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TWI377060B - Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same - Google Patents

Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same Download PDF

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Publication number
TWI377060B
TWI377060B TW095116584A TW95116584A TWI377060B TW I377060 B TWI377060 B TW I377060B TW 095116584 A TW095116584 A TW 095116584A TW 95116584 A TW95116584 A TW 95116584A TW I377060 B TWI377060 B TW I377060B
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TW
Taiwan
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amino
fluorophenyl
bromo
hydroxyimino
oxadiazol
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Application number
TW095116584A
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English (en)
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TW200719892A (en
Inventor
Andrew Paul Combs
Eddy W Yue
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI377060(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of TW200719892A publication Critical patent/TW200719892A/zh
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Description

1377060 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO)之調節劑以及其 組合物及藥用方法。 【先前技術】 色胺酸（Trp)為生物合成蛋白質、菸鹼及神經傳遞素5-羥 色胺（血清素）所需之基本胺基酸。酶吲哚胺2,3-二氧化酶（亦 稱為INDO或IDO)催化L-色胺酸降解成N-甲醯基-犬尿胺酸 之第一及速率決定步驟。在人類細胞中，IDO活性所致之 Trp消耗為主要γ干擾素（IFN-γ)-可誘導抗菌效應的機制。 IFN-γ刺激誘發IDO激活，其導致Trp消耗，藉此遏止諸如f 蟲{Toxoplasma gondiV)反沙眼披衣菌[Chlamydia trachomatis') 之Trp-依賴性細胞内病原體生長。IDO活性亦對多種腫瘤細 胞具有抗增生作用，且在活體内同種異體腫瘤排斥反應期 間已觀察到IDO誘導，從而指示此酶在腫瘤排斥反應中之可 能作用（Daubener等人之 1999，Adv. Exp. Med. Biol·，467: 5 17-24、Taylor等人之 1991，FASEB J.，5: 2516-22)。 已觀察到與周邊血液淋巴細胞（PBL)共同培養之HeLa細 胞經由向上調節IDO活性而獲得免疫抑制性表型。咸信以介 白素-2(IL2)處理後PBL增殖減少係歸因於對PBL分泌IFNG 作出反應的腫瘤細胞所釋放之IDO。此效應藉由以特異性 IDO抑制劑1-曱基-色胺酸（1MT)處理來逆轉。已提出腫瘤細 胞中IDO活性可用於削弱抗瘤反應（Logan等人之2002, Immunology, 105:478-87) 〇 110989.doc 1377060
近來，Trp消耗之免疫調節作用已倍受關注。若干種跡象 暗示IDO與誘導免疫耐受性有關，哺乳動物蛀娠、腫瘤抗 性、‘1¾性感染及自體免疫性疾病之研究已展示表現ID〇之細 胞可抑制T-細胞反應且提高耐受性。已發現在與諸如感 染、惡性腫瘤、自體免疫疾病及AIDS之細胞免疫活化相關 聯之疾病及失調症中以及妊娠期間Trp分解代謝加速。舉例 而言，已發現在自體免疫疾病中IFN含量提高且尿Trp代謝 物含量提高；已假設在自體免疫疾病中發生之Trp全身或局 • 部消耗可與此等疾病之退化及消耗性症狀相關。為支持此 假6免’在自關節炎關節之滑液中分離之細胞中已發現高含 量之IDO。IFN在人類免疫缺乏病毒（HIV)患者體内亦提高 且增加IFN含量與惡化性預後相關聯。因此，已提出1〇〇係 藉由HIV感染慢性誘導，且藉由機會性感染進一步增加，且 Trp慢性缺失引發對AIDS患者之惡病質、癡呆及腹瀉及可能 之免疫抑制的機制（Brown等人之1991，Adv· Exp. Med. Biol.，294: 425-35)。為此’近期已展示idO抑制可提高HIV ® 小鼠模型中病毒特異性T細胞含量且伴隨減少病毒性感染 之巨噬細胞數（Portula等人之 2005, Blood，106: 2382-90)。 咸信IDO在防止子宮中胎兒排斥反應之免疫抑制過程中 起作用。40多年前’曾發現在妊娠期間，不管組織移植免 疫學將預測何種情形’遺傳全異哺乳動物胚體均能存活 (Medawar，1953，Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38)。母體與 胎兒之解剖分離及胎兒之抗原未成熟不能完全解釋胎兒同 種異體移植存活。近期已關注母體之免疫耐受性。由於在 110989.doc 1377060 正常妊娠期間IDO經人類融合細胞滋養層細胞表現且全身 色胺酸濃度降低，因此假設在母-胎界面處之IDO表現為防 止胎兒同種異體移植之免疫排斥反應所必需。為檢驗此假 設’將懷孕小鼠（懷有同源或異源胎兒）暴露於1MT，且觀察 到所有同源受孕之T細胞誘發之快速排斥反應。因此，藉由 分解代謝色胺酸·，哺乳動物胚體展現抑制T-細胞活性且自 身防禦排斥反應，且在鼠妊娠期間阻斷色胺酸分解代謝使 母體T細胞引發胎兒同種異體移植排斥反應（Munn等人之 1998, Science 281: 1191-3) 〇 基於藉由ID Ο降解色胺酸之腫瘤性免疫对受性機制的另 外跡象來自發現多數人類腫瘤原構性表現ID0，且由免疫原 性小鼠腫瘤細胞之IDO表現藉由預免疫小鼠而防止其排斥 反應。此效應可藉.由在腫瘤位點處缺乏特異性T細胞積聚而 達成且可藉由在無明顯毒性存在下以ID〇抑制劑對小鼠進 行全身處理而部分回復。因此，暗示癌症患者之治療疫苗 接種之功效可藉由伴隨投與ID0抑制劑而得以改良 (Uyttenhove 等人之 2003，Nature Med.，9: 1269-74)。亦已展 示IDO抑制劑1-MT可與化學治療劑協同增效以減少小鼠體 内腫瘤生長，從而暗示IDO抑制亦可增強習知細胞毒素療法 之抗瘤活性（Muller等人之 2005, Nature Med.，11: 312-9)。 一種促成對腫瘤無免疫反應性之機制可為藉由致耐受性 宿主APC呈現腫瘤抗原。亦已描述共表現CDi23(IL3RA)及 CCR6且抑制T-細胞增殖之人類ID0表現抗原呈現細胞 (APC)之一子集。成熟與未成熟CD123-陽性樹突狀細胞均 110989.doc 1377060 抑制T-細胞活性’且此1D0抑制活性經1MT阻斷（Munn等人 之2002，Science 297: 1867-70)。亦已證明小鼠腫瘤引流淋 巴結（TDLN)含有原構性表現免疫抑制性IDO之類漿細胞型 樹突狀細胞（PDC)之一子集。儘管在活體内僅包含0.5%淋巴 結細胞’但此等PDC有效抑制T細胞對藉由pDC本身所呈現 之抗原之反應且亦以顯性方式抑制T細胞對藉由非抑制性 APC所呈現之第三方抗原之反應。在pDC群體内，多數功能 性IDO-介導之抑制劑活性與共表現B·系標記CD19之新穎 pDC子集分離。因此’假設TDLN中藉由PDC之IDO介導之 抑制產生有效抑制宿主抗瘤T細胞反應之局部微環境 (Munn等人之2004，J. Clin. Invest.，1 14(2): 280-90)。 IDO使色胺酸、jk清素及抑黑素之吲哚部分降解且引發產 生神經活性及免疫調節代謝物，兩者共同稱為犬尿胺酸。 藉由局部消耗色胺酸及增加促凋亡犬尿胺酸，藉由樹突狀 細胞（DC)表現之IDO可嚴重影響T-細胞增殖及存活。DC中 IDO誘導可為藉由調節τ細胞所驅之缺失财受性之通用機 制。由於預期該等耐受性反應可在各種生理病理學病況中 運作’因此色胺酸代謝及犬尿胺酸產生可代表免疫與神經 系統之間之關鍵性界面（Grohmann等人之2003, Trends Imrmiol·，24: 242-8)。在持續免疫活化狀態下，游離血清Trp 之可用性減少且血清素產生減少之結果’血清素激活功能 亦可受影響（Wirleitner 等人之 2003，Curr，Med· Chem，10: 1581-91)。 々人關注地’已觀察到投與干擾素_α以誘發神經精神副 110989.doc
•9-
V 1377060 作用，諸如抑鬱症狀及認知功能改變。對血清素激活之神 經傳遞之直接影響可促成此等副作用。此外，由於IDO活化 導致血清素（5-HT)前驅體-色胺酸含量降低，因此IDO可藉 由減少中樞5-HT合成而對此等神經精神副作用起作用。此 外，諸如3-羥基-犬尿胺酸（3-OH-KYN)及喹啉酸（QUIN)之犬 尿胺酸代謝物對腦功能具有毒性作用。3-OH-KYN能藉由增 加產生活性氡物質（reactive oxygen species; ROS)而產生氧 化應力，且QUIN可降低海馬趾N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA) 受體之過度刺激，其導致細胞凋亡及海馬趾萎縮。由NMDA 過度刺激所致之ROS過度產生與海馬趾萎縮均與抑鬱症相 關聯（Wichers 及 Maes 之 2004，J. Psychiatry Neurosci., 11-17)。因此，IDO活性可對抑鬱症起作用。 正開發小分子IDO抑制劑以治療或預防IDO相關疾病，諸 如上文所述之彼等疾病。舉例而言，PCT公開案WO 99/293 10報導改變T細胞介導之免疫之方法，其包含使用 IDO抑制劑（諸如1 -曱基-DL-色胺酸、對（3-苯幷呋喃基）-DL-丙胺酸、對[3-苯幷（b)噻吩基]-DL-丙胺酸及6-硝基-L-色胺 酸）來改變色胺酸及色胺酸代謝物之局部細胞外濃度 (Munn, 1999)。亦作為歐洲專利1501918公開之WO 03/087347中報導製造抗原呈現細胞用於提高或降低T細胞 耐受性之方法（Munn，2003)。另外在WO 2004/094409中報 導具有吲哚胺-2,3-二氧化酶（IDO)抑制活性之化合物；且美 國專利申請公開案第2004/0234623號係針對藉由投與與其 他治療形式組合之吲哚胺-2,3-二氧化酶抑制劑來治療患有 110989.doc -10- ^ · 1377060 癌症或感染之受檢者的方法。 鑒於指示IDO在免疫抑制、腫瘤抗性及/或排斥反應、慢 性感染、HIV-感染、AIDS(包括其表現，諸如惡病質、癡呆 及腹瀉）、自體免疫疾病或失調症（諸如類風濕性關節炎）及 免疫耐受性及防止子宮中胎兒排斥反應中之作用的實驗資 料’目標在於藉由抑制IDO活性來抑制色胺酸降解之治療劑 為吾人所需。IDO抑制劑可用於活化τ細胞且因此當τ細胞 藉由妊娠、惡性腫瘤或諸如HIV之病毒抑制時增強τ細胞活 • 化。1 D 〇抑制亦可為治療患有諸如抑鬱症之神經性或神經精 神性疾病或失*症的重要治療策略。本文之化合物、組合 物及方法有助於滿足當前對IDO調節劑之需要。 【發明内容】 本發明尤其提供式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽形式或前藥。 本發明進一步提供包含式丨之化合物及醫藥學上可接受 之載劑之組合物。 本發明進一步提供調節ID0酶活性之方法，其包含使式！ 之化合物與IDO相接觸。 本心明進一步緹供治療包括（例如）癌症、病毒感染、抑鬱 110989.doc -11 - 1377060 症、神經退化性病症、外傷、老年白内障、器官移植排斥 反應或自體免疫疾病之_相關聯疾病之方法，其包含向患 者投與治療有效量之式I之化合物。 本發明進—步提供改變哺乳動物中細胞外色胺酸含量之 方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之式工之化合物。 本發明進—步提供抑制患者諸如IDO介導之免疫抑制之 免疫抑制的方法’其包含向該患者投與有效量之幻之化合 物。 # 士發明進一步提供用於治療之本發明之化合物或其鹽或 前藥。 本發明進一步提供用於製備 衣两供/0療用之藥物之本發明之 化合物或其鹽或前藥^ 【實施方式】 本發明尤其提供式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽形 環A為視情況經1、2、3、 基； 式或前藥，其中 4或雇6取代之碳環基或雜環
Yl 及Y2係獨 (CRaRb) w、χΐ、X2、 (CRaRb)uO(CRaRb)v 立選自（CRaRb)t、 uC(〇)(CRaRb)v 、 110989.doc -12- (CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v > (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v 、 (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u 、 (CRaR^)uC(S)NRc(CRaRb)v 、 (CRaRb)uS(0)(CRaRb)v 、 (CRaR^)uS(〇)NRc(CRaRb)v 、 (CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、（CRaRb)uS(0)2NRC(CRaRb)v、 (CRaRb)uNRc(CRaRb)v及（CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v ; R1為 H、C(0)R7、C(0)NR8aR8b、c(0)OR8、Cw烷基、C2.8 烯基、C2_8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基； R2為Η、Cu6烷基或C3.7環烷基； R3a、尺43及1153係獨立選自Cb8烷基、C2.8烯基、C2-8炔基、 芳基、環烧基、雜芳基及雜環烧基，其各視情況經1、2、3、 4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：齒基、Ci6烷基、 C2_6烯基、C2.6炔基、Cw 鹵烷基、Cy1、CN、N〇2、0Rel、 SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、 〇C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl ' NRglC(〇)〇Rel、CpNRjNR^R*11、NRglC(=NRi)NRglRhl、 P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(0)RelRfl、p(〇)〇Rel〇Rfl、s(0)Rfl、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rn及 s(0)2NRglRhl ; R3b、R4b及R5b係獨立選自氫、Cr.8烷基、C2.8稀基、C2-8 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其各視情況經i、 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：函基、 Cw烧基、C2_6烯基、c2.6炔基、Cm鹵烷基、Cm羥基烷基、
Cy2、CN、N02、0Rel、SRel、c(〇)Rfl、c(〇)NRg丨Rhl、C(0)0Rel、 0C(0)Rfl、〇C(〇)NRg丨Rh丨、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 110989.doc -13· NR8，C(0)RfI 、 NR8lC(0)0Re， 、 C(=NRi)NRglRhl 、 NRg,C(=NRi)NRg,Rhl ' P(Rfl)2 ' P(〇Rel)2 ' P(0)RelRfl ' P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、s(〇)2Rfl 及 S(0)2NRglRh,； 或R2及同其所連接之N原子形成4-至 20-員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下 列各基困之取代基取代：鹵基、Ci.6院基、C2-6稀基、-6 快基、C^.4 鹵烧基、Cy3、CN、N02、ORel、SRel、c(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、 C(=NRi)NRglRhl > NRglC(=NRi)NRglRhl ' P(Rfl)2 > P(〇Re,)2 ^ P(0)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl 或 S(0)2NRglRhl ; 或-(Y'-WUYWb及·(χΐ)ιη-(^)η_(χ2)ρ_π連同其 所連接之N原子形成4-至20-員雜環烷基，其視情況經丨、2、 3、4或5個選自下列各基團之取代基取代：函基、Cl.6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、CN4 鹵烷基、Cy4、CN、N〇2、ORel、 SRel、C(0)Rn、C(0)NRglRhl、C(0)ORel、OC(0)Rfl、 〇C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NR8lC(0)0Re,，C(=NRi)NR81Rhl . NRglC(=NRi)NRglRhl ^ P(Rfl)2、P(〇Rel)2、p(〇)RelRfl、p(〇)〇Rel〇Rfl、s(〇)Rfl、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(〇)2NRglRhl ; R6為鹵基、CN6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、Cm鹵烷基、 芳基、環烧基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷 110989.doc •14· 1377060 基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、CN、N〇2、〇Re2、SRe2、 C(0)Rf2 、C(0)NRg2Rh2、C(0)0Re2、〇C(0)Rf2、 0C(0)NRg2Rh2、NRg2Rh2、NRg2C(0)Rf2、NRg2C(0)0Re2、 C(=NRi)NR8lRhl > NRglC(=NRi)NRglRhl ' P(Rf2)2 ' P(ORe2)2 ' P(0)Re2Rf2、P(〇)〇Re2〇Rf2、S(〇)Rf2、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Rf2 或 S(0)2NRg2Rh2 ; R7及R8係獨立選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷 基烷基，其各視情況經一或多個獨立選自下列各基團之取 代基取代：齒基、CN、N02、OH、Cm烷氧基、Cw鹵烷氧 基、胺基、Ci_4烷基胺基、C2_8二烷基胺基、Cw烷基、C2.6 烯基及C2.6炔基； R8lR8b係獨立選自H、C丨-6烷基、C]-6鹵烷基、C2.6烯基、 CM炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3及Cy4係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基 及雜環烷基’其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列 各基團之取代基取代：鹵基、d_4烷基、C2_4烯基、C2_4炔 基、C卜4 鹵烧基、CN、N〇2、〇Re3、SRe3、C(0)Rn、C(0)NRg3Rh3、 C(0)ORe3、〇C(0)Rf3、〇C(〇)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、 NRg3C(0)ORe3、C(=NRi)NRglRh丨、NRglC(=NRi)NRglRhl、 P(Rf3)2 ' P(ORe3)2 ' P(0)Re3Rf3 ^ P(〇)〇Re3〇Rf3 > S(0)Rf3 ' S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rf3及 S(〇)2NRg3Rh3 ; m Rb係獨立選自H、鹵基、Ci-6烷基、C2_6烯基、C2.6 炔基、Cw鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 110989.doc •15· 1377060 基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、CN、 N〇2、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(0)0Re4、 0C(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、 NRg4C(0)0Re4 ' C(=NRi)NRglRhl ' NRglC(=NRi)NRglRhl ^ P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(〇)Re4Rf4、P(〇)〇Re4〇Rf4、S(0)Rf4、 S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf4及 S(0)2NRg4Rh4 ; R為H、Ci-6烧基、Ci-6鹵烧基、C2-6稀基、C2-6块基、芳 基、環烧基、芳基院基或環烧基炫基； 1^為11、ORdl、CN或 N02 ;
Rdl為Η、C!_6烷基、Cu鹵烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、芳 基、環烷基、芳基烷基或環烷基烷基；
Rel、Re2、R_e3及Re4係獨立選自H、烷基、c丨、鹵烷基、 C2·6烯基、（C!.6烷氧基）-(:,-6烷基、C2-6炔基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基 及雜環烷基烷基；
Rfl ' Rf2、Rf3&Rf4係獨立選自H' Ci-6烷基、c丨·6函烷基、 CM烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；
Rgl、Rg2、Rg3及R®4係獨立選自H、Ci6烷基、Ci6鹵烷基、 C2·6烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基烷 基；
Rhi、Rh2、Rh3及Rh4係獨立選自Η、Ci 6烷基、C丨_6產烷基、
Gw烯基、CM炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基烷 基； 4Rgl及Rhl連同其所連接原子形成4_、5·、6或7員 H0989.doc •16- 1377060 雜環烷基； 或Rg2及Rh2連同其所連接之N原子形成4·、5_、6_或7_員 雜環烷基； 或Rg3及Rh3連同其所連接之Ν原子形成4-、5-、6 -或7_員 雜環烷基； 或Rg4及Rh4連同其所連接之N原子形成4-、5·、6-或7-員 雜環烷基；
“為 Η、CN或 N02 ; a為0或1 ; b為0或1 ; m為0或1 ; η為0或1 ; ρ為0或1 ; q為0或1 ; r為0或1 ; s為0或1 ;
t為 1、2、3、4、5或 6 ; 11為0、1、2、3、4、5或6;且 v為0、1、2、3、4、5或6。 在一些實施例中，當環A為
R2 為 Η ; 110989.doc • 17· 1377060 -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b為l·l ;且 -(X丨）時； 則-(R3a)a-(W)-R3b不為以下基團： i) 苯基、4-峨苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯 基、3-甲基笨基、2-甲基苯基、2,4-二甲基笨基、2,6_二甲 基苯基、2,5-二曱基苯基、3，4-二甲基苯基、2 -甲氧基苯基 或2-二甲基胺基-5-硝基苯基； ii) -CH2CH2NRxRy，其中Rx及V各獨立為η、乙基、 視情況經胺基取代之-C(O)-"惡二咕或視情況具有至少一個 硝基取代基之苯基；或 出）（：1.3烷基、-(：(0)-((：1-4鹵烷基）、萘基或苄基。 在一些實施例中’當環A為具有至少兩個甲基取代基之苯 基； -(Yjq-CRhhdYqs-R#為Η ;且 -(又1)„1-(尺53)11-(又2){)-厌5»>為11時； 則-(R3a)a-(W)-R3b不為未經取代之苯基。 在一些實施例中，當環A為具有至少一個硝基取代基之苯 -(Y^WRUyVr*為H;且 -(Xym-WKX^p-RSb為 η時; /〇 3ax r\\7\ nSb-r. ^
Ό II0989.doc -18- 1377060 R2 為 Η ; -(Y'JR/VCYWb為η;且 (X丨)m-(R5a)n-(X2)p_R讣為 η時； 貝KR3a)a-(W)-R3b不為以下基團： —丨）視情況經1或2個選自下列各基團之取代基取代之 苯基：i基、C,·4烷基及Cl 4烷氧基； ϋ) -CH2CH2NRXRy ’其中RjRy 各獨立郎、〔Μ 统 基、視情況《基取代之_C⑼·”基或視情況經⑻個 硝基或1或2個齒基取代之苯基；或 ⑴）心.4烧基、_C(〇MCi4自院基）、萘基或节基。 在-些實施例中，當40時，則搞8之和為〇或卜 當n為0時，則m與p之和為。 環八為視情況經1、2、3、4或5個R6取 在一些實施例中 在一些實施例中 代之雜環基。 %A為視情況經1、2、3、4或5個R6取 在一些實施例中， 代之5-或6·員雜環基 在一些實施例中，環八為 代之％員雜環基。 視“m、3、4或5似6取 在些實施例中，環A為会古J5I 雜環基且.，、、有至〉、一個成環N原子之5-員 嚷六視情況經1、2、1 ^ . 在—此實丨+ 3、4或5個R6取代。 二貫％例中，環A A人‘ 雜環基且環A視心環。原子之5·員 在-些實施例中，環A為人1 取代。 至少—個成環N原子之至卜個成環0原子且含有 之5_貝雜環基且環A視情況經卜2、3、 110989.doc •19. 1377060
4或5個R6取代。 在一些實施例中’環A為
在一些實施例中’環A為
在一些實施例中’ R1為H、C(0)R7、C(0)0R8、C,.8烷基、 Cl8烯基、（：2·8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基。 在一些實施例中，Ri為Η、C(0)R7、C(0)NR8aR8b或 C(0)0R8。 在一些實施例中，R1為Η、C(0)R7或C(〇)〇R8。 在一些實施例中，R1為Η。 在一些實施例中，R2為Η。 在一些實施例中，Rh為芳基、環院基、雜芳基或雜環院 基’其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 取代基取代：齒基、Cl_6烷基、c2.6烯基、C26炔基^ c· 110989.doc -20· 1377060 鹵烷基 'Cm羥基烷基、Cy2、CN、N〇2、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRh丨、C(0)0Rel、〇C(〇)Rfl、〇C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)0Re,、 C(=NRi)NR8，Rhl > NR8lC(=NRi)NRg,Rhl > P(Rfl)2 ^ P(〇Rel)2 > P(0)RclRfl 'P(0)0Rcl0Rf, ^S(0)Rn ^S(0)NRglRh, ^S(0)2Rn 及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中’尺33為芳基或雜芳基，其各視情況經1、 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：齒基、 CN6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、CN4鹵烷基'Cw羥基烷基、
Cy2、CN、N〇2、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)〇Rel、 0C(0)Rfl、〇C(0)NRglRh丨、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRg,C(0)Rfl 、NRglC(0)ORe, 、C(=NRi)NRglRhl 、 NRglC(=NR')NRglRhl、P(Rn)2、p(〇Rei)2、p(〇)ReiRfi、 P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，R3a為苯基，其視情況經1、2、3、4或 5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cl_6烷基、 C2-6稀基、C2-6快基、Ci-4鹵烧基、Ci-4經基烧基、Cy2、CN、 N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)〇Rel、 0C(0)Rfl、〇C(〇)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRelC(0)Rf, 、NRglC(0)0Re, 、C(=NRi)NRglRhl 、 NRglC卜NRbNW1、P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(0)ReiR门、 P(0)0Rel0Rfl、S(〇)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(〇)2NRglRhl。 在一些實施例中，R3b為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷 基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 -21 - H0989.doc 1377060 取代基取代：鹵基、C!-6烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、CU4 鹵烷基 'Cu羥基烷基、Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Re丨、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、 C(=NRi)NRglRhI ^ NR8，C(=NRi)NR8lRhl ^ P(Rfl)2 > P(ORel)2 ^ P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中’ R3b為芳基或雜芳基，其各視情況經i、 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、 〇1.6烧基、€2-6稀基、[2-6快基、（1：1-4鹵烧基、€：1-4經基烧基、 Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、 0C(0)Rn、0C(O)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NR8lC(0)Rfl 、 NRglC(0)0Rel 、 C(=NRi)NRglRhl 、 NRdcpNRjNW、P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(0)ReiRn、 P(0)ORelORf丨、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中’ R3b為苯基，其視情況經1、2、3、4或 5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cl6烷基、 C2-6稀基、C2.6快基 'Cu鹵烧基'Cw經基炫:基、Cy2、CN、 N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)〇Rel、 0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRg,C(0)Rfl 、 NR8，C(0)0Rel 、 C(=NRi)NRg,Rhl 、 NRglC( = NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、p(〇Rel)2、、 P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及S(〇)2NRglRhl。 在一些實施例中，R3b為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烧 H0989.doc •22· 基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 取代基取代：鹵基、Cm烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、Cw 鹵烧基、Cy2、CN、N〇2、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、 C(0)0Rel、〇C(0)Rfl、〇C(〇)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、 NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、P(Rfl)2、P(0Rei)2、 P(0)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、S(〇)Rfi、S(〇)NRgiRhi、s(〇)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，R3b為芳基或雜芳基，其各視情況經1、 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、 Ci.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-4 鹵烷基、Cy2、CN、N〇2、 ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、〇C(0)Rfl、 0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRglC(0)0Rel、P(Rfl)2、ρ(〇β)2、P(0)ReiRfi、p(〇)〇Rei〇Rfi、 S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，R3b為苯基，其視情況經1、2、3、4或 5個獨立選自下列各基團之取代基取代：齒基、Cl_6烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、Cw 鹵烷基、Cy2、CN、N〇2、〇Rel、 SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、 0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRglC(0)0Rel、P(Rfl)2、P(〇Rel)2、p(0)RelRfl、p(〇)〇Rel〇Rfl、 S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，W為（CRaRb)t、（CRaRb)uO(CRaRb)v、 (CRaRb)uC(0)(CRaRb)v 、 （CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v 或 (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。 110989.doc -23· 在一些實施例中，w為（CRaRb)t或（CRaRb)u〇(CRaRb)v。 在一些實施例中，γΐ 為（CRaRb)t、（CRaRb)uC(〇)(CRaRb)v、 (CRaRb)uC(〇)NRc(CRaRb)v4 (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。 在一些實施例中，Y1 為（CRaRb)^ (CRaRb)uC(0)(CRaRb)v。 在一些實施例中，X1 為（CRaRb)t、（CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、 (CRaRb)uC(〇)NRc(CRaRb)v 或(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。 在一些實施例中，X1 為（CRaRb)^ (CRaRb)uC(0)(CRaRb)v。 在一些實施例中，尺“為C〗-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基， 其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代 基取代.鹵基、C!-6烧基、C2-6烤基、C2-6炔基、Cw鹵院基、
Cy1、CN、N02、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、 0C(0)Rfl、〇C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRM、NRglRhl、 NRglC(0)Rfl 、NRglC(0)0Re, 、 C(=NRi)NR8lRhl 、 NRglC(=NRi)NRglRhl > P(Rfl)2 ' P(ORel)2 ' P(0)RelRfl . P(0)0Re,0Rf,、S(0)Rfi、S(0)NRslRhl、S(0)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，R4a為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷 基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、cN4 鹵烷基、Cy1、CN、N〇2、0Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、 C(0)0Rel、0C(O)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、 NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRg,C(0)0Rel、C(=NRi)NRglRhl、 NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(0)RelRfl、 P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及S(0)2NRglRhl。 110989.doc -24· 1377060 在一些實施例中，RhgCw烷基、C2_8烯基或c2-8炔基， 其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代 基取代：鹵基、CV6烷基、C2-6烯基、C2_6块基、Cw自烷基、
