[go: up one dir, main page]

NO342140B1 - Forbindelser av indolamin-2,3-dioksygenase for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff . - Google Patents

Forbindelser av indolamin-2,3-dioksygenase for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff . Download PDF

Info

Publication number
NO342140B1
NO342140B1 NO20170633A NO20170633A NO342140B1 NO 342140 B1 NO342140 B1 NO 342140B1 NO 20170633 A NO20170633 A NO 20170633A NO 20170633 A NO20170633 A NO 20170633A NO 342140 B1 NO342140 B1 NO 342140B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
fluorophenyl
oxadiazol
bromo
Prior art date
Application number
NO20170633A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20170633A1 (no
Inventor
Andrew P Combs
Eddy Wai Yue
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342140(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20170633A1 publication Critical patent/NO20170633A1/no
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of NO342140B1 publication Critical patent/NO342140B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår modulatorer av indolamin-2,3-dioksygenase (IDO), såvel som preparater og farmasøytiske metoder derav.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av indolamin-2,3-dioksygenase for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Tryptofan (Trp) er en essensiell aminosyre nødvendig for biosyntesen av proteiner, niacin og neurotransmitteren 5-hydroksytryptamin (serotonin). Enzymet indolamin-2,3-dioksygenase (også kjent som INDO eller IDO) katalyserer de første og hastighetsbegrensende trinn i nedbrytningen av L-tryptofan til N-formyl-kynurenin. I humane celler er utarming av Trp som et resultat av IDO-aktivitet en prominent gamma interferon (IFN-γ)-induserbar antimikrobiell effektor-mekanisme. IFN-γ-stimulering fremkaller aktivering av IDO, som fører til utarming av Trp, og derved stanser veksten av Trp-avhengige intracellulære patogener så som Toxoplasma gondii og Chlamydia trachomatis. IDO-aktivitet har også en antiproliferativ effekt på mange tumorceller og IDO-induksjon er observert in vivo under avvisning av allogene tumorer, som indikerer en mulig rolle for dette enzym i tumor-avvisningsprosess (Daubener, et al., 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Taylor, et al., 1991, FASEB J., 5: 2516-22).
JP S58208275 beskriver A5-amino-pyrazolderivat og antitumormiddel som inneholder det.
Det har vært observert at HeLa-celler samdyrket med perifere blod-lymfocytter (PBL) oppnår en immuno-hemmende fenotype gjennom oppregulering av IDO-aktivitet. En reduksjon i PBL-proliferasjon etter behandling med interleukin-2 (IL2) ble antatt å være resultat av IDO frigjort av tumor-celler som respons på IFNG-sekresjon av PBL. Denne effekten ble reversert ved behandling med 1-metyl-tryptofan (1MT), en spesifikk IDO-inhibitor. Det ble foreslått at IDO-aktivitet i tumorceller kan tjene til å svekke antitumorresponser (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).
Nylig har en immunoregulerende rolle for Trp-utarming fått meget oppmerksomhet. Mange bevislinjer indikerer at IDO er involvert i induksjon av immun-toleranse.
Undersøkelser av pattedyr-graviditet, tumor-resistens, kroniske infeksjoner og autoimmune sykdommer har vist at celler som uttrykker IDO kan undertrykke T-celle-responser og fremme toleranse. Akselerert Trp-katabolisme er observert ved sykdommer og lidelser forbundet med cellulær immun-aktivering, så som infeksjon, ondartet sykdom, autoimmune sykdommer og AIDS, så vel som under graviditet. For eksempel er økede nivåer av IFN og forhøyede nivåer av urinære Trp-metabolitter observert ved autoimmune sykdommer; det har vært postulert at systemisk eller lokal utarming av Trp som forekommer ved autoimmune sykdommer kan være relatert til degenerasjons- og magrings-symptomer på disse sykdommer. Til støtte for denne hypotesen ble høye nivåer av IDO observert i celler isolert fra synovia fra artrittiske ledd. IFN er også forhøyet hos human immunsvikt-virus- (HIV) pasienter og økende IFN-nivåer er forbundet med en forverret prognose. Således ble det foreslått at IDO blir fremkalt kronisk ved HIV-infeksjon og blir ytterligere øket ved opportunistiske infeksjoner og at det kroniske tap av Trp initierer mekanismer ansvarlig for kakeksi, demens og diaré og muligens immunoundertrykking hos AIDS-pasienter (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). For dette formål er det nylig vist at IDO-hemning kan forbedre nivåene av virus-spesifikke T-celler og samtidig redusere antallet viralt infiserte makrofager i en musemodell av HIV (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90).
IDO er antatt å spille en rolle ved de immunosuppressive prosesser som forhindrer føtal avvisning in utero. For mer enn 40 år siden ble det observert at, under graviditet, overlever det genetisk uensartede pattedyr-conceptus til tross for hva som ville bli forutsagt ved vev-transplantasjons-immunologi (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol.7: 320-38). Anatomisk separering av mor og foster og antigen immaturitet av fosteret kan ikke fullstendig forklare føtal allograft-overlevelse. Nyere oppmerksomhet har fokusert på immunologisk toleranse hos moren. Fordi IDO er uttrykt av humane syncytiotrofoblast-celler og systemisk tryptofan-konsentrasjon faller under normal graviditet, ble hypotesen fremsatt at IDO-ekspresjon ved den maternelle-føtale grenseflate er nødvendig for å forhindre immunologisk avvisning av de føtale allografter. For å teste denne hypotesen ble gravide mus (som bærer syngene eller allogene fostere) eksponert for 1MT og en rask, T-cellefremkalt avvisning av alle allogene concepti ble observert. Således ved katabolisering av tryptofan, synes pattedyr-conceptus å undertrykke T-celle-aktivitet og forsvare seg mot avvisning, og blokkering av tryptofan katabolisme under murin graviditet tillater maternelle T-celler å provosere føtal allotransplantatavvisning (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3).
Ytterligere bevis for en tumoral immun-resistens-mekanisme basert på tryptofannedbrytning av IDO kommer fra observasjonen at de fleste humane tumorer konstitutivt uttrykker IDO og at ekspresjon av IDO av immunogene mus-tumorceller forhindrer deres avvisning av preimmuniserte mus. Denne effekten blir ledsaget av en mangel på akkumulering av spesifikke T-celler på tumorstedet og kan delvis reverseres ved systemisk behandling av mus med en inhibitor for IDO, i fravær av merkbar toksisitet. Således ble det foreslått at effektiviteten av terapeutisk vaksinasjon av kreftpasienter kan forbedres ved ledsagende administrering av en IDO-inhibitor (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Det har også vært vist at IDO-inhibitor, 1-MT, kan synergere med kjemoterapeutiske midler for å redusere tumorvekst hos mus, hvilket indikerer at IDO-hemning også kan forbedre antitumoraktiviteten til konvensjonelle cytotoksiske terapier (Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9).
Én mekanisme som medvirker til immunologisk inresponsivitet mot tumorer kan være presentasjon av tumor-antigener av tolerogene vert APC. En underklasse av humane IDO-uttrykkende antigenpresenterende celler (APC) som kouttrykker CD123 (IL3RA) og CCR6 og hemmer T-celleproliferasjon er også beskrevet. Både modne og umodne CD123-positive dendrittiske celler undertrykket T-celle aktivitet og denne IDO-undertrykkende aktivitet ble blokkert av 1MT (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). Det har også vært demonstrert at mus tumor-drenerende lymfeknuter (TDLN) inneholder en underklasse av plasmacytoid dendrittiske celler (pDC) som konstitutivt uttrykker immunosuppressive nivåer av IDO. Til tross for at de omfatter bare 0,5% av lymfeknute-celler, in vitro, undertrykket disse pDC sterkt T-celle-responser på antigener presentert av pDC selv og også, på en dominant måte, undertrykket T-celle-responser på tredje-parts antigener presentert av ikke-suppressive APC. Innen populasjonen av pDC, segregerte majoriteten av den funksjonelle IDO-medierte suppressor-aktivitet med en ny underklasse av pDC og samuttrykte B-linje markør CD19. Således ble hypotesen fremsatt at IDO-mediert undertrykkelse av pDCs i TDLN skaper et lokalt mikromiljø som er sterkt suppressivt for vert antitumor T-celle-responser (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114(2): 280-90).
IDO nedbryter indolgruppen i tryptofan, serotonin og melatonin og initierer produksjon av neuroaktive og immunoregulerende metabolitter, kollektivt kjent som kynureniner. Ved lokal utarming av tryptofan og økning av proapoptotiske kynureniner, kan IDO uttrykt av dendrittiske celler (DC) sterkt påvirke T-celleproliferasjon og overlevelse. IDO-induksjon i DC kan være en vanlig mekanisme for delesjons-toleranse drevet av regulatoriske T-celler. Fordi slike tolerogene responser kan forventes å operere ved en rekke fysiopatologiske tilstander, kan tryptofan-metabolisme og kynurenin-produksjon representere en viktig grenseflate mellom immun- og nerve-systemer (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8). Ved tilstander med vedvarende immun-aktivering, er tilgjengelighet av fritt serum-Trp redusert og, som en konsekvens av redusert serotonin-produksjon, kan serotonerge funksjoner også være påvirket (Wirleitner, et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91).
Det er interessant at administrering av interferon-α er observert å fremkalle nevropsykiatriske bivirkninger, så som depressive symptomer og endringer i kognitiv funksjon. Direkte innvirkning på serotonerg neurotransmisjon kan bidra til disse bivirkninger. I tillegg, fordi IDO-aktivering fører til reduserte nivåer av tryptofan, kan forløperen til serotonin (5-HT), IDO spille en rolle for disse nevropsykiatriske bivirkninger ved redusering av sentral 5-HT-syntese. Videre har kynurenin-metabolitter så som 3-hydroksy-kynurenin (3-OH-KYN) og kinolinsyre (KIN) toksiske effekter på hjernefunksjon. 3-OH-KYN er i stand til å produsere oksidativt stress ved å øke produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og KIN kan produsere overstimulering av hippokamp N-metyl-D-aspartat- (NMDA) reseptorer, som fører til apoptose og hippokamp atrofi. Både ROS overproduksjon og hippokamp atrofi forårsaket av NMDA-overstimulering er forbundet med depresjon (Wichers og Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci., 29: 11-17). Således kan IDO-aktivitet spille en rolle ved depresjon.
Lavmolekylære inhibitorer av IDO er utviklet for å behandle eller forhindre IDO-relaterte sykdommer så som de beskrevet ovenfor. For eksempel angir PCT-Publikasjon WO 99/29310 metoder for å endre T-celle-mediert immunitet omfattende endring av lokale ekstracellulære konsentrasjoner av tryptofan og tryptofan-metabolitter, ved anvendelse av en inhibitor for IDO så som 1-metyl-DL-tryptofan, p-(3-benzofuranyl)-DL- alanin, p-[3 -benzo(b)tienyl] -DL-alanin og 6-nitro-L-tryptofan) (Munn, 1999). Angitt i WO 03/087347 også publisert som europeisk patent 1501918, er metoder for å produsere antigenpresenterende celler for å forbedre eller redusere T-celle-toleranse (Munn, 2003). Forbindelser som har indolamin-2,3-dioksygenase- (IDO) hemmende aktivitet er videre angitt i WO 2004/094409; og U.S. patentsøknad publikasjon nr.2004/0234623 angår metoder for behandling av et individ med kreft eller en infeksjon ved administrering av en inhibitor for indolamin-2,3-dioksygenase i kombinasjon med andre terapeutiske modaliteter.
I lys av de eksperimentelle data som indikerer en rolle for IDO i immunoundertrykkelse, tumor-resistens og/eller -avvisning, kroniske infeksjoner, HIV-infeksjon, AIDS (omfattende dens manifestasjoner så som kakeksi, demens og diaré), autoimmune sykdommer eller lidelser (så som revmatoid artritt) og immunologisk toleranse og forebygging av føtal avvisning in utero, er terapeutiske midler rettet mot undertrykking av tryptofan-nedbrytning ved å hemme IDO-aktivitet ønskelige. Inhibitorer av IDO kan anvendes for å aktivere T-celler og derfor forbedre T-celleaktivering når T-cellene er undertrykket ved graviditet, ondartet sykdom eller et virus så som HIV. Hemning av IDO kan også være en viktig behandlingsstrategi for pasienter med nevrologiske eller nevropsykiatriske sykdommer eller lidelser så som depresjon. Forbindelsene, preparatene og metodene her bidrar til å møte foreliggende behov for IDO-modulatorer.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av indolamin-2,3-dioksygenase for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff.
Metoder for å modulere enzymaktivitet til IDO som omfatter å bringe en forbindelse med formel I i kontakt med IDO er mulig.
Metoder for behandling av IDO-assosierte sykdommer er mulig, omfattende for eksempel kreft, viral infeksjon, depresjon, en neurodegenerativ lidelse, traume, aldersrelaterte katarakter, organtransplantat-avvisning eller en autoimmun sykdom, omfattende administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Metoder for endring av ekstracellulære tryptofan-nivåer hos et pattedyr er mulig omfattende administrering til pattedyret av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Metoder for å hemme immunoundertrykkelse, så som IDO-mediert immunoundertrykkelse, er mulig hos en pasient omfattende administrering til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
DETALJERT BESKRIVELSE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelse med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff, hvor:
W, X1 og X2 uavhengig er valgt fra (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v og (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v;
R2 er H, C1-6 alkyl eller C3-7 sykloalkyl;
R3a og R5a uavhengig er valgt fra C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1;
R3b er aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, C1-4 hydroksyalkyl, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1;
R5b er H, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosykloalkyl hvor nevnte C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosykloalkyl er hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, C1-4 hydroksyalkyl, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1;
Cy1 og Cy2 uavhengig er valgt fra aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 og S(O)2NRg3Rh3; Ra og Rb uavhengig er valgt fra H, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, sykloalkylalkyl, heteroarylalkyl, heterosykloalkylalkyl, CN, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 og S(O)2NRg4Rh4;
Rc er H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, arylalkyl eller sykloalkylalkyl;
Rd er H, ORd1, CN eller NO2;
Rd1 er H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, arylalkyl eller sykloalkylalkyl;
Re1, Re3,og Re4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, (C1-6 alkoksy)-C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, sykloalkylalkyl, heteroarylalkyl og heterosykloalkylalkyl;
Rf1, Rf3 og Rf4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl;
Rg1, Rg3 og Rg4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, arylalkyl og sykloalkylalkyl;
Rh1, Rh3 og Rh4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, arylalkyl og sykloalkylalkyl;
eller Rg1 og Rh1 sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe;
eller Rg3 og Rh3 sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe;
eller Rg4 og Rh4 sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe;
Ri er H, CN eller NO2;
a er 0 eller 1;
b er 0 eller 1;
n er 0 eller 1;
p er 0 eller 1;
t er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
u er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; og
v er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 1, hvor R2 er H.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 2, hvor n er 0.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 3, hvor p er 1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 4, hvor R5b er H.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 5, hvor a er 0.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 6, hvor b er 0.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 7, hvor R3b er fenyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 6, hvor b er 1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 9, hvor W er (CRaRb)t eller (CRaRb)uO(CRaRb)v.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 10, hvor R3b er heteroaryl, eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse eller salt for anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har formel:
hvor:
X1 er (CRaRb)t eller (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v;
R3a er C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, C1-4 hydroksyalkyl, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1;
R3b er aryl eller heteroaryl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, C1-4 hydroksyalkyl, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1;
R5b er H, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosykloalkyl; hvor nevnte C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl eller heterosykloalkyl er hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, C1-4 hydroksyalkyl, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1 og S(O)2NRg1Rh1;
Cy1 og Cy2 uavhengig er valgt fra aryl, heteroaryl, sykloalkyl og heterosykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3 og S(O)2NRg3Rh3; Ra og Rb uavhengig er valgt fra H, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-4 halogenalkyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, sykloalkylalkyl, heteroarylalkyl, heterosykloalkylalkyl, CN, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rh4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4 og S(O)2NRg4Rh4;
Re1, Re3,og Re4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, (C1-6 alkoksy)-C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, arylalkyl, sykloalkylalkyl, heteroarylalkyl og heterosykloalkylalkyl;
Rf1, Rf3 og Rf4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, heteroaryl og heterosykloalkyl;
Rg1, Rg3 og Rg4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, arylalkyl og sykloalkylalkyl;
Rh1, Rh3 og Rh4 uavhengig er valgt fra H, C1-6 alkyl, C1-6 halogenalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, sykloalkyl, arylalkyl og sykloalkylalkyl;
eller Rg1 og Rh1 sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe;
eller Rg3 og Rh3 sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe;
eller Rg4 og Rh4 sammen med N-atomet som de er bundet til danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterosykloalkylgruppe;
Ri er H, CN eller NO2;
a er 0 eller 1;
t er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;
u er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; og
v er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelse eller salt for anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra:
N-benzyl-4-(benzylamino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; 4-[(Anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
tert-butyl {4-[({4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}karbamat;
4-(aminometyl)-N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
4-{[(Benzylamino)karbonyl]amino}-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}morfolin-4-karboksamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-(metylamino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid;
tert-butyl 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}piperazin-1-karboksylat;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-(piperazin-1-ylmetyl)benzamid;
1-benzoyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid;
N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-N(1)-fenylpiperidin-1,4-dikarboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-etylpiperidin-4-karboksamid;
4-[(Benzoylamino)metyl]-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-cyanofenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-{[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
4-[(3-cyanobenzyl)amino]-N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(1H-tetrazol-5-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}syklopentanekarboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}nikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}isonikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-metoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-metoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metoksybenzamid;
2-klor-N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
3-klor-N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
4-klor-N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3,3-dimetylbutanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-jodbenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-cyanobenzamid;
N-{4-[(E,Z)-{[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}(hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}nikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-{[4Fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}(hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}isonikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}nikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}isonikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-cyanobenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-cyanobenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-naftamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-naftamid;
1-acetyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-furamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}tiofen-2-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-fenyl-5-(trifluormetyl)-1H-pyrazol-4-karboksamid;
4-(Acetylamino)-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid
tert-butyl {4-[({4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}karbamat
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-benzotiofen-2-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-benzotiofen-3-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}tiofen-3-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1H-imidazol-2-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metyl-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,2,3-tiadiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,1-benzisoksazol-3-karboksamid;
4-(aminometyl)-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-({[(2-fenyletyl)amino]karbonyl}amino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-{[(syklopentylamino)karbonyl]amino}-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-({[(3-cyanofenyl)amino]karbonyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-tert-butyl-1-metyl-1H-pyrazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-metoksyacetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}syklopentanekarboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}butanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-metylpropanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}sykloheksanekarboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1H-benzimidazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-fenoksyacetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}syklobutankarboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-metylbutanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-pyridin-3-ylpropanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}kinolin-6-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-klorfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-bromfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-fluorfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-tert-butylfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(3-klorfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(3,4-diklorfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-naftyloksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2,3-diklorfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-klorfenoksy)-2-metylpropanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-klorfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(3-metoksyfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-metoksyfenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-metoksyfenoksy)acetamid;
Benzyl {4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}karbamat;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-1-karboksamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-({[(3-cyanofenyl)(metyl)amino]karbonyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
4-({[Benzyl(metyl)amino]karbonyl}amino)-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-fenylacetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(3-metoksyfenyl)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-metoksyfenyl)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-metoksyfenyl)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-cyanobenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-bromfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(4-bromfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(4-klorfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-klorfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(2-fluorfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-fluorfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(2-klorfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-metylfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-(trifluormetyl)fenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(4-fluorfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(2-metoksyfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-metoksyfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(4-metoksyfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(4-metylfenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-[4-(trifluormetyl)fenyl]propanamid;
3-[2,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}propanamid;
3-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-metyl-3-fenylpropanamid;
2-benzyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3,3-dimetylbutanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-[4-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-karboksamid;
1-benzyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-tert-butyl-1H-pyrazol-5-karboksamid;
2-(benzyloksy)-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-(4-klorfenyl)syklopentanekarboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-fenoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,4,6-triklorbenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-metoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-metoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,2-difenylacetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-(trifluormetoksy)benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3,4-dimetoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-nitrofenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}bifenyl-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2,6-diklorbenzyl)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,6-dimetoksybenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-nitrobenzamid;
5-brom-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}nikotinamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3,3-dimetylbutanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-tienyl)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-fenylbutanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,2-dimetylpropanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-(morfolin-4-ylmetyl)benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-(fenylacetyl)piperidin-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-(metylsulfonyl)piperidin-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-pyridin-4-yl-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-nitrobenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-nitrobenzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-isopropylpiperidin-4-karboksamid;
tert-butyl 4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]-1,3-tiazol-2-yl}piperidin-1-karboksylat;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-fenyl-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-metyl-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-piperidin-4-yl-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-cyanofenoksy)acetamid;
tert-butyl 3-[({4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]piperidin-1-karboksylat;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-3-(3-nitrofenyl)propanamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(3-nitrofenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(4-nitrofenoksy)acetamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-3-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metyl-2-pyridin-3-yl-1,3-tiazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metyl-1,3-tiazol-5-karboksamid;
2-amino-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metyl-2-pyrazin-2-yl-1,3-tiazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metyl-2-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-karboksamid;
1-acetyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}pyrrolidin-2-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,5-dimetyl-1H-pyrazol-3-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-5-klor-1-metyl-1H-pyrazol-4-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,3-dimetyl-1H-pyrazol-5-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-metyl-1H-imidazol-2-karboksamid;
4-[(Acetylamino)metyl]-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metylpiperidin-4-karboksamid;
1-acetyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-3-karboksamid;
1-acetyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-metylpiperidin-4-karboksamid;
1-acetyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid;
4-(benzylamino)-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-etylpiperidin-3-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-etylpiperazin-1-karboksamid;
4-acetyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperazin-1-karboksamid;
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(1-etylpiperidin-4-yl)-1,3-tiazol-4-karboksamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(1,3-tiazol-4-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-[(4-cyanobenzyl)amino]-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-{[(1-metylpiperidin-4-yl)metyl]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-{[4-(piperazin-1-ylmetyl)benzyl]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-({4-[(4-etylpiperazin-1-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid; og
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-[(3-cyanobenzyl)amino]-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid;
N-{4-[[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-fenylacetamid;
N-{4-[[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid; og
N-{4-[(Benzylamino)(hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre forbindelsen eller salt for anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte kreft er valgt fra tykktarmskreft, pankreatisk kreft, brystkreft, prostatakreft, lungekreft, hjernekreft, eggstokk-kreft, cervikal kreft, testikkelkreft, nyrekreft, kreft i hode og hals, lymfom, leukemi og melanom.
