta imune é melhorada, estimulada ou supra-regulada.
[0274]Conforme usado aqui, o termo indivíduo se destina a incluir ser humano e animais não humanos. Animais não humanos incluem todos os vertebrados, por exemplo, mamíferos e não mamíferos, tais como, primatas não humanos, carneiros, cães, gatos, vacas, cavalos, galinhas, anfíbios e répteis,
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107/180 embora os mamíferos sejam preferidos, tais como, não primatas, carneiros, cães, gatos, vacas e cavalos. Indivíduos preferidos incluem pacientes humanos que precisam de melhoramento de uma resposta imune. Os métodos são especificamente apropriados para tratamento de pacientes humanos possuindo um transtorno que podem ser tratados por aumento da resposta imune mediada por célula T. Em uma modalidade preferida, os métodos são especificamente apropriados para tratamento de células cancerígenas in vivo. Para obter a melhora específica de antígeno da imunidade, os anticorpos anti-PD-1 podem ser administrados em conjunto com um antígeno de interesse. Quando os anticorpos para PD-1 são administrados em conjunto com outro agente, os dois podem ser administrados tanto em ordem quanto simultaneamente.
[0275]A invenção provê, adicionalmente, métodos para detecção da presença de antígeno PD-1 humano em uma amostra ou medição da quantidade de antígeno PD-1, compreendendo contato d amostra e uma amostra de controle, com um anticorpo monoclonal humano ou uma porção de ligação de antígeno do mesmo, que especificamente se liga ao PD-1 humano, sob condições que permitem a formação de um complexo entre o anticorpo ou porção do mesmo e PD-1 humano. A formação de um complexo é então detectada, onde uma formação complexa diferente entre a amostra em comparação à amostra de controle é indicativa da presença do antígeno PD-1 humano na amostra.
[0276]Dado à ligação específica dos anticorpos da invenção ao PD-1, em comparação a CD28, ICOS e CTLA-4, os anticorpos da invenção podem ser usados para detectar especificamente a expressão de PD-1 na superfície das células e, além disso, pode ser usado pra purificar PD-1 através da purificação de imunoafinidade.
Câncer [0277]O bloqueio de PD-1 por anticorpos pode melhorar a resposta
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108/180 imune às células cancerígenas no paciente. O ligante para PD-1, PD-L1 não é expresso nas células humanas normais, porém é abundante em uma variedade de cânceres humanos (Dong e outros (2002) Nat. Med. 8:787-9). A interação entre PD-1 e PD-L1 resulta em um aumento na infiltração de linfócitos, uma diminuição na proliferação mediada por receptor de célula T, e evasão imune por células cancerígenas (Dong e outros (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank e outros (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi e outros (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). A supressão imune pode ser revertida por inibição da interação local de PD-1 para PD-L1 e o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 a PD-L2 é bloqueada (Iwai e outros (2002) PNAS 99: 122937; Brown e outros (2003) J. Immunol. 170:1257-66). Embora estudos anteriores tenham mostrado que a proliferação de células T pode ser restaurada por inibição da interação de PD-1 para PD-L1, não existem relatos de um efeito direto no crescimento do tumor cancerígeno in vivo por bloqueio da interação de PD1/PD-L1. Em um aspecto, a presente invenção se refere ao tratamento de um indivíduo in vivo empregando um anticorpo anti-PD-1 tal que, o crescimento dos tumores cancerígenos é inibido. Um anticorpo anti-PD-1 pode ser usado sozinho para inibir o crescimento dos tumores cancerígenos. Alternativamente, um anticorpo anti-PD-1 pode ser empregado em conjunto com outros agentes imunogênicos, tratamentos ou outros anticorpos, conforme descrito a seguir.
[0278]Consequentemente, em uma modalidade, a invenção provê um método para inibir o crescimento das células tumorais em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo anti-PD-1 humano (tal como qualquer um dos anticorpos humanos anti-DP-1 humano descritos aqui). Adicional ou alternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpo anti-PD-1 quimérico ou
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109/180 humanizado.
[0279]Cânceres preferidos cujo crescimento pode ser inibido usando anticorpos da invenção incluem cânceres tipicamente sensíveis à imunoterapia. Exemplos não limitantes de cânceres preferidos pra tratamento incluem melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de célula límpida), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata refratário hormonal), câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena). Adicionalmente, a invenção inclui malignidades refratárias ou recorrentes, cujo crescimento pode ser inibido usando os anticorpos da invenção.
[0280]Exemplos de outros cânceres que podem ser tratados usando os métodos da invenção incluem câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer do estômago, câncer dos testículos, câncer uterino, carcinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvice, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônica ou aguda incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer dos rins ou uretra, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, angiogênese do tumor, tumor do eixo da espinha, glioma do tronco encefálico, adenoma da pituitária, sarcoma de Kaposi, câncer epidermóide, câncer da célula escamosa, linfoma da célula T, cânceres induzidos
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110/180 ambientalmente incluindo aqueles induzidos por asbestos e combinações dos cânceres. A presente invenção também é útil para o tratamento de cânceres metastáticos, especialmente cânceres metastáticos que expressam PD-L1 (Iwai e outros (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
[0281]Opcionalmente, os anticorpos para PD-L1 podem ser combinadas com um agente imunogênico, tal como, células cancerígenas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos, e moléculas de carboidratos), células e células transfectadas com genes codificando estimulação imune das citocinas (He e outros (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Exemplos não limitantes de vacinas tumorais que podem ser usadas incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como, peptídeos de gp100, antígenos de MAGE, Trp-2, MART1 e/ou tirosinase ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF (discutida em mais detalhes a seguir).
[0282]Nos seres humanos, alguns tumores mostraram ser imunogênicos, tais como, melanomas. Foi antecipado que, por elevação do limite de ativação da célula T por bloqueio de PD-1, nós podemos esperar a ativação das respostas de tumor no hospedeiro.
[0283]O bloqueio de PD-1 é provavelmente mais eficaz quando combinado com um protocolo de vacinação. Muitas estratégias experimentais para vacinação contra tumores foram previstas (vide, Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; vide também Restifo, N. e Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 em DeVita, V. e outros (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Quinta Edição). Em uma dessas estratégias, uma vacina é prepara usando células tumorais autólogas ou alogênicas. Essas vacinas ce
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111/180 lulares mostraram ser mais eficazes quando as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. GM-CSF mostrou ser um ativador potente da apresentação de antígeno pra vacinação de tumor (Dranoff e outros (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
[0284]O estudo da expressão gênica e padrão de expressão gênica em ampla escala nos vários tumores levou à definição dos assim denominados antígenos específicos de tumor (Resenberg, SA (1999) Immunity 10:281-7). Em muitos casos, esses antígenos específicos de tumor são antígenos de diferenciação expressos nos tumores e na célula da qual o tumor surgem, por exemplo, antígenos de melanócito gp100, antígenos de MAGE e Trp-2. De modo mais importante, muitos desses antígenos podem ser mostrados como sendo os alvos das células T específicas para tumor. O bloqueio de PD-1 pode ser usado em conjunto com uma coleção de proteínas recombinantes e/ou peptídeos expressos em um tumor, a fim de gerar uma resposta imune para essas proteínas. Essas proteínas são normalmente vistas pelo sistema imune como antígenos próprios e são, portanto, tolerantes aos mesmos. O antígeno tumoral pode também incluir a proteína telomerase, que é necessária para a síntese de telômeros de cromossomas e que é expressa e mais de 85% dos cânceres humanos e em apenas um número limitado de tecidos somáticos (Kim N. e outros, (1994) Science 266:2011-2013). (Esses tecidos somáticos podem ser protegidos do ataque imune por vários meios). O antígeno tumoral pode também constituir neo-antígenos expressos nas células cancerígenas em razão das mutações somáticas que alteram a sequência da proteína ou criam proteínas de fusão entre duas sequências não correlatas (isto é, bcr-abl no cromossoma Philadelphia) ou idiotipo dos tumores de célula B.
[0285]Outras vacinas de tumor podem incluir as proteínas de vírus implicadas nos cânceres humanos tais como, Papiloma Vírus Humano (HPV),
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Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Herpes Vírus Sarcoma de Kaposi (KHSV). Outra forma de antígeno específico de tumor que pode ser usada em conjunto com bloqueio de PD-1 são as proteínas de choque térmico purificadas (HSP) isoladas do tecido tumoral propriamente. Essas proteínas de choque térmico contêm fragmentos de proteínas das células tumorais e essas HSPs são altamente eficientes na liberação às células apresentando antígeno para promoção de imunidade de tumor (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:15851588; Tamura, Y. e outros (1997) Science 278: 117-120).
[0286]Células dendríticas (DC) são células apresentando antígeno potentes que podem ser usadas para iniciar respostas específicas de antígeno. As DCs podem ser produzidas ex vivo e carregadas com vários antígenos de proteína e peptídeo, bem como extratos de célula tumoral (Nestle, F. e outros (1998) Nature Medicine 4: 328-332). As DCs podem também ser transduzidas por meios genéticos para expressar esses antígenos tumorais. As DCs foram também diretamente fundidas às células tumorais com o fim de imunização (Kugler, A. e outros (2000) Nature Medicine 6:332-336). Como um método de vacinação, a imunização com DC pode se eficazmente combinada com bloqueio de PD-1 para ativar respostas anti-tumor mais potentes.
[0287]O bloqueio de PD-1 pode também ser combinado com tratamentos padrão para o câncer. O bloqueio de PD-1 pode ser eficazmente combinado com regimes quimioterapêuticos. Nesses casos, pode ser possível reduzir a dose do reagente quimioterapêutico administrado (Mokyr, M. e outros, (1998) Cancer Research 58:5301-5304). Um exemplo de tal combinação é um anticorpo anti-PD-1 em combinação com decarbazina para o tratamento do melanoma. Outro exemplo de tal combinação é um anticorpo anti-PD-1 em combinação com interleucina-2 (IL-2) para o tratamento de melanoma. A racionalização especifica por trás do uso combinado de bloqueio de PD-1 e quimioterapia
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113/180 é que a morte da célula, que é uma consequência da ação citotóxica da maioria dos compostos quimioterapêuticos, resultaria em níveis aumentados de antígeno tumoral na via de apresentação do antígeno. Outras terapias de combinação que podem resultar em sinergia com o bloqueio de PD-1 através da morte celular são radiação, cirurgia e ausência hormonal. Cada um desses protocolos cria uma fonte de antígeno tumoral no hospedeiro. Os inibidores de angiogênese podem também ser combinados com bloqueio de PD-1. A inibição da angiogênese leva à morte da célula tumoral que pode alimentar o antígeno tumoral nas vias de apresentação do antígeno hospedeiro.
[0288]Os anticorpos de bloqueio de PD-1 podem também ser usados em combinação com anticorpos biespecíficos que alvejam as células efetoras expressando receptor Fc-alfa ou Fc-gama para células tumorais (vide, por exemplo, Patentes US números 5.922.845 e 5.837.243). Anticorpos biespecíficos podem ser usados para alvejar dois antígenos separados. Por exemplo, anticorpos biespecíficos de receptor anti-Fc/antígeno antitumoral (por exemplo, Her-2/neu), foram usados para alvejar macrófagos para sítios de tumor. Esse alvejamento pode ativar mais eficazmente as respostas específicas de tumor. A ramificação da célula T dessas respostas poderia ser aumentada por emprego do bloqueio de PD-1. Alternativamente, o antígeno pode ser liberado diretamente para as DCs por emprego de anticorpos biespecíficos que se ligam ao antígeno tumoral e um marcador de superfície de célula específico de célula dendrítica.
[0289]Os tumores escapam da fiscalização imune do hospedeiro por uma variedade de mecanismos. Muitos desses mecanismos podem ser superados pela inativação das proteínas que são expressas pelos tumores e que são imunosupressivas. Essas incluem, entre outras, TGF-beta (Kehrl, J. e outros (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A.
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114/180 (1992) Immunology Today 13: 198-200), e ligante Fas (Hahne, M. e outros (1996) Science 274: 1363- 1365). Os anticorpos para cada uma dessas entidades podem ser empregados em combinação com anti-PD-1 para combater os efeitos do agente imunossupressivo e favorecer respostas imunes do tumor geradas pelo hospedeiro.
[0290]Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a resposta imune do hospedeiro podem ser empregados em combinação com anti-PD-1. Esses incluem moléculas na superfície das células dendríticas que ativam a função DC e apresentação do antígeno. Anticorpos anti-CD40 podem ser substituídos eficazmente por atividade da célula T auxiliar (Ridge, J. e outros (1998) Nature 393: 474-478) e podem ser usados em conjunto com anticorpos PD-1 (Ito, N. e outros (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Ativação dos anticorpos para moléculas co-estimuladoras de célula T, tais como CTLA-4A (por exemplo, Patente US número 5.811.097), OX-40 (Weinberg, A. e outros (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-IBB (Melero, I e outros (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), e ICOS (Hutloff, A. e outros (1999) Nature 397: 262-266) podem ser providos para níveis aumentados de ativação de célula T.
[0291]O transplante de medula óssea está sendo usado correntemente para tratar vários tumores de origem hematopoiética. Embora a doença de enxerto versus hospedeiro seja uma consequência desse tratamento, o benefício terapêutico pode ser obtido de respostas de enxerto versus tumor. O bloqueio de PD-1 pode ser empregado para aumentar a eficácia das células T específicas de tumor enxertadas no doador.
[0292]Existem também vários protocolos de tratamento experimental que envolvem ativação ex vivo e expansão das células T específicas de antígeno e transferência adotiva dessas células para os receptores em ordem para células T específicas de antígenos contra tumor (Greenberg, R. & Riddell, S.
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115/180 (1999) Science 285: 546-51). Esses métodos podem também ser empregados para ativar as respostas da célula T aos agentes infecciosos, tais como, CMV. A ativação ex vivo na presença de anticorpos anti-PD-1 pode aumentar a frequência e atividade das células T transferidas por adoção.
Doenças Infecciosas [0293]Outros métodos da invenção são empregados para tratar os pacientes que foram expostos às toxinas ou agentes patogênicos específicos. Consequentemente, outro aspecto da invenção provê um método para tratamento de uma doença infecciosa em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de um anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, tal que, o indivíduo é tratado da doença infecciosa. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo anti-humano PD-1 humano (tal como, quaisquer anticorpos anti-PD-1 humanos descritos aqui). Adicional ou alternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpo quimérico ou humanizado.
[0294]De modo semelhante a sua aplicação aos tumores conforme revelado acima, o bloqueio de PD-1 mediado por anticorpo pode ser usado sozinho ou como um coadjuvante, em combinação com vacinas, para estimular a resposta imune aos agentes patogênicos, toxinas e antígenos propriamente. Exemplos de agentes patogênicos para os quais essa abordagem terapêutica pode ser especificamente útil incluem agentes patogênicos para os quais não existe correntemente, qualquer vacina eficaz ou agentes patogênicos para os quais as vacinas convencionais são menos que completamente eficazes. Esses incluem, porém não estão limitados ao HIV, Hepatite (A, B & C), Influenza, Herpes, Giárdia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa. O bloqueio de PD-1 é especificamente útil contra infecções estabelecidas por agentes, tais como, HIV que apresentam antígenos alterados no curso das infecções. Esses novos epítopos são reconhecidos como estranhos
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116/180 quando da administração de PD-1 anti-humano, provocando assim uma resposta de célula T forte que não é amortecida por sinais negativos através de PD-1.
[0295]Alguns exemplos de vírus patogênicos que causam infecções tratáveis por métodos da invenção incluem HIV, hepatite (A, B ou C), herpes vírus (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), adenovírus, vírus influenza, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus Coxsackie, cornovírus, vírus respiratório cincitial, vírus da cachumba, rotavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus da vacinia, vírus HTLV, vírus da dengue, papiloma vírus, vírus de molusco, vírus da pólio, vírus da raiva, vírus JC e vírus arborial encefalite.
[0296]Alguns exemplos de bactérias patogênicas que causam infecções tratáveis por métodos da invenção incluem clamídia, bactéria rickettsial, micobactéria, staphylococci, streptococci, pneumococci, meningococci e cornococci, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionela, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antrax, plague, leptospirose e bactéria da doença de Lymes.
[0297]Alguns exemplos de fungos patogênicos que causam infecções tratáveis pelos métodos da invenção incluem Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatos, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[0298]Alguns exemplos de parasitas patogênicos que causam infecções tratáveis por métodos da invenção incluem Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp, Giardia lambia, Cryptosporidium sp, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypano
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117/180 soma brucei, Trypanosoma cruzy, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, e Nippostrongylys brasiliensis.
