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TW202221031A - 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽 - Google Patents

血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽 Download PDF

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TW202221031A
TW202221031A TW110127985A TW110127985A TW202221031A TW 202221031 A TW202221031 A TW 202221031A TW 110127985 A TW110127985 A TW 110127985A TW 110127985 A TW110127985 A TW 110127985A TW 202221031 A TW202221031 A TW 202221031A
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hsa
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TW110127985A
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艾瑪 真肯斯
艾絲黛兒 亞當
艾瑪 史丹利
阿姆里克 巴斯藍
馬修 Ｐ 文森
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英商阿法克塔生命科學有限公司
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Abstract

本發明在一些實施例中提供融合蛋白，該等融合蛋白包含結合至PD-L1之胱抑蛋白(stefin)多肽(AFFIMER ®多肽)之經重組工程改造之變異體及結合至人類血清白蛋白(HSA)之多肽。於一些實施例中，本文中亦提供含有融合蛋白之組合物，使用融合蛋白之方法，及製備融合蛋白之方法。

Description

血清半衰期延長之PD-L1抑制多肽
已開發針對程式化死亡-配位體1 (PD-L1)之特異性抗體作為抗癌劑(參見，例如，美國專利第9,212,224號及第8,008,449號)。然而，存在對可用於治療癌症、傳染性疾病及神經退化性疾病之另外PD-L1抑制活性之需求。
於一些態樣中，本文中提供治療性蛋白質，其包含結合至PD-L1之胱抑蛋白(stefin)多肽(AFFIMER ®多肽)序列之一個(至少一個)經重組工程改造之變異體及結合至血清白蛋白(諸如人類血清白蛋白或「HSA」)之一個(至少一個) AFFIMER ®多肽序列。包含於「嵌合」蛋白中之PD-L1及HSA AFFIMER ®多肽序列可共價連接(諸如藉由化學交聯或作為融合蛋白)或非共價締合(諸如通過多聚化域或小分子結合域)。甚至於原本低於腎過濾臨限值大小之二聚體形式中，於活體內藥物動力學(PK)研究中已顯示此等多肽具有至少7天之血清半衰期及可(例如)於細菌細胞(例如，大腸桿菌( Escherichia coli))中製備。
本發明之一些態樣提供嵌合蛋白，較佳地融合蛋白，其包含胱抑蛋白多肽(AFFIMER ®多肽)之HSA結合經重組工程改造之變異體及PD-L1結合AFFIMER ®多肽，其中該HSA結合AFFIMER ®多肽，在pH 6.0下以1x10 -6M或更小之K d及視情況在pH 7.4下大於在pH 6.0下結合K d至少一半對數值之結合HSA之K d結合至HSA，且其中該PD-L1結合AFFIMER ®多肽以1x10 -6M或更小之K d結合至PD-L1。
本發明之其他態樣提供嵌合蛋白，較佳地融合蛋白，其包含結合至HSA之HSA結合AFFIMER ®多肽及結合至PD-L1之PD-L1結合AFFIMER ®多肽，其中該蛋白質於人類個體中具有大於10小時、大於24小時、大於48小時、大於72小時、大於96小時、大於120小時、大於144小時、大於168小時、大於192小時、大於216小時、大於240小時、大於264小時、大於288小時、大於312小時、大於336小時或大於360小時之循環半衰期。
本發明之其他態樣提供嵌合蛋白，較佳地融合蛋白，其包含結合至HSA之HSA結合AFFIMER ®多肽及結合至PD-L1之PD-L1結合AFFIMER ®多肽，其中該蛋白質於人類個體中具有至少7天，更佳地至少10、12、14、16、18、20、22或甚至24天之循環半衰期。
於一些實施例中，該等多肽具有大於50%、大於60%、大於70%或大於80%之HSA之血清半衰期的於人類患者中血清半衰期。
於一些實施例中，AFFIMER ®多肽(HSA或PD-L1結合AFFIMER ®多肽)具有各獨立地以通式(I)表示之胺基酸序列： FR1-(Xaa) n-FR2-(Xaa) m-FR3 (I) 其中 ●  FR1為與MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 1)或MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 2)具有至少70%同一性之胺基酸序列； ●  FR2為與GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL (SEQ ID NO: 3)或STNYYIKVRA GDNKYMHLKV FNGP (SEQ ID NO: 4)具有至少70%同一性之胺基酸序列； ●  FR3為與ADRVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 5)或EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 6)具有至少70%同一性之胺基酸序列； ●  Xaa每次出現時個別地為胺基酸， ●  n為3至20之整數，且 ●  m為3至20之整數。
於一些實施例中，FR1為與SEQ ID NO: 1及/或2具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之多肽序列。於一些實施例中，FR1為與SEQ ID NO: 1及/或2具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列。於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 3及/或4具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之多肽序列。於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 3及/或4具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列。於一些實施例中，FR3為與SEQ ID NO: 5及/或6具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之多肽序列。於一些實施例中，FR3為與SEQ ID NO: 5及/或6具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列。
於一些實施例中，該抗PD-L1 AFFIMER ®多肽具有以通式表示之胺基酸序列： MIP-Xaa1-GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-Xaa2-TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(Xaa) m-Xaa6-D-Xaa7-VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 7) 其中 Xaa每次出現時個別地為胺基酸殘基；n及m各獨立地為3至20之整數；Xaa1為Gly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp或Glu，更佳地Gly、Ala、Arg或Lys，及甚至更佳地Gly或Arg；Xaa2為Gly、Ala、Val、Ser或Thr，更佳地Gly或Ser；Xaa3為Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr，更佳地Arg、Lys、Asn或Gln，及甚至更佳地Lys或Asn；Xaa4為Gly、Ala、Val、Ser或Thr，更佳地Gly或Ser；Xaa5為Ala、Val、Ile、Leu、Gly或Pro，更佳地Ile、Leu或Pro，及甚至更佳地Leu或Pro；Xaa6為Gly、Ala、Val、Asp或Glu，更佳地Ala、Val、Asp或Glu，及甚至更佳地Ala或Glu；且Xaa7為Ala、Val、Ile、Leu、Arg或Lys，更佳地Ile、Leu或Arg，及甚至更佳地Leu或Arg。
例如，該抗PD-L1 AFFIMER ®多肽可具有以通式表示之胺基酸序列： MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP-(Xaa) m-ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 8)， 其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸殘基；n及m各獨立地為3至20之整數。
於一些實施例中，n為3至15、3至12、3至9、3至7、5至7、5至9、5至12、5至15、7至12或7至9。
於一些實施例中，m為3至15、3至12、3至9、3至7、5至7、5至9、5至12、5至15、7至12或7至9。
於一些實施例中，Xaa每次出現時獨立地為可藉由於原核或真核細胞中之重組表現添加至多肽之胺基酸，及甚至更佳地20種天然產生之胺基酸中之一者。
於以上序列及式之一些實施例中，(Xaa) n為以以下通式表示之胺基酸序列： -aa1-aa2-aa3-Gly-Pro-aa4-aa5-Trp-aa6-   (SEQ ID NO: 308) 其中 aa1表示具有鹼性側鏈之胺基酸殘基，更佳地Lys、Arg或His，及甚至更佳地Lys或Arg； aa2表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈之胺基酸殘基，更佳地小脂族側鏈、中性極性側鏈或鹼性或酸性側鏈，甚至更佳地Ala、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、Arg或His，及甚至更佳地Ala、Gln、Asp或Glu； aa3表示具有芳族或鹼性側鏈之胺基酸殘基，較佳地Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg或His，更佳地Phe、Tyr、Trp，及甚至更佳地His或Tyr、Trp或His； aa4表示具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈之胺基酸殘基；較佳地中性極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈；更佳地Ala、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、Arg或His，及甚至更佳地Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu； aa5表示具有中性極性或帶電(酸性或鹼性)或小脂族或芳族側鏈之胺基酸殘基；較佳地中性極性側鏈或帶電側鏈；更佳地Ser、Thr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg或His，及甚至更佳地Ser、Asn、Gln、Asp、Glu或Arg；且 aa6表示具有芳族或酸性側鏈之胺基酸殘基，較佳地Phe、Tyr、Trp、Asp或Glu；更佳地Trp或Asp；及甚至更佳地Trp。
於以上序列及式之一些實施例中，(Xaa) n為以以下通式表示之胺基酸序列： -aa1-aa2-aa3-Phe-Pro-aa4-aa5-Phe-Trp-   (SEQ ID NO: 310) 其中 aa1表示具有鹼性側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，較佳地Lys、Arg、His、Ser、Thr、Asn或Gln，更佳地Lys、Arg、His、Asn或Gln，及甚至更佳地Lys或Asn； aa2表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈之胺基酸殘基，更佳地小脂族側鏈、中性極性側鏈或鹼性或酸性側鏈，甚至更佳地Ala、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、Arg或His，及甚至更佳地Ala、Gln、Asp或Glu； aa3表示具有芳族或鹼性側鏈之胺基酸殘基，較佳地Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg或His，更佳地Phe、Tyr、Trp或His，及甚至更佳地Tyr、Trp或His； aa4具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈之胺基酸殘基；較佳地中性極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈；更佳地Ala、Pro、Ile、Gln、Thr、Asp、Glu、Lys、Arg或His，及甚至更佳地Gln、Lys、Arg、His、Asp或Glu；且 aa5表示具有中性極性或帶電(酸性或鹼性)或小脂族或芳族側鏈之胺基酸殘基；較佳地中性極性側鏈或帶電側鏈；更佳地Ser、Thr、Asn、Gln、Asp、Glu、Arg或His，及甚至更佳地Ser、Asn、Gln、Asp、Glu或Arg。
於以上序列及式之一些實施例中，(Xaa) n為選自SEQ ID NO: 16-50之胺基酸序列，或與選自SEQ ID NO: 16-50之序列具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之胺基酸序列。
於以上序列及式之一些實施例中，(Xaa) m為以以下通式表示之胺基酸序列： -aa7-aa8-aa9-aa10-aa11-aa12-aa13-aa14-aa15-  (SEQ ID NO: 311) 其中 aa7表示具有中性極性或非極性側鏈或酸性側鏈之胺基酸殘基；較佳地Gly、Ala、Val、Pro、Trp、Gln、Ser、Asp或Glu，及甚至更佳地Gly、Ala、Trp、Gln、Ser、Asp或Glu； aa8表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，更佳地帶電(酸性或鹼性)側鏈，更佳地Asp、Glu、Lys、Arg、His、Gln、Ser、Thr、Asn、Ala、Val、Pro、Gly、Tyr或Phe，及甚至更佳地Asp、Glu、Lys、Arg、His或Gln； aa9表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，更佳地中性極性側鏈或酸性側鏈，更佳地Gln、Ser、Thr、Asn、Asp、Glu、Arg、Lys、Gly、Leu、Pro或Tyr，及甚至更佳地Gln、Thr或Asp； aa10表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性或非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，更佳地中性極性側鏈或鹼性或酸性側鏈，更佳地Asp、Glu、Arg、His、Lys、Ser、Gln、Asn、Ala、Leu、Tyr、Trp、Pro或Gly，及甚至更佳地Asp、Glu、His、Gln、Asn、Leu、Trp或Gly； aa11表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈或非極性脂族側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，更佳地中性極性側鏈或鹼性或酸性側鏈，更佳地Asp、Glu、Ser、Thr、Gln、Arg、Lys、His、Val、Ile、Tyr或Gly及甚至更佳地Asp、Glu、Ser、Thr、Gln、Lys或His； aa12表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈或非極性脂族側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，更佳地酸性側鏈，更佳地Asp、Glu、Ser、Thr、Gln、Asn、Lys、Arg、Val、Leu、Ile、Trp、Tyr、Phe或Gly及甚至更佳地Asp、Glu、Ser、Tyr、Trp、Arg或Lys； aa13表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈或非極性脂族側鏈或芳族側鏈之胺基酸殘基，更佳地酸性側鏈，更佳地Ser、Thr、Gln、Asn、Val、Ile、Leu、Gly、Pro、Asp、Glu、His、Arg、Trp、Tyr或Phe及甚至更佳地Ser、Thr、Gln、Asn、Val、Ile、Leu、Gly、Asp或Glu； aa14表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈之胺基酸殘基，更佳地Ala、Ile、Trp、Pro、Asp、Glu、Arg、Lys、His、Ser、Thr、Gln或Asn及甚至更佳地Ala、Pro、Asp、Glu、Arg、Lys、Ser、Gln或Asn；且 aa15表示胺基酸殘基，較佳地具有中性極性或中性非極性側鏈或帶電(酸性或鹼性)側鏈之胺基酸殘基，更佳地His、Arg、Lys、Asp、Ser、Thr、Gln、Asn、Ala、Val、Leu、Gly或Phe及甚至更佳地His、Arg、Lys、Asp、Ser、Thr、Gln或Asn。
於以上序列及式之一些實施例中，(Xaa) m為選自SEQ ID NO: 51-85之胺基酸序列，或與選自SEQ ID NO: 51-85之序列具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該PD-L1結合AFFIMER ®胺基酸序列與SEQ ID NO: 192-200中任一者之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性。於一些實施例中，該PD-L1結合AFFIMER ®胺基酸序列包含SEQ ID NO: 192-200中任一者之胺基酸序列。
為進一步說明，該融合蛋白之該(等) HSA結合AFFIMER ®多肽可具有以以下通式表示之胺基酸序列： MIP-Xaa1-GLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-Xaa2-TNYYIKVRAGDNKYMHLKVF-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(Xaa) m-Xaa6-D-Xaa7-VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 9), 其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數，且m為3至20之整數；Xaa1為Gly、Ala、Val、Arg、Lys、Asp或Glu；Xaa2為Gly、Ala、Val、Ser或Thr；Xaa3為Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr；Xaa4為Gly、Ala、Val、Ser或Thr；Xaa5為Ala、Val、Ile、Leu、Gly或Pro；Xaa6為Gly、Ala、Val、Asp或Glu；且Xaa7為Ala、Val、Ile、Leu、Arg或Lys。
於一些實施例中，本文中提供之HSA結合AFFIMER ®多肽之胺基酸序列以通式表示： MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA-(Xaa) n-GTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFKSL-(Xaa)m-EDL VLTGYQVDKNKDDELTGF (SEQ ID NO: 10)， 其中Xaa每次出現時個別地為胺基酸；n為3至20之整數，且m為3至20之整數。
於一些實施例中，(Xaa) n由式表示： -aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9- 其中aa1為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa2為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa4為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa5為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa6為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa7為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa8為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；且aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) m由式表示： -aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9- 其中aa1為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa2為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa3為具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸；aa4為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；aa5為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa6為具有中性極性親水性側鏈之胺基酸；aa7為具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸；aa8為具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸；且aa9為具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸。
於一些實施例中，該具有中性非極性親水性側鏈之胺基酸係選自半胱胺酸(C或Cys)及甘胺酸(G或Gly)；該具有中性非極性疏水性側鏈之胺基酸係選自丙胺酸(A或Ala)、異白胺酸(I或Ile)、白胺酸(L或Leu)、甲硫胺酸(M或Met)、苯丙胺酸(F或Phe)、脯胺酸(P或Pro)、色胺酸(W或Trp)及纈胺酸(V或Val)；該具有中性極性親水性側鏈之胺基酸係選自天冬胺酸(N或Asn)、麩醯胺酸(Q或Gln)、絲胺酸(S或Ser)、蘇胺酸(T或Thr)及酪胺酸(Y或Tyr)；該具有帶正電極性親水性側鏈之胺基酸係選自精胺酸(R或Arg)、組胺酸(H或His)及離胺酸(K或Lys)；及該具有帶負電極性親水性側鏈之胺基酸係選自天冬胺酸(D或Asp)及麩胺酸(E或Glu)。
於一些實施例中，(Xaa) n由式表示： -aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9- (SEQ ID NO: 309) 其中aa1為選自D、G、N及V之胺基酸；aa2為選自W、Y、H及F之胺基酸；aa3為選自W、Y、G、W及F之胺基酸；aa4為選自Q、A及P之胺基酸；aa5為選自A、Q、E、R及S之胺基酸；aa6為選自K、R及Y之胺基酸；aa7為選自W及Q之胺基酸；aa8為選自P及H之胺基酸；aa9為選自H、G及Q之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) n為與SEQ ID NO: 86-138中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n為SEQ ID NO: 86-138中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m由式表示： -aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-aa8-aa9- (SEQ ID NO: 312) 其中aa1為選自Y、F、W及N之胺基酸；aa2為選自K、P、H、A及T之胺基酸；aa3為選自V、N、G、Q、A及F之胺基酸；aa4為選自H、T、Y、W、K、V及R之胺基酸；aa5為選自Q、S、G、P及N之胺基酸；aa6為選自S、Y、E、L、K及T之胺基酸；aa7為選自S、D、V及K之胺基酸；aa8為選自G、L、S、P、H、D及R之胺基酸；aa9為選自G、Q、E及A之胺基酸。
於一些實施例中，(Xaa) m為與SEQ ID NO: 139-191中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m為SEQ ID NO: 139-191中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，該HSA結合AFFIMER ®胺基酸序列與SEQ ID NO: 201-235中任一者之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性。於一些實施例中，該HSA結合AFFIMER ®胺基酸序列包含SEQ ID NO: 201-235中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽具有可藉由具有編碼序列之聚核苷酸編碼之胺基酸序列，該編碼序列在6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)之嚴格條件下在45℃下與SEQ ID NO: 201-235中任一者雜交，接著在65℃下於0.2X SSC中洗滌，且其中該PD-L1結合AFFIMER ®多肽具有可藉由具有編碼序列之聚核苷酸編碼之胺基酸序列，該編碼序列在6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)之嚴格條件下在45℃下與SEQ ID NO: 192-200中任一者雜交，接著在65℃下於0.2X SSC中洗滌。
於一些實施例中，該HSA結合AFFIMER ®多肽以1x10 -7M之K d，1x10 -8M之Kd，或1x10 -9M之K d結合至HSA及/或該PD-L1結合AFFIMER ®多肽以1x10 -7M之K d，1x10 -8M之Kd，或1x10 -9M之K d結合至PDL1。
於一些實施例中，該HSA結合AFFIMER ®多肽在pH 7.4下以大於在pH 6.0下結合至HSA之K d至少一個對數值，大於在pH 6下結合至HSA之K d至少1.5個對數值，大於在pH 6下結合至HSA之K d至少2個對數值，或大於在pH 6下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。
於一些實施例中，該嵌合蛋白不抑制人類血清白蛋白結合至HSA。
於一些實施例中，該蛋白質不抑制IgG結合至HSA。
於一些實施例中，本發明之治療性蛋白質包含除了至少一個PD-L1結合AFFIMER ®序列及至少一個HSA結合AFFIMER ®序列外之一或多個另外多肽之序列，該(等)序列可賦予另外治療活性及/或可對所產生治療性蛋白質賦予另外PK/ADME性質。
於一些實施例中，該另外多肽配位體可為促進抗腫瘤免疫性之免疫刺激性細胞激素，諸如IFN-α、IL-2、IL-15、IL-21及IL-12或其變異體序列。
例如，該另外多肽配位體可為IL-2細胞激素或其變異體多肽序列。IL-2細胞激素顯示多重免疫學效應及藉由結合至IL-2受體(IL-2R)作用。IL-2Rα (CD25)、IL-2Rβ (CD122)及IL-2Rγ (CD132)亞單元之締合導致三聚體高親和力IL-2Rα βγ。CD25對IL-2賦予高親和力結合，然而β及γ亞單元(在自然殺手(NK)細胞、單核細胞、巨噬細胞及靜息CD4 +及CD8 +T細胞上表現)介導信號轉導。似乎CD25之表現對免疫抑制調節性T細胞(Treg)之擴增必不可少；另一方面，細胞溶解性CD8 +T及NK細胞可在不存在CD25下增殖及藉由IL-2Rβγ接合殺死對IL-2響應之標靶細胞。於包含IL-2序列作為融合蛋白之部分之一些實施例中，該IL-2多肽序列為突變體IL-2多肽，其包含具有一或多個胺基酸取代之SEQ ID NO: 11之胺基酸序列，如與野生型IL-2多肽相比，該等取代廢除或減少突變體IL-2多肽(包含於融合蛋白之背景下)與高親和力IL-2受體(CD25)之親和力，同時保留與該(等)中等親和力IL-2受體之初始親和力之所有或實質上部分。
SEQ ID NO. 11 APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR WITFAQSIIS TLT
存在可及成CD25結合之適宜減少之各種公開方法，包括通過IL-2序列之多種突變。例如，識別兩種胺基酸R38及F42之突變以顯著減少與CD25之結合，即，於高親和力IL2R之背景下。僅為了說明，可使用之變異體IL-2多肽序列包括SEQ ID NO: 11之變異體序列，其中下列殘基中之一或多者已經改變： T3 (諸如T3A)、D20 (諸如D20T)、R38 (諸如R38A及R38D)、F42 (諸如F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R或F42K)、K43 (諸如K43E)、E61 (諸如E61R)、E62 (諸如E62A)、Y45 (諸如Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R或Y45K)及/或L72 (諸如L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R或L72K)作為實例。於一些實施例中，該IL-2變異體可包含變化之組合，包括靶向帶電殘基之R38D、K43E、E61R集，或靶向帶電及芳族殘基二者之R38A、F42A、Y45A及E62A集。可利用作為標的融合蛋白之部分之示例性變異體IL-2序列亦述於(例如)美國專利9,266,938及美國申請案20060251617；Ghasemi等人，Nat Commun. (2016) 7: 12878；Tang等人，Cytokine: X (2019) 1(1): 1-9；及Heaton等人，Cancer Res Jun (1993) 53(11):2597-602中，其各者係以引用的方式併入本文中。
示例性PD-L1/XT/IL-2變異體融合之多肽序列包括下列，其中該第一加底線序列為分泌信號序列及該第二加底線序列為(G 4S) n連接之IL-2變異體多肽序列：
SEQ ID NO: 12 MPLLLLLPLL WAGALAIPRG LSEAKPATPE IQEIVDKVKP QLEEKTNETY GKLEAVQYKT QVLAREGRQD WVLSTNYYIK VRAGDNKYMH LKVFNGPWVP FPHQQLADRV LTGYQVDKNK DDELTGFAEA AAKEAAAKEA AAKEAAAKEA AAKEAAAKMI PRGLSEAKPA TPEIQEIVDK VKPQLEEKTN ETYGKLEAVQ YKTQVLAREG RQDWVLSTNY YIKVRAGDNK YMHLKVFNGP WVPFPHQQLA DRVLTGYQVD KNKDDELTGF AEAAAKEAAA KEAAAKEAAA KEAAAKEAAA KMIPRGLSEA KPATPEIQEI VDKVKPQLEE KTNETYGKLE AVQYKTQVLA NFFQRRWPGS TNYYIKVRAG DNKYMHLKVF NGPWKFRNTD RGADRVLTGY QVDKNKDDEL TGFAAAGGRA EQKLISEEDL GAA GGGGSGG GGSGGGGSGG GGSAPASSST KKTQLQLEHL LLDLQMILNG INNYKNPKLT RMLTAKFAMP KKATELKHLQ CLEEELKPLE EVLNGAQSKN FHLRPRDLIS NINVIVLELK GSETTFMCEY ADETATIVEF LNRWITFAQS IISTLT
SEQ ID NO: 13 MPLLLLLPLL WAGALAIPRG LSEAKPATPE IQEIVDKVKP QLEEKTNETY GKLEAVQYKT QVLAREGRQD WVLSTNYYIK VRAGDNKYMH LKVFNGPWVP FPHQQLADRV LTGYQVDKNK DDELTGFAEA AAKEAAAKEA AAKEAAAKEA AAKEAAAKMI PRGLSEAKPA TPEIQEIVDK VKPQLEEKTN ETYGKLEAVQ YKTQVLAREG RQDWVLSTNY YIKVRAGDNK YMHLKVFNGP WVPFPHQQLA DRVLTGYQVD KNKDDELTGF AEAAAKEAAA KEAAAKEAAA KEAAAKEAAA KMIPRGLSEA KPATPEIQEI VDKVKPQLEE KTNETYGKLE AVQYKTQVLA NFFQRRWPGS TNYYIKVRAG DNKYMHLKVF NGPWKFRNTD RGADRVLTGY QVDKNKDDEL TGFAAAGGRA EQKLISEEDL GAA GGGGSGG GGSGGGGSGG GGSAPTSSST KKTQLQLEHL LLDLQMILNG INNYKNPKLT DMLTFEFYMP KKATELKHLQ CLERELKPLE EVLNLAQSKN FHLRPRDLIS NINVIVLELK GSETTFMCEY ADETATIVEF LNRWITFAQS IISTLT
SEQ ID NO: 14 MPLLLLLPLL WAGALAIPRG LSEAKPATPE IQEIVDKVKP QLEEKTNETY GKLEAVQYKT QVLAREGRQD WVLSTNYYIK VRAGDNKYMH LKVFNGPWVP FPHQQLADRV LTGYQVDKNK DDELTGFAEA AAKEAAAKEA AAKEAAAKEA AAKEAAAKMI PRGLSEAKPA TPEIQEIVDK VKPQLEEKTN ETYGKLEAVQ YKTQVLAREG RQDWVLSTNY YIKVRAGDNK YMHLKVFNGP WVPFPHQQLA DRVLTGYQVD KNKDDELTGF AEAAAKEAAA KEAAAKEAAA KEAAAKEAAA KMIPRGLSEA KPATPEIQEI VDKVKPQLEE KTNETYGKLE AVQYKTQVLA NFFQRRWPGS TNYYIKVRAG DNKYMHLKVF NGPWKFRNTD RGADRVLTGY QVDKNKDDEL TGFAAAGGRA EQKLISEEDL GAA GGGGSGG GGSGGGGSGG GGSAPTSSST KKTQLQLEHL LLDLQMILNG INNYKNPKLT AMLTAKFAMP KKATELKHLQ CLEEALKPLE EVLNLAQSKN FHLRPRDLIS NINVIVLELK GSETTFMCEY ADETATIVEF LNRWITFAQS IISTLT
