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CN108602892A - 使用抗-pd-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌 - Google Patents

使用抗-pd-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌 Download PDF

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CN108602892A
CN108602892A CN201780008860.1A CN201780008860A CN108602892A CN 108602892 A CN108602892 A CN 108602892A CN 201780008860 A CN201780008860 A CN 201780008860A CN 108602892 A CN108602892 A CN 108602892A
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Abstract

本公开提供一种治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的：(a)抗癌剂，其是特异性结合到程序性死亡‑1(PD‑1)受体并抑制PD‑1活性的抗体或其抗原结合部分，其可通过输注少于60分钟施用；和任选地，(b)另一种抗癌剂，其通过输注少于90分钟施用。另一种抗癌剂可以是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)抗体。

Description

使用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌
发明领域
本发明涉及在受试者中治疗肺癌的方法，包括向受试者施用抗癌剂(其为抗程序性死亡-1(PD-1)抗体)和任选的另一种抗癌剂的组合。
发明背景
人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等，2006)。适应性免疫系统，包括T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。
直到最近，癌症免疫治疗已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫响应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的强化努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发结合到CTLA-4并抑制CTLA-4的抗体(抗体)、ipilimumab(YERVOY®)用于治疗晚期黑素瘤患者(Hodi等，2010)和开发抗体例如nivolumab和pembrolizumab(以前的lambrolizumab；USAN Council Statement，2013)，其特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体和阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等，2012a，b；Topalian等，2014；Hamid等，2013；Hamid和Carvajal，2013；McDermott和Atkins，2013)。
PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，其包括CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1和BTLA。已经鉴别了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达，且已显示在结合到PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用的抑制在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，且PD-1/PD-L1相互作用的抗体抑制剂用于治疗癌症的用途已经进入临床试验(Brahmer等，2010；Topalian等，2012a；Topalian等，2014；Hamid等，2013；Brahmer等，2012；Flies等，2011；Pardoll, 2012；Hamid和Carvajal, 2013)。
Nivolumab(以前称为5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等，2014)。Nivolumab在多种晚期实体瘤中显示活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等，2012a；Topalian等，2014；Drake等，2013；WO 2013/173223)。
Ipilimumab(YERVOY®)是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4结合到其B7配体，从而刺激晚期黑素瘤患者中的T细胞活化和改善总体存活(OS)(Hodi等，2010)。在1期临床试验中用nivolumab和ipilimumab的并行治疗在相当大比例的晚期黑素瘤患者中产生快速和强烈的肿瘤消退，且比任一单独的抗体显著更有效(Wolchok等，2013；WO2013/173223)。然而，迄今未知免疫调节性抗体的这种组合是否在其它肿瘤类型中同样有效。
NSCLC是美国和全世界癌症死亡的主要原因(NCCN GUIDELINES®，2013-非小细胞肺癌)。NSCLC对化疗相对不敏感，但具有良好功能状况(performance status, PS)的IV期疾病患者受益于用化疗药物治疗，包括铂药物(例如顺铂、卡铂)、紫杉烷药物(例如紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞和吉西他滨，以及这些药物的各种组合。
发明概述
本公开提供治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的：(a)特异性结合到并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分；且任选地，(b)特异性结合到并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，抗癌剂，其是特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，通过输注少于60分钟(例如约30分钟)施用。在一些实施方案中，另一种抗癌剂通过输注少于90分钟(例如约60或约30分钟)施用。在优选的实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在本文公开的任何治疗方法的某些优选实施方案中，抗-PD-1抗体是nivolumab。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体是pembrolizumab。在本文公开的任何治疗方法的某些其它优选实施方案中，抗-CTLA-4抗体是ipilimumab。在其它实施方案中，抗-CTLA-4抗体是tremelimumab。
在某些实施方案中，受试者已经针对肺癌进行预治疗。在其它实施方案中，肺癌是晚期、转移性和/或难治性癌症。在优选的实施方案中，抗体或其抗原结合部分和另一种抗癌剂的组合的施用在受试者中诱导持久的临床响应。
本公开还提供用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)剂量范围为0.1至10mg/kg体重的抗癌剂，其是特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；(b)一定剂量的另一种抗癌剂，其是剂量范围为0.1至10mg/kg体重的特异性结合到并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)使用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂治疗受试者的说明书。
本发明还包括用于治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向受试者施用固定剂量(flat dose)的治疗有效量的抗癌剂，其是特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分的固定剂量是高于240mg的剂量。在其它实施方案中，每2周施用固定剂量。在某些实施方案中，固定剂量为至少约480mg。在一些实施方案中，每4周施用固定剂量。
本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和实施方案中变得明显，这些描述和实施方案不应被解释为限制性的。在本申请中引用的所有引用的参考文献，包括科学论文、报纸报告、GenBank条目、专利和专利申请的内容明确地通过引用并入本文。
实施方案
El.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的：
(a)抗癌剂，其是特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，其通过输注少于60分钟施用；和
(b)任选地，另一种抗癌剂，其通过输注少于90分钟施用。
E2.实施方案E1的方法，其中肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
E3.实施方案E2的方法，其中NSCLC具有鳞状组织学。
E4.实施方案E2的方法，其中NSCLC具有非鳞状组织学。
E5.实施方案E1至E4中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合到人PD-1。
E6.实施方案E1至E5中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
E7.实施方案E1至E5中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分包含为人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
E8.实施方案E1至E7中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体是nivolumab。
E9.实施方案E1至E7中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体是pembrolizumab。
E10.实施方案E1至E9中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以0.1至10.0mg/kg体重范围的剂量每2或3周施用一次。
E11.实施方案E10的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以1或3mg/kg体重的剂量每2周施用一次或每3周施用一次。
E12.实施方案E11的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重的剂量每3周施用一次。
E13.实施方案E11的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重的剂量每2周施用一次。
E14.实施方案E1至E13中任一项的方法，其中施用抗-PD-1抗体或抗原结合部分，只要观察到临床益处或直到发生难以控制的毒性或疾病进展。
E15.实施方案E1至E14中任一项的方法，其中另一种抗癌剂是特异性结合到细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)并抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分。
E16.实施方案E15的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分与ipilimumab交叉竞争结合到人CTLA-4。
E17.实施方案E15的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。
E18.实施方案E15至E17中任一项的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分包含为人IgG1同种型的重链恒定区。
E19.实施方案E15至E18中任一项的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是ipilimumab。
E20.实施方案E15至E18中任一项的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是tremelimumab。
E21.实施方案E15至E20中任一项的方法，包括：
(a)诱导期，其中所述抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以2、4、6、8或10剂量组合施用，每个剂量范围为0.1至10.0mg/kg体重，每2、3或4周至少施用一次；接着
(b)维持期，其中不施用抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分且抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以0.1至10mg/kg范围的剂量每2、3或4周重复施用至少一次。
E22.实施方案E21的方法，其中：
(a)诱导期包括以3周间隔施用的组合剂量，其中：
(i)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用，且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用；
(ii)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用，且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用；
(iii)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用，且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用；或
(iv)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用，且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用；和
(b)维持期包括抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以3mg/kg的剂量每2周重复施用，只要观察到临床益处或直到发生无法控制的毒性或疾病进展。
E23.实施方案E15至E23中任一项的方法，其中所述抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体配制用于静脉内施用。
E24.实施方案E22的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分在诱导期期间依次施用到受试者。
E25.实施方案E24的方法，其中所述抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体在彼此30分钟内施用。
E26.实施方案E25的方法，其中
(a)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分在抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分之前施用；或
(b)抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分在抗-PD-1抗体或其抗原结合部分之前施用。
E27.实施方案E15至E26中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分在分开的组合物中同时施用。
E28.实施方案E15至E26中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分作为单一组合物混合用于同时施用。
E29.实施方案E1至E28中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量施用。
E30.实施方案E15至E29中任一项的方法，其中抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量施用。
E31.实施方案E15至E29中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分各自以亚治疗剂量施用。
E32.实施方案E21至E31中任一项的方法，其中在维持期中持续施用抗-PD-1抗体，只要观察到临床益处或直到发生难以控制的毒性或疾病进展。
E33.实施方案E1至E32中任一项的方法，其中所述受试者具有PD-L1+肿瘤。
E34.实施方案E1至E32中任一项的方法，其中所述受试者具有PD-L1-肿瘤。
E35.实施方案E1至E34中任一项的方法，其中所述受试者不具有EGFR突变或ALK易位。
E36.实施方案E1至E35中任一项的方法，其作为二线疗法施用，其中所述受试者在基于铂的化疗时或之后具有进展。
E37.实施方案E1至E36中任一项的方法，其中为特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分的抗癌剂通过输注施用约30分钟。
E38.实施方案E1至E37中任一项的方法，其中另一种抗癌剂通过输注施用约30分钟。
E39.实施方案E1至E9、E14至E20或E23至E38中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以固定剂量施用。
E40.实施方案E39的方法，其中所述固定剂量为至少约240mg。
E41.实施方案E39或E40的方法，其中所述固定剂量每2周施用。
E42.实施方案E39的方法，其中所述固定剂量为至少约480mg。
E43.实施方案E39或E42的方法，其中所述固定剂量每4周施用。
E44.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向受试者施用固定剂量的治疗有效量的抗癌剂，其是特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。
E45.实施方案E44的方法，其中所述固定剂量是高于240mg的剂量。
E46.实施方案E44或E45的方法，其中所述固定剂量每2周施用。
E47.实施方案E44的方法，其中所述固定剂量为至少约480mg。
E48.实施方案E44或E47的方法，其中所述固定剂量每4周施用。
E49.一种用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)高于240mg的固定剂量的特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；和(b)在实施方案E39至E48中的任一个的方法中使用抗-PD-1抗体的说明书。
E50.一种用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)剂量范围为0.1至10mg/kg体重的抗癌剂，其是特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；
(b)一定剂量的另一种抗癌剂，其是剂量范围为0.1至10mg/kg体重的特异性结合到并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和
(c)在实施方案E1至E38中任一项的方法中使用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂的说明书。
附图简述
图1显示在具有未化疗(Chemotherapy-Naïve)阶段IV或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者中，nivolumab相对于铂双联化疗以及nivolumab加上ipilimumab相对于铂双联化疗的开放标签、随机化3期试验的研究设计示意图。
图2显示在接受4个月nivolumab(3mg/kg或240mg，每2周)的晚期或转移性非小细胞肺癌的受试者中nivolumab 240mg每2周相对于nivolumab 480mg每4周的剂量频率优化、IIIb/IV期试验的研究设计示意图。
发明详述
本发明涉及用于治疗肺癌患者的方法，包括向患者施用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂的组合。
术语
为了可以更容易地理解本公开，首先定义某些术语。如本申请中所使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个应具有下面给出的含义。在整个申请中阐述了其它定义。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入到受试者。抗-PD-1抗体的优选施用途径包括静脉内，肌内，皮下，腹膜内，脊髓或其它肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外施用”是指除了肠内和局部施用以外通常通过注射施用的方式，且包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，淋巴内，损伤内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。TKI通常通过非肠胃外途径施用，优选口服。其它非肠胃外途径包括局部，表皮或粘膜施用途径，例如鼻内，阴道，直肠，舌下或局部。施用也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
如本文所用的“不良事件”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。例如，不良事件可能与在响应治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
“抗体”(Ab)应当包括但不限于糖蛋白免疫球蛋白，其特异性结合到抗原并包含通过二硫键互连的至少两个重(H)链和两个轻(L)链，或其抗原结合部分。每个H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域C H1、C H2和C H3。每个轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布有更保守的称为框架区(FR)的区域。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)的结合。
免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA，分泌型IgA，IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1，IgG2，IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括，例如，天然存在的和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；和单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链抗体。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体(例如，特异性结合到PD-1的分离的抗体基本上不含特异性结合到PD-1以外的抗原的抗体)。然而，与PD-1特异性结合的分离的抗体可以与其它抗原(例如来自不同物种的PD-1分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学品。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单一分子组成的抗体分子(即其一级序列基本上相同并且对于特定的表位表现出单一结合特异性和亲和力的抗体分子)的非天然存在的制剂。单克隆抗体是分离的抗体的实例。MAB可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其它技术产生。
“人”抗体(HuMAb)是指具有其中框架区和CDR区都源自人种系免疫球蛋白序列的可变区的抗体。此外，如果抗体包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不意图包括其中来源于另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
“人源化抗体”是指其中非人抗体的CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸被来源于人免疫球蛋白的相应氨基酸替换的抗体。在抗体的人源化形式的一个实施方案中，CDR结构域外部的一些、大多数或所有氨基酸已被来自人免疫球蛋白的氨基酸替换，而一个或多个CDR区内的一些、大多数或所有氨基酸未改变。氨基酸的小的添加、缺失、插入、置换或修饰是允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力。“人源化”抗体保留类似于原始抗体的抗原特异性。
“嵌合抗体”是指其中可变区来源于一个物种并且恒定区来源于另一物种的抗体，例如其中可变区来源于小鼠抗体并且恒定区来源于人抗体的抗体。
“抗-抗原”抗体是指特异性结合到抗原的抗体。例如，抗-PD-1抗体特异性结合到PD-1，抗CTLA-4 抗体特异性结合到CTLA-4。
抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)是指保留与由整个抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体的一个或多个片段。
“癌症”是指以身体中异常细胞的不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂和生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远端部分。
“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)”是指属于CD28家族的免疫抑制受体。CTLA-4在体内仅在T细胞上表达，并且结合到两种配体CD80和CD86(分别也称为B7-1和B7-2)。本文所用的术语“CTLA-4”包括人CTLA-4(hCTLA-4)，hCTLA-4的变体、同种型和物种同源物，以及与hCTLA-4具有至少一个共同表位的类似物。完整的hCTLA-4序列可以在GenBank登录号A抗体59385下找到。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其它方式修饰免疫响应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发的风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或向受试者施用活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合到两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-1序列可以在GenBank登录号U64863下找到。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体之一(另一种是PD-L2)，其在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。本文所用的术语“PD-L1”包括人PD-L1(hPD-L1)，hPD-L1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。完整的hPD-L1序列可以在GenBank登录号Q9NZQ7下找到。
“受试者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物，绵羊，狗和啮齿动物，例如小鼠，大鼠和豚鼠。在优选的实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
关于本发明的方法和剂量使用术语“固定剂量”是指向患者施用的剂量，而不考虑患者的体重或体表面积(BSA)。因此，固定剂量不以mg/kg剂量提供，而是以试剂的绝对量(例如，抗-PD-1抗体)提供。例如，60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg的抗-PD1抗体)。
如本文所提及的术语“基于重量的剂量”是指基于患者的体重计算施用到患者的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要3mg/kg的抗-PD-1抗体时，可以计算并使用适当量的抗-PD-1抗体(即180mg)进行施用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的防止来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评估，例如在临床试验期间的人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
举例来说，“抗癌剂”促进受试者中的癌症消退。在优选的实施方案中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的程度。“促进癌症消退”意指单独或与抗肿瘤剂组合施用有效量的药物导致肿瘤生长或大小减小，肿瘤坏死，至少一种疾病症状的严重性降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或防止由于疾病痛苦引起的损伤或失能。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理学有效性和生理安全性。药理学有效性是指药物在患者中促进癌症消退的能力。生理安全性是指由施用药物导致的细胞、器官和/或生物体水平的毒性水平或其它不利的生理效应(不良作用)。
作为对于治疗肿瘤的实例，相对于未治疗的受试者，治疗有效量的抗癌剂优选将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约20％，更优选至少约40％，甚至更优选至少约60％，且仍更优选至少约80％。在本发明的其它优选的实施方案中，可观察到肿瘤消退并持续至少约20天，更优选至少约40天或甚至更优选至少约60天的时间。不管这些治疗有效性的最终测量，免疫治疗药物的评估还必须考虑“免疫相关”响应模式。
“免疫相关”响应模式是指在用免疫治疗剂治疗的癌症患者中经常观察到的临床响应模式，所述免疫治疗剂通过诱导癌症特异性免疫响应或通过修饰天然免疫过程而产生抗肿瘤效果。该响应模式的特征在于在肿瘤负担的初始增加或新的损伤出现之后的有益的治疗效果，其在传统化疗剂的评估中将被分类为疾病进展并且将与药物失效同义。因此，免疫治疗剂的适当评估可能需要长期监测这些药剂对目标疾病的影响。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独或与抗肿瘤剂组合施用到处于发展癌症风险的受试者(例如具有恶化前病症的受试者)或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。在优选实施方案中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发意味着减少癌症发展或复发的可能性，或完全阻止癌症的发展或复发。
备选方案(例如，“或”)的使用应当被理解为意指备选方案中的一个、两个或其任何组合。如本文所使用的，不定冠词“一个”或“一种”应当理解为是指任何叙述或列举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
术语“约”或“基本上由......组成”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分地取决于如何测量或测定值或组成，即，测量系统的限制。例如，“约”或“基本上由......组成”可以意指按本领域中的实践，在1个或多于1个标准偏差内。或者，“约”或“基本上由......组成”可以意指至多20％的范围。此外，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意味着数值的一个数量级或至多5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”或“基本上由......组成”的含义应认为在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在表1中提供缩写列表。
表1.缩写列表
术语 定义
AE 不良事件
ALT 丙氨酸氨基转移酶
ANC 绝对中性粒细胞计数
ANC 绝对中性粒细胞计数
AIDS 获得性免疫缺陷综合症
aPTT 活化部分促凝血酶原激酶时间
AE AE
ALT 丙氨酸氨基转移酶
AST 天冬氨酸氨基转移酶
AT 氨基转氨酶
AUC 浓度-时间曲线下面积
-HCG β-人绒毛膜促性腺激素
BID, bid 每天两次(bis in die)，每天两次(twice daily)
BICR 盲法独立中心审查
BMI 体重指数
BMS Bristol-Myers Squibb
BP 血压
BUN 血尿素氮
C 摄氏
Ca++ 钙
Cavg 平均浓度
CBC 全血计数
CFR 联邦法规法典
CI 置信区间
C1- 氯离子
CLcr 肌酐清除率
Cm 厘米
CNS 中枢神经系统
CRC 临床研究中心
CRF 病例报告表，纸或电子
CTLA-4 细胞毒性t淋巴细胞相关的抗原4
CYP 细胞色素p-450
D/C 中止
dL 分升
ECG 心电图
ECOG 东部合作肿瘤学组
eCRF 电子案例报告表
EDC 电子数据采集
EEG 脑电图
Eg 例如(如)
ESR 加急安全报告
FDA 食品和药物管理局
FISH 荧光原位杂交
FSH 卵泡刺激素
G 克
GCP 良好的临床实践
GGT γ-谷氨酰转移酶
GFR 肾小球滤过率
H 小时
HBsAg 乙型肝炎表面抗原
HBV 乙型肝炎病毒
HCV 丙型肝炎病毒
HCO3- 碳酸氢根
HIV 人类免疫缺陷病毒
HR 心率
HRQol 健康相关的生活品质
HRT 激素替代疗法
ICD 国际疾病分类
ICF 知情同意书
ICH 国际协调会议
Ie id est(即)
IEC 独立伦理委员会
IMP 研究性药品
IND 研究性新药豁免
IRB 机构审查委员会
IU 国际单位
IU/L 国际单位/升
IU/mL 国际单位/毫升
IVRS 交互式语音应答系统
IV 静脉
K3EDTA 乙二胺四乙酸钾
K+ 钾
kD 千道尔顿
Kg 千克
KM kaplan-meier
L 升
LCSS 肺癌症状量表
LDH 乳酸脱氢酶
mAB 单克隆抗体
Mg 毫克
Mg++ 镁
MDSC 骨髓来源的抑制细胞
Min 分钟
mL 毫升
mmHg 毫米汞柱
MTD 最大耐受剂量
mWHO 改良的世界卫生组织
µg 微克
N 受试者数或观察数
Na+ 钠
N/A 不适用
NE 不可评估
Ng 纳克
NIMP 非研究性药品
NSAID 非类固醇消炎药
ORR 总响应率
OS 总体存活
PD 药效学
PD 进展性疾病
PD-1 程序化死亡-1
PD-L1 程序化死亡-配体1
PD-L2 程序化死亡-配体2
PFS 无进展存活
PR 部分响应
PK 药代动力学
PO 口服(通过口服施用途径)
PT 凝血酶原时间
PTT 部分促凝血酶原激酶时间
QC 品质控制
QD, qd 每天一次(quaque die)，每天一次(once daily)
RCC 肾细胞癌
RECIST 1.1 实体瘤1.1版中的响应评估标准
RBC 红血细胞
SAE 严重不良事件
SD 标准偏差
SD 稳定的疾病
SOP 标准操作程序
Subj 受试者
T 温度
T 时间
TAO 试验访问在线，BMS实现EDC功能
T-HALF 半衰期
TID，tid 一天三次(ter in die)，一天三次(three times a day)
TILs 肿瘤浸润性淋巴细胞
TSH 促甲状腺激素
Tmax, TMAX 最大观察浓度的时间
ULN 正常上限
VAS 视觉模拟量表
WBC 白血细胞
WHO 世界卫生组织
WOCBP 有生育潜力的女性
在下面的小节中更详细地描述本发明的各个方面。
抗-PD-1抗体
在美国专利号8,008,449中公开了以高亲和力特异性结合到PD-1的人单克隆抗体。其它抗-PD-1单克隆抗体已经描述于例如美国专利号6,808,710、7,488,802、8,168,757和8,354,509以及PCT公开号WO 2012/145493中。已经证明美国专利号8,008,449中公开的每种抗-PD-1人单克隆抗体显示出一种或多种以下特征：(a)以1×10-7 M或更小的KD结合到人PD-1，如通过使用Biacore生物传感器系统的表面等离子体共振测定的；(b)基本上不结合到人CD28、CTLA-4或ICOS；(c)在混合淋巴细胞反应(MLR)测定中增加T细胞增殖；(d)在MLR测定中增加干扰素-γ产生；(e)在MLR测定中增加IL-2分泌；(f)结合到人PD-1和食蟹猴PD-1；(g)抑制PD-L1和/或PD-L2与PD-1的结合；(h)刺激抗原特异性记忆反应；(i)刺激抗体反应；和(j)在体内抑制肿瘤细胞生长。可用于本发明的抗-PD-1抗体包括特异性结合到人PD-1并且表现出至少一个，优选至少五个前述特征的单克隆抗体。优选的抗-PD-1抗体是nivolumab。另一种优选的抗-PD-1抗体是pembrolizumab。
在所公开的方法中可用的抗-PD-1抗体还包括与人PD-1特异性结合并且与nivolumab交叉竞争结合到人PD-1的分离的抗体(参见例如美国专利号8,008,449；WO2013/173223)。抗体交叉竞争与抗原结合的能力表明这些抗体结合到抗原的相同表位区并在空间上阻碍其它交叉竞争性抗体与该特定表位区的结合。由于它们与PD-1的相同表位区域的结合，预期这些交叉竞争性抗体具有非常类似于nivolumab的功能性质。交叉竞争性抗体可以基于它们在标准PD-1结合测定例如Biacore分析、ELISA测定或流式细胞术中与nivolumab交叉竞争的能力容易地鉴别(参见例如WO 2013/173223)。
在某些实施方案中，与nivolumab交叉竞争结合到人PD-1或结合到与nivolumab相同的人PD-1表位区的抗体是单克隆抗体。对于施用到人类受试者，这些交叉竞争性抗体优选是嵌合抗体，或更优选人源化或人抗体。这样的嵌合、人源化或人单克隆抗体可以通过本领域熟知的方法制备和分离。
可用于公开的本发明的方法中的抗-PD-1抗体还包括上述抗体的抗原结合部分。已充分证明抗体的抗原结合功能可以由全长抗体的片段执行。包括在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由V L 、V H 、C L 和C H1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由V H 和C H1结构域组成的Fd片段；和(iv)由抗体的单臂的V L 和V H 结构域组成的Fv片段。
