CN111601823B - 用car-t或car-nk细胞在癌症治疗中靶向lilrb4 - Google Patents
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Abstract
本公开内容提供了一种使用经修饰的T细胞或NK细胞进行免疫疗法的方法和组合物，所述经修饰的T细胞或NK细胞包含嵌合LILRB4抗原受体(CAR)，所述CAR可以施用于患者疾病(例如，癌症)的治疗。
Description
本申请主张如下美国临时申请的优先权：2017年11月7日提交的62/582,769、2017年11月9日提交的62/583,825、2017年11月11日提交62/584,770，以上各项的内容在此以引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开主要涉及医学、免疫学、细胞生物学和分子生物学等领域。在某些方面，本公开的领域涉及免疫疗法。更具体地说，它涉及嵌合抗原受体(CAR)T细胞和NK细胞，以及使用这些细胞的治疗方法。
背景技术
可以使用这样的遗传物质转导T细胞，它编码抗体单链可变区片段(scFv)，所述片段融合到跨膜结构域和含有信号分子或模块的细胞内结构域，这使得该T细胞以非MHC限制的方式特异性地识别在目标细胞类型上的细胞表面抗原。这种靶向肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞在治疗某些恶性肿瘤，特别是前体B急性淋巴细胞白血病方面显示出了前景。然而，CAR-T细胞疗法用于治疗其他肿瘤的一个主要限制在于其可能存在对在靶/非肿瘤正常细胞的清除。为了有效地利用CAR-T细胞对抗肿瘤，必须鉴定和靶向对肿瘤细胞或肿瘤微环境细胞具有高特异性的抗原。
自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫(innate immunity)的重要组成部分。与T细胞不同，NK细胞可以在没有先前敏化的情况下启动抗肿瘤细胞毒性，并且可能具有较少的由细胞因子释放综合征引发的并发症，和在靶/非肿瘤效应(Hermanson和Kaufman，2015)。由于T细胞和NK细胞共享信号激活机制，含有CD3-ζ激活结构域的CAR构建体也可以激活NK细胞(Schonfeld等，2015)。
发明内容
在第一个实施方式中，提供了一种嵌合抗原受体(CAR)蛋白，其中所述CAR蛋白结合LILRB4。所述CAR蛋白具有与LILRB4小于1nM但大于0的结合亲和力(通过ELISA测量的EC50)，例如0.05-0.99nM、0.05-0.9nM、0.05-0.8nM、0.05-0.7nM、0.05-0.6nM、0.05-0.5nM、0.05-0.4nM、0.05-0.3nM、0.05-0.2nM或0.05-0.1nM。所述CAR蛋白可包括：(i)SEQ ID NO:1-3的VH CDR1-3和SEQ ID NO:4-6的VL CDR1-3，或(ii)SEQ ID NO:11-13的VH CDR1-3和SEQ ID NO:14-16的VL CDR1-3。所述CAR蛋白可包括与SEQ ID NO:7至少90％相同的VH氨基酸序列和与SEQ ID NO:9至少85％、90％、95％或99％相同的VL氨基酸序列。所述CAR蛋白可包括与SEQ ID NO:7至少90％相同的VH氨基酸序列和与SEQ ID NO:9相同的VL氨基酸序列。所述CAR蛋白可包括与SEQ ID NO:17至少90％相同的VH氨基酸序列和与SEQ ID NO:19至少85％、90％、95％或99％相同的VL氨基酸序列。所述CAR蛋白可包括与SEQ ID NO:17至少90％相同的VH氨基酸序列和与SEQ ID NO:19相同的VL氨基酸序列。所述CAR蛋白可包括与SEQ ID NO:21-23、31-33或40-41至少85％、90％、95％或99％相同的氨基酸序列。所述CAR蛋白可包括与SEQ ID NO:21-23、31-33或40-41相同的氨基酸序列。
在另一实施方式中，提供了一种编码上述CAR蛋白的多核苷酸分子。所述多核苷酸分子可进一步包括在真核细胞中具有活性的启动子。所述多核苷酸可进一步限定为表达载体。还提供了一种工程化细胞，所述工程化细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的多核苷酸分子，所述CAR结合LILRB4。所述多核苷酸分子可以编码如上文所限定的CAR。所述细胞可以是T细胞或NK细胞。所述细胞可进一步含有转座酶。
在另一实施方式中，提供了一种在对其有需要的人类受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括为所述受试者提供如上文所限定的有效数量的工程化细胞。所述方法可能还包括对所述人类受试者进行第二癌症疗法，例如化疗、免疫疗法、放疗、激素疗法或手术。所述第二癌症疗法可与细胞疗法同时进行，或在细胞治疗前后进行。所述方法还可以包括向所述人类受试者进行第二次施用有效数量的如上文所限定的工程化细胞。癌症可以是新发的、转移性的、复发的、难治性的或耐药的癌症。细胞疗法可以在癌症病灶的局部、区域施用，或系统施用。癌症可以是急性髓系白血病(AML)。癌症可以是恶性血液病，如前体B急性淋巴细胞白血病(Pre-B ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。癌症可能是实体癌，包括乳腺癌、肺癌或前列腺癌。
本公开的其他对象、特征和优势将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应该理解的是，这些详细描述和具体示例虽然表明了本公开的优选的实施方式，但只是以例证的方式给出的，而对于本领域技术人员来说在本公开的精神和范围内基于这些详细描述各种变化和修改将是显而易见的。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分，并包括以进一步演示本公开的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个附图，结合本文提出的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本公开。
图1A-H.LILRB4是单核细胞性AML的特异性标记，其正常表达仅限于单核细胞谱系的细胞，在正常CD34+造血干细胞上无表达。(图1A)代表性患者样本的骨髓单核细胞性AML(M4，红色)和单核细胞性AML(M5，蓝色)流式细胞术图，表明LILRB4由单核细胞性AML的白血病母细胞表达。(图1B)对105例AML患者中LILRB4表达的定量流式细胞术分析表明，单核细胞性AML患者(M5)中，大于98％(SD 2.78％)的白血病细胞表达LILRB4。(图1C-D)通过基因表达分析和质谱蛋白质组学分析在正常组织中分别检测了mRNA和蛋白水平的LILRB4表达，表明LILRB4在单核细胞谱系的细胞上的表达受到限制。(图1E-F)通过流式细胞术评估，与配对的正常单核细胞(蓝色)相比，单核细胞性AML母细胞(红色)的LILRB4表面表达明显增加。(图1G)代表性的流式细胞术图表明LILRB4在健康人骨髓细胞上未与CD34共表达。但是，它确实标记了LILRB4+/CD34+AML-M5白血病细胞的亚群。(图1H)流式细胞术分析LILRB4(红色)在AML细胞系THP-1和MV4-11上的表达(蓝色为同型对照)。
图2.LILRB4CAR构建体的示意图。包含CD28或4-1BB共刺激域和CD3-ζ激活域的二代CAR构建体。包含CD28或4-1BB共刺激域和CD3-ζ激活域的三代CAR构建体。衍生自抗LILRB4单克隆抗体的scFv。人源化#128-3(scFv Hu128)和人源化#8(scFv Hu8)。
图3A-B.LILRB4CAR-T细胞的高效生成。用编码LILRB4CAR(scFv Hu128)的慢病毒转导人原代T细胞。(图3A)转导后，用普霉素处理选择细胞并在培养基中扩增2-3周。通过与LILBR4-Fc融合蛋白结合确定LILRB4CAR-T细胞。(图3B)转导后，GFP阳性的LILRB4CAR-T细胞显示与LILRB4-FC融合蛋白结合。然后用流式细胞术对GFP阳性细胞进行分选，并在培养基中扩增2-3周。
图4A-C.在LILRB4+AML细胞刺激下抗LILRB4CAR-T细胞表现出强效的体外细胞毒性和特异性细胞因子释放。(A)抗LILRB4CAR-T细胞显示出有效的针对多个LILRB4+AML细胞系的细胞毒性。将AML细胞系与对照T细胞(蓝色)或抗LILRB4CAR-T细胞(红色)共培养4小时，E:T值为1:1～10:1。用流式细胞术测定细胞毒性。(B)抗LILRB4CAR-T细胞表现出有效的针对LILRB4+原代AML样本和LILRB4+正常单核细胞的细胞毒性。(C)在抗LILRB4CAR-T细胞(红色)或对照T细胞(蓝色)与MV4-11细胞(E:T-1:1)共培养24小时后，收集上清液，用ELISA检测IFNγ和TNFα的释放。与对照T细胞相比，抗LILRB4CAR-T细胞在经MV4-11AML细胞激活后表现出明显增加的细胞因子释放。所有数组：*p<0.05，***p<0.001
图5A-E.LILRB4CAR-T细胞显著减轻MV4-11AML异种移植小鼠模型的白血病负荷。免疫功能低下的NSG小鼠经辐射，并在次日(第0天)注射1×106表达荧光素酶的MV4-11AML细胞。在第4天用PBS、对照T细胞(2×106个细胞/200μl CN-T)或LILRB4CAR-T细胞(2×106个细胞/200μl CAR-T)。(图5A)对照T细胞和LILRB4CAR-T细胞处理的小鼠的每周生物发光成像(BLI)。(图5B)BLI数据总结(总通量(p/s))表明，LILRB4CAR-T细胞处理的小鼠与对照T细胞处理的小鼠相比，白血病负荷明显减轻。(图5C-D)第28天时，外周血中(图5C)和骨髓中(图5D)人类白血病母细胞的百分比。与PBS和对照T细胞处理的小鼠相比，LILRB4CAR-T细胞处理过的小鼠在外周血和骨髓中的循环白血病母细胞明显减少。(图5E)MV4-11小鼠异种移植的存活分析。与PBS或对照T细胞处理的小鼠相比，LILRB4CAR-T细胞处理的小鼠的存活率明显提高。*p<0.05，**p<0.01。
图6A-D.LILRB4不在人HSC细胞上表达，抗LILRB4CAR-T细胞在体外或体内对人HSPC没有毒性。(图6A)流式细胞术分析LILRB4在从正常健康成人骨髓中获得的HSC和MPP上的表达。细胞依照低SSC/低FSC/CD45暗进行门控。(图6B)将UCB-CD34细胞与对照T细胞或抗LILRB4CAR-T细胞在E:T 10:1下共培养4小时。总细胞培养物在Methocult Classic(Stemcell)中重新悬浮，铺板，10天后计数集落。用PBS处理的细胞、对照(未转导)T细胞或抗LILRB4CAR-T细胞中，红系爆式集落形成单位(burst forming unit-erythroid,BFU-E)、粒细胞集落形成单位(CFU-G)、单核细胞集落形成单位(CFU-(M))、CFU-GM或CFU-GEMM集落数无显着性差异。(图6C-D)8×104脐带血CD34+(UCB-CD34)细胞移植到NSG小鼠中，形成人源化造血重组小鼠模型。小鼠在植入后用PBS(n＝3)或抗LILRB4CAR-T细胞(n＝5)处理，并分析在BM中的人CD34+/C38-HSC群体(图6C，代表性的小鼠流式细胞术图)和(图6D)对骨髓中的HSC(CD34+/C38-)、骨髓细胞(CD33)、单核细胞(CD14)和B细胞(CD19)群体和外周血中的血小板(CD41)群体进行定量。在抗LILRB4CAR-T细胞和PBS处理条件下的小鼠之间，在任何细胞群体中都没有观察到差异。
图7A-E.LILRB4CAR-NK在体外对AML细胞系表现出特异性的细胞毒性。(图7A)LILRB4CAR-NKL(128-41BBNKL)或对照NKL(NKL)细胞与MV4-11细胞(左图)或THP-1细胞(右图)共同培养，不同的E:T比值为3:1-6:1。细胞毒性用流式细胞术测定，如代表性流式细胞术图所示。(图7B)用流式细胞术进行细胞毒性定量分析。(图7C)针对MV4-11的细胞毒性试验，使用LILRB4CAR-NKL细胞的不同构建体(8-CD28NKL，8-41BB NKL，128-41BB NKL)，E:T＝3。(图7D)针对THP-1的细胞毒性试验，使用LILRB4CAR-NKL细胞的不同构建体(8-CD28NKL，8-41BB NKL，128-41BB NKL)，E:T＝6。(图7E)原代LILRB4CAR-NK(CAR128-41BBUCBNK)或对照NK(UCB-NK)细胞与THP-1细胞共培养，E:T比值＝3。采用流式细胞术测定细胞毒性。*p<0.05，***p<0.001。
图8A-B.在白血病细胞刺激后由LILRB4CAR-NKL释放细胞因子。(图8A)用MV4-11细胞、MOLM13或MOLM13-LILRB4敲除细胞按E:T比1:1刺激CAR-NKL(#8-CD28)细胞10小时。用ELISA试剂盒检测培养物上清液中IFN-γ的释放。(图8B)用MV4-11细胞或MOLM13以E:T比1:1刺激CAR-NKL(128-41BB)细胞10小时。用ELISA试剂盒检测培养物上清液中IFN-γ的释放。***p<0.001。
图9A-D.LILRB4CAR-NKL细胞降低MV4-11AML小鼠异种移植模型的白血病植入。(图9A)体内异种移植实验示意图。(图9B)BLI数据汇总，总通量(p/s)。LILRB4CAR-NKL(128-41BB CAR NKL)与PBS和对照NKL细胞处理过的小鼠相比，白血病负荷明显减轻。(图9C)外周血NKL细胞百分比。在用MV4-11细胞移植的NSG小鼠中，LILRB4CAR NKL比对照NKL细胞扩增更多，*p<0.05。(图9D)对照NKL(NKL)与LILRB4CAR-NKL(CAR-NK L)细胞处理过的小鼠在第37天的生物发光成像。
图10A-D.在MV4-11AML小鼠异种移植模型中，LILRB4CAR-NKL细胞降低白血病负荷。(图10A)体内异种移植实验示意图。(图10B)CN-NKL与LILRB4CAR-NKL(#128-41BB)细胞处理过的小鼠在第24天的生物发光成像。(图10C)第29天外周血中人白血病母细胞和NKL细胞的百分比。与CN-NKL细胞处理的小鼠相比，LILRB4CAR-NKL(#128-41BB)细胞处理的小鼠的循环白血病母细胞(hCD45+CD4+作为MV4-11细胞的表面表型)明显减少和外周血中NK细胞(hCD45+CD4作为NKL细胞的表面表型)增加。(图10D)在MV4-11小鼠异种移植模型中，LILRB4CAR-NKL(128-41BB)细胞比外周血中对照NKL细胞具有明显的扩增能力。
图11A-E.LILRB4是多发性骨髓瘤的特异性标记物，并被CAR-T细胞所识别。(图11A)LILRB4在原发性多发性骨髓瘤细胞(CD38+，左图)和骨髓瘤细胞系OPM2和KMS26(右图)上表达。(图11B)LILRB4CAR-T或对照T细胞与OPM2细胞共培养4小时(左图)或24小时(右图)。用流式细胞术测定细胞毒性。(图11C)在24小时共培养LILRB4CAR-T细胞和OPM2细胞(E:T比为1:1)后，收集上清液，用ELISA测定肿瘤坏死因子-α的释放。与对照T细胞(CN-T)相比，LILRB4CAR-T细胞在OPM2细胞激活时表现出明显增加的细胞因子释放，***p<0.001。(图11D)NSG小鼠用2.5GyX射线照射，一天后(第0天)注射1×106个表达OPM2荧光素酶的AML细胞。小鼠在第5天用PBS、对照T细胞(1×106个细胞，CN-T)或LILRB4CAR-T细胞(1×106个细胞，CAR-T)处理。在一个月后进行生物发光成像(BLI)。(图11E)OPM2小鼠异种移植的存活分析。与PBS和对照T细胞处理过的小鼠相比，LILRB4CAR-T细胞处理过的小鼠的存活率明显提高。
图12A-F.LILRB4是Pre-B ALL特定的标记物，并被CAR细胞识别。LILRB4在原代MLLPre-B ALL患者样本上表达(图12A)，以及在B型白血病细胞系RS4；11、KOPN8和RCH-ACV(图12B)上表达。(图12C)LILRB4CAR-NKL或NKL细胞与RS4；11细胞共培养4小时。用流式细胞术测定细胞毒性。(图12D)LILRB4CAR-NKL或NKL细胞与KOPN8细胞(左图)和RCH-ACV WT或RCH-ACV LILRB4KO细胞(右图)共培养。共培养后4小时用流式细胞术测定细胞毒性。(图12E)在LILRB4CAR-NKL或NKL细胞与pre-B ALL细胞(E:T比为1:1)共培养24小时后收集上清液，并通过ELISA测定IFN-γ的释放。(图12F)LILRB4CAR-T或对照T细胞与RS4；11细胞共培养4小时。用流式细胞术测定细胞毒性，**p<0.01，***p<0.001。
具体实施方式
急性髓系白血病(AML)已被证明是一种难以治疗的疾病，近40-60％的患者将死于复发或难治性疾病。常规的高强度多药化疗和干细胞移植治疗未能改善结果，因此，需要新的治疗策略。针对CD19的嵌合抗原受体-T(CAR-T)细胞已被证明在Pre-B ALL中成功地实现和维持了持久的疾病缓解；然而，尚未发现在AML白血病细胞上特异性表达而不在正常造血干细胞和祖细胞(HSPC)上表达的类似靶点可以支持AML的CAR-T治疗。
白细胞免疫球蛋白样受体-B4(LILRB4)是一种含ITIM的受体，其在单核细胞谱系的细胞中限制性表达，仅于促单核细胞发育阶段开始表达。发明人已确定LILRB4是一种肿瘤相关抗原，在急性单核细胞白血病(FAB M4，M5)中显著上调，重要的是，它在白血病干细胞群体中表达。因此，发明人试图确定LILRB4是否是AML导向的CAR-T细胞治疗的既可以根除AML及其白血病干细胞又同时保持正常造血的良好靶点。
如下面的示例所示，发明人产生了一个LILRB4-CAR，这是利用了一个来自一组兔单克隆抗体并随后被人源化的单链可变区片段(scFv)，其对LILRB4具有很高的亲和力和特异性。将所述scFv融合到CD28或4-1BB共刺激域，接着是CD3-ζ激活域。该结构通过慢病毒转导在原代人T细胞或NKL细胞系中表达。这些实施例表明，LILRB4CAR-T细胞能够特异性地结合LILRB4(无论是在细胞膜上的，还是在悬浮液中作为LILRB4-Fc融合蛋白的)。
通过将LILRB4CAR-T细胞与稳定表达LILRB4的白血病细胞系K562共培养，或与THP-1或MV4-11细胞共培养(这二者其一是内源性表达LILRB4的单核细胞性AML细胞系)。与对照未转导的T细胞相比，LILRB4CAR-T细胞对所有细胞系都有较强的细胞毒性作用，同时保留LILRB4表达阴性的靶细胞。
在AML-小鼠异种移植模型中，在体内测试了LILRB4CAR-T细胞的有效性。向免疫缺陷NSG小鼠注射0.5×106个MV4-11-荧光素酶AML细胞，随后是1-2×106个LILRB4CAR-T细胞。每周生物发光成像(BLI)用于跟踪AML的发展。与对照条件(PBS转导或未转导的T细胞)相比，LILRB4CAR-T(128-41BB)处理的小鼠在治疗后表现出明显的白血病负荷降低。此外，与对照条件的小鼠相比，CAR-T处理的小鼠表现出较长的存活期。
目前正在测试和开发的用于治疗AML的CAR-T细胞对正常HSPC具有在靶/非肿瘤毒性表现，导致严重的骨髓抑制或清髓，这是因为在白血病细胞和正常干细胞上都存在这些靶抗原。因此，发明人评估了LILRB4CAR-T细胞对正常CD34+脐带血(CD34+-UCB)细胞的潜在细胞毒性。通过流式细胞术分析测定在CD34+-UCB细胞上不表达LILRB4。在CAR-T细胞和CD34+-UCB细胞共培养6小时后，进行了集落形成单位(CFU)分析。在用对照T细胞处理的培养物和用LILRB4CAR-T细胞处理的条件下处理的培养物中，检测到相似数量的CFU-GM/GEMM(粒细胞-单核细胞集落形成单位)和BFU-E(红系爆式集落形成单位)集落。然后将集落溶解并通过流式细胞术分析。在对照T细胞和LILRB4CAR-T细胞处理的条件下，未观察到CD34+或CD38+细胞群体的差异。重要的是，这表明发明人在这里表明了LILRB4CAR-T细胞对正常人HSPC没有体外毒性，因此为AML提供了目前CAR-T细胞更安全的替代品。
因此，发明人首次展示了一种新的LILRB4CAR-T细胞的构建，所述LILRB4CAR-T细胞特异性靶向AML肿瘤相关抗原LILRB4，从而在体外和体内异种移植模型中有效地杀死白血病细胞。这项工作提供了一种新的治疗策略，以改善单核细胞性AML的结果，具有消除白血病的潜力，同时尽量减少对正常HSPC的在靶/非肿瘤毒性的风险。下文将详细讨论本公开这些方面和其他方面。
I.定义
在本公开中，除非另有具体说明，单数的使用包括复数，“一”(“a”或“an”)表示“至少一个”，“或”表示“和/或”。此外，使用“包括”一词以及其他形式，如“包括(includes)”和“包括(included)”，并不具有限制性。此外，除非另有具体说明，“元素”或“组件”等术语包括由一个单元组成的元素和组件，以及包含多个单元的元素或组件。
本文所使用的术语“大约”，当与百分比或其他数量一起使用时，意味着该百分比或其他数量的正负10％。例如，“大约80％”一词将包括80％±8％。
本文所使用的各节标题仅用于组织目的，不得解释为限制所述主题。本申请中所有引用的文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，在此明确以引用的方式整体并入本文，并可用于任何目的。如果一个或多个并入的文献和类似材料以与本申请中该术语的定义相矛盾的方式定义一个术语，则以本申请为准。
本文的其他对象、特征和优势将在以下详细描述中变得显而易见。然而应该理解的是，这些详细的描述和具体的例子，尽管指明了本公开的优选实施方式，但仅是以示例的方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说，相对于这里的具体描述而言是显而易见的。