Når Ring A er
R2 er H;
-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b er H; og
-(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b er H;
da er -(R3a)a-(W)-R3b forskjellig fra:
i) fenyl, 4-jodfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2-metoksyfenyl eller 2-dimetylamino-5-nitrofenyl;
ii) -CH2CH2NRxRy, hvor hver Rx og Ry uavhengig er H, etyl, -C(O)-oksadiazol eventuelt substituert med amino eller fenyl som eventuelt har minst én substituent som er nitro; eller
iii) C1-3 alkyl, -C(O)-(C1-4 halogenalkyl), naftyl eller benzyl.
Når Ring A er fenyl som har minst to substituenter som er metyl;
-(Y<1>)q-(R<4a>)r-(Y<2>)s-R<4b>er H; og
-(X<1>)m-(R<5a>)n-(X<2>)p-R<5b>er H;
da er -(R<3a>)a-(W)-R<3b>forskjellig fra usubstituert fenyl.
Når Ring A er fenyl som har minst én substituent som er nitro;
-(Y<1>)q-(R<4a>)r-(Y<2>)s-R<4b>er H; og
-(X<1>)m-(R<5a>)n-(X<2>)p-R<5b>er H;
da er -(R<3a>)a-(W)-R<3b>forskjellig fra pyrazolyl substituert med C1-4alkyl.
Når Ring A er
R<2>er H;
-(Y<1>)q-(R<4a>)r-(Y<2>)s-R<4b>er H; og
-(X<1>)m-(R<5a>)n-(X<2>)p-R<5b>er H;
da er -(R<3a>)a-(W)-R<3b>forskjellig fra:
i) fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogen, C1-4alkyl og C1-4alkoksy;
ii) -CH2CH2NR<x>R<y>, hvor hver R<x>og R<y>uavhengig er H, C1-4alkyl, -C(O)-heteroaryl eventuelt substituert med amino eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 nitro eller 1 eller 2 halogen; eller
iii) C1-4alkyl, -C(O)-(C1-4halogenalkyl), naftyl eller benzyl.
I noen utførelsesformer, når r er 0, da er summen av q og s 0 eller 1.
I noen utførelsesformer, når n er 0, da er summen av m og p 0 eller 1.
I noen utførelsesformer er Ring A heterocyklyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R<6>.
I noen utførelsesformer er Ring A 5- eller 6- leddet heterocyklyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R<6>.
I noen utførelsesformer er Ring A 5-leddet heterocyklyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R<6>.
I noen utførelsesformer er Ring A 5-leddet heterocyklyl inneholdende minst ett ringdannende N-atom og Ring A er eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R<6>.
I noen utførelsesformer er Ring A 5-leddet heterocyklyl inneholdende minst ett ringdannende O-atom og Ring A er eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R<6>.
I noen utførelsesformer er Ring A 5-leddet heterocyklyl inneholdende minst ett ringdannende O-atom og inneholdende minst ett ring-dannende N-atom og Ring A er eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R<6>.
I noen utførelsesformer er Ring A
I noen utførelsesformer er Ring A
I noen utførelsesformer er Ring A
I noen utførelsesformer er R<1>H, C(O)R<7>, C(O)OR<8>, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl, arylalkyl, cykloalkylalkyl, heteroarylalkyl eller heterocykloalkylalkyl.
I noen utførelsesformer er R<1>H, C(O)R<7>, C(O)NR<8a>R<8b>eller C(O)OR<8>.
I noen utførelsesformer er R<1>H, C(O)R<7>eller C(O)OR<8>.
I noen utførelsesformer er R<1>H.
I noen utførelsesformer er R<2>H.
I noen utførelsesformer er R<3a>aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3a>aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3a>fenyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3b>aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3b>aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3b>fenyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3b>aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3b>aryl eller heteroaryl hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<3b>fenyl eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er W (CR<a>R<b>)t, (CR<a>R<b>)uO(CR<a>R<b>)v, (CR<a>R<b>)uC(O)(CR<a>R<b>)v, (CR<a>R<b>)uC(O)NR<c>(CR<a>R<b>)veller (CR<a>R<b>)uC(O)O(CR<a>R<b>)v.
I noen utførelsesformer er W (CR<a>R<b>)teller (CR<a>R<b>)uO(CR<a>R<b>)v.
I noen utførelsesformer er Y<1>(CR<a>R<b>)t, (CR<a>R<b>)uC(O)(CR<a>R<b>)v, (CR<a>R<b>)uC(O)NR<c>(CR<a>R<b>)veller (CR<a>R<b>)uC(O)O(CR<a>R<b>)v.
I noen utførelsesformer er Y<1>(CR<a>R<b>)teller (CR<a>R<b>)uC(O)(CR<a>R<b>)v.
I noen utførelsesformer er X<1>(CR<a>R<b>)t, (CR<a>R<b>)uC(O)(CR<a>R<b>)v, (CR<a>R<b>)uC(O)NR<c>(CR<a>R<b>)veller (CR<a>R<b>)uC(O)O(CR<a>R<b>)v.
I noen utførelsesformer er X<1>(CR<a>R<b>)teller (CR<a>R<b>)uC(O)(CR<a>R<b>)v.
I noen utførelsesformer er R<4a>C1-8alkyl, C2-8alkenyl eller C2-8alkynyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<1>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<4a>aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<1>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<5a>C1-8alkyl, C2-8alkenyl eller C2-8alkynyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<1>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<5a>aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<1>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<4b>H, C1-8alkyl, C2-8alkenyl eller C2-8alkynyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<4b>aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<4b>H.
I noen utførelsesformer er R<5b>H, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<5b>H, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<5b>H.
I noen utførelsesformer er R<4b>H og R<5b>er H, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, C1-4hydroksyalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(=NR<i>)NR<g1>R<h1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<4b>H og R<5b>er H, C1-8alkyl, C2-8alkenyl, C2-8alkynyl, aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er -(Y<1>)q-(R<4a>)r-(Y<2>)s-R<4b>H og -(X<1>)m-(R<5a>)n-(X<2>)p-R<5b>er H. I noen utførelsesformer er a og b begge 0.
I noen utførelsesformer er r og s begge 0.
I noen utførelsesformer er q, r og s alle 0.
I noen utførelsesformer er n og p begge 0.
I noen utførelsesformer er a 0.
I noen utførelsesformer er a 1.
I noen utførelsesformer er b 0.
I noen utførelsesformer er b 1.
I noen utførelsesformer er q 0.
I noen utførelsesformer er q 1.
I noen utførelsesformer er r 0.
I noen utførelsesformer er r 1.
I noen utførelsesformer er s 0.
I noen utførelsesformer er s 1.
I noen utførelsesformer er m 0.
I noen utførelsesformer er m 1.
I noen utførelsesformer er n 0.
I noen utførelsesformer er n 1.
I noen utførelsesformer er p 0.
I noen utførelsesformer er p 1.
I noen utførelsesformer er t 1.
I noen utførelsesformer er t 2.
I noen utførelsesformer er t 3.
I noen utførelsesformer er t 4.
I noen utførelsesformer er u 0.
I noen utførelsesformer er u 1.
I noen utførelsesformer er u 2.
I noen utførelsesformer er u 3.
I noen utførelsesformer er v 0.
I noen utførelsesformer er v 1.
I noen utførelsesformer er v 2.
I noen utførelsesformer er v 3.
I noen utførelsesformer av formel II, når -(X<1>)m-R<5b>er H; da er -(R<3a>)a-R<3b>forskjellig fra:
i) fenyl, 4-jodfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2-metoksyfenyl eller 2-dimetylamino-5-nitrofenyl;
ii)-CH2CH2NR<x>R<y>, hvor hver R<x>og R<y>uavhengig er H, etyl, -C(O)-oksadiazol eventuelt substituert med amino eller fenyl som eventuelt har minst én substituent som er nitro; eller
iii)C1-3alkyl, -C(O)-(C1-4halogenalkyl), naftyl eller benzyl.
I noen utførelsesformer er R<3a>C1-8alkyl.
I noen utførelsesformer er R<3b>aryl eller heteroaryl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
I noen utførelsesformer er R<5b>H, aryl eller heteroaryl, hver eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C1-4halogenalkyl, Cy<2>, CN, NO2, OR<e1>, SR<e1>, C(O)R<f1>, C(O)NR<g1>R<h1>, C(O)OR<e1>, OC(O)R<f1>, OC(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)NR<g1>R<h1>, NR<g1>R<h1>, NR<g1>C(O)R<f1>, NR<g1>C(O)OR<e1>, P(R<f1>)2, P(OR<e1>)2, P(O)R<e1>R<f1>, P(O)OR<e1>OR<f1>, S(O)R<f1>, S(O)NR<g1>R<h1>, S(O)2R<f1>og S(O)2NR<g1>R<h1>.
På forskjellige steder i foreliggende spesifikasjon, er substituenter i forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrevet i grupper eller områder. Det er spesifikt ment at oppfinnelsen omfatter hver og hver individuelle subkombinasjon av medlemmer av slike grupper og områder. For eksempel er betegnelsen alkyl” spesifikt ment individuelt å angi metyl, etyl, C3alkyl, C4alkyl, C5alkyl og C6alkyl.
Det er videre ment at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er stabile. Som anvendt her angir “stabil” en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering til en anvendelig grad av renhet fra en reaksjonsblanding og fortrinnsvis som er i stand til å formuleres til et effektivt terapeutisk middel.
Det skal videre forstås at visse trekk ved oppfinnelsen, som for klarhet er beskrevet i sammenheng med separate utførelsesformer, også anvendes i en kombinasjon i en enkel utførelsesform. Omvendt kan forskjellige trekk ved oppfinnelsen som for korthet er beskrevet i sammenheng med en enkel utførelsesform, også anvendes separat eller i hvilken som helst egnet subkombinasjon.
Som anvendt her menes betegnelsen “alkyl” å referere til en mettet hydrokarbongruppe som er lineær eller forgrenet. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl (Me), etyl (Et), propyl (for eksempel n-propyl og isopropyl), butyl (for eksempel n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (f.eks. n-pentyl, isopentyl, neopentyl) og lignende. En alkylgruppe kan inneholde fra 1 til ca.20, fra 2 til ca.20, fra 1 til ca.10, fra 1 til ca.8, fra 1 til ca.6, fra 1 til ca.4 eller fra 1 til ca.3 karbonatomer.
Som anvendt her angir “alkenyl” en alkylgruppe som har én eller flere doble karbonkarbon bindinger. Eksempler på alkenylgrupper omfatter etenyl, propenyl og lignende.
Som anvendt her angir “alkynyl” en alkylgruppe som har én eller flere triple karbonkarbon-bindinger. Eksempler på alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl og lignende.
Som anvendt her angir “halogenalkyl” en alkylgruppe som har én eller flere halogensubstituenter. Eksempler på halogenalkylgrupper omfatter CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5og lignende.
Som anvendt her er “karbocyklyl” grupper mettede (dvs. inneholder ingen dobbeleller trippel-bindinger) eller umettede (dvs. inneholder én eller flere dobbel- eller trippelbindinger) cykliske hydrokarbongrupper. Karbocyklylgrupper kan være mono- eller polycykliske (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer eller spirocykliske grupper). Eksempler på karbocyklylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, 1,3-cyklopentadienyl, cykloheksenyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl, fenyl og lignende. Karbocyklylgrupper kan være aromatiske (f.eks. “aryl”) eller ikke-aromatiske (f.eks. “cykloalkyl”). I noen utførelsesformer kan karbocyklylgrupper ha fra ca.3 til ca.30 karbonatomer, ca.3 til ca.20, ca.3 til ca.10 eller ca. 3 til ca.7 karbonatomer.
Som anvendt her angir “aryl” monocykliske eller polycykliske (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) aromatiske hydrokarboner så som for eksempel fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl og lignende. I noen utførelsesformer har arylgrupper fra 6 til ca.20 karbonatomer.
Som anvendt her angir “cykloalkyl” ikke-aromatiske karbocykliske grupper omfattende cykliserte alkyl-, alkenyl- og alkynyl-grupper. Cykloalkylgrupper kan omfatte mono- eller polycykliske (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) ringsystemer, omfattende spirocykliske grupper. I noen utførelsesformer kan cykloalkylgrupper ha fra 3 til ca. 20 karbonatomer, 3 til ca.14 karbonatomer, 3 til ca.10 karbonatomer eller 3 til 7 karbonatomer. Cykloalkylgrupper kan videre ha 0, 1, 2 eller 3 dobbeltbindinger og/eller 0, 1 eller 2 trippelbindinger. Også omfattet i definisjonen av cykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en binding felles) til cykloalkylringen, for eksempel benzo-derivater av pentan, penten, heksan og lignende. Ett eller flere ringdannende karbonatomer i en cykloalkylgruppe kan være oksidert, for eksempel ha en oksoeller sulfid-substituent. Eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, cykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl, adamantyl og lignende.
Som anvendt her angir “heterocyklyl” eller “heterocyklisk gruppe” en mettet eller umettet cyklisk gruppe hvor én eller flere av de ring-dannende atomer er et heteroatom så som O, S eller N. Heterocyklylgrupper omfatter mono- eller polycykliske ringsystemer. Heterocyklylgrupper kan være aromatiske (f.eks. “heteroaryl”) eller ikke-aromatiske (f.eks. “heterocykloalkyl”). Heterocyklylgrupper kan være karakterisert ved å ha 3-14, 3-12, 3-10, 3-7 eller 3-6 ring-dannende atomer. I noen utførelsesformer kan heterocyklylgrupper inneholde, i tillegg til minst ett heteroatom, fra ca.1 til ca.13, ca.2 til ca.10 eller ca.2 til ca.
7 karbonatomer og kan være tilknyttet/bundet gjennom enten et karbonatom eller et heteroatom. I ytterligere utførelsesformer kan heteroatomet være oksidert (f.eks. ha en okso- eller sulfido-substituent) eller et nitrogenatom kan være kvaternisert. Eksempler på heterocyklylgrupper omfatter morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioksole, benzo-1,4-dioksan, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoksazolidinyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl og lignende, så vel som hvilken som helst av gruppene listet opp nedenfor for “heteroaryl” og “heterocykloalkyl.” Ytterligere eksempler på heterocykliske grupper omfatter pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, 3,6-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-tia-diazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooksazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, xantenyl, oktahydroisokinolinyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, kinazolinyl, kinolinyl, 4H-kinolizinyl, kinoksalinyl, kinuklidinyl, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzo-tiofenyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazolinyl, metylendioksyfenyl, morfolinyl, naftyridinyl, deca-hydrokinolinyl, 2H,6H-1,5,2ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolnyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinyl, isotiazolyl og isoksazolyl. Ytterligere eksempler på heterocykliske grupper omfatter azetidin-1-yl, 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl, piperindin-1yl, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, isokinol-2-yl, pyridin-1-yl, 3,6-dihydropyridin-1-yl, 2,3-dihydroindol-1-yl, 1,3,4,9-tetrahydrokarbolin-2-yl, tieno[2,3-c]pyridin-6-yl, 3,4,10,10a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]indol-2-yl, 1,2,4,4a,5,6-heksahydro-pyrazino[1,2-a]kinolin-3-yl, pyrazino[1,2-a]kinolin-3-yl, diazepan-1-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-2H-benzo[f]isokinolin-3-yl, 1,4,4a,5,6,10b-heksahydro-2H-benzo[f]isokinolin-3-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro-1H-2-aza-cyklopenta[a]inden-2-yl og 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-1-yl, azepan-1-yl.
Som anvendt her angir en “heteroaryl” gruppe en aromatisk heterocyklisk gruppe som har minst ett heteroatom ringelement så som svovel, oksygen eller nitrogen.
Heteroarylgrupper omfatter monocykliske og polycykliske (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) systemer. Hvilket som helst ring-dannende N-atom i en heteroarylgruppe kan også være oksidert for å danne en N-oksogruppe. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter uten begrensning, pyridyl, N-oksopyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, indolyl, pyrryl, oksazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benztiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, benzotienyl, purinyl, karbazolyl, benzimidazolyl, indolinyl og lignende. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen fra 1 til ca.20 karbonatomer og i ytterligere utførelsesformer fra ca.3 til ca.20 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder heteroarylgruppen 3 til ca.14, 3 til ca.7 eller 5 til 6 ring-dannende atomer. I noen utførelsesformer har heteroarylgruppen 1 til ca.4, 1 til ca.3 eller 1 til 2 heteroatomer.
Som anvendt her angir “heterocykloalkyl” en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe hvor ett eller flere av de ring-dannende atomer er et heteroatom så som et O-, N- eller S-atom. Heterocykloalkylgrupper kan omfatte mono- eller polycykliske (f.eks. som har 2, 3 eller 4 kondenserte ringer) ringsystemer så vel som spirocykliske grupper. Eksempler på “heterocykloalkyl” grupper omfatter morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 1,3-benzodioksole, benzo-1,4-dioksan, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoksazolidinyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl og lignende. Ring-dannende karbonatomer og heteroatomer i en heterocykloalkylgruppe kan eventuelt være substituert med okso eller sulfido. Også omfattet i definisjonen av heterocykloalkyl er grupper som har én eller flere aromatiske ringer kondensert (dvs. som har en binding felles) til den ikke-aromatiske heterocykliske ring, for eksempel ftalimidyl, naftalimidyl og benzoderivater av heterocykliske grupper så som indolen- og isoindolen-grupper. I noen utførelsesformer har heterocykloalkylgruppen fra 1 til ca. 20 karbonatomer og i ytterligere utførelsesformer fra ca.3 til ca.20 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder heterocykloalkylgruppen 3 til ca.20, 3 til ca.14, 3 til ca.7 eller 5 til 6 ring-dannende atomer. I noen utførelsesformer har heterocykloalkylgruppen 1 til ca.4, 1 til ca.3 eller 1 til 2 heteroatomer. I noen utførelsesformer inneholder heterocykloalkylgruppen 0 til 3 dobbeltbindinger. I noen utførelsesformer inneholder heterocykloalkylgruppen 0 til 2 trippelbindinger.
Som anvendt her omfatter “halogen” fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her angir “halogenalkyl” en alkylgruppe substituert med minst ett halogenatom. Eksempler på halogenalkylgrupper omfatter fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl og lignende.