於一些實施例中，該另外多肽序列可為受體配位體，諸如為共同刺激受體之配位體及在結合後促效共同刺激受體。例如，該多肽配位體序列可選自B7.1、4-1BBL、OX40L、GITRL或LIGHT。
於一些實施例中，在該另外多肽序列需要二聚或高階多聚以起作用之情況下，該治療性蛋白質亦可包含誘導(例如)含有受體配位體之融合蛋白或含有細胞激素之融合蛋白之多聚之一或多個多聚域，即，於多聚複合物中包含2、3、4、5、6、7、8、9或甚至10個融合蛋白之複合物。
於本發明之仍另一態樣中，該另外多肽序列可為通過結合接合T-細胞者，諸如引導融合蛋白結合至T-細胞表面上之CD3之CD3結合多肽序列。
於一些態樣中，本文中亦提供適用於人類個體之醫療用途之醫藥組合物，其包含上述主張中任一項之嵌合蛋白及醫藥上可接受之賦形劑。
於一些態樣中，本文中進一步提供包含編碼上述主張中任一項之多肽(例如，蛋白質)之序列之聚核苷酸。於一些實施例中，該編碼多肽之序列以可操作方式連接至轉錄調節序列。於一些實施例中，該轉錄調節序列係選自由啟動子及增強子組成之群。於一些實施例中，該聚核苷酸進一步包含複製起源、微型染色體維持元件(MME)及/或核定位元件。於一些實施例中，該聚核苷酸進一步包含利用編碼多肽之序列可操作連接及轉錄之多腺苷酸化信號序列。於一些實施例中，該編碼多肽之序列包含至少一個內含子序列。於一些實施例中，該聚核苷酸進一步包含利用編碼多肽之序列轉錄之至少一個核糖體結合位點。
於一些實施例中，該聚核苷酸為脫氧核糖核酸(DNA)。於一些實施例中，該聚核苷酸為核糖核酸(RNA)。
於一些態樣中，本文中亦提供包含本發明之聚核苷酸之病毒載體，包含本發明之聚核苷酸之質體或微環，包含本發明之多肽、本發明之聚核苷酸、本發明之病毒載體、及本發明之質體或微環之細胞。
另外態樣提供一種製備本發明之嵌合蛋白之方法，該方法包括於宿主細胞中表現編碼多肽之核酸，及視情況將該多肽自該宿主細胞分離。
本文中亦提供適用於人類個體之醫療用途之醫藥組合物，其包含本發明之嵌合蛋白及醫藥上可接受之賦形劑。
於一些實施例中，該HSA結合多肽包含選自SEQ ID NO: 86-138中任一者之環2序列及/或選自SEQ ID NO: 139-191中任一者之環4序列。
於一些實施例中，該PD-L1結合多肽包含選自SEQ ID NO: 16-50中任一者之環2序列及/或選自SEQ ID NO: 51-85中任一者之環4序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 277之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 278之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 279之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 281之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 282之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白進一步包含第二PD-L1結合多肽，其中該第二PD-L1結合多肽以1x10 -6M之K d結合至PD-L1。
本發明之一些態樣提供線性融合蛋白，其包含胱抑蛋白之人類血清白蛋白(HSA)結合經重組工程改造之變異體、第一PD-L1結合多肽及第二PD-L1結合多肽，其中該HSA結合多肽在pH 6.0下以1x10 -6M或更小之K d及視情況在pH 7.4下大於在pH 6.0下結合之K d至少一半對數值的結合HSA之K d結合至HSA，且其中該第一PD-L1結合多肽及該第二PD-L1結合多肽以1x10 -6M之K d結合至PD-L1。
於一些實施例中，該融合蛋白進一步包含連接子。
於一些實施例中，該連接子為剛性連接子或可撓性連接子。
於一些實施例中，該剛性連接子包含SEQ ID NO: 294之序列，或該可撓性連接子包含SEQ ID NO: 293之序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 283之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 284之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 285之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 286之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 287之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該融合蛋白包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 291之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
於一些實施例中，該連接子為可撓性連接子，視情況其中該可撓性連接子包含SEQ ID NO: 293之序列。
相關申請案本申請案主張2021年7月30日申請之US 63/059,026及2020年7月30日申請之US 63/059,037根據35 U.S.C. § 119(e)之權益，其全文係以引用的方式併入本文中。
本發明係基於嵌合蛋白之產生，該嵌合蛋白包含結合至PD-L1之AFFIMER ®多肽及結合至人類血清白蛋白(HSA)之AFFIMER ®多肽。該HSA結合AFFIMER ®多肽以可控方式延長其結合之PD-L1結合AFFIMER ®多肽之血清半衰期。
基於已經工程改造以穩定顯示創建結合表面之兩個環之天然產生之蛋白質(胱抑素(cystatin))，本發明之AFFIMER ®多肽提供優於抗體、抗體片段及其他非抗體分子結合蛋白之許多優點。一者為AFFIMER ®多肽自身之小尺寸。以其單體形式，其為約14 kDa，或抗體大小之1/10。此小尺寸提供特定言之於差的血管化及/或纖維化標靶組織(如腫瘤)中之增加之組織滲透之更大潛力。AFFIMER ®多肽具有簡單蛋白質結構(相對於多域抗體)，及因為AFFIMER ®多肽不需要二硫鍵或針對功能之其他轉譯後修飾，此等多肽可於原核及真核系統中製造。
使用AFFIMER ®多肽之庫(諸如隨附實例中所述之噬菌體呈現技術)以及定點誘變，可產生具有針對治療用途之理想範圍之可調結合動力學之AFFIMER ®多肽。例如，AFFIMER ®多肽可具有對HSA或PD-L1之高親和力，諸如針對單體AFFIMER ®多肽，個位數奈莫耳或更低K d，及於多價形式中皮莫耳K d及抗體親抗原性。可產生具有對HSA或PD-L1之緊密結合動力學之AFFIMER ®多肽，諸如10 -4至10 -5(s-1)範圍之慢K off速率，其使標靶組織定位受益。
本發明之嵌合蛋白包含具有精緻選擇性之AFFIMER ®多肽。
缺乏對二硫鍵及轉譯後修飾之需要亦允許融合蛋白之許多實施例，包括待藉由引入患者組織之基因遞送構築體之表現治療上遞送之AFFIMER ®多肽，包含全身遞送(諸如自肌肉組織表現)蛋白質或局部遞送(諸如通過腫瘤內基因遞送)蛋白質之形式。
AFFIMER ®多肽(亦簡單稱作AFFIMER ®)為小的高度穩定多肽(例如，蛋白質)，其為胱抑蛋白多肽之經重組工程改造之變異體。因此，本文中術語「AFFIMER ®多肽」可與術語「胱抑蛋白多肽之經重組工程改造之變異體」互換使用。胱抑蛋白多肽為胱抑素超家族(包含含有多個類胱抑素序列之蛋白質之家族)中之蛋白質的亞群。該胱抑素家族之胱抑蛋白亞群為相對小的(約100個胺基酸)單域蛋白。其不接受已知轉譯後修飾，及缺少二硫鍵，這表明其將能於寬範圍之細胞外及細胞內環境中同樣折疊。胱抑蛋白 A為98個胺基酸之單體單鏈單域蛋白。已解析胱抑蛋白 A之結構，促進胱抑蛋白 A合理突變成AFFIMER ®多肽。胱抑素之唯一已知生物活性為組織蛋白酶活性之抑制，使能對經工程改造之蛋白質之殘留生物活性進行詳盡測試。
AFFIMER ®多肽顯示兩個肽環及N-端序列，其可全部經隨機化以與單株抗體相似方式以高親和力及特異性結合至所需標靶蛋白。兩個肽藉由胱抑蛋白 A蛋白支架之穩定化局限該等肽可採取之可能構型，從而與游離肽之庫相比，增加結合親和力及特異性。此等經工程改造之非抗體結合蛋白經設計以模擬單株抗體於不同應用中之分子識別特性。可進行胱抑蛋白 A多肽序列之其他部分之變化，此等變化改善此等親和試劑之性質，諸如增加穩定性，例如，使其跨一系列溫度及pH穩健。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽包含源自胱抑蛋白 A之序列，其與胱抑蛋白 A野生型序列，諸如人類胱抑蛋白 A共用實質同一性。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽具有與對應於人類胱抑蛋白 A之序列共用至少25%、35%、45%、55%或60%同一性之胺基酸序列。例如，AFFIMER ®多肽可具有共用至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少94%、至少95%同一性之胺基酸序列，例如，其中該等序列變化不會不利影響支架結合至所需標靶之能力，且例如，該等序列變化不恢復或產生生物功能，諸如藉由野生型胱抑蛋白 A加工之彼等功能，但是該等序列變化於本文中所述之突變變化中廢除。
雙特異性 AFFIMER ® 蛋白本發明之一個態樣提供嵌合蛋白，該等嵌合蛋白包含結合程式化死亡-配位體1 (PD-L1)之AFFIMER ®多肽及結合人類血清白蛋白(HSA)之AFFIMER ®多肽。
PD-L1為藉由活化T及B細胞表現之主要免疫檢查點受體及介導免疫抑制。PD-1為受體之CD28家族之成員，該家族包含CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1及BTLA。已識別PD-1之兩種細胞表面醣蛋白配位體，程式化死亡配位體-1 (PD-L1)及程式化死亡配位體-2 (PD-L2)，該等配位體在抗原呈遞細胞以及許多人類癌症上表現及已顯示在結合至PD-1後下調T細胞活化及細胞激素分泌(Freeman等人，J. Exp. Med. 192(7): 1027-34 (2000)；Latchm an等人，Nat Immunol 2:261-8 (2001))。
PD-1主要於外周組織中起作用，其中活化T-細胞可遭遇藉由腫瘤及/或基質細胞表現之免疫抑制性PD-L1 (亦稱作B7-H1或CD274)及PD-L2 (B7-DC)配位體(Flies等人，Yale J Biol Med 84:409-21 (2011)；Topalian等人，Curr Opin Immuno 24:1-6 (2012))。
PD-1/PD-L1相互作用之抑制介導臨床前模型中之強效抗腫瘤活性(美國專利第8,008,449號及第7,943,743號)。似乎PD-L1之上調可允許癌症逃避宿主免疫系統。來自患有腎細胞癌之患者之196個腫瘤樣品之分析發現，PD-L1之高腫瘤表現與增加之腫瘤攻擊性及4.5倍增加之死亡風險相關聯(Thompson等人，Proc Natl Acad Sci USA 101 (49): 17174-9 (2004))。具有PD-L1之較高表現之卵巢癌患者較具有較低表現之彼等具有顯著更差預後。PD-L1表現與上皮內CD8+ T-淋巴細胞計數負相關，這表明腫瘤細胞上之PD-L1可抑制抗腫瘤CD8+ T細胞(Hamanishi等人，Proc Natl Acad Sci USA 104 (9): 3360-3365 (2007))。
PD-L1亦牽涉傳染性疾病，特定言之慢性傳染性疾病。細胞毒性CD8 T淋巴細胞(CTL)於控制感染中起著關鍵作用。然而，活化CTL通常在慢性感染期間失去效應功能。B7/CD28家族之PD-1受體及其配位體PD-L1以T細胞共抑制路徑起作用及在經人類免疫缺陷病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、疱疹病毒及能建立慢性感染之其他細菌、原生動物及病毒病原體之慢性感染期間作為將效應CTL轉化成耗盡CTL之主要調節劑出現。此等細菌及原生動物病原體可包括大腸桿菌( E. coli)、葡萄球菌屬( Staphylococcussp.)、鏈球菌屬( Streptococcussp.)、結核分枝桿菌( Mycobacteriumtuberculosis)、賈第蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼蟲( Leishmania)及銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)。重要的是，PD-1/PD-L1路徑之阻斷能恢復耗盡CTL之功能性能力。因此，PD1/PD-L1為開發針對慢性細菌及病毒感染之有效預防性及治療性疫苗接種之標靶(參見，例如，Hofmeyer等人， Journal of Biomedicine and Biotechnology，第2011卷，論文ID 451694，9頁，doi:10.1155/2011/451694)。
最近研究亦已顯示，全身免疫抑制可限制增加神經退化性疾病中之腦修復所需之保護性細胞介導之免疫反應之能力。藉由使用阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之小鼠模型，顯示針對程式化死亡-1 (PD-1)路徑之免疫檢查點阻斷引起干擾素γ-依賴性全身免疫反應，隨後單核細胞源之巨噬細胞募集至腦。當於具有建立之病理學之小鼠中誘導時，此免疫學反應導致大腦澱粉樣-β (Aβ)斑塊之清除及改善認知性能。此等發現表明免疫檢查點可於神經退化性疾病(諸如阿茲海默氏病)中使用PD-L1之抗體治療上進行靶向(參見，例如，Baruch等人，Nature Medicine, January 2016, doi:10.1038/nm.4022)。
人類血清白蛋白(HSA)為藉由 ALB基因編碼之蛋白質。HSA為具有約20天之血清半衰期之585個胺基酸多肽(約67 kDa)，及主要負責維持膠體滲透壓、血液pH及許多內源及外源配位體之運輸及分佈。HSA具有三個結構同源域(域I、II及III)，幾乎完全呈α-雙螺旋構型，及藉由17個二硫鍵橋高度穩定。代表性HSA序列由UniProtKB Primary寄存編號P02768提供及可包含其其他人類同功異型物。
AFFIMER ®多肽包括AFFIMER ®多肽，其中溶劑可及環中之至少一者係來自具有使AFFIMER ®多肽能選擇性及於一些實施例中，以10 -6M或更小之K d結合PD-L1或HSA之胺基酸序列的野生型胱抑蛋白 A蛋白質。
於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -9M至1x10 -6M之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，該等多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -6M或更小之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -7M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -8M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4至7.6下以1x10 -9M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4下以1x10 -9M至1x10 -6M之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4下以1x10 -6M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4下以1x10 -7M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4下以1x10 -8M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 7.4下以1x10 -9M或更小之K d結合至PD-L1或HSA。
於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 5.8至6.2下各自以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d半個對數值至2.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 5.8至6.2下各自以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d半個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 5.8至6.2下各自以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少一個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 5.8至6.2下各自以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少1.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 5.8至6.2下各自以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少2個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 5.8至6.2下各自以小於在pH 7.4至7.6下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。
於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d半個至2.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少半個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少一個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少1.5個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2個對數值之K d結合至HSA。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽在pH 6下以小於在pH 7.4下結合至HSA之K d至少2.5個對數值之K d結合至HSA。
於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於10小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽於人類患者中具有大於24小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於48小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於72小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於96小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於120小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於144小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於168小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於192小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於216小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於240小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於264小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於288小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於312小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於336小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有大於360小時之血清半衰期。於一些實施例中，該等包含AFFIMER ®多肽之蛋白質於人類患者中具有24至360小時、48至360小時、72至360小時、96至360小時、或120至360小時之血清半衰期。
於一些實施例中，該等多肽具有大於50%、大於60%、大於70%或大於80%之HSA之血清半衰期的於人類患者中血清半衰期。於一些實施例中，該等多肽具有50%至80%、50%至90%、或50%至100%之HSA之血清半衰期的於人類患者中血清半衰期。
於一些實施例中，AFFIMER ®多肽(HSA或PD-L1結合AFFIMER ®多肽)具有各獨立地以通式(I)表示之胺基酸序列： FR1-(Xaa) n-FR2-(Xaa) m-FR3 (I)， 其中 ●  FR1為與MIPGGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 1)或MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLA (SEQ ID NO: 2)具有至少70%同一性之胺基酸序列； ●  FR2為與GTNYYIKVRA GDNKYMHLKV FKSL (SEQ ID NO: 3)或STNYYIKVRA GDNKYMHLKV FNGP (SEQ ID NO: 4)具有至少70%同一性之胺基酸序列； ●  FR3為與ADRVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 5)或EDLVLTGYQV DKNKDDELTG F (SEQ ID NO: 6)具有至少70%同一性之胺基酸序列； ●  Xaa每次出現時個別地為胺基酸， ●  n為3至20之整數；且 ●  m為3至20之整數。
於一些實施例中，FR1為與SEQ ID NO: 1及/或2具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之多肽序列。於一些實施例中，FR1為與SEQ ID NO: 1及/或2具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列；於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 3及/或4具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之多肽序列。於一些實施例中，FR2為與SEQ ID NO: 3及/或4具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列；於一些實施例中，FR3為與SEQ ID NO: 5及/或6具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同源性之多肽序列。於一些實施例中，FR3為與SEQ ID NO: 5及/或6具有至少80%、85%、90%、95%或甚至98%同一性之多肽序列。
於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 16-50中任一者之環2胺基酸序列( 表 1)。於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 51-85中任一者之環4胺基酸序列( 表 1)。
於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 16-50中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 16-50中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 16-50中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 51-85中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 51-85中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含SEQ ID NO: 51-85中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 86-138中任一者之環2胺基酸序列( 表 2)。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 86-138中任一者之環4胺基酸序列( 表 2)。
於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 86-138中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含與SEQ ID NO: 86-138中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) n包含SEQ ID NO: 86-138中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 139-191中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含與SEQ ID NO: 139-191中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，(Xaa) m包含SEQ ID NO: 139-191中任一者之胺基酸序列。 表 1. PD-L1 結合 AFFIMER ® 環序列之實例
名稱 環 2 SEQ ID NO: 環 4 SEQ ID NO:
PD-L1-01 KAWGPKQWW 16 GRTIQ 51
PD-L1-02 KPYGPRDWD 17 EPQLDTSPI 52
PD-L1-03 KEYGPEEWW 18 GDYEQVLIH 53
PD-L1-04 HAYGPRDWD 19 PADHVLEEA 54
PD-L1-05 KDHGPIAWW 20 EDTNTDGAL 55
PD-L1-06 NKHFHQRFW 21 GQSWDQRRQ 56
PD-L1-07 NKHFPIHFW 22 SKSPIDLPF 57
PD-L1-08 HEFGPAEWD 23 DPQDVYLNQ 58
PD-L1-09 NAHFPQSFW 24 GSLHSFGST 59
PD-L1-00 KEHGPDSWW 25 QEKNQWVEE 60
PD-L1-11 NQHFPHSFW 26 QKNYEEDPH 61
PD-L1-12 NAHFGPRFW 27 WDGHKRFAD 62
PD-L1-13 NTWFPESFW 28 DDNQERQEH 63
PD-L1-14 NQHFPQSFW 29 AVTQEDQAV 64
PD-L1-15 KQYGPDDWW 30 EVDWKYQDH 65
PD-L1-16 KDWGPSNWW 31 VDDKTLSKD 66
PD-L1-17 KQFGPKDWW 32 QGQGKDPSQ 67
PD-L1-18 NHHFPKRFW 33 GHQSEVQHS 68
PD-L1-19 YRHFPQWH 34 TGTSIWNQD 69
PD-L1-20 NIHFPPNFW 35 GVHDSLQGYDA 70
PD-L1-21 YTHFPQWT 36 QKGQKIDKF 71
PD-L1-22 NDHFPHTFW 37 DDELHDTRH 72
PD-L1-23 NQHFPSYFW 38 ATTGDEWDR 73
PD-L1-24 NQYFPPHFW 39 SHPHSNHTS 74
PD-L1-25 KKHFPASFW 40 WRTDYKYEE 75
PD-L1-26 KKFFPKHFW 41 NDPHDSVPH 76
PD-L1-27 KLHFPRSFW 42 GQQRENEQE 77
PD-L1-28 YKHFPPNFW 43 GERQQDDAN 78
PD-L1-29 EEHFPFQFW 44 AYREGSQWT 79
PD-L1-30 KPHFPDNFW 45 EFYDHGIIQ 80
PD-L1-31 YQYFPDQFN 46 ENEATRDQH 81
PD-L1-32 VQWFPRSFW 47 GYDHEDNRG 82
PD-L1-33 AAHFPEHFW 48 QPADMSAEF 83
PD-L1-34 REGRQDWVL 49 WVPFPHQQL 84
PD-L1-35 WVPFPHQQL 50 REGRQDWVL 85
表 2. HSA 結合 AFFIMER ® 環序列之實例
名稱 環 2 SEQ ID NO: 環 4 SEQ ID NO:
HSA-00 WTQPKNEHH 86 RFKYFAHYQ 139
HSA-01 HLKHTDAQP 87 FHDFWHRRW 140
HSA-02 HDQDVLHAW 88 DWYHYWWEV 141
HSA-03 KFHRQEWAD 89 STRSIHVTT 142
HSA-04 PEDFWDPEH 90 KQHHHYLDK 143
HSA-05 VVRTTGHVV 91 HSAQDREIP 144
HSA-06 YWWFCTGQS 92 WVQSGYNSQ 145
HSA-07 IHHRQARSL 93 AVFWGKWSD 146
HSA-08 SHRRRAYIW 94 QSFDKPWTT 147
HSA-09 WDSHHWRAP 95 HYPLKYSFE 148
HSA-10 DKRVKYGQ 96 WHHPWHRNR 149
HSA-11 SDWVYALQL 97 DPWWAWVVW 150
HSA-12 FWWFWY 98 FDNQDLIQY 151
HSA-13 VRDWPWNTF 99 EKKNWYKWD 152
HSA-14 QKKRDEDYI 100 DRHKSRWGI 153
HSA-15 GVHEEPRKL 101 LNPFTPSVT 154
HSA-16 EWWQKHWPS 102 YKGALLNHD 155
HSA-17 NFFQRRWPG 103 WKFRNTERG 156
HSA-18 DWWQAKWPH 104 YKVHQSSGG 157
HSA-19 GIWQSRWPG 105 FHPIAGRPW 158
HSA-20 GYWAAKWPG 106 FPNTSYDLQ 159
HSA-21 GFYADHWPG 107 FAHYNLKSG 160
HSA-22 NWYQQRWPG 108 WHNYGESSG 161
HSA-23 GFYARHWPG 109 KFYYADHQW 162
HSA-24 DFWKAHWPG 110 YTHADPHSQ 163
HSA-25 DFYSVRWPG 111 FGVPQLGAG 164
HSA-26 YWAANHASK 112 YSGFPFAGF 165
HSA-27 IKRLEHWEY 113 WFSWPYTPL 166
HSA-28 EWDSPWSEN 114 YYHPSIQST 167
HSA-29 KHKNLRWPF 115 FLGWKDTVV 168
HSA-30 RHFPKQTNW 116 DWWKWWWAK 169
HSA-31 VWGPEYQHQ 117 NAGWPLVPE 170
HSA-32 TWKNNGQDV 118 YALDPFGGK 171
HSA-33 ATWLNYYLP 119 GYKFWGVSD 172
HSA-34 DQESLFLNN 120 QGKQYILLR 173
HSA-35 GFYAQHWPD 121 YKRHSAHDY 174
HSA-36 GHYARYWPG 122 WAQKSKVHQ 175
HSA-37 GFWASKWPG 123 FTAVSKKDA 176
HSA-38 GFWQRKWPN 124 WGDKENIWF 177
HSA-39 VWPADNDLK 125 WSGHPWVQK 178
HSA-40 HWAWTSPGY 126 YADYPLSPK 179
HSA-41 NFFQRRWPG 127 WKFRNTDRG 180
HSA-42 HHSHRLKGQ 128 QTVATHYHY 181
HSA-43 YQNTIFLSI 129 WHAKHLLSH 182
HSA-44 FQDQFTWSQ 130 SGIKKADSV 183
HSA-45 GEPHWPWQA 131 KANLINVKS 184
HSA-46 ADPRHPWVE 132 WKSHVEVRS 185
HSA-47 FHKRFQSQG 133 WVTQKYIIQ 186
HSA-48 EWWQNRWPN 134 WEHAKDWPT 187
HSA-49 EWYQTRWPG 135 FHSKVLDKA 188
HSA-50 EFWQRHWPG 136 YGAQKQAVW 189
HSA-51 KFYERHWPG 137 FSASHFTSQ 190
共有 GWWQRRWPG 138 X 1X 2AX 3KX 4DX 5Q 191
於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 192-200中任一者之胺基酸序列( 表 3)。
於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 192-200中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 192-200中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽包含SEQ ID NO: 192-200中任一者之胺基酸序列。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽包含選自SEQ ID NO: 201-235中任一者之胺基酸序列( 表 4)。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 201-235中任一者之胺基酸序列具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽包含與SEQ ID NO: 201-235中任一者之胺基酸序列具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽包含SEQ ID NO: 201-235中任一者之胺基酸序列。 表 3. PD-L1 結合 AFFIMER ® 多肽序列之實例
蛋白質序列 SEQ ID NO:
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAK EHGPDSWWST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPQEKNQWVE EADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 192
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAK EYGPEEWWST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPGDYEQVLI HADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 193