[0299]Em todos os métodos acima, o bloqueio de PD-1 pode ser combinado com outras formas de imunoterapia, tais como, tratamento com citocina (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-1) ou terapia de anticorpo biespecífica, que provê apresentação melhorada dos antígenos tumorais (vide, por exemplo, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123).
Reações Autoimunes [0300]Anticorpos anti-PD-1 podem provocar e ampliar as respostas imunes. Na realidade, a indução das respostas antitumor usando célula tumoral e vacinas de peptídeo revela que muitas respostas antitumor envolvem antireatividades próprias (despigmentação observada em anti-CTLA-4 + melanoma B16 modificado com GM-CSF em van Elisas e outros supra; despigmentação em camundongos vacinados com Trp2 (Overwijk, W. e outros (1999) Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); prostatite autoimune evocada por vacinas de célula de tumor TRAMP (Hurwitz, A. (2000) supra), vacinação com antígeno de peptídeo de melanoma e vitiligo observada em experimentos clínicos humanos (Rosenberg, SA e White, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1): 81-4).
[0301]Portanto, é possível considerar o emprego de bloqueio anti-PD-1 em conjunto com várias proteínas próprias a fim de projetar protocolos de vacinação para gerar respostas imune eficientes contra essas proteínas próprias para tratamento de doença. Por exemplo, a doença de Alzheimer envolve acúmulo inapropriado de peptídeo Ap nos depósitos amilóides no cérebro; respostas de anticorpo contra amilóide são capazes de limpar esses depósitos de amilóide (Schenk e outros, (1999) Nature 400: 173-177).
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118/180 [0302]Outras proteínas próprias podem também ser usadas como alvos, tais como, IgE para o tratamento da alergia e da asma, e TNFa para artrite reumatóide. Finalmente, as respostas de anticorpo para vários hormônios podem ser induzidas pelo uso de anticorpo anti-DP-1. A neutralização das respostas de anticorpo aos hormônios de reprodução pode ser usada para contracepção. A neutralização da resposta do anticorpo aos hormônios e outros fatores solúveis que são necessários pra o crescimento de tumores específicos podem também ser considerados como alvos de vacinação possíveis.
[0303]Métodos análogos conforme descritos aqui para uso de anticorpo anti-PD-1 podem ser usados para indução de respostas autoimunes terapêuticas para tratar pacientes possuindo um acúmulo inapropriado de outros antígenos próprios, tais como depósitos de amilóide, incluindo Ap na doença de Alzheimer, citocinas, tais como, TNFa e IgE.
Vacinas [0304]Anticorpos anti-PD-1 podem ser usados para estimular respostas imunes específicas para antígeno por co-administração de um anticorpo antiPD-1 com um antígeno de interesse (por exemplo, uma vacina). Consequentemente, em outro aspecto, a invenção provê um método para melhorar a resposta imune a um antígeno em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de: i) o antígeno, e ii) um anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antígeno, tal que, uma resposta imune ao antígeno no indivíduo é melhorada. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo anti-humano PD-1 humano (tal como qualquer um dos anticorpos anti-PD-1 humanos descritos aqui). Adicional ou alternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpo quimérico ou humanizado. O antígeno pode ser, por exemplo, um antígeno tumoral, um antígeno viral, um antígeno bacteriano ou um antígeno de um agente patogênico. Exemplos não limitantes de tais antígenos incluem aqueles discutidos nas seções
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119/180 acima, tais como, antígenos tumorais (ou vacinas para tumor) discutidos acima ou antígenos de vírus, bactérias ou outros agentes patogênicos descritos acima.
[0305]As vias apropriadas de administração das composições de anticorpo (por exemplo, anticorpos monoclonais humanos, moléculas multiespecíficas e biespecíficas e imunoconjugados) da invenção in vivo e in vitro são bem conhecidos na arte e podem ser selecionados pelos versados na técnica. Por exemplo, as composições de anticorpo podem ser administradas por injeção (por exemplo, intravenosa ou subcutânea). Dosagens apropriadas das moléculas usadas dependerão da idade e peso do indivíduo e da concentração e/ou formulação da composição de anticorpo.
[0306]Conforme descrito aqui anteriormente, os anticorpos asnti-PD-1 humanos da invenção podem ser administrados com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um agente citotóxico, um agente radiotóxico ou um agente imunosupressivo. O anticorpo pode ser ligado ao agente (como um imunocomplexo) ou pode ser administrado separado do agente. No último caso (administração separada), o anticorpo pode ser administrado antes, após ou concorrentemente com o agente ou pode ser co-administrado com outras terapias conhecidas, por exemplo, uma terapia anticâncer, por exemplo, radiação. Tais agentes terapêuticos incluem, entre outros, agentes antineoplásticos, tais como, doxorubicina (adriamicina), sulfato de cisplatina bleomicina, carmustina, clorambucila, descarbazina e hidróxi uréia ciclofosfamida, que propriamente, são apenas eficazes em níveis que são tóxicos ou subtóxicos a um paciente. Cisplatina é administrada intravenosamente como 100 mg/dose a cada quatro semanas e a adriamicina é administrada intravenosamente como uma dose de 60-75 mg/mL uma vez a cada 21 dias. A coadministração dos anticorpos antiPD-1 humanos ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, da presen
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120/180 te invenção com agentes quimioterapêuticos provê dois agentes anticâncer que operam com diferentes mecanismos que resultam em um efeito citotóxico às células tumorais humanas. Tal coadministração pode solucionar problemas devido ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos ou uma alteração na antigenicidade das células tumorais o que tornaria as mesmas não reativas com o anticorpo.
[0307]Também dentro do escopo da presente invenção se encontram os kits compreendendo as composições de anticorpo da invenção (por exemplo, anticorpos humanos, moléculas biespecíficas ou multiespecíficas ou imunoconjugados) e instruções de uso. O kit pode conter adicionalmente pelo menos um reagente adicional ou um ou mais anticorpos humanos adicionais da invenção (por exemplo, um anticorpo humano possuindo uma atividade complementar que se liga a um epítopo no antígeno PD-1 distinto do primeiro anticorpo humano). Os kits incluem tipicamente um marcador indicando o uso pretendido do conteúdo do kit. O termo marcador inclui qualquer matéria escrita ou gravada fornecida no ou com o kit ou que de outra forma acompanhe o kit.
Terapia de Combinação [0308]A presente invenção se baseia, em parte, nos dados experimentais que se seguem. Modelos de tumor em camundongo (câncer de cólon MC38 e fibrosarcoma SA1/N) foram usados para examinar o efeito in vivo de tratamento de um tumor por combinação dos anticorpos terapêuticos imunoestimuladores - anti-CTLA-4 e anti-PD-1. A combinação imunoterapêutica foi provida tanto simultaneamente com o implante das células tumorais (Exemplos 14 e 17) quanto após as células tumorais serem implantadas por um tempo suficiente para se tornaram um tumor estabelecido (Exemplos 15, 16 e 18). Independente do tempo de tratamento do anticorpo, foi verificado que o tratamento com o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho e tratamento com anticorpo anti-PD-1
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121/180 sozinho (anticorpo quimérico no qual um PD-1 anti-camundongo de rato foi modificado com uma região Fc de imunoglobulina de camundongo, vide Exemplo 1) teve um efeito modesto na redução do crescimento do tumor no modelo de tumor MC38 (vide, por exemplo, figuras 21,24 e 27). O anticorpo anti-CTLA4 sozinho foi muito eficaz no modelo de tumor SA1/N (vide figura 30D), o que precisou uma dose de anticorpo anti-CTLA-4 inferior para estudos de combinação nesse modelo. Não obstante, o tratamento de combinação do anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-DP-1 mostrou um efeito significativamente maior e inesperado na redução do crescimento do tumor em comparação ao tratamento com o anticorpo sozinho (vide, por exemplo, Figuras 21 D, 24D, 30F e 33H-J). Além disso, os resultados dos Exemplos 14, 16 e 18 mostram que o tratamento de combinação do anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 possui um efeito (sinergístico) significativo no crescimento do tumor, mesmo em doses terapêuticas subótimas quando comparado ao tratamento tanto com o anticorpo sozinho (isto é, a terapia de combinação foi surpreendentemente mais eficaz em doses subterapêuticas que na monoterapia). Sem desejar estar ligado a qualquer teoria, é possível que elevando-se o limite de ativação da célula T por bloqueio de PD-1 e CTLA-4, as respostas antitumorais possam ser ativadas em um hospedeiro.
[0309]Em uma modalidade, a presente invenção provê um método para tratamento de uma doença hiperproliferativa, compreendendo administração de um anticorpo PD-1 e um anticorpo CTLA-4 a um indivíduo. Nas modalidades adicionais, o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-CTLA-4 é administrado em uma dose subterapêutica ou ambos são administrados em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente invenção provê um método para alterar um evento adverso associado ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador,
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122/180 compreendendo administração de um anticorpo anti-PD-1 e uma dose subterapêutica de um anticorpo anti-CTLA-4 a um indivíduo. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 é o anticorpo monoclonal de sequência humana 10D1 e o anticorpo anti-PD-1 é o anticorpo monoclonal de sequência humana, tal como, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 4A11. Anticorpos monoclonais de sequência humana 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 4A11 foram isolados e caracterizados estruturalmente conforme descrito na Patente Provisória US número 60.679.466.
[0310]O anticorpo anti-CTLA-4 e os anticorpos monoclonais anti-PD-1 (mAbs) e os anticorpos de sequência humana da invenção podem ser produzidos por várias técnicas, incluindo metodologia de anticorpo monoclonal convencional, por exemplo, a técnicas de hibridização de célula somática padrão de Kohler e Milstein (1975) Nature 256:495. Qualquer técnica para produção de anticorpo monoclonal pode ser empregada, por exemplo, transformação viral ou oncogênica de linfócitos B. Um sistema animal para preparação de hibridomas é o sistema murino. A produção de hibridoma no camundongo é uma produção bem estabilizada. Os protocolos de imunização e técnicas para isolamento de esplenócitos imunizados para fusão são conhecidos na arte. Os parceiros de fusão (por exemplo, células de mieloma de murino) e procedimentos de fusão são também conhecidos (vide, por exemplo, Harlow e Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York).
[0311]Anticorpos anti-CTLA-4 da presente invenção se ligam a um epítopo na CTLA-4 humana, de modo a inibir a interação de CTLA-4 com um contrareceptor B7 humano. Em razão da interação do CTLA-4 humano com B7 transduzir um sinal conduzindo a inativação das células T portando o receptor de CTLA-4 humano, o antagonismo da interação induz, eficazmente, aumentos
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123/180 ou prolongamentos de ativação das células T portando o receptor CTLA-4 humano, pelo que, prolongando ou aumentando a resposta imune. Anticorpos anti-CTLA-4 são descritos nas Patentes US números 5.811.097; 5.855.887; 6.051.227; nas Publicações de Pedido PCT números WO 01/14424 e WO 00/37504; e na Publicação de Patente U.S. número 2002/0039581. Cada uma dessas referências é especificamente incorporada aqui como referência para fins da descrição dos anticorpos anti-CTLA-4. Um anticorpo anti-CTLA-4 clínico exemplar é o anticorpo monoclonal humano 10D1 conforme revelado no WO 01/14424 e Pedido de Patente US número 09/644.668. O anticorpo 10D1 foi administrado em doses simples e múltiplas, sozinho ou em combinação com uma vacina, quimioterapia, ou interleucina-2 em mais de 500 pacientes diagnosticados com melanoma metastático, câncer de próstata, linfoma, câncer de célula renal, câncer de mama, câncer ovariano e HIV. Outros anticorpos antiCTLA-4 englobados pelos métodos da presente invenção incluem, por exemplo, aqueles revelados em: WO 98/42752; WO 00/37504; Patente US número 6.207.156; Hurwitz e outros (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17):1006710071; Camacho e outros (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Resumo número 2505 (anticorpo CP-675206); e Mokyr e outros. (1998) Cancer Res. 58:53015304. Em determinadas modalidades, os métodos da presente invenção compreendem o uso de um anticorpo anti-CTLA-4 que é um anticorpo de sequência humana, preferivelmente um anticorpo monoclonal e em outra modalidade é um anticorpo monoclonal 10D1.
[0312]Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 se liga ao CTLA-4 humano com uma KD de 5 x 10-8 M ou menos, se liga a CTLA-4 humana com uma KD de 1 x 10-8 M ou menos, se liga a CTLA-4 humana com uma KD de 5 x 10-9 M ou menos, ou se liga a CTLA-4 humana com uma KD entre 1 x 10-8 M e 1 x l0-10 M ou menos.
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124/180 [0313]A combinação de anticorpos é útil para melhorar uma resposta imune contra a doença hiperproliferativa por bloqueio de PD-1 e CTLA-4. Em uma concretização preferida, os anticorpos da presente invenção são anticorpos humanos. Por exemplo, essas moléculas podem ser administradas às células em cultura, in vitro ou ex vivo, ou aos indivíduos humanos, por exemplo, in vivo, para aumentar a imunidade em várias situações. Consequentemente, em um aspecto, a invenção provê um método para modificação de uma resposta imune em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo de uma combinação de anticorpo ou uma combinação de porções de ligação de antígeno do mesmo, da invenção, tal que, a resposta imune no indivíduo é modificada. Preferivelmente, a resposta é melhorada, estimulada ou supra-regulada. Em outra modalidade, a presente revelação provê um método para alterar os eventos adversos associados ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente terapêutico imunoestimulador, compreendendo administração de um anticorpo anti-PD-1 e uma dose subterapêutica de anticorpo anti-CTLA4 ao indivíduo.
[0314]O bloqueio de PD-1 e CTLA-4 por anticorpos pode melhorar a resposta imune às células cancerígenas no paciente. Os cânceres que se desenvolvem podem ser inibidos usando os anticorpos da presente invenção que incluem cânceres tipicamente sensíveis a imunoterapia. Exemplos representativos de cânceres para tratamento com a terapia de combinação da presente revelação incluem melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão. Exemplos de outros cânceres que podem ser tratados usando os métodos da invenção incluem câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer do
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125/180 estômago, câncer dos testículos, câncer uterino, carcinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvice, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônica ou aguda incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer dos rins ou uretra, carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, angiogênese do tumor, tumor do eixo da espinha, glioma do tronco encefálico, adenoma da pituitária, sarcoma de Kaposi, câncer epidermóide, câncer da célula escamosa, linfoma da célula T, cânceres induzidos ambientalmente incluindo aqueles induzidos por asbestos e combinações dos cânceres. A presente invenção também é útil para o tratamento de cânceres metastáticos.
[0315]Em determinadas modalidades, a combinação de anticorpos terapêuticos discutida aqui pode ser administrada concorrentemente em uma composição simples em um veículo farmaceuticamente aceitável ou concorrentemente como composições separadas com cada anticorpo em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a combinação de anticorpos terapêuticos pode ser administrada sequencialmente. Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e um anticorpo anti-PD-1 podem ser administrados sequencialmente, tal como anti-CTLA-4 sendo administrado primeiro e o anti-PD1 sendo administrado depois ou o anti-PD-1 sendo administrado primeiro e o anti-CTLA-4 em segundo lugar. Adicionalmente, se mais de uma dose da terapia de combinação for administrada sequencialmente, a ordem de administra
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126/180 ção sequencial pode ser revestida ou mantida na mesma ordem em cada ponto de tempo de administração, administrações sequenciais podem ser combinadas com administração concorrentes ou qualquer combinação das mesmas. Por exemplo, a primeira administração de uma combinação de anticorpo antiCTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 pode ser concorrente, a segunda administração pode ser sequencial com anti-CTLA-4 em primeiro e anti-PD-1 em segundo lugar, e a terceira administração pode ser sequencial com anti-PD-1 em primeiro e anti-CTLA-4 em segundo lugar. Outro esquema de dosagem representativo pode envolver uma primeira administração que é sequencial com anti-PD-1 em primeiro e anti-CTLA-4 em segundo lugar, e administrações subsequentes podem ser concorrentes.
[0316]Opcionalmente, a combinação dos anticorpos anti-PD-1 e antiCTLA-4 pode ser adicionalmente combinada com agente imunogênico, tais como, células cancerígenas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidratos), células e células transfectadas com genes codificando citocinas de estimulação imune (He e outros. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Exemplos não limitantes de vacinas de tumor que podem ser usadas incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como, peptídeos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MART1 e/ou tirosinase ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF (discutida adicionalmente a seguir).