Cy1、CN 'Neb、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(〇)NRglRhl、C(〇)〇Rel、 0C(0)Rf, ^ 0C(0)NRg,Rh, ^ NR8，C(0)NRe，Rhl ' NRglRhl , NR8，C(0)Rn 、NRg,C(0)〇Re 丨、C(=NRi)NRglRhl 、 NRglC(=NRi)NRglRhl > P(Rf,)2 ' P(〇Re,)2 > P(〇)Re,Rfl , P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及SiOhNW1。 在一些實施例中，R5a為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷 基’其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、Ci.4 鹵烷基、Cy1、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、 C(0)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、 NRglRhl ' NRg,C(0)Rfl ' NRglC(0)0Re, ' C(=NRi)NRg,Rhl > NRglC(=NRi)NR8lRh, > P(Rfl)2 > P(ORel)2 > P(0)RelRfl . P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，尺“為H、Cw烷基、C2.8烯基或C2.8炔 基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、Cw 鹵烷基、C,.4羥基烷基、Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRh丨、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(〇)ORel、 C(=NRi)NRglRhl > NRglC(=NRi)NR8，Rhl > P(Rfl)2 ' P(ORel)2 ' P(0)RelRfl、P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl 110989.doc -25- 在一些實施例中，R4b為芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷 基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之 取代基取代：鹵基、Cm烷基、c2.6烯基、C2 6炔基、^ * 鹵烧基 基烧基、Cy2、CN、N〇2、〇Rel、SRel、c(〇)R_fl、 C^NRdRh1、C(0)0Rd、〇c(〇)Rfl、〇c(〇)NRglRhl、 NRWqCONRg1!^1 'NW1、灿呂乂⑼尺"、 C(=NR')NRglRhl、NR^C^NRbNW1、p(Rfl)2、P(〇Rei)2、 P(0)RelRfl、P(〇)〇Rei〇Rfi、δ(〇)κη、s(〇)NRglRhl、s(〇)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl 〇 在一些實施例中，R4b為H。 在一些實施例中’ R5% Η、Cw烷基、C2.8烯基、（：2-8炔 基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其各視情況經1、 2'3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：函基、 Ci-6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、CN4鹵烷基、Cm羥基烷基、 Cy2、CN、N〇2、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、 0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRglC(0)Rfl 、 NRglC(0)ORel 、 C(=NRi)NRglRh,、 NRglC(=NRi)NRglRh, > P(Rfl)2 ' P(ORe，)2 ' P(〇)RelRfl ' P(0)0Rel0Rf丨、S(〇)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rf丨及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，R5b為H、Cy烷基、C2.8烯棊、C2.8炔 基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其各視情況經1、 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、 <^1.6炫>基、€2-6烯基、〇2-6快基、匚1-4鹵烧基、匚又2、〇>1、>1〇2、 110989.doc -26 · 0Re丨、SRe丨、C(0)Rf丨、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、 0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRglC(0)ORel ' P(Rfl)2 ' P(ORel)2 ' P(0)RelRf, > P(0)0Rel0Rfl ' S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、» 在一些實施例中，R5b*H。 在一些實施例中，R4l^H且R5l^H、（：丨-8烷基、C2.8烯基、 C2_8炔基、芳基 '環烷基、雜芳基或雜環烷基，其各視情況 經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵 基、C!_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Cu鹵烧基、Ci-4經基 烷基、Cy2、CN、N〇2、0Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、 C(0)0Rel、0C(O)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、 NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、C(=NRi)NRglRhl、 NRWcpNRbNW1、P(Rfl)2、P(ORei)2、P(〇)RelRfl、 P(0)ORelORfl、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，R4b為H且R5b為H 'Cw烷基、C2.8烯基、 Cw炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其各視情況 經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵 基、（^1-6烧基、€2-6稀基、€2-6炔基、01.4鹵烧基、（^2、€1^、 N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、 0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、P(Rfi)2、P(0Rei)2、P(〇)RelRfl、 P(0)0Rel0Rn 、S(0)Rn、SiCONRWRh1 ' S(0)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中，為h且 110989.doc -27- 1377060 -(乂1)„1-(1153)11-(乂2)15-1151?為11。 在一些實施例中 ，&與1)均為0。 在一些實施例中 r與s均為0。 在一些實施例中 q、r及s均為0。 在一些實施例中 η與p均為0。 在一些實施例中 a為0。 在一些實施·例中 a為1 〇 在一些實施例中 b為0。 在一些實施例中 b為1。 在一些實施例中 q為0。 在一些實施例中 q為1。 在一些實拖例中 r為0 〇 在一些實施例中 r為1。 在一些實施例中 s為0 0 在一些實施例中 s為1。 在一些實施例中 m為0。 在一些實施例中 m為1 〇 在一些實施例中 η為0。 在一些實施例中 η為1 〇 在一些實施例中 ρ為0 〇 在一些實施例中 ρ為1 〇 在一些實施例中 4 1。 在一些實施例中 t為2。 在一些實施例中 t為3。 )89.doc -28- 110989.doc • 28· 在- ••些 實 施例 中 ，1;為 4。 在- -些 實 施例 中 u為〇。 在- -些 實 施例 中 u為1。 在- -些 實 拖例 中 u為2。 在- -些 實 拖例 中 u為3。 在- -些 實 拖例 中 v為〇 » 在- -些 實 施例 中 v為1。 在- -些 實 施例 中 v為2。 - -些 實 施例 中 v為3。 1377060 在一些實施例中，本發明之化合物具有式II :
其中： X、（CRaRbWCRaRb)uC(0)(CRaRb)v; 1^為〇1.8烷基、（：2-8烯基、（：2_8炔基、芳基、環烷基、雜 芳基或雜環烷基’其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自 下列各基團之取代基取代：鹵基、CN6烷基、C2.6烯基、c2_6 炔基、C卜4 鹵烷基、C/、CN、N〇2、ORel、SRel、C(〇)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、〇C(0)Rn、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、 P(Rfl)2、P(ORel)2、P(〇)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、 110989.doc -29- 1377060 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ; R3b為H、Ci.8院基、C2.8稀基、C2-8块基、芳基、環院基、 雜芳基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選 自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2.6炔基、Cw 齒烷基、Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)〇Rel、 P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(〇)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rn、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ; R5b為H、（^.8烷基、C2.8烯基、C2.8炔基、芳基、環烷基、 雜芳基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選 自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2.6烯基、 C2_6炔基、Cm 鹵烷基、Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、〇C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRh丨、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)0Rel、 P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ;
Cy1及Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基， 其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代 基取代：鹵基、CN4烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、Cm鹵烷基、 CN、N02、〇Re3、SRe3、C(0)Rf3、C(0)NRg3Rh3、C(0)0Re3、 〇C(0)Rf3、〇C(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、 NRg3C(〇)〇Re3 ' P(Rf3)2、p(〇Re3)2、P(〇)Re3Rf3、p(〇)〇Re3〇Rf3、 S(0)Rf3、S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rf3及 S(0)2NRg3Rh3 ; 110989.doc •30·
Ra及Rb係獨立選自Η、鹵基、（：丨.6烷基、C2_6烯基、C2.6 块基、Cl-4鹵烧基、芳基、環炫基、雜芳基、雜環院基、芳 基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、CN、 N〇2、〇Re4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(0)0Re4、 0C(0)Rf4、0C(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、 NRg4C(0)0Re4、P(Rf4)2、p(〇Re4)2、p(〇)Re4Rf4、p(〇)〇Re4〇R/4、 S(0)Rf4、S(0)NRg4Rh4、s(0)2Rf4及 S(0)2NRg4Rh4 ;
Rel、Re3及Re4係獨立選自H、C丨-6烷基、C丨-6鹵烷基、C2.6 烯基、（Cm烷氧基hCw烷基、C2-6炔基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基 及雜環烷基烷基；
Rn、尺门及！^4係獨立選自Η、C!.6烷基、（3丨_6鹵烷基、C2_6 烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；
Rgl、Rg3及Rg4係獨立選自H、C丨·6烷基、Cw鹵烷基' C2.6 烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基烷基； Rhl、Rh3及Rh4係獨立選自H、CN6烷基、Cl.6i烷基、C2.6 烯基、C2_6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基烷基； 或Rgl及Rhl連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員 雜環烷基； 或尺83及Rh3連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員 雜環烷基； 或Rg4及Rh4連同其所連接之^[原子形成4_、5_、6_或7_員 雜環烷基； a為0或1 ; 110989.doc -31 - 1377060 m為0或1 ; t為1、2、3、4、5或 6; u為 0、1、2、3、4、5或 6;且 v為 0、1、2、3、4、5或 6。 在式II之一些實施例中，當時；則 不為以下基團： 1)苯基、4-碘苯基、4-氣苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、 3-甲基苯基、2-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯 • 基、2,5·二甲基苯基、3,4-二甲基笨基、2-甲氧基苯基或2-二甲基胺基-5-硝基苯基； ii) -CH2CH2NRxRy，其中Rx及Ry各獨立為η、乙基、視 情況經胺基取代之-C(O)-嗯二唾或視情況具有至少一個石肖 基取代基之笨基；或 iii) Cu烷基、-C(0)-(CN4鹵烷基）、萘基或苄基。 在一些實施例中，RhgCw烷基。 在一些實施例中’ R3b為芳基或雜芳基，其各視情況經！、 • 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：卣基、 C |_6烧基、C2-6稀基、C2.6炔基、Cb4 鹵院基、Cy2、CN、N02、 ORe丨、SRel、C(0)Rf丨、C(0)NRglRhl ' C(0)0Rel、〇C(0)Rfl、 OC(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRglC(0)0Rel、P(Rn)2、P(〇Rel)2、P(〇)ReiRn、p_Rel〇Rfl、 S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 在一些實施例中’ R5b為H、芳基或雜芳基，其各視情況 經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵 110989.doc -32· 1377060 基、C卜6院基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci-4鹵院基、Cy2、CN、 N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、 0C(0)Rfl ' 0C(O)NRs，Rhl ' NR8，C(0)NR8，RhI > NRglRhl ^ NRglC(0)Rfl、NRdC(〇)〇Rel、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(〇)RelRfl、 P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl 〇 在一些實施例中，本發明之化合物具有式I:
其中： 環A為視情況經1、2、3、4或5個R6取代之5-員碳環基或 雜環基環； W、X1、X2、Y1 及 Y2係獨立選自（CRaRb)t、（CRaRb)u〇(CRaRb)v、 (CRaRb)uC(0)(CRaRb)v 、 (CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v 、 • (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v 、 (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u 、 (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v 、 （CRaRb)uS(0)(CRaRb)v 、 (CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v 、(CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v 、 (CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v 、 （CRaRb)uNRc(CRaRb)v 及 (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v ; R1為 H、C(0)R7、C(0)NR8aR8b、C(0)0R8、Cu烷基、C2,8 烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基 烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基烷基； 110989.doc -33- 1377060 r2為H、CU6烷基或C3.7環烧基； R3a、R4a及R5a係獨立選自C丨_8烷基、C2-8烯基、C2.8炔基、 芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、 4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cl6烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、Cb4鹵烷基、C〆、CN、N〇2、ORel、 SRel、C(〇)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rn、 0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRg,C(0)〇Rel > C(=NRi)NRgIRh, ' ΝΚβ10(=ΝΚ*)ΝΚ8ΐΚΗ1 ^ P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、S(0)Rfl、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ; R為H、Ci-8院基、C2-8稀基、C2-8快基、芳基、環烧基、 雜芳基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3 ' 4或5個獨立選 自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2.6炔基、Cm鹵烷基'Cw羥基烷基、Cy2、CN、N〇2、〇Rel、 SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、 0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、 NRglC(0)〇Rel > C(=NRi)NRglRhl ' NR8lC(=NRi)NRg,Rh, > P(Rfl)2、P(ORel)2、P(〇)RelRfl ' P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rfl、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ; r44h ; 烷基、C2-8烯基、C2.8炔基、芳基、環烷基、雜 芳基或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自 下列各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6 炔基、C^-4鹵炫基、（2,-4經基烧基、Cy2、CN、N〇2、〇Rel、 110989.doc -34- 1377060 SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、 0C(0)NRglRhl、NRgiC(0)NRglRh丨、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRg,C(0)0Rel ' C(=NRi)NRglRhl ^ NRg,C(=NRi)NR8，Rh, ' P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(〇)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rn、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ; 或R2及-(R3a)a-(W)b-R31^同其所連接之N原子形成4 -至 20-員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下 列各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6 • 炔基、CN4 鹵烧基、Cy3、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、 S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl 或 S(0)2NRglRhl ; 或及連同其 所連接之N原子形成4-至20-員雜環烷基，其視情況經i、2、 3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cl_6 烷基、c2_6烯基、C2-6炔基、C卜4鹵烷基、Cy4、CN、N〇2、 • 〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRh丨、C(0)0Rel、0C(0)Rf丨、 0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、 NRglC(0)0Rel、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl ； R為鹵基、Ci-6烧基、C2.6稀基、C2-6快基、Ci-4齒烧基、 芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷 基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、CN、N02、〇Re2、SRe2、 C(0)Rf2、C(0)NRg2Rh2、C(0)0Re2、〇C(0)Rf2、0C(0)NRg2Rh2、 110989.doc -35- NRg2Rh2、NRg2C(0)Rf2、NRg2C(0)0Re2、C(=NR!)NRglRhl、 NRglC(=NRi)NRglRhl、P(Rf2)2、P(〇Re2)2、P(〇)Re2Rf2、 P(0)0Re20Rf2、S(0)Rf2、S(0)NRg2Rh2、S(0)2Rf2或 S(0)2NRg2Rh2 ; R7及R8係獨立選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、環烷基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷 基烷基，其各視情況經一或多個獨立選自下列各基團之取 代基取代：i基、CN、N〇2、OH、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧 基、胺基、CN4烷基胺基、C2_8二烷基胺基、Cw烷基、C2_6 烯基及C2_6炔基； R8a及R8b係獨立選自η、Cl_6烷基、Cw鹵烷基、C2.6烯基、 C2.6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基烷基；
Cy1、Cy2、Cy3及Cy4係獨立選自芳基、雜芳基' 環烷基 或雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自下列 各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、C2.4烯基、C2.4炔 基、Cw 鹵烷基、CN、N〇2、0Re3、SRe3、C(0)Rf3、C(0)NRg3Rh3、 C(0)0Re3、0C(0)Rf3、0C(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、NRg3C(0)Rh3、 NRg3C(0)0Re3，S(0)Rf3、S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rf3及 S(0)2NRg3Rh3 ;
Ra& Rb係獨立選自H、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6 炔基、CN4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳 基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、CN、 N〇2、0Re4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(0)0Re4、 OC(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、 NRg4C(0)0Re4 > C(=NRi)NRglRhl ' NRglC(=NRi)NRglRhl ' P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)0Re40Rf4、S(0)Rf4、 110989.doc -36- s(〇)NRg4Rh4、S(0)2Rf4及 s(〇)2NRg4Rh4 ; 為H、C,-6烷基、Cl-6鹵烷基、c2_6烯基、C26炔基、芳 基、環烷基、芳基烷基或環烷基烷基； 、0Rdl、CN或 N02 ; R為H、CN6烧基、Cb6鹵烧基、C2-6烯基、c2_6炔基、芳 基、環炫•基、方基烧基或環烧基烧基；
Rel、Re2、Re3及Re4係獨立選自H、C16烷基、Ci 6鹵烷基、 Ch烯基、（Cm烷氧基）_Cl.6烷基、c2_6炔基、芳基、環烷基、 雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基 或雜環烷基烷基；
Rfl、、Rf3及Rf4係獨立選自H、Ci 6烷基、C16鹵烷基' C2·6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； Rgl、Rg2、Rg3及Rg4係獨立選自H、Cl6烷基、Ci6鹵烷基、 C：2.6烯基、C2·6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基或環烷基烷 基；
Rhl、Rh2、Rh3及Rh4係獨立選自& Cl6烷基、Cl.6鹵烷基、 C2_6烯基、C2.6炔基、芳基、環烧基、芳基烧基或環烧基烧 基； 或Rgl及Rhl連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員 雜環烷基； 或1182及Rh2連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員 雜環烷基； 或1^3及Rh3連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員 雜環烷基； I10989.doc •37· !377〇6〇 或Rg4及Rh4連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員 雜環烷基； 1^為11、CN或N〇2 ; a為0或1 ; b為0或1 ; m為0或1 ; η為0或1 ; ρ為0或1 ; q為0 ; r為〇 ; s為0 ; t為 1、2、3、4、5或 6; u為0、1、2、3、4、5或6;且 v為〇、1、2、3、4、5或 6。 在本說明書之各處，本發明之化合物之取代基以群或範 圍加以揭示。特定希望本發明包括該等群及範圍之成員之 各個別子組合。舉例而言，術語"Cw烷基"特定意欲個別揭 示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。 進一步希望本發明之化合物穩定。如本文所用之"穩定" 係指足夠穩固以經受自反應混合物中分離至有用純度且較 佳月b調配至有效治療劑中之化合物。 應進一步瞭解，為清楚起見在獨立實施例之内容中所述 之本發明的某些特徵亦可組合提供於單一實施例中。相 反，為簡明起見在單一實施例之内容中所述之本發明的各 110989.doc -38- 1377060 種特徵亦可獨立或以任何適合之子組合形式提供。 如本文所用之術語|，烷基"係指直鏈或支鏈飽和烴基。實 卜元基括P基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如，正丙基及異 丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、第三丁基）、戍基（例 正戊基、異戊基、新戊基）及其類似基團。烷基可含有 1至約2〇、2至約2〇、1至約10、1至約8、i至約6、i至約4或 1至約3個碳原子。 文所用之歸基係指具有__或多個碳.碳雙鍵之烧 土。實例婦基包括乙烯基、丙烯基及其類似基團。 夷如:二所用之"块基”係指具有一或多個碳·碳三鍵之炫 "块基包括乙块基、丙块基及其類似基團。 如本文所用之"鹵烷基"係 烷Λ 有一或夕個鹵素取代基之 烷基實例鹵烷基包括CF3、CSF、 c2ci5^^,^,0 本文所用之石反壤基"為飽和（意即不含有雙 鍵 或不鮮（意即含有-或多個雙鍵或三鍵）環烴部分。碳·;某 可為早核或多環（例如’具 厌“ ^ , , A 4個稍核或螺環）〇营例 基包括環丙基、環丁基、環戍基m )實例 環戊烯基、！，3_環戊_悚 衣己基、環庚基、 ，j银戊一烯基、環己烯基、 降莰基、金剛烷基、苯基 土、降蒎基、 如，”芳基或非芳族（例如，"環基可為方族（例 碳環基可具有約3至^) 3n彻 凡土 在—些實施例中， 八卻至約3〇個碳原子 或約3至約7個碳原子。 王、，々2〇、約3至約1〇 如本文所用之"芳基丨·俜 係“ ％或多環(例如，具有2、3或4 110989.doc <5>) -39· 1377060 個稠環）芳烴，諸如苯基、萘基、蒽基、菲基 基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約2〇個碳 原子》 如本文所用之"環烷基”係指非芳族碳環，包括環化烷 基、烯基及炔基。環烷基可包括單環或多環（例如，具有2、 3或4個祠環）環系統，包括螺環。在—些實施例中，環烷基 可具有3至約20個碳原子、3至約14個碳原子、3至約1〇個碳 原子或3至7個碳原子。環烷基可進一步具有0、1、2或3個 雙鍵及/或0、1或2個三鍵。亦.包括於環烧基之定義内之部 刀為八有或多個與環烷基環稠合（意即，與其共用一個鍵） 之芳知％之部分，例如戊烧、戍稀、己烧及其類似物之苯 幷何生物^ ί衣烷基之一或多個成環碳原子可經氧化，例如 具有3氧基或硫化物取代基。實例環烧基包括環丙基、環 抑土衣戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、 烯基％庚二烯基、降葙基、降蒎基、降莰基、金 剛烧基及其類似基團。 如本文所用之"雜環基’，或„雜環，，係指飽 錢，其令-或多個成環原子為雜原子，諸如〇、s或環^ 雜％、基包括單環或多環m雜環基可為芳族（例如，" 或非芳族（例如，"雜環院基”）。雜環基之特徵可在 於具有 3·14、Ι-ίο、1 , 〇、3-7或3-6個成環原子。在一歧膏 Γ3例:2至:環基除含有至少-個雜原子外’可含有約1至約 子連接約2至約7個碳原子且可經由碳原子或雜原 β。S外實施例中，該雜原子可經氧化⑼如， 110989.doc 1377060 具有含氧基或硫離子基取代基）或氮原子可經季銨化。雜環 基之實例包括嗎琳基、硫代嗎琳基、旅唤基、四氫吱喃基、 四氫噻吩基、2,3·二氫苯幷呋喃基、丨，3_苯幷二噁茂、苯幷 -1，4-二嗔烧、"辰咬基、。比洛咬基、異。惡吐咬基、異售唾咬 基、«比唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基及其類似 基團’以及下文為”雜芳基"及"雜環烷基"所列之任何基團。 另外實例雜環包括嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡 噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、 鲁 3,6-二氫°比咬基、1，2,3,6-四氫比咬基、1，2,5,6-四氫》比；基、 哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃 基、°比°秦基、吼唾咬基、β比吐琳基、d比σ圭基、塔嗪基、0比 咬幷°惡嗤、β比咬幷咪唾、〇比咬幷嗟<»坐、》比咬基（pyridinyl)、 吡啶基（pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯 基、°比η各基、四氫吱喃基、四氫異喧琳基、四氫喧琳基、 四唑基、6Η_1,2,5-硫-二吖嗪基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻 二唑基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑 ® 基、嘆吩基、噻吩幷嘆〇圭基、嗟吩幷鳴哇基、吩幷咪唾 基 '硫代苯基、三吖嗪基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、 1,2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、咄基、八氫-異喹啉基、噁二 唑基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、 1，3,4-"惡二°坐基、°惡吐咬基、。惡。坐基、。惡°坐咬基、啥°坐琳基、 喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、喵啶基、吖啶基、氮4基、 苯幷咪唑基、苯幷呋喃基、苯幷硫代呋喃基、苯幷-硫代苯 基、苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷三唑基、苯幷四唑基、 110989.doc -41 - 1377060 苯幷異。惡吐基、苯幷異嗟嗤基' 笨幷味唾琳基、亞甲二氧 基苯基、㈣基、以基、十氫啥琳基、扭肌…二嘆 。秦基、二氫味味幷[2,3-_氫咬喃、咬脅基、咬。丫基、叶 啥基、4必味吐基 '味淋基”克基、咬稀基、4琳基、哺 唾咬基、料琳基、㈣基H啥基、十朵稀基、十朵 琳基、《基、十錄、3H,基、異笨幷μ基、異说 基、異㈣基、異十朵琳基、異十朵基、異啥琳基、異售 唑基及異噁唑基。雜環之另外實例包括。丫環丁啶小基、2,5_ 一虱-1Η-0比？§ -1 -基、〇底喷_ 1其 - 瓜哫1基、哌嗪-1-基、吡咯啶-1-基、 異啥琳-2-基、吼咬小基、3,6_二氫终卜基、2,3_二氫， 。朵+基、丨从^氫料：基、嗟吩幷[2，㈣比咬·卜基、 3，4，1 〇, 1 〇a-四氫-1H-〇比味杯 r 1 9 ι =n n 卜 #拜[1，2外弓卜朵1基、1，2,4,4&，5,6- 六11-0比嗪幷[1，2_a]_-3·基、吼嗪幷U，2-a]噎琳.3_基、二 氮雜環庚以基^从四氯孤苯幷刚㈣冬基；· Μ 4〇,6展终211姻刚切3_基、3 3a 8細氮 氮·料 __2•基及 2,3,4,7•略 m 雜環庚烷-l-基。 乳 如本文所用之"雜芳基"係指具有諸如硫、氧或氣之至少 原子環成員的芳族雜環。雜芳基包括單環及多環（例 二有2、3或4個稠環)系統。雜芳基中任何成環N原子亦可 ，·里乳化以形成N-氧部分。雜婪装〜 、方基之貫例包括（但不限於）吡 :基：N·氧代㈣基、㈣、π比嗓基、㈣基 基、呋喃基、喹啉基、里喹 齋 基、各基、^基:吩基，基， 坐基、本幷呋喃基、苯幷噻吩基、 110989.doc -42- 土、/、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基 '吲唑 土 ’2:4嗟—唾基、異售也基、苯幷售吩基、嗓+基、味 唑基、笨幷咪咕基、。引。朵琳基及其類似基團。在一些實施 例中，雜芳基具有i至約2G個碳原子，且在其他實施例中具 有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至 約14、3至約7或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳 基具有1至約4、1至約3或丨至2個雜原子。 如本文所用之"雜環烧基”係指非芳族雜環，其中 個=原子為雜原子，諸如〇、ΝΒ原子。雜環烧基可包 括早環或多環（例如，具有2、3或4個稠環）環系統以及螺環。 實例雜環燒基"包括嗎琳基、硫代嗎琳基、派嗓基、四氮 =喃，、四氫㈣基、2,3.二氫苯幷吱喃基、以苯幷二喔 茂苯幷-1，4-一。惡烧、派咬基"比嘻咬基、異。惡唾咬基、 異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基 及其類似基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情： 經氧基或硫離子基取代。亦包括於雜環絲之^義内之部 分為具有—或多個與非芳族雜環祠合（意即，與其共用一個 鍵）之芳族環之部分，例如苯二甲醯亞胺基、萘二f醯亞胺 基及雜環之苯幷衍生物’諸如。引„朵稀基及異。弓卜朵烯基。在 些實施例中，雜芳基具有丨至約2〇個碳原子，且在其他實 施例中具有約3至約2 〇個碳原子。在一些實施射，雜環烷 基含有3至約20、3至約14、3至約7或5至6個成環原子。在 —些實施例尹，雜環烷基具有丨至約4、〗至約3或〗至2個雜 原子。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一 H0989.doc -43- 1377060 些實施例中，雜環烷基含有〇至2個三鍵。 如本文所用之"南基"或"卣素"包括敦基、氯基、漠基及蛾 基。 如本文所用 < 齒院基，，係指經至少一個齒素原子取代之 烧基。實例南炫基包括氣甲基、二氟子基、三氣甲基及其 類似基團。 ”如本文所用之”烧氧基"係'指_〇_烧基。實例院氧基包括甲 氧基、乙氧基、丙氧基（例如正丙氧基及異丙氧基）、第三丁 氧基及其類似基團。 如本文所用之@氧基院基,,係指經烧氧基取代之烧基。 如本文所用之”函烧氧基”係指·〇_鹵院基。實例齒院氧基 為 OCF3。 如本文所用之芳基烷基"係指經芳基取代之烷基且"環 烧基烧基"係指經環烧基取代之炫基。實例芳基烧基為节 基。 如本文所用之"雜芳基烷基"係指經雜芳基取代之烷基且 "雜環烷基烷基"係指經雜環烷基取代之烷基。 如本文所用之”胺基"係指NH2。 如本文所用之"燒基胺基"係指經炫基取代之胺基。 如本文所用之二烧基胺基"係指經兩個烧基取代之胺 基。 應瞭解當將取代基結構上描述為鍵聯部分時，其最低限 度必需為二價。舉例而言，當式I中所述之結構之變數Rh 為烧基時’應瞭解該烷基部分為烷基鍵聯部分，諸如 110989.doc Uws，· 1377060 -CH2-、-(：Η2(：Η2-、CH3CH〈等。 本文所述之化合物可為不對稱化合物（例如，具有一或多 個立構中心）。除非另外規定，否則諸如對映異構體及非對 映異構體之所有立體異構體均為吾人所欲。含有經不對稱 取代之碳原子之本發明之化合物可以光活性或外消旋形式 刀離。關於如何自光活性起始物質製備光活性形式之方法 為此項技術t已知’諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立 體選擇性合成來製備。稀烴之多種幾何異構體、C=N雙鍵 及2類似物亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等 穩疋異構體均為本發明中所預期。本發明之化合物之順式 及反式幾何異構體得以描述且其可作為異構體之混合物或 作為獨立異構形式分離。 本發明之化合物亦包括互變異構體，諸如酮-烯醇互變異
