KR20230165815A - 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 개시된다:
여기서 R1, R2, R4, R6, m 및 n은 본원에 정의되어 있다. 또한, 이러한 화합물을 사용하여 헬리오스 단백질을 억제하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
여기서 R1, R2, R4, R6, m 및 n은 본원에 정의되어 있다. 또한, 이러한 화합물을 사용하여 헬리오스 단백질을 억제하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 이들 화합물은 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
Description
교차 참조
본 출원은 2021년 4월 6일에 출원된 인도 가출원 일련 번호 202111016193 및 2021년 5월 17일에 출원된 인도 가출원 일련 번호 202111022098을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 포함된다.
설명
본 발명은 일반적으로 헬리오스 단백질을 억제하는 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물에 관한 것이다. 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 증식성 장애, 예컨대 암 및 바이러스 감염의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
조절 T 세포 (Treg)는 격렬한 면역 및 염증 반응에 대응하여 억제 활성 및 무반응의 유지를 통해 자기-관용 및 면역 항상성을 제어하는 데 필수적인 역할을 한다. 안정한 무반응 및 억제 표현형의 보존을 통해, Treg는 과도한 면역 반응을 약화시키고, 자가면역을 예방 또는 개선시킨다. 다수의 보고서가 인간 종양 조직 내의 Treg의 존재를 문서화하였다. 연구는 Treg의 수 및 종양 내로의 T 세포 침윤과 생존 사이의 명백한 음성 상관관계를 입증하였으며 (Curiel et al., 2004, Nat. Med. 10: 942-949; Viguier et al., 2004, J Immuno. 1173:1444-1453; Beyer et al., 2006, Blood 108: 804-811; Zou et al., 2006, Nat. Rev. Immunol. 6: 295-307), 이는 효과적인 항종양 면역의 발생을 예방하는 데 있어서 Treg의 잠재적 결정적 역할을 암시한다. 축적된 증거는 Foxp3+CD25+CD4+Treg가 종양 내로 우세하게 침윤하고, 설치류 및 인간에서 종양 세포에 대한 면역 반응을 명백하게 방해한다는 것을 보여준다. 일단 특이적 항원에 의해 활성화되면, Treg는 시험관내에서 항원-비특이적인 방관자 방식으로 반응자 T 세포를 억제한다 (Takahashi et al., 1998, Int Immunol. 10:1969-80; Thornton et al., 1998, J Exp. Med. 188:287-96). Foxp3+CD25+CD4+Treg는 CD4+ 헬퍼 T 세포, CD8+ T 세포, 자연 킬러 세포, 및 자연 킬러 T 세포를 수반하는 광범위한 항종양 면역 반응을 명백하게 억제할 수 있다 (Tanaka et al., 2017, Cell Research 27:109-118). CD25+CD4+Treg의 종양내 고갈은 종양 부위에서 시토카인 환경의 변화와 함께 확립된 종양의 퇴행을 유도하였다 (Yu et al., 2005, J Exp Med. 201: 779-91). 또한, Treg-고갈 CD4+ T 세포의 전달은 Treg 함유 T-세포 전달과 비교하여 항종양 면역 반응을 현저하게 증대시켰다 (Antony et al., 2005, J Immunol 174:2591-601). 종양-유래 자기-항원 또는 종양-연관 항원에 의해 활성화된 종양-침윤 Treg는 특이적 항종양 면역 반응을 유사하게 억제할 수 있다. Treg 분화를 제어하는 주요 인자의 활성의 조정은 암 및 바이러스 감염을 포함한 특정 질환의 치료를 위한 잠재적 치료 전략을 나타낼 수 있다.
FoxP3+CD4 Treg는 매우 안정하다. 연구는 염증, 감염 또는 자가면역 동안 확장 후에 그의 표현형 안정성을 보장하는 유전적 메카니즘을 이해하기 위해 여전히 진화하고 있다. Treg의 안정한 면역억제 표현형을 유지하는 것을 담당하는 전사 인자 (TF)가 이러한 프로세스에 기여할 가능성이 있다. TF의 이카로스 패밀리의 구성원인 헬리오스 (IKZF2) 유전자는 음성 선택을 겪은 흉선세포, 뿐만 아니라 CD4 및 CD8 T 세포의 조절 계통에 의한 그의 선택적 발현에 있어서 다른 이카로스 패밀리 구성원과 상이하다. 헬리오스는 자기-관용을 유지하는 데 필수적인 2종의 조절 T-세포 계통, FoxP3+CD4+ 및 Ly49+CD8+ Treg에 의해 발현된다 (Kim et al., 2015, Science 350:334-339; Sebastian et al., 2016, J Immunol 196:144-155). 흥미롭게도, 최근의 연구는 헬리오스가 정상 상태에서는 Treg 활성에 대해 대체로 불필요하지만, 염증과 관련해서는 헬리오스에 의한 FoxP3+ CD4 Treg의 유전자 프로그램의 제어가 안정한 표현형을 유지하고 억제 기능을 강화하는 데 필수적임을 시사한다 (Thornton et al., 2010, J Immunol. 184:3433-3441; Kim et al., 2015). Treg에 의한 헬리오스 발현은 강한 염증 반응에 대응하여 억제성 및 무반응 표현형을 유지하는 그의 능력에 결정적인 것으로 입증되었다. IL-2Rα-STAT5 경로의 활성화는 Treg 생존 및 안정성을 보장하는 것에 의한 주요한 기여자인 것으로 입증되었다 (Kim et al., 2015). 헬리오스는 FoxP3 포크 헤드 도메인을 갖지 않는 스커피(scurfy) 마우스로부터 고도로 활성화된 자가-반응성 T 세포의 존재 하에 자가면역 질환을 예방하기 위해 우세한 림프구-내인성 억제를 발휘함으로써 FoxP3+ CD4 Treg의 표현형을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다. 헬리오스-/-/스커피 BM으로 재구성된 골수 (BM) 키메라는 자가면역을 신속하게 발달시켰지만 헬리오스+/+/스커피 BM 세포로는 그렇지 않았다 (Kim et al., 2015). 이러한 관찰은 자기-반응성 T 세포 선택, 분화, 및 기능에 대한 헬리오스의 중요한 기여를 나타낸다. Treg에 의해 발휘되는 면역 억제는 항종양 면역 반응을 방해할 수 있다. FoxP3+ CD4 Treg에서의 헬리오스의 선택적 결핍은 증가된 Treg 불안정성 및 종양내 CD4 Treg의 이펙터 T 세포 (Teff)로의 전환을 초래한다. 종양내 Treg의 불안정성은 Treg 전환 및 감소된 Treg 억제 활성의 조합된 결과로서 종양 내의 Teff 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 또한, 결함있는 IL-2 반응이 헬리오스-결핍 종양내 Treg에서 관찰되었으며, 이는 감소된 수의 활성화된 Treg를 초래하고, 또한 증가된 종양내 Teff 활성에 기여할 수 있다. 종양 세포와 침윤성 면역 세포 간의 상호 작용은 TNF-α, IL-6, IL-17, IL-1, 및 TGF-β를 포함한 염증성 매개인자의 분비, 및 국부 염증성 환경의 형성을 초래한다 (Kim et al., 2015).
헬리오스-결핍 Treg의 계통 불안정성은 또한 감소된 FoxP3 발현을 수반하고, 염증유발 시토카인을 생산함으로써 이펙터 표현형의 획득을 유발한다. 종양-조직 미세환경 내에서의 헬리오스-결핍 Treg의 이펙터 세포 전환은 Teff 표현형을 제어하는 유전자의 증가된 발현과 연관된다 (Yates et al., 2018, PNAS, 2018, 115: 2162-2167). 헬리오스 결핍에 의한 불안정한 표현형의 획득은 종양 미세환경 (TME) 내에서만 일어나며, 말초 림프 기관에서는 일어나지 않는다 (Nakagawa et al., 2016, PNAS 113: 6248-6253). 만성 염증성 TME 내에서, Treg에서의 헬리오스 결핍은 T 헬퍼 세포 연관 TF 및 이펙터 시토카인을 상향-조절함으로써 T 헬퍼 세포 분화와 연관된 억제된 유전자 프로그램을 극적으로 완화시킬 수 있다. 헬리오스-결핍 Treg의 이들 유전자 변화는 증진된 GITR/PD-1 발현 및 자기-항원에 대한 증가된 반응성에 의해 나타나는 바와 같이 자기-항원에 대한 높은 친화도를 갖는 Treg 하위집단에서 가장 명백하다. 그의 조합 효과는 T-세포 수용체 (TCR) 결속 증가 및 Treg에 의한 공동자극 수용체 발현으로 TME 내에서 Treg의 Teff로의 표현형 전환을 촉진할 수 있으며, 이는 Treg 전환의 중추적 특색으로서의 유전자 발현의 변경이 면역 환경 의존성이라는 것을 시사한다 (Yates et al., 2018).