[0317]Um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode ser adicionalmente combinado com um protocolo de vacinação. Muitas estratégias experimentais para vacinação contra tumores foram projetadas (vide, Rosenberg, S. (2000) Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 6062; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. (2000) ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. (2000) ASCO Edu
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127/180 cational Book Spring: 730-738; vide também, Restifo e Sznol, Cancer Vaccines, capítulo 61, páginas 3023-3043 em DeVita e outros (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Quinta Edição). Em uma dessas estratégias, uma vacina é preparada usando células tumorais autólogas ou alogênicas. Essas vacinas celulares mostraram ser mais eficazes quando as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. GM-CSF mostrou ser um ativador potente da apresentação de antígeno para vacinação tumoral (Dranoff e outros. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
[0318]O estudo da expressão gênica e padrão de expressão gênica em grande escala em vários tumores conduziu a definição dos assim chamados antígenos específicos de tumor (Rosenberg (1999) Immunity 10:281-7). Em muitos casos, esses antígenos específicos de tumor são antígenos de diferenciação expressos nos tumores e na célula a partir da qual o tumor surge, por exemplo, antígenos de melanócito gp100, antígenos MAGE e Trp-2. De modo mais importante, muitos desses antígenos podem ser mostrados como sendo os alvos das células T específicas de tumor encontradas no hospedeiro Em determinadas modalidades, um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado usando as composições de anticorpo descritas aqui pode ser usado em conjunto com uma coleção de proteínas recombinantes e/ou peptídeos expressos em um tumor, a fim de gerar uma resposta imune a essas proteínas. Essas proteínas são normalmente vistas pelo sistema imune como antígenos próprios e são, portanto, tolerantes aos mesmos. O antígeno tumoral pode também incluir a proteína telomerase, que é necessária para a síntese dos telômeros dos cromossomas e que é expressa em mais de 85% dos cânceres humanos e em apenas um número limitado de tecidos somáticos (Kim e outros (1994) Science 266: 2011-2013). (Esses tecidos somáticos podem ser protegidos de ataque imune por vários meios) O antígeno tumoral pode também se constituir nos
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128/180 neo-antígenos expressos nas células cancerígenas em razão das mutações somáticas que alteram a sequência da proteína ou criam proteínas de fusão entre duas sequências não correlatas (isto é, bcr-abl no cromossoma Philadelphia) ou idiotipo de tumores da célula B.
[0319]Outras vacinas tumorais podem incluir as proteínas dos vírus implicados nos cânceres humanos tais como, Vírus do Papiloma Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Herpes Vírus Sarcoma de Kaposi (KHSV). Outra forma de antígeno específico de tumor que pode ser usada em conjunto com bloqueio de PD-1 são as proteínas de choque térmico purificadas (HSP) isoladas do tecido tumoral propriamente. Essas proteínas de choque térmico contêm fragmentos de proteínas das células tumorais e essas HSPs são altamente eficientes na liberação às células apresentando antígeno para promoção de imunidade de tumor (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:15851588; Tamura, Y. e outros (1997) Science 278: 117-120).
[0320]Células dendríticas (DC) são células apresentando antígeno potentes que podem ser usadas para iniciar respostas específicas de antígeno. As DCs podem ser produzidas ex vivo e carregadas com vários antígenos de proteína e peptídeo, bem como extratos de célula tumoral (Nestle, F. e outros (1998) Nature Medicine 4: 328-332). As DCs podem também ser transduzidas por meios genéticos para expressar esses antígenos tumorais. As DCs foram também diretamente fundidas às células tumorais com o fim de imunização (Kugler, A. e outros (2000) Nature Medicine 6:332-336). Como um método de vacinação, a imunização com DC pode se eficazmente combinada com bloqueio de PD-1 e CTLA-4 para ativar respostas antitumor mais potentes.
[0321]Um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode também ser adicionalmente combinado com tratamentos padrão para o câncer. Por exemplo, um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode ser eficazmente combiPetição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 148/277
129/180 nado com regimes quimioterapêuticos. Nesses casos, como é observado com a combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4, pode ser possível reduzir a dose do reagente quimioterapêutico administrado com a combinação da presente revelação (Mokyr, M. e outros, (1998) Cancer Research 58:5301-5304). Um exemplo de tal combinação é a combinação de anticorpos anti-PD-1 e antiCTLA-4 em combinação com decarbazina para o tratamento do melanoma. Outro exemplo é a combinação dos anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 adicionalmente em combinação com interleucina-2 (IL-2) para o tratamento de melanoma. A racionalização especifica por trás do uso combinado de bloqueio de PD-1 e CTLA-4 com quimioterapia é que a morte da célula, que é uma consequência da ação citotóxica da maioria dos compostos quimioterapêuticos, resultaria em níveis aumentados de antígeno tumoral na via de apresentação do antígeno. Outras terapias de combinação que podem resultar em sinergia com o bloqueio de PD-1 e CTLA-4 através da morte celular são radiação, cirurgia e ausência hormonal. Cada um desses protocolos cria uma fonte de antígeno tumoral no hospedeiro. Os inibidores de angiogênese podem também ser combinados com bloqueio de PD-1 e CTLA-4. A inibição da angiogênese leva a morte da célula tumoral que pode também ser uma fonte de antígeno tumoral a ser alimentada às vias de apresentação do antígeno hospedeiro.
[0322]Uma combinação de anticorpos de bloqueio PD-1 e CTLA-4 pode também ser usada em combinação com anticorpos biespecíficos que alvejam as células efetoras expressando receptor Fca ou Fcy para células tumorais (vide, por exemplo, Patentes US números 5.922.845 e 5.837.243). Anticorpos biespecíficos podem ser usados para alvejar dois antígenos separados. Por exemplo, anticorpos biespecíficos de receptor anti-Fc/antígeno antitumoral (por exemplo, Her-2/neu), foram usados para alvejar macrófagos para sítios de tumor. Esse alvejamento pode ativar mais eficazmente as respostas específicas
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130/180 de tumor. A ramificação da célula T dessas respostas poderia ser aumentada por emprego do bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinados. Alternativamente, o antígeno pode ser liberado diretamente para as DCs por emprego de anticorpos biespecíficos que se ligam ao antígeno tumoral e um marcador de superfície de célula específico de célula dendrítica.
[0323]Em outro exemplo, uma combinação de anticorpos específicos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 pode ser usada em conjunto com anticorpos antineoplásticos, tais como, Rituxan(R) (rituximab), Herceptin(R) (transtuzumab), Bexxar(R) (tositumomab), Zevalin(R) (ibritumomab), Campath(R) (alentuzumab), Lymphocide(R) (eprtuzumab), Avastin(R) (bevacizumab) e Tarceva(R) (erlotinib) e semelhantes. Como exemplo e não desejando estar ligado a qualquer teoria, o tratamento com um anticorpo anticâncer ou um anticorpo anticâncer conjugado a uma toxina pode levar à morte da célula cancerígena (por exemplo, células tumorais), o que potencializa uma resposta imune mediada por CTLA-4 ou PD1. Em uma modalidade exemplar, um tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, um tumor cancerígeno) pode incluir um anticorpo anticâncer em combinação com anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 concorrente ou sequencialmente ou qualquer combinação dos mesmos, que possa potencializar respostas imunes antitumor pelo hospedeiro.
[0324]Os tumores escapam da fiscalização imune do hospedeiro por uma variedade de mecanismos. Muitos desses mecanismos podem ser superados pela inativação das proteínas que são expressas pelos tumores e que são imunosupressivas. Essas incluem, entre outras, TGF-β (Kehrl, J. e outros (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), e ligante Fas (Hahne, M. e outros (1996) Science 274: 1363- 1365). Em outro exemplo, os anticorpos para cada uma dessas entidades podem ser adicionalmente associados com combinação de anti
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PD-1 e anti-CTLA-4 para combater os efeitos do agente imunossupressivo e favorecer respostas imunes do tumor geradas pelo hospedeiro.
[0325]Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a resposta imune do hospedeiro podem ser adicionalmente empregados em associação com uma combinação de anti-PD-1 e anti-CTLA-4. Esses incluem moléculas na superfície das células dendríticas que ativam a função DC e apresentação do antígeno. Anticorpos anti-CD40 podem ser substituídos eficazmente por atividade da célula T auxiliar (Ridge, J. e outros (1998) Nature 393: 474-478) e podem ser usados em conjunto com uma combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 (Ito, N. e outros (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Ativação dos anticorpos para moléculas co-estimuladoras de célula T, tais como OX-40 (Weinberg, A. e outros (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-IBB (Melero, I e outros (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), e ICOS (Hutloff, A. e outros (1999) Nature 397: 262-266) podem ser providos para níveis aumentados de ativação de célula T.
[0326]O transplante de medula óssea está sendo usado correntemente para tratar vários tumores de origem hematopoiética. Embora a doença de enxerto versus hospedeiro seja uma consequência desse tratamento, o benefício terapêutico pode ser obtido de respostas de enxerto versus tumor. O bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode ser empregado para aumentar a eficácia das células T específicas de tumor enxertadas no doador.
[0327]Existem também vários protocolos de tratamento experimental que envolvem ativação ex vivo e expansão das células T específicas de antígeno e transferência adotiva dessas células para os receptores em ordem para células T específicas de antígenos contra tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Esses métodos podem também ser empregados para ativar as respostas da célula T aos agentes infecciosos, tais como, CMV.
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A ativação ex vivo na presença de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 pode aumentar a frequência e atividade das células T transferidas por adoção.
[0328]Conforme estabelecido aqui, os órgãos podem exibir eventos adversos correlatos imunes seguindo-se a terapia com anticorpo terapêutico imunoestimulador, tal como o trato GI (diarréia e colite) e a pele (erupção e prurido) após tratamento com anticorpo anti-CTLA-4. Por exemplo, eventos adversos correlatos imunes gastrointestinais não colônicos vêm sendo observados no esôfago (esofagite), duodeno (duodenite) e íleo (ileite) após tratamento com anticorpo anti-CTLA-4.
[0329]Em determinadas modalidades, a presente invenção provê um método para alterar um evento adverso associado ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador, compreendendo um anticorpo anti-PD-1 e uma dose subterapêutica de anticorpo anti-CTLA-4 a um indivíduo. Por exemplo, os métodos da presente invenção fornecem um processo para reduzir a incidência de colite induzida por anticorpo terapêutico imunoestimulador ou diarréia por administração de um esteróide não absorvível ao paciente. Uma vez que qualquer paciente que receba um anticorpo terapêutico imunoregulador corre o risco de desenvolver colite ou diarréia induzidas por tal anticorpo, toda essa população de pacientes é apropriada para receber terapia de acordo com os métodos da presente invenção. Embora os esteróides venham sendo administrados para tratar doença dos intestinos inflamados (IBD) e prevenir exacerbações da IBD, eles não vêm sendo usados para prevenir (diminuir a incidência) de IBD em pacientes não diagnosticados com IBD. Os efeitos colaterais significativos associados aos esteróides, mesmo esteróides não absorvíveis, vêm desencorajando o seu uso profilático.
[0330]Nas modalidades adicionais, uma combinação de bloqueio de PD-1 e CTLA-4 (isto é, anticorpos terapêuticos imunoestimuladores anti-PD-1 e
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133/180 anti-CTLA-4) podem ser adicionalmente associadas ao uso de qualquer esteróide não absorvível. Conforme empregado aqui, um esteróide não absorvível é um glicocorticóide que exibe metabolismo de primeira passagem extensivo, tal que, seguindo-se o metabolismo no fígado, a biodisponibilidade do esteróide é baixa, isto é, inferior a cerca de 20%. Em uma modalidade da invenção, o esteróide não absorvível é budenosídeo. O budenosídeo é um glicocorticosteróide atuando localmente que é extensivamente metabolizado, primariamente pelo fígado, seguindo-se administração oral. ENTOCORT EC(R) (Astra-Zeneca) é uma formulação oral dependente de pH e tempo de budesonídeo desenvolvido para otimizar a liberação do medicamento ao íleo e através de todo o cólon. ENTOCORT EC(R) é aprovado nos Estados Unidos da América para o tratamento de doença de Crohn branda a moderada envolvendo o íleo e/ou cólon ascendente. A dosagem oral usual de ENTOCORT EC(R) para o tratamento da doença de Crohn é de 6 a 9 mg/dia. ENTOCORT EC(R) é liberado nos intestinos antes de ser absorvido e retido na mucosa dos intestinos. Uma vez que passa através do tecido alvo da mucosa dos intestinos, ENTOCORT EC(R) é extensivamente metabolizado pelo sistema citocromo P450 no fígado para metabólitos com atividade glicocorticóide insignificante. Portanto, a biodisponibilidade é baixa (cerca de 10%). A biodisponibilidade baixa do budesonídeo resulta em uma razão terapêutica aperfeiçoada em comparação aos outros glicocorticóides com metabolismo de primeira passagem menos extenso. O budesonídeo resulta em poucos efeitos colaterais incluindo menos supressão do hipotálamo-pituitária, que os corticóides atuando sistematicamente. Contudo, a administração crônica de ENTOCORT EC(R) pode resulta em efeitos de glicocorticóide, tais como, hipercorticismo e supressão adrenal. Vide PDR, 58â Edição, 2004: 608-610.
[0331]Ainda nas modalidades adicionais, uma combinação de bloqueio
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134/180 de PD-1 e CTLA-4 (isto é, anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 terapêuticos imunoestimuladores) em conjunto com um esteróide não absorvível podem ser adicionalmente combinadas com um salicilato. Os salicilatos incluem agentes 5-ASA tais como, por exemplo: sulfasalazina (AZULFIDINE(R), Pharmacia & UpJohn); olsalazina (DIPENTUM(R), Pharmacia & UpJohn); balsalazida (COLAZAL(R), Salix Pharmaceuticals, Inc.) e mesalamina (ASACOL(R), Procter & Gamble Pharmaceuticals; PENTASA(R), Shire US; CANASA(R), Axan Scandipharm, Inc.; ROWASA(R), Solvay).
[0332]De acordo com os métodos da presente invenção, o salicilato administrado em combinação com os anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 e um esteróide não absorvível pode incluir qualquer sobreposição ou administração sequencial do salicilato e do esteróide não absorvível para fins de diminuição da incidência de colite induzida por anticorpos imunoestimulatórios. Assim, por exemplo, os métodos para redução da incidência de colite induzida por anticorpos imunoestimuladores de acordo com a presente invenção englobam administração do salicilato e um não absorvível concorrente ou sequencialmente (por exemplo, um salicilato é administrado 6 horas após um esteróide não absorvível) ou qualquer combinação dos mesmos. Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, um salicilato e um esteróide não absorvível podem ser administrados pela mesma via (por exemplo, ambos são administrados oralmente) ou por vias diferentes (por exemplo, um salicilato é administrado oralmente e um esteróide não absorvível é administrado retalmente), o que pode diferir da(s) via(s) usada(s) para administrar os anticorpos anti-PD-1 e antiCTLA-4.
[0333]A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos que se seguem que não devem ser tidos como limitantes. O conteúdo de todas as figuras e todas as referências, patentes e pedidos de patente publicados
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135/180 citados através de todo esse pedido são expressamente incorporados como referência.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Geração de Anticorpos Monoclonais Humanos Contra PD-1
Antígenos [0334]Protocolos de imunização utilizaram como antígenos ambos i) uma proteína de fusão recombinante compreendendo a porção extracelular de PD-1 e ii) PD-1 de comprimento pleno ligado à membrana. Ambos os antígenos foram gerados por métodos de transfecção recombinante em uma linhagem de células CHO.
Camundongos HuMab e KM(R) transgênicos [0335]Anticorpos monoclonais completamente humanos para PD-1 foram preparados usando a cepa HCo7 de camundongos transgênicos HuMab e a cepa KM de camundongos transcromossômicos transgênicos, cada uma das quais expressando os genes de anticorpo humano. Em cada uma dessas cepas de camundongo, o gene de cadeia leve capa de camundongo endógeno foi interrompido homozigoneamente conforme descrito em Chen e outros (1993) EMBO J. 12:811-820 e o gene de cadeia pesada de camundongo endógeno foi interrompido homozigoneamente conforme descrito no Exemplo 1 da Publicação PCT WO 01/09187. Cada uma dessas cepas de camundongo transporta um transgene de cadeia leve capa humano, KCo5, conforme descrito em Fishwild e outros (1996) Nature Biotechnology 14:845-851. A cepa HCo7 transporta o transgene de cadeia pesada humana HCo7 conforme descrito nas Patentes US números 5.545.806; 5.625.825 e 5.545.807. A cepa KM contém o cromossoma SC20 conforme descrito na Publicação PCT WO 02/43478.