發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中出規 原子，所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不 之彼等原子。舉例而言’氫之同位素包括氣及氣。 越本：：亦包括本文所述之化合物之醫藥學上可接受 :之=文所用之"醫藥學上可接受之鹽"係指所揭示化 物之何生物，其Φ再_ _ 、肖化°物稭由將現有酸或鹼部分轉 ==而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但 酸性殘美之Γ驗性殘基之無機酸或有機酸鹽；諸如叛酸 =::::鹽或有機鹽;及其類似物。本發明之 '接又之鹽包括習知之無毒鹽或例如自無毒無機 110989.doc -45 · 1^77060 或有機酸形成之母體化合物之四級銨鹽。本發明之醫藥學 上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分 之母體化合物合成4體而言，該等鹽可藉由使游離酸或 游離鹼形式之此等化合物與化學計量量之適當鹼或酸在水 中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應而製備；大體 而5 ’較佳為非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇或乙腈口適鹽之列表發現於Remingt〇n，s phamaeeuiica! Sciences ^ , Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 第]A'SJ 反 journa〖。f pharmacei(iica 丨 職，66, 2 (1977)中，該等文獻均以引用的方式全部併人本文中。 本文使用短語"醫藥學上可接受"係指在可靠醫學判斷範 疇内適用於與人類及動物之組織相接觸而無過度毒性、刺 激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比 相匹配之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 本發明，亦包括本文所述之化合物之前§。如本文所用之" 前藥"係指當投與至哺乳動物受檢者時釋放活性母體藥物 之任何共價式鍵結之載劑。前藥可藉由以使得改質物在常 規操作中或活體内裂解成母體化合物之方式改質存在於化 合物中之官能基而製備。前藥包括其中經基、胺基、硫氫 基或致基與任何基團鍵結之化合物，當將其投與至哺乳動 物受檢者時其得以裂解以分別形成游離經基、胺基、硫氫 基或叛基。前藥之實例包括（但+限於）本發明之化合物中醇 及胺官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。前藥之 製備及用途論述於A.C.S. Symp〇sium Series之第H卷丁 110989.doc -46-
Higuchi及 V· Stella之"Pro-drugs as Novel Delivery Systems，" 反 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編 » American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，該等兩文獻均以引用的方式全部併入本文中。 合成 本發明之化合物可以熟習有機合成技術者已知之各種方 式製備。本發明之化合物可使用下文所描述之方法連同合 成有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭 解之其變化來合成。 本發明之化合物可使用以下通用方法及程序自易得起始 物質製備。應瞭解其中給定典型或較佳製程條件（意即，反 應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）；除非另 外規定，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨 所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技 術者藉由常規最佳化程序確定。 本文所述之製程可根據此項技術中已知之任何合適方法 監測。舉例而言，產物形成可藉由分光法監測，諸如核磁 共振光譜法（例如4或13C)、紅外光譜法、分光光度法（例如 UV-可見）或質譜法，或藉由層析法監測，諸如高效液相層 析法（HPLC)或薄層層析法。 製備化合物可包括保護及去保護各種化學基團。保護及 去保護的需要及適當保護基團的選擇可由熟習此項技術者 容易地確定。例如，在Greene等人之尸roieci/ve Grow/?·? h Orgam'c 办，第二版，Wiley & Sons, 1991 中可發現 110989.doc • 47· 1377060 保護基團化學’該文獻以引用的方式全部併入本文中。 本文所述之製程之反應可在由熟習有機合成技術者易於 選擇之合適溶劑中進行。在進行反應之溫度（意即可在溶劑 之凝固溫度至溶劑之沸點溫度範圍内之溫度）下，合適溶劑 可大體上不與躺物質（反應物）、中間物或產物反應、給定 反應可在-種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行"寺定 反應步驟之合適溶劑可視特定反應步騾而選擇。 解析化合物之外消旋混合物可藉由此項技術中已知之諸 多方法中之任何方法進行。實例方法包括使用為光學活 性、成鹽有機酸之”對掌性解析酸，，進行分步再結晶。用於 分步再結晶方法之合適解析劑為，例如光學活性酸，諸如d 及L形式之酒石酸、二乙酿酒石酸、二笨甲醯酒石酸、扁桃 酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦續酸。解析外消旋 混合物亦可藉由在充填有光學活性解析劑（例如二確基苯 甲醯苯基甘胺酸)之管柱上溶離而進行。合適溶離溶劑：合 物可由熟習此項技術者確定。 舉例而言’本發明之化合物可使用下文所述之反應路徑 及技術製備。 式I之化合物可由熟習此項技術者合成。流程丨中展示一 實例（Q 為 N{(Xi)m(R5a)n(x2)pR5b}{(Yl)q(R4a)r(Y2)R，且 NR，R”為{(R、(W)bR3b})。腈⑴可轉化成酿胺肪⑺。 氣化可得到氣肪⑺’其可與各種胺反應以得到經取 代之醯胺肟（4)。 流程1 110989.doc •48- 1377060
流程2中展示噁二唑核之實例合成。4-胺基·#’-羥基 -1，2,5-α惡二唾-3-甲醯亞胺酿胺（5)[乂 (1965)，2，253]可轉化成氣的 6[办CommMW. (1988)，75, 1427]。將各種胺添加至6中可得到經取代之醯胺肟（7) » 流程2
HCI
NaN02
式I之另外化合物可如流程3中所展示合成。保護醯胺肟7 可得到8, 8可與各種鹵化烧、鹵化酸、續醢函、異氰酸自旨及 鹵曱酸酯等反應（X為脫離基團，諸如鹵基）以得到其各自院 胺、酿胺、續酿胺、脲及胺基甲酸酯（9)。 流程3
7 8 9 1 ^989^00 -49- I3?7〇6〇 醯胺肟亦可如流程4中所展示製備。諸如10之酸與胺偶合 可得到醯胺11。醯胺11可轉化成硫醯胺12，硫醯胺12可經 甲基化以得到硫醯亞胺甲酯13。13與胲反應可得到醯胺肟 14。或者，醯胺肟14可自氯醯亞胺酯15形成，可使用五氯 化磷自醯胺11合成氣醯亞胺酯15。 流程4
另外醯胺肟可如流程5(X為脫離基團）中所描述合成。重 排醯胺肟7可得到16，16可在HC1中與亞硝酸鈉轉化成17。 17與胺反應可得到諸如18之化合物。 流程5 110989.doc S) •50- 1377060 ，0H a〇h
另外化合物可如流程6中所展示合成。醯胺偶合8可得到 19，19可經五氯化磷處理且隨後經諸如氰基硼氫化鈉之氫 化物或硼烷還原以得到20。經氫氧化鈉去保護2〇可得到醯 胺肟21。醯胺19亦可經去保護以得到22。化合物8亦可轉化 成23 ’在將23去保護之後其可在光延偶合（Mitsunobu coupling)中與適當醇偶合以得到24。或者，化合物23可經 烧基化以得到25，25可經去保護以得到26。 流程6
110989.doc •51 1377060 使用方法 :發明之化合物可調節酶十朵胺·2,3·二氧化酶⑼⑺之 術語”調節”意指增加或降低酶或受體活性之能力。 二：發:之化合物可用於藉由使酶與本文所述:任何 5 ^種化合物或組合物相接觸而調節IDO之方法中。在一 些實把例中’本發明之化合物可充當卿抑制齊卜在另外實 %例中’本發明之化合物可藉由投與調節（例如抑制）量之本
發明之化合物來調節需要酶調節之細胞内或個體内之卿 活性。 本發明進—步提供抑制諸如組織、活有機體或細胞培養 物之含有表現m◦細胞之系統中色胺酸降解之方法。在一些 實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本文所提供之： 合物的化合物而改變(例如增加)哺乳動物體内之細胞外色 ㈣含量之方法。量測色胺酸含量及色胺酸降解之方法為 此項技術中之常規方法。 本發明進—步提供藉由對患者投與錢量之本文所述之 化合物或組合物而抑制該患者諸如m◦介導之免疫抑制之 免疫抑制的mmo介導之免疫抑制已與（例如）癌症、腫 瘤生長 '轉移性病灶、病毒感染、病毒複製等相關聯。 本發明進—步提供藉由對需要治療之個體投與治療有效 量或有效劑量之本發明之化合物或其醫藥組合物來治療與 個體（例如患者）體内ID0活性或表現（包括異常活性及/或過 度表現）相關疾病的方法。實例疾病可包括與諸如過度表現 或異常活性之IDO酶表現或活性直接或間接相關之任何疾 110989.doc -52- 1377060 病失調症或病症。ID〇相關聯疾病亦可包括可藉由調節酶 活ϋ來預防、改善或治癒之任何疾病失調症或病症。ID〇 节疾病之實例包括癌症；病毒感染，諸如出V感染；抑 鬱症；神、經退化性病症，諸如阿茲海默氏症（Alzheimer,s d1Sease)及亨爾頓氏病（仙…咖心广外傷：老年白 内障；器官移植（例如’器官移植排斥反應）及自體免疫疾 病’包括哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性 腸道疾病、牛皮癬及全身性紅斑狼瘡。可藉由本文之方法 治療之實例癌症包括結腸癌、騰腺癌、乳癌、前列腺癌、 肺癌、腦癌、㈣癌、宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭頸癌症、 淋巴癌、白血病、黑色素瘤及其類似癌症。 如本文所用之術語"細胞”意指試管内、活體外或活體内 之細胞。在-些實施例中，活體外細胞可為自諸如喷乳動 物之有機體切除之組織樣本之部分。在一些實施例中，試 管内細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活 體内細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。 如本文所用之術語"接觸"係指將指定部分彙集於試管内 系統或活體内系統中。舉例而言，使ID〇酶與本發明之化人 物相"接觸"包括將本發明之化合物投與至諸如人類之具= IDO之個體或患者，以及，例如將本發明之化合物引入含有 含IDO酶之細胞或純製劑之樣本中。 如本文所交替使用之術語”個體"或"患者，，係指任何動 物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物' 家兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，且最佳為人類。 110989.doc •53· 1377060 如本文所用之短語”治療有效量”係指 醫、醫生或其他臨床醫生在組織、系 ^ 獸 曰貞體内所尋未之生物或藥物反應的活性化合物或醫举劑之 1，該等生物或藥物反應包括一或多種以下反應. =預防疾病；例如，預防可易患疾病、病症:失調症作 尚未經党或顯示疾病之病理學或症候 — 病症或失調症。 +之個體的该疾病、 ⑺抑制疾病’·例如，抑制正經受或顯示疾病、病症或失 調症之病理學或症候學之個體的該疾 .Λ 戾届病症或失調症，·及. ()改善疾病’·例如，改善正經受或顯示疾病、病症或失 『症之病理學或症候學之個體的該疾病、病症或失調症（意 即，逆轉病理學及/或症候學），諸如減輕疾病嚴重性。 組合療法 可將-或多種另外醫藥劑或治療方法（諸如抗病毒劑、化 學療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑、放射線、 抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞激素療法（例如，以、⑽·咖 等）及/或路胺酸激酶抑制劑）與本發明之化合物組合用奸 療卿相關m失調症或病症。該等藥劑可以單一_ 與本發明之化合物組合，或該等藥劑可作為獨立劑型 或相繼投與。 預期與本發明之化合物組合使用之合適抗病毒劑可包含 核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑⑽TI)、非核苦逆轉錄酶抑 制劑（NNRTD、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。 合適Nim實例包括齊多夫定（zid〇vudine)(Αζτ)、去經肌 110989.doc ·54_ 1377060
苦（didanosine)(ddl)、紮西他濱（zaicitabine)(ddC)、司他夫 定（stavudine)(d4T)、拉米夫定（iamivudine)(3TC)、阿巴卡 韋（abacavir)(1592U89)、阿德福韋 g旨（adefovir dipivoxil)[雙 (POM)-PMEA] ' 洛布卡韋（lobucavir)(BMS-180194)、 BCH-10652、恩曲他濱（emitricitabine)[(-)-FTC] f-L-FD4(亦 稱為P-L-D4C且名為P-L-2'，3'-二去氧-5-氟-胞嘧啶核苷）、 DAPD，（（-)-β-ϋ-2,6，-二胺基-嘌呤二氧戊環）及洛德諾辛 (lodenosine)(FddA)。典型合適NNRTI包括奈韋拉平 (nevirapine)(BI-RG-5 87)、德拉維拉定（delaviradine)(BHAP， U-90152)、依法韋侖（efavirenz)(DMP-266)、PNU-142721、 AG-1549、MKC-442(l-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯 基曱基）-(2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮）、及（+)-綿毛胡桐内酯 (calanolide) A (NSC-675451)及B。典型合適蛋白酶抑制劑 包括沙奎那韋（saquinavir)(Ro 3 1 -8959)、利托那韋（ritonavir) (ABT-538)、茚地那韋（indinavir)(MK-639)、奈弗那韋 (nelfnavir)(AG-1343)、安普那韋（amprenavir)(141W94)、拉 辛那韋（lasinavir)(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、 ABT-378及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、病毒唑 (ribavirin)、IL-2、IL-12、五氟苦（pentafuside)及 Yissum Project第 11607號。 合適化學療劑或其他抗癌劑包括，例如烧化劑（包括，但 不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及 三氮稀），諸如尿嘧啶芥、氮芥（chlormethine)、環填醯胺 (Cytoxan™)、異環破酿胺（ifosfamide)、美法舍（melphalan)、 110989.doc -55- 1377060 苯丁酸氮芥（chlorambucil)、11底泊溴烧（pipobroman) '三伸乙 基-三聚氰胺、三伸乙基硫代填胺、硫酸布他卡因（busul fan)、 卡莫司ί丁（carmustine)、洛莫司汀（lomustine)、鏈佐星 (streptozocin)、達卡巴嗓（dacarbazine)及替莫唾胺 (temozolomide) 〇
合適化學療劑或其他抗癌劑包括，例如抗代謝物（包括， 不限於葉酸拮抗劑、嘧咬類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺 酶抑制劑）諸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿核苷、阿糖胞 苷（cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓 (fludarabine)鱗酸鹽、喷司他丁（pentostatine)及吉西他濱 (gemcitabine) °
合適化學療劑或其他抗癌劑進一步包括，例如某些天然 產物及其衍生物（例如，長春花生物驗、抗腫瘤抗生素、酶、 淋巴介質及表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin))諸如長春驗、 長春新驗、長春地辛（vindesine)、博萊黴素（bleomycin)、放 線菌素（dactinomycin)、道諸黴素（daunorubicin)、阿黴素 (doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素（idarubicin)、 阿糖胞苦（ara-C)、紫杉醇（Taxol™)、光神黴素（mithramycin)、 去氧助間型黴素（deoxyco-formycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、干擾素（尤其為IFN-a)、依 託泊苦（etoposide)及替尼泊苷（teniposide)。 其他細胞毒素劑包括納福必因（navelbene)、CPT-11、阿 納司0圭（anastrazole)、來曲唾（letrazole)、卡西他賓 (capecitabine)、雷洛克沙芬（reloxafine)、環填醯胺、異環 110989.doc -56- 1377060 磷醯胺（ifosamide)及喬洛克沙芬（dr〇1〇xafine)。 亦合適之細胞毋素劑為’诸如鬼白毒素（epid〇phyllotoxin); 抗贅生性酶，拓撲異構酶抑制劑；甲节胖（pr〇carbazine); 米托蒽醌（mitoxantrone);鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑 (carboplatin);生物反應改質劑；生長抑制劑；抗激素治療 劑，甲酿四鼠葉酸（leucovorin);替加氟（tegafur)及造血生 長因子。 其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗 • (trastuzumab)(赫賽汀（Herceptin));共刺激分子抗體’諸如 CTLA·4、4-1BB 及 PD-1 ;或細胞激素（IL_1〇、TGF_p 等）抗 體。 其他抗癌劑亦包括彼等阻斷免疫細胞遷移之抗癌劑，諸 如包括CCR2及CCR4之趨化因子受體拮抗劑。 其他抗癌劑亦包括彼等增強免疫系統之抗癌劑，諸如佐 劑或授受T細胞轉移。 抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病 • 毒。 安全且有效投與大多數此等化學治療劑之方法為熟習此 項技術者已知。此外，在標準文獻中描述其投與。舉例而 έ ’ ” 醫師藥用指南"（phySicians’ Desk Reference)(PDR，例 如，1996版，Medical Economics Company，Montvale’NJ)中 描述多種化學治療劑的投與，該揭示案以引用方式全文併 入本文中。 醫藥調配物及劑型 I10989.doc -57- 1377060 田本發明之化合物用作藥品時，其可以本發明之化合切 與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物形式投與。 視需要局部或全身治療且視待治療區域而定，此等組合物 可以製藥技術中熟知之方式製備，且可藉由各種途徑找 與°投樂可為局部投藥（包括眼及至黏膜，包括鼻内、陰道 直腸傳，）、肺部投藥（例如，藉由吸人或吹人散劑或氣霧 劑，包括藉由喷霧5| .装―> ° % S内、鼻内、表皮及經皮）、眼部
技樂、經口投藥或非經腸投藥。眼部傳遞之方法可包括局 部投藥（滴眼液）、結膜下 ° 、下眼周或玻璃體内注射或藉由氣球 胃U i放於結膜囊中之眼用植人物引人 ^藥包括靜脈内、動脈内、皮下、腹膜内或肌肉内注射: 輸注；或顱内，例如梏答咖+ ^ „ 内或心室内投藥。非經腸投藥可 為阜一早次劑量形式，或可（例如）藉由連續灌注系進行 於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經 膏、洗劑、乳膏、凝勝劑、滴劑、检劑、喷霧劑：= 散劑。習知醫_、纽、粉編、增= 其類似物可為必需或所需的。 、劑 本發明亦包括含有與_或多種醫藥學上可接 合之作為活性成份的μ、+. 取則、且 ^物。在ml 發明之化合物的醫藥 ' 製備本發明之組合物時，活性成份-般*賦开， 劑混合’經賦形劑稀釋或以(例如)膠囊、藥 ：：： 器形式封閉於該載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時 充當活性成份之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或體 物質。因此，該等組合物可呈以下形式：鍵劑、丸劑： I10989.doc •58· 劑、口含劑、藥囊、膠囊（cachet)、酒劑、懸浮液、乳液、 溶液、糖漿、氣霧劑（呈固體形式或在液體介質中）、含有（例 如）向達10重量％之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、 栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑。 在製備調配物時，在活性化合物與其他成份組合之前， 可將其研磨以提供適當粒徑。若活性化合物大體上不可 岭，則可將其研磨成小於2〇〇目之粒徑。若活性化合物大體 上可’奋於水’則可藉由研磨調整粒徑以提供在調配物中大 體上之均勻分佈，例如約40目。 :適賦形劑之-些實例包括乳糖、右旋糖、嚴糖、山梨 ，醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、填酸約、海藻酸鹽、 曰 > 月膠 '石夕酸約、微晶纖維素、聚乙稀η比咯咬酮、 =維素水、糖漿及甲基纖維素。調配物另外可包括：潤 月劑諸如α石粉、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑 及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基經基·苯甲酸醋及丙基經基_ ο㈣；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配 讀在藉由使用此項技術中已知之程序投與至患者之後， 提供快速、持續或延緩釋放活性成份。 組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約100 mg， 更通常約1 0至約3〇 活杜# A ’ 術語”單位劑型”係指適於 作為用於人類受檢者及其他哺 孔動物之早一劑量的實體離 散早位’各早位含有與合適 賦劑相聯合之經計算以 產生所要^療作用之預定量的活性物質。 活性化合物可在寬劑量範圍 &因門有效且一般以醫藥學上有 110989.doc •59-
• /u〇U 效之量；^•命 仅/、°然而，應瞭解實際所投與之化合物的量通常 可由醫師根據相關情況來確定，該等情況包括待治療之病 選疋之奴樂途徑、實際所投與之化合物、個別患者之 ^體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情況。 ;製備諸如鍵劑之固體組合物而言，將主要活性成份 ”醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均質混合 Z的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質 時活性成份-般均勻分散於整個組合物中以使得可易於 將該組合物再分成同等有效單位劑型，諸如鍵劑、丸劑及 膠囊。隨後將此固體預調配物再分成上述類型之單位劑 型，其含有例如(M至約500 mg本發明之活性成份。 本發明之健劑或丸劑可經包衣或另外經混配以提供賦予 持久作用之優勢的劑切。兴也丨工& 劑^'舉例而δ，錠劑或丸劑可包含内 部劑量及外部劑量組份，後者 Λ 有里在則者上之包膜形式。該 等兩種組份可藉由腸溶層瞌Μ 層隔離，該腸溶層用於阻抗在胃中 崩解且允許内部組份完整進 十—指腸中或延緩釋放。各 種材料可用於該等腸溶層或农 Λ农枓s亥4材料包括各種聚合 酸及聚合酸之混合物，其中兮 Υ这4物質為蟲膠、十六醇及醋 酸纖維素。 其中可併入本發明之化合铷 物及組合物之用於經口或藉由 注射投藥之液體形式包括水性！. '合液，經合適調味之糖漿； 水性或油性懸浮液；及具有諸 、 斯郤粁油、芝麻油、椰子油 或花生油之可食用油之調味宝丨、六 孔液·’以及酒劑及類似醫藥媒 劑。 ' 110989.doc • 60 · 1377060 用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性 或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液；及㈣。液體 或固體組合物可含有如上文所述之合適醫藥學上可接受之 職_。在-些實施例中，該等組合物藉由口或鼻呼吸道 途徑投與用於局部或全身作用。該等組合物可藉由使用惰 性氣體形成«。霧狀溶液可直接自霧化裝置中吸取或該 霧化裂置可與面罩或間歇性正壓力呼吸機相連。溶液、懸
浮液或粉劑组合物可經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物 之裝置投與》 才又與至患者之化合物或組合物之量可視所投與之物質； 投藥目的，諸如預防或治療；患者狀態；投藥方式及其類 似情況而變化》在治療應用+，可將m癒或至少部分 遏止疾病及其併發症症狀之量的組合物投與至已罹患該疾 病之患者。有效劑量應視所治療疾病病症以及藉由主治臨 床醫生視諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般病症 等因素而做出之判斷而定。
投與至患者之組合物可呈上述之醫藥組合物形式。此等 組合物可藉甴習知滅菌技術進行滅菌或可經滅菌過濾。水 性溶液可經封裝以用作（或經凍乾）在投藥之前與無菌水性 載劑組合之凍乾製劑。該等化合物製劑之？11值一般可在3 與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解使用某此前 述賦形劑、載劑或穩定劑可導致形成醫藥上之鹽。 本發明之化合物之治療劑量可根據例如所作治療之特定 用途、化合物之投與方式、患者之健康及病症及處方醫師 -61 - 110989.doc
1377060 =斷而變化。本發明之化合物在醫藥組合物中之比例或 視諸多因素而變’該等因素包括劑量、化學特徵（例 如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含 有約〇丄至約10%_化合物之生理緩衝水溶液提供用於非 ϋ又藥4典型劑量^圍為每天每公斤體重約1柯至 約U。在-些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約〇〇1 mg至約1〇〇 mge劑量類似地視該等變數而定，如：疾病或
失調症之進展類型及程度、特定患者之整體健康狀況、所 選化合物之相對生物功纟、賦形劑之調配及其投藥途徑。 有效劑量可自#自試管内或動物模型測試系統之劑量-反 應曲線而外推。 本發明之化合物亦可與一或多㈣外活性成份組合而進 行調配，该（等）另外活性成份可包括任何醫藥劑，諸如抗病 毋劑、疫苗、抗體、免疫增強劑 '免疫抑制劑、消炎劑及 其類似物。 標記化合物及檢定方法 本發明之另一態樣係關於本發明之螢光染料、自旋標 記、重金屬或放射性標記化合物，其不僅可適用於成像亦 可適用於試管内與活體外兩種檢定，其藉由抑制標記化合 物結合而用於使包括人類之組織樣本中之ID〇酶定域及定 量，及用於識別IDO酶配位體。因此，本發明包括含有該等 標記化合物之IDO酶檢定。 本發明進一步包括同位素標記之式I之化合物。"同位素 式"或”放射性標記"化合物為本發明之化合物，其中一或多 110989.doc -62- 1377060 個原子經原子質量或質量數不同於自然界一般所發現（意 即’天然存在）之原子質量或質量數之原子置換或取代。可 併入本發明之化合·物中之合適放射性核包括（但不限 於）2H(亦寫作氘-D)、3H(亦寫作氚·τ)、丨丨C、13(：、14C、uN、 15N、丨50、丨 7〇、丨 8〇、丨 8F、35S、36C 卜 82βΓ、75βΓ、76βΓ、77汾、 1 23 τ 1 24τ 125-r^-* 1^1 1 1及ϊ。可併入該等放射性標記化合物中之放 射性核可視放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而 言，對於試管内IDO酶標記及競爭檢定而言，併入3h、“c、 ΒΓ I、 I、 S之化合物通常將最適用。對於放射性 成像應用而言，nC、18F、125I、123I、124j、、75βι_、76Βί 或77Br通常將最適用。 應瞭解"放射性標記"或"標記化合物"為已併入至少一種 放射性核之化合物。在一些實施例中，該放射性核係選自 由 3H、14C、1251、35s 及 82βΓ 組成之群。 將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法可應用於 本發明之化合物且為此項技術中熟知。 本發明之放射性標記化合物可用於篩檢檢定中以識別/ 評估化合物。一般而言，可評估新近合成或識別之化合物 (意即測試化合物）降低本發明之放射性標記化合物與1〇〇 酶結合之能力。因此，測試化合物與放射性標記化合物競 相結合IDO酶之能力直接與其結合親合力相關。 套組 本發明亦包括適用於（例如）治療或預防ID〇相關聯疾病 或失調症、肥胖症、糖尿病及本文所提及之其他疾病之醫 110989.doc • 63 - 1377060 樂套組’纟包括-或多種含有醫藥組合物之容器，該醫藥 組合物包含治療有效晋夕士 & α。 里之本發明之化合物。熟習此項技術 者顯而易見，若需要，兮望太Α π、& μ等套組可進一步包括各種習知醫 藥套組組件中之一或多锸，社 ^ 種诸如，具有一或多種醫藥學上 可接受之載劑之容器、另外容器等。作為插頁或作為標籤 指不待投與組份量之說明書、投藥指南及/或混合組份之指 南亦可包括於該套組内。
本發明將經由㈣實例更詳細地加以描述。提供以下實 例以達成說明之目的’而並非意欲以任何方式限制本發 明。熟習此項技術者將認識到可改變或改f各種㈣鍵性 參數以獲得基本上㈣結果^據本文所述之—或多種檢 定發現下文之實例化合物為ID〇抑制劑。 實例 如藉由H NMR偵測，製備下文實例化合物含有E與z異構 體。儘管不希望受理論束缚，但基於例如烈以〜
(1993)，29,腕-1066中所報導之資料，咸信主要異構體為 Z異構體^ 實例1 4-胺基-AL(3-氟苯基）-iV，_羥基-噁二唑·3_曱醯亞胺醯胺
步驟1. 4-胺基-Ν-經基-1，2,5-噪二唾_3_甲醯亞胺醯氣 110989.doc •64- 在0°C下’以4-胺基w-羥基-1，2,5-噁二唾-3-甲醯亞胺醯 胺[/· C/zem. (1965)，2, 253](7.3 g，0.051 mol)處 理3 Μ鹽酸之水溶液（190 mL)。以足量12 Μ鹽酸（約19 mL) 處理反應混合物以溶解固體且隨後以亞硝酸鈉（4.4 g，0.063 mol)於水（24 mL)中之溶液逐滴進行處理，同時以冰/鹽水浴 使内部溫度保持在0 - 5 °C。在0 °C下，將反應混合物擾拌1.5 h 且將其過濾以得到米色固體。藉由製備型HPLC純化粗混合 物得到呈奶白色固體狀之所要產物（1.7 g, 2 1 %卜 步驟2 ·· 4-胺基-N-(3-氟苯基）·Ν'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲酿 亞胺醯胺 以4-胺基羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯氣（50 mg， 0.31 mmol)於乙醇（1.5 mL)中之溶液隨後以三乙胺（51 μί， 0.37 mmol)逐滴處理3-氟苯胺（36 pL，0.37 mmol)於乙醇（0.5 mL)中之溶液。在25°C下，將反應混合物攪拌1 h且將其藉 由製備型LCMS純化以得到所要產物（21 mg，29%)。LCMS 之 C9H9FN502(M+H)' m/z=238.0。 實例2 4-胺基-7V，-羥基-7V-苯基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺
110989.doc • 65- 根據實例l之程序，使用苯胺作為起始物質來製 物0 LCMStC9H1〇N5〇2(M+H)+:m/z=220.0。 5 實例3 4-胺基鼻(2_氣笨基）-#，·經基-1,2,5-¾二咬-3-甲酿亞胺醢胺
根據實例1之程序，使用2-氣笨胺作為起始物質來製備此 化合物 ° LCMS 之 c9h9C1N502(M+H)+: m/z=254.〇。 實例4 4_胺基’3_氣笨基經基-Mm3-甲酿亞胺酿胺
根據實例1之程序，使用3-氣苯胺作為起始物質來製備此 化合物。LCMS 之 c9H9C1N5〇2(M+H)+: m/z=254」。 實例5 4_胺基
根據實例1之程序，使用4_氣苯胺作為起始物質來製備此 化合物。LCMS 之 C9H9ClN5〇2(M+H)+: m/z=254」。 110989.doc -66 - 1377060 實例6 胺基7V-(4、臭苯基）_斤，-經基-[Μ嗓二唾·3·甲酿亞胺酿胺
根據實例1之程序，使用4_漠苯胺作為起始物質來製備此 化 口物。LCMS之 C9H9BrN502(M+H)+: m/z=297.9。 實例7 4-胺基_7V，_窥基甲基苯基）-1，2,5-嚼二吐_3_甲醯亞胺 醯胺
根據實例1之程序，使用2_甲基苯胺作為起始物質來製備 此化合物。LCMS2C1()H12N502(M+H)+: m/z=234.1。 φ 實例8 4-胺基-iV，_羥基_^(3•甲基苯基）ns噁二唑_3_甲醯亞胺 醯胺
根據實例1之程序，使用3-甲基苯胺作為起始物質來製備 此化合物。LCMS 之 C1()H12N502(M+H)+: m/z=234.〇。 110989.doc • 67· 1377060 實例9 4_ 胺基-N，Sfcr « -經基-N-(4-甲基苯基）-l，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯胺
貫例1之程序，使用4_甲基苯胺作為起始物質來製備 此4匕机 ° 。LCMkC10H12N5O2(M+H)+: m/z=234.0。 實例10 4·胺基-N，-鞀篡 經基-Ν-[3-(三氟甲基）苯基】-1，2,5-噁二唑·3-甲 醯亞胺醯胺
根據實例1 $
〈程序，使用3-(三氟甲基）苯胺作為起始物質 來製備此化人弘τ ° 物。LCMS2C1()H9F3N502(M+H)+: m/z=288 0。 實例11 氧基苯基）-1,2,5-噁二唾-3-甲醢亞 4-胺基-_/v，·麵其 线泰-TV>(2_甲 胺醢胺