FoxP3+ CD4 Treg에서의 감소된 헬리오스 발현은 기억 Treg를 종양 항원에 대한 특이성을 갖는 자기-반응성 T-세포 수용체를 발현하는 Teff 세포로 전환시킬 수 있다. 변경된 Treg 특징은 성장하는 종양의 만성 염증성 상태 내에서 선택적으로 유도될 수 있다. 헬리오스-결핍 Treg는 자기-펩티드/MHC에 대응하여 고 친화도로 편향된 TCR 레퍼토리를 디스플레이할 수 있으며, 이는 TME에서 강력한 활성화를 촉진시킬 수 있다 (Yates et al., 2018). 통상적인 T 세포와 비교하여 CD4 Treg에서의 TCR의 증가된 자기-반응성을 고려하였을 때, Treg의 전환은 TME 내에서의 약화된 Treg-매개 억제가 동반되는 고도로 강력한 이펙터 CD4 T 세포를 생성시킬 수 있다. 더욱 효과적인 전략은 전신 Treg 집단에 영향을 미치지 않으면서 종양내 Treg를 Teff 세포로 선택적으로 전환시키는 접근법에 의존할 수 있다. 다양한 면역학적 교란에 반응하여 Treg 크기 및 기능적 안정성의 유지에 있어서의 핵심적인 역할자로서, 헬리오스의 약리학적 개입은 현재의 종양 면역요법을 강화시키는 전략과 관련될 수 있다. Treg에서 Teff로의 전환은 염증성 종양내 미세환경에 국한될 수 있기 때문에, 헬리오스를 표적화하는 항체 또는 소분자-기반 접근법은 개선된 Treg 의존성 암 면역요법으로 이어질 수 있다. 중요하게는, 헬리오스-결핍 Treg의 전환은 종양의 국부 염증성 환경 내에서만 발생한다. 이러한 접근법은 Treg의 전신 감소와 연관된 자가면역 부작용을 유발하지 않을 수 있다. 따라서, 종양내 Treg 표현형의 헬리오스-의존성 제어를 특이적으로 이용하는 전략은 암 면역요법을 개선시킬 상당한 가능성을 나타낸다. 게다가, Foxp3+Treg의 제거는 또한 백신-유도된 항종양 T-세포 반응을 증진시키는 것으로 보고되었으며 (Nishikawa et al., 2010, Int. J. Cancer 127: 759-767), 이는 헬리오스 수준을 감소시키는 것이 암 백신의 효능을 증진시키는 데 유익할 수 있음을 시사한다.
항종양 면역요법 이외에도, 바이러스 감염 동안, Treg 세포는 과도한 염증으로 인한 면역병리상태를 제한할 수 있지만, 잠재적으로 효과적인 항바이러스 T 세포 반응을 억제하고 바이러스 지속성을 촉진할 수 있다 (Schmitz et al., 2013, PLOS Pathogens 9: e1003362). 림프구성 맥락수막염 바이러스에 의한 만성 감염 (급성이 아님)은 Foxp3+ Treg의 현저한 확장을 초래하며, 이는 특정 감염원이 Treg의 활성화 및 확장에 의해 숙주 면역 반응을 피할 수 있다는 잠재적 메카니즘을 암시한다 (Punkosdy et al., 2011, PNAS 108: 3677-3682). 치료 이익은 만성 바이러스 감염과 관련된 상황에서 활성화된 Treg에서 헬리오스 수준을 감소시킴으로써 달성될 수 있다.
헬리오스 단백질의 억제제로서 유용한 화합물이 필요하다.
본 발명은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 유용한 화학식 (I)의 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 헬리오스 단백질의 활성을 감소시킴으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 암 및 바이러스 감염을 비롯한 특정 질환의 치료를 위한, 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어하는 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 바이러스 감염 및 다양한 증식성 장애, 예컨대 암을 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 바이러스 감염 및 암의 진행을 치료, 예방 또는 지연시키는 데 유용하다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 출원인은 헬리오스 단백질 및 상응하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 (쿨린4-세레블론(Cullin4-Cereblon), CUL4-CRBN)의 상호작용을 용이하게 함으로써 헬리오스 단백질을 억제하는 치환된 옥소이소인돌린 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 Treg 분화를 제어하기 위해 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제한다. 이들 화합물은 암 및 바이러스 감염을 비롯한 특정 질환의 치료에 유용하다. 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
여기서:
R1은 -NH2 또는 -NH(CH3)이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -OCH3이고;
R6은 수소, C1-2 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
단, R6이 수소인 경우, m은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태는 R1이 -NH2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NH(CH3)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 또는 시클로프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 n이 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3이고; n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3이고; n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3이고; n이 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R2가 독립적으로 -CN 또는 -CH3이고; n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, n이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R2가 -CH3이고; n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, n이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, n이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R4가 독립적으로 F 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 각각의 R4가 F3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, m이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 각각의 R4가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, m이 1인 화합물이 포함된다. 이러한 실시양태에서, m이 2인 화합물이 또한 포함된다.
한 실시양태는 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1이고; R4가 F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, R4가 F, -CH3, -CHF2 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 또한 이러한 실시양태에서, R4가 F, -CH3 또는 -CF3인 화합물이 포함된다. 추가로, 이러한 실시양태에서, R4가 F 또는 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1이고; R4가 F인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1이고; R4가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 수소이고; m이 1 또는 2이고; R4가 F 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬, -CH2F, -CF2H, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬, -CH2F, -CF2H, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 -CH2F, -CF2H, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 -CH2F, -CF2H, 또는 -CF3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬 또는 C1-2 플루오로알킬이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬, -CH2F, -CF2H, -CF3, 또는 -CH2CF3이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬, -CH2F, -CF2H, 또는 -CF3이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬, 또는 -CF3이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 C1-2 알킬이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 -CH3이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 -CH2F, -CF2H, -CF3, 또는 -CH2CF3이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R6이 -CH2F, -CF2H, 또는 -CF3이고; m이 0인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NH2 또는 -NH(CH3)이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3이고; 각각의 R4가 독립적으로 F 또는 -CH3이고; R6이 수소 또는 -CH3이고; m이 0 또는 1이고; n이 1 또는 2이며; 단 R6이 수소인 경우에, m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NH2이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3이고; R4가 F 또는 -CH3이고; R6이 수소 또는 -CH3이고; m이 0 또는 1이고; n이 1 또는 2이며; 단 R6이 수소인 경우에, m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NH(CH3)이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CN 또는 -CH3이고; R4가 F 또는 -CH3이고; R6이 수소 또는 -CH3이고; m이 0 또는 1이고; n이 1 또는 2이며; 단 R6이 수소인 경우에, m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NH2이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CN, -CH3, 또는 -CF3이고; 각각의 R4가 독립적으로 F 또는 -CH3이고; R6이 -CH3이고; m이 1이고; n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 각각의 R2가 -CH3인 화합물이 포함된다.
한 실시양태는 R1이 -NH2이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CN 또는 -CH3이고; R4가 F 또는 -CH3이고; R6이 수소이고; m이 1이고; n이 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 R1이 -NH2 또는 -NH(CH3)이고; 각각의 R2가 독립적으로 -CH3이고; R4가 F이고; R6이 수소 또는 -CH3이고; m이 0 또는 1이고; n이 1 또는 2이며; 단 R6이 수소인 경우에, m이 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
한 실시양태는 하기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다: 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (1); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (2); 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (3); 3-(5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (4); 3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로에틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (5); 3-(4-플루오로-5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (6); 3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (7); 3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (8); 3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (9); 2-아미노-6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (10); 2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (11); 3-((S)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (12); 3-((R)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (13); 6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노) 니코티노니트릴 (14); 6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)니코티노니트릴 (15); 3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (16); 3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (17); 3-(5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (18); 3-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (19); 3-(5-(6-아미노-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (20); 3-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (21-22); 2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (23); 3-((R)-5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (24); 3-((R)-5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25); 3-((R)-5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (26); 3-((R)-5-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (27); (R)-3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (28); 3-((R)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (29); 또는 3-((S)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (30).
한 실시양태는 3-((R)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태는 3-((S)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로 확인된 실시양태는 예시적인 것으로 의도되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로 이루어진 언급은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물 및/또는 그의 염"은 적어도 1종의 화합물, 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
관련 기술분야에서 사용되는 규정에 따라,
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 i-프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), n-헥실, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 숫자가 기호 "C" 뒤의 아래첨자로 나타나는 경우에, 아래첨자는 특정한 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-4 플루오로알킬"은 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1, C2, C3 및 C4 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 플루오로알킬 기의 대표적인 예는 -CF3 및 -CH2CF3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 1-아미노-3-아미노-C 및 1-아미노-4-아미노-C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염(들)을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성, 생리학상 허용되는) 염, 예컨대 예를 들어 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 것인 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 이들이 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 염 침전에서와 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물을 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기와 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것들), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것들), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조를 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 고체로서 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 또한 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (I)의 화합물과, 유기이든 무기이든 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물이 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 그의 제조 후에, 단리 및 정제되어 99 중량% 이상의 양의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 ("실질적으로 순수한") 조성물을 수득할 수 있고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
용어 "헬리오스 억제제"는 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어할 수 있는 작용제를 지칭한다. 헬리오스 억제제는 가역적 또는 비가역적 억제제일 수 있다.
본원에 사용된 "헬리오스" 단백질은 이카로스 패밀리의 아연 핑거 단백질의 구성원인 단백질을 지칭한다. 인간에서, 헬리오스는 IKZF2 유전자에 의해 코딩된다. 헬리오스는 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 2, ANF1A2, ZNF1A2, ZNFN1A2, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 2, 및 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 2로 공지되어 있다. 이 단백질 패밀리의 구성원은 이카로스, 헬리오스, 아이올로스, 에오스 및 페가수스를 포함한다. 본원에 사용된 헬리오스 단백질은 하기 열거된 이소형 1-5를 포함하는 다양한 이소형을 포함한다.
이소형 1 (유니프롯(UniProt) Q9UKS7-1)
이소형 2 (유니프롯 Q9UKS7-2)
이소형 4 (유니프롯 Q9UKS7-4)
이소형 6 (유니프롯 Q9UKS7-6)
이소형 7 (유니프롯 Q9UKS7-7)
상기 열거된 "헬리오스" 이소형 1, 2, 4, 6, 및 7은 데그론 FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH (서열식별번호: 6)(볼드체 및 밑줄표시됨)를 포함한다. 데그론은 단백질 분해 속도를 조절하는 역할을 하는 단백질의 일부이다.
본원에 사용된 "에오스" 단백질은 IKZF4 유전자에 의해 코딩되고, 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 4, ZNFN1A4, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 4, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 4, 및 KIAA1782로 공지되어 있다. "에오스" 단백질은 하기 2종의 인간 이소형 1 (Q9H2S9-1) 및 2 (Q9H2S9-2)에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다:
이소형 1 (유니프롯 Q9H2S9-1)
이소형 2 (유니프롯 Q9H2S9-2)
상기 열거된 "에오스" 단백질 이소형 1 및 2는 "헬리오스" 단백질에 대한 데그론과 동일한 데그론 FHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLH (서열식별번호: 6) (볼드체 및 밑줄)를 포함한다.
