[go: up one dir, main page]

EA019344B1 - Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения - Google Patents

Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA019344B1
EA019344B1 EA200800229A EA200800229A EA019344B1 EA 019344 B1 EA019344 B1 EA 019344B1 EA 200800229 A EA200800229 A EA 200800229A EA 200800229 A EA200800229 A EA 200800229A EA 019344 B1 EA019344 B1 EA 019344B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibody
variable region
amino acid
acid sequence
sequence
Prior art date
Application number
EA200800229A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800229A1 (ru
Inventor
Алан Дж. Корман
Марк Дж. Селби
Чангиу Ванг
Мохан Сринивасан
Дэвид Б. Пассмор
Хайчунь Хуан
Хайбинь Чэнь
Original Assignee
МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37496548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019344(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. filed Critical МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си.
Publication of EA200800229A1 publication Critical patent/EA200800229A1/ru
Publication of EA019344B1 publication Critical patent/EA019344B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к выделенным моноклональным антителам, в частности к человеческим моноклональным антителам, которые специфически связываются с PD-L1 с высокой аффинностью. Настоящее изобретение относится также к молекулам нуклеиновой кислоты, кодирующим антитела согласно изобретению, к экспрессирующим векторам, к клеткам-хозяевам и к способам экспрессии антител согласно изобретению. Настоящее изобретение относится также к иммуноконъюгатам, биспецифическим молекулам и к фармацевтическим композициям, содержащим антитела согласно изобретению. Настоящее изобретение относится также к способам детектирования PD-L1, а также к способам лечения различных заболеваний, включая злокачественные и инфекционные заболевания, с использованием анти-PD-L1-антител.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
В заявке на настоящий патент испрашивается преимущество предварительной заявки на патент США 60/696426, поданной 1 июля 2005 г., которая во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники
Лиганд-1 запрограммированной гибели клеток (ΡΌ-1) представляет собой член семейства СЭ28 рецепторов, которое включает в себя ί.Ό28. СТЬА-4, 1СО8, ΡΌ-1 и ВТЬА. Первые члены этого семейства, СЭ28 и 1СО8, были обнаружены по их функциональному действию, направленному на повышение уровня пролиферации Т-клеток после добавления моноклональных антител (ΗιιΙΙοΓΓ βΐ а1. (1999), №1Шгс 397:263-266; Напкеп с1 а1. (1980), 1ттиподсшс5 10:247-260). Были идентифицированы два поверхностных гликопротеиновых лиганда для ΡΌ-1, а именно ΡΌ-Ы и ΡΌ-Ε2, и было показано, что эти лиганды ингибируют активацию Т-клеток и секрецию цитокинов после связывания с ΡΌ-1 (Етеетап е1 а1. (2000), 1. Ехр. Меб. 192:1027-34; ЬаКйтап е! а1. (2001), №11. 1ттипо1. 2:261-8; Сайег е! а1. (2002), Еиг. 1. 1ттипо1. 32:634-43; ОЫдакй е! а1. (2005), С1ш. Сапсег Век. 11:2947-53). Оба лиганда ΡΌ-Ы (В7-Н1) и ΡΌ-Ε2 (В7ЭС) являются гомологами В7, которые связываются с ΡΌ-1, но не связываются с другими членами семейства СЭ28 (В1апк е1 а1. (2004)). Было также показано, что экспрессия ΡΌ-Ы на клеточной поверхности активируется посредством стимуляции ΙΕΝ-γ.
Экспрессия ΡΌ-Ы была обнаружена при некоторых раковых заболеваниях мыши и человека, включая человеческие карциномы легких, яичника и толстой кишки и различные миеломы (Ι\ν;·ιί е! а1. (2002), ΡΝΑ8 99:12293-7; Ойдакй е1 а1. (2005), С1т. Сапсег Век. 11:2947-53). Было высказано предположение, что ΡΌ-Ы играет определенную роль в выработке противоопухолевого иммунного ответа путем повышения уровня апоптоза антигенспецифических Т-клеточных клонов (Эопд е1 а1. (2002), №1. Меб. 8:793800). Было также высказано предположение, что ΡΌ-Ы может участвовать в развитии воспаления слизистой тонкой кишки, а ингибирование ΡΌ-Ы приводит к подавлению кахексии, ассоциированной с колитом (Капа1 е! а1. (2003), 1. Гттипо1. 171:4156-63).
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к выделенным моноклональным антителам, в частности к человеческим моноклональным антителам, которые связываются с ΡΌ-Ы и обладают различными желательными свойствам. Таким свойством является высокая аффинность связывания с человеческим ΡΌ-Ε1. Кроме того, было показано, что антитела согласно изобретению способствуют усилению пролиферации Т-клеток, секреции ΙΕΝ-γ и секреции ГЬ-2 в реакции смешанной культуры лимфоцитов.
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, где указанное антитело обладает по меньшей мере одним из следующих свойств:
(a) способностью связываться с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее;
(b) способностью повышать уровень пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
(c) способностью повышать уровень продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ;
(б) способностью повышать уровень секреции ГЬ-2 в анализе РСКЛ;
(е) способностью стимулировать гуморальный ответ или (Γ) способностью блокировать действие регуляторных Т-клеток на эффекторные Т-клетки и/или дендритные клетки.
Предпочтительным антителом является человеческое антитело, хотя в альтернативных вариантах осуществления изобретения может быть использовано, например, мышиное антитело, химерное антитело или гуманизованное антитело.
В конкретных вариантах изобретения указанное антитело связывается с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 5х10-8 М или менее, с Кс, составляющей 1х10-8 М или менее, с Кс, составляющей 5х10-9 М или менее, с Кс, составляющей 1х10-9 М или менее, или с Кс, составляющей от 5х10-8 до 1 х 10-8 и 1х10-10 М.
В другом своем варианте настоящее изобретение относится к моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, где указанное антитело конкурирует за перекрестное связывание с ΡΌ-Ы с известным антителом, содержащим:
(a) вариабельную область человеческой тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ NО:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
(b) вариабельную область человеческой легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ NО:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.
В различных вариантах изобретения указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8Е0 ΙΌ ^:1;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8Е0 ΙΌ ^:11;
- 1 019344 или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:2;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:12;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:3;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:13;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:4;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:14;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:5;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:15;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:6;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:16;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:7;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:17;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:8;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:18;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:9;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:19;
или указанное известное антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:10;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность 8ЕО ГО N0:20.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 1-18 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 1-69 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 1-3 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 3-9 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ук Ь6 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклонально
- 2 019344 му антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ук Ь15 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ук А27 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. Настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ук Ь18 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В своем конкретном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую человеческим геном Ун 1-18;
(b) вариабельную область легкой цепи, кодируемую человеческим геном Ук Ьб; где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую человеческим геном Ун 1-б9;
(b) вариабельную область легкой цепи, кодируемую человеческим геном Ук Ьб;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающей в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую человеческим геном Ун 1-3;
(b) вариабельную область легкой цепи, кодируемую человеческим геном Ук Ь15;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую человеческим геном Ун 1-б9;
(b) вариабельную область легкой цепи, кодируемую человеческим геном Ук А27; где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую человеческим геном Ун 3-9;
(b) вариабельную область легкой цепи, кодируемую человеческим геном Ук Ь15;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, кодируемую человеческим геном Ун 3-9;
(b) вариабельную область легкой цепи, кодируемую человеческим геном Ук Ь18;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя последовательности СГОЯ1, СЭВ2 и СЭВ3. и вариабельную область легкой цепи, включающую в себя последовательности СЭК.1, СЭВ2 и ί.ΌΒ3, где:
(a) СГОВ3 вариабельной области тяжелой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 4б, 47, 48, 49 и 50 и их консервативных модификаций;
(b) СГОВ3 вариабельной области легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 7б, 77, 78, 79 и 80 и их консервативных модификаций;
(c) указанное антитело специфически связывается с человеческим ΡΌ-Ы.
Предпочтительно СГОВ2 вариабельной области тяжелой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 3б, 37, 38, 39 и 40 и их консервативных модификаций; а СГОВ2 вариабельной области легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ:61, б2, б3, б4, б5, бб, б7, б8, б9 и 70 и их консервативных модификаций. Предпочтительно СГОВ1 вариабельной области тяжелой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 2б, 27, 28, 29 и 30 и их консервативных модификаций; а СГОВ1 вариабельной области легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 5б, 57, 58, 59 и б0 и их консервативных модификаций.
В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, содержащим вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
- 3 019344 (a) вариабельная область тяжелой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологичная аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из 8ЕО ΙΌ N0:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
(b) вариабельная область легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологичная аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из 8ЕО ΙΌ N0:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20;
(c) указанное антитело связывается с человеческим ΡΌ-Ы с Ко, составляющей 1х10-7 М или менее.
В предпочтительном варианте изобретения указанное антитело обладает по меньшей мере одним из нижеследующих свойств:
(a) указанное антитело усиливает пролиферацию Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
(b) указанное антитело повышает уровень продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ или (c) указанное антитело повышает уровень секреции 1Ь-2 в анализе РСКЛ.
В своих предпочтительных вариантах настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, содержащим:
(a) ΟΌΚ.1 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30;
(b) 0ΌΚ2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40;
(c) ΟΌΚ.3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50;
(б) ΟΌΚ.1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60;
(е) 0ΌΚ2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70;
(ί) ΟΌΚ.3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-ЬЕ
Предпочтительная комбинация последовательностей указанного антитела включает в себя:
(a) ΟΌΚ.1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:21;
(b) 0ΌΚ2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:31;
(c) 0ΌΚ.3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:41;
(б) 0ΌΚ.1 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:51;
(е) 0ΌΚ.2 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:61;
(ί) 0ΌΚ.3 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:71. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) 0ΌΚ.1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:22;
(b) 0ΌΚ2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:32;
(c) 0ΌΚ.3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:42;
(б) 0ΌΚ.1 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:52;
(е) 0ΌΚ.2 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:62;
(ί) 0ΌΚ.3 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:72. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) 0ΌΚ.1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:23;
(b) 0ΌΚ2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:33;
(c) 0ΌΚ.3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:43;
(б) 0ΌΚ.1 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:53;
(е) 0ΌΚ.2 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:63;
(ί) 0ΌΚ.3 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:73. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) 0ΌΚ.1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:24;
(b) 0ΌΚ2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:34;
(c) 0ΌΚ.3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:44;
(б) 0ΌΚ.1 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:54;
(е) 0ΌΚ.2 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:64;
(ί) 0ΌΚ.3 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:74. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) 0ΌΚ.1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:25;
(b) 0ΌΚ2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:35;
(c) 0ΌΚ.3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:45;
(б) 0ΌΚ.1 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8Е0 ΙΌ N0:55;
- 4 019344 (е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:65;
(ί) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:75.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) СИК1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:26;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:36;
(c) СИКЗ вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:46;
(б) СЭК1 вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:56;
(е) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:66;
(ί) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:76. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) СИК1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:27;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:37;
(c) СИКЗ вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:47;
(б) СИК! вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:57;
(е) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:67;
(ί) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:77. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) СИК1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:28;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N038;
(c) СИКЗ вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:48;
(б) СИК! вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:58;
(е) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:68;
(ί) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:78.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) СИК1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:29;
(b) СИК2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N039;
(c) СИКЗ вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:49;
(б) СИК! вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:59;
(е) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:69;
(ί) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:79. Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) СИК1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N030;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:40;
(c) СИКЗ вариабельной области тяжелой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:50;
(б) СИК! вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:60;
(е) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:70;
(ί) СИКЗ вариабельной области легкой цепи, содержащую последовательность 8ЕЦ ГО N0:80.