根據實例1之赵十 义程序，使用2-甲氧基苯胺作為起始物質來製 1377060 備此化合物。 實例12 LCMS之 Ci〇H12N5〇3(]V1+H)+ ·· m/z=250.0。 胺基-Nm-(3_ ▼氧基苯基）-i，2，m3-甲酿亞 胺醯胺
LCMS之C10H12N5〇3(m+H)+: m/z=250.0。 根據實例1 備此化合物。 實例13 胺基N幾基_N_(4_甲氧基苯基）n5_噁二唑甲醯亞 胺醯胺
根據實例1之程序，使用4-甲氧基苯胺作為起始物質來製 備此化入妨j τ 。啊。LCMS之 C1()H12N503(M+H)+: m/z=250.0 0 實例14 胺基丨3·(苄氧基）苯基I-N，-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醢 亞胺醯胺
110989.doc 1377060 根據實例1之程序，使用3-(节氧基）苯胺作為起始物質來 製備此化 口物。LCMS 之 C16H16N5〇3(M+H)+: m/z=326.2。 實例15 ^(3·乙醢基苯基)·4-胺基·Μ-羥基-1，2,5-噁二唑_3_甲醯 胺醯胺
根據實例1之程序，使用3_胺基苯乙闕作為起始物質 備化。物。LCMS之ChHuNsC^M+H)' m/z=262 2。 實例16 4-胺基 醯胺 氦基苯基）_N’_羥基•噁二
嗤_3_甲醮亞胺 根據實例 備此化合物 實例17 1之程序，使用3_甲基笨曱腈作為起始物質來製 。LCMS之 Ci〇H9N6〇2(M+H)+: m/z=245 〇。 心胺基-Mm < 一嗤-3-甲酿 亞 (3,4_二氟苯基）羥基-1，2，S-嚼 胺醯胺
110989.doc 1377060 根據實例1之程序，使用3,4-二氟苯胺作為起始物質來製 備此化合物。LCMS之 C9H8F2N502(M+H)+: m/z=256.1。 實例18 4-胺基溴氟笨基）N，_羥基·1>2,5•噁二唑·夂甲醯亞 胺醯胺
根據實例1之程序，使用4-溴-3-氟苯胺作為起始物質來製 備此化合物。LCMS 之 C9H8BrFN502(M+H)+: m/z=316 〇, 318.0。 ! 實例19 4_胺基_N-(3·氣_4-敗苯基）-N，-經基-I，2,5,二酿亞 胺醯胺
根據實例1之程序，使用3_氣冬氟苯胺作為起始物質來製 備此化合物。LCMS之C9H8C1FN502(M+H)+: m/z：=272 〇。 實例20 * 4-胺基善(3-氣甲基苯基）秦經基·^嗔二嗤 亞胺醯胺
Il0989.doc 製根據實例1之程序’使用3-氣-4·曱基苯胺作為起始物質來 實化合物。LCMStC丨。HuCmwxM+H)' m/z=268.1。 胺基_N-(3,4_二甲基苯基）_N，·羥基]s-唑小甲醯 亞胺醯胺
m/z=248.0 根據實例1之程序，使用3,4·二甲基苯胺作.為起始物質來 、備此化合物。lcms之C丨丨h14n5〇2(m+h)+: 實例22 4 胺基，4_(节氧基）_3·氣苯基H經基-1，2,5_嗔二嗅-3. 甲酿亞胺酿胺
根據實例之程序，使用4·(节氧基)-3-氯苯胺作為起始 質來製備1此化合物。lcms之Ci6Hi5C1N5〇3(m+h m/z=360.〇。 實例23 4-胺基例4·氟_3·(三氣甲基）苯基】·N，_經基·…嗔二 -3-甲醢亞胺醯胺 110989.doc •72· 1377060
根據實例1之程序，* 物質來製備此化人物 -亂甲基)苯胺作為起始 m/z=306.1 〇 LCMS^C10H8F4N5〇2(m+H)+； 實例24 4·胺基-TV-苄基 叙基-1，2,5-噁二唑_3_甲醢亞胺醯胺 ΗΟ,
,ΝΗ, (X1 1之铋序，使用苄胺作為起始物質來製備此化合 。LCMS之CigH12n5〇2(M+H)+: m/z=234 2。 實例25 4-胺基仰妨基）秦經基酿亞胺酿胺 HO,
根據實例1之程序，使用2-氟苄胺作為起始物質來製備此 化合物》LCMS 之 CwHuFNsOJM+H)' m/z=252.0。 實例26 4·胺基·ΛΓ·(2-氣苄基）_#，_羥基•噁二唑·3_甲醯亞胺醯胺 110989.doc -73- 1377060 η,
根據實例1之裎序，使用2-氯节胺作為起始物質來製備此 化 σ 物[CMS 之 CwHhCINsC^M+H)'· m/z=268.1。 實例27 4胺基iV (3-氣节基)_#，_經基-嗔二嗅I甲酿亞胺酿胺 ΗΟ」 *1,
根據實例1之程序，使用3_氯节胺作為起始物質來製備此 s 物 LCMS 之 C^oHuClNsOdM+Hf: m/z=268.0。 實例28 基〜（4氱苄基羥基ns噁二唑胃3_甲醯亞胺醯胺
人據實例1之程序，使用4氣节胺作為起始物質來製備此 :〇 物。LCMS(Cl〇H"C1N5〇2(M+H)+: 。 實例29 4_胺基暴經基心[3-(三氟甲基）节基]-l，2,5-d3-甲 醯亞胺醞胺 110989.doc •74- ^/7060
根據實例l > i。a κ 之程序，使用3-(三氟甲基）苄胺作為起始物質 來製備此化合物。LCMSiC"HnF3N5〇2(M+H)+: m/z=3〇2 2。 實例30 4 -胺基-N - ife货 &基十-(2-甲氧基苄基）-1，2,5-噁二唑-3-甲酿亞 胺醯胺
根據實例1之程序，使用2-(曱氧基）苄胺作為起始物質來 製備此化合物。LCMS之C"Hi4N503(M+H)+: m/z=264.0。 實例31 4 -胺基-Ντ-巍款χτ 设卷-N-(吡啶-2-基甲基）-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺
根據實例1之程序，使用2-(胺基曱基）吡啶作為起始物質 來製備此化合物。LCMS 之 C9HhN602(M+H)+: m/z=235.0。 實例32 4_胺基-N ·輕基-N-(2-苯基乙基）-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 110989.doc -75- 1377060 醮胺
根據實例1之程序，使用笨乙胺作為起始物質來製備此化 合物。LCMS之c丨lHuN5〇2(M+H)+: m/z=248 〇。 實例33 4-胺基-Ν’-羥基渭-1Η·吲哚_5基噁二唑_3•甲醯亞胺 醯胺
根據實例1之程序，使用5-胺基吲哚作為起始物質來製備 此化合物。LCMS 之 CHHiiNeCJM+H)、m/z=259.2。 實例34 心胺基-N-丁基羥基噁二唑_3_甲醯亞胺醯胺
根據實例1之程序，使用丁胺作為起始物質來製備此化合 物。LCMS之C7Hmn5〇2(m+H)+: m/z=200.2。 實例35 N-{4-[[(3-氣笨基）胺基】（羥基亞胺基）甲基】ns噁二唑_3_ 110989.doc 基}-2-苯基乙醯胺
步驟 1 : 3-(4 -胺基-1,2,5-z惡二唾-3-基）-4-(3 -氣苯基）-1,2,4-。惡二唑-5(4H)-酮
在80°C下，將4·胺基-#-(3-氯苯基）W-羥基-1,2,5-噁二唑 -3 -甲醯亞胺醯胺（540 mg, 2.1 mmol)及羰基二咪唑（380 mg，2.3 mmol)於四氫0夫喃（10 mL)中之溶液加熱1 h。以乙酸 乙酯（150 mL)稀釋反應混合物且以0.1 N HCl(3x75 mL)及鹽 水（75 mL)洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得 到呈白色固體狀之所要產物（560 mg, 94%)，其無需進一步 純化而使用。LCMSiC10H7ClN5O3(M+H)+:m/z=279.9。 步驟2 : N-{4-[[(3-氣苯基）胺基](羥基亞胺基）甲基]-12,5-嗯二唑-3-基笨基乙醯胺 以苯乙醯氣（42·6 μί，0.322 mmol)處理3-(4-胺基-1，2,5-噁 二唑-3-基）-4-(3-氣苯基）·1，2,4-噁二唑-5(4H)-酮（30.0 mg， 0· 107 mmol)及 4-一 甲基胺基0比淀（2.6 mg，0.021 mmol)於0比 啶（0.50 mL)中之溶液且將其攪拌4 h。濃縮反應混合物且以 乙醇（1.0 mL)及2 Μ氫氧化鈉之水溶液（〇 3〇 mL)再稀釋攪拌 110989.doc •77· 丄377〇6〇 45分鐘。藉由製備型HPLC純化粗反應混合物得到所要產物 (18 mg，45%)。LCMS之 C17H15ClN5〇3(M+H)+: m/z=371 9。 實例36 N-(4-[[(3-氣苯基）胺基】（羥基亞胺基）甲基pus噁二唑·3_ 基}苯甲醯胺
根據實例35之程序，使用苯甲醯氣作為起始物質來製備 此化合物。LCMS 之 Ci6H13C1N503(M+H)+: m/z=358.1。 實例37 N_(4-[(苄胺基）（羥基亞胺基）甲基】_1，2,5_噁二唑-3_基}苯甲 酿胺
根據實例35之程序，使用3-(4-胺基-1，2,5-噁二唑-3-基）-4_苄基-1，2,4-噁二唑-5(411)-酮及苯曱醯氣作為起始物 質來製備此化合物。LCMS之C17Hi6N503(M+H)+: m/z=338.2。 實例38 N·苄基-4-(苄胺基）_n，_經基_i，2,5-嗔二嗤-3 -甲酿亞胺醯胺
110989.doc -78- 步驟1· 4·苄基-3-[4-(苄胺基）-1,2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-嗔 二唑·5(4Η)-酿j
在150°C下，將3-(4-胺基-1，2,5-噁二唑-3·基）-4-苄基 -1，2,4-鳴二嗅 _5(4H)-酮（60.0 mg，0.231 mm〇l)及溴甲苯（28 μΐ^，0.23 mmol)之溶液加熱5 h。另外添加溴甲苯（28 μΙ〇至 不完全反應中且再繼續加熱16h。藉由製備型HPLC純化粗 反應混合物得到所要產物（12 mg，15%)。LCMS之C18H丨6N5〇3 (M+H)+: m/z=349.9。 步驟2. N-苄基-4-(苄胺基）_N'_羥基-12,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺酿胺。 以2 Μ氫氧化鈉之水溶液（3〇〇 μί)處理4_苄基·3·[4·(苄胺 基）-1，2,5-噁二唑-3-基]_ι，2,4-噁二唑 _5(4Η)_ 酮（12 mg，34 μιηοΐ)於乙醇（1 mL)中之溶液且在25。〇下攪拌30分鐘。以乙 酸中止反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色 固體狀之所要產物（10 mg，90%) » LCMS之C丨7H18N5〇2 (M+H)+: m/z=324.2。 實例39 4-[(苯胺基羰基）胺基]-N-(3-氣苯基）-N，-羥基-1，2,5-噁二唑 -3-甲醯亞胺醯胺 110989.doc •79- 1377060
實例40 4-[雙（苯胺基羰基）胺基]-N-(3-氣苯基）-N’-羥基-1，2,5-噁二 唑-3-甲醢亞胺醯胺
步驟1.心{4-[4-(3-氣苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二。坐 -3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-从-苯基脲反N-{4-[4-(3-氯苯 基）-5-酮基-4, 5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}^$'-二笨基二羰醯亞胺二醯胺
110989.doc -80- 1377060 以異氰酸笨酯（12 μί，0.1 mmol)處理3-(4-胺基-1，2,5·噁 二唑-3-基）-4-(3-氣苯基）-1，2,4-噁二唑-5(4Η)-酮（30 mg, 0.1 mmol)於吡啶（0.5 mL，6.2 mmol)中之溶液且授拌2 h。以4-二曱基胺基吡啶（3 mg，24 μιηοΐ)及另外異氰酸笨酯（1〇 pL， 92 μιηοΐ)處理反應混合物且再攪拌2 h。藉由製備型HPLC純 化粗反應混合物得到所要產物iV-{4-[4-(3-氣笨基）-5-酮基 -4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-#·-苯基 脲（5 mg, 12%)及 #-{4-[4-(3-氯苯基）-5·酮基-4,5-二氫 -1，2,4-噁二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-#，#，-二苯基二羰 醯亞胺二醯胺（7 mg，12%)〇LCMS 之 Ci7Hi2C1N604(M+H)+: m/z=398.9且 LCMS之 C24H16ClN705Na(M+H)+: m/z=540.0。 步驟2. 4-[(苯胺基羰基）胺基]π-(3-氣苯基）-从-羥基-H5· a惡二唑-3-甲醯亞胺醯胺及4-[雙（苯胺基羰基）胺基] 氣笨基羥基-1,2>5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺 以2.0 Μ氫氧化鈉之水溶液（〇.3 mL)處理ΛΤ-{4-[4-(3-氣苯 基）-5-酮基-4,5-二氩-1，2,4-噁二唑-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基苯基脲（17 mg，43 μηιοί)於乙醇（1.5 mL)中之溶液且 攪拌30分鐘。藉由製備型HPLC純化粗反應混合物得到所要 產物4-[(苯胺基羰基）胺基]_#-(3-氯苯基）-#，-羥基·噁 二唑-3·甲醯亞胺醯胺（6 mg，38%)〇LCMS 之 Ci6H14C1N603 (M+H) + : m/z=373.0。 以類似方式自#-{4-[4-(3-氯苯基）_5·酮基·4,5-二氫 -1，2,4-噁二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-#，，-二笨基二羰 醯亞胺二醯胺製備4-[雙（苯胺基羰基）胺基]氣苯 110989.doc •81- 1377060 基）-V-經基-1，2,5- °惡二唾-3-甲酿亞胺醯胺。LCMS之 C23Hi9ClN7〇4(M+H)+: m/z=492.0。 實例41 {4-【（{4-丨(Ε，Ζ)-【(3·氣苯基）胺基】（羥基亞胺基）甲基】_12 5-噁二唑-3-基}胺基）羰基】苄基}胺基甲酸第三丁酯
步驟 1. {4-[({4-[4-(3-氯苯基）·5-酮基-4,5-二氫-l，2,4-喔二 峻-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]苄基}胺基甲酸第 三丁醋 1=
以4-二甲基胺基。比咬（13 mg, 0.1 mmol)及二異丙基 乙胺（93 μί，0.54 mmol)處理 3-(4-胺基-1，2,5-噁二唑-3-基）-4-(3-氣苯基）-1，2,4-噁二唑-5(4H)-酮（50 mg，0.18 mmol) 及4-{[(第三丁氡基羰基）胺基]甲基}苯甲酸（49 mg，〇·2 110989.doc -82 - 1377060 mmol)於二氯甲貌（3.5 mL)中之溶液。待反應混合物變澄清 後’將其用六氟磷酸*;臭參（α比洛錠基）鎮（50 mg, 0.11 mmol) 及另外二異丙基乙胺（93 μι, 〇 54 mmol)處理。將反應 混合物攪拌16 h’另外以六氟磷酸溴參（吡咯錠基）鱗（5〇 mg, 0.11 mmol)處理’且將其再攪拌6 h。以乙酸乙酯（60 mL)稀 釋反應混合物且以0.1 M HCl(2x25 mL)及鹽水（25 mL)洗 滌，將其以琉酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型lcms 純化粗反應混合物得到所要產物（22 mg，24%)。 籲 LCMS之 C19Hl4ClN6〇6([M-tBu+H]+H)+: m/z=457.1。 步驟2.{4-[({4-[作又)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]苄基}胺基甲酸第三丁輯 根據實例38,步驟2之程序，使用{4-[({4-[4-(3·氣苯基）-5-綱基-4,5-二氩-1，2,4-»惡二吐_3-基]-1，2,5-。惡二°坐-3-基}胺 基）羰基]苄基]胺基甲酸第三丁酯作為起始物質來製備此化 合物。LCMS 之 C22H24C1N605(M+H)+: m/z=487.0。 實例42 ® 4·(胺基甲基）-n-{4-【(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基） 甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲醢胺三氟乙酸鹽
步驟1. 4-(胺基甲基）-N-{4-[4-(3-氯苯基）-5-酮基-4,5-二氩 -1,2,4-噁二唑-3·基]-1,2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯胺三氟乙酸鹽 110989.doc -83· 1377060
以4-二甲基胺基0比咬（0·13 g，1.1 mmol)及二異丙基 乙胺（0.93 mL，5.4 mmol)隨後以六氟破酸溴參（吡咯鍵基）鎖 籲 （1.3 g，2.7 mmol)及另外兄#-二異丙基乙胺（0.93 mL，5.4 mmol)處理 3-(4-胺基-1，2,5- °惡二嗅-3-基）-4-(3-氣苯 基）-1，2,4-°惡二吐-5(4H)-酮（0.5 g，1.8 mmol)及 4-{[(第三丁 氧基幾基）胺基]甲基}苯甲酸（0.67 g，2.7 mmol)於二氯甲院 (3 5 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌16 h，以乙酸乙酯（約 200 mL)稀釋且以 0.1 M HCl(2xl00 mL)及鹽水（25 mL)洗 滌’將其以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經矽膠純化粗反應 混合物得到中間物{4-[({4-[4-(3-氣苯基）-5-酮基-4,5-二氫 • -1，2,4-噁二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]苄基}胺 基甲酸第三丁酯。以二氣曱烷（3〇 mL)稀釋此物質，將其以 在1,4-二噁烷（4.5 mL)中之4.0 M HC1處理，且搜拌1 h。漠 縮反應混合物且藉由製備型LCMS純化以得到所要產物 (542 mg，58%)。LCMS之Cl8H14ClN6〇4(M+H)+: m/z=413.0。 步驟2· 4-(胺基甲基）·Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-氣苯基）胺基](羥基亞 胺基）γ基]噁二唑_3•基}苯甲醢胺三氤乙酸鹽 根據實例38 ’步驟2之程序，使用4-(胺基甲基）_ΛΓ_{4- 110989.doc •84· [4-(3 -氣苯基）-5 -酮基-4,5-二氫-1，2,4-α惡二嗤 _3-基]_i，2,5- 噁二唑-3-基}苯甲醯胺三氟乙酸鹽作為起始物質來製備此 化合物。LCMS 之 C 丨7Hi6ClN6〇3(M+H)+: m/z=387.0。 實例43 4-{[(苄胺基）幾基】胺基}-N-(3-溴-4-氟苯基）·Ν，_羥基-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺
以異氰酸苄酯（29 mg，0.2 mmol)處理3-(4-胺基-1,2,5-0惡 二。坐-3-基）-4-(3-溴-4-氟苯基）-l，2,4-噁二唑·5(4Η)-酮（30 mg，88 μπιοί)及4-二甲基胺基吡啶（5 mg，4〇 μηι〇1)於吡啶 (0·5 mL)中之溶液且在微波中i50〇c下加熱2〇分鐘。濃縮反 應混合物且藉由製備型LCMS純化以得到中間物节基 -#'-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）_5-酮基 _4,5-二氫- ΐ，2,4·噁二唑 -3-基]-1,2,5-°惡二。坐-3-基}脲。以乙酵（1.5 mL)稀釋此物質， 以2·0 Μ氩氧化鈉之水溶液（〇3 mL)處理，且將其攪拌3〇分 鐘。藉由製備型HPLC純化粗反應混合物得到所要產物q i mg, 28/〇)。LCMS之C17H15BrFN603(M+H)+: m/z=448.9, 451.0。 實例44 4-胺基-N-(3-溴-4-氟苯基）·Ν，·羥基-ns·噻二唑_3_甲醯亞 胺醯胺 110989.doc • 85 -
OH
1377060 步驟1· 4-胺基-Ν·(3-溴-4-氟笨基）-12,5-噻二唑·3_甲醯胺
以六氟磷酸〇-(苯幷三唑·1_基）_况愚#，，#，_四甲基錁（784 mg，2_1 mmol)隨後以况沁二異丙基乙胺（〇36机，21 mmol)處理 4-胺基-1，2,5-噻二唑-3.甲酸（250 mg，1.7 mm〇l) 及3-溴-4-氟笨胺（393 mg，2·1 mmol)於AT,iV-二曱基甲醢胺（5 mL)中之溶液且攪拌16 h。以鹽水（50 mL)及0.1 N HC1(100 mL)稀釋反應混合物且以乙酸乙酯（2x150 mL)萃取。以鹽水 (50 mL)洗滌經合併之有機萃取物，將其以硫酸鈉乾燥，過 渡且濃縮。藉由石夕膠純化粗反應混合物得到所要產物（414 mg，76%)〇LCMS之 C9H7BrFN4OS(M+H)+: m/z=316.9, 318.8。 步驟2 · 4·胺基溴-4-氟苯基）-1,2,5-噻二唑-3-曱硫醯胺
在95°C下將4-胺基-#-(3-溴-4-氟苯基）-1，2,5-噻二唑·3·甲 110989.doc • 86 · 1377060 醯胺（225 mg, 0.7 mmol)及2,4-雙（4·甲氧基苯基）-2,4-二硫 嗣基-1，3,2,4-二硫二環構烧（dithiadiphosphetane)(570 mg， 1.4 mmol)於甲苯（6.8 mL)中之溶液攪拌16 h。以乙酸乙酯 (50 mL)稀釋反應混合物且過遽除去不溶性鹽。將滤液濃縮 成粗殘餘物，其經矽膠純化以得到所要產物（13〇 mg， 55%)。LCMS之C9H7BrFN4S2(M+H)+: m/z=332.8, 334.9。 步驟3. 4-胺基(3-溴-4-氟苯基）-1,2,5-嗟二嗤-3-疏代甲酿 亞胺酸（carbimidothioate)甲醋
以三氟甲磺酸甲酯（64 μί，0.6 mmol)隨後以二異丙 基乙胺（102 μι, 0.6 mmol)處理4-胺基-#-(3-溴-4-氟苯 基）-1，2,5-嗟二坐-3-曱硫酿胺（130 mg，0.4 mmol)於二氣甲 烷（5.2 mL)中之溶液且攪拌1 h。以二氣甲烷（100 mL)稀釋 反應混合物，以水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，將其以硫酸 鈉乾燥，過濾且濃縮以得到所要產物（133 mg, 98%)。LCMS 之 C10H9BrFN4S2(M+H)+: m/z=346.8, 348.8。 步驟4. 4-胺基-Ν-(3·溴-4-氟苯基羥基-1，2,5-噻二唑-3-曱醯亞胺醯胺 以鹽酸羥胺（62 mg, 0.9 mm〇l)隨後以见沁二異丙基乙胺 (180 μί，1.0 mmol)處理 4-胺基 溴-4-氟苯基）-1，2,5-噻 110989.doc -87- 1377060 二吐-3-硫代曱酿亞胺酸甲酯（78 mg，0.22 mmol)於乙醇（2.3 mL)中之溶液且在90°C下將其攪拌16 h。藉由製備型HPLC 純化反應混合物以得到所要產物（58 mg，78%)。LCMS之 C9HsBrFN5〇S(M+H)+: m/z=331.9，333.9。 實例45 4-胺基-N-(6-氣吡啶-2-基）-N，-經基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺三氟6酸鹽
TFA
步驟1. 4-胺基氯0比咬-2·基）-1,2,5-0塞二峻-3-甲醯胺
在0°C下，以六氟磷酸ΛΜ,ΛΤ,ΛΤ-四曱基-0-(7-氮雜苯幷三 唑-1-基）錄（1.4 g，3.7 mmol)隨後以二異丙基乙胺（0.76 mL, 4.3 mmol)處理 4-胺基-1，2,5-噁二唑-3-曱酸（0.4 g, 3.1 mmol)及 6-氯°比变-2-胺（0.56 g，4.3 mmol)於 二曱基曱 醯胺（6.2 mL)中之溶液。在25°C下，將反應混合物攪拌2 h， 將其傾入飽和NaHCO3(50 mL)中且以乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃 取〇分離有機層且以鹽水（25 mL)洗蘇，將其以硫酸鈉乾 燥，過濾，且濃縮成粗固體。以乙酸乙酯洗滌該粗固體且 過濾。濃縮濾液且經矽膠純化以得到具有一些雜質之所要 產物。藉由以氯仿洗滌該固體而移除雜質以獲得所要產物 110989.doc -88 · 1377060 (65 m，9%)。LCMS之 C8H7C1N502(M+H) + : m/z=240.1。 步驟2. 4-胺基S-(6-氯σ比咳-2-基）-1,2,5-噻二唑-3-甲醯亞胺 酿氯
以五氣化磷（0.12 g，0.57 mmol)處理4-胺基-；V-(6-氯。比咬 -2-基）-1，2,5·噁二唑-3-甲醯胺（62 mg, 0.26 mmol)於苯（5 • mL)中之溶液且在回流下授拌3 h。濃縮反應混合物且以苯 再稀釋且濃縮（3X)以得到所要產物，將其立即用於下一步 驟。 步驟3. 4-胺基氯吡啶-2-基）·Ν'-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺三氟乙酸鹽 以20 Μ經胺於水（0.26 mL，5 mmol)中之溶液處理4-胺基 -#-(6-氣吡啶-2-基）-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯氣（67 mg, 0.26 mmol)於四氫呋喃（3 mL)中之溶液且在60°C下授拌4 魯 h。另外以20M經胺於水（0.13 mL，2.5 mmo 1)中之溶液處理 反應混合物且在70°C下加熱1.5 h。將反應混合物濃縮成粗 殘餘物，藉由製備型LCMS將該粗殘餘物純化以得到所要產 物（12 mg，12%)。LCMS之 C8H8C1N602(M+H)+: m/z=255.0。 實例46 4-胺基- N-(3-漠-4 -敗苯基）-N，·經基異嗟峻-3·甲酿亞胺酿胺 三氟乙酸鹽 110989.doc 丨 |‘· . 89 - 1377060
步驟1. 4_胺基S-(3-溴·4·氟苯基）異噻唑-3-甲醯胺
根據實例44，步驟1之程序，使用4-胺基異噻唑-3-甲酸鹽 酸鹽及3-溴-4-氟苯胺作為起始物質來製備此化合物。LCMS iC10H8BrFN3OS(M+H) + : m/z=315.9, 317,9。 步驟2. 4-胺基S-(3-溴-4-氟苯基）異噻唑-3-甲醯亞胺醯氣
根據實例45，步驟2之程序’使用4-胺基-7V-(3-溴-4-氟苯 基）異噻唑-3-曱醯胺作為起始物質來製備此化合物且將其 立即用於下一步驟。 步驟3. 4-胺基-N-(3-溴-4-氟苯基）-J^-羥基異噻唑-3-曱醯亞 胺醯胺三氟己酸鹽 根據實例45 ’步驟3之程序’使用4-胺基-iV-(3·溴-4-氟苯 110989.doc •90- 1377060 基）異噻唑-3-曱醯亞胺醯氣作為起始物質來製備此化合物。 LCMSiC10H9BrFN4OS(M+H)+: m/z=330.9, 332.9。 實例47 4-胺基-N-(2,5-二氣苯基）-N，-羥基-1，2,5·噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺 α
步驟1. 4·胺基-Ν-(2,5 -二氣苯基）-1,2,5 -售二嗤-3-甲酿胺
根據實例45 ’步驟1之程序，使用4·胺基-1,2,5-噁二唑-3-曱酸及2,5-二氣苯胺作為起始物質來製備此化合物。LCMS 之 C9H7Cl2N4〇2(M+H)+: m/z=273.0。
步驟2. 4-胺基-N-(2,5-二氣苯基）-i，2,5-噁二唑-3-甲硫醯胺
根據實例44，步驟2之程序，使用4·胺基_N_(2,5_二氣苯 基）-1，2,5-噁二唑-3-甲醯胺作為起始物質來製備此化合 物。LCMS之 C9H7Cl2N4〇S(M+H)+: m/z=289.0。 110989.doc -91 - 1377060 步驟3. 4-胺基-N-(2, 5-二氣苯基）-1,2,5-噁二唑-3-硫代甲醯 亞胺酸曱醋
根據實例44，步驟3之程序，使用4-胺基-N-(2,5-二氣苯 基）-1，2,5-噁二唑-3-甲硫醯胺作為起始物質來製備此化合 物且將其立即用於下一步驟中。 步驟4. 4-胺基-N-(2,5-二氣苯基）-N1-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 根據實例44，步驟4之程序，使用4-胺基-N-(2,5-二氯苯 基）-1，2,5-噁二唑-3-硫代甲醯亞胺酸甲酯作為起始物質來 製備此化合物。LCMS之 C9H8C12N502(M+H)+: m/z=288,0。 實例48 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基】（羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5·噁二唑-3-基}嗎啉-4-甲酿胺
步驟1.{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-铯良-4,5-二氩-1,2,4-噁二 峻-3-基]-1,2,5-噁二唑-3-基}胺基甲酸苯S旨 110989.doc -92· 1377060
根據實例35之程序，使用3-(4-胺基-1，2,5 -噁二唑-3-基）-4-(3-溴-4-氟苯基）-1，2,4-噁二唑-5(4H)-酮及氯曱酸苯 酯作為起始物質來製備此化合物。LCMS之Cl7H1GBrFN505 (M+H)+: m/z=461.9, 463.7。 步驟2. Ν·{4-[(Ε，Ζ)·[(3-溴-4-氟笨基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-。惡二嗤·3·基}嗎味-4-甲酿胺 以嗎啉（14 μΐ^，0.16 mmol)處理{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氬-1，2,4-噁二唑-3-基]-l，2,5-噁二唑-3-基}胺基 甲酸苯酯（25 mg，54 μπιοί)於二氣甲烷（1 mL)中之溶液且攪 拌2 h。將反應混合物濃縮成粗殘餘物，將其以乙醇（丨mL) 稀釋之，以2.0 Μ氫氧化鈉之水（0.15 mL，3 mmol)溶液處 理’且攪拌45分鐘。藉由製備型HPLC純化該反應混合物以 得到所要產物（6 mg，26%)。LCMS之 C14H15BrFN604(M+H)+: m/z=428.9, 430.9 ° 實例49 N-(3-溴-4-氟笨基）-N，·羥基-4-(曱基胺基）-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 110989.doc •93- 步驟 1. N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5•酮基-4,5-二氫-1，2,4-噁 一唑-3-基]-1，2,5-噁二唑·3·基卜2,2,2_三氟乙醯胺
以4-二甲基胺基吡啶（71 mg，〇.6 mmol)及三氟乙酸酐 (〇·41 mL，2.9 mmol)處理 3·(4_ 胺基 _12,5_ 噁二唑-3-基）-4-(3->臭-4-氟苯基）-i，2,4-噁二唑-ΜΗ)-酮（0.4 g，1.2 mmol)於 吼咬（6.5 mL)中之溶液且攪拌2〇分鐘。將反應混合物濃縮成 粗殘餘物’藉由矽膠純化該粗殘餘物以得到所要產物（0.46 g，89%)。LCMS之 C12H5BrF4N504(M+H)+: m/z=438.0, 439.9。 步驟2. 4-(3-溴-4-氟苯基）-3-[4-(甲基胺基）-l，2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-5(411)-酮
以碳酸鉀（0.28 g，2.0 mmol)隨後以碘代甲烷（125 μί，2 mmol)處理 Ν-{4-[4-(3 -漠-4 -氣苯基）-5 -酮基- 4,5-二氫-1，2,4_ 〇惡二《生-3 -基]-1，2,5-°惡二咕-3-基}-2,2,2-三氟乙酿胺（0.59 110989.doc -94- 1377060 mg，1·3 mmol)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 mL)中之溶液且攪拌 2 h。另外以碘代甲烷（200 μ。3.2 mmol)處理反應混合物且 攪拌16 h。以水（1〇〇 mL)及鹽水（25 mL)稀釋該反應混合物 且以乙酸乙酯（2xl〇〇 mL)萃取。以水（3x100 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗滌經合併之有機萃取物，將其以硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮成粗殘餘物，藉由矽膠純化該粗殘餘物以得到所要產 物（0.39 g，81%)。 LCMS之 CHi^BrFNsOXM+H).: m/z=355.9, 358.0。 步驟3. N-(3-溴-4-氟苯基）-N，-羥基-4-(甲基胺基）-1,2,5-噁 二唑-3-甲醯亞胺醯胺 根據實例38，步驟2之程序，使用4-(3-溴-4-氟苯基）-3-[4-(甲基胺基）-1，2,5-噁二唑-3-基]-1,2,4-噁二吐-5(411)-酮 作為起始物質來製備此化合物。LCMS之Ci〇H丨。BrFN502 (M+H)+: m/z=329.9, 332.0。 實例50 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴_4·氟苯基）胺基】（羥基亞胺基）甲 基】·1，2,5-嗔一嗓-3-基}略咬-4-甲酿胺三氣乙酸鹽
步驟 1. Ν-{4·[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫 _1，2,4-噁 二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑_3-基}-1-(三氟乙醯基）哌啶_4_甲 110989.doc -95-
Cs) 1377060 醯胺
根據實例35之程序，使用3-(4-胺基-1,2,5-。惡二唑-3-基）-4-(3-溴·4_氟苯基）4 2,4-噁二唑·5(4Η)-酮及1-(三氟乙 酿基）旅啶·4·甲醯氣作為起始物質來製備此化合物。LCMS _ 2Ci8Hi4BrF4N6〇5(M十H)+: m/z=549.0, 550.9。 步驟2· Ν·{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}哌啶-4-甲醯胺三氟乙酸鹽 根據實例38，步驟2之程序，使用Ν-{4_[4·(3-溴氟苯 基）-5 -酮基-4,5 -二氣惡二峻-3 -基]-1，2,5-°惡二 °坐-3-基}-1-(三氟乙酿基）派咬-4-甲醯胺作為起始物質來製備此 化合物。LCMS之 Ci5Hi7BrFN603(M+H)+: m/z=427.0, 429.9。 實例51 籲 4-{4-[({4-[(£，乙)-丨(3-溴-4_氟苯基）胺基】（經基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）擬基】苄基}略嗓-1-甲酸第三丁 酯三氟乙酸鹽 110989.doc
1377060 在-15°c下’以磷醯氯（25 μ!>，0.27 mmol)逐滴處理3-(4-胺基-1，2,5-嗯二峻-3-基）-4-(3 -溴-4-氟苯基）-1，2,4-σ惡二唾 -5(4H)-酮（30mg，88μmol)、4-{[4-(第三丁氧基羰基）哌嗪_l· 基]甲基}苯甲酸（84 mg，〇·26 mmol)及4-二曱基胺基吡啶 (6.4 mg, 53 μηιο1)Μ °比咬（0.75 mL)中之溶液。在微波中 l〇〇°C下，將反應混合物加熱5分鐘。將該反應混合物濃縮 成殘餘物，將該殘餘物以曱醇（1 mL)再稀釋，以2.0 Μ氫氧 化鈉之水（0.3 mL，0.6 mmol)溶液處理，且授拌30分鐘。以 乙酸（50 pL，0.9 mmol)中止該反應混合物，過濾，且藉由製 備型LCMS純化以得到所要產物（29 mg，45%)。LCMS之 C26H30BrFN7O5(M+H) + : m/z=618.0, 620.0。 實例52 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基】-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-(根嗓-1·基甲基）苯甲醯胺雙（三 氟乙酸鹽）
以在 1,4-二噁烷（1 mL)中之 4.0 M HC1 處理 4-{4-[({4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基]-(羥基亞胺基）_甲基卜^^噁 一。坐-3-基}胺基）羰基]•苄基} η辰嗪_丨-曱酸第三丁酯三氟乙 酸鹽（25 mg，34 μιηοΐ)於二氣甲烷（2 mL)中之溶液，且攪拌】 110989.doc -97· 1377060 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化以得到所要產 物（15 mg，59%)。LCMS之 C2iH22BrFN7〇3(M+H)+: m/z=518.0, 520.0 ° 實例53 1-苯甲醯基-Ν-{4-[(Ε，Ζ)·【(3-溴-4-氟苯基）胺基】（羥基亞胺 基）甲基]-1,2,5-噁二唑-3-基}哌啶-4-甲醯胺
根據實例35 ’步驟2之程序’使用N- {4 -[4-(3-漠-4 -氟苯 基）-5 -嗣基-4,5 -二氮-1，2,4-°惡二嗤-3 -基]-1，2,5-b惡二 π坐 _3_ 基}哌啶-4-曱醯胺三氟乙酸鹽及苯甲醯氣作為起始物質來 製備此化合物。LCMS 之 C22H2iBrFN6〇4(M+H)+: m/z=531.0, 533.0 〇 實例54 Ν(4)-{4-[(Ε，Ζ)-[(3_溴_4_氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-]>((1)-苯基哌啶-M-二甲醯胺
110989.doc 98- 以異氰酸笨酯處理N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）_5_酮基_4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}哌啶_4-甲醯胺 二氟乙酸鹽（20 mg，35 μιηοΐ)及4-二甲基胺基吡啶（2 mg，2〇 μπιοί)於乙腈（0.13 mL)中之溶液且攪拌16h。將反應混合物 濃縮，以乙醇（0.4 mL)再稀釋，以2.〇 M氫氧化鈉之水（〇12 mL，0.24 mmol)溶液處理，且攪拌3〇分鐘。以乙酸（2〇 0.3 5 mmol)中止反應混合物，過渡，且藉由製備型hplc純 化以得到所要產物（6 mg，31%)。LCMS之C22H22BrFN7〇4 (M+H) + : m/z=546.0，548.0。 實例55 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基】（羥基亞胺基）甲 基】·1，2,5_嗔一峡-3-基}-1-乙基旅咬_4_甲醯胺三氣乙酸里
以Ν，Ν-二異丙基乙胺（12 pL，71 μιηοΐ)隨後以蛾代乙烧（4 pL，53 μπιοί)處理 Ν-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基 _4,5_ 二氣 -1，2,4-°惡一〇坐-3-基]-1，2,5-〇惡二。全-3-基}〇辰咬-4-曱醯胺三氟 乙酸鹽（20 mg，35 μιηοΐ)於乙腈（1 mL)中之溶液且攪拌16 h。將反應混合物濃縮，以乙酵（1 mL)再稀釋，以2〇M氫氧 化鈉之水（0.2 mL，0.4 mmol)溶液處理，且攪拌30分鐘。以 乙酸（50 μ!：，0.88 mmol)中止反應混合物，過濾，且藉由製 備型HPLC純化以得到所要產物（5 mg，25%)。LCMS之 110989.doc •99· 1377060
