CN107383174B - 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种能与PD‑1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途，该抑制肽能够结合PD‑1蛋白受体的胞外区，并能够在蛋白水平和细胞水平有效封闭PD‑1蛋白，阻止PD‑1蛋白与配体PD‑L1的结合。所述的多肽具有良好的生物活性。该多肽可以单独或与抗PD‑1单克隆抗体或其它抗肿瘤药物联合的肿瘤免疫治疗和PD‑1阳性肿瘤病人的诊断和筛查中，即能够运用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病等药物的制备中。
Description
技术领域
本发明涉及疾病治疗技术领域，具体涉及一种能与PD-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途。
背景技术
机体T细胞免疫在控制肿瘤的发生、发展过程中起到了重要作用。其中肿瘤局部浸润性CD 8+T淋巴细胞在机体抗肿瘤免疫应答中发挥了关键作用。近年来发现，肿瘤患者体内存在免疫抑制机制，妨碍机体对肿瘤的清除，导致肿瘤长期定植，表现为T淋巴细胞功能障碍与增殖能力减弱。PD-1已被公认为是衰竭性T淋巴细胞的表面标志。阻断PD-1/PD-L1通路可以部分恢复衰竭性T细胞的功能。已知PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效也较好。
目前，程序性细胞死亡蛋白-1主要的抑制剂为单克隆抗体，最早做抗PD-1抗体的是curetech公司，他与teva联合将抗PD-1抗体推向了二期临床，但是由于战略合作失败等原因，该药物的临床试验已经中止。随后，日本小野制药和BMS联合开发抗PD-1抗体nivolumab，该药已经在日本上市，成为世界上首个pd-1药物靶点的单抗药物。BMS目前已经在美国申请BLA，预计近期上市。此外，BMS公司在肿瘤免疫领域布局已久，首个抗免疫检查点抗体-抗CTLA-4抗体就是该公司的产品。此外，罗氏、GSK都盯着PD-1这个药物靶点，其抗PD-1抗体都已经进入临床研究阶段。BMS在肿瘤免疫治疗领域布局已久，并且其抗CTLA-4抗体上市后取得不错的销量。但是，没想到默克公司后来居上，九月份Keytruda率先获批。正是基于PD-1抑制剂巨大的市场前景，目前各大药企均纷纷大举杀入。
根据蛋白的空间结构设计多肽，从而在三维结构上抑制蛋白的功能是目前研究的热点，并且也有多个产品已经上市。基于PD-1抗体研究的高投入和不确定性，针对PD-1的特异性抑制肽的研究也是一个新的研究方向。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明人经过大量试验和艰辛的劳动发现了一种短肽抑制剂，其对PD-1具有显著的抑制作用，可用作治疗和/或预防与PD-1有关的疾病的药物活性成分。因此，本发明的目的在于提供一种短肽抑制剂及其用途。
为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案:
一方面提供了一种抑制肽的计算机辅助设计获得方法，所述计算机软件是申请人自主开发设计的peptide designer，所述设计方法为设置长度为25-150个氨基酸的随机短肽使其在PD-1蛋白分子表面游走，并通过电荷改变肽段与PD-1的相对位置，快速计算该肽段上各个原子和蛋白表面相邻原子的作用力，以及移动、扭转肽段产生的能量变化；并反复优化比较各种可能的结合方式，选择能量最低的，做为定构象。依据相互作用原子的距离和空间关系得出多肽同PD-1分子的结合位点、参与的原子基团以及作用方式，最终筛选得到10个结合性和抑制性最高的抑制肽序列，采用生物实验最终确定1个抑制肽具有最好的抑制效果。
在另外一方面，本发明提供一种短肽抑制剂，其序列中为SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
优选地，所述短肽抑制剂的序列在N段采用酰胺化修饰，C端连接胆固醇修饰。
本发明另外一方面，提供一种抑制肽-纳米颗粒复合系统，通过以下方式制备与修饰的:
(1)抑制肽:通过Fmoc/叔丁基策略和HOBt/TBTU/NMM偶联的方法化学合成制备(也可直接由生物公司合成)；
(2)60nm金纳米微球的合成:利用梓檬酸钠还原法一步合成18nm金颗粒；
(3)金纳米棒的合成:利用种子生长法合成金纳米棒；
(4)纳米金颗粒的表面多肽修饰；
(5)修饰后纳米金颗粒的表征:经修饰的金颗粒的物理化学性质可通过测量其光谱以及Zeta-电势来表征。
在又一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的抗PD-1抑制剂，以及可药用载体。
