[go: up one dir, main page]

JP2024516230A - がんのための治療及び診断方法並びに組成物 - Google Patents

がんのための治療及び診断方法並びに組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024516230A
JP2024516230A JP2023566463A JP2023566463A JP2024516230A JP 2024516230 A JP2024516230 A JP 2024516230A JP 2023566463 A JP2023566463 A JP 2023566463A JP 2023566463 A JP2023566463 A JP 2023566463A JP 2024516230 A JP2024516230 A JP 2024516230A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
patient
copy
genome
binding antagonist
hla
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023566463A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2022232503A5 (ja
Inventor
クリスチャン ハマー，
アミール ホロヴィッツ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Original Assignee
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icahn School of Medicine at Mount Sinai filed Critical Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Publication of JP2024516230A publication Critical patent/JP2024516230A/ja
Publication of JPWO2022232503A5 publication Critical patent/JPWO2022232503A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Figure 2024516230000001
本発明は、例えばＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又はＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを患者に投与することによって、患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するための方法及び組成物を提供する。患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のための組成物（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又はＮＫ細胞指向性治療剤、その医薬組成物、そのキット、及びその製造品）も提供される。また、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又はＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）患者を同定するための方法も提供される。また、がん患者の治療法を選択するための方法も提供される。
【選択図】図３Ａ及び３Ｂ

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年０４月２７日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２５６ＷＯ４＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿４＿２８＿２２＿ＳＴ２５であり、サイズは９，６３６バイトである。
技術分野
本発明は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤を単独で、又はタキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、及び／又は抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）と組み合わせて患者に投与することによる、患者におけるがん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療及び診断における使用のための方法及び組成物に関連する。
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。米国では、毎年約１３０万人の患者が新たにがんに罹患しており、がんは心疾患に次いで２番目の死因であり、死亡の約４件の１を占めている。固形腫瘍が、これらの死亡の大部分の原因である。例えば、肺がんは世界中でがん死の主な原因である。２０１４年の米国における肺がんの新規患者数は２２４，２１０人（男性１１６，０００人及び女性１０８，２１０人）、死亡者数は１５９，２６０人と推定された。ヨーロッパの同様のデータによると、２０１２年の肺がんの新規患者数は２１４，０００人、死亡者数は２６８，０００人であったと推定されている。ＮＳＣＬＣは２大肺がんの１つで、肺がん全体の約８５％を占める。ＮＳＣＬＣの２つの主な組織型は、症例の半数以上を占める腺癌と、症例の約２５％を占める扁平上皮癌である。
したがって、当該技術分野では、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）に対する改善された治療法が必要とされている。
本発明は、特に、がんの治療及び診断のための方法、使用のための組成物、用途、及び製造品を提供する。
一態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
いくつかの態様では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
いくつかの態様では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
いくつかの態様では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）又は全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）を実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
いくつかの態様では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
いくつかの態様では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
いくつかの態様では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
いくつかの態様では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
いくつかの態様では、本方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、本方法は、次世代配列決定、サンガー配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在を決定することを含む。
いくつかの態様では、本方法は、生殖細胞系列全ゲノム配列決定又は生殖細胞系列全エクソーム配列決定を含む次世代配列決定をさらに含む。
いくつかの態様では、本方法は、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）を用いたタイピング、又は配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ＳＳＯ）を用いたタイピングを含む、ＰＣＲに基づくアッセイをさらに含む。
別の態様では、本発明は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療に使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することを含む。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルを、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーに結合する１つ又は複数の抗体又はヌクレオチドプローブと接触させて、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルを決定することと；（ｂ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することとを含む。
別の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法を特徴とし、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
いくつかの態様では、本方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、ＮＫ細胞浸潤のレベルは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することによって、又は腫瘍サンプル中のＮＫ細胞の数をカウントすることによって決定される。
いくつかの態様では、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは以下の遺伝子のうちの１つ又は複数を含む：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２。
いくつかの態様では、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は２０個全ての遺伝子を含む。
いくつかの態様では、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルは中央値レベルである。
いくつかの態様では、中央値レベルは、ＮＳＣＬＣ患者の集団の中央値レベルである。
いくつかの態様では、利益は全生存期間（ＯＳ）の改善又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善に関する。
いくつかの態様では、利益はＯＳの改善に関する。
いくつかの態様では、利益はＰＦＳの改善に関する。
いくつかの態様では、改善は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療レジメンによる治療に対するものである。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、非扁平上皮ＮＳＣＬＣは、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
いくつかの態様では、患者は化学療法未経験である。
いくつかの態様では、治療レジメンは第一選択治療レジメンである。
いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストから選択される。
いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ （配列番号９）を含むＶＨと、（ｂ）アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１０）を含むＶＬとを含む。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ又はＭＤＸ－１１０５である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内又は皮下投与される。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、８４０ｍｇの用量で２週毎に静脈内投与される。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、１２００ｍｇの用量で３週毎に静脈内投与される。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、１６８０ｍｇの用量で４週毎に静脈内投与される。
いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ又はドスタルリマブである。
ある態様では、治療レジメンはタキサンをさらに含む。
いくつかの態様では、タキサンは、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセルである。
いくつかの態様では、タキサンはｎａｂ－パクリタキセルである。
いくつかの態様では、タキサンはパクリタキセルである。
ある態様では、治療レジメンは白金系化学療法剤をさらに含む。
いくつかの態様では、白金系化学療法剤はカルボプラチンである。
いくつかの態様では、治療レジメンは、抗血管新生剤をさらに含む。
いくつかの態様では、抗血管新生剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。
いくつかの態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンは、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入として投与され；ｎａｂ－パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で投与される。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンはアテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目に２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンは、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ベバシズマブは各２１日サイクルの１日目に１５ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目に２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンは、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ｎａｂ－パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で投与される。
いくつかの態様では、ＮＳＣＬＣは転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンはアテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。
いくつかの態様では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される。
いくつかの態様では、方法は、追加の治療剤を患者に投与することをさらに含む。
いくつかの態様では、追加の治療剤は、免疫療法剤、細胞傷害性薬剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＮＫ細胞指向性治療剤と、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＮＫ細胞指向性治療剤を投与するための指示書とを含む製造品を特徴とする。
ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）対立遺伝子ＨＬＡ－Ｃ１及びキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）遺伝子ＫＩＲ２ＤＬ３をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療された非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の全生存期間（ＯＳ）ハザード比（ＨＲ）を示すプロットである。治療効果（ＴＥ）、ＴＥの標準誤差（ｓｅＴＥ）、Ｐ値、重み（固定及びランダム）の推定値を示す。固定効果モデル及びランダム効果モデルを示す。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１及びＫＩＲ２ＤＬ３をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ対立遺伝子ＨＬＡ－Ｂｗ４及びＫＩＲ遺伝子ＫＩＲ３ＤＬ１をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４及びＫＩＲ３ＤＬ１をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 Ｃｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．のデータ（例えば実施例１ｄを参照）又はＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ（例えば、Ｚｅｈｉｒ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２３：７０３－７１３， ２０１７を参照）において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４を少なくとも１コピー保有するとともに免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）を含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ及び黒色腫患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 Ｃｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．のデータ（例えば実施例１ｄを参照）又はＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴにおいて、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１を少なくとも１コピー保有するとともに免疫チェックポイント遮断（ＩＣＢ）を含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ及び黒色腫患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３１又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞スコアを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｐｏｗｅｒ１３１又はＩＭｐｏｗｅｒ１５０臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＮＫ細胞スコアを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＮＳＣＬＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 列挙した臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＮＫ細胞スコアを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療された患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 列挙した臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＣＤ８Ａレベルを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療された患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１及びＫＩＲ２ＤＬ３をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療された腎細胞癌（ＲＣＣ）患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１及びＫＩＲ２ＤＬ３をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４及びＫＩＲ３ＤＬ１をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４及びＫＩＲ３ＤＬ１をそれぞれ少なくとも１コピーずつ保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｃ１を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、ＨＬＡ－Ｂｗ４を少なくとも１コピー保有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０又はＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＮＫ細胞スコアを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０又はＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＮＫ細胞スコアを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０又はＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＣＤ８Ａレベルを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＯＳ ＨＲを示すプロットである。 ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０又はＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験において、対照と比較した、中央値を超えるＣＤ８Ａレベルを有するとともにアテゾリズマブを含む療法で治療されたＲＣＣ患者のＰＦＳ ＨＲを示すプロットである。 示されたコホートにおいて、ＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１５：０１有するとともに免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）で治療された患者におけるＩＣＩ関連肺炎のリスクを示すプロットである。ＧＮＥは Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ＰＩＣＩはＰａｒｋｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ＰＭＣはＰｅｔｅｒ ＭａｃＣａｌｌｕｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｒｅ；ＯＲはオッズ比；ＣＩは信頼区間；Ｗは重み。 ＨＬＡクラスＩのヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）が転帰と関連していないことを示す、示されたコホートのＯＳ ＨＲを示すプロットである。このプロットは、示された試験のアテゾリズマブ群におけるクラスＩ ＬＯＨの有無を示している。 ＴＭＢがＬＯＨの転帰への影響を修正しないことを示す一連のプロットである。 クラスＩ ＬＯＨがＣＤ８Ａ発現の低下と関連していることを示すプロットである。このプロットは、示された試験のアテゾリズマブ群におけるクラスＩ ＬＯＨの有無を示している。 ＨＬＡクラスＩＩ ＬＯＨが不良転帰と関連していることを示す、示されたコホートのＯＳ ＨＲを示すプロットである。このプロットは、示された試験のアテゾリズマブ群におけるクラスＩＩ ＬＯＨの有無を示している。
本発明は、がん、例えば、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ（例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ若しくは扁平上皮ＮＳＣＬＣ））又は腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療及び診断方法並びに組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的には、患者のゲノムにおける特定のヒト白血球抗原遺伝子（例えば、ＨＬＡ－Ｃ１若しくはＨＬＡ－Ｂｗ４）及び／又はキラー細胞免疫グロブリン様受容体遺伝子（例えば、ＫＩＲ２ＤＬ３若しくはＫＩＲ３ＤＬ１）の存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンからの治療利益の改善に関連するという、本明細書に記載される発見に基づいている。本発明はまた、少なくとも部分的には、患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤の上昇が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンからの治療利益の改善に関連するという、本明細書に記載の発見に基づいている。本発明はまた、少なくとも部分的には、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の１つ又は複数が欠失しているゲノムを有する患者が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得るという本明細書に記載の発見に基づいている。
Ｉ．定義
以下の略語が本明細書で使用される：
Figure 2024516230000002
「ヒト白血球抗原Ｃ」及び「ＨＬＡ－Ｃ」という用語は、ＨＬＡクラスＩ重鎖遺伝子を指す。クラスＩ分子は、細胞質タンパク質に由来するペプチドを提示することにより免疫系において中心的な役割を果たしており、ほぼすべての細胞に発現している。ＨＬＡ－Ｃ受容体は、成熟ＨＬＡ－Ｃ遺伝子産物重鎖とβ２－ミクログロブリン軽鎖とを含むヘテロ二量体である。重鎖は約４５ｋＤａで、その遺伝子には８つのエクソンが含まれる。通常、エクソン１はリーダーペプチドをコードし、エクソン２及び３はα－１ドメイン及びα－２ドメイン（どちらもペプチドと結合する）をコードし、エクソン４はα－３ドメインをコードし、エクソン５は膜貫通領域をコードし、エクソン６及び７は細胞質尾部をコードする。エクソン２及びエクソン３内の多型は、一般的に各クラスＩ分子のペプチド結合特異性の原因となっている。約６，６００のＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子が報告されている。ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＨＬＡ－Ｃ１群及びＨＬＡ－Ｃ２群に分類される。ＨＬＡ－Ｃに関する追加情報は、例えばＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０３２１に記載されている。
「ＨＬＡ－Ｃ１」という用語は、α－１ドメインの８０位におけるアスパラギン（Ａｓｎ）残基を典型的な特徴とするＨＬＡ－Ｃ遺伝子対立遺伝子群を指す。例示的なＨＬＡ－Ｃ１対立遺伝子には、限定されないが、以下が含まれる：Ｃｗ＊０１０２、Ｃｗ＊０１０３、Ｃｗ＊０１０４、Ｃｗ＊０１０５、Ｃｗ＊０３０２、Ｃｗ＊０３０３、Ｃｗ＊０３０４、Ｃｗ＊０３０５、Ｃｗ＊０３０６、Ｃｗ＊０３０８、Ｃｗ＊０３０９、Ｃｗ＊０３１０、Ｃｗ＊０３１１、Ｃｗ＊０３１２、Ｃｗ＊０３１３、Ｃｗ＊０３１４、Ｃｗ＊０７０１、Ｃｗ＊０７０２、Ｃｗ＊０７０３、Ｃｗ＊０７０４、Ｃｗ＊０７０５、Ｃｗ＊０７０６、Ｃｗ＊０７０８、Ｃｗ＊０７１０、Ｃｗ＊０７１１、Ｃｗ＊０７１２、Ｃｗ＊０７１３、Ｃｗ＊０７１４、Ｃｗ＊０７１５、Ｃｗ＊０８０１、Ｃｗ＊０８０２、Ｃｗ＊０８０３、Ｃｗ＊０８０４、Ｃｗ＊０８０５、Ｃｗ＊０８０６、Ｃｗ＊０８０７、Ｃｗ＊０８０８、Ｃｗ＊０８０９、Ｃｗ＊１２０２、Ｃｗ＊１２０３、Ｃｗ＊１２０６、Ｃｗ＊１２０８、Ｃｗ＊１３０１、Ｃｗ＊１４０２、Ｃｗ＊１４０３、Ｃｗ＊１４０５、Ｃｗ＊１５０７、Ｃｗ＊１６０１、及びＣｗ＊１６０４。他のＨＬＡ－Ｃ１対立遺伝子が当該技術分野で知られている。例えば、ＩＰＤ－ＩＭＧＴ／ＨＬＡデータベース（ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｉｐｄ／ｉｍｇｔ／ｈｌａ）を参照のこと。
「ＨＬＡ－Ｃ２」という用語は、α－１ドメインの８０位におけるリジン（Ｌｙｓ）残基を典型的な特徴とするＨＬＡ－Ｃ遺伝子対立遺伝子群を指す。例示的なＨＬＡ－Ｃ２対立遺伝子には、限定されないが、以下が含まれる：Ｃｗ＊０２０２、Ｃｗ＊０２０３、Ｃｗ＊０２０４、Ｃｗ＊０２０５、Ｃｗ＊０３０７、Ｃｗ＊０４０１、Ｃｗ＊０４０３、Ｃｗ＊０４０４、Ｃｗ＊０４０５、Ｃｗ＊０４０６、Ｃｗ＊０４０７、Ｃｗ＊０４０８、Ｃｗ＊０５０１、Ｃｗ＊０５０２、Ｃｗ＊０５０３、Ｃｗ＊０５０４、Ｃｗ＊０６０２、Ｃｗ＊０６０３、Ｃｗ＊０６０４、Ｃｗ＊０６０５、Ｃｗ＊０６０６、Ｃｗ＊０６０７、Ｃｗ＊０７０７、Ｃｗ＊０７０９、Ｃｗ＊１２０４、Ｃｗ＊１２０５、Ｃｗ＊１２０７、Ｃｗ＊１４０４、Ｃｗ＊１５０２、Ｃｗ＊１５０３、Ｃｗ＊１５０４、Ｃｗ＊１５０５、Ｃｗ＊１５０６、Ｃｗ＊１５０８、Ｃｗ＊１５０９、Ｃｗ＊１５１０、Ｃｗ＊１５１１、Ｃｗ＊１６０２、Ｃｗ＊１７０１、Ｃｗ＊１７０２、Ｃｗ＊１７０３、Ｃｗ＊１８０１、及びＣｗ＊１８０２。他のＨＬＡ－Ｃ２対立遺伝子が当該技術分野で知られている。例えば、ＩＰＤ－ＩＭＧＴ／ＨＬＡデータベースを参照のこと。
「ＨＬＡ－Ｂ」という用語は、ＨＬＡクラスＩ重鎖遺伝子を指す。ＨＬＡ－Ｂ受容体は、成熟ＨＬＡ－Ｂ遺伝子産物重鎖とβ２－ミクログロブリン軽鎖とを含むヘテロ二量体である。重鎖は約４５ｋＤａで、その遺伝子には８つのエクソンが含まれる。通常、エクソン１はリーダーペプチドをコードし、エクソン２及び３はα－１ドメイン及びα－２ドメイン（どちらもペプチドと結合する）をコードし、エクソン４はα－３ドメインをコードし、エクソン５は膜貫通領域をコードし、エクソン６及び７は細胞質尾部をコードする。エクソン２及びエクソン３内の多型は、一般的に各クラスＩ分子のペプチド結合特異性の原因となっている。ＨＬＡ－Ｂに関する追加情報は、例えばＵｎｉＰｒｏｔ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｐ０１８８９に記載されている。Ｂｗ４又はＢｗ６エピトープのいずれかは、事実上すべてのＨＬＡ－Ｂ分子によって発現する。Ｂｗ４はまた、いくつかのＨＬＡ－Ａタンパク質（例えば、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２、－Ａ＊３２：０１、及び－Ａ＊２３：０１）上にも見出される。
「ＨＬＡ－Ｂｗ４」という用語は、α－１ヘリックス内のＢｗ４エピトープを特徴とするクラスＩ ＨＬＡ対立遺伝子群を指す。Ｂｗ４エピトープは通常、α－１ヘリックス内の５つの残基（すなわち７７、８０、８１、８２、８３位）によって定義され、血清学的にＢｗ６エピトープと区別される。ＨＬＡ－Ｂ＊５７：０１又はＨＬＡ－Ｂ＊１５：１３のようなＨＬＡ－Ｂｗ４分子は、Ａｓｎ７７、Ｉｌｅ８０、Ａｌａ８１、Ｌｅｕ８２、及びＡｒｇ８３の存在を特徴とする。Ｂｗ４配列の残基８２及び８３は保存されているが、残りの残基は８つの異なるＢｗ４モチーフを作成するために変化し得る。本明細書で使用される場合、この用語は、Ｂｗ４エピトープを含むＨＬＡ－Ｂ又はＨＬＡ－Ａ分子を含む。
「キラー細胞免疫グロブリン様受容体２ＤＬ３」及び「ＫＩＲ２ＤＬ３」という用語は、別途記載のない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＫＩＲ２ＤＬ３を指す。この用語は、「完全長」、未処理のＫＩＲ２ＤＬ３だけでなく、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＫＩＲ２ＤＬ３も包含する。この用語は、天然に存在するＫＩＲ２ＤＬ３のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。ＫＩＲ２ＤＬ３は、ＨＬＡ－Ｃ分子（例えばＨＬＡ－Ｃ１分子）と特定のＨＬＡ－Ｂ分子を認識する抑制性ＫＩＲ遺伝子である（例えば、Ｐｅｎｄｅ ｅｔ ａｌ． Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１９．０１１７９， ２０１９を参照）。ＫＩＲ２ＤＬ３は、ＣＤ１５８抗原様ファミリーメンバーＢ２、ＫＩＲ－０２３ＧＢ、キラー抑制性受容体ｃｌ２－３、ＮＫＡＴ２ａ、ＮＫＡＴ２ｂ、ナチュラルキラー関連転写物２、ｐ５８ナチュラルキラー細胞受容体クローンＣＬ－６、ｐ５８．２ ＭＨＣクラスＩ特異的ＮＫ受容体、及びＣＤ１５８ｂ２としても当該技術分野で知られている。ヒトＫＩＲ２ＤＬ３に関する追加情報は、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ： ３８０４にある。例示的なヒトＫＩＲ２ＤＬ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１５８６８．３に示されている。例示的なヒトＫＩＲ２ＤＬ３遺伝子によってコードされるアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３６２８－１の下に示されている。