Ci7H2iBrFN603(M+H)+: m/z=455.0，457.0。 實例56 4-[(苯甲醯基胺基）甲基]_N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺 基】（羥基亞胺基）甲基】-1，2,5-噁二唑-3-基}苯f醢胺
以N，N-一異丙基乙胺（22 pL，0.1 mmol)及於N，N-二甲基 甲酿胺（20 μί，10 μπιοί)中之0.6 Μ 1-羥基-7-氮雜苯幷三唾 隨後以Ν-(3_二甲基胺基丙基）_Ν'·乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽 (14_5 mg，76 μπιοί)處理 4-(胺基甲基）-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基]-(羥基亞胺基）曱基]·1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲 酿胺二敗乙酸鹽（3〇 mg，51 μιηοΐ)及苯甲酸（9.3 mg, 76 μιηοΐ)於二氯甲烷（0.4 mL)及N，N-二曱基曱醯胺（0.1 mL)中 之溶液’且攪拌16 h。將反應混合物濃縮，以乙醇（1 mL) 再稀釋’以2.0 Μ氫氧化鈉之水（0.3 mL，0.6 mmol)溶液處 理’且搜拌30分鐘。以乙酸（5〇 pL，0.88 mmol)中止反應混 合物，過濾，藉由製備型HPLC純化以得到所要產物（4 mg， 14%)。LCMS之 C24H19BrFN604(M+H)+: m/z=553.0, 555.0。 實例57 110989.doc • 100· (S) Ν-{4·[(Ε，Ζ)_[(3-溴-4·氟笨基）胺基】（羥基亞胺基）曱 基卜1，2,5-噁二唑_3_基卜2_(2_氱基苯氧基）乙醯胺
基甲醯胺（10 μι)處理（2-氰苯氧基）乙酸（62 mg, 0.35 mmol) 於二氣甲烧（3 mL)中之溶液。在25°C下，將反應混合物攪拌 2 h且將其濃縮成粗殘餘物，以吡啶稀釋該粗殘餘物並以 3-(4-胺基-1，2,5-噁二唑-3-基）-4-(3-溴-4-氟苯基）-1，2,4-噁 一 11 坐-5(4H)-酿1(40 mg, 0.12 mmol)及4-二甲基胺基》比咬（7 mg，58 μπιοί)處理《在微波中150°C下，將反應混合物加熱 20分鐘。將反應混合物濃縮，以乙醇（145 mL)再稀釋，以 2.0 Μ氫氧化鈉之水（0.3 mL，0.6 mmol)溶液處理，且攪拌30 分鐘。以乙酸（50 pL，0.88 mmol)中止反應混合物，過濾， 且藉由製備型LCMS純化以得到所要產物（4 mg, 7%)<»LCMS 之C18H13BrFN6〇4(M+H)+: m/z=474.9, 477.0。 實例58 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴_4_氟苯基）胺基】（羥基亞胺基）甲 基】-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-苯基哌啶_4_曱醯胺三氟乙酸鹽 1377060
步驟1.1^-{4-[4-(3->臭-4-氟苯基）-5-嗣基-4,5-二氫-1，2,4-0惡 二吐_3 -基]-1，2,5 -嗔·一唾-3-基}-4 -苯基娘咬_4·甲酿胺三氟 乙酸鹽
以填醯氯mL，1.4 mmol)處理3-(4·胺基_1，2,5_噁二 唑-3-基）-4-(3-溴-4-氟苯基）-l，2,4-噁二唑 _5(4H)-酮（0.15 g， 0·44 mmol)、1-(第二丁氧基叛基）-4 -苯基略咬_4_曱酸（〇·4 g， 1.3 mmol)及4-二曱基胺基吡啶（32 mg，0.26 mmol)於乙腈（2 mL)中之溶液且在微波中1 〇〇°C下將其加熱！ 〇分鐘。濃縮反 應混合物且以乙酸乙酯（25 mL)稀釋殘餘物並以水（25 mL) 及鹽水（25 mL)洗務’將其以硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮成 粗殘餘物’藉由矽膠純化該粗殘餘物以得到偶合產物， 4-[({4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基·4,5-二氫 _i，2,4-噁二唑 -3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]·4•苯基哌啶曱酸 第一丁 g曰。以二氯曱烷（5 mL)稀釋此物質且以1，心二噁烷（3 mL)中之4·〇 M HC1處理且攪拌45分鐘。濃縮反應混合物且 藉由製備型LCMS純化粗殘餘物以得到所要產物（1〇 110989.doc (S) -102· 1377060 nig^YtOoLCMSiCizHMBrFNsOdM+Hnm/zsSSlO’SSl.O。 步驟2_1^-{4-[斤，7)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-苯基派啶-4-甲醯胺三氟乙酸鹽 根辞實例38，步驟2之程序’使用N-{4-[4-(3-溴-4-氟笨 基）-5 -晒基-4,5 -二氣·1，2,4-β惡一吐-3 -基]-1，2,5-β惡二唾·3_ 基}-4-苯基痕啶-4-甲醯胺三氟乙酸鹽作為起始物質來製備 此化合物。LCMS 之 C2iH2iBrFN6〇3(M+H)+: m/z=503.0 504.9 » 實例59 N_(3-溴·4_氟苯基）-4-({4-[(l，l-二氧離子基硫代嗎啉_4_基） 甲基】苄基}胺基）-N，-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺三 氟乙酸鹽
步驟 1_ N-{4-[4-(3 -漠-4 -氟苯基）-5-嗣基- 4,5 -二氫- i，2,4_ 嗓 二唑·3-基]-1，2,5-噁二唑_3-基}-4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎 啉-4-基）曱基]苯曱醯胺三氟乙酸鹽
110989.doc -103- 1377060 在0 C下，以鱗酿氣（0.42 mL，4.5 mmol)逐滴處理3-(4-胺 基-1，2,5·β惡一嗤-3 -基）-4-(3->臭-4-氣苯基）-ΐ，2,4-β惡二嗅 -5(4Η)-酮（0.50 g，1.5 mmol)、4-[(1，ΐ-二氧離子基硫代嗎啉 -4-基）甲基]笨甲酸（1.0 g，3.7 mmol)及4-二曱基胺基〇比咬 (110 mg，0.88 mmol)於乙腈（8.3 mL)及吡啶（1.2 mL)中之溶 液。在微波中120 °C下’將反應混合物加熱20分鐘，以乙酸 乙酯（150 mL)稀釋且以水（50 mL)、飽和重碳酸鈉（5〇 mL) 及鹽水（50 mL)洗滌’以硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製 備型LCMS純化粗反應混合物得到所要產物（0.36 g，35%)。 LCMS之 C22H19BrFN606S(M+H)+: m/z=593.0, 595.0。 步驟2.N-(3-漠-4-氟苯基）-4-({4-[(l，l-二氧離子基硫代嗎淋 -4-基）甲基]苄基}胺基）-N'-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯胺三氟乙酸鹽 以甲苯（42 μ!^，85 μηιοί)中之2.0 Μ硼烷-二曱硫錯合物處 理 Ν-{4-[4·(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑 -3-基]-1，2,5-β惡二嗤-3-基}-4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎琳·4-基）甲基]-苯甲醯胺三氟乙酸鹽（20 mg, 28 μιηοΐ)於四氫呋喃 (0.83 mL)中之溶液，在微波中130°C下，將其加熱5分鐘。 另外以曱苯（40 μί，80 μπιοί)中之2·0 Μ硼烷-二曱硫錯合物 處理反應混合物且在微波中130°C下將其加熱10分鐘。以乙 酸中止反應混合物，濃縮且藉由製備型LCMS純化以得到所 要產物（1 mg，5°/。）。LCMS 之 C2iH23BrFN604S(M+H) + : m/z=553.0，554.9 0 實例60 110989.doc -104- N-(3-溴-4-氟苯基）-N’-經基-4-{[4-(嗎啉-4-基甲基）节基]胺 基}-1，2,5-噁二唑-3-甲醢亞胺醯胺三氟乙酸鹽
步驟 1. N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫- i，2,4-〇惡 二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-(嗎啉-4-基甲基）苯甲醯 胺三氟乙酸鹽
根據實例59，步驟1之程序’使用4-(嗎啉-4-基甲基）苯甲 酸作為起始物質來製備此化合物。LCMS之C22H19BrFN6C)5 (M+H)+: m/z=544.9, 547.0 〇 步驟2. N-(3-溴-4-氟苯基）-Ν·-羥基-4-{[4-(嗎啉_4_基甲基） 卞基]胺基}-1，2,5 -°惡二。坐-3-甲酿亞胺酿胺三氟乙酸睡 以五氣化鱗（76 mg，0.36 mmol)處理Ν-{4-[4-(3-演·4氣笨 基）-5-酮基·4,5-二氫 _1，2,4_ 噁二唑 _3·基]·丨，2 亞- ， —» tty •飞· 基}-4-(嗎啉-4-基曱基）苯甲醯胺三氟乙酸鹽（6〇爪叾9 μιηοΐ)於苯（1.8 mL)中之溶液且在回流下攪拌2.5匕。將 混合物濃縮錢餘物，以乙醇（1 4 mL)稀釋該殘餘物 110989.doc 1377060 基侧氫化納（17mg，0.27mmol)處理，且搜掉^。以乙酸（5〇 中止反應混合物且藉由製備化以得到中間 物，4-(3-漠_4·氟苯基）_3·(4_{[4·(嗎啉4基甲基）节基]胺 基}-1，2,5-喔二唾-3·基）·1，2,4-嗔二唑_5(4Η)·酮。以乙醇〇 mL)稀釋此物質，以2_〇 Μ氫氧化鈉之水（〇2爪 _ 溶液處理，且攪拌45分鐘。藉由製備型LCMS純化f應混合 物以得到所要產物（15 mg，27%)<>LCMS之 C21H23BrFN6〇3 (M+H)+: m/z=505.0, 507_0。 實例61 N-(3-氰基·4-氟苯基二氧離子基硫代嗎啉·4_ 基）甲基】节基}胺基）_Ν，_經基US•嗓二唾·3·甲酿亞胺醯 胺三氟乙酸鹽
步驟h 4-(3|4遣苯基”例叫⑻·二氧離子基硫代 嗎啉-4-基）曱基]节基}胺基）+2,%嚼二唑_3基]·^，^惡二 唑-5(4H)-酮三氟乙酸鹽 ’
110989.doc -106 - 1377060 以五氯化磷（18 mg, 85 μιηοΐ)處理N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯 基）-5 -酮基-4,5 -二氫-1,2,4-°惡二唾-3-基]-1，2,5-嗯二唾-3-基}-4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎啉-4_基）甲基]苯曱醯胺三氟 乙酸鹽（20 mg，28 μηιοί)於吡啶（0.5 mL)中之溶液且在〇。〇下 攪拌4.5 h。將反應混合物濃縮，以乙醇（1 mL)稀釋，以氰 基硼氫化鈉（5 mg，85 μιηοΐ)處理，且攪拌2h。藉由製備型 LCMS純化反應混合物以得到所要產物（9 mg，470/〇)。LCMS 之 C22H21BrFN605S(M+H)+: m/z=579.0，581.0 » • 步驟2. N-(3-氰基-4-氟苯基）-4-({4-[(l，l-二氧離子基硫代嗎 淋-4-基）曱基]苄基}胺基）·Ν’-經基-1，2,5-。惡二唾-3-曱酿亞 胺醯胺三氟乙酸鹽 在被波中150C下，將4-(3 -漠-4 -氟苯基）-3-[4-({4-[(1，1· 二氧離子基硫代嗎啉-4-基）甲基]苄基}胺基丨-丨，]，％噁二唑 -3-基]-1，2,4-噁二唑·5(4Η)_酮三氟乙酸鹽（1〇 mg，14 μιηοΐ)、氰化鋅（5 mg，43 μιηοΐ)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(8 mg，7 μιηοΐ)於N，N-二曱基甲醯胺（0.25 mL)中之溶液加熱5分鐘。 • 以3:1乙腈/水（2 mL)稀釋反應混合物，過濾’且藉由製備型 LCMS純化以得到中間物5-[3-[4-({4-[(1，1-二氧離子基硫代 馬琳-4-基）甲基]苄基}胺基）_丨，2,5•噁二唑_3_基]_5·酮基 •1，2,4-噁二唑-4(5H)-基]-2-氟苯甲腈三氟乙酸鹽，以乙醇（1 mL)稀釋此物質，以2.〇 Μ氫氧化鈉之水溶液（〇」mL)處 理，且攪拌45分鐘。以乙酸（5〇μί 〇9ιηιη〇1)中止反應混合 物，過濾，且藉由製備SLCMS純化以得到所要產物（1 mg， 11%)。LCMS之 C22H23FN704S(M+H)+: m/z=500.0。 110989.doc •107- I ΙΟ» 1377060 實例62 N_(3-溴-4-氣苯基）·Ν，_羥基-4-[( 11比啶-3-基甲基）胺 基】-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 4-(3-溴-4-氟苯基）-3-{4-[(吡啶-3·基甲基）胺 基]-1，2,5-噁二唑_3-基}-1，2,4-噁二唑·5(4Η)_酮三氟乙酸鹽
在0°C下，以偶氮二甲酸二異丙酯（34 μΐ^，0.17 mmol)處理 N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2,2,2-三氟乙醯胺（50 mg，0.11 mmol)、終驗醇（14 pL，0.15 mmol)及三苯膦（42 mg，〇_16 mmol)於四氫。夫喃（0.35 mL)中之溶液。在25 °C下，將反應混 合物攪拌16 h且藉由製備型LCMS將其純化以得到所要產 物（4 mg，6%)。LCMS之 C16HnBrFN603(M+H)+: m/z=432.9, 434.9 » 步驟2. Ν-(3·溴-4-氟苯基）-N'-羥基-4-[(吡啶-3-基曱基）胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺三氟乙酸鹽 110989.doc •108- 根據實例38 ’步驟2之程序，使用4-(3-溴-4·氣笨 基）-3-{4-[(吡啶-3-基曱基）胺基噁二唑_3·基卜1}2,4· 噁二唑-5(4Η)-酮三氟乙酸鹽作為起始物質來製備此化合 物。LCMS之Ci5H13BrFN602(M+H)+: m/z=406.9，408.9。 實例63 N-(3-氰基-4-氟苯基）-N’-經基-4-【（咕咬-4-基甲基）胺 基】-I，2,5·噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺三氟乙酸鹽
在 0°C下’以五氯化峨（45111呂，0.22111111〇1)處理>1-{4-|；4-(3~ 氰基-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基]-i，2,5_ 噁二唑-3-基}異菸鹼醯胺三氟乙酸鹽（37 mg，72 μιηοΐ)於吨 啶（1.5 mL)中之溶液且攪拌3 h。將反應混合物濃縮，以乙 醇（2.5 mL)稀釋，以氰基硼氫化鈉（14 mg，0.22 mmol)處理， 且攪拌16 h。藉由製備型LCMS純化反應混合物以得到中間 物2-氟_5-[5-酮基-3-{4-[(〇比咬-4-基曱基）胺基]-l，2,5-«惡二 唑·3-基}-1，2,4-噁二唑-4(511)-基]苯甲腈三氟乙酸鹽。以乙 醇（1 mL)稀釋此物質，以2·0 Μ氫氧化鈉之水溶液（0.2 處理，且攪拌45分鐘。藉由製備型HPLC純化粗反應混合物 得到所要產物（8 mg，24%)。LCMS 之 C 丨6H13FN7〇2(M+H)+: m/z=354.0。 110989.doc • 109- 1377060 實例64 4-[(3-氟基苄基）胺基卜N-(3-氰基-4-氟苯基）-N’-羥基4,2,5-噁二唑-3-甲酿亞胺醢胺
鲁在0°C下，以五氣化礙（45 mg，0.22 mmol)處理3-氰基 -N-{4-[4-(3-氰基·4·氟苯基）_5·酮基-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑 -.3-基]-1，2,5-°惡二唾-3-基}苯甲酿胺（30 mg，72 μιηοΐ)於苯（2 rnL)中之溶液且在9〇°C下攪拌2 h。將反應混合物濃縮，以 乙醇（2.5 mL)稀釋’以氰基硼氫化鈉（14 mg，0.22 mmol)處 理’且攪拌16 h。藉由製備型LCMS純化反應混合物以得到 中間物5-[3-H-[(3-氰基苄基）胺基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-5-銅基-1’2,4-噁二唑-4(5H)·基]-2-氟苯甲腈。以乙醇（1 mL)稀 0 釋此物質，以2.0 Μ氫氧化鈉之水溶液（0.2 mL)處理，且攪 掉45分鐘。藉由製備型HPLC純化粗反應混合物得到所要產 物（3 mg，11%)。LCMS之 C18H13FN7〇2(M+H)+: m/z=378.0 » 實例65 N-(3-漠-4-氟苯基）_N，_羥基_4_[(1H四唑_5·基甲基）胺 基]-1,2,5-噁二唑甲醯亞胺醯胺 110989.doc -110- 1377060
步驟 1. N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）-5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噁 二唑-3-基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-111-四唑-5-甲醯胺
以填酸氣（42 pL，0.45 mmol)處理3-(4-胺基-1,2,5-噁二嚷 -3-基）-4-(3-溴-4-氟苯基）-1，2,4-噁二唑-5(411)-酮（5〇111§， 0.15 mmol)及 4-二曱基胺基0比咬（11 mg，88 μιηοΐ)於乙腈（0.8 mL)及吡啶（0.12 mL)中之溶液且攪拌1 h。將反應混合物濃 縮，使其溶解於3:1乙腈/水中，且藉由製備型LCMS純化以 得到所要產物（14 mg，22%)。LCMSiC12H6BrFN904(M+H)+: m/z=437.8，439.9 〇 步驟2. N-(3-溴-4-氟苯基）-Ν·-羥基-4-[(1Η-四唑-5-基甲基） 胺基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 在 25°C 下，以五氣化填（13 irig，60 μηιοί)處理 N-{4-[4-(3-溴-4-氟苯基）_5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基]噁 二唾-3-基}-11^-四°坐-5-甲酿胺（12 111§，27 4111〇1)於〇比咬（0.3 mL)中之溶液。在〇°c下，將反應混合物攪拌2 h，濃縮，以 甲苯再稀釋且濃縮至殘餘物。以乙醇（1 mL)稀釋此物質， • 111 · 110989.doc 1377060 以氰基硼氫化鈉（5 mg，82 μπιοί)處理，且攪拌2 h。將反應 混合物濃縮，以乙醇（1 mL)稀釋，以2 〇河氫氧化鈉之水溶 液（0.2 mL)處理，且攪拌45分鐘。藉由製備型L(：ms純化粗 反應混合物得到所要產物（2 mg，丨9%)e LCMS之c "HaBrFN9〇2 (M+H)+: m/z=398.0, 400.0。 實例66 N1-(乙醢氧基）-4-胺基_Ν·(3·氯·4·氟苯基噁二唑_3· 甲醯亞胺醯胺
將4-胺基-Ν-(3-氣-4-氟笨基）-Ν，_羥基]，2,5_噁二唑甲 醯亞胺醯胺（0.1 g，0.37 mmol)於乙酸酐中之溶液攪拌2 h。 濃縮反應混合物且藉由製備型LCMS純化以得到所要產物 ^SmgAo/cOoLCMSiCnHaClFNsCMM+Hnni/em。 φ 實例67 4_胺基-Ν·(3-氣_4·氟苯基）_N，_(丙醯氧基卜^2,5.噁二唑」-甲醢亞胺酿胺
以丙醯氣（38 μί，0.44 mmol)處理4·胺基-N-(3-氣_4-氟苯 基）-N’-經基-1，2,5-噁二唑_3_甲醯亞胺醯胺（〇1 §， 112· 110989.doc 1377060 mmol)及N，N-二異丙基乙胺（0.16 mL，0.92 mmol)於二氯甲 烷（4 mL)中之溶液且攪拌1 h。濃缩反應混合物且藉由製備 型LCMS純化以得到所要產物（57 mg，47%)。LCMS之 Ci2Hi2ClFN5〇3(M+H)+: m/z=328.0。 實例68 4-胺基·Ν，-{[(苄胺基）幾基】氣基}-Ν_(3·氯-4·氟苯基）-1，2,5_ 噁二唑-3·曱醯亞胺醯胺
以異氰酸苄酯（29 mg，0.22 mmol)處理4-胺基-Ν-(3-氯-4-氟•笨基）-Ν·-羥基·1，2,5-噁二唑_3_曱醯亞胺醯胺（5〇 mg, 0.18 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺（64 pL, 0.37 mmol)於二氣 φ 甲院（2 mL) _之溶液且攪拌3 h。濃縮反應混合物且藉由製 備型LCMS純化以得到所要產物8 mg，24%)。LCMS之 C17H15C1FN6〇3(m+H)+: m/z=405.0。 實例69 N-(3-^ -4-氟苯基）_n，_羥基_4_嗎琳_4基噁二唑甲 醯亞胺醯胺 110989.doc
(S) •113· 1377060 步驟1. 4-[(E，Z)-(羥基亞胺基）（嗎啉-4-基）甲基]-1，2,5·噁二 胺
根據實例1之程序，使用嗎啉作為起始物質來製備此化合 物。LCMS之 C7H12N503(M+H)+: m/z=214.0。 步驟2· Ν'-羥基-4-嗎啉-4_基-1，2,5·噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺
以氩氧化鉀（94 mg，1.7 mmol)處理4-[(Ε，Ζ)-(羥基亞胺 基）（嗎啉-4-基）甲基]-ΐ，2,5-噁二唑-3-胺（0.1 g，0.47 mmol) 於1，2-乙二醇（1.6 mL)中之溶液且在130°C下攪拌7 h。另外 以氫氧化鉀（53 mg，0.94 mmol)處理反應混合物且在140°C 下攪拌5.5 h。使反應混合物冷卻至〇。〇，用6.0 M HC1將其 中和，且藉由製備型LCMS純化以得到所要產物（70 mg， 70%)。LCMS之C7H12N503(M+H)+: m/z=214.1。 步驟3· N-羥基-4-嗎啉-4-基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯氣
在5-10C下’以亞硝酸納（32 mg ,0.47 mmol)於水（0.5 mL) 中之溶液逐滴處理Ν'-羥基-4-嗎啉-4-基-1，2,5-噁二唑-3 -甲 110989.doc •114· 1377060 醯亞胺醯胺（66 mg，0.3 mmol)於 6.0 M HC1(0.62 mL)中之溶 液且在0°C下攪拌2 h〇過濾懸浮液且以冰水洗滌固體以得到 所要產物（22 mg, 30%)。以乙酸乙酯（3〇 mL)萃取濾液，以 鹽水（10 mL)洗蘇卒取物，過滤且濃縮以得到含有微量雜質 之另外產物（23 mg，32%)。經合併之物質立即用於下一步 驟。 步驟4. N-(3-漠-4 -氟笨基）-Ν·-經基-4-嗎你-4-基-1，2,5-β惡二 唑-3-甲醯亞胺醯胺 以Ν，Ν二異丙基乙胺（45 pL，0.26 mmol)於乙腈（1 mL)中 之溶液處理N-羥基-4-嗎啉-4-基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯氯（40 mg，0.17 mmol)及 3-溴-4-氟苯胺（49 mg，0.26 mmol) 於乙醇（1 mL)中之溶液且攪拌62 h。藉由製備型HPLC純化 反應混合物以得到所要產物（32 mg，48%)。LCMS之 CnHMCIFNsOdM+H)'· m/z=386.0, 388.0 » 實例70 4-胺基-Ν’-羥基-N-l3_(3-羥基丙_ι_炔_ι_基）苯基]-以^噁 二唑-3-甲醯亞胺醯胺
H2N
OH 以N，N-二乙胺（74 μ、0.72 mmol)處理4-胺基-Ν'-羥基 -Ν-(3-碘苯基）-1，2,5-噁二唑_3_甲醯亞胺醯胺〇9 mg，55 μιηοΐ)、2-丙炔-1-醇（3.6 μί，62 μπιοί)、氣化雙（三苯膦）鈀 110989.doc .115 * 1377060 (11)(1 mg，2 μιηοΐ)及峨化銅（1)(0.4 mg，2 μηιοί)於 N，N-二甲 基甲醯胺（0.5 mL)中之溶液且在微波中120°C下將其加熱15 分鐘。以1··1乙腈/水（1.5 mL)稀釋反應混合物，過濾，且藉 由製備型LCMS純化以得到所要產物（4 mg，28%)。LCMS之 C12H12N503(M+H)+: m/z=274.0。 下表1中提供本發明之另外實例化合物。 表1
實例號 結構 名稱 製備方法 MS (M+1) 71 OH r/ iV-{4-[(£,Z)-[(3-氯苯基)胺 基](經基亞胺基)曱基]-1，2,5· 噁二唑-3-基}環戊甲醯胺 實例35 350.0 72 \ /H TFA Cl iV-{4-[(瓦Ζ)-[3-氯苯基)胺 基](經基亞胺基)曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}菸鹼醯胺三氟乙 酸鹽 實例35 359.0 73 oh TFA r/ iV-{4-[(瓦Ζ)-[3-氣苯基)胺 基](羥基亞胺基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}異菸鹼醯胺三氟 乙酸鹽 實例35 359.0 74 OH Cl’ 尽{4-[(瓦Ζ)-[3-氣苯基)胺 基](羥基亞胺基)甲基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-甲氧基苯甲醯 胺 實例35 388.1 75 ri 7V-{4-[(瓦Ζ)-[3-氣笨基)胺 基](羥基亞胺基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-曱氧基苯甲醯 胺 實例35 387.9 110989.doc -116- 1377060 76 广3 OH V w r/ #-{4-[(瓦Z)-[(3-氯苯基)胺 基](羥基亞胺基)曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲氧基笨甲 醯胺 實例35 388.0 77 f^\ 0H V yj r\ 2-氯-；V-{4-[(瓦 Z)-[(3-氯苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}笨曱醯 胺 實例35 391.9 78 r/ 3-氯-iV-{4-[(£,Z)-[(3-氣苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯 胺 實例35 391.9 79 OH ^>|Κ V y_/ n/ 4-氣-iV-{4-[(瓦 2)-[(3-氣苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯 胺 實例35 391.9 80 UH V W r.x TV*{4-[(£,Z)-[(3-氣苯基)胺 基](羥基亞胺基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3,3-二甲基丁醯 胺 實例35 352.0 81 HU. ι^Ίι N /nH2 H ΓΛ N\/ 4-胺基-ΛΚ3-溴苯基)-V·羥基 -1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯 胺 實例1 298.0， 300.0 82 N\/ 4-胺基-Λ/·(3->臭-4-曱基苯 基HV-羥基-l,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 實例1 312.1, 314.1 110989.doc •117- 1377060 83 〆 V/N 4-胺基-ΛΚ3-氣-4-甲氧基苯 基HV1-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲 醯亞胺酲胺 實例1 284.1 84 UH3 H3C h\ Λτ nvn 4-胺基-AK3,5-二曱基笨基)-Μ-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯胺 實例1 248.2 85 1_ n\ ^N：H3 \/N 4-胺基-iV-羥基-ΛΚ2-甲基苄 基)-1，2,5·嚼二唾-3_曱酿亞胺 醯胺 實例1 248.2 r 86 0 T CH^ H\ 八Λυηϊ NvN 4-胺基-iV-羥基-ΛΚ3-甲基苄 基)-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯胺 實例1 248.2 87 HgC^ 、。’ 4-胺基-Λ羥基-W-(4-甲基苄 基)·1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯胺 實例1 248.2 88 H\ 4-胺基-iV1-經基-iV-[2-(二氣曱 基)节基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醯 亞胺醯胺 實例1 302.1 r:Vr nvn 89 4-胺基-A^-經基-尽[4-(二氣甲 基)节基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醯 亞胺醯胺 實例1 302.1 90 NvN 4-胺基-AK3-乙基苯基)-Μ-羥 基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯 胺 實例1 248.1 110989.doc •118· 1377060
110989.doc -119· 1377060
110989.doc • 120- 1377060 106 ,Χ) Μ\ Λτ Ν、/ 4-胺基-/V1-羥基-ΑΚ3-填笨 基)-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醒胺 實例1 345.9 107 CH3 Ηϋ, ί^Τΐ Ν \/Ν 4-胺基-TV1-羥基-AK3-異丙基苯 基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 酲胺 實例1 262.2 108 η\ ΝνΝ 4·胺基-尽(3-溴-4-氟苯基 羥基-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺 醯胺 實例1 316.1 1 109 Ό 4-胺基-iV1-羥基-iV-(4-笨基丁 基)-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醯胺 實例1 276.2 110 Ν、〆 4-胺基-iV-羥基-iV-[3-(l,3-噁 唑-5-基)苯基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺 實例1 287.0 111 尸0^ iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-氣苯基)胺 基](經基亞胺基)曱基]·1，2,5-噁二唑-3-基}-4-氰基苯甲醯 胺 實例35 382.9 112 0 ΗΟ, ch3 \ Λ«ν \/Ν 4-胺基-•A/1-經基-Λ^·[1-苯基乙 基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺 醯胺 實例1 248.2 110989.doc -121 - 1377060
110989.doc -122- 1377060
110989.doc 123 · 、》、 1377060 124 UM i H iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-萘 醯胺 實例35 470.0， 472.0 125 cS如 #-{4-[(瓦 2)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-1-萘 醯胺 實例35 470.0， 472.0 126 > UH ί H 0 a 1-乙醯基-iV-{4-[(i：,Z)-[(3-溴 -4-氟苯基)胺基](羥基亞胺 基)曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基} 派咬-4-曱醯胺 實例35 469.0， 471.0 127 UM i H A。n、〆厂、 C/° Br #-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-演-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-β惡二 °坐-3-基}-2-糖 醯胺 實例35 409.9， 411.9 128 UM i H iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-1 笨基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}噻吩 -2-甲醯胺 實例35 425.9, 427.9 U0989.doc 124- 1377060 129 表 N 丨N (1 iV-H-[(在 z)-[(3-演-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-l-苯 基-5-(三氟曱基)-1Η-〇Λ唑-4-甲醯胺 實例35 553.9， 556.0 130 ) X如 φ ^ ^ HaC^^^NH τ 4-(乙醯基胺 基)-#-{4-[(尽 Z)-[(3-漠·4_ 氟苯 基)胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲 醯胺 實例35 476.9, 479.0 131 ΝΗ 'ρ 〇=/ h3c \0_J^ch3 CH^ {4-[({4-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4-氟笨 基)胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基） 羰基]苄基}胺基曱酸第三丁 酯 實例41 548.9, 551.0 132 σ "Λ F iY-{4-[(£,Z)-[(3-漠-4_ 氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-。惡二唑-3-基卜1-苯 幷噻吩-2-曱醯胺 實例41 475.9, 477.9 133 OH F iV-{4-[(£,Z)-[(3-漠-4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-β惡二α坐-3-基}-1，3-嘆°坐-4·曱醯胺 實例41 426.9, 428.9 110989.doc -125 - 1377060 134 P 尽{4-[C£,Z)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-1-苯 幷噻吩-3-甲醯胺 實例41 475.9, 477.9 135 OH P #-{4-[(£,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}噻吩 -3-甲醯胺 實例41 425.8, 427.9 136 i OH VnvXnh F iV-{4-[(瓦 2)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-lH-咪唾-2-甲醯胺 實例41 409.9， 411.9 137 Oh 0、 ‘/¾ F 7H4-[(五,2)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-4-曱 基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺 實例41 441.9， 443.9 138 ► OH F 7V-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1，2,3-隹二。坐-4-曱醯胺 實例41 427.9， 429.9 139 P iV-{4-[(£，ZH(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2，1-苯幷異噁唑-3-曱醯胺 實例41 460.9， 462.9 -126- 110989.doc 1377060 140 OH TCA \ Z ㈣ nh2 V 4-(胺基甲 基)#{4-[〇Ε,Ζ)-[(3-漠-4-氟 笨基)胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯曱 醯胺三氟乙酸鹽 實例41 448.9， 450.9 141 un ^ 1 ΛΚ3-溴-4-氟笨基)-7^-羥基 -4-({[(2-笨基乙基)胺基]羰 基}胺基)-1，2,5-噁二唑-3-甲 醯亞胺醯胺 實例43 463.0， 465.0 142 ) 卜 0 BK F ΛΚ3-溴-4-氟苯基)-4-{[(環戊 基胺基)羰基]胺基}-iV-羥基 -1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯 胺 實例43 426.9, 428.9 143 e iV-(3·演斗氟苯基)-4-({[(3-氰 基苯基)胺基]羰基}胺基)-Υ-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺 實例43 459.9, 461.9 144 X c 、F iV-{4-[(i；ZH(3-演-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-第 二丁基-1-甲基-114-°比11坐-5-甲 醯胺 實例35 480.0, 482.0 j 145 c ΛΜ4·[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氣苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-曱 氧基乙醯胺 實例35 387.9, 389.9 146 AH4-P,Z)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}環戊 曱醯胺 實例35 412.0, 413.9 147 "Γ AM4-[(瓦 Z)-[(3-、;臭-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-σ惡二 °坐-3-基} 丁酿 胺 實例35 385.9, 388.0 110989.doc • 127- iS) 1377060 148 々fxx A^-{4-[(£,Z)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-甲 基丙醯胺 實例35 386.0, 387.9 149 UH / #-{4-[(£，Ζ)-[(3-溪斗氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}丙醯 胺 實例35 371.9, 373.9 150 #-{4-[(£,Ζ)-[(3-漠-4·氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}環己 烷曱醯胺 實例35 426.0, 427.9 151 ) 々V 4-胺基-#-(2,3-二氣苯基)W-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺 實例47 288.0 152 h<\ ^ XXVr 、。’ 