如本文所用，除非另有说明，“疾病”、“病症”或“病况”是指能够用本公开提供的化合物、药物成分或方法治疗的病人或受试者的生存状态或健康状况。在一些实施方式中，该疾病是癌症(例如：胰腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如默克尔细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤、胃癌)。
如本文所用，除非另有说明，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在治疗或改善损伤、疾病、病理或病况方面取得成功的任何指标，包括任何客观或主观参数，如减轻、缓解、症状减少或使损伤、病理或状况对病人而言更能承受；退化或下降速度减慢；使退化的最终点不那么虚弱；改善病人的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体格检查、神经精神检查和/或精神评估的结果。术语“治疗”及其结合包括预防损伤、病理、病况或疾病。在一些实施方式中，“治疗”是指癌症的治疗。
如本文所使用的，除非另有说明，“预防(prevent、preventing和prevention)”这些术语意指在病人开始患有包括癌症的疾病之前发生的一种行为，它延迟了癌症的发生，和/或抑制或降低了癌症的严重程度。
如本文所用，除非另有说明，“管理(manage、managing和management)”包括预防、延迟或降低患者的疾病(如癌症)的复发的严重程度，所述患者已经患有这种疾病、障碍或病况。这些术语包括调节涉及癌症的疾病的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对涉及癌症的疾病的反应方式。
如本文所用，除非另有规定，化合物的“治疗有效量”足以在治疗或管理涉及电活性细胞的疾病方面提供任何治疗益处，例如但不限于神经元功能障碍、神经元介导的疾病、眼部障碍或心脏疾病，或延迟或减少与电活性细胞相关的障碍的一种或多种症状，例如但不限于神经元功能障碍、神经元介导的障碍、眼部障碍或心脏障碍。化合物的治疗有效量是指这样一种化合物的量，当其单独或与一种或多种其他疗法和/或治疗药物结合时，在治疗或管理涉及电活性细胞的疾病中提供任何治疗益处，例如但不限于神经元功能障碍、神经元介导的疾病、眼部疾病或心脏疾病。
如本文所用，除非另有规定，“有效量”是指一种化合物与当其不存在时相比，足以达到所述目的的量(例如，达到给药的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，减少信号通路，或减少疾病或病况的一个或多个症状)。“治疗有效量”的一个例子是足以帮助治疗、预防或减少疾病症状或症状的量，也可称为“治疗有效量”。症状的“减少”(以及与这个短语在语法上相等同的)意味着减少症状的严重程度或频率，或消除症状。确切的数量将取决于治疗的目的，并将由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见例如Lieberman,《药物剂型》(1992年第1-3卷)；Lloyd，《药物配混的艺术，科学和技术》(1999年)；Pickar，剂量计算(1999)；《雷明顿：药学科学与实践》，第20版，2003年，Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins)。
如本文所用，除非另有规定，化合物的“预防有效量”是足以防止或延迟癌症或与癌症相关的一个或多个症状的发生，或防止或延迟其复发的量。一种化合物的预防有效量是指这样一种化合物的量，当其单独或与一种或多种其他治疗和/或预防剂相结合时，为预防癌症等疾病提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括防止疾病(例如癌症)，改善整体预防，或提高另一种预防剂的预防效果的量。“预防有效量”可以作为处方在例如疾病(例如癌症)发展之前开具。
如本文所用，“病人”或“需要治疗的受试者”是指患有或易患疾病或病况的有机体，可通过施用本文提供的组合物或药物组合物来治疗。非限制的例子包括人类、灵长类动物、伴侣动物(狗、猫等)。其他哺乳动物，如但不限于牛、大鼠、小鼠、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿，以及其他非哺乳动物。在一些实施方式中，病人是人类。
如本文所使用的，术语“保守替代”通常指的是保持蛋白质或多肽结构和功能特性的氨基酸替换。这种功能等效(保守替代)肽氨基酸序列包括但不限于核苷酸序列编码的氨基酸序列中氨基酸残基的添加或替换，从而导致沉默变化，从而产生功能等效基因产物。保守的氨基酸替代可以根据极性、电荷、溶解度、疏水性、亲水性和/或所涉及残基的两亲性进行。例如：非极性(疏水)氨基酸包括丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸和蛋氨酸；极性中性氨基酸包括甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天冬酰胺和谷氨酰胺；带电荷(碱性)氨基酸包括精氨酸，赖氨酸和组氨酸；带负电荷(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。
本文使用的缩写具有在化学和生物领域中的通常意义。本文所提出的化学结构和公式是根据化学领域中已知的标准的化学价态规则构造的。
除非另有定义，否则此处使用的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。见，例如Singleton等,《微生物学和分子生物学词典》(DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)，第二版，J.Wiley&Sons(纽约，纽约,1994)。Sambrook等，《分子克隆，实验室手册》(MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL)，冷泉港出版社(纽约，1989年)。任何方法、设备和材料类似于或相当于本文所描述的方法、设备和材料都可以用于本公开的实践。为了便于理解本文常用的某些术语，提供下列定义，但并不是为了限制本公开的范围。
“生物样本”或“样本”是指从受试者或患者那里获得或来源于受试者或患者的材料。生物样本包括组织切片，如活检和尸检样本，以及为组织学目的而采集的冷冻切片。这些样本包括体液、如血液和血液成分或产品(例如，血清、血浆、血小板、红细胞等)、痰液、组织、培养细胞(如，原代培养、外植体和转化细胞)粪便、尿液、滑膜液、关节组织、滑膜组织、滑膜细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、巨噬细胞样滑膜细胞、免疫细胞、造血细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞等。生物样本通常是从真核生物中获得的，例如哺乳动物例如灵长类动物(例如黑猩猩或人类、牛、狗、猫)，啮齿动物(例如豚鼠、大鼠、小鼠、兔)，或鸟，爬行动物或鱼。
如本文所用“细胞”，是指一个进行代谢或其他功能，足以保存或复制其基因组DNA的细胞。一个细胞可以通过技术领域中公知的方法来识别，例如，存在完整的膜，用特定的染料染色，产生后代的能力，或者，当涉及配子时，其与第二个配子结合以产生存活后代的能力。细胞可以包括原核和真核细胞。原核细胞包括但不限于细菌。真核细胞包括但不限于酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，灰翅夜蛾属)和人类细胞。当细胞是自然不粘附的，或被处理不粘附在表面(例如通过胰蛋白酶化)时，这些细胞可能是有用的。
“多肽”、“肽”和“蛋白质”等术语在此可互换使用，以指氨基酸残基的聚合物，其中聚合物可任选地与非氨基酸组成的部分结合。这些术语适用于一个或多个氨基酸残基是相应天然氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然氨基酸聚合物和非天然氨基酸聚合物。一种“融合蛋白”是指这样一种嵌合蛋白，其编码两个或多个单独的蛋白质序列，所述序列作为单个部分被重组表达。
“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核酸或核糖核酸和其聚合物及其互补物。“多核苷酸”一词是指核苷酸线性序列。“核苷酸”一词通常指多核苷酸的一个单独的单元，即，单体。核苷酸可以是核糖核酸、脱氧核糖核酸，也可以是其修饰版本。本文设想的多核苷酸的例子包括单链和双链DNA、单链和双链RNA(包括siRNA)以及具有单链和双链DNA和RNA混合物的杂交分子。这里使用的核酸还指具有与天然核酸相同的基本化学结构的核酸。这种类似物具有修饰糖和/或修饰的环取代基，但与天然核酸保持相同的基本化学结构。核酸模拟物是指具有与核酸的一般化学结构不同的结构，但功能类似于天然核酸的化合物。这类类似物的例子包括但不限于硫磷酸盐、磷酰胺、甲基膦酸盐、手性甲基膦酸盐、2-O-甲基核糖核苷酸，以及肽-核酸(PNA)。
“序列同一性的百分比”是通过在对比窗上比较两个最佳排列的序列来确定的，其中与参考序列(不包括添加或缺失)相比，对比窗中的多核苷酸或多肽序列的部分可以包括添加或缺失(即，缺口)，以使两个序列的最佳排列。所述百分比这样计算：通过确定两个序列中相同的核酸碱基或氨基酸残基发生的位置数来产生匹配的位置数，将匹配的位置数除以对比窗中的位置总数，并将结果乘以100以得到序列同一性的百分比。
当涉及两个或多个核酸或多肽序列时，“相同”或“同一性”百分比是指当在对比窗中进行最大对应关系排列并比较时，两个或多个序列或子序列相同，或具有特定百分比的氨基酸残基或核苷酸相同(即，在特定区域具有60％同一性，任选的65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性，所述区域例如在公开的整个多肽序列或公开的整个多肽的单个结构域中)，或使用以下序列对比算法之一或通过手动对齐和视觉检查对指定的区间进行测量。这些序列则被称为“基本相同”。这个定义也是指受测序列的互补序列。可选的，所述同一性存在于长度至少约为50个核苷酸的区域上，或者更优选地存在于长度为100到500或1000个或更多核苷酸的区域上。本公开包括与本文所确定的任何一种多肽基本相同的多肽。
本文所用的“表达”或“表达”一词指该基因的转录和/或翻译产物。细胞中DNA分子的表达水平可以根据细胞内相应的mRNA的数量或细胞产生的DNA编码的蛋白质数量来确定。非编码核酸分子的表达水平(例如，siRNA)可用技术领域中公知的标准PCR或Northernblot方法检测。见，Sambrook等，1989年分子克隆：实验室手册，18.1-18.88。转染基因的表达可以在细胞中瞬时或稳定地发生。在“瞬时表达”过程中，转染的基因在细胞分裂过程中不被转移到子细胞。由于其表达仅限于转染细胞，基因的表达随着时间的推移而丢失。与之相对的是，当基因与另一个赋予转染细胞选择性优势的基因共转染时，转染基因的稳定表达就会发生。这种选择性优势可以是对呈现给细胞的某种毒素的抗性。转染基因的表达可以进一步通过转座子介导插入到宿主基因组中来完成。在转座子介导的插入过程中，该基因以可预测的方式定位在两个转座子连接序列之间，这些序列可以插入宿主基因组以及随后切除。转染基因的稳定表达可以进一步通过用慢病毒载体感染细胞来实现，所述慢病毒载体在感染后形成细胞基因组的一部分(整合到)，从而导致基因的稳定表达。
“质粒”、“载体”或“表达载体”是指编码基因和/或基因表达所必需的调控元件的核酸分子。质粒中基因的表达可以顺式或反式发生。如果一个基因以顺式表达，则该基因和调控元件由同一质粒编码。反式表达是指基因和调控元件由单独的质粒编码。
“转染(transfection，transfecting)”、“转导(transduction，transducing)”等术语可以互换使用，定义为将核酸分子或蛋白质引入细胞的过程。将核酸引入细胞使用非病毒或病毒为基础的方法。核酸分子可以是编码完整蛋白质或其功能部分的基因序列。非病毒转染方法包括不使用病毒DNA或病毒颗粒作为传递系统将核酸分子引入细胞的任何适当的转染方法。示例的非病毒转染方法包括磷酸钙转染、脂质体转染、核转染、超声打孔、热激转染、磁化和电穿孔转染。在一些实施方式中，根据技术领域中公知的标准程序使用电穿孔将核酸分子引入到一个细胞中。对于基于病毒的转染方法，任何有用的病毒载体都可以用于本文描述的方法。病毒载体的例子包括但不限于逆转录病毒、腺病毒、慢病毒和腺相关病毒载体。在一些实施方式中，根据技术领域中公知的标准程序将核酸分子引入细胞。“转染”或“转导”等术语也指从外部环境将蛋白质引入细胞。通常，蛋白质的转导或转染依赖于能够跨越细胞膜与感兴趣的蛋白质附着的肽或蛋白质。见，例如Ford等(2001年)和Prochiantz(2007年)。
“抗体”是指包含免疫球蛋白基因或其片段的框架区域的多肽，该框架区域的多肽专门结合和识别抗原。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及众多免疫球蛋白可变区基因。轻链被归类为κ或λ。重链被归类为γ、μ、α、δ或ε，它们又分别定义免疫球蛋白类IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。通常，抗体的抗原结合区在确定结合的特异性和亲和力方面起着重要的作用。在一些实施方式中，抗体或抗体片段可以来自不同的生物，包括人类、小鼠、大鼠、仓鼠、骆驼等。抗体可以包括在一个或多个氨基酸位置被修饰或突变的抗体，以改善或调节抗体的期望功能(例如，糖基化、表达、抗原识别、效应功能、抗原结合、特异性等)。
当涉及蛋白或多肽时，“特异性地(或选择性地)结合”抗体或“特异性地(或选择性地)与……发生免疫”等短语，指的是通常在蛋白质和其他生物制剂的异质群体中决定该蛋白质是否存在一种结合反应。因此，在指定的免疫分析条件下，指定的抗体与特定蛋白质的结合至少是背景水平的两倍，更典型的是高于背景水平10到100倍。与抗体能在这样的条件下特异性结合，通常需要该抗体针对其对特定蛋白的特异性而进行过选择。例如，可以选择多克隆抗体来获得仅与所选择的抗原(而不与其他蛋白质)特异性免疫反应的抗体子集。这种选择可以通过减去与其他分子交叉反应的抗体来实现。多种免疫分析格式可用于选择与特定蛋白质特异性免疫反应的抗体。例如，固相ELISA免疫检测通常用于选择与蛋白质特异性免疫反应的抗体(例如见，Harlow和Lane，《使用抗体实验室手册》(Using Antibodies,ALaboratory Manual)(1998年)，其描述了免疫分析的形式和条件，可用于确定特定的免疫反应)。
当应用于核酸或蛋白质时术语“分离”表示核酸或蛋白质基本上没有与其在自然状态中相关的其他细胞成分。例如，它可以处于匀质状态，也可以处于干燥或水溶液中。通常使用分析化学技术(例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱)来确定纯度和均匀性。作为配制物中主要种类的蛋白质在后续步骤中被大大纯化。
“对照”样本或数值是指作为参照物(通常是已知的参照物)用于与测试样本进行比较的样本。例如，可以从测试条件中提取测试样本(例如，在测试化合物存在下)并与已知条件下的样品进行比较(例如，在没有测试化合物的情况下(阴性对照)，或在已知化合物存在的情况下(阳性对照))。对照还可以表示从多个测试或结果中收集的平均值。本领域技术人员将认识到可以将对照设计为评估任何数量的参数。例如，可以设计对照，基于药理学数据(例如，半衰期)比较治疗益处或治疗措施(例如，比较副作用)。本领域技术人员将理解哪些对照在给定的情况下是有价值的，并能够根据与对照值比较来分析数据。对照对于确定数据的意义也是有价值的。例如，如果给定参数的值在对照中以很大的范围变化，则测试样本中的变化将不被认为是显著的。
如本文所用，“转移”、“转移性的”和“转移性癌症”等术语可互换使用，指增殖性疾病或病症如癌症，从一个器官或一个不相邻的器官或身体部分扩散。癌症发生在原发部位(例如，乳房)，那个部位被称为原发肿瘤(例如，原发性乳腺癌)。原发肿瘤或原发部位的一些癌细胞获得在局部区域穿透和浸润周围正常组织的能力，和/或穿透通过系统循环到身体其他部位和组织的淋巴系统或血管系统的壁的能力。由原发肿瘤的癌细胞形成的第二个临床上可检测的肿瘤称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，转移性肿瘤及其细胞被认为与原始肿瘤相似。因此，如果肺癌转移到乳腺，乳腺部位的继发性肿瘤由异常的肺细胞和未异常的乳腺细胞组成。乳腺的继发性肿瘤是指转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指这样一种疾病，其中一个受试者有或曾经有一个原发肿瘤，并有一个或多个继发性肿瘤。短语非转移性癌症或非转移性癌症受试者是指受试者有原发肿瘤但不是一个或多个继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有或有原发性肺癌病史的受试者中的一种疾病，并且在第二位置或多个位置上(例如，乳房)有一个或多个继发性肿瘤。
“抗癌剂”根据其普通含义使用，是指这样一种组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)，其具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力。在一些实施方式中，抗癌剂是化疗药剂。在一些实施方式中，抗癌剂是在本文中确定的一种在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在一些实施方式中，抗癌剂是由FDA或美国以外的国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的药剂。
II.急性髓系白血病
急性髓系白血病(AML)是髓系血细胞的癌症，其特点是异常白细胞在骨髓中迅速生长，干扰正常血细胞的产生。AML是影响成人最常见的急性白血病，其发病率随年龄增长而增加。虽然AML是一种相对罕见的疾病，约占美国癌症死亡人数的1.2％，即每10万人中有3.7人死亡，但随着人口年龄的增长，病例数量预计将增加。AML还占儿童急性白血病病例的15-20％。
AML的症状是由正常骨髓中的白血病细胞替代引起的，这会导致红细胞、血小板和正常白细胞的下降。这些症状包括疲劳、呼吸急促、容易瘀伤和出血以及感染风险增加。已经确定了几个危险因素和分子和染色体异常，但具体原因尚不清楚。作为一种急性白血病，AML进展迅速，如不治疗通常在几周或几个月内致命。
AML有几种亚型；治疗和预后因亚型而异。在35-40％的60岁以下的人和5-15％的60岁以上的人中，AML被治愈。无法承受强化化疗的老年人平均存活5-10个月。
AML最初是通过化疗治疗的，目的是诱导缓解；人们可以继续接受额外的化疗或造血干细胞移植。最近对AML遗传学的研究使得预测哪种药物可能对某一特定人最有效的测试以及该特定人可能存活多久变成可能。AML的治疗和预后与慢性粒细胞白血病(CML)的治疗和预后不同，部分原因是细胞分化不相同；AML涉及更高比例的去分化和未分化细胞，包括更多的母细胞(成髓细胞、单核母细胞细胞和巨核母细胞)。
大多数AML的体征和症状是由白血病细胞替代正常血细胞引起的。由于缺乏正常的白细胞产生，人们更容易感染；虽然白血病细胞本身来自白细胞前体，但它们没有抗感染能力。红细胞计数下降(贫血)可引起疲劳、苍白和呼吸急促，严重或危及生命的贫血可能导致疾病进展。血小板缺乏会导致容易的瘀伤或出血，并伴有轻微的创伤，并可能导致严重的出血表现。
AML的早期体征往往是不明确和非特异性的，可能类似于流感或其他常见疾病。一些通常的症状包括发烧、疲劳、体重减轻或食欲不振、呼吸急促、贫血、容易瘀伤或出血、瘀斑(出血引起的皮肤下的扁平、针头大小的斑点)、骨和关节疼痛以及持续或频繁的感染。
脾脏扩大可能发生在AML中，但它通常是轻微和无症状的。与急性淋巴细胞白血病相比，淋巴结肿大在AML中是罕见的。皮肤以角质层白血病的形式参与的时间约占10％。罕见地，Sweet’s综合征，一种皮肤的副肿瘤性炎症，可与AML一起发生。
一些患有AML的人可能会经历牙龈肿胀，这是因为白血病细胞浸润到了牙龈组织中。罕见地，白血病的第一体征可能是骨髓外实体性白血病肿块或肿瘤的发展，称为绿色瘤(chloroma)。偶发地，一个人可能没有症状，白血病可能是偶然在常规血液测试时发现。
已经确定了发展AML的一些危险因素，包括：其他血液疾病、化学暴露、电离辐射和遗传。
诊断AML的第一条线索通常是完全血计数的结果异常。虽然过量的异常白细胞(白细胞增多症)是有关白血病的常见发现，但白血病母细胞有时也能看到。AML也可能呈现孤立的血小板、红细胞减少，甚至低白细胞计数(白细胞减少症)。虽然在有循环白血病母细胞时AML的推定诊断可以通过检查外周血涂片，但明确的诊断通常需要充分的骨髓抽吸和活检，并排除恶性贫血(维生素B12缺乏)、叶酸缺乏和铜缺乏。
在光学显微镜以及流式细胞仪下检查骨髓或血液，以诊断白血病的存在，以将AML与其他类型的白血病(例如，急性淋巴细胞白血病-ALL)区分开，并对疾病的亚型进行分类。通常也通过常规细胞遗传学或荧光原位杂交来检测骨髓或血液样品的染色体异常。还可以进行遗传研究以寻找基因中的特定突变，例如FLT3，核磷蛋白和KIT，这些突变可能影响疾病的结果。
血液和骨髓涂片上的细胞化学染色有助于区分AML和ALL，并有助于对AML的亚型进行分类。髓过氧化物酶或苏丹黑色染色和非特异性酯酶染色的联合在大多数情况下将提供所需的信息。髓过氧化物酶或苏丹黑色反应对建立AML的身份，并区分它与ALL是最有用的。非特异性酯酶染色用于鉴定AML中的单核细胞成分，并区分低分化的单核细胞白血病和ALL。
对AML的诊断和分类可能具有挑战性，应该由合格的血液病理学家或血液学家进行。在简单的情况下，存在某些形态学特征(如棒状小体(Auer rod))或特定的流式细胞术结果可以区分AML和其他白血病。然而，如果没有这些特征，诊断可能比较困难。
最常用的两种AML分类模式是较老的法美英(FAB)系统和较新的世界卫生组织(WHO)系统。根据WHO广泛使用的标准，AML的诊断建立在证明20％以上的血液和/或骨髓被白血病骨髓细胞所占据，除了具有复发性遗传异常的急性髓系白血病的三种最佳预后形式(t(8；21)、inv(16)和t(15；17)，其中遗传异常的存在是诊断性的，而与母细胞百分数无关。法美英(FAB)分类较为严格，需要至少在骨髓(BM)或外周血(PB)中30％的母细胞百分比的来诊断AML。必须仔细区分AML与“白血病前”病况，如骨髓增生异常或骨髓增生性综合征，它们的治疗方法不同。