抗-CTLA-4抗体
本发明的抗-CTLA-4抗体结合到人CTLA-4，以便破坏CTLA-4与人B7受体的相互作用。因为CTLA-4与B7的相互作用转导导致具有CTLA-4受体的T细胞失活的信号，所以相互作用的破坏有效地诱导，增强或延长这种T细胞的活化，从而诱导、增强或延长免疫响应。
在美国专利号6,984,720和7,605,238中公开了以高亲和力特异性结合到CTLA-4的人单克隆抗体。其它抗-PD-1单克隆抗体已经描述于例如美国专利号5,977,318、6,051,227、6,682,736和7,034,121中。已经证明美国专利号6,984,720和7,605,238中公开的抗-PD-1人单克隆抗体显示出一种或多种以下特征：(a)以通过至少约107 M-1或约109 M-1或约1010 M-1至1011 M-1或更高的平衡结合常数(K a )反映的结合亲和力特异性结合到人CTLA-4，如通过Biacore分析测定的；(b)至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学结合常数(k a )；(c)至少约103、约104或约105 m-1 s-1的动力学解离常数(k d )；和(d)抑制CTLA-4与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合。可用于本发明的抗CTLA-4抗体包括特异性结合到人CTLA-4并表现出至少一个，且优选至少三个前述特征的单克隆抗体。示例性临床抗-CTLA-4抗体是如在美国专利号6,984,720中公开的人单克隆抗体10D1(现在称为ipilimumab并且作为YERVOY®销售)。Ipilimumab是用于本文公开的方法中的优选的抗-CTLA-4抗体。可用于本发明的方法的另一种抗-CTLA-4抗体是tremelimumab。
可用于所公开的方法中的抗-CTLA-4抗体还包括与人PD-1特异性结合并与ipilimumab或tremelimumab交叉竞争结合到人CTLA-4或结合到与ipilimumab或tremelimumab相同的人CTLA-4表位区的分离的抗体。在某些优选的实施方案中，与ipilimumab或tremelimumab交叉竞争结合到人CTLA-4或结合到与ipilimumab或tremelimumab相同的人PD-1表位区域的抗体是包含人IgG1同种型的重链的抗体。对于施用到人类受试者，这些交叉竞争性抗体优选是嵌合抗体，或更优选人源化或人抗体。可用的抗-CTLA-4抗体还包括上述抗体的抗原结合部分，例如Fab，F(ab’)2，Fd或Fv片段。
肺癌的标准护理疗法
用于不同类型的癌症的标准护理疗法是本领域技术人员公知的。例如，国家综合癌症网络(NCCN)，一个美国21个主要癌症中心的联盟，公布了NCCN肿瘤学临床实践指南(NCCNGUIDELINES®)，其提供关于各种癌症的护理标准护理的最新信息(参见NCCN GUIDELINES®, 2014)。
NSCLC是美国和全世界癌症死亡的主要原因，超过乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的组合。在美国，估计228,190例肺和支气管的新病例将在美国诊断，并且由于该疾病将发生约159,480例死亡(Siegel等, 2013；Siegel等(2014)CA Cancer J Clin 64(1):9-29)。大多数患者(约78％)被诊断患有晚期/复发性或转移性疾病。来自肺癌的肾上腺转移常见发生，约33％的患者具有这种转移。NSCLC疗法已经逐步改善OS，但益处已达到平台期(晚期患者的中值OS仅为1年)。1L治疗后几乎所有这些受试者都发生进展，在难治性的环境中5年存活仅为3.6％。从2005年到2009年，美国肺癌的总体5年相对存活为15.9％(NCCN GUIDELINES®, Version 3.2014 – Non-Small Cell Lung Cancer, 得自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf，最后访问时间为2014年5月14日)。
手术、RT和化疗是通常用于治疗NSCLC患者的三种方式。作为一类，与小细胞癌相比，NSCLC对化疗和RT相对不敏感。一般来说，对于I期或II期疾病的患者，手术切除提供最佳的治愈机会，化疗在术前和术后都越来越多地使用。RT还可用作患有可切除NSCLC的患者的辅助治疗，主要的局部治疗或用于患有不可治愈NSCLC的患者的姑息治疗。
具有良好功能状况(PS)的IV期疾病患者受益于化疗。许多药物，包括铂试剂(例如顺铂，卡铂)，紫杉烷剂(例如紫杉醇，白蛋白结合的紫杉醇，多西他赛)，长春瑞滨，长春碱，依托泊苷，培美曲塞和吉西他滨，可用于IV期NSCLC。使用许多这些药物的组合产生30％至40％的1年存活并且优于单一药剂。还开发了用于治疗晚期肺癌的特异性靶向治疗。例如，贝伐单抗(AVASTIN®)是阻断血管内皮生长因子A(VEGF-A)的单克隆抗体。埃罗替尼(TARCEVA®)是表皮生长因子受体(EGFR)的小分子TKI。克唑替尼(XALKORI®)是靶向ALK和MET的小分子TKI，并且用于在携带突变的ALK融合基因的患者中治疗NSCLC。西妥昔单抗(ERBITUX®)是靶向EGFR的单克隆抗体。
在具有鳞状细胞NSCLC的患者中存在特定的未满足的需求(代表高达所有NSCLC的25％)，因为在1L治疗之后几乎没有治疗选择。单一药剂化疗是用基于铂的双联化疗(Pt-doublet)进展后的护理标准，导致中值OS约7个月。多西他赛仍然是该线治疗中的基准治疗，尽管埃罗替尼也可以以较低的频率使用。在晚期NSCLC患者的2L治疗中培美曲塞也显示产生临床上等价的功效结果，但与多西他赛相比，副作用明显更少(Hanna等, J ClinOncol 22:1589-97 2004)。目前没有治疗被批准用于超过3L环境的肺癌。培美曲塞和贝伐单抗在鳞状NSCLC中未被批准，并且分子靶向治疗具有有限的应用。最近Oncothyreon和Merck KgaA的STIMUVAX®不能在3期试验中改善OS，ArQule和Daiichi Sankyo的c-Met激酶抑制剂tivantinib不能满足存活终点，Eli Lilly的ALIMTA®与罗氏的AVASTIN®联用不能在晚期研究中改善OS，以及Amgen和Takeda Pharmaceutical在晚期试验中用小分子VEGF-R拮抗剂motesanib未能满足临床终点，加重了晚期肺癌的未满足的需求。
肺癌的免疫治疗
显然需要对于在多线靶向治疗上进展的患者的有效药剂，以及延长存活时间超过目前标准护理的疗法。最近，涉及免疫治疗，特别是阻断免疫检查点(包括CTLA-4，PD-1和PD-L1抑制途径)的较新方法显示出前景(Creelan等，2014)。因此，ipilimumab与化疗组合在小细胞和非小细胞肺癌中同样表现出令人鼓舞的结果。单克隆抗体nivolumab、pembrolizumab、BMS-936559、MEDI4736和MPDL3280A的临床试验表明肺癌中的持久总体放射学响应率在20%至25%范围内(Topalian等，2012a；Pardoll，2012；WO 2013/173223；Creelan等，2014)。这种优越活性包括鳞状肺癌，一个历史上没有重大治疗进展的群体。
此外，双检查点阻断策略，例如组合抗-PD-1和抗-CTLA-4的那些已被证明在治疗黑素瘤中是高度有效的(Wolchok等人，2013；WO2013/173223)，并且其它组合，包括抗-PD-L1、抗-LAG-3或抗-KIR，经试验增加肿瘤响应的比例和持久性。通过类比于黑素瘤，NSCLC患者可能够从不同免疫治疗药物的组合或这些药物与靶向剂或其它治疗(包括手术，放射，标准癌症化疗或疫苗)的组合中受益。然而，当免疫治疗剂与其它抗癌剂组合时，有时观察到令人惊讶和意想不到的并发症。因此，免疫治疗(包括免疫检查点抑制剂药物例如抗CTLA-4或抗-PD-1抗体)与其它抗癌剂的组合是不可预测的，并且必须在临床试验中仔细评估安全性和功效。虽然nivolumab和ipilimumab的组合已经证明在治疗黑素瘤中是非常有效的，具有可控的毒性(Wolchok等人，2013)，但是迄今为止尚不知道这种组合在人受试者中是否比用单个药剂治疗NSCLC和其它癌症显著更有效。
药物组合物和剂量
本发明的治疗剂可以在组合物中构成，例如含有抗体或TKI和药学上可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，用于含有抗体的组合物的载体适于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如通过注射或输注)，而含有TKI的组合物的载体适合于非-肠胃外，例如口服施用。本发明的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水性和非水性载体，和/或佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
调节剂量方案以提供最佳的所需响应，例如最大治疗响应和/或最小不良作用。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体以基于重量的剂量施用。对于施用抗-PD-1抗体，特别是与另一种抗癌剂组合，剂量可以为约0.01至约20mg/kg，约0.1至约10mg/kg，约0.01至约5mg/kg，约1至约5mg/kg，约2至约5mg/kg，约1至约3mg/kg，约7.5至约12.5mg/kg，或约0.1至约30mg/kg受试者的体重范围。例如，剂量可以是约0.1，约0.3，约1，约2，约3，约5或约10mg/kg体重，且更优选0.3、1、2、3或5mg/kg体重。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体的剂量为3mg/kg体重。
在一个实施方案中，本公开的抗-PD-1抗体的剂量方案包含通过静脉内施用约0.3-1mg/kg体重，约5mg/kg体重，1-5mg/kg体重或约1-约3mg/kg体重，其中抗体在至多约6周或约12周周期中每约14-21天给予，直到完全响应或确定进展性疾病。在一些实施方案中，本文公开的抗体治疗或任何组合治疗持续至少约1个月，至少约3个月，至少约6个月，至少约9个月，至少约1年，至少约18个月，至少约24个月，至少约3年，至少约5年或至少约10年。
基于抗体的典型药代动力学性质，给药方案通常旨在实现产生持续受体占有率(RO)的暴露。示例性治疗方案需要每周施用一次，每2周施用一次，每3周施用一次，每4周施用一次，每月施用一次，每3-6个月施用一次或更长时间。在某些优选的实施方案中，每2周向受试者施用抗-PD-1抗体如nivolumab一次。在其它优选的实施方案中，抗体每3周施用一次。抗-PD-1抗体可以以至少两个剂量以两个剂量之间的每两周的给药间隔施用，每个剂量的量为约0.01mg/kg至约5mg/kg，例如3mg/kg。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体以至少三个，四个，五个，六个或七个剂量(即，多个剂量)以两个相邻给定剂量之间的每两周的给药间隔施用，每个剂量的量为约0.01mg/kg至约5mg/kg，例如3mg/kg。剂量和时间安排可在治疗过程期间改变。例如，抗-PD-1单一疗法的给药方案可包括施用抗体：(i)在6周周期中每2周；(ii)每4周6个剂量，然后每3个月；(iii)每3周；或(iv)3-10mg/kg一次，然后每2-3周1mg/kg。考虑到IgG4抗体通常具有2-3周的半衰期，本发明的抗-PD-1抗体的优选剂量方案包含通过静脉内施用0.3-10mg/kg体重，优选1-5mg/kg体重，更优选1-3mg/kg体重，其中抗体在至多6周或12周的周期中每14-21天给予直到完全响应或证实的进展性疾病。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体以固定剂量施用。在实施方案中，抗-PD-1抗体作为单一疗法以固定剂量施用。在实施方案中，抗-PD-1抗体作为固定剂量与本文公开的任何其它疗法组合施用。在实施方案中，抗-PD-1抗体的固定剂量是至少约100-600mg，例如，至少约200-300mg，至少约400-500mg，或至少约240mg或至少约480mg，例如至少约60mg，至少约80mg，至少约100mg，至少约120mg，至少约140mg，至少约160mg，至少约180mg，至少约200mg，至少约220mg，至少约240mg，至少约260mg，至少约280mg，至少约320mg，至少约360mg，至少约400mg，至少约440mg，至少约480mg，至少约520mg，至少约560mg，至少约600mg，或至少约660mg，或至少约720mg的剂量。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以至少约240mg或至少约480mg的剂量约每2周或4周施用一次。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以高于，即至少约240mg的剂量施用。当与其它癌症药剂组合使用时，与单一疗法剂量相比，抗-PD-1抗体的剂量可以降低。例如，显著低于典型的3mg/kg每3周，例如0.1mg/kg或小于每3或4周的nivolumab的剂量认为是亚治疗剂量。来自15个接受0.3mg/kg至10mg/kg给药nivolumab的受试者的受体占有率数据表明PD-1占有率在该剂量范围内似乎是剂量独立性的。在所有剂量中，平均占用率为85%(范围70%至97%)，平均平台占有率为72%(范围59%至81%)(Brahmer等，J Clin Oncol 28：3167-75 2010)。因此，0.3mg/kg给药可以允许充分暴露以导致最大的生物活性。
尽管在没有达到最大耐受剂量(MTD)的情况下实现每两周高达约10mg/kg的更高的nivolumab单一疗法给药，但在检查点抑制剂加上抗血管发生治疗的其它试验中报告的显著毒性(参见例如Johnson等，2013；Rini等，2011)支持低于10mg/kg的nivolumab剂量的选择。
Ipilimumab(YERVOY®)被批准用于以3mg/kg治疗黑素瘤，每3周静脉内给予一次，持续4个剂量。因此，在优选的实施方案中，3mg/kg是与抗-PD-1抗体组合使用的ipilimumab的最高剂量，但在某些实施方案中，当与nivolumab组合时，抗-CTLA-4抗体如ipilimumab可以在约0.3-10mg/kg体重范围内每2或3周给药。显著低于批准的3mg/kg每3周，例如每3或4周0.3mg/kg或更少的ipilimumab的剂量被视为亚治疗剂量。已经显示3mg/kg的nivolumab和3mg/kg的ipilimumab的组合给药超过黑素瘤群体中的MTD，而1mg/kg的nivolumab加上3mg/kg的ipilimumab或3mg/kg的nivolumab加上1mg/kg的ipilimumab的组合发现在黑素瘤患者中是可耐受的(Wolchok等，2013)。因此，尽管nivolumab每2周静脉内给予可耐受至多10mg/kg，在优选的实施方案中，当与ipilimumab组合时，抗-PD-1抗体的剂量不超过3mg/kg。在某些实施方案中，基于风险-益处和PK-PD评估，所用剂量包括使用1mg/kg的nivolumab加上3mg/kg的ipilimumab，3mg/kg的nivolumab加上1mg/kg的ipilimumab，或3mg/kg的nivolumab加上3mg/kg的ipilimumab，各自以每2-4周一次，优选每3周一次的给药频率施用。在某些其它实施方案中，施用0.1、0.3、1、2、3或5mg/kg的剂量的nivolumab，与以0.1、0.3、1、2、3或5mg/kg的剂量施用的ipilimumab组合，每2周一次，每3周一次，或每4周一次。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体和抗-CTLA-4抗体的组合每2或3周在诱导期中静脉内施用到受试者，持续2、3或4次施用。在某些优选的实施方案中，nivolumab和ipilimumab的组合在诱导期中每3周静脉内施用，持续4次施用。诱导期之后是维持期，在此期间，每两周或三周仅以0.1、0.3、1、2、3、5或10mg/kg的剂量向受试者施用抗-PD-1抗体，只要治疗证明有效或直到发生无法控制的毒性或疾病进展。在某些优选的实施方案中，nivolumab在维持期期间以每2周3mg/kg体重的剂量施用。
对于nivolumab与其它抗癌剂的组合，这些药剂优选以其批准的剂量施用。持续治疗，只要观察到临床益处或直到发生不可接受的毒性或疾病进展。然而，在某些实施方案中，所施用的这些抗癌剂的剂量显著低于批准的剂量，即亚治疗剂量的药剂与抗-PD-1抗体组合施用。抗-PD-1抗体可以以已显示在临床试验中作为单一疗法产生最高功效的剂量施用，例如约3mg/kg的nivolumab每三周施用一次(Topalian等，2012a；Topalian等，2012)，或以显著更低的剂量，即亚治疗剂量施用。
剂量和频率根据受试者中抗体的半衰期而变化。通常，人抗体显示最长的半衰期，其次是人源化抗体，嵌合抗体和非人抗体。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而变化。在预防性应用中，通常在长时间内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者在他们的余生中继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔的相对高的剂量，直到疾病的进展减少或终止，且优选直到患者显示疾病症状的部分或完全改善。此后，可以对患者施用预防性方案。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得对于具体患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗响应的活性成分的量，而对患者没有过度毒性。所选择的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括所采用的本发明的具体组合物的活性，施用途径，施用时间，所采用的具体化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所采用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和以前的病史，以及医学领域中熟知的类似因素。本发明的组合物可以通过一种或多种施用途径使用本领域众所周知的多种方法中的一种或多种施用。如本领域技术人员将理解的，施用途径和/或模式将根据期望的结果而变化。
本发明的方法
本公开提供治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的以下的组合：(a)抗癌剂，其是特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；和(b)另一种抗癌剂。由于NSCLC包含超过85％的肺肿瘤，在优选的实施方案中，肺癌是NSCLC。在其它优选的实施方案中，受试者是人类患者。在某些实施方案中，受试者是未化疗的患者(例如，之前未接受任何化疗的患者)。在其它实施方案中，受试者已经接受另一种癌症疗法(例如，化疗)，但是对所述另一种癌症疗法具有抗性或难治性。在某些具体实施方案中，受试者具有表达EGFR或KRAS基因的突变形式的癌细胞。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法(例如，施用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂)有效地增加受试者的存活持续时间。例如，当与仅用一种疗法(例如，抗-PD-1抗体或另一种抗癌剂)治疗的另一个受试者相比时，受试者的存活持续时间增加至少约2个月。在某些实施方案中，本发明的组合疗法(例如，施用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂)有效地增加受试者的无进展存活的持续时间。例如，当与仅用一种疗法(例如，抗-PD-1抗体或另一种抗癌剂)治疗的另一个受试者相比时，受试者的无进展存活期增加至少约2个月。在某些实施方案中，本发明的组合疗法(例如，施用抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂)有效地增加一组受试者的响应率。例如，与仅用一种疗法(例如，抗-PD-1抗体或另一种抗癌剂)治疗的另一组受试者相比，一组受试者中的响应率增加至少2%。
适用于所公开的方法的抗-PD-1和抗-PD-L1抗体
适合用于所公开的方法的抗-PD-1抗体是以高特异性和亲和力结合到PD-1，阻断PD-L1和/或PD-L2的结合并抑制PD-1信号传导途径的免疫抑制作用的抗体。在本文公开的任何治疗方法中，抗-PD-1或抗-CTLA-4“抗体”包括分别结合到PD-1或CTLA-4受体，并且表现出类似于整个抗体在抑制配体结合和上调免疫系统中的功能特性的功能特性的抗原结合部分或片段。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合到人PD-1。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分是嵌合，人源化或人单克隆抗体或其部分。在用于治疗人受试者的某些优选的实施方案中，抗体是人源化抗体。在用于治疗人受试者的其它优选的实施方案中，抗体是人抗体。可以使用IgG1，IgG2，IgG3或IgG4同种型的抗体。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分包含为人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在某些其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分的IgG4重链恒定区的序列含有S228P突变，其将绞链区中的丝氨酸残基替换为通常在IgG1同种型抗体中的相应位置上存在的脯氨酸残基。存在于nivolumab中的该突变防止Fab臂与内源性IgG4抗体交换，同时保留低亲和力，以激活与野生型IgG4抗体相关的Fc受体(Wang等，2014)。在其它实施方案中，抗体包含轻链恒定区，其是人κ或λ恒定区。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分是单克隆抗体或其抗原结合部分。在本文所述的包括施用抗-PD-1抗体的任何治疗方法的某些优选的实施方案中，抗-PD-1抗体是nivolumab。在其它优选的实施方案中，抗-PD-1抗体是pembrolizumab。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体选自美国专利号8,008,449中描述的人抗体17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。
因为抗-PD-1和抗-PD-L1靶向相同的信号传导途径并且已经在临床试验中显示在多种癌症(包括RCC)中表现出类似水平的功效(参见Brahmer等，2012；Topalian等，2012a；WO 2013/173223)，抗-PD-L1抗体可以在本文公开的任何治疗方法中替代抗-PD-1抗体。在某些优选的实施方案中，抗-PD-L1抗体是BMS-936559(以前为12A4或MDX-1105)(参见例如美国专利号7,943,743；WO 2013/173223)。在其它优选的实施方案中，抗-PD-L1抗体是MPDL3280A(也称为RG7446)(参见例如Herbst等人2013;美国专利8,217,149)或MEDI4736(Khleif，2013)。
用于治疗NSCLC的抗-PD-1抗体与抗-CTLA-4抗体的组合
本公开还提供用于治疗NSCLC的组合疗法方法，其中抗-PD-1抗体与另一种抗癌剂组合，所述另一种抗癌剂是特异性结合到CTLA-4并抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分。本文已经证明了抗-PD-1抗体，nivolumab和抗-CTLA-4抗体，ipilimumab的组合(参见实施例4)在NSCLC患者中产生早期，持久的抗肿瘤活性。因此，在某些优选的实施方案中，与抗-PD-1抗体组合使用的抗-CTLA-4抗体是ipilimumab。在优选的实施方案中，抗-CTLA-4抗体是tremelimumab。在其它实施方案中，抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分是与ipilimumab交叉竞争结合到人CTLA-4的抗体或其抗原结合部分。在某些其它实施方案中，抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分是嵌合，人源化或人单克隆抗体或其部分。在其它实施方案中，抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分包含为人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在优选的实施方案中，抗-CTLA-4抗体包含为人IgG1同种型的重链恒定区。
对于抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体的组合，给药方案包括诱导期(本文也称为诱导阶段)，在此期间一个或多个，优选约四个组合剂量的抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体施用到患者，随后是维持期或阶段，包括单独给予抗-PD-1抗体，即不包括抗-CTLA-4抗体。在某些实施方案中，所述方法包括(a)诱导期，其中所述抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以约2、约4、约6、约8或约10个剂量组合施用，每个剂量范围从约0.1至约10.0mg/kg体重，约每2周至少一次，约每3周一次或约每4周一次施用，然后是(b)维持期，其中不施用抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分，且抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以0.1至10mg/kg范围的剂量重复施用，每2周至少一次，每3周一次，或每4周一次。
在某些实施方案中，(a)诱导期包含以3周的间隔施用的至少4个剂量，其中抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体以以下剂量施用：(i)0.1mg/kg抗-PD-1抗体和3mg/kg抗-CTLA-4抗体；(ii)0.3mg/kg抗-PD-1抗体和3mg/kg抗-CTLA-4抗体；(iii)1mg/kg抗-PD-1抗体和3mg/kg抗-CTLA-4抗体；(iv)3mg/kg抗-PD-1抗体和3mg/kg抗-CTLA-4抗体；(v)5mg/kg抗-PD-1抗体和3mg/kg抗-CTLA-4抗体；(vi)10mg/kg抗-PD-1抗体和3mg/kg抗-CTLA-4抗体；(vii)0.1mg/kg抗-PD-1抗体和1mg/kg抗-CTLA-4抗体；(viii)0.3mg/kg抗-PD-1抗体和1mg/kg抗-CTLA-4抗体；(ix)1mg/kg抗-PD-1抗体和1mg/kg抗-CTLA-4抗体；(x)3mg/kg抗-PD-1抗体和1mg/kg抗-CTLA-4抗体；(xi)5mg/kg抗-PD-1抗体和1mg/kg抗-CTLA-4抗体；或(xii)10mg/kg抗-PD-1抗体和1mg/kg抗-CTLA-4抗体，和(b)维持期包括以3mg/kg的剂量每2周重复施用抗-PD-1抗体。
因为先前通过抑制免疫检查点用免疫治疗证明的临床效果的持久性(参见例如WO2013/173223)，在备选实施方案中，维持期可以包括有限数量的剂量，例如1-10个剂量，或可以包括以长的间隔给药，例如每3-6个月一次或每1-2年一次或更长的间隔。维持期可以继续，只要观察到临床益处或直到发生不可控的毒性或疾病进展。
鉴于在12周后施用的ipilimumab是否有助于黑素瘤的临床益处的不确定性，以及美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准的YERVOY®的时间表是每3周持续总共4个剂量的事实，在优选的实施方案中，在诱导期期间每3周一次施用抗-CTLA-4抗体，持续总共4个剂量。因此，在某些优选的实施方案中，所述方法包括(a)由以约3周的间隔施用的约4个组合剂量组成的诱导期，其中(i)所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用，并且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用；(ii)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用，并且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用；(iii)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用，并且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1mg/kg体重施用;或(iv)抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用，并且抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3mg/kg体重施用;和(b)维持期包括以每2周3mg/kg的剂量重复施用抗-PD-1抗体或其抗原结合部分。在这些方法的进一步的实施方案中，继续维持期，只要观察到临床益处或直到不可接受或不可控的毒性或疾病进展发生。
在本方法的某些优选实施方案中，抗-PD-1抗体是nivolumab。在其它优选的实施方案中，它是pembrolizumab。在其它优选的实施方案中，抗-CTLA-4抗体是ipilimumab。在进一步的实施方案中，抗-CTLA-4抗体是tremelimumab。通常，配制抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体用于静脉内施用。在某些实施方案中，当组合施用抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体时，它们彼此在30分钟内施用。可以首先施用任一抗体，即，在某些实施方案中，抗-PD-1抗体在抗-CTLA-4抗体之前施用，而在其它实施方案中，抗-CTLA-4抗体在抗-PD-1抗体之前施用。在一些实施方案中，每种抗体通过静脉内输注在60分钟或30分钟的时间内施用。在一些实施方案中，每种抗体通过静脉内输注在小于90或小于60分钟的时间内，例如，在约15-59分钟，约15-55分钟，约15-50分钟，约15-45分钟，约15-40分钟，约15-35分钟，约15-30分钟，约20-35分钟，或约20-30分钟的时间内施用。在一些实施方案中，nivolumab通过静脉内输注在小于60分钟的时间内，例如，在约15-59分钟，约15-55分钟，约15-50分钟，约15-45分钟，约15-40分钟，约15-35分钟，约15-30分钟，约20-35分钟，或约20-30分钟的时间内施用。在一些实施方案中，ipilimumab通过静脉内输注在小于90分钟或小于60分钟的时间内，例如，在约15-59分钟，约15-55分钟，约15-50分钟，约15-45分钟，约15-40分钟，约15-35分钟，约15-30分钟，约20-35分钟，或约20-30分钟的时间内施用。在某些实施方案中，抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体同时施用，或作为单一组合物混合在药学上可接受的制剂中用于同时施用，或作为单独的组合物与药学上可接受的制剂中的每种抗体同时施用。
本发明的方法的某些优选实施方案包括(a)诱导期，其包括每3周通过静脉内输注施用nivolumab，然后通过静脉内输注施用ipilimumab，持续4个组合剂量，随后(b)在诱导治疗的第四个剂量后或在第113天后(如果由于治疗延迟而没有施用诱导治疗的第四个剂量)3周开始，每2周通过静脉内输注施用nivolumab的维持剂量。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以亚治疗剂量施用。在某些其它实施方案中，以亚治疗剂量施用抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分。在另外的实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分均以亚治疗剂量施用。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以固定剂量施用，例如，至少约240mg或至少约480mg，每2周或每4周，与另一种抗癌剂组合施用，另一种抗癌剂例如为特异性结合到CTLA-4并抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分(“抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分)”。在一些实施方案中，比率为至少约1:1，约1:2，约1:3，约1:4，约1:5，约1:6，约1:7，约1:8，约1:9，约1:10，约1:15，约1:20，约1:30，约1:40，约1:50，约1:60，约1:70，约1:80，约1:90，约1:100，约1:120，约1:140，约1:160，约1:180，约1:200，约200:1，约180:1，约160:1，约140:1，约120:1，约100:1，约90:1，约80:1，约70:1，约60:1，约50:1，约40:1，约30:1，约20:1，约15:1，约10:1，约9:1，约8:1，约7:1，约6:1，约5:1，约4:1，约3:1，或约2:1mg抗-PD-1抗体比mg抗-CTLA-4抗体。
试剂盒
用于治疗用途的包含抗-PD-1抗体和另一种抗癌剂的试剂盒也在本发明的范围内。试剂盒通常包括指示试剂盒的内容物的预期用途的标签和使用说明书。术语标签包括在试剂盒上或与试剂盒一起提供的任何书写或记录的材料，或另外伴随试剂盒的材料。因此，本公开提供用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)范围0.1至10mg/kg体重的抗癌剂的剂量，其为特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；(b)另一种抗癌剂的剂量，其是范围约0.1至10mg/kg体重的特异性结合到并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分的剂量;和(c)关于在本文公开的任何组合治疗方法中使用抗-PD-1抗体和其它抗癌剂的说明书。在某些实施方案中，抗-PD-1、抗-CTLA-4抗体和/或TKI可以共同包装在单位剂型中。在用于治疗人类患者的某些优选的实施方案中，试剂盒包含本文公开的抗人PD-1抗体，例如nivolumab或pembrolizumab。在其它优选的实施方案中，试剂盒包含本文公开的抗人CTLA-4抗体，例如ipilimumab或tremelimumab。
临床方案CA209227
在本文中详细描述在具有未化疗阶段IV或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者中，nivolumab相对于铂双联化疗以及nivolumab加上ipilimumab相对于铂双联化疗的3期开放标签、随机化试验。
测试产品包括：1)每2周在30分钟内静脉内施用240mg的nivolumab(BMS-936558)单一疗法直到进展、不可接受的毒性或方案中规定的其它原因，或2)在30分钟内以1mg/kg静脉注射nivolumab，联合在30分钟内以1mg/kg每3周静脉内施用ipilimumab，总共4个剂量，然后在30分钟内以3mg/kg每2周施用nivolumab，直到进展、不可接受的毒性或方案中规定的其它原因，或3)在30分钟内以3mg/kg每2周静脉内施用nivolumab，联合在30分钟内以1mg/kg每6周静脉内施用ipilimumab，直到进展、不可接受的毒性或方案中规定的其它原因，或4)铂双联化疗，基于肿瘤组织学，至多如下6个剂量：具有鳞状组织学的受试者可接受吉西他滨(1250mg/m2)与顺铂(75mg/m2)或吉西他滨(1000mg/m2)与卡铂(AUC 5)；具有非鳞状组织学的受试者可接受培美曲塞(500mg/m2)和顺铂(75mg/m2)或卡铂(AUC 6)；具有非鳞状组织学的受试者也可接受单独培美曲塞的任选的持续维持治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。
该研究包括表2中列出的研究性[药用]产品(IP/IMP)和非研究性[药用]产品(非IP/非IMP)。
表2.CA209227的研究药物
药物 效力 IP/非IP
Nivolumab 10mg/ml IP
Ipilimumab 5mg/ml IP
卡铂 10mg/ml IP
顺铂 1mg/ml IP
吉西他滨 1000mg/小瓶 IP
培美曲塞 500mg/小瓶 IP
研究评估包括例如作为主要终点的总体存活(OS)。总体存活定义为从随机化到死亡日期的时间。受试者将在随机化后6周(±7天)开始评估CT或MRJ的响应，并每6周(±7天)继续直到第48周，且然后每12周(±7天)继续直到进展或治疗中止，以较晚者为准。继续每个方案的肿瘤评估直到评估RECIST 1.1进展。未死亡的受试者将在最后已知的活着日期审查。当受试者接受研究药物时，每3个月将持续跟踪OS。评估所有随机化受试者。
研究考虑
非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，约占所有癌症死亡的18%。(Jemal A等，Global Cancer Statistics CA Cancer J Clin 2011 1；61:69-90)。尽管用基于铂的化疗治疗，转移性NSCLC的一线治疗患者的标准护理具有约10个月的中位存活，和小于5%的5年存活率。(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer. v.3.2014. www.nccn.org.)
最近，免疫治疗方法已在几种癌症类型中证明临床功效，包括黑素瘤和激素难治性前列腺癌。(Mellman等.Nature 2011 Dec 22；29 4 8 0: 480-89)。肿瘤可通过许多机制调节和逃避宿主免疫响应，包括肿瘤特异性抗原表达和呈现的下调、抗炎细胞因子的分泌和抑制性配体的上调。T细胞检查点调节剂如CTLA-4和程序性死亡-1(PD-1，CD279)是细胞表面分子，当被其同源配体结合时，诱导信号传导级联下调T细胞活化和增殖。治疗性T细胞检查点抑制剂通过其产生抗肿瘤活性的一种建议模型是通过破坏对肿瘤细胞抗原的免疫耐受性。
Nivolumab(BMS-936558)是一种完全人类、IgG4(kappa)同种型单克隆抗体，其结合活化免疫细胞上的PD-1并破坏受体与其配体PD-L1(B7-H1/CD274)和PD-L2(B7-DC/CD273)的结合，从而消除抑制信号并增强宿主抗肿瘤响应。在早期临床试验中，nivolumab在几种肿瘤类型中显示出活性，包括黑素瘤、肾细胞癌(RCC)和NSCLC。(Brahmer等，J ClinOncol 2010；28:3167-3175)。特别是，在先前治疗的NSCLC受试者中已经注意到实质性活性，其中客观响应率接近25%，且24周时的无进展存活(PFS)接近45%，鳞状和非鳞状组织学之间没有明显差异。(Nivolumab(BMS-936558)Investigator Brochure, version 13,2014.)