4-胺基-AK3-氯苯基)-Α^-羥基 曱基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯 亞胺醯胺 實例1 268.1 153 Cn cTO Rr 、P ΛΜ4-[(£,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-111-苯幷咪唑-5-甲醯胺三氟乙酸 鹽 實例35 460.0, 462.0 154 i AM4-[(在 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-苯 氧基乙酿胺 實例35 449.9, 451.8 155 〇 nW L #-{4-[(ί；,ΖΗ(3-漠-4-1 苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}環丁 烷曱醯胺 實例35 398.0， 400.0 156 UH ch3 o n々 l iV-{4-[(瓦 Ζ)·[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-3-甲 基丁酿胺 實例35 400.0， 402.0 110989.doc 128- 1377060 157 OH ° NV #-{4-[(瓦 2)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-。比 啶-3-基丙醯胺三氟乙酸鹽 實例35 449.0， 450.9 158 0 V #-{4-[(瓦 2)-[(3-溴-4-氟笨基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}喹啉 -6-曱醯胺 實例35 470.9， 472.9 159 〇 N^o7 k M{4-[C£,Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-氣苯氧基)乙醯胺 實例35 483.9, 485.9 160 0 N—d 丛 iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-溴苯氧基)乙醯胺 實例35 527.8, 529.9, 531.8 161 Fxx^rxF 〇 W i iv-H-[(在 Ζ)-[(3_ 漠 _4·氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-氟苯氧基)乙醯胺 實例35 468.0, 470.0 162 :七毒， 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-第三丁基苯氧基)乙醯胺 實例35 506.0, 508.0 163 ΛοτΝ^Χ 0 ^ Br 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-l,2,5-噁二唑_3-基}-2-(3-氣笨氧基)乙醯胺 實例35 483.9, 485.9 164 ί Xw^x ° Br 7V-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯 胺 實例35 518.0, 519.9, 522.0 165 Ν-{4-[(瓦 Ζ)·[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-β惡二唾-3-基}-2-(2-萘氧基)乙醯胺 實例35 500.1， 502.0 I10989.doc 129- 1377060 166 Cl ^OH M{4-[(在 Z)-[(3-演-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-2-(2,3-二氯苯氧基)乙醯 胺 實例35 517.8, 519.8， 521.8 167 #-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟笨基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-氯笨氧基)-2-甲基丙醯胺 實例35 511.9， 513.9 168 I L/ L iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-氯苯氧基)乙醯胺 實例35 483.8, 485.9 169 i och3 oh 〇 ^ l Y{4-[(瓦 Z)-[(3-演-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-嗯二唾-3-基}-2-(3-曱氧基苯氧基)乙醯胺 實例35 480.0， 481.9 170 iV-{4-[(瓦 2)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯氧基)乙醯胺 實例35 479.9, 481.9 171 iV-{4-[〇E,Z)-[(3-漠-4_ 氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-β惡二 °坐-3-基}-2_(2-曱氧基苯氧基)乙醯胺 實例35 480.0, 482.0 172 Mv. Br {4-[(在Ζ)-[(3-漠-4-說苯基)胺 基](經基亞胺基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基甲酸苄酯 實例35 449.9, 451.9 f173 UM Vvfh nV w Rr 、F iV-{4-P,Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}乙醯 胺 實例35 357.9, 359.9 110989.doc •130-
A 1377060 174 〈> . P #-{4-[(£,Z)-[(3-·;臭-4-1 苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}哌啶 -1-甲醯胺 實例48 427.0， 429.0 175 P AK3-溴-4-氟苯基)-4-({[(3-氰 基苯基)(甲基)胺基]羰基}胺 基)劣-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 實例48 473.9， 476.0 176 > HO, TFA C\i \/N 4-胺基-ΑΓ-羥基-iV-(6-甲基吡 啶-2-基)-1，2,5-噁二唑-3-甲醯 亞胺醯胺三氟乙酸鹽 實例45 235.1 177 P 4-({[苄基(甲基)胺基]羰基} 胺基)-Λ『-(3->臭-4-說苯基)-·/ν*-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺 實例48 463.0， 464.9 178 1_ n #-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-苯 基乙醯胺 實例35 434.0, 436.0 r 179 〇 7V-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺 實例35 464.0， 466.0 180 n ΛΜ4-[(五,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺 實例35 0 464.0， 466.0 I10989.doc 131 · 1377060 181 减Y η A^4-[(瓦 Z)-[(3·溴-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-甲氧基笨基)乙醯胺 實例35 464.0， 466.0 182 rj HO Ν W νΝ 4-胺基-iV-(2,4-二氯苯基) 羥基-1,2,5-噁二唑-3-羧醯亞 胺醯胺 實例45 288.0 183 1 ^vh-\ n ί Rr 、P #·{4-[(£,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-鳴二吐-3-基}-2-氛 基苯曱醯胺 實例35 444.9, 446.9 184 尽{4-[(βΖΗ(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-溴苯基)丙醯胺 實例35 525.9, 27.8， 529.8 185 OH V, i r/ F 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-溴苯基)丙醯胺 實例35 525.8， 527.8, 529.8 ^ 186 Oh v 1 r.\ F 尽{4-[(瓦ΖΚ(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-氣苯基)丙醯胺 實例35 481.9, 483.9 187 OH V L c iV-Η-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4·氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-氣苯基)丙醯胺 實例35 481.9, 483.9 110989.doc -132- 1377060 188 un 办h P #-{4-[(瓦 Z)-[(3-溴-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(2-氟笨基)丙醯胺 實例35 466.0， 467.9 189 V #-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-氟苯基)丙醯胺 實例35 465.9， 467.9 190 > F 尽{4-[(£,Z)-[(3-漠·4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(2-氣苯基)丙醯胺 實例35 481.9， 483.9 191 e #-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-甲基苯基)丙醯胺 實例35 462.0， 464.0 192 v 1 V 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴_4·氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-(三氟曱基)苯基)丙 醯胺 實例35 515.9, 517.9 193 i OH y_NH { 以h c F 尽{4-[(£,2)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-氟笨基)丙醯胺 實例35 465.9, 468.0 194 F iV-Η-[(瓦 Ζ)-[(3-漠·4·氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]·1，2,5·σ惡二嗤-3-基}-3-(2-曱氧基苯基)丙醯胺 實例35 477.9， 479.9 110989.doc - 133 -
1377060 195 ϊ/〇Η #-{4-[(瓦 ZH(3-溴-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-3-(3· 甲氧基苯基)丙醯胺 實例35 477.9， 480.0 196 H3C一O F #-{4-[(瓦 Z)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺 實例35 477.9， 479.9 197 > HiC F iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-甲基苯基)丙醯胺 實例35 462.0， 463.9 198 iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠·4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-[4-(三氟甲基)笨基]丙 醯胺 實例35 515.9, 517.9 199 1 3-[2,5-雙(三氟曱基)苯 基]善[(瓦Ζ)-[(3-演-4_氟苯 基)胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}丙醯 胺 實例35 583.9, 585.9 ψ 200 \ <UM Vnh V 3-[3,5-雙(三氟甲基)苯 基]-#-{4-[(£,Ζ)-[(3-溴-4-氟苯 基)胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}丙醯 胺 實例35 583.9, 585.9 110989.doc •134- (m 1377060 201 OH C iH4-[C£,Z)-[(3-溴-4-氟笨基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-甲 基-3-苯基丙醯胺 實例35 462.0, 464.0 202 (5¾¾ b/ f 2-苄基-#-{4-P,Z)-[(3-漠-4-氟苯基)胺基](羥基亞胺基)曱 基]·1，2,5-噁二唑-3-基}-3,3-二甲基丁醯胺 實例35 504.0, 506.0 203 4-胺基-ΛΚ5-氯-2-曱氧基苯 基)羥基-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺 實例1 284.1 204 Cl A H\ V^fNH2 3 \^N 4-胺基-iV-(5-孰-2-甲基笨 基)-V-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 實例1 268.1 205 Cl A h\ 4-胺基-iV-(5-氣-2-硝基苯 基羥基-l,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 實例47 299.0 ^ 206 ΦΛτ vN 4-胺基-ΛΚ5-氣-2-氟笨基)-W-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醢亞 胺醢胺 實例47 272.1 207 7V-{4-[(£,2H(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-[4-(三氟曱基)痛啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺 實例35 573.0， 575.0 110989.doc 135- 1377060 208 P 1-苄基-AM-{4-[(瓦 2)-[(3-演 -4-氟笨基)胺基](羥基亞胺 基)曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-第三丁基-1H-吡唑-5-甲醯胺 實例35 556.0， 558.0 209 P 2-(苄氧基)#{4-Ρ；ΖΗ(3-漠 -4-氟苯基)胺基](羥基亞胺 基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基} 乙醯胺 實例35 463.9， 466.0 210 > m F iV-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-(4-氣苯基)環戊甲醯胺 實例35 521.9， 523.9 211 iV-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-β惡二。坐-3-基}-3-苯 氧基苯甲醯胺 實例35 511.9， 513.9 212 ^'V\ 〇H V y> r/ V 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2,4,6-三氣苯甲醯胺 實例35 521.8， 523.8， 525.8 ^ 213 iV-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-甲 氧基苯甲醯胺 實例35 449.9， 451.9 214 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-曱 氧基苯甲酿胺 實例35 449.9， 451.9 110989.doc -136- 1377060 215 Μη Or M{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-l，2,5-噁二唑-3-基}-2,2-二苯基乙醯胺 實例35 510.0, 512.0 216 〇/ 7V-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-(三 氟甲氧基)笨甲醯胺 實例35 503.9, 505.9 217 Γ Γ Rr ΑΓ·{4-[(£,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲 氧基笨甲醯胺 實例35 449.9, 451.8 218 OH / \h. #-{4-[(瓦 2)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3,4-二甲氧基苯甲醯胺 實例35 479.9, 481.9 219 1 尽{4-[(瓦2)-[(3-漠-4-1 苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-硝基苯氧基)乙醯胺 實例35 494.9, 496.9 r 220 OH TFA iV-{4-[CE,Z)-[(3-';臭-4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-β惡二。坐-3-基}-2-氯 菸鹼醯胺三氟乙酸鹽 實例35 454.9, 456.9 221 iV-{4·[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}聯苯 基-4-甲醯胺 實例35 496.0, 497.9 110989.doc 137- 1377060 222 〇/ \ 7V-{4-[(在 Z)-[(3-演-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-(2,6-二氯苄基)-1，3-噻 唑-4-曱醒胺 實例35 584.8， 586.8， 588.8 223 允vfb #-{4-[(ί：,Ζ)-[(3·溴-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-2,6· 二甲氧基苯f醯胺 實例35 479.9， 482.0 224 > ο. W-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4·氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-鳴二吐-3-基}-4-硝 基苯甲醯胺 實例35 464.9， 466.9 225 rtS=£NV oh TFA 5-溴-ΑΗ4-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4-氟 苯基)胺基](羥基亞胺基)曱 基]·1，2,5-噁二唑-3-基}菸鹼 醯胺三氟乙酸鹽 實例35 498.8， 500.8， 502.8 226 UH V yJ Br 、F 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-β惡二 °坐-3-基}'-3,3-二曱基丁醯胺 實例35 413.9， 415.9 >227 °>vfh V w 〆 f iv-Η-[(瓦 Ζ)-[(3-演 _4·氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]·1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-噻吩基)乙醮胺 實例35 439.9， 441.9 228 Bf/ \ iV-Η-[(瓦 Ζ)-[(3-、;臭·4_ 氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-苯 基丁醯胺 實例35 462.0, 464.0 110989.doc 138- 1377060 229 -σ- A Η\ w 4-胺基-iV-(2->臭-5 -氯苯基)-·/ν*-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞 胺醯胺 實例47 332.0, 334.0 230 υη ΗΛ f 1CH3 \ HjC 一·-\ Η >—ΝΗ ry{ κ V \ / Hr F 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-2,2-二甲基丙醯胺 實例35 400.0, 401.9 231 > ΟΜ °V Nf TFA V-H V 7V-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-、;臭-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-4-(嗎 啉-4-基曱基)苯甲醯胺三氟 乙酸鹽 實例35 519.0, 521.0 232 JJH </w & \ jV-{4-[(£,Z)-[(3-漠-4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-4-[(1，1-二氧離子基硫代 嗎啉-4-基)甲基]苯甲醯胺三 氟乙酸鹽 實例35 567.0, 569.0 233 > r W 尽{4-[(五,Z)-[(3-演-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-(苯 基乙醯基)哌啶-4-曱醯胺 實例53 545.0, 547.0 234 …々Γ F ΛΜ4-[(£：,ΖΗ(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5·噁二唑-3-基}-1-(曱 磺醯基)哌啶-4-曱醯胺 實例53 505.0, 507.0 235 VN ΛΜ4-[(£,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-°惡二α坐-3-基}-2-° 比 啶-4-基-1,3-噻唑-4-甲醯胺三 氟乙酸鹽 實例35 504.0, 506.0 110989.doc 139- 1377060 236 UH 磁v 〆'0 々。卜 iV-{4-[(£,Z)-[(3-漠-4-氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-硝 基苯甲醯胺 實例35 464.9， 466.9 237 Br #-{4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-硝 基苯曱醯胺 實例35 464.9， 466.9 238 CFI； OH °rs^ Br #-{4-[(瓦 Z)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-異 丙基哌啶-4-甲醯胺三氟乙酸 鹽 實例55 469.0, 471.0 239 4-{4-[({4-[(瓦 Z)-[(3-·;臭-4-氟 苯基)胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基） 数基]-1，3-喔唾-2·基}派咬-1· 甲酸第三丁酯 實例51 510.0， 512.0* 240 VN iH4-[(£,Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-苯 基-1，3-噻唑-4-曱醯胺 實例35 502.9， 504.9 241 VN iV-{4-[(式 Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-甲 基-1,3-噻唑-4-曱醯胺 實例35 441.0， 443.0 242 V iV-{4-[C£,Z)-[(3-溴-4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-哌 啶-4-基-1,3-噻唑-4-甲醯胺鹽 酸鹽 實例52 510.0, 512.0 243 Br 、F iV-{4-[(£,Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-氰基笨氧基)乙醯胺 實例57 475.0, 476.9 110989.doc 140· 1377060 244 ，〇H F 3-[({4·[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟苯 基)胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基） 羰基]哌啶-1-曱酸第三丁酯 實例51 527.0, 529.0 245 UH Λ44-[(£,Ζ)-[(3-演-4-|l 苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-嗔二嗤-3-基卜 3-(3-硝基苯基)丙醯胺 實例51 493.0， 494.9 246 > UH \_ΝΗ ί W) JV-{4-p,Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基卜2-(3-硝基笨氧基)乙醯胺 實例51 494.9， 497.0 247 OH 〇 p^L· 0。々 iV-H-[(五,2)-[(3_ 漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-硝基苯氧基)乙醯胺 實例51 494.9， 496.9 248 > OH \ νΓ tfa c [(瓦 2)-[(3-漠-4-1 苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}哌啶 -3-甲醯胺三氟乙酸鹽 實例52 426.9， 429.0 249 HO 1FA N^N HaCT 尽{4-[(瓦Z)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲 基-2-0比咬-3-基-1，3·σ塞嗤-5-曱 醯胺三氟乙酸鹽 實例57 518.0， 520.0 250 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲 基-1,3-噻唑-5-甲醢胺 實例57 441.0， 443.0 110989.doc • 141 - 1377060 251 VN 2-胺基-V-{4-[(五,Z)-[(3-溴-4-氟笨基)胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-嚼二峻-3-基}·1，3-噻唑-4-曱醯胺三氟乙酸鹽 實例57 442.0, 444.0 252 #-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4·氟苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-4-甲 基-2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-5-甲 醯胺三氟乙酸鹽 實例51 519.0, 521.0 253 Λ44-[(瓦 Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲 基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺 實例51 585.0， 587.0 254 > #-{4-[(瓦Ζ)-[(3-漠外氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-l,2,5-噁二唑-3-基}-2,4-二甲基-l，3-噻唑-5-曱醯胺 實例57 455.0, 457.0 255 F 1-乙酿基-·Α^-{4-[(·£,Ζ)-[(3->·臭 -4-氟苯基)胺基Η羥基亞胺 基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基} 吡咯啶-2-甲醯胺 實例51 454.9, 456.9 256 > 〇^V>-T c 尽{4-[(瓦Ζ)-[(3-演-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1，5-二甲基-1Η-0比》坐-3-甲酿胺 實例35 437.9, 439.9 257 〇^Ny^T P ΛΜ4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-5-氣 -1-甲基-1Η-吡唑-4-甲醯胺 實例35 457.9, 459.9 110989.doc 142- 1377060 258 ^ { P AM4-[(瓦ZH(3-溴-4-氣苯基) 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 實例35 438.0， 440.0 259 ^L{ 。办 P #-{4-[(瓦 Z)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-卜甲 基-1H-咪唑-2-曱醯胺 實例51 424.1, 426.0 260 ► Urt V 4-[(乙醯基胺基)甲 基]-iV-{4-[(£,ZH(3-漠-4-氟笨 基)胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲 醯胺 實例56 491.0, 493.0 261 \\ ^ ΗΝ/Γ_\^'Τ jT ib Br^T F iY-{4-[(£,Z)-[(3·溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲 基哌啶-4-甲醯胺三氟乙酸鹽 實例58 441.0, 443.0 262 ► 丫 Γ Ογ你 Rr 1-乙醯基-iV-{4-[(瓦 Z)-[(3-溴 -4-氣苯基)胺基](經基亞胺 基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基} 哌啶-3-甲醯胺 實例53 469.0, 471.0 263 H3C /H 1-乙醯基-#-{4-[(£·,Ζ)-[(3-溴 -4-氟苯基)胺基](羥基亞胺 基)曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲基哌啶-4-甲醯胺 實例53 483.0, 485.0 110989.doc 143 · 1377060 264 r^O ζ 1-乙醯基-#-{4-[(瓦 Ζ)-[(3-溴 -4-氟苯基)胺基](羥基亞胺 基)甲基]-1，2,5-噁二咕-3-基}*4-苯基哌啶-4-甲§1胺 實例53 545.0, 547.0 265 4-(节基胺基)-Λ4(3-溴-4-氟 苯基)W-羥基-1，2,5-噁二唑 -3-甲醯亞胺醯胺 實例49 406.1, 408.0 266 Ο /Η - rQr^ V yj #-{4-[(瓦 2)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-1-乙 基哌啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 實例55 455.0, 457.0 267 〇, /'Α F Μ{4-[(ί：,Ζ)-[(3-漠-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基)甲 基]-1，2,5-°惡二嗤-3-基}-4-乙 基哌嗪_1-甲醯胺三氟乙酸鹽 實例48 456.0， 458.0 268 0 5鳥 〇 V 4-乙酿基漠 -4-氟苯基)胺基](羥基亞胺 基)甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基} 派嗪-1-甲酿胺 實例48 470.0， 472.0 269 Ν、， ΛΜ4-[(瓦 Z)-[(3-漠-4-氟笨基） 胺基](羥基亞胺基)曱 基]-l，2,5-噁二唑-3-基}-2-(l-乙基π底咬-4-基)-l，3-0¾<^坐-4-曱醯胺三氟乙酸鹽 實例55 538.0， 540.0 270 ΝνΝ 4-胺基-ΛΚ3-氰基-4-氟苯 基)羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺 實例1 263.1 110989.doc 144- 1377060 271 OH / Rr F #-(3-溴-4-氟苯基羥基 -4-[(l，3-噻唑-4-基甲基)胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醢亞胺 醯胺 實例60 413.0, 415.0 272 /H N H 》一NH ! M AK3-溴-4-氟苯基)-4-[(4-氰基 苄基)胺基]羥基-1，2,5-噁 二唑-3-曱酿亞胺醯胺 實例60 431.0, 433.0 273 » H f\ 4-胺基-#-(3-氣-5-氟苯基)-iV'-羥基-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞 胺醯胺 實例1 272.0 274 HU. N Fr^sV' 、/ 4-胺基-#-[3-(二氟甲基)苯 基]-V-羥基-l,2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺 實例1 270.1 275 〇H TFA Br ΛΚ3-溴-4-氟苯基)-iV'-羥基 -4-{[(l-曱基哌啶-4-基)甲基] 胺基}-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞 胺醯胺三氟乙酸鹽 實例60 427.0, 429.0 276 ί ^OH 2TFA /—NH V w 〆V ΛΚ3-溴-4-氟苯基)W-羥基 -4-{[4-(哌嗪-1-基曱基)苄基] 胺基}-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞 胺醯胺雙(三氟乙酸鹽） 實例60 504.0, 506.0 277 2TFA n/〇H H3C n-f F ΛΚ3-溴-4-氟苯基)-4·({4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]节基}胺 基)-V-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺雙(三氟乙酸 鹽） 實例60 532.2, 534.2 145- 110989.doc :s) 1377060
110989.doc 146- 1377060 285 Η mvn 4-胺基-IT-羥基·Ν-[3-(ψ氡基 甲基)苯基]-1，2,5-°S二啥-3-甲醯亞胺鏟胺 實例1 264.1 286 γ n、〆 4·胺基·ΛΤ-羥基-#-[3-(3-甲氧 基丙-1-炔小基)苯基]-1，2,5-噁二唑-3-曱酲亞胺醞胺 實例70 287.9 287 4-胺基-V-羥基-AK2-甲基 •1，3-苯幷噁唑·4·基)-1，2,5-噁 二唑-3-甲醯亞胺醯胺 實例1 275.0 288 ► ▼ 4-笨胺基-ΛΚ3-溴-4-氟苯 基)羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲酿亞胺醯胺 實例69 392.0, 394.0 289 NiS：52^ OH 尽(3-溴·4-氟苯基)-Μ·羥基 -4-[(吡啶-4-基甲基)胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺 醢胺三氟乙酸鹽 實例63 406.9, 408.9 290 > OH / \ 、N ΛΚ3-溴_4·氟苯基)-4-[(3-氣基 苄基)胺基]-V-羥基-1，2,5-噁 二。全-3-_甲酿亞胺醯胺 f例64 430.9, 432.9 *([M-Boc+H]+H)+
實例A 人類吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO)酶檢定 具有N-終端His標記之人類吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO)表 現於E.coh·中且經純化至均質。IDO催化色胺酸吲哚核之0比 咯環氧化裂解以獲得甲醯基犬尿胺酸。如文獻中所述 H0989.doc • 147- 1377060 在室溫下，在20 mM抗壞血酸鹽、5 μΜ亞曱基藍及0.2 mg/mL過氧化氫酶存在下在50 mM磷酸鉀緩衝液（pH 6.5)中 使用95 nM IDO及2 mM D-Trp進行檢定。在由於形成Ν'-曱 醯基犬尿胺睃而使吸光度在321 nm處增加之後，連續記錄 初始反應速率。參見.Sono，M.、Taniguchi，T.、Watanabe， Υ·及 Hayaishi，Ο. (1980) «/·出〇/· CTze/w. 255，1339-1345 » 認 為IC5〇小於約1 〇〇 μΜ之本發明之化合物有活性。 實例Β 測定基於HeLa細胞之吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO)之抑制劑 活性/犬展胺酸檢定
HeLa細胞（#CCL-2)自美國組織培養保存中心（American
Type Tissue Culture Collection)(ATCC，Manassas, VA)獲得 且常規保存於具有2 mM L-麩胺醯胺及經調整含有1.5 g/L 重碳酸納之Earle’s BSS、0.1 mM非必需胺基酸、1 mM丙酮 酸鈉及10 °/。胎牛血清（均來自Invitr〇gen)之最低必需培養基 (eagle)中。將細胞保持於37它下充有5%(：〇2之加濕培養箱 中。如下進行檢定：將HeLa細胞以5χ 103/孔之密度於96孔 培養板中接種且生長隔夜。次日，將IFN_y(5〇 ng/mL最終濃 度）及化合物之連續稀釋物（培養基總體積為2〇〇 μΙ〇添加至 細胞中。培育48小時後’將每孔140 pL上清液轉移至新96 孔板中。將10 μί 6.1 N三氣乙酸（#T0699, Sigma)混合至各 孔中且在50°C下培育30分鐘以使得藉由吲哚胺2,3·二氧化 酶所產生之曱醯基犬尿胺酸水解成犬尿胺酸。隨後將反 應混合物以2500 rpm離心1〇分鐘以移除沉澱物。將每孔1〇〇 110989.doc •148· 1377060 μΙ>上清液轉移至另一96孔板中且將其與100 μΐ 2%(w/v)對 一曱胺基本甲酸（#15647-7，Sigma-Aldrich)在乙酸中混合。 使用SPECTRAmax 250微盤判讀儀（分子裝置（Molecular Devices))在480 nm處量測得自犬尿胺酸之黃色。將l-犬尿 胺酸（#K8625，Sigma)用作標準物。於100 pL培養基中製備 標準物（240、120、60、30、15、7.5、3.75、1.87 μΜ)且將 其與等體積之2°/〇(w/v)對二甲胺基苯曱醛混合。測定個別濃 度下之抑制百分比且獲得二次平均值。藉由使用非線性回 歸分析數據以產生IC50值（Prism Graphpad)。參見：Takikawa Ο 等人（1988)· Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular activity. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8。認為IC50 小於約10 0 μΜ之本發明之化合物有活性。