Imunizações de HuMab e KM [0336]Para gerar anticorpos monoclonais completamente humanos pa
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136/180 ra PD-1, camundongos HuMab e camundongos KM™ foram imunizados com proteína de fusão de PD-1 recombinante purificada e as células CHO transfectadas com PD-1 como antígeno. Esquemas de imunização geral para camundongo HuMab são descritos em Lonberg, N. e outros (1994) Nature 368 (6474):856-859; Fishwild, D. e outros (1996) Nature Biotechnology 14:845-851 e Publicação PCT WO 98/24884. Os camundongos tinham 6-16 semanas de idade quando da primeira infusão de antígeno. Uma preparação recombinante purificada (5-50 pg) de antígeno de proteína de fusão de PD-1 e 5-10 x 106 células foram usadas para imunizar os camundongos HuMab e camundongos KM™ intraperitoneamente, subcutaneamente (Sc) ou através de injeção na almofada da pata.
[0337]Os camundongos transgênicos foram imunizados duas vezes com antígeno em adjuvante de Freund ou adjuvante IP Ribi, seguido por 3-21 dias com IP (até um total de 11 imunizações) com o antígeno no adjuvante de Freund incompleto ou de Ribi. A resposta imune foi monitorada por sangramentos retro-orbitais. O plasma foi classificado por ELISA (conforme descrito abaixo) e camundongos com titulações suficientes de imunoglobulina humana antiPD-1 foram usados para fusões. Os camundongos foram reforçados intravenosamente com antígeno 3 dias antes do sacrifício e remoção do baço. Tipicamente, 10-35 fusões para cada antígeno foram realizadas. Várias dúzias de camundongos foram imunizados para cada antígeno.
Seleção de Camundongos HuMab ou KM™ Produzindo Anticorpos Anti-PD-1 [0338]Para selecionar camundongos HuMab ou KM™ que produzam anticorpos que se ligam a PD-1, os soros de camundongos imunizados foram testados por ELISA conforme descrito por Fishwild, D. e outros (1996). Em resumo, placas de microtitulação foram revestidas com proteína de fusão de PD
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137/180 recombinante purificada de células CHO transfectadas em 1-2 pg/mL em PBS, 100 pl/poços incubada a 4°C por toda noite, então bloqueada com 200 pl/poço de soro fetal bovino a 5% em PBS/Tween (0,05%). Diluições de soros de camundongos imunizados com PD-1 foram adicionadas a cada poço e incubadas por 1-2 horas a temperatura ambiente. As placas foram lavadas com PBS/Tween e então incubadas com anticorpo policlonal de IgG anti-humano de cabra conjugado com peroxidase de rábano silvestre (HRP) por 1 hora a temperatura ambiente. Após lavagem, as placas foram reveladas com substrato ABTS (Sigma, A-1888, 0,22 mg/mL) e analisadas por espectrofotômetro em OD 415-495. Os camundongos que desenvolveram as titulações mais altas de anticorpos anti-PD-1 foram usados para fusões. As fusões foram realizadas conforme descrito abaixo e sobrenadantes de hibridoma foram testados quanto à atividade anti-PD-1 por ELISA.
Geração de Hibridomas Produzindo Anticorpos Monoclonais Humanos para PD-1:
[0339]Os esplenócitos de camundongo, isolados dos camundongos HuMab ou KM, foram infusados a uma linhagem de célula de mieloma de camundongo usando tanto PEG com base nos protocolos padrão ou eletrofusão com base no campo elétrico usando um eletroporador de fusão de célula de câmara grande Cyto Pulse (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). Os hibridomas resultantes foram então classificados quanto à produção de anticorpos específicos para antígeno. As suspensões de célula simples de esplenócitos de camundongo imunizado foram fundidas para um quarto do número de células de mieloma de camundongo não seretando SP2/0 (ATCC, CRL 1581) com PEG a 50% (Sigma). As células foram colocadas em placas em aproximadamente 1 x 105/poço em placa de microtitulação de fundo plano, seguido por incubação de cerca de duas semanas em meio seletivo contendo
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138/180 soro fetal bovino a 10%, meio condicionado P388D1 a 10% (ATCC, CRL TIB63), 3-5% de origeno (IGEN) em DMEM (Mediatech, CRL 10013, com glicose alta, L-glutamina e piruvato de sódio) mais 5 mM HEPES, 0,055 mM 2mercaptoetanol, 50 mg/mL de gentamicina e 1x HAT (Sigma, CRL P-7185). Após 1-2 semanas, as células foram cultivadas em meio onde o HAT foi substituído por HT. Os poços individuais foram então classificados por ELISA (descrito acima) para anticorpos IgG monoclonais anti-PD-1 humanos. Uma vez que tenha ocorrido o crescimento extensivo do hibridoma, o meio foi monitorado geralmente após 10-14 dias. Os hibridomas secretando anticorpo foram recolocados na placa, classificados novamente e, caso ainda positivos quanto a IgG humana, os anticorpos monoclonais anti-PD-1 seriam subclonados pelo menos duas vezes por diluição limitante. Os subclones estáveis foram então cultivados in vitro para gerar pequenas quantidades de anticorpo no meio de cultura do tecido para caracterização adicional.
[0340]Clones de hibridoma 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 foram selecionados para análise adicional.
EXEMPLO 2: Caracterização estrutural de anticorpos monoclonais humanos 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11,7D3 e 5F4 [0341]As sequências de DNAc codificando as regiões variáveis de cadeia pesada e leve dos anticorpos monoclonais 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 foram obtidas dos hibridomas 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4, respectivamente, empregando técnicas PCR padrão e foram sequenciadas usando técnicas de sequenciamento de DNA padrão.
[0342]As sequências de nucleotídeo e aminoácido da região variável de cadeia pesada de 17D8 são mostradas na figura 1A e na SEQ ID NO:57 e 1, respectivamente.
[0343]As sequências de nucleotídeo e aminoácido da região variável
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139/180 de cadeia leve de 17D8 são mostradas na figura 1B e na SEQ ID NO: 64 e 8, respectivamente.
[0344]A comparação da sequência de imunoglobulina de cadeia pesada 17D8 com as sequências de cadeia pesada da imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia pesada 17D8 utiliza um segmento de VH da linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento D indeterminado, e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 17D8 VH em relação à sequência da linhagem germinal VH 3-33 é mostrado na figura 8. Análise adicional da sequência 17D8 VH usando o sistema Kabat de determinação da região CDR levou ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado nas figuras 1A e 8, e nas SEQ ID NOs: 15, 22 e 29, respectivamente.
[0345]A comparação da sequência de imunoglobulina de cadeia leve 17D8 com as sequências de cadeia pesada da imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia pesada 17D8 utiliza um segmento de VL da linhagem germinal humana VK L6, um segmento JK da linhagem germinal humana JK 4. O alinhamento da sequência 17D8 VL em relação à sequência da linhagem germinal VL L6 é mostrado na figura 9. Análise adicional da sequência 17D8 VL usando o sistema Kabat de determinação da região CDR levou ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado nas figuras 1B e 9, e nas SEQ ID NOs: 36, 43 e 50, respectivamente.
[0346]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável da cadeia pesada de 2D3 são mostrados na figura 2A e nas SEQ ID NOs:58 e 2, respectivamente.
[0347]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável da cadeia leve de 2D3 são mostrados na figura 2B e nas SEQ ID NOs:65 e 9, resPetição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 159/277
140/180 pectivamente.
[0348]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia pesada 2D3 em relação às sequências da cadeia pesada de imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstraram que a cadeia pesada 2D3 utiliza um segmento VH da linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento da linhagem germinal humana 7-27 e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 2D3 VH em relação à sequência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura 8. Análise adicional da sequência 2D3 VH usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostrado na figuras 2A e 8, e nas SEQ ID NOs: 16, 23 e 30, respectivamente.
[0349]A comparação da sequência da imunoglobulina de cadeia leve 2D3 em relação às sequências da cadeia leve de imunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia leve 2D3 emprega um segmento VL da linhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagem germinal humana JK 4. O alinhamento da sequência 2D3 VL em relação à sequência VK L6 de linhagem germinal é mostrado na figura 9. Análise adicional da sequência 2D3 VL usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 as mostrado nas figuras 2B e 9, e nas SEQ ID NOs: 37, 44 e 51, respectivamente.
[0350]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 4H1 são mostrados na figura 3A e nas SEQ ID NOs:59 e 3, respectivamente.
[0351]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia leve de 4H1 são mostrados na figura 3B e nas SEQ ID NOs:66 e 10,
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141/180 respectivamente.
[0352]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia pesada 4H1 em relação às sequências da cadeia pesada de imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia pesada 4H1 utiliza um segmento VH da linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento D indeterminado, e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 4H1 VH em relação à sequência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura 8. Análise adicional da sequência 4H1 VH usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostrado na figuras 3A e 8, e nas SEQ ID NOs: 17, 24 e 31, respectivamente.
[0353]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia leve 4H1 em relação às sequências da cadeia leve de imunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia 4H1 leve emprega um segmento VL da linhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagem germinal humana JK 1. O alinhamento da sequência 4H1 VL em relação à sequência VK L6 de linhagem germinal é mostrado na figura 10. Análise adicional da sequência 4H1 VL usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado nas figuras 3B e 10, e nas SEQ ID NOs: 38, 45 e 52, respectivamente.
[0354]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 5C4 são mostrados na figura 4A e nas SEQ ID NO:60 e 4, respectivamente.
[0355]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia leve de 5C4 são mostrados na figura 4B e nas SEQ JJD NOs:61 e 11, respectivamente.
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142/180 [0356]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia pesada 5C4 em relação às sequências da cadeia pesada de imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia 5C4 pesada utiliza um segmento VH da linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento D indeterminado, e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 5C4 VH em relação à sequência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura 8. Análise adicional da sequência 5C4 VH usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostrado na figuras 4A e 8, e nas SEQ JD NOs: 18, 25 e 32, respectivamente.
[0357]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia leve 5C4 em relação às sequências da cadeia leve de imunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia leve 5C4 emprega um segmento VL da linhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagem germinal humana JK 1. O alinhamento da sequência 5C4 VL em relação à sequência VK L6 de linhagem germinal é mostrado na figura 10. Análise adicional da sequência 5C4 VL usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado na figuras 4B e 10, e nas SEQ JD NOs: 39, 46 e 53, respectivamente.
[0358]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 4A11 são mostrados nas figura 5A e nas SEQ ID NOs:61 e 5, respectivamente.
[0359]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia leve de 4A11 são mostrados na figura 5B e nas SEQ ID NOs:68 e 12, respectivamente.
[0360]A comparação da sequência de imunoglobulina de cadeia pesa
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143/180 da 4A11 com relação às sequências da cadeia pesada de imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia pesada 4A11 utiliza um segmento VH da linhagem germinal humana VH 4-39, um segmento D da linhagem germinal humana 3-9, e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 4A11 VH em relação à sequência VH 4-39 da linhagem terminal é mostrado na figura 11. Análise adicional da sequência 4A11 VH usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostrado na figuras 5A e 11, e nas SEQ ID NOs: 19, 26 e 33, respectivamente.
[0361]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia leve 4A11 em relação às sequências da cadeia leve de imunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia leve 4A11 emprega um segmento VL da linhagem germinal humana VK L15 e um segmento JK da linhagem germinal humana JK 1. O alinhamento da sequência 4A11 VL em relação à sequência VK L6 de linhagem germinal é mostrado na figura 12. Análise adicional da sequência 4A11 VL usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado nas figuras 5B e 12, e nas SEQ JD NOs: 40, 47 e 54, respectivamente.
[0362]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 7D3 são mostrados na figura 7A e nas SEQ ID NOs:62 e 6, respectivamente.
[0363]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia leve de 7D3 são mostrados na figura 7B e nas SEQ ID NOs:69 e 13, respectivamente.
[0364]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia pesa
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144/180 da 7D3 em relação às sequências da cadeia pesada de imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecida demonstrou que a cadeia pesada 7D3 utiliza um segmento VH da linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento 7-27 D da linhagem germinal humana e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 7D3 VH em relação à sequência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura 8. Análise adicional da sequência 7D3 VH usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostrado nas figuras 6A e 8, e nas SEQ ID NOs: 20, 27 e 34, respectivamente.
[0365]A comparação da sequência de imunogloblina da cadeia leve 7D3 em relação às sequências da cadeia leve de imunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia 7D3 leve emprega um segmento VL da linhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagem germinal humana JK 4. O alinhamento da sequência 7D3 VL em relação à sequência VK L6 de linhagem germinal é mostrado na figura 9. Análise adicional da sequência 7D3 VL usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado nas figuras 6B e 9, e nas SEQ JD NOs: 41, 48 e 55, respectivamente.
[0366]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia pesada de 5F4 são mostrados na figura 7A e nas SEQ JD NOs:63 e 7, respectivamente.
[0367]O nucleotídeo e sequências de aminoácido da região variável de cadeia leve de 5F4 são mostrados na figura 7B e nas SEQ ID NOs:70 e 14, respectivamente.
[0368]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia pesa
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145/180 da 5F4 em relação às sequências da cadeia pesada de imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia pesada 5F4 utiliza um segmento VH da linhagem germinal humana VH 4-39, um segmento D da linhagem germinal humana 3-9, e um segmento JH da linhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da sequência 5F4 VH em relação à sequência VH 4-39 de linhagem germinal é mostrado na figura 11. Análise adicional da sequência VH de 5F4 usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostrado na figuras 7A e 11, e nas SEQ ID NOs: 21, 28 e 35, respectivamente.
[0369]A comparação da sequência de imunoglobulina da cadeia leve 5F4 em relação às sequências da cadeia leve de imunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidas demonstrou que a cadeia leve 5F4 emprega um segmento VL da linhagem germinal humana VK L15 e um segmento JK da linhagem germinal humana JK 1. O alinhamento da sequência 5F4 VL em relação à sequência VK L6 de linhagem germinal é mostrado na figura 12. Análise adicional da sequência 5F4 VL usando o sistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 conforme mostrado nas figuras 7B e 12, e na SEQ ID NOs: 42, 49 e 56, respectivamente.
EXEMPLO 3: Caracterização da Especificidade do Ensaio e Cinética do Ensaio de Anticorpos Monoclonais Humanos Anti-PD-1 [0370]Nesse exemplo, a afinidade de ligação e cinética de ligação dos anticorpos anti-PD-1 foram examinadas por análise Biacore. A especificidade de ligação e competição cruzada foram examinados como citometria de fluxo.
Afinidade e cinética de ligação [0371]Anticorpos asnti-PD-1 foram caracterizados por afinidades e ci
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146/180 nética de ligação por análise Biacore (Biacore AB, Uppsala, Suécia). A proteína de fusão PD-1 humana recombinante purificada foi covalentemente ligada a um chip CM5 (chip revestido com carbóxi metil dextrano) através de aminas primárias, empregando química de acoplamento de amina padrão e kit fornecido pela Biacore. A ligação foi medida por fluxo de anticorpos no tampão HBS EP (provido pela Biacore AB) a uma concentração de 267 nM em uma razão de fluxo de 50 pg/min. A cinética de associação de anticorpo-antígeno foi seguida por 3 minutos e a cinética de dissociação foi seguida por 7 minutos. As curvas de associação e dissociação foram ajustadas para um modelo de ligação 1:1 Langmuir usando software BIAevaluation (Biacore AB). Para minimizar os efeitos de avidez na estimativa das constantes de ligação, apenas o segmento inicial dos dados correspondendo às fases de associação e dissociação foram usados para ajuste. Os valores Kd, Kon e Koff que foram determinados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2: Dados de ligação Biacore para anticorpos monoclonais humanos PD-1.
Número da Amostra Identificação da Amostra Afinidade KD x 10-9 (M) Razão Aumentada Kon x 105 (1/Ms) Razão diminuída Koff x 10-4 1/s
1 17D8 0,16 2,56 0,45
2 2D3 1,20 3,77 4,52
3 4HI 5,46 3,15 1,72
4 5C4 0,73 4,32 3,15
5 4A11 0,13 0,76 0,099
6 7D3 2,49 18,2 4,54
7 5F4 2,91 8,74 2,54
Especificidade de ligação por citometria de fluxo
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147/180 [0372]Linhagens de células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam PD-1 humano recombinante na superfície da célula foram desenvolvidas e usadas para determinar a especificidade dos anticorpos monoclonais humanos PD-1 por citometria de fluxo. Células de CHO foram transfectadas com plasmídeos de expressão contendo formas de transmembrana codificando DNAc de comprimento pleno de PD-1. A ligação de anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 5C4 e 4H1 foi avaliada por incubação das células transfectadas com os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 a uma concentração de 20 pg/mL. As células foram lavadas e a ligação foi detectada com IgG Ab anti-humano marcado com FITC. Análises citométricas de fluxo foram realizadas usando citometria de fluxo FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Os resultados são ilustrados nas figuras 13A (5C4) e 13B (4H1). Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 ligados às células de CHO transfectaram com PD-1 porém não com relação às células de CHO que não foram transfectadas com PD-1. Esses dados demonstram a especificidade dos anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 para PD-1.
