[go: up one dir, main page]

EA026785B1 - Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения - Google Patents

Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA026785B1
EA026785B1 EA200702455A EA200702455A EA026785B1 EA 026785 B1 EA026785 B1 EA 026785B1 EA 200702455 A EA200702455 A EA 200702455A EA 200702455 A EA200702455 A EA 200702455A EA 026785 B1 EA026785 B1 EA 026785B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
fluorophenyl
bromo
hydroxyimino
Prior art date
Application number
EA200702455A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702455A1 (ru
Inventor
Эндрю П. Коумз
Эдди В. Юэ
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026785(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA200702455A1 publication Critical patent/EA200702455A1/ru
Publication of EA026785B1 publication Critical patent/EA026785B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к модуляторам индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) общей формулыа также к композициям, их содержащим, и способам лечения.

Description

Изобретение относится к модуляторам индоламин 2,3-диоксигеназы (ГОО), а также к композициям, их содержащим, и способам лечения.
Триптофан (Тгр) представляет собой незаменимую аминокислоту, необходимую для биологического синтеза белков, ниацина и нейротрансмиттера 5-гидрокситриптамина (серотонина). Фермент индоламин 2,3-диоксигеназа (также известный как ΙΝΏΟ или ГОО) катализирует первую и ограничивающую скорость стадию при деградации Ь-триптофана до Ν-формилкинуренина. В клетках человека уменьшенное количество Тгр, происходящее в результате активности ГОО, представляет собой важный механизм стимуляции гамма-интерферон (1Ж-',')-индуцируемого антимикробного эффектора. Стимуляция ΙΡΝ-γ индуцирует активирование ГОО, которое приводит к уменьшению количества Тгр, тем самым приостанавливая рост Тгр-зависимых внутриклеточных патогенов, таких как Тохор1а§та допбн и СЫашуФа 1гасНотаГО. Активность ГОО также имеет антипролиферативное воздействие на многие опухолевые клетки, и индуцирование ГОО наблюдается ίη νί\Ό во время отторжения аллогенных опухолей, указывая на возможную роль для этого фермента в процессе отторжения опухоли (ИаиЬепет, е! а1., 1999, Αάν. Ехр. Меб. Вю1., 467: 517-24; Тау1ог, е! а1., 1991, РА8ЕВ 1., 5: 2516-22).
Наблюдается, что клетки НеЬа, культивируемые совместно с лимфоцитами периферической крови (РВЬ), приобретают иммуноингибиторный фенотип посредством положительного регулирования активности ГОО. Уменьшение пролиферации РВЬ при лечении с помощью интерлейкина-2 (1Ь2), как предполагается, происходит в результате высвобождения ГОО клетками опухоли в ответ на секрецию ΙΡΝΟ РВЬ. Это воздействие обращается посредством лечения с помощью 1-метилтриптофана (1МТ), специфичного ингибитора ГОО. Предполагается, что активность ГОО в клетках опухолей может служить для ослабления противоопухолевых реакций (Ьодап, е! а1., 2002, 1ттипо1оду, 105: 478-87).
В последнее время иммунорегуляторной роли уменьшения количества Тгр уделяется много внимания. Несколько цепочек доказательств говорят о том, что ГОО вовлечен в индуцирование иммунотолерантности. Исследования беременности млекопитающих, устойчивости к опухолям, хронических инфекций и аутоиммунных заболеваний показывают, что клетки, экспрессирующие ГОО, могут подавлять реакции Т-лимфоцитов и способствовать возникновению толерантности. Ускоренный катаболизм Тгр наблюдается при заболеваниях и расстройствах, ассоциируемых с клеточным иммунным активированием, таких как инфекционные, злокачественные, аутоиммунные заболевания и СПИД, а также во время беременности. Например, повышенные уровни ΙΡΝ и повышенные уровни метаболитов Тгр в моче наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях; постулируется, что системное или локальное уменьшение количества Тгр, происходящее при аутоиммунных заболеваниях, может быть связано с симптомами перерождения и истощения этих заболеваний. В подтверждение этой гипотезы, высокие уровни ГОО наблюдают в клетках, выделенных из синовиальной жидкости артритных суставов. Уровни ΙΡΝ также повышаются у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и повышение уровней ΙΡΝ ассоциируется с прогнозом ухудшения. Таким образом, предполагается, что ГОО хронически индуцируется ВИЧ инфекцией и дополнительно повышается посредством условно-патогенных инфекций, и что хронические потери Тгр инициируют механизмы, ответственные за кахексию, деменцию и диарею и, возможно, за подавление иммунитета у пациентов со СПИД (Вто^п, е! а1., 1991, Αάν. Ехр. Меб. Вю1., 294: 425-35). В этой связи, недавно показано, что ингибирование ГОО может повышать уровни вирус-специфичных Т-лимфоцитов и, одновременно, уменьшать количество вирусно-инфицированных макрофагов у модели мышей ВИЧ (Рог!и1а е! а1., 2005, В1ооб, 106: 2382-90).
ГОО, как предполагается, играет роль в процессах подавления иммунитета, которые предотвращают отторжение плода в матке. Более 40 лет назад было обнаружено, что во время беременности генетически отличающийся плод млекопитающих выживает, несмотря на то, что предсказывала бы иммунология трансплантации тканей (Мебатат, 1953, §утр. §ос. Ехр. Вю1. 7: 320-38). Анатомическое разделение матери и плода и антигенная незрелость плода не могут полностью объяснить выживание фетального трансплантата. Недавно внимание сосредоточилось на иммунологической толерантности матери. Поскольку ГОО экспрессируется клетками синцитиотрофобластов человека и системная концентрация триптофанов падает во время нормальной беременности, была высказана гипотеза, что экспрессия ГОО на материнско-фетальной границе раздела является необходимой для предотвращения иммунологического отторжения фатальных трансплантатов. Для исследования этой гипотезы беременные мыши (носящие сингенные или аллогенные плоды) экспонируются для 1МТ, и наблюдается быстрое индуцируемое Т-лимфоцитами отторжение всех аллогенных плодов. Таким образом, посредством катаболизации триптофана плод млекопитающих, видимо, подавляет активность Т-лимфоцитов и защищает сам себя от отторжения, и блокирование триптофан катаболизма во время беременности грызунов позволяет материнским Т-лимфоцитам провоцировать отторжение фетального трансплантата (Мипп, е! а1., 1998, §с1епсе 281: 1191-3).
Дополнительное доказательство механизма иммунной устойчивости к опухолям на основе деградации триптофана посредством ГОО происходит из наблюдения того, что большинство опухолей человека конститутивно экспрессирует ГОО, и что экспрессирование ГОО клетками опухолей иммуногенных мышей предотвращает их отторжение предварительно иммунизированными мышами. Это воздействие сопровождается отсутствием аккумуляции специфичных Т-лимфоцитов в месте расположения опухоли и
- 1 026785 может быть частично обращено посредством системного лечения мышей с помощью ингибитора ШО, при отсутствии заметной токсичности. Таким образом, предполагается, что эффективность терапевтической вакцинации пациентов, больных раком, может быть улучшена посредством одновременного введения ингибитора ШО (ΌνΙΙοηΙιονο е! а1., 2003, ЫаШге МеД, 9: 1269-74). Показано также, что ГОО ингибитор, 1-МТ, может синергизироваться с химиотерапевтическими агентами для уменьшения роста опухоли у мышей, а это говорит о том, что ингибирование ШО может также повысить противоопухолевую активность обычной цитотоксической терапии (Ми11ег е! а1., 2005, Ыа1иге Меб., 11: 312-9).
Один из механизмов, вносящих вклад в иммунологическую нечувствительность по отношению к опухолям, может представлять собой антигены опухолей посредством толерогенных АРС хозяев. Также описывается подмножество экспрессирующих ШО, антиген-презентирующих клеток человека (АРС), которые совместно экспрессируют СО123 (Ш3К.А) и ССК.6 и ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов. Как зрелые, так и незрелые 00123-положительные дендритные клетки подавляют активность Тлимфоцитов, и эта активность подавления ШО блокируется посредством 1МТ (Мипп, е! а1., 2002, §с1епсе 297: 1867-70). Также демонстрируется, что сообщающиеся с опухолью лимфатические узлы мышей (ΤΏΤΝ) содержат подмножество плазмацитоидных дендритных клеток (рОС), которые конститутивно экспрессируют подавляющие иммунитет уровни ШО. Несмотря на то что они составляют только 0,5% клеток лимфатических узлов, ίη νίίτο, эти рОС мощно подавляют реакции Т-лимфоцитов на антигены, презентируемые самими рОС, а также доминантным образом подавляют реакции Т-лимфоцитов на посторонние антигены, презентируемые несупрессивными АРС. В популяции рОС большая часть функциональной ГОО-опосредуемой супрессорной активности отделяется вместе с новым подмножеством рОС, совместно экспрессирующим маркер В-клетки СО19. Таким образом, высказывается гипотеза, что ГОО-опосредованное подавление рОС в ΤΟΤΝ создает локальную микроскопическую окружающую среду, которая является очень супрессивной для реакций противоопухолевых Т-лимфоцитов-хозяев (Мипп, е! а1., 2004, 1. С1ш. 1пге8!., 114(2): 280-90).
ШО разлагает индольный остаток триптофана, серотонина и мелатонина и инициирует продуцирование нейроактивных и иммунорегуляторных метаболитов, в общем известных как кинуренины. Посредством локального уменьшения количества триптофана и повышения уровней проапоптических кинуренинов, ШО, экспрессируемый дендритными клетками (ОС), может сильно воздействовать на пролиферацию и выживание Т-лимфоцитов. Индуцирование ШО в ОС может представлять собой общий механизм делеционной толерантности, осуществляемый посредством регуляторных Т-лимфоцитов. Поскольку такие толерогенные реакции могут, как ожидается, работать в разнообразных физиопатологических условиях, метаболизм триптофана и продуцирование кинуренина могут представлять собой критическую границу раздела между иммунной и нервной системами (СгоЬтапп, е! а1., 2003, Тгепбк 1ттипо1., 24: 2428). В состояниях стойкой иммунной активации доступность свободного сывороточного Тгр уменьшается и, как следствие уменьшения продуцирования серотонина, могут также быть затронуты серотонинэргические функции (АЫеЬпег, е! а1., 2003, Сигг. МеД СЬет., 10: 1581-91).
Интересно, что введение интерферона-α, согласно наблюдениям, вызывает нейропсихиатрические побочные воздействия, такие как депрессивные симптомы и изменения в познавательной функции. Непосредственное воздействие на серотонинэргическую нейротрансмиссию может вносить вклад в эти побочные воздействия. В дополнение к этому, поскольку активирование ШО приводит к понижению уровней триптофана, предшественник серотонина (5-НТ) ШО может играть роль в этих нейропсихиатрических побочных воздействиях посредством уменьшения центрального синтеза 5-НТ. Кроме того, метаболиты кинуренина, такие как 3-гидроксикинуренин (3-ОН-КУЦ) и хинолиновая кислота (ΟυίΝ). имеют токсические воздействия на функционирование головного мозга. 3-ОН-КΥN способен вызывать оксидативный стресс посредством повышения продуцирования химически активных частиц кислорода (КО8), а ΟΕΙΝ может вызывать избыточную стимуляцию рецепторов Ν-метил-О-аспартата (ММОА) в гиппокампе, которая приводит к апоптозу и атрофии гиппокампа. Избыточное продуцирование КО8 и атрофия гиппокампа, вызываемая избыточным стимулированием ММОА, ассоциируются с депрессией (А1епег5 апб Маек, 2004, 1. РкусЫаЬу Меигоксц 29: 11-17). Таким образом, активность ШО может играть некоторую роль при депрессии.
Разработаны низкомолекулярные ингибиторы ШО для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с ШО, таких как те, которые описаны выше. Например, публикация РСТ заявки на Международный патент АО 99/29310 сообщает о способах изменения медиируемого Т-лимфоцитами иммунитета, включающих изменение локальных внеклеточных концентраций триптофана и метаболитов триптофана, с использованием ингибитора ШО, такого как 1-метил-ОЬ-триптофан, пара-(3-бензофуранил)-ОЬаланин, пара[3-бензо(Ь)тиенил]-ОЬ-аланин и 6-нитро-1-триптофан (Мипи, Ь999). В заявке на международный патент АО 03/087347, опубликованной также как европейский патент 1501918, сообщается о способах получения антиген-презентирующих клеток для повышения или понижения толерантности Тлимфоцитов (Мипп, 2003). О соединениях, имеющих ингибиторную активность индоламин-2,3диоксигеназы (ШО), дополнительно сообщается в заявке на международный патент АО 2004/094409; а публикация заявки на патент США № 2004/0234623 направлена на способы лечения субъекта с раком или инфекцией посредством введения ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы в сочетании с другими
- 2 026785 терапевтическими способами лечения.
В свете экспериментальных данных, указывающих на роль ГОО в подавлении иммунитета, при устойчивости к опухолям и/или отторжении, при хронических инфекциях, при ВИЧ-инфекции, при СПИД (включая его проявления, такие как кахексия, деменция и диарея), аутоиммунных заболеваниях или расстройствах (таких как ревматоидный артрит) и иммунологической толерантности, и предотвращении отторжения плода ίη и1сго. являются желательными терапевтические агенты, предназначенные для подавления деградации триптофана посредством ингибирования активности ГОО. Ингибиторы ГОО могут использоваться для активирования Т-лимфоцитов и повышения таким путем активирования Тлимфоцитов, когда Т-лимфоциты подавляются посредством беременности, злокачественного заболевания или вируса, такого как ВИЧ. Ингибирование ГОО может также представлять собой важную стратегию лечения для пациентов с неврологическими или нейропсихиатрическими заболеваниями или расстройствами, такими как депрессия. Соединения, композиции и способы, приведенные в настоящем описании, помогают удовлетворить имеющуюся в настоящее время потребность в модуляторах ГОО.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предусматривает, среди прочего, соединения формулы
или их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композиции, содержащие соединение вышеуказанной формулы и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы ингибирования активности фермента индоламин 2,3-диоксигеназы, включающие приведение в контакт указанной индоламин 2,3диоксигеназы с соединением вышеуказанной формулы или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения заболеваний, ассоциируемых с индоламин 2,3-диоксигеназой, включая, например, рак, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения вышеуказанной формулы.
Подробное описание
Настоящее изобретение предусматривает, среди прочего, соединения формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
X1 и X2 независимо выбирают из (СКаК), (СКаК)С(О)(СКаК),, (СКаК)С(О)\Кс(СКаК),, (СКаК)фО);\Кс(СКаК% и (СКаК)\Кс(СКаК)
К2 представляет собой Н или С1-6алкил;
К5а представляет собой С1-8алкила;
К3Ь представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С1-4галогеналкила или СИ;
К5Ь представляет Н или С1-8алкил;
Ка и Кь, каждый, представляют собой Н;
Кс представляет собой Н;
η равно 0 или 1; р равно 0 или 1; ΐ независимо равно 1 или 2; и независимо равно 0, 1 или 2; ν независимо равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления К5Ь представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления η равно 0.
В некоторых вариантах осуществления р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой Н и р равно 1.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой Н, р равно 1 и К5Ь представляет собой Н.
- 3 026785
В настоящем описании заместители соединений по настоящему изобретению описываются в группах или пределах.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает каждую и любую индивидуальную внутреннюю комбинацию элементов таких групп и пределов. Например, термин С1-6алкил предназначается для индивидуального описания метила, этила, С3алкила, С4алкила, С5алкила и С6алкила.
Дополнительно подразумевается, что соединения по настоящему изобретению являются стабильными. Как используется в настоящем описании, термин стабильный относится к соединению, которое является достаточно стойким, чтобы выдержать выделение с достаточным уровнем чистоты из реакционной смеси, и предпочтительно, пригодным для приготовления терапевтически эффективного агента.
Дополнительно подразумевается, что определенные особенности настоящего изобретения, которые, для ясности, описываются в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также предусматриваться в сочетании, в одном варианте осуществления. Наоборот, различные особенности настоящего изобретения, которые, для ясности, описываются в контексте одного варианта осуществления, могут также предусматриваться отдельно или в любой пригодной для использования внутренней комбинации.
Как используется в настоящем описании, термин алкил относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил, бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3 атомов углерода.
Как используется в настоящем описании, термин галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают СРз, С2Р5, СНР2, СС1з, СНС12, С2С15 и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин карбоциклические группы представляют собой насыщенные (т.е. не содержащие двойных или тройных связей) или ненасыщенные (т.е. содержащие одну или несколько двойных или тройных связей) циклические углеводородные остатки. Карбоциклические группы могут быть моно- или полициклическими (например, имеющими 2, 3 или 4 конденсированных кольца или спироцикла). Примеры карбоциклических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентил, 1,3-циклопентадиенил, циклогексенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил, фенил и т.п. Карбоциклические группы могут быть ароматическими (например, арильными) или неароматическими (например, циклоалкильными). В некоторых вариантах осуществления карбоциклические группы могут иметь от примерно 3 до примерно 30 атомов углерода, от примерно 3 до примерно 20, от примерно 3 до примерно 10 или от примерно 3 до примерно 7 атомов углерода.
Как используется в настоящем описании, термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 до примерно 20 атомов углерода.
Как используется в настоящем описании, термин циклоалкил относится к неароматическим карбоциклам, включая циклизированные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, включая спироциклы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы могут иметь от 3 до примерно 20 атомов углерода, от 3 до примерно 14 атомов углерода, от 3 до примерно 10 атомов углерода или от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут дополнительно иметь 0, 1, 2 или 3 двойные связи и/или 0, 1 или 2 тройные связи. Также включенными в определение циклоалкила являются остатки, которые имеют одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. Один или несколько атомов углерода в кольце циклоалкильной группы могут быть окисленными, например, имеющими оксо- или сульфидный заместитель. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин гетероциклил или гетероцикл относится к насыщенной или ненасыщенной циклической группе, в которой один или несколько из атомов кольца представляют собой гетероатом, такой как О, δ или N. Гетероциклические группы включают моно- или полициклические кольцевые системы. Гетероциклические группы могут быть ароматическими (например, гетероарильными) или неароматическими (например, гетероциклоалкильными).
Гетероциклические группы могут характеризоваться как имеющие 3-14, 3-12, 3-10, 3-7 или 3-6 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления гетероциклические группы могут содержать, в дополнение, по меньшей мере к одному гетероатому от примерно 1 до примерно 13, от примерно 2 до примерно 10 или от примерно 2 до примерно 7 атомов углерода и могут соединяться/связываться либо через атом углерода, либо через гетероатом. В дополнительных вариантах осуществления гетероатом может
- 4 026785 быть окисленным (например, иметь оксо- или сульфидозаместитель), или атом азота может быть кватернизованным. Примеры гетероциклических групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п., а также любую из групп, перечисленных ниже как гетероарил и гетероциклоалкил. Дополнительные примеры гетероциклов включают пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 3,6-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил,
1.2.5- тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4триазолил, ксантенил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил,
1.2.5- оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, декагидрохинолинил, 2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хэоманил, хроменил, циннолинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил и изоксазолил. Дополнительное примеры гетероциклов включают азетидин-1-ил, 2,5-дигидро-1Н-пиррол1- ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, изохинол-2-ил, пиридин-1-ил, 3,6дигидропиридин-1-ил, 2,3-дигидроиндол-1-ил, 1,3,4,9- тетрагидрокарболин-2-ил, тиено[2,3-с]пиридин-6ил, 3,4,10,10а-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]индол-2-ил, 1,2,4,4а,5,6- гексагидропиразино[1,2-а]хинолин3-ил, пиразино[1,2-а]кинолин-3-ил, диазепан-1-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[£]изокинолин-3-ил, 1,4,4а,5,6,10Ь-гексагидро-2Н-бензо[£]зохинолин-3-ил, 3,3а,8,8а-тетрагидро-1Н-2-азациклопента[а]инден2- ил и 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-1-ил, азепан-1-ил.
Как используется в настоящем описании, термин гетероарильная группа относится к ароматическому гетероциклу, имеющему, по меньшей мере, один гетероатом кольца, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Любой атом N в кольце в гетероарильной группе также может быть окисленным с образованием Ν-оксоостатка. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, Ν-оксопиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изокинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 20 атомов углерода, и в дополнительных вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
Как используется в настоящем описании, термин гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу, в котором один или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатом, такой как О, N или δ атом. Гетероциклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, а также спироциклы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. Атомы углерода в кольце и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть необязательно замещенными оксо или сульфидо. Также включенными в определения гетероциклоалкила являются остатки, которые имеют одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фталимидильные, нафталимидильные ибензопроизводные гетероциклов, такие как индоленовая и изоиндоленовая группы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до примерно 20 атомов углерода, а в дополнительных вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до примерно 20, от 3 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 атомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных
- 5 026785 связей, в некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей.
Как используется в настоящем описании, термин галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Как используется в настоящем описании, термин галогеналкил относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одним атомом галогена. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), третбутокси и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой.
Как используется в настоящем описании, термин галогеналкокси относится к -Огалогеналкильной группе. Пример галогеналкоксигруппы представляет собой ОСР3.
Как используется в настоящем описании, термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, и циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Пример арилалкильной группы представляет собой бензил.
Как используется в настоящем описании, термин гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.
Как используется в настоящем описании, термин амино относится к ΝΗ2.
Как используется в настоящем описании, термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
Как используется в настоящем описании, термин диалкиламино относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
Понятно, что когда заместитель изображается структурно как связывающий остаток, он обязательно является минимум двухвалентным. Например, когда К3а структуры, изображенной на формуле I, представляет собой алкил, алкильный остаток понимается как алкильный связывающий остаток, такой как -СН2-, -СН2СН2-, СН3СН< и т.п.
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Предполагаются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иного. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов известны в данной области, например, посредством разрешения рацемических смесей или посредством стереоселективного синтеза. Множество геометрических изомеров олефинов, двойных связей С=N и т.п., также могут присутствовать в соединениях, описанных в настоящем описании, и все такие стабильные изомеры предполагаются в настоящем изобретении. Цис- и трансгеометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описываются и могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы.
Соединения по настоящему изобретению также включают таутомерные формы, такие как кетоэнольные таутомеры.
Соединения по настоящему изобретению также могут включать все изотопы атомов, присутствующие в промежуточных продуктах или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем описании. Как используется в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицируется посредством преобразования существующего кислотного или основного остатка в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь этим, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут синтезироваться из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, посредством обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; как правило, предпочтительными являются неводные среды, подобные простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Списки пригодных для использования солей находятся в РепипЦопХ РЬаттасеийса1 Зсюпссх. 17* ей., Маек РиЪйкЬίη§ Сотрапу, Еа81ои, Ра., 1985, р. 1418 и 1оита1 οί РЬаттасеийса1 8с1еисе, 66, 2 (1977), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок во всей своей полноте.
- 6 026785
Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем описании этих соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые являются, в рамках известных медицинских суждений, пригодными для использования в контакте с тканями живых существ и животных, без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным отношением выгода/риск.
Синтез.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, известных специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут синтезироваться с использованием способов, как описывается ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариаций, как очевидно специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и процедур. Будет понятно, что там, где приводятся типичные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, время, молярные отношения реагентов, растворители, давления и т.п.); могут также использоваться и другие условия процесса, если не утверждается иного. Оптимальные условия реакции могут изменяться вместе с конкретными используемыми реагентами или растворителем, но такие условия могут определяться специалистом в данной области с помощью общепринятых процедур оптимизации.
Способы, описанные в настоящем описании, могут отслеживаться в соответствии с любым пригодным для использования способом, известным в данной области. Например, образование продукта может отслеживаться с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 'Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ видимого света), или масс-спектрометрия, или посредством хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Получение соединений может включать создание и снятие защиты для различных химических групп. Необходимость в создании и снятии защиты и выбор соответствующих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области. Химию защитных групп можно найти, например, в Отееие, с1 а1., РгоЮсОус Отоирв ίη Огдашс §упШе515, 26. Еб., \УПсу & §ои8, 1991, которая включается в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.
Реакции способов, описанных в настоящем описании, могут осуществляться в соответствующих растворителях, которые могут легко быть выбраны специалистом в области органического синтеза. Соответствующие растворители могут быть, по существу, не взаимодействующими химически с исходными материалами (реагентами), промежуточными продуктами или продуктами при тех температурах, при которых осуществляются реакции, т.е. температурах, которые могут находиться в пределах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может осуществляться в одном растворителе или в смеси растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции могут выбираться соответствующие растворители для конкретной стадии реакции.