Som anvendt her angir “alkoksy” en -O-alkylgruppe. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy (for eksempel n-propoksy og isopropoksy), t-butoksy og lignende.
Som anvendt her angir “alkoksyalkyl” en alkylgruppe substituert med en alkoksygruppe.
Som anvendt her angir “halogenalkoksy” en -O-halogenalkylgruppe. Et eksempel på halogenalkoksygruppe er OCF3.
Som anvendt her angir “arylalkyl” alkyl substituert med aryl og “cykloalkylalkyl” angir alkyl substituert med cykloalkyl. Et eksempel på en arylalkylgruppe er benzyl.
Som anvendt her angir “heteroarylalkyl” alkyl substituert med heteroaryl og “heterocykloalkylalkyl” angir alkyl substituert med heterocykloalkyl.
Som anvendt her angir “amino” NH2.
Som anvendt her angir “alkylamino” en aminogruppe substituert med en alkylgruppe.
Som anvendt her angir “dialkylamino” en aminogruppe substituert med to alkylgrupper.
Det vil forstås at når en substituent er vist strukturelt som en linker-gruppe, er den nødvendigvis minimum divalent. Når for eksempel variabelen R<3a>med strukturen vist i Formel I er alkyl, skal alkylgruppen forstås å være en alkyl-linker-gruppe så som -CH2-, -CH2CH2-, CH3CH<, etc.
Forbindelsene beskrevet her kan være asymmetriske (f.eks. ha ett eller flere stereosentere). Alle stereoisomerer, så som enantiomerer og diastereomerer, er omfattet hvis ikke annet er angitt. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder asymmetrisk substituerte karbonatomer kan isoleres i optisk aktive eller racemiske former. Metoder for hvorledes fremstille optisk aktive former fra optisk aktive utgangsmaterialer er kjent på området, så som ved spaltning av racemiske blandinger eller ved stereoselektiv syntese. Mange geometriske isomerer av olefiner, C=N dobbeltbindinger og lignende kan også være til stede i forbindelsene beskrevet her og alle slike stabile isomerer er omfattet ved foreliggende oppfinnelse. Cis og trans geometriske isomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet og kan isoleres som en blanding av isomerer eller som separerte isomere former.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omfatte tautomere former, så som ketoenol-tautomerer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også omfatte alle isotoper av atomer som forekommer i mellomproduktene eller endelige forbindelser. Isotoper omfatter de atomer som har samme atomnummer men forskjellige massetall. For eksempel omfatter isotoper av hydrogen tritium og deuterium.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene beskrevet her. Som anvendt her angir “farmasøytisk akseptable salter” derivater av de beskrevne forbindelser hvor stamforbindelsen er modifisert ved omdannelse av en eksisterende syre- eller base-gruppe til dens saltform. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineral eller organiske syresalter av basiske rester så som aminer; alkali eller organiske salter av sure rester så som karboksylsyrer; og lignende. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter av stamforbindelsen dannet, for eksempel fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra stamforbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter fremstilles ved omsetning av den frie syre- eller baseformen av disse forbindelser med en støkiometrisk mengde av den passende base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel eller i en blanding av de to; generelt er ikke-vandige medier så som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril foretrukket. Lister over egnede salter finnes i Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, s. 1418 og Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Uttrykket “farmasøytisk akseptable” blir anvendt her for å referere til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for anvendelse i kontakt med vevet til mennesker og dyr uten for høy toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon, som er i samsvar med et rimelig nytte/risiko-forhold.
Som anvendt her refererer “prodrug” til hvilke som helst kovalent bundede bærere som frigjør det aktive parentale medikament når administrert til et pattedyr. Prodrug kan fremstilles ved modifikasjon av funksjonelle grupper til stede i forbindelsene på en slik måte at modifikasjonene blir spaltet, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til stamforbindelsene. Prodrug omfatter forbindelser hvor hydroksyl-, amino-, sulfhydryl- eller karboksyl-grupper er bundet til hvilken som helst gruppe som, når administrert til et pattedyr, spaltes for å danne henholdsvis en fri hydroksyl-, amino-, sulfhydryl- eller karboksyl-gruppe. Eksempler på prodrug omfatter, men er ikke begrenset til, acetat-, formiat- og benzoatderivater av alkohol og amin funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling og anvendelse av prodrug er beskrevet i T. Higuchi og V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol.14 i A.C.S. Symposium Series og i Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Syntese
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en rekke måter kjent for fagfolk på området organisk syntese. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved anvendelse av metodene som beskrevet nedenfor, sammen med syntesemetoder kjent på området syntetisk organisk kjemi eller variasjoner derav som forstått av fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved anvendelse av de følgende generelle metoder og prosedyrer. Det vil forstås at hvor typiske eller foretrukne prosessbetingelser (dvs. reaksjonstemperaturer, tider, molforhold av reaktanter, løsningsmidler, trykk, etc.) er gitt; kan andre prosessbetingelser også anvendes hvis ikke annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med de spesielle reaktanter eller løsningsmiddel anvendt, men slike betingelser kan bestemmes av fagfolk på området ved rutinemessige optimaliseringsprosedyrer.
Prosessene beskrevet her kan overvåkes i henhold til hvilken som helst egnet metode kjent på området. For eksempel kan produktdannelse overvåkes ved spektroskopiske metoder, så som kjernemagnetisk resonans spektroskopi (f.eks.<1>H eller<13>C) infrarød spektroskopi, spektrofotometri (f.eks. UV-synlig) eller massespektrometri eller ved kromatografi så som høyytelse væske-kromatografi (HPLC) eller tynnskiktskromatografi.
Fremstilling av forbindelser kan involvere beskyttelse og avbeskyttelse av forskjellige kjemiske grupper. Behovet for beskyttelse og avbeskyttelse og valg av passende beskyttelsesgrupper kan lett bestemmes av fagfolk på området. Kjemien til beskyttelsesgrupper kan finnes, for eksempel i Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Reaksjonene ved fremgangsmåtene beskrevet her kan utføres i egnede løsningsmidler som lett kan velges av fagfolk på området organisk syntese. Egnede løsningsmidler kan være hovedsakelig ikke-reaktive med utgangsmaterialene (reaktanter), mellomproduktene eller produktene ved temperaturene ved hvilke reaksjonene blir utført, dvs. temperaturer som kan være i området fra løsningsmidlets frysetemperatur til løsningsmidlets koketemperatur. En gitt reaksjon kan utføres i ett løsningsmiddel eller en blanding av mer enn ett løsningsmiddel. Avhengig av de spesielle reaksjonstrinn, kan egnede løsningsmidler for et spesielt reaksjonstrinn velges.
Spaltning av racemiske blandinger av forbindelser kan utføres ved hvilken som helst av en rekke metoder kjent på området. Et eksempel på en metode omfatter fraksjonert omkrystallisering ved anvendelse av en “chiral spaltende syre” som er en optisk aktiv, saltdannende organisk syre. Egnede oppløsningsmidler for fraksjonerte omkrystalliseringsmetoder er for eksempel optisk aktive syrer, så som D- og L-former av vinsyre, diacetylvinsyre, dibenzoylvinsyre, mandelsyre, eplesyre, melkesyre eller de forskjellige optisk aktive kamfersulfonsyrer. Spaltning av racemiske blandinger kan også utføres ved eluering på en kolonne pakket med et optisk aktivt spaltende middel (f.eks. dinitrobenzoylfenylglycin). Egnet eluerings-løsningsmiddel-sammensetning kan bestemmes av fagfolk på området.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles for eksempel ved anvendelse av reaksjonsbaner og teknikker som beskrevet nedenfor.
Forbindelser med formel I kan syntetiseres av fagfolk på området. Et eksempel er vist i Skjema 1 (Q er N{(X<1>)m(R<5a>)n(X<2>)pR<5b>}{Y<1>)q(R<4a>)r(Y<2>)sR<4b>} og NR’R” er N(R<2>){(R<3a>)a(W)bR<3b>}). Nitriler (1) kan omdannes til amidoksimer (2). Klorering av amidoksimer kan gi kloroksimer (3) som kan omsettes med en rekke aminer for å gi substituerte amidoksimer (4).
Skjema 1
<4 3>
Et eksempel på syntese av oksadiazol-kjerner er vist i Skjema 2. 4-amino-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] kan omdannes til kloroksim 6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. Tilsetning av en rekke aminer til 6 kan gi substituerte amidoksimer (7).
Skjema 2
5 6 7
Ytterligere forbindelser med formel I kan syntetiseres som vist i Skjema 3.
Beskyttelse av amidoksim 7 kan gi 8 som kan omsettes med en rekke alkylhalogenider, syrehalogenider, sulfonylhalogenider, isocyanater og halogenformiater, etc. (X er en utgående gruppe så som halogen), hvilket gir deres respektive alkylaminer, amider, sulfonamider, urinstoffer og karbamater (9).
Skjema 3
Amidoksimer kan også fremstilles som vist i Skjema 4. Kobling av en syre så som 10 med et amin kan gi amid 11. Amid 11 kan omdannes til tioamidet 12 som kan metyleres for å gi metyl-tioimidat 13. Omsetning av 13 med hydroksylamin kan gi amidoksim 14.
Alternativt kan amidoksim 14 dannes fra klorimidat 15 som kan syntetiseres fra amid 11 ved anvendelse av fosfor-pentaklorid.
Skjema 4
O O S
14
Ytterligere amidoksimer kan syntetiseres som beskrevet i Skjema 5 (X er en utgående gruppe). Omleiring av amidoksim 7 kan gi 16 som kan omdannes til 17 med natriumnitritt i HCl. Omsetning av 17 med aminer kan gi forbindelser så som 18.
Skjema 5
Ytterligere forbindelser kan syntetiseres som vist i Skjema 6. Amidkobling av 8 kan gi 19 som kan behandles med fosfor-pentaklorid og deretter reduseres med et hydrid så som natriumcyanoborhydrid eller boran, hvilket gir 20. Avbeskyttelse av 20 med natriumhydroksid kan gi amidoksim 21. Amid 19 kan også avbeskyttes for å gi 22.
Forbindelse 8 kan også omdannes til 23 som kan kobles med passende alkoholer i en Mitsunobu-kobling, hvilket gir 24 etter avbeskyttelse. Alternativt kan forbindelse 23 alkyleres for å gi 25 som kan avbeskyttes for å gi 26.
Skjema 6
Metoder for anvendelse
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan modulere aktivitet til enzymet indolamin-2,3-dioksygenase (IDO). Betegnelsen “modulere” er ment å referere til en evne til å øke eller redusere aktiviteten til et enzym eller reseptor. Følgelig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes ved metoder for å modulere IDO ved å bringe enzymet i kontakt med hvilken som helst ene eller flere av forbindelsene eller preparatene beskrevet her. I noen utførelsesformer kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse virke som inhibitorer av IDO. I ytterligere utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å modulere aktivitet til IDO i celle eller hos et individ med behov for modulering av enzymet ved administrering av en modulerende (f.eks. hemmende) mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Metoder for å hemme nedbrytning av tryptofan i et system inneholdende celler som uttrykker IDO så som vev, levende organisme eller cellekultur er mulig. I noen utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse metoder for endring (f.eks. økning) av ekstracellulære tryptofan-nivåer hos et pattedyr ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse eller preparat gitt her. Metoder for måling av tryptofan-nivåer og tryptofannedbrytning er rutinemessige på området.
Metoder for å hemme immunoundertrykkelse så som IDO-mediert immunoundertrykkelse hos en pasient er mulig ved administrering til pasienten av en effektiv mengde av en forbindelse eller preparat angitt her. IDO-mediert immunoundertrykkelse er forbundet med, for eksempel kreft, tumorvekst, metastase, viral infeksjon, viral replikasjon, etc.
Metoder for behandling av sykdommer forbundet med aktivitet eller ekspresjon, omfattende unormal aktivitet og/eller overekspresjon, av IDO hos et individ (f.eks. pasient) ved administrering til individet med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde eller dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk preparat derav. Eksempler på sykdommer kan omfatte hvilken som helst sykdom, lidelse eller tilstand som direkte eller indirekte er assosiert med ekspresjon eller aktivitet til IDO-enzymet, så som overekspresjon eller unormal aktivitet. En IDO-assosiert sykdom kan også omfatte hvilken som helst sykdom, lidelse eller tilstand som kan forhindres, forbedres eller kureres ved modulering av enzymaktivitet. Eksempler på IDO-assosierte sykdommer omfatter kreft, viral infeksjon så som HIV-infeksjon, depresjon, neurodegenerative lidelser så som Alzheimer’s sykdom og Huntington’s sykdom, traume, aldersrelaterte katarakter, organtransplantasjon (f.eks. organ-transplantat-avvisning) og autoimmune sykdommer omfattende astma, revmatoid artritt, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, psoriasis og systemisk lupus erythematosus. Eksempler på kreft som kan behandles ved metodene her omfatter kreft i kolon, bukspyttkjertel, bryst, prostata, lunge, hjerne, eggstokk, livmorhals, testikler, nyre, hode og hals, lymfom, leukemi, melanom og lignende.
Som anvendt her menes betegnelsen “celle” å referere til en celle som er in vitro, ex vivo eller in vivo. I noen utførelsesformer kan en ex vivo celle være del av en vevprøve tatt ut fra en organisme så som et pattedyr. I noen utførelsesformer kan en in vitro celle være en celle i en cellekultur. I noen utførelsesformer er en in vivo celle en celle som lever i en organisme så som et pattedyr.
Som anvendt her angir betegnelsen “kontakting” å bringe sammen angitte grupper i et in vitro system eller et in vivo system. For eksempel omfatter “kontakting” av IDO-enzym med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til et individ eller pasient, så som et menneske, som har IDO, så vel som for eksempel innføring av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en prøve inneholdende et cellulært eller renset preparat inneholdende IDO-enzymet.
Som anvendt her angir betegnelsen “individ” eller “pasient,” anvendt om hverandre, hvilket som helst dyr, omfattende pattedyr, fortrinnsvis mus, rotter, andre gnagere, kaniner, hunder, katter, svin, kveg, sauer, hester eller primater og mest foretrukket mennesker.
Som anvendt her angir uttrykket “terapeutisk effektiv mengde” den mengden av aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremkaller den biologiske eller medisinske respons som søkes i et vev, system, dyr, individ eller menneske av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annen kliniker, som omfatter én eller flere av de følgende:
(1) forhindring av sykdommen; for eksempel forhindring av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som kan være predisponert for sykdommen, tilstanden eller lidelsen men ennu ikke opplever eller oppviser patologien eller symptomatologien av sykdommen;
(2) hemning av sykdommen; for eksempel hemning av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som opplever eller som oppviser patologien eller symptomatologien av sykdommen, tilstanden eller lidelsen; og
(3) forbedring av sykdommen; for eksempel forbedring av en sykdom, tilstand eller lidelse hos et individ som opplever eller som oppviser patologien eller symptomatologien av sykdommen, tilstanden eller lidelsen (dvs. reversering av patologien og/eller symptomatologien) så som reduksjon av alvorlighetsgraden av sykdom.
Kombinasjonsterapi
Ett eller flere ytterligere farmasøytiske midler eller behandlingsmetoder så som for eksempel antivirale midler, kjemoterapeutika eller andre anti-kreft-midler, immun-forbedrere, immunosuppressive midler, stråling, anti-tumor og anti-virale vaksiner, cytokin-terapi (f.eks. IL2, GM-CSF, etc.) og/eller tyrosinkinase-inhibitorer kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for behandling av IDO-assosierte sykdommer, lidelser eller tilstander. Midlene kan kombineres ved foreliggende forbindelser i en enkel doseform eller midlene kan administreres samtidig eller sekvensielt som separate doseformer.
Egnede antivirale midler ment for anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte nukleoside og nukleotide revers transkriptaseinhibitorer (NRTI), ikke-nukleoside revers transkriptase inhibitorer (NNRTI), proteaseinhibitorer og andre antivirale medikamenter.
Eksempler på egnede NRTI omfatter zidovudin (AZT); didanosin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (også betegnet beta-L-D4C og betegnet beta-L-2', 3'-dicleoksy-5-fluor-cytiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin-dioksolan); og lodenosin (FddA). Typisk egnede NNRTI omfatter nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion); og (+)-calanolid A (NSC-675451) og B. Typisk egnede proteaseinhibitorer omfatter saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; og AG-1549. Andre antivirale midler omfatter hydroksyurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid og Yissum Project N.11607.
Egnede kjemoterapeutiske eller andre anti-kreft-midler omfatter for eksempel alkyleringsmidler (omfattende, uten begrensning, nitrogen-senneper, etylenimin-derivater, alkylsulfonater, nitrosourinstoffer og triazener) så som uracil-sennep, klormetin, cyklofosfamid (Cytoxan<TM>), ifosfamid, melfalan, klorambucil, pipobroman, trietylenmelamin, trietylentiofosforamin, busulfan, carmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin og temozolomid.
Egnede kjemoterapeutiske eller andre anti-kreft-midler omfatter for eksempel antimetabolitter (omfattende, uten begrensning, folinsyre-antagonister, pyrimidinanaloger, purin-analoger og adenosin-deaminase-inhibitorer) så som metotrexat, 5-fluoruracil, floxuridin, cytarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin-fosfat, pentostatin og gemcitabin.
Egnede kjemoterapeutiske eller andre anti-kreft-midler omfatter videre for eksempel visse naturlige produkter og deres derivater (for eksempel vinca-alkaloider, antitumorantibiotika, enzymer, lymfokiner og epipodofyllotoksiner) så som vinblastin, vincristin, vindesin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaxel (Taxol<TM>), mitramycin, deoksyco-formycin, mitomycin-C, L-asparaginase, interferoner (spesielt IFN-a), etoposid og teniposid.
Andre cytotoksiske midler omfatter navelben, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabin, reloxafin, cyklofosfamid, ifosamid og droloxafin.
Også egnet er cytotoksiske midler så som epidofyllotoksin; et antineoplastisk enzym; en topoisomerase-inhibitor; prokarbazin; mitoxantron; platina-koordinasjonskomplekser så som cis-platin og karboplatin; biologisk respons-modifikatorer; vekst-inhibitorer; antihormonelle terapeutiske midler; leucovorin; tegafur; og hematopoetiske vekstfaktorer.
Andre anti-kreft-midler omfatter antistoff terapeutiske midler så som trastuzumab (Herceptin), antistoffer til kostimulerende molekyler så som CTLA-4, 4-1BB og PD-1 eller antistoffer til cytokiner (IL-10, TGF- β, etc.).
Andre anti-kreft-midler omfatter også de som blokkerer immuncellemigrering så som antagonister til kjemokinreseptorer, omfattende CCR2 og CCR4.
Andre anti-kreft-midler omfatter også de som forbedrer immunsystemet så som adjuvantia eller adoptiv T-celle-overføring.
Anti-kreft-vaksiner omfatter dendrittiske celler, syntetiske peptider, DNA-vaksiner og rekombinante virus.
Metoder for sikker og effektiv administrering av mesteparten av disse kjemoterapeutiske midler er kjent for fagfolk på området. I tillegg er deres administrering beskrevet i standard litteratur. For eksempel er administrering av mange av de kjemoterapeutiske midler beskrevet i "Physicians' Desk Reference" (PDR, f.eks. 1996 utgave, Medical Economics Company, Montvale, NJ.
Farmasøytiske formuleringer og doseformer
Når anvendt som farmasøytiske midler kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i form av farmasøytiske preparater som er en kombinasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Disse preparater kan fremstilles på en måte velkjent på det farmasøytiske området og kan administreres ved en rekke ruter, avhengig av hvorvidt lokal eller systemisk behandling er ønsket og av området som skal behandles. Administrering kan være topisk (omfattende oftalmisk og til slimhinnene omfattende intranasal, vaginal og rektal levering), pulmonal (f.eks. ved inhalering eller insufflasjon av pulvere eller aerosol-preparater, omfattende ved forstøvning; intratrakealt, intranasalt, epidermalt og transdermalt), okulær, oral eller parenteral. Metoder for okulær levering kan omfatte topisk administrering (øyedråper), subkonjunktival, periokulær eller intravitreal injeksjon eller innføring med ballongkateter eller oftalmisk insersjon kirurgisk plassert i konjunktivalsekken. Parenteral administrering omfatter intravenøs, intraarteriell, subkutan, intraperitoneal eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; eller intrakraniell, f.eks. intratekal eller intraventrikulær, administrering. Parenteral administrering kan være i form av en enkel bolusdose eller kan for eksempel skje ved en kontinuerlig perfusjonspumpe.