본원에 사용된 "이카로스" 단백질은 IKZF1 유전자에 의해 코딩된다. 이카로스는 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 1, ZNFN1A1, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 1, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 1, IK1, 림프성 전사 인자 LyF-1, Hs.54452, PPP1R92, 단백질 포스파타제 1, 조절 서브유닛 92, PRO0758, CVID13, 및 CLL-연관 항원 KW-6으로 공지되어 있다. 이카로스 단백질은 아미노산 서열 Q13422-1, Q13422-2, Q13422-3, Q13422-4, Q13422-7, 및 Q13422-8에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다. 이카로스 단백질은 또한 아미노산 서열 Q13422-5 및 Q13422-6에 의해 코딩되는 이소형을 포함한다.
본원에 사용된 "아이올로스" 단백질은 IKZF3 유전자에 의해 코딩된다. 아이올로스 단백질은 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 3, ZNFN1A3, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 3, 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 3, 및 AIO로 공지되어 있다. 아이올로스 단백질은 아미노산 서열 Q9UKT9-1, Q9UKT9-3, Q9UKT9-4, Q9UKT9-6, Q9UKT9-7, Q9UKT9-8, Q9UKT9-9, 및 Q9UKT9-14에 의해 코딩된 이소형을 포함한다. 아이올로스 단백질은 또한 아미노산 서열 Q9UKT9-2, Q9UKT9-5, Q9UKT9-10, Q9UKT9-11, Q9UKT9-12, 및 Q9UKT9-13, Q9UKT9-15, 및 Q9UKT9-16에 의해 코딩된 이소형을 포함한다.
본원에 사용된 "페가수스" 단백질은 또한 이카로스 패밀리 아연 핑거 5, ZNFN1A5, 아연 핑거 단백질, 서브패밀리 1A, 5, 및 이카로스 패밀리 아연 핑거 단백질 5로 공지되어 있다. 페가수스는 IKZF5 유전자에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 만나게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 헬리오스 단백질을 화학식 (I)의 화합물과 "접촉시키는" 것은 헬리오스 단백질을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것, 뿐만 아니라 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 헬리오스 단백질을 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플 내로 도입하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 대조적으로, "예방" 또는 "방지"는 질환이 발생하는 것을 방지하기 위해 질환을 갖지 않는 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 예방 또는 방지를 포괄하지 않는다.
"치료 유효량"은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 효과적이거나, 또는 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예컨대 포유동물에서 살아있는 세포이다.
용어 "환자"는 치유적 또는 예방적 치료를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 비-인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 비롯한 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 제제의 다른 성분, 예컨대 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제와 상용성이고; 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다.
유용성
화학식 (I)의 화합물은 암의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 헬리오스 단백질의 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다. 조합 제제를 사용하여 세포에서 헬리오스 단백질 수준, 헬리오스 활성 수준 및/또는 헬리오스 발현 수준을 감소시켜 Treg 분화를 제어할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 헬리오스 단백질의 활성과 연관된 임의의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 이들은 바이러스 및 다른 감염 (예를 들어, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨생식기 감염, 전신 감염), 및 증식성 질환 (예를 들어, 암)을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 가축, 고양이, 개, 마우스, 래트), 보다 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 임의의 투여 방법을 이용하여 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 전달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 적어도 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 적어도 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 비경구로 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 세포에서 선택적으로 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하여 Treg 분화를 제어할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 억제량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여함으로써 헬리오스 단백질 수준의 감소, 헬리오스 활성 수준의 감소 및/또는 헬리오스 발현 수준의 억제를 필요로 하는 세포 또는 개체에서 Treg 분화를 제어하기 위해 세포에서 선택적으로 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제와 공동으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물(들)은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체 및 시토카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포에 대한 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다 (종종 면역 체크포인트 조절제로서 지칭됨).
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
한 측면에서, T 세포 반응은 화학식 (I)의 화합물, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4의 길항제, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H의 효능제 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제, 예컨대 CSF-1R 길항제, 예컨대 CSF-1R 길항제 항체, 예컨대 RG7155 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통해 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이(YERVOY) (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO)TM (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA)TM (펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 작용제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 그의 특이성에 대한 의문이 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합되는 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO207/005874) 및 MSB0010718C (WO2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO06/105021, WO09/009116) 및 MK-4166 (WO11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO206/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), 인독시모드 또는 NLG-919 (WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는 예를 들어 RG-7888 (WO06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대한 것) (WO11/109400)이다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태 또는 각각의 치료제에 대한 다중 단일 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 일시적으로 제거되는 경우에 여전히 달성된다.
화학식 (I)의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종, 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
1종 이상의 추가의 제약 작용제 또는 치료 방법 예컨대 예를 들어, 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증진제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 시토카인 요법 (예를 들어, IL2 및 GM-CSF), 및/또는 티로신 키나제 억제제가 임의로 헬리오스 단백질 연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 작용제는 본 발명의 화합물과 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 작용제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 알킬화제 (비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함), 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)TM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드를 포함한다.
흑색종의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는 하기를 포함한다: 다카르바진 (DTIC), 임의로 다른 화학요법 약물 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께; "다트머스 요법", 이는 DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어짐; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)TM의 조합. 화학식 (I)의 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 백신 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은, 일부 방식에서, 바이러스에 의해 유발되는 질환, 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하는 데 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 약화된 흑색종 세포 또는 항원으로 불리는 흑색종 세포의 일부를 환자에게 주사하여 신체의 면역계를 자극하여 흑색종 세포를 파괴할 수 있다.
팔 또는 다리에 국한된 흑색종은 또한 고열 격리 사지 관류 기술을 사용하여 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함하는 작용제의 조합으로 치료될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 수반되는 사지의 순환을 신체의 나머지로부터 일시적으로 분리하고, 사지에 들어가는 동맥 내로 고용량의 화학요법제를 주사하여, 이러한 방식에 의해서가 아닌 경우에는 중증 부작용을 야기할 수 있는 고용량에 내부 기관을 노출시키지 않으면서도 종양 영역에 고용량을 제공한다. 통상적으로 유체는 38.9℃ 내지 40℃로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에서 가장 자주 사용되는 약물이다. 이는 종양 괴사 인자 (TNF)로 불리는 또 다른 작용제와 함께 제공될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 항대사물 (비제한적으로 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 특정 천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신,이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (탁솔), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드를 추가로 포함한다.
다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀 및 드롤록사핀을 포함한다.
세포독성제, 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체, 또는 시토카인 (IL-1O 또는 TGF-β)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 비롯한 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
다른 항암제는 또한 면역계를 증대시키는 것, 예컨대 아주반트 또는 입양 T 세포 전달을 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 임의로 1종 이상의 신호 전달 억제제 (STI)를 포함할 수 있다. "신호 전달 억제제"는 암 세포의 정상 기능에서 신호전달 경로에서의 하나 이상의 필수 단계를 선택적으로 억제함으로써 아폽토시스를 유발하는 작용제이다. 적합한 STI는 (i) bcr/abl 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 STI 571 (글리벡(GLEEVEC)TM); (ii) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, 예컨대 예를 들어 키나제 억제제 (이레사(IRESSA)TM, SSI-774) 및 항체 (임클론(Imclone): C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], 및 아브게닉스(Abgenix): ABX-EGF); (iii) her-2/neu 수용체 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI), 예컨대 예를 들어 L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제, 예컨대 예를 들어 라파마이신 (예를 들어, 문헌 [Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (200)] 참조); (v) 세포 주기 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 플라보피리돌 및 UCN-O1 (예를 들어, 문헌 [Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (203)] 참조); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어, LY294002 (예를 들어, 문헌 [Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)] 참조)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 적어도 1종의 STI 및 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물은 개별 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 STI가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가적으로, 화학식 (I)의 1종 초과의 화합물 및/또는 STI가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 적어도 1종의 화학요법 약물, 및 임의로 적어도 1종의 항바이러스제를 포함하는, 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.
또한, 유효량의 상기 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 화학요법제는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여된다. 다시 말해서, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물이 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 화학요법제가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 화학식 (I)의 1종 초과의 화합물 및/또는 화학요법제가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 유사하게, 임의의 항바이러스제 또는 STI는 또한 화학식 (I)의 화합물의 투여와 비교하여 임의의 시점에 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 치료를 사용하여 치료될 수 있는 만성 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 유발된 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-I0652; 에미트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 베타-L-D4C로 불리고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬프나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이숨(Yissum) 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태 또는 각각의 치료제에 대한 다중 단일 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 조합의 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제 및 비-약물 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 일시적으로 제거되는 경우에 여전히 달성된다.
제약 조성물
본 발명은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된 치료 유효량의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 화합물 및 조성물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산물 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 대한 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 발명에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나, 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는, 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 1종 이상의 증점제, 예컨대 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 1종 이상의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)의 존재 또는 부재 하의 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 또한 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대 예를 들어 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하여 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 잘 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화 (즉, 트윈 80)와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유성 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성의 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 다양한 이유, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 용이하게 입수가능한 다양한 자료, 예컨대 예를 들어 문헌 [Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR)TM 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 인간 및 다른 포유동물을 비롯한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조하기 위해 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 장용 코팅으로 추가적으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수 있는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어, 헬리오스 단백질-연관 질환 또는 장애, 및 본원에 언급된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 포함한다. 이러한 키트는, 원하는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백한 바와 같이, 다양한 통상적인 제약 키트 성분 중 하나 이상, 예컨대 예를 들어 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기로서의 추가의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽을 위해 적합하게 선택되고 통상적인 제약 실시에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 200 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, No. l 젤라틴 캡슐에 패킹한다.