Разрешение рацемических смесей соединений может осуществляться посредством любого из многочисленных способов, известных в данной области. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разрешающей кислоты, которая представляет собой оптически активную, образующую соль органическую кислоту. Соответствующие разрешающие агенты для способов фракционной перекристаллизации представляют собой, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот. Разрешение рацемических смесей может также осуществляться элюированием на колонке, набитой оптически активным разрешающим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Соответствующая композиция элюирующего растворителя может определяться специалистом в данной области.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием реакций, описанных ниже.
Соединения формулы I могут синтезироваться специалистами в данной области. Один из примеров показан на схеме 1 (О представляет собой Ы{(Х1)т(К5а)п(Х2)рК5Ь}{(¥1)ч(К4а)г(¥2)8К4Ь} и ΝΚ'Κ представляет собой ^К^ЦК^Д^ХК33}). Нитрилы (1) могут преобразовываться в амидоксимы (2). Хлорирование амидоксимов может давать хлороксимы (3), которые могут взаимодействовать с разнообразными аминами, с получением замещенных амидоксимов (4).
- 7 026785
Схема 1
Пример синтеза оксадиазольных ядер показан на схеме 2. 4-Амино-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид (5) [I Нс1сгоеуе1. СЬет. (1965), 2, 253] может преобразовываться в хлороксим 6 [§упШ Соттип. (1988), 18, 1427]. Добавление разнообразных аминов к 6 может давать замещенные амидоксимы (7).
Схема 2
6 7
Дополнительные соединения формулы I могут синтезироваться, как показано на схеме 3. Защита амидоксима 7 может давать 8, который может взаимодействовать с разнообразными алкилгалогенидами, галогенангидридами, сульфонилгалогенидами, изоцианатами и галогенформиатами и т.п. (X представляет собой уходящую группу, такую как галоген), с получением их соответствующих алкиламинов, амидов, сульфонамидов, мочевин и карбаматов (9).
Схема 3
8 9
Амидоксимы могут также быть получены, как показано на схеме 4. Связывание кислоты, такой как 10, с амином может давать амид 11. Амид 11 может преобразовываться в тиоамид 12, который может метилироваться, с получением метилтиоимидата 13. Взаимодействие 13 с гидроксиламином может давать амидоксим 14. Альтернативно, амидоксим 14 может быть получен из хлоримидата 15, который может синтезироваться из амида 11, с использованием пентахлорида фосфора.
- 8 026785
Схема 4
Дополнительные амидоксимы могут синтезироваться, как описано на схеме 5 (X представляет собой уходящую группу). Перегруппировка амидоксима 7 может давать 16, который может преобразовываться в 17 с помощью нитрита натрия в НС1. Взаимодействие 17 с аминами может давать соединения, такие как 18.
Схема 5
17
Дополнительные соединения могут синтезироваться, как показано на схеме 6. Амидное связывание 8 может давать 19, который может обрабатываться пентахлоридом фосфора и впоследствии восстанавливаться с помощью гидрида, такого как цианоборгидрид натрия, или борана, с получением 20. Снятие защиты с 20 с помощью гидроксида натрия может давать амидоксим 21. С амида 19 также может сниматься защита с получением 22. Соединение 8 может также преобразовываться в 23, который может связываться с соответствующими спиртами при связывании Мицунобу, с получением 24 после снятия защиты. Альтернативно, соединение 23 может алкилироваться с получением 25, с которого может сниматься защита, с получением 26.
- 9 026785
Схема 6
Ν N К
Ό (СГ,С0),О Гзс
Способы использования.
Соединения по настоящему изобретению могут модулировать активность фермента индоламин-2,3диоксигеназы (ГОО). Термин модулировать, как подразумевается, относится к способности к повышению или понижению активности фермента или рецептора. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в способах модулирования ГОО посредством приведения в контакт фермента с одним или несколькими из соединений или композиций, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут действовать в качестве ингибиторов ГОО. В дополнительных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут использоваться для модулирования активности ГОО в клетке или в индивидууме, нуждающемся в модулировании фермента, посредством введения модулирующего (например, ингибирующего) количества соединения по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы ингибирования деградации триптофана в системе, содержащей клетки, экспрессирующие ГОО, такой как ткань, живой организм или культура клеток. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предусматривает способы изменения (например, увеличения) внеклеточных уровней триптофана у млекопитающих посредством введения эффективного количества соединения композиции, предусмотренной в настоящем описании. Способы измерения уровней триптофана и деградации триптофана хорошо известны в данной области.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы ингибирования подавления иммунитета, такого как ГОО-опосредованное подавление иммунитета, у пациента, посредством введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, упоминаемой в настоящем описании. ГОО-опосредованное подавление иммунитета ассоциируется, например, с раковыми заболеваниями, ростом опухолей, метастазами, вирусной инфекцией, репликацией вируса и т.п.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией, включая аномальную активность и/или сверхэкспрессию ГОО у индивидуума (например, пациента), посредством введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Примеры заболеваний могут включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое непосредственно или опосредованно связано с экспрессией или активностью фермента ГОО, такой как сверхэкспрессия или аномальная активность. ГОО-ассоциируемое заболевание может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может предотвращаться, ослабляться или лечиться посредством модулирования активности фермента. Примеры ГООассоциируемых заболеваний включают рак, вирусную инфекцию, такую как ВИЧ-инфекция, депрессию, нейродегеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, травму, возрастные катаракты, трансплантацию органов (например, отторжение трансплантатов органов) и аутоиммунные заболевания, включая астму, ревматоидный артрит, множественный склероз, воспалительное заболевание желудка, псориаз и системную красную волчанку. Примеры раковых заболеваний, излечиваемых с помощью способов, приведенных в настоящем описании, включают рак тонкой кишки, поджелудочной железы, груди, простаты, легких, головного мозга, яичников, шейки матки, яичек, почек, головы и шеи, лимфому, лейкемию, меланому и т.п.
Как используется в настоящем описании, термин клетка относится к клетке, которая находится ίη
- 10 026785 νίίΓΟ, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах осуществления клетка ех νίνο может представлять собой часть образца ткани, иссеченной из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка ίη νίίτο может представлять собой клетку в культуре клеток. В некоторых вариантах осуществления клетка ίη νίνο представляет собой клетку, живущую в организме, например, в млекопитающем.
Как используется в настоящем описании, термин приведение в контакт относится к сведению вместе указанных остатков в системе ίη νίίτο или системе ίη νίνο. Например, приведение в контакт ГОО фермента с соединением по настоящему изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему ГОО, а также, например, введение соединения по настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент ГОО.
Как используется в настоящем описании, термин индивидуум или пациент используется взаимозаменяемо, относится к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, баранов, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
Как используется в настоящем описании, фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию, которая предусматривается в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом, которая включает одно или несколько из следующих событий:
(1) предотвращение заболевания; например, предотвращение заболевания, состояния или расстройства индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или не проявляет патологии или симптоматики заболевания;
(2) ингибирование заболевания; например, ингибирование заболевания, состояния или расстройства индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства; и (3) ослабление заболевания; например, ослабление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или проявляет патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройств (например, обращение патологии и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания.
Сочетанная терапия.
Один или несколько дополнительных фармацевтических агентов или способов лечения, таких, например, как антивирусные агенты, препараты для химиотерапии или другие противораковые агенты, усилители иммунитета, иммуносупрессанты, радиация, противоопухолевые и противовирусные вакцины, цитокиновая терапия (например, 1Ь2, СМ-С8Р и т.п.) и/или ингибиторы тирозинкиназы могут использоваться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению для лечения ГОО-ассоциируемых заболеваний, расстройств или состояний. Агенты могут объединяться с настоящими соединениями в одной стандартной дозированной форме или агенты могут вводиться одновременно или последовательно в отдельных дозированных формах.
Пригодные для использования противовирусные агенты, предполагаемые для использования в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), ингибиторы протеаз и другие противовирусные лекарственные средства.
Примеры пригодных для использования ΝΚΤΙ включают зидовудин (ΑΖΤ); диданозин (άάΐ); зальцитабин (άάΟ); ставудин (ά4Τ); ламивудин (3ТС); абакавир (1592И89); адефовир дипивоксил[бис-(РОМ)РМЕА]; лобукавир (ВМ8-180194); ВСН-10652;эмитрицитабин [(-)-РТС]; бета-Ь-РП4 (также называемый бета-ЬГО4С и называемый также бета-Ь-2',3'-диклеокси-5-фторцитидин); ΌΑΡΌ, ((-)-бетаГО-2,6,диаминопуриндиоксолан) и лоденозин (ΡάάΑ). Типичные пригодные для использования ΝΝΚΤΙ включают невирапин (В1-КС-587); делавирадин (ВНАР, И-90152); эфавиренц (ΌΜΡ-266); ΡΝυ-142721; АС1549; МКС-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион); и (+)каланолид А (ЦЗС-675451) и В. Типичные пригодные для использования ингибиторы протеазы включают саквинавир (Κο 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нельфнавир (АС-1343); ампренавир (141^94); лазинавир (ВМЗ-234475); ΌΜΡ-450; ВМ8-2322623; АВТ-378; и АС-1549. Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, 1Ь-2, ГО-12, пентафузид и Укыпп Ριτ^εί Νο. 11607.
Пригодные для использования химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, азотные горчицы, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урациловая горчица, хлорметин, циклофосфамид (СуЮ-хан™). ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пиноброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Пригодные для использования химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пи- 11 026785 римидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндеаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Пригодные для использования химиотерапевтические или другие противораковые агенты дополнительно включают, например, определенные природные продукты и их производные (например, алкалоиды винка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Тахо1™), митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, Ьаспарагиназа, интерфероны (в особенности ΙΡΝ-а), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксичные агенты включают навельбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.
Также пригодными для использования являются цитотоксичные агенты, такие как эпидофиллотоксин; антинеопластический фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологической реакции; ингибиторы роста; противогормональные терапевтические агенты; лейковорин; тегафур и гематопоэтические факторы роста.
Другой(ие) противораковый(е) агент(ы) включает(ют) терапевтические препараты на основе антител, такие как трастузумаб (герцептин), антитела к костимуляторным молекулам, такие как СТЬА-4, 41ВВ и ΡΌ-1 или антитела к цитокинам (1Ь-10, ТОР-β и т.п.).
Другие противораковые агенты также включают те, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты к рецепторам хемокинов, включая ССВ2 и ССВ4.
Другие противораковые агенты также включают те, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или переносчики адоптивных Т-лимфоцитов.
Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, вакцины ДНК и рекомбинантные вирусы.
Способы безопасного и эффективного введения большинства этих химиотерапевтических агентов известны специалистам в данной области. В дополнение к этому, их введение описывается в общепринятой литературе. Например, введение многих химиотерапевтических агентов описывается в РЬу81С1аи8' Пекк РсГсгспсс (РЭВ, например, 1996, οδίΐίοη. МеФса1 Есоиотюк Сотрапу, Мойуа1е, N1). описание которого включается в настоящее описание в качестве ссылки.
Фармацевтические препараты и дозированные формы.
Когда они используются в качестве фармацевтических препаратов, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций, которые представляют собой сочетание соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Эти композиции могут быть получены способом, хорошо известным в области фармации, и могут вводиться с помощью разнообразных способов, в зависимости от того, является ли желательным местное или системное лечение, и от участка, который должен лечиться. Введение может быть местным (включая офтальмологическое введение и введение на слизистые мембраны, включая интраназальное, вагинальное и ректальное введение), пульмонарным (например, посредством ингаляции или инсуффляции (вдувания) порошков или аэрозолей, включая использование небулайзера; интратрахеальное, интраназальное, эпидермальное и трансдермальное), окулярным, пероральным или парентеральным. Способы окулярной доставки могут включать местное введение (глазные капли), субконъюнктивальную, периокулярную или интравитреальную инъекцию или введение посредством баллонного катетера или офтальмологических вставок, хирургически размещаемых в конъюнктивальном мешке. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или вливание; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное введение. Парентеральное введение может осуществляться в форме одной дозы болюса или может осуществляться, например, посредством непрерывного перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и препараты для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимыми или желательными обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений по настоящему изобретению, описанных выше, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При приготовлении композиций по настоящему изобретению активный ингредиент, как правило, смешивают с наполнителем, разбавляют посредством наполнителя или заключают внутри такого носителя, в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда наполнитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует в качестве связующего материала, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, леденцов, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого продукта или в жидкой среде), мазей,
- 12 026785 содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении препарата активное соединение может быть измельчено для получения соответствующего размера частиц перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение является, по существу, нерастворимым, оно может измельчаться до размера частиц, меньших чем 200 меш. Если активное соединение является, по существу, водорастворимым, размер частиц может устанавливаться посредством измельчения, с получением, по существу, равномерного распределения в препарате, например, примерно 40 меш.
Некоторые примеры пригодных для использования наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно содержать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния, и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульсифицирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты и ароматизирующие агенты. Композиции по настоящему изобретению могут приготавливать таким образом, чтобы обеспечить быстрое поддерживаемое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством использования процедур, известных в данной области.
Композиции могут быть приготовлены в виде стандартной дозированной формы, каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 100 мг, чаще, от примерно 10 до примерно 30 мг, активного ингредиента. Термин стандартные дозированные формы относится к физически дискретным единицам, пригодным для использования в качестве стандартных доз для субъектов - людей и других млекопитающих, каждая стандартная доза содержит заданное количество активного материала, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического воздействия, в ассоциации с пригодным для использования фармацевтическим наполнителем.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне дозировок и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Будет понятно, однако, что количество соединения, которое вводится реально, обычно будет определяться врачом, в соответствии с обстоятельствами, включая состояние, которое лечат, выбранный способ введения, реально вводимое соединение, возраст, массу и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивается с фармацевтическим наполнителем с образованием твердой композиции промежуточного препарата, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. При упоминании этих композиций промежуточного препарата как гомогенных активный ингредиент обычно диспергируется равномерно по композиции, так что композиция может легко разделяться на одинаково эффективные стандартные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый промежуточный препарат затем разделяется на стандартные дозированные формы типа, описанного выше, содержащие, например, от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут снабжаться покрытием или компаундироваться иным образом для получения дозированной формы, придающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутреннюю дозировку и компонент наружной дозировки, последний находится в форме оболочки, поверх первой. Оба компонента могут разделяться энтеральным слоем, который служит для предотвращения разрушения в желудке и делает возможным прохождение интактного внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или замедление высвобождения. Для таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться разнообразные материалы, такие как материалы, включающие ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции по настоящему изобретению могут включаться для перорального введения или инъекции, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляций или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях, или их смеси, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводятся с помощью перорального или назального респираторного способа для локального или системного воздействия. Композиции могут распыляться с использованием инертных газов. Распыляемые растворы могут вдыхаться непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может прикрепляться к лицевой маске или к устройству для создания положительного давления, для искусственного дыхания. Композиции в растворе, суспензии или порошки могут вводиться перорально или назально из устройств, которые доставляют препарат соответствующим образом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет изменяться, в зависимости от
- 13 026785 того, что вводится, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтических применениях композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичной приостановки симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния пациента, а также от решения наблюдающего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут стерилизоваться с помощью обычных технологий стерилизации или могут стерильно фильтроваться. Водные растворы могут упаковываться для использования в жидкой форме или лиофилизироваться, при этом лиофилизированный препарат объединяется со стерильным водным носителем перед введением. рН препаратов соединения, как правило, будет находиться в пределах между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Будет понятно, что использование некоторых из указанных выше наполнителей, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений по настоящему изобретению может изменяться, например, в соответствии с конкретным применением для лечения, со способом введения соединения, здоровьем и состоянием пациента и решением лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения по настоящему изобретению могут предусматриваться в водном растворе физиологического буфера, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные пределы доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления пределы доз составляют от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Дозировка, вероятно, будет зависеть от таких переменных как тип и степень развития заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, от приготовления наполнителя и от способа его введения. Эффективные дозы могут быть получены с помощью экстраполяции кривых дозареакция, полученных на модельных исследуемых системах ίη νίίΓΟ или животных.
Соединения по настоящему изобретению также могут приготавливаться в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как противовирусные агенты, вакцины, антитела, усилители иммунитета, иммуносупрессанты, противовоспалительные агенты, и т.п.
Меченые соединения и способы анализа.
Другой аспект настоящего изобретения относится к меченным флуоресцентным красителем, спиновой меткой, тяжелым металлом или радиоактивно меченным соединениям по настоящему изобретению, которые были бы полезны не только при получении изображений, но также и при анализах, как ίη νΐίτο, так и ίη νίνο, для локализации и количественного определения фермента ГОО в образцах тканей, включая человека, и для идентификации лигандов фермента ГОО посредством ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает анализы фермента ГОО, которые содержат такие меченые соединения.
Настоящее изобретение дополнительно включает изотопно меченные соединения формулы I. Изотопно или радиоактивно меченое соединение представляет собой соединение по настоящему изобретению, в котором один или несколько атомов заменяются или замещаются атомом, имеющим атомную массу или массовый номер, отличающийся от атомной массы или массового номера, обычно встречающихся в природе (т.е. естественного). Соответствующие радионуклиды, которые могут инкорпорироваться в соединения по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, 2Н (Ό, дейтерий), 3Н (Т, тритий), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, Ъ5О, 17О, 18О, 18Р, 358, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1241, 1251 и 1311. Радионуклид, который инкорпорируется в готовые радиоактивно меченные соединения, будет зависеть от конкретного применения этого радиоактивно меченного соединение. Например, для анализов с мечением и конкуренцией фермента ГОО ίη νΐίτο, как правило, наиболее полезными будут соединения, которые включают Н, С, Вг, I, I, 8. Для применений с получением радиоактивных изображений, как правило, наиболее полезными будут ПС, 18Р, Ι2ΐ. Ι2Τ 124ф 131Е 75Вг, 76Вг или 77Вг.
Понятно, что радиоактивно меченное или меченое соединение представляет собой соединение, которое имеет по меньшей мере один инкорпорированный радионуклид. В некоторых вариантах осуще3 14 125 35 82 ствления радионуклид выбирается из группы, состоящей из Н, С, I, 8 и Вг.
Способы синтеза для инкорпорирования радиоизотопов в органические соединения являются применимыми к соединениям по настоящему изобретению и хорошо известны в данной области.
Радиоактивно меченное соединение по настоящему изобретению может использоваться при скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. В общих терминах вновь синтезируемое или идентифицируемое соединение (т.е. исследуемое соединение) может оцениваться на его способность к уменьшению связывания радиоактивно меченного соединения по настоящему изобретению с ферментом ГОО. Соответственно, способность исследуемого соединения к конкуренции с радиоактивно меченным
- 14 026785 соединением за связывание с ферментом ГОО непосредственно коррелирует с его способностью к связыванию.
Наборы.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, пригодные, например, при лечении или предотвращении ГОО-ассоциируемых заболеваний или расстройств, тучности, диабета и других заболеваний, упоминаемых в настоящем описании, которые включают один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Такие наборы могут дополнительно включать, если это желательно, один или несколько обычных компонентов из фармацевтических наборов, таких, например, как контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры, и т.п., как будет очевидно специалисту в данной области. Инструкции либо в виде вставок, либо в виде этикеток, указывающие количества компонентов, которые должны вводиться, инструкции для введения и/или инструкции для смешивания компонентов могут также включаться в набор.
Настоящее изобретение будет описываться более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие далее примеры предлагаются для иллюстративных целей и не предназначаются для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области легко заметят множество некритичных параметров, которые могут изменяться или модифицироваться, с получением, по существу, таких же результатов. Примерные соединения ниже, как обнаружено, являются ингибиторами ГОО в соответствии с одним или несколькими анализами, описанными в настоящем описании.
Примеры
Как детектируется с помощью 'Н ЯМР, препараты примерных соединений, ниже, содержат как Е-, так и Ζ-изомеры. Без ограничения теорией предполагается, что главный изомер представляет собой Ζизомер на основе, например, данных, приведенных в Ζΐι. Огд. СНш. (1993), 29, 1062-1066.
Пример 1.
4-Амино-Н-(3-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Стадия 1. 4-Амино-Ы-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоил хлорид
Раствор 3 М хлористого водорода в воде (190 мл) обрабатывают 4-амино-№-гидрокси-1,2,5оксадиазол-3-карбоксимидамидом [1. Нс1сгосус1. СЬет. (1965), 2, 253] (7,3 г, 0,051 моль) при 0°С. Реакционную смесь обрабатывают достаточным количеством 12 М раствора хлористого водорода (~19 мл) до растворения твердых продуктов, а затем обрабатывают раствором нитрита натрия (4,4 г, 0,063 моль) в воде (24 мл) по каплям, в то же время поддерживая внутреннюю температуру при 0-5°С с помощью бани лед/насыщенный раствор соли. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч и фильтруют с получением бежевого твердого продукта. Очистка неочищенной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт (1,7 г, 21%) в виде беловатого твердого продукта.
Стадия 2. 4-Амино-Н-(3-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид.
Раствор 3-фторанилина (36 мкл, 0,37 ммоль) в этаноле (0,5 мл) обрабатывают раствором 4-амино-Ыгидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоил хлорида (50 мг, 0,31 ммоль) в этаноле (1,5 мл), а затем триэтиламином (51 мкл, 0,37 ммоль), по каплям.
Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (21 мг, 29%).
ЖХ-МС для СНЕ\,О; (М+Н)+: т/ζ = 238,0.
- 15 026785
Пример 2.
4-Амино-№-гидрокси^-фенил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием анилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н10^О2 (М-Н)': т/ζ = 220,0.
Пример 3.
4-Амино-^(2-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 2-хлоранилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н9СШ5О2 (М-Н)': т/ζ = 254,0.
Пример 4.
4-Амино-^(3-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3-хлоранилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н9СШ5О2 (М-Н)': т/ζ = 254,1.
Пример 5.
4-Амино-^(4-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4-хлоранилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н9СШ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 254,1.
Пример 6.
4-Амино-^(4-бромфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4-броманилина в качестве исходного материала.
- 16 026785
ЖХ-МС для С .11.Вг\,О; (М+Н)+: т/ζ = 297,9.
Пример 7.
4-Амино-№-гидрокси-И-(2-метилфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 2метиланилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С1оН12И5О2 (М+Н)+: т/ζ = 234,1.
Пример 8.
4-Амино-№-гидрокси-И-(3-метилфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3метиланилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С1оН12И5О2 (М+Н)+: т/ζ = 234,0.
Пример 9.
4-Амино-№-гидрокси-И-(4-метилфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4метиланилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10Н12И5О2 (М+Н)+: т/ζ = 234,0.
Пример 10.
4-Амино-№-гидрокси-И-[3 -(трифторметил)фенил] -1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3(трифторметил)анилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С1оН9РзИ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 288,0.
Пример 11.
4-Амино-№-гидрокси-И-(2-метоксифенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
- 17 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 2метоксианилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10Н12^О3 (М+Н)+: т/ζ = 250,0.
Пример 12.
4-Амино-№-гидрокси-Х-(3-метоксифенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3метоксианилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10Н12Л5О3 (М+Н)+: т/ζ = 250,0.
Пример 13.
4-Амино-№-гидрокси^-(4-метоксифенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4метоксианилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10Н12Л5О3 (М+Н)+: т/ζ = 250,0.
Пример 14.
4-Амино-Л-[3 -(бензилокси)фенил] -Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3(бензилокси)анилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С16Н1(^5О3 (М+Н)+: т/ζ = 326,2.
Пример 15.
^(3-Ацетилфенил)-4-амино-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3аминоацетофенона в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С„Н12^О3 (М+Н)+: т/ζ = 262,2.
Пример 16.
4-Амино-^(3-цианофенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
- 18 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3аминобензонитрила в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С Н СО- (М+Н)+: т/ζ = 245,0.
Пример 17.
4-Амино-Х-(3,4-дифторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3,4дифторанилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н8Р2Ы5О2 (М+Н)+: т/ζ = 256,1.
Пример 18.
4-Амино-Ы-(4-бром-3 -фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4-бром-3фторанилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н8ВгРЫ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 316,0, 318,0.
Пример 19.
4-Амино-Х-(3-хлор-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3-хлор-4фторанилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н8С1РЫ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 272,0.
Пример 20.
4-Амино-Х-(3-хлор-4-метилфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3-хлор-4метиланилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для СНС1\,О; (М+Н)+: т/ζ = 268,1.
Пример 21.
4-Амино-Ы-(3,4-диметилфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
- 19 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 3,4диметиланилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С Н \,О2 (М+Н)+: т/ζ = 248,0.
Пример 22.
4-Амино-Ы-[4-(бензилокси)-3 -хлорфенил] -Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4(бензилокси)-3-хлоранилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С16Н15СШ5О3 (М+Н)+: т/ζ = 360,0.
Пример 23.
4-АминоД-[4-фтор-3 -(трифторметил)фенил] -Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 4-фтор-3(трифторметил)анилина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для СюН8РД5О2 (М+Н)+: т/ζ = 306,1.