由于急性早幼粒细胞白血病(APL)的治愈率最高，需要独特的治疗形式，因此迅速建立或排除这种亚型白血病的诊断是很重要的。在血液或骨髓上进行的荧光原位杂交通常用于这一目的，因为它很容易识别表征APL的染色体易位[t(15；17)(q22；q12)；]。还需要从分子水平上检测PML/RARA融合蛋白的存在，PML/RARA融合蛋白是该易位的致癌产物。
AML的一线疗法主要包括化疗，分为两个阶段：诱导和入院后(或巩固)治疗。诱导治疗的目标是通过将白血病细胞数量减少到不可检测的水平来实现完全缓解；巩固治疗的目标是消除任何残留的不可检测的疾病并实现治愈。造血干细胞移植通常在诱导化疗失败或患者复发后被考虑，尽管移植有时也被用作高危疾病患者的前线疗法。在AML中使用酪氨酸激酶抑制剂的努力仍在进行中。
除M3外，所有FAB亚型通常用阿糖胞苷(Ara-C)和蒽环类药物(最常见的是柔红霉素)诱导化疗。这种诱导化疗方案被称为“7+3”(或“3+7”)，因为阿糖胞苷作为连续静脉输注连续七天，而蒽环类药物作为静脉推注连续三天。高达70％的AML患者将通过该方案获得缓解。其他替代的诱导方案，包括单独的高剂量阿糖胞苷，FLAG样方案或在研药剂，也可以使用。由于治疗的毒性作用，包括骨髓抑制和感染风险增加，诱导化疗可能不会提供给非常年长的人，选择可能包括不那么强烈的化疗或姑息治疗。小儿AML的治疗方法类似，除了由依托泊苷外，还由含阿糖胞苷和蒽环类药物的化疗骨架组成。
AML的M3亚型又称急性早幼粒细胞白血病(APL)，除了诱导化疗外，几乎普遍使用全反式维甲酸(ATRA)治疗，通常是蒽环类药物。必须注意防止弥散性血管内凝血(DIC)，当骨髓细胞将其颗粒的含量释放到外周循环时，使APL的治疗复杂化。APL是非常容易治愈，有良好的治疗方案。
诱导期的目标是达到完全缓解。完全缓解并不意味着疾病已经治愈；相反，它意味着没有任何疾病可以用现有的诊断方法检测。在大约50％-75％的新诊断成人中获得完全缓解，尽管这可能基于上述预后因素而有所不同。缓解的时间长短取决于原白血病的预后特征。一般来说，没有额外的巩固治疗，所有的缓解都会失败。
即使在完全缓解后，白血病细胞可能仍然数量太小，无法用目前的诊断技术检测。如果没有进一步的缓解后或巩固治疗，几乎所有患有AML的人最终都会复发。因此，需要更多的治疗来消除无法检测的疾病和防止复发—即，实现治愈。
缓解后治疗的具体类型是根据一个人的预后因素(见上文)和一般健康情况而个体化的。用于预后良好的白血病(即，inv(16)、t(8；21)和t(15；17))，人们通常会接受额外的三到五个疗程的强化化疗，称为巩固化疗。对于高风险复发的人(例如，那些具有高风险细胞遗传学因素，潜在的MDS，或治疗相关的AML)，异基因干细胞移植通常是推荐的，如果该人能够耐受移植，并有一个合适的供体。中等风险AML(正常细胞遗传学或细胞遗传学改变不属于高风险或高风险群体)的最佳缓解后治疗不那么清晰，取决于具体情况，包括人的年龄和总体健康状况、人的价值观以及是否有合适的干细胞供体。
对于没有资格接受干细胞移植的人，在巩固完成后，用二盐酸组胺(Ceplene)和白细胞介素2(Proleukin)联合免疫治疗可将绝对复发风险降低14％，从而使维持缓解的可能性增加50％。
对于复发的AML患者，如果还没有进行过造血干细胞移植的话，唯一被证明有潜在疗效的治疗方法就是造血干细胞移植。在2000年，单克隆抗体连接的细胞毒性剂Gemtuzumab Ozogamicin(Mylotarg)在美国被批准用于60岁以上复发的AML患者，他们不是高剂量化疗的候选者。这种药物是由其制造商辉瑞在2010年自愿退出市场的，然后在2017年以不同的标签(较低的推荐剂量，与化疗或自行治疗的联合的不同时间表，以及新的病人群体)再次返回市场。由于复发的AML的治疗的选择是如此有限，可以采用姑息治疗或参加临床试验。对于复发的急性早幼粒细胞白血病(APL)，美国FDA批准了三氧化二砷。与ATRA一样，三氧化二砷不适用于AML的其他亚型。
三.嵌合抗原受体
在本文使用的“嵌合抗原受体”(CARS)是指能够将所需的特异性移植到免疫效应细胞(如T细胞和NK细胞)中的工程受体。通常，CAR蛋白包括一个引入所需的特异性的细胞外结构域、跨膜结构域和当免疫效应细胞与抗原结合时将信号传递给免疫效应细胞的细胞内结构域。在某些实施方式中，所述胞外结构域包括先导肽、抗原识别区和间隔区。在某些实施方式中，抗原识别区来源于与抗原特异性结合的抗体。在某些实施方式中，抗原识别区域是衍生自抗体的单链可变区片段(scFv)。在某些实施方式中，单链可变区片段(scFv)衍生自人源化抗体(HuCAR scFv)。在某些实施方式中，所述单链可变区片段包括通过柔性接头融合到轻链可变域的重链可变区。
本文所指的“先导肽”一词是根据其在技术领域中的普通含义使用的，是指长度约为5-30个氨基酸的肽。先导肽存在于新合成的蛋白质的N端，构成分泌途径的一部分。分泌途径的蛋白质包括但不限于驻留在某些细胞器内(内质网、高尔基体或内涵体)的，从细胞中分泌的，或插入细胞膜的蛋白质。在一些实施方式中，先导肽构成蛋白质跨膜结构域的一部分。
在一个方面，本公开提供了一种与LILRB4结合的CAR蛋白(LILRB4CAR蛋白)。LILRB4是抗原，嵌合抗原受体(或CAR蛋白)是针对LILRB4的抗体，或在其他膜和细胞内成分的背景下识别LILRB4的结合片段。在一些实施方式中，抗LILRB4抗体或LILRB4结合片段是人源化的，由这种人源化抗体或片段组成的CAR蛋白可称为“LILRB4HuCar”。在一些实施方式中，LILRB4CAR蛋白包括从N端到C端：先导肽、抗LILRB4重链可变结构域、接头结构域、抗LILRB4轻链可变结构域、CD8α铰链区、CD8α跨膜结构域(或CD28跨膜结构域)、4-1BB细胞内共刺激信号结构域(或CD28细胞内共刺激信号结构域，或后接4-1BB细胞内共刺激信号结构域的CD28细胞内共刺激信号结构域)，以及CD-3ζ细胞内T细胞信号结构域的两种同种型之一(CD3zIso1或CD3zIso3)。
在一些实施方式中，所述蛋白从N端到C端包括：CD8α先导肽，LILRB4HuCARscFv，人CD8α铰链结构域，CD28跨膜结构域和细胞内共刺激信号结构域，和人CD3复合体T细胞信号结构域Zeta(ζ)链。
在一些实施方式中，所述蛋白从N端到C端包括：CD8α先导肽，LILRB4HuCARscFv，人CD8α铰链结构域和跨膜结构域，CD28细胞内共刺激信号结构域，和人CD3复合体T细胞信号结构域Zeta(ζ)链。
在其他实施方式中，所述蛋白从N端到C端包括：CD8α先导肽，LILRB4HuCARscFv，人CD8α铰链结构域和跨膜结构域，4-1BB细胞内共刺激信号结构域，和人CD3复合体T细胞信号结构域Zeta(ζ)链。
在另一个实施方式中，所述蛋白从N端到C端包括：CD8α先导肽，LILRB4HuCARscFv，人CD8α铰链结构域和跨膜结构域，CD28细胞内共刺激信号结构域，4-1BB细胞内共刺激信号结构域，和人CD3复合体T细胞信号结构域Zeta(ζ)链。
在另一个实施方式中，所述蛋白从N端到C端包括：先导肽、抗LILRB4重链可变结构域、接头结构域、抗LILRB4轻链可变结构域、人IgG1-CH2-CH3结构域、间隔区、CD28跨膜结构域、4-1BB细胞内共刺激信号和人CD3复合体T细胞信号结构域Zeta(ζ)链。
在一些实施方式中，该构建体包括在来自Clontech的载体pLVX-EF1alpha-IRES-ZsGreen中显示的核酸序列，或pSIN-EF1alpha-IRES-Puromycin或pSIN-EF1alpha(去除IRES-Puromycin)中显示的核酸序列，并设计了CAR-128-CD28(SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:40)，CAR-128-41BB(SEQ ID NO:22)，CAR-8-CD28(SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:41)，CAR-8-41BB(SEQ ID NO:31)，CAR-128-CD28-41BB(SEQ ID NO:32)，CAR-8-CD28-41BB(SEQ ID NO:33)(见表2)。
在一些实施方式中，核酸编码抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域，这些结构域来自结合LILRB4的抗体。
在另一个方面，提供了表达载体，包括本文提供的核酸，包括其实施方式。在另一方面，提供了T淋巴细胞，包括本文提供的表达载体，包括其实施方式。在另一个方面，提供了哺乳动物细胞，包括本文提供的表达载体，包括其实施方式。在另一方面，提供了重组蛋白。所述重组蛋白包括(i)包含中心腔的抗体区，所述抗体区由重链可变(VH)区和轻链了可变(VL)区形成，其中所述中心腔形成包括框架区氨基酸残基的肽结合位点；(ii)跨膜结构域。
在另一方面，提供了重组蛋白。重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域和抗体轻链恒定结构域，其中所述第一部分进一步包括跨膜结构域，其中抗体重链可变结构域、抗体轻链可变结构域和抗体轻链恒定结构域共同构成抗体区。
在另一方面，提供了重组蛋白。重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域，其中所述第一部分进一步包括跨膜结构域，其中抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域共同构成抗体区。
在另一方面，提供了重组蛋白。重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域和抗体重链恒定结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域，其中所述第一部分进一步包括跨膜结构域，其中抗体重链可变结构域、抗体重链恒定结构域和抗体轻链可变结构域共同构成抗体区。
在另一方面，提供了重组蛋白。重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域和抗体轻链恒定结构域，其中所述第二部分进一步包括跨膜结构域，其中抗体重链可变结构域、抗体轻链可变结构域和抗体轻链恒定结构域共同构成抗体区。
在另一方面，提供了重组蛋白。重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域，其中所述第二部分进一步包括跨膜结构域，其中抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域共同构成抗体区。
在另一方面，提供了哺乳动物细胞，包括本文提供的重组蛋白，包括其实施方式，其中跨膜结构域在哺乳动物细胞的细胞膜内。
在一些实施方式中，所述跨膜结构域为CD8α跨膜结构域。本文提供的术语“CD8α跨膜结构域”包括CD8α跨膜结构域的任何重组或天然形式。在某些方面，与天然CD8α跨膜结构域多肽相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分中至少有90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％氨基酸序列同源性。在一些实施方式中，CD8α跨膜结构域具有IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT(SEQID NO:34)的多肽序列。在一些实施方式中，CD8α跨膜结构域是由ATCTACATCTGGGCTCCACTGGCAGGAACCTGTGGCGTGCTGCTGCTGTCCCTGGTCATCACA(SEQ IDNO:35)的核酸序列编码的蛋白质。
在一些实施方式中，所述跨膜结构域为CD28跨膜结构域。本文提供的术语“CD28跨膜结构域”包括CD28跨膜结构域的任何重组或天然形式，或其维持CD28跨膜结构域活性的变体或同源物。在某些方面，与天然CD28跨膜结构域多肽相比，变体或同源物在整个序列或序列的一部分至少具有90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列同源性。在一些实施方式中，CD28跨膜结构域具有FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(SEQID NO:36)的多肽序列。在一些实施方式中，CD28跨膜结构域是由TTTTGGGTGCTGGTGGTGGTTGGTGGAGTCCTGGCTTGCTATAGCTTGCTAGTAACAGTGGCCTTTATTATTTTCTGGGTG(SEQID NO：37)的核酸序列编码的蛋白质。
在一些实施方式中，细胞内T细胞信号结构域是CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。在一些实施方式中，细胞内T细胞信号结构域包括人CD3复合物的zeta(ζ)链的信号结构域。在一些实施方式中，细胞内T细胞信号结构域是CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。在一些实施方式中，细胞内T细胞信号结构域是具有RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(SEQ IDNO:42)氨基酸序列的蛋白质CD3zIso1。在一些实施方式中，细胞内T细胞信号结构域是具有RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(SEQ ID NO:43)氨基酸序列的蛋白质CD3zIso3，其是由AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA(SEQ ID NO:29)的氨基酸序列编码。
在一些实施方式中，本文提供的分离核酸包括编码细胞内共刺激信号结构域的细胞内共刺激信号序列。本文提供的一个“细胞内共刺激信号结构域”包括能够提供共刺激信号的氨基酸序列，以响应抗原与本文提供的抗体区的结合，包括其实施方式。在一些实施方式中，共刺激信号结构域的信号传导使细胞因子产生和使表达这些信号结构域的T细胞增殖。在一些实施方式中，细胞内共刺激信号结构域是CD28细胞内共刺激信号结构域、4-1BB细胞内共刺激信号结构域。在一些实施方式中，细胞内共刺激信号结构域包括CD28细胞内共刺激信号结构域、4-1BB细胞内共刺激信号结构域、ICOS细胞内共刺激信号结构域、OX-40细胞内共刺激信号结构域或其任何组合。在一些实施方式中，CD28共刺激结构域具有RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(SEQ ID NO:38)的多肽序列。在一些实施方式中，CD28细胞内共刺激信号结构域是由AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC(SEQ ID NO:27)的核酸序列编码的蛋白质。在一些实施方式中，4-1BB细胞内共刺激信号结构域具有KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(SEQ ID NO:39)的多肽序列。在一些实施方式中，4-1BB细胞内共刺激信号结构域是由AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG(SEQ ID NO:28)的核酸序列编码的蛋白质。
在一些实施方式中，本文提供的分离的核酸包括编码间隔区的间隔序列。本文提供的“间隔区”是多肽，所述多肽连接抗体区和跨膜结构域，或连接抗体区的各个组成部分。在一些实施方式中，间隔区位于抗体区和跨膜结构域之间。在一些实施方式中，间隔区连接重链可变区与跨膜结构域。在一些实施方式中，间隔区连接重链恒定区与跨膜结构域。在一些实施方式中，间隔区连接轻链可变区与跨膜结构域。在一些实施方式中，间隔区连接轻链恒定区与跨膜结构域。在一些实施方式中，与没有间隔区相比，抗体区与抗原的结合亲和力增加。在一些实施方式中，在间隔区存在的情况下，抗体区和抗原之间的空间位阻减小。
在一些实施方式中，间隔区包括铰链区。在一些实施方式中，铰链区域为CD8α铰链区。在一些实施方式中，铰链区为CD28铰链区。
在一些实施方式中，间隔区包括Fc区。本文提供的组合物和方法所考虑的间隔区的示例包括但不限于免疫球蛋白分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)或其片段和含有影响Fc受体结合的突变的免疫球蛋白分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)或其片段。在一些实施方式中，间隔区是IgG(例如IgG4)的片段，其中所述片段包括CH2结构域的缺失。间隔区可能是肽接头。在一些实施方式中，核酸不包括编码间隔区的间隔序列。
在一些实施方式中，间隔区连接抗体区的各个组成部分。在一些实施方式中，间隔区连接重链可变区与轻链可变区。
在一些实施方式中，本文提供的分离核酸包括编码接头结构域的接头序列。在一些实施方式中，接头结构域被插入到scFv的VH和VL之间。在一些实施方式中，接头结构域位于跨膜结构域和细胞内T细胞信号结构域之间。在一些实施方式中，接头结构域位于细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域之间。在一些实施方式中，接头结构域包括序列GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:25)。
在一些实施方式中，本文提供的分离的核酸不包括编码接头结构域的接头序列。
在一些实施方式中，所述核酸包括：(i)编码该蛋白质重链结构域的重链序列，所述重链结构域包括可变重链结构域和跨膜结构域；和(ii)编码该蛋白质轻链结构域的轻链序列，所述轻链结构域包括可变轻链结构域，其中可变重链结构域和可变轻链结构域共同构成抗体区的至少一部分。
在一些实施方式中，所述核酸包括：(i)编码该蛋白质重链结构域的重链序列；所述重链结构域包括可变重链结构域；和(ii)编码该蛋白质轻链结构域的轻链序列；所述轻链结构域包括可变轻链结构域和跨膜结构域，其中可变重链结构域和可变轻链结构域共同构成抗体区的至少一部分。
本文提供的“重链序列”指的是编码本文提供的重链结构域的核酸序列。本文提供的重链结构域可以包括重链可变(VH)区和/或重链恒定区(CH)。本文提供的“轻链序列”指的是编码本文提供的轻链结构域的核酸序列。本文提供的轻链结构域可以包括轻链可变(VL)区和/或轻链恒定区(CL)。本文所指的术语“重链结构域”是根据其在技术领域中的普通含义使用的，是指包括重链可变(VH)区和重链恒定区(CH)的多肽。本文所指的术语“轻链结构域”是根据其在技术领域中的普通含义使用的，是指包括轻链可变(VL)区和轻链恒定区(CL)的多肽。在一些实施方式中，抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域是人源化的。
在一些实施方式中，本文提供的蛋白质或抗体区，包括其实施方式，与结合LILRB4的抗体竞争抗原结合，或与结合LILRB4的抗体相比结合同样的抗原或表位，和/或包含结合LILRB4的抗体的一个、多个或全部CDR(或包含与所述CDR至少约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的CDR)，例如，包括结合LILRB4的抗体的重链CDR1、2和/或3和/或轻链CDR1、2和/或3。
在一些实施方式中，核酸编码抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域，这些结构域来自结合LILRB4的抗体。在一些实施方式中，编码抗体重链可变结构域的核酸由SEQID NO:8或SEQ ID NO:18确定(见表1)。在一些实施方式中，编码抗体轻链可变结构域的核酸由SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:20确定(见表1)。
在一些实施方式中，该蛋白包括细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。在一些实施方式中，蛋白质包括从氨基末端到羧基末端：重链可变结构域、轻链可变结构域、跨膜结构域、细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，该蛋白包括细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。在一些实施方式中，该蛋白包括从氨基末端到羧基末端：轻链可变结构域、重链可变结构域、跨膜结构域、细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，该重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域。在一些实施方式中，第一部分包括细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。在一些实施方式中，第一部分包括从氨基末端到羧基末端：重链可变结构域、跨膜结构域、细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，该重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域和重链恒定结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域。在一些实施方式中，第一部分包括细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。在一些实施方式中，第一部分包括从氨基末端到羧基末端：重链可变结构域、重链恒定结构域、跨膜结构域、细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，该蛋白包括CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域。在一些实施方式中，该蛋白包括从氨基末端到羧基末端：重链可变结构域、轻链可变结构域、跨膜结构域、CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域。