전형적인 주사가능한 제제는 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 (250 mg)을 바이알에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 화학식 (I)의 화합물은 단독으로, 화학식 (I)의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
선택된 투여 경로와 무관하게, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 특정한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 제약 조성물에 사용되는 화학식 (I)의 화합물의 용량을 시작하고, 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 화학식 (I)의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 50 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일 1회 투여이다.
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
상기 다른 치료제는, 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고, 변환이 수행되기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 이는 때때로 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 숙련된 진료의에게 많은 대안을 기재하는 권위있는 설명이 문헌 [Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 207)]에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법을 참조하여 제조될 수 있다. 여기에 나타낸 바와 같이, 최종 생성물은 화학식 (I)과 동일한 구조 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식 (I)의 임의의 화합물은 적절한 치환을 갖는 시약의 적합한 선택에 의해 반응식에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 화합물의 구성성분은 본원 명세서의 본 부분 또는 다른 곳에 정의된 바와 같다.
본 발명에 기재된 화합물로의 일반적 경로는 반응식 1-2에 예시되며, 여기서 R1, R2, R4 및 R6은 본문에서 이전에 정의되거나 또는 최종 치환기로 전환될 수 있는 관능기이다. 치환기 X는 이탈기, 예컨대 할라이드 (바람직하게는 I, Br 또는 Cl) 또는 트리플레이트이다. 치환기 M은 적합한 커플링 파트너, 예컨대 보론산, 보론산 에스테르 또는 스탄난이다. 치환기 R은 카르복실산 보호기, 예컨대 tert-부틸, 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 적합하게 치환된 아릴 플루오라이드 1로 출발하는 것을 포함한다. 적합한 친핵체, 예컨대 중간체 2 (여기서 M은 MgBr 또는 Li일 수 있음)로 처리 시, 치환된 아릴 할라이드, 예컨대 3이 생성될 수 있다. 할로겐화, 바람직하게는 브로민화를, 3을 N-브로모숙신이미드과 같은 시약으로 처리함으로써 달성하여 브로마이드 4를 제공할 수 있다. 염기성 조건 예컨대 탄산칼륨 하에 아민 5를 사용한 4의 처리는 2급 브로마이드의 초기 대체에 이어서 고리화를 유도하여 락탐 6을 제공할 것이다.
반응식 1
M이 스탄난인 경우에, 6을 적합하게 치환된 헤테로사이클 7과 적합한 촉매 시스템 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II)/CuI)을 사용하는 스틸(Stille) 커플링 반응에서 합하여 8을 수득할 수 있다. 대안적으로, 6을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 9로 전환시킬 수 있다. 보론산 또는 보로네이트 에스테르 9를 적합한 염기 (예를 들어 탄산세슘, 인산칼륨 또는 중탄산나트륨)의 존재 하에 적합한 팔라듐 촉매 (예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II))를 사용하는 스즈키-미야우라 커플링 반응에서 적합하게 치환된 헤테로사이클 10과 합하여 8을 수득할 수 있다.
중간체 8에서의 산 보호기 R의 구체적 선택에 따라, 이를 화합물 11로 전환시키기 위해 상이한 조건이 요구될 수 있다 (반응식 2). 예를 들어 R = 메틸, 에틸 또는 벤질인 경우에, 8의 염기-유도된 고리화는 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기 (예를 들어 LiHMDS)를 사용하는 8에서 11로의 직접 전환에 바람직할 수 있다. R = tert-부틸인 경우에, 12의 산-유도된 고리화는 적합한 용매 (예를 들어 아세토니트릴) 중에서 적합한 산 (예를 들어 벤젠술폰산)을 사용하는 8에서 11로의 직접 전환에 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 특정 산 보호기 R에 적절한 조건을 사용하여 8에 상응하는 유리 카르복실산을 먼저 유리시키는 2단계 절차를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방법은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 R=tert-부틸인 경우에, 적합한 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하는 산 가수분해가 바람직할 수 있다. R=메틸, 에틸 또는 벤질인 경우에, 적합한 염기 (예를 들어 LiOH)를 사용하는 염기성 가수분해가 바람직할 수 있다. R=벤질인 다른 경우에, 팔라듐-촉매된 가수소분해의 작용에 의해 탈보호하는 것이 유리할 수 있다. 일단 유리되면, 카르복실산은 티오닐 클로라이드/디메틸포름아미드 또는 카르보닐디이미다졸/디메틸아미노피리딘의 작용에 의해 펜던트 1급 아미드에 의한 분자내 공격에 대해 활성화되어 11을 제공할 수 있다.
반응식 2
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태를 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 화학적 약어 및 기호 뿐만 아니라 과학적 약어 및 기호는 달리 명시되지 않는 한 그의 일반적이고 통상적인 의미를 갖는다. 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 추가의 약어는 상기 정의되어 있다. 공통 중간체는 일반적으로 하나 초과의 실시예의 제조에 유용하다. 실시예의 화합물은 이들이 제조된 실시예 및 단계에 의해 (예를 들어, "1-A"는 실시예 1, 단계 A를 나타냄), 또는 화합물이 실시예의 표제 화합물인 경우에만 (예를 들어, "1"은 실시예 1의 표제 화합물을 나타냄) 확인된다. 일부 경우에 중간체 또는 실시예의 대안적 제조가 기재된다. 빈번하게, 합성 분야의 숙련된 화학자는 하나 이상의 고려사항, 예컨대 보다 짧은 반응 시간, 보다 저렴한 출발 물질, 작업 또는 단리의 용이성, 개선된 수율, 촉매작용에 대한 적용가능성, 독성 시약의 회피, 전문화된 기기의 접근성, 및 감소된 선형 단계의 수 등을 기반으로 하여 바람직할 수 있는 대안적 제조를 고안할 수 있다. 대안적 제조를 기재하는 의도는 본 발명의 실시예의 제조를 추가로 가능하게 하는 것이다. 일부 경우에, 약술된 실시예 및 청구범위에서의 일부 관능기는 관련 기술분야에 널리 공지된 생동배체 대체, 예를 들어 카르복실산 기의 테트라졸 또는 포스페이트 모이어티로의 대체에 의해 대체될 수 있다.
약어
ACN
아세토니트릴
AIBN
2,2-아조비스이소부티로니트릴
n-BuLi
n-부틸 리튬
DCE
디클로로에탄
DCM
디클로로메탄
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 술폭시드
dppf
비스(디페닐포스피노)페로센
EtOH
에탄올
EtOAc
에틸 아세테이트
Hex
헥산
H-Glu(OtBu)-NH2 HCl
tert-부틸 (4S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
휘니그(Hunig) 염기
N,N-디이소프로필에틸아민
LiHMDS
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN
아세토니트릴
min
분
mL
밀리리터
NBS
n-브로모숙신이미드
Pd(dppf)2Cl2
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dtbpf)Cl2
[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
PhSO3H
벤젠술폰산
PTSOH
파라-톨루엔술폰산
TEA
트리에틸아민
THF
테트라히드로푸란
XPhos Pd G2
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
정제용 HPLC 방법 1: 엑스브리지(XBridge) C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 15-50% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 촉발시켰다.
실시예 1
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
제조예 1A: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트.
0℃에서 아세토니트릴 (30 ml) 중 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (2.162 g, 6.06 mmol)의 현탁액에 DIPEA (3.018 ml, 17.28 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 MeCN (10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-3-메틸벤조에이트 (2.650 g, 8.22 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가온하고, 그 온도에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 물로 2회, 이어서 1.5 M K2HPO4, 및 또한 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 실리카 겔을 사용하여 30-100% EtOAc/Hex로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 물질을 에테르 8 mL로 연화처리하여 표제 생성물을 33.7% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.92 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.41-2.14 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
제조예 1B: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
건조 플라스크에 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.730 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (278 mg, 1.094 mmol), 및 아세트산칼륨 (214 mg, 2.188 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하였다. 고체를 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 5분 동안 질소의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2 (16.02 mg, 21.88 μmol)로 처리하였다. 플라스크를 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 질소 하에 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이를 농축시키고, 40 g 실리카 겔 칼럼에 의해 이스코에 의해 0-40% B/DCM (여기서 B= 15% EtOH/EtOAc+0.1% TEA)으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 99% 수율로 수득하였다. MS (ES): m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 1:
2 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-아미노-6-브로모-4-메틸니코티노니트릴 (12 mg, 0.057 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (28.5 mg, 0.062 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (1.106 mg, 1.698 μmol), 디옥산 (1.5 mL) 및 수성 K3PO4 (0.075 mL, 0.226 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 1 mL의 MeCN 중 PhSO3H 용액 (1.44 g/40 mL) 중에 용해시키고, 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 물질을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMSO 1.9 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 49% 수율로 수득하였다. MS (ES): m/z = 390.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03 (s, 1 H) 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.91 (s, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 5.18 (br dd, J=13.43, 5.19 Hz, 1 H) 4.52 (br d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.35 (br d, J=17.40 Hz, 1 H) 2.91-3.01 (m, 1 H) 2.65 (br d, J=16.78 Hz, 1 H) 2.47 (br dd, J=13.12, 4.27 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.03-2.10 (m, 1 H).
실시예 2
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
제조예 2A: 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-메틸벤조에이트.
실온에서 4-브로모-2,5-디메틸벤조산 (5.0 g, 21.82 mmol)의 용액에 SOCl2 (31.66 mL, 436 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. LCMS를 사용하여 산 클로라이드의 형성을 확인한 다음, 농축 건조시켰다. 메탄올 (30 mL)을 실온에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한 다음, 다시 농축 건조시켰다. 수득한 메틸 에스테르에 CCl4 (180 mL)에 이어서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (4.08 g, 22.92 mmol)에 이어서 AIBN (0.108 g, 0.654 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하면서 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. LCMS는 2개의 주요 피크를 나타내었다. 수득된 위치이성질체의 혼합물 (5.4 g)을 후속 단계에 사용하였다.