Другие предпочтительные антитела согласно изобретению или их антигенсвязывающие части содержат:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
(b) вариабельную область легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:11, 12, 1З, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-ЬЕ
Предпочтительная комбинация последовательностей указанного антитела включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:1;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:11.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:2;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:12.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N03;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО Ы0:1З.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:4;
- 5 019344 (Ь) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО Ш N0:14.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:5;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:15.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:6;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:16.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:7;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:17.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:8;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:18.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:9;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:19.
Другая предпочтительная комбинация включает в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:10;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 Ш N0:20.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к антителам или к их антигенсвязывающим частям, которые конкурируют с любым из вышеуказанных антител за связывание с ΡΌ-ЬЕ
Антитела согласно изобретению могут быть, например, полноразмерными антителами, например антителами изотипа 1дО1 или 1дС4. Альтернативно, указанные антитела могут представлять собой фрагменты антител, такие как ЕаЬ- или Е(аЬ')2-фрагменты, или одноцепочечные антитела.
Настоящее изобретение относится также к иммуноконъюгату, включающему в себя антитело согласно изобретению или его антигенсвязывающую часть, присоединенные к терапевтическому средству, такому как цитотоксин или радиоактивный изотоп. Настоящее изобретение относится также к биспецифической молекуле, включающей в себя антитело согласно изобретению или его антигенсвязывающую часть, присоединенные ко второй функциональной молекуле или к ее антигенсвязывающей части, обладающим специфичностью связывания, отличающейся от специфичности связывания указанного антитела.
Настоящее изобретение относится также к композициям, включающим в себя антитело или его антигенсвязывающую часть, или иммуноконъюгат или биспецифическую молекулу и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие антитела или их антигенсвязывающие части, а также экспрессирующие векторы, включающие в себя такие нуклеиновые кислоты, и клетки-хозяева, содержащие такие экспрессирующие векторы. Кроме того, настоящее изобретение относится к трансгенным мышам, имеющим трансгены, кодирующие тяжелую и легкую цепи человеческого иммуноглобулина, где у указанной мыши экспрессируется антитело согласно изобретению; а также к гибридомам, полученным от такой мыши, где указанная гибридома продуцирует антитело согласно изобретению.
В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к способу модуляции иммунного ответа у индивида, включающему в себя введение указанному индивиду антитела согласно изобретению или его антигенсвязывающей части в целях модуляции иммунного ответа у данного индивида. Предпочтительно указанное антитело усиливает или стимулирует указанный иммунный ответ либо повышает уровень его продуцирования у индивида.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток у индивида, включающему в себя введение указанному индивиду терапевтически эффективного количества анти-РО-Ы-антитела согласно изобретению или его антигенсвязывающей части. Анти
- 6 019344 телами, предпочтительными для использования в указанном способе, являются антитела согласно изобретению, хотя вместо анти-РЭ-Ш-антител согласно изобретению (или в комбинации с такими антителами) могут быть использованы и другие анти-РЭ-Ш-антитела. Так, например, в способе ингибирования роста опухоли может быть использовано химерное, гуманизованное или полностью человеческое антиΡΌ-Ы -антитело.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекционного заболевания у индивида, включающему в себя введение указанному индивиду терапевтически эффективного количества анти-РО-Ы-антитела или его антигенсвязывающей части. Антителами, предпочтительными для использования в указанном способе, являются антитела согласно изобретению, хотя вместо анти-РЭЫ-антител согласно изобретению (или в комбинации с указанными антителами) могут быть использованы и другие анти-РП-Ы-антитела. Так, например, в способе лечения инфекционного заболевания может быть использовано химерное, гуманизованное или полностью человеческое анти-РП-Ы-антитело.
В еще одном своем аспекте настоящее изобретение относится к способу усиления иммунного ответа индивида на антиген, где указанный способ включает в себя введение указанному индивиду: (1) антигена и (й) анти-РП-Ы-антитела или его антигенсвязывающей части, в целях усиления иммунного ответа у указанного индивида на антиген. Таким антигеном может быть, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген, происходящий от патогена. Антителами, предпочтительными для использования в указанном способе, являются антитела согласно изобретению, хотя вместо анти-РП-Ы-антител согласно изобретению (или в комбинации с такими антителами) могут быть использованы и другие анти-РП-Ы-антитела. Так, например, в способе усиления иммунного ответа индивида на антиген может быть использовано химерное, гуманизованное или полностью человеческое антиРО-Ы -антитело.
Настоящее изобретение относится также к способу создания анти-РП-Ы-антител второй генерации на основе последовательностей описанных здесь анти-РП-Ы-антител. Так, например, настоящее изобретение относится к способу создания анти-РП-Ы-антитела, включающему в себя:
(a) получение антитела, имеющего (1) последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела, включающую в себя последовательность СГОРЕ выбранную из группы, состоящей из 8ЕО ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30, последовательность СЭВ2, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40; и последовательность ΟΌΚ3, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50; или (и) последовательность вариабельной области легкой цепи антитела, включающую в себя последовательность СГОРЕ выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60, последовательность 0ΌΚ2, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70, и последовательность ΟΌΚ3, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80;
(b) модификацию по меньшей мере одного аминокислотного остатка по меньшей мере в одной последовательности вариабельной области антитела, где указанная последовательность выбрана из группы, состоящей из последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела и последовательности вариабельной области легкой цепи антитела, где указанную модификацию вводят в целях создания по меньшей мере одной модифицированной последовательности антитела;
(c) экспрессию указанной модифицированной последовательности антитела в виде белка.
Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания изобретения и примеров, которые не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Содержание всех публикаций, баз данных ОепЬаик, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых в настоящем изобретении, во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:81) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:1) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 3010. Области С1Ш1 (8ЕО ГО N0:21), С12И2 (8ЕО ГО N0:31) и 0ΌΚ3 (8ЕО ГО N0:41) подчеркнуты, а также указаны V-, Ό- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 1В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:91) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:11) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 3010. Области С1Ш1 (8ЕО ГО N0:51), С12И2 (8ЕО ГО N0:61) и 0ΌΚ3 (8ЕО ГО N0:71) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 2А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:82) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:2) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 12А4. Области С1Ш1 (8ЕО ГО N0:22), С12И2 (8ЕО ГО N0:32) и 0ΌΚ3 (8ЕО ГО N0:42) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 2В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:92) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:12) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 12А4. Области С12И1 (8ЕО ГО N0:52), С12И2 (8ЕО ГО N0:62) и 0ΌΚ3 (8ЕО ГО N0:72) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
- 7 019344
На фиг. ЗА представлена нуклеотидная последовательность (8ЕО 1Б N0:83) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:3) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 10А5. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:23), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:33) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:43) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 3В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:93) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:13) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 10А5. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:53), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:63) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:73) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 4А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:84) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:4) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 5Е8. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:24), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:34) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:44) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 4В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:94) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:14) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 5Е8. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:54), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:64) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:74) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 5А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:85) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:5) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 10Н10. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:25), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:35) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:45) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 5В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:95) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:15) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 10Н10. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:55), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:65) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:75) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 6А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:86) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:6) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 1В12. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:26), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:36) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:46) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 6В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:96) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:16) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 1В12. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:56), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:66) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:76) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 7А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:87) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:7) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 7Н1. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:27), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:37) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:47) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 7В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:97) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:17) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 7Н1. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:57), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:67) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:77) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 8А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:88) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:8) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 11Е6. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:28), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:38) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:48) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 8В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:98) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:18) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 11Е6. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:58), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:68) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:78) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 9А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:89) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:9) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 12В7. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:29), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:39) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:49) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 9В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:99) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:19) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального антитела 12В7. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:59), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:69) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:79) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 10А представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:90) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:10) вариабельной области тяжелой цепи человеческого моноклонального антитела 1304. Области СБЕ1 (8ЕО ГО N0:30), СБЕ2 (8ЕО ГО N0:40) и СБЕ3 (8ЕО ГО N0:50) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 10В представлена нуклеотидная последовательность (8Е0 ГО N0:100) и аминокислотная последовательность (8Е0 ГО N0:20) вариабельной области легкой цепи человеческого моноклонального
- 8 019344 антитела 1364. Области 0ΌΚ1 (БЕО ГО N0:60), 0ΌΚ2 (БЕО ГО N0:70) и 0ΌΚ3 (БЕО ГО N0:80) подчеркнуты, а также указаны V- и 1-сегменты производных последовательностей зародышевой линии.
На фиг. 11 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 3610 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-18 (БЕО Ш N0:101) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 12 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 12А4 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-69 (БЕО Ш N0:102) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 13 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 10А5 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-3 (БЕО Ш N0:103) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 14 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 5Е8 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-69 (БЕО Ш N0:102) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 15 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 10Н10 с аминокислотной последовательностью νΗ 3-9 (БЕО Ш N0:104) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 16 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 1В12 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-69 (БЕО Ш N0:102) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 17 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 7Н1 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-69 (БЕО Ш N0:102) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 18 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 11Е6 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-69 (БЕО Ш N0:102) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 19 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 12В7 с аминокислотной последовательностью νΗ 1-69 (БЕО Ш N0:102) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 20 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 1364 с аминокислотной последовательностью νΗ 3-9 (БЕО Ш N0:104) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 21 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 3610 с аминокислотной последовательностью νκ Ь6 (БЕО Ш N0:105) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 22 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 12А4 с аминокислотной последовательностью νκ Ь6 (БЕО Ш N0:105) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 23 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 10А5 с аминокислотной последовательностью νκ Ь15 (БЕО Ш N0:106) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 24 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 5Е8 с аминокислотной последовательностью νκ А27 (БЕО Ш N0:107) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 25 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 10Н10 с аминокислотной последовательностью νκ Ь15 (БЕО Ш N0:106) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 26 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 1В12 с аминокислотной последовательностью νκ Ь6 (БЕО Ш N0:105) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 27 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 7Н1 с аминокислотной последовательностью νκ Ь6 (БЕО Ш N0:105) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 28 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 11Е6 с аминокислотной последовательностью νκ А27 (БЕО Ш N0:107) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 29 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 11Е6а (БЕО Ш N0:109) с аминокислотной последовательностью νκ А27 (БЕО Ш N0:107) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 30 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 12В7 с аминокислотной последовательностью νκ Ь6 (БЕО Ш N0:105) человеческой зародышевой линии.