Farmasøytiske preparater og formuleringer for topisk administrering kan omfatte transdermale plastere, salver, losjoner, kremer, geler, dråper, suppositorier, spray-preparater, væsker og pulvere. Konvensjonelle farmasøytiske bærere, vandige, pulveraktige eller oljeaktige baser, fortykningsmidler og lignende kan være nødvendig eller ønskelig.
Det er mulig å danne farmasøytiske preparater som inneholder, som den aktive bestanddel, én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ovenfor i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Ved fremstilling av preparatene blir den aktive bestanddel typisk blandet med et tilsetningsmiddel, fortynnet med et tilsetningsmiddel eller innelukket i en slik bærer i form av for eksempel en kapsel, dosepose, papir eller annen beholder. Når tilsetningsmidlet tjener som et fortynningsmiddel, kan det være et fast stoff, halvfast eller flytende materiale, som virker som konstituent, bærer eller medium for den aktive bestanddel. Således kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, doseposer, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosolpreparater (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende, for eksempel opptil 10 vekt% av den aktive forbindelse, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare løsninger og sterile pakkede pulvere.
Ved fremstilling av en formulering kan den aktive forbindelsen males for å gi den passende partikkelstørrelse før kombinering med de andre bestanddeler. Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig uoppløselig, kan den males til en partikkelstørrelse på mindre enn 200 mesh. Hvis den aktive forbindelse er hovedsakelig vannoppløselig, kan partikkelstørrelsen reguleres ved maling for å gi en hovedsakelig jevn distribusjon i formuleringen, f.eks. ca.40 mesh.
Noen eksempler på egnede tilsetningsmidler omfatter laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi akasie, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, sirup og metylcellulose. Formuleringene kan i tillegg omfatte: smøremidler så som talk, magnesiumstearat og mineralolje; fuktemidler; emulgerings- og suspenderingsmidler; konserveringsmidler så som metyl- og propylhydroksy-benzoater; søtningsmidler; og smaksgivende midler. Preparatene kan formuleres for å gi rask, forlenget eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten ved anvendelse av prosedyrer kjent på området.
Preparatene kan formuleres i en enhetsdoseform, hvor hver dose inneholder fra ca.5 til ca.100 mg, mer vanlig ca.10 til ca.30 mg, av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseformer" angir fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av aktivt materiale beregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt, sammen med et egnet farmasøytisk tilsetningsmiddel.
Den aktive forbindelse kan være effektiv over et bredt doseområde og blir generelt administrert i en farmasøytisk effektiv mengde. Det vil imidlertid forstås at mengden av forbindelsen faktisk administrert vanligvis vil bli bestemt av en lege, i henhold til de relevante omstendigheter, omfattende lidelsen som skal behandles, den valgte administreringsvei, den aktuelle forbindelse administrert, alder, vekt og respons til den individuelle pasient, alvorlighetsgraden av pasientens symptomer og lignende.
For fremstilling av faste preparater så som tabletter, blir den prinsipale aktive bestanddel blandet med et farmasøytisk tilsetningsmiddel for å danne et faststoff preformuleringspreparat inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Ved angivelse av disse preformuleringspreparater som homogene, blir den aktive bestanddel typisk dispergert jevnt gjennom hele preparatet slik at preparatet lett kan underoppdeles i like effektive enhetsdoseformer så som tabletter, piller og kapsler. Denne faststoff-preformulering blir deretter underoppdelt i enhetsdoseformer av typen beskrevet ovenfor inneholdende fra for eksempel 0,1 til ca.500 mg av den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse.
Tablettene eller pillene beskrevet kan belegges eller på annen måte formuleres for å gi en doseform som gir fordelen av forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre dose og en ytre dose komponent, idet den sistnevnte er i form av en kappe over førstnevnte. De to komponenter kan separeres av et enterisk lag som tjener til å motstå desintegrering i magen og tillate at den indre komponent passerer intakt inn i duodenum eller blir forsinket i frigjøring. En rekke materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, idet slike materialer omfatter flere polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og cellulose-acetat.
De flytende former hvorved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres for administrering oralt eller ved injeksjon omfatter vandige løsninger, hensiktsmessig smakstilsatte siruper, vandige eller oljeaktige suspensjoner og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer så som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller jordnøttolje, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske konstituenter.
Preparater for inhalering eller insufflasjon omfatter løsninger og suspensjoner i farmasøytisk akseptable, vandige eller organiske løsningsmidler eller blandinger derav og pulvere. De flytende eller faste preparater kan inneholde egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som beskrevet ovenfor. I noen utførelsesformer blir preparatene administrert via oral eller nasal respiratorisk rute for lokal eller systemisk effekt. Preparater kan forstøves ved anvendelse av inerte gasser. Forstøvede løsninger kan pustes inn direkte fra forstøvningsanordningen eller forstøvningsanordningen kan være bundet til et ansiktsmasketelt eller en pustemaskin med intermitterende positivt trykk. Løsnings-, suspensjons- eller pulver-preparater kan administreres oralt eller nasalt fra anordninger som leverer formuleringen på en passende måte.
Mengden av forbindelse eller preparat administrert til en pasient vil variere avhengig av hva som blir administrert, formålet med administreringen, så som forebygging eller terapi, tilstanden til pasienten, administreringsmetoden og lignende. Ved terapeutiske anvendelser, kan preparater administreres til en pasient som allerede lider av en sykdom i en mengde tilstrekkelig til å kurere eller i det minste delvis stanse symptomene på sykdommen og dens komplikasjoner. Effektive doser vil avhenge av sykdomslidelsen som behandles så vel som av bedømmelsen til behandlende kliniker avhengig av faktorer så som alvorlighetsgraden av sykdommen, alder, vekt og generell tilstand til pasienten og lignende.
Preparatene administrert til en pasient kan være i form av farmasøytiske preparater beskrevet ovenfor. Disse preparater kan steriliseres ved konvensjonelle steriliseringsteknikker eller kan sterilfiltreres. Vandige løsninger kan pakkes for anvendelse som de er eller lyofiliseres, idet det lyofiliserte preparat blir kombinert med en steril vandig bærer før administrering. pH av forbindelse-preparatene vil typisk være mellom 3 og 11, mer foretrukket fra 5 til 9 og mest foretrukket fra 7 til 8. Det vil forstås at anvendelse av visse av foregående tilsetningsmidler, bærere eller stabiliseringsmidler vil resultere i dannelse av farmasøytiske salter.
Den terapeutiske dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan variere i henhold til for eksempel den spesielle anvendelsen for hvilken behandlingen blir gjort, administreringsmetoden av forbindelsen, helsen og tilstanden til pasienten og bedømmelsen til foreskrivende lege. Andelen eller konsentrasjonen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk preparat kan variere avhengig av flere faktorer omfattende dose, kjemiske karakteristika (f.eks. hydrofobisitet) og administreringsveien. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gis i en vandig fysiologisk bufferløsning inneholdende ca.0,1 til ca.10% vekt/volum av forbindelsen for parenteral adminstrering. Noen typiske doseområder er fra ca. 1 μg/kg til ca.1 g/kg kroppsvekt pr. dag. I noen utførelsesformer er doseområdet fra ca.
0,01 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Dosen vil sannsynligvis avhenge av slike variabler som typen og graden av progresjon av sykdommen eller lidelsen, den totale helsestatus til den spesielle pasienten, den relative biologiske effektivitet av forbindelsen valgt, formulering av tilsetningsmidlet og administreringsveien. Effektive doser kan ekstrapoleres fra dose-respons-kurver avledet fra in vitro eller dyremodell testsystemer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i kombinasjon med én eller flere ytterligere aktive bestanddeler som kan omfatte hvilket som helst farmasøytiske middel så som antivirale midler, vaksiner, antistoffer, immun-forbedrere, immun-suppressanter, antiinflammatoriske midler og lignende.
Merkede forbindelser og forsøksmetoder
Fluorescerende farge, spinn-merkede, tungmetall- eller radio-merkede forbindelser kan dannes som vil være anvendelige ikke bare for avbildning, men også i forsøk, både in vitro og in vivo, for lokalisering og kvantifisering av IDO-enzym i vevprøver, omfattende humane og for å identifisere IDO-enzym-ligander ved hemningsbinding av en merket forbindelse. Det er videre beskrevet IDO-enzymforsøk som inneholder slike merkede forbindelser.
Det er videre beskrevet isotopisk merkede forbindelser med formel I. En “isotopisk” eller “radio-merket” forbindelse er en forbindelse hvor ett eller flere atomer er erstattet eller substituert med et atom som har en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet typisk funnet i naturen (dvs. naturlig forekommende). Egnede radionuklider som kan innføres i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter men er ikke begrenset til<2>H (også skrevet som D for deuterium),<3>H (også skrevet som T for tritium),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I og<131>I. Radionuklidet som er innført i de foreliggende radio-merkede forbindelser vil avhenge av den spesifikke anvendelse av den radio-merkede forbindelse. For eksempel for in vitro IDO-enzym-merking og konkurranse forsøk, vil forbindelser som omfatter<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I ,<131>I,<35>S eller generelt være mest anvendelige. For radio-avbildnings-anvendelser vil<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br eller<77>Br generelt være mest anvendelige.
Det vil forstås at en “radio-merket ” eller “merket forbindelse” er en forbindelse som har innført minst ett radionuklid. I noen utførelsesformer er radionuklidet valgt fra gruppen bestående av<3>H,<14>C,<125>I ,<35>S og<82>Br.
Syntese-metoder for innføring av radio-isotoper i organiske forbindelser er anvendbare for forbindelser ifølge oppfinnelsen og er velkjent på området.
En radio-merket forbindelse ifølge oppfinnelsen kan anvendes i et screeningsforsøk for å identifisere/evaluere forbindelser. Generelt kan en ny-syntetisert eller identifisert forbindelse (dvs. testforbindelse) evalueres for dens evne til å redusere binding av den radiomerkede forbindelse ifølge oppfinnelsen til IDO-enzym. Følgelig korrelerer evnen til en testforbindelse til å konkurrere med den radio-merkede forbindelse for binding til IDO-enzym direkte med dens bindingsaffinitet.
Sett
Farmasøytiske sett kan dannes som er anvendelige for eksempel for behandling eller forebygging av IDO-assosierte sykdommer eller lidelser, fedme, diabetes og andre sykdommer referert til her som omfatter én eller flere beholdere inneholdende et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Slike sett kan videre omfatte, om ønsket, én eller flere av forskjellige konvensjonelle farmasøytiske sett-komponenter, så som for eksempel beholdere med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, ytterligere beholdere, etc., som lett vil være klare for fagfolk på området. Instruksjoner, enten som insersjoner eller som merker, som indikerer mengder av komponentene som skal administreres, retningslinjer for administrering og/eller retningslinjer for blanding av komponentene, kan også være inkludert i settet.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert ved spesifikke eksempler.
Eksempelforbindelsene nedenfor ble funnet å være inhibitorer av IDO i henhold til ett eller flere av forsøkene beskrevet her.
EKSEMPLER
Som detektert ved<1>H NMR, inneholdt preparatene av eksempelforbindelsene nedenfor både E- og Z-isomerer. Hovedisomeren er antatt å være Z-isomeren basert på, for eksempel dataene angitt i Zh. Org. Chim. (1993), 29, 1062-1066.
Eksempel 1
4-amino-N-(3-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Trinn 1. 4-amino-N-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoyl-klorid
En løsning av 3 M av hydrogenklorid i vann (190 ml) ble behandlet med 4-amino-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] (7,3 g, 0,051 mol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med nok 12 M hydrogenklorid (~19 ml) til å oppløse det faste stoffet og deretter behandlet med en løsning av natriumnitritt (4,4 g, 0,063 mol) i vann (24 ml) dråpevis mens en indre temperatur ved 0-5°C ble opprettholdt med et is/saltvannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1,5 timer og filtrert, hvilket ga et beige, fast stoff. Rensning av den urensede blandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (1,7 g, 21%) som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 2: 4-amino-N-(3-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 3-fluoranilin (36 μL, 0,37 mmol) i etanol (0,5 ml) ble behandlet med en løsning av 4-amino-N-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoylklorid (50 mg, 0,31 mmol) i etanol (1,5 ml) fulgt av trietylamin (51 μL, 0,37 mmol) dråpevis.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (21 mg, 29%). LCMS for C9H9FN5O2(M+H)<+>: m/z = 238,0.
Eksempel 2
4-amino-N'-hydroksy-N-fenyl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av anilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H10N5O2(M+H)<+>: m/z = 220,0.
Eksempel 3
4-amino-N-(2-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 2-kloranilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H9ClN5O2(M+H)<+>: m/z = 254,0.
Eksempel 4
4-amino-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-kloranilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H9ClN5O2(M+H)<+>: m/z = 254,1.
Eksempel 5
4-amino-N-(4-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 4-kloranilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H9ClN5O2(M+H)<+>: m/z = 254,1.
Eksempel 6
4-amino-N-(4-bromfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 4-bromanilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H9BrN5O2(M+H)<+>: m/z = 297,9.
Eksempel 7
4-amino-N'-hydroksy-N-(2-metylfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 2-metylanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O2(M+H)<+>: m/z = 234,1.
Eksempel 8
4-amino-N'-hydroksy-N-(3-metylfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-metylanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O2(M+H)<+>: m/z = 234,0.
Eksempel 9
4-amino-N'-hydroksy-N-(4-metylfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 4-metylanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O2(M+H)<+>: m/z = 234,0.
Eksempel 10
4-amino-N'-hydroksy-N-[3-(trifluormetyl)fenyl]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(trifluormetyl)anilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H9F3N5O2
(M+H)<+>: m/z = 288,0.
Eksempel 11
4-amino-N'-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 2-metoksyanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O3(M+H)+:m/z = 250,0.
Eksempel 12
4-amino-N'-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 3-metoksyanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O3(M+H)+:m/z = 250,0.
Eksempel 13
4-amino-N'-hydroksy-N-(4-metoksyfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 4-metoksyanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O3(M+H)+:m/z = 250,0.
Eksempel 14
4-amino-N-[3-(benzyloksy)fenyl]-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(benzyloksy)anilin som utgangsmateriale. LCMS for C16H16N5O3
(M+H)<+>: m/z = 326,2.
Eksempel 15
N-(3-acetylfenyl)-4-amino-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 3-aminoacetofenon som utgangsmateriale. LCMS for C11H12N5O3(M+H)+:m/z = 262,2.
Eksempel 16
4-amino-N-(3-cyanofenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 3-aminobenzonitril som utgangsmateriale. LCMS for C10H9N6O2(M+H)+:m/z = 245,0.
Eksempel 17
4-amino-N-(3,4-difluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 3,4-difluoranilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H8F2N5O2(M+H)+:m/z = 256,1.
Eksempel 18
4-amino-N-(4-brom-3-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 4-brom-3-fluoranilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H8BrFN5O2(M+H)<+>: m/z = 316,0, 318,0.
Eksempel 19
4-amino-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-klor-4-fluoranilin som utgangsmateriale. LCMS for C9H8ClFN5O2(M+H)<+>: m/z = 272,0.
Eksempel 20
4-amino-N-(3-klor-4-metylfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-klor-4-metylanilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H11ClN5O2(M+H)<+>: m/z = 268,1.
Eksempel 21
4-amino-N-(3,4-dimetylfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3,4-dimetylanilin som utgangsmateriale. LCMS for C11H14N5O2(M+H)+:m/z = 248,0.
Eksempel 22
4-amino-N-[4-(benzyloksy)-3-klorfenyl]-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 4-(benzyloksy)-3-kloranilin som utgangsmateriale. LCMS for C16H15ClN5O3(M+H)<+>: m/z = 360,0.
Eksempel 23
4-amino-N-[4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl]-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 4-fluor-3-(trifluormetyl)anilin som utgangsmateriale. LCMS for C10H8F4N5O2(M+H)<+>: m/z = 306,1.
Eksempel 24
4-amino-N-benzyl-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av benzylamin som utgangsmateriale. LCMS for C10H12N5O2(M+H)<+>: m/z = 234,2.
Eksempel 25
4-amino-N-(2-fluorbenzyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 2-fluorbenzylamin som utgangsmateriale. LCMS for C10H11FN5O2
(M+H)<+>: m/z = 252,0.
Eksempel 26
4-amino-N-(2-klorbenzyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 2-klorbenzylamin som utgangsmateriale. LCMS for C10H11ClN5O2
(M+H)<+>: m/z = 268,1.
Eksempel 27
4-amino-N-(3-klorbenzyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-klorbenzylamin som utgangsmateriale. LCMS for C10H11ClN5O2
(M+H)<+>: m/z = 268,0.
Eksempel 28
4-amino-N-(4-klorbenzyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid.
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 4-klorbenzylamin som utgangsmateriale. LCMS for C10H11ClN5O2
(M+H)<+>: m/z = 268,1.
Eksempel 29
4-amino-N'-hydroksy-N-[3-(trifluormetyl)benzyl]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(trifluormetyl)benzylamin som utgangsmateriale. LCMS for
C11H11F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 302,2.
Eksempel 30
4-amino-N'-hydroksy-N-(2-metoksybenzyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 2-(metoksy)benzylamin som utgangsmateriale. LCMS for C11H14N5O3
(M+H)<+>: m/z = 264,0.
Eksempel 31
4-amino-N'-hydroksy-N-(pyridin-2-ylmetyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av 2-(aminometyl)pyridin som utgangsmateriale. LCMS for C9H11N6O2
(M+H)<+>: m/z = 235,0.
Eksempel 32
4-amino-N'-hydroksy-N-(2-fenyletyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av fenetylamin som utgangsmateriale. LCMS for C11H14N5O2(M+H)<+>: m/z = 248,0.
Eksempel 33
4-amino-N'-hydroksy-N-1H-indol-5-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved
anvendelse av 5-aminoindol som utgangsmateriale. LCMS for C11H11N6O2(M+H)<+>: m/z = 259,2.
Eksempel 34
4-amino-N-butyl-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av butylamin som utgangsmateriale. LCMS for C7H14N5O2(M+H)<+>: m/z = 200,2.
Eksempel 35
N-{4-[[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-fenylacetamid
En løsning av 4-amino-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (540 mg, 2,1 mmol) og N,N-karbonyldiimidazol (380 mg, 2,3 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med 0,1 N HCl (3 x 75 ml) og saltvann (75 ml). Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (560 mg, 94%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning. LCMS for C10H7ClN5O3(M+H)<+>: m/z = 279,9.
Trinn 2: N-{4-[[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-fenylacetamid
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (30,0 mg, 0,107 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (2,6 mg, 0,021 mmol) i pyridin (0,50 ml) ble behandlet med benzenacetylklorid (42,6 μL, 0,322 mmol) og omrørt i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet igjen med etanol (1,0 ml) og 2 M av natriumhydroksid i vann (0,30 ml) omrørt i 45 min. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (18 mg, 45%). LCMS for C17H15ClN5O3(M+H)<+>: m/z = 371,9.
Eksempel 36
N-{4-[[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 35 ved anvendelse av benzoylklorid som utgangsmateriale. LCMS for C16H13ClN5O3(M+H)+:m/z = 358,1.
Eksempel 37
N-{4-[(benzylamino)(hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 35 ved anvendelse av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-benzyl-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on og benzoylklorid som utgangsmaterialer. LCMS for C17H16N5O3(M+H)<+>: m/z = 338,2.
Eksempel 38
N-benzyl-4-(benzylamino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-benzyl-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (60,0 mg, 0,231 mmol) og benzylbromid (28 μL, 0,23 mmol) ble oppvarmet ved 150°C i 5 timer. Ytterligere benzylbromid (28 μL) ble satt til den ufullstendige reaksjon og oppvarmning ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (12 mg, 15%). LCMS for C18H16N5O3(M+H)+:m/z = 349,9.
Trinn 2. N-benzyl-4-(benzylamino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid.
En løsning av 4-benzyl-3-[4-(benzylamino)-1,2,5-oksadiazol-3-yl]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (12 mg, 34 μmol) i etanol (1 ml) ble behandlet med 2 M natriumhydroksid i vann (300 μL) og omrørt ved 25°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (10 mg, 90%) som et hvitt, fast stoff. LCMS for C17H18N5O2(M+H)<+>: m/z = 324,2.