在又一个方面，本发明提供了用于在有需要的对象中治疗或预防癌症或感染性疾病的方法，其包括将本发明的多肽/或药物组合物施用给所述对象。
在又一个方面，本发明提供了用于在有需要的对象中增强T细胞免疫应答的方法，其包括将本发明的多肽/或药物组合物施用给所述对象。在一些实施方案中，所述增强T细胞免疫应答包括增强T细胞的细胞因子产生，优选地所述细胞因子包括IL-2和/或IFN-γ。在一些优选的实施方案中，所述增强T细胞的细胞因子产生包括抗CD3抗体刺激的T细胞的细胞因子产生。在另一些优选的实施方案中，所述对象是癌症患者，例如PD-L1阳性癌症患者，优选地肺癌和黑素瘤患者。
在又一个方面，本发明提供了用于在有需要的对象中促进T细胞活化的方法，其包括将本发明的多肽/或药物组合物施用给所述对象。优选地，所述方法还包括将抗CD3抗体施用给所述对象。
在又一个方面，本发明提供了用于在有需要的对象中消除PD-L1对T细胞活化之抑制的方法，其包括将本发明的多肽/或药物组合物施用给所述对象。优选地，所述方法还包括将抗CD3抗体施用给所述对象。
在又一个方面，本发明提供了促进T细胞活化的方法(优选体外的)，其包括使本发明的多肽或药物组合物与T细胞相接触。优选地，所述方法还包括使抗CD3抗体与T细胞相接触。
在又一个方面，本发明提供了消除PD-L1对T细胞活化之抑制的方法(优选体外的)，其包括使本发明的多肽/或药物组合物与T细胞相接触。优选地，所述方法还包括使抗CD3抗体与T细胞相接触。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述的多肽其与PD-1蛋白具有高度亲和力(亲和力KD<1×10-12M)，能够结合PD-1蛋白受体的胞外区，并能够在蛋白水平和细胞水平有效封闭PD-1蛋白，阻止PD-1蛋白与配体PD-L1的结合。所述的多肽具有良好的生物活性。该多肽可以单独或与抗PD-1单克隆抗体或其它抗肿瘤药物联合的肿瘤免疫治疗和PD-1阳性肿瘤病人的诊断和筛查中，即能够运用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病等药物的制备中。
附图说明
图1是实施例4中肿瘤体积和用药时间关系图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的描述，但它们不是对本发明的进一步限制。
实施例一:抑制肽的获得
发明人根据自己设计的抑制肽的计算机辅助设计方法peptide designer来设计相应的抑制肽，所述设计方法为设置长度为25-150个氨基酸的随机短肽使其在PD-1蛋白分子表面游走，并通过电荷改变肽段与PD-1的相对位置，快速计算该肽段上各个原子和蛋白表面相邻原子的作用力，以及移动、扭转肽段产生的能量变化；并反复优化比较各种可能的结合方式，选择能量最低的，最为定构象。依据相互作用原子的距离和空间关系得出多肽同PD-1分子的结合位点、参与的原子集团以及作用方式，最终筛选得到10个结合性和抑制性最高的抑制肽序列，采用生物实验最终确定1个抑制肽具有最好的抑制效果。其它9个效果不是特别突出的在此不一一列举。具有较好抑制效果的多肽序列为：
KWQEEGQAIHSTNLTQYPHRSGLRVGCHDWRTWPHNYPCGALPRKNYSLFPQDHTPCYIWYYSPDLQHMPNNVKHNSSRSPDLLASKPPVTESPWWHIDTQMSGYMA。其中下划线的三处为特异性结合与PD-1的蛋白受体的胞外区，在第11氨基酸与第77位氨基酸之间形成二硫键。
实施例2抑制肽对PD-1的亲合力的测定
(1)将多肽用1×PBS配置成浓度为1mg/mL的溶液、将抗PD-1的多肽配置成100μg/mL的溶液，取2.5μL将其滴在羧基化的SPR芯片(购自Plexera公司，Kx5型SPR标配基底)上，通过链霉亲合素和生物素的特异性反应将多肽固定在SPR芯片上。而后依次将浓度为0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL、50μg/mL的PD-1溶液(1×PBS稀释)作为流动相通过芯片表面，结合时间150s，解离时间130s，重生时间200s。以1×PBS作为解离溶液，以0.5％磷酸作为重生液。在K×5型SPR仪(Plexera)上记录多肽与TNF-α的结合解离曲线。
(2)以Langmuir公式拟合所述多肽与PD-1的SPR曲线。经计算可以获得平衡结合/解离常数。所述多肽与PD-1的平衡解离常数KD值为0.12×10-12M，表明该多肽与PD-1的结合能力很强。
实施例3多肽抑制剂的生物学活性检测