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAK DHGPIAWWST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPEDTNTDGA LADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 194
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAK DWGPSNWWST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPVDDKTLSK DADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 195
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAN TWFPESFWST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPDDNQERQE HADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 196
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAK PYGPRDWDST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPEPQLDTSP IADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 197
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAH AYGPRDWDST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPPADHVLEE AADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 198
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAA AHFPEHFWST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPQPADMSAE FADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 199
MIPRGLSEAK PATPEIQEIV DKVKPQLEEK TNETYGKLEA VQYKTQVLAR EGRQDWVLST NYYIKVRAGD NKYMHLKVFN GPWVPFPHQQ LADRVLTGYQ VDKNKDDELT GF 200
表 4. HSA 結合 AFFIMER ® 多肽序列之實例
名稱 序列 SEQ ID NO:
HSA-18 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADWWQAKWPHSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYKVHQSSGGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 201
HSA-19 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGIWQSRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFHPIAGRPWADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 202
HSA-20 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGYWAAKWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFPNTSYDLQADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 203
HSA-21 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGFYADHWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFAHYNLKSGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 204
HSA-22 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANWYQQRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWHNYGESSGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 205
HSA-23 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGFYARHWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPKFYYADHQWADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 206
HSA-24 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADFWKAHWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYTHADPHSQADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 207
HSA-25 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADFYSVRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFGVPQLGAGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 208
HSA-26 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAYWAANHASKSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYSGFPFAGFADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 209
HSA-27 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAIKRLEHWEYSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWFSWPYTPLADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 210
HSA-28 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAEWDSPWSENSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYYHPSIQSTADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 211
HSA-29 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAKHKNLRWPFSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFLGWKDTVVADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 212
HSA-30 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLARHFPKQTNWSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPDWWKWWWAKADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 213
HSA-31 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAVWGPEYQHQSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPNAGWPLVPEADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 214
HSA-32 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLATWKNNGQDVSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYALDPFGGKADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 215
HSA-33 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAATWLNYYLPSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPGYKFWGVSDADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 216
HSA-34 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADQESLFLNNSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPQGKQYILLRADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 217
HSA-35 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGFYAQHWPDSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYKRHSAHDYADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 218
HSA-36 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGHYARYWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWAQKSKVHQADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 219
HSA-37 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGFWASKWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFTAVSKKDAADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 220
HSA-38 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGFWQRKWPNSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWGDKENIWFADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 221
HSA-39 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAVWPADNDLKSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWSGHPWVQKADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 222
HSA-40 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAHWAWTSPGYSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYADYPLSPKADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 223
HSA-41 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 224
HSA-42 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAHHSHRLKGQSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPQTVATHYHYADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 225
HSA-43 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAYQNTIFLSISTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWHAKHLLSHADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 226
HSA-44 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAFQDQFTWSQSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPSGIKKADSVADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 227
HSA-45 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAGEPHWPWQASTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPKANLINVKSADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 228
HSA-46 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAADPRHPWVESTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKSHVEVRSADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 229
HSA-47 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAFHKRFQSQGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWVTQKYIIQADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 230
HSA-48 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAEWWQNRWPNSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWEHAKDWPTADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 231
HSA-49 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAEWYQTRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFHSKVLDKAADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 232
HSA-50 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAEFWQRHWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYGAQKQAVWADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 233
HSA-51 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLAKFYERHWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPFSASHFTSQADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 234
HSA-41 CQ MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAAAGGRAEQKLISEEDLGCAENLYFQGGAAGHHHHHH 235
於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽藉由包含選自SEQ ID NO: 236-243及297中任一者之核酸序列之聚核苷酸編碼( 表 5)。
於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽藉由包含與SEQ ID NO: 236-243及297中任一者之核酸序列具有至少80%或至少90%同一性之核酸序列之聚核苷酸編碼。於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽藉由包含與SEQ ID NO: 236-243及297中任一者之核酸序列具有80%至90%同一性之核酸序列之聚核苷酸編碼。於一些實施例中，PD-L1結合AFFIMER ®多肽藉由包含SEQ ID NO: 236-243及297中任一者之核酸序列之聚核苷酸編碼。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽藉由包含選自SEQ ID NO: 244-276中任一者之核酸序列之聚核苷酸編碼( 表 6)。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽藉由包含與SEQ ID NO: 244-276中任一者之核酸序列具有至少80%或至少90%同一性之核酸序列之聚核苷酸編碼。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽藉由包含與SEQ ID NO: 244-276中任一者之核酸序列具有80%至90%同一性之核酸序列之聚核苷酸編碼。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽藉由包含SEQ ID NO: 244-276中任一者之核酸序列之聚核苷酸編碼。 表 5. PD-L1 結合 AFFIMER ® 聚核苷酸序列之實例
名稱 DNA 序列 SEQ ID NO:
PD-L1-00 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAAAGAACATGGTCCAGATTCTTGGTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGCAGGAAAAAAACCAGTGGGTTGAAGAAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 297
PD-L1-16 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAAAGATTGGGGTCCATCTAACTGGTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGTTGATGATAAAACCCTGTCTAAAGATGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 236
PD-L1-05 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAAAGATCATGGTCCAATCGCATGGTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGAAGATACCAACACCGATGGTGCACTGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 237
PD-L1-02 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAAACCATACGGTCCACGTGATTGGGATTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGAACCACAGCTGGATACCTCTCCAATCGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 238
PD-L1-13 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAACACCTGGTTTCCAGAATCTTTTTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGATGATAACCAGGAACGTCAGGAACATGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 239
PD-L1-34 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCACGTGAAGGTCGTCAGGATTGGGTTCTGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGGTTCCATTTCCACATCAGCAGCTGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 240
PD-L1-04 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCACATGCATACGGTCCACGTGATTGGGATTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGCCAGCAGATCATGTTCTGGAAGAAGCAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 241
PD-L1-03 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAAAGAATACGGTCCAGAAGAATGGTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGGTGATTACGAACAGGTTCTGATCCATGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCGCGGCCGCGGGTCATCACCACCACCACCATTAG 242
PD-L1-33 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGCTGCTCATTTCCCGGAACATTTCTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGCAGCCGGCTGATATGTCTGCTGAATTCGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTCCTGCAGGCGGCCGCGCACCACCACCACCACCACTG 243
表 6. H SA 結合 AFFIMER ® 聚核苷酸序列之實例
名稱 DNA 序列 SEQ ID NO:
HSA-18 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGATTGGTGGCAGGCAAAATGGCCACATTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACAAAGTTCATCAGTCTTCTGGTGGTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 244
HSA-19 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTATCTGGCAGTCTCGTTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTCATCCAATCGCAGGTCGTCCATGGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 245
HSA-20 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTTACTGGGCAGCAAAATGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTCCAAACACCTCTTACGATCTGCAGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 246
HSA-21 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTTTTTACGCAGATCATTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTGCACATTACAACCTGAAATCTGGTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 247
HSA-22 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAACTGGTACCAGCAGCGTTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGCATAACTACGGTGAATCTTCTGGTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 248
HSA-23 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTTTTTACGCACGTCATTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGAAATTTTACTACGCAGATCATCAGTGGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 249
HSA-24 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGATTTTTGGAAGGCACATTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACACCCATGCAGATCCACATTCTCAGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 250
HSA-25 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGATTTTTACTCTGTTCGTTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTGGTGTTCCACAGCTGGGTGCAGGTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 251
HSA-26 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCATACTGGGCAGCAAACCATGCATCTAAATCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACTCTGGTTTTCCATTTGCAGGTTTTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 252
HSA-27 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAATCAAACGTCTGGAACATTGGGAATACTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGTTTTCTTGGCCATACACCCCACTGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 253
HSA-28 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGAATGGGATTCTCCATGGTCTGAAAACTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACTACCATCCATCTATCCAGTCTACCGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 254
HSA-29 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAAACATAAAAACCTGCGTTGGCCATTTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTCTGGGTTGGAAAGATACCGTTGTTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 255
HSA-30 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCACGTCATTTTCCAAAACAGACCAACTGGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGATTGGTGGAAATGGTGGTGGGCAAAAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 256
HSA-31 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGTTTGGGGTCCAGAATACCAGCATCAGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGAACGCAGGTTGGCCACTGGTTCCAGAAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 257
HSA-32 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAACCTGGAAAAACAACGGTCAGGATGTTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACGCACTGGATCCATTTGGTGGTAAAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 258
HSA-33 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGCAACCTGGCTGAACTACTACCTGCCATCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGGGTTACAAATTTTGGGGTGTTTCTGATGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 259
HSA-34 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGATCAGGAATCTCTGTTTCTGAACAACTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGCAGGGTAAACAGTACATCCTGCTGCGTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 260
HSA-35 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTTTTTACGCACAGCATTGGCCAGATTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACAAACGTCATTCTGCACATGATTACGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 261
HSA-36 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTCATTACGCACGTTACTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGGCACAGAAATCTAAAGTTCATCAGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 262
HSA-37 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTTTTTGGGCAAGTAAATGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTACCGCAGTTTCTAAAAAAGATGCAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 263
HSA-38 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTTTTTGGCAGCGTAAATGGCCAAACTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGGGTGATAAAGAAAACATCTGGTTTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 264
HSA-39 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGTTTGGCCAGCAGATAACGATCTGAAATCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGTCTGGTCATCCATGGGTTCAGAAAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 265