Eksempel 39
4-[(anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Eksempel 40
4-[bis(anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (30 mg, 0,1 mmol) i pyridin (0,5 ml, 6,2 mmol) ble behandlet med fenyl-isocyanat (12 μL, 0,1 mmol) og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 4-dimetylaminopyridin (3 mg, 24 μmol) og ytterligere fenyl-isocyanat (10 μL, 92 μmol) og omrørt i ytterligere 2 timer. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga de ønskede produkter N-{4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-N'-fenylurea (5 mg, 12%) og N-{4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-N,N'-difenyldikarbonimid-diamid (7 mg, 12 %). LCMS for C17H12ClN6O4(M+H)<+>: m/z = 398,9 og LCMS for C24H16ClN7O5Na (M+H)<+>: m/z = 540,0.
Trinn 2. 4-[(anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid og 4-[bis(anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av N-{4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-N'-fenylurea (17 mg, 43 μmol) i etanol (1,5 ml) ble behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,3 ml) og omrørt i 30 min. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt 4-[(anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (6 mg, 38%). LCMS for C16H14ClN6O3(M+H)<+>: m/z = 373,0.
4-[bis(anilinokarbonyl)amino]-N-(3-klorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid ble fremstilt på lignende måte fra N-{4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-N,N'-difenyldikarbonimid-diamid. LCMS for C23H19ClN7O4(M+H)<+>: m/z = 492,0.
Eksempel 41
tert-butyl-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]
Trinn 1. tert-butyl-{4-[({4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}karbamat
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (50 mg, 0,18 mmol) og 4-{[(tert-butoksykarbonyl)amino]metyl}benzosyre (49 mg, 0,2 mmol) i diklormetan (3,5 ml) ble behandlet med 4-dimetylaminopyridin (13 mg, 0,1 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (93 μL, 0,54 mmol). Etter at reaksjonsblandingen ble klar, ble den behandlet med bromtris(pyrrolydino)fosfonium-heksafluorfosfat (50 mg, 0,11 mmol) og ytterligere N,N-diisopropyletylamin (93 μL, 0,54 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, behandlet med ytterligere bromtris(pyrrolydino)fosfonium-heksafluorfosfat (50 mg, 0,11 mmol) og omrørt i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (60 ml) og vasket med 0,1 M HCl (2 x 25 ml) og saltvann (25 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ LCMS ga det ønskede produkt (22 mg, 24%).
LCMS for C19H14ClN6O6([M-tBu+H]+H)<+>: m/z = 457,1.
Trinn 2. tert-butyl-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 38, Trinn 2, ved anvendelse av tert-butyl-{4-[({4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}karbamat som utgangsmateriale. LCMS for C22H24ClN6O5(M+H)<+>: m/z = 487,0.
Eksempel 42
4-(aminometyl)-N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid-trifluoracetat
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-klorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (0,5 g, 1,8 mmol) og 4-{[(tert-butoksykarbonyl)amino]metyl}benzosyre (0,67 g, 2,7 mmol) i diklormetan (35 ml) ble behandlet med 4-dimetylaminopyridin (0,13 g, 1,1 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,93 ml, 5,4 mmol) fulgt av bromtris(pyrrolydino)fosfonium-heksafluorfosfat (1,3 g, 2,7 mmol) og ytterligere N,N-diisopropyletylamin (0,93 ml, 5,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, fortynnet med etylacetat (~200 ml) og vasket med 0,1 M HCl (2 x 100 ml) og saltvann (25 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av den rå reaksjonsblandingen på silikagel ga mellomproduktet tert-butyl-{4-[({4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}karbamat. Dette materialet ble fortynnet med diklormetan (30 ml), behandlet med 4,0 M HCl i 1,4-dioksan (4,5 ml) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (542 mg, 58%). LCMS for C18H14ClN6O4(M+H)<+>: m/z = 413,0.
Trinn 2. 4-(aminometyl)-N-{4-[(E,Z)-[(3-klorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid-trifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 38, Trinn 2, ved anvendelse av 4-(aminometyl)-N-{4-[4-(3-klorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid-trifluoracetat som utgangsmateriale.
LCMS for C17H16ClN6O3(M+H)<+>: m/z = 387,0.
Eksempel 43
4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (30 mg, 88 μmol) og 4-dimetylaminopyridin (5 mg, 40 μmol) i pyridin (0,5 ml) ble behandlet med benzyl-isocyanat (29 mg, 0,2 mmol) og oppvarmet i mikrobølger ved 150°C i 20 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga mellomproduktet N-benzyl-N'-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}urinstoff. Dette materialet ble fortynnet med etanol (1,5 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,3 ml) og omrørt i 30 min. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (11 mg, 28%). LCMS for C17H15BrFN6O3(M+H)<+>: m/z = 448,9, 451,0.
Eksempel 44
4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-tiadiazol-3-karboksimidamid
Trinn 1. 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,5-tiadiazol-3-karboksamid
En løsning av 4-amino-1,2,5-tiadiazol-3-karboksylsyre (250 mg, 1,7 mmol) og 3-brom-4-fluoranilin (393 mg, 2,1 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (784 mg, 2,1 mmol) fulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,36 ml, 2,1 mmol) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med saltvann (50 ml) og 0,1 N HCl (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (50 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av den rå reaksjonsblandingen på silikagel ga det ønskede produkt (414 mg, 76%). LCMS for C9H7BrFN4OS(M+H)<+>: m/z = 316,9, 318,8.
En løsning av 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,5-tiadiazol-3-karboksamid (225 mg, 0,7 mmol) og 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan (570 mg, 1,4 mmol) i toluen (6,8 ml) ble omrørt ved 95°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og de uoppløselige salter ble filtrert. Filtratet ble konsentrert til et rått residuum som ble renset på silikagel, hvilket ga det ønskede produkt (130 mg, 55%). LCMS for C9H7BrFN4S2(M+H)<+>: m/z = 332,8, 334,9.
Trinn 3. Metyl-4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,5-tiadiazol-3-karbimidotioat
En løsning av 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,5-tiadiazol-3-karbotioamid (130 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (5,2 ml) ble behandlet med metyl-trifluormetansulfonat (64 μL, 0,6 mmol) fulgt av N,N-diisopropyletylamin (102 μL, 0,6 mmol) og omrørt i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml), vasket med vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga det ønskede produkt (133 mg, 98%). LCMS for C10H9BrFN4S2(M+H)<+>: m/z = 346,8, 348,8.
Trinn 4. 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-tiadiazol-3-karboksimidamid En løsning av metyl-4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,5-tiadiazol-3-karbimidotioat (78 mg, 0,22 mmol) i etanol (2,3 ml) ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (62 mg, 0,9 mmol) fulgt av N,N-diisopropyletylamin (180 μL, 1,0 mmol) og omrørt ved 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (58 mg, 78%). LCMS for C9H8BrFN5OS (M+H)<+>: m/z = 331,9, 333,9.
Eksempel 45
4-amino-N-(6-klorpyridin-2-yl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamidtrifluoracetat
En løsning av 4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksylsyre (0,4 g, 3,1 mmol) og 6-klorpyridin-2-amin (0,56 g, 4,3 mmol) i N,N-dimetylformamid (6,2 ml) ble behandlet med N,N,N',N'-tetrametyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium-heksafluorfosfat (1,4 g, 3,7 mmol) fulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,76 ml, 4,3 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer, hellet i mettet NaHCO3(50 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske laget ble separert og vasket med saltvann (25 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et rått fast stoff. Det rå faste stoffet ble vasket med etylacetat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset på silikagel, hvilket ga det ønskede produkt med noen urenheter. Urenhetene ble fjernet ved vasking av det faste stoffet med kloroform, hvilket ga det ønskede produkt (65 mg, 9 %). LCMS for C8H7ClN5O2(M+H)+:m/z = 240,1.
En løsning av 4-amino-N-(6-klorpyridin-2-yl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamid (62 mg, 0,26 mmol) i benzen (5 ml) ble behandlet med fosfor-pentaklorid (0,12 g, 0,57 mmol) og omrørt ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet igjen med benzen og konsentrert (3X), hvilket ga det ønskede produkt som ble anvendt umiddelbart i neste trinn.
Trinn 3. 4-amino-N-(6-klorpyridin-2-yl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamidtrifluoracetat
En løsning av 4-amino-N-(6-klorpyridin-2-yl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoylklorid (67 mg, 0,26 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble behandlet med 20 M hydroksylamin i vann (0,26 ml, 5 mmol) og omrørt ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere 20 M hydroksylamin i vann (0,13 ml, 2,5 mmol) og oppvarmet ved 70°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et rått residuum som ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (12 mg, 12%). LCMS for C8H8ClN6O2(M+H)<+>: m/z = 255,0.
Eksempel 46
4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksyisotiazol-3-karboksimidamidtrifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 44, Trinn 1, ved anvendelse av 4-aminoisotiazol-3-karboksylsyre-hydroklorid og 3-brom-4-fluoranilin som utgangsmaterialer. LCMS for C10H8BrFN3OS (M+H)<+>: m/z = 315,9, 317,9.
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 45, Trinn 2, ved anvendelse av 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)isotiazol-3-karboksamid som utgangsmateriale og ble anvendt umiddelbart i neste trinn.
Trinn 3. 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksyisotiazol-3-karboksimidamidtrifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 45, Trinn 3, ved anvendelse av 4-amino-N-(3-brom-4-fluorfenyl)isotiazol-3-karboksimidoylklorid som
utgangsmateriale. LCMS for C10H9BrFN4OS (M+H)<+>: m/z = 330,9, 332,9.
Eksempel 47
4-amino-N-(2,5-diklorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 45, Trinn 1, ved anvendelse av 4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-karboksylsyre og 2,5-dikloranilin som
utgangsmaterialer. LCMS for C9H7Cl2N4O2(M+H)<+>: m/z = 273,0.
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 44, Trinn 2, ved anvendelse av 4-amino-N-(2,5-diklorfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamid som
utgangsmateriale. LCMS for C9H7Cl2N4OS (M+H)<+>: m/z = 289,0.
Trinn 3. Metyl-4-amino-N-(2,5-diklorfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karbimidotioat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 44, Trinn 3, ved anvendelse av 4-amino-N-(2,5-diklorfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karbotioamid som utgangsmateriale og ble anvendt umiddelbart i neste trinn.
Trinn 4. 4-amino-N-(2,5-diklorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 44, Trinn 4, ved anvendelse av metyl-4-amino-N-(2,5-diklorfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karbimidotioat som utgangsmateriale. LCMS for C9H8Cl2N5O2(M+H)<+>: m/z = 288,0.
Eksempel 48
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}morfolin-4-karboksamid
Trinn 1. Fenyl-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}karbamat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 35 ved anvendelse av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on og fenylklorformiat som utgangsmaterialer. LCMS for C17H10BrFN5O5(M+H)<+>: m/z = 461,9, 463,7.
Trinn 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}morfolin-4-karboksamid
En løsning av fenyl-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}karbamat (25 mg, 54 μmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med morfolin (14 μL, 0,16 mmol) og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et rått residuum som ble fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,15 ml, 3 mmol) og omrørt i 45 min. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (6 mg, 26%). LCMS for C14H15BrFN6O4(M+H)<+>: m/z = 428,9, 430,9.
Eksempel 49
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-(metylamino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Trinn 1. N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,2,2-trifluoracetamid
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (0,4 g, 1,2 mmol) i pyridin (6,5 ml) ble behandlet med 4-dimetylaminopyridin (71 mg, 0,6 mmol) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,41 ml, 2,9 mmol) og omrørt i 20 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et rått residuum som ble renset ved silikagel, hvilket ga det ønskede produkt (0,46 g, 89%). LCMS for C12H5BrF4N5O4(M+H)<+>: m/z = 438,0, 439,9.
Trinn 2. 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-[4-(metylamino)-1,2,5-oksadiazol-3-yl]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,2,2-trifluoracetamid (0,59 mg, 1,3 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (0,28 g, 2,0 mmol) fulgt av metyljodid (125 μL, 2 mmol) og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere metyljodid (200 μL, 3,2 mmol) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og saltvann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (3 x 100 ml) og saltvann (100 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et rått residuum som ble renset ved silikagel, hvilket ga det ønskede produkt (0,39 g, 81%).
LCMS for C11H8BrFN5O3(M+H)<+>: m/z = 355,9, 358,0.
Trinn 3. N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-(metylamino)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 38, Trinn 2, ved anvendelse av 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-[4-(metylamino)-1,2,5-oksadiazol-3-yl]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on som utgangsmateriale. LCMS for C10H10BrFN5O2(M+H)<+>: m/z = 329,9, 332,0.
Eksempel 50
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid-trifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 35 ved anvendelse av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on og 1-(trifluoracetyl)piperidin-4-karbonylklorid som utgangsmaterialer. LCMS for C18H14BrF4N6O5(M+H)<+>: m/z = 549,0, 550,9.
Trinn 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid-trifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 38, Trinn 2, ved anvendelse av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-(trifluoracetyl)piperidin-4-karboksamid som utgangsmateriale. LCMS for C15H17BrFN6O3(M+H)<+>: m/z = 427,0, 429,9.
Eksempel 51
tert-butyl-4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]benzyl}piperazin-1-karboksylat-trifluoracetat
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (30 mg, 88 μmol), 4-{[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin-1-yl]metyl}benzosyre (84 mg, 0,26 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (6,4 mg, 53 μmol) i pyridin (0,75 ml) ble behandlet med fosforylklorid (25 μL, 0,27 mmol) dråpevis ved -15°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i mikrobølger ved 100°C i 5 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til residuet som ble fortynnet igjen med metanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,3 ml, 0,6 mmol) og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (50 μL, 0,9 mmol), filtrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (29 mg, 45%). LCMS for C26H30BrFN7O5(M+H)<+>: m/z = 618,0, 620,0.
Eksempel 52
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-(piperazin-1-ylmetyl)benzamid-bis(trifluoracetat)
En løsning av tert-butyl-4-{4-[({4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-(hydroksyimino)-metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]-benzyl}piperazin-1-karboksylat-trifluoracetat (25 mg, 34 μmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 4,0 M HCl i 1,4-dioksan (1 ml) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (15 mg, 59%). LCMS for C21H22BrFN7O3(M+H)<+>: m/z = 518,0, 520,0.
Eksempel 53
1-benzoyl-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 35, Trinn 2, ved anvendelse av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid-trifluoracetat og benzoylklorid som utgangsmaterialer. LCMS for C22H21BrFN6O4(M+H)<+>: m/z = 531,0, 533,0.
Eksempel 54
N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-N(1)-fenylpiperidin-1,4-dikarboksamid
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid-trifluoracetat (20 mg, 35 μmol) og 4-dimetylaminopyridin (2 mg, 20 μmol) i acetonitril (0,13 ml) ble behandlet med fenylisocyanat og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet igjen med etanol (0,4 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,12 ml, 0,24 mmol) og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (20 μL, 0,35 mmol), filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (6 mg, 31%). LCMS for C22H22BrFN7O4(M+H)<+>: m/z = 546,0, 548,0.
Eksempel 55
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1-etylpiperidin-4-karboksamid-trifluoracetat
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}piperidin-4-karboksamid-trifluoracetat (20 mg, 35 μmol) i acetonitril (1 ml) ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (12 μL, 71 μmol) fulgt av jodetan (4 μL, 53 μmol) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet igjen med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,2 ml, 0,4 mmol) og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (50 μL, 0,88 mmol), filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (5 mg, 25%). LCMS for C17H21BrFN6O3(M+H)<+>: m/z = 455,0, 457,0.
Eksempel 56
4-[(benzoylamino)metyl]-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-(hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid
En løsning av 4-(aminometyl)-N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino]-(hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid-trifluoracetat (30 mg, 51 μmol) og benzosyre (9,3 mg, 76 μmol) i diklormetan (0,4 ml) og N,N-dimetylformamid (0,1 ml) ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (22 μL, 0,1 mmol) og 0,6 M av 1-hydroksy-7-azabenzotriazol i N,N-dimetylformamid (20 μL, 10 μmol) fulgt av N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid (14,5 mg, 76 μmol) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet igjen med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,3 ml, 0,6 mmol) og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (50 μL, 0,88 mmol), filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (4 mg, 14%). LCMS for C24H19BrFN6O4(M+H)<+>: m/z = 553,0, 555,0.
Eksempel 57
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2-(2-cyanofenoksy)acetamid
En løsning av (2-cyanofenoksy)eddiksyre (62 mg, 0,35 mmol) i diklormetan (3 ml) ble behandlet med oksalylklorid (60 μL, 0,7 mmol) fulgt av N,N-dimetylformamid (10 μL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer og konsentrert til et rått residuum som ble fortynnet med pyridin og behandlet med 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (40 mg, 0,12 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (7 mg, 58 μmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i mikrobølger ved 150°C i 20 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet igjen med etanol (1,45 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,3 ml, 0,6 mmol) og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (50 μL, 0,88 mmol), filtrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (4 mg, 7%). LCMS for C18H13BrFN6O4(M+H)<+>: m/z = 474,9, 477,0.
Eksempel 58
N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid-trifluoracetat
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (0,15 g, 0,44 mmol), 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyre (0,4 g, 1,3 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (32 mg, 0,26 mmol) i acetonitril (2 ml) ble behandlet med fosforylklorid (0,13 ml, 1,4 mmol) og oppvarmet i mikrobølger ved 100°C i 10 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble fortynnet med etylacetat (25 ml) og vasket med vann (25 ml) og saltvann (25 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et rått residuum som ble renset ved silikagel, hvilket ga det koblede produktet, tert-butyl-4-[({4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}amino)karbonyl]-4-fenylpiperidin-1-karboksylat. Dette materialet ble fortynnet med diklormetan (5 ml) og behandlet med 4,0 M HCl i 1,4-dioksan (3 ml) og omrørt i 45 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det rå residuet ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (10 mg, 4%). LCMS for C22H19BrFN6O4(M+H)<+>: m/z = 529,0, 531,0.
Trinn 2. N-{4-[(E,Z)-[(3-brom-4-fluorfenyl)amino](hydroksyimino)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid-trifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 38, Trinn 2, ved anvendelse av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-fenylpiperidin-4-karboksamid-trifluoracetat som utgangsmateriale. LCMS for C21H21BrFN6O3(M+H)<+>: m/z = 503,0, 504,9.
Eksempel 59
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (0,50 g, 1,5 mmol), 4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzosyre (1,0 g, 3,7 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (110 mg, 0,88 mmol) i acetonitril (8,3 ml) og pyridin (1,2 ml) ble behandlet med fosforylklorid (0,42 ml, 4,5 mmol) dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i mikrobølger ved 120°C i 20 min., fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med vann (50 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ LCMS ga det ønskede produkt (0,36 g, 35%). LCMS for C22H19BrFN6O6S (M+H)<+>: m/z = 593,0, 595,0.
Trinn 2. N-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]-benzamid-trifluoracetat (20 mg, 28 μmol) i tetrahydrofuran (0,83 ml) behandlet med 2,0 M av boran-dimetyl-sulfid kompleks i toluen (42 μL, 85 μmol) ble oppvarmet i mikrobølger ved 130°C i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere 2,0 M av boran-dimetyl-sulfid-kompleks i toluen (40 μL, 80 μmol) og oppvarmet i mikrobølger ved 130°C i 10 min.
Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre, konsentrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (1 mg, 5%). LCMS for C21H23BrFN6O4S (M+H)+:m/z = 553,0, 554,9.
Eksempel 60
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-{[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 59, Trinn 1, ved anvendelse av 4-(morfolin-4-ylmetyl)benzosyre som utgangsmateriale. LCMS for C22H19BrFN6O5(M+H)<+>: m/z = 544,9, 547,0.
Trinn 2. N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-{[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-(morfolin-4-ylmetyl)benzamid-trifluoracetat (60 mg, 91 μmol) i benzen (1,8 ml) ble behandlet med fosfor-pentaklorid (76 mg, 0,36 mmol) og omrørt ved tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en rest som ble fortynnet med etanol (1,4 ml), behandlet med natriumcyanoborhydrid (17 mg, 0,27 mmol) og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (50 μL) og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga mellomproduktet, 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-(4-{[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]amino}-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on. Dette materialet ble fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,2 ml, 4 mmol) og omrørt i 45 min. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (15 mg, 27%). LCMS for C21H23BrFN6O3(M+H)<+>: m/z = 505,0, 507,0.