Пример 24.
4-АминоД-бензил-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием бензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для СкДД^ (М+Н)+: т/ζ = 234,2.
Пример 25.
4-АминоД-(2-фторбензил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
- 20 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием фторбензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10НПР^О2(М+Н)+: т/ζ = 252,0.
Пример 26.
4-Амино-^(2-хлорбензил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием хлорбензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10НПСШ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 268,1.
Пример 27.
4-Амино-^(3-хлорбензил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием хлорбензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10НПСШ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 268,0.
Пример 28.
4-Амино-^(4-хлорбензил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием хлорбензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10НПСШ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 268,1.
Пример 29.
4-Амино-№-гидрокси^-[3-(трифторметил)бензил]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием (трифторметил)бензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для ^ιΗ„Ρ3Ν5Ο2 (М+Н)+: т/ζ = 302,2.
22343Пример 30.
4-Амино-№-гидрокси^-(2-метоксибензил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
- 21 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 2(метокси)бензиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С„Н14^О3 (М-Н)': т/ζ = 264,0.
Пример 31.
4-Амино-№-гидрокси-Х-(пиридин-2-илметил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 2(аминометил)пиридина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н„^О2 (М-Н)': т/ζ = 235,0.
Пример 32.
4-Амино-№-гидрокси-Х-(2-фенилэтил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием фенетиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С„Н14^О2 (М-Н)': т/ζ = 248,0.
Пример 33.
4-Амино-№-гидрокси-Х-1Н-индол-5-ил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием 5-аминоиндола в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для СпНп^Ог (М+Н)+: т/ζ = 259,2.
Пример 34.
4-Амино-Х-бутил-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием бутиламина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С 11\,О- (М+Н)+: т/ζ = 200,2.
- 22 026785
Пример 35.
Ν-{4-[[(3 -хлорфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5 -оксадиазол-3 -ил} -2-фенилацетамид
Стадия 1. 3-(4-Амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Раствор 4-амино-^(3-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (540 мг, 2,1 ммоль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазола (380 мг, 2,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают 0,1н. НС1 (3x75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органический слой сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта (560 мг, 94%) в виде белого твердого продукта, который используют без дополнительной очистки.
ЖХ-МС для С10Н7СШ5О3 (М+Н)+: т/ζ = 279,9.
Стадия 2. ^{4-[[(3-Хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2фенилацетамид.
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (30,0 мг, 0,107 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (2,6 мг, 0,021 ммоль) в пиридине (0,50 мл) обрабатывают бензолацетилхлоридом (42,6 мкл, 0,322 ммоль) и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют и повторно разбавляют этанолом (1,0 мл) и 2 М раствором гидроксида натрия в воде (0,30 мл), перемешивают в течение 45 мин. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт (18 мг, 45%).
ЖХ-МС для С17Н15СШ5О3 (М+Н)+: т/ζ =371,9.
Пример 36.
Ν-{4-[[(3 -хлорфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5 -оксадиазол-3 -ил} бензамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 35 с использованием бензоилхлорида в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для Ск;Н13СШ5О3 (М+Н)+: т/ζ = 358,1.
Пример 37.
^{4-[(бензиламино)(гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бензамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 35 с использованием 3-(4-амино1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-бензил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и бензоилхлорида в качестве исходных материалов.
ЖХ-МС для С17Н1&Ы5О3 (М+Н)+: т/ζ = 338,2.
- 23 026785
Пример 38.
^бензил-4-(бензиламино)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Стадия 1. 4-Бензил-3-[4-(бензиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-бензил-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (60,0 мг, 0,231 ммоль) и бензилбромида (28 мкл, 0,23 ммоль) нагревают при 150°С в течение 5 ч. Дополнительный бензилбромид (28 мкл) добавляют к незавершенной реакции и нагревание продолжают в течение следующих 16 ч. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт (12 мг, 15%).
ЖХ-МС для С18Н16^О3 (М+Н)+: т/ζ = 349,9.
Стадия 2. ^бензил-4-(бензиламино)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид.
Раствор 4-бензил-3-[4-(бензиламино)-1,2,5-оксадмазол-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (12 мг, 34 мкмоль) в этаноле (1 мл) обрабатывают 2 М раствором гидроксида натрия в воде (300 мкл) и перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (10 мг, 90%) в виде белого твердого продукта.
ЖХ-МС для СПН18ЩО2 (М+Н)+: т/ζ = 324,2.
Пример 39.
4-[(Анилинокарбонил)амино] -N-(3 -хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Пример 40.
4-[бис-(Анилинокарбонил)амино]^-(3-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид
Стадия 1. ^{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}Ν'-фенилмочевины и ^{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол- 24 026785
-ил}-М,М-дифенилдикарбонимид-диамид
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (30 мг, 0,1 ммоль) в пиридине (0,5 мл, 6,2 ммоль) обрабатывают фенилизоцианатом (12 мкл, 0,1 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают 4-диметиламинопиридином (3 мг, 24 мкмоль) и дополнительным фенилизоцианатом (10 мкл, 92 мкмоль) и перемешивают в течение следующих 2 ч. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемые продукты М-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-№фенилмочевину (5 мг, 12%) и М-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}-М,№-дифенилдикарбонимиддиамид (7 мг, 12%).
ЖХ-МС для С17Н12СШ6О4 (М+Н)+: т/ζ = 398,9 и ЖХ-МС для С24Н16СШ7О5Ма (М+Н)+: т/ζ = 540,0.
Стадия 2. 4-[(Анилинокарбонил)амино]-М-(3-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид и 4-[бис-(анилинокарбонил)амино]-М-(3-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид.
Раствор М-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}Ν'-фенилмочевины (17 мг, 43 мкмоль) в этаноле (1,5 мл) обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,3 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт 4-[(анилинокарбонил)амино]-М-(3-хлорфенил)-№гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (6 мг, 38%).
ЖХ-МС для СкДмСЖОз (М+Н)+: т/ζ = 373,0.
4-[бис-(Анилинокарбонил)амино]-М-(3-хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид получают подобным образом из М-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3 -ил] -1,2,5 -оксадиазол-3 -ил} -Ν,Ν'-дифенилдикарбонимид-диамида.
ЖХ-МС для С23Н19СШ7О4 (М+Н)+: т/ζ = 492,0.
Пример 41.
трет-Бутил{4-[({4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}амино)карбонил]бензил}карбамат
Стадия 1. трет-Бутил{4-[({4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}амино)карбонил]бензил}карбамат
- 25 026785
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (50 мг, 0,18 ммоль) и 4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}бензойной кислоты (49 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) обрабатывают 4-диметиламинопиридином (13 мг, 0,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (93 мкл, 0,54 ммоль). После того как реакционная смесь станет прозрачной, ее обрабатывают бром-трис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфатом (50 мг, 0,11 ммоль) и дополнительным Ν,Νдиизопропилэтиламином (93 мкл, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, обрабатывают дополнительным бром-трис-(пирролидино)фосфоний гексафторфосфатом (50 мг, 0,11 ммоль) и перемешивают в течение следующих 6 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (60 мл) и промывают 0,1 М НС1 (2x25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ЖХМС дает желаемый продукт (22 мг, 24%).
ЖХ-МС для 09Η140Ν6Θ6 ([М-1Бц+Н] +Н)+: т/ζ = 457,1.
Стадия 2. трет-Бутил {4-[({4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}амино)карбонил]бензил}карбамат.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 38, стадия 2, с использованием трет-бутил {4-[({4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}амино)карбонил]бензил}карбамата в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С22Н24СШ6О5 (М+Н)+: т/ζ = 487,0.
Пример 42.
4-(Аминометил)-№{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}бензамид трифторацетат
Стадия 1. 4-(Аминометил)-№{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамид трифторацетат
- 26 026785
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (0,5 г, 1,8 ммоль) и 4-[[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}бензойной кислоты (0,67 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане (35 мл) обрабатывают 4-диметиламинопиридином (0,13 г, 1,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,93 мл, 5,4 ммоль), а затем бром-трис-(пирролидино)фосфонийгексафторфосфатом (1,3 г, 2,7 ммоль) и дополнительным Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,93 мл, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют этилацетатом (~200 мл) и промывают 0,1 М НС1 (2x100 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка неочищенной реакционной смеси на силикагеле дает промежуточное соединение трет-бутил {4-[({4-[4-(3хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}амино)карбонил]бензил}карбамат. Этот материал разбавляют дихлорметаном (30 мл), обрабатывают 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (4,5 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (542 мг, 58%).
ЖХ-МС для С!8Н14СШ6О4 (М+Н)+: т/ζ = 413,0.
Стадия 2. 4-(Аминометил)-И-{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамид трифторацетат.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 38, стадия 2, с использованием 4(аминометил)-Н-{4-[4-(3-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}бензамид трифторацетата в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С17Н16СШ6О3 (М+Н)+: т/ζ = 387,0.
Пример 43.
4-{[(Бензиламино)карбонил]амино}-Н-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (30 мг, 88 мкмоль) и 4-диметиламинопиридина (5 мг, 40 мкмоль) в пиридине (0,5 мл) обрабатывают бензилизоцианатом (29 мг, 0,2 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением промежуточного соединения ^бензил-№-{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]1,2,5-оксадиазол-3-ил}мочевины. Этот материал разбавляют этанолом (1,5 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,3 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт (11 мг, 28%).
ЖХ-МС для С17Н15ВгР^О3 (М+Н)+: т/ζ = 448,9, 451,0.
Пример 44.
4-Амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксимидамид
Стадия 1. 4-Амино-Ы-(3 -бром-4-фторфенил)-1,2,5-тиадиазол-3 -карбоксамид
- 27 026785
Раствор 4-амино-1,2,5-тиадиазол-3-карбоновой кислоты (250 мг, 1,7 ммоль) и 3-бром-4фторанилина (393 мг, 2,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывают О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний гексафторфосфатом (784 мг, 2,1 ммоль), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,36 мл, 2,1 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли (50 мл) и 0,1н. НС1 (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка неочищенной реакционной смеси на силикагеле дает желаемый продукт (414 мг,76%).
ЖХ-МС для С^ВгР^ОБ (М+Н)+: т/ζ = 316,9, 318,8.
Стадия 2. 4-Амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карботиоамид
Раствор 4-амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксамида (225 мг, 0,7 ммоль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетана (570 мг, 1,4 ммоль) в толуоле (6,8 мл) перемешивают при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), и нерастворимые соли отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до неочищенного остатка, который очищают на силикагеле, с получением желаемого продукта (130 мг, 55%).
ЖХ-МС для Ο^ΒιΕΝΑ (М+Н)+: т/ζ = 332,8, 334,9.
Стадия 3. Метил 4-амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбимидотиоат
Раствор 4-амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карботиоамида (130 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (5,2 мл) обрабатывают метилтрифторметансульфонатом (64 мкл, 0,6 ммоль), а затем Ν,Ν,диизопропилэтиламином (102 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением желаемого продукта (133 мг, 98%).
ЖХ-МС для СюНВгРКдБг (М+Н)+: μ/ζ= 346,8, 348,8.
Стадия 4. 4-Амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксимидамид.
Раствор метил 4-амино-Н-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,5-тиадиазол-3-карбимидотиоата (78 мг, 0,22 ммоль) в этаноле (2,3 мл) обрабатывают гидроксиламингидрохлоридом (62 мг, 0,9 ммоль), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламином (180 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивают при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (58 мг, 78%).
ЖХ-МС для СДВгР^ОБ (М+Н)+: т/ζ = 331,9, 333,9.
Пример 45.
4-Амино-Н-(6-хлорпиридин-2-ил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат
- 28 026785
Стадия 1. 4 - Амино -N-(6 -хлорпиридин-2 -ил) -1,2,5 -оксадиазол-3 -карбо ксамид
Раствор 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (0,4 г, 3,1 ммоль) и 6-хлорпиридин-2амина (0,56 г, 4,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (6,2 мл) обрабатывают КК№,№-тетраметил-О-(7азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфатом (1,4 г, 3,7 ммоль), а затем Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,76 мл, 4,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, выливают в насыщенный раствор Ν;·ιΗί'Ό3, (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют до неочищенного твердого продукта. Неочищенный твердый продукт промывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают на силикагеле с получением желаемого продукта с некоторым количеством примесей. Примеси удаляют с помощью промывки твердого продукта хлороформом с получением желаемого продукта (65 мг, 9%).
ЖХ-МС для С8Н7СШ5О2 (М+Н)+: т/ζ = 240,1.
Стадия 2. 4-Амино-^(6-хлорпиридин-2-ил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоил хлорид
Раствор 4-амино^-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида (62 мг, 0,26 ммоль) в бензоле (5 мл) обрабатывают фосфор пентахлоридом (0,12 г, 0,57 ммоль) и перемешивают при нагреве с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и повторно разбавляют бензолом, концентрируют (3х) с получением желаемого продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 4-Амино-^(6-хлорпиридин-2-ил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат.
Раствор 4-амино-^(6-хлорпиридин-2-ил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоил хлорида (67 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают 20 М раствором гидроксиламина в воде (0,26 мл, 5 ммоль) и перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают дополнительным 20 М раствором гидроксиламина в воде (0,13 мл, 2,5 ммоль) и нагревают при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют до неочищенного остатка, который очищают с помощью препаративной ЖХ-МС, с получением желаемого продукта (12 мг, 12%).
ЖХ-МС для С8Н8СШ6О2(М+Н)+: т/ζ = 255,0.
Пример 46.
4-Амино-^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидроксиизотиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат
Стадия 1. 4-Амино-^(3-бром-4-фторфенил)изотиазол-3-карбоксамид
- 29 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 44, стадия 1, с использованием гидрохлорида 4-аминоизотиазол-3-карбоновой кислоты и 3-бром-4-фторанилина в качестве исходных материалов.
ЖХ-МС для С1оН8ВгРЫзО8 (М+Н)+: т/ζ = 315,9, 317,9.
Стадия 2. 4-Амино-Ы-(3-бром-4-фторфенил)изотиазол-3-карбоксимидоил хлорид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 45, стадия 2, с использованием 4амино-Ы-(3-бром-4-фторфенил)изотиазол-3-карбоксамида в качестве исходного материала, и используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 4-Амино-Ы-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидроксиизотиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 45, стадия 3, с использованием 4амино-Ы-(3-бром-4-фторфенил)изотиазол-3-карбоксимидоил хлорида в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10Н9ВгРЫ4О8 (М+Н)+: т/ζ = 330,9, 332,9.
Пример 47.
4-Амино-М-(2,5-дихлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Стадия 1. 4-Амино-Ы-(2,5-дихлорфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 45, стадия 1, с использованием 4амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты и 2,5-дихлоранилина в качестве исходных материалов.
ЖХ-МС для С,11 С АР); (М+Н)+: т/ζ = 273,0.
Стадия 2. 4-Амино-Ы-(2,5-дихлорфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карботиоамид
- 30 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 44, стадия 2, с использованием 4аминоД-(2,5-дихлорфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксамида в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н7С12К,О8 (М+Н)+: т/ζ = 289,0,
Стадия 3. Метил 4-аминоД-(2,5-дихлорфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбимидотиоат
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 44, стадия 3, с использованием 4аминоД-(2,5-дихлорфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карботиоамида в качестве исходного материала и используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. 4-Амино~^(2,5-дихлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 44, стадия 4, с использованием метил 4-аминоД-(2,5-дихлорфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбимидотиоата в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С9Н8С1Д5О2 (М+Н)+: т/ζ = 288,0.
Пример 48.
^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}морфолин4-карбоксамид
Стадия 1. Фенил {4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}карбамат
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 35 с использованием 3-(4-амино1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и фенилхлороформиата в качестве исходных материалов.
ЖХ-МС для С· I Ι ΒιΉΝ,ί), (М+Н)+: т/ζ = 461,9, 463,7.
- 31 026785
Стадия 2. ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-Эил}морфолин-4-карбоксамид.
Раствор фенил {4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}карбамата (25 мг, 54 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают морфолином (14 мкл, 0,16 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до неочищенного остатка, который разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,15 мл, 3 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (6 мг, 26%).
ЖХ-МС для С^иВгРНО, (М+Н)+: т/ζ = 428,9, 430,9.
Пример 49.
^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-(метиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Стадия 1. ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}-2,2,2-трифторацетамид
Раствор 3 -(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3 -ил)-4-(3 -бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (0,4 г, 1,2 ммоль) в пиридине (6,5 мл) обрабатывают 4-диметиламинопиридином (71 мг, 0,6 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (0,41 мл, 2,9 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют до неочищенного остатка, который очищают с помощью силикагеля с получением желаемого продукта (0,46 г, 89%).
ЖХ-МС для С12Н5ВгР4^О4 (М+Н)+: т/ζ = 438,0, 439,9.
Стадия 2. 4-(3-Бром-4-фторфенил)-3-[4-(метиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,2,4-оксадиазол5(4Н)-он
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}-2,2,2-трифторацетамида (0,59 мг, 1,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) обрабатывают карбонатом калия (0,28 г, 2,0 ммоль), а затем метилйодидом (125 мкл, 2 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают дополнительным метилйодидом (200 мкл, 3,2 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3x100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют до неочищенного остатка, который очищают с помощью силикагеля с получением желаемого продукта (0,39 г, 81%).
ЖХ-МС для С„Н8ВгР^О3 (М+Н)+: т/ζ = 355,9, 358,0.
Стадия 3. ^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-(метиламино)-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 38, стадия 2, с использованием 4- 32 026785 (3-бром-4-фторфенил)-3-[4-(метиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С10Н10ВгР^О2 (М+Н)+: т/ζ = 329,9, 332,0.
Пример 50.
Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3 -Бром-4-фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5-оксадиазол-3 ил}пиперидин-4-карбоксамид трифторацетат
Стадия 1. ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил} -1 -(трифторацетил)пиперидин-4-карбоксамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 35 с использованием 3-(4-амино1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и 1(трифторацетил)пиперидин-4-карбонил хлорида в качестве исходных материалов.
ЖХ-МС для Ο8Η14ΒγΡ4Ν6Ο5 (М+Н)+: т/ζ = 549,0, 550,9.
Стадия 2. ^{4-[((ЕД)-[(3-бром-4-фторфенил)амино]гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}пиперидин-4-карбоксамидтрифторацетат.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 38, стадия 2, с использованием Ν{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1(трифторацетил)пиперидин-4-карбоксамида в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для Ο5Η17ΒγΡΝ6Ο3 (М+Н)+: т/ζ = 427,0, 429,9.
Пример 51.
трет-Бутил 4-{4-[({4-[(ЕД)-[(3-бром-4-фторфенил)амино]{гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол2-ил}амино)карбонил]бензил}пиперазин-1-карбоксилат трифторацетат
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (30 мг, 88 мкмоль), 4-{[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]метил}бензойной кислоты (84 мг, 0,26 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6,4 мг, 53 мкмоль) в пиридине (0,75 мл) обрабатывают по каплям фосфорилхлоридом (25 мкл, 0,27 ммоль) при -15°С. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрируют до остатка, который повторно разбавляют метанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,3 мл, 0,6 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (50 мкл, 0,9 ммоль), фильтруют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС, с получением желаемого продукта (29 мг, 45%).
ЖХ-МС для С26Н30ВгР^О5 (М+Н)+: т/ζ = 618,0, 620,0.
Пример 52.
^{4-[(ЕД)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4(пиперазин-1-илметил)бензамид бис-(трифторацетат)
- 33 026785
Раствор трет-бутил 4-{4-[({4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}амино)карбонил]бензил}пиперазин-1-карбоксилат трифторацетата (25 мг, 34 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (15 мг, 59%).
ЖХ-МС для ^ιΗ22ΒγΡΝ7Ο3 (М+Н)+: т/ζ = 518,0, 520,0.
Пример 53.
1-Бензоил-^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-2ил}пиперидин-4-карбоксамид
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 35, стадия 2, с использованием Ν{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}пиперидин-4-карбоксамид трифторацетата и бензоилхлорида в качестве исходных материалов.
ЖХ-МС для СЗ ΙΒγΡΝ.ΟΓ (М+Н)+: т/ζ = 531,0, 533,0.
Пример 54.
^4)-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-^1)фенилпиперидин-1,4-дикарбоксамид
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}пиперидин-4-карбоксамид трифторацетата (20 мг, 35 мкмоль) и 4-диметиламинопиридина (2 мг, 20 мкмоль) в ацетонитриле (0,13 мл) обрабатывают фенилизоцианатом и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, повторно разбавляют этанолом (0,4 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,12 мл, 0,24 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (20 мкл, 0,35 ммоль), фильтруют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (6 мг, 31%).
ЖХ-МС для С22Н22ВгР^О4 (М+Н)+: т/ζ = 546,0, 548,0.
Пример 55.
^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1этилпиперидин-4-карбоксамид трифторацетат
- 34 026785
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}пиперидин-4-карбоксамид трифторацетата (20 мг, 35 мкмоль) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (12 мкл, 71 мкмоль), а затем йодэтаном (4 мкл, 53 мкмоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, повторно разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,2 мл, 0,4 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (50 мкл, 0,88 ммоль), фильтруют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (5 мг, 25%).
ЖХ-МС для С17Н21ВгР^О3 (М+Н)+: т/ζ = 455,0, 457,0.
Пример 56.
4-[(Бензоиламино)метил]-Х-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамид
Раствор 4-(аминометил)-Х-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}бензамид трифторацетата (30 мг, 51 мкмоль) и бензойной кислоты (9,3 мг, 76 мкмоль) в дихлорметане (0,4 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (0,1 мл), обрабатывают Ν,Ν-диизопропилэтиламином (22 мкл, 0,1 ммоль) и 0,6 М 1-гидрокси-7-азабензотриазолом в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мкл, 10 мкмоль), а затем ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлоридом (14,5 мг, 76 мкмоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, повторно разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,3 мл, 0,6 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (50 мкл, 0,88 ммоль), фильтруют и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (4 мг, 14%).
ЖХ-МС для С2.1Н19,ВгРХ6О.1 (М+Н)+: т/ζ = 553,0, 555,0.
Пример 57.
^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2цианофенокси)ацетамид
Раствор (2-цианофенокси)уксусной кислоты (62 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (60 мкл, 0,7 ммоль), а затем Ν, Ν-диметилформамидом (10 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч и концентрируют до неочищенного остатка, который разбавляют пиридином и обрабатывают 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)- 35 026785
1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-оном (40 мг, 0,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (7 мг, 58 мкмоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют, повторно разбавляют этанолом (1,45 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,3 мл, 0,6 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (50 мкл, 0,88 ммоль), фильтруют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (4 мг, 7%).
ЖХ-МС для С18Н13ВгРЫ6О4 (М+Н)+: т/ζ = 474,9, 477,0.
Пример 58.
М-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4фенилпиперидин-4-карбоксамид трифторацетат
Стадия 1. Ы-{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}-4-фенилпиперидин-4-карбоксамид трифторацетат
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (0,15 г, 0,44 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,4 г, 1,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (32 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) обрабатывают фосфорилхлоридом (0,13 мл, 1,4 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют, остаток разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют до неочищенного остатка, который очищают с помощью силикагеля с получением связанного продукта, трет-бутил 4-[({4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3- ил}амино)карбонил]-4-фенилпиперидин-1-карбоксилата. Этот материал разбавляют дихлорметаном (5 мл) и обрабатывают 4,0 М раствором НС1 в 1,4-диоксане (3 мл), и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный остаток очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (10 мг, 4%).
ЖХ-МС для С22Н19ВгРЫ6О4 (М+Н)+: т/ζ = 529,0, 531,0.
Стадия 2. Ы-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}4- фенилпиперидин-4-карбоксамид трифторацетат.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 38, стадия 2, с использованием Ν{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4фенилпиперидин-4-карбоксамид трифторацетата в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С21Н21ВгР№О3 (М+Н)+: т/ζ = 503,0, 504,9.
Пример 59.
№(3-бром-4-фторфенил)-4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)-№гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат
- 36 026785
Стадия 1. ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил} -4-[(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)метил] бензамид трифторацетат
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (0,50 г, 1,5 ммсль), 4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензойной кислоты (1,0 г, 3,7 ммоль) и 4диметиламинопиридина (110 мг, 0,88 ммоль) в ацетонитриле (8,3 мл) и пиридине (1,2 мл) обрабатывают по каплям фосфорилхлоридом (0,42 мл, 4,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин, разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают водой (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат с помощью сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ЖХ-МС дает желаемый продукт (0,36 г, 35%).
ЖХ-МС для С22Н19ВгРН5О68 (М+Н)+: т/ζ = 593,0, 595,0.
Стадия 2. ^(3-бром-4-фторфенил)-4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат.