最近，Nivolumab(Opdivo®)被批准用于治疗具有转移性鳞状细胞NSCLC且在基于铂的化疗时或之后伴随进展的患者。(Opdivo Prescribing Information, 2015)。该批准是基于CA209017(272个患者的随机化试验)的结果，其中135个接受nivolumab且137个接受多西紫杉醇。nivolumab组中的患者的中值总体存活(OS)为9.6个月，而多西紫杉醇组中的中值总体存活(OS)为6个月(HR = 0.59)。117个具有转移性鳞状细胞NSCLC的患者的单组试验(CA209063)(在基于铂的化疗和至少一种另外的全身方案后进展)显示15%的总响应率(ORR)，其中59%具有6个月或更长时间的响应持续时间。(Rizvi等Lancet Oncol 2015；2015年2月20日在线发布)。
通常，nivolumab迄今也具有良好的耐受性，相对于基于免疫刺激作用机制的预期毒性具有有利的安全性特征。(Amos等. Autoimmunity associated with immunotherapyof cancer. Blood 2011；118:499-509)。
将具有不同作用机制的免疫治疗剂组合提供协同响应的可能性。PD-1和CTLA-4都是共抑制分子，但证据表明它们使用不同的机制来限制T细胞活化。来自外周T细胞评估的初步间接数据表明给定的T细胞检查点抑制剂可调节宿主免疫细胞表型，使其更易受备选检查点抑制剂的影响，从而增强抗肿瘤活性。
在nivolumab加上ipilimumab的组合在晚期黑素瘤(CA209004)中的1期研究中，存在41%的响应率，包括17%的完全响应率(CR)。在具有NSCLC的患者(CA209012)的1期研究中，正在评估nivolumab加上ipilimumab组合的组合。功效数据显示出与针对nivolumab单一疗法观察到的相当或更好。
Nivolumab单一疗法(组A)
PD-1是55kD I型跨膜蛋白，主要在活化的T细胞、B细胞、骨髓细胞和抗原呈递细胞(APC)上表达。(Keir M E等. Annu. Rev. Immunol. 2008；26:677–704)。已经显示PD-1与PD-L1和PD-L2的结合在鼠和人系统二者中下调T细胞活化。(Freeman GJ等. J Exp Med.2000；192:1027-34；Latchman等. Nat Immunol. 2001；2:261-8；Carter等. Eur JImmunol. 2002；32:634-43;和Barber等. Nature 2006；439:682-7)。特别是，已经显示PD-L1在几种癌症类型(包括NSCLC)上被上调，且在一些情况下，与阴性预后相关。(Dong H,Chen L. J Mol Med. 2003；81:281-7；Konishi等. Clin Cancer Res. 2004；10:5094-10；Thompson等. Proc Natl Acad Sci USA. 2004；101:17174-9；Mu等. Med Oncol. 2011；28:682–688;和Hamanishi等. PNAS 2007；104:3360-65.)。PD-1/PD-L1相互作用也可通过T细胞/APC相互作用间接调节对肿瘤抗原的响应。
因此，PD-1参与可能代表肿瘤逃避免疫监视和清除的一种手段。(PardollDM.Nature 2012；12: 252-64)。已经在多种临床前体外测定中研究nivolumab对PD-1途径的阻断，且已经在许多免疫活性小鼠癌症模型中显示使用nivolumab的鼠类似物的抗肿瘤活性。(Nivolumab(BMS-936558)Investigator Brochure, version 12, 2013)。基于这些和其它临床前数据，寻求通过nivolumab阻断PD-1作为一种有前景的治疗策略，以逆转免疫耐受并增强包括NSCLC的几种肿瘤类型中的T细胞效应功能。
在nivolumab的正在进行的1期多剂量、剂量增加研究中治疗的大于或等于二线NSCLC受试者(n = 129)(CA209003)中观察到显著的单一疗法临床活性。(Nivolumab(BMS-936558)Investigator Brochure, version 12, 2013.)。该研究显示在3mg/kg剂量下22%(鳞状)至26%(非鳞状)的客观响应率(ORR)，大于二线多西紫杉醇的历史ORR(约8-10%)(Shepherd等. J Clin Oncol. 2000；18:2095-2103；Fossella等. J Clin Oncol. 2000；18:2354-62；Hanna等. J Clin Oncol. 2004；22:1589-97)和类似于一线铂双联化疗的ORR(约25-30%)(Belani等，J Clin Oncol 2008；26: 468-73)。此外，以3mg/kg剂量治疗的NSCLC受试者中的24周PFS率为42%(非鳞状)至45%(鳞状)。(Nivolumab(BMS-936558)Investigator Brochure, version 12, 2013)。通过比较，二线多西紫杉醇的历史中值PFS为约3个月(Fossella等，J Clin Oncol. 2000；18:2354-62；Hanna等.J Clin Oncol.2004；22: 1589-97)且一线铂双联化疗的历史中值PFS为约4至5.5个月(Belani等，J ClinOncol 2008；26: 468-73；Scagliotti等，J Clin Oncol 2008；26: 3543-51)。在所有具有响应的NSCLC受试者中，响应的中值持续时间为74周。此外，nivolumab的不良事件特征与铂双联化疗相比显示有利，因为血液学毒性目前很少，且大多数非血液学毒性是低等级和可控制的。如前所述，CA209063，117个转移性鳞状细胞NSCLC患者的单组研究(在基于铂的化疗和至少一种另外的全身方案后进展)显示15%的ORR，伴随59%的响应持续时间，持续6个月或更长的时间。(Rizvi等.Lancet Oncol 2015；2015年2月20日在线发布)。CA209017是272个患者的随机化试验；135个被随机分配到nivolumab，137个被随机分配到多西紫杉醇。nivolumab组中的患者的中值总体存活(OS)为9.6个月，而多西紫杉醇组中的中值总体存活为6个月。多西紫杉醇组中57%(74/129)的患者经历3-5级治疗相关事件，包括3例死亡，而相比之下nivolumab组中有9例(6.9%)患者，均未达到5级事件。
每2周3mg/kg的nivolumab单一疗法已经在研究CA209012中的几组具有晚期NSCLC的未化疗的患者之一中评估。包括13个具有鳞状组织学的受试者和39个具有非鳞状组织学的受试者的该组(n = 52)的结果显示23%的总响应率(ORR)和50%的疾病控制率(DCR)。24周的PFS率为41%，中值PFS为16周。12个月的OS率为74%，且中值总体存活(OS)为22.6个月。大多数响应持久，未达到响应的中值持续时间。相比之下，接受铂双联化疗的非鳞状组织学患者的中值OS为13个月，而鳞状组织学的中值OS为10个月。(Ellis等，J Clin Oncol(2014)32: 1277-1280)。
Nivolumab单一疗法的固定剂量给药
已经在具有体重标准化给药(mg/kg)的研究CA209003、CA209063、CA209017和CA209057中在NSCLC患者群体中研究Nivolumab单一疗法。Nivolumab药代动力学(PK)和这些研究中受试者的暴露已通过对这些研究收集的数据的群体药代动力学(PPK)分析以及来自实体瘤中nivolumab单一疗法的若干阶段1、2和3临床研究的PK数据进行表征。Nivolumab PK确定为线性的，且剂量比例暴露在0.1至10mg/kg的剂量范围内。发现Nivolumab清除率和分布体积随着体重的增加而增加，但该增加是小于比例性的，表明mg/kg剂量代表体重对nivolumab PK的影响的过度调节。相反，考虑到nivolumab PK和体重之间的关系，相对于较轻患者的暴露，固定剂量预计会导致较重患者的较低暴露。
表3呈现接受3mg/kg的NSCLC受试者的评估的nivolumab稳态的谷值、峰值和时间平均浓度(分别为Cminss、Cmaxss和Cavgss)的汇总统计，以及对240mg的nivolumab固定剂量预测的相应的暴露统计。应当注意对于体重为80kg的受试者，240mg nivolumab的剂量与3mg/kg的剂量相同，这是NSCLC患者(CA209017，CA2090 7和CA209063)中nivolumab单一疗法的3期2和3临床研究中NSCLC受试者的近似中位体重。如从表3提供的数据可以看出，固定剂量给药的Cminss、Cmaxss和Cavgss的几何平均值比通过3mg/kg剂量产生的几何平均值略高(<15%)，且变异系数(cv%)在这些暴露测量中仅比3mg/kg剂量给药略大(<10%)。
表3：Nivolumab稳态暴露的汇总统计
Nivolumab已显示是安全的且良好耐受至多10mg/kg的剂量水平，且已发现通过3mg/kg产生的nivolumab暴露和功效之间的关系相对平稳。总之，PK、安全性和功效数据表明240mgnivolumab的安全性和功效特征将与3mg/kg nivolumab的安全性和功效特征类似。
已经在亚洲群体中评估nivolumab的PK和安全性。全球和日本受试者中PK参数的比较表明nivolumab的PK在这些群体中是类似的。Nivolumab在日本受试者中显示安全且耐受性良好。全球和日本受试者之间的nivolumab的类似PK和安全性特征支持在亚洲群体中使用如在全球临床研究中使用的类似剂量。
对于具有先前未治疗的IV阶段或复发性NSCLC的受试者，CA209227中的一个实验组将是每2周nivolumab单一疗法240mg。
Nivolumab与Ipilimumab组合(组B和组C)
临床前数据表明PD-1和CTLA-4受体阻断的组合可以改善抗肿瘤活性。在混合淋巴细胞反应中，nivolumab加上ipilimumab的体外组合使IFN-γ产生比单独的任一试剂增加2至7倍。在5个同系小鼠癌症模型中的3个中也观察到组合的抗肿瘤活性增加。在小鼠黑素瘤疫苗模型中，用CTLA-4或PD-1抗体阻断增加表达CTLA-4和PD-1的CD4/CD8肿瘤浸润T效应细胞的比例，且双联阻断增加T效应细胞的肿瘤浸润，且与单独的任一试剂相比，肿瘤内T调节细胞减少。(Curran等，PNAS 2010；107: 4275-80)。
临床上，ipilimumab已显示在肺癌中具有活性。在具有NSCLC或小细胞肺癌(SCLC)的受试者中的2期研究(CA184041)研究使用2种不同的方案(同时和分阶段)将ipilimumab加入到卡铂和紫杉醇中。在NSCLC和SCLC二者中，分阶段方案显示出与单独化疗相比免疫相关无进展存活(irPFS)活性的显著改善。(Ipilimumab(BMS-734016)InvestigatorBrochure, version 17, 2014)。
目前正在具有未治疗和先前治疗的晚期黑素瘤的受试者中在CA209004(MDX1106-04)、1b期多次递增剂量研究中评估nivolumab和ipilimumab的组合。nivolumab和ipilimumab二者同时按照每3周的方案给予4个剂量，然后每3周单独给予nivolumab，持续4个剂量。还评估维持期，其中每12周施用组合治疗，持续至多8个剂量。治疗组如下：组1(n =14)：nivolumab 0.3mg/kg+ ipilimumab 3mg/kg；组2(n = 17)：nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg；组2a(n = 16)：nivolumab 3mg/kg+ ipilimumab 1mg/kg；和组3(n =6)：nivolumab 3mg/kg+ ipilimumab 3mg/kg。
已经报告功效和安全性结果。(Wolchok等. New Engl J Med 2013；369: 122-33)。数据显示在组3中，在6个受试者中的3个中观察到DLT(3/4级淀粉酶/脂肪酶>3周)。组2中的剂量被确定为与可接受水平的不良事件相关的最大剂量(一个受试者中的3级葡萄膜炎和一个受试者中的3级升高的AST和ALT)。在可评估响应的52个受试者中，21个受试者(40%)具有通过改良的世界卫生组织(mWHO)标准确认的客观响应。另外4个受试者(8%)具有根据免疫相关标准的客观响应。总共16个受试者(31%)在12周时具有80%或更多的肿瘤减少，包括5个受试者具有完全响应。19或21个具有响应的受试者的响应持续进行，在数据分析时的持续时间范围为6.1至72.1周。来自CA209004的这些结果表明在晚期黑素瘤中nivolumab和ipilimumab的组合可能比任一种单独药剂具有更高的临床活性，尽管可能增加毒性。
nivolumab加上ipilimumab组合也已在几种不同的剂量和方案中作为CA209012中的晚期NSCLC患者中的一线治疗进行评估，这是一项正在进行的nivolumab作为单一疗法和与多种药剂组合的1期研究。早期组评估2种不同的给药方案：nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg，每3周，诱导4个周期，然后每2周nivolumab 3mg/kg；或nivolumab3mg/kg+ ipilimumab 1mg/kg，每3周，诱导4个周期，然后每2周nivolumab 3mg/kg。
这些方案导致显著的毒性，37%的患者由于治疗相关的不良事件而中止治疗。因此，启动第三组合组：nivolumab 1mg/kg+ ipilimumab 1mg/kg，每3周(“1+ 1”)，诱导4个周期，然后每2周nivolumab 3mg/kg作为维持。这种给药方案的耐受性要好得多，仅13%的受试者经历治疗相关的AE，导致中止。功效数据显示与nivolumab单一疗法观察到的相当或更好。ORR为16%，且DCR为58%。24周的PFS率为55%，中值PFS为46.1周。12个月的OS率为63%，且未达到中值OS。已经在患有PD-L1阳性(PD-L1+)和PD-L1阴性(PD-L1-)肿瘤的患者中观察到活性。
目前，CA209012正在登记nivolumab/ipilimumab组合的三个另外的组。这些旨在测试通过降低ipilimumab的剂量和频率可以改善安全性的假设，且可以通过每2周给药nivolumab来增加功效，允许nivolumab用作组合的“基础”。初步数据证实与早期组相比，安全性特征得到改善，由于范围为5-11%的较新组中治疗相关的AE，治疗中止。响应率范围为15-30%，且疾病控制率范围为38-51%。
CA209227将具有两个nivolumab+ ipilimumab治疗组。一组将评估“1+1”方案；另一组将评估每2周nivolumab 3mg/kg+ 每6周ipilimumab 1mg/kg，直到进展或不可接受的毒性。不同的给药方案将评估两种抗体的不同频率和剂量强度对功效和安全性的影响。在前一方案中，nivolumab的剂量较低，且在诱导期间每3周施用，这使得ipilimumab可以更频繁地施用，但在更短的时间内。在后一方案中，nivolumab成为该组合的主干，因为它将更频繁和以更高剂量地施用，而ipilimumab在整个方案中持续施用，但剂量较低。
Nivolumab和Ipilimumab的较短输注时间
长输注时间，特别是在向个体按顺序施用多种药剂，给患者和治疗中心带来负担。在受试者中使用nivolumab和ipilimumab的30分钟的较短输注时间可以安全地施用nivolumab和ipilimumab，这将减轻负担，只要安全特征没有变化。
先前对nivolumab单一疗法和ipilimumab单一疗法以及nivolumab和ipilimumab的组合的临床研究使用nivolumab的60分钟输注持续时间和ipilimumab的90分钟输注持续时间(二者均为1-3mg/kg剂量给药)。然而，nivolumab和ipilimumab均以相同的输注持续时间以至多10mg/kg施用：nivolumab已在60分钟内以至多10mg/kg的剂量范围安全地在长的治疗持续时间内安全地施用。在研究CA209010中，(在晚期/转移性透明细胞RCC受试者中，nivolumab的2期、随机、双盲、剂量范围研究)观察到输注部位反应和超敏反应的剂量关联(0.3mg/kg下为1.7%，2mg/kg下为3.7%且10mg/kg下为18.5%)。所有事件都是1-2级，且易于管控。
与在60分钟持续时间内输注10mg/kg nivolumab剂量的在先经验相比，3mg/kgnivolumab(以10mg/kg提供的剂量的30%)的30分钟的输注持续时间预计不会出现任何安全性问题。
类似地，在90分钟持续时间内安全地施用10mg/kg的ipilimumab。在其中ipilimumab以至多10mg/kg的剂量施用的CA184022研究中，研究中药物相关的超敏事件(1-2级)在1个(1.4%)受试者中在0.3mg/kg组中和在2个(2.8%)受试者中在10mg/kg组中报告。在3mg/kg组中没有报告药物相关的超敏事件。在3个治疗组中，没有报告3-4级药物相关的超敏事件，也没有输注反应的报告。Ipilimumab 10mg/kg单一疗法也在前列腺癌(CA184043)中的大型3期研究中作为90分钟输注安全施用，且作为阶段3黑素瘤(CA184029)的辅助疗法施用，在受试者中发生输注反应。施用1mg/kg的ipilimumab代表10mg/kg剂量的十分之一。
总体而言，包括高级别超敏反应的输注反应在nivolumab或ipilimumab临床研究或nivolumab和ipilimumab的组合中并不常见。此外，在组合组的第一次输注后30分钟间歇将确保在第二次输注开始之前进行适当的安全性监测。总体而言，在nivolumab、ipilimumab或组合的30分钟输注的情况下，预计安全性特征不会变化。
在一些实施方案中，为特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，例如nivolumab的抗癌剂通过输注施用少于60分钟(例如，约30分钟)。在一些实施方案中，另一种抗癌剂，例如ipilimumab，通过输注施用少于90分钟(例如，约60或约30分钟)。
比较组中的铂双联化疗(组D)
晚期NSCLC的一线治疗是组织学特异性的。例如，培美曲塞在一线中与顺铂组合批准用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。该批准是基于III期随机化研究，该研究显示与吉西他滨联合顺铂相比，培美曲塞联合顺铂在非鳞状组织学的患者中存活提高，毒性降低。(Scagliotti GV等，J Clin Oncol 2008；26: 3543-51.)
培美曲塞也被批准为具有非鳞状组织学的患者中的继续维持疗法，所述患者在一线培美曲塞/铂方案的四个周期后没有进展性疾病。相比之下，证明与培美曲塞/顺铂相比在具有鳞状NSCLC的患者中，吉西他滨与顺铂组合可以产生改善的总体存活。
虽然一些但不是所有的元分析(meta-analyses)和随机化研究表明与基于卡铂的方案相比，基于顺铂的方案可以产生改善的存活，但由于其较高的毒性，许多受试者不是顺铂的理想候选者。(Azzoli等，J Clin Oncol 2009；27: 6251-66)。
为了适应本研究中的具有鳞状和非鳞状组织学的受试者，随机分配到比较组(组D)的鳞状组织学受试者可接受以下任一铂方案：吉西他滨/顺铂(至多6个周期)或吉西他滨/卡铂(至多6个周期)。
随机分配到比较组(组D)的具有非鳞状组织学的受试者可接受以下培美曲塞/铂方案中的任何一种，且他们可以选择继续培美曲塞作为维持疗法：
培美曲塞/顺铂(至多6个周期)，培美曲塞/卡铂(至多6个周期)，培美曲塞/顺铂(4个周期)，然后培美曲塞维持，或培美曲塞/卡铂(4个周期)，然后培美曲塞维持。
评估PD-L1表达作为预测生物标记物
PD-L1由许多肿瘤类型表达，且已经注意到其表达与降低的免疫系统功能和更差的临床预后相关。假设肿瘤微环境内的PD-L1表达在肿瘤细胞、巨噬细胞或淋巴细胞上是逃避免疫系统检测和破坏的手段。还有其他人假定肿瘤细胞上的PD-L1表达是来自邻近活化的T细胞的干扰素-γ释放的替代物，且因此预示免疫治疗剂，且特别是靶向PD-1/PD-L1轴的药剂的良好预后。
将进行肿瘤活检内的PD-L1状态的前瞻性评估。存在证据表明PD-L1表达可以是预后的和预测性的。因此，分层因子之一将是PD-L1表达以试图降低潜在的预后偏差且还增加评估PD-L1对nivolumab响应的预测值的能力。
可以在施用任何组合物之前或使用本文公开的任何方法测量受试者中肿瘤的PD-L1状态。PD-L1表达可以通过本领域已知的任何方法确定。
为了评估PD-L1表达，在一个实施方案中，可以从需要治疗的患者获得测试组织样品。在另一个实施方案中，可以在不获得测试组织样品的情况下实现PD-L1表达的评估。在一些实施方案中，选择合适的患者包括(i)任选地提供从患有组织癌症的患者获得的测试组织样品，该测试组织样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤浸润性炎性细胞；和(ii)基于在细胞表面上表达PD-L1的测试组织样品中细胞的比例高于预定的阈值水平的评估来评估在细胞表面上表达PD-L1的测试组织样品中细胞的比例。
然而，在包括测试组织样品中PD-L1表达的测量的任何方法中，应当理解，包括提供从患者获得的测试组织样品的步骤是任选步骤。还应当理解，在某些实施方案中，通过测定PD-L1表达的变换方法，例如通过进行逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)测定或IHC测定进行“测量”或“评估”步骤以鉴别或确定在细胞表面上表达PD-L1的测试组织样品中的细胞的数量或比例。在某些其它实施方案中，不涉及变换步骤，且通过例如回顾来自实验室的测试结果的报告来评估PD-L1表达。在某些实施方案中，直到且包括评估PD-L1表达的方法的步骤提供中间结果，其可以提供给医生或其它医疗保健提供者以用于选择抗-PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗的合适候选者。在某些实施方案中，提供中间结果的步骤由医疗从业者或在医疗从业者指导下行事的人员执行。在其它实施方案中，这些步骤由独立实验室或由诸如实验室技术人员的独立人员执行。
在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定PD-L1 RNA的存在来评估表达PD-L1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过RT-PCR、原位杂交或RNase保护确定PD-L1 RNA的存在。在其它实施方案中，通过进行测定以确定PD-L1多肽的存在来评估表达PD-L1的细胞的比例。在进一步的实施方案中，通过免疫组织化学(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、体内成像或流式细胞术确定PD-L1多肽的存在。在一些实施方案中，通过IHC测定PD-L1表达。在所有这些方法的其它实施方案中，使用例如IHC或体内成像测定PD-L1的细胞表面表达。
成像技术在癌症研究和治疗中提供重要的工具。分子成像系统中的最新发展，包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光反射成像(FRI)、荧光介导断层扫描(FMT)、生物发光成像(BLI)、激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)和多光子显微镜(MPM)可能将预示这些技术在癌症研究中的用途甚至更大。这些分子成像系统中的一些允许临床医生不仅可以看到肿瘤在体内的位置，还可以看到影响肿瘤行为和/或对治疗药物的响应性的特定分子、细胞和生物过程的表达和活性(Condeelis和Weissleder, "Invivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848(2010))。抗体特异性联合PET的灵敏度和分辨率使免疫PET成像对于监测和测定组织样品中抗原的表达特别有吸引力(McCabe和Wu, "Positive progress in immunoPET—notjust a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61(2010)；Olafsen等, "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers(diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9(2010))。在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过免疫PET成像测定PD-L1表达。在任何本发明的方法的某些实施方案中，通过进行测定以确定测试组织样品中细胞表面上PD-L1多肽的存在来评估表达PD-L1的测试组织样品中细胞的比例。在某些实施方案中，测试组织样品是FFPE组织样品。在其它实施方案中，通过IHC测定确定PD-L1多肽的存在。在进一步的实施方案中，使用自动化过程进行IHC测定。在一些实施方案中，使用抗-PD-L1单克隆抗体以结合到PD-L1多肽进行IHC测定。
在本方法的一个实施方案中，使用自动化IHC方法测定FFPE组织样本中细胞表面上PD-L1的表达。本公开提供用于检测测试组织样品中人PD-L1抗原的存在，或定量表达抗原的样品中人PD-L1抗原水平或细胞比例的方法，该方法包括在允许在抗体或其部分和人PD-L1之间形成复合物的条件下将测试样品和阴性对照样品与特异性结合到人PD-L1的单克隆抗体接触。在某些实施方案中，测试和对照组织样品是FFPE样品。然后检测复合物的形成，其中测试样品和阴性对照样品之间复合物形成的差异表明样品中存在人PD-L1抗原。使用各种方法来定量PD-L1表达。
在具体实施方案中，自动化IHC方法包括：(a)在自动染色机中对封固的组织切片进行脱蜡和再水化；(b)使用decloaking室和pH 6缓冲液(经10分钟加热至110℃)修复抗原；(c)在自动染色机上设置试剂；(d)运行自动染色机以包括以下步骤：中和组织样本中内源性过氧化物酶；阻断载玻片上的非特异性蛋白质结合位点；用一级抗体孵育载玻片；用后一级阻断剂孵育；用NovoLink Polymer孵育；加入显色底物并显影；和用苏木精复染。
为了评估肿瘤组织样品中的PD-L1表达，病理学家在显微镜下检查每个视野中的膜PD-L1+肿瘤细胞的数量，并经脑力评估阳性细胞的百分比，然后将其平均化得到最终百分比。不同的染色强度定义为0/负，1+/弱，2+/中等和3+/强。通常，百分比值首先分配给0和3+桶(buckets)，且然后考虑中间1+和2+强度。对于高度异质的组织，将样本分成区域，且每个区域分别评分，且然后组合成一组百分比值。从每个区域确定不同染色强度的阴性和阳性细胞的百分比，并给每个区域赋予中值。对于每种染色强度类别，给予组织最终百分比值：阴性，1+，2+和3+。所有染色强度的总和需要为100%。在一个实施方案中，需要PD-L1阳性的细胞的阈值数量是至少约100，至少约125，至少约150，至少约175或至少约200个细胞。在某些实施方案中，需要PD-L1阳性的阈值数量或细胞是至少约100个细胞。
还在肿瘤浸润性炎性细胞，例如巨噬细胞和淋巴细胞中评估染色。在大多数情况下，巨噬细胞用作内部阳性对照，因为在大部分巨噬细胞中观察到染色。虽然不需要以3+强度染色，但应考虑不存在巨噬细胞染色以排除任何技术故障。评估巨噬细胞和淋巴细胞的质膜染色，且仅针对每种细胞类别记录所有样品为阳性或阴性。染色也根据肿瘤免疫细胞指定外部/内部表征。“内部”是指免疫细胞在肿瘤组织内和/或在肿瘤区域的边界上，而不是在肿瘤细胞之间物理插入。“外部”是指与肿瘤没有物理关联，免疫细胞在与结缔组织或任何相关的相邻组织相关的外周中发现。
在这些评分方法的某些实施方案中，样品由两名独立操作的病理学家评分，且随后合并评分。在某些其它实施方案中，使用合适的软件对阳性和阴性细胞的鉴别进行评分。
histoscore用作IHC数据的更定量量度。histoscore计算如下：
Histoscore = [(%肿瘤x 1(低强度))+(%肿瘤x 2(中等强度))+(%肿瘤x 3(高强度)]
为了确定histoscore，病理学家评估样本内每个强度类别中染色细胞的百分比。因为大多数生物标记物的表达是异质的，histoscore是整体表达的更真实的表示。最终的histoscore范围是0(无表达)至300(最大表达)。
定量测试组织样品IHC中PD-L1表达的备选方法是确定调节的炎症评分(AIS)评分，其定义为炎症密度乘以肿瘤浸润性炎性细胞的PD-L1表达百分比(Taube等, "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in humanmelanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immuneescape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37(2012))。
在一个实施方案中，肿瘤的PD-L1表达水平为至少约1%，至少约2%，至少约3%，至少约4%，至少约5%，至少约6%，至少约7%，至少约8%，至少约9%，至少约10%，至少约11%，至少约12%，至少约13%，至少约14%，至少约15%，至少约20%，至少约25%，至少约30%，至少约40%，至少约50%，至少约60%，至少约70%，至少约75 %，至少约80%，至少约85%，至少约90%，至少约95%，或约100%。在另一个实施方案中，肿瘤的PD-L1状态为至少约1%。在其它实施方案中，受试者的PD-L1状态为至少约5%。在某个实施方案中，肿瘤的PD-L1状态为至少约10%。在一个实施方案中，肿瘤的PD-L1状态为至少约25%。在一个具体实施方案中，肿瘤的PD-L1状态为至少约50%。
在一些实施方案中，本公开包括治疗MSI-高(MSI-H)肿瘤、MSI稳定肿瘤或MSI低(MSI-L)肿瘤(例如结肠直肠肿瘤)的方法，包括施用抗-PD-1抗体和抗-CD27抗体的组合疗法到具有表达PD-L1或PD-L1阳性肿瘤的肿瘤的受试者。在某些实施方案中，本公开涉及治疗肿瘤(例如结肠直肠肿瘤)的方法，其包括(i)鉴别具有MSI-高(MSI-H)肿瘤、MSI稳定肿瘤或MSI低(LSI-L)肿瘤的受试者；(ii)评估肿瘤是否表达PD-L1；和(iii)向受试者施用有效量的抗-PD-1抗体和有效量的抗-CD27抗体。在某些实施方案中，受试者具有≥1%PD-L1表达，≥5%PD-L1表达，≥10%PD-L1表达，≥25%PD-L1表达或≥50%PD-L1表达的肿瘤。
在另一个实施方案中，本公开提供治疗肿瘤(例如结肠直肠肿瘤)的方法，其包括(i)鉴别具有MSI-高(MSI-H)肿瘤、MSI稳定肿瘤或MSI低(LSI-L)肿瘤的受试者；(ii)评估肿瘤是否为PD-L1阳性；和(iii)向受试者施用有效量的抗-PD-1抗体和有效量的抗-CD27抗体。
如本文所用的“PD-L1阳性”可与“至少约1%的PD-L1表达”互换使用。在一个实施方案中，PD-L1阳性肿瘤因此可具有至少约1%，至少约2%，至少约5%，至少约10%，至少约20%，至少约25%，至少约30%，至少约40%，至少约50%，至少约60%，至少约70%，至少约75%，至少约80%，至少约85%，至少约90%，至少约95%或约100%的通过自动化IHC测量的表达PD-L1的肿瘤细胞。在某些实施方案中，“PD-L1阳性”是指在细胞表面上存在至少100个表达PD-L1的细胞。
包括PD-L1阳性和阴性肿瘤
基于CA209012中受试者的档案样本的分析显示，具有PD-L1+(IHC大于或等于5%)和PD-L1肿瘤二者的受试者可受益于用nivolumab治疗。接受nivolumab单一疗法(n = 26)的具有PD-L1+肿瘤的受试者的总响应率(ORR)为31%，但具有PD-L1-肿瘤的受试者(n = 20)的响应率为15%。然而，对于具有PD-L1+肿瘤的受试者，疾病控制率(DCR，CR+ PR+ SD)为54%，且对于具有PD-L1-肿瘤的受试者，疾病控制率为50%。接受nivolumab+ ipilimumab的组合的所有受试者的汇总数据显示对于具有PD-L1+肿瘤的受试者(n = 30)的ORR为23%，且对于具有PD-L1-肿瘤的受试者(n = 37)的ORR为11%。同样，2组之间的DCR中存在较小差异：对于具有PD-L1+肿瘤的受试者为53%，且对于具有PD-L1-肿瘤的受试者为51%。对于接受nivolumab单一疗法的受试者，具有PD-L1+和PD-L1-肿瘤的患者24周时的PFS率分别为40%和45%；在具有PD-L1+肿瘤的受试者中，中值OS为19.1个月，而在具有PD-L1-肿瘤的受试者中未达到。对于接受nivolumab加上ipilimumab的受试者，PD-L1+和PD-L1-肿瘤的中值PFS分别为21.7周和12.4周；具有PD-L1+肿瘤的患者的中值OS为21.5个月，而具有PD-L1-肿瘤的患者的中值OS为19.4个月。
因此，具有PD-L1+和PD-L1-肿瘤的受试者将有资格参与CA209227。
排除具有EGFR突变或ALK易位的受试者
由于具有EGFR突变和ALK易位的受试者的一线护理标准是靶向疗法而不是化疗，已知具有这些异常的受试者将被排除在本研究之外。