在一些实施方式中，该重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域。在一些实施方式中，第一部分包括CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域。在一些实施方式中，第一部分包括从氨基末端到羧基末端：重链可变结构域、跨膜结构域、CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域。
在一些实施方式中，该重组蛋白包括第一部分和第二部分，所述第一部分包括抗体重链可变结构域和重链恒定结构域，所述第二部分包括抗体轻链可变结构域。在一些实施方式中，第一部分包括CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域。在一些实施方式中，第一部分包括从氨基末端到羧基末端：重链可变结构域、重链恒定结构域、跨膜结构域、CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域和细胞内共刺激信号结构域。
在一些实施方式中，分离的核酸编码这样的蛋白质，其从N端到C端是：先导肽、抗LILRB4重链可变结构域、接头结构域、抗LILRB4轻链可变结构域、人IgG1-CH2-CH3结构域、间隔区、CD28跨膜结构域、4-1BB细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，分离的核酸编码这样的蛋白质，其从N端到C端是：先导肽、抗LILRB4重链可变结构域、接头结构域、抗LILRB4轻链可变结构域、间隔区、CD28跨膜结构域、4-1BB细胞内共刺激信号结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，分离的核酸编码这样的蛋白质，其从N端到C端是：先导肽、抗LILRB4重链可变结构域、接头结构域、抗LILRB4轻链可变结构域、CD28跨膜和共刺激结构域和CD3-ζ细胞内T细胞信号传导结构域。
在一些实施方式中，分离的核酸编码这样的蛋白质，其从N端到C端是：先导肽、抗LILRB4重链可变结构域、接头结构域、抗LILRB4轻链可变结构域、间隔区、CD8α跨膜结构域(或CD28跨膜结构域)、4-1BB细胞内共刺激信号结构域(或CD28细胞内共刺激信号结构域)和CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在一些实施方式中，该蛋白包括从N端到C端：由ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCG(SEQ ID NO:24)的核酸编码的先导肽，由SEQ IDNO:8或SEQ ID NO:18的核酸编码的抗LILRB4重链可变结构域(见表1)，由GGTGGAGGCGGTTCAGGTGGCGGCGGTTCGGGCGGTGGCGGCTCT(SEQ ID NO:30)的核酸编码的接头结构域，由SEQ IDNO:10或SEQ ID NO:20的核酸编码的抗LILRB4轻链可变结构域(见表1)，由ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT(SEQ ID NO:26)的核酸编码的铰链区，由SEQ ID NO:27的核酸编码的CD28细胞内共刺激信号结构域，由SEQ ID NO:28的核酸编码的4-1BB细胞内共刺激信号结构域，和由SEQ ID NO:29的核酸编码的CD3-ζ细胞内T细胞共刺激信号结构域。
在一些实施方式中，所提供的分离的核酸分子包含SEQ ID NO:24，其编码先导肽，SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:18(见表1)，其编码抗LILRB4重链可变结构域，SEQ ID NO:30，其编码接头结构域，SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:20(见表1)，其编码抗LILRB4轻链可变结构域，SEQ ID NO:26，其编码铰链区，SEQ ID NO:27，其编码CD28细胞内共刺激信号结构域，SEQ ID NO:28，其编码4-1BB细胞内共刺激信号结构域，和SEQ ID NO:29，其编码CD3-ζ细胞内T细胞信号结构域。
在某些实施方式中，本文提供的LILRB4CAR蛋白显示了对LILRB4的高亲和力。在某些实施方式中，本文提供的CAR蛋白与LILRB4具有小于1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM、0.09nM、0.08nM、0.07nM、0.06nM或0.05nM的结合亲和力(EC50，用ELISA法测定)。为本申请的目的，ELISA EC50数值可确定如下。在HEK293细胞中重组产生LILRB-4细胞外结构域蛋白(在C端有6HIS标记)，并以1μg/ml浓度(100μl/孔)在4°持续14至16小时包覆在高结合的96孔透明板(Corning-Costar，FisherScience)上。涂层板用pH7.4的PBS洗涤，在37℃时用200μl/孔在PBS中的5％脱脂牛奶封闭2小时。从10μg/ml开始通过12步3倍滴定来连续稀释测试单克隆抗体(IgG或scFv片段)，将其加入96孔板中进行结合，37℃孵育45分钟，检测板上加盖。然后用含吐温20(浓度0.05％)的PBS洗涤3次，用PBS洗涤1次。添加抗人或抗兔的二抗或其他物种IgG特异性抗体的HRP结合物(JacksonImmunoResearch)，在室温下孵育1小时，按照制造商建议稀释。通过添加HRP底物TMB(Thermo Fisher)10分钟进行检测，并通过添加50μl/孔2N H2SO4停止检测。用平板阅读器(SpectraMax M4,Molecular Devices)读取平板在450nm处的吸光度。使用GrapPad Prism7软件收集数据并使用4参数拟合曲线绘图以计算EC50。
在另一方面，提供了T淋巴细胞，所述T淋巴细胞包括在本文提供的重组蛋白，包括其中的实施方式，其中跨膜结构域在T淋巴细胞的细胞膜内。
在另一方面，提供了一种治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用本文提供的有效数量的哺乳动物细胞，包括其实施方式，其中抗体区是抗癌抗体区。在另一方面，提供了一种治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的受试者施用本文提供的有效数量的T淋巴细胞，包括其实施方式，其中抗体区是抗癌抗体区。在另一方面，提供了一种重新编程T淋巴细胞的方法。该方法包括将T淋巴细胞与本文提供的表达载体包括其实施方式接触。在另一方面，提供了一种检测癌症的方法。该方法包括(i)向癌症患者施用有效数量的T淋巴细胞，所述T淋巴细胞包括本文提供的重组蛋白包括其实施方式，和一种包含能够与肽结合位点相结合的肽基部分的化合物，其中该化合物进一步包括可检测的标签，其中抗体区是抗癌抗体区。该方法包括(ii)允许该化合物与肽结合位点结合，从而形成重组蛋白-化合物复合物。和(iii)在癌症患者体内检测重组蛋白-化合物复合物从而检测癌症。
四.宿主细胞
本公开的某些实施方式涉及表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫细胞。免疫细胞可以是T细胞(如调节性T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或γ-δT细胞)、自然杀伤(NK)细胞、不变NK细胞或NKT细胞。本文还提供了产生和工程化改造这些免疫细胞的方法，以及使用和施用这些细胞用于过继性细胞疗法，在这种情况下，这些细胞可能是自体的或同种异基因的。因此，所述免疫细胞可以用于免疫治疗，如靶向癌细胞。
免疫细胞可以从受试者，特别是人类受试者中分离出来。免疫细胞可以从感兴趣的对象，如疑似具有某特定疾病或病况的受试者、疑似具有某特定疾病或病况倾向的受试者、正在对某特定疾病或病况进行治疗的受试者、健康志愿者或健康捐献者的受试者或血库获得。免疫细胞可以从它们在受试者中所在的任何位置收集，包括但不限于血液、脐带血、脾脏、胸腺、淋巴结和骨髓。分离的免疫细胞可以直接使用，也可以储存一段时间，例如冷冻。
免疫细胞可从其所在的任何组织中富集/纯化，包括但不限于血液(包括血库或脐带血库收集的血液)、脾脏、骨髓、手术过程中移除和/或暴露的组织以及通过活检获得的组织。用于富集、分离和/或纯化免疫细胞的组织/器官可以分离自活的和非活的受试者，其中非活的受试者是器官供体。在具体实施方式中，免疫细胞是从血液中分离出来的，如外周血或脐带血。在某些方面，从脐带血中分离出的免疫细胞具有增强的免疫调节能力，如被测量为CD4阳性T细胞抑制或CD8阳性T细胞抑制。在特定方面，免疫细胞是从汇集的血液中分离出来的，特别是汇集的脐带血，以提高免疫调节能力。汇集的血液可能来自2个或2个以上的来源，如3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的来源(例如供体受试者)。
免疫细胞的群体可以从需要治疗或患有与免疫细胞活性降低有关的疾病的受试者中获得。因此，这些细胞对于需要治疗的受试者来说是自体的。或者，免疫细胞的群体可以从供体获得，最好是组织相容性匹配的供体。免疫细胞群体可以从外周血、脐带血、骨髓、脾脏或任何其他器官/组织中获得，其中免疫细胞存在于上述受试者或供体中。免疫细胞可以从一组受试者和/或供体中分离出来，例如从汇集的脐带血中分离出来。
当免疫细胞的群体是从与受试者不同的供体获得时，该供体优选是同种异基因的，只要所获得的细胞是与受试者相容的，因为这样它们可以被引入到所述受试者中。同种异基因供体细胞可能与人-白细胞-抗原(HLA)兼容或不兼容。为了使之与受试者兼容，同种异基因细胞接受处理以降低免疫原性。
A.T细胞
在一些实施方式中，免疫细胞是T细胞。在过去的二十年中，已经描述了几种基本的途径来衍生、激活和扩增功能性抗肿瘤效应细胞。其中包括：自体细胞，如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)；利用自体DC、淋巴细胞、人工抗原提呈细胞(APC)或涂有T细胞配体和激活抗体的珠子，或通过捕获靶细胞膜而分离的细胞而离体激活的T细胞；天然表达抗宿主肿瘤T细胞受体(TCR)的同种异基因细胞；以及非肿瘤特异性的自体或同种异基因细胞，所述细胞经过基因重编程或“重定向”以表达肿瘤反应性TCR或嵌合TCR分子，这些具有抗体样肿瘤识别能力，被称为“T体”。这些途径产生了许多T细胞制备和免疫方案，可用于本文所述的方法。
在一些实施方式中，T细胞来源于血液、骨髓、淋巴、脐带或淋巴器官。在某些方面，该细胞是人类细胞。这些细胞通常是原代细胞，例如直接从受试者中分离出来和/或从受试者中分离出来并被冷冻的细胞。在一些实施方式中，细胞包括T细胞或其他细胞类型的一个或多个子集，例如整个T细胞群体、CD4+细胞、CD8+细胞及其亚群体，如由功能、激活状态、成熟度、分化潜能、扩增、再循环、定位和/或持久性能力、抗原特异性、抗原受体类型、在特定器官或室间的存在、标记物或细胞因子分泌谱和/或分化程度所定义的细胞。对于要治疗的对象，所述细胞可能是同种异基因和/或自体的。在某些方面，如对于现成的技术来说，细胞是多能(Pluripotent)和/或多能(Multipotent)的，如干细胞，如诱导多能干细胞(iPSC)。在一些实施方式中，这些方法包括从受试者中分离细胞、制备、处理、培养和/或工程化改造它们，如本文所述，并在冷冻保存之前或之后将它们重新导入同一患者。
在T细胞的亚型和亚群中(例如CD4+和/或CD8+T细胞)是初始T细胞(TN)，效应T细胞(TEFF)、记忆T细胞及其亚型(如干细胞记忆T细胞(TSCM))、中心记忆T细胞(TCM)、效应记忆T细胞(TEM)或终末分化的效应记忆T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、未成熟T细胞、成熟T细胞、辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、粘膜相关恒定T细胞(MAIT)、天然和适应性调节T细胞(Treg)、辅助性T细胞(如TH1细胞、TH2细胞、TH3细胞、TH17细胞、TH9细胞、TH22细胞)、滤泡辅助性T细胞、α/βT细胞和δ/γT细胞。
在一些实施方式中，一个或多个T细胞群体中的一些细胞被富集或耗尽，这些细胞对于特定的标记物是阳性的，例如表面标记物，或者对于特定的标记物是阴性的。在某些情况下，这种标记物是指在某些T细胞群体(如非记忆细胞)上缺失或表达水平相对较低，但在某些其他T细胞群体(如记忆细胞)上存在或表达水平相对较高的标记物。
在一些实施方式中，通过阴性选择在非T细胞上表达的标记物，如在B细胞、单核细胞或其他白细胞(如CD14)上，从PBMC样品中分离T细胞。在某些方面，CD4+或者CD8+选择步骤用于分离CD4+辅助性和CD8+细胞毒性T细胞。可以通过阳性或阴性选择对在一种或多种初始、记忆和/或效应T细胞亚群上表达或以相对较高的程度表达的标记物，将此类CD4+和CD8+种群进一步分类为亚群。
在一些实施方式中，CD8+T细胞进一步富集或耗尽初始、中心记忆、效应记忆和/或中心记忆干细胞，例如通过基于与各自亚群相关的表面抗原做阳性或阴性选择。在一些实施方式中，进行中心记忆T细胞(TCM)的富集是为了提高疗效，例如改善给药后的长期存活、扩增和/或植入，在某些方面，这些疗效在这种亚群体中特别强健。见Terakura等(2012)；Wang等(2012)。
在一些实施方式中，所述T细胞为自体T细胞。在该方法中，从患者获得肿瘤样本，并获得单细胞悬液。所述单细胞悬浮液可以任何适当的方式获得，例如以机械的方式(使用温和MACSTM分离器(Miltenyi Biotec，加利福尼亚州Auburn)来分解肿瘤)或以酶的方式(例如胶原酶或DNA酶)分解肿瘤。酶消化的肿瘤单细胞悬液在白细胞介素-2(IL-2)中培养。这些细胞被培养到汇合(例如，大约2×106个淋巴细胞)，例如大约5至21天，优选地大约10至14天。例如，细胞可以培养5天、5.5天或5.8天至21天、21.5天或21.8天，例如10天、10.5天或10.8天至14天、14.5天或14.8天。
培养的T细胞可以聚集和快速扩增。快速扩增使抗原特异性T细胞的数量增加至少约50倍(例如，50、60、70、80、90或100倍或更高)，历时大约10至14天。优选地，快速扩增提供了至少约200倍的增长(例如，200、300、400、500、600、700、800、900倍或更高)，历时约10至14天。
扩增可以通过技术领域中已知的任何方法来实现。例如，在饲养淋巴细胞和白细胞介素-2(IL-2)或白细胞介素-15(IL-15)存在下，使用非特异性T细胞受体刺激可以快速扩增T细胞，优选IL-2。非特异性T细胞受体刺激物可包括约30ng/ml的OKT3，一种小鼠单克隆抗CD3抗体(可购自新泽西州Raritan)。或者，可通过用癌症的一种或多种抗原(包括其抗原性部分，例如表位或细胞)在体外刺激外周血单核细胞(PBMC)来快速扩增T细胞。在T细胞生长因子(例如300IU/ml IL-2或IL-15)存在下从载体(例如人白细胞抗原A2(HLA-A2)结合肽)表达，优选IL-2。通过用表达HLA-A2的抗原呈递细胞上脉冲的相同癌症抗原重新刺激，体外诱导的T细胞迅速扩增。或者，例如，可以用经辐射的自体淋巴细胞或辐射的HLA-A2+同种异基因淋巴细胞和IL-2重新刺激T细胞。
自体T细胞可以被修饰以表达促进自体T细胞生长和活化的T细胞生长因子。合适的T细胞生长因子包括例如白细胞介素(IL)-2、IL-7、IL-15和IL-12。合适的修饰方法是本领域已知的。参见，例如，Sambrook等，《分子克隆：实验室手册》(MOLECULAR CLONING:A LABORATORYMANUAL)，第三版，冷泉港出版社，冷泉港，纽约，2001；和Ausubel等，《分子生物学最新实验方案》(CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY)，Greene Publishing Associates和John Wiley&Sons，纽约，1994年。在特定方面，经修饰的自体T细胞以高水平表达T细胞生长因子。T细胞生长因子的编码序列，例如IL-12，和启动子一样容易在本领域中获得，启动子与T细胞生长因子编码序列的可操作连接促进了其高水平表达。
B.NK细胞
在一些实施方式中，免疫细胞是自然杀伤(NK)细胞。自然杀伤(NK)细胞是淋巴细胞的一个亚群，所述NK细胞对多种肿瘤细胞、病毒感染的细胞以及骨髓和胸腺中的某些正常细胞具有自发的细胞毒性。NK细胞是对转化的和病毒感染的细胞的早期先天性免疫应答的关键效应因子。NK细胞约占人外周血淋巴细胞的10％。当在白介素2(IL-2)存在下培养淋巴细胞时，会产生强烈的细胞毒性反应性。NK细胞是效应细胞，被称为大颗粒淋巴细胞，因为它们的尺寸更大且它们的细胞质中存在特征性嗜酸性颗粒(Herberman，1986)。NK细胞在骨髓、淋巴结、脾脏、扁桃体和胸腺中分化成熟。NK细胞可以通过人类中特定的表面标记物(例如CD16、CD56和CD8)检测。NK细胞不表达T细胞抗原受体、泛T标记CD3或表面免疫球蛋白B细胞受体。
NK细胞的刺激是通过来自细胞表面活化受体和抑制受体的信号交互来实现的。NK细胞的激活状态从一系列种系编码的激活受体和抑制受体接收的细胞内信号平衡的调节(Campbell，2006)。当NK细胞遇到异常细胞(例如，肿瘤细胞或被病毒感染的细胞)并且激活信号占主导时，NK细胞可以通过定向分泌包含穿孔素和颗粒酶的溶细胞性颗粒或与包含死亡结构域的受体相结合(engagement)而迅速诱导靶细胞凋亡。活化的NK细胞还可以分泌I型细胞因子，例如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，它们激活先天性和适应性免疫细胞以及其他细胞因子。NK细胞在早期先天性免疫应答中产生这些可溶性因子会显着影响其他造血细胞的募集和功能。此外，通过物理接触和细胞因子的产生，NK细胞是与树突状细胞和嗜中性粒细胞的调节性交互网络的中心参与者，以促进或抑制免疫应答。
在某些实施方式中，NK细胞通过本领域中公知的方法来源于人外周血单个核细胞(PBMC)、未刺激的白细胞分离产物(PBSC)、人胚胎干细胞(hESC)、诱导多能干细胞(iPSC)、骨髓或脐带血。特别是脐带血被用来衍生NK细胞。在某些方面，NK细胞是通过先前描述的NK细胞体外扩增方法分离和扩增的(Spanholtz等，2011；Shah等，2013)。在该方法中，通过聚蔗糖(Ficoll)密度梯度离心分离脐带血单个核细胞，并在含有IL-2和人工抗原提呈细胞(APC)的生物反应器中培养。7天后，细胞培养物中耗尽任何表达CD3的细胞，再培养7天。再次使细胞消耗CD3，并鉴定其特征以测定CD56+/CD3-细胞或NK细胞的百分比。在其他方法中，脐带血用于通过分离CD34+细胞并通过在含有SCF、IL-7、IL-15和IL-2的培养基中培养而分化为CD56+/CD3-细胞来衍生NK细胞。
C.宿主细胞的工程
可将免疫细胞(例如自体或同种异基因T细胞(例如调节性T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞或γ-δT细胞)、NK细胞、不变NK细胞或NKT细胞进行基因工程化改造以表达抗原受体，例如工程化改造的TCR和/或嵌合抗原受体(CAR)，例如，修饰宿主细胞(例如自体或同种异基因T细胞)以表达对癌症抗原具有抗原特异性的T细胞受体(TCR)。在特定的实施方式中，将NK细胞工程化以表达TCR。可以进一步将NK细胞工程化以表达CAR，可以将多种CAR和/或TCR(例如不同的抗原)添加至单个细胞类型，例如T细胞或NK细胞。
合适的修饰方法是本领域已知的。参见例如上文的Sambrook和Ausubel。例如，可以使用Heemskerk等(2008)和Johnson等(2009)中描述的转导技术，转导细胞以表达对癌症抗原具有抗原特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方式中，细胞包含通过遗传工程引入的编码一种或多种抗原受体的一种或多种核酸，以及此类核酸的基因工程产物。在一些实施方案中，所述核酸是异源的，即通常不存在于从该细胞获得的细胞或样品中，例如从另一种生物或细胞获得的，例如其通常不存在于将被工程化改造的细胞中，和/或不存在于衍生出此类细胞的生物体。在一些实施方式中，所述核酸不是天然的，例如是自然界中不存在的核酸(例如，嵌合的)。
五.使用方法
a.治疗
在一些实施方式中，本公开提供了用于免疫疗法的方法，所述方法包括施用有效量的本公开的免疫细胞。在一个实施方式中，通过转移引起免疫应答的免疫细胞群来治疗医学疾病或病症。在本公开的某些实施方式中，通过转移引发免疫应答的免疫细胞群来治疗癌症或感染。本文提供了用于治疗或延缓个体中癌症发展的方法，其包括向所述个体施用有效量的抗原特异性细胞疗法。本方法可用于治疗免疫病症、实体癌、血液性癌症和病毒感染。
本治疗方法有用的肿瘤包括任何恶性细胞类型，例如在实体瘤或血液性肿瘤中发现的那些。示例性实体瘤可包括但不限于选自如下器官的肿瘤：胰腺、结肠、盲肠、胃、脑、头、颈、卵巢、肾、喉、肉瘤、肺、膀胱、黑素瘤、前列腺和乳房。血液性肿瘤的示例包括骨髓瘤、T或B细胞恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、母细胞瘤、骨髓瘤等。可以使用本文提供的方法治疗的癌症的其他示例包括但不限于肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠道癌和胃肠道间质癌)、胰腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液癌腺癌、肾脏癌(kidney or renal cance)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、各种类型的头颈癌和黑色素瘤。