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}-4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензамид трифторацетата (20 мг, 28 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,83 мл) обрабатывают 2,0 М раствором комплекса боран-диметилсульфид в толуоле (42 мкл, 85 мкмоль), нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывают дополнительным 2,0 М раствором комплекса боран-диметилсульфид в толуоле (40 мкл, 80 мкмоль) и нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой, концентрируют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (1 мг, 5%).
ЖХ-МС для С21Н23ВгРН5О48 (М+Н)+: т/ζ = 553,0, 554,9.
Пример 60.
^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}-1,2,5-оксадиазол3-карбоксимидамид трифторацетат
Стадия 1. ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2, 4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}-4-(морфолин-4-илметил)бензамид трифторацетат
- 37 026785
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 59, стадия 1, с использованием 4(морфолин-4-илметил)бензойной кислоты в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С;;11В1-РХ.О, (М+Н)+: т/ζ = 544,9, 547,0.
Стадия 2. ^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}-1,2,5оксадиазол-3 -карбоксимидамид трифторацетат.
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}-4-(морфолин-4-илметил)бензамид трифторацетата (60 мг, 91 мкмоль) в бензоле (1,8 мл) обрабатывают фосфорпентахлоридом (76 мг, 0,36 ммоль) и перемешивают при нагреве с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют до остатка, который разбавляют этанолом (1,4 мл), обрабатывают натрийцианоборгидридом (17 мг, 0,27 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (50 мкл) и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС, с получением промежуточного соединения, 4-(3-бром-4-фторфенил)-3-(4-{[4-(морфолин-4илметил)бензил]амино}-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. Это соединение разбавляют этанэлом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,2 мл, 4 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (15 мг, 27%).
ЖХ-МС для С21Н23ВгР^О3 (М+Н)+: т/ζ = 505,0, 507,0.
Пример 61.
^(3-циано-4-фторфенил)-4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)-№гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат
Стадия 1. 4-(3-Бром-4-фторфенил)-3-[4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он трифторацетат
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}-4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензамид трифторацетата (20 мг, 28 мкмоль) в пиридине (0,5 мл) обрабатывают фосфорпентаклоридом (18 мг, 85 мкмоль) и перемешивают при 0°С в течение 4, 5 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают натрийцианоборгидридом (5 мг, 85 мкмоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (9 мг, 47%).
ЖХ-МС для С22Н21ВгР^О58 (М+Н)+: т/ζ = 579,0, 581,0.
Стадия 2. ^(3-циано-4-фторфенил)-4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат.
- 38 026785
Раствор 4-(3-бром-4-фторфенил)-3-[4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)1,2,5-оксадиазол-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он трифторацетата (10 мг, 14 мкмоль), цианида цинка (5 мг, 43 мкмоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (8 мг, 7 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,25 мл) нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом/водой 3:1 (2 мл), фильтруют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением промежуточного соедиьения 5-[3-[4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)-1,2,5оксадиазол-3 -ил] -5-оксо-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил] -2-фторбензонитрилтрифторацетата. Это соединение разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,1 мл) и перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой (50 мкл, 0,9 ммоль), фильтруют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (1 мг, 11%).
ЖХ-МС для С22Н23Р^О48 (М+Н)+: т/ζ = 500,0.
Пример 62.
Ν-(3 -Бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(пиридин-3 -илметил)амино] -1,2,5-оксадиазол-3 карбоксимидамид трифторацетат
Стадия 1. 4-(3-Бром-4-фторфенил)-3-{4-[(пиоидин-3-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-он трифторацетат
Раствор ^{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}-2,2,2-трифторацетамида (50 мг, 0,11 ммоль), никотинилового сплрта (14 мкл, 0,15 ммоль) и трифенилфосфина (42 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (0,35 мл) при 0°С обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (34 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 16 ч и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (4 мг, 6%).
ЖХ-МС для СкДпВгЖА, (М+Н)+: т/ζ = 432,9, 434,9.
Стадия 2. Ν-(3 -бром-4-фторфенил)-Ν-гидрокси-4-[(пиридин-3 -илметил)амино] -1,2,5-оксадиазол-3 карбоксимидамид трифторацетат.
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 38, стадия 2, с использованием 4(3-бром-4-фторфенил)-3-{4-[(пиридин-3-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)он трифторацетата в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С15Н13В1™6О2 (М+Н)+: т/ζ = 406,9, 408,9.
Пример 63.
^(3-циано-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид трифторацетат
- 39 026785
Раствор №{4-[4-(3-циано-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}изоникотинамид трифторацетата (37 мг, 72 мкмоль) в пиридине (1,5 мл) при 0°С обрабатывают фосфорпентахлоридом (45 мг, 0,22 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этанолом (2,5 мл), обрабатывают натрийцианоборгидридом (14 мг, 0,22 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ЖХМС с получением промежуточного соединения 2-фтор-5-[5-оксо-3-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]-1,2,5оксадиазол-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-4(5Н)-ил]бензонитрилтрифторацетата. Это соединение разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,2 мл) и перемешивают в течение 45 мин. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт (8 мг, 24%).
ЖХ-МС для С16Н13Р^О2 (М+Н)+: т/ζ = 354,0.
Пример 64.
4-[(3-Цианобензил)амино]-№(3-циано-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид
Раствор 3-циано-№{4-[4-(3-циано-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3-ил}бензамида (30 мг, 72 мкмоль) в бензоле (2 мл) при 0°С обрабатывают фосфорпентахлоридом (45 мг, 0,22 ммоль) и перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этанолом (2,5 мл), обрабатывают натрийцианоборгидридом (14 мг, 0,22 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением промежуточного соединения 5-[3-{4-[(3-цианобензил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-5-оксо-1,2,4оксадиазол-4(5Н)-ил]-2-фторбензонитрила. Это соединение разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,2 мл) и перемешивают в течение 45 мин. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ дает желаемый продукт (3 мг, 11%).
ЖХ-МС для С18Н13Ж7О2 (М+Н)+: т/ζ = 378,0.
Пример 65.
Ν-(3 -бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(1Н-тетразол-5 -илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3 карбоксимидамид
Стадия 1. №{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил} -1Н-тетразол-5 -карбоксамид
- 40 026785
Раствор 3-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (50 мг, 0,15 ммоть) и 4-диметиламинопиридина (11 мг, 88 мкмоль) в ацетонитриле (0,8 мл) и пиридине (0,12 мл) обрабатывают фосфорилхлоридом (42 мкл, 0,45 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в ацетонитриле/воде 3:1 и очищают с помощью препаративной ЖХМС с получением желаемого продукта (14 мг, 22%).
ЖХ-МС для СпЩВгРМ^ (М+Н)+: т/ζ = 437,8, 439,9.
Стадия 2. N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-4-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]-1,2,5оксадиазол-3 -карбоксимидамид.
Раствор N-{4-[4-(3-бром-4-фторфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-1,2,5-оксадиазол3-ил}-1Н-тетразол-5-карбоксамида (12 мг, 27 (мкмоль) в пиридине (С,3 мл) обрабатывают фосфорпентахлоридом (13 мг, 60 мкмоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, концентрируют, повторно разбавляют толуолом и концентрируют до остатка. Это соединение разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают натрийцианоборгидридом (5 мг, 82 мкмоль) и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этанолом (1 мл), обрабатывают 2,0 М раствором гидроксида натрия в воде (0,2 мл) и перемешивают в течение 45 мин. Очистка неочищенной реакционной смеси с помощью препаративной ЖХ-МС дает желаемый продукт (2 мг, 19%).
ЖХ-МС для С11Н10В^ΡN9О2 (М+Н)+: т/ζ = 398,0, 400,0.
Пример 66.
№-(ацетилокси)-4-амино-Ы-(3 -хлор-4-фторфенил)-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Раствор 4-амино-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (0,1 г, 0,37 ммоль) в уксусном ангидриде перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ХХ-МС с получением желаемого продукта (625 мг, 54%).
ЖХ-МС для СцНюСШ^С, (М+Н)+: т/ζ = 314,1.
Пример 67.
4-Амино-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-(пропионилокси)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Раствор 4-амино-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (0,1 г, 0,37 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,92 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывают пропаноилхлоридом (38 мкл, 0,44 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (57 мг, 47%).
ЖХ-МС для СпН^СШ^О;, (М+Н)+: т/ζ = 328,0.
Пример 68.
4-Амино-N'-{[(бензиламино)карбонил]окси}-N-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид
- 41 026785
Раствор 4-амино-М-(3-хлор-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (50 мг, 0,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (64 мкл, 0,37 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают бензилизоцианатом (29 мг, 0,22 ммэль) и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (18 мг, 24%).
ЖХ-МС для С17Н15С1Р^О3 (М+Н)+: т/ζ = 405,0.
Пример 69.
^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-морфолин-4-ил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Стадия 1. 4-[(Е^)-(гидроксиимино)(морфолин-4-ил)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-амин
Это соединение получают в соответствии с процедурой примера 1 с использованием морфолина в качестве исходного материала.
ЖХ-МС для С 11\',О; (М+Н)+: т/ζ = 214,0.
Стадия 2. №-гидрокси-4-морфолин-4-ил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид
Раствор 4-[(ЕД-(гидроксиимино) (морфолин-4-ил)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-амина (0,1 г, 0,47 ммоль) в 1,2-этандиоле (1,6 мл) обрабатывают гидроксидом калия (94 мг, 1,7 ммоль) и перемешивают при 130°С в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывают дополнительным гидроксидом калия (53 мг, 0,94 ммоль) и перемешивают при 140°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, нейтрализуют 6,0 М НС1 и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (70 мг, 70%).
ЖХ-МС для С 11\',О; (М+Н)+: т/ζ = 214,1.
Стадия 3. ^гидрокси-4-морфолин-4-ил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоил хлорид
- 42 026785
Раствор №-гидрокси-4-морфолин-4-ил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (66 мг, 0,3 ммоль) в 6,0 М НС1 (0,62 мл) при 5-10°С обрабатывают по каплям раствором нитрита натрия (32 мг, 0,47 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивают в течение 2 ч при 0°С. Суспензию фильтруют и твердый продукт промывают водой со льдом с получением желаемого продукта (22 мг, 30%). Фильтрат экстрагируют этилацетатом (30 мл), который промывают насыщенным раствором соли (10 мл), фильтруют и концентрируют, с получением дополнительного продукта (23 мг, 32%), который содержит немного примесей. Объединенный материал используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4. ^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-морфолин-4-ил-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамид.
Раствор ^гидрокси-4-морфолин-4-ил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидоил хлорида (40 мг, 0,17 ммоль) и 3-бром-4-фторанилина (49 мг, 0,26 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывают раствором Ν,Νдиизопропилэтиламина (45 мкл, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и перемешивают в течение 62 ч. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (32 мг, 48%).
ЖХ-МС для С1зН14С1Р^О3 (М+Н)+: т^= 386,0, 388,0.
Пример 70.
4-Амино-№-гидрокси^-[3 -(3 -гидроксипроп-1 -ин-1-ил)фенил]-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамид
Раствор 4-амино-№-гидрокси-^(3-йодфенил)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида (19 мг, 55 мкмоль), 2-поопин-1-ола (3,6 мкл, 62 мкмоль), бис-(трифенилфосфин)палладий(11) хлорида (1 мг, 2 мкмоль) и йодида меди (I) (0,4 мг, 2 мкмоль) в Ν, Ν-диметилформамиде (0,5 мл) обрабатывают Ν,Νдиэтиламином (74 мкл, 0,72 ммоль) и нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом/водой, 1:1 (1,5 мл), фильтруют и очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением желаемого продукта (4 мг, 28%).
ЖХ-МС для С12Н12^О3 (М+Н)+: т/ζ = 274,0.
Дополнительные примеры соединения по настоящему изобретению приводится в таблице.
- 43 026785
Хе при- мера Структура Наименование Способ получе- ния М8 (М+1)
71 /к он куЬз V у_/ сг Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3- хлорфенкл)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З - ид}циклопентанкарбоксамид Пример 35 350,0
72 лА /н ™ Ад V у7 сг Ν-(4-((Ε,Ζ)-[(3- хлорфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-!,2,5-о ксад иазол-3 - ид} никотинамид трифторацетат Пример 35 359,0
73 Ν^\ ОН ТРА Ч'Л-ν, дГр с/ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3- хлорфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З - ил}изоникотинамид трифторацетат Пример 35 359,0
74 -'X Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3- хлорфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- метоксибензамид Пример 35 388,1
75 Ά> е/ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3- хлорфенил)амино](гидроксиимино)- м етил ]- 1,2,5 -о кса д иазо л -3 - и л} -3 - метоксибензамид Пример 35 387,9
76 СН, 54V у/ с/ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3- хлорфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ид }-4- метоксибензамид Пример 35 388,0
- 44 026785
77 5 ==4 сн 2-Χηορ-Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3χ л о рфен ил)амино](гидроксиимино)- метил ]-1,2,5-оксадиазол-З- ил [бензамид При и ер 35 391,9
У 5* Ν. νΧν
а )
α-- -О он 3-Χπορ-Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-
78 Л. / χ хлорфенил)амино](гидроксиимино - Пример 391,9
8 ху ) метил]-1,2,5-оксадиазол-З- ил}бензамид 35
он
О. < 4-Χπορ-Ν-]4-Ι(Ε,Ζ)-[(3-
79 V сг хлорфенил)амино](гидроксиимино)- метил1- 1,2,5-оксадиазол-З- Пример 35 391,9
У
Α ил}бензамид
ом
Нл£\ С л V- Ν-{4-[<Ε,Ζ)-[(3-
80 XV хлорфенил)амино](гидроксиим ино)- Пример 352,0
ш сг метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил] -3,3- диметилбутанамид 35
п КО, 4-Амино-М-(3-бромфенил)-ЕГ-
81 Вг'' ха “X νη2 Ν гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З - карбоксимидамид Пример 1 298,0, 300,0
X/
Н3сч ΤΊ но, И №; 4-Амино-ТНЗ-бром-4-метил фенил)- Пример 312,1,
82 ВГ γν Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид 314,1
1
А
Ί ί 4-Амино-М-(3-хлор-4-метоксифенил)- Пример
83 X I 1
С,-'®.- μη. Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид 284,1
Νχ.χ
X 4
84 4-Амино-Н-(3,5-диметилфенил)-К'- Пример 248,2
НзС' “Α МНг гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3- карбоксимидамид
1
Η Μ
4Ζ
- 45 026785
85 мо^ осЛ/ 4-Амино-Ч'-гидроксн-Х-(2- метилбензил)-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 248,2
86 ¢/¾ СНз 4-Амино-Ч'-гидрокси-Н-(3- метилбензил)-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 248,2
87 _ _ . но^ 00¾ 4-Αμηηο-Ν’-γηλροκοη-Ν-(4- метилбензил)-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксим идамид Пример 1 248,2
88 —! но. г Ч 4-Амино-№-гидрокси-1Ч-[2- (трифторметил)бензил]-) ,2,5- оксадиазол -3 - карбо кси м и дам ид Пример 1 302,1
(ί уЛ< %/Ν
89 ,.4-0¾ ж 4-Амико-ЪГ'Гидрокси-Ъ1-[4- (трифторметил)бензил]-1,2,5- о ксадиазол -3 - карбокси м идамид Пример 1 302,1
90 но^ ^ЭЦЛт4· “V 4-Амнно-Н-(3-этилфенш)-Н'- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З - карбоксимидамид Пример 248,1
91 η ио, ΎΟ, ч« Ό 4- А м н н ο-Ν-(3,4-д их л о рфе ни Ю-Ν гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбо ксим и да м и д Пример I 288,1
92 Λν Νο0/Ν 4-Ам ηηο-Ν-(3,5-дихлорфеиил )-Ν’- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбо кс и м и дам и д Пример 1 288,1
- 46 026785
93 хч/ РР х Ч п м 4-Амино-М-бифенил-3-ил-М'- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 296,1
X Ч/ ^ΝΗϊ 4
н\ N
4 - Λ м н но-Ν-(2-фторфен ил)-М' - Пример 1
94 4 ч Лч ΝΗ3 гидро кси-1,2,5-оксадиазол-3- карбо кс и гл и дам ид 238,1
Р К .Ν
чл
н\
1 ^МЧг 4- Ам и но-Ν -(3-хл ор-4- метил бензил)- Пример
95 V 45 Ν'-гидрокси-!,2,5-оксадиазол-З- 282,1
.. д карбоксим идамид 1
Β,ίΤ α чх
ч Ί ч 4-А м и но-Ν -(4-фтор фе к и л )-ЪГ- Пример
96 к ч хЧ -А/ ,МНг гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3- 238,1
н ή—Λ 1
х® карбоксимидамид
но.
( ^|| ч 4-Ами но-14-(2,3-диметилфенил)-К Пример I
97 Н^СГ ч Л ч^\_Х Ж гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- 248,2
1 СНз м карбокс им и да м ид
чх
он
% л *к и Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-
98 ) Тч \ хл орфенил)ам и но] (ги дро кс и имино) Пример 483,8
Ν, метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -4- 35
/
V 1 7 А У йодбекзамид
ч г Ί ч 4- Ам и но-Ν-(4-хлор-3-метил фе н и л)-Ы Пример ]
99 н3сг ч Л а А/ «Иг гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З - 268,2
гл АА карбоксимидамид
но.
Ί Ч 4-Ам ΗΗθ-Ν'-гидрокс и-Ν -[3-
г II Пример 1
100 7 чх АА/ МНз (метилтио)фенил]-1,2,5-оксадиазол-З- 266,0
ГЛ, карбоксимидамид
- 47 026785
ΙΟΙ “ТЕГ- X N И 4-Амино-М-(3-хлор-2'Метилфенил)-М’- гидрокси-1,2,5-оксааиазол-З- карбокс им идам и д Пример 1 268,1
<уУ у СНз
УД Чх” ΝΗί
102 о X X V-/ ΗΗ2 4-Амино-М-(3-фтор-2-мет илфенил УбГ- гидрокс и-1,2,5 -окса ди азол-3 - Пример 1 252,1
1 СН3 УД карбо ксимидамид
103 НгС< X X X ζνη2 4-А ч и но-N1 -ги дроке κ-Ν-(3 - вин илфенил)-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 246,1
\\ 4χΝ карбо ксимидамид
104 X нХ X м X \Ζ ζΝΗί 4- А м и но-Ν -( 3 -этин и л фе и ил)-П ’- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 244,0
105 X) X V-/ ^Н: 4- А м и и ο-Ν -(4-фтор-З -м ет ил фе нил )-Ν гидрокси-1,2,5 оксадиазол-3- Пример 1 252,0
УД карбоксимидамид
х
106 ,/” ДД Л X ΝΗζ 4-Амино-И'-гидрокси-М-(3-йодфенил)- 1,2,5-оксадиазол-З-карбоксимидамид Пример 1 345,9
107 НаС, X XX /4 4-Амино-М'-гидрокси-И-(3- изопропилфенил)-1,2,5-оксадиазол-З - Пример 1 262,2
) СНз // \\ \ζ карбоксимидамид
X ДД ~РКГ ч 4- А м и н ο-Ν-(3 -бро м-4 -фторфе ни л )-Ν'- Пример т
108 Эг^ -д νν ΜΗ2 гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- 316,1
Μ νν карбоксимидамид
- 48 026785
109 X- -ПС N А/* <А 4-Амино-К'-гидрокси-Ч-(4- фенилбутил)-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 276,2
НО он ~ у Р 'ΝΗ р-0 4-Ам ΐ[Ηθ-Ν'-πΐΛροκεκ-Ν-[3-( 1,3- оксазол-5-ил)фенил]-1,2,5-оксадиазол- Пример ] 287,0
Υ\ 3-карбоксимидамид
-1ЧН 1 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-
111 0 ь •А хлорфенил)ам ино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4- Пример 35 382,9
/ / N л> сг цианобензамид
112 СН Г0 и°Ч N -Л V-/ 4-Амино-М’-гидрокси-М-[1 - фенилэтил]-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 248,2
и гл \х карбоксимидамид
н\ N
113 ί!4! А мн2 Ή 4-Амино-Т4’-гидрокси-Ь1-1 -нафтил- 1,2,5-оксадиазол-З-карбоксимидамид Пример 1 270,2
г/ \\ ч/·
114 ии м V 4-Амино-М'-г|[дроксн-М-2-нафтил- 1,2,5-оксадиазол-З-карбоксимидамнд Пример 1 270,2
лх
115 л “ч 7· νν 4-Амино-М-(3-хлор-2-фторфенил}-М'- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 1 272,1
Р гч 4Ζ карбоксимидамид
- 49 026785
116 — “Эн трд Χΐίφ Ν-(4-[(Ε,Ζ)-{[4-φιορ-3- (трифторметил)фенил]амино}- (гидроксиим ино)метил]-1,2,5- оксадиазол-3-ил} никотинамид трифторацетат Пример 35 411,1
117 ΤΡΑ V» ν ν> V, ΑΑ ρ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-{[4-φτορ-3- (тр ифтор м етил)фен ил ] ам и ко} - (гидроксиимино)метил]-1,2,5- оксадиазол -3 -ип } изо н и коти нам ид трифторацетат Пример 35 411,1
118 Ζ ρ-Ο НгМ / ΝΗ ГЛ 4/ 4-А м и но-Ν -(3- ци кл о проп и л фе н и л )-Ν ги дроке и-1,2,5-оксадиазол-3 - карбоксимидамид Пример 1 260,2
119 ρν Ν-{4-[(Ε,Ζ)-Κ3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино|(гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- ил} бензамид Пример 35 420,0, 421,9
120 ΤΡΑ ρν. Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфе н и л)ам ин о ](ги дроке и и м ико)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- ил} никотинамид трифторацетат Пример 35 420,9, 422,9
121 /Η ΤΡΑ χ^. Ν Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амико](гидроксиимино)- м етил ] -1,2,5 -о кса диаз о л - 3 - ил}изоникотинамид трифторацетат Пример 35 421,0, 422,9
- 50 026785
122 о^.. ί ) ОН / ν\ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -4- цианобензамид Пример 35 444,9, 446,9
ά и
123 с ί г V,#. υ~ и Ν-{4-((Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил )ам и но ](ги дро кси и м и ко)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -3- цианобензамид Пример 35 445,0, 447,0
Чч
г Ч 1%
0 . л / г> Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4-
124 Т> «'-Х ч фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил }-2- Пример 35 470,0, 472,0
(Г т нафтамид
Г у Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4-
125 У | ук фторфен и л )ам ино] (ги дро кс и и м и но) - метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил} -1 - нафтамид Пример 35 470,0, 472,0
хЧ%^. й
г чу \ —·.
°-ч Лч и η 1-ΛυετιΐΊ-Ν-(4-[(Ε.Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
126 и фторфе и и л )ам ин о] (ги дро кс и и м и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- ил } пи пери ди н-4-карбоксам ид Пример 35 469,0, 471,0
N
- 51 026785
127 -- £ % Н νΑΑ \ / * Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил} -2 - фурамид Пример 35 409,9, 411,9
128 г -ул уби Ν-{4·[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}тиофен- 2-карбоксамид Пример 35 425,9, 427,9
129 -дуу сГ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфе ни л )ам и но ] (ги дро кси им и но)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З -ил}-1 - фенил-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол- 4-карбоксамид Пример 35 553,9, 556,0
130 хУУ. 0 * Нэ<к Лн т <э 4-( Ацетилам ино)-М - ]4-[(Ε,Ζ)-[(3- бром-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З - ил} бензамид Пример 35 476,9, 479,0
131 5н V < УлА' - 2 д ΝΗ > 0=\ СНз трет-Бутил ]4-[({4-[(Е,г)-[(3-бром-4- фторфен ил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3- ил]амино)карбонил]бензил} карбамат Пример 41 548,9, 551,0
- 52 026785
132 οχ [ιΥ ύΗ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил )ам ин ο ] (ги дро ксн н м ино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил] -1 - бензотиофен-2-карбоксамид Пример 41 475,9, 477,9
λ 4 Υ
ν Ν\\
λ —ΝΗ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[{3-6ρθΜ-4-
133 ο •Ь 9: > фторфен и л )ам ино] (ги др о кси и м ино )- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -1,3- тиазол-4-карбоксамид Пример 41 426,9, 428,9
вг \ Ρ
134 Ο: ......он ζ УЬ Λ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил}-! - Пример 41 475,9, 477,9
ΘΤ < Ρ бен зот и офен-3 - карбо кс ам ид
ν Ζ Ν 11
λ —ΝΗ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
135 ΓΛ ( λ фторфенил )амино](гидрокси им ино)- Пример 425,8,
V Η ί Α метил] -1,2,5-оксадиазол-З -ил} тиофен- 41 427,9
? Ρ 3-карбоксамид
_> *—ΝΗ \ ο Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
136 ΓΛ }τ фторфенил )амино](гидроксиим ино)- Пример 409,9,
4/ Ζ ί метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -1Н- 41 411,9
Γ < Ρ им идазол-2-карбоксамид
\\ ζ°Η ν.