Especificidade de ligação por ELISA contra outros elementos da família CD28 [0373]Uma comparação da ligação de anticorpos anti-PD-1 aos elementos da família CD28 foi realizada por ELISA padrão empregando quatro elementos diferentes da família CD28 para examinar a especificidade de ligação a PD-1.
[0374]As proteínas de fusão dos elementos da família CD28, ICOS, CTLA-4 e CD28 (R&D Biosystems) foram testadas quanto à ligação contra anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 4A11. Os procedimentos ELISA padrão foram realizados. Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 foram adicionados a uma concentração de 20 pg/mL. Anti
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148/180 corpo policlonal de IgG anti-humana de cabra (específico da cadeia capa) conjugado com peroxidase de rábano silvestre (HRP) foi usado como anticorpo secundário. Os resultados são mostrados na figura 14. Cada um dos anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7Ds e 5F4 se ligou com alta especificidade ao PD-1, porém não aos outros elementos da família CD28.
EXEMPLO 4: Caracterização de ligação do anticorpo anti-PD-1 ao PD1 expresso na superfície das células humanas e de macaco [0375]Anticorpos anti-PD-1 foram testados quanto à ligação às células expressando PD-1 em sua superfície de célula por citometria de fluxo.
[0376]Células T humanas ativadas, células mononucleares de sangue periférico de macaco (PBMC) e células CHO transfectadas com PD-1 foram testadas cada uma quanto à ligação ao anticorpo. As células T humanas e PBMC de Cynomolgus foram ativadas por anticorpo anti-CD3 para induzir expressão de PD-1 nas células T antes da ligação a um anticorpo monoclonal anti-PD-1 humano. A ligação dos anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 5C4 e 4H1 foi avaliada por incubação das células transfectadas tanto com IgG1 quanto IgG4 dos anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 em concentrações diferentes. As células foram lavadas e a ligação foi detectada com uma IgG Ab anti-humana marcada com FITC. Análises citométricas de fluxo foram realizadas usando uma citometria de fluxo FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Os resultados são mostrados nas figuras 15A (células T humana ativadas), 15B (PBMC de macaco Cynomolgous) e 15C (células de CHO transfectadas com PD-1). Os anticorpos monoclonais anti-PD-1 5C4 e 4H1 se ligam às células T humanas ativadas, PBMCs de macaco ativados e células CHO transfectadas com PD-1 humano, conforme medido pela intensidade fluorescente média (MFI) da coloração. Esses dados demonstram que anti-PD-1 de
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HuMAbs se liga a ambos PD-1 de superfície de célula de macaco Cynomolgus e humano.
EXEMPLO 5: Efeito de anticorpos anti-PD-1 humanos na proliferação celular e produção de citocina em uma Reação de Linfócito Mista [0377]Uma reação de linfócito mista foi empregada para demonstrar o efeito de bloqueio da via de PD-1 às células efetoras de linfócito. Células T no ensaio foram testadas quanto à proliferação, secreção de IFN-gama e secreção de IL-2 na presença ou ausência de um anticorpo anti-PD-1 de HuMAb.
[0378]As células T humanas foram purificadas de PBMC usando uma coluna de enriquecimento de célula T humana CD4+ (R&D Systems). Cada cultura continha 105 células T purificadas e 104 células dendríticas alogênicas em um volume total de 200 pL. Anticorpo monoclonal anti-PD-1 5C4, 4H1, 17D8, 2D3 ou uma porção de fragmento Fab de 5C4 foi adicionada a cada cultura em concentrações de anticorpo diferentes. Não foi usado anticorpo ou anticorpo de controle de isotipo como um controle negativo. As células foram cultivadas por 5 dias a 37°C. Após o dia 5, 100 ,uL de meio foram retirados de cada cultura para medição da citocina. Os níveis de IFN-gama e outras citocinas foram medidos usando kits OptEIA ELISA (BD Biosciences). As células foram marcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18 horas e analisadas quanto à proliferação celular. Os resultados são mostrados na figuras 16A (proliferação de célula T), 16B (secreção de IFN-γ) e 16C (secreção de IL-2). Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 promoveram proliferação de célula T, secreção de IFN-gama e secreção de IL-2 em um modo dependente da concentração. O fragmento Fab de 5C4 também promoveu a proliferação da célula T, secreção de IFN-gama e secreção de IL-2 em um modo dependente da concentração. Em contraste, culturas contendo o anticorpo de controle de isotipo não mostraram um aumento na proliferação de célula T, IFN-gama ou secreção
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150/180 de IL-2.
EXEMPLO 6: Bloqueio de união de ligante ao PD-1 por anticorpos antiDP-1 humanos [0379]Anti-PD-1 de HuMAbs foi testado quanto à capacidade de bloquear união dos ligantes PD-L1 e PD-L2 a PD-1 expresso nas células CHO transfectadas por emprego e ensaio de citometria de fluxo.
[0380]As células de CHO expressando PD-1 foram suspensas em tampão FACs (PBS com soro bovino fetal a 4%). Várias concentrações de anti-PD1 de HuMAbs 5C4 e 4H1 foram adicionadas à suspensão de célula e incubadas a 4°C por 30 minutos. O anticorpo não ligado foi lavado e tanto proteína de fusão PD-L1 marcada com FITC ou proteína de fusão PD-L2 marcada com FITC foi adicionada aos tubos e incubada a 4°C por 30 minutos. Análises citométricas de fluxo foram realizadas usando um citômetro de fluxo FACScan (Bectn Dickinson, San Jose, CA). Os resultados são ilustrados nas figuras 17A (bloqueio de PD-L1) e 17B (bloqueio de PD-L2). Os anticorpos monoclonais anti-PD-1 5C4 e 4H1 bloquearam a ligação de PD-L1 e PD-L2 às células CHO transfectadas com PD-1 humano, conforme medido pela intensidade fluorescente média (MFI) de coloração. Esses dados demonstram que anti-PD-1 de HuMAbs bloqueia a união do ligante (ambos PD-L1 e PD-L2) em relação ao PD-1 na superfície celular.
EXEMPLO 7: Efeito de anticorpos anti-PD-1 humanos na liberação de citocinas em sangue humano [0381]O anti-PD-1 de HuMAbs foi misturado com sangue integral fresco humano a fim de determinar se o anti-PD-1 de HuMAbs sozinho estimulou a liberação de determinadas citocinas das células sanguíneas humanas.
[0382]500 pL de sangue integral humano fresco heparinizado foram adicionados a cada poço. Tanto 10 pg ou 100 pg de anti-PD-1 de HuMAb (4H1
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151/180 ou 5C4, o último sendo um isotipo IgG1 ou IgG4) foram adicionados a cada poço. Alguns poços foram incubados com o anticorpo anti-CD3 como um controle positivo ou um anticorpo IgG1 humano ou IgG4 como controle negativos combinados com isotipo. As células foram incubadas a 37°C tanto em 6 quanto em 24 horas. As células foram giradas e o plasma foi coletado para medição das citocinas IFN-gama, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-12 usando um ensaio de fileira de microesfera citométrica de citocina (BD Biosciences). A concentração de cada citocina (pg/mL) é mostrada nas tabelas 3a, com uma incubação de 6 horas e 3b com uma incubação de 24 horas a seguir. Os resultados mostram que o tratamento com os antibióticos de anti-PD-1 humano, 5C4 e 4H1 sozinhos não estimulou as células sanguíneas humanas a liberarem qualquer uma das citocinas IFN-gama, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-12.
Tabe a 3a: Produção de citocina seguindo-se incubação de 6 horas
Ab IFN-gama (pg/ml) TNF-alfa (pg/ml) IL-10 (pg/ml) IL-6 (pg/ml) IL-4 (pg/ml) IL-2 (pg/ml)
Não Ab 12,3 2 3 5 3,6 1,9
10 mg/ml anti-CD3 5000 530 82,6 510,4 37,2 467,9
100 mg/ml anti-CD3 5000 571 91,3 530 43,9 551,5
10 mg/ml hIgC1 7 1,8 2,8 4,4 2,6 1,5
100 mg/ml hIgG1 0 2,2 2,7 6 2,6 1,4
10 mg/ml hIgG4 5,4 1,4 2,5 4,5 2,1 1,3
100 mg/ml 6,4 2,3 3 32,6 2,9 1,4
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152/180
hIgG4
10 mg/ml 4H1 6,2 1,8 2,4 4,1 2,8 1,6
100 mg/ml 4H1 11,8 2 2,6 3,5 2,6 1,7
10 mg/ml 5C4 IgG1 4,2 1,6 2,3 3,9 2,5 1,3
100 mg/ml 5C4 IgG1 0 1,4 2,2 3,6 2,1 1,2
10 mg/ml 5C4 IgG4 8,3 2,5 1,9 4,8 1,6 1,5
100 mg/ml 5C4 IgG4 3,6 1,7 2,4 3,9 2,3 1,5
Tabe a 3b: Produção de citocina seguindo-se incubação de 24 horas
Ab IFN-gama (pg/ml) TNF-alfa (pg/ml) IL-10 (pg/ml) IL-6 (pg/ml) IL-4 (pg/ml) IL-2 (pg/ml)
Não Ab 11,2 2 6,1 5,9 2,6 1,7
10 mg/ml anti-CD3 5000 565,9 432 5000 64,5 1265,3
100 mg/ml anti-CD3 5000 535 461 5000 73,8 1334,9
10 mg/ml hIgC1 0 0 0 0 0 0
100 mg/ml hIgG1 11,5 1,7 7,9 60,8 2,9 1,5
10 mg/ml 24,6 3,1 8,3 63,4 3,1 2,3
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153/180
hIgG4
100 mg/ml hIgG4 11,2 1,8 8 27,7 3,1 2,4
10 mg/ml 4H1 27,3 2,9 8 13,9 5,3 2,6
100 mg/ml 4H1 17,5 2,5 4,4 7 4 2,1
10 mg/ml 5C4 IgG1 9,1 2 7,6 68,5 3,5 1,8
100 mg/ml 5C4 IgG1 12,9 1,9 6,1 25,3 2,9 1,7
10 mg/ml 5C4 IgG4 14 1,9 4,4 3,3 2,6 1,9
100 mg/ml 5C4 IgG4 0 0 0 0 0 0
EXEMPLO 8: Efeito dos anticorpos anti-PD-1 na apoptose das células
T [0383]O efeito dos anticorpos anti-PD-1 na indução da apoptose das células T foi medido usando um teste de coloração com anexina V.
[0384]As células foram cultivadas em uma reação de linfócito misto, conforme descrito acima no Exemplo 5. O anticorpo anti-PD-1, 5C4, foi adicionado ao tubo a uma concentração de 25 qg/mL. Um anticorpo não específico foi usado como um controle. Anexina V e iodeto de propídio foram adicionados de acordo com o protocolo padrão (BD Biosciences). A mistura foi incubada por 15 minutos no escuro a temperatura ambiente e então analisada quanto ao uso do citômetro de fluxo FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA). Os resultados são mostrados na figura 18. O anticorpo anti-PD-1,5C4, não teve efeito na
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154/180 apoptose da célula T.
EXEMPLO 9: Efeito dos anticorpos anti-PD-1 na secreção de citocina por células PBMC estimuladas por vírus de um doador positivo de vírus [0385]Nesse exemplo, as células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de um doador positivo para CMV foram isoladas e expostas a um lisado de CMV na presença ou ausência de anticorpos anti-PD-1 para examinar o efeito dos anticorpos na secreção de citocina simulada por antígeno.
[0386]2 x 105 PMBCs humanas de um doador positivo de CMV foram cultivadas em um volume total de 200 pL e adicionadas a cada poça juntamente com um lisado de células infectadas por CMV. Anti-PD-1 de HuMAb 5C4 foi adicionado a cada poça em várias concentrações por 4 dias. Após o quarto dia, 100 pL de meio foram retirados de cada cultura para medição da citocina. O nível de IFN-gama foi medido usando kits OptEIA ELISA (BD Biosciences). As células foram marcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18 horas e analisadas quanto à proliferação celular. A proliferação celular foi analisada usando o reagente Cell Titer-Glo (Promega). Os resultados são mostrados na figura 19. O anti-PD-1 de HuMaB 5C4 aumentou a secreção de IFN gama em uma maneira dependente da concentração. Esses resultados mostram que anti-PD-1 de HuMAbs pode estimular a liberação de IFN-gama em uma memória de resposta de célula T a partir de células PBMC anteriormente estimuladas contra um antígeno.
EXEMPLO 10: Efeito do anticorpo anti-PD-1 na resposta de anticorpo secundária ao antígeno [0387]Camundongos foram imunizados e desafiados novamente com um antígeno T1 (DNP-Ficoll) e também tratados com um anticorpo PD-1 anticamundongo de rato, ou um anticorpo de controle para examinar o efeito do anticorpo anti-PD-1 nas titulações de anticorpo.
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155/180 [0388]Fêmeas de camundongos C57BL6 foram divididas em dois grupos com 6 camundongos/grupo. Um grupo foi tratado com uma IgG de rato de controle e o outro com um anticorpo PD-1 anti-camundongo de rato. Os camundongos foram imunizados com 5 pg de DNP-Ficoll (um antígeno T1) em 50 pL de CFA por i.p. no dia 0. Tanto o anticorpo da IgG do rato de controle ou o anticorpo mPD-1 de rato (200 pg/camundongo) foi fornecido por i.p. nos dias 1, 0 e 2. Quatro semanas mais tarde, os camundongos foram desafiados novamente com 5 pg de DNP-Ficoll em 50 pg IFA por i.p. no dia 0. Anticorpo anti-mPD-1 de rato ou anticorpo de controle (200 pg/camundongo) foi fornecido por i.p. nos dias 0 e 1. As titulações de anticorpo foram medidas por ensaio ELISA padrão no dia 7 após o reforço. Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. No camundongo tratado com o anticorpo anti-mPD-1, ambos isotipos de IgM e IgG3 mostram o maior aumento na titulação seguindo-se o desafio com o antígeno de T1, em comparação aos camundongos tratados com um anticorpo de controle. Esses resultados demonstram que o tratamento anti-PD1 pode aumentar as titulações de anticorpo em resposta ao antígeno T1.
Tabela 4: Resposta secundária de murino seguindo-se o tratamento
com anticorpo anti- PD-1
Isotipo de Anticorpo Grupo de Controle Anticorpo PD-1 anti-camundongo de rato Valor P
IgM 606 1200 0,026
IgG 9 15,55 0,18
IgG1 1,2 1,1 0,83
IgG2b 5,05 9,26 0,18
IgG3 21,9 81,2 0,03
*Os resultados mostrados são a concentração média do isotipo do anticorpo
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156/180 (pg/mL).
EXEMPLO 11: Tratamento do modelo tumoral in vivo usando anticorpos anti-PD-1 [0389]Os camundongos implantados com um tumor cancerígeno foram tratados in vivo com anticorpos anti-PD-1 para examinar o efeito in vivo dos anticorpos no crescimento do tumor. Foi usado um anticorpo anti-CTLA-4 como um controle positivo, uma vez que tais anticorpos mostraram inibir o crescimento do tumor in vivo.
[0390]Nesse experimento, o anticorpo anti-PD-1 usado era um anticorpo PD-1 anti-camundongo de rato gerado usando técnicas laboratoriais bem conhecidas. Para gerar o anticorpo anti-PD-1 de rato, os ratos foram imunizados com células de camundongo transfectadas para expressar uma proteína de fusão de PD-1 de camundongo recombinante (R&D Systems número do catálogo 1021-PD) e anticorpos monoclonais foram classificados para ligação ao antígeno PD-1 de camundongo por ensaio ELISA. As regiões V de anticorpo anti-PD-1 de rato foram então ligadas recombinantemente a uma região constante de IgG1 de murino usando técnicas de biologia molecular e reclassificados para ligação ao PD-1 de camundongo por ELISA e FACS. O anticorpo PD1 anti-camundongo de rato quimérico usado aqui é referido como 4H2.