「キラー細胞免疫グロブリン様受容体３ＤＬ１」及び「ＫＩＲ３ＤＬ１」という用語は、別途記載のない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然ＫＩＲ３ＤＬ１を指す。この用語は、「完全長」、未処理のＫＩＲ３ＤＬ１だけでなく、細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＫＩＲ３ＤＬ１も包含する。この用語は、天然に存在するＫＩＲ３ＤＬ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。ＫＩＲ３ＤＬ１は、ＨＬＡ－Ｂ分子（例えばＨＬＡ－Ｂｗ４分子）及び一部のＨＬＡ－Ａ Ｂｗ４アロタイプを認識する抑制性ＫＩＲ遺伝子である。ＫＩＲ３ＤＬ１は、ＣＤ１５８抗原様ファミリーメンバーＥ、ＨＬＡ－ＢＷ４特異的抑制性ＮＫ細胞受容体、ナチュラルキラー関連転写物３（ＮＫＡＴ－３）、ｐ７０ナチュラルキラー細胞受容体クローンＣＬ－２／ＣＬ－１１、及びＣＤ１５８ｅとしても当該技術分野で知られている。ヒトＫＩＲ３ＤＬ１に関する追加情報は、ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ： ３８１１にある。例示的なヒトＫＩＲ３ＤＬ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１３２８９．３に示されている。例示的なヒトＫＩＲ３ＤＬ１遺伝子によってコードされるアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４３６２９－１の下に示されている。
「ナチュラルキラー細胞」及び「ＮＫ細胞」という用語は、がん細胞などを検出及び排除することができる、自然免疫系のリンパ球の一種を指す。ＮＫ細胞には、例えば、ＮＫ細胞の大部分を構成するとともに、骨髄、二次リンパ組織、肝臓及び皮膚にみられる、ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔ（ＣＤ５６ｈｉｇｈとも呼ばれる）細胞と、主に末梢血系にみられるとともに細胞傷害能を特徴とするＣＤ５６ｄｉｍ（ＣＤ５６ｌｏｗとも呼ばれる）細胞が含まれる。ＣＤ５６ｄｉｍＮＫ細胞は、典型的にはＣＤ１６陽性であり、ＣＤ５６ｄｉｍＣＤ１６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞と呼ばれる場合があり、ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔ細胞は、ＣＤ１６を獲得することによりＣＤ５６ｄｉｍ細胞へ移行し得る。
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーの、その結合パートナーの１つ又は複数のいずれかとの相互作用を阻害し、その結果、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生及び／又は標的細胞死滅）を回復又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストを含む好ましい態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１といったその結合パートナーのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が挙げられる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ０４１であり得、いくつかの例では経口投与され得る。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＡＶＡ－００４、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＬＹＮ１９２、ＧＢ７００３及びＪＳ－００３が挙げられる。好ましい態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２といったその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断する、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止又は妨害する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１に結合する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０６ （ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはプロルゴリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはカムレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはシンチリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはチスレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはトリパリマブである。他のさらなる例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、ＢＩＯＮ－００４、ＣＢ２０１、ＡＵＮＰ－０１２、ＡＤＧ１０４及びＬＢＬ－００６が挙げられる。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」は、ＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当該技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」及び「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。例示的なＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２に結合する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。他の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体である。
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書では、天然配列のヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを指す。天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７で提供される。例えば、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１（アイソフォーム１）に記載のアミノ酸配列を有し得る。別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－２（アイソフォーム２）に記載のアミノ酸配列を有し得る。さらに別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－３（アイソフォーム３）に記載のアミノ酸配列を有し得る。ＰＤ－Ｌ１はまた、当該技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは一般に、可変ドメイン内の残基（およそ軽鎖の残基１－１０７及び重鎖の残基１－１１３）について言及する場合に用いられる（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ． ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． （１９９１））。「ＥＵナンバリングシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基について言及する場合に使用される（例えば、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌで報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
本明細書において、「アテゾリズマブ」は、ＰＤ－Ｌ１に結合するとともに配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含む、Ｆｃ操作され、ヒト化された非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。アテゾリズマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して重鎖上の２９７位に単一のアミノ酸置換（アスパラギンをアラニンへ）（Ｎ２９７Ａ）を含み、Ｆｃ受容体への最小限の結合を有する非グリコシル化抗体をもたらす。アテゾリズマブは、２０１５年１月１６日発行のＷＨＯ医薬品情報（医薬品の国際一般名）、提案されたＩＮＮ：リスト１１２、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．４（４８５ページ参照）にも記載されている。
「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの態様としては、固形腫瘍がん及び非固形腫瘍がんが挙げられる。がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。このようながんのさらに具体的な例としては、限定するものではないが、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌（ＵＣ）（転移性ＵＣ（ｍＵＣ）を含む）；筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）、及び非筋層浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ））；腎臓がん若しくは腎がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））；肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）；尿路のがん、乳がん（例えば、ＨＥＲ２＋乳がん及びトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）（これはエストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）陰性である）；去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）などの前立腺がん；腹膜のがん；肝細胞がん；胃がん若しくは胃のがん（消化管がん及び消化管間質がんを含む）；膵臓がん（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））；膠芽腫；子宮頸がん；卵巣がん；肝臓がん（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ））；肝癌；結腸がん；直腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜癌若しくは子宮癌；唾液腺癌；前立腺がん；外陰がん；甲状腺がん；肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫（表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、及び結節型黒色腫を含む）；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非分割細胞性ＮＨＬ；巨大病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びに母斑症と関連する異常血管増殖、浮腫（脳の腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳がん、頭頸部がん、及び関連する転移が挙げられる。一例では、がんは肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、例えば、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。別の例では、がんは腎がん（例えばＲＣＣ）である。がんは、局所進行性又は転移性であり得る。いくつかの例では、がんは局所進行性である。他の例では、がんは転移性である。いくつかの例では、がんはステージＩＶがんである。いくつかの例では、がんは切除不能であり得る（例えば、切除不能な局所進行がん又は転移性がん）。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施態様では、細胞増殖性障害は、がんである。他の実施態様では、細胞増殖性障害は腫瘍である。
「Ｂ細胞増殖性障害」又は「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群を含む疾患を指す。一実施態様では、Ｂ細胞増殖性障害は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫であり、例えば、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬ）、ＦＬ（例えば、再発性又は難治性ＦＬ又は形質転換ＦＬ）、又はＭＣＬを含む。別の実施態様では、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等の白血病である。さらに別の実施態様において、Ｂ細胞増殖性障害は、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）である。
本明細書で使用される場合、「治療する」には、有効量の治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）若しくはＮＫ細胞指向性治療薬）、又は治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び１つ又は複数の追加の治療剤、例えば、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤）での効果的ながん治療が含まれる。本明細書における治療には、とりわけ、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、非転移性がん療法（例えば、局所進行性がん治療）及び転移性がん療法が含まれる。治療は、第一選択治療（例えば、患者は以前に治療されていない可能性がある、又は事前の全身療法を受けたことがない）又は第二選択治療若しくはそれ以降の治療であり得る。
ここで、「有効量」とは、治療結果を達成する、治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）若しくはＮＫ細胞指向性治療剤）、又は治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸アンタゴニスト及び１つ又は複数の追加の治療剤、例えば、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤））の量を指す。いくつかの例では、治療剤又は治療剤の組み合わせの有効量は、生存期間（例えば、無病生存期間（ＤＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は全生存期間（ＯＳ））の改善、全奏効率（ＯＲＲ）の改善、完全奏効（ＣＲ）、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、及び／又は奏効期間（ＤＯＲ）の改善という臨床エンドポイントを達成する薬剤又は薬剤の組み合わせの量である。改善（例えば、奏効率（例えば、ＯＲＲ、ＣＲ、及び／若しくはＰＲ）、生存（例えば、ＰＦＳ及び／若しくはＯＳ）、又はＤＯＲに関する）は、適切な基準治療、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療、及び／又はタキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤を含まない治療に対するものであり得る。いくつかの態様では、改善は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療レジメンによる治療に対するものであり得る。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」及び「ＣＲ」は、全ての標的病巣の消滅を指す。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」及び「ＰＲ」は、治療前のベースラインＳＬＤを基準として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。
本明細書で使用される場合、「全奏効率」、「客観的奏効率」及び「ＯＲＲ」は、ＣＲ率とＰＲ率の和を互換的に指す。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」及び「ＰＦＳ」は、その間にがんが悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間の量、及び患者が安定な疾患を経験した時間の量を含み得る。いくつかの例では、ＰＦＳは固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１を用いて決定され得る。例えば、いくつかの例では、ＰＦＳは、無作為化の日付と、最初に記録された疾患進行又は死亡のいずれか早く発生する方の日付との間の時間として定義される。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」及び「ＯＳ」は、患者がまだ生存している、診断の日付又は疾患（例えばがん）の治療の開始のいずれかからの時間の長さを指す。例えば、いくつかの例では、ＯＳは、無作為化の日付と何らかの原因による死亡の日付との間の時間として定義される。
本明細書で使用される場合、「奏効期間」及びＤＯＲという用語は、腫瘍応答の記録から疾患の進行又は任意の原因による死亡のいずれか早く発生する方までの時間の長さを指す。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、がん（例えばＮＳＣＬＣ）の治療において有用な化合物を指す。化学療法剤の例には、ＥＧＦＲ阻害剤（低分子阻害剤（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルフォリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ １０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチナミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２－メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリナミンのような二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＡＫ１６５（武田）などの低分ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤ＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲと優先的に結合するがＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＲａｆ－１阻害剤；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの非ＨＥＲ標的チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などの複数標的チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；アフィニタック（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（イムクローン）；及びラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）などのプロテアソーム阻害剤；ジスルフィラム；エピガロカテキンガレート；サリノスポラミドＡ；カルフィルゾミブ；１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）；ラジシコール；乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）；ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンエチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α－リダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルフラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１及びカリケアマイシンω１などのエネジイン系抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモプロテイン・エネディイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖体複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ及び誘導体が含まれる。
また、化学療法剤としては、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（ａ１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；（ｉｘ）ビンカ（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド及びブレオマイシン）及びＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシゲン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びａｒａ－Ｃ）を含む増殖阻害剤；並びに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体が挙げられる。
本明細書で使用される場合の「細胞傷害剤」という用語は、細胞に有害である（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、そうでなければ細胞機能を妨害する）任意の薬剤を指す。細胞傷害剤としては、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；核酸分解酵素などの酵素及びその断片；並びに細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）などの毒素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにがん代謝の阻害剤から選択され得る。一例では、細胞傷害剤は白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）である。一例では、細胞傷害剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一例では、細胞傷害剤は、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一例では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一例では、細胞傷害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
本明細書で使用される場合の「タキサン」は、チューブリンに結合し、微小管集合及び安定化を促進し、及び／又は微小管解重合を防止し得る薬剤（例えば、ジテルペン）である。例示的なタキサンには、限定されないが、パクリタキセル（すなわち、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＣＡＳ ＃ ３３０６９－６２－４）、ドセタキセル（すなわち、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、ＣＡＳ ＃ １１４９７７－２８－５）、ラロタキセル、カバジタキセル、ミラタキセル、テセタキセル、及び／又はオラタキセルが含まれる。本明細書に含まれるタキサンには、タキソイド１０デアセチルバッカチンＩＩＩ及び／又はその誘導体も含まれる。いくつかの実施態様では、タキサンは、アルブミンコーティングされたナノ粒子（例えば、ナノ－アルブミン結合（ｎａｂ）－パクリタキセル、すなわち、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及び／又はｎａｂ－ドセタキセル、ＡＢＩ－００８）である。いくつかの実施態様では、タキサンは、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））である。いくつかの実施態様では、タキサンは、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲ（登録商標）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標））及び／又はＴＷＥＥＮ（登録商標）、例えばポリソルベート８０（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））に配合されている。いくつかの実施態様では、タキサンは、リポソームに封入されたタキサンである。いくつかの実施態様では、タキサンは、プロドラッグの形態及び／又はタキサンのコンジュゲート形態（例えば、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、及び／又は炭酸リノレイル－パクリタキセルに共有結合的にコンジュゲートしたＤＨＡ）である。いくつかの実施態様では、パクリタキセルは、実質的に界面活性剤なし（例えば、例えば、ＴＯＣＯＳＯＬ（登録商標）パクリタキセルのように、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲ（登録商標）及び／又はＴＷＥＥＮ（登録商標）の非存在下で）で製剤化される。
化学療法剤には、分子の不可欠な部分として白金を含有する有機化合物を含む「白金系」化学療法剤も含まれる。典型的には、白金系化学療法剤は、白金の配位錯体である。白金系化学療法剤は、当技術分野において「プラチン」と呼ばれることもある。白金系化学療法剤の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、リポプラチン及びサトラプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン又はカルボプラチン）は、１つ又は複数の追加の化学療法剤、例えばヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）と組み合わせて投与され得る。
本明細書で使用される「白金系化学療法」は、白金系化学療法剤を含む化学療法レジメンを指す。例えば、白金系化学療法は、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン又はカルボプラチン）を、例えばヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン）などの１つ又は複数の追加の化学療法剤と組み合わせて含み得る。
「抗血管新生剤」又は「血管新生阻害剤」は、血管新生、脈管形成、又は望まれない血管透過性を、直接的又は間接的のいずれかで阻害する、低分子物質、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、単離されたタンパク質、組換えタンパク質、抗体、又はこれらのコンジュゲート若しくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤には、血管新生因子又はその受容体の血管新生活性を、結合して遮断する薬剤が含まれることが理解されるべきである。例えば、抗血管新生剤は、上記に定義される血管新生剤に対する抗体又は他のアンタゴニスト、例えば、ＶＥＧＦ－Ａ又はＶＥＧＦ－Ａ受容体（例えば、ＫＤＲ受容体又はＦｌｔ－１受容体）に対する抗体、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（イマチニブメシル酸塩）などの抗ＰＤＧＦＲ阻害剤である。抗血管新生剤には、アンギオスタチン、エンドスタチンなどの天然血管新生阻害剤も含まれる。例えば、Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ ａｎｄ Ｄ’Ａｍｏｒｅ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ５３：２１７－３９ （１９９１）； Ｓｔｒｅｉｔ ａｎｄ Ｄｅｔｍａｒ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２２：３１７２－３１７９ （２００３） （ｅ．ｇ．， Ｔａｂｌｅ ３ ｌｉｓｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ）； Ｆｅｒｒａｒａ ＆ Ａｌｉｔａｌｏ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５（１２）：１３５９－１３６４ （１９９９）； Ｔｏｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２２：６５４９－６５５６ （２００３）、及びＳａｔｏ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， ８：２００－２０６ （２００３）を参照のこと。
「抗ＶＥＧＦ抗体」とは、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。特定の実施態様では、抗体は、ＶＥＧＦに対して十分に高い結合親和性を有し、例えば、抗体は、１００ｎＭ－１ｐＭのＫｄ値でｈＶＥＧＦに結合し得る。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴系アッセイ（ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）アッセイ等）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び競合アッセイ（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））によって決定され得る。
特定の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患又は症状を標的とし、かつそれを妨害する際に治療剤として使用され得る。抗体はまた、例えば、治療薬としてのその効果を評価するために、他の生物学的活性アッセイにも供され得る。そのようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体に対する標的抗原及び意図される使用に依存する。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ、腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、国際公開第８９／０６６９２号に記載のもの）、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害性（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）、並びにアゴニスト活性又は造血アッセイ（国際公開第９５／２７０６２号を参照）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ－Ｂ又はＶＥＧＦ－Ｃ等の他のＶＥＧＦホモログにも、ＰＩＧＦ、ＰＤＧＦ、又はｂＦＧＦ等の他の成長因子にも結合しない。一実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９によって産生される、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ＢＶ、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））として知られる抗体を含むが、これに限定されない、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ． （Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７：４５９３－４５９９， １９９７）に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。
「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」又は「ＢＶ」又は「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られる抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ」は、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％はヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％はマウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、分子量が約１４９，０００ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号にさらに記載されており、その開示全体は、参照により本明細書に明示的に援用される。追加の好ましい抗体としては、ＰＣＴ出願公開の国際公開第２００５／０１２３５９号に記載されているＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６－３１、Ｂ２０－４．１）が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、国際公開第９８／４５３３２号、国際公開第９６／３００４６号、国際公開第９４／１０２０２号、欧州特許第０６６６８６８号Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、並びにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９－１６４，２００４）を参照されたい。他の好ましい抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、又はあるいは残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する抗体が挙げられる。