此外，即使没有EGFR抑制剂治疗，具有EGFR突变的患者具有较好的预后(Eberhard, DA等. J Clin Onc. 2005；2: 5900-5909)，且与不具有EGFR突变的患者相比，可以具有对化疗的改善响应(Mok TS等，N Engl J Med 2009；361-947-57)。与用化疗治疗的不具有ALK易位的患者相比，用化疗治疗的具有ALK易位的患者PFS显示具有类似的PFS。(Shaw AT等. Annals of Oncology 2013；24: 59-66)。排除具有这些异常的受试者将有助于减少这些异常对研究终点的潜在混淆作用。
比较组中的总体存活
铂双联化疗的在先3期随机化研究已记录9-11个月的中值OS。具有在非鳞状NSCLC患者中的贝伐单抗或培美曲塞的维持疗法的最近的随机化研究进一步将中值OS改善至约13.9个月。由于本研究将登记NSCLC患者，无论组织学如何，我们预计约80%的受试者将具有非鳞状组织学，且预计这些受试者的约一半将接受持续维持疗法。
此外，nivolumab在美国批准作为用于具有转移性鳞状NSCLC且在基于铂的化疗时或之后伴随进展的患者的二线治疗。在本研究进行期间，它可能会在其它国家获得批准。在进展后接受用nivolumab治疗的受试者数量取决于是否以及何时在每个国家获得批准。我们估计随机分配到铂双联化疗组的受试者中约有30%预计在进展后接受免疫治疗(例如，nivolumab)作为二线治疗，这将进一步改善该组的中值OS。由于这些原因，比较组(组D)的中值OS评估为13个月。
开放标签设计
本研究使用开放标签设计。由于化疗和免疫治疗相关的毒性，组织学依赖的化疗选择，治疗组中的不同治疗方案和持续时间，安全管理的不同剂量改变规则(包括每组不同的给药延迟规则)以及根据化疗的不同前驱给药需求中的明显不同，开放标签设计是合适的。开放标签设计还有助于确保及时鉴别和管理接受免疫治疗的受试者中的免疫相关毒性。
由于该研究是开放标签，将使用盲法独立中心审查(BICR)来检查所有随机化受试者中的肿瘤图像，以确定所有响应相关的终点。
进展性疾病的选择病例中的持续治疗
累积的临床证据表明在证实临床客观响应和/或稳定疾病之前，用免疫系统刺激剂治疗的一些受试者可能发展疾病进展(通过常规响应标准)。在nivolumab以及ipilimumab单一疗法的1期研究中，在大约10%的受试者观察到这种现象。(Wolchok JD等.Clin CancerRes. 2009；15 : 7412-20)。在不受理论束缚的情况下，提出两个假设来解释这一现象。首先，肿瘤内增强的炎症可导致肿瘤大小增加，这将表现为扩大的指数病变和新近可见的小的非指数病变。随着时间的推移，团块的恶性和炎性部分都可能随后减少，导致临床改善的明显迹象。或者，在一些个体中，肿瘤生长的动力学最初可能超过抗肿瘤免疫活性。在足够时间的情况下，抗肿瘤活性将占主导地位并在临床上变得明显。因此，对于组A、B和C，如果受试者被评估为获得临床益处和耐受研究药物，则在初步研究人员评估的RECIST 1.1定义的进展后，将允许受试者继续研究疗法。在进一步进展的证据后这些受试者必须中止研究疗法。
RECIST 1.1指南
病变的评估
在基线，肿瘤病变/淋巴结将被分类为可测量的或不可测量的，如下：
可测量的肿瘤病变：必须至少在一个维度上准确测量(应记录测量平面中的最长直径)，最小尺寸为：
1.通过CT扫描10mm(CT扫描切片厚度不大于5mm)
2.通过临床检查10mm卡尺测量(不能用卡尺精确测量的病变应记录为不可测量的)
3.通过胸部x射线20mm
可测量的恶性淋巴结：为了视为病理扩大和可测量的，在通过CT扫描(建议CT扫描切片厚度不大于5mm)评估时，短轴中的淋巴结必须大于或等于15mm。
可测量的淋巴结值得特别提及，因为它们是正常的解剖结构，即使不涉及肿瘤也可通过成像可见。定义为可测量且可鉴别为目标病变的病理性结节必须符合CT扫描满足大于或等于15mm的短轴的标准。只有这些结节的短轴将有助于基线总和。结节的短轴是放射科医师通常用来判断结节是否涉及实体肿瘤的直径。通常将结节尺寸报告为获得图像的平面中的两个维度(对于CT扫描，这几乎总是轴向平面；对于MRI，采集平面可以是轴向、矢状或冠状)。这些量度中较小的是短轴。例如，报告为20mm×30mm的腹部结节具有20mm的短轴且有资格作为恶性的、可测量的结节。在此示例中，应记录20mm作为结节测量。所有其它病理结节(短轴大于或等于10mm但<15mm的那些)应认为是非目标病变。短轴<10mm的结节认为是非病理性的，且不应记录或追踪。
认为所有其它病变是不可测量的，包括小病变(最长直径<10mm或具有大于或等于10至<15mm短轴的病理性淋巴结)以及真正不可测量的病变。认为真正不可测量的病变包括：通过可再现的成像技术无法测量的通过体检鉴别的软脑膜疾病、腹水、胸膜或心包积液、炎性乳房疾病、皮肤或肺的淋巴管受累、腹部肿块/腹部器官肿大。
当在基线处存在多于一个可测量的病变时，代表所有涉及的器官的达到总共至多五个病变(且每个器官至多两个病变)的所有病变应鉴别为目标病变，并在基线记录和测量(这表示在患者具有仅一个或两个涉及的器官部位的情况下，将分别记录至多两个和四个病变)。
目标病变应根据其大小选择(具有最长直径的病变)，代表所有涉及的器官，但另外应当是使其本身可再现重复测量的那些。可能的情况是，有时候，最大的病变不使其本身可再现测量，在这种情况下，应当选择可再现测量的下一个最大病变。
所有目标病变的直径之和(对于非结节病变最长，结节病变的短轴)将被计算并报告为基线总和直径。如果总和中包括淋巴结，则如上所述，仅将短轴添加到总和中。基线总和直径将用作参考以进一步表征疾病的可测量维度中的任何客观肿瘤消退。
包括病理性淋巴结的所有其它病变(或疾病部位)应确定为非目标病变，且还应当在基线记录。不需要进行测量，且这些病变应当追踪为“存在”，“不存在”，或者在极少数情况下“明确进展”(跟随更多细节)。另外，可以在病例记录表上将涉及相同器官的多个非目标病变记录为单个项目(例如“多个扩大的盆腔淋巴结”或“多个肝脏转移”)。
目标病变的评估
完全响应(CR)：所有目标病变消失。任何病理性淋巴结(无论是目标或非目标)必须将短轴减少至<10mm。
部分响应(PR)：目标病变直径总和至少减少30%，以基线总和直径为参考。
进展性疾病(PD)：目标病变直径总和至少增加20%，以研究中的最小总和为参考(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)。除了相对增加20%外，总和还必须表明绝对增加至少5mm。(注意：一个或多个新病变的出现也认为是进展)。
稳定疾病(SD)：没有足够的缩减而有资格列为PR，也没有足够的增加而有资格列为PD，以研究时的最小总和直径为参考。
淋巴结
被鉴别为目标病变的淋巴结应始终具有记录的实际短轴测量(在与基线检查相同的解剖平面中测量)，即使结节在研究时消退到低于10mm。这表示当包括淋巴结作为目标病变包括时，即使满足完全响应标准，病变的“总和”也可能不为零，因为正常淋巴结定义为具有<10mm的短轴。因此，可以设计病例报告表或其它数据收集方法以在分开部分中记录目标结节病变，其中为了有资格列为CR，每个结节必须达到<10mm的短轴。对于PR、SD和PD，结节的实际短轴测量应包括在目标病变的总和中。
变得“太小而不能测量”的目标病变
在研究时，在基线记录的所有病变(淋巴结和非淋巴结)应具有在每次随后的评估中记录的其实际测量，即使非常小(例如2mm)。然而，有时在基线记录为目标病变的病变或淋巴结在CT扫描时变得如此微弱，以至于放射科医师可能觉得不容易分配精确测量且可能将其报告为“太小而无法测量”。当发生这种情况时，重量的是在病例报告表上记录一个值。如果放射科医师认为病变可能已消失，则应将测量记录为0mm。如果认为病变存在且隐约可见但是太小而无法测量，则应指定5mm的默认值(注意：此规则将不太可能用于淋巴结，因为它们通常具有可定义的大小(当正常时)且常被例如在腹膜后中的脂肪包围；然而，如果认为淋巴结存在且隐约可见但是太小而无法测量，在这种情况下也应当指定5mm的默认值)。该默认值来自5mm CT切片厚度(但不应随CT切片厚度的变化而改变)。这些病变的测量可能是不可再现的，因此提供该默认值将防止基于测量误差的错误响应或进展。然而，重申一下，如果放射科医师能够提供实际测量，即使它低于5mm，也应当记录下来。
治疗时分裂或合并的病变
当非淋巴结病变“破碎”时，应将破碎部分的最长直径加在一起以计算目标病变总和。类似地，当病变合并时，可以保持它们之间的平面，这将有助于获得每个个体病变的最大直径测量。如果病变真正合并使得它们不再可分离，则在这种情况下最长直径的矢量应当是“合并病变”的最大最长直径。
非目标病变的评估
本节提供用于确定非目标病变的组的肿瘤响应的标准的定义。虽然一些非目标病变实际上可以测量，但它们不需要测量，而应仅在方案中指定的时间点定性评估。
完全响应(CR)：所有非目标病变消失和肿瘤标记物水平正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(<10mm短轴)。
非CR/非PD：持久存在一种或多种非目标病变和/或维持肿瘤标记物水平高于正常限值。
进展性疾病(PD)：现有非目标病变的明确进展(见下文评论)。(注意：一个或多个新病变的出现也认为是进展)。
非目标疾病的进展的评估
非目标疾病的进展的概念需要进一步解释如下：
当患者还患有可测量的疾病时，为了达到基于非目标疾病的“明确进展”，在非目标疾病中必须存在总体水平显著恶化，即使在目标疾病中存在SD或PR，整体肿瘤负担也已显著增加，值得中止治疗(见附录2中的示例和下面的进一步细节)。一个或多个非目标病变的大小适度“增加”通常不足以有资格列为明确进展的状态。因此，在面对目标疾病的SD或PR时，仅基于非目标疾病的变化指定总体进展将极为罕见。
当患者仅具有不可测量的疾病时，在一些试验中出现这种情况，这时具有可测量疾病并不是研究进入的标准。如上所述，在此适用相同的一般概念，然而，在这种情况下，没有可测量的疾病评估来考虑对不可测量的疾病负担增加的解释。因为非目标疾病的恶化不容易定量(根据定义：如果所有病变都是真正不可测量的)，在评估患者明确进展时可以应用的有用测试是考虑基于不可测量疾病的变化的总体疾病负担增加在幅度上是否与宣布可测量疾病的PD将需要的增加相当：即肿瘤负担增加表示“体积”另外增加73%(相当于在可测量的病变中直径增加20%)。实例包括胸腔积液从“痕量”增加到“大量”，淋巴管疾病从局部增加到广泛，或可在方案中描述为“足以需要改变治疗”。如果看到“明确的进展”，则应当认为患者在该点具有总体PD。虽然理想的是具有客观标准以应用于不可测量的疾病，该疾病的真正本质使其无法这样做；因此增加必须是实质性的。
新病变
新的恶性病变的出现表明疾病进展；因此，一些关于检测新病变的评论很重要。没有鉴别新的放射照相病变的具体标准；然而，新病变的发现应当是明确的：即，不归因于扫描技术的差异、成像模式的变化或认为代表肿瘤以外的其它的发现(例如，一些“新”骨病变可能只是愈合或预先存在的病变的突发)。当患者的基线病变显示部分或完全响应时，这尤为重要。例如，肝脏病变的坏死可能在CT扫描报告中报告为“新”囊性病变，但并非如此。
在基线未扫描的解剖位置的后续研究中鉴别的病变认为是新的病变且将指示疾病进展。该实例是在基线患有内脏疾病的患者，且在研究时具有显示转移的有序的CT或MRI脑。患者的脑转移认为是PD的证据，即使他/她在基线没有脑成像。
如果新的病变是模棱两可的，例如由于它的小尺寸，继续治疗和随访评估将阐明它是否代表真正的新疾病。如果重复扫描确认肯定存在新的病变，则应使用初始扫描的日期声明进展。虽然FDG-PET响应评估需要另外的研究，有时合理的是结合使用FDG-PET扫描来在评估进展(特别是可能的“新”疾病)中补充CT扫描。可以根据以下算法鉴别基于FDG-PET成像的新病变：
1.在基线的阴性FDG-PET，在随访的阳性FDG-PET是基于新病变的PD的迹象。
2.在基线没有FDG-PET，在随访的阳性FDG-PET：如果在随访的阳性FDG-PET对应于由CT确认的新疾病部位，这是PD。
如果在随访的阳性FDG-PET未被确认为CT的新疾病部位，则需要额外的随访的CT扫描以确定在该部位是否确实发生进展(如果是，PD的日期将是初始异常FDG-PET扫描的日期)。如果在随访的阳性FDG-PET对应于CT上预先存在的疾病部位(其基于解剖图像没有进展)，则这不是PD。
响应评估
考虑到任何确认要求，最佳的总响应是从研究治疗开始到治疗结束时记录的最佳响应。患者的最佳总响应分配将取决于目标和非目标疾病的发现，且还将考虑新病变的出现。此外，根据研究的性质和方案要求，它还可能需要确认测量。
时间点响应
假设在每个方案规定的时间点，发生响应评估。表4提供在基线具有可测量疾病的患者的每个时间点的总响应状态计算的总结。当患者仅具有不可测量的(因此非目标)疾病时，将使用表5。
表4.时间点响应：患有目标(+/-非目标)疾病的患者
目标病变 非目标病变 新病变 总响应
CR CR 否 CR
CR 非CR/非PD 否 PR
CR 未评估 否 PR
PR 非PD或并非全部评估 否 PR
SD 非PD或并非全部评估 否 SD
并非全部评估 非PD 否 NE
PD 任何 是或否 PD
任何 PD 是或否 PD
任何 任何 是 PD
CR =完全响应，PR =部分响应，SD =稳定疾病，PD =进展性疾病，且NE =不可评估的
表5：时间点响应：仅患有非目标疾病的患者
a对于非目标疾病，非CR/非PD优于SD，因为SD在一些试验中越来越多地用作评估功效的终点，因此在不能测量病变时不建议指定该类别。
完全或部分响应的最佳响应确定需要确认：只有在大于或等于4周后的后续时间点满足每个的标准时，才可以声明完全或部分响应。在这种情况下，最佳总响应可以如表6解释。
表6.最佳总响应(要求的CR和PR确认)
a如果CR在第一时间点真正满足，那么在后续时间点看到的任何疾病，甚至是相对于基线满足PR标准的疾病，使疾病PD在该点发生(因为疾病必须在CR后再次出现)。最佳响应将取决于是否满足SD的最小持续时间。然而，当后续扫描表明可能仍然存在小病变且实际上患者在第一时间点具有PR而不是CR时，有时可以要求“CR”。在这些情况下，原始CR应更改为PR，且最佳响应为PR。
bSD持续时间的最小标准是6周。
当结节疾病被包括在目标病变的总和中且结节减小到“正常”尺寸(<10mm)时，它们可能仍然具有扫描时报告的测量。尽管结节是正常的，也应当记录该测量，以便在基于结节大小增加的情况下不夸大进展。如前所述，这表示患有CR的患者在病例报告表(CRF)上可能不具有“零”的总数。
确认扫描
响应验证：为了指定CR或PR的状态，必须通过连续重复评估确认肿瘤测量的变化，该评估应在首次满足响应标准后不少于28天进行。对于该研究，下一次预定的肿瘤评估可以满足这一要求。
进展的验证：在进展不明确的情况下，应验证疾病的进展。如果重复扫描确认PD，则应使用初始扫描的日期声明进展。如果重复扫描未确认PD，则认为受试者不具有进展性疾病。
研究目标
一些实施方案涉及在具有先前未治疗的IV期或复发性NSCLC的受试者中，nivolumab单一疗法和nivolumab与ipilimumab组合与铂-双联化疗的总体存活(OS)的比较。
一些实施方案涉及在具有先前未治疗的IV期或复发性NSCLC的受试者中，基于nivolumab单一疗法和nivolumab与ipilimumab组合的BICR评估的无进展存活(PFS)与铂双联化疗的比较。
一些实施方案涉及在具有先前未治疗的IV期或复发性NSCLC患者中，基于nivolumab和nivolumab与ipilimumab组合的BICR评估的客观响应率(ORR)与铂双联化疗的比较。
一些实施方案涉及实验组之间的OS的成对比较。
一些实施方案涉及在具有IV期或复发性NSCLC的患者中，与ipilimumab组合的nivolumab和nivolumab单一疗法之间的PFS和ORR之间的差异。
一些实施方案涉及PD-L1表达作为OS或PFS的预测生物标记物。
一些实施方案涉及治疗患者，如通过由肺癌症状评分(LCSS)测量的表现出疾病相关症状改善12周，例如接受nivolumab单一疗法、nivolumab与ipilimumab组合的受试者或接受铂双联化疗的受试者。
一些实施方案涉及nivolumab和nivolumab与ipilimumab组合与铂双联化疗相比的安全性和耐受性。
一些实施方案涉及nivolumab与ipilimumab组合的药代动力学和暴露安全性和暴露-功效关系。
一些实施方案涉及nivolumab与ipilimumab组合的免疫原性。
一些实施方案涉及nivolumab、nivolumab与ipilimumab组合和铂双联化疗的免疫相关性。
一些实施方案涉及对nivolumab和nivolumab与ipilimumab组合的临床响应的预测性肿瘤和外周生物标记物。
一些实施方案涉及使用用nivolumab与ipilimumab组合治疗的受试者中和用铂双联化疗治疗的受试者中的EQ-5D指数和视觉模拟量表(visual analogue scale)，整体健康状态的比较。
Nivolumab的作用机制
癌症免疫治疗基于可以认为肿瘤是外来的而不是本身的且可以被激活的免疫系统有效攻击的前提。在这种环境下，有效的免疫响应被认为依赖于对癌细胞表达的肿瘤抗原的免疫监视，最终导致适应性免疫响应和癌细胞死亡。同时，肿瘤进展可能取决于获得允许癌细胞逃避免疫监视并逃避有效的先天性和适应性免疫响应的性状。(Pardoll DM, Nature2012;12:252-64；Zitvogel L, Tesniere A, Kroemer G. Nat Rev Immunol. 2006;6:715-27;和Dunn GP等. Nat Immunol. 2002；3:991-8.)
在回顾性分析中提示支持免疫监视在NSCLC中的作用，显示出手术切除样本中的肿瘤浸润性淋巴细胞和无复发存活之间的相关性。(Horne ZD等. J Surg Res. 2011；171:1-5；Al-Shibli KI等. Clin Cancer Res. 2008；14:5220-7；和Ruffini E等. Ann ThoracSurg. 2009；87:365-72)。目前的免疫治疗努力试图通过由治疗性疫苗接种引入癌抗原或通过调整免疫系统的调节检查点来打破免疫系统对肿瘤细胞和抗原的表观耐受性。
T细胞刺激是一个复杂的过程，除由T细胞受体(TCR)的抗原识别外，还包括许多阳性和阴性共刺激信号的整合。(Greenwald RJ, Freeman GH, Sharpe AH. Annu RevImmunol. 2004；23:515-48.)
总的来说，这些信号控制T细胞激活和对抗原的耐受性之间的平衡。PD-1是T细胞共刺激受体的CD28家族的成员，其还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。40 PD-1信号传导已被显示可抑制IL-2，IL-10，IL-13，干扰素-γ(IFN-γ)和Bcl-xL的CD-28介导的上调。还注意到PD-1表达抑制T细胞活化和先前活化细胞的扩增。PD-1负调节作用的证据来自PD-1缺陷小鼠的研究，该小鼠发展多种自身免疫表型。41这些结果表明PD-1阻断具有激活抗自身T细胞响应的潜力，但这些响应是可变的且取决于各种宿主遗传因素。因此，PD-1缺乏或抑制不伴随对自身抗原的普遍丧失耐受性。
在体外，nivolumab以高亲和力(EC50 0.39-2.62nM)结合到PD-1，并抑制PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合(IC50±1nM)。BMS-936558特异性结合到PD-1而不结合到CD28家族的相关成员，例如CD28，ICOS，CTLA-4和BTLA。通过nivolumab阻断PD-1途径导致混合淋巴细胞反应(MLR)中增殖和IFN-γ释放的可再现性增强。使用用人PBMC的CMV再刺激测定，nivolumab对抗原特异性回忆响应的影响表明，相对于同种型匹配的对照物，nivolumab以剂量依赖性方式增强来自CMV特异性记忆T细胞的IFN-γ分泌。通过nivolumab的鼠类似物体内阻断PD-1增强抗肿瘤免疫响应并导致几种免疫活性小鼠肿瘤模型(MC38，SA1/N和PAN02)中的肿瘤排斥。(Topalian SL等，N Eng I Med 2012；366: 2443-54.)
细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和Ipilimumab
CTLA-4，一种激活诱导的T细胞表面分子，是与CD28竞争B7的CD28:B7免疫球蛋白超家族的成员。CTLA-4介导的信号是抑制性的且关闭T细胞依赖性免疫响应。(AlegremL等. JImmunol 1996；157:4762-70；Postow MA, Harding J, Wolchok JD. Cancer J 2012；18:153-159.)
Ipilimumab是完全人单克隆IgG1κ，其结合到在来自人和非人灵长类动物的T细胞子集上表达的CTLA-4抗原。提出的ipilimumab作用机制是干扰CTLA-4与APC上的B7分子的相互作用，随后阻断由CTLA-4/B7相互作用促进的T细胞活化的抑制性调节。
非小细胞肺癌(NSCLC)
肺癌是全球癌症和癌症相关死亡的主要原因，2012年全球新增病例180万例，死亡人数160万例。(Ferlay J等. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and MortalityWorldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: InternationalAgency for Research on Cancer；2013)。根据SEER数据库，在2004至2010之间，整体5年存活为21.4%。(Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)Program ResearchData(1973-2011), National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance ResearchProgram, Surveillance Systems Branch, 于2014年4月发布，基于2013年11月提交)。大多数受试者被诊断患有晚期或转移性疾病。这些患者的预后仍然令人沮丧，5年存活率<5%。约85%的肺癌是NSCLC，且其中约80%是非鳞状的，且20%是鳞状组织学。
对于不具有EGFR突变或ALK易位的新诊断的晚期或转移性NSCLC的患者，使用基于铂的双联化疗(给予至多6个周期)是标准护理。目前的一线双联化疗包括顺铂或卡铂与抗微管剂、吉西他滨或培美曲塞的组合。
这些双联铂的总响应率为约25%。无进展存活(PFS)保持为约4至5.5个月，总体存活(OS)为约9至11个月。(Belani CP等. J Clin Oncol 2008；26: 468-73；Scagliotti GV等. J Clin Oncol 2008；26: 3543-51.)
治疗后的响应和结果可能根据组织学亚型而变。与具有非鳞状组织学NSCLC的受试者中的吉西他滨/顺铂相比，培美曲塞/顺铂的双联铂改善PFS和OS；与具有鳞状细胞组织学的受试者中的培美曲塞/顺铂相比，吉西他滨/顺铂改善OS。(Scagliotti GV等.2008)。在PARAMOUNT研究中，证明在用培美曲塞/顺铂的诱导治疗完成后继续作为具有非鳞状NSCLC的患者(没有进展)中的维持治疗时，培美曲塞可以改善PFS和OS。(Paz-Ares LG等，J ClinOncol 2013)。然而，长期存活没有实质性改善，使得NSCLC成为持续的高度不满足的医疗需求领域。
与铂双联化疗方案相关的主要不良事件主要是血液学。例如，用吉西他滨/顺铂，3/4级中性粒细胞减少症比率为27%；3/4级贫血比率为10%；且3/4级血小板减少症比率为13%。用培美曲塞/顺铂，3/4级中性粒细胞减少症比率为15%；3/4级贫血比率为6%；且3/4级血小板减少症比率为4%。(Scagliotti GV等. 2008.)
非血液学不良事件根据特定的双联铂而变化。例如，与吉西他滨/顺铂相关的那些包括脱发(21%，所有等级)，呕吐(6%，3/4级)，疲劳(5%，3/4级)和发热性中性粒细胞减少症(4%，3/4级)。与紫杉醇/卡铂相关的常见非血液学不良事件包括神经病(18%，2/3级)，关节痛(6%，3/4级)，疲劳(5%，3/4级)，和发热性中性粒细胞减少症(3%，3/4级)。(Belani CP等. JClin Oncol 2008；26: 468-73)。除组织学外，任何单个NSCLC患者的双联铂的选择可能取决于与不同双联体相关的毒性。
顺铂
顺铂是一种用于NSCLC的基于铂的药物。顺铂在吉西他滨后30至120分钟内或在培美曲塞后120分钟内以75mg/m2的剂量静脉内施用。除骨髓抑制外，必须监测接受顺铂的受试者的肾毒性、耳毒性和神经病。在恶心、呕吐和脱水的情况下必须谨慎。
卡铂
卡铂是一种基于铂的药物，可与紫杉烷、吉西他滨或培美曲塞组合用于治疗NSCLC。在使用紫杉醇或培美曲塞后15至30分钟内，以AUC 6mg/mL * min(根据Calver公式)的剂量静脉内施用卡铂(Patel JD等.J Clin Oncol 2013；34: 4349-57)。卡铂也可以以AUC 5mg/mL* min(根据Calver公式)的剂量与吉西他滨施用。(Rosell R等. Lancet Oncol 2012；13:239-46)。必须监测接受卡铂的受试者的骨髓抑制和超敏反应。
吉西他滨
在不能手术的局部晚期(IIIA或IIIB期)或转移性(IV期)NSCLC的一线治疗中需要吉西他滨与顺铂组合。使用三周方案，在每21天周期的第1天和第8天，在30分钟内以1,250mg/m2的剂量静脉内施用吉西他滨。顺铂应当在第1天吉西他滨后30分钟施用，剂量仅为75mg/m2。
吉西他滨也可以在每21天周期的第1天和第8天在30分钟内以1000mg/m2的剂量施用，与AUC 5mg/mL * min(每Calvert配方)的卡铂组合，作为晚期NSCLC的一线治疗。
吉西他滨和顺铂(单独)可能需要针对血液学毒性的剂量调节。血液学毒性的吉西他滨剂量调节基于治疗当天的粒细胞和血小板计数。应在每次剂量之前使用全血计数(CBC)监测接受吉西他滨的受试者。如果记录到骨髓抑制，则可以进行剂量改变。对于非血液学毒性，除了脱发和恶心外，应考虑吉西他滨和顺铂二者的剂量调节。
培美曲塞
培美曲塞是一种叶酸类似物代谢抑制剂，指示为与顺铂组合用于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的初始治疗。培美曲塞也被指示为局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的维持治疗，其疾病在基于铂的一线化疗后未进展。在各21天周期的第1天，以500mg/m2的剂量静脉内施用培美曲塞。顺铂可在培美曲塞后以75mg/m2的剂量施用30分钟。
培美曲塞的前驱给药方案包括叶酸和维生素B12以及地塞米松或等价物以减少皮肤反应。接受培美曲塞的受试者应在每次剂量之前使用CBC和肾功能测试监测。如果记录到骨髓抑制，可以进行剂量改变。对于肾毒性，当肌酐清除率(CrCl)<45mL/分钟时，应保持培美曲塞。在接受非类固醇消炎药(NSAID)的受试者和具有轻度至中度肾功能不全(45至79mL/分钟的CrCl)的受试者中应谨慎使用。当与培美曲塞一施用肾毒性药物时，也应当谨慎使用。
Nivolumab与Ipilimumab组合
在CA209012中，nivolumab和ipilimumab的组合已被研究作为在几种不同的剂量和方案下具有先前未治疗的IV期或复发性NSCLC的受试者的一线治疗。截至2015年3月17日，80个患者在最初的5个组中用这种组合治疗。在较新的3个组中，另有111个患者被治疗。在原始组中100%治疗的受试者中报告至少一种AE，无论因果关系，且在较新的组中，80%的受试者报告1种AE。在原始组中，最常见的(报告>15%发生率)治疗相关的AE(任何等级%；等级3-4%：82；43)是疲劳(40；4)，腹泻(30；6)，皮疹(28；8)，食欲下降(19；0)，脂肪酶增加(15；8)，和恶心(15；1)。在较新的组中，最常见的(报告>10%发生率)治疗相关的AE(任何等级%；等级3-4%：59；26)是腹泻(14；3)，皮疹(14；4)和疲劳(12；1)。
在原始组中，导致中止的大多数AE(无论因果关系)是3级或4级(在80个受试者的17个中报告，21%)。3级事件包括肺炎，ALT增加，AST增加，结肠炎，腹泻，溃疡性结肠炎，胃排空延迟，Miller Fisher综合征，过敏性肾炎和皮疹。由于ALT增加的4级事件一个受试者中止，且2个受试者由于AST增加而中止。一个患者死于肺出血。
在“1+1”组中，最常见的(报告>10%发生率)治疗相关的AE(任何等级%；等级3-4%)是疲劳(29；0)，皮疹(29；13)，腹泻(19；0)，脂肪酶增加(13；7)，瘙痒(16；0)。该组中仅有4个患者(13%)报告导致中止研究治疗的AE：肺炎(1)，AST增加(1)，肌痛(1)和皮疹(1)。没有治疗相关的死亡。
来自该组的功效数据表明显著水平的临床活性。在50周的中值随访时，尚未达到中值总体存活。中值PFS为34周(8.5个月)，相比之下基于铂的化疗为约4-5个月。尽管总响应率较低(16%)，相比之下用基于铂的化疗观察到25-30%。在PD-L1+和PD-L1-肿瘤中都观察到活性。
在较新的组中，最常见的(报告>10%发生率)治疗相关的AE(任何等级%；等级3-4%)是腹泻(14；3)，皮疹(14；4)和疲劳(12；1)。8个患者(7%)报告导致中止研究治疗的AES：自身免疫性肝炎(2)以及结肠炎，脑病，面神经障碍，输注相关反应，肺炎，皮疹和转氨酶增加中各一种。没有治疗相关的死亡。
每2周Nivolumab 3mg/kg显示是先前治疗的NSCLC受试者中最具活性的nivolumab剂量(Brahmer JR等. Nivolumab(anti-PD-1；BMS-936558；ONO-4538)in patients withnon-small cell lung cancer(NSCLC): Overall survival and long-term safety in aphase 1 trial. 在2013年世界肺癌大会上发表)且其为在CA209026中正在评估的剂量，这是与作为IV期或复发性PD-L1+ NSCLC的一线疗法的研究人员的选择化疗相比，nivolumab单一疗法的开放标签研究。因此，对于CA209227，第二nivolumab/ipilimumab给药方案将每6周使用该剂量的nivolumab与ipilimumab 1mg/kg组合。据推测，通过以较低频率间隔施用ipilimumab可以增强组合的安全性，且在治疗过程期间通过连续施用增强功效，而不仅仅是4次诱导剂量。
总体风险/益处评估
新诊断的转移性或复发性NSCLC的受试者代表很大的未满足需求。Nivolumab和nivolumab加上ipilimumab在NSCLC中具有改善临床结果的潜力。初步数据表明PD-L1阴性肿瘤以及PD-L1阳性肿瘤可能对nivolumab或nivolumab加上ipilimumab的组合有响应。在CA209227中正在测试nivolumab或用nivolumab加上ipilimumab的组合免疫治疗相对于标准护理的基于铂的一线化疗的益处。基于铂的化疗方案具有类似的临床活性和良好描述的安全性特征，其特征在于骨髓抑制和其它方案特异性非血液学毒性，例如外周神经病，恶心/呕吐和肾损伤。nivolumab和nivolumab加上ipilimumab的安全性特征表征为免疫相关的毒性，如腹泻，皮疹，肺炎，肝毒性和内分泌病。组合中这些事件的频率和强度是可变的，且取决于所使用的具体剂量和方案。在选择的两个给药方案中，这些事件大多是低等级且可用皮质类固醇来控制。
为了评估与标准护理的基于铂的一线化疗相比，nivolumab单一疗法和nivolumab加上ipilimumab在治疗具有PD-L1阳性和阴性晚期NSCLC的患者中的潜在益处，并评估ipilimumab对治疗方案的贡献，如本文所述，在具有IV期或复发性PD-L1阳性和阴性NSCLC的受试者中进行比较nivolumab和nivolumab加上ipilimumab与铂双联化疗的随机化试验。
研究设计和持续时间
研究设计示意图在图1中呈现。
筛选阶段通过确定受试者的初始合格性并签署知情同意书(ICF)开始。使用交互式语音应答系统(IVRS)登记受试者。提交肿瘤组织(存档或近期肿瘤活检)以确定PD-L1状态。评估受试者的研究合格性。所有筛选评估和程序必须在随机化前28天内进行。
治疗阶段在进行随机化时开始。受试者随机分配到四个治疗组之一。研究治疗必须在随机化的3个工作日内开始。
从登记开始到主要OS终点分析的研究持续时间预计为约48个月。当存活分析完成时，研究将结束。
在研究结束时，继续显示出临床益处的受试者将有资格在通过负责的卫生当局批准研究药物后至多12个月内接受研究药物(nivolumab和/或ipilimumab)，或直到研究药物在国内变得市售可得，以较早者为准。研究药物(nivolumab和/或ipilimumab)将通过研究的延期(需要通过负责的卫生当局和伦理委员会或通过另一种机制的批准的延期(rollover)研究)提供。
目标群体
目标群体纳入标准包括：
a)大于或等于1的ECOG功能状况(见表7)；
表7. ECOG功能状况a
aOken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, andCarbone PP. Toxicity and Response Criteria of the Eastern CooperativeOncology Group. Am J Clin Oncol 1982；5: 649-655.