[0391]Para estudos de tumor, camundongos AJ fêmea entre 6-8 semanas de vida (Harlan Laboratories) foram aleatorizados por peso em 6 grupos. Os camundongos foram implantados subcutaneamente no flanco direito com 2 x 106 células de fibrosarcoma SA1/N dissolvidas em 200 ,uL de meio os DMEM no dia 0. Os camundongos foram tratados com veículo PBS, ou anticorpos em 10 mg/kg. Os animais foram dosados por injeção intraperitoneal com aproximadamente 200 μ L de anticorpo contendo PBS ou veículo nos dias 1, 4, 8 e
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11. Cada grupo continha 10 animais e os grupos consistiam em: i) um grupo veículo, ii) IgG de camundongo controle, iii) IgG de hamster de controle, iv) anticorpo CTLA-4 anti-camundongo de hamster e v) o anticorpo anti-PD-1 quimérico 4H2. Os camundongos foram controlados duas vezes por semana quanto ao crescimento do tumor por aproximadamente 6 semanas. Usando um calibrador eletrônico, os tumores foram medidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento) e o volume do tumor foi calculado. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor (1.500 mm3) ou mostraram perda de peso superior a 15%. Os resultados são mostrados na figura 20. O anticorpo anti-PD-1 se estendeu ao tempo médio para alcançar o volume de ponto final de tumor (1.500 mm3) a partir de ~25 dias nos grupos de controle até ~40 dias. Assim, o tratamento com um anticorpo antiPD-1 tem um efeito inibidor direto in vivo no crescimento do tumor.
EXEMPLO 12: Geração do Anticorpo Anti-PD-1 Quimérico 4H2 (RatoCamundongo) [0392]Os anticorpos PD-1 de camundongo contra anticorpo monoclonal de rato (anti-mPD-1 de rato) foram gerados de ratos imunizados com proteína de fusão mPD-1-hFc usando métodos de produção de hibridoma padrão (vide Kohler e Milstein (1975) Nature 256:495; e Harlow e Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York). Oito hibridomas foram subclonados e os anticorpos foram isolados e classificados quanto a sua capacidade de bloquear a ligação de PD-L2 de camundongo (mPD-L2) ao mPD-1. Vários anticorpos anti-mPD-1 capazes de bloquear ligação de mPD-L2 ao mPD-1 foram identificados (vide, por exemplo, atividade de 4H2, figura 41) e a afinidade de ligação de vários desses anticorpos à proteína de fusão mPD-1 -Fc foi determinada por ELISA (figura 42).
[0393]O anticorpo 4H2.B3 foi adicionalmente caracterizado, sendo refe
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158/180 rido intercambiavelmente aqui como 4H2. As células CHO expressando PD-1 de camundongo foram construídas e incubadas com anticorpo 4H2 anti-mPD-1 a uma concentração variando de 200 pg/mL a 0,012 pg/mL para determinar a afinidade de ligação de 4H2 ao PD-1. A ligação do anticorpo anti-mPD-1 às células CHO expressando PD-1 foi detectada por incubação com IgG anti-rato de burro, conjugada com FITC e medida por FACS. O anticorpo anti-mPD-1 tinha uma EC50 (concentração 50% eficaz) de cerca de 0,38 pg (figura 43) e uma Kd de 4,7 x 10-9 M. Para examinar a inibição da ligação de PD-L1 ao PD-1, o mesmo ensaio foi realizado, exceto que as células foram também incubadas com 0,16 pg de proteína e fusão mPD-L1-hFc, então ligação de PD-L1 às células CHO expressando PD-1 foi detectada por incubação com IgG anti-humana de cabra (específica Fc), conjugada com FITC e medindo o sinal de ligação FACS (MFI, intensidade de fluorescência média). O anticorpo anti-mPD-1 tinha uma EC50 de cerca de 0,72 pg (figura 44).
[0394]Para uso nos modelos de tumor de camundongo, anti-mPD-1 de rato 4H2 precisou ser modificado de modo que o sistema imune do camundongo não neutralizasse o anticorpo imunoterapêutico (isto é, de modo que o anticorpo tivesse farmacocinéticas melhores) e evitasse a citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) por redução das interações do receptor Fc (isto é, assim bloqueio por anti-PD-1 seria avaliado como sendo comprometido por efeitos ADCC). O anticorpo anti-mPD-1 de rato original, 4H2, foi determinado como sendo um isotipo IgG2a de rato. Consequentemente, a porção Fc do anticorpo 4H2 foi substituída por uma porção Fc de um isotipo IgG1 de camundongo. Usando o ensaio descrito acima, foi verificado que a afinidade de ligação de 4H2 quimérico de camundongo de rato a mPD-1 era comparável a do anticorpo anti-mPD-1 de 4H2.B3 de rato (figura 45). De modo semelhante, a inibição da ligação de PD-L1 para PD-1 era comparável a ambos anticorpos
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159/180 (figura 46). Assim, o anticorpo anti-mPD-1 4H2 quimérico de camundongo de rato foi usado para examinar a eficácia terapêutica de anti-PD-1 em combinação com anti-CTLA-4.
EXEMPLO 13: Eficácia In vivo da Terapia de Combinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1) no Estabelecimento e Crescimento do Tumor [0395]Células cancerígenas coloretais MC38 (PD-L1-) (disponíveis na Dr. N. Restifo, National Cancer Institute, Bethesda, MD; ou Jeffrey Schlom, National Institutes of Health, Bethesda, MD) foram implantadas em camundongos C57BL/6 (2 x 106 células/camundongo). No dia 0 (isto é, no dia em que as células MC38 foram implantadas nos camundongos), cada um dos quatro grupos de 10 camundongos recebeu injeção intraperitoneal (IP) com um dos que se seguem: 1) IgG de camundongo (controle), 2) anticorpo monoclonal anti-CTLA4, 9D9 (CTLA-4 anticamundongo de camundongo, obtida a J. Allison, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY), 3) anticorpo monoclonal antiPD-1, 4H2 (anticorpo quimérico onde PD-1 anti-camundongo de rato foi modificado com uma região Fc de camundongo, conforme descrito no Exemplo 6) ou
4) anticorpo anti-CLTA-4, 9 D9 e anticorpo anti-PD-1, 4H2. As injeções de anticorpos foram então administradas adicionalmente nos dias 3, 6 e 10. Os tratamentos com anticorpo simples foram dosados a 10 mg/kg e a combinação de anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 foi dosada a 5 mg/kg de cada anticorpo (isto é, 10 mg/kg de anticorpo total). Usando um calibrador eletrônico, os tumores foram medidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento) e o volume do tumor foi calculado. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor. Os resultados são mostrados na Tabela 5 e figura 21.
Tabela 5: Porcentagem de Camundongos Sem Tumor Seguindo Tratamento com Anti-PD-1 e/ou anti-CTA-4
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160/180
Tratamento Total de camundongos estudados Camundongos sem tumor (%)
mIgG1 10 0
Anti-CTLA-4 10 1(10)
Anti-PD-1 10 3(30)
Anti-CTLA-4 + anti-PD-1 10 6(60)
[0396]Oito camundongos no grupo IgG alcançaram o ponto final de tumor por volta do 30° dia e dois camundongos (86066 e 87260) no grupo IgG tiveram tumores ulcerados (figura 21A). No grupo de anticorpo anti-CTLA-4 sozinho, sete camundongos alcançaram o ponto final do tumor por volta do 60° dia, um camundongo teve um tumor ulcerado (84952), um camundongo teve um tumor com um volume inferior a 1.500 mm3 (85246) e um camundongo não teve tumor (86057) (figura 21B). No grupo de anticorpo anti-PD-1 sozinho, seis camundongos alcançaram o ponto final de tumor por volta do 60° dia, um camundongo teve um tumor ulcerado (86055) e três camundongos não apresentaram tumor (84955, 85239 e 86750) (figura 21C). No grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1, quatro camundongos alcançaram o ponto final do tumor por volta do 40° dia e seis não apresentaram tumor (84596, 85240, 86056, 86071,86082 e 86761) (Figura 21 D).
[0397]A figura 22 mostra que o volume médio do tumor medido no dia 21 era de cerca de 2.955 mm3 para o grupo de controle de IgG; cerca de 655 mm3 para o grupo de anticorpo CTLA-4 sozinho, cerca de 510 mm3 para o grupo do anticorpo PD-1 sozinho e cerca de 280 mm3 para o grupo de combinação do anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1. A figura 23 mostra que o volume médio de tumor medido no dia 21 era de cerca de 2.715 mm3 para o grupo IgG; cerca de 625 mm3 para o grupo de anticorpo CTLA-4 sozinho; cerca de 525 mm3 para o grupo de anticorpo PD-1 sozinho; e cerca de 10 mm3 para o
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161/180 grupo de combinação de anticorpo CTLA-4 e PD-1 (e para baixo para 0 mm3 no dia 32).
[0398]Esse estudo indica que, no modelo de tumor de murino, o tratamento com anticorpo CTLA-4 sozinho e tratamento com anticorpo PD-1 sozinho teve um efeito modesto no crescimento do tumor e que o tratamento de combinação de anticorpo CTLA-4 e PD-1 teve um efeito significativamente maior no crescimento do tumor. É interessante observar que o tratamento de combinação com anticorpo CTLA-4 e anticorpo PD-1 teve um efeitos mais significativo no crescimento do tumor em uma dose de 5 mg/kg de cada anticorpo, em comparação ao efeito de cada anticorpo sozinho, quando cada um é administrado em uma dose maior de 10 mg/kg.
EXEMPLO 14: Eficácia In vivo da Terapia de Combinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1) no Crescimento do Tumor Estabilizado [0399]Células cancerígenas coloretais MC38 (PD-L1-) foram implantadas em camundongos C57BL/6 (2 x 106 células/camundongo) por um tempo suficiente (cerca de 6 a 7 dias) para permitir a formação dos tumores. No dia 6 após o implante (dia-1), as medições do tumor foram realizadas e os camundongos classificados aleatoriamente, com base no volume médio do tumor (cerca de 250 mm3), em 11 grupos para terapia subsequente com anticorpo. No dia 0 (isto é, uma semana após as células MC38 terem sido implantadas), os camundongos receberam injeção IP com: 1) IgG de camundongo (controle), 2) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9, 3) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2, ou 4) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 e anticorpo monoclonal antiPD-1, 4H2, a uma concentração de 10 mg/kg por camundongo. As injeções de anticorpos foram também administradas adicionalmente nos dias 3, 6 e 10. As composições de anticorpo monoclonal usadas tinham níveis baixos de endotoxina e não agregaram significativamente. Usando um calibrador eletrônico, os
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162/180 tumores foram medidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento) e o volume do tumor foi calculado. As medições foram realizadas no dia 0 (tumores no começo do tratamento tinham um volume de cerca de 125 mm3) e nos dias 3, 6, 10, 13, 17 e 20 após injeção de anticorpo. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor (um volume de tumor específico, tal como, de 1.500 mm3 e/ou quando os camundongos mostraram perda de peso maior a cerca de 15%).
[0400]Todos onze camundongos no grupo IgG alcançaram o ponto final de tumor por volta do 17° (figura 24A). No grupo de anticorpo anti-CTLA-4 sozinho, sete dos onze camundongos alcançaram o ponto final do tumor por volta do 12° dia (figura 24B). No grupo de anticorpo anti-PD-1 sozinho, quatro camundongos alcançaram o ponto final de tumor por volta do 13° dia e dois camundongos não apresentaram tumor (figura 24C). No grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1, um camundongo alcançou o ponto final do tumor por volta do 45° dia e nove camundongos não apresentaram tumor por volta do dia 45 (figura 24D).
[0401]A figura 25 mostra que o volume médio do tumor medido no dia 10 era de cerca de 1.485 mm3 para o grupo de controle de IgG; cerca de 1010 mm3 para o grupo de anticorpo CTLA-4 sozinho, cerca de 695 mm3 para o grupo do anticorpo PD-1 sozinho e cerca de 80 mm3 para o grupo de combinação do anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1. A figura 26 mostra que o volume médio de tumor medido no dia 10 era de cerca de 1.365 mm3 para o grupo IgG; cerca de 1060 mm3 para o grupo de anticorpo CTLA-4 sozinho; cerca de 480 mm3 para o grupo de anticorpo PD-1 sozinho; e cerca de 15 mm3 para o grupo de combinação de anticorpo CTLA-4 e PD-1 (que estava abaixo de 0 mm3 no dia 17).
[0402]Esse estudo indica que, em um modelo de tumor de murino, o
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163/180 tratamento com a combinação do anticorpo CTLA-4 com anticorpo PD-1 teve um efeito significativamente maior no crescimento do tumor em relação a cada anticorpo sozinho, mesmo quando o tumor já estava bem estabelecido.
EXEMPLO 15: Titulação de Dose da Terapia de Combinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1) no Crescimento do Tumor Estabelecido [0403]Células cancerígenas coloretais MC38 (PD-L1-) foram implantadas em camundongos C57BL/6 (2 x 106 células/camundongo) por um tempo suficiente (cerca de 6 a 7 dias) para permitir a formação dos tumores, conforme descrito no Exemplo 3. Grupos de 10 camundongos receberam injeções IP nos dias 0, 3, 6 e 10 como se segue: Grupo (A) IgG de camundongo (controle, 20 mg/kg), Grupo (B) anticorpo monoclonal de anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg) e IgG de camundongo (10 mg/kg), Grupo (C) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (10 mg/kg) e IgG de camundongo (10 mg/kg), Grupo (D) anticorpo monoclonal antiCTLA-4, 9D9 (10 mg/kg) e anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg), Grupo (E) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (3 mg/kg) e anticorpo monoclonal anti-PD-1 (3 mg/kg) ou Grupo (F) anticorpo monoclonal anti-CLTA-4, 9D9 (1 mg/kg) e anticorpo monoclonal anti-PD-1 (1 mg/kg). Usando um calibrador eletrônico, os tumores foram medidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento) e o volume do tumor foi calculado. As medições foram realizadas no começo do tratamento (isto é, no dia 0 os tumores tinham um volume médio de cerca de 90 mm3) e nos dias 3, 6, 10, 13, 17 e 20 após tratamento com anticorpo. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor (um volume de tumor específico, tal como, de 1.500 mm3 e/ou quando os camundongos mostraram perda de peso maior a cerca de 15%).
[0404]A figura 27A mostra que todos os 10 camundongos de controle alcançaram um ponto final de tumor. A figura 27B mostra que o grupo tratado
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164/180 com 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 (Grupo B) tinha 6 camundongos que alcançaram o ponto final do tumor e 4 camundongos tinham um volume de cerca de 750 mm3 ou menos. A figura 27C mostra que o grupo tratado com 10 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo C) teve 3 camundongos que alcançaram o ponto final do tumor e 7 camundongos com tumores possuindo um volume de cerca de 1.000 mm3 ou menos. A figura 27D mostra que o grupo tratado com uma combinação de 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 10 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo D) teve 2 camundongos com tumores possuindo um volume de cerca de 1.000 mm3 ou menos e 8 camundongos que não apresentaram tumor. A figura 27E mostra que o grupo tratado com uma combinação de 3 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 3 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo E) teve um camundongo que alcançou o ponto final do tumor, 7 camundongos com tumor possuindo um valor de cerca de 500 mm3 ou menos e 2 camundongos que não apresentaram tumor. A figura 27F mostra que o grupo tratado com uma combinação de 1 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 1 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo F) teve 4 camundongos que haviam alcançado o ponto final do tumor, 5 camundongos com tumores possuindo um volume de 1.100 mm3 e um camundongo que não apresentou tumor.
[0405]As figuras 27G e 27H mostram os volumes de tumor em camundongos tratados sequencialmente com anticorpo anti-PD-1 primeiro e anticorpo anti-CTLA-4 em segundo lugar, e vice versa. Os camundongos da figura 27G receberam primeiro 10 mg/kg de anti-CTLA-4 em cada um dos dias 0 e 3, e então receberam 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 em cada um dos dias 6 e 10. Os camundongos da figura 27H receberam primeiro 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 em cada um dos dias 0 e 3, e então receberam 10 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 em cada um dos dias 6 e 10. Para o grupo G no dia 27, 8 camundongos alcançaram o ponto final do tumor, um camundongo teve um tumor
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165/180 muito pequeno (que, após um retardo significativo, eventualmente cresceu) e um camundongo não apresentou tumor. Para o grupo H no dia 27, 8 camundongos alcançaram o ponto final do tumor e 2 não apresentaram tumor.
[0406]A figura 28 mostra que o volume médio de tumor medido no dia 10 foi de cerca de 1.250 mm3 para o grupo de controle de IgG; cerca de 470 mm3 para o anticorpo PD-1 com o controle de IgG; cerca de 290 mm3 para o anticorpo CTLA-4 com o controle de IgG (medido no dia 6); cerca de 40 mm3 para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg); cerca de 165 mm3 para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (3 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg); e cerca de 400 mm3 para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (1 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (1 mg/kg). A figura 29 mostra que o volume médio do tumor medido no dia 13 foi cerca de 1.680 mm3 para o grupo de controle de IgG; cerca de 400 mm3 para o anticorpo PD-1 com o controle IgG; cerca de 660 mm3 para o anticorpo CTLA-4 com o controle IgG; 0 mm3 para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg); cerca de 90 mm3 para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (3 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg); e cerca de 650 mm3 para o grupo de combinação anticorpo anti-CTLA-4 (1 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (1 mg/kg). Para o tratamento de combinação do anticorpo anti-PD-1 com o anticorpo anti-CTLA4, o número de camundongos por grupo que não apresentaram tumor no dia 27 do estudo foi de 8/10 (10 mg/kg), 2/10 (3 mg/kg) e 1/10 (1 mg/kg) (dados não mostrados).