HSA-40 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCACATTGGGCATGGACCTCTCCAGGTTACTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACGCAGATTACCCACTGTCTCCAAAAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 266
HSA-41 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAAACTTTTTTCAGCGTCGTTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGAAATTTCGTAACACCGATCGTGGTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 267
HSA-42 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCACATCATTCTCATCGTCTGAAAGGTCAGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGCAGACCGTTGCAACCCATTACCATTACGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 268
HSA-43 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCATACCAGAACACCATCTTTCTGTCTATCTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGCATGCAAAACATCTGCTGTCTCATGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 269
HSA-45 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCATTTCAGGATCAGTTTACCTGGTCTCAGTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTCTGGTATCAAAAAAGCAGATTCTGTTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 270
HSA-46 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGGTGAACCACATTGGCCATGGCAGGCATCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGAAAGCAAATTTGATAAACGTGAAATCTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 271
HSA-47 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGCAGATCCACGTCATCCATGGGTTGAATCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGAAATCTCATGTTGAAGTTCGTTCTGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 272
HSA-48 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCATTTCATAAACGTTTTCAGTCTCAGGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGGTTACCCAGAAATACATCATCCAGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 273
HSA-49 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGAATGGTGGCAGAACCGTTGGCCAAACTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTGGGAACATGCAAAAGATTGGCCAACCGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 274
HSA-50 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGAATGGTACCAGACCCGTTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTTTCATTCTAAAGTTCTGGATAAAGCAGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 275
HSA-51 ATGATCCCGCGTGGCCTGTCTGAAGCTAAACCAGCAACTCCGGAAATTCAAGAGATCGTCGATAAGGTGAAACCGCAGCTGGAAGAGAAAACGAACGAAACCTACGGTAAGCTGGAAGCGGTCCAGTACAAAACCCAAGTGCTAGCAGAATTTTGGCAGCGTCATTGGCCAGGTTCCACCAACTATTACATTAAGGTTCGTGCCGGTGACAATAAGTATATGCACCTGAAAGTGTTCAACGGCCCGTACGGTGCACAGAAACAGGCAGTTTGGGCGGACCGTGTTCTGACCGGTTACCAGGTTGACAAGAACAAAGATGACGAGCTGACGGGTTTC 276
本文中融合蛋白可包含PD-L1結合AFFIMER ®多肽中之任一者或多者及/或HSA結合AFFIMER ®多肽中之任一者或多者。例如，融合蛋白可包含1、2、3個或更多個PD-L1結合AFFIMER ®多肽分子及1、2、3個或更多個HSA結合AFFIMER ®多肽分子。於一些實施例中，融合蛋白包含3個(至少3個) PD-L1結合AFFIMER ®多肽分子及1個(至少1個) HSA結合AFFIMER ®多肽分子。
於一些實施例中，融合蛋白包含2個PD-L1結合AFFIMER ®多肽及1個HSA結合AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，該融合蛋白自N端至C端包含第一PDL-L1結合AFFIMER ®多肽、第二PD-L1結合AFFIMER ®多肽及HSA結合AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，該融合蛋白自N端至C端包含第一PDL-L1結合AFFIMER ®多肽、HSA結合AFFIMER ®多肽及第二PD-L1結合AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，該融合蛋白自N端至C端包含HSA結合AFFIMER ®多肽、第一PDL-L1結合AFFIMER ®多肽及第二PD-L1結合AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，融合蛋白之AFFIMER ®多肽直接彼此結合。於一些實施例中，融合蛋白之AFFIMER ®多肽經由如本文中所述之一或多個連接子彼此結合。
於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與 表 7(例如，SEQ ID NO: 277-291)中之胺基酸序列中之任一者具有至少80%或至少90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 277-291之胺基酸中之任一者具有80%至90%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含SEQ ID NO: 277-291之胺基酸中之任一者。
於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 277具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 278具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 279具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 280具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 281具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 282具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 283具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 284具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 285具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 286具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 287具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 288具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 289具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 290具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，AFFIMER ®融合蛋白包含與SEQ ID NO: 291具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%同一性之胺基酸序列。 表 7. 與 PD-L1 結合 AFFIMER ® 蛋白之半衰期延長線性融合
名稱 序列 SEQ ID NO:
AVA04-236 XT7 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEHGPDSWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP QEKNQWVEE ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 277
AVA04-236 XT8 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEHGPDSWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP QEKNQWVEE ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 278
AVA04-261 XT9 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA HAYGPRDWD STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PADHVLEEA ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 279
AVA04-261 XT10 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA HAYGPRDWD STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PADHVLEEA ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 280
AVA04-269 XT11 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEYGPEEWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GDYEQVLIH ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 281
AVA04-269 XT12 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA KEYGPEEWW STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GDYEQVLIH ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 282
AVA04-251 XT14 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 283
AVA04-251 XT15 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 284
AVA04-251 XT16 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 285
AVA04-251 XT14 cys MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFC 286
AVA04-182 XT20 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA FALPEFEYM STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PMIRRKNEV ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA FALPEFEYM STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP PMIRRKNEV ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 287
SQT gly XT28 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GGGGGGGGG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GGGGGGGGG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA GGGGGGGGG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP GGGGGGGGG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA NFFQRRWPG STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WKFRNTDRG ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 288
AFFIMER ®XT 「AVA-41」 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLANFFQRRWPGSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPWKFRNTDRGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 289
AVA04-251 XT60 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADWWQAKWPHSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYKVHQSSGGADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 290
AVA04-251 XT61 MIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLADWWQAKWPHSTNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGPYKVHQSSGGADRVLTGYQVDKNKDDELTGFAEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKMIPRGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA REGRQDWVL STNYYIKVRAGDNKYMHLKVFNGP WVPFPHQQL ADRVLTGYQVDKNKDDELTGF 291
本文中所提供之融合蛋白包含連接至PD-L1結合AFFIMER ®多肽之HSA結合AFFIMER ®多肽且由於結合AFFIMER ®多肽之存在，具有延長之半衰期。術語半衰期係指物質(包含PD-L1結合AFFIMER ®多肽之蛋白質)失去其藥理學或生理學活性或濃度之一半所花時間的量。生物半衰期可受物質之消除、排泄、降解(例如，酶促降解)，或於身體之某些器官或組織中之吸收及濃度影響。生物半衰期可(例如)藉由測定物質之血漿濃度達到其穩態含量之一半所花時間來評估(「血漿半衰期」)。
於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽延長PD-L1結合AFFIMER ®多肽於活體內之血清半衰期。例如，HSA結合AFFIMER ®多肽可相對於不連接至HSA結合AFFIMER ®多肽之PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期延長PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期至少1.2倍。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽相對於不連接至HSA結合AFFIMER ®多肽之PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期延長PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽相對於不連接至HSA結合AFFIMER ®多肽之PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期延長PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期1.2倍至5倍、1.2倍至10倍、1.5倍至5倍、1.5倍至10倍、2倍至5倍、2倍至10倍、3倍至5倍、3倍至10倍、15倍至5倍、4倍至10倍、或5倍至10倍。於一些實施例中，HSA結合AFFIMER ®多肽於活體內投與後相對於不連接至HSA結合AFFIMER ®多肽之PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期延長PD-L1結合AFFIMER ®多肽之半衰期至少6小時、至少12小時、至少24小時、至少48小時、至少72小時、至少96小時，例如，至少1週。
多肽多肽為任何長度之胺基酸(天然產生或非天然產生，例如，胺基酸類似物)之聚合物。除非另有指定，否則本文中術語「多肽」及「肽」可互換使用。蛋白質為多肽之一個實例。應瞭解，多肽可係直鏈或分支鏈，其可包含天然產生及/或非天然產生之(例如，經修飾之)胺基酸，及/或其可包含非胺基酸(例如，散佈在聚合物中)。如本文中所提供，多肽可(例如)經由二硫鍵形成、醣基化、脂化、乙醯化、磷酸化或與標記組分結合來修飾(例如，天然或非天然)。於一些實例中，多肽可含有胺基酸(包括例如非天然胺基酸)之至少一種類似物及/或其他修飾。
胺基酸(亦稱作胺基酸殘基)參與多肽之肽鍵。一般而言，本文中用於指定胺基酸所用之縮寫係基於IUPAC-IUB生物化學命名委員會之建議(參見Biochemistry (1972) 11:1726-1732)。例如，Met、Ile、Leu、Ala及Gly各自表示甲硫胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸及甘胺酸之「殘基」。殘基為源自對應α-胺基酸之藉由消除羧基之OH部分及α-胺基之H部分之基團。胺基酸側鏈為排除--CH(NH2)COOH部分之胺基酸之部分，如由K. D. Kopple，「Peptides and Amino Acids」，W. A. Benjamin Inc., New York and Amsterdam, 1966，第2及33頁所定義。
於一些實施例中，本文中所用之胺基酸為(例如)於蛋白質中發現之天然產生之胺基酸，或含有胺基及羧基之此等胺基酸之天然產生之合成代謝或分解代謝產物。胺基酸側鏈之實例包括選自下列胺基酸之彼等之側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、離胺酸、精胺酸、脯胺酸、組胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸，及已經識別為肽基多醣細菌細胞壁之成分之彼等胺基酸及胺基酸類似物。
具有鹼性側鏈之胺基酸包括Arg、Lys及His。具有酸性側鏈之胺基酸包括Glu及Asp。具有中性極性側鏈之胺基酸包括Ser、Thr、Asn、Gln、Cys及Tyr。具有中性非極性側鏈之胺基酸包括Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Pro、Trp及Phe。具有非極性脂族側鏈之胺基酸包括Gly、Ala、Val、Ile及Leu。具有疏水性側鏈之胺基酸包括Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr及Trp。具有小的疏水性側鏈之胺基酸包括Ala及Val。具有芳族側鏈之胺基酸包括Tyr、Trp及Phe。
術語胺基酸包含本文中提及之任何特定胺基酸之類似物、衍生物及同類；例如，AFFIMER ®多肽(特定言之，若藉由化學合成產生)可包含胺基酸類似物，諸如，例如，氰基丙胺酸、刀豆胺酸、黎豆胺酸、正白胺酸、3-磷酸絲胺酸、高絲胺酸、二羥基-苯基丙胺酸、5-羥基色胺酸、1-甲基組胺酸、3-甲基組胺酸、二胺基庚二酸、鳥胺酸或二胺基丁酸。本文中適宜之具有側鏈之其他天然產生之胺基酸代謝物或前驅體將由熟習此項技術者識別及包含於本發明之範圍內。
當胺基酸之結構容許立體異構形式時，本文中亦包含此等胺基酸之(D)及(L)立體異構體。本文中胺基酸之構型藉由適宜符號(D)、(L)或(DL)指定；此外，當不指定構型時，胺基酸或殘基可具有構型(D)、(L)或(DL)。應注意，本發明化合物中之一些之結構包含不對稱碳原子。因此，應瞭解，自此不對稱性產生之異構體包含於本發明之範圍內。此等異構體可呈實質上純形式藉由經典分離技術及藉由空間控制合成獲得。出於本發明之目的，除非明確相反指定，否則命名之胺基酸應解釋為包含(D)或(L)立體異構體二者。
於兩種或更多種核酸或多肽之背景下，同一性百分比係指當針對最大一致比較及比對(若必要，則引入空隙)時，相同(相同/ 100%同一性)或具有指定百分比(例如，至少70%同一性)之相同核苷酸或胺基酸殘基之兩種或更多種序列或子序列，不考慮任何保守胺基酸取代作為序列同一性之部分。同一性百分比可使用序列比較軟體或演算法或藉由視覺檢查量測。可用於獲得胺基酸或核苷酸序列之比對之各種演算法及軟體係此項技術中熟知。此等包括(但不限於) BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin包及其變型。於一些實施例中，本發明之兩種核酸或多肽係實質上相同，意指當針對最大一致比較及比對時，其具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%，及於一些實施例中，至少95%、96%、97%、98%、99%核苷酸或胺基酸殘基同一性，如使用序列比較演算法或藉由視覺檢查所量測。於一些實施例中，同一性在胺基酸序列之區域上存在，該區域長度為至少約10個殘基，至少約20個殘基，至少約40至60個殘基，至少約60至80個殘基或介於其中之任何整數值。於一些實施例中，同一性在較60至80個殘基更長區域，諸如至少約80至100個殘基上存在，及於一些實施例中，序列在正在比較序列(諸如標靶蛋白或抗體之編碼區)之全長上實質上相同。於一些實施例中，同一性在核苷酸序列之區域上存在，該區域為長度至少約10個鹼基、至少約20個鹼基、至少約40至60個鹼基、至少約60至80個鹼基或介於其中之任何整數值。於一些實施例中，同一性在較60至80個鹼基更長區域，諸如至少約80至1000個鹼基或更多上存在，及於一些實施例中，序列在正在比較序列(諸如編碼所關注蛋白質之核苷酸序列)之全長上實質上相同。
保守胺基酸取代為其中一個胺基酸殘基經具有相似側鏈之另一胺基酸殘基置換者。具有相似側鏈之胺基酸殘基之家族已於此項技術中一般定義，包括鹼性側鏈(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如，天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。例如，苯丙胺酸經酪胺酸取代為保守取代。一般而言，本發明之多肽、可溶性蛋白質及/或抗體之序列中之保守取代不廢除含有胺基酸序列之多肽、可溶性蛋白質或抗體與標靶結合位點之結合。識別不消除結合之胺基酸保守取代之方法係此項技術中熟知。
本文中，應瞭解，經分離分子(例如，多肽(例如，可溶性蛋白質、抗體等)、聚核苷酸(例如，載體)、細胞或其他組合物)係呈自然中未發現之形式。經分離分子(例如)已經純化至自然中不可能之程度。
於一些實施例中，經分離分子(例如，多肽(例如，可溶性蛋白質、抗體等)、聚核苷酸(例如，載體)、細胞或其他組合物)係實質上純，其係指至少50%純(例如，不含50%之與分子之未經純化形式相關聯之污染物)、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純之經分離分子。
包含多肽融合物之結合物本文中動詞結合(與動詞連接可互換使用)係指將兩個或更多個分子(例如，多肽及/或化學部分)接合在一起，以形成另一分子。因此，一個分子(例如，PD-L1結合AFFIMER ®多肽)與另一分子(例如，PD-L1 AFFIMER ®多肽、藥物分子或其他治療性蛋白或核酸)結合形成結合物。兩個或更多個分子之接合可係(例如)通過非共價鍵或共價鍵。結合物之非限制性實例包括化學結合物(例如，通過「點擊」化學或另一化學反應接合)及融合物(藉由連續肽鍵連接之兩個分子)。於一些實施例中，結合物為融合多肽，例如，融合蛋白。
融合多肽(例如，融合蛋白)為包含藉由包含至少兩個分離分子(例如，兩個基因)之核苷酸序列之聚核苷酸編碼之至少兩個域(例如，蛋白域)的多肽。於一些實施例中，融合蛋白包含通過醯胺鍵共價連接(至多肽之胺基酸)以形成連續融合多肽(例如，融合蛋白)之兩個AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，融合蛋白包含通過醯胺鍵共價連接(至多肽之胺基酸)以形成連續融合多肽(例如，融合蛋白)之三個AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，AFFIMER ®多肽(例如，2、3、4個或更多個AFFIMER ®多肽)通過AFFIMER ®多肽(例如，HSA結合AFFIMER ®多肽)之C-端或N-端處之連續肽鍵彼此結合。
連接子為在第一多肽(例如，AFFIMER ®多肽)與第二多肽(例如，另一AFFIMER ®多肽、Fc域、配位體結合域等)之間插入之分子。連接子可為任何分子，例如，一或多個核苷酸、胺基酸、化學官能基。於一些實施例中，該連接子為肽連接子(例如，兩個或更多個胺基酸)。連接子不應不利影響多肽之表現、分泌或生物活性。於一些實施例中，連接子非抗原性且不引用免疫反應。免疫反應包括來自先天免疫系統及/或適應性免疫系統之反應。因此，免疫反應可為細胞介導之反應及/或激素免疫反應。免疫反應可為(例如) T細胞反應、B細胞反應、自然殺手(NK)細胞反應、單核細胞反應及/或巨噬細胞反應。其他細胞反應於本文中經考慮。
於一些實施例中，連接子為非編碼蛋白。
由研究者設計之經驗連接子一般根據其結構分成3類：可撓性連接子、剛性連接子及活體內可裂解連接子。除了於將功能域連接在一起中(作為可撓性及剛性連接子)或於活體內釋放游離功能域中(作為活體內可裂解連接子)之基本作用，連接子可針對產生融合蛋白提供許多其他優點，諸如提高生物活性，增加表現量，及達成所需藥物動力學譜。連接子不應不利影響融合蛋白之表現、分泌或生物活性。連接子不應係抗原性且不應引起免疫反應。
適宜連接子為熟習此項技術者已知及通常包含甘胺酸及絲胺酸殘基之混合物及通常包含空間上不受阻之胺基酸。可併入可用連接子之其他胺基酸包括蘇胺酸及丙胺酸殘基。連接子長度範圍可為(例如)長度1至50個胺基酸，長度1至22個胺基酸，長度1至10個胺基酸，長度1至5個胺基酸，或長度1至3個胺基酸。於一些實施例中，該連接子可包含裂解位點。於一些實施例中，該連接子可包含酵素裂解位點，使得第二多肽可自第一多肽分離。
於一些實施例中，該連接子可表徵為可撓性。當接合域需要一定程度之移動或相互作用時，通常應用可撓性連接子。其一般由小的非極性(例如，Gly)或極性(例如，Ser或Thr)胺基酸組成。參見，例如，Argos P. (1990) 「An investigation of oligopeptides linking domains in protein tertiary structures and possible candidates for general gene fusion」 J Mol Biol. 211:943-958。此等胺基酸之小尺寸提供靈活性及允許連接功能域之移動性。Ser或Thr之併入可藉由與水分子形成氫鍵來維持連接子於水性溶液中之穩定性，及因此減少連接子與蛋白質部分之不利相互作用。最常用可撓性連接子具有主要由Gly及Ser殘基之延伸組成之序列(「GS」連接子)。最廣泛使用之可撓性連接子之實例具有(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n之序列。藉由調整副本數「n」，可最佳化此GS連接子之長度以達成功能域之適宜分離，或以維持必要域間相互作用。除了GS連接子外，已針對重組融合蛋白設計許多其他可撓性連接子。儘管此等可撓性連接子於小或極性胺基酸(諸如Gly及Ser)中亦係富集的，但是可含有另外胺基酸(諸如Thr及Ala)以維持靈活性，以及極性胺基酸(諸如Lys及Glu)以提高溶解度。
於一些實施例中，該連接子可表徵為剛性。雖然可撓性連接子具有被動連接功能域及允許一定程度之移動之優點，但是於某些融合蛋白實施例中，此等連接子缺少剛性可為限制，諸如在表現產量或生物活性方面。可撓性連接子於此等實例中之無效性歸因於蛋白質域之不充分分離或其彼此干擾之不充分減少。在此等情況下，已成功應用剛性連接子以保持域之間之固定距離及維持其獨立功能。
許多天然連接子展示α-螺旋結構。該α-螺旋結構係剛性且穩定，具有片段內部氫鍵及緊密包裝主鏈。因此，僵硬α-螺旋連接子可充當蛋白質域之間之剛性間隔子。George等人(2002) 「An analysis of protein domain linkers: their classification and role in protein folding」 Protein Eng. 15(11):871-9。一般而言，剛性連接子藉由採用α-螺旋結構或藉由含有多個Pro殘基展示相對強硬結構。在許多情況下，其較可撓性連接子更有效分離功能域。連接子之長度可容易藉由改變副本數目以達成域之間之最佳距離來調整。因此，當域之空間分離對保留融合蛋白之穩定性或生物活性係關鍵時，選擇剛性連接子。就此而言，已應用具有(EAAAK)之序列之α螺旋形成連接子以構築許多重組融合蛋白。剛性連接子之另一種類型具有富含Pro序列，(XP)n，其中X指定任何胺基酸，較佳地Ala、Lys或Glu。
僅為了說明，示例性連接子包括：
可撓性 (GGGGS) n(i.e., n = 1-6) SEQ ID NO: 293
可撓性 (Gly) 8 SEQ ID NO: 298
可撓性 (Gly) 6 SEQ ID NO: 299
可撓性 KESGSVSSEQLAQFRSLD SEQ ID NO: 300
可撓性 EGKSSGSGSESKST SEQ ID NO: 301
可撓性 GSAGSAAGSGEF SEQ ID NO: 302
剛性 (EAAAK) n(i.e., n = 1-6) SEQ ID NO: 303
剛性 A(EAAAK) 4ALEA(EAAAK) 4A SEQ ID NO: 304
剛性 PAPAP SEQ ID NO: 305
剛性 AEAAAKEAAAKA SEQ ID NO: 306
剛性 (Ala-Pro)n (10 to 34 aa) SEQ ID NO: 307
可用於標的融合蛋白之其他連接子包括(但不限於) SerGly、GGSG (SEQ ID NO: 313)、GSGS (SEQ ID NO: 314)、GGGS (SEQ ID NO: 315)、S(GGS)n (SEQ ID NO: 15) (其中n為1至7)、GRA、聚(Gly)、聚(Ala)、GGGSGGG (SEQ ID NO: 316)、ESGGGGVT (SEQ ID NO: 317)、LESGGGGVT (SEQ ID NO: 318)、GRAQVT (SEQ ID NO: 319)、WRAQVT (SEQ ID NO: 320)、及ARGRAQVT (SEQ ID NO: 321)。亦可認為下述Fc融合之鉸鏈區為連接子。
任何結合方法可用於或容易經調適用於將分子與本發明之AFFIMER ®多肽接合，包括(例如)由Hunter等人，(1962) Nature144:945；David等人，(1974) Biochemistry13:1014；Pain等人，(1981) J. Immunol. Meth.40:219；及Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem.30:407所述之方法。
治療劑於一些實施例中，融合蛋白可包含治療性分子(例如，治療性蛋白質)及可用於(例如)預防及/或治療個體(諸如人類個體或其他動物個體)之疾病。
於一些實施例中，該融合蛋白係用於治療自體免疫性疾病(個體之免疫系統錯誤攻擊其身體之病狀)。自體免疫性疾病之非限制性實例包括重症肌無力、尋常型天疱瘡、視神經脊髓炎、吉蘭-巴雷二氏(Guillain-Barre)症候群、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(狼瘡)、特發性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性蕁麻疹、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、牛皮癬、古德帕斯徹氏(Goodpasture's)症候群、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、肖葛籣氏(Sjorgren’s)症候群、溶血性貧血、嗜中性白血球減少症、副腫瘤性小腦變性、副蛋白性多發性神經病、原發性膽汁性肝硬化、僵人症候群、白癜風、暖性特發性溶血性貧血、多發性硬化、1型糖尿病、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性血管炎、惡性貧血及脂瀉病。其他自體免疫性疾病於本文中經考慮。