b)组织学证实的IV期或复发性NSCLC(按照第7届国际肺癌分类研究协会(IASLC))鳞状或非鳞状组织学的受试者，没有作为晚期或转移性疾病的主要疗法给予的在先全身性抗癌疗法(包括EGFR和ALK抑制剂)。只要在登记前至少6个月发生在先方案的最后施用，就允许在先的佐剂或新辅助化疗。只要在登记前至少6个月发生化疗或放射治疗(曾经最后给予)的最后施用，还允许进行局部晚期疾病的在先的确定化学放射；
c)按照RECIST 1.1标准通过CT或MRI的可测量的疾病，并在随机化的28天内进行的放射照相肿瘤评估。如果存在在放射治疗完成后该部位中记录(放射照相)的疾病进展，则目标病变可位于先前照射的区域中；
d)受试者将具有PD-L1 IHC测试。在随机化之前，必须提交福尔马林固定的、石蜡包埋的(FFPE)组织块或未染色的肿瘤组织切片与相关的病理学报告用于生物标记物评估。如果在登记前6个月内获得，肿瘤组织样品可以是新鲜的或存档的，且在获得样品后可能没有给予全身治疗(例如，佐剂或新辅助化疗)。组织可以是芯针活检，切除或切口活检。认为用细胞离心涂片的细针活检或胸腔积液引流不足以进行生物标记物检查和随机化。不具有软组织成分或脱钙骨肿瘤样品的骨病变的活检也是不可接受的；
e)对非CNS病变的先前姑息性放射治疗必须在随机化前至少2周完成。在随机化的4周内可能需要姑息性放射治疗的在基线的症状性肿瘤病变的受试者强烈建议在随机化前接受姑息性放射治疗；
f)筛选实验室值必须满足以下标准(使用CTCAE v4)：i)大于或等于2000μL的WBC，ii)大于或等于1500/μL的中性粒细胞，iii)大于或等于100×103/μl的血小板，iv)大于或等于9.0g/dL的血红蛋白，v)小于或等于1.5 x ULN的血清肌酐或大于或等于50mL/min的计算肌酐清除率(使用Cockcroft Gault公式)[女性CrCl =((140-年龄)x重量(kg) x 0.85)/(72x血清肌酐(mg/dL)]和[男性CrCl =((140-年龄)x重量(kg) x 1.00)/(72 x血清肌酐(mg/dL)]，vi)小于或等于3.0×ULN的AST/ALT，vii)小于或等于1.5×ULN的总胆红素，不同之处在于吉尔伯特综合征的患者必须具有总胆红素水平<3.0mg/dL。
该研究允许将已中止研究的受试者重新登记为在先治疗失败(即，受试者未被随机化/未被治疗)。
年龄和生殖状态
年龄和生殖状态标准包括a)男性和女性，年龄大于或等于18岁；b)具有生育潜力的女性(WOCBP)必须在研究药物开始前24小时内具有阴性血清或尿液妊娠测试(最低灵敏度25IU/L或等价单位的HCG)；c)女性不得进行母乳喂养；d)WOCBP必须同意遵循在治疗完成后(对于在组A、B和C中治疗的受试者)共23周的从治疗持续时间的登记时间加上nivolumab的5个半衰期(半衰期长达25天)加上30天(排卵周期的持续时间)的避孕方法说明；e)与WOCBP性活跃的男性必须同意遵循在治疗完成后(对于在组A、B和C中治疗的受试者)共31周的用nivolumab治疗的持续时间加上nivolumab的5个半衰期加上90天(精子周转持续时间)的避孕方法说明。
排除标准
目标疾病例外：
a)排除对可用的靶向抑制剂治疗敏感的具有已知EGFR突变的受试者(包括但不限于外显子19和外显子21 [L858R]置换突变的缺失)。具有非鳞状组织学的所有受试者必须已经测试EGFR突变状态。排除具有非鳞状组织学和未知或不确定EGFR状态的受试者。
b)排除对可用的靶向抑制剂治疗敏感的具有已知ALK易位的受试者。如果测试，强烈建议使用FDA批准的测试。可以登记具有未知或不确定的ALK状态的受试者。
c)排除具有未治疗的CNS转移的受试者。如果CNS转移被充分治疗且受试者在随机化之前经至少2周神经学上恢复至基线(除了与CNS治疗相关的残留体征或症状)，受试者是合格的。此外，受试者必须停止皮质类固醇，或在随机化之前至少2周采用小于或等于10mg每日泼尼松(或等价物)的稳定或递减剂量。
d)患有癌性脑膜炎的受试者。
病史和并发的疾病：
a)受试者必须在随机化前至少14天从大手术或重大外伤的影响恢复。
b)除非完全缓解在随机化之前至少2年获得，且在研究时间段期间不需要或预计不需要额外的治疗，否则排除具有先前恶性肿瘤(除了非黑素瘤皮肤癌，原位癌，例如以下：膀胱癌，胃癌，结肠癌，宫颈/发育不良，黑素瘤或乳腺癌)的受试者。
c)需要并存干预的其它活跃恶性肿瘤。
d)患有活跃、已知或疑似自身免疫疾病的受试者。患有I型糖尿病，仅需要激素替代的甲状腺功能减退症，不需要全身治疗的皮肤病(例如白癜风，牛皮癣或脱发)，或在没有外部触发的情况下预期不会复发的病症的受试者被允许登记。
e)患有需要在随机化的14天内用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其它免疫抑制药物全身治疗的病症的受试者。在没有活跃自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇>10mg每日泼尼松当量。
f)患有有症状或可能干扰疑似药物相关肺部毒性的检测或管理的间质性肺病的受试者。
g)对人免疫缺陷病毒(HIV)或已知获得性免疫缺陷综合症(AIDS)阳性的已知的测试历史。
物理和实验室测试发现：
a)乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性测试，表明急性或慢性感染，或b)大于或等于2级外周神经病的受试者。
过敏和不良药物反应：
对含铂化合物或其它研究药物组分的过敏或超敏历史
禁止和/或限制性治疗：
在研究期间应避免以下强CYP3A4抑制剂。这包括但不限于以下：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、泰索霉素和伏立康唑。
在研究期间禁止以下药物(除非用于治疗药物相关的不良事件)：免疫抑制剂；免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇(除本申请中的其它地方外)；任何并发的抗肿瘤疗法(即，化疗，激素疗法，免疫治疗，广泛的、非姑息性放射疗法，或用于治疗NSCLC的标准或研究药剂)。
其它限制和注意事项：
排除患有需要在随机化后14天内用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其它免疫抑制药物全身治疗的病症的受试者。在没有活跃自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量>10mg每日泼尼松当量。
应评估患有肾功能不全的受试者，他们是否应当接受造影剂，如果是，则什么类型和剂量的造影剂是适当的。具体到MRI，具有严重肾功能不全的受试者(即，评估的肾小球滤过率(eGFR)<30mL/min/1.73m2)具有增加的肾源性系统性纤维化的风险。不应当将MRI造影剂给予到该受试者群体。此外，如果受试者他们有纹身、金属植入物、心脏起搏器等，他们被排除在MRI之外。在本研究中，对个体受试者进行MRI的最终决定取决于现场放射科医师、研究人员和当地伦理委员会制定的标准。
允许治疗：
允许受试者使用局部、眼、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇(具有最小的全身吸收)。允许肾上腺替代类固醇剂量>10mg每日泼尼松。允许用于预防(例如，对比染料过敏)或用于治疗非自身免疫病症(例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应)的短暂(少于3周)疗程的皮质类固醇。
如果在第一剂量的研究治疗之前开始，允许疾病相关症状的伴随姑息性和支持性护理(包括双膦酸盐和RANK-L抑制剂)。先前的姑息性放射治疗必须在随机化前至少2周完成。
姑息性局部治疗：
在按照RECIST 1.1不具有总体临床或放射照相进展的证据的受试者的研究治疗中止之前允许对有症状的非目标骨病变、皮肤病变或CNS病变的姑息性局部治疗，包括姑息性放射治疗和姑息手术切除。在按照RECIST 1.1不具有总体临床或放射照相进展的证据的受试者的研究治疗中止之前也允许对导致咯血的病变的姑息性局部治疗，前提是经受姑息性局部治疗的病变不是可测量疾病的唯一部位，且该病例与医疗监测员讨论并被批准。
与放射治疗和nivolumab/ipilimumab的重叠毒性的可能性目前尚不清楚；然而，轶事数据表明它是可以容忍的。由于并存放射治疗和nivolumab/ipilimumab尚未正式评估，在肿瘤病变需要姑息性放射治疗的情况下，那么nivolumab/ipilimumab应在放射前、放射期间和放射后至少1周内中止1周。在接受放射治疗期间和之后，应密切监测受试者的任何潜在毒性，且在恢复nivolumab之前，应当使AE转为小于或等于1的等级。
研究后药物研究随访
在该研究中，总体存活是一个关键的终点。研究后随访至关重要，且对于保持受试者的安全性和研究的完整性是必要的。如果中止日期自最后剂量大于42天，则第1次随访自最后剂量35天(+/- 7天)出现或与研究药物的中止日期(+/-7天)一致。第2次随访自第1次随访80天(+/- 7天)出现。存活随访自第2次随访约每3个月出现。
CA209227的研究药物
用于本文所述的研究的药物产品在表8中显示。
表8.产品描述-治疗阶段
a可以标记为“BMS-936558-01”或“Nivolumab”。
b如果当地法规允许，这些产品可以在某些国家由研究地点作为当地商业产品获得。在这些情况下，产品的包装尺寸/效力可能与表中列出的不同。应根据包装说明书或产品特征概述(SmPC)制备/储存/施用这些产品。
在CA209227方案中，研究产品是：BMS-936558(nivolumab)，Ipilimumab，吉西他滨，顺铂，卡铂和培美曲塞。
储存和分配
Nivolumab在3个含有nivolumab的组中作为约30分钟静脉输注施用。在输注结束时，用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗管线。Ipilimumab以约30分钟静脉输注施用。在输注结束时，用足量的生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管线。当两种研究药物在同一天施用时，每次输注必须使用单独的输注袋和过滤器。Nivolumab首先施用。在开始输注之前，在nivolumab输注后必须立即进行生理盐水冲洗以清洁nivolumab管线。第二次输注将始终是ipilimumab，并将在完成nivolumab输注后至少30分钟开始。
每个受试者的剂量选择和时间安排
给药方案详述于表16(下面的实施例1)。
组A给药(nivolumab单一疗法)：随机分配到组A的受试者将每2周在每个治疗周期的第1天静脉输注30分钟而接受用240mg剂量的nivolumab治疗，直到进展、不可接受的毒性、撤销同意，或研究结束，以先发生者为准。
组B给药(nivolumab加上ipilimumab)：随机分配到组B的受试者将接受每3周在每个治疗周期的第1天(共4周期)输注30分钟nivolumab 1mg/kg和输注30分钟ipilimumab1mg/kg，然后每2周输注30分钟nivolumab 3mg/kg的治疗。治疗将持续直到进展、不可接受的毒性、撤销同意或研究结束，以先发生者为准。当nivolumab和ipilimumab在同一天施用时，每次输注必须使用单独的输注袋和过滤器。Nivolumab将首先施用。第二次输注将始终是ipilimumab，并将在完成nivolumab输注后不迟于30分钟开始。Nivolumab和ipilimumab可以在0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中稀释。
剂量计算应基于体重。如果受试者重量在用于计算先前剂量的重量的10%内，则重新计算剂量不是必需的，但可以是标准护理。所有剂量应四舍五入至最接近的mg。不允许改变剂量。受试者可以自先前剂量不少于12天给药。没有推荐的前驱给药。nivolumab和/或ipilimumab的剂量可以中断、延迟或中止，这取决于受试者对治疗的耐受程度。
组C给药(nivolumab加上ipilimumab)：随机分配到组C的受试者将接受从第1天开始每2周输注30分钟3mg/kg的nivolumab和每6周输注30分钟1mg/kg的ipilimumab的治疗，直到进展、不可接受的毒性、撤销同意或研究结束，以先发生者为准。当nivolumab和ipilimumab在同一天施用时，每次输注必须使用单独的输注袋和过滤器。Nivolumab将首先施用。第二次输注将始终是ipilimumab，并将在完成nivolumab输注后不迟于30分钟开始。Nivolumab和ipilimumab可以在0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中稀释。
剂量计算应基于体重。如果给药当天的受试者重量与用于计算先前剂量的重量相差>10%，则必须重新计算剂量。所有剂量应四舍五入至最接近的mg。不允许改变剂量。受试者可以自先前剂量不少于12天用nivolumab给药。没有推荐的前驱给药。nivolumab和/或ipilimumab的剂量可以中断、延迟或中止，这取决于受试者对治疗的耐受程度。
组D给药(铂双联化疗)：
鳞状组织学化疗选择
随机分配到组D的具有鳞状组织学的受试者可接受以下任一种吉西他滨/铂方案：
1)吉西他滨/顺铂：受试者将接受在第1天和第8天静脉输注30分钟1250mg/m2剂量的吉西他滨与在3周治疗周期(至多6个周期)的第1天静脉输注30至120分钟75mg/m2剂量的顺铂。在研究人员的判断下且根据当地护理标准，吉西他滨/顺铂也可在第4周期后在受试者中中止，其中受试者的疾病被研究人员感觉不太可能受益于额外的铂双联化疗。剂量计算应基于体表面积计算。如果受试者的重量在基线重量或在先剂量重量的10%内，则剂量可以保持相同。
在吉西他滨输注结束后，将向患者施用顺铂。顺铂的预处理水合可以遵循当地护理标准，或建议在顺铂输注之前静脉输注8至12小时的1至2升液体(根据当地标准)。在顺铂施用后必须保持足够的水合和尿输出量至少24小时。应根据当地标准进行给药和监测。在顺铂输注后甘露醇的使用也应遵循当地护理标准。
前驱给药：将根据当地标准施用止吐前驱给药。推荐的止吐治疗是地塞米松(根据当地标准给药；可替代等价剂量的另一种皮质类固醇)和5-HT3受体拮抗剂(在研究人员的判断下和当地护理标准的类型)。在研究人员的判断下可以采用止吐前驱给药的额外使用。
吉西他滨和/或顺铂的剂量可以中断、延迟、减少或中止，这取决于受试者对治疗的耐受程度。
将接受顺铂的所有受试者都应进行听力测试，听力测试在开始治疗之前和在随后的顺铂剂量之前或根据当地护理标准进行。
单独中止顺铂的受试者可以在研究人员的判断下在剩余的铂双联周期中转换为吉西他滨/卡铂(总共至多6个周期)。对于这些受试者，吉西他滨/卡铂的给药应遵循此处吉西他滨/卡铂部分的给药。
2)吉西他滨/卡铂：受试者将接受在第1天和第8天静脉输注30分钟1000mg/m2剂量的吉西他滨与在3周周期(至多6个周期)的第1天静脉输注30分钟AUC 5剂量的卡铂。在研究人员的判断下且根据当地护理标准，吉西他滨/卡铂也可以在第4周期后在受试者中中止，其中受试者的疾病被研究人员感觉不太可能受益于额外的铂双联化疗。吉西他滨的剂量计算应基于体表面积计算。如果受试者的重量在基线重量或在先剂量重量的10%内，则剂量可以保持不变。
卡铂应在每个周期的第1天的吉西他滨后给予，且卡铂剂量将使用如下的Calvert公式计算：卡铂剂量(mg)=目标AUC x [(CrCl(ml/min)+ 25]；肌酐清除率(CrCl)计算基于Cockroft-Gault式)且应包括最近的血清肌酐和最近的重量。如果通过Cockroft-Gault公式计算CrCl得到>125mL/min的结果，则CrCl应根据机构标准通过备选公式计算或以125mL/min作为上限。
前驱给药：口服止吐前驱给药将根据当地标准施用。推荐的止吐治疗是地塞米松(根据当地标准给药；可替代等价剂量的另一种皮质类固醇)和5-HT3受体拮抗剂(在研究人员的判断下和当地护理标准的类型)。根据当地护理标准，在研究人员的判断下可以采用止吐前驱给药的额外使用。
吉西他滨和/或卡铂的剂量可以中断、延迟、减少或中止，这取决于受试者对治疗的耐受程度。
非鳞状组织学化疗选择
随机分配到组D的具有非鳞状组织学的受试者可以在具有或不具有培美曲塞持续维持治疗的情况下接受以下培美曲塞/铂方案之一：
1)具有或不具有培美曲塞持续维持的培美曲塞/顺铂：受试者将接受在第1天静脉输注10分钟500mg/m2剂量的培美曲塞与在3周治疗周期(至多6个周期)的第1天静脉输注120分钟75mg/m2剂量的顺铂。在研究人员的判断下且根据当地护理标准，培美曲塞/顺铂可以在第4周期后在受试者中中止，其中受试者的疾病被研究人员感觉不太可能受益于额外的铂双联化疗。在第4周期后，具有稳定疾病或响应的受试者也可以中止顺铂并在与继续维持相同的剂量和方案下继续培美曲塞直到进展、不可接受的毒性或撤销同意。在培美曲塞/顺铂组合周期期间由于毒性需要培美曲塞剂量减少的受试者中，在中止顺铂后培美曲塞的剂量可以增加至500mg/m2，在研究人员的判断下且根据当地标准，如果先前的毒性认为主要与顺铂有关。剂量计算应基于体表面积计算，并可根据当地标准上限。如果受试者的重量在基线重量或在先剂量重量的10%内，则剂量可以保持相同。
在培美曲塞输注结束后将顺铂施用到受试者至少30分钟。顺铂的预处理水合可以遵循当地护理标准，或建议在顺铂输注之前使用静脉输注8至12小时的1至2升液体(按照当地标准)。在顺铂施用后必须保持足够的水合和尿输出量至少24小时。应根据当地标准进行给药和监测。在顺铂输注后使用甘露醇也应遵循当地护理标准。
与培美曲塞一起使用的前驱给药：口服皮质类固醇应根据当地标准在施用培美曲塞前一天、当天和施用后一天以相当于地塞米松4mg BID的剂量给药。每天口服350至1000mcg的叶酸应在培美曲塞的第一次剂量前1周开始给予，在第一次剂量前7天施用至少5个剂量的叶酸。在用培美曲塞治疗期间每天应继续口服叶酸，并在培美曲塞的最后剂量后持续21天。在培美曲塞治疗期间每3个周期重复的第一剂量的培美曲塞前约一周应给予肌内(IM)注射维生素B12 1000mcg。随后注射维生素B12可在培美曲塞的同一天进行。(具有非鳞状组织学的受试者可以在随机化之前开始叶酸和维生素B12，如果随机分配到组D，则预期培美曲塞。)
与培美曲塞/顺铂一起使用的前驱给药：止吐前驱给药将根据当地标准施用。推荐的止吐治疗是地塞米松(根据当地标准给药；可替代等价剂量的另一种皮质类固醇)和5-HT3受体拮抗剂(在研究人员的判断下和当地护理标准的类型)。在研究人员的判断下可以采用止吐前驱给药的使用。
培美曲塞和/或顺铂的剂量可以被中断、延迟、减少或中止，这取决于受试者对治疗的耐受程度。
将接受顺铂的所有受试者应当进行听力测试，听力测试在开始治疗之前和在顺铂的后续剂量之后，或根据当地护理标准进行。
单独中止顺铂的受试者可以在研究人员的判断下在剩余的铂双联周期中转换为培美曲塞/卡铂(总共至多6个周期)。对于这些受试者，培美曲塞/卡铂的剂量应遵循具有或不具有以下培美曲塞持续维持部分的培美曲塞/卡铂中的说明。
2)具有或不具有培美曲塞持续维持的培美曲塞/卡铂：受试者将接受在第1天静脉输注10分钟500mg/m2剂量的培美曲塞，然后接受在3周治疗周期(至多6个周期)的第1天静脉输注30分钟AUC 6剂量的卡铂。
在研究人员的判断下且根据当地护理标准，培美曲塞/卡铂也可以在第4周期后在受试者中中止，其中受试者的疾病被研究人员感觉不太可能受益于额外的铂双联化疗。
在第4周期后，患有稳定疾病或响应的受试者也可能中止卡铂且以与持续维持相同的剂量和方案继续培美曲塞，直到进展、不可接受的毒性或撤销同意。在需要培美曲塞剂量减少的受试者中，由于在培美曲塞/卡铂组合周期期间的毒性，如果感觉先前的毒性主要与卡铂有关，则在研究人员的判断下且根据当地标准，在中止卡铂后培美曲塞的剂量可增加至500mg/m2。
培美曲塞剂量计算应基于体表面积计算。如果受试者的重量在用于计算先前剂量的10%重量内，则剂量可保持相同。
卡铂剂量将使用Calvert公式如下计算：卡铂剂量(mg)=目标AUC x [(CrCl(ml/min)+ 25]；肌酐清除率(CrCl)计算基于Cockroft-Gault公式，且应包括最近的血清肌酐和最近的重量。如果通过Cockroft-Gault公式计算CrCl得到>125mL/min的结果，则CrCl应根据制度标准通过备选公式计算或以125mL/min作为上限。
与培美曲塞一起使用的前驱给药：口服皮质类固醇应根据当地标准在施用培美曲塞前一天、当天和后一天以相当于地塞米松4mg BID的剂量给予。每天口服350至1000mcg的叶酸应在培美曲塞的第一次剂量前1周开始给予，在第一次剂量前7天中施用至少5个剂量的叶酸。在用培美曲塞治疗中每天应继续口服叶酸，并在最后剂量的培美曲塞后持续21天。肌内(IM)注射维生素B12 1000mcg应在第一剂量的培美曲塞前约一周给予，并在培美曲塞治疗后每3个周期重复。随后注射维生素B12可在培美曲塞的同一天进行。(具有非鳞状组织学的受试者可以在随机化之前开始叶酸和维生素B12，如果随机分配到组D，则预期培美曲塞。)
与培美曲塞/卡铂一起使用的前驱给药：止吐前驱给药将根据当地标准施用。推荐的止吐治疗是地塞米松(根据当地标准给药；可替代等价剂量的另一种皮质类固醇)和5-HT3受体拮抗剂(在研究人员的判断下和当地护理标准的类型)。在研究人员的判断下可以采用止吐前驱给药的使用。
培美曲塞和/或卡铂的剂量可以中断、延迟、减少或中止，这取决于受试者对治疗的耐受程度。
组A的给药延迟(nivolumab单一疗法)
对于以下，应延迟Nivolumab施用：
除疲劳和实验室异常外，任何大于或等于2级非皮肤、药物相关的不良事件；任何大于或等于3级皮肤药物相关的AE；任何3级药物相关实验室异常，对于淋巴细胞减少症、AST、ALT或总胆红素或无症状淀粉酶或脂肪酶具有以下例外：3级淋巴细胞减少症不需要延迟给药，如果受试者具有在正常限度内的基线AST、ALT或总胆红素，则对于药物相关的大于或等于2级毒性延迟给药，如果受试者具有在1级毒性范围内的基线AST、ALT或总胆红素，则对于药物相关的大于或等于3级毒性延迟给药，与胰腺炎的症状或临床表现无关的任何大于或等于3级的药物相关淀粉酶或脂肪酶异常不需要延迟给药。对于大于或等于该3级的淀粉酶或脂肪酶异常，应咨询BMS医疗监测员；和任何AE，实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断下必须延迟研究给药的剂量。
组B和C的给药延迟(nivolumab加上ipilimumab)
对于以下，应延迟Nivolumab和ipilimumab施用：
除疲劳和实验室异常外，任何大于或等于2级的非皮肤、药物相关的不良事件；任何大于或等于3级的皮肤药物相关的AE；任何大于或等于3级的药物相关实验室异常，对于淋巴细胞减少症、AST、ALT或总胆红素或无症状淀粉酶或脂肪酶具有以下例外：3级淋巴细胞减少症不需要延迟给药，如果受试者具有在正常限度内的基线AST、ALT或总胆红素，则对于药物相关的大于或等于2级毒性延迟给药，如果受试者具有在1级毒性范围内的基线AST、ALT或总胆红素，则对于药物相关的大于或等于3级毒性延迟给药，与胰腺炎的症状或临床表现无关的任何大于或等于3级的药物相关淀粉酶或脂肪酶异常不需要延迟给药。对于大于或等于该3级的淀粉酶或脂肪酶异常，应咨询BMS医疗监测员；和任何AE，实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断下必须延迟研究给药的剂量。
具有满足给药延迟标准的药物相关毒性的接受ipilimumab与nivolumab组合的受试者应具有两种药物(ipilimumab和nivolumab)延迟，直到满足再治疗标准。(例外情况适用于在ipilimumab和nivolumab给药延迟后大于或等于3级淀粉酶和脂肪酶异常的再治疗标准，这些异常与胰腺炎的症状或临床表现无关且仅归因于ipilimumab。
在组C中，如果在接下来的12天内安排下一次ipilimumab剂量，可延迟nivolumab直至下一次计划的ipilimumab剂量。这将允许定期ipilimumab给药与nivolumab给药同步。
在组C中，ipilimumab应在指定间隔下给药，无论干预nivolumab剂量的任何延迟。然而，为了维持ipilimumab和nivolumab的定期同步给药，nivolumab和ipilimumab的给药天数可以在允许的+/-5天窗口内调节，只要连续的nivolumab剂量间隔至少12天给予。如果需要与下一个nivolumab剂量同步，Ipilimumab可延迟超过5天的窗口。
在组C中，如果ipilimumab剂量自先前ipilimumab给药延迟超过6周，然后随后的ipilimumab剂量应重新安排，以维持连续ipilimumab剂量之间的6周间隔。在组C中，导致ipilimumab给药>12周的ipilimumab的给药延迟需要ipilimumab中止。
组D的给药延迟标准(铂双联化疗)
在组D中，在所选择的铂双联化疗方案中两种药物的给药应在每个周期的第1天对于以下任何一种延迟：绝对中性粒细胞计数(ANC)<1,500/mm3，血小板<100,000/mm3；任何大于或等于2级非皮肤、非血液学、药物相关的不良事件(排除2级秃发，2级疲劳和2级实验室异常)；任何大于或等于3级皮肤、药物相关的不良事件；任何大于或等于3级药物相关实验室异常，对于淋巴细胞减少症、AST、ALT或总胆红素具有以下例外：3级淋巴细胞减少症不需要延迟给药，如果受试者具有在正常限度内的基线AST、ALT或总胆红素，对于药物相关的大于或等于2级毒性延迟给药；如果受试者在1级毒性范围内具有基线AST、ALT或总胆红素，对于药物相关的大于或等于3级毒性延迟剂量；任何不良事件、实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断下必须延迟研究药物的剂量。
此外，如果计算的肌酐清除率降至<50mL/min(基于Cockroft Gault公式)，接受顺铂与培美曲塞或吉西他滨的受试者必须中止顺铂。可继续使用另一种药物(培美曲塞或吉西他滨)，且当受试者满足再治疗标准时，在研究人员的判断下，铂试剂在剩余的铂双联周期(总共至多6个周期)转换为卡铂。
接受吉西他滨与顺铂或卡铂的受试者应省略在任何周期的第8天对以下任何一种的第8天的吉西他滨剂量：ANC <1,000/mm3；血小板<75,000/mm3。
如果感觉满足上述给药延迟标准的任何非血液学不良事件仅与铂双联化疗方案中的一种特定药剂有关，那么在给予其它药剂的同时对于该周期可以单独省略该药剂。为了保持方案的同步给药，一旦AE改善且满足再治疗标准，则应当在下一个计划周期恢复省略的药剂。
如果铂双联化疗方案中的两种药物都被延迟，那么如果临床指示，则应每周或更频繁地重新评估受试者，直到满足再治疗标准。
剂量减少
对于nivolumab或ipilimumab将不存在剂量减少。
可能需要减少铂双联化疗的剂量。化疗剂量减少是永久性的；一旦减少任何化疗剂的剂量，除非在开始培美曲塞维持治疗时注意到，否则在随后的周期中可能不会再次增加。铂双联化疗方案中的每种药剂的剂量减少没有关联，且可以如下所述独立调节。
化疗剂的可能剂量改变在表9中显示。
表9.化疗剂的剂量改变
对于经历将导致第三剂量减少的毒性的一种药剂，具有两个在先剂量减少的任何受试者必须中止该药剂。
在表10中总结针对血液学毒性的剂量改变(根据CTCAE第4版)。剂量调节基于自先前给药以来的最低点血液计数(根据当地标准评估)。铂双联化疗的剂量水平相对于先前给药的剂量水平调节。通常，对于血液学毒性，铂双联化疗方案中的两种化疗剂应当共同降低剂量。在第一周期后，生长因子可用于辅助血液学恢复。在使用这些支持措施中采用当地护理标准。另外，可以根据当地护理标准使用预防性抗生素。请在eCRF上报告任何抗生素或生长因子的使用。
表10.血液学毒性的剂量改变(基于最低点计数)
在表11中描述在治疗期间用于非血液学毒性的铂双联化疗的剂量调节。所有剂量减少应基于最差等级毒性进行。在先前周期期间经历表10中详述的任何毒性的受试者应当延迟其化疗直到满足再治疗标准，且然后在所有后续周期中降低1个剂量水平或适当地中止。铂双联化疗方案中两种药物的剂量水平没有关联，且可以独立降低，如下表所总结的。
表11. 非血液学毒性的剂量改变
a只有引起超敏反应或急性输注反应(≥3级)的药物才需要中止。所有其它药物可以继续。
恢复Nivolumab给药的标准
当药物相关的AE消退至小于或等于1的等级或基线时，受试者可以恢复用nivolumab治疗，但以下情况除外：受试者可以在2级疲劳的情况下恢复治疗；没有经历3级药物相关的皮肤AE的受试者可以在2级皮肤毒性的情况下恢复治疗；且由于AST/ALT或总胆红素中的2级变化以外的原因需要给药延迟的具有基线1级AST/ALT或总胆红素的受试者可在2级AST/ALT或总胆红素存在下恢复治疗。具有组合的2级AST/ALT和总胆红素值(满足中止参数)的受试者应当永久停止治疗。
药物相关的肺部毒性、腹泻或结肠炎必须在恢复治疗前已经消退至基线。在至少1个月内完成类固醇逐渐减少后具有持续1级肺炎的受试者如果与BMS医疗监测员讨论并获得批准，可能有资格再治疗。
只能用生理学激素替代充分控制的药物相关的内分泌病可在咨询BMS医疗监测员后恢复治疗。
由于任何大于或等于3级淀粉酶或脂肪酶异常而延迟研究治疗的受试者可以在淀粉酶或脂肪酶异常消退至<3级时恢复nivolumab，所述异常与胰腺炎的症状或临床表现无关，且由研究人员评估与ipilimumab相关而不是与nivolumab有关。导致治疗中断>6周的nivolumab的给药延迟需要中止治疗。
恢复Ipilimumab给药的标准
当药物相关的AE消退至1级或基线值时，受试者可以恢复用nivolumab和ipilimumab治疗，但以下情况除外：受试者可在2级疲劳的情况下恢复治疗；没有经历3级药物相关的皮肤AE的受试者可以在2级皮肤毒性的情况下恢复治疗；且由于AST/ALT或总胆红素中的2级变化以外的原因需要给药延迟的具有基线1级AST/ALT或总胆红素的受试者可在2级AST/ALT或总胆红素存在下恢复治疗。具有组合的2级AST/ALT和总胆红素值(满足中止参数)的受试者应当永久停止治疗。
药物相关的肺部毒性、腹泻或结肠炎必须在恢复治疗前已经消退至基线。
为了管理任何药物相关毒性而接受全身性皮质类固醇的受试者必须停止皮质类固醇或逐渐减少至相当剂量的泼尼松±10mg/天。
只能用生理学激素替代充分控制的药物相关的内分泌病可在咨询医疗监测员后恢复治疗。
导致>12周没有ipilimumab给药的ipilimumab的给药延迟需要ipilimumab中止。
在组C中，ipilimumab可能不在先前的ipilimumab剂量后快于6周(+/-5天)恢复。
在组C中，一般来说，满足恢复ipilimumab的标准的受试者也将满足恢复nivolumab的标准，因此在恢复ipilimumab时同步给予两种药物应当是可行的。为了促进这一点，nivolumab和ipilimumab的给药天数可以在允许的+/- 5天窗口内调节，只要连续的nivolumab剂量间隔至少12天给予。