- 9 019344
На фиг. 31 проиллюстрировано сопоставление путем выравнивания аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 1304 с аминокислотной последовательностью νκ Б18 (8ЕО ΙΌ N0:108) человеческой зародышевой линии.
На фиг. 32А-С представлены результаты экспериментов, проведенных с помощью проточной цитометрии и продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела 3010, 10А5 и 12А4, направленные против человеческого РЭ-БР связываются с клеточной поверхностью клеток СНО, трансфецированных полноразмерным человеческим РЭ-Б1. График, построенный по данным проточного цитометрического анализа: (А) для 3010, (В) для 10А5 и (С) для 12А4.
На фиг. 33 представлены результаты экспериментов, проведенных с помощью проточной цитометрии и продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела 3010, 10А5 и 12А4, направленные против человеческого РЭ-Ы, связываются с клеточной поверхностью клеток СНО, трансфецированных полноразмерным человеческим РЭ-БР в зависимости от концентрации.
На фиг. 34 представлены результаты экспериментов, проведенных с помощью ЕБ18А и продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела 3010, 10А5 и 12А4, направленные против человеческого РЭ-БР связываются с гибридным белком РЭ-Б1-Ре.
На фиг. 35 представлены результаты экспериментов, иллюстрирующих титрование НиМаЬ на стимулированных человеческих СЭ4'-Т -клетках.
На фиг. 36 представлены результаты экспериментов, иллюстрирующих титрование НиМаЬ на стимулированных МКПК собакоподобных обезьян.
На фиг. 37А-С представлены результаты экспериментов, проведенных с помощью проточной цитометрии и продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела 3010, 10А5 и 12А4, направленные против человеческого РЭ-БР связываются с РЭ-Б1 на клеточной поверхности активированных Т-клеток. График, построенный по данным проточного цитометрического анализа: (А) для 3010, (В) для 10А5 и (С) для 12А4.
На фиг. 38 продемонстрировано связывание НиМаЬ с клетками Е8-2.
На фиг. 39А-Э представлены результаты экспериментов, продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела против человеческого РЭ-Б1 стимулируют пролиферацию Т-клеток, секрецию ΙΕΝ-γ и секрецию ГБ-2 в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов. На фиг. 39А представлена гистограмма, иллюстрирующая пролиферацию Т-клеток в зависимости от концентрации НиМАЬ 10А5; на фиг. 39В представлена гистограмма, иллюстрирующая секрецию ΙΕΝ-γ в зависимости от концентрации НиМАЬ 10А5; на фиг. 39С представлена гистограмма, иллюстрирующая секрецию ΙΕΝ-γ, опосредуемую НиМАЬ 3010 и 12А4; на фиг. 39Ό представлена гистограмма, иллюстрирующая секрецию 1Б-2 в зависимости от концентрации НиМАЬ 10 А5.
На фиг. 40 продемонстрировано влияние человеческого анти-РЭ-Б1-антитела на пролиферацию клеток и секрецию ΙΕΝ-γ в реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСКЛ) с использованием аллогенных дендритных клеток и Т-клеток (эффекторных СЭ4+-Т-клеток).
На фиг. 41А-В представлены результаты экспериментов, продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела против человеческого РЭ-Б1 стимулируют пролиферацию Т-клеток и секрецию ΙΕΝ-γ в реакции смешанной культуры лимфоцитов (РСКЛ), содержащей регуляторные Т-клетки. На фиг. 41А представлена гистограмма, иллюстрирующая пролиферацию Т-клеток в зависимости от концентрации НиМАЬ 10А5; на фиг. 41В представлена гистограмма, иллюстрирующая секрецию ΙΕΝ-γ в зависимости от концентрации НиМАЬ 10 А5.
На фиг. 42 продемонстрированы результаты анализа на воздействие анти-РЭ-Б1-антител на пролиферацию клеток в реакции смешанной культуры лимфоцитов в присутствии регуляторных Т-клеток.
На фиг. 43 продемонстрированы результаты анализа на воздействие анти-РЭ-Б1-антител на продуцирование цитокинов в реакции смешанной культуры лимфоцитов в присутствии регуляторных Тклеток.
На фиг. 44 продемонстрированы результаты анализа на воздействие анти-РЭ-Б1-антител на секрецию ΙΕΝ-γ человеческими МКПК, стимулированными СМV-лизатом.
На фиг. 45 представлены результаты экспериментов, проведенных с помощью проточной цитометрии и продемонстрировавших, что человеческие моноклональные антитела против человеческого РЭ-Б1 блокируют связывание РЭ-Б1 с трансфецированными клетками СНО, экспрессирующими РЭ-1.
На фиг. 46 показано, что анти-РЭ-Б1-антитела блокируют связывание РЭ-1 с ΙΕΝ-γ-обработанными клетками Е8-2.
На фиг. 47 показано влияние анти-РЭ-Б1-антител на рост опухоли ίη νίνο.
- 10 019344
Подробное описание изобретения
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к выделенным моноклональным антителам, в частности к человеческим моноклональным антителам, которые специфически связываются с ΡΟ-БЕ В некоторых вариантах изобретения антитела согласно изобретению обладают одним или несколькими желательными функциональными свойствами, такими как высокая аффинность связывания с ΡΌ-Ы, способность усиливать пролиферацию Т-клеток, секрецию ΙΡΝ-γ и/или ЕБ-2 в реакциях смешанной культуры лимфоцитов, способность ингибировать связывание ΡΌ-Ы с рецептором ΡΌ-1, способность стимулировать гуморальные ответы и/или способность блокировать супрессорную функцию регуляторных Т-клеток. Дополнительно или альтернативно, антитела согласно изобретению происходят от конкретных последовательностей тяжелой и легкой цепей зародышевой линии и/или имеют конкретные структурные признаки, такие как СПК-области, содержащие конкретные аминокислотные последовательности.
Настоящее изобретение относится, например, к выделенным антителам, к способам получения таких антител, к иммуноконъюгатам и к биспецифическим молекулам, содержащим такие антитела, а также к фармацевтическим композициям, содержащим антитела, иммуноконъюгаты или биспецифические молекулы согласно изобретению.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования роста опухолевых клеток у индивида с использованием 34^1^0-^-34^^04. Настоящее изобретение относится также к способам применения антител для модификации иммунного ответа, а также для лечения заболеваний, таких как рак или инфекционное заболевание, или к способам стимуляции протективного аутоиммунного ответа или антигенспецифических иммунных ответов (например, путем совместного введения анти-Ρ^-^1-антитела и представляющего интерес антигена).
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приводится определение некоторых терминов. Дополнительные определения приводятся в подробном описании изобретения.
Термин иммунный ответ означает действие, например, лимфоцитов, антиген-презентирующих клеток, фагоцитарных клеток, гранулоцитов и растворимых макромолекул, продуцируемых вышеописанными клетками или клетками печени (включая антитела, цитокины и комплемент), которое приводит к селективному разрушению или деструкции в человеческом организме или элиминации из человеческого организма инвазивных патогенов, клеток или тканей, инфицированных патогенами, раковых клеток или, в случае аутоиммунного ответа или патологического воспаления, нормальных человеческих клеток или тканей.
Термин путь передачи сигнала означает биохимическую взаимосвязь между различными молекулами передачи сигнала, которые играют определенную роль в передаче сигнала от одной части клетки в другую часть клетки. Используемый здесь термин рецептор клеточной поверхности включает в себя, например, молекулы и комплексы молекул, способных принимать сигнал и передавать этот сигнал через плазматическую клеточную мембрану. Примером рецептора клеточной поверхности согласно изобретению является рецептор ΡΟ-Ы.
Используемый здесь термин антитело означает интактные антитела и их любой антигенсвязывающий фрагмент (т.е. антигенсвязывающую часть) или их отдельные цепи. Термин антитело означает гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелые цепи (Н) и две легкие цепи (Б), соединенных между собой дисульфидными связями, или их антигенсвязывающую часть. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначаемой здесь νΗ) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоят из трех доменов, СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначаемой здесь Уъ) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена Сц. νΗ- и Уьобласти могут быть также подразделены на гипервариабельные области, называемые комплементарность-определяющими областями (СОК) и чередующиеся с областями, которые являются более консервативными и называются каркасными областями (ГК). Каждая νΗ- и νι-область состоит из трех СОК и четырех ГК, расположенных от аминоконца до карбоксиконца в следующем порядке: ГК1, С0К1, ГК2, С0К2, ГК3, СОК3, ГК4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (Ск|) классической системы комплемента.
Используемый здесь термин антигенсвязывающая часть антитела (или просто часть антитела) означает один или несколько фрагментов антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, с ΡΟ-Ы). Было показано, что антигенсвязывающая функция антитела может осуществляться фрагментами полноразмерного антитела. Примерами связывающих фрагментов, которые входят в определение термина антигенсвязывающая часть антитела, являются (ί) ГаЬфрагмент, т.е. одновалентный фрагмент, состоящий из доменов Α, νΗ, С|. и СН1; (н) Р(аЬ')2-фрагмент, т.е. двухвалентный фрагмент, состоящий из двух РаЬ-фрагментов, связанных в шарнирной области дисульфидным мостиком; (ш) Рб-фрагмент, состоящий из νΗ- и СН1-доменов; (ίν) Ρν-фрагмент, состоящий из Уъ- и Υ,ι-доменов одного плеча антитела; (ν) бЛЬ-фрагмент (Аатб с1 а1. (1989), №11игс 341:544-546), кото
- 11 019344 рый состоит из Ун-домена; и (νί) изолированная гипервариабельная область (СЭЯ). Кроме того, хотя указанные два домена Ρν-фрагмента, Уъ и Ун, кодируются отдельными генами, однако, они могут быть присоединены друг к другу рекомбинантными методами посредством синтетического линкера, что позволяет получить эти фрагменты в виде одной белковой цепи, в которой пара Уь- и Ун-областей образует одновалентные молекулы (известные как одноцепочечный Ρν (κεΡν); см., например, Βίτά е! а1. (1988), 8с1еисе 242:423-426; и Ни81ои е! а1. (1988), Ргос. Ыа11. Асаб. δει. И8Л 85: 5879-5883). Такие одноцепочечные антитела также входят в определение термина антигенсвязывающая часть антитела. Указанные фрагменты антител получают стандартными методами, известными специалистам, и такие фрагменты скринируют на эффективность способом, аналогичным способу скрининга интактных антител.
Используемый здесь термин выделенное антитело означает антитело, которое, по существу, не содержит других антител, обладающих другой антигенной специфичностью (например, выделенное антитело, специфически связывающееся с ΡΌ-Ы, по существу, не содержит антител, которые специфически связываются с антигенами, отличающимися от ΡΌ-Ы). Однако выделенное антитело, которое специфически связывается с ΡΌ-Ы, может обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, такими как молекулы ΡΌ-Ы, происходящие от других видов. Кроме того, выделенное антитело может, по существу, не содержать другие клеточные вещества и/или химические вещества.