Η·\_! ^.ι, 1 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
137 Η Ν Ο Λ Λ фторфе н ил)ам и но](гидрокс и им и но)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил] -4- Пример 41 441,9, 443,9
1 Вг < Ρ метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксам ид
- 53 026785
138 У*1 0 ,Γ Λ Ν Тлл» η ε у Ρ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто рфе н и л )ам и н о ] (ги дрокси и м инο)- меτил]-1,2,5-οκсадиазοл-3-ил[-1,2,3- тиадиазол-4-карбоксамид Пример 41 427,9, 429,9
139 ........... , θΖΖ> Ρ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксии\1ино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил}-2,1- бе н з изоксазол - 3 -карбо ксам и д Пример 41 460,9, 462,9
140 ?; ' ί 4-<Л м 1шом ети л )-Ν -! 4 - [(Ε,Ζ) - [(3 -бро м - 4-фторфенил)- амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5- о ксадиаз ол-3 - ил} бе нзам и д трифторацетат Пример 41 448,9, 450,9
141 ΟΗ < Γδδχ 8 Я N - (3 -бро м -4 -фторфени л )-Νгидро кс и- 4-( {[(2-фен ил этил )- амино] карбонил} ам и но)-1,2,5- о ксад иазол-3-карбокс имидам ид Пример 43 463,0, 465,0
142 Ой °ΖΖ β/ \ N -(3 -бро м-4- фторфен ил) -4- {[(циклопе нтил)ам ико)карбонил]- амино}-М'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол- 3-карбоксимидамид Пример 43 426,9, 428,9
143 ъя М-(3-бром-4-фторфенил )-4-( {[(3- цианофенил)амино]карбонил}амино)- Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 43 459,9, 461,9
144 χ я Ν-{4-[(Ε,Ζ)-((3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -3-трет- бутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5- карбоксамид Пример 35 480,0, 482,0
- 54 026785
145 С Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфепил)амино](гидроксинмино)- метил]-! ,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- метоксиацетамид Пример 35 387,9, 389,9
п> ( X
хок с х> Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
146 Ол X Υ X— фторфенил )амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 35 412,0, 413,9
0 \ ил {циклопентан карбоксамид
1; Ν-{4-[(Ε(Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
147 *!> 0/ фторфенил )амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 35 385,9, 388,0
ч ил}бутанамид
СН) Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
148 Л Л \ нг ΊΓ фторфенил )амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- Пример 35 386,0, 387,9
•-X м етил π р опанам ид
он / Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
149 X ,Вг фторфенил )амино](гидроксиимино)- Пример 371,9,
0 * %х ΪΓ хХ м етил ] -1,2,5 -окса д и азол-3 - ил}пропанам ид 35 373,9
о он Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
150 сх ХК фторфенил )амино](гидроксиимино)- Пример 426,0,
т о V г X метил]-1,2,5-оксадиазол-З - ил} ц и клоге к са н карбо кс ам и д 35 427,9
151 Л ) X χχ /Нг 4-Амино-М-(2,3-дихлорфенил)-М’- гидрокс и-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 47 288,0
152 ) =ϊ 1 Х.Г \ Υ ζΝ νη2 4-Αμιιηο-Ν-(3 -хлорфенил)-№- гидрокси-Ы-метил-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 268,1
1 X СНЭ / 0 карбоксимидамид
153 —7~ ίχ о V- V —Л Ь ТРА й Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил{-1Н- бензимидазол-5-карбоксамид трифторацетат Пример 35 460,0, 462,0
- 55 026785
154 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфени л )амино](гидроксиимино)- м етил] -1,2,5 -окса диазол- 3 - ил} -2 - феноксиацетамид Пример 35 449,9, 451,8
155 он Μ'γ Ν-ί4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфен и л )ам и но] (ги дро кси и м ино )- метил]-1,2,5-оксадиазол-3- ил! циклобутаикарбоксамид Пример 35 398,0, 400,0
156 -<ΥΥ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфен и л )а м и но] (гм дро «сними но )- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3- метилбутанамид Пример 35 400,0, 402,0
157 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6Ρομ-4- фторфен и л )а м и но] (ги дро кс ии м и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -3- пиридин-З-илпропанамид трифторацетат Пример 35 449,0, 450,9
158 θθΤ^0^Β Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- м ет ил ] -1,2,5 -о ксадиазол-3 - ил} хинолин-6-карбоксамид Пример 35 470,9, 472,9
159 г Ο Ν-</ X Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил )ам ино]< ги дро кс ии м и ΗοΙ- ΜβηυψΙ^^-οκοθΛΗΒΤΟΛ-ί-Ηπ}^-^- хлорфенокеи)ацетамид Пример 35 483,9, 485,9
160 αΎΥφ. Ν-ί4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил }-2-(4- бромфенокси)ацетамид Пример 35 527.8, 529.9, 531,8
161 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- м етил ] -1,2,5-о ксад иаз о л-3 - и л} -2-(4- фто рфено кси )ацетам и д Пример 35 468,0, 470,0
162 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил )ам ино ]( ги дро ксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -2-{4- трет-бу ти л фено кс и )а пета м и д Пример 35 506,0, 508,0
163 αΧΧ^γ»^4ρζ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- м ет и л ]-1,2,5 -окса д и азол-3 -ил )-2-(3- хлорфенокси)ацетамид Пример 35 483,9, 485,9
- 56 026785
164 /н Ν- {4-[(Ε,Ζ)-[(3 -бром-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил) -2-(3,4- дихлорфенокси)ацетамид Пример 35 518,0, 519,9, 522,0
165 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил ] -1,2,5 -о ксади азол-3 - ил} -2-(2- нафтилокси)ацетамид Пример 35 500,1, 502,0
166 АА Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил] -1,2,5-оксад и азол-3 - ил} -2 -(2,3 - дихлорфенокси)ацетамид Пример 35 517.8, 519.8, 521,8
167 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фто рфен и л )ам ино]( гидрокс иимино)- метил]- 1,2,5-оксад иазол-3-ил) -2-(4- хлорфенокси)-2-метил пропанам ид Пример 35 511,9, 513,9
168 «АУ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто рфен и л )ам ино]( гидрокс и и м ино)- метил ] -1,2,5-оксадиазол-З -ил) -2-(2- хлорфенокси)ацетамид Пример 35 483,8, 485,9
169 ОСНз он кУУ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто р фе н ил )ам ино]( ги дро ксиим ино)- метил ] -1,2,5-о ксадиазо л -3 -ил )-2-(3- м етокс ифе но кс и)ацета м и д Пример 35 480,0, 481,9
170 '^АУ Ν-{4-[Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фтор фе к и л )амино]( ги дро кс и и м и но)- м етил ] -1,2,5-о ксадиазо л -3 -ил )-2-(4- метоксифенокси)а цетам и д Пример 35 479,9, 481,9
171 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто рфе н и л )ам ино ](ги дро ксиим и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил) -2-(2- м етокс и фе и о кс и)а цета м и д Пример 35 480,0, 482,0
172 П г кА. ύύΡ^Χ Вт Бензил {4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто рфе н ил)ам ино ] (ги дро ксиим и но )- метил]-1,2,5-оксадиазол-З - ил)карбамат Пример 35 449,9, 451,9
- 57 026785
173 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-! ,2,5-оксадиазол-З- ил} ацетамид Пример 35 357,9, 359,9
174 о X /Ό- X * Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфе н и л )а м и но]( ги дро кс и и м и но)- метил]-] ,2,5-оксадиазол-З- ил}пиперидин-1- карбо ксам ид Пример 48 427,0, 429,0
175 СнС < /4¾ Р М-(3-Бром-4-фторфенил)-4-(} [(3- цианофенил)(метил)- ами но] карбонил} амино)-М’-гидрокси- 1,2,5-оксадиазол-З-карбоксимидамид Пример 48 473,9, 476,0
176 НО^ ЧГА ,ΧΧΑχ с 4-Ам нно-1\'-гидрокс|[-М-(6- метилпиридин-2-ил)-1,2,5-оксадиазол- 3-карбоксимидамид трифторацетат Пример 45 235,1
177 он ср -с ° Ср 4-( {[ Бензил(метил)ам ино]карбонил} - ам!1но)-М-(3-бром-4-фторфенил)-1\Г- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З - карбоксимидамид Пример 48 463,0, 464,9
178 УС н о Ν-{4-Ε(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил)-2- фенилацетамид Пример 35 434,0, 436,0
179 -НДи Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)ам и но](ги дроксиим иио)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -2-(3- м ето ксифенил)а цетам ид Пример 35 464,0, 466,0
- 58 026785
180 З/У- \\ Ν—Ο вг 0 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6Ρομ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- ил} метоксифенил (ацетамид Пример 35 464,0, 466,0
181 νν о Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфе н и л)амино] (ги дроке и им и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -2-(2- метоксифенил)ацетам ид Пример 35 464,0, 466,0
182 χχ X XX XV 4-Ам и ηο-Ν -(2,4 -дих л орфени л )-Ν'- г и дро кси-1,2,5 -оксад иазо л -3 - карбоксимидамид Пример 45 288,0
183 Г) ν νν XX Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- цианобензамид Пример 35 444,9, 446,9
184 аДЗ \ У λ~ν К- 'V Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфен и л)ам нно] (ги дро кси и м ино)- метил]-1,2,5-окс адиазо л -3 -ил} -3 -(3- бромфенил)пропанамид Пример 35 525,9, 527,8, 529,8
185 Хн °л X V- ν / \ /—-ΝΗ - '.‘Л 9т р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил ]-1,2,5-оксадиазол-З -ил}-3-(4- бромфенил)пропанамид Пример 35 525.8, 527.8, 529.8,
186 -он V V А с/ р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимико)- метил ]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -3 -(4- хдорфенил)пропанам ид Пример 35 481,9, 483,9
- 59 026785
187 -о - р Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-0 ксадиазо л-3 - ил} -3 -(3 - хлорфенил)пропанамид Пример 35 481,9, 483,9
188 ОН °й ч «я? и Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- мети л ] -1,2,5 -о ксадиазо л-3 - и л) -3 -(2 - фторфенил )пропанамид Пример 35 466,0, 467,9
189 -ОН О. ίΛ - У Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- м етил ] -1,2,5 -оксадиазол-3 - ил } - 3 -(3 - фторфенил)пропанам ид Пример 35 465,9, 467,9
190 У % Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- м етил ]-1,2,5-о кс а диазол-3 - ил} -3 -(2 - хло рфен ил)проп а нам ид Пример 35 481,9, 483,9
191 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил )ам и и о]( ги дроке иим и но)- м етил] -1,2,5-о кса д и азол - 3 - и л} -3 -(3 - метил фенирпропанамид Пример 35 462,0, 464,0
192 V— 1 у/ьр ΐ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-!, 2,5-о ксадиазо л - 3 -ил} -3 -(3 - (трифторметил)фенил) пропанамид Пример 35 515,9, 517,9
193 /и и 1 /< Ъл Р Я / г Ν-{4-1(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто рфе нил)ам нно ](ги дро ксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -3-(4- фторфенил)пропанам ид Пример 35 465,9, 468,0
- 60 026785
194 он ч < л / \ К™ - ' Р Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфен ил )ами но] (ги дро кси и м и но)- метил ]-1,2,5-0 ксадиазол -3 - и л} -3 -(2 - метоксифенил )пропанам ид Пример 35 477,9, 479,9
195 О Р™ Ή) Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфен ил )а м и но] ( ги дро кс и и м и но)- метнл]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3- м етокс ифенил)пропанамид Пример 35 477,9, 480,0
196 УХ н5с—о вг\ Ν-{4-[(Ε,ΖΗ(3-6ρθΜ-4- фторфен и л )ам и но] (ги дро ксии м и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -3-(4- метоксифенил)пропанамид Пример 35 477,9, 479,9
197 Υ \ «Г /Ν\ X / \ л^нн 0 X Н& Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-] ,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(4- метилфенил)пропанамид Пример 35 462,0, 463,9
198 ,он /—м V Г. -' Ь /к р / р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амико](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-[4- (трифторметил)фенил]пропакамид Пример 35 515,9, 517,9
199 Л>Н ч < Р, = 5-ΝΗ V ’ 'Л Р*-\ Р 3 - [2,5-Бис(тр ифтор мет ил )фе и ил ] -Ν- {4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил )амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З - ил}пропанам ид Пример 35 583,9, 585,9
200 V Г чл X 3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-1Ч- (4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)ам ино](гидроксии м и но)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З- ил} пропанам ид Пример 35 583,9, 585,9
- 61 026785
201 Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- метил -3 -фен и л про па нам ид Пример 35 462,0, 464,0
202 н>«? гм ОН н,с<— 2-Бензил-14- {4-[(Ε,Ζ)-[(3 -бром-4- фторфеиил)амино]- (гидроксиимино)метил]-1,2,5- о ксадиазол -3 - ил} - 3,3 - диметилбутанам ид Пример 35 504,0, 506,0
203 4-А м и но-Т4-(5 -хл ор-2 -мето ксифенил)- Ν’-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 284,1
204 Л 4-Ам и ηο-Ν-(5 -х л ор-2- м етил фени л )-Ν' - гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 268,1
205 Чу 4-Амино-М-(5-хлор-2-нитрофенил)-М’- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 47 299,0
206 Чу 4-А м ино-Ν -(5 - хлор-2 -фторфенил)-Ν гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 47 272,1
207 Л Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)ам ино](гидроксиим ино)- мегил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -1 -[4- (трифторметил)пиримидин-2- ил]пиперидин-4-карбоксамид Пример 35 573,0, 575,0
- 62 026785
208 СН, А-въ о-А. с кр 1 -Бензил-Ν- {4-[(Ε,Ζ)-[(3 -бром-4- фторфенил)амино]- (гидроксиимино)метил]-1,2,5- оксади азол-3-ил}-3-трет -бутил -1Н - пиразол-5-карбоксамид Пример 35 556,0, 558,0
209 Р 2-{Бензилокси)-14-{4-[{Е,г)-[(3-бром- 4-фторфенил)ам и но]- (гидроксиимино)метил]-!,2,5- окса диазол -3 - и л} а цета м и д Пример 35 463,9, 466,0
210 хд & ΐ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидрокс и ими но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -1 -(4х л о рфе ни л)- ци кл о пе нтан карбо ксам и д Пример 35 521,9, 523,9
211 Ак Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфен и л )ам ино ] (ги дро кс и им и ηοϊ- μ етил ] -1,2,5 -окса диазол -3 -и л} -3 - феноксибензамид Пример 35 511,9, 513,9
212 Ν-{4-Ι(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- мет и л ] -1,2,5 -о кс адиазо л -3 - и л} -2,4,6- трихлорбензамид Пример 35 521.8, 523.8, 525,8
213 РР в/ Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфе ни л )ам и но] ( ги дро кс и им ино )- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -2- метоксибензамид Пример 35 449,9, 451,9
214 Ар Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфе ни л )ам и но] (ги дро кс ии м и но)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил} -3- метоксибензамид Пример 35 449,9, 451,9
- 63 026785
215 σ Α Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -2,2- дифенил ацетамид Пример 35 510,0, 512,0
Ρ ' 1 г Г V Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4-
216 Уч Ί Пример 503,9,
фторфе к и л )ам и но](ги дроке иимино)-
X X Α X метил]-1,2,5-о,ксадиазол-3-ил}-4- (трифтор м ето кс и)бе нзам и д 35 505,9
Γ — Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
217 Ό Ύ Μ X X фторфе и ил )ам и но]( ги дроксии м ино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -4- Пример 35 449,9, 451,8
ϊ к/ λ метоксибензамид
0. Λ он ч ΝΗ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4-
218 ο V у ) фторфе нил)амино](гидроксиимино)- метнл]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3,4- Пример 35 479,9, 481,9
4_____ Зг Р диметокс ибензамид
4.
Ч . У У λ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
219 ,υ 1) V V фторфе н ил)ам и но](ги дроке и им и но)- метил]-1,2,5-оксади азол- 3 -ил ] -2-(2- нитрофенокси)ацетамид Пример 35 494,9, 496,9
к
Г ТРА
ХА Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
220 7 Λ 7 ς Вт фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- хлорникотинамид трифторацетат Пример 35 454,9, 456,9
Ου Г Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3 -бром-4-
221 X Ут) χ фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З- Пример 35 496,0, 497,9
ϊ 1к/ ? ил }бифенил-4-карбоксамид
- 64 026785
222 ч Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- м етил] -1,2.5 -окса диазол-3 - ил )-2-(2,6- дихлорбензил)-1,3-тиазол-4- карбокеамид Пример 35 584.8, 586.8, 588,8
ν'
223 я г -А он у ΝΗ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- Пример 479,9,
у в > л метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,6- 35 482,0
> я диметоксибензамид
ι он / Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
224 υ Я V фторфенил)ам ино](гидроксиим ино)- Пример 464,9,
г н V Вт метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4- нитробензамид 35 466,9
30, он / ТРА 5-ΒρθΜ-Ν- {4-[(Ε,Ζ)-[(3 -бром-4-
у Л фторфенил )амино]- Пример 35 498,8,
225 ι г о з (гидроксиими но)метил]-1,2,5- оксадиазол-З-ил} никотинамид трифторацетат 500,8, 502,8
226 НзС яЪ А ин ίί Ч/ е ΝΗ ί Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино]( гидро ксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3,3- диметилбутанамид Пример 35 413,9, 415,9
227 СГ) А, он X I КН Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -2-(2- тие и и л)ацетам и д Пример 35 439,9, 441,9
о- ОН Я Ν-{4-1(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4-
228 > —НН > фторфенил)амино](гидроксиимино)- мет и л ] -1,2,5 -о кс а диазо л-3 - ил} -4 - фенилбутанамид Пример 35 462,0, 464,0
- 65 026785
229 С1 Л н°ч <> 4-ΑΜΗΗθ’Ν-(2-6ρθΜ-5-χΛθρφβΗΐΐΛ)-Ν'- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамнд Пример 47 332,0, 334,0
230 он ° о Су Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил }-2,2- диметилпропанамид Пример 35 400,0, 401,9
231 „‘У У» О Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфе и и л)ам и но ] (ги дро кс и им и н οΙ- Μβτιω]-] ,2,5-οκсадиазοл-3-ил^-4- (м орфол ин-4-и л метил)бензамид трифторацетат Пример 35 519,0, 521,0
232 он ч. Ζ тте у— ν ЧУ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-0ροΜ-4- фто рфе и и л )ам ино ] (ги дроке и им и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил }-4-[(1,1 - диоксидотиоморфолин-4- ил)метип]бензамид трифторацетат Пример 35 567,0, 569,0
233 А ' °УУ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил ] -1,2,5-оксадиазол-З -ил} -1 - (фенилацетил)пиперидин-4- карбоксамид Пример 53 545,0, 547,0
234 У “ и Чй Вт Μ-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -1 - (метилсульфонил)пиперидин-4- карбоксамид Пример 53 505,0, 507,0
235 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил }-2- п иридин-4-ил-1,3-тиазол-4- карбоксамид трифторацетат Пример 35 504,0, 506,0
- 66 026785
236 ОН Ά в/ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил] -2- нитробензамид Пример 35 464,9, 466,9
237 он Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил]-3- нитробензамид Пример 35 464,9, 466,9
238 СИ) он Ч Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенид)ам ино] (гидро ксиимино)- м етил ] -1,2,5 -оксадиазол -3 -ил} -1 - изопропилпиперидин-4-карбоксамид трифторацетат Пример 55 469,0, 471,0
239 трет- Бути л 4 -14 - [({4-[( Ε ,Ζ) - [(3-бром -4 - фторфен ил )ам и но]- (гидроксиимино)метил]-1,2,5- оксадиазол -3-ил]амино)карбонил]-1,3- тиаз ол-2-ил} п ипер идин-1 - карбо ксил ат Пример 51 510,0, 512,0*
240 ЗД^гА-о Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З -ил} -2- фенил-1,3-тиазол-4-карбоксамид Пример 35 502,9, 504,9
241 V Ν-[4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2- метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид Пример 35 441,0, 443,0
242 Р ИСЕ 0 кС| ΛχΑ-Άο Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фтор фенил )ам ино]( гидро кс ним и н о)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил} -2- пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4- карбоксамид гидрохлорид Пример 52 510,0, 512,0
243 X с ЧЪ в/ р Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4- ци а нофен о кс и )ацета м ид Пример 57 475,0, 476,9
- 67 026785
244 ИнЛ г Р трет-Бутил 3-[({4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенид)амино]- (гидроксиими но)метид]-1,2,5- оксадиазол-3-ил]амино)карбонил]- пиперидин-1 -карбо ксилат Пример 51 527,0, 529,0
245 он \ < у ' ΝΗ Ч ДА Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфекил)амино](гидроксиимино)- м ети л ] -1,2,5 -оксад иззо л - 3 - и л} -3-(3 - н итрофе н ил) пропа нами д Пример 51 493,0, 494,9
246 V-- V Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфе н и л)амино] (гидро кс и им и но}- м етил ] -1,2,5 -окса диазо л - 3 -ил} -2 -(3 - нитрофенокси)ацетамид Пример 51 494,9, 497,0
247 % Ό-Ν* к Ν-{4-[(Ε,ΖΗ(3-6ροΜ-4- фторфе нил )ам ино ](гидро кс и и м и но)- м етил ] -1,2,5 -окса диазол-3 -ил} -2-(4- нитрофенокси)а цетам ид Пример 51 494,9, 496,9
248 У™ \ л ™ 6¾ Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфе и и л )ами но] (г и дроке и и м и но)- метил]-] ,2,5-оксадиазол-З- ил} пиперидин-3-карбоксамид трифтора цетат Пример 52 426,9, 429,0
249 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фтор фе н и л )ами но] (г и дроке ни м и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4- метил-2-пиридин-3-ил-1,3-тиаюл-5- карбоксамид трифторацетат Пример 57 518,0, 520,0
250 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фтор фе н и л )ами но] ( ги дро кс и им и но)- метил] -1,2,5-оксадиазол-З-ил} -4м етил-1,3 -тиазол -5- карбо ксам и д Пример 57 441,0, 443,0
- 68 026785
251 но ТРА 2-Αμηηο-Ν- (4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амико]- (гидроксиим и но)метил]-1,2,5- оксадиазол-3-ил}-1,3 -тиазолы- карбоксамид трифторацетат Пример 57 442,0, 444,0
252 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5 -оксадиазол-3-ил} -4- метил-2-пиразин-2-ил-1,3-тиазол-5- карбоксамид трифторацетат Пример 51 519,0, 521,0
253 Ν-{4-[{Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5 -оксадиазол-3-ил} -4- метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3- тиазол-5-карбоксамид Пример 51 585,0, 587,0
254 х%> Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фто рфени л)ам ино ] (ги дроке и и м и но)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил} -2,4- диметил- 1,3 -тиазол-5-карбоксамид Пример 57 455,0, 457,0
255 ,0 > Л ГуЛт А Р 1-Ацетил-Ы-{4-[(Е,г)-[(3-бром-4- фторфенил)амино]- (гидроксиимино)метил]-1,2,5- оксадиазол-3-ил) пирролидин-2- карбоксамид Пример 51 454,9, 456,9
256 χ· У Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфе и и л )ам и но] (гн дро ксиим ино) - метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил) -1,5- диметил- 1 Н-п иразол-3-карбоксамид Пример 35 437,9, 439,9
257 УУ « Х-у. ’С -¾ Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиим ино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-5-хлор- 1 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксамид Прим ер 35 457,9, 459,9
- 69 026785
258 У он — ’С г Ν-(4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,55-оксадиазол-3-ил}-1,3- диметил-1 Н-пиразол-5-карбоксамид Пример 35 438,0, 440,0
о
259 / л V \__ Ν-{4-[Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фто рфе и и л)ам и и о] (ги дро ксиим и но)- Пример 424,1,
У ? метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил}-] - метил-1 Н-имидазол-2-карбоксамид 51 426,0
\ « 4- [(А цетиламино)метил]-Л- (4-[(Ε,Ζ)-
ЧН хОх ц и 1(3-бром-4- Пример 491,0,
260 V о у=\ фторфе н и л )ам и но] (ги дро ксиим ино)- 493,0
V/ V А У метил]-1,2,5-оксадиазол-З- 56
- л Р ил}бензамид
Г-\ аж ж ОН
»/ X \ 11 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4-
261 ζ^·Λν V X ΝΗ 1 фторфенил )ам ино](гидроксиим ино )- м етил ]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4- Пример 441,0,
4. 58 443,0
η метил пипери ди н-4-карбоксамид
Вг^ Л, Р трифторацетат
А Г ус I -Ацетил-Ν- (4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино]- Пример 469,0,
262 Гт> У А (гидроксиим ино)метил]-1,2,5- оксадиазол-З-ил} пиперидин-3- 53 471,0
Ζ карбоксамид
X уЛ —ΝΗ 1 -Ацетил-Ν- {4-[(Ε,Ζ)-](3-6ροΜ-4- фторфенил)амино]- Пример 483,0,
263 °г о ? А (гидроксиимино)метил]-1,2,5- 53 485,0
4/ ? оксадиазол-3-ил}-4-метилпи перидин- 4-карбоксамид
X < 1-Ацетил-Ν-{4-[(Е,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфенил)амико]- Пример 53 545,0, 547,0
264 лу —ΝΗ > А (гидроксиим и но)метил]-1,2,5-
° V оксадиазол-3-ил} -4-фенилпиперидин-
в/ р 4-карбоксамид
- 70 026785
265 4-(Бе н з и л а м и но)-К-(3-бром-4 - фторфенил)-Н-гидрокси-1,2,5- оксадиазол-3-карбоксимидамид Пример 49 406,1, 408,0
266 Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ροΜ-4- фторфен и л)ам и но]{ гидрокс и им ино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -1 - этил пиперид и н-3 - карбоксамид трифторацетат Пример 55 455,0, 457,0
267 1 ин °А У ТРА . · У δ Р Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-4- эти л п ипераз и н -1 - карб о ксам и д трифторацетат Пример 48 456,0, 458,0
268 кук - С 4-А ΗθΤΐΐΊ-Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρθΜ-4- фторфенил)амино]- ( ги дро кс и им ино)мети л]-1,2,5- оксадиазол-3 -ил} пиперазин-1 - карбоксамид Пример 48 470,0, 472,0
269 Ν-]4-[(Ε,Ζ)-[(3-6ρΰΜ-4- фторфенил)амино](гидроксиимино)- метил ]-1,2,5-оксадиазол-З-ил} -2-( 1 - этилпиперидин-4-ип)-1,3-тиазол-4- карбо кс ами дтр ифтор ацетат Пример 55 538,0, 540,0
270 С но. аа V 4-Амино-М-(3-циано-4-фторфенил)-М'- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 263,1
271 он д}а с> О О а/ р N-(3 - Б ро м -4 -фторфе н и л )-Ν’-γ и дроке и- 4-[(1,3-ти азол-4-илметил)амико]-1,2,5- оксадиазол-З-карбоксимидамид Пример 60 413,0, 415,0
- 71 026785
272 Ν Η >— ΝΗ ; - - $ . N -(3 -бро м-4 -φτο рфен ил) -4- [(4 - цианοбензил)аминο]-N'-гидροκси- 1,2,5-оксадиазол-З-карбоксимидамид Пример 6С 431,0, 433,0
273 ΑΑ< Vм 4-Ам ино-Ν -{3-хлор-5-фторфенил)-14'- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбокси м идам ид Пример 1 272,0
274 ΑΧ/ 4-Ачино-К-[3-(дпфтсрмстил)фснил]- 1\'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3- карбо кс им идам и д Пример 1 270,1
275 ΟΗ ΤΡΑ 'νΧΑ N -( 3 - бро м -4 -фторфен и л )-Ν' - ги дро кс и- 4- {[(1 -метилпиперидин-4- ил)метил]амино}-1,2,5-оксадиазол-3- карбоксимидамид трифторацетат Пример 6С 427,0, 429,0
276 Л»Н 2ΤΡΑ ίϊ <А X N-(3 -бр о м -4 -фторфен ил)-М'-гидрокеи- 4-([4-(пиперазин-1- илметил)бензил]амино}-1,2,5- оксадиазол-3-карбоксимидамид бис(трифторацетат) Пример 60 504,0, 506,0
277 ЭТА /Н 1 тсХ н/ νν в/ V 5Ч-(3-бром-4-фторфенил)-4-({4-[(4- этилпиперазин-1- ил)метил]бензил}амино)-М’-гидрокси- 1,2,5-оксадиазол-З-карбоксимидамид б ис(три фтора це гат) Пример 60 532,2, 534,2
278 но^ ПАА/· ν 4-Амино-Ы'-гидрокси-М-(3- гидроксифенил )-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 1 236,1
- 72 026785
279 : СНа 4-Лми110-Н-(3-хлор-4-фторфенил)-1Х (изобутирилокси)-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 67 342,0
О °Ч у ΝΚ» Υ Ν~^ο/
—
280 :: а Λ СНэ ΝΗ» Λ 4-Ахп1но-М-(3-хлор-4-фторфенил)-М'- [(З-метилбутаноил)окси]-1,2,5- оксадиазол-З-карбоксимидамид Пример 6~( 356,0
А
чЛ г 4-Амино-М'-(бензоилокси)Х-(3-хлор- Пример 67
281 : в % Λ Шг Υ> νΎ 4-фторфени л )-1,2,5-о ксадиазол -3 - карбоксимидамид 376,0
изСи
н/ Γ 4-Амино-М-(3-хлор-4-фторфенид)-М’- Пример 67
282 Αΐ «Кг [(2,2-диметил пропаноил)окси]-1,2,5- 356,0
¢1^ Α ί/ оке а диазо л -3-карбоксимидамид
283 X X V 4-Амино-К[3-(цианометил)фенил-ЪГ- гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксим идам ид Пример 1 259,1
284 X γ Ρ Η\ Υ 4 - Ам ин о-Ν -(3 - ни а но-2-фторфени л )-Ν'- гидрокси-1,2,5 оксадиазол-3- карбоксимидамид Пример 1 263,1
285 X 1) Α 4-Амино-М'-гилроксн-Ь1-[3- (метоксиметил)фенил]-1,2,5- Пример 1 264,1
Ζ1 оксадиазол-3-карбоксимидамид
- 73 026785
286 УГ 'у/ 4-Ами Ηθ-Ν’-гидрокси-М -(3-(3- метоксипроп-1 -ин-1 -ил)фенил]-1,2,5- оксадиазол-3-карбоксимидамид Пример 70 287,9
287 Чу· Н3С ° 4-Ам и ΗΟ-Ν'-гидрокс и-Ν-(2-метил-1,3- бензоксазол-4-ил)-1,2,5-оксадиазол-З- карбо ксим и дам и д Пример 1 275,0
288 Хьу-О 4-Анилино-М-(3-бром-4-фторфенил)- Ν'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-З- карбоксимидамид Пример 69 392,0, 394,0
289 N5^4 ОН Ч. У о о е/ р N -(3-бром -4-фтор фе ни л )-Ν ’-г ндрокси- 4-[(пиридин-4-илметил)амино]-1,2,5- оксадиазол-3-карбоксимидамид трифторацетат Пример 63 406,9, 408,9
290 он АУ ч Ν-(3-6ροΜ-4-φτορφβΗΐυι)-4-[(3- циа нобе нзил )ам и но] -Ν ги дро кси- 1,2,5-оксад иазол-3 - карбо кс и мидам ид Пример 64 430,9, 432,9
* ([М-Вос+Н]+Н)+.