Eksempel 61
N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzamid-trifluoracetat (20 mg, 28 μmol) i pyridin (0,5 ml) ble behandlet med fosfor-pentaklorid (18 mg, 85 μmol) og omrørt ved 0°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med natriumcyanoborhydrid (5 mg, 85 μmol) og omrørt i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (9 mg, 47%). LCMS for C22H21BrFN6O5S (M+H)<+>: m/z = 579,0, 581,0.
Trinn 2. N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-[4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-1,2,5-oksadiazol-3-yl]-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-trifluoracetat (10 mg, 14 μmol), sinkcyanid (5 mg, 43 μmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (8 mg, 7
μmol) i N,N-dimetylformamid (0,25 ml) ble oppvarmet i mikrobølger ved 150°C i 5 min.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3:1 acetonitril/vann (2 ml), filtrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga mellomproduktet 5-[3-[4-({4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-yl)metyl]benzyl}amino)-1,2,5-oksadiazol-3-yl]-5-okso-1,2,4-oksadiazol-4(5H)-yl]-2-fluorbenzonitril-trifluoracetat. Dette materialet ble fortynnet med etanol (1 ml), behandlet
med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,1 ml) og omrørt i 45 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (50 μL, 0,9 mmol), filtrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (1 mg, 11%). LCMS for C22H23FN7O4S (M+H)<+>: m/z = 500,0.
Eksempel 62
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3- yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-2,2,2-trifluoracetamid (50 mg, 0,11 mmol), nikotinylalkohol (14
μL, 0,15 mmol) og trifenylfosfin (42 mg, 0,16 mmol) i tetrahydrofuran (0,35 ml) ved 0°C ble behandlet med diisopropyl-azodikarboksylat (34 μL, 0,17 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (4 mg, 6%). LCMS for C16H11BrFN6O3(M+H)<+>: m/z = 432,9, 434,9.
Trinn 2. N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 38, Trinn 2, ved anvendelse av 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-3-{4-[(pyridin-3-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-trifluoracetat som utgangsmateriale. LCMS for C15H13BrFN6O2(M+H)<+>: m/z = 406,9, 408,9.
Eksempel 63
N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid-trifluoracetat
En løsning av N-{4-[4-(3-cyano-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}isonikotinamid-trifluoracetat (37 mg, 72 μmol) i pyridin (1,5 ml) ved 0°C ble behandlet med fosfor-pentaklorid (45 mg, 0,22 mmol) og omrørt i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etanol (2,5 ml), behandlet med natriumcyanoborhydrid (14 mg, 0,22 mmol) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga mellomproduktet 2-fluor-5-[5-okso-3-{4-[(pyridin-4-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1,2,4-oksadiazol-4(5H)-yl]benzonitril-trifluoracetat. Dette materialet ble fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,2 ml) og omrørt i 45 min. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (8 mg, 24%). LCMS for C16H13FN7O2(M+H)<+>: m/z = 354,0.
Eksempel 64
4-[(3-cyanobenzyl)amino]-N-(3-cyano-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 3-cyano-N-{4-[4-(3-cyano-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}benzamid (30 mg, 72 μmol) i benzen (2 ml) ved 0°C ble behandlet med fosfor-pentaklorid (45 mg, 0,22 mmol) og omrørt ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etanol (2,5 ml), behandlet med natriumcyanoborhydrid (14 mg, 0,22 mmol) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga mellomproduktet 5-[3-{4-[(3-cyanobenzyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-5-okso-1,2,4-oksadiazol-4(5H)-yl]-2-fluorbenzonitril. Dette materialet ble fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,2 ml) og omrørt i 45 min. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ HPLC ga det ønskede produkt (3 mg, 11%). LCMS for C18H13FN7O2(M+H)<+>: m/z = 378,0.
Eksempel 65
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(1H-tetrazol-5-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Trinn 1. N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1H-tetrazol-5-karboksamid
En løsning av 3-(4-amino-1,2,5-oksadiazol-3-yl)-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on (50 mg, 0,15 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (11 mg, 88 μmol) i acetonitril (0,8 ml) og pyridin (0,12 ml) ble behandlet med fosforylklorid (42 μL, 0,45 mmol) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst i 3:1 acetonitril/vann og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (14 mg, 22%). LCMS for C12H6BrFN9O4(M+H)<+>: m/z = 437,8, 439,9.
Trinn 2. N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-[(1H-tetrazol-5-ylmetyl)amino]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av N-{4-[4-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl]-1,2,5-oksadiazol-3-yl}-1H-tetrazol-5-karboksamid (12 mg, 27 μmol) i pyridin (0,3 ml) ble behandlet med fosfor-pentaklorid (13 mg, 60 μmol) ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, konsentrert, fortynnet igjen med toluen og konsentrert til en rest. Dette materialet ble fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med natriumcyanoborhydrid (5 mg, 82 μmol) og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etanol (1 ml), behandlet med 2,0 M natriumhydroksid i vann (0,2 ml) og omrørt i 45 min. Rensing av den rå reaksjonsblandingen ved preparativ LCMS ga det ønskede produkt (2 mg, 19%). LCMS for C11H10BrFN9O2(M+H)<+>: m/z = 398,0, 400,0.
Eksempel 66
N'-(acetyloksy)-4-amino-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 4-amino-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (0,1 g, 0,37 mmol) i eddiksyreanhydrid ble omrørt i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (625 mg, 54%). LCMS for C11H10ClFN5O3(M+H)<+>: m/z = 314,1.
Eksempel 67
4-amino-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-N'-(propionyloksy)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 4-amino-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (0,1 g, 0,37 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,16 ml, 0,92 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med propanoylklorid (38 μL, 0,44 mmol) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (57 mg, 47%). LCMS for C12H12ClFN5O3(M+H)<+>: m/z = 328,0.
Eksempel 68
4-amino-N'-{[(benzylamino)karbonyl]oksy}-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 4-amino-N-(3-klor-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (50 mg, 0,18 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (64 μL, 0,37 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med benzyl-isocyanat (29 mg, 0,22 mmol) og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (18 mg, 24%). LCMS for C17H15ClFN6O3(M+H)<+>: m/z = 405,0.
Eksempel 69
N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-morfolin-4-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Eksempel 1 ved anvendelse av morfolin som utgangsmateriale. LCMS for C7H12N5O3(M+H)<+>: m/z = 214,0.
Trinn 2. N'-hydroksy-4-morfolin-4-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
O OH
En løsning av 4-[(E,Z)-(hydroksyimino)(morfolin-4-yl)metyl]-1,2,5-oksadiazol-3-amin (0,1 g, 0,47 mmol) i 1,2-etandiol (1,6 ml) ble behandlet med kaliumhydroksid (94 mg, 1,7 mmol) og omrørt ved 130°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere kaliumhydroksid (53 mg, 0,94 mmol) og omrørt ved 140°C i 5,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, nøytralisert med 6,0 M HCl og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (70 mg, 70%). LCMS for C7H12N5O3(M+H)+:m/z = 214,1.
Trinn 3. N-hydroksy-4-morfolin-4-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoyl-klorid
En løsning av N'-hydroksy-4-morfolin-4-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (66 mg, 0,3 mmol) i 6,0 M HCl (0,62 ml) ved 5-10°C ble dråpevis behandlet med en løsning av natriumnitritt (32 mg, 0,47 mmol) i vann (0,5 ml) og omrørt i 2 timer ved 0°C. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoffet vasket med isvann, hvilket ga ønsket produkt (22 mg, 30%). Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (30 ml) som ble vasket med saltvann (10 ml), filtrert og konsentrert, hvilket ga ytterligere produkt (23 mg, 32%) som inneholdt mindre urenheter. Det samlede materiale ble anvendt umiddelbart i neste trinn.
Trinn 4. N-(3-brom-4-fluorfenyl)-N'-hydroksy-4-morfolin-4-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av N-hydroksy-4-morfolin-4-yl-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidoylklorid (40 mg, 0,17 mmol) og 3-brom-4-fluoranilin (49 mg, 0,26 mmol) i etanol (1 ml) ble behandlet med en løsning av N,N-diisopropyletylamin (45 μL, 0,26 mmol) i acetonitril (1 ml) og omrørt i 62 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (32 mg, 48%). LCMS for C13H14ClFN5O3(M+H)<+>: m/z = 386,0, 388,0.
Eksempel 70
4-amino-N'-hydroksy-N-[3-(3-hydroksyprop-1-yn-1-yl)fenyl]-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid
En løsning av 4-amino-N'-hydroksy-N-(3-jodfenyl)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksimidamid (19 mg, 55 μmol), 2-propyn-1-ol (3,6 μL, 62 μmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (1 mg, 2 μmol) og kobber(I)jodid (0,4 mg, 2 μmol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml) ble behandlet med N,N-dietylamin (74 μL, 0,72 mmol) og oppvarmet i mikrobølger ved 120°C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1:1 acetonitril/vann (1,5 ml), filtrert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga det ønskede produkt (4 mg, 28%). LCMS for C12H12N5O3(M+H)<+>: m/z = 274,0.
Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt nedenfor i Tabell 1.
Tabell 1
*([M-Boc+H]+H)<+>
Eksempel A
Humant idolamin-2,3-dioksygenase (IDO) enzymforsøk
Humant idolamin-2,3-dioksygenase (IDO) med et N-terminalt His-merke ble uttrykt i E.coli og renset til homogenitet. IDO katalyserer oksidativ spaltning av pyrrolringen i indolkjernen i tryptofan, hvilket gir N’-formylkynurenin. Forsøkene ble utført ved romtemperatur som beskrevet i litteraturen ved anvendelse av 95 nM IDO og 2 mM D-Trp i nærvær av 20 mM askorbat, 5 μM metylenblått og 0,2 mg/ml katalase i 50 mM kaliumfosfatbuffer (pH 6,5). De innledende reaksjonshastigheter blir registrert ved kontinuerlig å følge absorbansøkning ved 321 nm på grunn av dannelse av N’-formlylkynurenin. Se: Sono, M., Taniguchi, T., Watanabe, Y. og Hayaishi, O. (1980) J. Biol. Chem. 255, 1339-1345 Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en IC50mindre enn ca.100 μM ble betraktet aktive.
Eksempel B
Bestemmelse av inhibitor-aktivitet i HeLa celle-basert indolamin-2,3-dioksygenase (IDO)/Kynurenin-forsøk
HeLa-celler (#CCL-2) ble oppnådd fra American Type Tissue Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) og rutinemessig holdt i minimum essensielt medium (eagle) med 2 mM L-glutamin og Earle's BSS regulert til å inneholde 1,5 g/L natriumbikarbonat, 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer, 1 mM natrium-pyruvat og 10 % føtalt bovint serum (alle fra Invitrogen). Celler ble holdt ved 37<o>C i en fuktet inkubator tilført 5% CO2. Forsøket ble utført som følger: HeLa-celler ble podet i en 96-brønn kulturplate med en densitet på 5 x 10<3>pr. brønn og dyrket natten over. Neste dag ble IFN-��(50 ng/ml endelig konsentrasjon) og seriefortynninger av forbindelser (totalt volum på 200 μL dyrkningsmedium) tilsatt i celler. Etter 48 timers inkubering ble 140 μL av supernatanten pr. brønn overført til en ny 96-brønn plate.
10 μL av 6,1 N trikloreddiksyre (#T0699, Sigma) ble blandet inn i hver brønn og inkubert ved 50°C i 30 min for å hydrolysere N-formylkynurenin produsert av indolamin-2,3-dioksygenase til kynurenin. Reaksjonsblandingen ble deretter sentrifugert i 10 min ved 2500 rpm for å fjerne sedimenter. 100 μL av supernatanten pr. brønn ble overført til en annen 96-brønn plate og blandet med 100 μl av 2% (vekt/volum) p-dimetylaminobenzaldehyd (#15647-7, Sigma-Aldrich) i eddiksyre. Den gule fargen avledet fra Kynurenin ble målt ved 480 nm ved anvendelse av en SPECTRAmax 250 mikroplateleser (Molecular Devices). L-kynurenin (#K8625, Sigma) ble anvendt som standard. Standardene (240, 120, 60, 30, 15, 7,5, 3,75, 1,87 μM) ble fremstilt i 100 μL dyrkningsmedier og blandet med likt volum av 2 % (vekt/volum) p-dimetylaminobenzaldehyd. Prosent hemning ved individuelle konsentrasjoner ble bestemt og gjennomsnittsverdier for duplikater ble oppnådd. Dataene blir analysert ved anvendelse av ikke-lineær regresjon for å danne IC50-verdier (Prism Graphpad). Se: Takikawa O, et al. (1988). Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamin 2,3-dioxygenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evalation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular activity. J. Biol. Chem. 263(4):2041-8. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en IC50mindre enn ca.100 μM ble betraktet aktive.
Eksempel C
Bestemmelse av effekt av IDO-inhibitorer på T-celleproliferasjon som er undertrykket av IDO-uttrykkende dendrittiske celler
Monocytter ble oppsamlet fra humane perifere mononukleære celler ved leukoforese. Monocytter ble deretter podet med en densitet på 1 x 10<6>celler/brønn i en 96-brønn plate, ved anvendelse av RPMI 1640 medium supplert med 10 % føtalt bovint serum og 2 mM L-glutamin (alle fra Invitrogen). Adherente celler ble beholdt på platen etter natten over kultur ved 37°C. Adherente monocytter ble deretter stimulert i 5-7 dager med 100 ng/ml GM-CSF (# 300-03, PeproTech) og 250 ng/ml IL-4 (#200-04, PeproTech), fulgt av aktivering med 5 µg/ml LPS fra Salmonella typhimurium (#437650, Sigma) og 50 ng/ml IFN-��(# 285-IF, R&D Systems) i ytterligere 2 dager for å fremkalle dendrittisk cellemodning.
Etter dendrittisk celleaktivering ble mediet erstattet med komplett RPMI 1640 supplert med 100-200 U/ml IL-2 (#CYT-209, ProSpec-Tany TechnoGene) og 100 ng/ml anti-CD3 antistoff (#555336, PharMingen), T-celler (2-3 x 10<5>celler/brønn) og serie-fortynninger av IDO-forbindelser. Etter inkubering i 2 dager til ble T-celleproliferasjon målt ved BrdU innføringsforsøk, ved anvendelse av kolorimetrisk celleproliferasjon ELISA-sett i henhold til produsentens instruksjon (#1647229, Roche Molecular Biochemicals). Celler ble kontinuerlig dyrket i 16-18 timer i nærvær av 10 μM BrdU merkingsløsning. Deretter ble merkingsmedium fjernet og 200 μL FixDenat pr. brønn ble satt til cellene og inkubert i 30 minutter ved romtemperatur. FixDenat-løsningen ble fjernet og 100 μL/brønn anti-BrdU-POD antistoff konjugat arbeidsløsning ble tilsatt. Reaksjonen ble utført i 90 minutter ved romtemperatur. Antistoff-konjugatet ble deretter fjernet og celler ble skyllet tre ganger med 200 μL/brønn vaskeløsning. Til slutt ble 100 μL/brønn av substratløsning tilsatt og resultatene ble oppnådd ved anvendelse av en mikroplateleser (Spectra Max PLUS, Molecular Devices) under fargeutvikling. Multiple avlesninger ved forskjellige tidspunkter ble oppnådd for å sikre at dataene var innen det lineære området. Dataene ble rutinemessig oppnådd fra replikerte forsøk og passende kontroller ble inkludert. Se: Terness P, et al.
(2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamin 2,3-dioxygenaseexpressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med.
196(4):447-57; og Hwu P, et al. (2000). Indoleamin 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol.164(7):3596-9. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en IC50mindre enn ca.100 μM ble betraktet aktive.
Eksempel D
In vivo testing av IDO-inhibitorer for antitumor-aktivitet
In vivo anti-tumor-effektivitet kan testes ved anvendelse av modifiserte tumor allograft/xenograft-protokoller. For eksempel er det beskrevet i litteraturen at IDO-hemning kan synergere med cytotoksisk kjemoterapi i immun-kompetente mus (Muller, A.J., et al). Denne synergi ble vist å være avhengig av T-celler ved sammenligning av de synergistiske effekter av en undersøkt IDO-inhibitor i murine tumor-xenograft-modeller (f.eks. B16 og relaterte varianter, CT-26, LLC) dyrket i immun-kompetente syngene mus med den observert i syngene mus behandlet med nøytraliserende anti-CD4 antistoffer eller samme tumorer dyrket i immun-kompromitterte mus (f.eks. nu/nu).
Konseptet med differensielle anti-tumor-effekter i immun-kompetente versus immunkompromitterte mus kan også tillate testing av undersøkte IDO-inhibitorer som enkle midler. For eksempel vokser LLC-tumorer godt i deres syngene vertsstamme, C57Bl/6. Imidlertid, hvis disse mus behandles med IDO-inhibitor 1-MT (versus placebo) blir dannelse av tumorer markert forsinket, hvilket indikerer at IDO-hemning var vekst-hemmende (Friberg, M., et al). Ved å følge denne logikk kan man undersøke effektiviteten av IDO-hemning i LLC xenograft tumor-modell dyrket i C57Bl/6 immun-kompetente mus og sammenligne den med virkningene av IDO-inhibitorer på LLC tumorvekst i nakne eller SCID mus (eller C57Bl/6 mus behandlet med antistoffer som nøytraliserer T-celle-aktivitet). Ettersom virkningene av lindring av tumor-mediert immun-undertrykkende aktivitet til IDO sannsynligvis vil avvike avhengig av det immunogene potensiale av forskjellige tumor-modeller, kan genetiske modifikasjoner gjøres med tumor-cellene for å øke deres immunogene potensiale. For eksempel øker ekspresjon av GM-CSF i B16.F10 celler deres immunogene potensiale (Dranoff, G., et al). Som sådanne kan man i noen tumormodeller (f.eks. B16.F10) generere [poly]kloner som uttrykker immun-stimulerende proteiner så som GM-CSF og teste de veksthemmende effekter av IDO-inhibitorer mot tumorer etablert fra disse tumorceller i både immun-kompetente og -kompromitterte mus.
En tredje metode for bedømmelse av effektiviteten av IDO-inhibitorer in vivo anvender ‘pre-immunisering’ av murine tumor allograft/xenograft modeller. I disse modeller blir immun-kompetente mus sensibilisert til et spesifikt tumor-antigen eller antigener for å etterligne en terapeutisk anti-tumor-vaksinasjon. Dette primer musen for en anti-tumorrespons mediert av immunsystemet når mus deretter blir utfordret med murine tumorcellelinjer (som har lignende tumor-antigener som de anvendt for immunisering) i xenograft-forsøk. Ekspresjon av IDO er vist å sløve anti-tumor-responsen og tillater xenografter å vokse raskere. Først og fremst blir veksten av tumorer i denne modellen hemmet av IDO-inhibitor 1-MT (Uyttenhove, C., et al). Denne modellen er spesielt attraktiv ettersom IDO-aktivitet er permissiv for P815 tumorvekst og spesifikk hemning av IDO bør derfor være veksthemmende.
Endelig kan terapeutisk immunisering anvendes for å bedømme virkningen av IDO-inhibitorer in vivo. For eksempel har det vært demonstrert ved anvendelse av B16-BL6 celler at én kan utfordre Blk/6 mus med en intravenøs injeksjon av tumorceller fulgt av behandling med et godt karakterisert immunogent peptid (f.eks. TRP-2; SVYDFFVWL) uttrykt av tumor-celler (Ji, et al., J. Immunol, 2005, 175:1456-63). Først og fremst kan immunsystemmodifikatorer, så som anti-CTL-4 antistoff, forbedre responser på slike terapeutiske immuniseringer. Virkningen av IDO-inhibitorer kan evalueres på lignende måte - tumor peptid-immunisering med eller uten IDO-inhibitor. Effektivitet blir bedømt ved dyreoverlevelse (tid til død) eller ved måling av tumor-metastaser i lungene og/eller andre organer på definerte tidspunkter.
I hvilken som helst/alle ovennevnte modeller kan det også være mulig direkte og/eller indirekte å måle antallet og/eller aktiviteten til tumor-reative immunceller. Metoder for å måle antallet og/eller aktiviteten til tumor-reaktive immunceller er veletablert og kan utføres ved anvendelse av teknikker familiære for fagfolk på området (Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E., et al; Immunotherapy of Cancer, Human Press, 2006, Disis, M.L. og referanser deri). Konseptuelt kan en reduksjon i de immune suppressive effekter av IDO resultere i øket antall eller reaktivitet til tumor-spesifikke immunceller.