Используемые здесь термины моноклональное антитело или композиция моноклональных антител означают препарат молекул антитела, имеющих один и тот же молекулярный состав. Композиция моноклональных антител имеет одну специфичность связывания и аффинность к конкретному эпитопу.
Используемый здесь термин человеческое антитело означает антитела, имеющие вариабельные области, в которых каркасная и СИЯ-области происходят от последовательностей иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. Кроме того, если данное антитело содержит константную область, то такая константная область также происходит от последовательностей иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. Человеческие антитела согласно изобретению могут включать аминокислотные остатки, которые не кодируются последовательностями иммуноглобулина человеческой зародышевой линии (например, мутации, внесенные посредством неспецифического или сайт-специфического мутагенеза ίη νίΐτο, или посредством соматической мутации ίη νίνο). Однако используемый здесь термин человеческое антитело не включает в себя антитела, у которых в человеческие каркасные последовательности были введены последовательности СИЯ, происходящие от молекул зародышевой линии млекопитающих других видов, таких как мышь.
Термин человеческое моноклональное антитело означает антитела, которые обладают одной специфичностью связывания и имеют вариабельные области, в которых каркасная область и СИЯ-области происходят от последовательностей иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. В одном из вариантов изобретения указанные человеческие моноклональные антитела продуцируются гибридомами, которыми являются В-клетки, полученные от трансгенного животного, не являющегося человеком, например, от трансгенной мыши, имеющей геном, содержащей человеческий трансген тяжелой цепи и трансген легкой цепи, встроенный в иммортализованную клетку.
Используемый здесь термин рекомбинантное человеческое антитело включает в себя все человеческие антитела, которые были получены, экспрессированы, созданы или выделены рекомбинантными методами, такие как (а) антитела, выделенные у животного (например, мыши), которое является трансгенным или трансхромосомным по генам человеческого иммуноглобулина; или гибридомы, полученные от этих животных (подробно описанные ниже), (Ь) антитела, выделенные из клеток-хозяев, трансформированных так, чтобы они экспрессировали человеческое антитело, например, из клеток трансфектомы, (с) антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител, и (б) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими методами, включающими в себя сплайсинг последовательностей генов человеческого иммуноглобулина с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные области, в которых каркасная область и СЭВ-области происходят от последовательностей иммуноглобулинов человеческой зародышевой линии. Однако в некоторых вариантах изобретения такие рекомбинантные человеческие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу ίη νίίτο (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям человеческих 1д, соматического мутагенеза ίη νίνο), а поэтому, аминокислотные последовательности Ун- и Уъ-областей рекомбинантных антител, несмотря на то, что они происходят от Ун- и Уъ-последовательностей человеческой зародышевой линии и являются родственными таким последовательностям, могут отсутствовать в репертуаре антител человеческой зародышевой линии ίη νίνο.
Используемый здесь термин изотип означает класс антитела (например, 1дМ или 1дО1), которое кодируется генами константной области тяжелой цепи.
Используемые здесь термины антитело, распознающее антиген и антитело, специфичное к антигену являются синонимами термина антитело, которое специфически связывается с антигеном.
Термин производные человеческого антитела означает любую модифицированную форму человеческого антитела, например, конъюгат антитела с другим агентом или антителом.
Термин гуманизованное антитело означает антитела, в которых последовательности СОЯ, проис
- 12 019344 ходящие от зародышевой линии млекопитающих других видов, таких как мышь, были введены в человеческие каркасные последовательности. В указанные человеческие каркасные последовательности могут быть внесены дополнительные модификации.
Термин химерное антитело означает антитела, в которых последовательности вариабельной области происходят от животного одного вида, а последовательности константной области происходят от животных других видов, например, такие антитела, в которых последовательности вариабельной области происходят от мышиного антитела, а последовательности константной области происходят от человеческого антитела.
Используемый здесь термин антитело, которое специфически связывается с человеческим ΡΌ-Ы означает антитело, которое связывается с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее, более предпочтительно 5х10-8 М или менее, еще более предпочтительно 1х10-8 М или менее, еще более предпочтительно 5х 10-9 М или менее, а наиболее предпочтительно 1х 10-8-1х 10-10 М или менее.
Используемый здесь термин Касс или Ка означает скорость ассоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген, а используемый здесь термин К дис или К,| означает скорость диссоциации конкретного взаимодействия антитело-антиген. Используемый здесь термин Кс означает константу диссоциации, которую вычисляют исходя из отношения К,| к Ка (1.е., Кб/Ка) и выражают в виде молярной концентрации (М). Величины Кс для антител могут быть определены методами, хорошо известными специалистам. Предпочтительным методом определения Кс антитела является поверхностный плазменный резонанс, а предпочтительно метод с использованием биосенсорной системы, такой как система В1асоге®.
Используемый здесь термин высокая аффинность антитела 1дС означает, что данное антитело связывается с антигеном-мишенью с Кс, составляющей 10-8 М или менее, более предпочтительно 10-9 М или менее, а наиболее предпочтительно 10-10 М или менее. Однако высокая аффинность связывания для антител других изотипов может варьироваться. Так, например, высокая аффинность связывания антитела изотипа 1дМ означает связывание антитела с Кс, составляющей 10-7 М или менее, более предпочтительно 10-8 М или менее, а наиболее предпочтительно 10-9 М или менее.
Используемый здесь термин индивид включает в себя человека или любое животное, не являющееся человеком. Термин животное, не являющееся человеком включает в себя всех позвоночных, например, млекопитающих и немлекопитающих, таких как приматы, не являющиеся человеком, овцы, собаки, кошки, лошади, коровы, куры, амфибии, рептилии и т.п.
Различные аспекты настоящего изобретения более подробно описаны в нижеследующих разделах.
Анти-РИ-Ь 1 -антитела.
Антитела согласно изобретению отличаются по своим конкретным функциональным признакам или свойствам. Так, например, указанные антитела могут специфически связываться с человеческим ΡΌЬ1. Предпочтительно антитело согласно изобретению связывается с ΡΌ-Ы с высокой аффинностью, например с Ко, составляющей 1х 10-7 М или менее. Анти-Ρ^-^1-антитела согласно изобретению обладают по меньшей мере одним или несколькими свойствами, выбранными из следующих свойств:
(a) способностью связываться с человеческим ΡΌ-Ы с Ко, составляющей 1х 10-7 М или менее;
(b) способностью повышать уровень пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
(c) способностью повышать уровень продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ;
(б) способностью повышать уровень секреции 1Ь-2 в анализе РСКЛ;
(е) способностью стимулировать гуморальный ответ; или (ί) способностью блокировать действие регуляторных Т-клеток на эффекторные Т-клетки и/или дендритные клетки.
Предпочтительно указанное антитело связывается с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 5х10-8 М или менее, с Кс, составляющей 1х 10-8 М или менее, с Кс, составляющей 5х10-9 М или менее, с Кс, составляющей 4х10-9 М или менее, с Кс, составляющей 2х10-9 М или менее или с Кс, составляющей 1х10-9-1х10-10 М или менее.
Стандартные анализы для оценки способности антител связываться с ΡΌ-Ы известны специалистам, включая, например, ЕЬ18А, вестерн-блот-анализ и РИА. Подходящие анализы подробно описаны в примерах. Кинетика связывания (например, аффинность связывания) антител может быть также оценена с помощью стандартных анализов, известных специалистам, таких как анализ В1асоге®.
Моноклональные антитела 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364.
Предпочтительными антителами согласно изобретению являются человеческие моноклональные антитела 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364, выделенные и структурно охарактеризованные, как описано в примерах 1 и 2. Аминокислотные последовательности νΗ антител 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8ЕО ГО N0:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 соответственно. Аминокислотные последовательности ν9 антител 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8ЕО ГО N0:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20 соответственно.
- 13 019344
Принимая во внимание то, что каждое из этих антител может связываться с ΡΌ-Ы, следует отметить, что последовательности Ун и Уъ могут быть смешаны и соответствующим образом подобраны для создания других ΡΌ-Ы-связывающих молекул антител согласно изобретению. Такие смешанные и соответствующим образом подобранные антитела, связывающиеся с ΡΌ-Ы, могут быть протестированы с помощью анализов на связывание, описанных выше и в примерах (например, ЕЬ18А). При смешивании и подборе Ун и Уъ-цепей предпочтительно, чтобы последовательность Ун в конкретной паре Ун/Уь, была заменена структурно сходной последовательностью Ун. Аналогичным образом, предпочтительно, чтобы последовательность Уъ в конкретной паре Ун/Уь была заменена структурно сходной последовательностью Уь.
В соответствии с этим в одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕО ГО N0:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
(b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы, предпочтительно с человеческим ΡΌЬ1.
Предпочтительные комбинации тяжелой и легкой цепей включают в себя:
(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:1; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:11; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:2; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:12; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:3; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:13; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:4; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:14; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:5; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:15; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:6; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:16; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:7; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:17; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:8; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:18; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:9; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:19; или (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:10; и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0:20.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к антителам, содержащим ΟΌΚΤ, 0ΌΚ2 и 0ΌΚ3 тяжелой и легкой цепей антител 3010, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1304 или их комбинации. Аминокислотные последовательности 0ΌΚ1 Ун антител 3010, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1304 представлены в 8ЕЕ) ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30 соответст
- 14 019344 венно. Аминокислотные последовательности СГОК2 Ун антител 3610, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8Е6 ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40 соответственно. Аминокислотные последовательности СГОК3 Ун антител 3610, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8Е6 ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50 соответственно. Аминокислотные последовательности СГОК1 Ук антител 3610, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8Е6 ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60 соответственно. Аминокислотные последовательности СГОК2 Ук антител 3610, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8Е6 ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70 соответственно. Аминокислотные последовательности СГОК3 Ук антител 3610, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 представлены в 8Е6 ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80 соответственно. СГОК-области пронумерованы по системе Кэбата (КаЬаЕ Е.А., с1 а1. (1991), 8ес.|иепсе5 οΓ Ρτοΐβίηδ οΓ 1штипо1од1са1 1п1сгс51. ΕίΠΙι Еййюп, И.8. Эераг1теп1 οΓ неайй апй нитап 8егу1се5, N14 ΡιιΝχηΙίοη N0 91-3242).