癌症可能特别是以下组织学类型，但不限于这些：恶性肿瘤；癌；癌，未分化；巨细胞和梭形细胞癌；小细胞癌乳头状癌鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌；毛母质癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；恶性胃泌素瘤；胆管癌；肝细胞癌；合并肝细胞癌和胆管癌；小梁腺癌；腺样囊性癌；腺瘤息肉中的腺癌；腺癌，恶性家族性息肉病实体癌类癌；支气管肺泡腺癌；乳头状腺癌；发色癌；嗜酸癌；嗜氧腺癌；嗜碱性粒细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡性腺癌；乳头状和滤泡状腺癌；非包膜硬化性癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附件癌；顶泌腺癌；皮脂腺癌；耵聍腺癌；粘液表皮样癌；膀胱腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液腺癌印戒细胞癌；浸润性导管癌；髓样癌；小叶癌；炎性癌；佩吉特氏病，乳腺；腺泡细胞癌；腺鳞癌；有鳞状化生的腺癌；恶性胸腺瘤；恶性卵巢间质瘤；恶性泡膜细胞瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性母细胞瘤；塞尔托利氏细胞癌；恶性睾丸间质细胞瘤；恶性脂质细胞瘤；恶性副神经节瘤；恶性乳腺旁神经节瘤；嗜铬细胞瘤；血管肉瘤；恶性黑色素瘤；无黑色素性黑色素瘤；浅表黑色素瘤；雀斑恶性黑色素瘤；急性肢端黑色素瘤；结节性黑色素瘤；色素沉着痣的恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑素瘤；恶性蓝痣；肉瘤；纤维肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤；黏肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎横纹肌肉瘤；肺泡横纹肌肉瘤；基质肉瘤；恶性混合性肿瘤；苗勒氏混合瘤；肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；恶性间皮肉瘤；恶性布伦纳瘤；恶性叶状肿瘤；滑膜肉瘤；恶性间皮瘤；肌营养不良症；胚胎癌；恶性畸胎瘤；恶性卵巢间质；恶性肾上腺绒毛膜癌；血管肉瘤；恶性血管内皮瘤；卡波西氏肉瘤；恶性血管内皮细胞瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；皮质骨肉瘤；软骨肉瘤；恶性软骨母细胞瘤；间质软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因氏肉瘤；恶性牙源性肿瘤；牙釉质成牙本质肉瘤；恶性成釉细胞瘤；釉质成纤维肉瘤；恶性松果体瘤；脊索瘤；恶性胶质瘤；室管膜瘤；星形细胞瘤；原生质星形细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突胶质细胞瘤；少突胶质母细胞瘤；原始神经外胚层；小脑肉瘤；神经节神经母细胞瘤；成神经细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅觉神经源性肿瘤；恶性脑膜瘤；神经纤维肉瘤；恶性神经瘤；恶性颗粒细胞瘤；恶性淋巴瘤；霍奇金氏病；霍奇金氏；肉芽肿；恶性淋巴瘤，小淋巴细胞；恶性淋巴瘤，弥漫性大细胞；滤泡性恶性淋巴瘤；真菌病其他指定的非霍奇金淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥散性NHL；高度免疫原性NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞NHL；大型疾病NHL；套细胞淋巴瘤；艾滋病相关淋巴瘤；Waldenstrom巨球蛋白血症；恶性组织细胞增生症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增生性小肠疾病；白血病；淋巴性白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓样白血病；嗜碱性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞白血病；髓样肉瘤；毛细胞白血病；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓细胞性白血病(AML)；慢性粒细胞性白血病(CML)；和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)。
具体的实施方式涉及治疗白血病的方法。白血病是血液或骨髓的癌症，其特征在于血细胞通常是白细胞(leukocytes)的异常增殖(通过倍增而产生)。它是被称为血液性肿瘤的宽泛的疾病组群的一部分。白血病是一个涵盖宽泛疾病的广义术语。白血病在临床和病理上分为急性和慢性形式。
在本公开的某些实施方式中，将免疫细胞递送至需要其的个体，例如患有癌症的个体。随后，这些细胞增强个体的免疫系统，以攻击相应的癌细胞。在某些情况下，向个体提供一次或多次剂量的免疫细胞。在为个体提供两次或更多次剂量的免疫细胞的情况下，两次给药之间的持续时间应足以留出时间在个体中繁殖，并且在特定的实施方式中，两次剂量之间的持续时间为1、2、3、4，5、6、7或更多天。
在一些实施方式中，受试者可以在免疫细胞治疗之前进行非清髓性淋巴消耗化疗。非清髓性淋巴消耗化疗可以是任何合适的此类治疗方法，可以通过任何合适的途径进行。非清髓性淋巴消耗化疗可以包括例如环磷酰胺和氟达拉滨，特别是当癌症是可能转移的黑色素瘤时。静脉注射是注射环磷酰胺和氟达拉滨的一种示例性途径。同样，任何合适剂量的环磷酰胺和氟达拉滨都可以施用。在某些特别的方面，施用2日大约60mg/kg的环磷酰胺，随后施用5日大约25mg/m2的氟达拉滨。
在某些实施方式中，促进免疫细胞生长和激活的生长因子与免疫细胞同时或随免疫细胞后一起给受试者。免疫细胞生长因子可以是任何促进免疫细胞生长和激活的合适生长因子。合适的免疫细胞生长因子的示例包括白细胞介素(IL)-2、IL-7、IL-15和IL-12，其可以单独使用，也可以各种组合使用，如IL-2和IL-7，IL-2和IL-15，IL-7和IL-15，IL-2、IL-7和IL-15，IL-12和IL-7，IL-12和IL-15，或IL-12和IL-2。
可以通过多种途径施用治疗有效量的免疫细胞，包括肠外给药，例如静脉内、腹腔内、肌肉内、胸骨内或关节内注射或输注。
免疫细胞群体可以在与疾病相一致的治疗方案中施用，例如在一至几天内施与单次或几次剂量以改善疾病状态，或在较长时间内施加定期剂量以抑制疾病进展和防止疾病复发。在制剂中使用的精确剂量也将取决于给药途径，以及疾病或病症的严重性，并应根据从业人员的判断和每个病人的情况来决定。治疗有效量的免疫细胞数将取决于被治疗的受试者、痛苦的严重程度和类型以及给药方式。在一些实施方式中，可用于治疗人受试者的剂量范围是从至少3.8×104，至少3.8×105，至少3.8×106，至少3.8×107，至少3.8×108，至少3.8×109或至少3.8×1010个免疫细胞/m2。在某些实施方式中，用于治疗人受试者的剂量范围是约3.8×109至约3.8×1010个免疫细胞/m2。在另外的实施方式中，治疗有效量的免疫细胞数可以从约5×106个细胞/kg体重到7.5×108个细胞/kg体重，例如约2×107至约5×108个细胞/kg体重，或约5×107至约2×108个细胞/kg体重。免疫细胞的确切数目很容易由本领域技术人员根据受试者的年龄、体重、性别和生理状况来确定。可以从体外或动物模型测试系统得出的剂量反应曲线外推有效剂量。
b.药物成分
本文还提供了包括免疫细胞(例如T细胞或NK细胞)和药学上可接受的载体的药物组合物和制剂。
本文所述的药物组合物和制剂可通过将具有所需纯度的活性成分(例如抗体或多肽)与一种或多种任选的药学上可接受的载体(Remington's Pharmaceutical Sciences第22版，2012)混合来制备，呈冻干制剂或水溶液的形式。药学上可接受的载体通常在所采用的剂量和浓度下对受体无毒，包括但不限于：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵、六甲铵氯化物、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁醇或苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、邻苯二酚、间苯二酚、间苯二酚、3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐的抗衡离子，例如钠；金属配合物(例如Zn蛋白配合物)；和/或非离子表面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性的药学上可接受的载体进一步包括间位药物分散剂，例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。在美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中描述了某些示例性的sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)。在一方面，将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶如软骨素酶组合。
c.组合疗法
在某些实施方式中，本文的实施方式的组合物和方法涉及免疫细胞群体与至少一种附加疗法相结合。附加疗法可以是放射疗法、手术(例如，乳房肿瘤切除术和乳房切除术)、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法或前述的组合。附加疗法可以采取辅助或新辅助疗法的形式。
在一些实施方式中，附加疗法是施加小分子酶抑制剂或抗转移剂。在一些实施方式中，附加疗法是施加副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重性的试剂，例如抗恶心剂等)。在一些实施方式中，附加疗法是放射疗法。在一些实施方式中，附加疗法是手术。在一些实施方式中，附加疗法是放射疗法和手术的组合。在一些实施方式中，附加疗法是伽马辐射。在一些实施方式中，附加疗法是靶向PBK/AKT/mTOR途径的疗法，HSP90抑制剂，微管蛋白抑制剂，细胞凋亡抑制剂和/或化学预防剂。所述附加疗法可以是本领域已知的一种或多种化学治疗剂。
相对于附加的癌症疗法，例如免疫检查点疗法，可以在治疗之前、期间、之后或以各种组合进行免疫细胞疗法。给药间隔可以从同时施用至间隔数分钟至数天至数周。在一些实施方式中，免疫细胞疗法与附加治疗剂是分开提供给患者的，通常要确保在各次递送之间不会间隔太久，以使得两种化合物仍然能够对患者发挥有利的组合作用。在这样的情况下，预期可以在约12至24或72小时内，更具体地在约6-12小时内向患者提供抗体疗法和抗癌疗法。在某些情况下，可能希望将治疗时间显着延长，这时在相应的给药之间会经过几天(2、3、4、5、6或7天)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。
可以采用各种组合。例如，下面的免疫细胞疗法是“A”，抗癌疗法是“B”：
对患者施用本文的实施方式的任何化合物或疗法将遵循使用此类化合物的一般方案，同时考虑到药剂的毒性(如果有的话)。因此，在一些实施方式中，有一个监测可归因于联合治疗的毒性的步骤。
1.化疗
根据本文的实施方式可以使用多种化疗药剂。术语“化疗”是指使用药物治疗癌症。一种“化疗药剂”的含义是用于治疗癌症的化合物或组合物。这些药剂或药物按其在细胞内的作用方式分类，例如，它们是否和在什么阶段影响细胞周期。或者，可以根据其直接交联DNA、插入DNA或通过影响核酸合成诱导染色体和有丝分裂畸变的能力来表征药剂。
化疗药剂的示例包括烷化剂，例如噻替帕和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、二硫化硫和对硫丹；氮丙啶，例如苯并多巴、碳醌、美多巴和乌多巴；乙亚胺和甲基甲胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；产乙酸素(特别是Bullatacin和Bullatacinone)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；溴他汀愈伤组织CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻霉素(尤其是隐藻霉素1和隐藻霉素8)；多拉司汀杜卡霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇；潘克拉汀；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥，例如苯丁酸氮芥、氯苯那嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氯乙胺、盐酸氯乙胺盐酸盐、美法仑、新戊比奇、苯非那明、前丁尼莫斯汀、曲磷磷酰胺和尿嘧啶芥；亚硝基尿素，例如卡莫司汀、氯唑霉素、铁莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素Ω1)；达尼米星，包括达尼米星A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃司帕米星；以及新卡司他汀生色团和相关的色蛋白烯二炔类抗生素生色团、阿克拉霉素、放线菌素、土霉素、天青碱、博来霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素D、正定霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉-阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、埃索比星、伊达比星、马赛霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C)、霉酚酸、糯谷霉素、寡霉素、佩罗霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如树新蝶呤，蝶呤蝶呤和曲美曲酯；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、噻虫啉和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安替他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫呋、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、恩诺他汀和氟尿苷；雄激素，例如钙雌酮、丙酸去氧孕甾酮、表雌甾烷醇、美皮舒斯坦和睾丸内酯；抗肾上腺素，例如米线烷和三氯噻烷；叶酸补充剂，例如叶酸；乙酰丙酮；醛糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀；比山群；依达曲塞；去氧胺；地美辛；重氮醌；儿茶素；醋酸椭圆胺；埃博霉素；依他净；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，例如美登素和安托霉素；米托胍腙；米托蒽醌；莫潘坦莫尔；硝胺；喷司他丁；菲纳姆；吡柔比星；氯黄酮；鬼臼酸；2-乙基肼；丙嗪；PSK多糖复合物；唑烷；根黄素；西索非兰；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三嗪酮；2,2'，2”-三氯三乙胺；毛霉菌素(特别是T-2毒素、疣疱菌素A、杆孢菌素A和胍基啶)；尿素；长春地碱；达卡巴嗪；甘露汀；米托布诺醇；米托内醇；哌泊溴烷；胞嘧啶；阿糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；紫杉类，例如紫杉醇和多西他赛吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位配合物，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺万隆；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸，例如视黄酸；卡培他滨；卡铂；普卡巴嗪；古霉素；吉西他滨；纳韦尔滨；法呢基蛋白硫转移酶抑制剂；跨铂和上述任何一种的药学上可接受的盐，酸或衍生物。
2.放射治疗
其他造成DNA损伤并被广泛使用的因素包括通常称为γ射线、X射线和/或放射性同位素定向传递到肿瘤细胞。还考虑了其他形式的DNA破坏因素，如微波、质子束辐射(美国专利5,760,395和4,870,287)和紫外线辐射。所有这些因素都很可能会对DNA、DNA前体、DNA复制和修复以及染色体的组装和维持造成广泛的损害。X射线的剂量范围从长时间(3至4周)每日剂量50至200伦琴到单次剂量2000至6000伦琴。放射性同位素的剂量范围差异很大，取决于同位素的半衰期、辐射的强度和类型以及肿瘤细胞的吸收。
3.免疫疗法
本领域技术人员将理解，可以将其他的免疫疗法与实施方式的方法联合使用或与实施方式的方法相连接使用。在癌症治疗的背景下，免疫疗法通常依靠使用免疫效应细胞和分子来靶向和破坏癌细胞。利妥昔单抗就是这样的示例。免疫效应物可以是例如对肿瘤细胞表面上的某些标记物具有特异性的抗体。抗体可以单独充当治疗的效应子，或者可以募集其他细胞来实际产生细胞杀伤。抗体也可以与药物或毒素(化疗剂、放射性核素、蓖麻毒蛋白A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)缀合，并用作靶向剂。备选地，效应子可以是携带表面分子的淋巴细胞，该表面分子与肿瘤细胞靶直接或间接相互作用。各种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
抗体-药物缀合物已经成为癌症治疗学发展的一个突破性的方法。癌症是世界上主要的死亡原因之一。抗体-药物缀合物(ADC)包含与杀死细胞的药物共价连接的单克隆抗体(MAb)。这种方法结合了单克隆抗体对其抗原靶点的高度特异性和高效的细胞毒性药物，产生了能将有效载荷(药物)传递给具有高抗原水平的肿瘤细胞的“武装”了的单克隆抗体。靶向给药也能减少其在正常组织中的暴露，从而降低毒性和改善治疗指数。该方法经由两种ADC药物被FDA批准获得了验证，2011年的(brentuximab vedotin)和2013年的(trastuzumab emtansine或T-DM1)。目前有30多个ADC药物候选物在不同阶段的临床试验癌症治疗(Leal等，2014)。随着抗体工程和接头-有效载荷优化的日趋成熟，新ADC的发现和开发越来越依赖于对适用于该方法的新靶的鉴定和验证以及靶向MAb的产生。ADC靶的两个标准是肿瘤细胞中的上调/高水平表达和强大的内化作用。
在免疫治疗的一个方面，肿瘤细胞必须具有一些易于靶向的标记物，即不存在于大多数其他细胞上。已存在多种肿瘤标记物，其中任何一种都有可能适合在本文实施方式背景下的靶向。常见的肿瘤标记物包括CD20、癌胚抗原、酪氨酸酶(P97)、gp68、TAG-72、HMFG、Sialyl Lewis抗原、MucA、MucB、PLAP、层粘连蛋白受体、erb B和p155。免疫治疗的另一个方面是将抗癌作用与免疫刺激作用结合起来。还存在免疫刺激分子包括：细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFN，趋化因子，如MIP-1、MCP-1、IL-8和生长因子，如FLT3配体。
目前正在调查或使用的免疫疗法的例子有免疫佐剂，例如牛分枝杆菌、恶性疟原虫、二硝基氯苯和芳香化合物(美国专利号5,801,005和5,739,169；Hui和Hashimoto，1998年；Christodoulides等人，1998年)；细胞因子治疗，例如干扰素α，β以及γ、IL-1、GM-CSF和TNF(Bukowski等人，1998年；Davidson等人，1998年；Hellstrand等人，1998年)；基因治疗，例如TNF、IL-1、IL-2和p53(Qin等人，1998年；Austin-Ward和Villaseca，1998年；美国专利号5,830，880和5,846，945)；单克隆抗体，例如抗CD20、抗神经节苷脂GM2和抗p185(Holland，2012年，Hanibuchi等人，1998年；美国专利号5,824,311。考虑可用于本文所述抗体疗法的一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方式中，免疫疗法可以是免疫检查点抑制剂。免疫检查点或上调信号(例如，共同刺激分子)，或下调信号。可能被免疫检查点阻断靶向的抑制性免疫检查点包括腺苷A2A受体(A2AR)、B7-H3(又称CD276)、B和T淋巴细胞减毒剂(BTLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4，又称CD152)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、杀伤细胞免疫球蛋白(KIR)、淋巴细胞激活基因3(LAG3)、程序性死亡1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)和T细胞激活的V结构域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)。特别地，免疫检查点抑制剂靶向PD-1轴和/或CTLA-4。