제조예 2B: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
아세토니트릴 (100 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-메틸벤조에이트 (5.4 g, 16.76 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트, HCl (4.00 g, 16.76 mmol)에 이어서 휘니그 염기 (5.84 mL, 33.52 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 40℃ 조에 넣고, 그 온도에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 [120 g 칼럼]에 의해 0-100%의 EtOAc/DCM으로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물 2.80 g를 수득하였다. 또한, 2종의 다른 부산물 (메틸 (S)-5-(((1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일) 아미노)메틸)-4-브로모-2-메틸벤조에이트 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(((2-((R)-1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-브로모-3-옥소이소인돌린-5-일)메틸) 아미노)-5-옥소펜타노에이트)을 단리하였다. MS (ES): m/z = 411.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.70 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 6.31 (br s, 1 H) 5.36 (br s, 1 H) 4.90 (dd, J=8.68, 6.34 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=16.98 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=16.98 Hz, 1 H) 2.51 (s, 3 H) 2.21-2.43 (m, 3 H) 2.12-2.19 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H).
제조예 2C: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(6-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
40 mL 압력 바이알에 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.458 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(556 mg, 2.188 mmol), 및 아세트산칼륨 (430 mg, 4.376 mmol)을 채우고, 질소로 플러싱하였다. 고체를 디옥산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 5분 동안 질소의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2 (32.02 mg, 0.044 mmol)로 처리하고, 5분 동안 탈기시키고, 바이알을 밀봉하고, 질소 하에 95℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 40 g 실리카 겔 칼럼에 의해 이스코에 의해 (0%-40% B/DCM, 여기서 B= 15% EtOH/EtOAc+0.1% TEA)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 95% 수율로 수득하였다. MS (ES): m/z = 459.3 [M+H]+.
실시예 2:
2 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-아미노-6-브로모-4-메틸니코티노니트릴 (12 mg, 0.057 mmol), tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(6-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (28.5 mg, 0.062 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (1.106 mg, 1.698 μmol), 디옥산 (1.5 mL) 및 수성 K3PO4 (0.075 mL, 0.226 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 공기를 질소로 대체하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 MeCN 중 PhSO3H 용액 1 mL (1.44 g/40 mL) 중에 용해시키고, 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMSO 1.7 mL 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 방법 1에 의해 정제하여 표제 화합물을 35% 수율로 수득하였다. MS (ES): m/z = 390.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97-11.02 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 5.13 (dd, J=13.31, 5.18 Hz, 1 H) 4.39-4.51 (m, 1 H) 4.28-4.39 (m, 1 H) 2.87-2.98 (m, 1 H) 2.58-2.65 (m, 1 H) 2.51 (d, J=1.74 Hz, 3 H) 2.42-2.46 (m, 1 H) 2.41 (br s, 3 H) 2.39-2.40 (m, 1 H) 1.99-2.06 (m, 1 H).
실시예 3
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
중간체 3A: 5-브로모-4-플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온
THF (150 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (7.07 mL, 41.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액 (16 mL, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에, 무수 THF (100 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 (3.5 g, 15.98 mmol)의 용액을 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 무수 DMF (2.48 mL, 32.0 mmol)를 -50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.5 N HCl (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 120 g 칼럼, 0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-4-플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.0 g, 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 0.48분, [M+H]+ 245.1, 247.1; 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 7.93 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H).
중간체 3B: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
DMF (30 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-3-히드록시이소벤조푸란-1(3H)-온 (1.7 g, 6.88 mmol) 및 tert-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 HCl (1.67 g, 8.26 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.65 g, 17.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)로 희석하고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.6 g, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.39분, [M+H]+ 413.9, 415.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 4.77-4.59 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
중간체 3C: tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
톨루엔 (2 mL) 중 2-아미노-6-클로로-4-메틸니코티노니트릴 (50 mg, 0.30 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.093 mL, 0.45 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (9.72 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 298.2. 디옥산 (2 mL) 중 조 생성물의 용액에 tert-부틸(S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (98 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (16.60 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, 0-100% B (B = EtOAc 중 15% EtOH, 0.5% TEA)/클로로포름)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (60 mg, 40.7% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.35분, [M+H]+ 468.3.
실시예 3:
아세트산 (2 mL) 중 중간체 3C (60 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에, 벤젠 술폰산 (20.30 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃로 10분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 정제용 LC-MS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5 μm 입자; 이동상 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 20분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조로 건조시켜 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (15 mg, 29% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 G): 체류 시간 1.62분, [M+H]+ 394.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 8.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.14 (dd, J=13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74-4.38 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 1H).
일반적 절차 2: 디옥산 (5 mL/mmol) 중 중간체 3B (1 당량) 및 아릴 스탄난 시약 (1 당량)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, PhSO3H (2 당량) 및 아세트산 (5 mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 4
3-(5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 4A: 4-메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민
톨루엔 (5 mL) 중 6-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (75 mg, 0.382 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.119 mL, 0.57 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (12.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민 (130 mg, 89% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.62분, [M+H]+ 273.1.
실시예 4:
스틸 커플링 및 고리화를 하기 일반적 절차 2에 따라 제조예 4A 및 제조예 3B를 사용하여 달성하였다. MS (ES): m/z = [M+H]+ 369.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.02 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 1H), 2.62 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H).
실시예 5
3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로에틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
중간체 5A:
톨루엔 (5 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (75 mg, 0.382 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.119 mL, 0.57 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (12.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(트리플루오로메틸)-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민 (130 mg, 89% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.92분, [M+H]+ 327.1.
실시예 5:
스틸 커플링 및 고리화를 하기 일반적 절차 1에 따라 중간체 5A 및 중간체 3B를 사용하여 달성하였다. MS (ES): m/z = [M+H]+ 423.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.02 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 5.15 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H).
실시예 6
3-(4-플루오로-5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
중간체 6A: N,4-디메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민
톨루엔 (10 mL) 중 6-클로로-N,4-디메틸피리딘-2-아민 (100 mg, 0.64 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.199 mL, 0.96 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (20.8 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 N,4-디메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민 (250 mg, 55.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.29분, [M+H]+ 287.1.
실시예 6:
스틸 커플링 및 고리화를 하기 일반적 절차 2에 따라 중간체 6A 및 중간체 3B를 사용하여 달성하였다. MS (ES): m/z = [M+H]+ 383.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.82-4.40 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H). 19/19
실시예 7
3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 7A: 3,4-디메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민
톨루엔 (3 mL) 중 6-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-아민 (75 mg, 0.48 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.149 mL, 0.72 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (15.6 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3,4-디메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민 (150 mg, 55.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.16분, [M+H]+ 287.2.
실시예 7:
스틸 커플링 및 고리화를 하기 일반적 절차 1에 따라 중간체 7A 및 중간체 3B를 사용하여 달성하였다. MS (ES): m/z = [M+H]+ 383.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 8.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71-4.34 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
실시예 8 및 9
3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 8A: 4-브로모-2-에틸벤조산
무수 THF (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조산 (5 g, 22.83 mmol)의 용액에 THF 중 에틸 브로민화마그네슘의 1 M 용액 (22.83 mL, 68.5 mmol)을 -78℃에서 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 MeOH (15 mL)의 적가로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 2 M 수성 HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-2-에틸벤조산 (4 g, 76% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 2.49분, [M+H]+ 228.8, 230.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
중간체 8B: 메틸 4-브로모-2-에틸벤조에이트
DMF (40 mL) 중 4-브로모-2-에틸벤조산 (4.0 g, 17.46 mmol) 및 Cs2CO3 (11.38 g, 34.9 mmol)의 교반 혼합물에 메틸 아이오다이드 (2.18 mL, 34.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, 0-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 메틸 4-브로모-2-에틸벤조에이트 (3.3 g, 78% 수율)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
중간체 8C: 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)벤조에이트
벤젠 (40 mL) 중 메틸 4-브로모-2-에틸벤조에이트 (3.0 g, 12.34 mmol)의 교반 용액에 NBS (3.29 g, 18.51 mmol)에 이어서 AIBN (0.405 g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 10% 티오황산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)벤조에이트 (2.1 g, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
중간체 8D: tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸) 벤조에이트 (1.0 g, 3.11 mmol) 및 H-Glu(OtBu)-NH2 HCl (0.754 g, 3.73 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.71 mL, 15.53 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (650 mg, 51% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.45분, [M+H]+ 411.3, 413.3.
중간체 8E: tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
톨루엔 (6 mL) 중 6-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-아민 (200 mg, 1.28 mmol), 및 헥사메틸이주석 (544 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (83 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 287.0. 디옥산 (4 mL) 중 이 조 생성물의 용액에 tert-부틸 5-아미노-4-(5-브로모-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.289 g, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 비스(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(0) (0.063 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, 0-100% B (B = EtOAc 중 15% EtOH + 0.5% TEA)/클로로포름)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (110 mg, 34.6% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.40분, [M+H]+ 453.3.
중간체 8F: 3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (5 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (110 mg, 0.243 mmol, 34.6% 수율)의 교반 용액에, p-톨루엔 술폰산 (84 mg, 0.442 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 30분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 하이퍼실 골드(Hypersil gold) c18 (19 X 250 mm), 5 μm 이동상 A- 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: ACN 유량: 20 mL T/B%:0/20, 18/80, 19/100, 21/100, 22/20, 24/20)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조로 건조시켜 3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 2.15분, [M+H]+ 379.0.
실시예 8 및 9:
3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (100 mg)을 SFC 분리 (칼럼 웰크(Welk)-01(R,R)(250*4.6) mm, 5 μm; % CO2: 45%; % 공용매: 메탄올 및 아세토니트릴 (1:1) 중 5 mM 아세트산암모늄; 유량: 4 g/분; 온도: 30℃; UV: 237 nm)에 적용하고, 2.64분 체류 시간에서 용리된 제1 피크 분획을 농축시키고, 동결건조시켜 3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (12 mg, 15% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 2.112분, [M+H]+ 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10-10.71 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.93-4.67 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H); 4.03분 체류 시간에서 용리된 제2 피크 분획을 농축시켜 동결건조시켜 3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (8 mg, 10% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 2.162분, [M+H]+ 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00-10.89 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.84-4.68 (m, 2H), 2.91-2.65 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 3H).