「ＮＫ細胞指向性治療剤」という用語は、ＮＫ細胞を含む薬剤、又はＮＫ細胞の数、活性、若しくは機能を調節する薬剤を指す。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、養子細胞移入（例えば、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、若しくはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞を用いる）、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。例示的なＮＫ細胞指向性治療剤は、例えば、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている。
「ＮＫ細胞エンゲージャー」という用語は、例えば、ＮＫ細胞（例えば、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭファミリータンパク質、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、若しくはＮＫｐ４６）の表面上の１つ又は複数の標的（例えば、タンパク質、例えば、受容体）及び腫瘍細胞（例えば、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＥＧＦＲ、ＢＣＭＡを含む腫瘍抗原、又は表Ｃに記載される任意の腫瘍抗原）の表面の１つ又は複数の標的（例えば、タンパク質、例えば、受容体）に結合することによって、ＮＫ細胞と腫瘍細胞を一緒にする分子を指す。ＮＫ細胞エンゲージャーは、多重特異性、例えば、二重特異性、三重特異性、又は四重特異性であってもよい。ＮＫ細胞エンゲージャーは、特定の標的に対して多価、例えば、２価、３価、４価、５価、又は６価であってもよい。例えば、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１６Ａに対して少なくとも２価であってもよく、すなわち、少なくとも２つのＣＤ１６Ａ抗原結合部分を含む。いくつかの実施例では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫ細胞上のエピトープに結合する少なくとも第１の標的化ドメインと、異なる標的、例えば腫瘍抗原（例えば表Ｃに記載される任意の腫瘍抗原）に結合する少なくとも第２の標的化ドメインとを含む。例示的なＮＫ細胞エンゲージャーは、例えば、国際公開第２０１９／１９８０５１号；Ｒｅｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， ｍＡｂｓ， ６（３）：７２７－７３８； ２０１４；米国特許第７１２９３３０号Ｂ１；米国特許第９０３５０２６号Ｂ２；国際公開第０１１１０５９号Ａ１；Ｔｒｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ３４（１５ ｓｕｐｐｌ）， ２０１６；及びＥｌｌｗａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ， ３（Ｓｕｐｐｌ ２）： ２１９， ２０１５に記載されている。いくつかの実施態様では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ナノ粒子ベースのＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ナノ粒子ベースの三重特異的ＮＫ細胞エンゲージャー（ナノＴｒｉＮＫＥ）である；例えば、Ａｕ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ６（２７）：ｅａｂａ８５６４， ２０２０を参照のこと。例示的なＮＫ細胞エンゲージャーには、例えば、ＩＰＨ６１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。
「患者」という用語は、ヒト患者を指す。例えば、患者は成人であり得る。
「抗体」という用語は、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。一例では、抗体は完全長モノクローナル抗体である。
本明細書で使用される場合のＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、その定常領域の化学特性及び抗原特性によって決まる免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス： ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られており、概して、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４ｔｈ ｅｄ． （Ｗ．Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ， Ｃｏ．， ２０００）に記載されている。抗体は、抗体と１つ又は複数の他のタンパク質又はペプチドとの共有結合又は非共有結合により形成される、より大きな融合分子の一部であってもよい。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。この用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。
本明細書中の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。一態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって産生された抗体は、重鎖のＣ末端から１つ又は複数、特に１つ又は２つのアミノ酸の翻訳後切断を受けることがある。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現によって、宿主細胞によって産生される抗体は、完全長重鎖を含み得るか、又は完全長重鎖の切断されたバリアントを含み得る。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）及びリジン（Ｋ４４７）である場合にあり得る。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）、又はＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）及びリジン（Ｌｙｓ４４７）が存在してもよく、又は存在していなくてもよい。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、別途指示されない限り、本明細書ではＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）なしで示される。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６及びＫ４４７）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端リジン残基（Ｋ４４７）を含む。一実施態様において、Ｆｃ領域は、重鎖の単一アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。本明細書中で別途明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ， １９９１に記載されているような、ＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
「ネイキッド抗体」とは、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、医薬組成物中に存在し得る。
「抗体断片」は、好ましくはその抗原－結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。いくつかの例では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、直鎖状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち集団を含む個々の抗体が、可能性のあるバリアント抗体（これらは例えば天然に存在する変異を含むか又はモノクローナル抗体調製物の製造中に生じ、そのようなバリアントは通常少量存在する）を除き、同一であり、及び／又は同じエピトープに結合する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、抗体の特徴を、抗体の実質的に均一な集団から得られると示すものであり、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない種々の技術によって作製されてもよい。
本明細書で使用される場合の「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列内で超可変であるとともに抗原結合特異性を決定する、抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）のそれぞれを意味する。
一般に、抗体は、６つのＣＤＲ：ＶＨに３つ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、ＶＬに３つ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。本明細書の例示的なＣＤＲには、以下が含まれる：
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７ （１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ （１９９１））；並びに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触部（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６２： ７３２－７４５ （１９９６））。
別途指示がない限り、ＣＤＲは、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従って決定される。当業者は、ＣＤＲの表記は、上掲のＣｈｏｔｈｉａ、上掲のＭｃＣａｌｌｕｍ、又は、任意の他の科学的に受容された命名システムに従い決定することもできることを理解するであろう。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン： ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（又はＶＬ）中で以下の配列で現れる： ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４。
「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びそれらの変形は、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリング方式を使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）を、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告に関する情報を含む説明書を指すために使用される。
本明細書で使用される「～と組み合わせて」とは、別の治療手段に加えて１つの治療手段、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与と、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤の投与とを含む治療レジメンを投与することを指す。したがって、「～と組み合わせて」とは、患者への他の治療手段の投与前、投与中、又は投与後の１つの治療手段の投与を指す。
１つ又は複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つ又は複数の他の薬物と同じ治療日に、また場合によっては、１つ又は複数の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間ごとに施されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。
「検出」という用語は、直接及び間接検出を含む、検出の任意の手段を含む。
本明細書で使用される場合の「バイオマーカー」という用語は、サンプル中で検出され得る、予測、診断、及び／又は予後の指標、例えば、ＨＬＡ遺伝子（例えば、ＨＬＡ－Ｃ１若しくはＨＬＡ－Ｂｗ４）、ＫＩＲ遺伝子（例えば、ＫＩＲ２ＤＬ３若しくはＫＩＲ３ＤＬ１）、ＮＫ細胞浸潤、又はＮＫ細胞シグネチャー（例えば、以下の遺伝子の内の１つ又は複数を含むＮＫ細胞シグネチャー：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２）を指す。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴によって特徴付けられる疾患又は障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、並びに／又は糖脂質に基づく分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「ＣＤ１６０」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＣＤ１６０（分化クラスター１６０；ＮＫ１；ＢＹ５５；及びＮＫ２８としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＣＤ１６０、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ１６０を包含する。この用語は、天然に存在するＣＤ１６０のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ１６０の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００７０５３．４に示されている。ヒトＣＤ１６０によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ６ＦＨ８９の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＣＤ２４４」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＣＤ２４４（分化クラスター２４４；ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４；ＮＡＩＬ；ＮＫＲ２Ｂ４；Ｎｍｒｋ；及びＳＬＡＭＦ４としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＣＤ２４４、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ２４４を包含する。この用語は、天然に存在するＣＤ２４４のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＤ２４４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１６３８２．４に示されている。ヒトＣＤ２４４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ０７７６３の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＣＴＳＷ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＣＴＳＷ（カテプシンＷ；ＬＹＰＮとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＣＴＳＷ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＴＳＷを包含する。この用語は、天然に存在するＣＴＳＷのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＣＴＳＷの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１３３５．４に示されている。ヒトＣＴＳＷによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ５６２０２の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＦＡＳＬＧ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＦＡＳＬＧ（Ｆａｓリガンド、ＦＡＳ；ＣＤ９５Ｌ；及びＣＤ１７８としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＦＡＳＬＧ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＦＡＳＬＧを包含する。この用語は、天然に存在するＦＡＳＬＧのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＦＡＳＬＧの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００６３９．３に示されている。ヒトＦＡＳＬＧによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４８０２３の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＧＺＭＡ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＧＺＭＡ（グランザイムＡ、ＣＴＬＡ３；及びＨＦＳＰとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＧＺＭＡ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＧＺＭＡを包含する。この用語は、天然に存在するＧＺＭＡのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＧＺＭＡの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００６１４４．４に示されている。ヒトＧＺＭＡによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１２５４４の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＧＺＭＢ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＧＺＭＢ（グランザイムＢ、ＣＧＬ１３及びＣＳＰＢとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＧＺＭＢ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＧＺＭＢを包含する。この用語は、天然に存在するＧＺＭＢのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＧＺＭＢの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００４１３１．６に示されている。ヒトＧＺＭＢによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１０１４４の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＧＺＭＨ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＧＺＭＨ（グランザイムＨ、ＣＧＬ２；ＣＴＳＧＬ２；及びＣＳＰＣとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の、未処理のＧＺＭＨ、並びに細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＧＺＭＨを包含する。この用語は、天然に存在するＧＺＭＨのバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＧＺＭＨの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０３３４２３．５に示されている。ヒトＧＺＭＨによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２０７１８の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＩＬ１８ＲＡＰ」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＩＬ１８ＲＡＰ（インターロイキン１８受容体アクセサリタンパク質；ＣＤｗ２１８ｂとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＩＬ１８ＲＡＰ、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＬ１８ＲＡＰを包含する。この用語は、天然に存在するＩＬ１８ＲＡＰのバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＬ１８ＲＡＰの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３８５３．４に示されている。ヒトＩＬ１８ＲＡＰによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｏ９５２５６の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＩＬ２ＲＢ」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＩＬ２ＲＢ（インターロイキン２受容体サブユニットベータ、ＩＬ１５ＲＢ；ＣＤ１２２；及びＰ７０－７５としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＩＬ２ＲＢ、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＩＬ２ＲＢを包含する。この用語は、天然に存在するＩＬ２ＲＢのバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＩＬ２ＲＢの核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００８７８．５に示されている。ヒトＩＬ２ＲＢによってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１４７８４の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＫＩＲ２ＤＬ４」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＫＩＲ２ＤＬ４（キラー細胞免疫グロブリン様受容体２ＤＬ４、ＣＤ１５８Ｄ；及びＫＩＲ１０３ＡＳとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＫＩＲ２ＤＬ４、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＫＩＲ２ＤＬ４を包含する。この用語は、天然に存在するＫＩＲ２ＤＬ４のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＫＩＲ２ＤＬ４の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２２５５．６に示されている。ヒトＫＩＲ２ＤＬ４によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９９７０６の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＫＬＲＢ１」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＫＬＲＢ１（キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＢ、メンバー１、ＮＫＲ－Ｐ１Ａ；及びＣＤ１６１としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＫＬＲＢ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＫＬＲＢ１を包含する。この用語は、天然に存在するＫＬＲＢ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＫＬＲＢ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２２５８．３に示されている。ヒトＫＬＲＢ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ１２９１８の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＫＬＲＣ３」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＫＬＲＣ３（キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３、ＮＫＧ２Ｅとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＫＬＲＣ３、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＫＬＲＣ３を包含する。この用語は、天然に存在するＫＬＲＣ３のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＫＬＲＣ３の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２２６１．３に示されている。ヒトＫＬＲＣ３によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ０７４４４の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＫＬＲＤ１」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＫＬＲＤ１（キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１、ＣＤ９４としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＫＬＲＤ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＫＬＲＤ１を包含する。この用語は、天然に存在するＫＬＲＤ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＫＬＲＤ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２２６２．５に示されている。ヒトＫＬＲＤ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ１３２４１の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＫＬＲＦ１」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＫＬＲＦ１（キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＦメンバー１、ＣＬＥＣ５Ｃとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＫＬＲＦ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＫＬＲＦ１を包含する。この用語は、天然に存在するＫＬＲＦ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＫＬＲＦ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０１６５２３．３に示されている。ヒトＫＬＲＦ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＳ２の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＫＬＲＫ１」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＫＬＲＫ１（キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＫメンバー１、ＮＫＧ２Ｄとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＫＬＲＫ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＫＬＲＫ１を包含する。この用語は、天然に存在するＫＬＲＫ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＫＬＲＫ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００７３６０．４に示されている。ヒトＫＬＲＫ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２６７１８の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＮＣＲ１」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＮＣＲ１（細胞傷害誘発受容体１、ＣＤ３３５；ＮＫＰ４６；及びＬＹ９４としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＮＣＲ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＮＣＲ１を包含する。この用語は、天然に存在するＮＣＲ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＮＣＲ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００４８２９．７に示されている。ヒトＮＣＲ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｏ７６０３６の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＮＫＧ７」という用語は、別途記載されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然型ＮＫＧ７（ナチュラルキラー細胞顆粒タンパク質７、ＧＩＧ１；ＧＭＰ－１７；及びｐ１５－ＴＩＡ－１としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＮＫＧ７、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＮＫＧ７を包含する。この用語は、天然に存在するＮＫＧ７のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＮＫＧ７の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５６０１．４に示されている。ヒトＮＫＧ７によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ１６６１７の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＰＲＦ１」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＰＲＦ１（パーフォリン－１、ＰＦＰとしても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＰＲＦ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＰＲＦ１を包含する。この用語は、天然に存在するＰＲＦ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＲＦ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５０４１．６に示されている。ヒトＰＲＦ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１４２２２の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＸＣＬ１」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＸＣＬ１（ケモカイン（Ｃモチーフ）リガンド、ＬＴＮ及びＳＣＹＣ１としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＸＣＬ１、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＸＣＬ１を包含する。この用語は、天然に存在するＸＣＬ１のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＸＣＬ１の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００２９９５．３に示されている。ヒトＸＣＬ１によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ４７９９２の下に示されている。