Videre kan IDO-hemning ytterligere øke antallet eller reaktiviteten til tumor-reaktive immunceller når kombinert med andre terapeutiske midler, for eksempel kjemoterapeutika og/eller immun-modulatorer (f.eks. anti-CTLA4 antistoff).
Alle allograft/xenograft-forsøk kan utføres ved anvendelse av standard tumorteknikker (oversikt av Corbett, et al). Kloning og innføring av gener (f.eks. IDO, GM-CSF) i tumorcellelinjer kan utføres ved anvendelse av teknikker kjent for fagfolk på området (oversikt i Sambrook, J, et al). Se: Corbett, T., Polin, L., et al. In vivo methods for screening and preclinical testing. Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials and Approval, 2. Ed. Teicher, B.A. og Andrews, P.A., Gumana Press Inc., Totowa, NJ, 2004; Dranoff, G., Jaffee, E., et al. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocytemacrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 90:3539-3543, 1993; Friberg, M., Jennings, R., et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection. Int. J. Cancer: 101:151-155, 2002; Muller, A. J., DuHadaway, J.B., et al. Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Bin1, potentiates cancer chemotherapy. Nat. Med.11:312-319, 2005; Sambrook, J, Russel, D. Molecular Cloning: A laboratory Manual (3. utgave). Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY, USA. 2001; og Uyttenhove, C., Pilotte, L., et al. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med.9:1269-1274, 2003.
Eksempel E
In vivo testing av IDO-inhibitorer i human immunsvikt-virus-1 (HIV-1) encefalittmodell
1. Celleisolering og viral infeksjon
Monocytter og PBL kan oppnås ved motstrøms sentrifugal utslemming av leukoferese-pakker fra HIV-1, 2 og hepatitt B seronegative donorer. Monocytter blir dyrket i suspensjonskultur ved anvendelse av Teflon-kolber i Dulbecco’s Modififed Eagle’s Medium (DMEM, Sigma-Aldrich) supplert med 10 % varme-inaktivert samlet humant serum, 1 % glutamin, 50 μg/ml gentamicin, 10 μg/ml ciprofloxacin (Sigma) og 1000 U/ml sterkt renset rekombinant human makrofag koloni-stimulerende faktor. Etter syv dager i kultur blir MDM infisert med HIV-1ADAmed infeksjonsmultiplisitet på 0,01.
2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE mus
Fire uker gamle NOD/C.B-17 SCID hannmus kan anskaffes (Jackson Laboratory). Dyrene blir holdt i sterile mikroisolator-bur under patogen-frie betingelser. Alle dyr blir injisert intraperitonealt med rotte anti-CD122 (0,25 mg/mus) tre dager før PBL transplantasjon og to ganger med kanin asialo-GM1 antistoffer (0,2 mg/mus) (Wako) én dag før og tre dager etter PBL-injeksjon (20 x�10<6>celler/mus). HIV-1ADA-infiserte MDM (3 x 10<5>celler i 10 μL) blir injisert intrakranielt (i.c.) åtte dager etter PBL-rekonstituering som genererer hu-PBL-NOD/SCID HIVE mus. Umiddelbart etter i.c. injeksjon av HIV-1 infisert MDM blir hu-PBL-NOD/SCID HIVE mus subkutant (s.c) implantert med kontroll (konstituent) eller forbindelse-pellet (14 eller 28 dager langsom frigjøring, Innovative Research). Innledende forsøk blir utformet for å bekrefte induksjon av virus-spesifikke CTL i hu PBL-NOD/SCID HIVE dyr behandlet med IDO-forbindelser. Dette blir bekreftet ved tetramer-merking og neuropatologiske analyser av MDM-eliminering fra hjernevevet.
Deretter blir forsøket utformet for å analysere human lymfocytt-rekonstituering, humorale immunresponser og nevropatologiske endringer. I disse forsøk blir dyr tappet for blod på dag 7 og avlivet 14 og 21 dager etter i.c. injeksjon av human MDM. Blod oppsamlet i EDTA-inneholdende rør blir anvendt for strømningscytometri og plasma blir anvendt for deteksjon av HIV-1 p24 ved anvendelse av ELISA (Beckman Coulter™). HIV-1-spesifikke antistoffer blir detektert ved Western blot tester i henhold til produsentens instruksjoner (Cambridge Biotech HIV-1 Western blot kit, Calypte Biomedical). Lignende mengde av virus-spesifikke antistoffer blir detektert i kontroll- og forbindelse-behandlede dyr. Totalt tre uavhengige forsøk kan utføres ved anvendelse av tre forskjellige humane leukocytt-donorer.
3. FACScan av perifert blod og milt i hu PBL-NOD/SCID HIVE mus
To-farget FACS analyse kan utføres på perifert blod uke 1-3 og splenocytter uke 2 og 3 etter i.c. injeksjon av human MDM. Celler blir inkubert med fluorokrom-konjugerte monoklonale Ab (mAb) til human CD4, CD8, CD56, CD3, IFN-��(eBioscience) i 30 min ved 4 ºC. For å bedømme den cellulære immunrespons blir IFN-��intracellulær merking utført i kombinasjon med anti-human CD8 og FITC-konjugerte anti-mus CD45 for å utelukke murine celler. For å bestemme Ag-spesifikk CTL blir allofykocyanin-konjugert tetramermerking for HIV-1<gag>(p17 (aa77-85) SLYNTVATL, SL-9) og HIV-1<pol>[(aa476-485) ILKEPVHGV, IL-9] utført på fytohemaglutinin/interleukin-2 (PHA/IL-2)-stimulerte splenocytter. Celler blir merket i henhold til anbefalingene til NIH/National Institute of Allergy and Infections Disease, National Tetramer Core Facilities. Data ble analysert med FACS Calibur<TM>ved anvendelse av CellQuest programvare (Becton Dickinson Immunocytometry System).
4. Histopatologi og bildeanalyser
Hjernevev blir oppsamlet på dager 14 og 21 etter i.c. injeksjon av MDM, fiksert i 4 % fosfat-bufret paraformaldehyd og innleiret i paraffin eller frosset ved -80<o>C for senere anvendelse. Koronale snitt fra de innleirede blokker blir kuttet for å identifisere injeksjonsstedet. For hver mus blir 30-100 (5- μm-tykke) serielle snitt kuttet fra det humane MDM injeksjonssted og 3-7 slides (10 snitt fra hverandre) blir analysert. Hjerne-snitt blir deparaffinisert med xylen og hydratisert i gradient-alkoholer. Immunohistokjemisk merking følger en basisk indirekte protokoll, ved anvendelse av antigen-gjenvinning ved oppvarmning til 95 ºC i 0,01 mol/L citrat-buffer i 30 min for antigen-gjenvinning. For å identifisere humane celler i musehjerner, blir mAb til vimentin (1:50, klon 3B4, Dako Corporation), som identifiserer alle humane leukocytter anvendt. Humane MDM og CD8<+>lymfocytter blir detektert med henholdsvis CD68 (1:50 fortynning, klon KP 1) og CD8 (1:50 fortynning, klon 144B) antistoffer. Virus-infiserte celler blir merket med mAb til HIV-1 p24 (1:10, klon Kal-1, alle fra Dako). Reaktive murine mikrogliale celler blir detektert med Iba-1 antistoff (1:500, Wako). Ekspresjon av humane IDO (huIDO) blir visualisert med Ab oppnådd fra Department of Cell Pharmacology, Central Research Institute, Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Japan. Primære antistoffer blir detektert med de passende biotinylerte sekundære antistoffer og visualisert med avidin-biotin-komplekser (Vectastain Elite ABC kit, Vector Laboratories) og pepperrot-peroksidase- (HRP) koblet dekstran polymer (EnVision, Dako Corporation). Immunomerkede snitt blir motmerket med Mayer's hematoksylin. Snitt fra hvilke primært antistoff er deletert eller irrelevant IgG isotype er innført tjener som kontroller. To uavhengig observatører teller, på en blindet måte, antall CD8<+>lymfocytter, CD68<+>MDM og HIV-1 p24<+>celler i hvert snitt fra hver mus. Lysmikroskopiske undersøkelse blir utført med et Nikon Eclipse 800 mikroskop (Nikon Instruments Inc). Semi-kvantitativ analyse for Iba1 (prosentdel av område okkupert av immunomerking) blir utført ved datamaskin-assistert bildeanalyse (Image-Pro®Plus, Media Cybernetics) som tidligere beskrevet.
5. Statistikkanalyser
Data kan analyseres ved anvendelse av Prism (Graph Pad) med Student t-test for sammenligninger og ANOVA. P-verdier < 0,05 ble betraktet signifikante.
6. Referanse
Poluektova LY, Munn DH, Persidsky Y og Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol.168(8):3941-9.
NO20170633A 2005-05-10 2017-04-18 Forbindelser av indolamin-2,3-dioksygenase for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff . NO342140B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67950705P 2005-05-10 2005-05-10
PCT/US2006/017983 WO2006122150A1 (en) 2005-05-10 2006-05-09 Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20170633A1 NO20170633A1 (no) 2008-02-07
NO342140B1 true NO342140B1 (no) 2018-03-26

Family

ID=37396891

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075693A NO340487B1 (no) 2005-05-10 2007-11-08 Modulerende forbindelser av indolamin 2,3-dioksygenase, farmasøytisk sammensetning og metode for modulering av aktiviteten til indoleamin-2,3-dioksygenase.
NO20170633A NO342140B1 (no) 2005-05-10 2017-04-18 Forbindelser av indolamin-2,3-dioksygenase for anvendelse i behandling av kreft i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff .

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075693A NO340487B1 (no) 2005-05-10 2007-11-08 Modulerende forbindelser av indolamin 2,3-dioksygenase, farmasøytisk sammensetning og metode for modulering av aktiviteten til indoleamin-2,3-dioksygenase.

Country Status (33)

Country Link
US (6) US8034953B2 (no)
EP (3) EP3085697A1 (no)
JP (2) JP4990270B2 (no)
KR (2) KR101386494B1 (no)
CN (2) CN101212967A (no)
AR (1) AR054271A1 (no)
AU (1) AU2006244068B9 (no)
BR (2) BR122020016659B8 (no)
CA (1) CA2606783C (no)
CR (1) CR9485A (no)
CY (2) CY1113989T1 (no)
DK (2) DK1879573T3 (no)
EA (1) EA026785B1 (no)
ES (2) ES2578404T3 (no)
GE (1) GEP20217221B (no)
HK (2) HK1117392A1 (no)
HR (2) HRP20130220T1 (no)
HU (1) HUE029214T2 (no)
IL (2) IL186957A (no)
ME (1) ME02461B (no)
MX (1) MX2007013977A (no)
MY (1) MY153424A (no)
NO (2) NO340487B1 (no)
NZ (1) NZ562919A (no)
PL (2) PL1879573T3 (no)
PT (2) PT2559690T (no)
RS (2) RS54876B1 (no)
SG (3) SG10201809390QA (no)
SI (2) SI2559690T1 (no)
TW (1) TWI377060B (no)
UA (1) UA99897C2 (no)
WO (1) WO2006122150A1 (no)
ZA (1) ZA200709698B (no)

Families Citing this family (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062438A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Biomatera Inc. Method of drying biodegradable polymers
WO2006082030A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Ctg Pharma S.R.L. New 4-aminoquinoline derivatives as antimalarials
MX2007009811A (es) 2005-02-14 2007-09-07 Wyeth Corp Anticuerpos para interleucina-17f y otros antagonistas de la senalizacion de il 17f, y sus usos.
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
GB0512091D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Novartis Ag Organic compounds
DE102005053947A1 (de) * 2005-11-11 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Arzneimittel
WO2007075598A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2007095050A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
BRPI0719122A2 (pt) * 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
CL2007002650A1 (es) * 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
EP2064207B1 (en) * 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036652A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR20090053923A (ko) 2006-09-22 2009-05-28 노파르티스 아게 헤테로시클릭 유기 화합물
US20080182882A1 (en) * 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
BRPI0720452A2 (pt) 2006-12-20 2014-01-14 Novartis Ag Compostos orgânicos
WO2008115804A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use thereof
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
EP2227233B1 (en) * 2007-11-30 2013-02-13 Newlink Genetics Ido inhibitors
WO2009124252A2 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases
PT3320912T (pt) 2008-04-17 2021-05-24 Io Biotech Aps Imunoterapia à base de indoleamina 2,3-dioxigenase
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
PL2480539T3 (pl) * 2009-09-25 2013-11-29 Bayer Cropscience Ag N-(1,2,5-oksadiazol-3-ilo)benzamidy i ich zastosowanie jako herbicydy
JP2012041325A (ja) * 2010-08-23 2012-03-01 Bayer Cropscience Ag オキサジアゾリノン誘導体およびその有害生物の防除用途
JP6063392B2 (ja) * 2010-12-22 2017-01-18 イドゲン アクチエボラグＩｄｏｇｅｎ ＡＢ 自己免疫性障害または臓器免疫拒絶による苦痛を治療するための、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ｉｄｏ）を誘導する少なくとも２つの化合物を含んでなる組成物
NO2694640T3 (no) 2011-04-15 2018-03-17
AR088886A1 (es) 2011-11-16 2014-07-16 Basf Se Compuestos de 1,2,5-oxadiazol sustituido y su uso como herbicidas ii
EP2780340A1 (en) * 2011-11-18 2014-09-24 Basf Se Substituted 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides iii
KR101229365B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-18 대한민국 〔ｚ〕­ｎ­〔３­〔２，４­디플루오로페닐아미노〕­１­〔４­나이트로페닐〕­３­옥소프로프­１­엔­２­일〕­２­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
CN105377812B (zh) 2013-06-21 2018-09-18 组合化学工业株式会社 2-氨基-2-肟基-n-烷氧基亚氨代乙酰基氰化物的制备方法及其制备中间体
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2536041C1 (ru) * 2013-10-11 2014-12-20 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) 3,3'-бис(фтординитрометил-onn-азокси)-4,4'-дифуразаниловый эфир и способ его получения
EP3744715A1 (en) * 2013-11-08 2020-12-02 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
CN103570727B (zh) 2013-11-12 2015-08-19 复旦大学 一种n-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用
KR102457145B1 (ko) 2013-12-24 2022-10-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 트리시클릭 화합물
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
SG10201810507WA (en) 2014-06-06 2018-12-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
JP2017525753A (ja) * 2014-06-06 2017-09-07 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
CN106794176A (zh) * 2014-08-13 2017-05-31 奥克兰联合服务有限公司 色氨酸双加氧酶(ido1和tdo)的抑制剂和其在治疗中的用途
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
US10183082B2 (en) * 2014-09-09 2019-01-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. PET probes of radiofluorinated carboximidamides for IDO-targeted imaging
CN105481789B (zh) * 2014-09-15 2020-05-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
JP2017538678A (ja) 2014-11-05 2017-12-28 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
SI3221363T1 (sl) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa proti CD73 in njihova uporaba
US10525035B2 (en) 2014-12-18 2020-01-07 Lankenau Institute For Medical Research Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
WO2016106302A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to tigit
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
CA2973602A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-.beta. inhibitors
JP2018516238A (ja) 2015-04-03 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
CA2980460A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
RU2717577C2 (ru) 2015-04-21 2020-03-24 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение
WO2016183114A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
WO2016183115A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
CA2984643A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Agenus Inc. Vaccines for treatment and prevention of cancer
JP6797137B2 (ja) 2015-05-29 2020-12-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｏｘ４０に対する抗体およびその使用
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
CA2990335A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
KR20180025897A (ko) 2015-07-14 2018-03-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 항체와 조합 투여되는 ido 억제제를 포함하는 종양 치료제
EP3744340A3 (en) 2015-07-16 2021-03-03 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
EA201792256A1 (ru) 2015-07-24 2018-07-31 Ньюлинк Дженетикс Корпорейшн Соли и пролекарства 1-метил-d-триптофана
WO2017019757A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
WO2017035118A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
CN106565696B (zh) * 2015-10-09 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3001131A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
BR112018008867A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e seus usos
CN108472245A (zh) 2015-11-04 2018-08-31 因赛特公司 用于吲哚胺2,3-双加氧酶抑制及其适应症的药物组合物和方法
ES2926969T3 (es) 2015-11-19 2022-10-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos
WO2017091577A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
EP3389783B1 (en) 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN106883193B (zh) * 2015-12-15 2021-10-15 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
KR102738306B1 (ko) 2015-12-15 2024-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cxcr4 수용체 길항제
CN106883194A (zh) * 2015-12-16 2017-06-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9624185B1 (en) * 2016-01-20 2017-04-18 Yong Xu Method for preparing IDO inhibitor epacadostat
CN105646389B (zh) * 2016-01-28 2019-06-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途
SG11201806480UA (en) 2016-02-02 2018-08-30 Emcure Pharmaceuticals Ltd Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
CN107033097B (zh) * 2016-02-04 2022-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7066186B2 (ja) * 2016-02-19 2022-05-13 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満の処置のための方法及び医薬組成物
CN108884104B (zh) * 2016-02-19 2021-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物
WO2017149469A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Emcure Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators
KR20220033522A (ko) 2016-03-04 2022-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd73 항체와의 조합 요법
CN107176933B (zh) * 2016-03-09 2020-10-09 中国科学院上海有机化学研究所 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
CN109563081A (zh) 2016-04-07 2019-04-02 葛兰素史克知识产权开发有限公司 可用作蛋白调节剂的杂环酰胺类
MY189100A (en) 2016-04-07 2022-01-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
JP7038064B2 (ja) 2016-04-18 2022-03-17 セルデックス セラピューティクス インコーポレイテッド ヒトｃｄ４０に結合するアゴニスト抗体およびその使用
CN107304191B (zh) * 2016-04-20 2023-09-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2017181849A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 江苏豪森药业集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用
WO2017192811A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3452029A4 (en) 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2017192815A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3452451A4 (en) 2016-05-04 2019-11-13 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2017192844A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JOP20170131B1 (ar) * 2016-06-10 2021-08-17 Lilly Co Eli مركبات 1-تيترا هيدروبيرانييل كاربونيل -2،3-ديهيدرو -1 h- اندول لعلاج السرطان
ES3005961T3 (en) 2016-07-14 2025-03-17 Bristol Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
BR112019001980A2 (pt) * 2016-08-02 2019-05-07 Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. inibidor de ido1 e método de preparação e aplicação do mesmo
WO2018039430A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Radiofluorinated carboximidamides as ido targeting pet tracer for cancer imaging
US11351164B2 (en) 2016-08-26 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3504185B1 (en) 2016-08-29 2021-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
JP7358236B2 (ja) 2016-09-19 2023-10-10 ユニヴァーシティ オブ サウス フロリダ 腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍に標的化する方法
EP3515914A4 (en) 2016-09-24 2020-04-15 BeiGene, Ltd. NEW IMIDAZO [1,5-A] PYRIDINES SUBSTITUTED IN POSITION 5 OR 8 AS INDOLEAMINE AND / OR TRYPTOPHANE 2,3-DIOXYGENASES
WO2018072697A1 (zh) * 2016-10-17 2018-04-26 上海医药集团股份有限公司 含噁二唑环化合物、制备方法、中间体、组合物及应用
UY37466A (es) 2016-11-03 2018-01-31 Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa
US11168078B2 (en) 2016-11-28 2021-11-09 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN106866648B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
CN106883224B (zh) * 2017-01-03 2019-10-22 中国药科大学 苯并含氮杂环类吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂及其用途
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
WO2018136437A2 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Tesaro, Inc. Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
CN106866571B (zh) * 2017-01-20 2018-06-29 中国药科大学 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用
EP3585774B1 (en) * 2017-02-24 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN106967004B (zh) * 2017-03-29 2019-09-17 中国药科大学 含脲基的ido1和ido2双重抑制剂、其制法及其医药用途
EP3600299B1 (en) * 2017-03-29 2022-11-30 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US20200031944A1 (en) 2017-03-31 2020-01-30 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
CN108689958B (zh) * 2017-04-05 2021-09-17 南京华威医药科技集团有限公司 一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
TWI778050B (zh) 2017-04-21 2022-09-21 美商醫肯納腫瘤學公司 吲哚ahr抑制劑及其用途
JP6860237B2 (ja) * 2017-04-24 2021-04-21 南京薬捷安康生物科技有限公司 インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用
CN114920710B (zh) * 2017-04-27 2024-09-20 鲁南制药集团股份有限公司 亚氨脲衍生物
MX2019012849A (es) 2017-04-28 2019-11-28 Five Prime Therapeutics Inc Metodos de tratamiento con polipeptidos del dominio extracelular del cd80.