值得注意的一个例外是ipilimumab和nivolumab剂量由于与胰腺炎的症状或临床表现无关的药物相关的大于或等于3级淀粉酶或脂肪酶异常而延迟。如果研究人员评估大于或等于3级淀粉酶或脂肪酶异常与ipilimumab相关且与nivolumab无关，则当淀粉酶或脂肪酶异常消退至<3级时，nivolumab可以恢复，但ipilimumab可能仅在淀粉酶或脂肪酶异常消退至1级或基线时恢复。
用铂双联化疗恢复治疗的标准
当ANC恢复到大于或等于1,500/mm3，血小板计数恢复到大于或等于100,000/mm3，且所有其它药物相关的毒性已恢复到基线或小于或等于1的等级(对于脱发和疲劳，小于或等于2的等级)时，受试者可以恢复用铂双联化疗治疗。
如果受试者无法满足再治疗标准，则应延迟再治疗，且应按照临床指示每周或更频繁地重新评估受试者。在最后给予的剂量后6周内未能从因铂双联化疗引起的毒性恢复到基线或小于或等于1的等级(2级脱发和疲劳除外)的任何受试者应停用导致延迟的药物。
Nivolumab给药中止
对于以下任何一种，应永久停止用nivolumab治疗：对局部治疗无响应且在再治疗期内未改善至1级严重性或需要全身治疗的任何2级药物相关的葡萄膜炎或眼痛或视力模糊；对于给药延迟和全身性类固醇(也参见肺部不良事件管理算法)不消退的任何大于或等于2级药物相关的肺炎或间质性肺病；任何3级药物相关的支气管痉挛，超敏反应或输注反应，无论持续时间；持续>7天的任何3级非皮肤、药物相关的不良事件，对于葡萄膜炎、肺炎、支气管痉挛、腹泻、结肠炎、神经系统毒性、超敏反应、输注反应、内分泌病和实验室异常具有以下例外；3级药物相关的葡萄膜炎、肺炎、支气管痉挛、腹泻、结肠炎、神经系统毒性、超敏反应或任何持续时间的输注反应需要中止；仅用生理激素替代物充分控制的3级药物相关的内分泌病不需要中止；3级药物相关实验室异常不需要中止治疗，除非：
>7天或与出血有关的3级药物相关的血小板减少症要求中止；满足以下标准的任何药物相关的肝功能测试(LFT)异常都需要中止(也参见肝脏不良事件管理算法)：AST或ALT>5-10x ULN，持续>2周，AST或ALT>10x ULN，总胆红素>5 x ULN，并发AST或ALT>3 x ULN，和总胆红素>2 x ULN。
任何4级药物相关的不良事件或实验室异常，除不需要中止的以下事件外：小于或等于7天的4级中性粒细胞减少症；4级淋巴细胞减少症或白细胞减少症；单独的4级淀粉酶或脂肪酶异常，与胰腺炎的症状或临床表现无关，并在发病后1周内降至<4级；单独的4级电解质失衡/异常，与临床后遗症无关，并在其发病后72小时内用补充/适当管理纠正；4级药物相关的内分泌病不良事件，如肾上腺功能不全，ACTH缺乏，甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退或葡萄糖耐受不良，分别用生理激素替代物(皮质类固醇，甲状腺激素)或葡萄糖控制剂来消退或充分控制，在与医疗监测员讨论并获得批准后可以不要求中止。
如果被BMS医疗监测员批准，可以允许由于非药物相关原因发生的先前剂量持续>6周的给药延迟。在给药延迟持续>6周的受试者中重新开始治疗之前，必须咨询医疗监测员。即使给药延迟，肿瘤评估也应按照方案继续进行。如果在这种给药延迟期间临床指示，定期研究访问以评估安全性且实验室研究也应每6周或更频繁地继续。
任何不良事件、实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断中，在持续nivolumab给药的情况下对受试者呈现实质性临床风险。
中止nivolumab的评估应与中止ipilimumab的评估分开进行。尽管中止标准之间存在重叠，如果ipilimumab满足中止标准，但nivolumab不满足，如果中止ipilimumab，可继续用nivolumab治疗。
如果组B中的受试者在完成前4个周期之前满足中止ipilimumab的标准但不满足nivolumab的标准，用nivolumab治疗可能不恢复直到不良事件完全消退，且如果他们需要不良事件的治疗，受试者已中止类固醇。
如果组B中的受试者(在前4个周期期间)或组C满足中止标准且研究人员无法确定该事件是否与两种研究药物或一种研究药物相关，受试者应中止nivolumab和ipilimumab二者，并从研究的治疗阶段开始。
Ipilimumab给药中止
如果满足以下任何标准，Ipilimumab应永久停止：对局部治疗无响应且在2周内未改善成1级严重性或需要全身治疗的任何等级大于或等于2级药物相关的葡萄膜炎或眼痛或视力模糊；任何大于或等于3级支气管痉挛或其它超敏反应；任何其它3级非皮肤、药物相关的不良作用、对实验室异常、3级恶心和呕吐、3级中性粒细胞减少症和血小板减少症以及已消退的有症状的内分泌病(具有或不具有激素替代)具有如下例外；满足以下标准的任何药物相关的肝功能测试(LFT)异常都需要中止：AST或ALT>8x ULN，总胆红素>5 x ULN，或并发AST或ALT>3 x ULN和总胆红素>2 x ULN，任何4级药物相关的不良事件或实验室异常，除下列事件外，不需要中止：小于或等于7天的4级中性粒细胞减少症，4级淋巴细胞减少症或白细胞减少症；单独的4级淀粉酶或脂肪酶异常，与胰腺炎的症状或临床表现无关；单独的4级电解质失衡/异常，与临床后遗症无关并在其发病后72小时内用补充/适当管理纠正；4级药物相关的内分泌病不良事件，如肾上腺功能不全，ACTH缺乏，甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退或葡萄糖耐受不良，分别用生理激素替代物(皮质类固醇，甲状腺激素)或葡萄糖控制剂来消退或充分控制，在与医疗监测员讨论并获得批准后可以不要求中止。
任何治疗延迟导致在组C中没有ipilimumab给药>12周，具有以下例外：允许给药延迟以控制药物相关的不良事件，例如延长的类固醇逐渐减少。在组C中给药延迟持续>12周的受试者中重新开始治疗之前，必须咨询医疗监测员。即使给药延迟，肿瘤评估也应按照方案继续进行。
如果被医疗监测员批准，可以允许在组C中导致没有ipilimumab给药>12周的给药延迟(因非药物相关原因发生)。在组C中给药延迟持续>12周的受试者中重新开始治疗之前，必须咨询医疗监测员。即使给药延迟，肿瘤评估也应按照方案继续进行。
中止ipilimumab的评估应与中止nivolumab的评估分开进行。尽管中止标准之间存在重叠，如果ipilimumab满足中止标准，但nivolumab不满足，如果中止ipilimumab，可继续用nivolumab治疗。
如果组B中的受试者满足中止ipilimumab的标准而非中止nivolumab的标准，用nivolumab治疗可能不恢复，直到不良事件完全消退且受试者已中止类固醇，如果他们需要治疗不良事件。与ipilimumab的关系应在源文件中详细记录。
如果组B中，在前4个周期期间，或组C的受试者满足中止标准且研究人员无法确定该事件是否与两种研究药物或一种研究药物相关，受试者应中止nivolumab和ipilimumab二者，并从研究的治疗阶段开始。
铂双联化疗给药中止
除下述规定外，铂双联化疗方案中的两种化疗药物均应由于以下任何一种中止：任何大于或等于3级外周神经病；与临床显著出血相关的大于或等于3级药物相关的血小板减少症；满足以下标准的任何药物相关的肝功能测试(LFT)异常都需要中止：AST或ALT>5-10xULN，持续>2周，AST或ALT>10x ULN，总胆红素>5 x ULN，或并发AST或ALT>3 x ULN，和总胆红素>2 x ULN；任何顺铂相关疾病的肌酐清除率降至<50mL/min(使用Cockroft Gault公式)都需要中止顺铂；在相同药物相关的不良事件的两次在先剂量减少后再次发生的任何药物相关的不良事件需要中止以前剂量减少的药物；任何大于或等于3级药物相关的超敏反应或输注反应都需要中止认为引起反应的药物。认为与超敏反应或输注反应不相关的药物可以继续；研究人员认为的任何4级药物相关的不良事件不适合通过剂量减少管理，这需要中止认为引起该事件的药物。认为与该事件无关的药物可继续；导致在给予任何研究药物中自先前给药延迟超过>6周的任何事件都需要中止该药物，具有以下例外：
如果被BMS医疗监测员批准，可以允许非药物相关原因发生的从先前剂量的给药延迟持续>6周。在给药延迟持续>6周的受试者中重新开始治疗之前，必须咨询BMS医疗监测员。如果在这种给药延迟期间临床指示，定期研究访问以评估安全性以及实验室研究也应每6周或更频繁地继续。
任何不良事件、实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断下，呈现对具有持续铂双联化疗给药的受试者的实质性临床风险。研究人员应针对有关剂量中止的额外指导咨询施用到任何给定受试者的化疗药物的当地标签。
注意到，接受吉西他滨/顺铂且单独中止顺铂的受试者可以在研究人员的判断下在剩余的铂双联周期(总共至多6个周期)中转换为吉西他滨/卡铂。接受培美曲塞/顺铂且单独中止顺铂的受试者可在研究人员的判断下在剩余的铂双联周期(总共至多6个周期)中转换为培美曲塞/卡铂。
超过疾病进展的治疗(组A、B和C)
尽管有PD的初步证据，用免疫疗法治疗的一些受试者可能获得临床益处。受试者将被允许在组A中继续用nivolumab或在组B和组C中用nivolumab+ ipilimumab，用于治疗超过初始RECIST 1.1定义的PD，只要它们满足以下标准：研究人员评估的临床益处和无疾病快速进展；受试者耐受研究治疗；稳定的功能状况；超过进展的治疗不会延迟即将进行的干预以预防疾病进展的严重并发症(例如，CNS转移)；和受试者在接受额外的nivolumab和/或ipilimumab治疗之前提供书面知情同意书，使用ICF描述任何合理可预见的风险或不适，或其它备选治疗方案。
应在原始PD的六(6)周±5天内进行随访扫描以确定肿瘤大小是否减少，或疾病持续进展。应每十二(12)周进行后续扫描，直到确定进一步的进展。
如果研究人员认为受试者通过继续治疗继续获得临床益处，受试者应保持在试验中并继续根据表18-20的时间和事件方案(实施例1)接受监测。
对于组A、B和C中继续研究治疗超过进展的受试者，进一步进展定义为从初始PD的时间另外增加肿瘤负担10%。这包括与初始PD的时间相比，所有目标病变的直径总和和/或新的可测量病变的直径的增加。Nivolumab和/或ipilimumab治疗应在记录进一步进展后永久停止。
如果最长直径为至少10mm，则在初始进展时认为新病变是可测量的(病理性淋巴结除外，其必须具有至少15mm的短轴)。在初始进展时认为不可测量的任何新病变可能变得可测量，且因此如果最长直径增加至至少10mm，则包括在肿瘤负担中(除了必须具有至少15mm的短轴的病理性淋巴结外)。在总肿瘤负担相对增加10%仅仅由于包含变得可测量的新病变的情况下，这些新病变必须表现出至少5mm的绝对增加。
免疫肿瘤学药剂的管理算法
免疫肿瘤学(I-O)药剂与AE相关，其在严重性和持续时间方面可不同于由其它治疗类别引起的AE。在该方案中，Nivolumab和ipilimumab认为是免疫肿瘤学药剂。早期识别和管理与免疫肿瘤学药剂相关的AE可以减轻严重的毒性。已经开发管理算法来帮助研究人员评估和管理以下AE组：胃肠道；肾；肺；肝；内分泌病；皮肤；和神经病学。该算法可在nivolumab和ipilimumab研究员手册中找到。
治疗Nivolumab或Ipilimumab输注反应
由于nivolumab和ipilimumab仅含有人免疫球蛋白蛋白质序列，它们不太可能具有免疫原性并诱导输注或超敏反应。然而，如果发生这种反应，可能表现为发烧，发冷，僵硬，头痛，皮疹，瘙痒，关节痛，低血压或高血压，支气管痉挛或其它症状。输注反应应根据NCICTCAE(4.0版)指南分级。
治疗推荐如下提供，并可基于当地治疗标准和指南修改，视情况而定：
对于1级症状：(轻度反应；不需要输注中断；不需要干预)，留在床边并监测受试者直到从症状恢复。以下预防性前驱给药推荐用于未来输注：在额外的nivolumab或ipilimumab施用之前至少30分钟，苯海拉明50mg(或当量)和/或对乙酰氨基酚/扑热息痛325至1000mg。
对于2级症状：(中度反应需要治疗或输注中断但对症状性治疗迅速响应[例如，抗组胺药，非类固醇消炎药，麻醉药，皮质类固醇，支气管扩张剂，静脉流体]；需要预防性药物治疗小于或等于24小时)，停止nivolumab或ipilimumab输注，开始静脉输注生理盐水，并用苯海拉明50mg IV(或当量)和/或对乙酰氨基酚/扑热息痛325至1000mg治疗受试者；留在床边并监测受试者直到症状消退。皮质类固醇和/或支气管扩张剂治疗也可以适当施用。如果输注中断，则在症状消退时以原始输注速率的50%重新开始输注；如果在30分钟后没有进一步的并发症，则该速率可以增加到原始输注速率的100%。密切监测受试者。如果症状复发，则在该访问时不再使用nivolumab或ipilimumab。施用苯海拉明50mg IV，并保持在床边并监测受试者直到症状消退。
对于未来的输注，推荐以下预防性前驱给药：苯海拉明50mg(或当量)和/或对乙酰氨基酚/扑热息痛325至1000mg应在nivolumab或ipilimumab输注前至少30分钟施用。如有必要，可以使用皮质类固醇(至多25mg SoluCortef或等价物)。
对于3级或4级症状：(严重反应，3级：延长[即对症状性药物治疗没有快速响应和/或短暂中断输注]；初始改善后症状复发；对于其它临床后遗症需要住院治疗[如肾脏损伤，肺部浸润]。4级：危及生命；需要增压物质或通气支持)，立即停止输注nivolumab或ipilimumab。开始静脉输注生理盐水并按如下治疗受试者：推荐支气管扩张剂，肾上腺素0.2至1mg的1:1000皮下施用的溶液或0.1至0.25mg的1:10,000用于静脉内施用的缓慢注射的溶液，和/或根据需要，苯海拉明50mg IV与甲基强的松龙100mg IV(或等价物)。应监测受试者，直到研究人员确信症状不再复发。Nivolumab或ipilimumab将永久停止。
在晚期发生的超敏症状的情况下(例如，在治疗后1周内出现局部或全身性瘙痒，可给予对症治疗(例如，口服抗组胺药或皮质类固醇)。
随访和存活程序在表12中显示。
表12.随访和存活程序(CA209227)-所有受试者
a如果中止日期大于自最后剂量的42天，则随访1自最后剂量35天(±7天)出现或与研究药物中止日期(±7天)一致。随访2自随访1的80天(±7天)出现。
b存活随访自随访2约每3个月出现。
安全评估
在基线时，将获得病史以捕获相关的基础条件。基线检查应包括重量，身高，ECOG功能状况，血压(BP)，心率(HR)，温度且静息时脉搏血氧仪的氧饱和度(如果适用，还应监测补充氧气量)应在首次剂量前28天内进行。基线体征和症状是在首次剂量前14天内评估的那些。将在研究治疗中的第一次剂量之前的14天内收集伴随药物治疗。
基线当地实验室评估应在首次剂量前14天内进行，并包括：伴随分类的CBC，LFT(ALT，AST，总胆红素，碱性磷酸酶)，BUN或血清尿素水平，肌酐，白蛋白，Ca，Mg，Na，K，Cl，磷酸盐，LDH，葡萄糖，淀粉酶，脂肪酶，甲状腺功能测试包括TSH，游离T4和游离T3。
以下基线当地实验室评估应在随机化前28天内进行：乙型肝炎和丙型肝炎检测(HBV sAg和HCV抗体或HCV RNA)。
WOCBP的妊娠测试(当地进行)必须在基线在第1天前24小时内进行，且然后每4周(2个周期)±3天对分配到组A和C的受试者进行且每3周(每个周期)±3天对受试者(分配到组B和D的受试者)进行。妊娠测试必须在每个治疗周期第1天前24小时内(给药前)。
在研究时，在每次剂量前3天内进行以下当地实验室评估：伴随分类的CBC，LFT(ALT，AST，总胆红素，碱性磷酸酶)，BUN或血清尿素水平，肌酐，白蛋白，Ca，Mg，Na，K，Cl，磷酸盐，LDH，葡萄糖，淀粉酶和脂肪酶。甲状腺功能测试每6周进行。
如果受试者已接受任何研究药物，将对其进行安全性评估。在治疗阶段期间，毒性评估将持续进行。在安全性随访阶段期间，应亲自进行毒性评估。
不良事件和实验室值将根据NCI-CTCAE 4.0版评级。在给药前的每次研究访问时，应评估研究中的体重、ECOG功能状况和生命体征。在输注之前、期间和之后，还应根据机构的护理标准采集生命体征。在给药前的每次研究访问时，应评估静息时和运动时脉搏血氧仪的氧饱和度(如果适用，还应监测补充氧的量)。
在治疗时，当地实验室评估应在给药前72小时内完成。其它量度(包括非研究所需的实验室测试)应按临床需要进行或符合当地法规。在随访阶段期间，将通过现场/当地实验室监测实验室毒性(例如，疑似药物诱导的肝酶评估)，直到所有研究药物相关毒性消退，恢复到基线或认为是不可逆的。
在每次给药之前以及在受试者具有任何新的或恶化的呼吸症状的任何时候，应通过脉搏血氧仪获得氧饱和度。应当在每个时间点获得静息和运动的读数。运动的程度应基于研究人员的判断，但在整个研究中应对每个个体受试者保持一致。如果患者的受试者状态变化，研究人员可以基于他们的医学判断改变运动程度。如果受试者显示脉搏血氧仪或其它肺部相关症状(缺氧，发热)或与可能的肺部不良事件一致的症状(例如，呼吸困难，咳嗽，发热)的变化，应当立即评估患者受试者以排除肺部毒性。可以在nivolumab研究员手册中找到一种管理疑似肺部毒性的算法。
本节中提到的一些评估可能无法作为eCRF中的数据捕获。它们旨在被治疗医师用作安全监测。
东部合作肿瘤学组(ECOG)的功能状况将在筛选时和每次给药访问前72小时内评估和记录(见表7)。
要求WOCBP进行妊娠测试。WOCBP必须在每个治疗周期的第1天之前24小时内表现出阴性血清或尿液妊娠(最低灵敏度25 IU/L或等价单位的HCG)。
将进行甲状腺功能测试。在筛选时，甲状腺功能测试包括TSH，游离T3和游离T4。在后续时间点，甲状腺功能测试仅由TSH组成。然而，如果TSH异常，则应进行游离T3和游离T4的自反性测试。
可以在nivolumab研究人员手册中找到疑似内分泌病不良事件(包括异常甲状腺功能)的管理算法。
满足合格性标准的所有受试者要求具有在筛选期间执行的12导联ECG。如果临床需要，在研究期间可以获得额外的ECG。
具有PO/IV对比的对比增强的CT或对比增强的MRI是用于评估放射照相肿瘤响应的成像模式。如果受试者对造影材料已知过敏，请尽可能使用当地预防标准以获得对比评估，或使用备选模式。在造影剂严格禁忌的情况下，非对比扫描将足够。如果受试者具有CTIV造影剂的禁忌，则可以获得胸部的非对比CT和腹部和骨盆的对比增强的MRI。
使用PET/CT扫描仪的CT组件：例如具有FDG-PET/CT的联合模态扫描越来越多地用于临床护理，且是一种快速发展的模式/技术；因此，此处列出的推荐可能会随着时间的推移而相当快地改变。目前，组合的FDG-PET/CT的低剂量或衰减校正CT部分在基于解剖学的功效评估中的用途有限，且因此建议不应用其替代用于基于解剖学的RECIST测量的专用诊断对比增强的CT扫描。然而，如果某个部位可以记录作为FDG-PET/CT的一部分执行的CT具有与诊断CT(具有IV和口服造影剂)相同的诊断质量，那么可以使用FDG-PET/CT的CT部分用于RECIST 1.1测量。
在筛选时需要脑部的MRI以排除活跃转移性疾病。
骨扫描或PET扫描不足以评估目标病变中的RECIST 1.1响应。在其中这种模式是用于评估某些非目标器官的唯一方式的某些情况下，那些非目标器官的评估可能不那么频繁。例如，只有在目标疾病中鉴别完全响应时或在怀疑骨中的进展时，才可能需要重复骨扫描。
筛选评估应在随机化前28天内进行。除了胸部、腹部、骨盆和脑(排除脑转移)外，所有已知的疾病部位都应在基线评估。随后的评估应包括胸部、腹部、骨盆和所有已知的疾病部位，使用与在基线使用的相同的成像方法和技术。
放射照相肿瘤响应将在自随机化日期的第6周(±7天)评估，然后在前12个月(直到第48周)每6周(±7天)，且之后每12周(±7天)，直到记录疾病进展或停止治疗(以较晚者为准)。具有脑转移史的受试者可以从第一次剂量之日约每12周进行监测MRI，或如果临床需要则更快。
另外，接受nivolumab和/或ipilimumab治疗超过进展的受试者必须继续肿瘤评估，直到这种治疗中止。
主要终点是所有随机化受试者的总体存活(OS)。在所有随机化受试者中，研究的次要功效终点包括基于BICR评估的PFS和ORR。所有随机化受试者将通过放射照相评估以每6周方案监测，前12个月每6周(±7天)(直到第48周)，且之后每12周(±7天)[从第6周(±7天)的第一次研究评估开始]，以确定肿瘤大小的变化。RECIST 1.1标准将用于评估。
药代动力学和免疫原性评估
如表13至表15中所述，将收集接受nivolumab和ipilimumab的所有受试者的PK和免疫原性评估的样品。所有时间点都相对于研究药物施用的起始。所有治疗时间点旨在与施用研究药物的天数一致，如果在不同日期发生给药，则应相应地调节PK和免疫原性取样。
表13.药代动力学(PK)和免疫原性样品收集-Nivolumab组A
a如果受试者在取样期期间永久中止研究药物治疗，他们将在随访时进行取样
b在开始nivolumab输注之前，应采集针对nivolumab的所有预先给药样品
表14.药代动力学(PK)和免疫原性样品收集-Nivolumab + Ipilimumab组B
a部分A表示治疗的前12周(nivolumab+ ipilimumab给药)。部分B表示从第13周开始的nivolumab单一疗法期
b如果受试者在取样期期间永久停止两种研究药物治疗，他们将在随访时进行取样。如果当nivolumab和ipilimumab一起施用时，受试者在最初的4个剂量期间中止，则应收集两种药物的随访样品。如果受试者在nivolumab单一疗法期间中止，则应仅针对nivolumab收集随访样品
c必须在施用第一种药物前收集样品
表15.药代动力学(PK)和免疫原性样品收集-Nivolumab + Ipilimumab 组C
a如果受试者在采样期期间永久中止两种研究药物治疗，他们将在随访时进行采样。
如果中止ipilimumab并继续nivolumab，则应根据PK表仅在接下来的2个时间点(对应于nivolumab样品收集)收集ipilimumab PK和ADA。
如果中止nivolumab并继续ipilimumab，则应根据PK表仅在接下来的2个时间点(对应于ipilimumab样品收集)收集nivolumab PK和ADA。
b样品必须在施用药物前收集。
药代动力学和免疫原性收集和处理
在表13至表15中提供PK和免疫原性评估的详细方案。将通过验证的配体结合测定分析PK样品的nivolumab/ipilimumab。将通过验证的免疫原性测定分析免疫原性样品的抗nivolumab抗体/抗ipilimumab抗体；还可以通过验证的方法分析样品的中和抗体。可以通过探测方法分析血清样品，该方法测量用于技术探索目的的抗药物抗体；不会报告探索结果。如果需要，指定用于PK或生物标记物评估的血清样品也可用于免疫原性分析(例如，用于完全免疫原性评估的体积不足或在可疑的免疫原性相关AE随访)。
生物标记物评估
肿瘤组织样本
在登记前的6个月内收集的归档(或新鲜)的FFPE肿瘤组织必须发送到第三方实验室以使用分析验证的IHC测定法确定PD-L1状态。PD-L1染色的组织样品将由赞助商确定的中心实验室的病理学家评估且如果在最少100个可评估的肿瘤细胞中在大于或等于5%的肿瘤细胞中观察到膜染色，则评分为PD-L1+。还将通过IHC分析组织以确定免疫调节蛋白的丰度，例如但不限于PD-L1，PD-L2，PD-1和与TIL(例如，CD4，CD8，FOXP3)相关的其它标记物。将评估这些数据与临床终点的关联。
FFPET也可通过FISH、基因突变检测方法、免疫表型分析和/或通过QPCR评估与NSCLC相关的预后或预测性分子标记物的探索分析(例如，基因突变、扩增或过表达)，或确定这些因素是否影响对nivolumab的响应。
外周血标记物
可能影响nivolumab的免疫调节性质和功效的多种因素将在治疗前或治疗期间从所有受试者取得的外周血样本中研究。将评估来自这些研究的数据与响应、存活和/或安全性(不良事件)数据的关联。将完成若干分析并在下面简要描述。
单核苷酸多态性(SNP)
在治疗之前将从所有受试者收集全血以产生用于单核苷酸多态性(SNP)分析的基因组DNA。这些分析将集中于与PD1和其它免疫调节信号传导途径相关的基因内的SNP，以确定那些基因内的自然变异是否与对nivolumab的响应和/或治疗期间的不良事件相关。
血清可溶性因子
为理解循环蛋白的普遍性及其对nivolumab的临床活性可具有的影响，一组细胞因子、趋化因子和其它相关免疫调节、血清可溶性因子(如可溶性PD-L1)的蛋白质浓度将在基线和在治疗期间研究。
血清MicroRNA(miRNA)
MicroRNA(miRNA)是广泛表达的小RNA，其调节mRNA转录物的丰度及其向蛋白质的转化。全局miRNA表达谱分析在癌症研究中变得越来越普遍，且与疾病阶段或临床结果相关的miRNA特征现在可用于多种癌症类型。miRNA的表达谱分析也可用于鉴别用于预测药物响应和预期分层的分子标记物。有趣的是，miRNA在血清中是稳定的且可以代表在肿瘤中过表达的miRNA和/或反映免疫系统活性。将通过微阵列或类似方法分析在基线和在随机分配到每个治疗组的受试者的治疗期间采集的血清的miRNA含量。将评估所得的miRNA谱在治疗后发生的miRNA丰度的变化以及与响应和存活数据的关联。最终，目标将是确定是否存在独特的、免疫相关的和/或NSCLC相关的miRNA特征以及它们是否可能用于鉴别可能(或不太可能)对nivolumab治疗有响应的患者。
髓源性抑制细胞(MDSC)
髓源性抑制细胞是能够抑制T细胞活化和增殖的免疫细胞群。外周血中低的治疗前MDSC水平可能与用免疫治疗剂ipilimumab治疗的黑素瘤患者的更好的总体存活相关。将在基线和在治疗时测量MDSC以评估药效学变化或与结果的关联。
外周血单核细胞(PBMC)
仅在美国和加拿大的地点，全血中的外周血单核细胞在基线和在治疗时从受试者采集且将通过流式细胞术或其它方法(例如，ELIspot)进行分析以评估免疫细胞活性。
肿瘤活检基因表达谱分析
在可行时，可以收集在基线或在治疗开始后的任何时间的任选的新鲜活检。将通过Affymetrix基因阵列技术、定量RT-PCR或其它高通量谱分析技术检测衍生自新鲜肿瘤组织样品或FFPE肿瘤组织样品内的激光捕获显微切割细胞的RNA的基因表达，以在肿瘤细胞和/或肿瘤微环境中检测免疫相关基因的表达。
来自这些样本的肿瘤组织或衍生的RNA/DNA也可通过FISH、基因突变检测方法、免疫表型分析和/或通过QPCR评估与NSCLC相关的预后或预测性分子标记物的探索分析(例如，基因突变，扩增或过表达)，或确定这些因素是否影响对nivolumab的响应。
结果研究评估
健康相关生活质量的评估是临床功效的一个越来越重要的方面。这些数据从受试者的角度提供对治疗影响的理解，并提供可能无法通过医生报告获得的患者体验的见解。通用健康相关的生活质量量表另外提供计算健康经济模型的效用值所必需的数据。将收集EQ-5D以评估研究治疗对一般健康相关生活质量的影响，这也将用于填充健康经济模型，最显著地成本效益分析。
将收集肺癌症状量表(LCSS)以评估研究治疗对患者报告的疾病相关症状的影响。肺癌症状量表是一种经验证的工具，旨在评估治疗对疾病相关症状的影响。它包括与呼吸困难、咳嗽、疲劳、疼痛、咯血和厌食有关的6个症状特定问题以及3个汇总项目：症状困扰，干扰活动和全局健康相关的生活质量(HRQoL)。损伤程度用100mm视觉模拟量表记录，分数从0到100，零代表最佳分数。
一般健康状态将使用EQ-5D测量。EQ-5D是用作衡量自我报告的健康状态的标准工具。EQ-5D包括5个维度(移动性，自我护理，常见活动，疼痛/不适和焦虑)和视觉模拟评定量表(VAS)。推荐由EQ-5D生成的效用数据，并通常用于成本效益分析。
免疫原性评估
将根据表13-15中给出的方案收集用于nivolumab和ipilimumab的免疫原性分析的血液样品。将通过验证的免疫测定评估从每个治疗组的受试者收集的样品用于nivolumab/ipilimumab的抗药物抗体(ADA)的开发。还可以分析样品中和对nivolumab/ipilimumab的ADA响应。
不良事件
不良事件(AE)定义为在施用研究药物的临床研究受试者中任何新的不良医学事件或预先存在的医学病症的恶化，其与该治疗不一定具有因果关系。因此，AE可以是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和非预期的迹象(例如异常的实验室发现)、症状或疾病，无论考虑是否与研究药物相关。
与研究药物的因果关系由医生确定，且应当用于评估所有不良事件(AE)。因果关系可以是以下之一：
相关：在研究药物施用和AE之间存在合理的因果关系。
不相关：在研究药物施用和AE之间没有合理的因果关系。
术语“合理的因果关系”表示存在证据表明因果关系。
严重不良事件(SAE)是任何剂量下的任何不良医疗事件：导致死亡；是危及生命的(定义为在事件时受试者有死亡风险的事件；它不是指如果事件更严重则假设会导致死亡的事件)；需要住院治疗或导致现有住院时间延长；导致持续或显著的残疾/无能；是一种先天性异常/出生缺陷；是一种重要的医疗事件(定义为可能不会立即危及生命或导致死亡或住院治疗的医疗事件，基于适当的医学和科学判断，可能危及受试者或可能需要干预[例如，医疗，手术]以防止上面定义中列出的其它严重后果之一)。这些事件的实例包括但不限于在急诊室或家中对于过敏性支气管痉挛的强化治疗；不会导致住院治疗的血液恶液质或抽搐)。潜在的药物诱导的肝损伤(DILI)也认为是一种重要的医学事件；通过研究药物怀疑传播传染因子(例如致病性或非致病性)是SAE。
虽然怀孕、过量、癌症和潜在的药物诱导的肝损伤(DILI)并不总是严格按照监管定义，这些事件必须作为SAE处理。
以下住院治疗在BMS临床研究中不被认为是SAE：访问急诊室或其它医院部门<24小时，不会导致入院(除非被认为是重大的医疗或危及生命的事件)；在签署同意书之前计划的择期手术；根据计划的医疗/外科手术的方案入院；常规健康评估，要求健康状态的基线/趋势(例如，常规结肠镜检查)的入院；医疗/手术入院，除了补救健康不良和在进入研究之前计划；在对健康状态没有影响且不需要医疗/外科干预的另一种生活情况中遇到的入院(例如缺乏住房，经济不足，照顾者休息，家庭情况，行政理由)；或在没有任何其它SAE的情况下施用抗癌治疗(适用于肿瘤学方案)。
潜在的药物诱导的肝损伤(DILI)
潜在的药物诱导的肝损伤定义为：
1. AT(ALT或AST)提高>正常上限(ULN)的3倍和
2. 总胆红素>ULN的2倍，没有胆汁淤积的初步发现(血清碱性磷酸酶升高)，
和
3. 没有其它直接明显可能的AT升高原因和高胆红素血症，包括但不限于病毒性肝炎、已存在的慢性或急性肝病，或已知具有肝毒性的其它药物的施用。
样品大小测定
计算样品大小以比较nivolumab和铂双联化疗之间的OS，并比较nivolumab与ipilimumab组合和铂双联化疗之间的OS，I型误差水平为0.0167(双侧)，且每次比较为90%效力。假设铂双联化疗组中的指数分布和每个实验治疗组中的分段混合分布，计算事件的数量和效力。表16总结总体存活分析的关键参数。
表16.总体存活分析的参数
在转移性黑素瘤患者中来自ipilimumab III期研究的结果(Hodi FS等, N Eng JMed. 2010；363: 711-723；Robert C等, N Eng J Med. 2011；364: 2517-2526)已经证实用ipilimumab治疗的患者的长期存活益处，作为存活曲线的尾部的长期平稳期观察。结果还表明，作为研究的实验组和对照组之间的存活曲线的后期分离，观察到延迟效应。基于其作用机制，益处的长期存活和延迟发作二者可能对免疫肿瘤学药物是特别的。