本明細書で使用される場合の「ＸＣＬ２」という用語は、別途指示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）といった哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然型ＸＣＬ２（ケモカイン（Ｃモチーフ）リガンド、ＳＣＭ１Ｂ及びＳＣＹＣ２としても知られる）を指す。この用語は、「完全長」の未処理のＸＣＬ２、及び細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＸＣＬ２を包含する。この用語は、天然に存在するＸＣＬ２のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＸＣＬ２の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００３１７５．４に示されている。ヒトＸＣＬ２によってコードされる例示的なタンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＵＢＤ３の下に示されている。
個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」又は「レベル」は、生物学的サンプル中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に公知であり、本明細書にも開示されている方法によって測定することができる。評価されるバイオマーカーの発現レベル又は量を使用して、治療への応答を決定することができる。
「発現のレベル」又は「発現レベル」という用語は、一般に、交換可能に使用され、通常、生物学的サンプル中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は、一般に、情報（例えば、遺伝子によってコードされる情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、細胞中で機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はさらにポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。また、転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片は、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、又は例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものとみなされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるものを含み、ＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）も含む。
「発現の増加」、「発現レベルの増加」、「レベルの増加」、「発現の上昇」、「発現レベルの上昇」、又は「レベルの上昇」とは、疾患若しくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つ又は複数の固体又は内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した個体におけるバイオマーカーの発現の増加又はそのレベルの増加を指す。
「発現の減少」、「発現レベルの減少」、「レベルの減少」、「発現の低減」、「発現レベルの低減」、又は「レベルの低減」とは、疾患若しくは障害（例えば、がん）に罹患していない１つ又は複数の個体又は内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した個体におけるバイオマーカーの発現の減少又はレベルの減少を指す。いくつかの実施態様では、低減した発現とは、発現がほとんど又はまったくないことである。
「ハウスキーピングバイオマーカー」という用語は、全ての細胞型中に典型的には同様に存在するバイオマーカー又はバイオマーカーの群（例えば、ポリヌクレオチド及び／又はポリペプチド）を指す。いくつかの実施態様において、ハウスキーピングバイオマーカーは、「ハウスキーピング遺伝子」である。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、その活性が細胞機能の維持に必須であるタンパク質をコードし、全ての細胞型に典型的には同様に存在する遺伝子又は遺伝子の群を指す。
「診断」という用語は、分子的又は病理学的状態、疾患、又は状態（例えば、がん（例えばＮＳＣＬＣ））の同定又は分類を指すために本明細書で使用される。例えば、「診断」は、特定の種類のがんの同定を指しうる。「診断」は、例えば、病理組織学的基準によるか、又は分子的特徴（例えば、バイオマーカー（例えば、特定の遺伝子又は当該遺伝子によってコードされるタンパク質）の１つ又は組み合わせの発現によって特徴付けられるサブタイプ）による、がんの特定のサブタイプの分類を指す場合もある。
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけられる及び／又は同定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的の対象及び／又は個体から得られるか、又はそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患サンプル」という語句及びその変形は、特徴づけられる細胞及び／又は分子の実体を含有することが期待されるか又は含有することが知られている、目的の対象から得られた任意のサンプルを指す。サンプルには、組織サンプル、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、ホモジナイズされた組織などの組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「組織サンプル」又は「細胞サンプル」は、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合体を意味する。組織又は細胞サンプルの供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織サンプル、生検、及び／又は吸引液から等の固形組織；血漿等の血液又は任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液等の体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織サンプルは、初代又は培養細胞又は細胞株でもあり得る。任意に、組織又は細胞サンプルは、疾患組織／器官から得られる。例えば、「腫瘍サンプル」は、腫瘍（例えば、肝臓腫瘍）又は他のがん性組織から得られた組織サンプルである。組織サンプルは、細胞型（例えば、腫瘍細胞及び非腫瘍細胞、がん性細胞及び非がん性細胞）の混合集団を含有し得る。組織サンプルは、防腐剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、抗生物質などの、天然の組織と天然では混合していない化合物を含有し得る。
「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍又はそのサンプル中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。このような腫瘍浸潤免疫細胞は、例えばＴリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／又はＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、又は顆粒球（例えば、好中球、好酸球及び好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、指状嵌樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍又はそのサンプル中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当該技術分野において公知である、及び／又は本明細書に記載されている方法を使用して、腫瘍サンプル中に存在し得る他の細胞、例えば、間質細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。
本明細書で使用される場合、「基準サンプル」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照サンプル」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、比較目的のために使用されるサンプル、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施態様では、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象又は個体の身体の健常な及び／又は非疾患部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、疾患細胞又は組織に隣接する健常な及び／又は非疾患細胞若しくは組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）であり得る。別の実施態様では、基準サンプルは、同じ対象又は個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。また別の実施態様では、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の健常な及び／又は非疾患性部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。さらに別の実施態様では、基準サンプル、基準細胞、基準組織、対照サンプル、対照細胞、又は対照組織は、対象又は個体ではない個体の身体の未治療の組織及び／又は細胞から得られる。
本明細書において、組織サンプルの「切片」は、組織サンプルの単一の部分又は片、例えば、組織サンプル（例えば、腫瘍サンプル）から切り取られた組織又は細胞の薄いスライスを意味する。組織サンプルの複数の切片が採取及び分析され得ることが理解されるべきである。ただし、組織サンプルの同じ切片が、形態学的レベル及び分子レベルの両方で分析され得るか、又はポリペプチド（例えば、免疫組織化学によって）及び／若しくはポリヌクレオチド（例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって）に関して分析され得ることが理解されるものとする。
「相関させる」又は「相関させること」とは、任意の方法で、第１の分析又はプロトコルの性能及び／又は結果を、第２の分析又はプロトコルの性能及び／又は結果と比較することを意味する。例えば、第２のプロトコルを行う際に第１の分析若しくはプロトコルの結果を使用してもよく、及び／又は、第２の分析若しくはプロトコルが行われるべきかどうかを決定するために、第１の分析若しくはプロトコルの結果を使用してもよい。ポリペプチド分析又はプロトコルの実施態様に関して、特定の治療レジメンが行われるべきかどうかを決定するために、ポリペプチド発現分析又はプロトコルの結果を使用してもよい。ポリヌクレオチド分析又はプロトコルの実施態様に関して、特定の治療レジメンが行われるべきかどうかを決定するために、ポリヌクレオチド発現分析又はプロトコルの結果を使用してもよい。
「に基づく」という語句は、本明細書で使用される場合、１つ又は複数のバイオマーカーについての情報が、治療の決定、添付文書に提供される情報又はマーケティング／宣伝指針などを伝えるために使用されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「有害事象」又は「ＡＥ」という用語は、医学的処置又は手順に関連すると考えられても考えられなくてもよい医学的処置又は手順の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状又は疾患を指す。有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ５．０（ＮＩＨ ＣＴＣＡＥ）によって定義される「グレード」によって分類することができる。いくつかの態様では、ＡＥは低グレードＡＥ、例えばグレード１又はグレード２ＡＥである。グレード１には、無症候性又は軽度の症状を有するＡＥが含まれる。グレード２には、中等度で、年齢相応の手段的日常生活動作（例えば、食事の準備、食料品又は衣服の買い物）が制限され、かつ局所的又は非侵襲的介入を示すＡＥが含まれる。他の例では、ＡＥは高グレードＡＥ、例えばグレード３、グレード４、又はグレード５のＡＥである。グレード３には、重篤又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではなく、入院又は長期の入院の必要を示すＡＥが含まれる。グレード４には、生命を脅かす結果をもたらし、緊急の介入を要するＡＥが含まれる。グレード５には、死をもたらし、又は死に関連するＡＥが含まれる。
本明細書で使用される場合、「免疫介在性有害事象」又は「ｉｒＡＥ」という用語は推定される免疫関連病因を有する、ＮＩＨ ＣＴＣＡＥによって分類される有害事象又は「特別な関心のある有害事象」（「ＡＥＳＩ」）を指す。いくつかの態様では、ｉｍＡＥは、免疫チェックポイント阻害剤療法の結果として生じるＡＥＳＩである。いくつかの態様では、ｉｍＡＥは、気道、内分泌系（「内分泌ｉｍＡＥ」）、皮膚（「皮膚科ｉｍＡＥ」若しくは「皮膚ｉｍＡＥ」）、又は胃腸管（「ＧＩ ｉｍＡＥ」）に影響を及ぼす。いくつかの態様では、ｉｍＡＥは肺炎である。
本明細書中で使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫反応の調節を変化させるために少なくとも１つの免疫チェックポイントタンパク質を標的とする治療剤、例えば、免疫反応を下方制御する、阻害する、上方制御する、又は活性化する治療剤を指す。用語「免疫チェックポイント遮断」は、免疫チェックポイント阻害剤を含む治療を指すために使用され得る。免疫チェックポイントタンパク質は、当該技術分野で公知であり、これらには、プログラム細胞死リガンド（ＰＤ－Ｌ１）、ＴＩＧＩＴ、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４ （ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０、及びＡ２ａＲが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、免疫チェックポイントタンパク質は、活性化されたＴ細胞の表面上に発現され得る。本発明の方法に有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る治療剤には、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、２Ｂ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリー受容体、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＬＡＧ－ ３、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、ＣＤ４８、２Ｂ４ （ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＬＡＧ－３、ＢＴＬＡ、ＩＤＯ、ＯＸ４０、及びＡ２ａＲのうちの１つ又は複数を標的とする治療剤が含まれるが、これらに限定されない。免疫チェックポイント阻害剤は、１つ又は複数の標的免疫チェックポイントタンパク質の機能を増強又は抑制する。いくつかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書中に記載されるようなＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、例えば、アテゾリズマブなどである。
ＩＩ．肺がんのための治療及び診断方法並びに組成物
本明細書において提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）のための治療及び診断方法であり、この方法では、患者は、ＮＫ細胞教育の改善に関連するＨＬＡ若しくはＫＩＲ遺伝子又はＨＬＡ／ＫＩＲ対、例えば、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含む患者の遺伝子型に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンについて同定され、それについて選択され、及び／又はそれを投与され得る。例えば、いくつかの例では、本明細書において提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）のための治療及び診断方法であり、この方法では、患者は、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及び／又はＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含む患者の遺伝子型に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンについて同定され、それについて選択され、及び／又はそれを投与され得る。別の例では、本明細書において提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）のための治療及び診断方法であり、この方法では、患者は、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含む患者の遺伝子型に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンについて同定され、それについて選択され、及び／又はそれを投与され得る。理論に束縛されることを望まないが、このような患者は、例えばＮＫ細胞教育の改善により、ＮＫ細胞の活性又は機能が増加している場合がある。したがって、このような患者は、単独又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）との組み合わせによるＮＫ細胞指向性治療剤からも利益を受け得る。
また、本明細書において提供されるのは、がんのための治療及び診断方法であり、この方法では、患者は、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンについて同定され、それについて選択され、及び／又はそれを投与され得る。理論に束縛されることを望まないが、このような患者は、例えばＮＫ細胞教育の改善により、ＮＫ細胞の活性又は機能が増加している場合がある。したがって、このような患者は、単独又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストとの組み合わせによるＮＫ細胞指向性治療剤からも利益を受け得る。
また、例えば、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するＮＫ細胞が、それぞれＨＬＡ－Ｃ１又はＨＬＡ－Ｂｗ４を発現する細胞と接触され得る、ＮＫ細胞教育のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法も提供される。得られたＮＫ細胞は、例えば、養子細胞療法、例えば、ＨＬＡ欠損表現型を有する患者に対する養子細胞療法に使用され得る。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）又は全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）を実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えばＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えばＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
前述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含み得る。
本明細書に記載される例のいずれかでは、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在は、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、次世代配列決定、サンガー配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在が決定される。いくつかの例では、次世代配列決定は、生殖細胞系列全ゲノム配列決定又は生殖細胞系列全エクソーム配列決定を含む。いくつかの例では、ＰＣＲに基づくアッセイは、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）を用いたタイピング、又は配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ＳＳＯ）を含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療に使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストである。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルを、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーに結合する１つ又は複数の抗体又はヌクレオチドプローブと接触させて、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルを決定することと；（ｂ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することとを含む。任意の適切な抗体又はヌクレオチドプローブ、例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野で公知の任意のＮＫ細胞マーカー、例えば、以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個すべて）に結合する抗体又はヌクレオチドプローブを使用してもよい。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
本明細書に記載の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含み得る。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞の浸潤レベルは、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤のレベルは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することによって、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞の数をカウントすることによって、又は例えば免疫蛍光、免疫組織化学、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、若しくは任意の他の適切なアプローチによって、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーの存在若しくはレベルを検出することによって、決定される。任意の適切なＮＫ細胞マーカー又はＮＫ細胞マーカーの組み合わせが使用され得る。いくつかの態様では、ＮＫ細胞マーカーは、共刺激受容体、例えば、ＴＲＡＩＬ、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、２Ｂ４、ＤＮＡＭ－１、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ８０、ＫＩＲ２ＤＳ１、及びＫＩＲ２ＤＳ２である。いくつかの態様では、ＮＫ細胞受容体は共阻害受容体である。いくつかの態様では、共阻害受容体は、ＮＫＧ２Ａ、又はＫＩＲ、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、若しくはＫＩＲ２ＤＬ３である。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個すべて）を含み得る。いくつかの例では、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は２０個全ての遺伝子を含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルは中央値レベルである。いくつかの例では、中央値レベルは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）患者の集団の中央値レベルである。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
前述の例のいずれかを含む本明細書に開示された例のいずれかは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含み得る。任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤、例えば、以下のセクションＶに記載されている任意のＮＫ細胞指向性治療剤が使用され得る。いくつかの例では、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている任意のＮＫ細胞指向性療法が使用され得る。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）である。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）又は全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）を実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することを含む。
本明細書に記載の実施例のいずれにおいても、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在は、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、次世代配列決定、サンガー配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在が決定される。いくつかの例では、次世代配列決定は、生殖細胞系列全ゲノム配列決定又は生殖細胞系列全エクソーム配列決定を含む。いくつかの例では、ＰＣＲに基づくアッセイは、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）を用いたタイピング、又は配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ＳＳＯ）を含む。
本明細書に記載された例のいずれかは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含み得る。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療に使用するためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルを、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーに結合する１つ又は複数の抗体又はヌクレオチドプローブと接触させて、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルを決定することと；（ｂ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することとを含む。
任意の適切な抗体又はヌクレオチドプローブ、例えば、本明細書に記載の又は当該技術分野で公知の任意のＮＫ細胞マーカー、例えば、以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個すべて）に結合する抗体又はヌクレオチドプローブを使用してもよい。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することとを含む。
本明細書に記載された例のいずれかは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含み得る。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞の浸潤レベルは、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤のレベルは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することによって、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞の数をカウントすることによって、又は例えば免疫蛍光、免疫組織化学、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、若しくは任意の他の適切なアプローチによって、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーの存在若しくはレベルを検出することによって、決定される。任意の適切なＮＫ細胞マーカー又はＮＫ細胞マーカーの組み合わせが使用され得る。いくつかの態様では、ＮＫ細胞マーカーは、共刺激受容体、例えば、ＴＲＡＩＬ、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ２７、２Ｂ４、ＤＮＡＭ－１、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ８０、ＫＩＲ２ＤＳ１、及びＫＩＲ２ＤＳ２である。いくつかの態様では、ＮＫ細胞受容体は共阻害受容体である。いくつかの態様では、共阻害受容体は、ＮＫＧ２Ａ、又はＫＩＲ、例えば、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、若しくはＫＩＲ２ＤＬ３である。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個すべて）を含み得る。いくつかの例では、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は２０個全ての遺伝子を含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルは中央値レベルである。いくつかの例では、中央値レベルは、がん、（例えばＮＳＣＬＣ）患者の集団の中央値レベルである。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤、例えば、以下のセクションＶに記載されている任意のＮＫ細胞指向性治療剤が使用され得る。任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤（本明細書に記載される任意のＮＫ細胞指向性治療剤を含む）が使用され得る（例えば、以下のセクションＶを参照）。いくつかの例では、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている任意のＮＫ細胞指向性療法が使用され得る。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。
ＮＫ細胞指向性治療剤が患者に投与される先述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を患者に投与することをさらに含み得る。
また本明細書では、ＮＫ細胞教育のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法も提供される。例えば、このような方法は、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するＮＫ細胞を、ＨＬＡ－Ｃ１又はＨＬＡ－Ｂｗ４を発現する細胞と、例えば、ＮＫ細胞教育に十分な条件下及び時間、接触させることを含み得る。そのような教育されたＮＫ細胞は、例えば、養子細胞療法、例えば、ＨＬＡ欠損表現型を有する患者に対する養子細胞療法に使用され得る。
例えば、本明細書で提供されるのは、ＫＩＲ２ＤＬ３を発現するＮＫ細胞を、例えば、ＮＫ細胞教育に十分な条件下及び時間、ＨＬＡ－Ｃ１を発現する細胞と接触させることを含む、ＮＫ細胞教育のｉｎ ｖｉｔｒｏ 方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＫＩＲ３ＤＬ１を発現するＮＫ細胞を、例えば、ＮＫ細胞教育に十分な条件下及び時間、ＨＬＡ－Ｂｗ４を発現する細胞と接触させることを含む、ＮＫ細胞教育のｉｎ ｖｉｔｒｏ 方法である。
このようなＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を内因的に発現してもよいし、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作されてもよい（例えば、遺伝子編集又は導入（例えば、レンチウイルス導入）を用いて）。任意の適切な操作アプローチが使用され得る。
いくつかの例では、本明細書に記載されているようにｉｎ ｖｉｔｒｏで教育されたＮＫ細胞は、養子細胞療法に使用され得る。例えば、いくつかの例では、本明細書に記載されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏで教育されたＮＫ細胞は、ＨＬＡ欠損表現型を有する患者（例えば、ＮＳＣＬＣ患者）を治療するために使用され得る。いくつかの例では、本明細書に記載されるようにｉｎ ｖｉｔｒｏで教育されたＮＫ細胞は、ゲノムにＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療するために使用され得る。いくつかの例では、患者のゲノムにＨＬＡ－Ｃ１が欠失している。いくつかの例では、患者のゲノムにＨＬＡ－Ｂｗ４が欠失している。いくつかの例では、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３が欠失している。いくつかの例では、患者のゲノムにＫＩＲ３ＤＬ１が欠失している。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が非存在であるか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することとを含む。