실시예 10 및 11
2-아미노-6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 및 2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
중간체 10A 및 11A:
톨루엔 (10 mL) 중 2-아미노-6-클로로-4-메틸니코티노니트릴 (300 mg, 1.790 mmol), 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (762 mg, 2.327 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (117 mg, 0.179 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 298.0. 조 물질을 디옥산 중에 용해시키고, 중간체 8D (0.695 g, 1.689 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(디페닐포스피노)에탄) 팔라듐(0) (0.153 g, 0.169 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, 0-100% B (B = EtOAc 중 15% EtOH, 0.5% TEA)/클로로포름)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (200 mg, 0.431 mmol, 25.5% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.47분, [M+H]+ 464.3.
실시예 10 및 11:
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-시아노-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (200 mg, 0.431 mmol)의 교반 용액에, p-톨루엔 술폰산 (164 mg, 0.863 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 30분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 하이퍼실 골드 c18 (19 X 250 mm), 5 μm 이동상 A- 물 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: ACN 유량: 20 mL T/B%: 0/20,18/80, 19/100, 21/100, 22/20, 24/20)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조로 건조시켜 2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다, LCMS (방법 D): 체류 시간 1.66분, [M+H]+ 390.2. 부분입체이성질체를 SFC (칼럼 웰크-01(R,R)(250*4.6) mm, 5 μm; %CO2: 45%; % 공용매: 메탄올 및 아세토니트릴 (1:1) 중 5 mM 아세트산암모늄; 유량: 4 g/분; 온도: 30℃; UV: 237 nm)에 의해 분리하고, 2.28분 체류 시간에서의 제1 용리 이성질체 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 2-아미노-6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (20 mg, 12% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 1.64분, [M+H]+ 390.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01-10.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.94-4.68 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H); 3.25분 체류 시간에서의 제2 용리 이성질체 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (20 mg, 12% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 1.66분, [M+H]+ 390.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01-10.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.84-4.70 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-1.91 (m, 2H), 1.49 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 12 및 13
3-((S)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 및 3-((R)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 12A 및 13A:
디옥산 (8 mL) 중 중간체 8D (350 mg, 0.764 mmol)의 용액에 6-클로로-N,3,4-트리메틸피리딘-2-아민 (130 mg, 0.764 mmol)에 이어서 3 M 수성 이염기성 인산칼륨 (0.764 mL, 2.291 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 실온에서 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (62.4 mg, 0.076 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (230 mg, 0.493 mmol, 64.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.81분, [M+H]+ 467.4.
실시예 12 및 13:
아세트산 (1 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-4-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (200 mg, 0.429 mmol)의 교반 용액에, 벤젠술폰산 (67.8 mg, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 30분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: X 셀렉트 CSH C18 (250*20 mm) 5 μm 이동상: A: 10 mM 아세트산암모늄 B: CAN T/B: 0/20, 18/85, 20/100, 21/20, 23/20 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조로 건조시켜 3-(5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다, LCMS (방법 A): 체류 시간 1.47분, [M+H]+ 393.4. 부분입체이성질체를 SFC (칼럼 키랄팩 IC (250*4.6) mm. 5 μm; % CO2: 45%; % 공용매: 메탄올 및 아세토니트릴 (1:1) 중 5 mM 아세트산암모늄; 유량: 4 g/분; 온도: 30℃; UV: 237 nm)에 의해 분리하고, 8.65분 체류 시간에서의 제1 용리 이성질체 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 3-((S)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3 mg, 2% 수율)을 수득하고, LCMS (방법 D): 체류 시간 1.743분, [M+H]+ 393.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-10.81 (m, 1H), 8.35-8.12 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.03 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.88-4.69 (m, 2H), 2.96 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 3H); 11.18분 체류 시간에서 용리된 제2 피크 분획을 농축시켜 3-((R)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3 mg, 2% 수율)을 수득하였다, LCMS (방법 D): 체류 시간 1.669분, [M+H]+ 393.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-10.81 (m, 1H), 8.35-8.12 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.03 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.88-4.69 (m, 2H), 2.96 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.78-2.63 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.49 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 14 및 15
6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노) 니코티노니트릴 및 6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)니코티노니트릴
중간체 14A 및 15A:
디옥산 (8 mL) 중 중간체 8D (200 mg, 0.436 mmol)의 용액에 6-클로로-4-메틸-2-(메틸아미노)니코티노니트릴 (79 mg, 0.436 mmol)에 이어서 K3PO4 (0.291 mL, 0.873 mmol 3 M 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 실온에서 퍼징하였다. Xphos Pd G4 (37.6 mg, 0.044 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-10% MeOH\DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(5-시아노-4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (75 mg, 0.157 mmol, 36.0% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.59분, [M+H]+ 478.2.
실시예 14 및 15:
아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(5-시아노-4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (60 mg, 0.126 mmol)의 용액에 실온에서 벤젠 술폰산 (19.87 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)니코티노니트릴을 회백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.22분, [M+H]+ 404.1. 부분입체이성질체를 SFC (칼럼 웰크-01(R,R)(250*4.6) mm, 5 μm; % CO2: 45%; % 공용매: 메탄올 및 아세토니트릴 (1:1) 중 5 mM 아세트산암모늄; 유량: 4 g/분; 온도: 30℃; UV: 237 nm)에 의해 분리하고, 2.91분 체류 시간에서의 제1 용리 이성질체 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노) 니코티노니트릴 (6 mg, 12% 수율)을 수득하고, LCMS (방법 D): 체류 시간 2.071분, [M+H]+ 404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27-10.74 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 (q, J=6.2 Hz, 1H), 4.81-4.71 (m, 1H), 3.00 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H); 4.74분 체류 시간에서 용리된 제2 피크 분획을 농축시켜 동결건조시켜 6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)니코티노니트릴 (8 mg, 16% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 2.063분, [M+H]+ 404.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08-10.87 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19-7.05 (m, 1H), 4.91-4.71 (m, 2H), 2.99 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 16 및 17
3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 및 3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 16A: 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조산
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-브로모 2,3-디플루오로벤조산 (2.0 g, 8.44 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 에틸 브로민화마그네슘의 1 M 용액 (8.44 mL, 25.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH (15 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 2 M 수성 HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 0-80% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조산 (1 g, 48% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 0.69분, [M-H]+ 245.1, 247.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 2H), 2.95 (qd, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.24-1.06 (m, 3H).
중간체 16B: 메틸 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트
아세톤 (15 mL) 중 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조산 (0.7 g, 2.83 mmol) 및 K2CO3 (0.783 g, 5.67 mmol)의 교반 혼합물에 디메틸 술페이트 (0.541 mL, 5.67 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트 (0.51 g, 69% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (qd, J = 7.4, 2.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
중간체 16C: 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-3-플루오로벤조에이트
DCE (10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-에틸-3-플루오로벤조에이트 (0.515 g, 1.972 mmol)의 교반 용액에 NBS (0.386 g, 2.170 mmol)에 이어서 AIBN (0.065 g, 0.394 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 10% 티오황산나트륨 용액 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0 내지 30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-3-플루오로벤조에이트 (0.6 g, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70-7.53 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 6.16-5.87 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.95 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 3H).
중간체 16D: tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
아세토니트릴 (15 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-3-플루오로벤조에이트 (0.86 g, 2.53 mmol) 및 H-Glu(OtBu)-NH2 HCl (0.845 g, 3.54 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (1.325 mL, 7.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 40 g 칼럼, 0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.23 g, 21% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.19분, [M+23H]+ 451.3, 453.4.
중간체 16E: tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-브로모-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (350 mg, 0.815 mmol)의 교반 용액에 3,4-디메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민 (232 mg, 0.815 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (57.2 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 염수 용액으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 합한 생성물 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (270 mg, 70.4% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.64분, [M+H]+ 471.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.30-7.13 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.74 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 4.89 (q, J=6.1 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.37 (d, J=2.9 Hz, 9H).
실시예 16 및 17:
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (270 mg, 0.574 mmol)의 교반 용액에, PTSOH (218 mg, 1.148 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 극성 유기 방법 (셀룰로스-2 [250 x 4.6 mm], MeOH 중 10 mM 아세트산암모늄, 유량: 23 mL/분 (등용매 구배))을 사용하여 정제하고, 9.73분 체류 시간에서의 제1 용리 이성질체 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (60 mg, 27% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 G): 체류 시간 1.83분, [M+H]+ 397.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10-10.87 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.01 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.73 (br dd, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (d, J=7.0 Hz, 3H). 13.96분 체류 시간에서의 제2 용리 피크 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (70 mg, 31% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 G): 체류 시간 1.84분, [M+H]+ 397.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07-10.89 (m, 1H), 8.01 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.89 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=12.6, 5.1 Hz, 1H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H).
방법 A: 액퀴티 UPLC® BEH C18 (3.0 x 50 mm) 1.7 μm; 이동상 A: 95:5 물:아세토니트릴, 2.5 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 5:95 물:아세토니트릴, 2.5 mM NH4OAc 포함; 온도: 40℃; 구배: 2분에 걸쳐 20%B에서 100%B; 유량: 0.7 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 B: 칼럼: 엑스브리지 BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2.5 μm; 이동상 A: 95:5 물:아세토니트릴, 10 mM NH4OAc 포함; 이동상 B: 5:95 물:아세토니트릴, 10 mM NH4OAc 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B; 유량: 1.1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 D: 칼럼-키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm); 이동상 A: 물 중 5 mM NH4COOH; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 3분에 걸쳐 10%B에서 50%B, 유량: 1.0 mL/분; 4.1분까지 50%B에서 100%B, 유량: 1.0 mL/분; 4.5분까지 유지; 4.5분에서 5.0분까지 90%B 유량: 1.5 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
방법 G: 칼럼-키네텍스 XB-C18 (75 X 3 mm-2.6 μm); 이동상 A: 물 중 5 mM NH4CO2H; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 4분에 걸쳐 20%B에서 100%B, 유량: 1.0 mL/분; 4.6분까지 유지, 유량: 1.5 mL/분; 4.7분까지 유지; 4.7분에서 5.0분까지 20%B, 유량: 1.0 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm).