免疫检查点抑制剂可以是药物，如小分子、重组形式的配体或受体、或特别是抗体，如人类抗体(例如，国际专利公开文本WO2015016718；Pardoll，《自然·癌症综述》(NatRev Cancer)，12(4)：252-64，2012年；两者都通过引用并入)。可以使用已知的免疫检查点蛋白或其类似物的抑制剂，特别是可以使用嵌合的、人源化的或人类形式的抗体。如本领域技术人员所知，本公开中提到的某些抗体可能使用替代和/或同等名称。在本公开范围内，这种备选名称和/或同等名称可以互换。例如，已知兰博丽珠单抗(lambrolizumab)具有替代并且同等的名称MK-3475和帕博利珠单抗(pembrolizumab)。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是一种抑制PD-1与其配体结合伙伴结合的分子。在特定方面，PD-1配体结合伙伴是PDL1和/或PDL2。在另一实施方式中，PDL1结合拮抗剂是一种抑制PDL1与其结合伙伴结合的分子。在特定方面，PDL1结合伙伴是PD-1和/或B7-1。在另一实施方式中，PDL2结合拮抗剂是一种抑制PDL2与其结合伙伴结合的分子。在特定方面，PDL2结合伙伴是PD-1。所述拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。示例性抗体描述在美国专利号8,735,553、8,354,509和8,008,449中，全部通过引用的方式并入本文。用于本文提供的方法中的其他PD-1轴拮抗剂是本领域已知的，例如美国专利公开号20140294898、2014022021和20110008369中所述，其全部通过引用并入本文。
在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是一种抗PD-1抗体(例如人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)。在一些实施方式中，抗PD-1抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗和CT-011。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PDL1或PDL2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方式中，PD-1结合拮抗剂是AMP-224。纳武单抗，也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和是在WO2006/121168中描述的抗PD-1抗体。帕博利珠单抗，也称为MK-3475、Merck 3475、兰博丽珠单抗、和SCH-900475，是在WO2009/114335中所描述的抗PD-1抗体。CT-011，也称为hBAT或hBAT-1，是在WO2009/101611中描述的抗PD-1抗体。AMP-224，也称为B7-DCIg，是在WO2010/027827和WO2011/066342中描述的PDL2-Fc融合可溶性受体。
在本文提供的方法中可以靶向的另一个免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，也称为CD152。人CTLA-4的完整cDNA序列的Genbank登录号为L15006。CTLA-4被发现在T细胞表面，当与抗原呈递细胞表面的CD80或CD86结合时，充当“关闭”开关。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，该家族在辅助T细胞的表面表达并向T细胞传递抑制信号。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28相似，并且两个分子均与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合，分别也称为B7-1和B7-2。CTLA4向T细胞传递抑制信号，而CD28则传递刺激信号。细胞内CTLA4也存在于调节性T细胞中，可能对其功能很重要。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4的表达增加，CTLA-4是B7分子的抑制性受体。
在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体(例如人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白或寡肽。
适用于本方法的抗人CTLA-4抗体(或衍生自其的VH和/或VL结构域)可以使用本领域公知的方法产生。或者，可以使用本领域公认的抗CTLA-4抗体。例如，下列公开的抗CTLA-4抗体：美国专利号8,119,129，WO 01/14424，WO 98/42752；和WO 00/37504(CP675,206，也称为曲美单抗(tremelimumab)；以前称为托珠单抗(ticilimumab))，美国专利号6,207,156；和Hurwitz等(1998)Proc Natl Acad Sci USA95(17)：10067-10071；Camacho等(2004)J Clin Oncology 22(145)：摘要号2505(抗体CP-675206)；和Mokyr等(1998)Cancer Res58：5301-5304可用于本文公开的方法。前述各出版物的教导通过引用并入本文。也可以使用与这些本领域公认的抗体竞争性地与CTLA-4结合的抗体。例如，在国际专利申请号WO2001014424，WO2000037504和美国专利号8,017,114中描述了人源化CTLA-4抗体；全部通过引用并入本文。
一种示例性的抗CTLA-4抗体是ipilimumab(也称为10D1、MDX-010、MDX-101和)或其抗原结合片段及其变体(见例如WO 01/14424)。在其他实施方式中，所述抗体包括ipilimumab的重/轻链CDR或VR。因此，在一个实施方式中，该抗体包括ipilimumab的VH区域的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及ipilimumab的VL区域的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方式中，抗体竞争与上述抗体在CTLA-4上的相同的表位结合和/或与之结合。在另一实施方式中，该抗体与上述抗体至少具有90％的可变区氨基酸序列同一性(例如，与ipilimumab至少有90％、95％或99％的可变区同一性)。
用于调节CTLA-4的其他分子包括CTLA-4配体和受体(例如在美国专利号5844905、5885796和国际专利申请号WO1995001994和WO1998042752中描述的；全部通过引用并入本文)，以及免疫粘附素(例如美国专利号8329867中描述的，通过引用并入本文)。
4.手术
大约60％的癌症患者将接受某种类型的手术，包括预防性、诊断或分期、治疗和姑息性手术。治疗性手术包括切除，其中全部或部分癌组织被物理性移除、切除和/或破坏，并可与其他治疗方法结合使用，如治疗本文的实施方式、化疗、放疗、激素治疗、基因治疗、免疫治疗和/或替代治疗。肿瘤切除是指对至少部分肿瘤进行物理切除。除了肿瘤切除外，手术治疗还包括激光手术、冷冻手术、电外科和显微控制手术(Mohs手术)。
切除部分或全部癌细胞、组织或肿瘤后，体内可能会形成空洞。治疗可以通过灌注、直接注射、或在该区域应用额外的抗癌疗法。这种治疗可以重复进行，例如，每1、2、3、4、5、6或7天，或每1、2、3、4和5周，或每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。这些治疗也可以是不同的剂量。
5.其他药剂
考虑到其他药剂可结合本文的实施方式的某些方面使用，以改善治疗的疗效。这些额外的药剂包括影响细胞表面受体和GAP连接上调的药剂、细胞抑制和分化剂、细胞粘附抑制剂、增加高增殖细胞对凋亡诱导剂敏感性的药剂或其他生物制剂。通过增加GAP连接的数量来增加细胞间信号，将增加对邻近高增殖细胞群体的抗高增殖作用。在其他实施方式中，细胞抑制或分化剂可结合本文的实施方式的某些方面使用，以提高治疗的抗高增殖效果。为了提高本文的实施方式的有效性，考虑使用细胞粘附抑制剂。细胞粘附抑制剂的示例是局灶粘附激酶(FAK)抑制剂和洛伐他汀。进一步考虑，其他增加高增殖细胞对凋亡敏感性的药剂，如抗体c225，可以结合本文的实施方式的某些方面来使用，以提高治疗效果。
六.制品或试剂盒
本文还提供了包含免疫细胞的制品或试剂盒。所述制品或试剂盒还可以包括包装说明书，所述包装说明书包括使用所述免疫细胞治疗或延缓个体癌症的发展或增强癌症个体的免疫功能的说明。本文描述的任何抗原特异性免疫细胞都可以包含在所述制品或试剂盒中。适当的容器包括例如瓶子、小瓶、袋子和注射器。所述容器可以由多种材料形成，如玻璃、塑料(如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(如不锈钢或哈氏合金)。在一些实施方式中，所述容器容纳所述制剂，并且在容器上或与容器相关的标签可以指示使用方法。所述制品或试剂盒可以进一步包括从商业和用户的角度来看需要的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装说明书。在一些实施方式中，所述制品进一步包括一种或多种其他药剂(例如化疗药剂和抗肿瘤药剂)。适用于一种或多种药剂的容器包括例如瓶子、小瓶、袋子和注射器。
七.实施例
下面的实施例部分提供了各种实施方式示例的进一步细节。本领域技术人员应该理解，在下面的实施例中所公开的技术方案代表了发明人所发现的功能良好的技术方案和/或组合物。然而，根据目本公开内容，本领域技术人员应该理解，可以在所公开的具体实施例中进行许多修改，并且仍然获得相同或相似的结果，而不偏离本公开的精神和范围。这些实施例是作为本文所描述的方法和系统的阐释，而并非是对本公开的范围的限制。非限制性实施例包括但不限于下文所列的那些。
实施例1-方法
细胞和细胞系将K562、THP-1、MV4-11、MOLM13、OPM2、KMS26、RS4-11、KOPN8和RCH-ACV细胞系在添加了10％热灭活的FBS(Sigma Aldrich)+1％青霉素和链霉素的RPMI1640中维持。健康供体的原代人T细胞(CD3+，冷冻)购买自All Cells。在添加3了00u/ml重组人IL2的Immunocult-XF T细胞扩增培养基(Stemcell)中维持T细胞。在添加了10％热灭活FBS(Sigma Aldrich)+1％青霉素和链霉素和150单位/ml人IL2(Peprotech)的RPMI-1640培养基中维持NKL细胞系。
慢病毒的产生本文所指的慢病毒构建体与psPAX2和pMD2.G(Addgene)以4:3:1的比例混合，并通过使用Polyjet转染试剂(Signagen)转染293T细胞。转染后48-72小时收集含病毒的上清液，以25k RPM在20％蔗糖垫层上超速离心浓缩90min。将浓缩病毒重新悬浮于500μl T细胞培养基(Immunocult 100-300U/ml人IL-2)中，旋转2-4小时。
CAR-T细胞转导第0天，在1.5ml T细胞培养基中解冻1×106个T细胞，在25ml烧瓶中直立，根据制造商的指示用抗CD3/CD28磁珠或四聚体抗体刺激所述T细胞。第1天，在直立烧瓶中向T细胞中加入500μl浓缩慢病毒。第2-3天，监测细胞培养物，直到培养基颜色改变为橙色。加入培养基至总体积为4ml，然后将烧瓶平放。第4天，去除含有病毒的培养基和磁珠，在新鲜T细胞培养基中重新悬浮细胞至1×106细胞/ml。对于pSIN-Puro CAR-T构建体，在第5-8天，在0.5μg/ml中加入浦霉素48小时。在Ficoll上分离死细胞(1g离心，无刹车)。随后用1μg/ml普霉素选择24小时，然后去除死亡细胞。用以流式细胞仪为基础的LILRB4结合试验测定CART-LILRB4的百分比。在第9-21天，用抗CD3/CD28磁珠激活T细胞3天，然后用新鲜培养基替换，扩大培养。对于pLVX-GFPCAR-T构建体，在第5-7天，分拣～5×106个GFP+细胞进一步扩增。如果分拣较少的GFP+细胞，则在直立的烧瓶中进行扩增。然后，用抗CD3/CD28磁珠激活T细胞3天，然后用新鲜培养基替换，扩大培养至第21天。另一种转导方法：第0天，解冻2×106个T细胞用抗CD3/CD28磁珠激活24-48小时。根据制造商的指示制备了Retronectin(Takara)涂层板。根据制造商的指导，浓缩慢病毒通过平板离心与Retronectin(Retronectin结合病毒[RBV])结合。在此基础上，将活化的T细胞加入RBV平板，用100U/ml重组人IL2在T细胞培养基中一共培养7-10天，维持细胞密度～1×106个细胞/ml。在培养的第5天，移除磁珠，并更换培养基。用以流式细胞仪为基础的LILRB4结合试验测定CART-LILRB4的百分比。然后将细胞冷冻以用于下游使用。
NK细胞转导在添加了8μg/ml聚芘的pLVX-GFP CAR-T构建体病毒上清液中重新悬浮NKL(1×106个细胞/ml)，以1800rpm离心120分钟，再孵育4小时。然后用添加了10％热灭活FBS(Sigma Aldrich)+1％青霉素和链霉素和150U/ml人IL-2(Peprotech)的RPMI-1640培养基替代病毒上清液。分拣GFP+细胞为CAR NKL细胞。对于原代CAR-NK细胞，将CAR构建体克隆到逆转录病毒主干XZ201中，转染到phenix-ampho297T细胞中。在转染并结合至retronectin涂覆板后48小时和72小时采集逆转录病毒上清液。通过用autoMACS消耗CD3+细胞和CD14+细胞从脐带血(UCB)中分离出原代NK细胞。然后将NK细胞与K562-4-1BBL饲养细胞(经慢病毒转染了TNFSF9基因的cDNA之后的K562细胞)在添加了10％热灭活FBS(SigmaAldrich)+1％青霉素和链霉素和150U/ml人IL-2(Peprotech)的RPMI-1640培养基中共培养。5天后，将扩增的NK细胞加入Retronectin结合病毒[RBV]板上，再培养5至9天。在NK细胞培养过程中，每两天更换一次含有IL2的培养基。
基于T细胞流动的杀伤试验将T细胞(CAR-T或对照组)与DDAO-SE标记的靶AML细胞以指定的E:T比在RPMI中在96孔U底板上共培养4-6小时。在此基础上，将每个样品与PI混合(1:1000总体积)，加入流式细胞术计数珠子(～10K/样品)。细胞毒性计算为：活MV4-11细胞:DDAOSE(+),PI(-)；MV411＝MV4-11细胞计数/珠子数(无T细胞共培养)；X＝活靶细胞计数/珠子数(与T细胞共培养)；细胞毒性％＝(MV411-X)/MV411*100。
基于NK细胞流动的杀伤试验将未转化的NKL细胞或CAR NK细胞与羧基荧光素二乙酸琥珀酰酯(CFSE)标记的白血病细胞在U底96孔板上共培养4-6小时。在此基础上，将每个样品与PI混合，用FACS Calibur1(BD bioscience)进行分析。细胞裂解计算为PI阳性白血病细胞占白血病细胞总数的百分比。自发细胞死亡(无效应细胞)从总杀伤(在效应细胞存在的情况下)中减去。
细胞因子的产生5×104未转化的NKL细胞或CAR NK细胞与5×104靶细胞在U底96孔板上共培养10小时。根据供应商提供的手册，使用ELSIA试剂盒(biolegend)在培养上清液中检测到IFN-γ的释放。
人AML异种移植在CAR-T实验中，6-8周龄NSG小鼠用亚致命剂量照射(200cGy)。一天后，每只老鼠尾脉注射5×105个重新悬浮在200μl PBS中的人白血病细胞。四天后，每只小鼠尾脉注射2×106个重新悬浮在200μl PBS中的CAR-T细胞。每周监测和分析体重、外周血和BLI。对于生存曲线实验，当垂死动物被安乐死时，记录小鼠的死亡。
对于CAR-NK实验，6-8周龄的NSG小鼠用200cGy X射线进行亚致命剂量照射。一天后(定义为第0天)，每只老鼠尾脉注射3×105个在200μl PBS中重新悬浮的MV4-11-luci。为研究CAR-NK细胞在阻断白血病植入中的作用，在第0天将5×106个未转化的NKL或CAR-NKL细胞通过尾脉注射移植到每只小鼠中，随后每3天注射5×106个未转化的NKL或CAR-NKL细胞，共4次。为研究CAR-NK细胞在降低白血病负担中的作用，在第7天将5×106个未转化的NKL或CAR-NKL细胞通过尾脉注射移植到每只小鼠中，然后每3天注射5×106个未转化的NKL或CAR-NKL细胞，共3次。每次注射NKL细胞时，同时将人IL2(10000IU)腹腔内注射给每只小鼠。每周监测体重、外周血和BLI。
CFU评估人体脐带血CD34+细胞(1×103个)与1×104个指定类型的T细胞或NKL细胞共培养4小时，然后重新悬浮在MethoCult Optimum(STEMCELLTechnologies)10天，然后CFU计数。然后将集落在RPMI中溶解过夜，并将部分细胞用于流式细胞术分析。
实施例2-结果
最近，发明人和其他人已经示出了，一些LILRB和相关的含ITIM的受体(LAIR1)在各种造血和实体癌细胞中具有促肿瘤功能(Zheng等人,2012年；Kang等人,2015年；Kang等人,2016年；Chen等人,2015年)。他们系统地分析了来自德克萨斯大学西南医学中心(UTSW)的105个AML患者样本中LILRB的表面表达。仅在单核细胞性AML细胞(FAB M4,M5)上检测到LILRB4，而在其他AML亚型上没有检测到LILRB4(图1A-B)。值得注意的是，人单核细胞性AML细胞上的LILRB4比成熟的单核细胞性AML细胞标记物(CD14)更敏感和特异(图1A)。重要的是，与正常单核细胞相比，单核细胞性AML细胞的LILRB4水平更高(图1E-F)。与此一致的是，发明人观察到LILRB4的表达模式可以在为AML干细胞活性而富集的CD34+AML祖细胞上表达(图1G，右图)。重要的是，在正常人样本中，LILRB4仅在正常单核细胞和免疫抑制耐受性树突状细胞上表达，但在包括造血干细胞(HSC)在内的其他细胞上不表达(图1C，mRNA水平，图1D，表面蛋白水平，图1G，左图)。在癌症患者中，LILRB4也在肿瘤保护性免疫细胞上表达，如耐受性树突状细胞、髓系衍生抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞(Kang等人,2016年)。这些结果表明，LILRB4作为单核细胞性AML的标记物，可能是治疗这种亚型AML的理想靶点。
发明人开发了几种人源化的抗LILRB4抗体，这些抗体已被证明可以减少疾病负担，延长各种AML的异种移植小鼠模型的存活时间。基于此，发明人生成了新的LILRB4CAR-T细胞的几种变化(图2)。抗原识别结构域，即单链可变区片段(scFv)，来源于抗LILRB4抗体：#128-3(人源化抗体)和#8(人源化抗体)。这是克隆的CD8α铰链和跨膜结构域，后接CD28或4-1BB共刺激结构域，两者都以CD3-ζ激活结构域终止。一些CAR构建体经密码子优化以在人类细胞中的表达(Genescript)。原代人T细胞能够通过编码LILRB4CAR的慢病毒有效地转导(图3A-B)。这些LILRB4CAR-T细胞也显示出与靶蛋白LILRB4的特异性结合(图3A-B)。重要的是，这些结果表明这些细胞有效地溶解了共培养实验中的LILRB4+靶AML细胞(图4A-C)，并在AML异种移植实验中降低了白血病负荷(图5A-D)。相反，对照T细胞没有特异性细胞毒性活性(图4A-C，图5A-D)。明显地，LILRB4CAR-T细胞在CFU测定中对正常人脐带血CD34+HSC没有显示毒性(图6)。
自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫的重要组成部分。与T细胞不同，NK细胞可以在没有先前敏化的情况下启动抗肿瘤细胞毒性，并且可能具有较少的由于细胞因子释放综合征和在靶/非肿瘤效应而产生的并发症(Hermanson和Kaufman,2015)。由于T细胞和NK细胞中共有的信号激活机制，含有CD3-ζ激活结构域的CAR构建体也可以激活NK细胞(Schonfeld等人,2015年)。发明人展示了，将LILRB4CAR引入人NKL细胞系以产生LILRB4CAR-NKL细胞，可以在体外(图7A-D，图8A-B)和体内(图9A-D，图10A-D)特异性地靶向单核细胞性AML细胞。发明人还展示了，将LILRB4CAR引入人类UCB NK细胞生成LILRB4CAR-UCBNK细胞，可以特异性地靶向单核细胞性AML细胞(图7E)。这些LILRB4CAR-NK细胞可以提供一种具有安全且可控性能的替代性的通用“现成”CAR产品。
LILRB4CAR-T和CAR-NKL细胞可以有效地靶向单核细胞性AML，并且可能对某些情况是有用的，例如LILRB4+CLL、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)，而对正常细胞的毒性极小。在实体癌中，LILRB4CAR也可以消除髓系衍生抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和耐受性树突状细胞。此外，由于单核细胞性谱系APC是在CAR-T细胞治疗过程中所见的CRS中IL-6的主要来源(Barrett等人,2016年)，LILRB4CAR可以通过靶向产生IL-6的单核细胞性APC同时消除单核细胞性AML从而降低这种危及生命的不良影响的风险。
Table 1.重链和轻链可变结构域
Table 2.CAR构建体
***
在本文公开和请求保护的所有方法都可以在无需过分实验的情况下根据本公开内容制作和执行。虽然本公开的组合物和方法已在优选的实施方式中描述，但在不偏离本公开的概念、精神和范围的情况下，对本文所公开的方法、步骤或步骤顺序进行的变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。更具体地说，用某些与化学和生理相关的制剂取代本文描述的药剂，并取得相同或相似的结果是显而易见的。对本领域技术人员而言，所有这些相似的替代物和修改方式是显而易见的，都被视为符合所附的权利要求书所限定的本公开的精神、范围和概念。
八.参考文献
以下参考文件以其所提供的示例性的程序性的或其他的细节补充本文所阐述的内容，因此特在此以引用的方式并入本文。
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WO 01/14424