任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤（本明細書に記載される任意のＮＫ細胞指向性治療剤を含む）が使用され得る（例えば、以下のセクションＶを参照）。いくつかの例では、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている任意のＮＫ細胞指向性療法が使用され得る。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。
いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞を含む。他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、自家ＮＫ細胞を含む。さらに他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、市販のＮＫ細胞を含む。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。例えば、いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３を発現するように操作される。例えば、他の例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又はＫＩＲ２ＤＬ３若しくはＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作された市販のＮＫ細胞による治療の結果、患者は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者となる。
前述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを、例えば、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療の前、それと同時、又はその後に、患者に投与することをさらに含み得る。
いくつかの例では、利益は全生存期間（ＯＳ）の改善又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善に関する。いくつかの例では、利益はＯＳの改善に関する。いくつかの例では、利益はＰＦＳの改善に関する。いくつかの例では、改善は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含まない治療レジメンによる治療に対するものである。
がんは任意の適切ながんであり得る。例えば、いくつかの例では、がんは、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、腎がん（例えば、腎細胞がん）、又は黒色腫である。
いくつかの例では、がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは非扁平ＮＳＣＬＣである。いくつかの例では、非扁平上皮ＮＳＣＬＣは、局所進行性又は転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの例では、非扁平上皮ＮＳＣＬＣは、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。他の例では、ＮＳＣＬＣは扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの例では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、局所進行性又は転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの例では、扁平上皮ＮＳＣＬＣは、転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
例えば、一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブである。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブである。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
前述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含み得る。
本明細書に記載される例のいずれかでは、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在は、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、次世代配列決定、サンガー配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在が決定される。いくつかの例では、次世代配列決定は、生殖細胞系列全ゲノム配列決定又は生殖細胞系列全エクソーム配列決定を含む。いくつかの例では、ＰＣＲに基づくアッセイは、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）を用いたタイピング、又は配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ＳＳＯ）を含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療に使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルを、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーに結合する１つ又は複数の抗体又はヌクレオチドプローブと接触させて、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルを決定することと；（ｂ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
本明細書に記載の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含み得る。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞の浸潤レベルは、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤のレベルは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することによって、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞の数をカウントすることによって、又は例えば免疫蛍光、免疫組織化学、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、若しくは任意の他の適切なアプローチによって、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーの存在若しくはレベルを検出することによって、決定される。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個すべて）を含み得る。いくつかの例では、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は２０個全ての遺伝子を含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルは中央値レベルである。いくつかの例では、中央値レベルは、ＮＳＣＬＣ患者の集団の中央値レベルである。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る、ＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が非存在であるか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することとを含む。
任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤（本明細書に記載される任意のＮＫ細胞指向性治療剤を含む）が使用され得る（例えば、以下のセクションＶを参照）。いくつかの例では、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている任意のＮＫ細胞指向性療法が使用され得る。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。
いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞を含む。他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、自家ＮＫ細胞を含む。さらに他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、市販のＮＫ細胞を含む。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。例えば、いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３を発現するように操作される。例えば、他の例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又はＫＩＲ２ＤＬ３若しくはＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作された市販のＮＫ細胞による治療の結果、患者は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者となる。
前述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを、例えば、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療の前、それと同時、又はその後に、患者に投与することをさらに含み得る。
いくつかの例では、利益は全生存期間（ＯＳ）の改善又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善に関する。いくつかの例では、利益はＯＳの改善に関する。いくつかの例では、利益はＰＦＳの改善に関する。いくつかの例では、改善は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含まない治療レジメンによる治療に対するものである。
いくつかの例では、がんは腎がんである。いくつかの例では、腎がんはＲＣＣである。いくつかの例では、ＲＣＣは、局所進行性又は転移性ＲＣＣである。
例えば、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
一例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。いくつかの例では、工程（ａ）は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えばＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えばＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えばＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えばＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。いくつかの例では、方法は、患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
前述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含み得る。
本明細書に記載される例のいずれかでは、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在は、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、次世代配列決定、サンガー配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在が決定される。いくつかの例では、次世代配列決定は、生殖細胞系列全ゲノム配列決定又は生殖細胞系列全エクソーム配列決定を含む。いくつかの例では、ＰＣＲに基づくアッセイは、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）を用いたタイピング、又は配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ＳＳＯ）を含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療に使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えばＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルを、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーに結合する１つ又は複数の抗体又はヌクレオチドプローブと接触させて、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルを決定することと；（ｂ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；（ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することとを含む。
本明細書に記載の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含み得る。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞の浸潤レベルは、任意の適切なアプローチを用いて決定することができる。例えば、いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤のレベルは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することによって、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞の数をカウントすることによって、又は例えば免疫蛍光、免疫組織化学、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、若しくは任意の他の適切なアプローチによって、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーの存在若しくはレベルを検出することによって、決定される。
本明細書に記載の例のいずれかでは、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個すべて）を含み得る。いくつかの例では、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーは、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は２０個全ての遺伝子を含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルは中央値レベルである。いくつかの例では、中央値レベルは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）患者の集団の中央値レベルである。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法であって、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む、方法である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）の治療を必要とする患者における腎がん（例えば、ＲＣＣ）を治療する方法における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者を同定する方法であって、この方法は、（ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；（ｂ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が非存在であるか否かを決定することにより、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することとを含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、腎がん（例えば、ＲＣＣ）を有する患者のための治療法を選択するための方法であって、この方法は、（ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；（ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを選択することとを含む。
任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤（本明細書に記載される任意のＮＫ細胞指向性治療剤を含む）が使用され得る（例えば、以下のセクションＶを参照）。いくつかの例では、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている任意のＮＫ細胞指向性療法が使用され得る。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。
いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞を含む。他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、自家ＮＫ細胞を含む。さらに他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、市販のＮＫ細胞を含む。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。例えば、いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３を発現するように操作される。例えば、他の例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。
いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）又はＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー（例えば、１若しくは２コピー）を含む。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又はＫＩＲ２ＤＬ３若しくはＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作された市販のＮＫ細胞による治療の結果、患者は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者となる。
前述の例のいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメンを、例えば、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンによる治療の前、それと同時、又はその後に、患者に投与することをさらに含み得る。
いくつかの例では、利益は全生存期間（ＯＳ）の改善又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善に関する。いくつかの例では、利益はＯＳの改善に関する。いくつかの例では、利益はＰＦＳの改善に関する。いくつかの例では、改善は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療レジメンによる治療に対するものである。
本明細書に記載される例のいずれかでは、患者は化学療法を受けていなくてもよい。
本明細書に記載される例のいずれかでは、治療レジメンは第一選択治療レジメンであってもよい。
任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（本明細書に記載されている任意のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む）が使用され得る（例えば、以下のセクションＶを参照）。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストから選択される。
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、又はＭＤＸ－１１０５である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内又は皮下投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは８４０ｍｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは１２００ｍｇの用量で３週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに静脈内投与される。
他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ又はドスタルリマブである。
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、有効量の１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与される。例えば、いくつかの実施態様では、治療レジメンは、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、アテゾリズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）、ＮＫ細胞指向性療法（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）、又はそれらの組み合わせを含む。
いくつかの例では、治療レジメンは、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセル）をさらに含む。いくつかの例では、タキサンはｎａｂ－パクリタキセルである。いくつかの例では、タキサンはパクリタキセルである。
いくつかの例では、治療レジメンは白金系化学療法剤をさらに含む。いくつかの例では、白金系化学療法剤はカルボプラチンである。
いくつかの例では、治療レジメンは抗血管新生剤をさらに含む。いくつかの例では、抗血管新生剤は抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの例では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブである。
本明細書中に記載される例のいずれかは、追加の治療剤を患者に投与することをさらに含み得る。いくつかの例では、追加の治療剤は、免疫療法剤、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの例では、免疫療法剤は、本明細書に記載される任意のＮＫ細胞指向性剤を含む、ＮＫ細胞指向性剤である。
前述の例のいずれでは、各投薬サイクルは、任意の適切な長さ、例えば、約７日、約１４日、約２１日、約２８日又はそれより長い長さを有し得る。いくつかの例では、各投薬サイクルは約２１日である。
患者は、好ましくはヒトである。
一般的な提案として、ヒトに投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の治療有効量は、１つ又は複数の投与によるかどうかにかかわらず、患者の体重の１ｋｇ当たり約０．０１から約５０ｍｇの範囲であることになる。
いくつかの例示的な実施態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約０．０１から約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに投与される。
一例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、約１００ｍｇ、約２００ ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、又は約１５００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間毎に約１０００ｍｇから約１４００ｍｇの用量（例えば、３週間ごとに約１１００ｍｇから約１３００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇ）で投与され得る。
いくつかの例では、患者は、合計で１～５０用量、例えば、１～５０用量、１～４５用量、１～４０用量、１～３５用量、１～３０用量、１～２５用量、１～２０用量、１～１５用量、１～１０用量、１～５用量、２～５０用量、２～４５用量、２～４０用量、２～３５用量、２～３０用量、２～２５用量、２～２０用量、２～１５用量、２～１０用量、２～５用量、３～５０用量、３～４５用量、３～４０用量、３～３５用量、３～３０用量、３～２５用量、３～２０用量、３～１５用量、３～１０用量、３～５用量、４～５０用量、４～４５用量、４～４０用量、４～３５用量、４～３０用量、４～２５用量、４～２０用量、４～１５用量、４～１０用量、４～５用量、５～５０用量、５～４５用量、５～４０用量、５～３５用量、５～３０用量、５～２５用量、５～２０用量、５～１５用量、５～１０用量、１０～５０用量、１０～４５用量、１０～４０用量、１０～３５用量、１０～３０用量、１０～２５用量、１０～２０用量、１０～１５用量、１５～５０用量、１５～４５用量、１５～４０用量、１５～３５用量、１５～３０用量、１５～２５用量、１５～２０用量、２０～５０用量、２０～４５用量、２０～４０用量、２０～３５用量、２０～３０用量、２０～２５用量、２５～５０用量、２５～４５用量、２５～４０用量、２５～３５用量、２５～３０用量、３０～５０用量、３０～４５用量、３０～４０用量、３０～３５用量、３５～５０用量、３５～４５用量、３５～４０用量、４０～５０用量、４０～４５用量、又は４５～５０用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与される。特定の例では、用量は静脈内投与され得る。
いくつかの例では、アテゾリズマブは、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの例では、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で患者に静脈内投与される。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤（例えば、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）、及び／又はＮＫ細胞指向性療法（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー））は、当該技術分野で公知の任意の適切なやり方で投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤は、逐次的に（異なる日に）又は同時に（同じ日に又は同じ治療サイクル中に）投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の前に投与される。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の後に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤は、同じ日に投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の前に投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法より前に投与され得る。別の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法及び別の薬物（例えば、ベバシズマブ）の両方より前に投与され得る。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の後に投与され得る。さらに他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤と同時に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として別個の組成物中に存在する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として同じ組成物中に存在する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に患者に投与される任意の他の治療剤とは別個の静脈内ラインを介して投与される。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び任意の追加の治療剤は、同じ投与経路によって又は異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの例では、追加の治療剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。
好ましい実施態様において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは静脈内投与される。一例では、アテゾリズマブは６０分かけて静脈内投与され得、最初の注入が耐容されれば、その後の注入は全て３０分かけて送達され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静注又はボーラスとして投与されない。いくつかの例では、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）、及び／又はＮＫ細胞指向性療法（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）は、静脈内投与される。
いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンは、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。いくつかの例では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入として投与され；ｎａｂ－パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で投与される。
いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンはアテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。いくつかの例では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目に２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される。
いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンは、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。いくつかの例では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ベバシズマブは各２１日サイクルの１日目に１５ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目に２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される。
いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンは、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。いくつかの例では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ｎａｂ－パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で投与される。
いくつかの例では、ＮＳＣＬＣは転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンはアテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む。いくつかの例では、アテゾリズマブは、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルは、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンは、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される。
いくつかの例では、腎がんは転移性ＲＣＣであり、治療レジメンはアテゾリズマブ及びベバシズマブを含む。いくつかの例では、アテゾリズマブは、各４２日サイクルの１日目及び２２日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ベバシズマブは、各４２日サイクルの１日目及び２２日目に１５ｍｇ／ｍｋの用量でＩＶ注入として投与される。