[0407]Esse estudo indica que, no modelo de tumor de murino, o tratamento com a combinação de anticorpo CTLA-4 e anticorpo PD-1 funciona em uma maneira dependente de dose e possui efeito significativamente maior o crescimento do tumor que ambos os anticorpos sozinhos, mesmo em uma do
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166/180 se menor e mesmo quando um tumor já está bem estabelecido. Além disso, os anticorpos podem ser administrados sequencialmente (anticorpo anti-CTLA-4 primeiro e anticorpo anti-PD-1 em segundo lugar, ou vice versa) e a combinação ainda é superior às monoterapias com anticorpo.
EXEMPLO 16: Eficácia In vivo da Terapia de Combinação (Anticorpos Anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) no Estabelecimento e Crescimento do Fibrosarcoma [0408]Células de fibrosarcoma SA1/N (PD-L1-) (Leach e outros (1996) Science 271:1734-1736) foram implantadas subcutaneamente em camundongos A/J (2 x 10<6> células/camundongo) no dia 0. Nos dias 1, 4, 7 e 11 após implantação, os camundongos receberam injeção IP como se segue: Grupo a) PBS sozinha (referida como o veículo); Grupos b) IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg por camundongo), Grupo c) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo), Grupo d) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (10 mg/kg ou 0,2 mg/kg por camundongo), e Grupo e) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,2 mg/kg por camundongo). O volume do tumor foi calculado por medição tridimensional dos tumores (altura x largura x comprimento) usando um calibrador eletrônico. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor, um volume de 1.500 mm3 e/ou um tumor ulcerado.
[0409]As figuras 30A e 30B mostram que 19 dos 20 camundongos de controle (9/10 no Grupo A e 10/10 no Grupo B) tinham alcançado um ponto final de tumor ou haviam desenvolvido tumores ulcerados. A figura 30C mostra que o grupo tratado com 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 (Grupo C) tinha 6 camundongos que alcançaram um ponto final de tumor (2 com um volume superior a 1.500 mm3 e 4 com um tumor ulcerado) e 4 camundongos que não apresentaram tumores. A figura 30D mostra que o grupo tratado com 10 mg/kg
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167/180 de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo D) teve 5 camundongos que alcançaram um ponto final de tumor (2 com um volume superior a 1.500 mm3 e 3 com um tumor ulcerado), um camundongo com um tumor menor (volume de cerca de 70 mm3) e 4 camundongos que não apresentaram tumor. A figura 30E mostra que o grupo tratado com 0,2 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo E) tinha 10 camundongos que alcançaram um ponto final de tumor (6 com um volume superior a 1.500 mm3 e 4 com um tumor ulcerado). A figura 30F mostra que o grupo tratado com uma combinação de 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 0,2 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo F) tinha 2 camundongos que alcançaram um ponto final de tumor (um com um volume superior a 1.500 mm3 e um com um tumor ulcerado) e 8 camundongos que não apresentaram tumor.
[0410]As figuras 31 e 32 mostram que a média e volume médio de tumor, respectivamente, que se desenvolveram em camundongos tratados e não tratados no curso desse estudo. A inibição do crescimento do tumor em camundongos tratados com esses anticorpos, em comparação aos camundongos tratados com IgG de camundongo de anticorpo de controle é resumida na Tabela 6.
Tabela 6: Inibição do Crescimento do Tumor e Camundongos que não
Apresentaram Tumor Seguindo-se Tratamento com Anti-PD-1 e/ou Anti-CTLA4
Grupo1· volume médio do tumor - mm3 (dia 15) TGI* (%) (dia 15) volume médio do tumor mm3 (dia 19) TGI (%) (dia 19) Número de Camundongos que não apresentaram tumor (dia 41)
A 985 - 1140 - 0/10
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168/180
B 635 - 1060 - 0/10
C 465 27 310 71 4/10
D 235 63 90 91 4/10
E 600 6 805 24 0/10
F 330 48 90 92 8/10
* TGI = inibição do crescimento do tumor; a média seria calculada apenas quando cerca de 50% dos camundongos alcançassem o ponto final de tumor.
1 Os grupos são conforme definidos na figura 30. A = veículo (PBS); B = IgG de camundongo; C = anti-PD-1, 10 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 10 mg/kg; E = antiCTLA-4, 0,2 mg/kg; e F = anti-PD-1, 10 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg.
[0411]Esses dados indicam adicionalmente que a terapia de combinação compreendendo anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 é substancialmente mais eficaz que o tratamento com cada anticorpo sozinho. Na realidade, a combinação ainda é mais eficaz que os tratamentos com anticorpo sozinho mesmo quando a terapia de combinação contém uma dose subterapêutica de anticorpo anti-CTLA-4. Esses dados também indicam surpreendentemente que a presença ou ausência de PD-L1 no tumor pode não ter efeito na eficácia do tratamento com essa combinação de anticorpos, embora a presença de PD-L1 possa influenciar o efeito das monoterapias de anticorpo, pelo que a expressão de PD-L1 no tumor pode também conduzir a inibição das respostas da célula T antitumor (vide figura 40).
EXEMPLO 17: Eficácia In vivo e Titulação da Dose da Terapia de Combinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) no Crescimento do Fibrosarcoma PD-L1- [0412]Células de fibrosarcoma SA1/N (PD-L1-) foram implantadas subcutaneamente em camundongos A/J (2 x 106 células/camundongo) no dia 0 por um período tempo suficiente (cerca de 7 dias) para permitir o estabelecimento
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169/180 do tumor. Nos dias 7, 10, 13 e 16 após implantação, dez grupos de 8 camundongos possuindo um volume médio de tumor de 110 mm3 receberam injeção IP como se segue: Grupo a) PBS sozinha (referida como o veículo); Grupo b) IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg por camundongo); Grupo c) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,25 mg/kg); Grupo d) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,5 mg/kg por camundongo); Grupo e) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (5 mg/kg); Grupo f) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (3 mg/kg por camundongo); Grupo (G) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo); Grupo (H) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA4, 9D9 (0,25 mg/kg por camundongo); Grupo (I) anticorpo monoclonal anti-PD1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,5 mg/kg por camundongo); e Grupo (J) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (3 mg/kg por camundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,5 mg/kg por camundongo).
[0413]Nos dias 10, 13, 16 e 19 após implantação, dois grupos de 6 camundongos possuindo um volume médio de tumor de 255 mm3 receberam injeção IP como se segue: Grupo (K) IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg por camundongo); e Grupo (L) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (1 mg/kg por camundongo). O estudo foi realizado por 51 dias e as medições do tumor foram realizadas em vários dias através de todo o curso do estudo (vide figuras 33-38). O volume do tumor foi calculado por medição tridimensional dos tumores (altura x largura x comprimento) usando um calibrador eletrônico. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor, um volume de 1.500 mm3 e/ou um tumor ulcerado.
[0414]A figura 33 mostra a resposta ao tratamento imunoestimulador
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170/180 com anticorpo em camundongos com tumores possuindo um volume inicial de cerca de 110 mm3 (isto é, na época do primeiro tratamento com anticorpo). As figuras 33A e 33B mostram que todos os 16 camundongos de controle (Grupos A e B) alcançaram um ponto final de tumor (15 com um volume de tumor superior a 1.500 mm3 e 1 com um tumor ulcerado). As figuras 33C-33E mostram que o camundongo portanto tumor responde ao tratamento com anticorpo antiCTLA-4 em uma maneira dependente da dose (por exemplo, Grupo C recebendo 0,25 mg/kg tinha 7/8 camundongos que alcançaram o ponto final de tumor e um camundongo com um volume de tumor inferior a 200 mm3, considerando-se que o Grupo E que recebeu 5 mg/kg tinha 6/8 camundongos que alcançaram o ponto final de tumor e dois camundongos que não apresentaram tumor). As figuras 33F e 33G mostram que os camundongos responderam de forma igual da dosagem de anticorpo anti-PD-1 (Grupo F recebeu 3 mg/kg e Grupo G recebeu 10 mg/kg). Em contraste, os camundongos recebendo um tratamento de combinação contendo 10 ou 3 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 0,25 ou 0,5 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupos H, I e J) mostraram uma redução significativa no crescimento do tumor. Por exemplo, a figura 33J mostra que o grupo tratado com uma combinação de 3 mg/kg de anticorpo anti-PD1 com 0,5 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo J) possui 2 camundongos que possuíam tumores ulcerados, 2 camundongos com um volume de tumor inferior a 500 mm3 e 4 camundongos que não apresentaram tumor. O efeito sinergístico inesperado de um anticorpo anti-PD-1 combinado com um anticorpo anti-CTLA-4, juntamente com a eficácia surpreendente dos níveis subterapêuticos do anticorpo anti-CTLA-4 em combinação, são mostrados nas figuras 34 (volume médio de tumor) e 35 (volume médio numérico de tumor).
[0415]A figura 36 mostra a resposta ao tratamento imunoestimulador com anticorpo em camundongos com tumores maiores, aqueles possuindo um
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171/180 volume inicial de cerca de 250 mm3 (isto é, à época do primeiro tratamento com anticorpo). A figura 36A mostra que todos os 6 camundongos de controle (Grupo K) alcançaram um ponto final de tumor (4 com um volume de tumor superior a 1.500 mm3 e 2 com um tumor ulcerado). A figura 36B mostra que o grupo tratado com uma combinação de 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 1 mg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo L) tinha um camundongo com um tumor ulcerado, 4 camundongos com um volume de tumor superior a 1.500 mm3 e um camundongo não apresentou tumor. Os volumes de tumor médio e médio numérico são mostrados nas figuras 37 e 38.
[0416]A inibição do crescimento do tumor em camundongos tratados com esses anticorpos, em comparação aos camundongos tratados com a IgG de camundongo de anticorpo de controle é resumida na Tabela 7 e figura 39.
Tabela 7: Inibição do Crescimento do Tumor Seguindo-se Trata-
mento com Anti-P D-1 e/ou Anti-CTLA-4
Grupo volume médio do tumor mm3 (dia 23) TGI* (média) volume médio do tumor mm3 (dia 23) TGI (média) Camundongos que não apresentaram tumor (dia 51) N° de camundongos no ponto final de tumor
A 700 - 1.380 - - -
B 1.710 - 1.360 - - -
C 1.050 39% 925 32 - -
D 770 55% 505 63 - -
E 155 91% 100 93 2/8 6/8
F 1.050 39% 675 50 - 7/8
G 1.070 37% 1.145 16 - 6/8
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172/180
H 85 95% 25 98 4/8 3/8
I 75 96% 60 95 4/8 1/8
J 80 95% 5 99 4/8 0/8
K 1.900 - 2.125 - - -
L 1.115 41 1.090 49 1/6 -
* TGI = inibição do crescimento do tumor; a média seria calculada apenas quando cerca de 50% dos camundongos alcançassem o ponto final de tumor.
1 Os grupos são conforme definidos nas figuras 33 e 36. Para o tumor inicial menor: A = veículo (PBS); B = IgG de camundongo, 10 mg/kg; C = anti-CTLA4, 0,25 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 5 mg/kg; F = antiPD-1, 3 mg/kg; G = anti-PD-1, 10 mg/kg; H = anti-PD-1, 10 mg/kg com antiCTLA-4, 0,25 mg/kg; I = anti-PD-1, 10 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; e J = anti-PD-1, 3 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg. Para tumor inicial maior: K = IgG de camundongo, 10 mg/kg; e L = anti-PD-1, 10 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg.
[0417]Em conjunto esses dados indicam que a terapia de combinação compreendendo anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 é substancialmente mais eficaz que o tratamento com os anticorpos separadamente. Além disso, surpreendentemente, a dose de cada anticorpo pode ser reduzida sem afetar a eficácia sinergística dessa combinação de anticorpos imunoestimuladores terapêuticos. A terapia de combinação parece ser eficaz mesmo quando a massa de tumor está mais madura (isto é, maior).
EXEMPLO 18: Imunidade ao Tumor em Camundongos Seguindo-se o Tratamento com Anticorpo Anti-PD-1 e Novo Desafio com Células de Fibrosarcoma PD-L1- [0418]Os camundongos que sobreviveram não apresentando tumor de um desafio com células tumorais e tratamento com anticorpo anti-PD-1 (isto é,
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173/180 tratamento semelhante aos estudos de eficácia descritos nos Exemplos 5 e 6) foram então desafiados novamente com células tumorais para investigar imunidade à formação de tumor após tal tratamento. Em resumo, no desafio inicial, células de fibrosarcoma SA1/N (PD-L1-) foram implantadas subcutaneamente em camundongos A/J (1 x 106 células/ camundongo). Nos dias 1, 4, 7, 10, 14, 17 e 20 após implantação, grupos de camundongos receberam injeção IP tanto com IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg por camundongo) ou com uma das várias doses de anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (30, 10, 3, 1 e 0,3 mg/kg por camundongo). A formação e o volume do tumor foram monitorados com um calibrador eletrônico de precisão, duas vezes por semana, até o estudo estar completo. Um grupo de 8 camundongos não apresentaram tumor após tratamento com anticorpo anti-PD-1 (4 que haviam sido tratados com 30 mg/kg, 2 com 3 mg/kg, um com 1 mg/kg e um com 0,3 mg/kg).
[0419]Os oito camundongos A/J tratados que não apresentaram tumor foram desafiados novamente por implantação subcutânea de 1 x 106 SA1/N células de fibrosarcoma/camundongo. Como um controle, nove camundongos não previamente desafiados ou tratados foram subcutaneamente implantados com 1 x 106 SA1/N células de fibrosarcoma/camundongo. A formação e volume de tumor foram monitorados com um calibrador eletrônico de precisão duas vezes por semana até o dia 62 após implantação. Todos os nove camundongos não previamente desafiados ou tratados (controle) alcançaram o ponto final de tumor por volta do dia 22 após a implantação das células de fibrosarcoma. Em contraste, os oito camundongos que não apresentaram tumor desafiados novamente com células de fibrosarcoma não desenvolveram tumores até 62 dias após implantação. A figura 47 mostra o volume médio do tumor para camundongos não previamente desafiados ou tratados e camundongos desafiados novamente. Esses resultados demonstram que o tratamento com um anti
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174/180 corpo imunoestimulador, tal como, anti-PD-1, fornece ao indivíduo tratado a imunidade para formação adicional de tumor, mesmo na presença de células capazes de formarem um tumor.
EXEMPLO 19: Imunidade ao Tumor em Camundongos Seguindo-se Terapia com Anticorpo Simples (anti-PD-1) ou Terapia de Anticorpo de Combinação (Anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) Desafiados Novamente com Células Cancerígenas Coloretais PD-L1- [0420]Os camundongos que sobreviveram sem apresentarem tumor de um desafio com células tumorais e tratamento com anticorpo anti-PD-1 sozinho ou anticorpo anti-PD-1 combinado com anticorpo anti-CTLA-4 (isto é, tratamento semelhante aos estudos de eficácia descritos nos Exemplos 2-4) foram então desafiados novamente com células tumorais para investigar a imunidade à formação do tumor após tais tratamentos. Em resumo, no desafio inicial, células cancerígenas coloretais MC38 (PD-L1-) foram implantadas nos camundongos C57BL/6 (2 x 106 células/camundongo) no dia 0. Nos dias 0, 3, 6 e 10 após implantação, os grupos de camundongos receberam injeção IP com um dos seguintes tratamentos: 1) IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg por camundongo), 2) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 ou 3) combinação de anticorpo monoclonal PD-1, 4H2 e anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9. O crescimento do tumor foi monitorado com um calibrador eletrônico de precisão, conforme descrito no Exemplo 15. Onze camundongos de um grupo não apresentaram tumor após tratamento com anticorpo anti-PD-1 (2 total) ou a combinação de tratamento de combinação com anticorpo andi-PD-1/anti-CTLA-4 (9 total).