Пример А.
Анализ фермента индоламин 2,3-диоксгеназы (ГОО) человека.
Индоламин 2,3-диоксгеназа (ГОО) человека с тагом Ηΐ8 на Ν-окончании экспрессируется в Е.соН и очищается до гомогенности. ГОО катализирует окислительное расщепление пиррольного кольца индольного ядра триптофана с получением Ν'-формилкинуренина. Анализы осуществляют при комнатной температуре, как описано в литературе, с использованием 95 нМ ГОО и 2 мМ Ό-Тгр, в присутствии 20 мМ аскорбата, 5 мкМ метиленового голубого и 0,2 мг/мл каталазы в 50 мМ калий-фосфатном буфере (рН 6,5). Начальные скорости реакции регистрируются посредством непрерывного следования за увеличением коэффициента поглощения на 321 нм, вызываемым образованием Ν'-формилкинуренина. См. §оио, М., ТатдцсЫ, Т., Аа!аиаЬе, Υ., апб Науа18Ы, О. (1980), I. Вю1. СЬет. 255, 1339-1345. Соединения по настоящему изобретению, имеющие значение 1С50, примерно меньшее чем 100 мкМ, считаются активными.
Пример В.
Определение ингибиторной активности в анализе индоламин 2,3-диоксигеназы (ГОО)/кинуренина на основе клеток НеЬа.
Клетки НеЬа (#ССЬ-2) получают от Атепсап Туре Т188ие СиНиге Со11есйои (АТСС, Маиаззаз, УА) и обычным образом поддерживают в минимальной эссенциальной среде (Игла) с 2 мМ Ь-глютамина и В§§ Эрла, подобранными так, чтобы там содержалось 1,5 г/л бикарбоната натрия, 0,1 мМ заменимых аминокислот, 1 мМ пирувата натрия 10% фетальной сыворотки теленка (все от 1иуйгодеи). Клетки поддерживают при 37°С в увлажняемом инкубаторе, в который подается 5% СО2. Анализ осуществляют следующим образом: клетки НеЬа высевают в 96-луночный планшет для культивирования при плотности 5х103 на лунку и выращивают в течение ночи. На следующий день к клеткам добавляют ΙΡΝ-γ (конечная концентрация 50 нг/мл) и последовательные разбавления соединений (в общем объеме 200 мкл среды для культивирования). После 48 ч инкубирования 140 мкл супернатанта на лунку переносят в новый 96луночный планшет. 10 мкл 6,1н. трихлоруксусной кислоты (#Т0699, §гдта) примешивают в каждую лун- 74 026785 ку и инкубируют при 50°С в течение 30 мин для гидролиза Ν-формилкинуренина, произведенного с помощью индоламин 2,3-диоксигеназы, до кинуренина. Затем реакционную смесь центрифугируют в течение 10 мин при 2500 об/мин для удаления взвешенных частиц. 100 мкл супернатанта на лунку переносят в другой 96-луночный планшет и смешивают с 100 мкл 2% (мас./об.) раствора пдиметиламинобензальдегида (#15647-7, 81дта-А1йг1сЬ) в уксусной кислоте. Желтый цвет, получаемый от кинуренина, измеряют на 480 нм с использованием устройства для считывания микропланшетов 8РЕСТКАтах 250 (Мо1еси1аг Эеу1се8). Ь-кинуренин (#К8625, 81дта) используют в качестве стандарта. Стандарты (240, 120, 60, 30, 15, 7,5, 3,75, 1,87 мкМ) приготавливают в 100 мкл культурных сред и смешивают с равным объемом 2% (мас./об.) раствора п-диметиламинобензальдегида. Определяют процент ингибирования при индивидуальных концентрациях и получают средние значения для пары опытов. Данные анализируют посредством использования нелинейной регрессии с генерированием значений Κ'.'50 (Рп8т ОгарЬрай). См. ТакП<а\\а О, е1 а1. (1988). МесЬаткт οί нИегГегоп-датта асЬот СЬа^асίе^^ζаί^οη οί ίηйо1еатте 2,3-й^οxудеηа8е ίη сиЬигей Ьншоп се118 тйисей Ьу ^ηίе^ίе^οη-датта аЫ еνа1иаί^οη оГ Не еηζутетеФаЮй 1гур1орЬип йед^айаί^οη ίη ίίδ аШ1се11и1аг асЬуЬу. ί. Вю1. СЬет. 263(4): 2041-8. Соединения по настоящему изобретению, имеющие значение Ю50, примерно меньше чем 100 мкМ, считаются активными.
Пример С.
Определение воздействия ингибиторов ГОО на пролиферацию Т-лимфоцитов, которая подавляется с помощью ГОО-экспрессирующих дендритных клеток.
Моноциты собирают из периферических моноядерных клеток человека посредством лейкофореза. Затем моноциты высевают при плотности 1 х 106 клеток/лунка в 96-луночный планшет, с использованием среды КРМI 1640, дополненной 10% фетальной сывороткой теленка и 2 мМ Ь-глютамина (все от ФуНгодец). Прилипшие клетки удерживаются на планшете после культивирования в течение ночи при 37°С. Затем прилипшие моноциты стимулируются в течение 5-7 дней с помощью 100 нг/мл ОМ-С8Р (#300-03, РергоТесЬ) и 250 нг/мл ίΌ-4 (#200-04, РергоТесЬ) с последующей активацией с помощью 5 мкг/мл ЬР8 от 8а1тοηе11а ίурη^ти^^ит (#437650, 81дта) и 50 нг/мл ^Ν-γ (#285-ГР, Κ&Ό 8у81ет8) в течение дополнительных 2 дней для индуцирования созревания дендритных клеток.
После активирования дендритных клеток среду заменяют полной КРМI 1640, дополненной 100-200 ед./мл ίΌ-2 (#СУТ-209, Р^ο8рес-Таηу ТесНшОеге) и 100 нг/мл антитела анти-СГО3 (#555336, РЬагМшдеЬ), Т-лимфоцитами (2-3х105 клеток/лунка) и последовательными разбавлениями соединений ГОО. После инкубирования в течение дополнительных 2 дней, пролиферацию Т-лимфоцитов измеряют с помощью анализа с инкорпорированием Вгйи с использованием колориметрического набора Се11 Рю^ен-Фои ЕЫ8А, согласно инструкциям производителя (#1647229, КосЬе Мо1еси1аг ВюсЬешюаЪ). Клетки непрерывно культивируют в течение 16-18 ч в присутствии 10 мкМ метящего раствора ВгйИ. Затем метящую среду удаляют и добавляют 200 мкл ИхОеш! на лунку к клеткам и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор НГОет! удаляют и добавляют 100 мкл/лунка рабочего раствора конъюгата антитела анти-ВгйЬ-РОО. Реакцию осуществляют в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем конъюгат антитела удаляют и клетки промывают три раза 200 мкл/лунка промывочного раствора. Наконец, добавляют 100 мкл/лунка раствора субстрата и получают результаты с использованием устройства для считывания микропланшетов (8рес1га Мах РЬИ8, Мо1еси1аг Ьеу1се8) во время проявления окраски. Получают многократные считывания в различные моменты времени, чтобы убедиться в том, что данные находятся в линейном диапазоне. Данные получают обычным образом из повторяющихся экспериментов, и включаются соответствующие контроли. См. Тете88 Р., е! а1. (2002). [идФаюг! оГ аПодемею Т се11 рю^ен-Июн Ьу шйо1еатте 2,3-й^οxудеηа8е-еxр^е88^ηд йеηй^^ι^с се118: теФа^от! оГ 8ирр^е88^οη Ьу 1гур1орЬаг1 те1аЬо1Ье8. 1. Ехр. Мей. 196(4): 447-57; и Н\уи Р., е! а1. (2000). Шйокатте 2,3-й^οxудеηа8е ргойнсЬоп Ьу 1ш1паг1 йепФФс се118 ге8иЬ8 ίη (Не ФЬФЬюп оГ Т се11 ргоЬГегаЬот ί. Iшшиηο1. 164(7): 3596-9. Соединения по настоящему изобретению, имеющие значение ГС50, примерно меньше чем 100 мкМ, считаются активными.
Пример Ό.
Исследование ίη νί\Ό ингибиторов ГОО на их противоопухолевую активность.
Противоопухолевая эффективность ίη νί\Ό может исследоваться с использованием модифицированных протоколов аллогенных/ксенотрансплантатных опухолей. Например, в литературе описано, что ингибирование ГОО может иметь слнергизм с цитотоксической химиотерапией у иммуннокомпетентных мышей (Ми11ег, Ай, е! а1.). Синергизм, как показано, является зависимым от Т-лимфоцитов, по сравнению с синергетическими эффектами исследуемого ингибитора ГОО на моделях грызунов с ксенотрансплантатными опухолями (например, В16 и родственные варианты, СТ-26, ЬЬС), выращенными у иммунокомпетентных сингенных мышей, с теми, которые наблюдаются у сингенных мышей, которых лечат с помощью нейтрализующих антител анти-СГО4, или с теми же опухолями, выращенными у мышей с ослабленным иммунитетом (например, ш/пн).
Концепция дифференциальных противоопухолевых воздействий у иммуннокомпетентных мышей, по сравнению с мышами с ослабленным иммунитетом, может также сделать возможным исследование разрабатываемых ингибиторов ГОО как отдельных агентов. Например, опухоли ЬЬС хорошо растут в их
- 75 026785 сингенном штамме-хозяине, С57В1/6. Однако если эти мыши обрабатываются ингибитором ГОО 1-МТ (по сравнению с плацебо), образование опухолей заметно замедляется, и это может говорить о том, что ингибирование ГОО может быть ингибиторным для роста (РпЪегд, М., е! а1.). Следуя этой логике, можно проверить эффективность ингибирования ГОО на модели привитой опухоли ЬЬС, выращенной на иммунокомпетентной мыши С57В1/6, и сравнить ее с воздействиями ингибиторов ГОО на рост опухоли ЬЬС у голых мышей или мышей 8СГО (или мышей С57В1/6, обрабатываемых антителами, которые нейтрализуют активность Т-лимфоцитов). Поскольку воздействия ослабления активности подавления иммунитета, опосредуемой опухолью, ГОО, вероятно, будут отличаться, в зависимости от иммуногенного потенциала различных моделей опухолей, могут осуществляться генетические модификации клеток опухолей для повышения их иммуногенного потенциала. Например, экспрессия СМ-С8Р в клетках В16.Р10 повышает их иммуногенный потенциал ГОгапоГГ, С., е! а1.). В этой связи в некоторых моделях опухолей (например, В16.Р10) можно генерировать [поли]клоны, которые экспрессируют иммуностимуляторные белки, такие как СМ-С8Р, и исследовать ингибиторные воздействия на рост для ингибиторов ГОО, по отношению к опухолям, устанавливающимся из этих опухолевых клеток, как у иммуннокомпетентных мышей, так и у мышей с ослабленным иммунитетом.
Третий путь для оценки эффективности ингибиторов ГОО ίη У1уо использует модели 'предварительной иммунизации аллогенных/ксенотрансплантатных опухолей у грызунов. В этих моделях иммунокомпетентные мыши делаются чувствительными к конкретному антигену или антигенам опухоли, чтобы колировать терапевтическую противоопухолевую вакцинацию. Это примирует мышей для противоопухолевой реакции, опосредуемой иммунной системой, когда мыши впоследствии провоцируются линиями опухолевых клеток грызунов (обладающими антигенами опухоли, сходными с теми, которые используются для иммунизадии), в экспериментах с чужеродными трансплантатами. Экспрессия ГОО, как показано, притупляет противоопухолевую реакцию и дает возможность привитым опухолям расти быстрее. Важно, что рост опухолей в этой модели ингибируется ингибитором ГОО 1-МТ (иуИеиЬоуе, С., е! а1.). Эта модель является особенно привлекательной, поскольку активность ГОО разрешает рост опухоли Р815, и по этой причине специфичное ингибирование ГОО должно быть ингибиторным для роста.
Наконец, терапевтическая иммунизация может использоваться для оценки влияния ингибиторов ГОО ίη У1уо. Например, с использованием клеток В16-ВЬ6 продемонстрировано, что можно провоцировать мышей В1к/6 с помощью внутривенной инъекции клеток опухоли с последующим лечением с помощью хорошо характеризуемого иммуногенного пептида (например, ТКР-2; 8УУПРРУ^Ь), экспрессируемого клетками опухоли (Л, е! а1., ί. 1ттиио1, 2005, 175: 1456-63). Важно, что модификаторы иммунной системы, такие как антитело анти-СТЬ-4, могут улучшить реакции на такие терапевтические иммунизации. Влияние ингибиторов ГОО может оцениваться сходным образом - посредством иммунизации опухолевыми пептидами с ингибитором ГОО или без него. Эффективность оценивается по выживаемости животных (времени до появления заболевания) или посредством измерения метастаз опухоли в легких и/или других органах в определенные моменты времени.
В любом/во всех указанных выше моделях также мохет быть возможным непосредственное и/или опосредованное измерение количества и/или активности иммунных клеток, взаимодействующих с опухолью. Способы измерения количества и/или активности иммунных клеток, взаимодействующих с опухолью, хорошо установлены и могут осуществляться с использованием методик, известных тем, кто имеет опыт в данной области (Ситтеи! РгоЮсоЕ ίη 1ттипо1оду, уо1. 4, СоПдап, ТЕ., е! а1.; 1ттиио1Ьегару оГ Сапсег, Нитаи Рге88, 20 06, Όίδίδ, М.Ь. и ссылки в них). Концептуально, уменьшение воздействий по подавлению иммунитета у ГОО может приводить к увеличению количеств или реакционной способности специфичных к опухоли иммунных клеток. Кроме того, ингибирование ГОО может дополнительно увеличить количество или реакционную способность иммунных клеток, взаимодействующих с опухолью, когда они объединяются с другими терапевтическими агентами, например, препаратами для химиотерапии и/или иммуномодуляторами (например, антителом анти-СТЬА4).
Все эксперименты с аллогенными/ксенотрансплантатными опухолями могут осуществляться с использованием стандартных методик работы с опухолями (обсуждаемых СотЪеЛ, е! а1.). Клонирование и введение генов (например, ГОО, СМ-С8Р) в линии опухолевых клеток может осуществляться с использованием методик, известных специалистам в данной области (обсуждаются в 8атЪгоок, ί., е! а1.).
- 76 026785
См.:
СогЬеСС, Т. , Ρσΐίη, Ь., еС а1. Ιη νίνο теСЬойв £ог зсгеепгпд апй ргесИп1са1 СезСхпд. Сапсег Цгид Охзсо’/егу апй Те’/е1ортепС: АпСхсапсег Огид Ее-/е1ортепС Оихйе:
РгесЫп1са1 Зсгеепйпд, СИпгса1 Тг1а1з, апй Арргсууа1, г'1 Ей.
ТегсЬег, В.А. апй Апйгевдз, Р.А., Битапа Ргезз 1пс., ТоСома, Ий,
2004; Егапо££, С., йа££ее, Е., еС а1. УассйпаЫоп М1СЬ 1ггай1аСей Ситог се11з епд1пеегей Со зесгеСе тиг1пе дгапиТосуСе-тасгоркаде со1опу-зС1ти1аС1пд £асСог зС1ти1аСез роСепС, зрес££1с, апй 1опд-1азС1пд апС1-Ситог 1ттип1Су. Ргос.
НаС1. Асай. Зсх, ЦЗА. 90: 3539-3543, 1993,- РгаЬех'д, М., йепптпдз, К., еС а1. 1пйо1еат1пе 2,3-йтохудепазе сопСгъЬиСез Со Ситог сеП еуазхоп о£ Т се!1-гаей1аСей ге^есСхоп. 1пС. й,
Сапсег: 101: 151-155, 2002; Ми11ег, А. й. , ПиНайамау, Й.В. , еС а1. 1пЫ.Ыс1оп о£ 1пйо1еага1пе 2,3-йгохудепазе, ап 1ттипогеди1аСогу СагдеС о£ сапсег зирргеззХоп депе Βίηί, роСепСааСез сапсег сЬетоЫпегару. ИаС. Мей. 11: 312-319, 2005,ЗатЪгоок, й., Нивзе1, Г. Мо1еси1аг С1оп1пд: А 1аЬогаСогу Мапиа1 (Згй ей^Схоп) . Со1й Зргапд НагЬог ЬаЪогаСогу Ргезз. Со1й Зргапд НагЬог, ΝΥ, иЗА. 2001; и ЦуССепЬоуе, С., РИоССе, Ь., еС а1.
Ενίάβηοβ £ог а Ситога1 хштипе гезгзСапсе тесЬапхзт Ьазей оп СгурСорЬап йедгайаЫоп Ьу 1пйо1еат.пе 2,З-йхохудепазе. Нас.
Мей. 9: 1269-1274, 2003.
Пример Е.
Исследования ίη νίνο ингибиторов ГОО на моделях энцефалита вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).
1. Выделение клеток и вирусная инфекция.
Моноциты и РВЬ могут быть получены посредством противоточного центробежного осаждения пакетов лейкофереза от доноров ВИЧ-1, 2 и сероотрицательных доноров гепатита В. Моноциты культивируются в культуре суспензии с использованием тефлоновых колб в модифицированной Дюльбекко среде Игла (ИМЕМ, §1§та-А1ФтсЬ), дополненной 10% термически активированной сборной сывороткой человека, 1% глютамина, 50 мкг/мл гентамицина, 10 мкг/мл ципрофлоксацина (§1дша) и 1000 ед./мл рекомбинантного фактора стимулирования колоний человеческого макрофага высокой очистки. После семи дней культивирования МИМ инфицируются Н1У-1А0А при множественности инфекции 0,01.
2. Мыши Ни-РВЕ-ЫОП/8СЕ НУЕ.