Принимая во внимание тот факт, что каждое из указанных антител может связываться с ΡΌ-Ы и что специфичность связывания с антигеном обеспечивается, главным образом, областями СЭК1, СГОК2 и СГОК3, то следует отметить, что последовательности областей СЭК1, СЭК2 и СГОК3 Ун и последовательности областей СЭК1, СГОК2 и СГОК3 Ук могут быть смешаны и соответствующим образом подобраны (т.е. СЭК от различных антител могут быть смешаны и соответствующим образом подобраны, хотя каждое антитело должно содержать СГОКЕ СГОК2 и СЭК3 Ун и СГОКЕ СГОК2 и СГОК3 Ук) с получением других молекул антител, связывающихся с ΡΌ-Ы, согласно изобретению. Связывание такие смешанных и соответствующим образом подобранных антител с ΡΌ-Ы может быть протестировано с помощью анализов на связывание, описанных выше и в примерах (например, анализов ЕЫ8А и Βί;κοΐΌ). При смешивании и подборе последовательностей СЭК Ун предпочтительно, чтобы последовательности СЭК.1, СГОК2 и/или СГОК3 Ун в конкретной последовательности Ун были заменены структурно сходной(ыми) последовательностью(ями) СЭК. Аналогичным образом, при смешивании и подборе последовательностей СЭК Ук, предпочтительно, чтобы последовательности СЭК.1, СГОК2 и/или СГОК3 Ук в конкретной последовательности Ук были заменены структурно сходной(ыми) последовательностью(ями) СЭК. Среднему специалисту в данной области очевидно, что новые последовательности Ун и Уъ могут быть получены путем замены одной или нескольких последовательностей области СЭК Ун и/или Уъ структурно сходными последовательностями, происходящими от последовательностей СЭК, описанных в настоящей заявке для моноклональных антител 3610, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364.
В соответствии с этим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или его антигенсвязывающей части, содержащим:
(a) СЭК.1 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е6 ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30;
(b) СГОК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е6 ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40;
(c) СЭК3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е6 ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50;
(й) СГОК1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е6 ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60;
(е) СГОК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е6 ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70;
(Γ) СГОК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е6 ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80;
где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы, а предпочтительно с человеческим ΡΌЬ1.
В предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СЭК.1 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО N0:21;
(b) СГОК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО N0:31;
(c) СЭК.3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО N0:41;
(й) СЭК.1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО N0:51;
(е) СГОК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО N0:61;
(Γ) СГОК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО N0:71.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(а) СЭК.1 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е6 ГО
- 15 019344
N0:22;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:32;
(c) СЭКЗ вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:42;
(б) СЭШ вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:52;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:62;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:72.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:23;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:33;
(c) ί.ΌΚ3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:43;
(б) СОК! вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:53;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:63;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:73.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:24;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:34;
(c) ί.ΌΚ3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:44;
(б) СЭШ вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:54;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:64;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:74.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:25;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:35;
(c) ί.ΌΚ3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:45;
(б) СЭШ вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:55;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:65;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:75.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:26;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:36;
(c) С0К3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:46;
(б) СЭШ вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:56;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш N0:66;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8Е0 Ш
- 16 019344
ΝΟ:76.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:27;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:37;
(c) С0К3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:47;
(б) СЭК1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:57;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ ΝΟ:67;
(Г) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:77.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:28;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:38;
(c) С0К3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:48;
(б) С0К1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:58;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ ΝΟ:68;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:78.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:29;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:39;
(c) С0К3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:49;
(б) С0К1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:59;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ ΝΟ:69;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:79.
В другом предпочтительном варианте изобретения указанное антитело содержит:
(a) СОК! вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:30;
(b) СЭК2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:40;
(c) С0К3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:50;
(б) С0К1 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ ΝΟ:60;
(е) СЭК2 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:70;
(ί) СЭК3 вариабельной области легкой цепи, включающую в себя последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:80.
Хорошо известно, что один домен С0К3, независимо от домена(ов) СЭК1 и/или СЭК2, может определять специфичность связывания антитела с когнатным антигеном, и что, как предполагается, на основе известной последовательности С0К3 может быть генерировано множество антител, обладающих одной и той же специфичностью связывания. См., например, публикацию КНгака е! а1., Вгбкй 1. оГ Сапсег 83 (2):252-2б0 (2000) (где описано продуцирование гуманизованного анти-СЭ30-антитела с использованием только СЭКЗ вариабельного домена тяжелой цепи мышиного анти-СЭ30-антитела К1-4); публикацию Ве1Ьоег е! а1., 1. Мо1. Βίο1. 29б:833-849 (2000) (где описано продуцирование рекомбинантных антител против эпителиального гликопротеина-2 (Ε0Ρ-2) с использованием только последовательности СЭК3 тяжелой цепи родительского мышиного анти-ΕСΡ-2-антитела МОС-31); публикацию Кабег е! а1.,
- 17 019344
Ргос. №11. Асаб. 8с1 И8А 95:8910-8915 (1998) (где описано продуцирование панели гуманизованных антител против интегрина аУ3З с использованием СИКЗ вариабельного домена тяжелой и легкой цепей мышиного антитела против интегрина аУ3З ЬМ609, где каждое из указанных антител содержит отличающуюся последовательность, находящуюся за пределами домена СИКЗ и способную связываться с тем же эпитопом, с которым связывается родительское мышиное антитело, и с такой же аффинностью, как и родительское мышиное антитело, или с более высокой аффинностью); публикацию ВагЬак е1 а1., 1. Ат. С11ет. 8ос. 116:2161-2162 (1994) (где описано, что домен СИКЗ играет главную роль в связывании с антигеном); публикацию ВагЬак е1 а1., Ргос. №И Асаб. 8ск И8А 92:2529-25ЗЗ (1995) (где описано встраивание последовательностей СИКЗ тяжелой цепи трех ЕаЬ-фрагментов антитела (81-1, 81-40 и 81-З2) против ДНК человеческой плаценты в тяжелую цепь ЕаЬ-фрагмента против столбнячного токсоида, где указанное введение приводит к замене СИКЗ, присутствующего в тяжелой цепи, и указывает на то, что специфичность связывания определяется лишь одним доменом СИКЗ); и публикацию О11хе1 е1 а1., 1. 1ттипо1. 157:7З9-749 (1996) (где описаны исследования по встраиванию, которые показали, что перенос только одного домена СИКЗ тяжелой цепи ЕаЬ родительского полиспецифического антитела ЬНАЗ в тяжелую цепь ЕаЬ моноспецифического антитела 1дС рЗ1З против столбнячного токсоида был достаточным для сохранения специфичности связывания родительского ЕаЬ). Каждая из этих публикаций во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
В соответствии с этим, в некоторых своих аспектах, настоящее изобретение относится к моноклональным антителам, содержащим один или несколько доменов СИКЗ тяжелой и/или легкой цепей, происходящих от не-человеческого антитела, такого как мышиное или крысиное антитело, где указанное моноклональное антитело обладает способностью специфически связываться с ΡΌ-Ы. В некоторых вариантах изобретения, такие антитела согласно изобретению, содержащие один или несколько доменов СИКЗ тяжелой и/или легкой цепей, происходящих от не-человеческого антитела, (а) обладают способностью конкурировать за связывание с соответствующим родительским не-человеческим антителом; (Ь) сохраняют функциональные свойства указанного родительского антитела; (с) связываются с таким же эпитопом и/или (б) обладают такой же аффинностью связывания, как и соответствующее родительское не-человеческое антитело.
В других своих аспектах настоящее изобретение относится к моноклональным антителам, содержащим один или несколько доменов СИКЗ тяжелой и/или легкой цепей, происходящих от первого человеческого антитела, такого как, например, человеческое антитело, выделенное у животного, не являющееся человеком, где указанное первое человеческое антитело обладает способностью специфически связываться с ΡΌ-Ы, и где указанный домен СИКЗ первого человеческого антитела заменяет домен СИКЗ в человеческом антителе, которое не обладает способностью специфически связываться с ΡΌ-Ы, в результате чего образуется второе человеческое антитело, обладающее способностью специфически связываться с ΡΌ-Ы. В некоторых вариантах изобретения антитела согласно изобретению, содержащие один или несколько доменов СИКЗ тяжелой и/или легкой цепей, происходящих от первого человеческого антитела, (а) обладают способностью конкурировать за связывание с соответствующим родительским первым человеческим антителом; (Ь) сохраняют функциональные свойства указанного родительского антитела; (с) связываются с таким же эпитопом и/или (б) обладают такой же аффинностью связывания, как и соответствующее родительское первое человеческое антитело.
Антитела, имеющие конкретные последовательности зародышевой линии.
В некоторых вариантах изобретения антитело согласно изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, происходящую от конкретного гена иммуноглобулина тяжелой цепи зародышевой линии и/или вариабельную область легкой цепи, происходящую от конкретного гена иммуноглобулина легкой цепи зародышевой линии.
Так, например, в своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 1-18 или производным этого генного продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 1-69 или производным этого генного продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-ЬТ В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун 1-З или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌЬТ В другом своем предпочтительном варианте, настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом человеческого гена Ун З-9 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его
- 18 019344 антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена УК Ь6 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена УК Ь15 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена УК А27 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится также к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, включающим в себя вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом человеческого гена УК Ь18 или происходит от этого продукта, где указанное антитело специфически связывается с ΡΌ-Ы. В еще одном своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, где указанное антитело:
(a) содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая является продуктом или происходит от продукта человеческого гена УН 1-18, 1-69, 1-3 или 3-9 (которые кодируют аминокислотные последовательности, представленные в 8Е0 ΙΌ NО:101, 102, 103 и 104 соответственно);
(b) содержит вариабельную область легкой цепи, которая является продуктом или происходит от продукта человеческого гена УК Ь6, Ь15, А27 или Ь18 (которые кодируют аминокислотные последовательности, представленные в 8ЕО ΙΌ NО:105, 106, 107 и 108 соответственно);
(c) специфически связывается с Ρϋ-Ы, а предпочтительно с человеческим ΡΌ-Ы.
Примером антитела, имеющего УН и УК, кодируемых генами УН 1-18 и УК Ь6 соответственно, является 3С10. Примерами антител, имеющих УН и УК, кодируемых генами УН 1-18 и УК Ь6 соответственно, являются 12А4, 1В12, 7Н1 и 12В7. Примером антитела, имеющего УН и УК, кодируемых генами УН 1-3 и УК Ь15 соответственно, является 10А5. Примерами антител, имеющих УН и УК, кодируемых генами УН 1-69 и УК А27 соответственно, являются 5Е8, 11Е6 и 11Е6а. Примером антитела, имеющего УН и УК, кодируемых генами УН 3-9 и УК Ь15 соответственно, является 10Н10. Примером антитела, имеющего УН и УК, кодируемых генами УН 1-3 и УК Ь15 соответственно, является 10А5. Примером антитела, имеющего УН и УК, кодируемых генами УН 3-9 и УК Ь18 соответственно, является 13С4.