於一些實施例中，該融合蛋白係用於治療癌症。癌症之非限制性實例包括皮膚癌(例如，黑色素瘤或非黑色素瘤，諸如基底細胞或鱗狀細胞)、肺癌、前列腺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膀胱癌、非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、外分泌癌及胰癌。其他癌症於本文中經考慮。
如此項技術中所知，術語治療係指減輕與疾病相關聯之至少一種症狀之方法。症狀可為疾病之身體、精神或病理學表現。與各種疾病相關聯之症狀係已知。為治療或預防特定病狀，如本文中所提供之結合物(例如，連接至治療性分子之包含AFFIMER ®多肽之融合蛋白)應以有效量投與，該量可為用於治療或預防病狀之任何量。因此，於一些實施例中，有效量為用於減輕與正在治療之特定疾病相關聯之症狀之量。例如，用於測定各種治療性分子之有效量之方法係已知。
個體可為任何動物(例如，哺乳動物)，包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物及齧齒類動物。「患者」係指人類個體。
於一些實施例中，認為AFFIMER ®多肽係「醫藥上可接受」，及於一些實施例中，利用醫藥上可接受之賦形劑調配。若分子或其他物質/劑由或可由聯邦政府或州政府或美國藥典或其他公認之藥典中所列之管理機構批准用於動物(包括人類)，則認為其係「醫藥上可接受」。賦形劑可為與AFFIMER ®多肽組合投與之任何惰性(不活潑)無毒劑。賦形劑之非限制性實例包括緩衝劑(例如，無菌鹽水)、鹽、載劑、防腐劑、填料、著色劑。
使用方法本發明之融合蛋白可用於各種應用，包括(但不限於)治療性治療方法，諸如癌症之免疫療法中。於一些實施例中，本文中所述之融合蛋白可用於活化、促進、增加及/或增強免疫反應、抑制腫瘤生長、減少腫瘤體積、誘導腫瘤消退、增加腫瘤細胞凋亡及/或減少腫瘤之致腫瘤性。於一些實施例中，本發明之多肽或劑亦可用於針對病原體(諸如病毒)之免疫療法。於一些實施例中，本文中所述之融合蛋白可用於抑制病毒感染、減少病毒感染、增加病毒感染之細胞凋亡及/或增加病毒感染細胞之殺死。使用方法可為活體外、離體或活體內方法。
本發明提供使用融合蛋白活化個體之免疫反應之方法。於一些實施例中，本發明提供使用本文中所述之融合蛋白促進個體之免疫反應之方法。於一些實施例中，本發明提供使用融合蛋白增加個體之免疫反應之方法。於一些實施例中，本發明提供使用融合蛋白增強個體之免疫反應之方法。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加細胞介導之免疫。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加Th1型反應。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加T-細胞活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加CD4+ T-細胞活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加CD8+ T-細胞活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加CTL活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加NK細胞活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加T-細胞活性及增加NK細胞活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加CU活性及增加NK細胞活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括抑制或減少Treg細胞之抑制活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括抑制或減少MDSC之抑制活性。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加記憶T-細胞之百分比之數目。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加長期免疫記憶功能。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括增加長期記憶。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括無實質副作用及/或基於免疫之毒性之證據。於一些實施例中，活化、促進、增加及/或增強免疫反應包括無細胞激素釋放症候群(CRS)或細胞激素風暴之證據。於一些實施例中，該免疫反應為抗原刺激之結果。於一些實施例中，該抗原刺激為腫瘤細胞。於一些實施例中，該抗原刺激為癌症。於一些實施例中，該抗原刺激為病原體。於一些實施例中，該抗原刺激為病毒感染細胞。
用於測定融合蛋白是否活化或抑制免疫反應之活體內及活體外檢定係此項技術中已知。
於一些實施例中，增加個體之免疫反應之方法包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述融合蛋白，其中該融合蛋白結合人類PD-L1。於一些實施例中，增加個體之免疫反應之方法包括向該個體投與治療上有效量之本文中所述融合蛋白，其中該融合蛋白包含特異性結合至PD-L1之AFFIMER ®多肽。於一些實施例中，增加個體之免疫反應之方法包括向該個體投與治療上有效量之編碼融合蛋白之聚核苷酸，其中當於患者中表現時，該編碼融合蛋白之聚核苷酸產生包含PD-L1結合AFFIMER ®多肽之重組融合蛋白。
於本文中所述方法之一些實施例中，活化或增強對腫瘤之持久或長期免疫反應之方法包括向個體投與治療上有效量之結合人類PD-L1之融合蛋白。於一些實施例中，活化或增強對腫瘤之持久免疫反應之方法包括向個體投與治療上有效量之本文中所述融合蛋白。於一些實施例中，活化或增強對腫瘤之持久免疫反應之方法包括向個體投與治療上有效量之編碼融合蛋白之聚核苷酸，其中當於患者中表現時，該編碼融合蛋白之聚核苷酸產生包含PD-L1結合AFFIMER ®多肽之重組融合蛋白。
於本文中所述方法之一些實施例中，誘導持久或長期免疫(其抑制腫瘤復發或腫瘤再生長)之方法包括向個體投與治療上有效量之結合人類PD-L1之融合蛋白。於一些實施例中，誘導持久免疫(其抑制腫瘤復發或腫瘤再生長)之方法包括向個體投與治療上有效量之本文中所述融合蛋白。於一些實施例中，誘導持久免疫(其抑制腫瘤復發或腫瘤再生長)之方法包括向個體投與治療上有效量之編碼融合蛋白之聚核苷酸，其中當於患者中表現時，該編碼融合蛋白之聚核苷酸產生包含PD-L1結合AFFIMER ®多肽之重組融合蛋白。
於本文中所述方法之一些實施例中，抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之方法包括向個體投與治療上有效量之結合人類PD-L1之融合蛋白。於一些實施例中，抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之方法包括向個體投與治療上有效量之本文中所述融合蛋白。於一些實施例中，抑制腫瘤復發或腫瘤再生長之方法包括向個體投與治療上有效量之編碼融合蛋白之聚核苷酸，其中當於患者中表現時，該編碼融合蛋白之聚核苷酸產生包含PD-L1結合AFFIMER ®多肽之重組融合蛋白。
於一些實施例中，腫瘤表現或過度表現腫瘤抗原，該腫瘤抗原由融合蛋白中連同PD-L1結合AFFIMER ®多肽一起提供之另外結合實體所靶向。
於一些實施例中，抑制腫瘤生長之方法包括向個體投與治療上有效量之本文中所述融合蛋白。於一些實施例中，該個體為人類。於一些實施例中，該個體具有腫瘤，或該個體具有經移除之腫瘤。
於一些實施例中，該腫瘤為實體腫瘤。於一些實施例中，該腫瘤為選自由以下組成之群之腫瘤：結腸直腸瘤、胰腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、乳腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、胃腸腫瘤、黑色素瘤、子宮頸腫瘤、膀胱腫瘤、膠質母細胞瘤、及頭頸腫瘤。於一些實施例中，該腫瘤為結腸直腸腫瘤。於一些實施例中，該腫瘤為卵巢腫瘤。於一些實施例中，該腫瘤為肺腫瘤。於一些實施例中，該腫瘤為胰腫瘤。於一些實施例中，該腫瘤為黑色素瘤。於一些實施例中，該腫瘤為膀胱腫瘤。
為進一步說明，標的融合蛋白可用於治療患有諸如以下之癌症之患者：骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、腎癌、白血病、腎移行細胞癌、膀胱癌、威爾姆氏(Wilm's)癌、卵巢癌、胰癌、乳癌(包括三陰性乳癌)、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如，小細胞或非小細胞肺癌)、胃癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、滑膜肉瘤、頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發形骨髓瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑色素瘤、腎之橫紋肌肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、軟骨肉瘤、腦癌、膠質母細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、脈絡從乳頭狀瘤、真性紅血球增多症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、良性腫瘤癌或肝癌、乳癌或胃癌。於本發明之一些實施例中，該癌症為(例如)上述種類之轉移性癌症。
於一些實施例中，該癌症為血液癌。於一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、T-細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、毛細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、非霍奇金氏淋巴瘤、瀰漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及皮膚T-細胞淋巴瘤(CTCL)。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含本文中所述融合蛋白及醫藥上可接受之媒劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物可用於免疫療法中。於一些實施例中，該等醫藥組合物可用於免疫腫瘤學中。於一些實施例中，該等組合物可用於抑制腫瘤生長中。於一些實施例中，該等醫藥組合物可用於抑制個體(例如，人類患者)之腫瘤生長中。於一些實施例中，該等組合物可用於治療癌症中。於一些實施例中，該等醫藥組合物可用於治療個體(例如，人類患者)之癌症中。
藉由將本發明之經純化融合蛋白與醫藥上可接受之媒劑(例如，載劑或賦形劑)組合來製備調配物供儲存及使用。熟習此項技術者一般考慮醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑為調配物或醫藥組合物之不活潑成分。
於一些實施例中，本文中所述融合蛋白經凍乾及/或以凍乾形式儲存。於一些實施例中，包含本文中所述融合蛋白之調配物經凍乾。
適宜醫藥上可接受之媒劑包括(但不限於)無毒緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽，諸如氯化鈉；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，諸如十八基二甲基苄基氯化銨、氯化六甲雙胺、苯紮氯銨、苄索氯銨、苯酚、丁基醇或苄醇、對羥基苯甲酸烷酯(對羥基苯甲酸甲酯或丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚；低分子量多肽(例如，小於約10個胺基酸殘基)；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；碳水化合物，諸如單醣、二醣、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬複合物，諸如Zn-蛋白錯合物；及非離子表面活性劑，諸如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。(Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第22版，2012, Pharmaceutical Press, London.)。
本發明之醫藥組合物可以任何數目之方式投與用於局部或全身治療。投與可係局部，藉由表皮或透皮貼片、軟膏、洗液、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末；肺部，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠(包括藉由噴霧器)，氣管內及鼻內；口服；或非經腸，包括靜脈內、動脈內、腫瘤內、皮下、腹膜內、肌肉內(例如，注射或輸注)、或顱內(例如，鞘內或室內)。
治療調配物可呈單位劑型。此等調配物包括錠劑、丸劑、膠囊劑、粉末、顆粒、含於水或非水介質中之溶液或懸浮液、或栓劑。於固體組合物(諸如錠劑)中，將主要活性成分與醫藥載劑混合。習知製錠成分包括玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠、及稀釋劑(例如，水)。此等可用於形成含有本發明化合物或其無毒醫藥上可接受之鹽之均勻混合物之固體預調配組合物。然後將固體預調配組合物細分成上述類型之單位劑型。調配物或組合物之錠劑、丸劑等可經塗覆或以其他方式混合，以得到提供延長作用之優點之劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含藉由外部組分包覆之內部組合物。此外，兩種組分可由腸溶性層分開，該腸溶性層用於抵抗崩解及允許內部組分完整通過胃或延遲釋放。各種材料可用於此等腸溶性層或塗層，此等材料包括許多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲漆、鯨蠟醇及乙酸纖維素之此等材料之混合物。
本文中所述融合蛋白亦可囊封於微膠囊中。此等微膠囊(例如)藉由凝聚技術或藉由介面聚合製備，例如，各自於膠體藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或於粗滴乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第22補充版，2012, Pharmaceutical Press, London中所述。
於一些實施例中，醫藥調配物包含與脂質體複合之本發明之融合蛋白。製備脂質體之方法為熟習此項技術者已知。例如，一些脂質體可藉由逆相蒸發法，利用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組合物產生。脂質體可通過限定孔徑之過濾器擠出，以產生具有所需直徑之脂質體。
於一些實施例中，可製備包含本文中所述融合蛋白之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有融合蛋白之固體疏水性聚合物之半滲透基質，其中該等基質係以成型製品(例如，膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(諸如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOT.TM. (包含乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide)之可注射微球))、蔗糖異丁酸乙酯、及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
對於治療疾病，本發明之融合蛋白之適宜劑量取決於待治療之疾病之類型、疾病之嚴重度及過程、疾病之反應性、是否出於治療或預防目的投與融合蛋白、先前療法、患者之臨床史等等，所有均在治療醫師之裁量下。融合蛋白可一次或隨著持續若干天至若干月之一系列治療投與，或直至實現治癒或達成疾病狀態之減少(例如，腫瘤大小減少)。最佳給藥時程表可自患者體內之藥物累積之量度計算及將取決於個別藥劑之相對效價變化。投與醫師可確定最佳劑量、給藥方法及重複率。於一些實施例中，劑量為0.01 µg至100 mg/kg體重、0.1 µg至100 mg/kg體重、1 µg至100 mg/kg體重、1 mg至100 mg/kg體重、1 mg至80 mg/kg體重、10 mg至100 mg/kg體重、10 mg至75 mg/kg體重、或10 mg至50 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約0.1 mg至約20 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約0.1 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約0.25 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約0.5 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約1 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約1.5 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約2 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約2.5 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約5 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約7.5 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約10 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約12.5 mg/kg體重。於一些實施例中，融合蛋白之劑量為約15 mg/kg體重。於一些實施例中，該劑量可每日、每週、每月或每年一次或多次提供。於一些實施例中，該融合蛋白以每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次提供。
於一些實施例中，融合蛋白可以初始較高「負載」劑量，接著一或多個較低劑量投與。於一些實施例中，投與頻率亦可變化。於一些實施例中，給藥方案可包括投與初始劑量，接著每週一次、每兩週一次、每三週一次或每月一次之另外劑量(「維持」劑量)。例如，給藥方案可包括投與初始負載劑量，接著(例如)初始劑量一半之每週維持劑量。或給藥方案可包括投與初始負載劑量，接著(例如)每隔一週初始劑量一半之維持劑量。或給藥方案可包括投與三個初始劑量持續3週，接著(例如)每隔一週相同量之維持劑量。
如熟習此項技術者已知，任何治療劑之投與可導致副作用及/或毒性。於一些情況下，副作用及/或毒性係嚴重到排除特定藥劑以治療上有效劑量之投與。於一些情況下，必須中止藥物療法，及可嘗試其他藥劑。然而，相同治療類別之許多藥劑通常顯示相似副作用及/或毒性，意指患者必須停止療法，或若可能，則遭受與該治療劑相關聯之不愉快副作用。
於一些實施例中，給藥時程表可受限於特定數目之投與或「循環」。於一些實施例中，投與該融合蛋白持續3、4、5、6、7、8個或更多個循環。例如，每2週投與融合蛋白持續6個循環，每3週投與融合蛋白持續6個循環，每2週投與融合蛋白持續4個循環，每3週投與融合蛋白持續4個循環等。可決定給藥時程表及隨後藉由熟習此項技術者修改。
因此，本發明提供向個體投與本文中所述多肽或藥劑之方法，其包括使用間歇給藥策略用於投與一或多種藥劑，該等藥劑可減少與融合蛋白、化療劑等之投與相關聯之副作用及/或毒性。於一些實施例中，治療人類個體之癌症之方法包括向該個體投與治療上有效劑量之融合蛋白與治療上有效劑量之化療劑組合，其中該等藥劑中之一者或二者係根據間歇給藥策略投與。於一些實施例中，該間隙給藥策略包括向個體投與初始劑量之融合蛋白及約每2週一次投與隨後劑量之融合蛋白。於一些實施例中，該間隙給藥策略包括向個體投與初始劑量之融合蛋白及約每3週一次投與隨後劑量之融合蛋白。於一些實施例中，該間隙給藥策略包括向個體投與初始劑量之融合蛋白及約每4週一次投與隨後劑量之融合蛋白。於一些實施例中，使用間歇給藥策略投與融合蛋白及每週投與化療劑。
於一些實施例中，本發明亦提供使用本發明之融合蛋白治療個體之方法，其中該個體遭受病毒感染。於一些實施例中，該病毒感染為經選自由以下組成之群之病毒感染：人類免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎病毒(A、B或C型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦-巴爾(Epstein Barr)病毒)、腺病毒、流感病毒、蟲媒病毒、艾柯病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞體病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒或蟲媒病毒性腦炎病毒。
於一些實施例中，本發明提供使用本發明之融合蛋白治療個體之方法，其中該個體遭受細菌感染。於一些實施例中，該細菌感染為經選自由以下組成之群之細菌感染：衣原體、立克次體細菌、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(gonococci)、克雷伯氏菌屬(klebsiella)、變形桿菌屬(proteus)、沙雷氏菌屬(serratia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、軍團菌屬(Legionella)、白喉桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、沙門氏菌(Salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium tetan)、肉毒梭狀芽孢桿菌(Clostridium botulinum)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、瀰漫型麻風分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)及博列拉(Borriella)。
於一些實施例中，本發明提供使用本發明之融合蛋白治療個體之方法，其中該個體遭受真菌感染。於一些實施例中，該真菌感染為經選自由以下組成之群之真菌感染：念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克魯斯念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴屬(Aspergillus) (菸麯黴(fumigatus)、黑曲黴(niger)等)、毛黴屬(Genus Mucorales) (毛黴菌(mucor)、犁頭黴菌(absidia)、根黴菌(rhizopus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
於一些實施例中，本發明提供使用本發明之融合蛋白治療個體之方法，其中該個體遭受寄生蟲感染。於一些實施例中，該寄生蟲感染為經選自由以下組成之群之寄生蟲感染：痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)、結腸小袋纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格裡阿米巴(Naegleria fowleri)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba)、藍氏賈第蟲(Giardia lambia)、陰孢子蟲(Cryptosporidium)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、微小巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
聚核苷酸聚核苷酸(亦稱作核酸)為任何長度之核苷酸之聚合物，及可包括去氧核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基，及/或其類似物，或可藉由DNA或RNA聚合酶併入聚合物之任何受質。於一些實施例中，本文中聚核苷酸編碼多肽，諸如包含HSA結合AFFIMER ®多肽及PD-L1結合AFFIMER ®多肽之融合蛋白。如此項技術中已知，去氧核苷酸於聚核苷酸中之順序決定沿著經編碼多肽(例如，蛋白質)之胺基酸之順序。
聚核苷酸序列可為去氧核苷酸及/或核糖核苷酸之任何順序，可為單股、雙股或部分雙股。聚核苷酸之長度可變化且不受限制。因此，聚核苷酸可包含(例如) 2至1,000,000個核苷酸。於一些實施例中，聚核苷酸具有100至100,000個核苷酸之長度、100至10,000個核苷酸之長度、100至1,000個核苷酸之長度、100至500個核苷酸之長度、200至100,000個核苷酸之長度、200至10,000個核苷酸之長度、200至1,000個核苷酸之長度、或200至500個核苷酸之長度。
本文中載體係指遞送分子至細胞之媒體。於一些實施例中，載體為包含以可操作方式連接至編碼多肽之聚核苷酸序列之啟動子(例如，可誘導或構成)之表現載體。載體之非限制性實例包括病毒載體(例如，腺病毒載體、腺相關病毒載體及逆轉錄病毒載體)、裸露DNA或RNA表現載體、質體、黏粒、噬菌體載體、與陽離子縮合劑相關聯之DNA及/或RNA表現載體、及封裝於脂質體中之DNA及/或RNA表現載體。載體可(例如)使用任何轉染方法，包括(例如)磷酸鈣-DNA共沉澱、DEAE-葡聚糖介導之轉染、聚凝胺介導之轉染、電穿孔、微注射、脂質體融合、脂質轉染、原生質體融合、逆轉錄病毒感染或基因槍技術(基因槍)轉染至細胞。
實例 實例 1. 人類血清白蛋白 (HSA) 及小鼠血清白蛋白 (MSA) AFFIMER ® 結合劑選擇來自AFFIMER ®多肽庫之HSA或MSA結合噬菌體之選擇係使用自大小約6 x 10 10種多樣性之庫添加之約1 x 10 12個噬菌體進行。
本發明之HSA結合肽藉由自噬菌體呈現庫選擇來識別，該庫包含基於SQT之序列之於恆定AFFIMER ®框架主鏈中顯示之長度為9個胺基酸的隨機環序列。將噬菌體之懸浮液用標靶抗原(在鏈黴抗生素珠上捕獲之生物素化抗原或在板上捕獲之非生物素化抗原)培育。然後洗掉未結合之噬菌體，及隨後，將結合之噬菌體藉由利用低pH，接著高pH培育抗原來溶離。然後，將大腸桿菌用釋放之pH中和噬菌體感染及獲得第一輪噬菌體製劑。重複該循環2至3次。為針對靶向噬菌體濃化，於後面幾輪選擇中增加嚴格條件。增加之嚴格條件包括增加洗滌步驟之數目、降低抗原濃度、及/或利用經阻斷之鏈黴抗生物素珠或經阻斷劑塗覆之孔預選。
本文中針對噬菌體選擇所用之抗原為HSA (Sigma; A3782)及MSA (Alpha Diagnostics; ALB13-N-25)。抗原生物素化係使用EZ Link Sulfo-NHS-LC Biotin套組(Pierce)內部進行。
於藉由連續幾輪噬菌體擴增選擇後，HSA及MSA結合純系藉由如下所述之噬菌體ELISA識別。於噬菌體選擇後，將含有噬菌粒載體之個別細菌純系自滴定板移動至96孔細胞培養形式中。於輔助噬菌體營救及過夜生長後，將顯示融合至基因-III次要外殼蛋白之HSA AFFIMER ®多肽之重組噬菌體粒子釋放至培養物上清液中。隨後藉由ELISA將上清液中含有之噬菌體篩選用於結合至抗原。利用HRP結合之抗M13單株單抗(GE Healthcare)檢測在板上固定之結合至抗原之噬菌體呈現AFFIMER ®蛋白，及使用1步Ultra TMB-ELISA受質(Thermo Scientific)進行ELISA。
實例 2. AFFIMER ® 大腸桿菌蛋白質產生將於大腸桿菌中表現之所有AFFIMER ®多肽用C-端六-HIS標籤(HHHHHH；SEQ ID NO: 292)選殖，以簡化利用固定金屬親和層析法樹脂(IMAC樹脂)之蛋白質純化。當需要時，可在AFFIMER ®蛋白與HIS標籤之間添加另外肽序列，諸如MYC (EQKLISEEDL SEQ ID NO: 295)用於檢測或TEV蛋白酶裂解位點(ENLYFQ(G/S) SEQ ID NO: 296)以允許移除標籤。AFFIMER ®蛋白係自大腸桿菌表現及使用IMAC、IEX及SEC純化。AFFIMER ®單體自大腸桿菌純化藉由使用製造商之方案將表現質體pD861 (Atum)轉形至BL21大腸桿菌細胞(Millipore)來進行。將總轉形細胞混合物平板接種至含有50 µg/ml卡那黴素(AppliChem)之LB瓊脂板上及在37℃下培育過夜。第二天，將轉形之大腸桿菌苔轉移至1x很棒肉湯培養基(Melford)及50 µg/ml卡那黴素之無菌燒瓶中及在30℃下在250 rpm下振盪培育。一旦細胞達到約0.8至1.0之光密度OD 600，就將用10 mM鼠李糖(Alfa Aesar)誘導表現。然後將培養物在37℃下再培育5小時。藉由離心及將所得細胞集結塊溶解來收穫細胞。AFFIMER ®蛋白純化係使用His標記蛋白之批次結合親和力純化進行。具體而言，使用鎳瓊脂糖親和樹脂(Super-NiNTA500；Generon)。將樹脂用NPI20緩衝液(50 mM磷酸鈉，0.5M NaCl，20 mM咪唑)洗滌及將結合蛋白用5個管柱體積(CV)之NPI400緩衝液溶離。然後將溶離蛋白藉由陽離子交換使用CM FF離子交換管柱(GE)於運行緩衝液(針對純系HSA-31 20 mM乙酸鈉pH 5.2及針對純系HSA-41 25mM MES pH 6.0)中純化。蛋白質純化均進一步包含0.1% triton 114x (Sigma)洗滌步驟及將蛋白質用1M NaCl線性梯度溶離。在使用於PBS 1x緩衝液中運行之HiLoad 26/600 Superdex 75pg (GE Healthcare)進行之製備型SEC上進行第三階段純化。純系HSA-41及HSA-31之表現及純度係使用SEC-HPLC利用Acclaim SEC-300管柱(Thermo)使用PBS 1x流動相分析。蛋白質產率係使用Nanodrop (Thermo) A280讀數評估及最終產物係在SDS-PAGE Bolt Bis Tris加4至12%凝膠(Thermo)上於Novex™ 20X Bolt™ MES SDS運行緩衝液(Thermo)中在200伏下運行，其中將樣品於還原緩衝液中加熱。將凝膠上之蛋白質帶用Quick Commassie (Generon)染色。於三階段純化後，將經PageRuler預染之蛋白質分子量標記物(Thermo)在凝膠上運行以估計融合蛋白之分子量。
實例 3. 血清白蛋白結合 AFFIMER ® 蛋白表徵AFFIMER ®蛋白與人類、小鼠及食蟹猴血清之親和力係藉由生物層干涉測量術(Octet)在pH 6.0及pH 7.4二者下評估。將生物素化抗原在1 µg/ml下於包含PBS-T (0.01%吐溫20) + 1%酪蛋白之緩衝液中在pH 6.0或7.4下捕獲至SA感測器上持續600秒。進行締合300秒及解離600秒，及使用10 mM甘胺酸pH 1.5 (GE Healthcare)進行再生3 x 5秒。所有步驟係在1000 rpm及25℃下進行。在約10x K D值之起始濃度下分析兩倍連續稀釋之經純化之AFFIMER ®蛋白。使用Octet數據分析軟體，減去參考感測器(負載抗原)，將Y-軸對準基線，及使用將締合與解離對準之步驟間校正進行動力學分析。應用Savitzky-Golay過濾及處理數據。利用不由感測器連接之1:1模型、全擬合、R max進行數據分析。
實例 4. PD-L1 結合 AFFIMER ® 蛋白半衰期延長之線性融合 (ILF) 二聚體三(3)種PD-L1結合AFFIMER ®蛋白，AVA04-236 ( SEQ ID NO: 277 及 278)、AVA04-261 ( SEQ ID NO: 279 及 280)及AVA04-269 ( SEQ ID NO: 281 及 282)之半衰期藉由在N-端或C-端遺傳融合至AVA-41延長。使用剛性(A(EAAAK) 6(SEQ ID NO: 294))或可撓性(G4S) 6(SEQ ID NO: 293)重複遺傳連接子形式化為二聚體遺傳融合之半衰期延長之PD-L1 AFFIMER ®蛋白的示意圖於 圖 1A中提供。ILF定向及命名法之表於下 表 8中提供。 表 7顯示利用PD-L1結合AFFIMER ®蛋白之半衰期延長線性融合物之實例。
自大腸桿菌之ILF二聚體產生係使用三個階段純化：親和力捕獲、IEX及製備型SEC。最終ILF蛋白質純度係使用SEC-HPLC評估及顯示係＞95%純( 圖 1B)。Biacore動力學分析顯示經遺傳融合之AFFIMER ®蛋白均能接合標靶抗原，人類PD-L1-Fc (R&D Systems)及HSA (Sigma) ( 表 9)。為分析PD-L1-Fc結合動力學，使用運行緩衝液HBS-EP+及利用PD-L1-Fc (R&D Systems)固定之系列S感測器CM5 (GE Healthcare)晶片Fc2於10 mM乙酸鈉pH 4.0中使用胺偶合試劑(GE Healthcare)進行Biacore T200動力學分析。ILF AFFIMER ®蛋白之濃度滴定係作為分析物在30 µl/min之流率下運行。再生之PD-L1-Fc係在20 µl/min流率下在表面上利用3 mM NaOH (GE healthcare)固定20秒。減去Fc2-1數據空白及擬合至1:1朗格繆爾結合模型(Biacore評價軟體；GE)以計算表觀K D值。 表 8. 以 HSA 結合 AFFIMER ® 蛋白 質 半衰期延長之 PD-L1 (AVA04) 結合 AFFIMER ®ILF 蛋白之命名法
AFFIMER® 形式 AVA04AFFIMER ® 連接子 連接子 SEQ ID NO: AFFIMER® XT
AVA04-236 XT7 AVA04-236 (G4S) 6 293 AVA-41
AVA04-236 XT8 AVA04-236 SEQ ID) 6 294 AVA-41
AVA04-261 XT9 AVA04-261 (G4S) 6 293 AVA-41
AVA04-261 XT10 AVA04-261 A(EAAAK) 6 294 AVA-41
AVA04-269 XT11 AVA04-269 (G4S) 6 293 AVA-41
AVA04-269 XT12 AVA04-269 A(EAAAK) 6 294 AVA-41
表 9. AFFIMER ® 蛋白之 BIACORE™ 動力學分析
HuSA 動力學 PD-L1 動力學
蛋白質 二聚體連接子 ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
HSA-41 1.48E+06 3.54E-03 2.4
AVA04-236 1.80E+06 9.77E-03 5.43
AVA04-236 XT7 可撓性 2.53E+05 3.36E-03 13.3 1.57E+06 7.63E-03 4.86
AVA04-236 XT8 剛性 2.67E+05 2.52E-03 9.5 1.52E+06 6.95E-03 4.57
AVA04-261       3.68E+06 1.09E-02 2.95
AVA04-261 XT9 可撓性 2.69E+05 3.57E-03 13.3 3.95E+05 7.07E-03 17.9
AVA04-261 XT10 剛性 2.99E+05 2.91E-03 9.7 8.75E+05 8.26E-03 9.44