WO 98/42752
WO 00/37504
WO2001014424
WO2000037504
WO 01/14424
WO1995001994
WO1998042752
序列表
<110> 德克萨斯大学体系董事会
<120> 用CAR-T或CAR-NK细胞在癌症治疗中靶向LILRB4
<130> UTFH.P0342WO
<140> Unknown
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<150> US 62/584,770
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<170> PatentIn version 3.5
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Arg Ala Ser
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Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Asp Val Glu Asn Thr
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Asn His
20 25 30
Tyr Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile Phe Ser Gly Asp Ser Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly Met Ser Thr Asn Asp Trp Ala Ser Asp Leu Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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gaggtgcagc tgctggagag cggaggaggc ctggtgcagc ctggaggatc cctgaggctg 60
tcctgtgccg cctccggcat cgacttctcc aaccactact acatctactg ggtgaggcag 120
gctcccggca agggactgga gtggatcggc tgtatcttct ccggcgactc cgcctccacc 180
tactacgcct cctgggccaa gggcaggttt accatctccc gggacaactc caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaactc cctgagggcc gaggacaccg ctgtgtacta ctgcgccagg 300
ggcatgtcca ccaacgactg ggcttccgat ctgtggggcc agggcacact ggtgaccgtg 360
tccagc 366
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Ile
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Gly
85 90 95
Asp Val Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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gacatccaga tgacccagtc cccttcctcc ctgtccgctt ccgtgggcga tagggtgacc 60
atcacctgcc aggcctccga gtccatcaac agcatctacc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggcaagg cccccaagct gctgatctat cgggcttcca cactggcctc cggagtgcct 180
tccaggtttt ccggctccgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc cagcctgcag 240
cccgaggact tcgccaccta ctactgccag cagtcctacg actggggcga cgtggagaac 300
acctttggcg gcggcaccaa ggtggagatc aag 333
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Ile Tyr Ser Asp Gly Tyr Thr
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Ala Thr Asn Ala Phe Ala Leu
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Gln Asn Val Tyr Asn Asn Asn Trp
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Thr Ala Ser
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Ala Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Ile Tyr Thr
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr Ala Thr Gly Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Asn Ala Phe Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
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gaggtgcagc tgctggaatc cggaggagga ctggtgcagc ctggcggatc cctgaggctg 60
tcctgcgctg cttccggctt ctccctgatc agctacgaca tgtactgggt gaggcaggct 120
cctggcaagg gcctggagta catcggcatc atctactccg acggctacac cttctacgcc 180
accggcgcca agggcaggtt caccatctcc agggacaact ccaagaacac cctgtacctg 240
cagatgaact ccctgagggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccac caacgccttc 300
gctctgtggg gcaggggcac actggtgacc gtctcctcc 339
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<223> 合成构建体
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Asn Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Asn Trp Leu Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ser Gly
85 90 95
Pro Ile Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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gccatccagc tgacccagtc cccttcctcc ctgtccgctt ccgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgcc agtcctccca gaacgtgtac aacaacaact ggctggtctg gctgcagcag 120
aagcccggca aggcccctaa gaggctgatc tacaccgctt cctccctggc ttccggagtg 180
ccctccaggt tttccggctc cggctccggc accgatttca ccctgaccat ctcctccctg 240
cagcccgagg acttcgccac ctactactgc gccggcggct actccggccc tatctacacc 300
ttcggcggcg gcaccaaggt ggagatcaag 330
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile
35 40 45
Asp Phe Ser Asn His Tyr Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Phe Ser Gly Asp Ser Ala Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Met Ser Thr Asn Asp Trp
115 120 125
Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
165 170 175
Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Ile Tyr Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Asp Val
245 250 255
Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Arg
325 330 335
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
340 345 350
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
355 360 365
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
370 375 380
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
385 390 395 400
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
405 410 415
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln
420 425 430
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
435 440 445
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
450 455 460
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
465 470 475 480
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile
35 40 45
Asp Phe Ser Asn His Tyr Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Phe Ser Gly Asp Ser Ala Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Met Ser Thr Asn Asp Trp
115 120 125
Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
165 170 175
Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Ile Tyr Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Asp Val
245 250 255
Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Lys
325 330 335
Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg
340 345 350
Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro
355 360 365
Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser
370 375 380
Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu
385 390 395 400
Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg
405 410 415
Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro
420 425 430
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
435 440 445
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
450 455 460
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
465 470 475 480
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Tyr Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Ala Thr Gly Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asn Ala Phe Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr
115 120 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145 150 155 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln
165 170 175
Asn Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly
180 185 190
Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
195 200 205
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
210 215 220
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Ile Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
245 250 255
Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
275 280 285
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
290 295 300
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
305 310 315 320
Ser Leu Val Ile Thr Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
355 360 365
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln
405 410 415
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
420 425 430
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
435 440 445
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
450 455 460
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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<212> DNA
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<223> 合成构建体
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atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccg 63
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 26
<211> 135
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
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tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
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gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
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aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
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<212> DNA
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cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgctaa 339
<210> 30
<211> 45
<212> DNA
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ggtggaggcg gttcaggtgg cggcggttcg ggcggtggcg gctct 45
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
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Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Tyr Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Ala Thr Gly Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asn Ala Phe Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr
115 120 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145 150 155 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln
165 170 175
Asn Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly
180 185 190
Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
195 200 205
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
210 215 220
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Ile Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
245 250 255
Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
275 280 285
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
290 295 300
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
305 310 315 320
Ser Leu Val Ile Thr Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
325 330 335
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
340 345 350
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
355 360 365