Самцы мышей НОЭ/С.В-17 8СГО в возрасте четырех недель могут быть закуплены Цасккоп ЬаЬогаЕогу). Животные содержатся в стерильных клетках-микроизоляторах при условиях отсутствия патогенов. Всем животным делают внутрибрюшинную инъекцию анти-СГО122 крысы (0,25 мг/мышь) за три дня до трансплантации РВЬ, и два раза антителами асиало-СМ1 кролика (0,2 мг/мышь) (\Уако)„ за один день до и через три дня после инъекции РВЬ (20х106 клеток/мышь). МИМ, инфицированные Н1У-1А0А (3х 105 клеток на 10 мкл), получают интракраниальную инъекцию (ьс.) через восемь дней после восстановления РВЬ, с генерированием мышей Ьи-РВЕ-НОИ/ЗСГО Н1УЕ. Непосредственно после 1.с. инъекции МИМ, инфицированных ВИЧ-1, мышам Ьи-РВЬ-НОВ/ЗСГО Н1УЕ подкожно (к.с) имплантируют гранулы с контролем (носителем) или соединением (замедленный выход в течение 14 или 28 дней, ЬтоуаЬуе КезеагсЬ). Разрабатываются начальные эксперименты для подтверждения индуцирования вирус-специфичной СТЬ в животных Ьи РВЬ-НОЭ/ЗСГО Н1УЕ, обработанных соединениями ГОО. Это подтверждается посредством тетрамерного окрашивания и невропатологических анализов удаления МИМ из ткани головного мозга. Затем разрабатывается эксперимент для анализа восстановления лимфоцитов человека, гуморальных иммунных реакций и невропатологических изменений. В этих экспериментах животные обескровливаются в день 7 и забиваются в дни 14 и 21 после 1.с. инъекции МИМ человека. Кровь, собранная в пробирки, содержащие ЕИТА, используется для проточной цитометрии, а плазма используется для детектирования Н1У-1 р24 с использованием ЕЬ1§А (Весктап СоиЬег™). Антитела, специфичные к ВИЧ-1, детектируются с помощью ХУеЧегп Ь1о1 анализов в соответствии с инструкциями производителей (СатЬпЬде Вю1есЬ Н1У-1 ХУеЧегп Ь1о1 кН, Са1ур1е ВютеШса1). Детектируется сходное количество вирусспецифичных антител у контрольных и обработанных соединением животных. Могут осуществляться в целом три независимых эксперимента с использованием трех различных доноров лейкоцитов человека.
3. РАСБсап периферийной крови и селезенки у мышей Ьи РВЬ-КОЭ/ЗСГО Н1УЕ.
- 77 026785
Двухцветный анализ РАСЗ может осуществляться на периферийной крови, на неделях 1-3, и спленоцитах, на неделях 2 и 3 после 1.е. инъекции МОМ человека. Клетки инкубируют вместе с конъюгированными с флюорохромом моноклональными АЬз (тАЬз) к СЭ4, СЭ8, СЭ56, СЭ3, ΙΡΝ-γ человека (еВюзс1епсе) в течение 30 мин при 4°С. Для оценки клеточной иммунной реакции осуществляют внутриклеточное окрашивание ΙΡΝ-γ в сочетании с анти-СЭ8 человека и конъюгированным с ПТС анти-СЭ45 мыши, для исключения клеток грызунов. Для определения Ад-специфичных СТЬ осуществляют аллофикоцианинконъюгированное тетрамерное окрашивание для ШУ-18ад (р17 (аа77-85) ЗЬУКТУАТЬ, ЗЬ-9) и ШУ-1ро1 [(аа476-485) ПЬКЕРУНСУ, ГО-9] на фитогемаглютинин/интерлейкин-2 (РНА/!ГО-2)- стимулированных спленоцитах. Клетки окрашиваются, следуя рекомендации №Н/Ыа!юпа1 !п5111и1е оГ А11егду апб Иесбоп О|5еа5е, №Попа1 Тетратег Соге Рааббез. Данные анализируют с помощью РАСЗ СаПЬиг™, с использованием программного обеспечения Се110ие51 (Вес!оп Эюкпъоп ПптипосуЮтеЦу Зуз!ет).
4. Гистопатология и анализ изображения.
Ткань головного мозга собирают в дни 14 и 21 после 1.с. инъекции МОМ, фиксируют в 4% растворе параформальдегида в фосфатном буфере и погружают в парафин или замораживают при -80°С для дальнейшего использования. Корональные срезы из залитых блоков вырезают для идентификации места инъекции. Для каждой мыши, срезаются 30-100 (толщиной 5 мкм) последовательных срезов от места инъекции МОМ человека, и 3-7 срезов (через каждые 10 сечений) анализируются. Срезы головного мозга депарафинизируют с помощью ксилола и гидратируют в градиенте спиртов. Иммуногистохимическкое окрашивание следует основному опосредованному протоколу с использованием извлечения антигена посредством нагрева до 95°С в 0,01 моль/л цитратном буфере в течение 30 мин для извлечения антигена. Для идентификации клеток человека в головном мозге мышей используют тАЬ к виментину (1:50, клон 3В4, Эако Согрогабоп), которые идентифицируют все лейкоциты человека. МОМ человека и лимфоциты СГО8' детектируются с помощью антител СЭ68 (разбавление 1:50, клон КР 1) и СЭ8 (разбавление 1:50, клон 144В) соответственно. Инфицированные вирусом клетки метятся тАЬ к ВИЧ-1 р24 (1:10, клон Ка11, все от Эако). Реакционноспособные микроглиальные клетки грызунов детектируются с помощью антитела ГЬа-1 (1:500, \Уако). Экспрессирование ГОО человека (биГОО) визуализируется с помощью АЬз, полученных от Перабтеп! оГ Се11 РПагтасо1оду, Сепба1 ГОезеагсб ГОзбИе, Сгабиа!е Зсбоо1 оГ Мебюше, Нокка1бо ипгуегзбу, Заррого, 1арап. Первичные антитела детектируются с помощью соответствующих биотинилиоованных вторичных антител и визуализируются с помощью комплексов авидин-биотин (Уес!аз!аш Еб!е АВС кб, Уес!ог баЬогаЮпеД и декстранового полимера, связанного с пероксидазой хрена (НГОР) (Епу1зюп, Эако Согрогабоп). Иммуноокрашенные срезы контрастно окрашиваются с помощью гематоксилина Майерса. Срезы, из которых устранено первичное антитело или в которые инкорпорирован иррелевантный изотип Ι§Ο, служат в качестве контролей. Два независимых наблюдателя слепым способом считают количества лимфоцитов СГО8', СГО68' МОМ и клеток ВИЧ-1 р24+ в каждом срезе от каждой мыши. Исследование под световым микроскопом осуществляют с помощью микроскопа №коп Есбрзе 800 (№коп ГОзбишейз ГОс). Полуколичественный анализ на ГЬа1 (процент площади, занятой иммуноокрашиванием) осуществляется посредством компьютерного анализа изображений (ПпадеРго®Р1из, Меб1а СуЬегпебсз), как описано ранее.
5. Статистический анализ.
Данные могут анализироваться с использованием Рпзт (Сгарб Раб) с !-тестом Стьюдента для сравнений и ΑNΟУΑ. Р-значения < 0,05 считаются значимыми.
6. Ссылка.
РоПккЮуа ГОУ., Мипп Э.Н., Регабзку Υ., апб Сепбе1шап Н.Е. (2002). Сепегабоп оГ су!о!охю Т се11з адашз! у1гп5-1пГес1еб бишап Ьгат тасгорбадез ш тшгпе тобе1 оГ ШУ-1 епсербаббз. 1. Iттиηо1. 168(8): 3941-9.
Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к тем, которые описаны в данном описании, будут очевидны для специалиста в данной области из предыдущего описания. Такие модификации, также как предполагается, попадают в рамки прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые в настоящем изобретении, включается сюда в качестве ссылки во всей ее полноте.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль,
    - 78 026785 в котором X1 и X2 независимо выбирают из (0Κ3Κ\ (СКаКь)иС(О)(СКаКь)у, (СКаКь)иС(О)МИс(СКаКь)у, (СК:К )%О);\Кс(СЕ:К ). и (СК/К/ХК/СК/К1’),.;
    К2 представляет собой Н или С!-6алкил;
    К5а представляет собой С!-8алкил;
    К3Ь представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С!-6алкила, С1-4галогеналкила или 0Ν;
    К5Ь представляет Н или С!-8алкил;
    Ка и Кь, каждый, представляют собой Н;
    Кс представляет собой Н;
    η равно 0 или 1; р равно 0 или 1; ΐ независимо равно 1 или 2; и независимо равно 0, 1 или 2; ν независимо равно 0, 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором η=0.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором р=1.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К5Ь представляет Н.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К2 представляет собой Н.
  6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором р=1.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К5Ь представляет Н.
  8. 8. Соединение, выбранное из
    Хбензил-4-(бензиламино)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида;
    4-[(анилинокарбонил)амино]-Ы-(3 -хлорфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 -карбоксимидамида; трет-бутил {4-[({4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}амино)карбонил]бензил}карбамата;
    4-(аминометил)-Н-{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}бензамида;
    4-{[(бензиламино)карбонил]амино}-Х-(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    Х{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}морфолин4-карбоксамида;
    Х(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-(метиламино)-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида;
    Х{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил } пиперидин-4 -карбоксамида;
    трет-бутил 4-{4-[({4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол3 -ил}амино)карбонил]бензил}пиперазин-1 -карбоксилата;
    Х{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4(пиперазин-1-илметил)бензамида;
    1-бензоил-И-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил } пиперидин-4 -карбоксамида;
    ^4)-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-Н(1)фенилпиперидин-1,4-дикарбоксамида;
    Х{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1этилпиперидин-4-карбоксамида;
    4-[(бензоиламино)метил]-И-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамида;
    Х{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2цианофенокси)ацетамида;
    Х{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4фенилпиперидин-4-карбоксамида;
    Х(3-бром-4-фторфенил)-4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)-№гидрокси-1,2,5 -оксадиазол-3 -карбоксимидамида;
    Х(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-{[4-(морфолин-4-илметил)бензил]амино}-1,2,5-оксадиазол3-карбоксимидамида;
    Х(3-циано-4-фторфенил)-4-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензил}амино)-№гидрокси-1,2,5 -оксадиазол-3 -карбоксимидамида;
    Х(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    Х(3-циано-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    4-[(3 -цианобензил)амино] -Ν-(3 -циано-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3 - 79 026785 карбоксимидамида;
    N-(3 -бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(1Н-тетразол-5 -илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3 карбоксимидамида;
    ^{4-[(Е,2)-(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил } цикло пентанкарбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}никотинамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}изоникотинамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2метоксибензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3метоксибензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4метоксибензамида;
    2- хлорД-{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бензамида;
    3- хлорД-{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бензамида;
    4- хлорД-{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бензамида; ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3,3диметилбутанамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-йодбензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-хлорфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4цианобензамида;
    ^{4-[(Е,2)-{[4-фтор-3-(трифторметилфенил)амино}(гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил } никотинамида;
    ^{4-[(Е,2)-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}(гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}изоникотинамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил } никотинамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}изоникотинамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4цианобензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3цианобензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2нафтамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1нафтамида;
    1 -ацетилД-{4-[(Е,2)-[(3 -бром-4-фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5-оксадиазол-3 ил}пиперидин-4-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2фурамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}тиофен-2карбоксамида;
    Ν-{ 4-[(Е,2)-[(3 -бром-4-фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3 -ил}-1 -фенил5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    4-(ацетиламино)Д-{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамида;
    трет-бутил {4-[({4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}амино)карбонил]бензил}карбамата;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1бензотиофен-2-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,3тиазол-4-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1бензотиофен-3 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}тиофен-3карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1Нимидазол-2-карбоксамида;
    ^{4-(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-метил1,2,3 -тиадиазол-5 -карбоксамида;
    - 80 026785 №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,2,3тиадиазол-4-карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,1бензизоксазол-3 -карбоксамида;
    4-(аминометил)-№{4-[(Е,2)-4-(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил}-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамида;
    №(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-({[(2-фенилэтил)амино]карбонил}амино)-1,2,5-оксадиазол3-карбоксимидамида;
    №(3-бром-4-фторфенил)-4-{ [(циклопентиламино)карбонил]амино}-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    №(3-бром-4-фторфенил)-4-({[(3-цианофенил)амино]карбонил}амино)-№-гидрокси-1,2,5оксадиазол-3 -карбоксимидамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-третбутил-1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2метоксиацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}циклопентанкарбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}бутанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2метилпропанамид;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}пропанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}циклогексанкарбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1Нбензимидазол-5 -карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2феноксиацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}циклобутанкарбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3метилбутанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3пиридин-3-илпропанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}хинолин6-карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4хлорфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4бромфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4фторфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4-третбутилфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(3хлорфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(3,4дихлорфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2нафтилокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2,3дихлорфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4хлорфенокси)-2-метилпропанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2хлорфенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(3метоксифенокси)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4метоксифенокси)ацетамида;
    - 81 026785
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2метоксифенокси)ацетамида;
    бензил {4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}карбоната;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}ацетамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}пиперидин-1-карбоксамида;
    У(3-бром-4-фторфенил)-4-({[(3-цианофенил)(метил)амино]карбонил}амино)-№-гидрокси-1,2,5оксадиазол-3 -карбоксимидамида;
    4-({[бензил(метил)амино]карбонил}амино)-У(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол3-карбоксимидамида;
    У{4-[(Е^)-[4-(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2фенилацетамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(3метоксифенил)ацетамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4метоксифенил)ацетамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2метоксифенил)ацетамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2цианобензамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3бромфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол)-3-ил}-3-(4бромфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(4хлорфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол)-3-ил}-3-(3хлорфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(2фторфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3фторфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(2хлорфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3метилфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3(трифторметил)фенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(4фторфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(2метоксифенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3метоксифенил)пропанамида;
    У{4-(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3 -(4метоксифенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(4метилфенил)пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-[4(трифторметил)фенил]пропанамида;
    3-[2,5-бис-(трифторметил)фенил]-У{4-[(Е^)-[(3-бром-4фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3 -ил}пропанамида;
    3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-У{4-[(Е^)-[(3-бром-4фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3 -ил}пропанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-метил3-фенилпропанамида;
    2-бензил-У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}3,3-диметилбутанамида;
    У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамида;
    1-бензил-У{4-[(Е^)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}- 82 026785
    3 -трет-бутил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    2-(бензилокси)-№{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимно)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1-(4хлорфенил)циклопентанкарбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3феноксибензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,4,6трихлорбензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2метоксибензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3метоксибензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,2дифенилацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4(трифторметокси)бензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4метоксибензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3,4диметоксибензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2нитрофенокси)ацетамида;
    №{4-(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бифенил-4карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2,6дихлорбензил)-1,3 -тиазол-4 -карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,6диметоксибензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4нитробензамида;
    5-бром-№{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил} никотинамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3,3диметилбутанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(2тиенил)ацетамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4фенилбутанамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,2диметилпропанамида;
    №{4-(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4(морфолин-4-илметил)бензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-[(1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)метил]бензамида;
    №{4-(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1(фенилацетил)пиперидин-4-карбоксамид;
    №{4-(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2пиридин-4-ил- 1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2нитробензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3нитробензамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1изопропилпиперидин-4-карбоксамида;
    трет-бутил 4-{4-[({4-(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол3 -ил}амино)карбонил] - 1,3-тиазол-2-ил}пиперидин-1 -карбоксилата;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-фенил1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    №{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-метил- 83 026785
    1.3- тиазол-4-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2пиперидин-4-ил-1,3-тиазоле-4-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4цианофенокси)ацетамида;
    трет-бутил 3-[({4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}амино)карбонил]пиперидин-1-карбоксилата;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-3-(3нитрофенил)пропанамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(3нитрофенокси)ацетамида;
    ^(4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(4нитрофенокси)ацетамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}пиперидин-3 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-метил2-пиридин-3 -ил- 1,3-тиазол-5 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-метил1.3- тиазол-5 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-метил-2пиразин-2-ил-1,3 -тиазол-5 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4-метил2-[4-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-5-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2,4диметил- 1,3-тиазол-5-карбоксамида;
    1 -ацетил-^{4-[(Е,2)-[(3 -бром-4-фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5-оксадиазол-3 ил } пирролидин-2 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,5диметил-1Н-пиразол-3 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-5-хлор-1метил-1Н -пиразол-4 -карбо ксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1,3диметил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1-метил1Н-имидазол-2-карбоксамида;
    4-[(ацетиламино)метил]-^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5оксадиазол-3 -ил}бензамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4метилпиперидин-4-карбоксамида;
    1 -ацетил-^{4-[(Е,2)-[(3 -бром-4-фторфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5-оксадиазол-3 ил} пиперидин-3 -карбоксамида;
    1-ацетил-^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}4-метилпиперидин-4-карбоксамида;
    1-ацетил-^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}4-фенилпиперидин-4-карбоксамида;
    4-(бензиламино)-^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-1этилпиперидин-3-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-4этилпиперазин-1-карбоксамида;
    4-ацетил-^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3ил}пиперазин-1-карбоксамида;
    ^{4-[(Е,2)-[(3-бром-4-фторфенил)амино](гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}-2-(1этилпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    N-(3 -бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[( 1,3-тиазол-4-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3 карбоксимидамида;
    ^(3-бром-4-фторфенил)-4-[(4-цианобензил)амино]-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    N-(3 -бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-{ [(1 -метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-1,2,5-оксадиазол3 -карбоксимидамида;
    N-(3 -бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-{ [4-(пиперазин-1 -илметил)бензил]амино }-1,2,5-оксадиазол3 -карбоксимидамида;
    - 84 026785 ^(3-бром-4-фторфенил)-4-({4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]бензил}амино)-№-гидрокси-1,2,5оксадиазол-3 -карбоксимидамида;
    ^(3-бром-4-фторфенил)-№-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметил)амино]-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    ^(3-бром-4-фторфенил)-4-[(3-цианобензил)амино]-№-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3карбоксимидамида;
    Ν-{4-[[(3 -хлорфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5 -оксадиазол-3 -ил} -2-фенилацетамида;
    Ν-{4-[[(3 -хлорфенил)амино] (гидроксиимино)метил] -1,2,5 -оксадиазол-3 -ил} бензамида;
    ^{4-[(бензиламино)(гидроксиимино)метил]-1,2,5-оксадиазол-3-ил}бензамида или их фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Способ ингибирования активности индоламин 2,3-диоксигеназы, включающий приведение в контакт указанной индоламин 2,3-диоксигеназы с соединением по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой солью.
  11. 11. Способ ингибирования подавления иммунитета у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Способ по п.12, в котором рак выбран из рака толстой кишки, поджелудочной железы, груди, простаты, легких, головного мозга, яичников, шейки матки, яичек, почек, головы и шеи, лимфомы, лейкемии и меланомы.
  14. 14. Способ по п.12, в котором рак является меланомой.
  15. 15. Способ по п. 12, в котором рак является раком яичников.
  16. 16. Способ по п.12, в котором рак является раком груди.
  17. 17. Способ по п.12, в котором рак является раком почек.
  18. 18. Способ по любому из пп.12-17, дополнительно включающий введение противораковой вакцины, антивирусного агента, химиотерапевтического агента, иммуносупрессанта, радиации, противоопухолевой вакцины, антивирусной вакцины, цитокиновой терапии или ингибитора тирозинкиназы.
  19. 19. Способ по п.18, в котором цитокиновая терапия является 1Ь-2.
  20. 20. Способ по п.18, в котором химиотерапевтический агент является цитотоксическим агентом.
  21. 21. Способ по любому из пп.12-17, дополнительно включающий введение или использование в комбинации с анти-СТЬЛ-4 антителом.
  22. 22. Способ по любому из пп.12-17, дополнительно включающий введение или использование в комбинации с анти-РЭ-1 антителом.
EA200702455A 2005-05-10 2006-05-09 Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения EA026785B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67950705P 2005-05-10 2005-05-10
PCT/US2006/017983 WO2006122150A1 (en) 2005-05-10 2006-05-09 Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702455A1 EA200702455A1 (ru) 2008-04-28
EA026785B1 true EA026785B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=37396891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702455A EA026785B1 (ru) 2005-05-10 2006-05-09 Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения

Country Status (32)

Country Link
US (6) US8034953B2 (ru)
EP (3) EP2559690B1 (ru)
JP (2) JP4990270B2 (ru)
KR (2) KR101562549B1 (ru)
CN (2) CN103130735B (ru)
AR (1) AR054271A1 (ru)
AU (1) AU2006244068B9 (ru)
BR (2) BRPI0608604B8 (ru)
CA (1) CA2606783C (ru)
CR (1) CR9485A (ru)
CY (2) CY1113989T1 (ru)
DK (2) DK2559690T3 (ru)
EA (1) EA026785B1 (ru)
ES (2) ES2401482T3 (ru)
GE (1) GEP20217221B (ru)
HR (2) HRP20130220T1 (ru)
HU (1) HUE029214T2 (ru)
IL (2) IL186957A (ru)
ME (1) ME02461B (ru)
MX (1) MX2007013977A (ru)
MY (1) MY153424A (ru)
NO (2) NO340487B1 (ru)
NZ (1) NZ562919A (ru)
PL (2) PL2559690T3 (ru)
PT (2) PT2559690T (ru)
RS (2) RS52711B (ru)
SG (3) SG195607A1 (ru)
SI (2) SI1879573T1 (ru)
TW (1) TWI377060B (ru)
UA (1) UA99897C2 (ru)
WO (1) WO2006122150A1 (ru)
ZA (1) ZA200709698B (ru)

Families Citing this family (260)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0307077A2 (pt) * 2002-01-22 2017-06-20 Biomatera Inc método para secar polímeros biodegradáveis
DE602006001511D1 (de) * 2005-02-04 2008-07-31 Ctg Pharma S R L Neue 4-aminochinolinderivate als antimalariamittel
TW200641353A (en) 2005-02-14 2006-12-01 Wyeth Corp Interleukin-17F antibodies and other IL-17F signaling antagonists and uses therefor
SI1879573T1 (sl) 2005-05-10 2013-04-30 Incyte Corporation Experimental Station Modulatorji indolamin 2,3-dioksigenaze in postopki za uporabo le-te
GB0512091D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
DE102005053947A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Arzneimittel
EP1971583B1 (en) 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20070203140A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008024390A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080125470A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-29 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) * 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
JP5351025B2 (ja) 2006-09-22 2013-11-27 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式有機化合物
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8258160B2 (en) 2006-12-20 2012-09-04 Novartis Ag SCD1 inhibitors triazole and tetrazole compounds
EP2137168B1 (en) * 2007-03-16 2016-09-14 Lankenau Institute for Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
JP5583592B2 (ja) 2007-11-30 2014-09-03 ニューリンク ジェネティクス コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤
US20090253706A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Muller Alexander J Methods and Compositions for the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Other Inflammatory Diseases
PL3320912T3 (pl) 2008-04-17 2021-10-25 Io Biotech Aps Immunoterapia na bazie 2,3-dioksygenazy indoloaminy
RS53688B9 (sr) 2008-07-08 2020-01-31 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazoli kao inhibitori indoleamin 2,3-dioksigenaze
BR112012007442B1 (pt) 2009-09-25 2017-08-08 Bayer Intellectual Property Gmbh N- (1,2,5-oxadiazol-3-yl) benzamidasbenzamides, its uses, herbicide composition, and method for controlling undesired plants
JP2012041325A (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag オキサジアゾリノン誘導体およびその有害生物の防除用途
EP3238726A3 (en) 2010-12-22 2018-01-10 Idogen AB Composition comprising interferon gamma and an hdac inhibitor or gonadotropin receptor signalling hormone
NO2694640T3 (ru) 2011-04-15 2018-03-17
CN104053656A (zh) 2011-11-16 2014-09-17 巴斯夫欧洲公司 取代的1,2,5-噁二唑化合物及其作为除草剂的用途ii
WO2013072450A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-23 Basf Se Substituted 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides iii
KR101229365B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-18 대한민국 〔ｚ〕­ｎ­〔３­〔２，４­디플루오로페닐아미노〕­１­〔４­나이트로페닐〕­３­옥소프로프­１­엔­２­일〕­２­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
CN105377812B (zh) 2013-06-21 2018-09-18 组合化学工业株式会社 2-氨基-2-肟基-n-烷氧基亚氨代乙酰基氰化物的制备方法及其制备中间体
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2536041C1 (ru) * 2013-10-11 2014-12-20 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) 3,3'-бис(фтординитрометил-onn-азокси)-4,4'-дифуразаниловый эфир и способ его получения
EA201991770A1 (ru) 2013-11-08 2019-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способ синтеза ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
CN108558871B (zh) 2013-12-24 2022-02-18 百时美施贵宝公司 作为抗癌剂的三环化合物
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
SG11201610074YA (en) 2014-06-06 2016-12-29 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
MX2016015610A (es) * 2014-06-06 2017-07-13 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
KR102746352B1 (ko) * 2014-08-13 2024-12-24 오클랜드 유니서비시즈 리미티드 트립토판 디옥시게나제 (ido1 및 tdo)의 억제제 및 치료에서 이들의 용도
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
WO2016040458A2 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Pet probes of radiofluorinated carboximidamides for ido-targeted imaging
CN105481789B (zh) * 2014-09-15 2020-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CA2968357A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against cd73 and uses thereof
US10525035B2 (en) 2014-12-18 2020-01-07 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
EA039219B1 (ru) 2014-12-23 2021-12-20 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к tigit
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
CA2973602A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-.beta. inhibitors
MX2017012730A (es) 2015-04-03 2017-11-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento de cancer.