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN109081818B (zh) * 2017-06-14 2022-04-22 南京华威医药科技集团有限公司 新型吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
CN109111438B (zh) * 2017-06-26 2021-11-02 正大天晴药业集团股份有限公司 用于ido抑制剂的脒类化合物
BR112019027259A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-14 Bristol-Myers Squibb Company formas amorfas e cristalinas de inibidores da ido
WO2019011170A1 (zh) * 2017-07-14 2019-01-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
JP7186764B2 (ja) 2017-07-28 2022-12-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
MX2020001793A (es) 2017-08-17 2020-07-22 Ikena Oncology Inc Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos.
JP7208225B2 (ja) 2017-08-31 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
WO2019043170A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Multimmune Gmbh POLY THERAPY BASED ON HSP70
KR102651946B1 (ko) 2017-08-31 2024-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
JP7316263B2 (ja) 2017-08-31 2023-07-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
JP7034430B2 (ja) * 2017-09-01 2022-03-14 トランステラ サイエンシーズ （ナンジン）， インコーポレイテッド 重水素化インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用
CN108863976B (zh) * 2017-09-11 2022-09-16 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作ido调节剂的化合物及其应用
WO2019055786A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Lankenau Institute For Medical Research METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20210238172A1 (en) 2017-10-05 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators and methods of using the same
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
WO2019074747A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED CYCLOBUTYLBENZENE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE (IDO)
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2019074824A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11111232B2 (en) 2017-10-09 2021-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclobutylpyridine and cyclobutylpyrimidine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
CN111344297B (zh) 2017-10-10 2023-10-20 百时美施贵宝公司 作为抗癌剂的环二核苷酸
US11230601B2 (en) 2017-10-10 2022-01-25 Tilos Therapeutics, Inc. Methods of using anti-lap antibodies
EP3697801B1 (en) 2017-10-16 2024-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN109678813A (zh) * 2017-10-18 2019-04-26 中国科学院上海有机化学研究所 吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
KR20200074214A (ko) 2017-11-01 2020-06-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하는데 사용하기 위한 면역자극 효능작용 항체
CN109748911B (zh) * 2017-11-06 2022-03-11 中国药科大学 一种含三氮唑的ido抑制剂、其制备方法及其医药用途
US11166959B2 (en) 2017-11-06 2021-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as HPK1 inhibitors
CN107987031A (zh) * 2017-12-01 2018-05-04 华东理工大学 一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用
EP3724177A1 (en) 2017-12-12 2020-10-21 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN108003111A (zh) * 2017-12-14 2018-05-08 华东理工大学 一种hdac1和ido1双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN109942565B (zh) * 2017-12-20 2021-03-26 海创药业股份有限公司 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
JP7284759B2 (ja) 2017-12-27 2023-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ４０抗体およびその使用
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11813280B2 (en) 2018-01-05 2023-11-14 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Reducing beta-catenin and IDO expression to potentiate immunotherapy
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
CN110054622B (zh) * 2018-01-18 2021-02-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN108586378B (zh) 2018-01-22 2020-06-19 南京华威医药科技集团有限公司 吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN110156674A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
ES2980374T3 (es) 2018-03-08 2024-10-01 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
MX2020009786A (es) 2018-03-21 2020-10-12 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a supresor de la activacion de celulas t que contiene el dominio variable de inmunoglobulina (vista) a ph acido.
CA3093407A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
WO2019185870A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3773714A1 (en) 2018-04-12 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20190314324A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 The University Of Chicago Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy
CN112292128A (zh) 2018-04-16 2021-01-29 阿瑞斯医疗有限公司 Ep4抑制剂和其用途
WO2019206800A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US12037323B2 (en) 2018-05-03 2024-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as Mer-AXL inhibitors
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
US11866430B2 (en) 2018-06-27 2024-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Naphthyridinone compounds useful as T cell activators
FI3814348T3 (fi) 2018-06-27 2023-09-22 Bristol Myers Squibb Co Substituoituja naftyridinoniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia t-solun aktivoijina
WO2020014132A2 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to ilt4
TW202028235A (zh) 2018-07-11 2020-08-01 美商戊瑞治療有限公司 於酸性ｐｈ結合至含免疫球蛋白ｖ域之t細胞活化抑制子（ｖｉｓｔａ）之抗體
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023356A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN113164780A (zh) 2018-10-10 2021-07-23 泰洛斯治疗公司 抗lap抗体变体及其用途
KR20210092769A (ko) 2018-11-16 2021-07-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-nkg2a 항체 및 그의 용도
CN111689952A (zh) * 2019-03-14 2020-09-22 复旦大学 含硫代四元环结构的2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111909107B (zh) * 2019-05-10 2023-02-03 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 Ido/hdac双重抑制剂及其药物组合物和应用
US12012374B2 (en) 2019-05-13 2024-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Agonists of ROR GAMMAt
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
CN111943906B (zh) * 2019-05-14 2023-12-15 中国医学科学院药物研究所 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
CN112062732B (zh) * 2019-06-10 2023-10-24 鲁南制药集团股份有限公司 一种ido抑制剂及其组合物、制备方法和用途
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021026179A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
US20230192860A1 (en) 2019-09-19 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies Binding to Vista at Acidic pH
AR120481A1 (es) 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
MX2022006308A (es) 2019-11-26 2022-06-22 Ikena Oncology Inc Derivados de carbazol polimorfos y usos de los mismos.
CN115151306A (zh) 2019-11-26 2022-10-04 百时美施贵宝公司 (r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐/共晶
CN114981265B (zh) 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
IL294270A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
IL294148A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
EP4081513B1 (en) 2019-12-23 2024-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
KR20220119458A (ko) 2019-12-23 2022-08-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 헤테로아릴 화합물
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
CN111138425A (zh) * 2020-01-06 2020-05-12 中国药科大学 三氮唑类衍生物及其制备方法与用途
AU2021206618A1 (en) 2020-01-06 2022-08-18 Hifibio, Inc. Anti-TNFR2 antibody and uses thereof
BR112022013494A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-13 Hifibio Hk Ltd Anticorpo anti-galectina-9 e usos do mesmo
TW202140473A (zh) 2020-01-15 2021-11-01 美商纜圖藥品公司 Map4k1抑制劑
CN115485302A (zh) 2020-03-09 2022-12-16 百时美施贵宝公司 具有增强的激动剂活性的针对cd40的抗体
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
JP2023537131A (ja) 2020-08-10 2023-08-30 シャンハイ・シュンバイフイ・バイオテクノロジー・カンパニー・リミテッド Ｉｇｓｆ８を標的化することによる自己免疫疾患および癌を治療するための組成物および方法
WO2022081718A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof
WO2022133083A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
US20240109899A1 (en) 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
EP4291558A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
CN113105366B (zh) * 2021-03-04 2022-05-24 中国药科大学 一类含苯基羟肟结构衍生物及其制法与用途
WO2022192145A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
US20240376224A1 (en) 2021-04-02 2024-11-14 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
KR20230167067A (ko) 2021-04-05 2023-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물
CA3214244A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Yan Chen Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
CN117940438A (zh) 2021-07-14 2024-04-26 缆图药品公司 作为map4k1抑制剂的杂环化合物
CN117940406A (zh) 2021-07-15 2024-04-26 缆图药品公司 Map4k1抑制剂
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
CN118946556A (zh) 2022-02-01 2024-11-12 阿维纳斯运营公司 Dgk靶向化合物及其用途
CN119654312A (zh) 2022-08-08 2025-03-18 百时美施贵宝公司 用作t细胞活化剂的取代的四唑基化合物
CN119677740A (zh) 2022-08-09 2025-03-21 百时美施贵宝公司 用作t细胞活化剂的叔胺取代的双环化合物
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
IL318163A (en) 2022-08-11 2025-03-01 Hoffmann La Roche TETRAHYDROTHIAZEPINE DERIVATIVES CYCLES
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
WO2024233900A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Blueprint Medicines Corporation Gsk3a inhibitors and methods of use thereof
WO2024254227A1 (en) 2023-06-07 2024-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound
WO2024263853A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent
WO2025030002A2 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
CN118908989B (zh) * 2024-10-10 2024-12-17 江苏长泰药业股份有限公司 一种用于预防肺结节恶性转化的丙酮酸盐衍生物纳米雾化剂及其制备方法

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236855A (en) 1964-01-17 1966-02-22 Merck & Co Inc Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation
US3354174A (en) 1964-02-19 1967-11-21 Sterling Drug Inc 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
DE1453353A1 (de) 1964-02-20 1970-01-15 Nottmeyer Maschf Heinrich Maschine zum Einpressen von Duebeln in eine vorgebohrte Platte oder dergleichen Werkstueck
US3286855A (en) 1965-06-01 1966-11-22 Standard Trailer Company Crane extension and resulting crane assembly
US3553228A (en) 1967-09-26 1971-01-05 Colgate Palmolive Co 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles
DE2040628A1 (de) 1970-08-17 1972-02-24 Fahlberg List Veb Neue herbizide Mittel
US3948928A (en) 1972-03-17 1976-04-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
JPS5621033B2 (no) 1973-09-05 1981-05-16
GB1501529A (en) 1975-09-11 1978-02-15 Philagro Sa Derivatives of amidoximes
FR2323683A1 (fr) 1975-09-11 1977-04-08 Philagro Sa Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4323681A (en) 1980-09-29 1982-04-06 American Home Products Corporation 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58208275A (ja) * 1982-05-20 1983-12-03 Lion Corp ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
EP0132680B1 (de) * 1983-07-22 1987-01-28 Bayer Ag Substituierte Furazane
US4507485A (en) 1984-01-23 1985-03-26 Bristol-Myers Company 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
JPS60193968A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Toyo Jozo Co Ltd シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法
JPS6259283A (ja) 1985-09-10 1987-03-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン化合物
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
JP2696342B2 (ja) * 1988-06-27 1998-01-14 日本曹達株式会社 アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤
ES2051986T3 (es) 1988-07-05 1994-07-01 Akzo Nv Compuestos con actividad broncodilatadora.
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
JPH0420710A (ja) 1990-05-12 1992-01-24 Hitachi Home Tec Ltd ポットバーナの運転制御装置
JPH04297449A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Hokko Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH05186458A (ja) 1991-04-26 1993-07-27 Japan Tobacco Inc 新規なベンゾピラン誘導体
FR2677019B1 (fr) 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
ATE297465T1 (de) 1991-11-25 2005-06-15 Enzon Inc Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2709677B2 (ja) * 1992-06-19 1998-02-04 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
FR2720396B1 (fr) 1994-05-27 1996-06-28 Adir Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5731315A (en) 1995-06-07 1998-03-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds
ATE219517T1 (de) 1995-08-18 2002-07-15 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
US5883102A (en) * 1995-10-17 1999-03-16 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmaceutically active compounds
WO1997030047A1 (en) * 1996-02-17 1997-08-21 Agrevo Uk Limited Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
JPH11171702A (ja) 1997-09-24 1999-06-29 Takeda Chem Ind Ltd 害虫防除方法
WO1999029852A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. High-affinity tryptophan transporter
ES2213929T3 (es) 1997-12-10 2004-09-01 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Derivados de oximas y productos quimicos para uso agricola que incluyen los mismos.
US6288088B1 (en) 1998-06-02 2001-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxadiazoline derivative and their use as insecticides
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
EP1075469B1 (en) 1999-03-03 2004-05-26 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL145772A0 (en) 1999-04-09 2002-07-25 Basf Ag Prodrugs of thrombin inhibitors
CN1164574C (zh) 1999-05-24 2004-09-01 三菱制药株式会社 苯氧基丙胺类化合物
JP2001158786A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 哺乳動物の外部寄生虫防除剤
JP2001158785A (ja) 1999-11-30 2001-06-12 Takeda Chem Ind Ltd 農薬組成物
ES2293980T3 (es) 2000-01-13 2008-04-01 Amgen Inc. Agentes antibacterianos.
JP2001233861A (ja) 2000-02-22 2001-08-28 Ube Ind Ltd ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
GB0108102D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
RS99503A (en) 2001-06-18 2006-12-15 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole derivatives
EA007983B1 (ru) 2001-09-19 2007-02-27 Авентис Фарма С.А. Индолизины в качестве ингибиторов киназных белков
EP1438059A4 (en) * 2001-10-26 2008-01-23 Angiolab Inc COMPOSITION CONTAINING EXTRACT OF BROWN FROM INDIA PREPARED FOR ANTI-ANGIOGENIC ACTIVITY AND INHIBITOR OF MATRIX METALLOPROTEINASE
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
CA2473026C (en) 2002-01-22 2011-05-03 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
MXPA04008680A (es) 2002-02-19 2004-12-06 Pharmacia Italia Spa Derivados de pirazol triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como agentes anti-tumorales.
GB0208224D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP2177601A1 (en) 2002-04-12 2010-04-21 Medical College of Georgia Research Institute, Inc Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance
BR0311419A (pt) 2002-05-28 2005-04-05 Dimensional Pharm Inc Amidinas de tiofeno suas composições e métodos de tratamento de doenças e condições mediadas por complemento
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
JP4020710B2 (ja) 2002-06-25 2007-12-12 株式会社ミツバ ドアミラーセットプレート
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7015321B2 (en) 2002-10-12 2006-03-21 The Scripps Research Institute Synthesis of non-symmetrical sulfamides using burgess-type reagents
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2897506T3 (es) 2003-01-09 2022-03-01 Macrogenics Inc Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de utilización de los mismos
EP1585767A2 (en) 2003-01-16 2005-10-19 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20050008625A1 (en) 2003-02-13 2005-01-13 Kalobios, Inc. Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP4921965B2 (ja) * 2003-03-27 2012-04-25 ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ 癌治療新規方式
US7598287B2 (en) 2003-04-01 2009-10-06 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities
WO2005003175A2 (en) 2003-06-13 2005-01-13 Biogen Idec Ma Inc. Aglycosyl anti-cd154 (cd40 ligand) antibodies and uses thereof
ATE536353T1 (de) 2003-08-20 2011-12-15 Vertex Pharma 2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-4-yl)-imidazol- verbindungen als protein kinase inhibitoren
CN1871259A (zh) 2003-08-22 2006-11-29 比奥根艾迪克Ma公司 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP4688876B2 (ja) 2004-06-10 2011-05-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
ES2396419T3 (es) 2004-09-08 2013-02-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos de morfolina para el tratamiento de inflamaciones
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8008449B2 (en) 2005-05-09 2011-08-30 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
ME02461B (me) * 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
WO2006133417A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Valeant Pharmaceuticals International Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors
CN101252957A (zh) 2005-06-30 2008-08-27 人类起源公司 使用胎盘源胶原生物纤维的鼓膜修复
DE102005060466A1 (de) 2005-12-17 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
WO2007075598A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2007095050A2 (en) 2006-02-09 2007-08-23 Incyte Corporation N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP4297449B2 (ja) 2006-05-12 2009-07-15 株式会社サクラクレパス 墨汁
WO2008036652A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008036643A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2064207B1 (en) 2006-09-19 2013-11-06 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
CL2007002650A1 (es) 2006-09-19 2008-02-08 Incyte Corp Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras.
US20080182882A1 (en) 2006-11-08 2008-07-31 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
CA2709202C (en) 2007-12-19 2013-04-23 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
CN104045654A (zh) 2010-10-25 2014-09-17 G1治疗公司 Cdk抑制剂
EP2937349B1 (en) 2011-03-23 2016-12-28 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
EP2911669B1 (en) 2012-10-26 2024-04-10 The University of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
CA2921203C (en) 2013-07-12 2021-07-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Diazepinedione derivatives and compositions thereof useful as p2x4 receptor antagonist
EP3744715A1 (en) 2013-11-08 2020-12-02 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
PH12020550847A1 (en) 2014-02-04 2022-05-11 Incyte Corp Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
DK3981792T3 (da) 2015-07-30 2024-09-02 Macrogenics Inc PD-1-bindende molekyler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
TN2018000069A1 (en) 2015-09-01 2019-07-08 First Wave Biopharma Methods and compositions for treating conditions associated with an abnormal inflammatory responses
CN108472245A (zh) 2015-11-04 2018-08-31 因赛特公司 用于吲哚胺2,3-双加氧酶抑制及其适应症的药物组合物和方法
MX2022001133A (es) 2019-08-01 2022-04-25 Incyte Corp Regimen de dosificacion para un inhibidor de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
WO2021222257A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Armata Pharmaceuticals, Inc. Bacteriophage compositions for treating pseudomonas infection

Also Published As

Publication number Publication date
EP2559690A1 (en) 2013-02-20
HRP20160537T1 (hr) 2016-06-17
BRPI0608604B8 (pt) 2021-05-25
SG10201809390QA (en) 2018-11-29
IL232313A0 (en) 2014-06-30
HRP20130220T1 (hr) 2013-04-30
RS52711B (en) 2013-08-30
PT1879573E (pt) 2013-03-25
CN103130735B (zh) 2016-08-03
HK1117392A1 (en) 2009-01-16
BR122020016659B8 (pt) 2021-07-27
CY1117681T1 (el) 2017-05-17
EP1879573A1 (en) 2008-01-23
ZA200709698B (en) 2008-11-26
SG195607A1 (en) 2013-12-30
EP1879573B1 (en) 2012-12-19
PT2559690T (pt) 2016-07-07
AU2006244068B9 (en) 2012-10-25
AU2006244068A1 (en) 2006-11-16
KR20130109263A (ko) 2013-10-07
NO20075693L (no) 2008-02-07
US11192868B2 (en) 2021-12-07
CN103130735A (zh) 2013-06-05
NO340487B1 (no) 2017-05-02
CR9485A (es) 2008-02-20
EP2559690B1 (en) 2016-03-30
US20180030006A1 (en) 2018-02-01
JP4990270B2 (ja) 2012-08-01
US10208002B2 (en) 2019-02-19
US20110311479A1 (en) 2011-12-22
ME02461B (me) 2017-02-20
SI2559690T1 (sl) 2016-06-30
UA99897C2 (en) 2012-10-25
EA026785B1 (ru) 2017-05-31
US20060258719A1 (en) 2006-11-16
RS54876B1 (sr) 2016-10-31
IL186957A0 (en) 2008-02-09
SI1879573T1 (sl) 2013-04-30
TWI377060B (en) 2012-11-21
ES2401482T3 (es) 2013-04-22
EP3085697A1 (en) 2016-10-26
HK1182381A1 (zh) 2013-11-29
DK1879573T3 (da) 2013-02-25
AR054271A1 (es) 2007-06-13
KR101562549B1 (ko) 2015-10-23
ES2578404T3 (es) 2016-07-26
BRPI0608604A2 (pt) 2010-01-26
MX2007013977A (es) 2008-02-05
EP1879573A4 (en) 2009-07-08
US8372870B2 (en) 2013-02-12
EA200702455A1 (ru) 2008-04-28
BR122020016659B1 (pt) 2021-03-16
BRPI0608604B1 (pt) 2020-11-17
NO20170633A1 (no) 2008-02-07
TW200719892A (en) 2007-06-01
CA2606783C (en) 2014-03-25
AU2006244068B2 (en) 2012-06-14
JP5615308B2 (ja) 2014-10-29
DK2559690T3 (en) 2016-04-25
US8034953B2 (en) 2011-10-11
PL1879573T3 (pl) 2013-05-31
PL2559690T3 (pl) 2016-09-30
GEP20217221B (en) 2021-02-10
JP2012140450A (ja) 2012-07-26
IL232313A (en) 2016-05-31
NZ562919A (en) 2011-04-29
US20140377292A1 (en) 2014-12-25
CA2606783A1 (en) 2006-11-16
JP2008540548A (ja) 2008-11-20
KR101386494B1 (ko) 2014-04-24
IL186957A (en) 2014-04-30
US20130123246A1 (en) 2013-05-16
MY153424A (en) 2015-02-13
US20190210985A1 (en) 2019-07-11
US8846726B2 (en) 2014-09-30
SG161310A1 (en) 2010-05-27
HUE029214T2 (en) 2017-02-28
CN101212967A (zh) 2008-07-02
KR20080005954A (ko) 2008-01-15
CY1113989T1 (el) 2016-07-27
WO2006122150A1 (en) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11192868B2 (en) Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
CA2662773C (en) N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP5294874B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロ環
ME01506B (me) MODULATORI INDOLAMIN 2,3-DIOKSIGENAZE l POSTUPCI UPOTREBE ISTIH