Используемое здесь человеческое антитело содержит вариабельные области тяжелой или легкой цепей, которые являются продуктом или происходят от конкретной последовательности зародышевой линии, если вариабельные области указанного антитела были получены из системы, в которой используются гены иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. Такие системы включают иммунизацию трансгенной мыши, несущей гены человеческого иммуноглобулина, представляющим интерес антигеном, или скрининг библиотеки генов человеческого иммуноглобулина, представленных на фаге, с использованием представляющего интерес антигена. Человеческое антитело, которое является продуктом последовательности или происходит от последовательности иммуноглобулина человеческой зародышевой линии, может быть идентифицировано путем сравнения аминокислотной последовательности человеческого антитела с аминокислотными последовательностями иммуноглобулиной человеческой зародышевой линии и отбора последовательности иммуноглобулина человеческой зародышевой линии, которая является наиболее сходной (т.е. имеет наибольший % идентичности) с последовательностью человеческого антитела. Человеческое антитело, которое является продуктом конкретной последовательности иммуноглобулина человеческой зародышевой линии или происходит от такой последовательности, может содержать аминокислоты, отличающиеся от аминокислот сравниваемой последовательности зародышевой линии, что обусловлено, например, природными соматическими мутациями или искусственным введением сайт-направленной мутации. Однако аминокислотная последовательность выбранного человеческого антитела обычно по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина человеческой зародышевой линии, и содержит аминокислотные остатки, которые позволяют идентифицировать данное антитело как человеческое антитело при его сравнении с аминокислотными последовательностями иммуноглобулина зародышевой линии других видов (например, с последовательностями мышиной зародышевой линии). В некоторых случаях аминокислотная последовательность человеческого антитела может быть по меньшей мере на 95% или даже по меньшей мере на 96, 97, 98 или 99% идентичной аминокислотной последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина зародышевой линии. В некоторых вариантах изобретения человеческое антитело, происходящее от конкретной последовательности человеческой зародышевой линии, имеет не более чем 10 аминокислот, отличающихся от аминокислот последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. В некоторых других вариантах изобретения, указанное человеческое антитело может иметь не более чем 5 или даже не более чем 4, 3, 2 или 1 аминокислоту, отличающихся от аминокислот последовательности, кодируемой геном иммуноглобулина человеческой зародышевой линии.
- 19 019344
Г омологичные антитела.
В другом варианте осуществления изобретения антитело согласно изобретению содержит вариабельные области тяжелой и легкой цепей, включающие в себя аминокислотные последовательности, гомологичные аминокислотным последовательностям описанных здесь предпочтительных антител, где указанные антитела сохраняют нужные функциональные свойства анти-РП-Ы-антител согласно изобретению.
Так, например, настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, содержащим вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
(a) указанная вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из БЕО Ш N0:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
(b) указанная вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из БЕО ГО N0:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20;
(c) указанное антитело связывается с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее;
(б) указанное антитело повышает уровень пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
(е) указанное антитело повышает уровень продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ;
(ί) указанное антитело повышает уровень секреции 1Ь-2 в анализе РСКЛ;
(д) указанное антитело стимулирует вырабатывание гуморальных ответов;
(к) указанное антитело блокирует действие регуляторных Т-клеток на эффекторные Т-клетки и/или на дендритные клетки.
В других вариантах изобретения аминокислотные последовательности νΗ и/или νρ могут быть на 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% гомологичны вышеуказанным последовательностям. Антитело, имеющее области νΗ и νρ, являющиеся в высокой степени (т.е. на 80% или более) гомологичными областям νΗ и νρ вышеуказанных последовательностей, могут быть получены путем мутагенеза (например, сайтнаправленного или ПЦР-опосредуемого мутагенеза) молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих последовательности БЕО Ш N0:25, 26, 27, 28, 29 и 30, с последующим тестированием кодируемого модифицированного антитела на сохранение его функций (т.е. функций, указанных выше в пунктах (с)-(к)) с помощью описанных здесь функциональных анализов.
Используемый здесь термин процент гомологии двух аминокислотных последовательностей эквивалентен термину процент идентичности двух последовательностей. Процент идентичности двух последовательностей зависит от числа положений идентичных аминокислот у этих двух последовательностей (т.е. % гомологии = # идентичных аминокислот в данных положениях/общее число положений х 100) с учетом числа пробелов и длины каждого пробела, которые необходимо ввести для оптимального сопоставления двух последовательностей путем выравнивания. Сравнение последовательностей и определение процента идентичности двух последовательностей может быть осуществлено с помощью математического алгоритма, описанного ниже в неограничивающих примерах.
Процент идентичности двух аминокислотных последовательностей может быть определен с помощью алгоритма Е. Меуегз и А. МШег (Сотри!. Арр1. ВюзсЕ, 4:11-17 (1988)), который был введен в программу АЫбН (уегзюи 2.0), с использованием таблицы весов остатков РАМ120, штрафа на пробелудлинение =12, и штрафа на пробел-пропуск = 4. Кроме того, процент идентичности двух аминокислотных последовательностей может быть определен с помощью алгоритма №еб1етаи и Аиизсй (1. Мо1. Вю1. 48:444-453 (1970)), который был введен в программу 6АР, входящую в пакет программ 6С6 (доступных на сайте тетеге.дсд.сот), с использованием либо матрицы В1оззит 62, либо матрицы РАМ250 и весов пробелов-пропусков, составляющих 16, 14, 12, 10, 8, 6, или 4 и весов длин (участков), составляющих 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В некоторых случаях последовательности белка согласно изобретению могут быть также использованы в качестве запрашиваемой последовательности в целях поиска в общедоступных базах данных, например, для идентификации родственных последовательностей. Такой поиск может быть проведен с помощью программы ХВЬАБТ (уегзюи 2.0) А1!зсйи1, е! а1. (1990), 1. Мо1. Вю1. 215:403-10. Поиск белков ВЬАБТ может быть осуществлен с помощью программы ХВЬАБТ, где при весовом коэффициенте = 50 и длине слова = 3, могут быть получены аминокислотные последовательности, гомологичные последовательностям молекул антител согласно изобретению. Для осуществления выравнивания с пробелами в целях сопоставления последовательностей может быть использована программа барреб ВЬАБТ, описанная А1!зсйи1 е! а1. (1997), №.1с1ею Ас1бз Кез. 25(17):3389-3402. При работе с программами ВЬАБТ и барреб ВЬАБТ могут быть использованы параметры по умолчанию, установленные в соответствующих программах (например, ХВЬАБТ и ИВЬАБТ). См. тетете.псЪги1т.шй.доу.
- 20 019344
Антитела с консервативными модификациями.
В некоторых вариантах изобретения антитело согласно изобретению содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя последовательности СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭЯ3, и вариабельную область легкой цепи, включающую в себя последовательности СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭЯ3, где один или несколько указанных последовательностей СЭЯ имеют конкретные аминокислотные последовательности, полученные на основе последовательностей описанных здесь предпочтительных антител (например, 3010, 12А4, 10А5, 5Ε8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304) или их консервативные модификации, и где указанные антитела сохраняют нужные функциональные свойства анти-РЭ-Ы-антител согласно изобретению. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя последовательность СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭЯ3, и вариабельную область легкой цепи, включающую в себя последовательности СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭЯ3, где:
(a) последовательность СЭЯ3 вариабельной области тяжелое цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей 8Е0 ΙΌ Ν0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50 и их консервативных модификаций;
(b) последовательность СЭЯ3 вариабельной области легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей 8Е0 ΙΌ Ν0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80 и их консервативных модификаций;
(c) указанное антитело связывается с человеческим РЭ-Б1 с Кс, составляющей 1х 107 М или менее;
(й) указанное антитело повышает уровень пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
(е) указанное антитело повышает уровень продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ;
(ί) указанное антитело повышает уровень секреции ΙΕ-2 в анализе РСКЛ;
(д) указанное антитело стимулирует вырабатывание гуморальных ответов;
(к) указанное антитело блокирует действие регуляторных Т-клеток на эффекторные Т-клетки и/или дендритные клетки.
В предпочтительном варианте изобретения указанная последовательность СЭЯ2 вариабельной области тяжелой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей 8Е0 ΙΌ Ν0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40 и их консервативных модификаций; а последовательность СЭЯ2 вариабельной области легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей 8Е0 ΙΌ Ν0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70 и их консервативных модификаций. В другом предпочтительном варианте изобретения, указанная последовательность СЭЯ1 вариабельной области тяжелой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей 8Е0 ΙΌ Ν0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30 и их консервативных модификаций; а последовательность СЭЯ1 вариабельной области легкой цепи включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей 8Е0 ΙΌ Ν0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60 и их консервативных модификаций.
Используемый здесь термин консервативные модификации последовательности означает аминокислотные модификации, которые не оказывают значительного воздействия или влияния на связывающие свойства антитела, содержащего аминокислотную последовательность. Такими консервативными модификациями являются аминокислотные замены, добавления и делеции. Модификации могут быть введены в антитело согласно изобретению стандартными методами, известными специалистам, такими как сайт-направленный мутагенез и ПЦР-опосредуемый мутагенез. Консервативными аминокислотными заменами являются замены, в которых данный аминокислотный остаток заменен аминокислотным остатком, имеющим аналогичную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, известны специалистам. Такие семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), аминокислоты с кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота); аминокислоты с незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан); аминокислоты с неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин); аминокислоты с бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и аминокислоты с ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или несколько аминокислотных остатков в областях СЭЯ антитела согласно изобретению могут быть заменены другими аминокислотными остатками, принадлежащими к семейству аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, и такое модифицированное антитело может быть протестировано на сохранение его функций (т.е. функций, указанных выше в пунктах (с)-(й)) с помощью описанных здесь функциональных анализов.
Антитела, которые связываются с таким же эпитопом, как и анти-РЭ-Ы-антитела согласно изобретению.
В другом своем варианте настоящее изобретение относится к антителам, которые связываются с та
- 21 019344 ким же эпитопом на человеческом ΡΌ-Ы, как и анти-РО-Ы-антитела согласно изобретению (т.е. антитела, которые обладают способностью конкурировать с любым из моноклональных антител согласно изобретению за перекрестное связывание с ΡΌ-Ы). В предпочтительных вариантах изобретения эталонным антителом, используемым в исследованиях на конкуренцию за перекрестное связывание, может быть моноклональное антитело 3010 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:1 и 11 соответственно), или моноклональное антитело 12А4 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:2 и 12 соответственно), или моноклональное антитело 10А5 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:3 и 13 соответственно), или моноклональное антитело 5Ρ8 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 Ш N0:4 и 14, соответственно), или моноклональное антитело 10Н10 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 Ш N0:5 и 15 соответственно), или моноклональное антитело 1В12 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:6 и 16 соответственно), или моноклональное антитело 7Н1 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:7 и 17 соответственно), или моноклональное антитело 11Е6 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 Ш N0:8 и 18 соответственно), или моноклональное антитело 12В7 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:9 и 19 соответственно) или моноклональное антитело 1304 (имеющее последовательности Ун и Уъ, представленные в 8Е0 ΙΌ N0:10 и 20 соответственно). Такие конкурирующие за перекрестное связывание антитела могут быть идентифицированы по их способности конкурировать за перекрестное связывание с 3010, 12А4, 10А5, 5Ρ8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304 в стандартных анализах на связывание с ΡΌ-Ш. Так, например, анализ ΒΙΛεοϊΌ. анализ ЕЫ8А или проточный цитометрический анализ могут быть использованы для иллюстрации конкуренции за перекрестное связывание с антителами согласно изобретению. Способность тестируемого антитела ингибировать связывание, например, 3010, 12А4, 10А5, 5Ρ8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304 с человеческим ΡΌ-Ы продемонстрировала, что тестируемое антитело может конкурировать с антителами 3010, 12А4, 10А5, 5Ρ8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304 за связывание с человеческим ΡΌ-Ы, а поэтому оно связывается с тем же эпитопом на человеческом ΡΌ-Ы, с которым связываются антитела 3010, 12А4, 10А5, 5Ρ8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304. В предпочтительном варианте изобретения антитело, которое связывается с тем же эпитопом на человеческом ΡΌ-Ы, с которым связываются антитела 3010, 12А4, 10А5, 5Ρ8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304, представляет собой человеческое моноклональное антитело. Такие человеческие моноклональные антитела могут быть получены и выделены, как описано в примерах.