실시예 18
3-(5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
실시예 18을 일반적 절차 2를 사용하여 6-클로로피리딘-2-아민 및 중간체 3B로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 0.98분, [M+H]+ 369.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.77 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74-7.68 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
일반적 절차 4:
아릴 할라이드 (1 당량), 아릴 보론산 피나콜 에스테르 (1.0 당량), 탄산칼륨 (1.5 당량), 디옥산 (4 mL/mmol) 및 물 (0.4 mL/mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, pTSA·H2O (2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 19
3-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 19A 및 19B: 6-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 및 6-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민
클로로포름 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 6-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (2.6 g, 13.90 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르 (2.462 g, 6.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 80 g 칼럼, 0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 19A: 6-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 (600 mg, 19.6% 수율); LCMS (방법 A): 체류 시간 1.21분, [M+H]+ 207.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.13 (d, J = 1.9 Hz, 3H); 및 중간체 19B: 6-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 (500 mg, 4.4% 수율); LCMS (방법 A): 체류 시간 1.14, [M+H]+ 207.1; 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.25 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.52-4.22 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.1 Hz, 3H)을 수특하였다.
실시예 19:
실시예 19를 일반적 절차 4를 사용하여 6-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: YMC EXRS 250 mm x 21 mm, 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다; LCMS (방법 D): 체류 시간 1.56분, [M+H]+ 387.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.09-7.92 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-6.78 (m, 1H), 5.14(dd, J = 13.8, 5.8 Hz,1H), 4.74-4.33 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 22.09-2.05(m, 1H).
실시예 20
3-(5-(6-아미노-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
실시예 20을 일반적 절차 4를 사용하여 6-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-(4-플루오로-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.03분, [M+H]+ 387.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.74-7.57 (m, 2H), 6.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.16 (dd, J = 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 17.5Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H).
실시예 21 및 22
3-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
중간체 21A: tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
무수 DME (15 mL) 중 중간체 8D (1.0 g, 2.43 mmol), 아세트산칼륨 (0.239 g, 2.43 mmol) 및 비스핀 (0.617 g, 2.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.159 g, 0.195 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 90% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.70분, [M+H]+ 459.1.
21B 및 22B의 제조: tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.241 g, 0.527 mmol)의 용액에 6-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 (0.09 g, 0.44 mmol)에 이어서 중탄산나트륨 (0.5 M 용액, 2.195 mL, 1.097 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 실온에서 15분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (0.031 g, 0.044 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 칼럼, 50-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (150 mg)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 SFC (칼럼 키랄 팩 IG (250*4.6) mm, 5 μm; %CO2: 45%; % 공용매: 메탄올 및 아세토니트릴 (1:1) 중 5 mM 아세트산암모늄; 유량: 4 g/분; 온도: 30℃; UV: 237 nm)에 의해 분리하고, 3.4분 체류 시간에서의 제1 용리 이성질체 분획을 농축 건조시켜 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (40 mg, 20% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.41, [M+H]+ 457.1; 4.6분 체류 시간에서 용리된 제2 피크 분획을 농축시켜 tert-부틸 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (50 mg, 25% 수율)를 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.40, [M+H]+ 457.4.
실시예 21:
아세토니트릴 (10 mL) 중 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.04 g, 0.088 mmol)의 교반 용액에, 벤젠 술폰산 (0.028 g, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.19분, [M+H]+ 383.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H),4.82-4.67 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 22:
아세토니트릴 (10 mL) 중 (4S)-5-아미노-4-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.04 g, 0.088 mmol)의 교반 용액에, 벤젠 술폰산 (0.028 g, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.19분, [M+H]+ 383.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H),6.26 (br s, 2H), 4.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 (br dd, J = 4.3, 11.3 Hz, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.09 -1.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 23
2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴
실시예 23을 일반적 절차 4를 사용하여 2-아미노-6-클로로-4-메틸니코티노니트릴 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.19분, [M+H]+ 408.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.17-7.85 (m, 1H), 7.73-7.52 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.08-4.89 (m, 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 3H).
실시예 24
3-((R)-5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
실시예 24를 일반적 절차 4를 사용하여 6-클로로-4-메틸피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.20분, [M+H]+ 383.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01-7.84 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.71-6.54 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 2.86 (br dd, J = 4.4, 3.4 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 1.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 25
3-((R)-5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
실시예 25를 일반적 절차 4를 사용하여 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.39분, [M+H]+ 438.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.13-7.95 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 26
3-((R)-5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
실시예 26을 일반적 절차 4를 사용하여 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.07분, [M+H]+ 383.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 6.86 (br dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 5H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 27
3-((R)-5-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온
실시예 27을 일반적 절차 4를 사용하여 6-클로로피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.01분, [M+H]+ 369.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81-7.62 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 4.93 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 28
(R)-3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (4 mL) 중 실시예 17 (250 mg, 0.531 mmol)의 교반 용액에 TFA (1 mL, 13.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 SFC (키랄 팩 IC (250 X 50) mm, 5 μm; %CO2: 50%; % 공용매: ACN:MEOH (50:50) 중 5 mM 아세트산암모늄 50%; 유량: 300.0 g/분; 온도: 40℃; UV: 240 nm)에 의해 정제하고, 6.9분 체류 시간에서의 제1 용리 이성질체 분획을 농축 건조시키고, 동결건조시켜 (R)-3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (15 mg, 7% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 1.28분, [M+H]+ 397.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97-10.89 (m, 1H), 7.99 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 29
3-((R)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
실시예 29를 일반적 절차 4를 사용하여 6-클로로-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 및 tert-부틸 (S)-5-아미노-4-((R)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4-브로모-3-플루오로-2-메틸벤조산으로 출발하여 실시예 2에 제시된 절차에 의해 합성함)로부터 합성하였다. 조 생성물을 정제용 LCMS (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 150 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-30% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하였다. LCMS (방법 B): 체류 시간 1.18분, [M+H]+ 401.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 30
3-((S)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
30A의 제조: 3-플루오로-4-메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민
톨루엔 (3 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-아민 (0.05 g, 0.24 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.076 mL, 0.366 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, 이어서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (0.016 g, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-플루오로-4-메틸-6-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-아민 (69 mg, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS (방법 A): 체류 시간 1.68, [M+H]+ 289.2.
실시예 30:
스틸 커플링 및 고리화를 일반적 절차 2에 따라 중간체 30A 및 중간체 16D를 사용하여 달성하였다. LCMS (방법 D): 체류 시간 1.17분, [M+H]+ 401.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.31 (br s, 2H), 5.01 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.53 (d, J =6.8 Hz, 3H).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 하기 예시된 생물학적 검정을 본 발명의 화합물을 사용하여 수행하였다.
헬리오스 세포 분해 검정
Jurkat 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 40 μL RPMI + 10% FBS 중에 80,000개 세포/웰로 플레이팅한 후, 관심 화합물을 첨가하기 위해 음향 분배 기술을 사용하였다. 세포 배양물을 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 분석을 용이하게 하기 위해, 세포 배양물을 200 rpm에서 5분 동안 회전 침강시키고, 상청액을 폐기하였다. 플레이트를 진탕시켜 세포 펠릿을 축출한 후, 세포를 50 μL의 고정 완충제 (이바이오사이언스(eBioScience) FoxP3 완충제 세트 00-5523-00) 중에 실온에서 60분 동안 재현탁시켰다. 원심분리하고 상청액을 폐기한 후, 세포를 50 μL의 투과화 완충제 (이바이오사이언스 FoxP3 완충제 세트 00-5523-00)로 실온에서 10분 동안 투과화하였다. 투과화 후, 세포를 회전 침강시키고, 상청액을 1x 투과화 완충제 중 헬리오스, 이카로스 및 아이올로스 또는 상응하는 이소형 대조군에 대한 형광 표지된 항체 (이카로스-알렉사(Alexa)488 [바이오레전드(Biolegend), Cat #368408, 1:50], 헬리오스-PE [CST, Cat #29360, 1:50], 아이올로스-알렉사647 [바이오레전드, Cat #371106바이오레전드, 1:25]) 20 μL로 대체하고, 염색 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고; 광으로부터 보호하였다. 후속적으로, 30 μL의 1x 투과화 완충제를 첨가한 후, 세포를 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 염색된 세포를 25 μL의 유동 세포측정 염색 완충제 (PBS + 0.2%BSA) 중에 재현탁시키고, 인텔리시트 아이크 플러스(Intellicyt Ique Plus) 유동 세포측정기를 사용하여 분석하였다.