铂双联化疗组中的OS的指数分布假设基于具有鳞状和非鳞状NSCLC的混合受试者的考虑作出。此外，还考虑铂双联化疗组中的患者在进展后可能接受二线nivolumab(或另一种抗-PD-1药剂)的可能性。据评估，来自铂双联组的约30%的受试者可接受二线抗-PD-1疗法。将密切监测实际比率以便能够对事件数量进行必要的调节。
本研究假设铂双联治疗组的指数OS分布(13个月中值OS)和每个实验治疗组的分段混合分布(18个月中值OS)。效力计算通过使用效力分析和样品大小软件®(PASS)进行的模拟进行。关于效力计算的其它细节将记录在统计分析计划中。
将大约1200个受试者以1:1:1:1比率随机分配到4个治疗组中。最终分析将在对照组中发生的257个事件后进行，且这些事件将由支持DMC的非盲法独立统计员监测。假设20%的筛选失败率，估计约1500个受试者将被登记，以便使1200个受试者随机化。假设分段不变的增加率(第1个月至第2个月期间为8个受试者/月，第3个月至第4个月期间为40个受试者/月，第5个月至第6个月期间85个受试者/月，第7个月至第8个月期间138个受试者/月，第8个月之后170个受试者/月)，需要大约48个月才能获得最终OS分析所需的死亡数(增加14个月，且存活随访34个月)。
终点
主要目标将通过所有随机化受试者的OS终点来衡量。它定义为随机化日期和由于任何原因的死亡日期之间的时间。OS将在已知受试者存活的最后日期进行审查。当受试者接受研究药物时，且在受试者中止研究药物后每3个月，OS将被连续跟踪。
无进展存活(PFS)定义为随机化日期和由BICR确定的记录进展，或由于任何原因的死亡的第一个日期(以先发生者为准)之间的时间。没有报告进展而死亡的受试者将认为在他们死亡日期具有进展。未进展或死亡的受试者将在其最后可评估的肿瘤评估的日期进行审查。不具有任何研究肿瘤评估且未死亡的受试者将在其随机化日期进行审查。在开始随后的抗癌治疗或姑息性局部治疗之前，在其最后可评估的肿瘤评估日期，将对在没有事先报告的进展的情况下具有姑息性局部治疗或开始抗癌治疗的受试者进行审查。肿瘤评估计划在第6周(±7天)进行，每6周直到第48周(±7天)，且然后每12周(±7天)，直到疾病进展或治疗中止，以较晚者为准。
客观响应率(ORR)定义为具有CR或PR的BOR的受试者的数量除以每个治疗组的随机化受试者的数量。BOR定义为最佳响应指定，在随机化日期和如由BICR确定的按照RECIST1.1客观记录的进展日期，或姑息性局部治疗开始日期或随后的抗癌治疗日期之间记录，以首先发生者为准。对于没有记录的进展或姑息性局部治疗或随后的抗癌治疗的受试者，所有可用的响应指定将有助于BOR确定。对于继续研究药物治疗超过进展的受试者，BOR应根据初始RECIST 1.1定义的进展时记录的响应指定来确定。
PD-L1蛋白表达定义为使用经验证的DAKO PD-L1 IHC测定法显示任何强度的质膜PD-L1染色的肿瘤细胞的百分比。
到第12周的疾病相关的症状改善率定义为在所有随机化受试者中随机化和第12周之间的任何时间由LCSS测量的具有疾病相关症状改善的受试者的比例。LCSS的前六项总结为症状量表，范围从分数0到100，其中0为最佳可能分数，且100为最差可能分数。用于定义症状改善的LCSS的最小重要变化大约是视敏度量表(VAS)中10mm的变化，且该定义已用于其它试验中的该NSCLC症状量表。疾病相关症状改善定义为相对于受试者的基线平均LCSS分数，平均LCSS VAS下降10mm的受试者。LCSS问卷在研究治疗的前6个月的计划周期的第1天完成，然后在研究的剩余时间后每6周完成，并在前两次随访时完成。有关每组的研究评估频率，请参阅第5.1节。
安全性和耐受性目标将通过不良事件、严重事件、死亡和实验室异常的发生率来衡量。
不良事件评估和实验室测试在基线进行，并在每个后续周期开始时在整个研究中持续进行。
PK目标将从血清浓度测量。将收集样品以表征nivolumab的药代动力学并探索暴露-安全性和暴露-功效关系。
三个主要OS分析中的每一个将使用在所有随机化受试者中通过组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验使用Hochberg程序以解决多重性来进行。将使用Cox比例风险模型评估风险比(HR)和相应的双侧(1调节的α)%置信区间(CI)，治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。OS曲线、具有95%CI的OS中值和12个月和24个月的OS率以及95%CI将使用Kaplan-Meier方法评估。
如果在至少一次比较中证明OS优势，关键次要终点的看守测试方法将应用于统计分析计划中描述的其它实验与对照比较。保留用于测试次要终点的α水平将取决于正OS比较，并确保充分保持整体I型误差。将按以下层次顺序测试关键次要终点：
1)PFS(基于BICR评估)分析将使用在所有随机化受试者中通过组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验进行，以将三种实验治疗中的每一种与对照组比较。将使用Cox比例风险模型评估HR和相应的双侧(1调节的α)%CI，其中治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。PFS曲线，具有95%CI的PFS中值和6个月和12个月的PFS率以及95%CI将使用Kaplan-Meier方法评估。
2)ORR(基于BICR评估)分析将使用通过PD-L1状态和组织学分层的双侧Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验进行，以将三种实验处理中的每一种与对照组比较。还将计算相关优势比和(1调节的α)%CI。另外，对于四个治疗组中的每一个，将使用Clopper-Pearson方法计算ORR及其相应的95%精确CI。
3)将使用通过组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验进行实验组之间OS的成对比较。将使用Cox比例风险模型评估HR和相应的双侧(1调节的α)%CI，其中治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。
将进行PFS和ORR的描述性分析以评估nivolumab单一疗法和nivolumab与ipilimumab组的组合之间的差异。这些包括具有相应的PFS的双侧95％CI的HR和中值，以及具有相应95％CI的ORR优势比。
PD-L1表达的分析将是描述性的。PD-L1表达的分布将基于总群体进行检查。将评估PD-L1表达和功效测量(ORR，OS，PFS)之间的潜在关联。如果存在有意义关联的指示，将来工作将评估PD-L1表达作为预测生物标记物，包括选择最佳PD-L1表达截止值以将受试者分类为PD-L1阳性或PD-L1阴性。将在各研究中进行截止选择和验证。
将在所有治疗的受试者中进行安全性分析。安全性的描述性统计将使用治疗组的不良事件(CTCAE)4.0版的国家癌症研究所(NCI)通用术语标准呈现。所有研究中的AE、药物相关的AE、SAE和药物相关的SAE将按照NCI CTCAE v 4.0标准通过系统器官类别和优选术语，使用最差等级制表。包括血液学、凝血、化学、肝功能和肾功能的研究中的实验室参数将使用最差等级按照NCI CTCAE v 4.0标准概述。
在该研究中获得的nivolumab浓度数据可以与来自临床开发程序中的其它研究的数据组合以开发或精修群体PK模型。这些模型可用于评估内在和外在协变量对nivolumab和ipilimumab的PK的影响，以确定个体暴露的量度。此外，模型确定的nivolumab和ipilimumab暴露可用于暴露-响应分析，并结合功效和安全性量度。群体PK和暴露-响应分析的结果将单独报告。
本文描述用于探索生物标记物分析的方法。
将基于所有随机化受试者进行结果研究分析。定义为实际收到的问卷在预期数量(即，在随访中仍在治疗的受试者数量)中的比例的LCSS问卷完整率将在每个评估点进行计算和总结。
第12周的疾病相关症状改善率及其相应的95%精确CI也将通过每个随机组的Clopper-Pearson方法计算。每个评估点的基线和平均症状负荷量表指数分数的基线变化将使用由随机化的治疗组的描述性统计(N，平均值，中值，SD)概述。
EQ-5D将用于评估受试者的整体健康状态。EQ-5D基本上具有2个组分-EQ-5D描述性系统和EQ视觉模拟量表(EQ VAS)。EQ-5D描述性系统包括以下5个维度：移动性，自我护理，常见活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度具有3个水平：没有问题，一些问题，严重问题。EQ VAS在100点垂直视觉模拟量表上记录受试者的自我评定的健康状态(0 =可想象的最差健康状态，100 =可想象的最佳健康状态)。
受试者在每个评估时间点的视觉模拟量表(EQ-VAS)上的整体健康状态将使用随机化的治疗组的描述性统计数据概述。
在每个评估时间点报告5个EQ-5D维度问题的受试者比例将通过问题的水平和通过随机化的治疗组概述。百分比将基于在评估时间点评估的受试者数量。
将针对基于群体偏好的健康状态效用分数(EQ-5D指数)计算概要统计数值。
本文描述用于包括免疫原性的探索分析的方法。
通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应被解释为进一步限制。本申请中引用的所有参考文献的内容通过引用明确地并入本文。
实施例1
用Nivolumab单一疗法或Nivolumab + Ililimumab与铂双联化疗治疗NSCLC
在3期CA209-227研究中，测试使用nivolumab单一疗法或nivolumab与ipilimumab组合的治疗以确定在具有IV期或复发性NSCLC的未化疗的受试者中与铂双联化疗相比总体存活(OS)是否改善。在实验组之间进行OS的正式成对比较。
该研究还基于盲法独立中心审查(Blinded Independent Central Review,BICR)评估，在之前未治疗的IV期或复发性NSCLC的受试者中比较nivolumab单一疗法和nivolumab与ipilimumab组合与铂双联化疗的无进展存活(PFS)和客观响应率(ORR)。评估在患有IV期或复发性NSCLC的受试者中nivolumab与ipilimumab组合和nivolumab单一疗法之间的PFS和ORR的差异。
该研究还评估了PD-L1表达是否是OS或PFS的预测性生物标记物。并且在接受nivolumab单一疗法、nivolumab与ipilimumab组合的受试者和接受铂双联化疗的受试者中如通过肺癌症状评分(LCSS)测量的，评估了到12周时表现出疾病相关症状改善的治疗患者的比例。
研究的其它目的包括：1)与铂双联化疗相比，评估nivolumab和nivolumab与ipilimumab组合的总体安全性和耐受性；2)表征nivolumab与ipilimumab组合的药代动力学，并探索暴露-安全性和暴露-功效关系；3)表征nivolumab与ipilimumab组合的免疫原性；4)表征nivolumab、nivolumab与ipilimumab组合和铂双联化疗的免疫相关性；5)评估对nivolumab和nivolumab与ipilimumab组合的临床响应的预测性肿瘤和外周生物标记物;和6)在用nivolumab与ipilimumab组合治疗的受试者中以及用铂双联化疗治疗的受试者中使用EQ-5D指数和视觉模拟量表评估总体健康状况。
方法
研究设计
该研究是在成年(大于或等于18岁)男性和女性受试者中的开放标签的4组、随机化、3期研究，所述受试者具有IV期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)、PD-L1阳性或阴性，以前对于晚期疾病未治疗。
关键纳入标准包括：1)大于或等于1的ECOG功能状况(参见表7)；2)组织学证实的IV期或复发性NSCLC患者(根据第7届国际肺癌研究协会，分类鳞状或非鳞状组织学)，没有作为晚期或转移性疾病的主要疗法施用的在先全身抗癌治疗(包括EGFR和ALK抑制剂)；和3)根据RECIST 1.1标准通过CT或MRI可测量的疾病。
关键排除标准包括：1)具有对可获得的靶向抑制剂治疗敏感的已知EGFR突变的受试者；2)具有对可获得的靶向抑制剂治疗敏感的已知ALK易位的受试者；3)具有未治疗的CNS转移的受试者；4)具有活动性、已知或疑似的自身免疫性疾病的受试者(允许登记具有I型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退、不需要全身治疗的皮肤疾病(例如白癜风、牛皮癣或秃发)或预期在不存在外部触发剂的情况下不会复发的病况的受试者);和5)具有需要在随机化14天内用皮质类固醇(> 10mg每日泼尼松等价物)或其它免疫抑制药物的全身治疗的病况的受试者(在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下允许吸入或局部类固醇，和肾上腺替代类固醇> 10mg每日泼尼松等价物)。
受试者以1:1:1:1随机化，并通过组织学(鳞状与非鳞状)和PD-L1状态分层。通过在随机化前提交的肿瘤样品中的PD-L1蛋白的免疫组织化学(IHC)染色测定PD-L1状态。如果在最少一百个可评估的肿瘤细胞中观察到大于或等于5％的肿瘤细胞膜染色，则将受试者鉴别为PD-L1阳性，或如果在最少100个可评估的肿瘤细胞中观察到少于5％的肿瘤细胞膜染色，则将受试者鉴别为PD-L1阴性。
受试者从四个研究组之一接受开放标签治疗。给药方案显示在表17中。nivolumab(组B)和任选的培美曲塞(组D)的维持方案示于表18中。
表17. 给药方案*
* nivolumab和ipilimumab二者可作为30分钟输注施用
a继续直到疾病进展、由于不可接受的毒性而中止、同意撤回或研究结束
表18. Nivolumab(组B)和任选的培美曲塞(组D)的维持方案
1.
a继续直到疾病进展、由于不可接受的毒性而中止、同意撤回或研究结束。
研究中肿瘤评估在随机化后第6周(±7天)开始，且每6周(±7天)进行直到第48周。在第48周后，每12周(±7天)进行肿瘤评估，直到进展或治疗中止，以较晚者为准。超过研究人员评估的RECIST 1.1-定义的进展而接受nivolumab或nivolumab加上ipilimumab的受试者也必须继续肿瘤评估，直到中止这种治疗。在大约1200个受试者随机化后，登记将结束。该研究的主要终点是总体存活(OS)。从登记开始到主要OS终点分析的研究持续时间预期为约48个月。
研究设计示意图在图1中呈现。
研究组
Nivolumab单一疗法(组A)
每2周在每个周期的第1天，经30分钟静脉(IV)施用Nivolumab 240mg，直到疾病进展，由于不可接受的毒性而中止，同意撤回或研究结束。如果受试者具有研究员评估的临床益处并且是耐受治疗，则允许超过初始研究员评估的RECIST 1.1定义的进展的治疗。在完成给药后，受试者进入随访阶段。
如表19中的概述来收集研究评估。
表19.研究中评估治疗阶段-组A(CA209227)a
a如果剂量被延迟，则对于该相同时间点预定的程序应被延迟以符合实际发生的时间点的给药。
b继续直到疾病进展、由于不可接受的毒性而中止、同意撤回或研究结束。
Nivolumab加上ipilimumab(组B)
Nivolumab 1mg/kg经30分钟IV施用，组合ipilimumab 1mg/kg经30分钟每3周IV施用，持续四个周期用于诱导，接着nivolumab 3mg/kg每2周经30分钟IV施用。Nivolumab 1mg/kg和ipilimumab 1mg/kg将都在每3周治疗周期的第1天施用，持续四个周期。在第4个治疗周期后，将每2周施用nivolumab 3mg/kg，直到疾病进展、不可接受的毒性、同意撤回或研究结束。如果受试者具有研究员评估的临床益处并且是耐受治疗，则允许超过初始研究员评估的RECIST 1.1定义的进展的治疗。完成施用后，受试者进入随访阶段。
如表20所概述收集研究评估。
表20. 研究中评估治疗阶段-组B(CA209227)a
a如果剂量被延迟，则对于该相同时间点预定的程序应被延迟以符合实际发生的时间点的给药。
b继续直到疾病进展、由于不可接受的毒性而中止、同意撤回或研究结束。
Nivolumab加上ipilimumab(组C)
Nivolumab 3mg/kg每2周经30分钟IV施用，并且在施用nivolumab后每6周以1mg/kg经30分钟IV施用ipilimumab 1mg/kg直到进展、由于毒性而中止、同意撤回或研究结束。受试者可以仅中止一次研究药物，且如果满足某些情况，则继续用另一种治疗。如果受试者具有研究员评估的临床益处并且是耐受治疗，则允许超过初始研究者评估的RECIST 1.1定义的进展的治疗。完成施用后，受试者进入随访阶段。
如表21中概述的收集研究评估。
表21.研究中评估治疗阶段-组C(CA209227)a
a如果剂量被延迟，则对于该相同时间点预定的程序应被延迟以符合实际发生的时间点的给药。
b继续直到疾病进展、由于不可接受的毒性而中止、同意撤回或研究结束。
铂双联化疗和任选的继续维持(组D)
铂双联化疗以3周的周期IV施用，最多达6个化疗周期。化疗治疗持续直到疾病进展、不可接受的毒性或4-6个周期的完成，以先到为准。铂双联化疗方案取决于NSCLC组织学。具有混合组织学的受试者根据主要组织学分类。
使鳞状组织学受试者接受吉西他滨(1250mg/mg2)与顺铂(75mg/m2);或吉西他滨(1000mg/mg2)与卡铂(AUC 5)。吉西他滨在每个周期的第1天和第8天施用。
非鳞状组织学受试者接受培美曲塞(500mg/m2)与顺铂(75mg/m2)，在每个周期的第1天施用；或培美曲塞(500mg/m2)与卡铂(AUC 6)，在每个周期的第1天施用。
在第4周期后具有稳定的疾病或响应的具有非鳞状组织学的受试者，允许单独继续培美曲塞作为维持治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。在完成化疗后，受试者进入随访阶段。
如表22中概述来收集研究评估。
表22. 研究中评估治疗阶段-组D(CA209227)a
a如果剂量被延迟，则对于该相同时间点预定的程序应被延迟以符合实际发生的时间点的给药。
治疗后随访
当决定中止受试者接受所有治疗时，治疗后随访开始；这包括任选的继续维持治疗。因疾病进展以外的原因中止治疗的受试者将继续根据表23中的方案进行肿瘤评估(如果临床可行的话)，直到进展或任何后续治疗的开始，以先发生者为准。跟踪受试者的药物相关毒性，直到这些毒性消退，恢复到基线或被认为是不可逆的。所有不良事件在研究药物治疗的最后给药后最少记录100天。在完成前两次随访之后，每3个月跟踪受试者的存活。研究评估如表23所示来收集。
表23. 随访和存活程序(CA209227)–所有受试者
a随访1自最后剂量的35天(±7天)出现，或如果中止日期自最后剂量大于42天，符合研究药物中止日期(±7天)。随访2自随访1的80天(±7天)出现。
b存活随访自随访2大约每3月出现。
样品大小
计算样品大小以比较Nivolumab和铂双联化疗之间的OS，并且比较Nivolumab与ipilimumab组合和铂双联化疗之间的OS，每种比较以0.0167(双侧)的I型误差水平和90％效力进行。假设铂双联化疗组中的指数分布和每个实验治疗组中的分段混合分布，计算事件的数量和效力。
将约1200个受试者以1:1:1:1的比率随机分配到4个治疗组。在对照组中发生257个事件后进行最终分析，并且这些事件将由支持DMC的非盲法独立统计人员监测。假设20％的筛选失败率，估计将登记约1500个受试者以使1200个受试者随机化。假设分段恒定增加率(第1至2月期间8个受试者/月，第3至4月期间40个受试者/月，第5至6月期间85个受试者/月，第7至8月期间138个受试者/月，第8月后170个受试者/月)，需要大约48个月才能获得最终OS分析所需的死亡数量(14个月用于增加，34个月用于存活随访)。
终点
OS是本研究的主要终点。如果对于至少一个比较证明OS优势，则对于关键次要终点的看守测试方法将应用于如统计分析计划中所描述的另外的实验与对照比较。关键次要终点包括基于BICR评估的PFS和ORR。
三个主要OS分析中的每一个将使用在所有随机化受试者中通过组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验使用Hochberg程序以解决多重性来进行。将使用Cox比例风险模型评估风险比(HR)和相应的双侧(1调节的α)%置信区间(CI)，其中治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。OS曲线，具有95%CI的OS中值和12个月和24个月的OS率以及95%CI将使用Kaplan-Meier方法评估。如果对于至少一个比较证明OS优势，关键次要终点的看守测试方法将应用于统计分析计划中描述的其它实验与对照比较。将按以下层次顺序测试关键次要终点：
1)PFS(基于BICR评估)分析将使用在所有随机化受试者中通过组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验进行，以将三种实验治疗中的每一种与对照组比较。将使用Cox比例风险模型评估HR和相应的双侧(1调节的α)%CI，其中治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。PFS曲线，具有95%CI的PFS中值和6个月和12个月的PFS率以及95%CI将使用Kaplan-Meier方法评估。
2)ORR(基于BICR评估)分析将使用通过PD-L1状态和组织学分层的双侧Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验进行，以将三种实验处理中的每一种与对照组比较。还将计算相关优势比和(1调节的α)%CI。另外，对于四个治疗组中的每一个，将使用Clopper-Pearson方法计算ORR及其相应的95%精确CI。
3)将使用通过组织学和PD-L1状态分层的双侧对数秩检验进行实验组之间OS的成对比较。将使用Cox比例风险模型评估HR和相应的双侧(1调节的α)%CI，其中治疗组作为单个协变量，通过上述因素分层。
将进行PFS和ORR的描述性分析以评估nivolumab单一疗法和nivolumab与ipilimumab组的组合之间的差异。这些包括具有相应的PFS的双侧95％CI的HR和中值，以及具有相应95％CI的ORR优势比。
分析
PD-L1表达的分析将是描述性的。PD-L1表达的分布将基于总群体进行检查。将评估PD-L1表达和功效测量(ORR，OS，PFS)之间的潜在关联。如果存在有意义的关联的指示，将进行进一步评估，以通过评估PD-L1表达和治疗之间的相互作用来探测PD-L1表达作为预测性生物标记物。
结果将显示在具有IV期或复发性NSCLC的未经化疗的受试者中，与铂双重化疗相比，施用nivolumab或nivolumab与ipilimumab组合将改善总体存活(OS)。
实施例2
每2周接受4个月的Nivolumab 3mg/kg或240mg的患有晚期或转移性非小细胞肺癌的受试者中的Nivolumab 240mg每2周与Nivolumab 480mg每4周的3b/4期剂量频率优化研究
目标
本研究的主要目的是比较随机化后6个月的PFS率和随机化后1年的PFS率，如使用实体肿瘤(RECIST)1.1标准中的响应评估标准通过在患有晚期/转移性(IIIb/IV期)NSCLC(非Sq和Sq)的受试者中nivolumab 240mg每2周(组1)和nivolumab 480mg每4周(组2)的研究人员评估的响应来测量。
本研究的次要目标是：1)通过肿瘤组织学和通过在随机化前响应比较在随机化后1年组1和组2的PFS率；2)比较组1和组2中随机化后2年的PFS率；3)通过肿瘤组织学和通过随机化前的响应标准，比较在所有治疗受试者中在组1和组2中的随机化后1年和随机化后至多5年的总体存活(OS)；4)通过肿瘤组织学和随机化前的响应，评估nivolumab的安全性和耐受性，如组1和2的所有治疗受试者中的不良事件(AE)和特定实验室异常的发生率和严重性测量的。
本研究的探索目标是：1)表征240mg和480mg的nivolumab的药代动力学，并探索与所选安全性和功效终点的关系；和2)使用EQ-5D-3L评估健康相关的生活质量。
研究计划
研究设计和持续时间
这是开放标签、随机化、3b/4期研究，其比较患有晚期/转移(IIIb/Iv期)NSCLC(非Sq和Sq)的成人患者中的nivolumab 480mg每4周与240mg每2周的功效。大约620个患者将1:1随机分配到2种不同的nivolumab剂量方案，最长为5年。随机化将通过组织学和响应标准分层，以在随机化时预先研究nivolumab(CR或PR vs. SD)。对于每2周接受nivolumab 240mg的受试者，每14天给药期将构成一个周期。对于每4周接受nivolumab 480mg的受试者，每28天给药期将构成一个周期。研究产品将随机提供。受试者将继续治疗直到疾病进展或不可接受的毒性，自其首次随机化剂量最长5年。在决定使受试者永久停止研究治疗(预计不用nivolumab进一步治疗或再治疗)时，开始随访期。
所有患者将每2周接受nivolumab(3mg/kg或240mg)，持续约4个月(16周±2周)，并对nivolumab治疗达到完全响应(CR)、部分响应(PR)或稳定疾病(SD)，如在登记前的第二次肿瘤评估证明。
在该预先研究期后，受试者将被登记、筛选并以1:1随机化，以每2周接受240mg(组1)或每4周接受480mg(组2)。随机化将通过组织学和响应标准分层，以在随机化时预先研究nivolumab(CR或PR vs. SD)。对于每2周接受nivolumab 240mg的受试者，每14天给药期将构成一个周期。对于每4周接受nivolumab 480mg的受试者，每28天的给药期将构成一个周期。研究产品将随机提供。
预计受试者在登记前已完成其初始和第二次肿瘤评估。一旦在该研究中被登记，肿瘤评估将每8周继续，这与该群体中的标准护理评估类似。
受试者将继续治疗直到疾病进展或不可接受的毒性，自第一次随机化剂量至多5年。在决定使受试者永久停止研究治疗(预计不用nivolumab进一步治疗或再治疗)时，开始随访期，且将根据规定继续。
研究设计示意图在图2中呈现。
每个受试者的最后研究访问将定义为在随机化治疗开始后5年的日期之前发生的最后治疗中或随访。该研究将在最后受试者的初次访问后不迟于5年内完成。
研究后的治疗途径
在研究结束时，继续显示临床益处的受试者将有资格接受BMS提供的研究药物。研究药物将通过研究的延期(需要由负责的卫生当局和伦理委员会，或在BMS的判断下通过其它机制批准的延期研究)提供。如果发生以下任何一种，BMS保留中止获取BMS提供的研究药物的权利：a)销售申请被负责的卫生当局拒绝；b)由于安全问题，研究中止；c)受试者可以从政府资助或私人健康计划获得药物治疗；或d)在当地市场上可以获得治疗替代品。
研究群体
关键纳入标准
为了进入研究，必须满足以下标准。
1)签署书面知情同意书
a)在执行不是正常受试者护理的部分的任何方案相关程序之前，受试者必须根据监管和机构指南签署IRB/IEC批准的书面知情同意书并注明时间。如果受试者不能给予知情同意书，则法律上可接受的代表可以这样做。然而，如果受试者随后能够在研究期间做出并传达他或她的知情同意，则必须另外从受试者获得同意。
b)受试者必须愿意且能够遵循预定的访问、治疗方案、实验室测试和研究的其它要求。
2)目标群体
a)具有组织学或细胞学记录的具有IIIB期/IV期疾病的Sq或非SqNSCLC的受试者(根据国际胸部肿瘤学肺癌分期研究手册协会第7版)，或在多模式治疗后具有复发或进展性疾病(放射治疗、手术切除或局部晚期疾病的确定放化疗)的受试者。
b)受试者必须每2周接受并耐受nivolumab 3mg/kg或240mg，持续约4个月(16周±2周)。受试者可在筛选评估期间继续接受研究前的nivolumab治疗。
c)受试者必须在nivolumab开始后进行至少2次肿瘤评估，且必须在随机化前28天内在最新扫描时对研究前的nivolumab治疗显示CR、PR或SD。
d)在开始第一剂量的研究前nivolumab治疗时，根据RECIST 1.1标准，受试者必须具有通过CT或MRI可测量的疾病。
e)具有已知的活化表皮生长因子受体(EGFR)突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位的受试者除了基于铂的化疗之外还必须接受EGFR或ALK TKI。
f)0-2的东部肿瘤协作组(ECOG)的功能状况。
g)如果CNS转移，治疗具有稳定CNS转移的受试者和在登记前受试者经至少2周神经恢复至基线(除了与CNS治疗相关的残留体征或症状)。此外，受试者必须停止皮质类固醇或用<10mg每日泼尼松(或等价物)的稳定或递减剂量，
h)将评估所有基线实验室要求，并应在14天内获得(除非另有说明)。筛选实验室值必须满足以下标准：
i)WBC≥ 2000/µL
ii)中性粒细胞≥ 1500/μL
iii)血小板≥ 100×103/μL
iv)血红蛋白≥ 9.0g/μL
v)血清肌酐≤1.5 X ULN或肌酐清除率>40mL/分钟(使用Cockcroft/Gault公式)
女性CrCl = [(140-年龄)x体重(kg)×0.85]÷72×血清肌酐(mg/dL)
男性CrCl = [(140-年龄)x体重(kg)X 1.00)÷72 x血清肌酐(mg/dL)
vi)AST ≤3X ULN
vii)ALT ≤3X ULN
viii)总胆红素≤1.5X ULN(必然具有总胆红素<3.0mg/dL的具有Gilbert综合征的受试者除外)
i)姑息性放射治疗必须在登记前至少2周完成。
j)受试者重新登记：该研究允许重新登记作为治疗前失败而已经中止该研究的受试者(即，受试者未被随机化/未被治疗)。如果重新登记，则受试者必须重新同意。
3)年龄和生殖状态
a)男性和女性，年龄≥18岁。
b)具有生育潜力的女性(WOCBP)必须在研究药物开始前24小时内进行阴性血清或尿液妊娠测试(最低灵敏度为25 IU/L或等价单位的HCG)。
c)女性不得进行母乳喂养。
d)WOCBP必须同意遵循在治疗完成后共155天或23周的用nivolumab治疗的持续时间加上nivolumab的5个半衰期(125天)加上30天(排卵周期的持续时间)的避孕方法说明。
e)与WOCBP性活跃的男性必须同意遵循在治疗完成后共31周的用nivolumab治疗的持续时间加上nivolumab的5个半衰期(125天)加上90天(精子周转持续时间)的避孕方法说明。此外，在此期间，男性受试者必须愿意避免精子捐赠。
f)无精子症男性免于避孕要求。异性性行为持续不活跃的WOCBP也免于避孕要求，且仍然必须按照本节所述进行妊娠测试。
g)受试者至少必须同意使用1种高效的避孕方法。
关键排除标准
为了进入研究，不得满足以下标准。
1 )目标疾病例外
a)患有癌性脑膜炎的受试者。
b)患有未治疗的、有症状的中枢神经系统(CNS)转移的受试者。
2)病史和并发疾病
a)具有间质性肺病(例如，结节病)的受试者，其具有症状或可能干扰疑似药物相关肺部毒性的检测或管理。允许患有慢性阻塞性肺病的受试者，其疾病在研究进入时受到控制。