Сконструированные и модифицированные антитела.
Антитело согласно изобретению может быть также получено с использованием антитела, имеющего одну или несколько описанных здесь последовательностей Ун и/или Уъ в качестве исходного материала для конструирования модифицированного антитела, где указанное модифицированное антитело может обладать свойствами, отличающимися от свойств исходного антитела. Антитело может быть сконструировано путем модификации одного или нескольких остатков в одной или обеих вариабельных областях (т.е. Ун и/или Уъ), например, в одной или нескольких областях СЭЯ и/или в одной или нескольких каркасных областях. Дополнительно или альтернативно, антитело может быть сконструировано путем модификации остатков в константной(ых) области(ях), например, в целях изменения эффекторной(ых) функции(й) указанного антитела.
Одним из подходящих методов конструирования вариабельных областей является присоединение СЭЯ. Антитела взаимодействуют с антигеном-мишенью преимущественно посредством аминокислотных остатков, которые локализованы в шести гипервариабельных областях (СЭЯ) тяжелой и легкой цепей. По этой причине аминокислотные последовательности СЭЯ в отдельных антителах имеют большие отличия, чем последовательности, расположенные за пределами этих СЭЯ. Поскольку последовательности СЭЯ являются ответственными за большинство взаимодействий антитело-антиген, то могут быть экспрессированы рекомбинантные антитела, которые имитируют свойства конкретных природных антител, путем конструирования экспрессирующих векторов, включающих в себя последовательности СЭЯ, происходящие от специфических природных антител, присоединенных к каркасным последовательностям другого антитела с другими свойствами (см., например, Я^есЬтаηη, Ь. е! а1. (1998), №11иге 332:323327; Ιοικδ, Ρ. е! а1. (1986), ХаШге 321:522-525; Оиеен С. е! а1. (1989), Ρτοε. ЫаЙ. Асаб. 8ее. И8А 86:1002910033; патент США 5225539, №т!ег и патенты США № 5530101, 5585089, 5693762 и 6180370, Оиееп е! а1.).
В соответствии с этим в другом своем варианте настоящее изобретение относится к выделенному моноклональному антителу или к его антигенсвязывающей части, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, включающую в себя последовательности СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭЯ3, имеющие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30, 8ЕО ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40 и 8ЕО ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50 соответственно, и вариабельную область легкой цепи, включающую в себя последовательности СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭЯ3, имеющие аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕО ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60, 8ЕО ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70 и 8ЕО ГО
- 22 019344
N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80 соответственно. Таким образом, указанные антитела содержат последовательности СОК νΗ и А моноклональных антител 3010, 12А4, 10А5, 5Г8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304, а также они могут содержать различные каркасные последовательности этих антител.
Такие каркасные последовательности могут быть получены из общедоступных баз данных ДНК или известных последовательностей, которые включают последовательности генов антител зародышевой линии. Так, например, последовательности ДНК зародышевой линии, включающие в себя гены вариабельной области человеческой тяжелой и легкой цепей, можно найти в базе данных последовательностей человеческой зародышевой линии АВаке (доступной в Интернете на сайте ^ет^.ттссре.сат.ас.икЛ'Ьаке), а также в публикациях КаЬа!, Е.А., е! а1. (1991), 8ес.|иепсек оГ Ρ^о!е^п8 оГ 1ттипо1о§1са1 [ШегекС ΕίΠΙι ЕбШоп, И.8. Оерайтеп! оГ ^;·ι111ι и Ηιιιηηη ЗеМсек, ΝΙΗ ЕнЬНсаиоп № 91-3242; ТотНпкоп, I. М., е! а1. (1992), Тйе Керейо1ге оГ Ηιιιηηη Оегтйпе νΗ 8ес.|иепсек ЕеуеаЕ аЬои! ΕίΓΐν Сгоирк оГ νΗ 8едтеп!к \νί11ι ЭйГсгсп!Ηуре^νа^^аЬ1е Ьоорк. 1. Мо1. Вю1. 227:776-798; и Сох, ΤΡΕ. е! а1. (1994), А ЭйесЮгу оГ Ηιιιηηη Сегт-1те νΗ 8едтеп!к КеуеаЕ а 81гопд В1ак ίη Шей Икаде. Еиг. 1. 1ттипо1. 24:827836; содержание которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Белковые последовательности антитела сравнивали с последовательностями белков, имеющихся в компилированной базе данных, с применением методов поиска сходства последовательностей, называемых Сарреб ВЬА8Т (А11ксЬи1 е! а1. (1997), М.1с1ею Лабк Кекеагсй 25:3389-3402), которые хорошо известны специалистам. ВЬА8Т представляет собой эвристический алгоритм, в котором при статистически значимом сопоставлении путем выравнивания последовательности антитела с последовательностью базы данных, выравниваемые слова, вероятно, содержат пары сегментов с высокими весовыми коэффициентами (Η8Ρ). Пары сегментов, весовые коэффициенты которых не могут быть улучшены путем удлинения или усечения, называются наилучшими совпадениями. Вкратце, нуклеотидные последовательности в начале последовательности УВА8Е (уЬаке.тгс-сре.сат.асл.1кЛ'Ьаке1/Нй2.рйр) были транслированы, а область между каркасными областями ЕК1-ЕК3, включительно, сохранялась. Последовательности базы данных имеют среднюю длину в 98 остатков. Дубликаты последовательностей, которые имеют точные соответстветствия всей длине белка, были удалены. Поиск белков в ВЬА8Т, проводимый с использованием Ь1айр со стандартными параметрами по умолчанию, за исключением фильтра для последовательностей низкой сложности, который был отключен, и матрицы замен ВЬ08иМ62, выявил 5 наилучших совпадений с получением пар сходных последовательностей. Эти нуклеотидные последовательности транслировали во всех шести рамках считывания, и рамка считывания без стоп-кодонов в сегменте соответствующей последовательности базы данных рассматривалась как последовательность, имеющая, по всей вероятности, наилучшее совпадение. Это, в свою очередь, было подтверждено с помощью программы !Ь1ак!х, входящей в пакет ВЬА8Т. Эта программа позволяет транслировать последовательности антитела во всех шести рамках считывания и сравнивать эти транслированные последовательности с нуклеотидными последовательностями УВА8Е, динамически транслируемыми во всех шести рамках считывания.
Идентичность представляет собой точные соответствия между последовательностью антитела и последовательностью белка в базе данных на протяжении всей длины данной последовательности. Положительные веса (идентичность + соответствие замен) означают лишь идентичности аминокислотных замен, присваиваемых матрицей замен ВЬ08иМ62. Если последовательность антитела соответствует двум последовательностям в базе данных с той же степенью идентичности, то совпадение с наибольшим положительным весом должно рассматриваться как наилучшее совпадение последовательностей.
Предпочтительными каркасными последовательностями, которые могут быть использованы в антителах согласно изобретению, являются последовательности, которые имеют структурное сходство с каркасными последовательностями, используемыми в выбранных антителах согласно изобретению, например, имеет сходство с каркасными последовательностями νΗ 1-18 (8Е0 ΙΌ N0:101), и/или каркасными последовательностями νΗ 1-69 (8Е0 ΙΌ N0:102), и/или каркасными последовательностями νΗ 1-3 (8Е0 ΙΌ N0:103), и/или каркасными последовательностями νΗ 3-9 (8Е0 ΙΌ N0:104), и/или каркасными последовательностями νκ Е6 (8Е0 ΙΌ N0:105), и/или каркасными последовательностями νκ Е15 (8Е0 ΙΌ N0:106), и/или каркасными последовательностями νκ А27 (8Е0 ΙΌ N0:107), и/или каркасными последовательностями νκ Ь18 (8Е0 ΙΌ N0:107), используемым в предпочтительных моноклональных антителах согласно изобретению. Последовательности СЭК1, СЭК2 и СЭК3 νΗ и последовательности СЭК1, СЭК2 и СЭК3 νκ могут быть присоединены к каркасным областям, идентичным последовательностям, обнаруженным в гене иммуноглобулина зародышевой линии, от которого происходит данная каркасная последовательность, либо последовательности СЭК могут быть присоединены к каркасным областям, содержащим одну или несколько мутаций по сравнению с последовательностями зародышевой линии. Так, например, было обнаружено, что в некоторых случаях может оказаться предпочтительным введение мутаций в положения остатков в каркасных областях в целях сохранения или усиления антигенсвязывающей способности антитела (см., например, патенты США 5530101; 5585089; 5693762 и 6180370, Онееп е! а1.).
Модификация вариабельной области другого типа представляет собой мутацию аминокислотных
- 23 019344 остатков в областях СЭКЕ СЭЕ2 и/или СЭЯ3 Ун и/или УК, которую вводят в целях улучшения одного или нескольких связывающих свойств (например, аффинности) представляющего интерес антитела. Сайт-направленный мутагенез или ПЦР-опосредованный мутагенез может быть проведен для введения мутации(й), и их влияние на связывание антитела или другое представляющее интерес функциональное свойство может быть оценено в ίη νίίΓΟ или ίη νίνο анализах, описанных выше и в примерах. Предпочтительными являются консервативные модификации (обсуждаемые выше). Такими мутациями могут быть аминокислотные замены, добавления или делеции, однако предпочтительными являются замены. Кроме того, обычно в область СОЯ вводят не более чем одну, две, три, четыре или пять модификаций остатков.
В соответствии с этим в другом своем варианте настоящее изобретение относится к выделенным моноклональным антителам против ΡΌ-Ы или к их антигенсвязывающим частям, включающим в себя вариабельную область тяжелой цепи, содержащую (а) область СЭЕ1 Ун, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений по сравнению с 8Е0 ΙΌ N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30; (Ь) область СЭЯ2 Ун, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений по сравнению с 8Е0 ΙΌ N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40; (с) область СЭЯ3 Ун, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений по сравнению с 8Е0 ΙΌ N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50; (б) область СЭЕ1 УК, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений по сравнению с 8Е0 ΙΌ N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60; (е) область СЭЕ2 УК, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений по сравнению с 8Е0 ΙΌ N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70; и (ί) область СЭЯ3 УК, включающую в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ΙΌ N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80, или аминокислотную последовательность, имеющую одну, две, три, четыре или пять аминокислотных замен, делеций или добавлений по сравнению с 8ЕО ΙΌ N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80.