また、本明細書で提供されるのは、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又はタキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体）、及び／又はＮＫ細胞指向性療法（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む治療レジメンを、別の抗がん剤又はがん療法と組み合わせて、患者に投与することを含む、患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するための方法である。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の化学療法若しくは化学療法剤（上記の定義を参照）；標的化療法若しくは標的化治療剤；免疫療法若しくは免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体；１つ又は複数の細胞傷害性剤（上記の定義を参照）；又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）、カルボプラチン、シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、コビメチニブ、ベムラフェニブ、又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１抗体であり得る。
例えば、ベバシズマブを伴う又は伴わない化学療法とともに投与する場合、アテゾリズマブは、化学療法及びベバシズマブより前に、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与され得る。別の例では、４～６サイクルの化学療法の完了後、かつベバシズマブが中止される場合、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇ、３週間ごとに１２００ｍｇ、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で投与され得る。別の例では、アテゾリズマブは、８４０ｍｇの用量で投与されてもよく、その後１００ｍｇ／ｍ２のタンパク結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）が投与されてもよく、各２８日サイクルについて、アテゾリズマブは、１日目及び１５日目に投与され、タンパク結合パクリタキセルは、１日目、８日目、及び１５日目に投与される。別の例では、カルボプラチン及びエトポシドとともに投与する場合、アテゾリズマブは、化学療法の前に、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で投与され得る。さらに別の例では、カルボプラチン及びエトポシドの４サイクルの完了後に、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇ、３週間ごとに１２００ｍｇ、又は４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で投与され得る。別の例では、コビメチニブ（ｃｏｂｉｍｅｎｉｔｉｂ）及びベムラフェニブの２８日サイクルの完了後に、アテゾリズマブは２週間ごとに８４０ｍｇの用量で、コビメチニブは６０ｍｇの用量で１日１回（２１日間投薬、７日間休薬）経口的に、ベムラフェニブは７２０ｍｇの用量で１日２回経口的に投与され得る。
いくつかの例では、治療は追加の治療をさらに含み得る。当該技術分野で公知であるか又は本明細書に記載される任意の適切な追加の療法が使用され得る。追加の療法は、放射線療法、外科手術、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、ガンマ線照射、又はこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの例では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を軽減することを意図した薬剤、例えば、抗悪心剤、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又は同等物、例えば１～２ｍｇ／ｋｇ／日の用量）、ホルモン補充薬など）の投与である。
ＩＩＩ．ＰＤ－Ｌ１発現の評価
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載されている使用のための方法及び組成物のいずれかに従って治療された患者において評価され得る。使用のための方法及び組成物は、患者から得られた生物学的サンプル（例えば、腫瘍サンプル）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、患者から得られた生物学的サンプル（例えば、腫瘍サンプル）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、治療の開始前又は治療の開始後に決定されている。ＰＤ－Ｌ１発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許出願公開第２０１８／００３０１３８号及び同第２０１８／００３７６５５号に記載されるように決定され得る。任意の適切な腫瘍サンプル、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍サンプル、保管腫瘍サンプル、新鮮腫瘍サンプル又は凍結腫瘍サンプルが使用され得る。
例えば、ＰＤ－Ｌ１の発現は、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍サンプルのパーセンテージに関して、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、及び／又は検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍サンプル中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定され得る。前述の例のいずれかでは、腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍サンプルのパーセンテージは、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ１４２抗体）を使用するＩＨＣによって評価される、患者から得られた腫瘍サンプルの切片における腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われる腫瘍面積のパーセンテージに関するパーセンテージであり得ることが理解されるべきである。例えば、ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）、ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）、２２Ｃ３（Ｄａｋｏ）、２８－８（Ｄａｋｏ）、Ｅ１Ｌ３Ｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０５９（ＰｒｏＳｃｉ，Ｉｎｃ．）、ｈ５Ｈ１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）及び９Ａ１１を含む任意の適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が使用され得る。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ１４２である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ２６３である。
いくつかの例では、患者から得られる腫瘍サンプルは、腫瘍サンプル中の１％未満の腫瘍細胞において、腫瘍サンプル中の１％以上の腫瘍細胞において、腫瘍サンプル中の１％～５％未満の腫瘍細胞において、腫瘍サンプル中の５％以上の腫瘍細胞において、腫瘍サンプル中の５％～５０％未満の腫瘍細胞において、又は腫瘍サンプル中の５０％以上の腫瘍細胞において、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を有する。
いくつかの例では、患者から得られた腫瘍サンプルは、腫瘍サンプルの１％未満、腫瘍サンプルの１％超、腫瘍サンプルの１％～５％未満、腫瘍サンプルの５％超、腫瘍サンプルの５％～１０％未満、又は腫瘍サンプルの１０％超を含む腫瘍浸潤免疫細胞において検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を有する。
いくつかの例では、腫瘍サンプルは、表１及び／又は表２にそれぞれ示される診断評定のための基準に従って、腫瘍浸潤免疫細胞及び／又は腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性についてスコア化され得る。
表１．腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）ＩＨＣ診断基準
Figure 2024516230000003
表２．腫瘍細胞（ＴＣ）ＩＨＣ診断基準
Figure 2024516230000004
ＩＶ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれ得る。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストが使用され得る。
Ａ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０、又はＡＢＳＫ０４１）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び／又は国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が本明細書において企図され、記載されている。本明細書の例のいずれかでは、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されているようなヒトＰＤ－Ｌ１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト化抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が挙げられる。本発明の方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそれらを作製する方法の例は、国際特許出願公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３配列と、
（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列と
を含む。
一実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、
（ｂ）アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ （配列番号１０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）と
を含む。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号９の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列若しくは配列番号９の配列を含むＶＨ、（ｂ）配列番号１０の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列若しくは配列番号１０の配列を含むＶＬ、又は（ｃ）（ａ）におけるようなＶＨ及び（ｂ）におけるようなＶＬを含む。
一実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）と、
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）と
を含む。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４はヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば非結合性立体部分を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部分又はリンカーを含む。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９，２０５，１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号又は国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体由来の、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。なおさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
Ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。
いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示の方法及び使用において利用され得る。本明細書の例のいずれかでは、ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）は、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ランブロリズマブ、ＳＣＨ－９００４７５及びＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；アストラゼネカ）である。ＭＥＤＩ－０６８０はヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；ノバルティス）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１はヒト化抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（ファイザー）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８ （エニュメラル・バイオメディカル・ホールディングス）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することなくＰＤ－１機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（エニュメラル・バイオメディカル・ホールディングス）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号、及び国際公開第２０１４／１９４３０２に記載されている、抗ＰＤ－１抗体由来の、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。なおさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－１抗体は、非グリコシル化されている。
Ｃ．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーはＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。本明細書の例のいずれかでは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ２又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト抗体である。なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。なおさらなる特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、非グリコシル化されている。
Ｖ．ＮＫ細胞指向性療法
本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンを患者に投与することを含む、患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するための方法である。使用のための関連組成物（例えば、医薬組成物）、キット、及び製品品も提供される。本明細書に記載される方法、使用のための組成物、キット、又は製造品のいずれも、以下に記載される薬剤のいずれかを含み得るか、又は関与し得る。
任意の適切なＮＫ細胞指向性治療剤を使用され得る。いくつかの例では、Ｈｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２９（９）：３４９９－３５１０， ２０１９に記載されている任意のＮＫ細胞指向性療法が使用され得る。一例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞、サイトカイン療法、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、若しくは四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニスト、又は腫瘍溶解性ウイルスを含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、養子細胞移入（例えば、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－ＮＫ細胞による）を含む。
いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、市販のＮＫ細胞、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、同種ＮＫ細胞を含む。他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、自家ＮＫ細胞を含む。さらに他の例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、市販のＮＫ細胞を含む。
使用され得る例示的なＮＫ細胞には、限定されるものではないが、Ｆａｔｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによる、ＦＴ５００（クローン性マスターｉＰＳＣ株由来の普遍的な市販のＮＫ細胞がん免疫療法；例えば、Ｃｉｃｈｏｃｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓ． Ｍｅｄ． １２（５６８）：ｅａａｚ５６１８， ２０２０を参照）、ＦＴ５１６（高親和性１５８Ｖ、非切断性ＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）Ｆｃ受容体を発現するように操作されたクローン性マスターｉＰＳＣ株由来の普遍的な市販のＮＫ細胞がん免疫療法、これは、その下方制御を防ぎ、腫瘍標的抗体への結合を増強するように修飾されている；例えば、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １３５（６）：３９９－４１０、２０２０）、ＦＴ５３６（４つの機能的修飾：ＭＩＣＡ及びＭＩＣＢのα３ドメインを標的とするＣＡＲ；ＡＤＣＣを増強する高親和性１５８Ｖ、非切断性ＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）Ｆｃ受容体；ＮＫ細胞活性の増強を促進するＩＬ－１５受容体融合体（ＩＬ－１５ＲＦ）；並びにＮＫ細胞の代謝適性、持続性、及び抗腫瘍機能を増強するＣＤ３８発現の除去を含む、クローン性マスター操作ｉＰＳＣ株由来の普遍的な市販のＮＫ細胞がん免疫療法；例えば、ｄｅ Ａｎｄｒａｄｅ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｓ． ８：７６９－８０， ２０２０を参照）、ＦＴ５９６（３つの抗腫瘍機能様式：Ｂ細胞抗原ＣＤ１９を標的とするＣＡＲ；その下方制御を防ぐとともに腫瘍標的抗体への結合を増強するように修飾された、高親和性１５８Ｖ、非切断性ＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）Ｆｃ受容体；及びＮＫ細胞活性の増強を促進するＩＬ－１５受容体融合体（ＩＬ－１５ＲＦ）で操作されたクローン性マスターｉＰＳＣ株由来の普遍的な市販のＮＫ細胞がん免疫療法；例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３８２：５４５－５３， ２０２０を参照）、ＦＴ５３８（３つの機能的修飾：ＡＤＣＣを増強するように修飾された、高親和性１５８Ｖ、非切断性ＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）Ｆｃ受容体；ＮＫ細胞活性の増強を促進するＩＬ－１５受容体融合対（ＩＬ－１５ＲＦ）；及びＮＫ細胞のフラトリシドの可能性を緩和するためのＣＤ３８発現の除去を組み込むクローン性マスターｉＰＳＣ株由来の普遍的な市販のＮＫ細胞がん免疫療法）、ＦＴ５７３（４つの機能的修飾：Ｂ７Ｈ３を標的とするＣＡＲ；ＡＤＣＣを増強する高親和性１５８Ｖ、非切断性ＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）Ｆｃ受容体；ＮＫ細胞活性の増強を促進するＩＬ－１５受容体融合体（ＩＬ－１５ＲＦ）；並びにＮＫ細胞の代謝適性、持続性及び抗腫瘍機能を増強するＣＤ３８発現の除去）を組み込むクローン性マスター操作ｉＰＳＣ株由来の普遍な市販のＮＫ細胞がん免疫療法）、並びにＦＴ５７６（４つの機能的修飾：ＢＣＭＡを標的とするＣＡＲ；ＡＤＣＣを増強するように修飾された高親和性１５８Ｖ、非切断性ＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）Ｆｃ受容体、ＮＫ細胞活性の増強を促進するＩＬ－１５受容体融合対（ＩＬ－１５ＲＦ）、及びＮＫ細胞のフラトリシドの可能性を緩和するＣＤ３８発現の除去を組み込む、クローン性マスターｉＰＳＣ株由来の普遍的な市販のＮＫ細胞がん免疫療法）が含まれる。
いくつかの例では、ＮＫ細胞（例えば、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞）は、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。例えば、いくつかの例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ２ＤＬ３を発現するように操作される。例えば、他の例では、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞は、ＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作される。ＮＫ細胞（例えば、同種ＮＫ細胞、自家ＮＫ細胞、又は市販のＮＫ細胞）は、遺伝子編集又は導入（例えば、レンチウイルス導入）を含む任意の適切なアプローチを用いて、ＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１を発現するように操作され得る。
いくつかの例では、同種ＮＫ細胞は、細胞株、例えばＮＫ９２又はＫｙＨＧ１に由来する。他の例では、同種ＮＫ細胞は、臍帯血又はｉＰＳＣ由来であってもよい。
いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療薬は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ－ＮＫ；ＮＡＲ－Ｔとも呼ばれる）で形質導入されたナチュラルキラー細胞である。いくつかの態様では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、腫瘍抗原（例えば、表３の腫瘍抗原）と結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又はその断片；Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）又はその断片）、膜貫通ドメイン、並びに１つ又は複数の細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、一次シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ζ）及び／又は共刺激シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ２８、４－１ＢＢ）（国際公開第２０１７１１４４９７号；Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，９（９）， ２０１７）を含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、細胞傷害性を活性化するように作用し得る。
いくつかの例では、ＣＡＲはＮＫ細胞の集団に導入される。ＮＫ細胞の集団は、例えば、国際公開第２０１７／１１７１１２号に記載されているように、フロースルーモジュールの使用によって、ＣＡＲのために調製され得る。ＮＫ細胞は、自己、例えば患者に由来するもの、又は同種、例えばドナーに由来するものであり得る。いくつかの態様では、ＣＡＲ－ＮＫ細胞は、静脈内又は腫瘍内で患者に導入される。
表３：例示的な腫瘍抗原
Figure 2024516230000005
Figure 2024516230000006
Figure 2024516230000007
Figure 2024516230000008
Figure 2024516230000009
いくつかの例では、ＮＫ細胞指向性治療剤は、ＮＫ細胞エンゲージャー（例えば、二重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）、三重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）、又は四重特異性キラー細胞エンゲージャー（ＴｅｔｒａＫＥ））である。いくつかの例では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫ細胞（例えば、ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭファミリータンパク質、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、若しくはＮＫｐ４６）の表面上の１つ又は複数の標的（例えば、タンパク質、例えば、受容体）及び腫瘍細胞（例えば、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＥＧＦＲ、ＢＣＭＡを含む腫瘍抗原、又は表３に記載される任意の腫瘍抗原）の表面上の１つ又は複数の標的（例えば、タンパク質、例えば、受容体）に結合する。例示的なＮＫ細胞エンゲージャーは、例えば、国際公開第２０１９／１９８０５１号；Ｒｅｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， ｍＡｂｓ， ６（３）：７２７－７３８； ２０１４；米国特許第７１２９３３０号Ｂ１；米国特許第９０３５０２６号Ｂ２；国際公開第０１１１０５９号Ａ１；Ｔｒｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ３４（１５ ｓｕｐｐｌ）， ２０１６；及びＥｌｌｗａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ， ３（Ｓｕｐｐｌ ２）： ２１９， ２０１５に記載されている。いくつかの実施態様では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ナノ粒子ベースのＮＫ細胞エンゲージャー、例えば、ナノ粒子ベースの三重特異的ＮＫ細胞エンゲージャー（ナノＴｒｉＮＫＥ）である；例えば、Ａｕ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ６（２７）：ｅａｂａ８５６４， ２０２０を参照のこと。例示的なＮＫ細胞エンゲージャーには、例えば、ＩＰＨ６１０１（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。
ＮＫ細胞エンゲージャーは、多重特異性、例えば、二重特異性、三重特異性、又は四重特異性であってもよい。
ＮＫ細胞エンゲージャーは、特定の標的に対して多価、例えば、２価、３価、４価、５価、又は６価であってもよい。
いくつかの例では、ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫ細胞上のエピトープに結合する第１の標的化ドメインと、異なる標的、例えば腫瘍抗原に結合する第２の標的化ドメインとを含む、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーである。いくつかの態様では、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１６ａに結合する第１の標的化ドメインと、ＮＫ細胞の表面上に発現するタンパク質と、腫瘍マーカーＣＤ３０に結合する第２の標的化ドメインとを含む。いくつかの態様では、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＣＤ１６ａに結合する第１の標的化ドメインと、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）又はＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する第２の標的化ドメインとを含む。いくつかの態様では、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャーは、ＮＫｐ４６に結合する第１の標的化ドメインと、腫瘍抗原、例えば表３に列挙する腫瘍抗原に結合する第２の標的化ドメインとを含む。
いくつかの例では、参照によりその全体が本明細書に援用される国際公開第２０１９／１９８０５１号に記載される任意のＮＫ細胞エンゲージャーが使用され得る。
任意の適切なＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニストが使用され得る。ＮＫ細胞チェックポイント受容体アンタゴニストの例示的な非限定的例には、例えば、ＫＩＲアンタゴニスト（例えば、ＫＩＲ２ＤＬ１－３及びＫＩＲ２ＤＳ１－２を標的とする、リルマブ（ＩＰＨ２１０２）などの抗ＫＩＲ抗体）、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａアンタゴニスト（例えば、抗ＣＤ９４抗体又はタンパク質発現ブロッカー（ＰＥＢＬ）又は抗ＮＫＧ２Ａ抗体（例えば、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１）又はＰＥＢＬ）、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ３抗体）、又はＴＩＭ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体）が含まれる。
任意の適切なサイトカイン療法が使用され得る。例えば、サイトカイン療法は、１型インターフェロン、ＴＬＲアゴニスト、又はｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－１５、それらの組み合わせ、又はそれらのバリアント（例えば、操作されたＩＬ－２サイトカイン「ｓｕｐｅｒ－２」又は操作されたＩＬ－１５サイトカインＡＬＴ－８０３）を含み得る。
任意の適切な腫瘍溶解性ウイルス、例えば、上掲のＨｏｄｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．に記載されている任意の腫瘍溶解性ウイルスが使用され得る。
ＶＩＩ．医薬組成物及び製剤
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、薬学的に許容される担体を任意に含む医薬組成物及び製剤も本明細書において提供される。本開示はまた、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）、並びに任意選択的に薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物と製剤とを提供する。
本明細書に記載の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト）を１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）を参照）と混合することにより、例えば、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され得る。
例示的なアテゾリズマブ製剤は、氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート２０及びスクロースを含み、ｐＨは５．８である。例えば、アテゾリズマブは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（６２ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）、及びスクロース（８２１．６ｍｇ）中に製剤化された１２００ｍｇのアテゾリズマブを含有する２０ｍＬバイアル中で提供されてもよく、ｐＨは５．８である。別の例では、アテゾリズマブは、氷酢酸（１１．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（４３．４ｍｇ）、ポリソルベート２０（５．６ｍｇ）、及びスクロース（５７５．１ｍｇ）中に製剤化された８４０ｍｇのアテゾリズマブを含有する１４ｍＬバイアルで提供されてもよく、ｐＨは５．８である。
ＶＩＩＩ．製造品又はキット