WO2016162505A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 F-Star Biotechnology Limited Her2 binding agent therapies
LT3283527T (lt) 2015-04-13 2021-03-25 Five Prime Therapeutics, Inc. Kompleksinė terapija vėžio gydymui
BR112017020824A2 (pt) 2015-04-21 2018-07-03 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivado de imidazo-isoindol, método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo
ES2815683T3 (es) 2015-05-11 2021-03-30 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
US10174024B2 (en) 2015-05-12 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
HK1252873A1 (zh) 2015-05-13 2019-06-06 艾吉纳斯公司 用於癌症治療和預防的疫苗
TWI732760B (zh) 2015-05-29 2021-07-11 美商必治妥美雅史谷比公司 抗ｏｘ４０抗體及其用途
US10479838B2 (en) 2015-06-29 2019-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
BR112017028456A2 (pt) 2015-07-02 2018-08-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composto, e, método de prevenção e/ou tratamento de hiv
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
HK1252514A1 (zh) 2015-07-14 2019-05-31 Kyowa Kirin Co., Ltd. 包含與抗體組合施予的ido抑制劑的腫瘤治療劑
EP3943098A3 (en) 2015-07-16 2022-05-11 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
CR20180023A (es) 2015-07-24 2018-03-20 Newlink Genetics Corp Sales y profármacos de 1-metil-d-triptofano
KR20180034548A (ko) 2015-07-28 2018-04-04 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
WO2017035118A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
CN106565696B (zh) * 2015-10-09 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PE20181300A1 (es) 2015-11-02 2018-08-09 Five Prime Therapeutics Inc Polipeptidos del dominio extracelular de cd80 y su uso en el tratamiento del cancer
CN108473584B (zh) 2015-11-03 2022-01-14 詹森生物科技公司 特异性结合pd-1和tim-3的抗体及其用途
CA3004083A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
EP3377532B1 (en) 2015-11-19 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
TWI881245B (zh) 2015-11-23 2025-04-21 美商戊瑞治療有限公司 用於癌症治療之單獨ｆｇｆｒ２抑制劑或與免疫刺激劑組合
PE20181297A1 (es) 2015-12-03 2018-08-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos de purino ciclico como moduladores de sting
KR102738306B1 (ko) 2015-12-15 2024-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cxcr4 수용체 길항제
EP3389783B1 (en) * 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN106883193B (zh) * 2015-12-15 2021-10-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN106883194A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9624185B1 (en) * 2016-01-20 2017-04-18 Yong Xu Method for preparing IDO inhibitor epacadostat
CN105646389B (zh) * 2016-01-28 2019-06-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
US20190031665A1 (en) 2016-02-02 2019-01-31 Emcure Pharmaceuticals Limited Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
CN107033097B (zh) * 2016-02-04 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017140835A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
CN108884104B (zh) * 2016-02-19 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
EP3423494A1 (en) 2016-03-04 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-cd73 antibodies
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
EA201892128A1 (ru) 2016-04-07 2019-04-30 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов
CA3019630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
KR102414558B1 (ko) 2016-04-18 2022-06-29 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. 인간 cd40에 결합하는 효능성 항체 및 이의 용도
CN107304191B (zh) * 2016-04-20 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
CN109414420A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
WO2017192813A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109348714A (zh) * 2016-05-04 2019-02-15 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN109414421A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
EP3452452A4 (en) * 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND METHOD FOR THEIR USE
AR108586A1 (es) * 2016-06-10 2018-09-05 Lilly Co Eli Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol
PE20190418A1 (es) 2016-07-14 2019-03-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos
EP3487503A1 (en) 2016-07-20 2019-05-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as perk inhibitors
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2017306487A1 (en) * 2016-08-02 2019-02-21 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. IDO1 inhibitor and preparation method and application thereof
US20190185439A1 (en) * 2016-08-24 2019-06-20 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Radiofluorinated carboximidamides as ido targeting pet tracer for cancer imaging
WO2018039518A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10988487B2 (en) 2016-08-29 2021-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted n′-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
US11607426B2 (en) 2016-09-19 2023-03-21 University Of South Florida Method of targeting oncolytic viruses to tumors
EP3515914A4 (en) 2016-09-24 2020-04-15 BeiGene, Ltd. NEW IMIDAZO [1,5-A] PYRIDINES SUBSTITUTED IN POSITION 5 OR 8 AS INDOLEAMINE AND / OR TRYPTOPHANE 2,3-DIOXYGENASES
WO2018072697A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
UY37466A (es) 2016-11-03 2018-01-31 Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
CN110139857B (zh) 2016-11-28 2023-07-21 重庆复尚源创医药技术有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物
CN106866648B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106883224B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 苯并含氮杂环类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
EP3570832A4 (en) 2017-01-17 2020-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System NOVEL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
EP3585774B1 (en) * 2017-02-24 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
KR20190133171A (ko) * 2017-03-29 2019-12-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (ido) 억제제로서의 신규 치환된 n'-히드록시카르밤이미도일-1,2,5-옥사디아졸 화합물
CN106967004B (zh) * 2017-03-29 2019-09-17 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
CN110709420A (zh) 2017-03-31 2020-01-17 戊瑞治疗有限公司 使用抗gitr抗体的癌症组合疗法
CN108689958B (zh) * 2017-04-05 2021-09-17 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
BR112019021992A2 (pt) 2017-04-21 2020-06-09 Kyn Therapeutics inibidores de ahr de indol e usos dos mesmos
EP3617204A1 (en) * 2017-04-24 2020-03-04 Nanjing Transthera Biosciences Co. Ltd. Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor and application
CN114920710B (zh) * 2017-04-27 2024-09-20 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
CN110546509A (zh) 2017-04-28 2019-12-06 戊瑞治疗有限公司 用cd80细胞外结构域多肽进行治疗的方法
WO2018209049A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109081818B (zh) * 2017-06-14 2022-04-22 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN109111438B (zh) * 2017-06-26 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido抑制剂的脒类化合物
US11236049B2 (en) 2017-06-30 2022-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors
CN110891942B (zh) * 2017-07-14 2022-06-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023459A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
CN111163766A (zh) 2017-08-17 2020-05-15 医肯纳肿瘤学公司 Ahr抑制剂和其用途
ES2945140T3 (es) 2017-08-31 2023-06-28 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
EP3676277A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
ES2904317T3 (es) 2017-08-31 2022-04-04 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
CA3071217A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Multimmune Gmbh Hsp70 based combination therapy
WO2019042451A1 (zh) * 2017-09-01 2019-03-07 南京药捷安康生物科技有限公司 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用
CN108863976B (zh) * 2017-09-11 2022-09-16 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
JP2020534289A (ja) 2017-09-14 2020-11-26 ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ がんの治療のための方法および組成物
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
EP3694503B1 (en) 2017-10-09 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted cyclobutylpyridine and cyclobutylpyrimidine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019074824A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11319283B2 (en) 2017-10-09 2022-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclobutylbenzene compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
JP7212683B2 (ja) 2017-10-10 2023-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
JP7254821B2 (ja) 2017-10-16 2023-04-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド
CN109678813A (zh) * 2017-10-18 2019-04-26 中国科学院上海有机化学研究所 吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
US11603410B2 (en) 2017-11-01 2023-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer
CN109748911B (zh) * 2017-11-06 2022-03-11 中国药科大学 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
EP3707138B1 (en) 2017-11-06 2022-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
CN107987031A (zh) * 2017-12-01 2018-05-04 华东理工大学 一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用
WO2019115586A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN108003111A (zh) * 2017-12-14 2018-05-08 华东理工大学 一种hdac1和ido1双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109942565B (zh) * 2017-12-20 2021-03-26 海创药业股份有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
KR102813744B1 (ko) 2017-12-27 2025-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd40 항체 및 그의 용도
CA3084829A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and ido expression to potentiate immunotherapy
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019140229A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
CN110054622B (zh) * 2018-01-18 2021-02-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108586378B (zh) 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN110156674A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
WO2019173587A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
KR20200135421A (ko) 2018-03-21 2020-12-02 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
CN111886256B (zh) 2018-03-23 2025-01-10 百时美施贵宝公司 抗mica和/或micb抗体及其用途
WO2019185870A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3773714A1 (en) 2018-04-12 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20190314324A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
JP2021522211A (ja) 2018-04-16 2021-08-30 アリーズ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｐ４阻害剤およびその使用
WO2019206800A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US12037323B2 (en) 2018-05-03 2024-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as Mer-AXL inhibitors
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
KR102804324B1 (ko) 2018-06-27 2025-05-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 나프티리디논 화합물
PT3814348T (pt) 2018-06-27 2023-10-17 Bristol Myers Squibb Co Compostos naftiridinona substituídos úteis como ativadores de células t
CN119390840A (zh) 2018-07-09 2025-02-07 戊瑞治疗有限公司 结合到ilt4的抗体
SG11202100102VA (en) 2018-07-11 2021-02-25 Five Prime Therapeutics Inc Antibodies binding to vista at acidic ph
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US12145927B2 (en) 2018-07-23 2024-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN113164780A (zh) 2018-10-10 2021-07-23 泰洛斯治疗公司 抗lap抗体变体及其用途
MX2021005708A (es) 2018-11-16 2021-09-21 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti grupo 2a del receptor inhibidor de células asesinas naturales (anti-nkg2a) y usos de los mismos.
AR117200A1 (es) * 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
CN111689952A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111909107B (zh) * 2019-05-10 2023-02-03 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
WO2020231713A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN111943906B (zh) * 2019-05-14 2023-12-15 中国医学科学院药物研究所 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
WO2020232375A1 (en) 2019-05-16 2020-11-19 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
CN112062732B (zh) * 2019-06-10 2023-10-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种ido抑制剂及其组合物、制备方法和用途
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220306630A1 (en) 2019-08-06 2022-09-29 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
US20230192860A1 (en) 2019-09-19 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies Binding to Vista at Acidic pH
MX2022005839A (es) 2019-11-19 2022-06-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios.
EP4065226A1 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide
JP2023502531A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド 多形カルバゾール誘導体およびその使用
WO2021119753A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Ctxt Pty Limited Compounds
ES2998500T3 (en) 2019-12-23 2025-02-20 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
JP7677976B2 (ja) 2019-12-23 2025-05-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔ細胞アクティベーターとして有用な置換ヘテロアリール化合物
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
KR20220120624A (ko) 2019-12-23 2022-08-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 피페라진 유도체
EP4081516B1 (en) 2019-12-23 2025-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
KR20230020379A (ko) 2020-01-06 2023-02-10 하이파이바이오 (에이치케이) 리미티드 항-tnfr2 항체 및 이의 용도
CN111138425A (zh) * 2020-01-06 2020-05-12 中国药科大学 三氮唑类衍生物及其制备方法与用途
IL294466A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Hifibio Hk Ltd Anti-galectin-9 antibody and uses thereof
WO2021146370A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
US20230140384A1 (en) 2020-03-09 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
US20230192867A1 (en) 2020-05-15 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
CA3188996A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Tengfei XIAO Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8
US20230416382A1 (en) 2020-10-14 2023-12-28 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
JP2024501207A (ja) 2020-12-16 2024-01-11 ゴッサマー バイオ サービシズ、インコーポレイテッド Ｔ細胞活性化剤として有用な化合物
US20240109899A1 (en) 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
WO2022171745A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
CN113105366B (zh) * 2021-03-04 2022-05-24 中国药科大学 一类含苯基羟肟结构衍生物及其制法与用途
WO2022192145A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
US20240376224A1 (en) 2021-04-02 2024-11-14 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
IL307338A (en) 2021-04-05 2023-11-01 Bristol Myers Squibb Co Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds for cancer therapy
KR20230165815A (ko) 2021-04-06 2023-12-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물
AR126442A1 (es) 2021-07-14 2023-10-11 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de map4k1
TW202321238A (zh) 2021-07-15 2023-06-01 美商纜圖藥品公司 Ｍａｐ４ｋ１抑制劑
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
EP4472963A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
CN119654312A (zh) 2022-08-08 2025-03-18 百时美施贵宝公司 用作t细胞活化剂的取代的四唑基化合物
CN119677740A (zh) 2022-08-09 2025-03-21 百时美施贵宝公司 用作t细胞活化剂的叔胺取代的双环化合物
TW202417439A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫噻吖呯衍生物
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
EP4568958A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
AU2023322638A1 (en) 2022-08-11 2024-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
TW202509014A (zh) 2023-05-10 2025-03-01 美商纜圖藥品公司 ＧＳＫ３α抑制劑及其使用方法
WO2024254227A1 (en) 2023-06-07 2024-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound
WO2024263853A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent
WO2025030002A2 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2025064197A1 (en) 2023-09-02 2025-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azetidinyl oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds
WO2025096488A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096539A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096505A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096490A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096487A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096494A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
WO2025096489A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds
CN118908989B (zh) * 2024-10-10 2024-12-17 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699916A (en) * 1983-07-22 1987-10-13 Bayer Aktiengesellschaft Substituted furazan pesticides

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236855A (en) 1964-01-17 1966-02-22 Merck & Co Inc Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US3354174A (en) 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
DE1453353A1 (de) 1964-02-20 1970-01-15 Nottmeyer Maschf Heinrich Maschine zum Einpressen von Duebeln in eine vorgebohrte Platte oder dergleichen Werkstueck
US3286855A (en) 1965-06-01 1966-11-22 Standard Trailer Company Crane extension and resulting crane assembly
US3553228A (en) * 1967-09-26 1971-01-05 Colgate Palmolive Co 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles
DE2040628A1 (de) 1970-08-17 1972-02-24 Fahlberg List Veb Neue herbizide Mittel
US3948928A (en) * 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPS5621033B2 (ru) 1973-09-05 1981-05-16
GB1501529A (en) * 1975-09-11 1978-02-15 Philagro Sa Derivatives of amidoximes
FR2323683A1 (fr) 1975-09-11 1977-04-08 Philagro Sa Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4323681A (en) * 1980-09-29 1982-04-06 American Home Products Corporation 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58208275A (ja) * 1982-05-20 1983-12-03 Lion Corp ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4507485A (en) 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS60193968A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Toyo Jozo Co Ltd シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法
JPS6259283A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン化合物
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
JP2696342B2 (ja) * 1988-06-27 1998-01-14 日本曹達株式会社 アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤
ES2051986T3 (es) 1988-07-05 1994-07-01 Akzo Nv Compuestos con actividad broncodilatadora.
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JPH0420710A (ja) 1990-05-12 1992-01-24 Hitachi Home Tec Ltd ポットバーナの運転制御装置
JPH04297449A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Hokko Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH05186458A (ja) 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
CA2122732C (en) 1991-11-25 2008-04-08 Marc D. Whitlow Multivalent antigen-binding proteins
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2709677B2 (ja) * 1992-06-19 1998-02-04 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
FR2720396B1 (fr) * 1994-05-27 1996-06-28 Adir Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5731315A (en) 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
DE69621940T2 (de) 1995-08-18 2003-01-16 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
EP0858451A1 (en) * 1995-10-17 1998-08-19 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmaceutically active quinazoline compounds
WO1997030047A1 (en) * 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
JPH11171702A (ja) 1997-09-24 1999-06-29 Takeda Chem Ind Ltd 害虫防除方法
AU1628599A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan
EP1038874B1 (en) 1997-12-10 2004-03-03 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Oxime derivatives and agricultural chemicals containing the same
CN1131863C (zh) 1998-06-02 2003-12-24 住化武田农药株式会社 噁二唑啉衍生物及其作为杀虫剂的用途
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
FR2784678B1 (fr) * 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2330942C (en) 1999-03-03 2004-11-23 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL145772A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Basf Ag Prodrugs of thrombin inhibitors
IL146564A0 (en) 1999-05-24 2002-07-25 Mitsubishi Pharma Corp Phenoxypropylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2001158785A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 農薬組成物
JP2001158786A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 哺乳動物の外部寄生虫防除剤
EP1246795B1 (en) * 2000-01-13 2007-10-31 Amgen Inc. Antibacterial agents
JP2001233861A (ja) 2000-02-22 2001-08-28 Ube Ind Ltd ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
MXPA03000051A (es) 2000-06-28 2003-08-19 Smithkline Beecham Plc Procedimiento de molido en humedo.
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
EP1444225B1 (en) 2001-06-18 2012-10-10 Merck Serono SA Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists.
IL160915A0 (en) 2001-09-19 2004-08-31 Aventis Pharma Sa Indolizines inhibiting kinase proteins
EP1438059A4 (en) * 2001-10-26 2008-01-23 Angiolab Inc COMPOSITION CONTAINING EXTRACT OF BROWN FROM INDIA PREPARED FOR ANTI-ANGIOGENIC ACTIVITY AND INHIBITOR OF MATRIX METALLOPROTEINASE
KR100926194B1 (ko) 2001-10-30 2009-11-09 노파르티스 아게 Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의스타우로스포린 유도체
PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2016-01-29 Warner Lambert Co 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
JP2005529850A (ja) 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2003087347A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
US7109354B2 (en) 2002-05-28 2006-09-19 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
JP4020710B2 (ja) 2002-06-25 2007-12-12 株式会社ミツバ ドアミラーセットプレート
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7015321B2 (en) 2002-10-12 2006-03-21 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2004204494B2 (en) 2003-01-09 2011-09-29 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
CA2510003A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
WO2004072266A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Kalobios Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1613308A4 (en) 2003-03-27 2008-02-20 Lankenau Inst Medical Res CANCER TREATMENT METHODS
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
DE602004029252D1 (de) 2003-06-13 2010-11-04 Biogen Idec Inc Aglycosyl-anti-cd154 (cd40-ligand) antikörper und deren verwendungen
AU2004267094A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetxiroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors
EP2502935B1 (en) 2003-08-22 2017-03-29 Biogen MA Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
DE10348022A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
MXPA06014247A (es) 2004-06-10 2007-03-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.
JP4970946B2 (ja) * 2004-09-08 2012-07-11 田辺三菱製薬株式会社 モルホリン化合物
RU2007123675A (ru) 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
JP5065908B2 (ja) 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
SI1879573T1 (sl) * 2005-05-10 2013-04-30 Incyte Corporation Experimental Station Modulatorji indolamin 2,3-dioksigenaze in postopki za uporabo le-te
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
MX2007016268A (es) 2005-06-30 2009-02-23 Anthrogenesis Corp Reparacion de membrana timpanica utilizando biotela de colageno derivado de placenta.
DE102005060466A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
EP1971583B1 (en) 2005-12-20 2015-03-25 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20070203140A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-30 Combs Andrew P N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP4297449B2 (ja) 2006-05-12 2009-07-15 株式会社サクラクレパス 墨汁
WO2008036643A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) * 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080125470A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-29 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080146624A1 (en) * 2006-09-19 2008-06-19 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008073825A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Exelixis, Inc. Lxr and fxr modulators
TW200845991A (en) * 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
EA201001030A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Амген Инк. Конденсированные соединения пиридина, пиримидина и триазина в качестве ингибиторов клеточного цикла
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
RS53688B9 (sr) 2008-07-08 2020-01-31 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazoli kao inhibitori indoleamin 2,3-dioksigenaze
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
HRP20161092T1 (hr) 2010-10-25 2016-10-21 G1 Therapeutics, Inc. Cdk inhibitori
MY161199A (en) 2011-03-23 2017-04-14 Amgen Inc Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CA2889182A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
US9873683B2 (en) 2013-07-12 2018-01-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd P2X4 receptor antagonist
EA201991770A1 (ru) 2013-11-08 2019-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способ синтеза ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы
EP3102237B1 (en) 2014-02-04 2020-12-02 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
JP2017535528A (ja) 2014-10-03 2017-11-30 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
PE20181151A1 (es) 2015-07-30 2018-07-17 Macrogenics Inc Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas
KR20180080189A (ko) 2015-09-01 2018-07-11 퍼스트 웨이브 바이오, 인코포레이티드 이상 염증 반응과 연관된 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
CA3004083A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
MX2022001133A (es) 2019-08-01 2022-04-25 Incyte Corp Regimen de dosificacion para un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
US20210330722A1 (en) 2020-04-27 2021-10-28 Armata Pharmaceuticals, Inc. Bacteriophage compositions for treating pseudomonas infection

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699916A (en) * 1983-07-22 1987-10-13 Bayer Aktiengesellschaft Substituted furazan pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20217221B (en) 2021-02-10
EP3085697A1 (en) 2016-10-26
NO342140B1 (no) 2018-03-26
CY1117681T1 (el) 2017-05-17
NO340487B1 (no) 2017-05-02
PT1879573E (pt) 2013-03-25
EP2559690A1 (en) 2013-02-20
PL1879573T3 (pl) 2013-05-31
US20140377292A1 (en) 2014-12-25
HUE029214T2 (en) 2017-02-28
UA99897C2 (en) 2012-10-25
JP4990270B2 (ja) 2012-08-01
KR101386494B1 (ko) 2014-04-24
KR101562549B1 (ko) 2015-10-23
ES2578404T3 (es) 2016-07-26
CA2606783C (en) 2014-03-25
IL186957A (en) 2014-04-30
EP2559690B1 (en) 2016-03-30
NO20075693L (no) 2008-02-07
US20130123246A1 (en) 2013-05-16
ES2401482T3 (es) 2013-04-22
US8846726B2 (en) 2014-09-30
NZ562919A (en) 2011-04-29
DK2559690T3 (en) 2016-04-25
HK1117392A1 (en) 2009-01-16
US10208002B2 (en) 2019-02-19
BR122020016659B8 (pt) 2021-07-27
HRP20160537T1 (hr) 2016-06-17
CN101212967A (zh) 2008-07-02
CN103130735B (zh) 2016-08-03
US20180030006A1 (en) 2018-02-01
TWI377060B (en) 2012-11-21
DK1879573T3 (da) 2013-02-25
PT2559690T (pt) 2016-07-07
SG161310A1 (en) 2010-05-27
ZA200709698B (en) 2008-11-26
US20190210985A1 (en) 2019-07-11
US8034953B2 (en) 2011-10-11
TW200719892A (en) 2007-06-01
IL232313A0 (en) 2014-06-30
AU2006244068A1 (en) 2006-11-16
ME02461B (me) 2017-02-20
HK1182381A1 (en) 2013-11-29
AU2006244068B9 (en) 2012-10-25
JP5615308B2 (ja) 2014-10-29
US20060258719A1 (en) 2006-11-16
US20110311479A1 (en) 2011-12-22
NO20170633A1 (no) 2008-02-07
US8372870B2 (en) 2013-02-12
JP2008540548A (ja) 2008-11-20
MY153424A (en) 2015-02-13
KR20080005954A (ko) 2008-01-15
CA2606783A1 (en) 2006-11-16
EP1879573B1 (en) 2012-12-19
CN103130735A (zh) 2013-06-05
BRPI0608604B1 (pt) 2020-11-17
CY1113989T1 (el) 2016-07-27
BRPI0608604A2 (pt) 2010-01-26
SI2559690T1 (sl) 2016-06-30
SG195607A1 (en) 2013-12-30
AR054271A1 (es) 2007-06-13
PL2559690T3 (pl) 2016-09-30
IL186957A0 (en) 2008-02-09
AU2006244068B2 (en) 2012-06-14
EP1879573A4 (en) 2009-07-08
CR9485A (es) 2008-02-20
IL232313A (en) 2016-05-31
SI1879573T1 (sl) 2013-04-30
HRP20130220T1 (hr) 2013-04-30
RS54876B1 (sr) 2016-10-31
WO2006122150A1 (en) 2006-11-16
US11192868B2 (en) 2021-12-07
EP1879573A1 (en) 2008-01-23
SG10201809390QA (en) 2018-11-29
EA200702455A1 (ru) 2008-04-28
BR122020016659B1 (pt) 2021-03-16
KR20130109263A (ko) 2013-10-07
BRPI0608604B8 (pt) 2021-05-25
MX2007013977A (es) 2008-02-05
JP2012140450A (ja) 2012-07-26
RS52711B (en) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026785B1 (ru) Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения
EP1971583B1 (en) N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
HK1117392B (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
HK1182381B (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
ME01506B (me) MODULATORI INDOLAMIN 2,3-DIOKSIGENAZE l POSTUPCI UPOTREBE ISTIH