(1)选择以登记号10298保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的JurKat/PD-1/NFAT细胞作为靶细胞，使用DMEM/F12+10％FBS培养基照2.5×104个/孔，100μ1/孔的密度均匀铺至96孔板中(corning)，37℃5％CO2孵箱中孵育过夜；
(2)使用1640+10％胎牛血清培养基制备不同浓度多肽溶液稀释至1μg/mL，然后向下10倍倍比稀释7个浓度点，吸去上述96孔板中的DMEM/F12+10％FBS培养基，将配制好的多肽抑制剂溶液按照50μ1/孔加到96孔板中；
(3)使用1640+10％胎牛血清培养基制备靶细胞悬液，并按照5×104个/孔，50μl/孔的密度均匀铺至上述96孔板中，在37℃5％CO2孵箱中孵育6小时；
(4)在M200或Pherastar酶标仪上使用化学发光读取相对化学发光单位值(rlu)，通过数据处理计算多肽抑制剂的生物学活性，根据四参数回归计算多肽抑制剂半效量浓度EC50为0.016μg/ml。
实施例4使用抗抑制剂抗体处理体内肿瘤模型
将抑制肽采用本领域常规操作方法分别在N段采用酰胺化修饰，C端连接胆固醇修饰，命名为PD-1-YZL-C；
另外制备抑制肽-纳米颗粒复合系统，通过以下方式制备与修饰，所述方法均为本领域常规的操作方法:(1)抑制肽:通过直接由生物公司合成；(2)60nm金纳米微球的合成:利用梓檬酸钠还原法一步合成18nm金颗粒；(3)金纳米棒的合成:利用种子生长法合成金纳米棒；(4)纳米金颗粒的表面多肽修饰。命名为PD-1-YZL-NM。
用抑制肽内处理植入有癌性肿瘤的小鼠以检验抗体对肿瘤生长的体内影响。根据体重将6-8周龄之间的雌性AJ小鼠随机分成6组。在第0天将溶于200μl DMEM培养基的2×106个SA1/N纤维肉瘤细胞在右侧皮下植入小鼠。用PBS对照或1mg/kg的抑制肽处理小鼠。在第1、4、8和11天用大约20μl含有抑制肽的PBS或对照通过腹膜内注射给动物剂量给药。每组包含10只动物，各组组成如下:(1)PBS对照组，(2)抑制肽；(3)PD-1-YZL-C；(4)PD-1-YZL-NM。对小鼠每周两次监测肿瘤生长，持续大约6周。使用电子测径器对肿瘤进行三维测量(高度X宽度X长度)并计算肿瘤体积。当肿瘤达到肿瘤终点(1500mm3)或显示大于15％的体重减少时将小鼠处死。结果显示于图1。抑制剂多肽将达到肿瘤终点体积(1500mm3)的平均时间从对照组的25天延长到50天。因而，抑制肽处理对肿瘤生长具有直接的体内抑制效果。采用PD-1-YZL-C和PD-1-YZL-NM与抑制肽效果基本相似，其将达到肿瘤终点体积(1500mm3)的平均时间从对照组的25天延长到55天。较抑制肽有一定的提高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 苏州立豪生物科技有限公司
<120> 一种能与PD-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工肽(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 1
Lys Trp Gln Glu Glu Gly Gln Ala Ile His Ser Thr Asn Leu Thr Gln
1 5 10 15
Tyr Pro His Arg Ser Gly Leu Arg Val Gly Cys His Asp Trp Arg Thr
20 25 30
Trp Pro His Asn Tyr Pro Cys Gly Ala Leu Pro Arg Lys Asn Tyr Ser
35 40 45
Leu Phe Pro Gln Asp His Thr Pro Cys Tyr Ile Trp Tyr Tyr Ser Pro
50 55 60
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Pro Asp Leu Leu Ala Ser Lys Pro Pro Val Thr Glu Ser Pro Trp Trp
85 90 95
His Ile Asp Thr Gln Met Ser Gly Tyr Met Ala
100 105
Claims (4)
1.一种肿瘤抑制肽，其特征在于：能与PD-1特异性结合，所述抑制肽氨基酸序列如SEQID NO：1所示。
2.一种抑制肽修饰肽，其特征在于：对权利要求1中的抑制肽进行修饰，分别在N端采用酰胺化修饰，C端连接胆固醇修饰，命名为PD-1-YZL-C。
3.权利要求1所述的抑制肽或者权利要求2所述的抑制肽修饰肽在制备抑制PD-1活性的药物中的用途。
4.权利要求1所述的抑制肽在制备抑制癌症的药物中的用途。
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