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又はタキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む製造品又はキットである。いくつかの例では、製造品又はキットは、患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するため又はその進行を遅延させるためにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、患者におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を含む。本明細書に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又はタキサン、白金系化学療法剤、抗血管新生剤、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤のいずれかは、製造品又はキットに含められ得る。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を含む製造品又はキットである。いくつかの例では、製造品又はキットは、患者におけるがん（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療するため又はその進行を遅延させるためにＮＫ細胞指向性治療剤を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤（例えば、タキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル若しくはパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブなどの抗体）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー））は、同じ容器又は別個の容器内にある。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン等）、又は金属合金（ステンレス鋼若しくはハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの例では、製造品は、１つ又は複数の別の薬剤（例えば、さらなる化学療法剤又は抗新生物剤）をさらに含む。１つ又は複数の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。
製造品又はキットのいずれかは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又はタキサン（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセル）、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン）、抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ）、及び／又はＮＫ細胞指向性治療剤（例えば、ＮＫ細胞エンゲージャー）を、本明細書に記載される方法のいずれか、例えば、上記セクションＩＩに記載される方法のいずれかに従って患者に投与する投与するための指示を含み得る。
別の例では、本明細書で提供されるのは、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品である。いくつかの例では、患者のゲノムは、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品である。
本明細書で提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品である。
別の例では、本明細書で提供されるのは、ＮＫ細胞指向性治療剤と、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＮＫ細胞指向性治療剤を投与するための指示書とを含む製造品である。
実施例１．免疫チェックポイント遮断で治療された非小細胞肺がん患者において、ＮＫ細胞教育とＮＫ細胞浸潤に関与する免疫遺伝学的な変異が転帰と関連している
ａ．序論
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、抗腫瘍免疫応答に重要な役割を果たしている。腫瘍におけるＮＫ細胞の存在量、ＮＫ細胞を標的とする多様な腫瘍免疫回避戦略、及び異なる組織型にわたるＮＫ細胞サブセットの分布の差異とともに、患者のゲノムの免疫遺伝学的組成がＮＫ細胞の有効性の重要な決定因子であると考えられている。
特に、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）及びキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）遺伝子の遺伝子変異は、ＮＫ細胞の教育及び機能に影響を与える。ＮＫ細胞の教育は、機能的成熟及び自己寛容を達成するためのダイナミックなプロセスであり、良好なＮＫ細胞の教育は、「自己喪失」表現型に対するより強い応答をもたらす。抑制性ＫＩＲタンパク質及びＨＬＡタンパク質の対立遺伝子特異的相互作用がＮＫ細胞の教育に寄与している（Ｐｅｎｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １０： Ａｒｔｉｃｌｅ １１７９， ２０１９）。Ｂｗ４／Ｂｗ４ドナーのＫＩＲ３ＤＬ１＋ＮＫ細胞は、ＭＨＣ欠損腫瘍に対する反応性（ＩＦＮｙ産生）の増加を示すことが示されている（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， １０５（８）： ３０５３－３０５８， ２００８）。ＫＩＲ２ＤＬ３及びＫＩＲ３ＤＬ１は主にＫＩＲ Ａハプロタイプ上に発現し、一般に病原体に対する反応性の向上と関連している（Ｊａｍｉｌ ａｎｄ Ｋｈａｋｏｏ，Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ， ２０１１： Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ２９８３４８， ２０１１）。
ｂ．方法
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）における３つのアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１）臨床試験（ＩＭｐｏｗｅｒ１３０、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１、ＩＭｐｏｗｅｒ１５０）の患者１，３９５人の全生殖細胞系列配列決定データを用いて、ＨＬＡ対立遺伝子変異及びＫＩＲ遺伝子の存在を推定した。ＩＭｐｏｗｅｒ１３０（ＮＣＴ０２３６７７８１）では、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣにおける、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む治療レジメンの安全性及び有効性を、アテゾリズマブを含まない対照治療と比較して検討した。ＩＭｐｏｗｅｒ１３１試験（ＮＣＴ０２３６７７９４）では、転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣにおける、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む治療レジメン、又はアテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む治療レジメンの安全性及び有効性を、アテゾリズマブを含まない対照治療と比較して検討した。ＩＭｐｏｗｅｒ１５０試験（ＮＣＴ０２３６７７９４）では、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣにおける、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む治療レジメン、又はアテゾリズマブ、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む治療レジメンの安全性及び有効性を、アテゾリズマブを含まない対照治療と比較して検討した。生殖細胞系列遺伝子解析に含められたアテゾリズマブ（アテゾ）群と対照群の患者数を表４に示す。
表４．生殖細胞系列遺伝学的解析のための患者集団
Figure 2024516230000010
ＨＬＡ対立遺伝子は、ソフトウェアＨＬＡ－ＨＤ（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．， ３８（７）：７８８－７９７， ２０１７）を用いて、生殖細胞系列全ゲノム配列決定データ（３０倍カバレッジ）から計算により推定した。ＨＬＡ対立遺伝子は、例えば、Ｔｈｅ ＩＰＤ ａｎｄ ＩＭＧＴ／ＨＬＡ ｄａｔａｂａｓｅ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ４３： Ｄ４２３－４３１， ２０１５）に記載されている。
ＫＩＲ遺伝の存在は、ソフトウェアＫＰＩ（Ｒｏｅ ｅｔ ａｌ． Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １１： ５８３０１３， ２０２０）を用いて、生殖細胞系列全ゲノム配列決定データ（３０倍カバレッジ）から計算により推定した。ＫＩＲ遺伝子はコピー数にばらつきがあり、個体は、０本、１本、又はその両方の染色体でそれらを保有し得る。使用されたソフトウェア法は、個人の特定のＫＩＲ遺伝子の有無（０対１／２）を識別した。
関連解析は初めに研究レベルで行われた。Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、遺伝子型又は遺伝子スコア（高／低定義の中央値分割）と全生存期間又は無増悪生存期間との関連を検討した。
メタアナリシス（例えば、推定値及びその標準誤差に基づく固定効果メタアナリシス及びランダム効果メタアナリシス）には、Ｒのメタパッケージのメタゲノム機能（ｍｅｔａｇｅｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を使用した。プーリングには逆分散法を用いた。
以下のセクションｃ－ｆで詳述するように、結果は、抗ＰＤ－Ｌ１がん免疫療法に対する患者の応答には、ＮＫ細胞遺伝子型とＮＫ細胞浸潤の程度がどちらも重要な役割を果たすことを示した。
ｃ．ＨＬＡ－ＫＩＲ相互作用はＮＳＣＬＣにおけるアテゾリズマブ治療の転帰と関連する
ＫＩＲ２ＤＬ３とそのリガンドであるＨＬＡ－Ｃ１の両方を少なくとも１コピー保有するアテゾリズマブで治療された患者は、このＮＫ細胞教育相互作用のない患者と比較して、全生存期間（ＯＳ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）が長かった（Ｎ＝９５５、ＨＲ＝０．７１、ｐ＝０．０００２）（図１Ａ及び１Ｂ）。試験の対照群では関連性は観察されなかった。
同様に、ＫＩＲ３ＤＬ１とそのリガンドであるＨＬＡ－Ｂｗ４の両方を少なくとも１コピー保有するアテゾリズマブで治療された患者は、この相互作用のない患者と比較してＯＳとＰＦＳが長かった（ＨＲ＝０．８４、ｐ＝０．０４）（図２Ａ及び２Ｂ）。試験の化学療法対照群（Ｎ＝４４０）では有意な関連は見られなかった。
ｄ．ＨＬＡ－Ｃ１のキャリア状態はアテゾリズマブ治療の転帰と関連する
ＫＩＲ相互作用に従って定義されたＨＬＡリガンド群（ＨＬＡ－Ｃ１のキャリア状態及びＨＬＡ－Ｂｗ４のキャリア状態）も同様に、患者のＫＩＲ遺伝子型を考慮することなく、アテゾリズマブで治療された患者の転帰（ＰＦＳ及びＯＳ）と関連することが判明した（図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、及び４Ｂ）。
さらに、ＨＬＡ－Ｃ１のキャリア状態は、最近発表された黒色腫及びＮＳＣＬＣ患者のデータセットの解析において、免疫チェックポイント遮断による治療の転帰に有益であることが判明した（Ｎ＝１，５５、ＨＲ＝０．７４、ｐ＝０．０１、Ｃｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３５９（６３７５）： ５８２－５８７， ２０１８による）（図５Ａ及び５Ｂ）。
ｅ．ＮＫ細胞浸潤は、アテゾリズマブ治療の転帰と関連する
ＲＮＡ配列データ（ＮＫ ｃｅｌｌ ｓｃｏｒｅ； Ｃｕｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ７（７）： １１６２－１１７４， ２０１９）から得られた遺伝子シグネチャーを使用すると、アテゾリズマブで治療された患者における高い（中央値を超える）ＮＫ細胞浸潤は、ＯＳ延長と関連していることが判明した（Ｎ＝６１９、ＨＲ＝０．７５、ｐ＝０．０１）（図６Ａ）。遺伝子シグネチャーは、２０の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２を含んでいた。遺伝子シグネチャーは、Ｃｕｒｓｏｎｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ７（７）： １１６２－１１７４， ２０１９に記載されているように測定された。関連解析は、上記の実施例１ｂに記載されているように実施した。ここでも、対照群（Ｎ＝２８８）では有意な関連は見られなかった（図６Ｂ）。
注目すべきは、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の浸潤が相関していることである（図７Ａ及び７Ｂ）。
ＮＫスコアＲＮＡｓｅｑ解析に含められたアテゾリズマブ群と対照群の患者数を表５に示す。
表５．ＲＮＡｓｅｑ解析のための患者集団
Figure 2024516230000011
実施例２．免疫チェックポイント遮断で治療された腎がん患者における、ＮＫ細胞教育及びＮＫ細胞浸潤に関与する免疫遺伝学的な変異と転帰の評価
ａ．方法
実施例１に記載されているようにアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１）臨床試験ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１による全生殖細胞系列配列決定データを用いて、ＨＬＡ対立遺伝子変異及びＫＩＲ遺伝子の存在を推定した。ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１試験（ＮＣＴ０２４２０８２１）では、手術不能、局所進行性又は転移性の腎細胞癌患者において、スニチニブを含む対照治療と比較した、アテゾリズマブ及びベバシズマブを含む治療レジメンの安全性及び有効性を検討した。
ＮＫ細胞シグネチャー解析には、ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０のデータも含まれた。ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０試験（ＮＣＴ０１９８４２４２）では、手術不能、局所進行性又は転移性の腎細胞癌患者において、スニチニブを含む対照治療と比較した、アテゾリズマブ及びベバシズマブを含む治療レジメンの安全性及び有効性を検討した。
ｂ．ＨＬＡ－ＫＩＲ相互作用とＲＣＣにおけるアテゾリズマブ治療の転帰との間の関連
ＫＩＲ２ＤＬ３とそのリガンドであるＨＬＡ－Ｃ１の両方を少なくとも１コピー保有するアテゾリズマブで治療された患者のＯＳ及びＰＦＳのハザード比を、このＮＫ細胞教育相互作用のない患者と比較して図８Ａ及び８Ｂに示す。
ＫＩＲ３ＤＬ１とそのリガンドであるＨＬＡ－Ｂｗ４の両方を少なくとも１コピー保有するアテゾリズマブで治療された患者のＯＳとＰＦＳのハザード比を、このＮＫ細胞教育相互作用のない患者と比較して図９Ａ及び９Ｂに示す。
ｃ．ＨＬＡ－Ｃ１又はＨＬＡ－Ｂｗ４のキャリア状態とＲＣＣにおけるアテゾリズマブ治療の転帰との間の関連
ＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを保有するアテゾリズマブで治療された患者のＯＳとＰＦＳのハザード比を図１０Ａと１０Ｂに示す。
ＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを保有するアテゾリズマブで治療された患者のＯＳとＰＦＳのハザード比を、図１１Ａ及び１１Ｂに示す。
ｄ．ＮＫ細胞浸潤とＲＣＣにおけるアテゾリズマブ治療の転帰との間の関連
実施例１に記載されているように決定された、ＮＫ細胞浸潤スコアが高い（中央値を超える）アテゾリズマブで治療された患者のＯＳとＰＦＳのハザード比を図１２Ａ及び１２Ｂに示す。
ＣＤ８Ａ発現レベルが高い（中央値を超える）アテゾリズマブで治療された患者のＯＳとＰＦＳのハザード比を図１３Ａ及び１３Ｂに示す。
ｅ．結論
ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１臨床試験においてアテゾリズマブで治療されたＲＣＣ患者の奏効が、ＮＳＣＬＣについて実施例１に記載されているＨＬＡ－ＫＩＲ遺伝子型及びＮＫ細胞浸潤の程度に関して改善する傾向が観察された。ＲＣＣに対する効果推定値は、実施例１に記載されているＮＳＣＬＣ試験と同様の範囲であった。
実施例３．免疫チェックポイント遮断で治療された非小細胞肺がん患者において、ＮＫ細胞教育とＮＫ細胞浸潤に関与する免疫遺伝学的な変異が転帰と関連している
免疫介在性有害事象（ｉｍＡＥ）は免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）で治療された患者によく発生し、肺炎は抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体で治療された患者の３～５％に発生することが知られている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｎｃｅｒ， １１： １９１－１９７， ２０２０）。ほとんどの症例はグレード１又は２の事象であり、免疫抑制で治療可能であるが、高グレードの事象は患者の少数派で発生し、致死的となることもある（Ｎａｉｄｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ３５： ７０９－７１７， ２０１６）。全ゲノム配列決定データが入手可能なＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（ＧＮＥ社）の９つの臨床試験における１７６１人のアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１）で治療された患者のうち、７２人（４．１％）が肺炎を発症した（表６）。試験には、ＩＭｍｏｔｉｏｎ１５１（ＷＯ２９６３７）、ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０（ＷＯ２９５２２）、ＩＭｐｏｗｅｒ１１０（ＧＯ２９４３１）、ＩＭｐｏｗｅｒ１３０（ＧＯ２９５３７）、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１（ＧＯ２９４３７）、ＩＭｐｏｗｅｒ１３２（ＧＯ２９４３８）、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３ （ＧＯ３００８１）、ＩＭｐｏｗｅｒ１５０（ＧＯ２９４３６）、及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１（ＧＯ２９２９４）が含まれた。これらの研究は、腎細胞癌（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、非扁平上皮又は扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、及び尿路上皮膀胱がんを有する患者が含まれた。
表６．調査対象コホート
Figure 2024516230000012
ＧＮＥは Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；ＰＩＣＩはＰａｒｋｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ＰＭＣはＰｅｔｅｒ ＭａｃＣａｌｌｕｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｒｅ。
ＨＬＡ遺伝子型はＨＬＡ－ＨＤ（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ， ３８： ７８８－７９７， ２０１７）を用いて推定し、キャリアの頻度が＞２％の８７の対立遺伝子を含む関連研究を実施した。共通のハプロタイプの一部である２つのＨＬＡクラスＩＩ対立遺伝子は、多重検査調整後、肺炎リスクと有意な関連を示し （ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１５：０１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１＊０１：０２）、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１５：０１が最も強い関連を示した（ｐ＝０．０００２、オッズ比（ＯＲ）＝２．５１）。対照群（Ｎ＝１１９２）では関連性は観察されなかった。これらの結果を確認し、この関連性が異なるクラスのＩＣＩに一般化できるかどうかをテストするために、イルミナのゲノムワイドＳＮＰアレイ（ＧＳＡ ｖ３） を使用して２つの追加コホートの遺伝子型を特定し、その後ＨＩＢＡＧを使用してＨＬＡ補完を行った（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ： １４： １９２－２００， ２０１４）：コホートは、（１）Ｐａｒｋｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（ＰＩＣＩ）のＡＥＲＯＳＭＩＴＨ試験に関するパイロット研究から、肺炎を有するＩＣＩ治療がん患者２０人と肺炎を有しない対応対照２０人、及び（２）Ｐｅｔｅｒ ＭａｃＣａｌｌｕｍ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｒｅ（ＰＭＣ）の肺炎を有するＩＣＩ治療黒色腫患者１５人と肺炎を有しない黒色腫患者１４９人であった（表６）。ＰＩＣＩパイロットコホートでは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１＊１５：０１は 同程度のオッズ比（ＯＲ）（ｐ＝０．２６、ＯＲ＝２．７５）にもかかわらず統計学的有意差には達しなかったが、ＰＭＣコホートではこの対立遺伝子は肺炎リスクと有意に関連していた（ｐ＝０．０３、ＯＲ＝３．９２）。３つのコホートにわたるメタアナリシスの結果、１．２×１０－５（ＯＲ＝２．６７、図１４）という非常に有意なｐ値が得られ、この関連はＩＣＩ間で一般化可能であることが示唆された。重要なことは、同じクラスＩＩハプロタイプが、線維化表現型を含む多様な肺炎症表現型と関連することが以前に示されたことである（Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ８： ５９９， ２０１７； Ｆｉｎｇｅｒｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， ＢＭＣ Ｇｅｎｅｔ．， １７： ７４， ２０１６； Ｖｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ６６： ８２６－８３５， ２００５； Ｆｕｒｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ７： ｅ３３１３３， ２０１２）。
まとめると、これらの結果から、ＨＬＡクラスＩＩの対立遺伝子変異がＩＣＩ関連肺炎の潜在的危険因子であることが証明された。
実施例４．ＨＬＡクラスＩＩのヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）はアテゾリズマブ治療による不良転帰と関連する
本実施例で示された解析では、ＨＬＡクラスＩの消失ではなく、ＨＬＡクラスＩＩの消失がアテゾリズマブ治療の不良転帰と関連することが示された。
ＨＬＡ発現の非存在又は減少は、遺伝的若しくはエピジェネティックな修飾、又は間接的な調節によるものである場合があり、抗腫瘍免疫応答を回避するための腫瘍進化の軌跡の結果である場合がある。ＭＨＣと複合体化した抗原ペプチドへのＴＣＲの結合によってもたらされる抗原特異的シグナルは、「シグナル１」とも呼ばれる。がん免疫学における治療アプローチの大部分は、機能的抗原提示に依存しているため、ＨＬＡ発現の消失又は下方制御は、腫瘍にとって強力な免疫回避戦略となり得る。原理的には、ＨＬＡの消失又は下方制御は、ＮＫ細胞によって相殺されるはずであるが、これは、異なる組織型にわたるＮＫ細胞サブセットの分布の違い、腫瘍におけるＮＫ細胞の存在量、ＮＫ細胞の有効性を調節する腫瘍免疫回避戦略、及び患者の腫瘍の免疫ゲノムの構成に影響される場合がある。
ＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩのＬＯＨは、患者がアテゾリズマブを投与された臨床試験の腫瘍全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）データから計算により推定した。含められた試験は、ＩＭｐｏｗｅｒ１３１（ＧＯ２９４３７）、ＩＭｐｏｗｅｒ１３３（ＧＯ３００８１）、ＩＭｐｏｗｅｒ１５０（ＧＯ２９４３６）、ＰＯＰＬＡＲ（ＮＣＴ０１９０３９９３）、及びＩＭｍｏｔｉｏｎ１５０（ＮＣＴ０１９８４２４２）であり、これらの研究はＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、又はｍＲＣＣを有する患者を含んでいた。
ＨＬＡクラスＩ ＬＯＨは転帰と関連しなかった。ＬＯＨを有するアテゾリズマブ治療患者は、ＬＯＨを有しない患者に比べて全生存期間（ＯＳ）の悪化は示さなかった（図１５）。完全なクラスＩハプロタイプを消失した患者についても同様の結果が得られた。適応症、臨床試験、患者数、及びＬＯＨを有する患者の割合の要約を表７に示す。試験の対照群では有意な関連性は観察されなかった。
表７．臨床試験におけるＬＯＨの割合
Figure 2024516230000013
さらに、腫瘍の変異負荷（ＴＭＢ）は、クラスＩ ＬＯＨが転帰に及ぼす影響を修正しなかった（図１６）。肺がんでは、低ＴＭＢ設定と高ＴＭＢ設定におけるＬＯＨの影響の差は観察されなかった。中程度のＴＭＢではＬＯＨの頻度は高くなかった。しかし、クラスＩ ＬＯＨはＣＤ８Ａの発現低下と関連していた（図１７）。理論に縛られることを望まないが、これらのデータは、ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤が減少する選択的プロセスを反映していることを示している可能性がある。
予期せぬことに、ＨＬＡクラスＩＩの消失は転帰と関連していた。特に、ＨＬＡクラスＩＩ遺伝子のＬＯＨの必要性は、メタ解析においてＯＳ短縮との関連を示した（図１８）。理論に縛られることを望まないが、このことは、最適な抗腫瘍応答にはＨＬＡクラスＩ及びクラスＩＩの両方の新抗原を発現する腫瘍細胞が必要であることを示唆する知見と一致し得る。
その他の実施態様
前述の発明は明確な理解のために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (113)

  1. ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法。
  2. 患者のゲノムが、ＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法。
  4. ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法。
  5. 患者のゲノムが、ＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法。
  7. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、方法。
  8. 工程（ａ）が、患者のゲノムがＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、方法。
  10. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、方法。
  11. 工程（ａ）が、患者のゲノムがＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  12. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、方法。
  13. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む、方法。
  14. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、
    （ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）又は全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）を実施することとと；
    （ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することと
    を含む、方法。
  15. 患者のゲノムがＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む、方法。
  17. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、
    （ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；
    （ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することと
    を含む、方法。
  18. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む、方法。
  19. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、
    （ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；
    （ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することと
    を含む、方法。
  20. 患者のゲノムがＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項１８又は１９に記載の方法。
  21. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することを含む、方法。
  22. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、
    （ａ）患者から得られたＤＮＡサンプルを断片化して断片化ＤＮＡを生成すること、断片化ＤＮＡにアダプターを添加して１つ又は複数のライブラリーを生成すること、及び１つ又は複数のライブラリーを配列決定することにより、生殖細胞系列ＷＧＳ又はＷＥＳを実施することと；
    （ｂ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することにより、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンによる治療から利益を受け得る患者として患者を同定する、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得る患者として患者を同定することと
    を含む、方法。
  23. ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することと
    を含む、方法。
  24. 患者のゲノムがＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  25. ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することと
    を含む、方法。
  26. ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することと
    を含む、方法。
  27. 患者のゲノムがＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
  28. ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することと
    を含む、方法。
  29. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含む、請求項１３から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 次世代配列決定、サンガー配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくアッセイ、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを用いて、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１、ＨＬＡ－Ｂｗ４、ＫＩＲ２ＤＬ３、及び／又はＫＩＲ３ＤＬ１の存在が決定される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 次世代配列決定が、生殖細胞系列全ゲノム配列決定又は生殖細胞系列全エクソーム配列決定を含む、請求項３０に記載の方法。
  32. ＰＣＲに基づくアッセイが、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）を用いたタイピング、又は配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ＳＳＯ）を用いたタイピングを含む、請求項３０に記載の方法。
  33. ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することを含む、方法。
  34. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
    （ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；
    （ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、方法。
  35. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することを含む、方法。