實例C 測定IDO抑制劑對經IDO表現樹突狀細胞抑制之Τ細胞增 殖的作用。 藉由白細胞單采術（leukophoresis)自人類周邊單核細胞 收集單核細胞。隨後使用補充有10%胎牛血清及2 mM L·麩 胺酿胺（均來自Invitrogen)之RPMI 1640培養基將單核細胞 以1 X 106細胞/孔之密度在96孔板中接種。在3 7°C下培養隔夜 之後附著型細胞保留在盤上。隨後以100 ng/m丨GM-CSF(# 300-03, PeproTech)及 250 ng/ml IL-4(#200-04, PeproTech)刺 110989.doc -149- 1377060 激附著型單核細胞歷時5-7天’隨後以自鼠傷寒沙門桿菌 ί>τ?/Η·»ίΜγζ·ι^)(#437650，Sigma)之 5 pg/mL LPS 及 50 ng/mL IFN-y(#285-IF，R&D Systems)另外活化 2天以誘 發樹突狀細胞成熟。 樹突狀細胞活化之後，以補充有100-200 U/mL IL-2 (#CYT-209，ProSpec-Tany TechnoGene)及 100 ng/mL抗-CD3 抗體（#55 5336, PharMingen)、T細胞（2-3><105細胞/孔）及11)〇 化合物之連續稀釋物之完全RPMI 1640替換該培養基。又培 育2天之後，藉由BrdU合併檢定，根據製造商之說明書使用 比色細胞增殖 ELISA 套組（#1647229, Roche Molecular Biochemicals)量測T細胞增瘦。在10 μΜ BrdU標記溶液存在 下將細胞繼續培養16-18小時》隨後移除標記培養基，且將 每孔200 pL FixDenat添加至細胞中並在室溫下培育30分 鐘。移除FixDenat溶液且添加100 pL/孔抗-BrdU-POD共軛 抗體工作溶液。在室溫下進行反應90分鐘。隨後移除共軛 抗體，且以200 μ!^/孔洗滌溶液將細胞沖洗三次。最後，添 加100 KL/孔基質溶液且在顯色期間使用微板判讀儀 (Spectra Max PLUS，分子裝置）獲得結果。不同時間點處獲 得多個讀數以確保數據在線性範圍内。該數據自重複實驗 中常規獲得，且包括適當對照物。參見：Terness P等人 (2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3 -di oxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med. 196(4):447-57 ；及 Hwu P 等人（2000). Indoleamine 110989.doc -150- 1377060 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 164(7):3 596-9。認為ICsq小於約100 μΜ之本發明之化合物 有活性。
實例D 活體内測試IDO抑制劑之抗腫瘤活性 可使用修飾腫瘤同種異體移植/異種移植協定來測試活 體内抗腫瘤功效。舉例而言’文獻中已描述在免疫功能正 # 常小鼠體内1D0抑制可與細胞毒素化學療法協同（Muller， A. J.等人）。藉由將免疫功能正常異體同質小鼠體内所生長 之鼠腫瘤異種移植模型（例如，B 1 6及相關變異體、CT-26、 LLC)中研究性IDO抑制劑之協同效應與經中和抗_CD4抗體 處理之異體同質小鼠體内所觀察之協同效應相比較，或比 較免疫功能不全小鼠（例如nu/nu)體内所生長之相同腫瘤， 從而展示此協同作用依賴於τ·細胞。 免疫功能正常小鼠對免疫功能不全小鼠體内之不同抗腫 • 瘤效應之概念亦允許測試作為單一藥劑之研究性IDO抑制 劑。舉例而言，LLC腫瘤在其異體同質宿主菌株（C57B1/6) 中生長良好。然而，若此等小鼠經ID〇抑制劑對安慰 劑）處理’則顯著延遲病毒形成，從而暗示ID〇抑制為生長 抑制（Fnberg，M.等人卜根據此邏輯，吾人可檢驗ID〇抑制 在C5 7B1/6免疫功能正常小鼠體内所生長之llc異種移植 腫瘤模型中之功效且將其與ID〇抑制劑對裸鼠或SCID小鼠 (或經中和T細胞活性之抗體處理之C57B 1/6小鼠）體内所生 H0989.doc • 151 - 1377060 長之LLC腫瘤之效應相比較。由於消除腫瘤介導之免疫抑 制性IDO活性之效應將可能視不同腫瘤模型之免疫原性潛 能而異，因此可對腫瘤細胞作基因修飾以增加其免疫原性 潛能。舉例而言，B16.F10細胞中+之GM-CSF表現增加其免 疫原性潛能（Dranoff，G.等人）。因此，在一些腫瘤模型（例 如B16.F10)中，可產生表現諸如GM-CSF之免疫刺激蛋白質 之多純系且測試自免疫功能正常與免疫功能不全兩種小鼠 體内之此等腫瘤細胞確定的IDO抑制劑對抗腫瘤之生長抑 制效應。 評定活體内IDO抑制劑效能之第三種方法採用‘預免疫， 鼠腫瘤同種異體移植/異種移植模型。在此等模型中，使免 疫功能正常小鼠對一或多種特異性腫瘤抗原敏感以模擬治 療性抗腫瘤疫苗接種^此預致敏小鼠，當隨後在異種移植 實驗中受鼠腫瘤細胞株（具有與用於免疫之彼等腫瘤抗原 類似之腫瘤抗原）激發時其將具有經免疫系統調節之抗腫 瘤反應。已展示IDO表現削弱抗腫瘤反應且使異種移植物更 快速生長。重要的是’此模型申腫瘤生長經ID〇抑制劑i _ΜΤ 抑制（Uyttenhove，C等人）。由於IDO活性允許Ρ815腫瘤生長 且IDO之特異性抑制因而應為生長抑制，因此此模型尤其具 有吸引力。 最後’治療性免疫可用於評估活體内ID0抑制劑之影響。 舉例而言，已證明可使用B16_BL6細胞以靜脈注射腫瘤細 胞’隨後以經該等腫瘤細胞表現之充分特徵化之免疫原性 肽（例如TRP-2; S VYDFFVWL)處理來激發Blk/6小鼠（Ji等人 110989.doc • 152- 1377060 之 J，Immunol，2005，175:1456-63)。重要的是，諸如抗 -CTL-4抗體之免疫系統改質劑可改善對該等治療性免疫之 反應。IDO抑制劑之影響可以類似方式評估以或不以ID〇 抑制劑進行腫瘤肽免疫。功效藉由存活動物（發病時間）或藉 由在指定時間點量測腫瘤至肺及/或其他器官中之轉移而 評定。 在任何/所有上述模型中，亦可能直接及/或間接量測腫瘤 反應性免疫細胞之數目及/或活性。量測腫瘤反應性免疫細 β 胞之數目及/或活性之方法已完全破定且可使用熟習此項 技術者所熟悉之技術進行（Current Protocols in
Immunology，第 4卷，Coligan，J.E.等人；Immunotherapy of Cancer，Human Press，2006, Disis，M.L. ’ 及其參考文獻）。 概念上’ IDO之免疫抑制效應減小可導致腫瘤特異性免疫細 胞數目或反應性增加。另外，當IDO抑制與例如化學療法及 /或免疫調節劑（例如抗-CTLA4抗體）之其他治療組合時，其 可進一步增加腫瘤反應性免疫細胞之數目或反應性。 ® 可使用標準腫瘤技術進行所有同種異體移植/異種移植 實驗（Corbett等人所評論）。可使用熟習此項技術者所熟悉 之技術將基因（例如IDO、GM-CSF)選殖及引入腫瘤細胞株 中（Sambrook，J等人所評論）。參見：Corbett，T.、Polin，L_ 等人之In vivo methods for screening and preclinical testing· Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approva卜第 2版 Teicher，B.A.及 Andrews，P.A.，Gumana 110989.doc -153 - 1377060
Press Inc., Totowa，NJ，2004 ; Dranoff，G·，Jaffee，E.等人之 Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 90:3539-3543, 1993 ； Friberg， M.， Jennings, R. 等人之 Indoleamine
2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection. Int. J. Cancer: 101:15 1-155, 2002 ； Muller, A. J.，DuHadaway，J.B.等人之 Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Binl, potentiates cancer chemotherapy. Nat. Med. 11:312-319, 2005 ； Sambrook, J, Russel, D. Molecular Cloning: A laboratory Manual (第 3版）.
Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY, USA. 2001 ;及 Uyttenhove，C, Pilotte，L.等人之 Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med. 9:1269-1274, 2003 »
實例E 活體内測試人類免疫功能不全病毒-l(HIV-l)腦炎模型中之 IDO抑制劑 1.細胞分離及病毒感染 單核細胞及PBL可藉由白細胞去除術（leukopheresis)之逆 流離心淘析自HIV-1、2及肝炎B血清反應陰性供體中獲得。
Il0989.doc •154- 1377060 使用TeHon燒瓶在補充有10%熱去活組合人類血清、1%麩胺 醜胺、50 pg/mL建它黴素（gentamicin)、10 pg/mL環丙沙星 (ciprofloxacin)(Sigma)及1〇〇〇 u/mL高純度重組人類巨噬細 胞囷落刺激因子之 Dulbecco’s Modififed Eagle’s Medium (DMEM，Sigma-Aldrich)中將單核細胞在懸浮培養物中培 養。培養7天之後，以病毒感染劑量為0.01之HIV-1ADA感染 MDM。 2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠 可購買四週齡雄性NOD/C.B-17 SCID小鼠（Jackson實驗 室）。將動物維持在無病原體條件下之無菌微隔離籠中。PBL 移植前三天，將所有動物經腹膜内注射大鼠抗-CD122(0.25 毫克/小鼠）且在PBL注射（2〇χ106細胞/鼠）前一天與後三天 兩次腹膜内注射家兔脫唾液酸-GM1抗體（0.2毫克/ 鼠）（Wako)。在PBL重組產生 hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠 後八天，顱内（i.c.)注射HIV-1ADA-感染之MDM(10 gL中 3 xlO5個細胞）。在顱内注射HIV-1感染之MDM後，立即將 hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠皮下（s.c)植入對照物（媒劑） 或化合物顆粒（14或28天緩慢釋放，創新性研究）。設計初步 實驗以證實經IDO化合物處理之hu PBL-NOD/SCID HIVE動 物體内誘導病毒-特異性CTL。此藉由四聚體染色及神經病 理學分析MDM自腦組織中消除而得以證實。隨後，設計實 驗分析人類淋巴細胞重組、體液性免疫反應及神經病理學 變化。在此等實驗中，動物在顱内注射人類MDM後第7天 出血且在第I4及21天犧牲。收集於含EDTA試管中之血液用 110989.doc -155-
1377060 於進行流式細胞計數且血聚用於使用ELISA (Beckman Coulter™)偵測HIV-1 p24。藉由西方墨點試驗根據製造商說 明書（Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit, Calypte Biomedical)偵測HIV-1-特異性抗體。在經對照物及化合物 處理之動物體内偵測到類似量之病毒特異性抗體。可使用 三種不同人類白血球供體進行總共三個獨立實驗。 3. FACScan分析hu PBL-NOD/SCID HIVE小鼠之周邊血液及脾 在顱内注射人類MDM後第1-3週可對周邊血液進行雙色 FACS分析且在顱内注射人類MDM後第2及3週可對脾細胞 進行雙色FACS分析。在4 °C下，以螢光染料-共軛單株 Abs(mAbs)將細胞培育至人類 CD4、CD8、CD56、CD3、 IFN-y(eBioscience)中30分鐘。為評估細胞免疫反應，IFN-γ 細胞内染色與抗-人類CD8及FITC-共軛抗-鼠CD45組合進 行以排除鼠細胞。為測定Ag-特異性CTL，對植物血凝素 (phytohemaglutinin)/介白素-2(PHA/IL-2)-刺激之脾細胞進 行 HIV-lgag(pl7(aa77-85)SLYNTVATL， SL-9)及 HIV-lpo1 [(aa476-485)ILKEPVHGV，IL-9]之別藻藍蛋白共軛四聚體 染色。根據NIH/美國國家免疫與傳染病研究所（National
Institute of Allergy and Infections Disease), National Tetramer Core Facilities之建議對細胞進行染色。使用 CellQuest軟體（Becton Dickinson Immunocytometry System) 以FACS CaliburTM分析資料》 4.組織病理學及影像分析 在顱内注射MDM後第14及第21天收集腦組織，在4%磷酸 110989.doc -156- ：S) 1377060
鹽緩衝之三聚甲醛中固定且嵌入石蠟中或在-8〇°C下冷凍 以備後用。自嵌入塊切割冠狀切面以識別注射位點。對於 各小鼠，自人類MDM注射位點切割30-100(5-μιη-厚）個連續 切面且分析3-7個切片（10個分離切面）。以二甲苯將腦切面 脫去石蠟且使其在梯度醇t水合。根據基本間接協定，使 用抗原復原而進行免疫組織化學染色，抗原復原藉由在 0.01 mol/L檸檬酸鹽緩衝液中加熱至95°C歷時30分鐘達 成。為識別小鼠腦中之人類細胞，使用識別所有人類白血 球之波形蛋白（vimentin)之mAb(l:50，3B4純系，Dako Corporation)。分別以 CD68(1:50稀釋，KP1 純系）及008^1:50 稀釋，144B純系）抗體偵測人類MDM及CD8 +淋巴細胞。以 HIV-1 p24之mAb(l:10，Kal-Ι純系，均來自Dako)標記經病 毒感染之細胞。以Iba-Ι抗體（1:500，Wako)偵測反應性鼠微 膠質細胞。以得自細胞藥理學系，申心研究所，醫學研究 院，Hokkaido大學，Sapporo, Japan(the Department of Cell
Pharmacology, Central Research Institute, Graduate School
of Medicine’Hokkaido University, SaPporo, japan)之 Abs頸 現人類IDO(huIDO)之表現。初級抗體以適當經結合生物素 之二級抗體偵測且以抗生物素蛋白-生物素複合體 (Vectastain Elite ABC套組，Vector實驗室）及經辣根過氧化 物酶（HRP)偶合之葡聚糖聚合物（Envisi〇n，Dak() Corporation)顯現。經免疫染色之切面經邁爾氏蘇木精 (Mayer’shematoxylin)進行對比染色。其中刪除初級抗體或 併入不相關IgG同型之切面用作對照物。兩位獨立觀察者以 -157- 110989.doc 1377060 盲法計數來自各小鼠之各切面中之CD8 +淋巴細胞、CD68 + MDM及HIV-1 p24 +細胞的數目。以Nikon Eclipse 800顯微鏡 (Nikon Instruments Inc)進行光顯微檢驗。如先前所述藉由 電腦辅助影像分析（Image-Pro® Plus，Media Cybernetics)對 Ibal進行半定量分析（免疫染色所占面積百分比）。 5. 統計分析 使用Prism(Graph Pad)以用於比較之學生t-檢驗及 ANOVA進行數據分析。認為P-值<0.05有意義。
6. 參考文獻
Poluektova LY、Munn DH、Persidsky Y及 Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8):3941-9 o 對於熟習此項技術者而言，除本文所述之彼等内容外， 本發明之各種修改將自以上描述顯而易見。亦希望該等修 改處於隨附申請專利範圍之範疇内。本申請案中所引用之 各參考文獻（包括所有專利、專利申請案及公開案）均以引用 的方式全部併入本文中。 110989.doc -158- :S)

Claims (1)

1377060 μ年4月^日修(袋：)正本 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物： 第095116584號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇1年4月）
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W、χΐ 及 X2係獨立選自（CRaRb)t、（CRaRb)u〇(CRaRb)v、
(CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、（CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v、 (CRaRb)uC(0)〇(CRaRb)v、（CRaRb)uC(S)(CRaRb)u、 (CRaRb)uC(S)NRe(CRaRb)v、（CRaRb)uS(0)(CRaRb)v、 (CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v、（CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v、 (CRaRb)uS(0)2NRc(CRaRb)v、（CRaRb)uNRc(CRaRb)j (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v ； R2為H'Cw烷基或(：3_7環烷基； R3lR5a係獨立選自Cw烷基、C2_8烯基、C2.8炔基、芳 基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其各未經取代或經1、 2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：函基' C卜6烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、（：卜4鹵烷基、C/、CN、 N02、ORel、SRe丨、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)0Re丨、 OC(0)Rf丨、0C(0)NRglRh丨、NRg丨C(0)NRg丨Rh丨、NRglRh丨、 NRe，C(0)Rfl > NR8，C(0)0Rel ' C(=NRi)NRglRh, ' NRg】C(=NRj)NRglRhl、P(Rn)2、p(〇Rel)2、P(0)RelRfl、 P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl ； U0989-I010427.doc 1377060 尺31)係芳基或雜芳基，其各未經取代或經1、2、3、4或5 個獨立選自下列各基图之取代基取代：函基、Cw烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、Cm鹵烷基、Cw羥基烷基、Cy2 ' CN、N〇2、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、C(0)〇Rel、 0C(0)Rfl、〇C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、C(=NRi)NRglRhl、 NRg,C(=NRi)NRglRh, ' P(Rn)2 ' P(ORel)2 ' P(0)RelRfl χ P(0)0Rel0Rn x S(0)Rf, ^ S(0)NR8lRh, ' S(0)2Rfl^ S(0)2NRg,Rhl ; R係氮、Ci_8烧基、C2-8稀基、C2-8快基、芳基、環烧 基、雜芳基或雜環烷基，其中該C,-8烷基、C2_8烯基、c2.8 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各未經取代或 經1、2、3 ' 4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代： 鹵基、CN6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、<^.4 羥基烷基、Cy2、CN ' N〇2、〇Rei ' SRel ' C(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(O)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRglC(0)〇Rel、c(=NRi)NRglRhl、NRglC(=NRi)NRglRhl、 P(Rflh、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rn、S(0)Rn、 S(0)NRgiRhl、s(0)2Rfl及 S(0)2NRglRh】； Cy1及Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷 基’其各未經取代或經1、2、3、4或5個獨立選自下列各 基團之取代基取代：鹵基、Ci.4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 Cu 卤烷基、CN、N02、ORe3、SRe3、C(0)Rf3、C(0)NRg3Rh3、 110989-1010427.doc • 2 - 1377060 C(0)0Re3、0C(0)Rn、0C(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、 NRg3C(0)Rh3、NRg3C(0)0Re3 ' C(=NRi)NRglRhl、 NRg,C(=NRi)NRg,Rh, ' P(Rf3)2 ' P(ORe3)2 ' P(0)Re3Rf3 ' P(0)0Re30Rf3、S(0)Rf3、S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rf3及 S(0)2NRg3Rh3 ； Ra及Rb係獨立選自H、鹵基、Cn6烷基、C2.6烯基、C2-6 炔基、Cm自烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、 芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、 CN、N〇2 ' ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4 ' C(0)0Re4、 0C(0)Rf4、OC(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、 NRg4C(O)0Re4 ' C(=NRi)NRglRhl、NRg丨C(=NRi)NRg丨Rhl、 P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(〇)Re4Rf4、p(〇)〇Re4〇Rf4、S(0)Rf4、 S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf4及 S(0)2NRg4Rh4 ; Rc為H、Ci-6院基、Ci_6鹵烧基、C2-6稀基、C2-6快基、 芳基、環烷基、芳基烷基或環烷基烷基； Rd&H、ORdl、CN或 N02 ; Rdl為H、Cw烷基、CN6鹵烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、 芳基、環烷基、芳基烷基或環烷基烷基； Rel、Re3及Re4係獨立選自Η、C丨-6烷基、C丨.6鹵烷基、 C2_6烯基、（C,-6烷氧基）·〇^.6烷基、C2_6炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳 基烷基及雜環烷基烷基； Rfl、RfW4係獨立選自H、Ci_6烷基、〇γ6_烷基、C2-6 烯基、C2·6灰基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； I10989-I010427.doc 1377060 Rgl、Rg3&Rg4係獨立選自Η ' C丨-6烷基、Cu鹵烷基、 Cz-6烯基、Cw炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基 烷基； Rhl、Rh3及Rh4係獨立選自Η、C丨·6烷基、C丨_6鹵烷基、 Cw烯基、CM炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基 烷基； 或！^1及Rhl連同其所連接之Ν原子形成4-、5· ' 6-或7-員雜環烷基；
或Rg3及Rh3連同其所連接之N原子形成4- ' 5-、6-或7-員雜環烧基； 或Rg4及Rh4連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7-員雜极烧基； R、H、CN或 N02 ; a為0或1 ; b為0或1 ; η為0或1 ;
Ρ為0或1 ; ί獨立為1、2' 3'4、5或6; U獨立為〇、1、2、3、4、5或6 ;且 ν 獨立為〇、1、2、3、4、5或 6 ; 其中： "雜環烷基"係非芳族、不飽和或飽和、具有3至1〇冷 原子之單環或雙環基團，其中1至4個成環原子係獨立 自〇、Ν及S之雜原子，其中該雜環烷基具有或不具有一 110989-1010427.doc -4- 夕個方族環與該雜環烷基稠合，且該雜環烷基之成環碳 原子及雜原子可未經取代或經氧基或硫離子基取代； 雜芳基"係芳族單環或雙環基團，其具有3至14個成環 原子及至少1至4個獨立選自〇 ' s之環成員。雜芳基包 括單環及多環（例如具有2 ' 3或4個稠環）系統，其中雜芳 基中任何成環N原子亦可經氧化以形成N氧部分； 環烷基"係非芳族單環或雙環烴基，其具有環化烷基或 烯基及3至1〇個碳原子，其中該環烷基具有或不具有一或 多個芳族環與該環烷基稠合，且其中一或多個成環碳原 子可經氧化為含氧基或硫化物取代基； "芳基"係苯基或萘基； ’芳基烷基"係經芳基取代之Cl_6烷基； "環烷基烷基"係經環烷基取代之烷基； 雜芳基烷基"係經雜芳基取代之C|_6烷基； 雜環烷基烷基”係經雜環烷基取代之Ci 6烷基。 2.如請求項丨之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 為0 〇 3·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中ρ 為1。 4. 如請求項丨之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b 為Η。 5. 如請求項丨之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 係苯基，其未經取代或經丨' 2、3、4或5個獨立選自下列 110989-1010427.doc 1377060 各基團之取代基取代：鹵基、C,-6烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、Cu 鹵烷基、Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rn、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、〇C(0)Rn、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)ORel、 P(Rfl)2、P(ORel)2、P(〇)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、S(0)Rfl、 S(0)NRglRhl、S(0)2Rn及 S(0)2NRglRhl。 6_如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中a 與b均為0。 7·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中a 為0。 8. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中b 為1。 9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3b 係雜芳基，其未經取代或經1、2、3、4或5個獨立選自下 列各基團之取代基取代：鹵基、CU6烷基、C2-6烯基、C2_6 炔基、C,.4 鹵烷基、Cy2、CN、N02、ORel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NRglRhl、C(0)0Rel、0C(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rn、NRglC(0)ORel、 P(Rfl)2、P(ORel)2、P(〇)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、S(0)Rfl、 S(0)NRglRM、S(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 10. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 為（CRaRb)A (CRaRb)uC(0)(CRaRb)v。 11. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為Η。 110989-1010427.doc • 6 - 1377060 12·如請求項11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 為0 〇 13. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p 為1。 14. 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，盆中 R、H。 皿’、 15·如請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中％ 為（CRaRb)t或（CRaRb)uC(0)(CRaRb)v。 16. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其十& 為0。 、 17. 如請求項16之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中匕 為0。 ' 18_如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3b係笨基，其未經取代或經1、2、3、4或5個獨立選自下 列各基團之取代基取代：鹵基、Cl—6烷基、c26烯基、C26 快基'匸1.4鹵烧基、€丫2、01^、1^〇2.、〇1^1、|§1^1、（]：(〇)1^1、 CWNRgV1、C(0)0Rel、〇C(〇)Rfl、0C⑼NRglRhl、 NRglC(〇)NRgiRhi、NRgiRhl、NRglc(〇)Rfl、NRglc(〇)〇Rel、 p(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、p(〇)ORei〇Rfi、s(〇)Rfl、 SCC^NW1、s(0)2Rfl及 S(0)2NRglRhl。 19. 如請求項15之化合物’或其醫藥學上可接受之鹽，其中b 為1 〇 20. 如請求項19之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 尺3|5係雜芳基，其未經取代或經1、2、3、4或5個獨立選自 110989-1010427.doc 1377060 下列各基團之取代基取代：鹵基、Cw烷基、c2.6烯基、 C2-6炔基、c,-4_ 烷基、Cy2、CN、N02、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、 C(0)NR81Rhl x C(O)0Rel ' 0C(0)RfI > 0C(0)NR8lRhl ' NRglC(〇)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、NRglC(0)0Rel、 P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)〇Rel〇Rfl、S(0)Rfl ' SCCONR^r»11、s(0)2Rn&S(0)2NRglRhl。 21. 如請求項i之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 與P均為0。 22. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中χι 為（CRaRb)t、（CRaRb)uC(0)(CRaRb)v、 (CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)^(CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v。 23. 如請求項1之化合物，其具有式：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： χ1 為（CRaRb)A (CRaRb)uC(0)(CRaRb)v ; R3a為Ci-8烷基、C2.8烯基、C2-8炔基、芳基 '環烷基、 雜芳基或雜環烷基，其各未經取代或經1、2、3、4或5個 獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、Ci 6烷基、c2.6 稀基、C2-6炔基、Cu鹵烷基、Cm羥基烧基、Cy1、CN、 N〇2'0Re, . SRel ^ C(0)Rfl ' C(0)NRg,Rhl ^ C(0)0Rel ^ 〇C(0)Rfl、〇c(〇)NRgiRhi、NRgic(〇)NRglRhl、NRglRhl、 I10989-1010427.doc 1377060 NRglC(0)Rf, > NRg,C(0)0Rel ^ C(=NRi)NRg,Rhl ^ NR8 C(=NR,)NRg,Rhl ' P(Rf,)2 ' P(ORe,)2 % P(〇)Re,Rfl ' P(O)ORel0Rn、S(0)Rfl、S(0)NRglRhl、s(0)2Rfl及 S(0)2NRg,Rh,; R3b為芳基或雜芳基，其各未經取代或經1、2、3、4或5 個獨立選自下列各基團之取代基取代：邊基、Cl6烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、CN4鹵烷基、CN4羥基烷基、Cy2、 CN、N〇2、〇Rel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRgiRhl、C(0)0Rel、 0C(0)RfI、〇C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、 NRg,C(0)Rf, ^ NR6lC(0)0Rel > C(=NRi)NRglRhl ^ NRgIC(=NRi)NRg,Rhl ' P(Rf,)2 ' P(〇Rel)2 ^ P(〇)RelRn ' P(0)ORelORn、S(0)Rn、S(0)NRglRhl、S(0)2Rfl及 S(0)2NR8lRhl ； R5l^H、CN8烷基、C2.8烯基、C2.8炔基、芳基、環烷基、 雜芳基或雜環烷基，其中該Cw烷基、c2_8烯基、c2.8炔基、 芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基各未經取代或經1、2、 3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取代：鹵基、Cw 烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、Cm鹵烷基、Cw羥基烷基、 Cy2、CN、N〇2、ORel、SRel、C(0)Rfl、C(0)NRglRhl、 C(0)0Rel、OC(0)Rfl、0C(0)NRglRhl、NRglC(0)NRglRhl、 NRglRhl > NRg,C(0)RfI ' NRglC(0)0Rel ' C(=NRi)NRglRhl ' NRglC(=NRi)NRglRhl ' P(Rfl)2 ' P(ORel)2 ' P(0)RelRf, ' P(0)ORei〇Rf丨、S(0)Rf丨、S(0)NRglRh丨、S(0)2Rn及 S(0)2NRg,Rhl ； 110989-1010427.doc 1377060 Cy1及Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷 基，其各未經取代或經1、2、3、4或5個獨立選自下列各 基團之取代基取代：i基、Cw烷基、C2.4烯基' C2.4炔基、 CN4 鹵烧基、CN、N〇2、ORe3、SRe3、C(0)Rf3、C(0)NRg3Rh3、 C(0)0Re3、0C(0)Rf3'0C(0)NRg3Rh3、NRg3Rh3、 NRg3C(0)Rh3 ' NRg3C(0)ORe3 ' C(=NRi)NRglRhl > NRg,C(=NRi)NRBlRhl ' P(Rf3)2 ' P(ORe3)2 ' P(0)Re3Rf3 > P(0)ORe3ORf3、S(0)Rf3、S(0)NRg3Rh3、S(0)2Rf3及 S(0)2NRg3Rh3 ； Ra及Rb係獨立選自H、鹵基、CN6烷基、C2_6烯基、C2-6 炔基、CN4南烷基、芳基 '環烷基、雜芳基、雜環烷基、 芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基烷基、 CN、N〇2、ORe4、SRe4、C(0)Rf4、C(0)NRg4Rh4、C(0)0Re4、 0C(0)Rf4、0C(0)NRg4Rh4、NRg4Rh4、NRg4C(0)Rh4、 NRg4C(0)ORe4 ' C(=NRi)NRglRhl > NRglC(=NRi)NRglRhl ' P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)0Re40Rf4、S(0)Rf4、 S(0)NRg4Rh4、S(0)2Rf4及 S(0)2NRg4Rh4 ; Rel、Re3及Re4係獨立選自H、C丨.6烷基、C丨_6鹵烷基、 C2.6稀基、（Cl-6烧氧基）_Ci_6烧基、C2-6块基、芳基、環烧 基、雜芳基、雜環燒基、芳基炫《基、環烧基烧基、雜芳 基烷基及雜環烷基烷基； Rfl、Rf3及Rf4係獨立選自Η、C 1-6烧基、Ci_6鹵烧基、C2-6 烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； Rgl、尺“及！