b)患有活跃、已知或疑似自身免疫疾病的受试者。患有I型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病(例如白癜风、牛皮癣或脱发)，或在没有外部触发的情况下预期不会复发的病症的受试者被允许登记。
c)患有需要在首先随机化剂量的研究药物的14天内用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其它免疫抑制药物全身治疗的病症的受试者，例外的是允许登记具有治疗或活跃的需要类固醇的CNS转移的受试者。在没有活跃自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量>10mg每日泼尼松当量。
d)接受用抗-CTLA-4、抗-PD-L1或抗-PD-L2、抗-CT137(或特异性靶向T细胞共刺激或检查点途径的任何其它抗体或药物，但研究前nivolumab除外)在先治疗的受试者或受试者预期在接受nivolumab时需要任何其它形式的全身性抗肿瘤治疗。
e)任何其它严重或不受控制的医学疾病、活跃感染、体检结果、实验室发现、精神状态改变，或精神疾病，在研究人员看来，这将限制受试者遵循研究要求的能力，大幅增加对受试者的风险，或影响研究结果的可解释性。
f)需要同时干预的其它活跃恶性肿瘤。
g)患有先前恶性肿瘤(除非黑素瘤皮肤癌，以及以下原位癌症(膀胱癌，胃癌，结肠癌，子宫内膜癌，子宫颈/发育不良，黑素瘤或乳腺癌)外)的受试者被排除，除非在研究进入之前至少2年达到完全缓解且在研究期期间不需要额外的治疗，除了抗雌激素/雄激素治疗或双膦酸盐外。
h)在施用研究药物之前，除了脱发、疲劳或外周神经病之外归因于在先抗癌治疗的所有毒性必须已消退到1级(NCI CTCAE第4版)或基线。
i)受试者必须在首次剂量的研究治疗前至少14天从大手术或重大创伤中恢复。
3)物理和实验室测试发现
a)对表示急性或慢性感染的乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒阳性。
b)HIV阳性检测或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)
4)过敏和不良药物反应
a)对其它单克隆抗体的严重超敏反应的历史。
5)其它排除标准
a)非自愿被监禁的囚犯或受试者。(注意：在某些特定情况下，被监禁的人可能被包括或被允许继续作为受试者。严格条件适用，且需要Bristol-Myers Squibb批准。)
b)被强制拘留以治疗精神病或身体(例如传染病)疾病的受试者。
伴随治疗
禁止和/或限制性治疗
在研究期间禁止使用以下药物治疗(除非用于治疗药物相关的AE)：1)免疫抑制剂；2)免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇(例外：局部，眼，关节内，鼻内和吸入性皮质类固醇，允许最小的全身吸收)；和3)任何并发的抗肿瘤治疗(即，化疗，激素疗法，免疫治疗，广泛的、非姑息性放射疗法，或用于治疗NSCLC的标准或研究药物)。
其它限制和注意事项
排除随机化后14天内患有需要用皮质类固醇(>10mg每日泼尼松当量)或其它免疫抑制药物全身治疗的病症的受试者。在缺乏活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量>10mg每日泼尼松当量。
允许的治疗
允许受试者使用局部、眼、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇(全身吸收最小)。允许肾上腺替代类固醇剂量>10mg每日泼尼松。允许用于预防(例如，对比染料过敏)或用于治疗非自身免疫病症(例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应)的短暂(少于3周)疗程的皮质类固醇。
如果在第一剂量的研究治疗之前开始，则允许定期同时使用二膦酸盐和RANK-L抑制剂来预防或减少具有骨转移的患者的骨骼相关事件。在先姑息性放射治疗必须在随机化前至少2周完成。
受试者在用研究药物的任何治疗后中止
由于以下任何原因，受试者必须中止研究产品(以及在研究人员的判断下的非研究产品)：
1)受试者要求停止研究治疗。
2)任何临床不良事件(AE)，实验室异常或间发的疾病，其在研究人员看来，表明持续参与研究不是受试者的最佳利益。
3)Bristol-Myers Squibb(BMS)停止研究。
4)通过关禁或非自愿监禁丧失自由提供同意以治疗精神病或身体(如传染病)疾病的能力。
5)在“剂量中止标准”中描述的标准。
6)受试者是正常健康的女性且怀孕。在意识到的24小时内，研究人员必须通知BMS医疗监测员/怀孕者。在大多数情况下，研究药物将以适当的方式永久停止(例如，如果对于受试者安全需要，剂量逐渐减少)。如果研究人员确定可能有利的益处/风险比率(有正当理由继续研究药物)，则研究人员和BMS医疗监测员/指定人之间必须进行讨论。
中止研究药物的所有受试者应符合方案规定的随访程序。该要求的唯一例外是当受试者撤回所有研究程序的同意，包括治疗后研究随访或丧失自由同意的能力(即，被关禁或被非自愿监禁用于治疗精神疾病或身体疾病)时。如果在受试者完成研究之前中止研究药物，则必须在受试者的医疗记录中记录并在合适的病例报告表(CRF)页面输入中止的原因。
研究后药物研究随访
在该研究中，PFS是该研究的关键终点。在研究后随访至关重要，且对于保持受试者安全性和研究的完整性至关重要。必须继续跟踪中止研究药物的受试者以收集需要的结果和/或存活随访数据，直到死亡或研究结束。
撤销同意
要求中止研究药物的受试者将留在研究中，且必须继续遵循方案规定的随访程序。唯一的例外是当受试者明确撤回与他/她或之前被受试者授权的人进一步联系以提供此信息的同意时。受试者应尽可能以书面形式通知研究人员决定撤销对于未来随访的同意。研究人员应在医疗记录中详细解释撤销同意，以及撤销是否仅来自用研究药物的进一步治疗或还是来自研究程序和/或治疗后研究随访，并输入适当的CRF页面。如果正在测量生命状态(受试者是活着还是死亡)，应使用公开可用的信息来确定生命状态，只有在根据当地法律适当指导的情况下才能确定。
失去随访
必须做出所有合理的努力来查找受试者以确定和报告其持续状态。这包括对由上述受试者授权的人的随访。失去随访定义为在最少三次记录的电话、传真或电子邮件之后无法到达受试者，以及受试者对一封挂号邮件没有回复。所有尝试都应记录在受试者的医疗记录中。如果确定受试者已经死亡，该地方将使用允许的当地方法来获取死亡日期和原因。
如果研究人员使用第三方代表协助已包括在受试者的知情同意书中的研究的随访部分，则研究人员可使用保证人保留的第三方代表协助现场工作人员获取受试者的联系信息或完成研究随访部分所需的其它公共生命状态数据。现场工作人员和代表将咨询公共可用的来源，例如公共卫生登记处和数据库，以获取最新的联系信息。如果在所有尝试之后，受试者仍然失去随访，那么应当报告由研究人员确定的最后已知的活着日期并记录在受试者的医疗记录中。
研究药物
研究药物包括研究[药用]产品(IP/IMP)和非研究[药用]产品(非IP/非IMP)。研究产品(在某些地区也称为研究性药用产品)定义为在临床研究中被测试或用作参考的活性物质或安慰剂的药物形式，包括已经获得上市授权但与授权形式不同而使用或组装(配制或包装)的产品，或用于未经授权的适应症，或用于获取有关授权形式的进一步信息。出于预防、诊断或治疗原因而用作支持或逃避药物的其它药物，作为给定诊断的护理标准的组成，可视为非研究性产品(不适用)。
分配受试者身份的方法
这是一项随机化研究。在确定受试者的合格性并获得知情同意后，将登记受试者，并通过基于互动网络的响应系统(IWRS)分配一个号码。使用IWRS的登记和随机化程序的具体说明将在单独的文件/手册中提供到研究现场。满足所有合格性标准并随机分配到研究的受试者将被分配到2个治疗组中的1个，并按以下因素分层：组织学和在随机化时的响应(CR或PR或SD)。
每个受试者的剂量选择和时间安排
受试者将在接受约4个月(16周±2周)的nivolumab治疗后以及在接受具有CR、PR或SD的证据的第二次肿瘤评估后登记。
组1中的受试者将静脉内接受在每个治疗周期的第1天每2周静脉输注240mgnivolumab 30分钟(±5分钟)，直到进展、不可接受的毒性、撤销同意，或受试者自第一次研究中剂量达到最多5年，或研究结束，以先发生者为准。在该组中，每个14天的给药期将构成一个周期。
组2中的受试者将接受在每个治疗周期的第1天每4周静脉输注480mg nivolumab30分钟(±5分钟)，直到进展、不可接受的毒性、撤销同意，或受试者自第一次研究中剂量达到最多5年，以先发生者为准。在该组中，每个28天的给药期将构成一个周期。
组1中的受试者可以自先前给药不少于12天给药；组2中的受试者可以自先前给药不少于26天给药。
不允许nivolumab的剂量增加或减少。没有推荐用于nivolumab的前驱给药直到在受试者中观察到输注反应。在nivolumab施用期间，应仔细监测受试者的输注反应。
给药延迟标准
对于以下，应延迟Nivolumab施用：
1)任何等级≥2的药物相关的AE，具有以下例外：
a)2级药物相关的皮肤AE、疲劳或实验室异常-不需要治疗延迟。
2)任何3级皮肤、药物相关的AE。
3)任何3级药物相关的实验室异常，对淋巴细胞减少症、AST、ALT或总胆红素或无症状淀粉酶或脂肪酶具有以下例外：
a)3级淋巴细胞减少症不需要给药延迟
b)如果受试者具有在正常限值内的基线AST、ALT或总胆红素，针对药物相关的等级≥2的毒性延迟给药
c)如果受试者具有在1级毒性范围内的基线AST、ALT或总胆红素，针对药物相关的等级>3的毒性延迟给药
d)与胰腺炎的症状或临床表现不相关的任何等级≥3的药物相关的淀粉酶或脂肪酶异常不需要给药延迟。对于这种等级≥3的淀粉酶或脂肪酶异常，应咨询医疗监测员。
4)任何AE、实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断下，有正当理由应当延迟研究药物治疗的剂量。
如果临床需要，需要延迟nivolumab的受试者应当每周或更频繁地重新评估，并在满足再治疗标准时恢复nivolumab给药。
恢复治疗的标准
当药物相关的AE消退至等级<1或基线时，受试者可以恢复用nivolumab治疗，具有以下例外：
1)受试者可在2级疲劳的情况下恢复治疗。
2)没有经历3级药物相关的皮肤AE的受试者可以在2级皮肤毒性的情况下恢复治疗。
3)具有基线1级AST/ALT或总胆红素且由于AST/ALT或总胆红素的2级变化以外的原因需要剂量中断的受试者可在2级AST/ALT或总胆红素值存在下恢复治疗。
4)具有满足中止参数的组合的2级AST/ALT和总胆红素值(在下面提供的“剂量中止标准”下)的受试者应当永久停止治疗。
5)在恢复治疗之前，药物相关的肺部毒性、腹泻或结肠炎必须消退至基线。如果与BMS医疗监测员讨论并获得批准，在至少1个月内完成类固醇逐渐减少后具有持续1级肺炎的受试者可能有资格再治疗。
6)仅用生理激素替代物充分控制的药物相关的内分泌病可在咨询医疗监测员之后恢复治疗。
导致治疗中断>6周的nivolumab的剂量中断需要中止治疗，具有下文在“剂量中止标准”所述的例外。对nivolumab不存在剂量减少。
给药中止标准
对于以下，应永久中止Nivolumab治疗：
1)任何2级药物相关的葡萄膜炎，眼痛或视力模糊，其对局部治疗无响应且在再治疗期内未改善至1级严重性或需要全身治疗。
2)任何3级非皮肤、药物相关的AE持续>7天，对于实验室异常、药物相关的葡萄膜炎、肺炎、支气管痉挛、超敏反应、输注反应和内分泌病具有以下例外：
a)3级药物相关的葡萄膜炎、肺炎、支气管痉挛、超敏反应或任何持续时间的输注反应都需要中止。
b)仅用生理激素替代物充分控制的3级药物相关的内分泌病不需要中止。
c)3级药物相关的实验室异常不需要治疗中止，除了：
i)>7天或与出血有关的3级药物相关的血小板减少症需要中止。
3)满足以下标准的任何药物相关的肝功能测试(LFT)异常需要中止：
a)AST或ALT>5-10 x ULN，持续>2周
b)AST或ALT>10 x ULN
c)总胆红素>5 x ULN
d)并存AST或ALT>3×ULN和总胆红素>2×ULN。
4)除不需要中止的以下事件外，任何4级药物相关的AE或实验室异常：
a)4级中性粒细胞减少症≤7天
b)4级淋巴细胞减少症或白细胞减少症
c)与胰腺炎的症状或临床表现无关的单独的4级淀粉酶或脂肪酶异常。对于4级淀粉酶或脂肪酶异常，应咨询医疗监测员。
d)单独的4级电解质失衡/异常，其与临床后遗症无关，并在其发病后72小时内用补充/适当管理纠正
e)4级药物相关的内分泌病AE，如肾上腺功能不全，ACTH缺乏，甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退或葡萄糖耐受不良，分别用生理激素替代物(皮质类固醇，甲状腺激素)或葡萄糖控制剂来消退或充分控制，在与医疗监测员讨论并获得批准后可以不要求中止。
5)导致自先前剂量给药中断持续>6周的任何事件需要中止，具有以下例外：
a)允许给药中断以允许延长的类固醇逐渐减少以管理药物相关的不良事件。在从先前剂量持续>6周的剂量中断的受试者中重新开始治疗之前，必须咨询医疗监测员。即使给药中断，肿瘤评估也应按照方案继续。如果在这种给药中断期间临床需要，评估安全性的定期研究访问和实验室研究也应每6周或更频繁地继续。
b)如果被医疗监测员批准，可以允许由于非药物相关原因出现的自先前剂量的给药中断持续>6周。在剂量中断持续>6周的受试者中重新开始治疗之前，必须咨询医疗监测员。即使给药中断，肿瘤评估也应按照方案继续。如果在这种给药中断期间临床需要，评估安全性的定期研究访问和实验室研究也应每6周或更频繁地继续。
6)任何AE，实验室异常或间发的疾病，其在研究人员的判断下，对于持续nivolumab给药的受试者呈现实质性临床风险。
Nivolumab相关的输注反应的治疗
由于nivolumab仅含有人免疫球蛋白序列，它不太可能具有免疫原性并诱导输注或超敏反应。然而，如果发生这样的反应，它可能表现为发烧，发冷，僵硬，头痛，皮疹，瘙痒，关节痛，低血压，高血压，支气管痉挛或其它过敏样反应。所有3级或4级输注反应应在24小时内报告到研究医疗监测员，如果满足标准则报告为SAE。输注反应应根据NCI CTCAE(4.0版)指南分级。
治疗推荐如下提供，且可以基于当地治疗标准和指南适当修改：
对于1级症状：(轻度反应；不需要输注中断；不需要干预)：
1)留在床边并监测受试者直到从症状恢复。对于将来的输注，推荐以下预防性前驱给药：在额外的nivolumab施用前至少30分钟，苯海拉明50mg(或等价物)和/或对乙酰氨基酚/扑热息痛325至1000mg。
对于2级症状：(中度反应需要治疗或输注中断但对症状性治疗迅速作出响应(例如，抗组胺药，非类固醇消炎药，麻醉药，皮质类固醇，支气管扩张剂，静脉流体)；预防性药物治疗需要≤24小时)：
1)停止nivolumab输注，开始静脉输注生理盐水，并用苯海拉明50mg IV(或等价物)和/或对乙酰氨基酚/扑热息痛325至1000mg治疗受试者；留在床边并监测受试者直到症状消退。皮质类固醇和/或支气管扩张剂治疗也可以适当施用。如果输注中断，则在症状消退时以原始输注速率的50%重新开始输注；如果在30分钟后没有进一步的并发症，则该速率可以增加到原始输注速率的100%。密切监测受试者。如果症状再次出现，则在该访问时不再施用BMS-936558。
2)对于将来的输注，推荐以下预防性前驱给药：在nivolumab输注前至少30分钟应施用苯海拉明50mg(或等价物)和/或对乙酰氨基酚/扑热息痛325至1000mg。如有必要，可以使用皮质类固醇(至多25mg SoluCortef或等价物)。
对于3级或4级症状：(严重反应，3级：延长[即，对症状性药物治疗没有快速响应和/或短暂中断输注]；初始改善后症状复发；对于其它临床后遗症(如肾脏损伤，肺部浸润)需要住院治疗。4级：危及生命；需要增压物质或通气支持)：
1)立即停止输注nivolumab。开始静脉输注生理盐水并如下治疗受试者：推荐支气管扩张剂，肾上腺素0.2至1mg的1:1000皮下施用的溶液或0.1至0.25mg的1:10,000用于静脉内施用的缓慢注射的溶液，和/或根据需要，苯海拉明50mg IV与甲基强的松龙100mg IV(或等价物)。应监测受试者，直到研究人员确信症状不再复发。Nivolumab将永久中止。研究人员应遵循其治疗过敏性反应的机构指南。留在床边并监测受试者直到症状恢复。
在晚期发生的超敏症状(例如，在治疗后1周内出现局部或全身性瘙痒症)的情况下，可以给予对症治疗(例如，口服抗组胺药或皮质类固醇)。
治疗依从性
治疗依从性将通过药物责任(drug accountability)以及受试者的病历和eCRF监测。
研究评估和程序
安全评估
在整个试验中和在最后剂量的研究治疗后100天期间进行安全性评估。应在第1周期第1天开始监测评估，直到中止研究治疗(除非另有说明)。
可以作为标准护理的一部分执行附加程序和评估；然而，这些评估的数据应保留在患者的医疗记录中，且除非特别要求，否则不应提供给BMS。NCI CTCAE 4.0版将成为评估AE严重性的标准。
为了确保对本研究中登记的受试者进行持续有利的风险/益处评估，将使用独立的数据监测委员会(DMC)以在试验进行中监测治疗的安全性和活性。
功效评估
功效评估将根据表24进行，且应根据RECIST 1.1标准从第1周期第1天开始进行。
具有口腔或IV造影剂或对比增强的MRI的高分辨率CT是用于评估放射照相肿瘤响应的优选成像模式。如果受试者对造影材料具有已知过敏，请尽可能使用当地预防标准以获得对比评估，或使用备选模式。在对比严格禁忌的情况下，非对比扫描将足够。筛选评估，包括胸部，腹部，骨盆，脑部以及所有已知或可疑的疾病部位，应在首次剂量的研究药物的28天内进行。当评估CNS转移是必要的时，脑MRI是优选的成像方法。除胸部和腹部外，所有已知或疑似的疾病部位(包括CNS)都应在随后的评估中使用相同的成像方法和技术进行评估。如果在筛选时使用多于一种方法，则在记录数据时应使用根据RECIST 1.1的最准确方法，且应再次用于所有后续评估。骨扫描、PET扫描或超声不足以评估RECIST响应。在其中这种模式是用于评估某些非目标器官的唯一方式的选择情况下，那些非目标器官的评估可能较不频繁。例如，只有在目标疾病中鉴别完全响应时或在怀疑骨中的进展时，才可能需要重复骨扫描。出于RECIST确定的响应目的，先前治疗的CNS转移不认为是可测量的病变。
应尽可能由相同的研究人员或放射科医师进行每次评估的肿瘤测量。研究人员应使用RECIST 1.1评估肿瘤测量和肿瘤响应的变化以指导正在进行的研究治疗决定。
药代动力学评估
将收集接受nivolumab的所有受试者的药代动力学(PK)评估的样品。所有时间点均相对于研究药物施用的开始。所有治疗时间点旨在与施用研究药物的天数一致；如果在不同的一天进行给药，则应相应地调节PK采样。通过验证的免疫测定法分析PK样品的nivolumab。
结果研究评估
EQ-5D-3L包括5个维度(移动性，自我护理，常规活动，疼痛/不适和焦虑)和视觉模拟评定量表。对EQ-5D-3L域的响应将基于欧洲评分算法转换为健康状态指数。
不良事件
不良事件(AE)定义为在施用研究药物的临床研究受试者中且与该治疗不一定具有因果关系的任何新的不良医学事件或预先存在的医学病症的恶化。因此，AE可以是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和非预期的迹象(例如异常的实验室发现)、症状或疾病，无论考虑是否与研究药物相关。
研究药物的因果关系由医生确定，且应当用于评估所有不良事件(AE)。因果关系可以是以下之一：
相关：在研究药物施用和AE之间存在合理的因果关系。
不相关：在研究药物施用和AE之间没有合理的因果关系。
术语“合理的因果关系”表示存在证据表明因果关系。
不良事件可以在开放式询问、检查或评估受试者期间自发报告或引发。(为了防止报告偏差，不应询问受试者有关一种或多种AE的具体出现。)
BMS将根据当地适用法律向监管机构和伦理委员会报告不良事件，包括欧洲指令2001/20/EC和FDA联邦法规法典21 CFR第312和320部分。
疑似意外的严重不良反应是意外且与IMP或比较IMP有关的严重不良事件，需要加急向临床研究人员、伦理委员会和卫生当局报告(以前称为ESR)。
不严重不良事件是未被归类为严重的AE。
严重的不良事件收集和报告
在受试者书面同意参与研究后，必须收集与研究药物相关或无关的所有严重不良事件(SAE)，包括认为与方案规定的程序相关的那些。必须收集在筛选期期间和停止给药后100天内发生的所有SAE。
研究人员必须报告在这些时间段之后发生且认为与研究药物或方案规定的程序有关的任何SAE。
对于其中存在关于其严重性的疑问的任何事件，则必须完成SAE报告。
如果研究人员认为SAE与研究药物无关，但可能与研究条件有关(如撤销先前治疗或研究程序的并发症)，则必须在SAE报告表的叙述部分中指明关系。
SAE(无论是与研究药物相关或无关)，和怀孕必须在知道事件的24小时内向BMS(或指定人)报告。SAE必须记录在SAE报告表中。SAE数据报告收集的优选方法是通过eCRF。
如果正在发生的SAE在其强度或与研究药物的关系方面变化，或如果新信息变得可用，则必须在24小时内使用用于发送初始SAE报告的相同程序更新和提交SAE报告到BMS(或指定人)。
必须追踪所有SAE至消退或稳定。
不严重不良事件收集和报告
不严重不良事件(AE)信息的收集应在开始药物研究时开始。还应从安慰剂导入期或旨在确定受试者基线状态的其它观察期开始收集不严重的AE信息。
应追踪不严重的AE至消退或稳定，或如果它们变得严重，报告为SAE。对于导致研究药物中断或中止的不严重的AE以及在合适时在研究治疗结束时出现的不严重的AE，也需要随访。必须在CRF(纸或电子)的不严重的AE页面上记录和描述所有鉴别的不严重的AE。
统计考虑
样品大小确定
主要分析评估在nivolumab 3mg/kg或240mg Q2W治疗约4个月(16周±2周)后具有疾病控制(CR/PR/SD)的受试者中nivolumab 480mg Q4W的随机化后6个月和12个月里程碑PFS率相对于nivolumab 240mg Q2W的PFS率的非劣效性。针对本研究选择-10%的非劣效性界值。达到CR、PR或SD的患者将在nivolumab治疗4个月(16周±2周)后随机化。据估计，用240mgQ2W，随机化后12个月里程碑PFS率为0.384，且随机化后6个月PFS率为0.52。
样品大小基于解释进展和审查分布二者的累积危险函数计算。使用累积危险函数及其与存活函数的关系，估计600个患者，每组300人，如果假设2组的PFS率相等，对于在12个月里程碑时高于-10%的95.3%单侧置信区间的下限和在6个月时高于-10%的99.1%置信区间的下限，将提供80%的效力。实验误差率维持在单侧5%的水平。
为了解释随机化但未接受治疗的患者，每组310人将被随机化。在15%的筛选失败率的情况下时，将筛选约730个受试者以获得约620名随机化受试者。
分析的群体
所有登记的受试者：签署知情同意表并登记到IWRS中的所有受试者。
所有随机化受试者：随机化到240mg每2周或480mg每4周的所有受试者。这是功效分析的主要群体。亚群分析将通过肿瘤组织学(Sq或非Sq)和随机化时的响应(PR或CR vsSD)进行。
所有治疗的受试者：接受至少1剂量nivolumab的所有随机化受试者。这是安全分析的主要群体。对于一些安全性变量，将通过肿瘤组织学和随机化时的响应进行亚群分析。
PK受试者：所有治疗的受试者具有可用的血清时间浓度数据。
终点
主要终点
本研究的主要目标将通过在随机化后6个月的PFS率和在随机化后1年的PFS率进行评估。PFS定义为从随机化日期到由研究人员确定的第一次记录的肿瘤进展日期或死亡的时间，以较早者为准。未进展或死亡的受试者将在其最后可评估的肿瘤评估日期审查。6个月的PFS率是在随机化后6个月Kaplan-Meier(KM)评估的比率；1年的PFS率是随机化后1年KM评估的比率。
次要终点/目标
本研究的次要目标将通过以下方式评估：1)根据肿瘤组织学和根据响应标准，随机化后1年的PFS率；2)随机化后2年的PFS率；3)根据随机化时的组、组织学和响应状态，1年OS率和至多5年的OS。OS定义为从随机化日期到死亡日期的时间。到研究结束没有死亡的受试者将在最后已知的活着的日期被审查。1年的OS率是随机化后1年KM评估的比率；和4)nivolumab的安全性和耐受性，如通过AE的发生率和严重性以及特定的实验室异常测量的。
探索终点
本研究的探索目标将通过以下方式评估：1)nivolumab的药代动力学与240mg Q2W和480mg Q4W时的所选安全性和功效终点的关系；和2)EQ-5D-3L。
分析
人口统计学和基线特征
将使用剂量方案的描述性统计来概述人口统计学和基线疾病特征，包括年龄、性别、人种、种族、重量、基线疾病诊断和医学状况。
功效分析
PFS将通过KM产品限制方法概述，且风险比的置信区间将由分层(根据肿瘤组织学和响应类别)比例风险模型产生。将计算PFS的中值以及使用Brookmeyer和Crowley方法的单侧95%CI。在PFS KM分析中被审查的受试者的状态将针对每个剂量方案列表。
将使用每种剂量方案的Greenwood公式和剂量方案之间的差异计算6个月和12个月的PFS率的95%单侧置信区间。
对于6个月分析，将产生围绕Q2W剂量方案和Q4W方案之间的PFS率中的差异的99.1%的单侧置信区间。如果置信区间的下限高于-10%，则将要求非劣效性。
在12个月将使用95.3%未调节的置信区间。如果置信区间(Q4W-Q2W)的下限高于-10%，则认为第2组(480mg Q4W)不差于第1组(240mg Q2W)。
将使用与PFS和PFS率相同的方法分析6个月和12个月的OS和OS率。
安全性分析
安全性将通过每组中的死亡，AE，SAE，导致中止的AE，导致剂量中断的AE，选择的AE以及特定实验室异常(最差等级)的发生率进行分析。将使用NCI CTCAE 4.0版对毒性进行评级。
药代动力学分析
来自该研究的nivolumab血清浓度数据可以与来自群体药代动力学模型中的其它nivolumab研究的数据组合。这些模型可用于评估内在和外在协变量对nivolumab的药代动力学的影响并确定个体暴露的测量。此外，模型确定的暴露可用于暴露-响应分析。群体药代动力学和暴露-响应分析的结果将单独报告。
结果研究分析
EQ-5D-3L将用于评估受试者的整体健康状态。EQ-5D-3L描述性系统包括以下5个维度：移动性，自我护理，常见活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度具有3个水平：没有问题、一些问题和严重问题。EQ视觉模拟量表(VAS)在100点垂直视觉模拟量表上记录受试者的自我评定健康状态(0 =可想象的最差健康状态；100 =可想象的最佳健康状态)。
受试者在每个评估时间点的视觉模拟评分(EQ-VAS)上的整体健康状态以及从基线的变化将使用根据随机化的组的描述性统计(包括平均值和95%置信区间)概述。
在每个评估时间点报告5个EQ-5D-3L维度问题的受试者比例将根据问题水平和根据随机化的组概述。百分比将根据评估时间点评估的受试者数量评估。
概述的统计将针对每个评估的基于群体偏好的健康状态效用评分(EQ-5D-3L指数)以及患者从随机化的治疗组的每次评估的基线的变化来计算。

Claims (15)

1.一种治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的：
(a)抗癌剂，其是特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗-PD-1抗体或其抗原结合部分”)，其通过输注少于60分钟施用，任选地与以下组合：
(b)另一种抗癌剂，其通过输注少于90分钟施用。
2.权利要求1的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分与nivolumab或pembrolizumab交叉竞争结合到人PD-1。
3.权利要求1的方法，其中所述抗-PD-1抗体是nivolumab或pembrolizumab。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述另一种抗癌剂是抗体或其抗原结合部分，其特异性结合到细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)并抑制CTLA-4活性(“抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分”)。
5.权利要求4的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分与ipilimumab或tremelimumab交叉竞争结合到人CTLA-4。
6.权利要求4的方法，其中所述抗-CTLA-4抗体是ipilimumab或tremelimumab。
7.权利要求4-6中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分和所述抗-CTLA-4抗体或其抗原结合部分在分开的组合物中同时施用或作为用于同时施用的单一组合物混合。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述抗-PD-1抗体或其抗原结合部分以固定剂量施用。
9.权利要求8的方法，其中所述固定剂量为至少约240mg或至少约480mg。
10.权利要求8的方法，其中所述固定剂量每2周或每4周施用。
11.一种治疗患有肺癌的受试者的方法，包括向有需要的受试者施用固定剂量的治疗有效量的抗癌剂，所述抗癌剂是特异性结合到程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗-PD-1抗体或其抗原结合部分”)。
12.权利要求11的方法，其中所述固定剂量为至少约240mg或至少约480mg。
13.权利要求11或12的方法，其中所述固定剂量每2周或每4周施用。
14. 一种用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)至少约240mg的固定剂量的特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗-PD-1抗体或其抗原结合部分”)；和
(b)在权利要求8-13中任一项的方法中使用抗-PD-1抗体或其抗原结合部分的说明书。
15.一种用于治疗患有肺癌的受试者的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)剂量范围为0.1至10mg/kg体重的抗癌剂，所述抗癌剂是特异性结合到PD-1受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分(“抗-PD-1抗体或其抗原结合部分)；
(b)一定剂量的另一种抗癌剂，剂量范围为0.1至10mg/kg体重的特异性结合到CTLA-4并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分(“抗-CTLA-4抗体或其抗原结合片段”)；和
(c)在权利要求1-7中任一项的方法中使用抗-PD-1抗体或其抗原结合片段和抗-CTLA-4抗体或其抗原结合片段的说明书。
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