  36. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受け得るＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法であって、
    （ａ）患者から得られた腫瘍サンプルを、１つ又は複数のＮＫ細胞マーカーに結合する１つ又は複数の抗体又はヌクレオチドプローブと接触させて、腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルを決定することと；
    （ｂ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと
    を含む、方法。
  37. ＮＳＣＬＣを有する患者のための治療法を選択するための方法であって、
    （ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；
    （ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンを選択することと
    を含む、方法。
  38. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することをさらに含む、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. ＮＫ細胞浸潤のレベルが、ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーの発現レベルを決定することによって、又は腫瘍サンプル中のＮＫ細胞の数をカウントすることによって決定される、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーが以下の遺伝子：ＣＤ１６０、ＣＤ２４４、ＣＴＳＷ、ＦＡＳＬＧ、ＧＺＭＡ、ＧＺＭＢ、ＧＺＭＨ、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＩＬ２ＲＢ、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＬＲＢ１、ＫＬＲＣ３、ＫＬＲＤ１、ＫＲＬＦ１、ＫＬＲＫ１、ＮＣＲ１、ＮＫＧ７、ＰＲＦ１、ＸＣＬ１、及びＸＣＬ２のうちの１つ又は複数を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. ＮＫ細胞遺伝子シグネチャーが、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は２０個全ての遺伝子を含む、請求項４０に記載の方法。
  42. ＮＫ細胞浸潤の基準レベルが中央値レベルである、請求項３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 中央値レベルが、ＮＳＣＬＣ患者の集団の中央値レベルである、請求項４２に記載の方法。
  44. 利益が、全生存期間（ＯＳ）の改善又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善に関する、請求項７から３２及び３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 利益が、ＯＳの改善に関する、請求項４４に記載の方法。
  46. 利益が、ＰＦＳの改善に関する、請求項４４に記載の方法。
  47. 改善が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない治療レジメンによる治療に対するものである、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. ＮＳＣＬＣが非扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＮＳＣＬＣが非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項４８に記載の方法。
  50. 非扁平上皮ＮＳＣＬＣが転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項４９に記載の方法。
  51. ＮＳＣＬＣが扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項４８に記載の方法。
  52. 扁平上皮ＮＳＣＬＣが転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項５１に記載の方法。
  53. 患者が化学療法未経験である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 治療レジメンが第一選択治療レジメンである、請求項１から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストから選択される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５６に記載の方法。
  58. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）の超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３配列と、（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列とを含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含むＶＨと、
    （ｂ）アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１０）を含むＶＬと
    を含む、請求項５７又は５８に記載の方法。
  60. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、又はＭＤＸ－１１０５である、請求項５７に記載の方法。
  61. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 抗ＰＤ－Ｌ１抗体が静脈内又は皮下投与される、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. アテゾリズマブが、８４０ｍｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項６１に記載の方法。
  64. アテゾリズマブが、１２００ｍｇの用量で３週間ごとに静脈内投与される、請求項６１に記載の方法。
  65. アテゾリズマブが、１６８０ｍｇの用量で４週間ごとに静脈内投与される、請求項６１に記載の方法。
  66. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項５５に記載の方法。
  67. ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１抗体である、請求項６６に記載の方法。
  68. 抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、又はドスタルリマブである、請求項６７に記載の方法。
  69. 治療レジメンがタキサンをさらに含む、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. タキサンがｎａｂ－パクリタキセル又はパクリタキセルである、請求項６９に記載の方法。
  71. タキサンがｎａｂ－パクリタキセルである、請求項７０に記載の方法。
  72. タキサンがパクリタキセルである、請求項７０に記載の方法。
  73. 治療レジメンが、白金系化学療法剤をさらに含む、請求項１から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 白金系化学療法剤がカルボプラチンである、請求項７３に記載の方法。
  75. 治療レジメンが抗血管新生剤をさらに含む、請求項１から７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 抗血管新生剤が抗ＶＥＧＦ抗体である、請求項７５に記載の方法。
  77. 抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、請求項７６に記載の方法。
  78. ＮＳＣＬＣが転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンが、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む、請求項１から５０及び５３から７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. アテゾリズマブが、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量で静脈内（ＩＶ）注入として投与され；ｎａｂ－パクリタキセルが、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンが、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で投与される、請求項７８に記載の方法。
  80. ＮＳＣＬＣが転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンが、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む、請求項１から５０及び５３から７７のいずれか一項に記載の方法。
  81. アテゾリズマブが、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルが、各２１日サイクルの１日目に２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンが、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される、請求項８０に記載の方法。
  82. ＮＳＣＬＣが転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンが、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む、請求項１から５０及び５３から７７のいずれか一項に記載の方法。
  83. アテゾリズマブが、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ベバシズマブが、各２１日サイクルの１日目に１５ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルが、各２１日サイクルの１日目に２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンが、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される、請求項８２に記載の方法。
  84. ＮＳＣＬＣが転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンが、アテゾリズマブ、ｎａｂ－パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む、請求項１から４８及び５１から７７のいずれか一項に記載の方法。
  85. アテゾリズマブが、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；ｎａｂ－パクリタキセルが、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンが、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で投与される、請求項８４に記載の方法。
  86. ＮＳＣＬＣが転移性扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、治療レジメンが、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンを含む、請求項１から４８及び５１から７７のいずれか一項に記載の方法。
  87. アテゾリズマブが、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量でＩＶ注入として投与され；パクリタキセルが、各２１日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量でＩＶ注入として投与され；カルボプラチンが、各２１日サイクルの１日目に６ｍｇ／ｍＬ／分のＡＵＣで投与される、請求項８６に記載の方法。
  88. 追加の治療剤を患者に投与することをさらに含む、請求項１から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 追加の治療剤が、免疫療法剤、細胞傷害性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、抗血管新生剤及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  91. 患者のゲノムがＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む、請求項９０に記載の使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  92. ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  93. ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  94. 患者のゲノムがＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む、請求項９３に記載の使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  95. ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  96. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  97. 工程（ａ）が、患者のゲノムがＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項９６に記載の使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  98. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  99. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  100. 工程（ａ）が、患者のゲノムがＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することをさらに含む、請求項９９に記載の使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  101. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
    （ａ）患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在が、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーの存在に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  102. ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療に使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  103. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が、
    （ａ）患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することであって、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加は、患者がＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者から得られた腫瘍サンプルが、ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較してＮＫ細胞浸潤のレベルが増加しているか否かを決定することと；
    （ｂ）ＮＫ細胞浸潤の基準レベルと比較した患者から得られた腫瘍サンプル中のＮＫ細胞浸潤のレベルの増加に基づいて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。
  104. ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤。
  105. ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣを治療する方法における使用のためのＮＫ細胞指向性治療剤であって、方法が、
    （ａ）患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することであって、患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在が、患者がＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンから利益を受ける可能性が高いことを示す、患者のゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失しているか否かを決定することと；
    （ｂ）患者のゲノムにおけるＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１の非存在に基づいて、ＮＫ細胞指向性治療剤を含む治療レジメンの有効量を患者に投与することと
    を含む、ＮＫ細胞指向性治療剤。
  106. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品。
  107. 患者のゲノムがＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーをさらに含む、請求項１０６に記載の製造品。
  108. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｃ１の少なくとも１コピー及びＫＩＲ２ＤＬ３の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品。
  109. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品。
  110. 患者のゲノムがＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーをさらに含む、請求項１０９に記載の製造品。
  111. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ゲノムがＨＬＡ－Ｂｗ４の少なくとも１コピー及びＫＩＲ３ＤＬ１の少なくとも１コピーを含むと決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品。
  112. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞浸潤の基準レベルと比較して、患者から得られた腫瘍サンプルにおいてＮＫ細胞浸潤のレベルが増加していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを投与するための指示書とを含む製造品。
  113. ＮＫ細胞指向性治療剤と、ゲノムにＫＩＲ２ＤＬ３又はＫＩＲ３ＤＬ１が欠失していると決定された、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする患者におけるＮＳＣＬＣの治療のためのＮＫ細胞指向性治療剤を投与するための指示書とを含む製造品。
JP2023566463A 2021-04-30 2022-04-29 がんのための治療及び診断方法並びに組成物 Pending JP2024516230A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163182307P 2021-04-30 2021-04-30
US63/182,307 2021-04-30
US202163226634P 2021-07-28 2021-07-28
US63/226,634 2021-07-28
US202163256873P 2021-10-18 2021-10-18
US63/256,873 2021-10-18
PCT/US2022/026919 WO2022232503A1 (en) 2021-04-30 2022-04-29 Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2024516230A true JP2024516230A (ja) 2024-04-12
JPWO2022232503A5 JPWO2022232503A5 (ja) 2025-05-01

Family

ID=81749220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023566463A Pending JP2024516230A (ja) 2021-04-30 2022-04-29 がんのための治療及び診断方法並びに組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20240052430A1 (ja)
EP (1) EP4330436A1 (ja)
JP (1) JP2024516230A (ja)
WO (1) WO2022232503A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119372341B (zh) * 2024-12-30 2025-04-11 北京致谱医学检验实验室有限公司 基于基因甲基化检测实现人nk淋巴细胞计数的试剂盒

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
BR9207175A (pt) 1992-10-28 1995-12-12 Genentech Inc Composição contendo antagonista de fator de crescimento de célula endotelial vascular sequência aminoácida de anticorpo monoclonal polipeptídeo e método de tratamento de tumor em mamífero
US5635388A (en) 1994-04-04 1997-06-03 Genentech, Inc. Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
DE69836729T2 (de) 1997-04-07 2007-12-13 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-vefg antibodies
PT1695985E (pt) 1997-04-07 2011-06-06 Genentech Inc Métodos para formar anticorpos humanizados por mutagénese aleatória
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
DE19937264A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Deutsches Krebsforsch F¶v¶-Antikörper-Konstrukte
EP2311875A1 (en) 2003-05-30 2011-04-20 Genentech, Inc. Treatment with anti-VEGF antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
CN103059138B (zh) 2005-05-09 2015-10-28 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
ME02260B (me) 2005-07-01 2016-02-29 Medarex Inc Humana monoklonska antitela za ligand programirane smrti 1 (pd-l1)
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
EP2328920A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
MY188826A (en) 2008-12-09 2022-01-06 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
NZ628923A (en) 2009-11-24 2016-02-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
SMT201800294T1 (it) 2011-04-20 2018-07-17 Medimmune Llc Anticorpi e altre molecole che legano b7-h1 e pd-1
WO2012168944A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
JP2015512910A (ja) 2012-03-29 2015-04-30 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｐｄ１のｂｃループに由来する免疫調節性環状化合物
KR102163408B1 (ko) 2012-05-31 2020-10-08 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질
JP6742903B2 (ja) 2013-05-02 2020-08-19 アナプティスバイオ インコーポレイティッド プログラム死−１（ｐｄ−１）に対する抗体
WO2014194302A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
PT3041828T (pt) 2013-09-06 2018-10-09 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados 1,3,4-0xadiazoles como imonomoduladores
HRP20181271T1 (hr) 2013-09-06 2018-10-05 Aurigene Discovery Technologies Limited Ciklički peptidomimetički spojevi kao imunomodulatori
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
DK3044234T3 (da) 2013-09-13 2020-05-18 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1-antistoffer og anvendelse deraf som terapeutika og diagnostika
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
LT3081576T (lt) 2013-12-12 2019-10-25 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antikūnas, antigeną surišantis jo fragmentas ir jų medicininis pritaikomumas
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
IL311399A (en) 2014-02-04 2024-05-01 Pfizer Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor for treating cancer
EP3686219A1 (en) 2014-02-04 2020-07-29 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
WO2016032927A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
JP2018501218A (ja) 2014-12-02 2018-01-18 セルジーン コーポレイション 併用療法
WO2016106160A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods for screening therapeutic compounds
CA2983282A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
EP4477748A3 (en) 2015-12-28 2025-03-12 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3397756B1 (en) 2015-12-30 2023-03-08 Novartis AG Immune effector cell therapies with enhanced efficacy
PH12020551664B1 (en) 2018-04-13 2023-05-19 Affimed Gmbh Nk cell engaging antibody fusion constructs
EP3880246A4 (en) * 2018-11-15 2022-08-10 Personal Genome Diagnostics Inc. Method of improving prediction of response for cancer patients treated with immunotherapy
US20220154295A1 (en) * 2019-03-27 2022-05-19 The Johns Hopkins University Methods and materials for assessing and treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022232503A1 (en) 2022-11-03
US20240052430A1 (en) 2024-02-15
EP4330436A1 (en) 2024-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023036582A (ja) がんのための治療方法及び診断方法
JP6586087B2 (ja) Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
JP2019521641A (ja) がんを監視及び治療するための方法
TW201837467A (zh) 用於癌症之診斷及治療方法
HK1252272A1 (zh) 使用抗ox40抗體治療癌症的方法
CN110621787A (zh) 用于癌症的诊断和治疗方法
KR20190003957A (ko) 암 모니터링 및 치료 방법
CN108350081A (zh) 使用抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的组合治疗肺癌
US20160347836A1 (en) Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
WO2016162505A1 (en) Her2 binding agent therapies
CN112292151B (zh) 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途
JP2023113613A (ja) チェックポイント阻害薬のための予測末梢血バイオマーカー
JP2023551906A (ja) ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物
CN113396230A (zh) 癌症的诊断和治疗方法
US20240052430A1 (en) Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
JP2024527576A (ja) 抗ｔｎｆｒ２抗体及びその使用
JP2024512395A (ja) がんの治療のための方法
TWI867138B (zh) 抗tnfr2抗體及其用途
JP2013528599A (ja) 増強デスレセプター・アゴニスト
CN117545857A (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法以及组合物
JP2022527177A (ja) 腫瘍を処置する方法
CN114127315A (zh) 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法
HK40055955A (en) Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW202320848A (zh) 治療癌症之方法及組成物
WO2024077166A1 (en) Methods and compositions for classifying and treating lung cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250422

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20250422