표 4
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> PYRIDINYL SUBSTITUTED OXOISOINDOLINE COMPOUNDS
<130> 13888-WO-PCT
<150> US63170865
<151> 2021-04-05
<150> US63189318
<151> 2021-05-17
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 526
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu
1 5 10 15
Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn
35 40 45
Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro
50 55 60
Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu
65 70 75 80
Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val
85 90 95
Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu
100 105 110
Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met
115 120 125
Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln
130 135 140
Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys
145 150 155 160
Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala
165 170 175
Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val
180 185 190
Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg
195 200 205
Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn
210 215 220
Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Val Pro Pro
225 230 235 240
Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser
245 250 255
Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn
260 265 270
Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys
275 280 285
Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr
290 295 300
Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala
305 310 315 320
Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu
325 330 335
Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser
340 345 350
Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn Arg Ile Glu Arg Pro Ile
355 360 365
Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn Asn Met Asp Gly Pro Ile
370 375 380
Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln Glu Arg Glu Ala Ser Pro
385 390 395 400
Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser Glu Ser Ser His Asp Asp
405 410 415
His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu Asn Pro Lys Arg Lys Gln
420 425 430
Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys Ala Leu Asp Thr Thr Lys
435 440 445
Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr Lys Val Phe Asn Gly Glu
450 455 460
Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Val Leu Phe
465 470 475 480
Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Tyr Arg
485 490 495
Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr Arg Ser Gln Asp Arg Tyr
500 505 510
Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu His Thr Phe His
515 520 525
<210> 2
<211> 500
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu
1 5 10 15
Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn
35 40 45
Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro
50 55 60
Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu
65 70 75 80
Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val
85 90 95
Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg
100 105 110
Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn
115 120 125
Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys
130 135 140
Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His
145 150 155 160
Leu Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly
165 170 175
Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys
180 185 190
His Asn Tyr Leu Gln Asn Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met
195 200 205
Ser His His Val Pro Pro Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile
210 215 220
Met Asp Asn Asn Ile Ser Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile
225 230 235 240
Glu Lys Leu Thr Gly Asn Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr Pro Gln
245 250 255
Lys Phe Val Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His
260 265 270
Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser
275 280 285
His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala
290 295 300
Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu
305 310 315 320
Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn
325 330 335
Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn
340 345 350
Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln
355 360 365
Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser
370 375 380
Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu
385 390 395 400
Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys
405 410 415
Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr
420 425 430
Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu
435 440 445
His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met
450 455 460
Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr
465 470 475 480
Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu
485 490 495
His Thr Phe His
500
<210> 3
<211> 452
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu
1 5 10 15
Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn
35 40 45
Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro
50 55 60
Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu
65 70 75 80
Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val
85 90 95
Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg
100 105 110
Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn
115 120 125
Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys
130 135 140
Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His
145 150 155 160
Leu Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly
165 170 175
Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys
180 185 190
His Asn Tyr Leu Gln Asn Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met
195 200 205
Ser His His Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His
210 215 220
Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser
225 230 235 240
His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala
245 250 255
Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu
260 265 270
Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn
275 280 285
Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn
290 295 300
Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln
305 310 315 320
Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser
325 330 335
Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu
340 345 350
Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys
355 360 365
Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr
370 375 380
Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu
385 390 395 400
His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met
405 410 415
Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr
420 425 430
Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu
435 440 445
His Thr Phe His
450
<210> 4
<211> 239
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu
1 5 10 15
Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn
35 40 45
Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro
50 55 60
Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu
65 70 75 80
Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val
85 90 95
Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu
100 105 110
Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met
115 120 125
Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln
130 135 140
Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys
145 150 155 160
Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala
165 170 175
Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val
180 185 190
Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg
195 200 205
Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn
210 215 220
Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Asp Ser
225 230 235
<210> 5
<211> 454
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu
1 5 10 15
Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser
20 25 30
Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn
35 40 45
Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro
50 55 60
Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu
65 70 75 80
Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val
85 90 95
Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Glu Arg
100 105 110
Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn
115 120 125
Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys
130 135 140
Pro Phe Cys Ser Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His
145 150 155 160
Leu Arg Thr His Ser Val Pro Pro Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu
165 170 175
Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala
180 185 190
Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr
195 200 205
Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp
210 215 220
Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met
225 230 235 240
Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu
245 250 255
Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile
260 265 270
Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His
275 280 285
Pro Asn Arg Ile Glu Arg Pro Ile Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His
290 295 300
Glu Asn Asn Met Asp Gly Pro Ile Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg
305 310 315 320
Pro Gln Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr
325 330 335
Asp Ser Glu Ser Ser His Asp Asp His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro
340 345 350
Ala Leu Asn Pro Lys Arg Lys Gln Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp
355 360 365
Val Lys Ala Leu Asp Thr Thr Lys Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp
370 375 380
Ile Tyr Lys Val Phe Asn Gly Glu Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys
385 390 395 400
Cys Glu His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile
405 410 415
His Met Gly Cys His Gly Tyr Arg Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys
420 425 430
Gly Tyr Arg Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg
435 440 445
Gly Glu His Thr Phe His
450
<210> 6
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu
1 5 10 15
Leu Arg His Ile Lys Leu His
20
<210> 7
<211> 585
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met His Thr Pro Pro Ala Leu Pro Arg Arg Phe Gln Gly Gly Gly Arg
1 5 10 15
Val Arg Thr Pro Gly Ser His Arg Gln Gly Lys Asp Asn Leu Glu Arg
20 25 30
Asp Pro Ser Gly Gly Cys Val Pro Asp Phe Leu Pro Gln Ala Gln Asp
35 40 45
Ser Asn His Phe Ile Met Glu Ser Leu Phe Cys Glu Ser Ser Gly Asp
50 55 60
Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly Ala Pro Val Gly Pro Ser Val
65 70 75 80
Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala
85 90 95
Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu
100 105 110
Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu Lys Asp Asp Ser Val Ile Val
115 120 125
Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro
130 135 140
Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys
145 150 155 160
Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met Val
165 170 175
His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys
180 185 190
Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu
195 200 205
His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys
210 215 220
Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val Ser
225 230 235 240
Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser
245 250 255
Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn
260 265 270
Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro
275 280 285
Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met Val Pro Asp Ser Met Leu His
290 295 300
Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu
305 310 315 320
Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln
325 330 335
Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly
340 345 350
Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala His His Ser Leu Glu Pro Gly
355 360 365
Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly Ala Glu His Leu Arg Pro Leu
370 375 380
Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser
385 390 395 400
Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro
405 410 415
Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly
420 425 430
Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser
435 440 445
Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr Asp Thr Glu Ser Asn His Glu
450 455 460
Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln
465 470 475 480
Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys
485 490 495
Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro
500 505 510
Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys
515 520 525
Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile Leu Phe Leu Asp His Val Met
530 535 540
Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys
545 550 555 560
Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His
565 570 575
Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly
580 585
<210> 8
<211> 544
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Asp Ser Arg Tyr Leu Gln Leu Gln Leu Tyr Leu Pro Ser Cys Ser
1 5 10 15
Leu Leu Gln Gly Ser Gly Asp Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly
20 25 30
Ala Pro Val Gly Pro Ser Val Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser
35 40 45
Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser
50 55 60
Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu
65 70 75 80
Lys Asp Asp Ser Val Ile Val Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly
85 90 95
Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg
100 105 110
Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile
115 120 125
Gly Pro Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg
130 135 140
Pro Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn
145 150 155 160
Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys
165 170 175
Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His
180 185 190
Leu Arg Thr His Ser Val Ser Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys
195 200 205
Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu
210 215 220
His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala
225 230 235 240
Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met
245 250 255
Val Pro Asp Ser Met Leu His Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile
260 265 270
Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln
275 280 285
Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro
290 295 300
Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala
305 310 315 320
His His Ser Leu Glu Pro Gly Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly
325 330 335
Ala Glu His Leu Arg Pro Leu Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser
340 345 350
Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu
355 360 365
Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro
370 375 380
Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro
385 390 395 400
Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr
405 410 415
Asp Thr Glu Ser Asn His Glu Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu
420 425 430
Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg
435 440 445
His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu
450 455 460
Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly
465 470 475 480
Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile
485 490 495
Leu Phe Leu Asp His Val Met Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly
500 505 510
Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp
515 520 525
Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly
530 535 540
Claims (20)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염:
여기서:
R1은 -NH2 또는 -NH(CH3)이고;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, -CN, C1-4 알킬, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 또는 시클로프로필이고;
각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 또는 -OCH3이고;
R6은 수소, C1-2 알킬, 또는 C1-2 플루오로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
단, R6이 수소인 경우, m은 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, R1이 -NH2인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, R1이 -NH(CH3)인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 F, -CN, -CH3, 또는 -CF3인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-2 알킬, -CH2F, -CF2H, -CF3, 또는 -CH2CF3인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CH3인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 C1-2 알킬, -CH2F, -CF2H, -CF3, 또는 -CH2CF3이고;
m이 0인
화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 -CH3이고;
m이 0인
화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 F, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R4가 F, -CH3, -CHF2, 또는 -CF3이고;
R6이 수소이고;
m이 1 또는 2인
화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R4가 F 또는 -CH3이고;
R6이 수소이고;
m이 1 또는 2인
화합물 또는 그의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 F 또는 -CH3이고;
R6이 수소이고;
m이 1인
화합물 또는 그의 염. - 제1항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 염:
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (1);
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (2);
2-아미노-6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (3);
3-(5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (4);
3-(5-(6-아미노-4-(트리플루오로에틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (5);
3-(4-플루오로-5-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (6);
3-(5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (7);
3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (8);
3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (9);
2-아미노-6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (10);
2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (11);
3-((S)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (12);
3-((R)-5-(4,5-디메틸-6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (13);
6-((3S)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노) 니코티노니트릴 (14);
6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸-2-(메틸아미노)니코티노니트릴 (15);
3-((S)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (16);
3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (17);
3-(5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (18);
3-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (19);
3-(5-(6-아미노-3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (20);
3-(5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (21-22);
2-아미노-6-((3R)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-메틸니코티노니트릴 (23);
3-((R)-5-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (24);
3-((R)-5-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25);
3-((R)-5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (26);
3-((R)-5-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (27);
(R)-3-((R)-5-(6-아미노-4,5-디메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 28);
3-((R)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (29); 또는
3-((S)-5-(6-아미노-5-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (30). - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 암이 결장암, 위암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 신암, 두경부암, 림프종, 백혈병 및 흑색종으로부터 선택되는 것인 용도.
- 헬리오스 단백질을 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 헬리오스 단백질 수준, 헬리오스 활성 수준 또는 헬리오스 발현 수준을 감소시키는 방법.
- 제15항에 있어서, 헬리오스 단백질이 서열식별번호: 1, 2, 3, 4, 또는 5에 의해 코딩되는 아미노산 서열인 방법.
- 에오스 단백질을 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 에오스 단백질 수준, 에오스 활성 수준 또는 에오스 발현 수준을 감소시키는 방법.
- 제17항에 있어서, 에오스 단백질이 서열식별번호: 7 또는 8에 의해 코딩되는 아미노산 서열인 방법.
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Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20250404 Comment text: Request for Examination of Application |