AVA04-269       2.05E+06 3.45E-03 1.68
AVA04-269 XT11 可撓性 1.51E+05 2.34E-03 15.5 7.96E+05 3.54E-03 4.45
AVA04-269 XT12 剛性 1.77E+05 2.28E-03 12.9 1.14E+06 4.31E-03 3.8
實例 5. PD-L1 結合 AFFIMER ® 二聚體半衰期延長之線性融合三聚體圖2顯示利用剛性連接子A(EAAAK) 6(SEQ ID NO: 294)遺傳融合至HSA-41之PD-L1結合AFFIMER ®二聚體之示意圖。大腸桿菌中之ILF產生係使用蛋白質純化使用親和力捕獲、IEX及製備型SEC進行。蛋白質純度係使用SDS-PAGE及SEC-HPLC評估。發現AFFIMER ®蛋白係99.8%至100%純( 圖 3)。Biacore動力學分析顯示遺傳融合之AFFIMER ®二聚體能接合其標靶蛋白二者( 圖 4A)。發現AVA04 AFFIMER ®蛋白結合PD-L1及HSA-41及接合HSA。進行Biacore分析以分析HSA結合及如實例8中所述進行以分析PD-L1-Fc結合( 表 10)。
為評價HSA-41在AFFIMER ®線性融合形式中之各種位置之添加是否影響AVA04-251至人類PD-L1之結合，利用三(3)種ILF形式化AFFIMER ®蛋白進行PD-L1結合ELISA ( 圖 5)。簡言之，將人類PD-L1-Fc (R&D Systems)嵌合蛋白在96孔板上於碳酸鹽緩衝液中在0.5 mg/ml下塗覆。於利用5%酪蛋白/PBS緩衝液飽和後，將板洗滌及將AFFIMER ®蛋白之稀釋液或對照培育90分鐘。然後將板洗滌及添加生物素化之多株抗體抗胱抑素A (R&D Systems)持續1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測AFFIMER ®蛋白。於最後洗滌步驟後，添加TMB用於開發實驗及在450 nm下讀取板。所測試之三(3)種構築體展示相似EC 50(範圍自0.03至0.1 nM)且與抗-PD-L1親本ILF二聚體分子(AVA04-251 BH)相同。當進行半衰期延長之AFFIMER ®蛋白與親本分子相比之PD-1/PD-L1阻斷生物檢定(Promega)時，此經證實( 圖 6)。該PD-1/PD-L1阻斷生物檢定(Promega)係根據製造商說明一式兩份運行及顯示所測試之三(3)種構築體具有相似EC 50值(於2倍差異內)且與親本二聚體分子(AVA04-251 BH)相同。
相似地，使用ELISA在pH 7.4下評估三(3)種半衰期延長之AFFIMER ®構築體至人類血清白蛋白之結合。簡言之，將HSA於96孔板中在1 mg/ml下在pH 7.5下塗覆。於利用5% PBS酪蛋白pH 7.5飽和後，將板洗滌及將AFFIMER ®蛋白之稀釋液或對照培育90分鐘。然後將板洗滌及添加生物素化之多株抗體抗胱抑素A (R&D Systems)持續1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測AFFIMER ®蛋白。於最後洗滌步驟後，添加TMB用於開發實驗及在450 nm下讀取板。所測試之三(3)種構築體展示相似EC 50(範圍自0.03至0.06 nM)且與親本分子(HSA-41)相同( 圖 7)。 表 10. AFFIMER ® 蛋白 (PD-L1-Fc ， HSA) 之 BIACORE™ 動力學分析
rhPD-L1-Fc HSA
AFFIMER® ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) Rmax (RU) Chi² (RU²) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) Rmax (RU) Chi² (RU²)
251_BH親本 7.52E+05 1.29E-03 1.71 23 0.154
AVA04-251 XT14 8.34E+05 4.20E-04 0.504 24.9 0.355 3.22E+05 2.82E-03 8.75 73.3 0.211
AVA04-251 XT15 8.63E+05 6.07E-04 0.704 24.3 0.307 5.57E+05 2.90E-03 5.20 75.6 0.202
AVA04-251 XT16 4.03E+05 9.44E-04 2.34 34.2 0.194 8.21E+05 3.24E-03 3.95 78.5 0.228
HSA-41親本 8.48E+05 4.35E-03 5.13 32.1 0.255
實例 6. 半衰期延長之 ILF 三聚體之混合 的 淋巴細胞反應於混合的淋巴細胞反應(MLR)檢定中測試AVA04-251 XT線性融合形式化之AFFIMER ®蛋白( 圖 8)。簡言之，自培養七(7)天之CD14+單核細胞製備源自單核細胞之樹突狀細胞(DC)。在第7天使用不成熟DC及與同種異基因T-細胞(陰性分離)及參考物質或媒劑對照(RPMI-10培養基)一起培養。將細胞培養4天及在培養期結束時藉由ELISA量測上清液中之IFNγ。將數據表示為平均值+/- S.E.M pg/ml或標準化至媒劑對照(n=6)。虛線表示平均媒劑(RPMI-10)值。發現半衰期形式化之AFFIMER ®AVA04-251 XT14與其對照(非半衰期延長)相似地增加IFNγ之含量( 圖 8)。
實例 7. PD-L1 結合半衰期延長之線性融合 AFFIMER ® 蛋白於小鼠中之藥物動力學譜於C57/Bl6小鼠之藥物動力學研究中測試具有半衰期延長之ILF AVA04-251三聚體。如 圖 9中所述，將小鼠以10 mg/kg靜脈內注射(IV)。使用六隻小鼠及在9個時間點(0、0.25、6、24、72、120、168及336個小時)收集血清。彙集各時間點之血清樣品及藉由夾心ELISA使用作為參考標準注射之經純化分子分析。將結果表示為在15分鐘時初始劑量之百分比。不具有半衰期延長之AFFIMER ®ILF (AVA04-251 BH)具有快速清除(t 1/23.2小時)，然而ILF AVA04-251 XT形式均顯示半衰期延長，估計於β階段中(範圍自23.8至24.2小時)。
實例 8. AFFIMER ® ILF 三聚體之小鼠異種移植模型測試將PBMC自一個健康供體分離。分離總T-細胞及於補充有IL-2之完全培養基中在A375細胞上擴增兩輪持續7至10天。將小鼠(n=10)在右腹部區域利用A375腫瘤細胞及經活化T-細胞(0.2ml含於PBS中)皮下接種用於腫瘤發展。於細胞接種1小時後開始治療。每週兩(2)次投與AVA04-251 XT14 ( SEQ ID NO: 283)純化蛋白持續三(3)週。總之，當在隨機分組後第13天與對照相比時，針對兩種治療顯示腫瘤生長抑制。超過70%之經AVA04-251 XT14 ( SEQ ID NO: 283)治療之小鼠與對照組相比具有減少之腫瘤大小，該對照組被提供非結合AFFIMER ®ILF SQT gly XT28 ( SEQ ID NO: 288) ( 圖 10A 至 10C)。
實例 9. AVA04 半衰期延長之 ILF 三聚體 C- 端 cys AFFIMER ® 蛋白表現藉由快速改變誘變(Agilent)合成半衰期延長之三聚體以於C-端6xHis標籤後進一步包含C-端半胱胺酸胺基酸以創建AVA04-251 XT14 cys ( SEQ ID NO: 126)。AFFIMER ®蛋白係自大腸桿菌產生及利用親和力、IEX及製備型尺寸排阻純化。經純化蛋白質在還原條件下利用2 mM TCEP之表徵顯示最終蛋白質之純度係＞97% ( 圖 11)。因此，AFFIMER ®ILF蛋白可利用游離半胱胺酸產生用於使用馬來醯亞胺化學之隨後結合以使能產生AFFIMER ®蛋白質-藥物結合物。
實例 10. 抗小鼠 PD-L1 結合劑半衰期延長之線性融合 AFFIMER ® 三聚體之實例AVA04-182 XT20半衰期延長之ILF三聚體係自大腸桿菌產生。如實例2中所述運行SDS-PAGE及SEC-HPLC分析及顯示最終蛋白質純度＞98% ( 圖 12A)。將經純化之蛋白質在Biacore上運行以評估其與小鼠PD-L1-Fc標記之重組抗原(R&D systems)之親和力。使用蛋白A晶片(GE Healthcare)捕獲抗原及使用單循環動力學自1 nM之最大濃度滴定，及使用10 mM甘胺酸pH 1.5 (GE Healthcare)再生來運行AFFIMER ®ILF形式作為分析物。空白減去Fc2-1動力學數據及擬合至1:1朗格繆爾結合模型(BIAcore評價軟體；GE Healthcare)以計算90.6 pM之K D值，證實此形式之半衰期延長AFFIMER ®蛋白之添加不影響AVA04-182結合至小鼠PD-L1標靶抗原( 圖 12B)。
於ELISA中評價AVA04-182 XT20 ILF在pH 7.4及pH 6.0下結合HSA之能力(如實例4中所述)。 圖 13A 及圖 13B顯示AVA04-182 XT20保留HSA-41結合MSA之能力。此外，為評價半衰期延長之AFFIMER ®蛋白是否係功能性，進行競爭ELISA (mPD-1/mPD-L1)。簡言之，將PD-1在板上於碳酸鹽緩衝液中在1 µg/ml下塗覆過夜。然後將板使用5%酪蛋白/PBS緩衝液飽和。同時，將mPD-L1與半衰期延長之AFFIMER ®蛋白之稀釋液及其對照預培育。於飽和後，將混合物添加至板中及培育90分鐘。然後將板洗滌及添加檢測多株抗體(生物素化抗-PD-L1)。於洗滌板後，添加鏈黴抗生物素-HRP持續30分鐘。於最終洗滌後，使用TMB (Pierce)進行反應之發展及使用板讀取器在450 nm下讀取板( 圖 13C)。該圖顯示半衰期延長之AFFIMER ®蛋白具有與其親本分子相似中和能力。
作為觀念之證據，於小鼠中進行藥物動力學研究。將每組12隻動物利用25 mg/kg AFFIMER ®蛋白經腹膜內(IP)注射及每個時間點使用三隻動物。於注射後至多336個小時，在八(8)個時間點，抽血。使用ELISA分析彙集之血清以定量血清中之AFFIMER ®蛋白之含量。半衰期延長之AFFIMER ®蛋白之藥物動力學譜於此研究中顯示約17小時之半衰期( 圖 14)。
實例 11 ： AVA04-251 BH-800CW 於 A375 小鼠異種移植模型中之生物分佈於小鼠異種移植模型中評估抗-PD-L1 AFFIMER ®蛋白是否靶向至表現人類PD-L1之腫瘤，其使用螢光成像檢查IR染料結合之AFFIMER ®蛋白隨時間之生物分佈。將AVA04-251 BH cys及AVA04-251 XT14 cys利用馬來醯亞胺化學結合至IRDye 800CW (LI-COR)以修改蛋白質上之可及胺基酸。將AFFIMER ®蛋白於50 mM MES pH 6、150 mM NaCl、1 mM TCEP中稀釋至1 mg/ml及用IRDye 800CW (4 mg/mL含於水中)以9:1染料:蛋白質之化學計量學於黑暗條件下在室溫(約23℃)下培育2小時。使用5 mL Zeba自旋脫鹽管柱(MWCO 7000；Pierce)根據製造商之說明自染料結合之AFFIMER ®蛋白分離游離染料。基於在280及780 nm下之吸光度根據方程式計算染料:蛋白質比率： 染料:蛋白質比率= (A780/ε染料)/(A280-(0.03 x A780))/ε蛋白質， 其中0.03為IRDye 800CW在280 nm下之吸光度之校正因子，及ε染料及ε蛋白質為各自針對AVA04-251 BH Cys之染料270,000 M -1cm -1及蛋白質39871 M -1cm -1及針對AVA04-251 XT14 cys之37626 M -1cm -1之莫耳消光係數。 圖 15A 至 15C顯示使用SEC-HPLC及SDS-PAGE分析方法之結合材料之形式示意圖及純度。
使用PD-L1結合ELISA，將染料結合之AVA04-251 BH-800或AVA04-251 XT14-800與重組人類PD-L1之結合與未結合之AFFIMER ®蛋白相比。
簡言之，將人類PD-L1 Fc (R&D Systems)嵌合蛋白於碳酸鹽緩衝液中在0.5 µg/mL下塗覆至96孔板。於利用5%酪蛋白/PBS緩衝液飽和後，將板洗滌及將結合之AFFIMER ®蛋白之稀釋液或未結合對照培育90分鐘。然後將板洗滌，添加生物素化之多株抗-胱抑素A抗體(R&D Systems)，及將板培育1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測結合AFFIMER ®蛋白。於最後洗滌步驟後，添加TMB及將板在450 nm下讀取。結合之AFFIMER ®蛋白與親本分子相比展示相似EC 50。因此，數據指示，基於可比較結合曲線，染料結合不影響兩種結合形式化分子對PD-L1標靶之親和力( 圖 16A 至 16B)。
於將A375細胞(5 x 10 6個細胞[ATCC]含於100 µL無菌PBS中)皮下注射至動物之側腹後於雌性無胸腺裸鼠(Charles River Laboratories)中建立A375小鼠異種移植模型。每週三(3)次監測腫瘤，其中利用卡尺量測發展之腫瘤。允許腫瘤介於500與1000 mm 3之間生長，之後將AVA04-251 BQ-800及BH-800 (以1 nmole)靜脈內投與至三(3)隻小鼠之尾靜脈。於注射後立即(時間0)及於劑量後1、2、4、8、24及48小時利用Xenogen IVIS 200 Biophotonic成像儀記錄螢光圖像。在四(4)小時時間點，檢測具有半衰期延長之抗-PD-L1 AFFIMER ®蛋白對腫瘤之靶向。數據於 圖 17中呈現，且箭頭指示腫瘤之大概位置。
實例 12 ： AVA04-251 XT ILF 利用 HSA-18 半衰期延長之 AFFIMER ® 多肽之形式化設計兩種AFFIMER ®三聚體線性融合(ILF)形式。各者包含兩個融合之AVA04-251人類PD-L1結合AFFIMER ®多肽，將其與HSA AFFIMER ®多肽(HSA-18)進一步融合以延長半衰期。AVA04-251 XT60 ( SEQ ID NO. 290)包含位於C-端之半衰期延長之AFFIMER ®蛋白，然而AVA04-251 XT61 ( SEQ ID NO. 291)於形式中間包含半衰期延長AFFIMER ®多肽，其將兩個抗-PD-L1 AFFIMER ®多肽分開(示意圖， 圖 18)。在AFFIMER ®多肽之間利用重複剛性遺傳連接子A(EAAAK) 6(SEQ ID NO: 294)設計形式。AFFIMER ®三聚體係自大腸桿菌產生及利用親和NiNTA樹脂，接著製備型尺寸排阻純化，如實例2中所述。還原SDS-PAGE及SEC-HPLC分析顯示蛋白質形式之最終純度係＞98% ( 圖 18)。
實例 13 ：結合至血清白蛋白之半衰期延長之 AVA04-251 XT60 及 AVA04-251 XT61 ILF 形式利用pH 6.0及pH 7.4運行緩衝液使用先前於實例3中所述之方法進行人類血清白蛋白(HSA) Biacore動力學分析。數據顯示，含有半衰期延長之HSA AFFIMER ®多肽(HSA-18)之ILF形式在pH 7.4下以三位數nM親和力之KD及在pH 6.0下以兩位數nM親和力之KD結合HSA，於109至152 nM之HSA-18單體親和力之2至4倍內( 圖 19A 至 19B)。針對小鼠血清白蛋白(MSA)在pH 6.0條件下，ILF形式之結合親和力係於單體血清白蛋白結合AFFIMER ®蛋白之約2倍內( 圖 21)。
實例 14 ：結合至血清白蛋白之半衰期延長之 AVA04-251 XT60 及 AVA04-251 XT61 ILF 形式針對兩種半衰期延長之ILF AFFIMER ®形式(AVA04-251 XT60，SEQ ID NO: 290；AVA04-251 XT61，SEQ ID NO: 291)在pH 7.4下利用ELISA評估與人類血清白蛋白及小鼠血清白蛋白之結合。簡言之，將HSA或MSA於96孔板中在1 mg/ml下在pH 7.5下塗覆。於利用5% PBS酪蛋白pH 7.5飽和後，將板洗滌及將AFFIMER ®三聚體之稀釋液或對照在板上培育90分鐘。然後將板洗滌，及添加生物素化之多株單抗抗-胱抑素A (R&D Systems)持續1小時。將板洗滌及使用鏈黴抗生物素-HRP檢測AFFIMER ®ILF。於最後洗滌步驟後，添加TMB用於開發實驗，及在450 nm下讀取板。所測試之兩種ILF，AVA04-251 XT60及AVA04-251 XT61展示對HSA (範圍自5.7至8.8)及MSA (範圍自133.6至60.8)二者相似EC 50值( 圖 20)。
實例 15 ： 結合至人類 PD-L1-Fc 之 AVA04-251 XT60 及 AVA04-251 XT61 ILF 形式利用單循環動力學進行Biacore動力學分析以評估AVA04-251 XT60及AVA04-251 XT61 (各自為SEQ ID NO: 290及291)之結合，如實例3中所述。進行實驗以比較AFFIMER ®三聚體與HSA-41。結合親和力K D值係於三位數nM範圍內，其中觀察到相似結合及解離速率，不管半衰期延長AFFIMER ®蛋白是否於該形式之中間或C-端( 圖 22)。
圖 1APD-L1/血清白蛋白結合線性融合(in-line fusion；ILF) AFFIMER ®蛋白之示意圖。
圖 1BPD-L1/血清白蛋白結合ILF AFFIMER ®於純化後之SEC-HPLC層析圖。
圖 2PD-L1/血清白蛋白結合三聚體ILF AFFIMER ®蛋白之示意圖。
圖 3經純化之PD-L1/血清白蛋白結合三聚體ILF AFFIMER ®蛋白之產生及SDS-PAGE分析。
圖 4BIACORE™動力學分析，其顯示ILF AFFIMER ®三聚體保留結合至PD-L1標靶抗原及血清白蛋白二者。
圖 5顯示藉由ELISA結合至人類PD-L1並展示相似結合至親本分子AVA04-251之半衰期延長之AFFIMER ®ILF三聚體的圖。
圖 6顯示於PD-1/PD-L1阻斷生物學檢定(PROMEGA®)中半衰期延長之ILF AFFIMER ®多肽之效價類似於親本分子之圖。
圖 7顯示藉由ELISA在pH 7.4下半衰期延長之ILF AFFIMER ®多肽結合與人類血清白蛋白結合係等效之圖。
圖 8混合淋巴的細胞反應(MLR)，其顯示當與親本分子相比形式化時，ILF半衰期延長之AFFIMER ®三聚體(AVA04-251 XT14)係功能性且保留效價。
圖 9ILF半衰期延長之三聚體於小鼠中之藥物動力學譜。
圖 10A 至 10CILF AVA04-251 XT14於A375異種移植模型中之活體內功效。圖10A中顯示隨時間之個別痕跡。圖10B顯示由組統一之圖10A中之結果。圖10C顯示各組之腫瘤體積。
圖 11來自大腸桿菌之AVA04-251 XT14-cys之表現及純化。
圖 12A抗小鼠PD-L1 AFFIMER ®半衰期延長之三聚體產生及表徵。
圖 12B使用BIACORE™之針對小鼠PD-L1 Fc之AVA04-182 XT20 K D測定。
圖 13A 及 13B顯示AVA04-182 XT20在pH 7.4 (圖13A)及6.0 (圖13B)下結合至MSA之ELISA。
圖 13CAVA04-182及AVA04-182 XT20二者之mPD-L1競爭ELISA
圖 14AVA04-182 XT20三聚體，AVA04-182 Fc形式化之AFFIMER ®多肽於小鼠中之藥物動力學譜。
圖 15A 至 15CAVA04-251 BH  cys ILF二聚體蛋白之示意圖(圖15A)及表徵。圖15B顯示純度分析及圖15C顯示SDS-PAGE分析。
圖 16A 及 16B使用與huPD-L1之結合ELISA與親本分子相比螢光標記之AFFIMER ®多肽AVA04-251 BH cys800 (圖16A)及AVA04-251 XT14 cys800 (圖16B)之結合能力之評價。
圖 17於處理4小時後螢光標記之AFFIMER ®抗huPD-L1多肽於兩個A375黑色素瘤異種移植模型中之生物分佈的代表性圖像。
圖 18AVA04-251 XT ILF與HSA-18半衰期延長之AFFIMER ®多肽(兩種不同形式：XT60及XT61)之品質控制分析(純度)。
圖 19A 及 19B在pH 7.4 ( 圖 19A)及pH 6.0 ( 圖 19B)下結合至HSA之XT60及XT61 ILF之Biacore動力學分析。
圖 20在pH 7.4下結合至HSA及MSA之XT60及XT61 ILF之結合ELISA。
圖 21在pH 6.0下結合至MSA之XT60及XT61 ILF Biacore動力學分析。
圖 22結合至人類PD-L1 Fc之XT60及XT61 ILF多肽之Biacore動力學分析。 

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          Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
              50                  55                  60                  
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          Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
              50                  55                  60                  
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          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
          <![CDATA[<210>  12]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                  35                  40                  45              
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
                          165                 170                 175     
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
                          245                 250                 255     
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile Pro 
              290                 295                 300                 
          Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn Phe 
                      340                 345                 350         
          Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro Trp 
              370                 375                 380                 
          Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Ala Ala 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Ala 
                      420                 425                 430         
          Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser 
                  515                 520                 525             
          Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val 
              530                 535                 540                 
          Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr 
                          565                 570                 575     
          Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
                      580                 585     
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                  35                  40                  45              
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
                          165                 170                 175     
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
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          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
                          245                 250                 255     
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile Pro 
              290                 295                 300                 
          Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu Ile 
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          Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn Phe 
                      340                 345                 350         
          Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro Trp 
              370                 375                 380                 
          Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Ala Ala 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Ala 
                      420                 425                 430         
          Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Asp Met Leu Thr Phe Glu 
                          485                 490                 495     
          Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu 
                      500                 505                 510         
          Glu Arg Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser 
                  515                 520                 525             
          Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val 
              530                 535                 540                 
          Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr 
                          565                 570                 575     
          Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          <![CDATA[<211>  586]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                  35                  40                  45              
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
                      100                 105                 110         
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
                          165                 170                 175     
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                  195                 200                 205             
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
                          245                 250                 255     
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile Pro 
              290                 295                 300                 
          Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn Phe 
                      340                 345                 350         
          Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val Arg 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro Trp 
              370                 375                 380                 
          Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala Ala Ala 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Arg Ala Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Gly Ala 
                      420                 425                 430         
          Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser 
                  515                 520                 525             
          Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val 
              530                 535                 540                 
          Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr 
                          565                 570                 575     
          Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
                      580                 585     
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(25)]]>