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
370 375 380
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
385 390 395 400
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
405 410 415
Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
420 425 430
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
435 440 445
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
450 455 460
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475 480
<210> 32
<211> 531
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile
35 40 45
Asp Phe Ser Asn His Tyr Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Phe Ser Gly Asp Ser Ala Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Met Ser Thr Asn Asp Trp
115 120 125
Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
165 170 175
Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Ile Tyr Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Asp Val
245 250 255
Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
305 310 315 320
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Arg
325 330 335
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
340 345 350
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
355 360 365
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
370 375 380
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
385 390 395 400
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
405 410 415
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
420 425 430
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
435 440 445
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
450 455 460
Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
465 470 475 480
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
485 490 495
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
500 505 510
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
515 520 525
Pro Pro Arg
530
<210> 33
<211> 521
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Tyr Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Ala Thr Gly Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asn Ala Phe Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr
115 120 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145 150 155 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln
165 170 175
Asn Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly
180 185 190
Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
195 200 205
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
210 215 220
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Ile Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
245 250 255
Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
275 280 285
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
290 295 300
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
305 310 315 320
Ser Leu Val Ile Thr Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
325 330 335
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
340 345 350
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg
355 360 365
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
370 375 380
Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu
385 390 395 400
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
405 410 415
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
420 425 430
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
435 440 445
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln
450 455 460
Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
465 470 475 480
Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp
485 490 495
Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala
500 505 510
Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
515 520
<210> 34
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr
20
<210> 35
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
atctacatct gggctccact ggcaggaacc tgtggcgtgc tgctgctgtc cctggtcatc 60
aca 63
<210> 36
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 37
<211> 81
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg 60
gcctttatta ttttctgggt g 81
<210> 38
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 39
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 39
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 40
<211> 494
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 40
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile
35 40 45
Asp Phe Ser Asn His Tyr Tyr Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Phe Ser Gly Asp Ser Ala Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Met Ser Thr Asn Asp Trp
115 120 125
Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
165 170 175
Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ser Ile Asn Ser Ile Tyr Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Trp Gly Asp Val
245 250 255
Glu Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val
305 310 315 320
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
325 330 335
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
340 345 350
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
355 360 365
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
370 375 380
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
385 390 395 400
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
405 410 415
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
420 425 430
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
435 440 445
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
450 455 460
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
465 470 475 480
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
485 490
<210> 41
<211> 484
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 41
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Tyr Asp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Tyr Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Ala Thr Gly Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Asn Ala Phe Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr
115 120 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
145 150 155 160
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln
165 170 175
Asn Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly
180 185 190
Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly
195 200 205
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
210 215 220
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
225 230 235 240
Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Ile Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
245 250 255
Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
260 265 270
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
275 280 285
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
290 295 300
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
305 310 315 320
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
325 330 335
Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
340 345 350
Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala
355 360 365
Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala
370 375 380
Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
385 390 395 400
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu
405 410 415
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
420 425 430
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
435 440 445
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
450 455 460
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
465 470 475 480
Leu Pro Pro Arg
<210> 42
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 42
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
50 55 60
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
65 70 75 80
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
85 90 95
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
100 105 110
Arg
<210> 43
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 43
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
Claims (27)
1.一种嵌合抗原受体（CAR）蛋白，所述CAR蛋白包括如SEQ ID NO: 7所示的VH氨基酸序列和如SEQ ID NO: 9所示的VL氨基酸序列，其中所述CAR蛋白与LILRB4结合。
2. 根据权利要求1所述的CAR蛋白，所述CAR蛋白具有与LILRB4通过ELISA测量的EC50低于1 nM，但大于零的结合亲和力。
3. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.99 nM。
4. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.9 nM。
5. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.8 nM。
6. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.7 nM。
7. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.6 nM。
8. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.5 nM。
9. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.4 nM。
10. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.3 nM。
11.根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.2 nM。
12. 根据权利要求2所述的CAR蛋白，其中所述结合亲和力为0.05-0.1 nM。
13. 根据权利要求1所述的CAR蛋白，所述CAR蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO: 21-22、32或40所示。
14.一种多核苷酸分子，所述多核苷酸分子编码根据权利要求1-13中任一项所述的CAR蛋白。
15.根据权利要求14所述的多核苷酸分子，所述多核苷酸分子进一步包括在真核细胞中有活性的启动子。
16.根据权利要求14所述的多核苷酸分子，所述多核苷酸分子为表达载体。
17.一种工程化细胞，所述工程化细胞包括编码根据权利要求1-13中任一项所述的CAR蛋白的多核苷酸分子。
18.根据权利要求17所述的工程化细胞，所述工程化细胞是T细胞。
19.根据权利要求17所述的工程化细胞，所述工程化细胞是NK细胞。
20.根据权利要求17所述的工程化细胞，所述工程化细胞进一步包括转座酶。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的工程化细胞在制备用于在有所需要的人类受试者体内治疗癌症的药物中的用途，其中包含所述药物的细胞疗法以有效量向所述人类受试者施用，其中所述癌症是AML。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述人类受试者进一步被施用第二癌症疗法。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述第二癌症疗法是化疗、免疫疗法、放疗、激素疗法或手术。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述第二癌症疗法与所述细胞疗法同时进行。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述第二癌症疗法在所述细胞疗法之前或之后进行。
26.根据权利要求21所述的用途，其中所述人类受试者进一步第二次被施用有效量的一种或多种根据权利要求17-20中任一项所述的工程化细胞。
27.根据权利要求21所述的用途，其中所述细胞疗法局部施用癌症部位，区域性施用癌症部位，或系统性施用。
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