^4係獨立選自Η、Cw烷基、0丨.6鹵烷基、 I10989-I010427.doc •10- C2·6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基 烷基； Rhl、Rh3及Rh4係獨立選自H、Cu6烷基、6齒烷基、 〇2·6烯基、C2.6炔基、芳基、環烷基、芳基烷基及環烷基 烷基； 或Rgl及Rhl連同其所連接之N原子形成4·、5_、6·或7_ 員雜環烷基； 或Rg3及Rh3連同其所連接之N原子形成4-、5-、6-或7- 員雜環烷基； *Rg4及Rh4連同其所連接之N原子形成4_、5_、6_或7_ 員雜環烷基； Ri 為 Η、CN 或 N02 ; a為0或1 ; t獨立為1、2、3、4、5或6; υ獨立為〇、1、2、3、4、5或6;且 ν 獨立為0、1、2、3、4、5或 6。 24. 25. 如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 尺33為Ci.8坑基。 如請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Η、芳基或㈣基’其中該芳基及雜芳基各未經取 代或經1、2、3、4或5個獨立選自下列各基團之取代基取 代.自基、（：卜6炫基、（：2·6稀基、C26块基、&齒烷基、 C,-4羥基烷基、Cy2、cN、N〇2、〇Rel、SRe,、c(〇)Rfl、 C(〇)NRg*R- . C(0)〇Re. , 〇C(〇)Rfl ^ 〇C(〇)NRglRhl ^ 110989-1010427.doc • 11 · 1377060 NRglC(0)NRglRhl、NRglRhl、NRglC(0)Rfl、 NRglC(0)0Rel ' C(=NRi)NR8，Rhl ' NRglC(=NRi)NRglRhl ' P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(0)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、S(0)Rfl、 S(0)NRglRM、S(0)2Rfl 及 S(0)2NRglRhl。 26.如請求項1之化合物，其係選自以下各物或其醫藥學上可 接受之鹽： N-苄基-4-(苄胺基）-Ν·-羥基-1，2,5-噁二唑-3 -甲醯亞胺 酿胺； 4-[(苯胺羰基）胺基]-Ν-(3·氣苯基）-N'-羥基-1，2,5-噁二 唑-3-曱醯亞胺醯胺； {4-[({4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]苄基}胺基曱酸第三丁 酯； 4-(胺甲基）-N-{4-[(E，Z)-[(3-氣苯基）胺基](羥基亞胺基） 甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯曱醯胺； 4-{[(卞胺基）叛基]胺基}-N-Q-、/臭-4-氣苯基）-N’ -經基 -1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-漠-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}嗎啉-4-曱醯胺； N-(3-溴-4-氟笨基）-N’-羥基-4-(甲基胺基）-1，2,5-噁二唑 -3-曱醯亞胺醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3·溴-4-說笨基）胺基](經基亞胺基）甲 基]-1，2,5·噁二唑-3-基}派啶-4-曱醯胺； 4-{4-[({4-[(£，2)-[(3-漠-4-氟苯基）胺基](經基亞胺基） 110989-1010427.doc -12- 1377060 甲基]_1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]苄基}哌嗪-1·曱酸第 三丁酯； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]_1，2,5-β惡一 β坐-3-基}-4·(略嘻-1-基曱基）苯甲酿胺； 1-苯甲醯基-Ν·{4-[(Ε,Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基 亞胺基）甲基]-1，2,5-°惡二唑-3-基}旅咬-4-甲醯胺； Ν(4)-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5·。惡二唾-3-基}-1^(1)-苯基0底咬-1，4-二甲酿胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](經基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-；3-基}-1-乙基哌啶-4-甲醯胺； 4-[(苯曱醯基胺基）曱基]-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基） 胺基](羥基亞胺基）甲基]-1,2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-I，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-氰基苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-°惡二0坐-3-基}-4 -苯基旅咬-4-甲醯胺； N-(3-溴-4-氟苯基）-4-({4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎啉 -4-基）甲基]节基}胺基）-N'-經基-1惡二唾_3·甲鱗亞 胺醯胺； N-(3-漠-4-氟苯基）-N'-經基-4-{[4-(嗎琳·4_基曱基）节 基]胺基}-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺； 1^-(3-氰基-4-氟苯基）-4-({4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎琳 -4-基）甲基]苄基}胺基）-Ν'-經基惡二η坐-3 -曱酿亞 胺醯胺； 110989-1010427.doc -13- 1377060 N-(3-溴-4-氟苯基）-NL羥基-4-[(吡啶-3-基曱基）胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺； N-(3-氰基-4-氟苯基）-N’-羥基-4-[(〇比啶-4-基曱基）胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺； 4-[(3-氰基苄基）胺基]-N-(3-氰基-4-氟苯基）-N'-羥基 -1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺； N-(3-溴-4-氟苯基）-Ν·-羥基-4-[(1Η-四唑-5-基曱基）胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}環戊曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}菸鹼醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}異菸鹼醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-曱氧基苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-曱氧基苯曱醯胺； 2- 氯-N-{4-[(E，Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯胺； 3- 氣-N-{4-[(E,Z)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯曱醯胺； 110989-1010427.doc -14- 1377060 4 -氯-Ν·{4-[(Ε，Ζ)-[(3-氣苯基）胺基](經基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)·[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3,3-二曱基丁醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-氣苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-碘苯甲醯胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-°惡二吐-3-基}-4-氛基苯甲醯胺， Ν-{4-[(Ε，Ζ)-{[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]胺基}(羥基亞胺 基）曱基]-1，2,5-噁二唑_3_基}菸鹼醯胺； 1^-{4-[斤，2)-{[4-氟-3-(三氟甲基）苯基]胺基}(羥基亞胺 基）曱基]-1，2,5-噁二唑_3-基}異菸驗醯胺； ]\1-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯甲醯胺； ]^-{4-[(£，乙)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}菸鹼醯胺； >^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}異菸鹼醯胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4_氰基苯甲醯胺； ]^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-氰基苯曱醯胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基}-1，2,5-噁二唑-3-基}_2-萘酿胺； 110989-1010427.doc • 15· 1377060 >1-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基卜1-萘醯胺； 1-乙醯基-Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞 胺基）甲基]-1,2,5-噁二唑-3-基}哌啶-4-曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-糠醯胺； Ν-{4-[(Ε，ΖΗ(3_溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}噻吩-2-曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-苯基-5-(三氟曱基）-1Η-»比唑-4-曱醯胺； 4·(乙醯基胺基）-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥 基亞胺基）曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}苯曱醯胺 {4-[({4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]苄基}胺基甲酸第三丁 酯 Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-笨幷噻吩-2-曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲醯胺； Ν- {4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](經基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-苯幷噻吩-3-甲醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}噻吩-3-甲醯胺； I10989-1010427.doc -16- 1377060 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-111-咪唑-2-甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-°惡二吐-3-基}-4-甲基-1，2,3-嗟二唾-5-甲酿胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1，2,3-噻二唑-4-曱醯胺； >1-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2，1-苯幷異噁唑-3-曱醯胺； 4-(胺基甲基）-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基 亞胺基）甲基;μΐ，2,5-噁二唑-3-基}苯曱醯胺； Ν-(3-溴-4-氟苯基）-N，-經基-4-({[(2-苯基乙基）胺基]幾 基}胺基）-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺； Ν-(3-溴-4-氟苯基）-4-{[(環戊基胺基）羰基]胺基卜Ν，-羥 基-1，2,5-噁二唑_3_甲醯亞胺醯胺； Ν-(3-漠-4-氟苯基）_4-({[(3-氰基苯基）胺基]羰基}胺 基）-Ν'-經基-1，2,5-噁二唑-3 -甲醯亞胺醯胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-’;臭-4-|1苯基）胺基](經基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑_3_基}·3_第三丁基-1-甲基-1Η_吡唑-5-甲醯胺； Ν·{4·[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑_3-基}_2-曱氧基乙醯胺； Ν-{4_[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-敦苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑_3_基}環戊曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 110989-1010427.doc -17- 1377060 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}丁醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-甲基丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}丙醢胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}環己烷甲醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-111-苯幷咪唑-5-曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-苯氧基乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}環丁烷甲醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-曱基丁醯胺； Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-3-吡啶-3-基丙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}喹啉-6-曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-氣苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟笨基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-溴苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟笨基）胺基](羥基亞胺基）甲 110989-10l0427.doc •18· 1377060 基]-1,2,5-°惡二。坐-3-基}-2-(4 -氟苯氧基）乙酿胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-第三丁基苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)·[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(3-氯苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(3,4-二氯苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-°惡二。坐-3-基}·_2-(2 -秦氧基）乙酿胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]·1，2,5·噁二唑-3_基}-2-(2,3-二氣苯氧基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-β惡二β坐-3-基}-2-(4 -氣苯氧基）-2-曱基丙酿胺， N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-氯苯氧基）乙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(3-曱氧基苯氧基）乙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-D惡二°坐-3-基]'-2-(4 -甲氧基苯乳基）乙酿胺， N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-甲氧基苯氧基）乙醯胺； {4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基曱酸苄酯； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 110989-1010427.doc -19- 1377060 基]-1，2,5·噁二唑-3-基}乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}哌啶-1-甲醯胺； Ν-(3-溴-4-氟苯基）-4-({[(3-氰基苯基）（甲基）胺基]羰 基}胺基）·Ν’_羥基-l，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺； 4-({[苄基（曱基）胺基]羰基}胺基）-Ν-(3-溴-4-氟苯 基）-Ν'-羥基-1，2,5-噁二唑-3 -甲醯亞胺醯胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟笨基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5·噁二唑-3-基}-2-苯基乙醯胺； Ν-{4·[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]惡.一 °圭-3-基}-2-(3 -甲氧基苯基）乙酿胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(4-曱氧基苯基）乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)_[(3-漠-4-氟苯基）胺基](經基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑·3-*}-2-(2-曱氧基苯基）乙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-氰基苯曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基卜1，2,5-°惡一唾-3-基}-3-(3 -漠苯基）丙酿胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-°惡一。坐-3-基}-3-(4 -漠苯基）丙酿胺； ]^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-。惡一。坐-3-基}-3-(4 -氣笨基）丙酿胺； 1^-{4-[(£，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 110989-1010427.doc -20· 1377060 基]-1，2,5-°惡二唾-3-基}-3-(3-氯苯基）丙酿胺， N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]惡二。坐-3-基}-3-(2-氣苯基）丙趨胺， N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-°惡二。坐-3-基}-3-(3 -氣苯基）丙酿胺， N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(2-氯苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-曱基苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-(三氟曱基）苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-氟苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(2-曱氧基苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-曱氧基苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-曱氧基苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(4-曱基苯基）丙醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-[4-(三氟曱基）苯基]丙醯胺； 3-[2,5-雙（三氟曱基）苯基]-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯 110989-1010427.doc -21 - 1377060 基）胺基](羥基亞胺基）曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}丙醯胺； 3·[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯 基）胺基](羥基亞胺基）曱基]-1，2,5·噁二唑-3-基}丙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-甲基-3-苯基丙醯胺； 2-苄基-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺 基）曱基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-3,3-二甲基丁醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑·3_基}-1-[4-(三氟曱基）嘧啶-2-基]哌啶 -4-甲醢胺； 1-苄基-Ν-{4-[(Ε,ΖΜ(3·溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺 基）甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-第三丁基-1Η·«比唑-5-甲 醢胺； 2_(爷氧基）-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞 胺基）甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}乙醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑_3_基丨·！-^·氯苯基）環戊甲醯胺； Ν_{4·[(Ε，Ζ)_[(3-溴-4_氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑·3_基卜3·苯氧基苯甲醯胺； Ν_{4·[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5·噁二唑-3-基}-2,4,6-三氯苯甲醯胺； Ν_ {4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑·3·基}·2_曱氧基苯曱醯胺； >Ή4_[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 110989-10l0427.doc -22· 1377060 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-甲氧基苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-°惡二嗤-3-基}-2,2 -二苯基乙酿胺， N-{4-[(E，Z)-[(3->臭-4-氟苯基）胺基](經基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-(三氟曱氧基）苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-甲氧基苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3,4-二甲氧基苯曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-。惡二°坐-3-基}^-2-(2-硝基苯氧基）乙酿胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2，5 - °惡二。坐-3 -基}聯苯基-4 -甲酿胺， N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2,6-二氣苄基）-1，3-噻唑-4-甲 醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2,6-二甲氧基苯曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-硝基苯甲醯胺； 5-溴-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基） 曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}菸鹼醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3,3-二曱基丁醯胺； 110989-1010427.doc -23- 1377060 N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(2-噻吩基）乙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-各苯基丁醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2,2-二甲基丙醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-(嗎啉-4-基曱基）苯曱醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3_基}-4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎啉-4· 基）甲基]苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟笨基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-(苯基乙醯基）哌啶-4-f醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-(曱磺醯基）哌啶-4-曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-曱醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-硝基苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-3-硝基苯甲醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴_4_氟笨基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-異丙基哌啶-4-曱醯胺； 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基） 110989-1010427.doc -24· 1377060 甲基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]-1，3-噻唑-2-基]哌啶 -1 -甲酸第三丁酯； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]·1，2,5-β惡二0坐-3-基}-2-(4-亂基苯乳基）乙酿胺， 3-[({4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}胺基）羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-3-(3-硝基苯基）丙醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-2-(3-硝基笨氧基）乙醯胺； N-{4-[(E,Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2，5 - °惡二。坐-3 -基}-2-(4 -硝基本氧基）乙酿胺， N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}哌啶-3-甲醯胺； ^[-{4-[(丑，2)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-曱基-2-吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 110989-1010427.doc -25- 基}-1，2,5-噁二唑-3-基}-4-曱基-1，3-噻唑-5-甲醯胺； 2-胺基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺 基）甲基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-1，3-噻唑-4-甲醯胺； Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-4·甲基-2-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-5-曱醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]·1，2,5-噁二唑-3-基}-4-曱基-2_[4-(三氟曱基）苯 基]-1，3-噻唑-5-甲醯胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1,2,5-噁二唑-3-基}-2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺； 卜乙醯基-Ν-{4-[(Ε,Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞 胺基）曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}。比咯啶-2-曱醯胺； Ν_{4-[(Ε，Ζ)·[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]·1，2,5-噁二唑-3-基}-1，5-二甲基-1Η-°比吐-3-曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]·1，2,5-°惡二〇坐-3-基}-5-氯-1-甲基-1Η-0比。坐-4-甲酿胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]惡二《•坐-3-基}-1，3-二甲基-1Η-0比<»坐-5 -曱酿胺； Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-噁二唑-3-基}-1-甲基-1Η-咪唑-2-曱醯胺； 4-[(乙醯基胺基）曱基]-Ν-{4-[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺 基](羥基亞胺基）曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}笨曱醯胺； Ν-{4_[(Ε，Ζ)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 110989-1010427.doc -26- 1377060 基]-l，2,5-°惡二咬-3-基}·4·甲基旅咬-4-甲酿胺； 1-乙醯基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞 胺基）甲基】-1,2,5-噁二唑-3-基}哌啶-3-曱醯胺； 1-乙醯基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞 胺基）甲基]-1，2,5-°惡二°坐-3-基}-4 -曱基旅咬-4-甲酿胺； 1-乙醯基-N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞 胺基）甲基]-1，2,5-β惡二。坐-3-基}-4-苯基略咬-4-甲醒胺； 4-(苄基胺基）-Ν-(3-漠-4-說苯基）-Ν'-經基-1，2,5-°惡二η坐 •3-甲醯亞胺醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-11惡二〇坐-3-基}-1-乙基0底咬-3-甲酿胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）甲 基]-1，2,5-°惡二0坐-3-基}-4 -乙基略。秦-1-甲酿胺； 4 -乙醯基-N-{4-[(E，Z)-[(3-漠-4 -氟苯基）胺基](經基亞 胺基）曱基]-1，2,5-噁二唑-3-基}哌嗪-1-曱醯胺； N-{4-[(E，Z)-[(3-溴-4-氟苯基）胺基](羥基亞胺基）曱 基]-1，2,5-β惡二 〇坐-3-基}-2-(1-乙基派咬-4 -基）-1，3-嗟。坐-4_ 甲醯胺； Ν-(3-溴-4-氟苯基）-Ν·-羥基-4-[(1，3-噻唑-4·基甲基）胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺； Ν-(3-溴-4-氟苯基）-4·[(4-氰基苄基）胺基]-Ν·-羥基 -1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺； Ν-(3-溴-4-氟苯基）-Ν·-羥基-4-{[(1-曱基哌啶-4-基）曱 基]胺基}-1，2,5-噁二唑-3-曱醯亞胺醯胺； 110989-1010427.doc •27- 1377060 Ν·(3-溴-4-氟苯基）-N，-羥基-4-{[4-(哌嗪-1-基甲基）苄 基]胺基卜1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺； N-(3-溴_4_氟苯基）-4-({4-[(4-乙基哌嗪-1-基）曱基]苄 基}胺基）-N，-羥基-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺酿胺； N-(3-溴-4-氟苯基）_n’·羥基-4-[(吡啶-4-基曱基）胺 基]-1，2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺醯胺；及 Ν·(3-溴-4-氟苯基）-4-[(3-氰基苄基）胺基]-Ν'-羥基 -1，2,5-噁二唑_3-甲醯亞胺醯胺。 27. 如請求項1之化合物，其係選自以下各物或其醫藥學上可 接受之鹽： Ν·Η-[[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）甲基卜丨二，％。惡二 °坐-3-基}-2-苯乙醯胺； Ν·{4-[[(3-氯苯基）胺基](羥基亞胺基）甲基]— ns·。惡二 °坐-3-基}苯甲醯胺；及 ^-{4-[(卞胺基）（輕基亞胺基）甲基卜1，2,5_〇惡二0坐_3_基} 苯甲醢胺。 28. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至27之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 29. —種如請求項1至27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 之用途，其用於製造用以調節吲哚胺2,3·二氧化酶活性之 藥物。 30. 如請求項29之用途’其中該調節為抑制。 31. —種如請求項丨至27之化合物，或其醫藥學上可接受之踏 之用途，其用於製造抑制患者體内免疫抑制之藥物。a 110989-1010427.doc -28- 1377060 32. 種如凊求項1至27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 之用途，其用於製造治療患者之癌症、病毒感染、抑鬱 症、神經退化性病症、外傷、老年白内障、器官移植排 斥反應或自體免疫疾病之藥物。 33. —種如請求項1至27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽 之用途’其用於製造用以治療患者之癌症之藥物。
34. 如請求項33之用途，其中該癌症係選自結腸癌 '胰腺癌、 乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、睾丸 癌、腎癌、頭頸癌症、淋巴癌、白血病及黑色素瘤。 3 5.如請求項32之用途，其進一步包含投與抗癌疫苗、抗病 毒劑、化學療劑、免疫抑制劑、放射線、抗腫瘤疫苗、 抗病毒疫苗、細胞激素療法或酪胺酸激酶抑制劑。 36. 如請求項35之用途，其中該細胞激素療法為IL_2。 37. 如請求項35之用途，其中該化學療劑為細胞毒素劑。 38. 如請求項32之用途，其進一步包含投與或組合使用 CTLA-4 抗體。 110989-1010427.doc •29·
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