          <![CDATA[<223>  可不存在]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Lys Ala Trp Gly Pro Lys Gln Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Lys Pro Tyr Gly Pro Arg Asp Trp Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Lys Glu Tyr Gly Pro Glu Glu Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          His Ala Tyr Gly Pro Arg Asp Trp Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Lys Asp His Gly Pro Ile Ala Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Asn Lys His Phe His Gln Arg Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asn Lys His Phe Pro Ile His Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          His Glu Phe Gly Pro Ala Glu Trp Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Asn Ala His Phe Pro Gln Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Lys Glu His Gly Pro Asp Ser Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Asn Gln His Phe Pro His Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asn Ala His Phe Gly Pro Arg Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Asn Thr Trp Phe Pro Glu Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asn Gln His Phe Pro Gln Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Lys Gln Tyr Gly Pro Asp Asp Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Lys Asp Trp Gly Pro Ser Asn Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Lys Gln Phe Gly Pro Lys Asp Trp Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Asn His His Phe Pro Lys Arg Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Tyr Arg His Phe Pro Gln Trp His 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Asn Ile His Phe Pro Pro Asn Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Tyr Thr His Phe Pro Gln Trp Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Asn Asp His Phe Pro His Thr Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Asn Gln His Phe Pro Ser Tyr Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Asn Gln Tyr Phe Pro Pro His Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Lys Lys His Phe Pro Ala Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Lys Lys Phe Phe Pro Lys His Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Lys Leu His Phe Pro Arg Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Tyr Lys His Phe Pro Pro Asn Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Glu Glu His Phe Pro Phe Gln Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Lys Pro His Phe Pro Asp Asn Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Tyr Gln Tyr Phe Pro Asp Gln Phe Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Val Gln Trp Phe Pro Arg Ser Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Ala Ala His Phe Pro Glu His Phe Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Gly Arg Thr Ile Gln 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Glu Pro Gln Leu Asp Thr Ser Pro Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Gly Asp Tyr Glu Gln Val Leu Ile His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Pro Ala Asp His Val Leu Glu Glu Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Glu Asp Thr Asn Thr Asp Gly Ala Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Gly Gln Ser Trp Asp Gln Arg Arg Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Ser Lys Ser Pro Ile Asp Leu Pro Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Asp Pro Gln Asp Val Tyr Leu Asn Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gly Ser Leu His Ser Phe Gly Ser Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Gln Glu Lys Asn Gln Trp Val Glu Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Gln Lys Asn Tyr Glu Glu Asp Pro His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Trp Asp Gly His Lys Arg Phe Ala Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Asp Asp Asn Gln Glu Arg Gln Glu His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Ala Val Thr Gln Glu Asp Gln Ala Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Glu Val Asp Trp Lys Tyr Gln Asp His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Val Asp Asp Lys Thr Leu Ser Lys Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Gln Gly Gln Gly Lys Asp Pro Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Gly His Gln Ser Glu Val Gln His Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Thr Gly Thr Ser Ile Trp Asn Gln Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Gly Val His Asp Ser Leu Gln Gly Tyr Asp Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Gln Lys Gly Gln Lys Ile Asp Lys Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Asp Asp Glu Leu His Asp Thr Arg His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Ala Thr Thr Gly Asp Glu Trp Asp Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Ser His Pro His Ser Asn His Thr Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Trp Arg Thr Asp Tyr Lys Tyr Glu Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Asn Asp Pro His Asp Ser Val Pro His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Gly Gln Gln Arg Glu Asn Glu Gln Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Gly Glu Arg Gln Gln Asp Asp Ala Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Ala Tyr Arg Glu Gly Ser Gln Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Glu Phe Tyr Asp His Gly Ile Ile Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Glu Asn Glu Ala Thr Arg Asp Gln His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Gly Tyr Asp His Glu Asp Asn Arg Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Gln Pro Ala Asp Met Ser Ala Glu Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Trp Thr Gln Pro Lys Asn Glu His His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          His Leu Lys His Thr Asp Ala Gln Pro 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          His Asp Gln Asp Val Leu His Ala Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Lys Phe His Arg Gln Glu Trp Ala Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Pro Glu Asp Phe Trp Asp Pro Glu His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Val Val Arg Thr Thr Gly His Val Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Tyr Trp Trp Phe Cys Thr Gly Gln Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Ile His His Arg Gln Ala Arg Ser Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Ser His Arg Arg Arg Ala Tyr Ile Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Trp Asp Ser His His Trp Arg Ala Pro 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Asp Lys Arg Val Lys Tyr Gly Gln 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Ser Asp Trp Val Tyr Ala Leu Gln Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Phe Trp Trp Phe Trp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Val Arg Asp Trp Pro Trp Asn Thr Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Gln Lys Lys Arg Asp Glu Asp Tyr Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Gly Val His Glu Glu Pro Arg Lys Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Glu Trp Trp Gln Lys His Trp Pro Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Asp Trp Trp Gln Ala Lys Trp Pro His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Gly Ile Trp Gln Ser Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Gly Tyr Trp Ala Ala Lys Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Gly Phe Tyr Ala Asp His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Gly Phe Tyr Ala Arg His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Asp Phe Trp Lys Ala His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Asp Phe Tyr Ser Val Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Tyr Trp Ala Ala Asn His Ala Ser Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Ile Lys Arg Leu Glu His Trp Glu Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Glu Trp Asp Ser Pro Trp Ser Glu Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Lys His Lys Asn Leu Arg Trp Pro Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Arg His Phe Pro Lys Gln Thr Asn Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Val Trp Gly Pro Glu Tyr Gln His Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Thr Trp Lys Asn Asn Gly Gln Asp Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Ala Thr Trp Leu Asn Tyr Tyr Leu Pro 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Asp Gln Glu Ser Leu Phe Leu Asn Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Gly Phe Tyr Ala Gln His Trp Pro Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Gly His Tyr Ala Arg Tyr Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Gly Phe Trp Ala Ser Lys Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Gly Phe Trp Gln Arg Lys Trp Pro Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Val Trp Pro Ala Asp Asn Asp Leu Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          His Trp Ala Trp Thr Ser Pro Gly Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          His His Ser His Arg Leu Lys Gly Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Tyr Gln Asn Thr Ile Phe Leu Ser Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Phe Gln Asp Gln Phe Thr Trp Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Gly Glu Pro His Trp Pro Trp Gln Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Ala Asp Pro Arg His Pro Trp Val Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Phe His Lys Arg Phe Gln Ser Gln Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Glu Trp Trp Gln Asn Arg Trp Pro Asn 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Glu Trp Tyr Gln Thr Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Glu Phe Trp Gln Arg His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Lys Phe Tyr Glu Arg His Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Gly Trp Trp Gln Arg Arg Trp Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Arg Phe Lys Tyr Phe Ala His Tyr Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Phe His Asp Phe Trp His Arg Arg Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Asp Trp Tyr His Tyr Trp Trp Glu Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Ser Thr Arg Ser Ile His Val Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Lys Gln His His His Tyr Leu Asp Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          His Ser Ala Gln Asp Arg Glu Ile Pro 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Trp Val Gln Ser Gly Tyr Asn Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Ala Val Phe Trp Gly Lys Trp Ser Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Gln Ser Phe Asp Lys Pro Trp Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          His Tyr Pro Leu Lys Tyr Ser Phe Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Trp His His Pro Trp His Arg Asn Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          Asp Pro Trp Trp Ala Trp Val Val Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Phe Asp Asn Gln Asp Leu Ile Gln Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Glu Lys Lys Asn Trp Tyr Lys Trp Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Asp Arg His Lys Ser Arg Trp Gly Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Leu Asn Pro Phe Thr Pro Ser Val Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Tyr Lys Gly Ala Leu Leu Asn His Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Glu Arg Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Phe His Pro Ile Ala Gly Arg Pro Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Phe Pro Asn Thr Ser Tyr Asp Leu Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Phe Ala His Tyr Asn Leu Lys Ser Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Trp His Asn Tyr Gly Glu Ser Ser Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Lys Phe Tyr Tyr Ala Asp His Gln Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Tyr Thr His Ala Asp Pro His Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Phe Gly Val Pro Gln Leu Gly Ala Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Tyr Ser Gly Phe Pro Phe Ala Gly Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Trp Phe Ser Trp Pro Tyr Thr Pro Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Tyr Tyr His Pro Ser Ile Gln Ser Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Phe Leu Gly Trp Lys Asp Thr Val Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Asp Trp Trp Lys Trp Trp Trp Ala Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Asn Ala Gly Trp Pro Leu Val Pro Glu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Tyr Ala Leu Asp Pro Phe Gly Gly Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          Gly Tyr Lys Phe Trp Gly Val Ser Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          Gln Gly Lys Gln Tyr Ile Leu Leu Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  174]]>
          Tyr Lys Arg His Ser Ala His Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Trp Ala Gln Lys Ser Lys Val His Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Phe Thr Ala Val Ser Lys Lys Asp Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Trp Gly Asp Lys Glu Asn Ile Trp Phe 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Trp Ser Gly His Pro Trp Val Gln Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Tyr Ala Asp Tyr Pro Leu Ser Pro Lys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Gln Thr Val Ala Thr His Tyr His Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Trp His Ala Lys His Leu Leu Ser His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          Ser Gly Ile Lys Lys Ala Asp Ser Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Lys Ala Asn Leu Ile Asn Val Lys Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Trp Lys Ser His Val Glu Val Arg Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Trp Val Thr Gln Lys Tyr Ile Ile Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Trp Glu His Ala Lys Asp Trp Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Phe His Ser Lys Val Leu Asp Lys Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Tyr Gly Ala Gln Lys Gln Ala Val Trp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Phe Ser Ala Ser His Phe Thr Ser Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然產生之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Xaa Xaa Ala Xaa Lys Xaa Asp Xaa Gln 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Glu His Gly Pro Asp Ser Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gln Glu Lys Asn Gln Trp Val Glu Glu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Glu Tyr Gly Pro Glu Glu Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Asp Tyr Glu Gln Val Leu Ile His Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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          Ala Gly Phe Tyr Ala Asp His Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
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                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
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          Ala Arg His Phe Pro Lys Gln Thr Asn Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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                      20                  25                  30          
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
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                      100                 105                 110         
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Phe His Lys Arg Phe Gln Ser Gln Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
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          Ala Glu Trp Trp Gln Asn Arg Trp Pro Asn Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
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          <![CDATA[<210>  236]]>
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          caccattag                                                              369
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          <![CDATA[<210>  239]]>
          <![CDATA[<211>  369]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          ggcccggatg ataaccagga acgtcaggaa catgcggacc gtgttctgac cggttaccag      300
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          caccattag                                                              369
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          ggcccgtggg aacatgcaaa agattggcca accgcggacc gtgttctgac cggttaccag      300
          gttgacaaga acaaagatga cgagctgacg ggtttc                                336
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          aactattaca ttaaggttcg tgccggtgac aataagtata tgcacctgaa agtgttcaac      240
          ggcccgtttc attctaaagt tctggataaa gcagcggacc gtgttctgac cggttaccag      300