[0421]Os onze camundongos C57BL/6 tratados e que não apresentaram tumor foram desafiados novamente por implantação de 2 x 107 células cancerígenas MC38 coloretais/camundongo (isto é, uma dose de células 10 vezes maior que o desafio inicial). Foram usados como controle, sete camun
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175/180 dongos não previamente desafiados ou tratados com 2 x 107 células cancerígenas MC38 coloretais/camundongo. A formação e volume do tumor foram monitorados com um calibrador eletrônico de precisão pela duração do experimento de novo desafio (pelo menos 20 dias). A figura 48 mostra que todos os sete camundongos não previamente desafiados ou tratados (controle) desenvolveram um tumor e alcançaram o ponto final de tumor por volta do dia 18 após implantação das células cancerígenas coloretais. Em contraste, todos os onze camundongos que não apresentaram tumor e desafiados novamente com células cancerígenas coloretais não desenvolveram tumores até 18 dias após implantação. A figura 49 mostra o volume médio de tumor para os camundongos não previamente desafiados ou tratados e os camundongos desafiados novamente. Esses dados indicam que, semelhante à monoterapia com anticorpo, a terapia de combinação de anticorpos resultando em bloqueio com PD-1 e CTLA-4 produz uma imunidade persistente a reincidência do tumor.
EXEMPLO 20: Eficácia In vivo da Terapia de Combinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) no Crescimento de Tumores Estabelecidos [0422]Células cancerígenas coloretais CT26 foram implantadas em camundongos BALB/C (2 x 106 células/ camundongo) por um período suficiente (cerca de 10 dias) para permitir a formação dos tumores. No dia 10 após implantação, as medições do tumor foram realizadas e os camundongos foram classificados aleatoriamente em 5 grupos, com base no volume médio do tumor (cerca de 250 mm3) para terapia subsequente com anticorpo. No dia 0 (isto é, 10 dias após as células CT26 terem sido implantadas), os camundongos receberam injeção IP com 1) IgG do camundongo (controle), 2) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9, 3) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 ou 4) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 e anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 em uma concentração de 10 mg/kg por camundongo. As injeções de anticorpo foram
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176/180 também administradas nos dias 3, 6 e 10. As composições de anticorpo monoclonais usadas tinham níveis baixos de endotoxina e não agregaram significativamente. Empregando um calibrador eletrônico, os tumores foram medidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento) e o volume do tumor foi calculado. As medições de tumor foram realizadas no dia 0 (tumores no começo do tratamento tinham um volume de cerca de 125 mm3) e nos dias 3, 6, 10, 13, 17 e 20 após injeção de anticorpo. Os camundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final do tumor (um volume de tumor específico, tal como, 1.500 mm3 e/ou quando os camundongos mostraram perda de peso superior a 15%). Os resultados são mostrados na figura 50. Esse estudo indica que, no modelo de tumor de murino, o tratamento com anticorpo CTLA-4 sozinho e tratamento com anticorpo PD-1 sozinho teve um efeito significativamente maior no crescimento do tumor que o anticorpo sozinho, mesmo quando o tumor já está bem estabelecido.
EXEMPLO 21: Efeito do Anticorpo Anti-PD-1 Humano na Função das Células Reguladoras T [0423]As células reguladoras T são linfócitos que suprimem a resposta imune. Nesse exemplo, as células reguladoras T foram testadas quanto a sua função inibidora na proliferação a secreção de IFN-gama das células T CD4+CD25-, na presença ou ausência de um anticorpo monoclonal humano anti-PD-1.
[0424]As células reguladoras T foram purificadas de PBMC usando um kit de isolamento de célula T regulador CD4+CD25+ (Miltenyi Biotec). As células reguladoras T foram adicionadas a uma reação de linfócito misto (vide acima) contendo células T CD4+CD25- purificadas e células dendríticas alogênicas em uma razão 2:1 de CD4+CD25- para células reguladoras T. O anticorpo monoclonal anti-PD-1, 5C4 foi adicionado a uma concentração de 10 pg/mL.
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177/180
Nenhum anticorpo ou um anticorpo de controle de isotipo foi usado como um controle negativo. Os sobrenadantes da cultura foram colhidos no dia 5 para medição da citocina usando um sistema de detecção de citocina Beadlyte (Upstate). As células foram marcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18 horas e analisadas quanto à proliferação celular. Os resultados são mostrados nas figuras 51A (proliferação de célula T) e 51B (secreção de IFN-gama). A adição do anticorpo monoclonal humano anti-PD-1,5C4 liberou parcialmente a inibição imposta pelas células Treg na proliferação e secreção de IFN-gama das células T CD4+CD25-, indicando que os anticorpos anti-PD-1 tinham um efeito nas células reguladoras T.
EXEMPLO 22: Efeito de Anticorpo Anti-PD-1 Humano na Ativação da Célula T [0425]Nesse exemplo, foi examinado o efeito do bloqueio da via PD-1 pelo anticorpo anti-PD-1, 5C4 na ativação da célula T. Células T CD4+ humanas, purificadas (kit de purificação de célula T CD4 Dynal) foram ativadas com 1 pg/mL de anticorpo anti-CD3 solúvel (BD) na presença de monócitos autólogos ou células dendríticas derivadas de monócito (DCs). Os monócitos foram purificados usando kit de purificação de monócito CD14 Miltenyi e DCs foram geradas in vitro após cultivo dos monócitos com GM-CSF e IL-4 (PeproTech) por 7 dias. Após três dias de ativação na presença ou ausência de anticorpo anti-PD-1 titulado ou controle mAb de isotipo irrelevante, os sobrenadantes da cultura foram colhidos por análise ELISA de secreção IFNy, enquanto timidina tritiada foi adicionada durante as 18 horas finais do ensaio a fim de medir a proliferação da célula T. Os resultados mostrados nas figuras 52A e 53B demonstram que o bloqueio de PD-1 pelo anticorpo anti-PD1 resultou em proliferação de célula T melhorada e secreção de IFN-γ. Foi também observado que o efeito sinérgico pelo anticorpo anti-PD-1 e anticorpo anti-CTLA-4 na ativação da célu
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178/180 la T (especificamente na secreção IFN-γ) na presença de monócitos.
EXEMPLO 23: Avaliação da Atividade de ADCC do Anticorpo Anti-PD1 [0426]Nesse exemplo, um ensaio de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) foi realizado para avaliar se o anticorpo anti-PD-1 induziría ADCC nas células alvo. Duas versões de 5C4, uma com uma região Fc de IgG1 humana (5C4-IgG1) e a outra com a região Fc da IgG4 humana (5C4IgG4), foram testadas no ensaio. O kit de Citotoxicidade de Célula Delfia da Perkin Elmer foi usado para o ensaio. Em resumo, as células T CD4 humanas purificadas (kit de purificação de célula T CD4 da Dynal) foram ativadas por anticorpo anti-CD3 ligado a placa (BD) para induzir expressão de PD-1. As células T CD4 foram adicionadas a uma placa de 96 poços de fundo em V, seguido por adição de PBMC humana (uma efetora para razão celular alvo (E/T) de 50:1) e anticorpo designado. Após incubação por 1 hora a 37°C, a placa foi girada. O sobrenadante foi transferido para uma placa de 96 poços de fundo plano e a placa foi lida usando um leitor de placa RubyStar. Os resultados mostraram que 5C4-IgG4 não mediaram ADCC nas células T CD4 ativadas, enquanto 5C4-IgG1 mediam ADCC nas células T CD4 ativadas (figura 53), indicando que a atividade de ADCC está relacionada a sua região Fc do anticorpo anti-PD-1.
EXEMPLO 24: Avaliação da Citotoxicidade Dependente de Complemento de Anticorpo Anti-PD-1 [0427]Nesse exemplo, foi examinada a citotoxicidade dependente de complemento (CDC) de anticorpo anti-PD-1. Duas versões de 5C4, uma com região Fc da IgG1 humana (5C4-IgG10 e outra com região Fc de IgG4 humana (5C4-IgG4), foram testadas no ensaio. Em resumo, células T CD4 humanas purificadas (kit de purificação de célula T CD4 Dynal) foram ativadas por anticorpo anti-CD3 de ligação a placa (BD) para induzir expressão de PD-1. As
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179/180 diluições em série de anticorpo anti-PD-1 (5C4) e anticorpos de controle de 50 pg/mL para 640 pg/mL foram testadas quanto a CDC na presença de complemento humano (Quidel-A113). Alamar blue (Biosource International) foi usado para medir a citotoxicidade. A placa foi lida em um leitor de placa fluorescente (EX530 EMS590). Contagens de células viáveis são proporcionais à unidades de fluorescência. Os resultados mostraram que nem 5C4-IgG1 ou 5C5-IgG4 mediou CDC nas células T CD4 ativadas, enquanto o anticorpo de controle (anticorpo anti-HLA-ABC) mediou (figura 54).
EXEMPLO 25: Avaliação da Expressão de PD-1 nas Células T Humanas [0428]Nesse exemplo, PBMCs humanas de doadores diferentes foram examinadas quanto a expressão de PD-1 nos vários subconjuntos celulares por FACS. Foi empregado no ensaio anticorpo anti-PD-1 biotinilado que revelou uma sensibilidade muito maior que o anticorpo anti-PD-1 disponível comercialmente na detecção das moléculas de PD-1 na superfície celular. Anticorpo de ligação foi detectado usando uma estreptavidina conjugada com PE. Análise citométrica de fluxo foi realizada usando uma citometria de fluxo FACScan (Becton Dickinson) e software Flowjo (Tree Star). A expressão de PD-1 foi detectada em algumas células T humanas, porém não nas células B ou monócitos. O exame adicional dos subconjuntos de célula T indica que PD-1 é expresso na memória de CD4 e CD8 e células T efetoras, porém ausente nas células T CD4 ou CD8 dos não previamente desafiados ou tratados.
[0429]A presente invenção não está limitada em seu escopo às modalidades específicas descritas aqui. Na realidade, várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, ficarão claras aos versados na técnica a partir da descrição precedente e figuras anexas. Tais modificações se encontram dentro do escopo das reivindicações apensas. A invenção, portanto, deve ser limitada apenas pelos termos das reivindicações apensas, juntamente com
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180/180 o escopo pleno dos equivalentes aos quais as reivindicações se referem.

Claims (53)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Anticorpo monoclonal isolado geneticamente modificado e diferente daquele encontrado na natureza, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 15, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 22, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 29, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 36, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 43 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 50;
    b) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 16, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 23, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 30, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 37, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 44 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 51;
    c) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 17, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 24, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 31, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 38, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 45 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 52;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 18, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreen
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  2. 2/15 dendo SEQ ID NO: 25, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 32, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 39, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 46 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 53;
    e) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 19, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 26, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 33, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 40, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 47 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 54;
    f) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 20, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 27, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 34, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 41, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 48 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 55; ou
    g) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 21, uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 28, uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 35, uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 42, uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 49 e uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 56;
    em que o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
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  3. 3/15
    2. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 15;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 22;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 29;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 36;
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 43; e
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 50.
    3. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 16;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 23;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 30;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 37;
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 44; e
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  4. 4/15
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 51.
    4. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 17;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a
    SEQ ID NO: 24;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 31;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 38;
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 45; e
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 52.
  5. 5. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 18;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a
    SEQ ID NO: 25;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 32;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 39;
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    5/15
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 46; e
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 53.
  6. 6. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 19;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a
    SEQ ID NO: 26;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a
    SEQ ID NO: 33;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 40;
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 47; e
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 54.
  7. 7. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 20;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a
    SEQ ID NO: 27;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a
    SEQ ID NO: 34;
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 205/277
    6/15
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 41;
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 48; e
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 55.
  8. 8. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 21;
    b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 28;
    c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesada compreendendo a SEQ ID NO: 35;
    d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 42;
    e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 49; e
    f) uma CDR3 da região variável de cadeia leve compreendendo a SEQ ID NO: 56.
  9. 9. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8;
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 206/277
    7/15
    b) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9;
    c) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10;
    d) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11;
    e) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12;
    f) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13; ou
    g) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 14;
    em que o anticorpo se liga especificamente ao PD-1.
  10. 10. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
  11. 11. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 207/277
    8/15
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9.
  12. 12. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10.
  13. 13. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11.
  14. 14. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12.
  15. 15. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, e
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 208/277
    9/15
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13.
  16. 16. Anticorpo, ou porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14.
  17. 17. Anticorpo monoclonal isolado geneticamente modificado e diferente daquele encontrado na natureza CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, em que o anticorpo se liga especificamente ao PD-1.
  18. 18. Anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que se liga ao PD-1 humano com uma Kd de 5 x 10-9 M ou menos.
  19. 19. Anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que não se liga substancialmente ao CD28, CTLA-4 ou ICOS humano.
  20. 20. Anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é um isotipo IgG4.
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 209/277
    10/15
  21. 21. Anticorpo monoclonal isolado geneticamente modificado e diferente daquele encontrado na natureza CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
    a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, e
    b) uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11, em que o anticorpo é um isotipo IgG4 e se liga especificamente ao PD1.
  22. 22. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  23. 23. Imunoconjugado CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ligado a um agente terapêutico.
  24. 24. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o imunoconjugado, como definido na reivindicação 23, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  25. 25. Imunoconjugado, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é uma citotoxina.
  26. 26. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o imunoconjugado, como definido na reivindicação 23, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  27. 27. Imunoconjugado, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é um isótopo radioativo.
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 210/277
    11/15
  28. 28. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o imunoconjugado, como definido na reivindicação 23, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  29. 29. Molécula biespecífica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ligado a uma segunda fração funcional possuindo uma especificidade de ligação diferente que a do anticorpo ou porção de ligação ao antígeno do mesmo.
  30. 30. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a molécula biespecífica, como definida na reivindicação 29, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  31. 31. Molécula de ácido nucléico isolada CARACTERIZADA pelo fato de que codifica o anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
  32. 32. Vetor de expressão CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a molécula de ácido nucléico, como definido na reivindicação 31.
  33. 33. Uso do anticorpo, ou de uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para modular uma resposta imune.
  34. 34. Uso do anticorpo, ou de uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento das células tumorais.
  35. 35. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que as células tumorais são de um câncer selecionado do grupo consis
    Petição 870200002168, de 06/01/2020, pág. 211/277
    12/15 tindo em melanoma, câncer renal, câncer da próstata, câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pulmão.
  36. 36. Uso, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que as células tumorais são de um câncer selecionado da lista consistindo em câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncer do estômago, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer de esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônicas ou agudas incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos de infância, linfoma linfocítico, câncer da bexiga, câncer dos rins ou uretra, carcinoma da pélvis renal, neoplasmo do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, angiogênese de tumor, tumor do eixo da espinha, glioma do tronco encefálico, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermóide, câncer da célula escamosa, linfoma da célula T, cânceres induzidos ambientalmente incluindo aqueles induzidos por asbestos e combinações dos referidos cânceres.
  37. 37. Uso do anticorpo, ou de uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento das células tumorais.
  38. 38. Uso do anticorpo, ou de uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21,
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    13/15
    CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença infecciosa.
  39. 39. Uso, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença infecciosa é selecionada da lista consistindo em HIV, gripe, Herpes, Giardia, Malária, Leishmaniose, a infecção patogênica pelo vírus da Hepatite (A, B e C), vírus de herpes (por exemplo, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), adenovírus, vírus da gripe, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus Coxsackie, cornovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da cachumba, rotavirus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus da vacínia, vírus HTLV, vírus da dengue, papilomavírus, vírus de molusco, vírus da pólio, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral, infecção patogênica pela bactéria chlamydia, bactéria Riquetsial, mycobacteria, staphylococci, streptococci, pneumonococci, meningococci e conococci, klebsiella, Proteus, serratia, Pseudomonas, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antrax, peste, leptospirose e bactéria da doença de Lymes, infecção patogênica por fungos Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoforman, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum e infecção patogênica por parasitas Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba sp, Giardia lambia, Cryptosporidium sp, Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
  40. 40. Uso (a) do anticorpo, ou de uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e (b) de um anticorpo anti-CTLA-4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação
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    14/15 de uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença hiperproliferativa em um indivíduo.
  41. 41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que uma dose do anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, é subterapêutica.
  42. 42. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 é subterapêutica.
  43. 43. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que ambas as doses do anticorpo anti-PD-1 e do anticorpo anti-CTLA-4 são subterapêuticas.
  44. 44. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença hiperproliferativa é câncer.
  45. 45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de cólon.
  46. 46. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
  47. 47. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 46, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é 10D1 (MDX010).
  48. 48. Uso (a) do anticorpo, ou de uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e (b) de uma dose subterapêutica de um anticorpo anti-CTLA-4, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para alterar um evento adverso associado ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador em um indivíduo.
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    15/15
  49. 49. Uso, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que uma dose do anticorpo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo, é subterapêutica.
  50. 50. Uso, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença hiperproliferativa é um câncer.
  51. 51. Uso, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de cólon.
  52. 52. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 51, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
  53. 53. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 52, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é 10D1 (MDX010).
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