          gttgacaaga acaaagatga cgagctgacg ggtttc                                336
          <![CDATA[<210>  276]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  276]]>
          atgatcccgc gtggcctgtc tgaagctaaa ccagcaactc cggaaattca agagatcgtc       60
          gataaggtga aaccgcagct ggaagagaaa acgaacgaaa cctacggtaa gctggaagcg      120
          gtccagtaca aaacccaagt gctagcagaa ttttggcagc gtcattggcc aggttccacc      180
          aactattaca ttaaggttcg tgccggtgac aataagtata tgcacctgaa agtgttcaac      240
          ggcccgtacg gtgcacagaa acaggcagtt tgggcggacc gtgttctgac cggttaccag      300
          gttgacaaga acaaagatga cgagctgacg ggtttc                                336
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  277]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Lys Glu His Gly Pro Asp Ser Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gln Glu Lys Asn Gln Trp Val Glu Glu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile 
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          <![CDATA[<210>  278]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  278]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
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          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 255 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                      180                 185                 190         
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
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          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
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          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
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                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                          245                 250                 255 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Lys Glu Tyr Gly Pro Glu Glu Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Asp Tyr Glu Gln Val Leu Ile His Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ile 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                      180                 185                 190         
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Ala Lys Glu Tyr Gly Pro Glu Glu Trp Trp Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Asp Tyr Glu Gln Val Leu Ile His Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
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          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
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          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
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          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
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          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
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          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
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          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
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                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                          325                 330                 335     
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          <![CDATA[<211>  398]]>
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          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  285]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                          325                 330                 335     
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
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          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
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          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Cys 
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
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          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
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          Ala Phe Ala Leu Pro Glu Phe Glu Tyr Met Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Pro Met Ile Arg Arg Lys Asn Glu Val Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Phe Ala Leu Pro Glu Phe Glu Tyr Met Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Met Ile Arg Arg Lys Asn Glu Val Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
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          <![CDATA[<211>  398]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  288]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
          <![CDATA[<210>  289]]>
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          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Phe Phe Gln Arg Arg Trp Pro Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Lys Phe Arg Asn Thr Asp Arg Gly Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  290]]>
          <![CDATA[<211>  398]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  290]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Asp 
                          325                 330                 335     
          Trp Trp Gln Ala Lys Trp Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
          <![CDATA[<210>  291]]>
          <![CDATA[<211>  398]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  291]]>
          Met Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Glu Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Lys Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met 
              130                 135                 140                 
          Ile Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Asp Trp Trp Gln Ala Lys Trp Pro His Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Tyr Lys Val His Gln Ser Ser Gly Gly Ala Asp Arg Val Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe Ala 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Met Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Gly Leu Ser Glu Ala Lys Pro Ala Thr Pro Glu Ile Gln Glu 
              290                 295                 300                 
          Ile Val Asp Lys Val Lys Pro Gln Leu Glu Glu Lys Thr Asn Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Lys Leu Glu Ala Val Gln Tyr Lys Thr Gln Val Leu Ala Arg 
                          325                 330                 335     
          Glu Gly Arg Gln Asp Trp Val Leu Ser Thr Asn Tyr Tyr Ile Lys Val 
                      340                 345                 350         
          Arg Ala Gly Asp Asn Lys Tyr Met His Leu Lys Val Phe Asn Gly Pro 
                  355                 360                 365             
          Trp Val Pro Phe Pro His Gln Gln Leu Ala Asp Arg Val Leu Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gln Val Asp Lys Asn Lys Asp Asp Glu Leu Thr Gly Phe 
          385                 390                 395             
          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  292]]>
          His His His His His His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  293]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(35)]]>
          <![CDATA[<223>  可不存在]]>
          <![CDATA[<400>  293]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser 
                  35  
          <![CDATA[<210>  294]]>
          <![CDATA[<211>  36]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  294]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Ala Lys 
                  35      
          <![CDATA[<210>  295]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  295]]>
          Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  296]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X可為G或S]]>
          <![CDATA[<400>  296]]>
          Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Xaa 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  297]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  297]]>
          atgatcccgc gtggcctgtc tgaagctaaa ccagcaactc cggaaattca agagatcgtc       60
          gataaggtga aaccgcagct ggaagagaaa acgaacgaaa cctacggtaa gctggaagcg      120
          gtccagtaca aaacccaagt gctagcaaaa gaacatggtc cagattcttg gtggtccacc      180
          aactattaca ttaaggttcg tgccggtgac aataagtata tgcacctgaa agtgttcaac      240
          ggcccgcagg aaaaaaacca gtgggttgaa gaagcggacc gtgttctgac cggttaccag      300
          gttgacaaga acaaagatga cgagctgacg ggtttc                                336
          <![CDATA[<210>  298]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  298]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  299]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  299]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  300]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  300]]>
          Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp 
          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  301]]>
          Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  302]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  303]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (11)..(35)]]>
          <![CDATA[<223>  可不存在]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Lys 
                  35  
          <![CDATA[<210>  304]]>
          <![CDATA[<211>  56]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  304]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Leu Glu Ala Glu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala 
              50                  55      
          <![CDATA[<210>  305]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  305]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  306]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  306]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  307]]>
          <![CDATA[<211>  70]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(70)]]>
          <![CDATA[<223>  可不存在]]>
          <![CDATA[<400>  307]]>
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
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          Xaa Xaa Xaa Gly Pro Xaa Xaa Trp Xaa 
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          <![CDATA[<400>  309]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   
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          Xaa Xaa Xaa Phe Pro Xaa Xaa Phe Trp 
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<221>  SITE]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
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          <![CDATA[<221>  SITE]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  SITE]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為G、Q、E或A]]>
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  315]]>
          Gly Gly Gly Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  316]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  317]]>
          Glu Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  318]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  318]]>
          Leu Glu Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr 
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          <![CDATA[<210>  319]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
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          <![CDATA[<223>  合成]]>
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          Gly Arg Ala Gln Val Thr 
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          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<400>  320]]>
          Trp Arg Ala Gln Val Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  321]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  321]]>
          Ala Arg Gly Arg Ala Gln Val Thr 
          1               5
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Claims (40)

  1. 一種包含胱抑蛋白(stefin)多肽之人類血清白蛋白(HSA)結合經重組工程改造之變異體及PD-L1結合多肽的融合蛋白，其中該HSA結合多肽在pH 6.0下以1x10 -6M或更小之K d結合至HAS，且視情況在pH 7.4下結合HSA之K d係大於在pH 6.0下結合K d之至少一半對數值，且其中該PD-L1結合多肽以1x10 -6M之K d結合至PD-L1。
  2. 一種包含結合至HSA之胱抑蛋白多肽之HSA結合經重組工程改造之變異體及結合至PD-L1之胱抑蛋白多肽之PD-L1結合經重組工程改造之變異體的融合蛋白，其中該蛋白質於人類個體中具有至少7天之循環半衰期。
  3. 如請求項1或2之融合蛋白，其中該HSA結合多肽包含選自SEQ ID NO: 86-138中任一者之環2序列及/或選自SEQ ID NO: 139-191中任一者之環4序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之融合蛋白，其中該PD-L1結合多肽包含選自SEQ ID NO: 16-50中任一者之環2序列及/或選自SEQ ID NO: 51-85中任一者之環4序列。
  5. 如前述請求項中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 277之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  6. 如請求項1至5中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 278之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  7. 如請求項1至5中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 279之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  8. 如請求項1至5中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  9. 如請求項1至5中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 281之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  10. 如請求項1至5中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 282之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之融合蛋白，其進一步包含第二PD-L1結合多肽，其中該第二PD-L1結合多肽以1x10 -6M之K d結合至PD-L1。
  12. 一種線性融合蛋白(in-line fusion protein)，其包含胱抑蛋白之人類血清白蛋白(HSA)結合經重組工程改造之變異體、第一PD-L1結合多肽及第二PD-L1結合多肽，其中該HSA結合多肽在pH 6.0下以1x10 -6M或更小之K d結合至HAS，且視情況在pH 7.4下結合HSA之K d大於在pH 6.0下結合K d之至少一半對數值，且其中該第一PD-L1結合多肽及該第二PD-L1結合多肽以1x10 -6M之K d結合至PD-L1。
  13. 如前述請求項中任一項之融合蛋白，其進一步包含連接子。
  14. 如請求項13之融合蛋白，其中該連接子為剛性連接子或可撓性連接子。
  15. 如請求項14之融合蛋白，其中該剛性連接子包含SEQ ID NO: 294之序列，或該可撓性連接子包含SEQ ID NO: 293之序列。
  16. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 283之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  17. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 284之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  18. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 285之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  19. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 286之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  20. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 287之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  21. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  22. 如請求項13至15中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 291之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之胺基酸序列。
  23. 如請求項16至22中任一項之融合蛋白，其中該融合蛋白進一步包含可撓性連接子，視情況其中該可撓性連接子包含SEQ ID NO: 293之序列。
  24. 一種適用於人類個體之醫療用途之醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之融合蛋白，及醫藥上可接受之賦形劑。
  25. 一種聚核苷酸，其包含編碼如請求項1至23中任一項之融合蛋白之序列。
  26. 如請求項25之聚核苷酸，其中該編碼該融合蛋白之序列以可操作方式連接至轉錄調節序列。
  27. 一種病毒載體，其包含如請求項25或26之聚核苷酸。
  28. 一種質體或微環，其包含請求項25或26之聚核苷酸。
  29. 一種細胞，其包含如請求項1至23中任一項之融合蛋白，如請求項25或26之聚核苷酸，如請求項27之病毒載體，或如請求項28之質體或微環。
  30. 如請求項1至23中任一項之融合蛋白，其用於治療傳染性疾病之方法中。
  31. 如請求項1至23中任一項之融合蛋白，其用於治療癌症之方法中。
  32. 如請求項1至23中任一項之融合蛋白，其進一步包含一或多個另外多肽序列，該等多肽序列可賦予該融合蛋白另外治療活性及/或另外PK/ADME性質。
  33. 如請求項32之融合蛋白，其中該另外多肽序列為受體配位體。
  34. 如請求項33之融合蛋白，其中該受體配位體為免疫刺激細胞激素，諸如IFN-α、IL-2、IL-15、IL-21及IL-12或其變異體序列。
  35. 如請求項33之融合蛋白，其中該另外多肽序列為包含SEQ ID NO: 1282之胺基酸序列之突變體IL-2多肽，或相對於SEQ ID NO: 1282具有一或多個胺基酸取代之與其至少70%相同之序列，如與野生型IL-2多肽相比，該取代係廢除或減少突變體IL-2多肽對高親和力IL-2受體之親和力及保留突變體IL-2突變多肽對中等親和力IL-2受體之親和力。
  36. 如請求項35之融合蛋白，其中該另外多肽序列為包含SEQ ID NO: 1282之胺基酸序列，但是在選自T3 (諸如T3A)、D20 (諸如D20T)、R38 (諸如R38A及R38D)、F42 (諸如F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R或F42K)、K43 (諸如K43E)、E61 (諸如E61R)、E62 (諸如E62A)、Y45 (諸如Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R或Y45K)及/或L72 (諸如L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R或L72K)之位置處具有一或多個胺基酸取代之突變體IL-2多肽。
  37. 如請求項33之融合蛋白，其中該受體配位體為共同刺激受體，及該融合蛋白在結合後促效該共同刺激受體。
  38. 如請求項37之融合蛋白，其中該受體配位體係選自CD40L、CDB7.1、4-1BBL、OX40L、GITRL或LIGHT。
  39. 如請求項33之融合蛋白，其進一步包含誘導該融合蛋白之二聚或高階多聚之多肽序列。
  40. 如請求項33之融合蛋白，其中該另外多肽序列為引導該融合蛋白結合至T細胞表面上之CD3的CD3結合多肽序列。
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