Сконструированными антителами согласно изобретению являются антитела, у которых в Ун и/или в УК были сделаны модификации каркасных остатков в целях улучшения свойств данного антитела. Обычно, такие модификации в каркасных областях вводят в целях снижения иммуногенности антитела. Так, например, одним из методов является введение обратной мутации одного или нескольких каркасных остатков в соответствующую последовательность зародышевой линии. Более конкретно, антитело, которое было подвергнуто соматической мутации, может содержать каркасные остатки, отличающиеся от остатков последовательности зародышевой линии, от которой происходит данное антитело. Такие остатки могут быть идентифицированы путем сравнения каркасных последовательностей антитела с последовательностями зародышевой линии, от которых происходит данное антитело. Так, например, как описано ниже, в каркасные области анти-РО-Ы-антител 3010, 12А4, 10А5, 5Б8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1304 был введен ряд аминокислотных замен, а поэтому последовательности этих областей отличаются от последовательностей родительской зародышевой линии. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, соматические мутации могут быть подвергнуты обратной мутации с получением последовательности зародышевой линии, например, посредством сайт-направленного мутагенеза или ПЦР-опосредуемого мутагенеза. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 3010 с последовательностью Ун 1-18 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 11. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 12А4 с последовательностью Ун 1-69 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 12. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 10А5 с последовательностью Ун 1-3 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 13. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 5Б8 с последовательностью Ун 1-69 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 14. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 10Н10 с последовательностью Ун 3-9 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 15. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 1В12 с последовательностью Ун 1-69 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 16. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 7Н1 с последовательностью Ун 1-69 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 17. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 11Е6 с последовательностью Ун 1-69 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 18. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун-области антитела 12В7 с последовательностью Ун 1-69 родительской за
- 24 019344 родышевой линии представлено на фиг. 19. Сопоставление путем выравнивания последовательности Унобласти антитела 1304 с последовательностью Ун-9 родительской зародышевой линии представлено на фиг. 20.
Так, например, в 3010, аминокислотным остатком #79 (в ЕК3) Ун является валин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-18 зародышевой линии является аланин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, соматические мутации могут быть подвергнуты обратной мутации с получением последовательности зародышевой линии, например, посредством сайт-направленного мутагенеза или ПЦРопосредуемого мутагенеза (например, остаток #79 (остаток #13 в ЕК3) в Ун антитела 3010 может быть подвергнут обратной мутации путем замены валина на аланин).
В другом примере, для 12А4, аминокислотным остатком #24 (в ЕК1) Ун является треонин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является аланин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #24 в Ун антитела 12А4 может быть подвергнут обратной мутации путем замены треонина на аланин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 12А4, аминокислотным остатком #27 (в ЕК1) Ун является аспарагиновая кислота, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является глицин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #27 в Ун антитела 12А4 может быть подвергнут обратной мутации путем замены аспарагиновой кислоты на глицин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 12А4, аминокислотным остатком #95 (в ЕК3) Ун является фенилаланин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является тирозин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #95 (остаток #29 в ЕК3) в Ун антитела 12А4 может быть подвергнут обратной мутации путем замены фенилаланина на тирозин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 5Е8, аминокислотным остатком #24 (в ЕК1) является валин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является аланин.
Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #24 в Ун антитела 5Е8 может быть подвергнут обратной мутации путем замены валина на аланин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 5Е8, аминокислотным остатком #28 (в ЕК1) является изолейцин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является треонин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #28 в Ун антитела 5Е8 может быть подвергнут обратной мутации путем замены изолейцина на треонин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 10Н10, аминокислотным остатком #24 (в ЕК1) является валин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 3-9 зародышевой линии является аланин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #24 в Ун антитела 10Н10 может быть подвергнут обратной мутации путем замены валина на аланин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 10Н10, аминокислота может быть введена за аминокислотным остатком #97 (в ЕК3). Такой аминокислотой является валин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, аминокислота, введенная за остатком #97 в Ун антитела 10Н10, может быть подвергнута обратной мутации с удалением валина. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 1В12, аминокислотным остатком #24 (в ЕК1) является треонин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является аланин.
Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #24 в Ун антитела 1В12 может быть подвергнут обратной мутации путем замены треонина на аланин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 1В12, аминокислотным остатком #27 (в ЕК1) является аспарагиновая кислота, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является глицин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #27 в Ун антитела 1В12 может быть подвергнут обратной мутации путем замены аспарагиновой кислоты на глицин. Такие антитела с обратными мутациями также
- 25 019344 входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 1В12, аминокислотным остатком #95 (в ЕК3) является фенилаланин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является тирозин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #95 (остаток #29 в ЕК3) в Ун антитела 1В12 может быть подвергнут обратной мутации путем замены фенилаланина на тирозин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 7Н1, аминокислотным остатком #24 (в ЕК1) является треонин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является аланин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #24 в Ун антитела 7Н1 может быть подвергнут обратной мутации путем замены треонина на аланин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 7Н1, аминокислотным остатком #77 (в ЕК3) является треонин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является серин.
Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #72 (остаток #11 в ЕК3) в Ун антитела 7Н1 может быть подвергнут обратной мутации путем замены треонина на серин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 11Е6, аминокислотным остатком #78 (в ЕК3) является аланин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является треонин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #78 (остаток #12 в ЕК.3) в Ун антитела 11Е6 может быть подвергнут обратной мутации путем замены аланина на треонин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 12В7, аминокислотным остатком #13 (в ЕК1) является глутаминовая кислота, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является лизин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #13 в Ун антитела 12В7 может быть подвергнут обратной мутации путем замены глутаминовой кислоты на лизин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 12В7, аминокислотным остатком #30 (в ЕК1) является аспарагин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является серин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #30 в Ун антитела 12В7 может быть подвергнут обратной мутации путем замены аспарагина на серин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 12В7, аминокислотным остатком #77 (в ЕК3) является аспарагин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является серин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #377 (остаток #11 в ЕК3) в Ун антитела 12В7 может быть подвергнут обратной мутации путем замены аспарагина на серин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 12В7, аминокислотным остатком #82 (в ЕК3) является аспарагиновая кислота, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является глутаминовая кислота. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #82 (остаток #16 в ЕК3) в Ун антитела 12В7 может быть подвергнут обратной мутации путем замены аспарагиновой кислоты на глутаминовую кислоту. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
В другом примере, для 1304, аминокислотным остатком #27 (в ЕК1) является изолейцин, а соответствующим остатком в последовательности Ун 1-69 зародышевой линии является фенилаланин. Для возвращения последовательностям каркасной области конфигураций, которые они имели в исходной зародышевой линии, например, остаток #27 в Ун антитела 1304 может быть подвергнут обратной мутации путем замены изолейцина на фенилаланин. Такие антитела с обратными мутациями также входят в объем настоящего изобретения.
Модификация каркасной области другого типа включает в себя мутацию одного или нескольких остатков в каркасной области или даже в одной или нескольких областях СЭК, вводимую в целях удаления Т-клеточных эпитопов для снижения потенциальной иммуногенности антитела. Этот метод также называется деиммунизацией и подробно описан в публикации заявки на патент США № 2003/0153043, Сагг е! а1.
Помимо модификаций или в качестве альтернативы модификациям, вводимым в каркасные области или в области СЭК, антитела согласно изобретению могут быть сконструированы так, чтобы они имели
- 26 019344 модификации в Ес-области, которые обычно приводят к изменению одного или нескольких функциональных свойств данного антитела, таких как время полужизни в сыворотке, фиксация комплемента, связывание с Ес-рецептором и/или антиген-зависимая клеточная цитотоксичность. Кроме того, антитело согласно изобретению может быть химически модифицировано (например, к такому антителу могут быть присоединены одна или несколько химических групп) или оно может быть модифицировано для изменения уровней его гликозилирования, которое также осуществляют в целях изменения одного или нескольких функциональных свойств антитела. Каждый из этих вариантов изобртения более подробно описан ниже. Остатки в Ес-области пронумерованы в соответствии с Европейской нумерацией по Кэбату.
В одном из вариантов изобретения шарнирную область СН1 модифицируют с изменением числа цистеиновых остатков в этой области, например, для их увеличения или снижения. Этот метод подробно описан в патенте США № 5677425, Вобтег е! а1. Число цистеиновых остатков в шарнирной области СН1 изменяют, например, для облегчения сборки легкой и тяжелой цепей или для повышения или снижения стабильности антитела.
В другом варианте изобретения шарнирную область Ес антитела подвергают мутации для уменьшения биологического времени полужизни данного антитела. Более конкретно, одну или несколько аминокислотных мутаций вводят в область стыка доменов СН2-СН3 шарнирного Ес-фрагмента, для того, чтобы данное антитело обладало нарушенной способностью связываться со стафиллококковым белком А (8рА) по сравнению со способностью к связыванию нативной шарнирной области Ес-фрагмента с 8рА. Этот метод подробно описан в патенте США № 6165745, Аагб е! а1.
В другом варианте изобретения указанное антитело модифицируют в целях увеличения его биологического времени полужизни. Для этого могут быть применены различные методы. Так, например, могут быть введены одна или несколько из нижеследующих мутаций: Т252Б, Т2548, Т256Е, как описано в патенте США № 6277375, Аагб. Альтернативно, для увеличения биологического времени полужизни, указанное антитело может быть модифицировано в области СН1 или СЬ, так, чтобы оно содержало эпитоп связывания с рецептором спасения, происходящий от двух петель домена СН2 в Ес-области 1д6, как описано в патентах США N8. 5869046 и 6121022, ΡΐΌ8ί3 е! а1.
В других вариантах изобретения Ес-область модифицируют путем замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка другим аминокислотным остатком в целях изменения эффекторной(ых) функции(й) антитела. Так, например, одна или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 и 322, могут быть заменены другим аминокислотным остатком так, чтобы данная замена приводила к изменению аффинности данного антитела по отношению к эффекторному лиганду, но с сохранением антигенсвязывающей способности родительского антитела. Эффекторным лигандом, по отношению к которому может быть изменена аффинность антитела, может быть, например, Ес-рецептор или компонент С1 комплемента. Этот метод подробно описан в патентах США № 5624821 и 5648260, А1и!ег е! а1.
В другом примере одна или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков 329, 331 и 322, могут быть заменены другими аминокислотными остатками, так, чтобы данная замена приводила к изменению способности данного антитела связываться с С1с.| и/или к снижению или устранению комплемент-зависимой цитотоксичности (СЭС). Этот метод подробно описан в патенте США Νο. 6194551, 1би8од1е е! а1.
В другом примере один или несколько аминокислотных остатков в положениях аминокислот 231 и 239 модифицируют в целях изменения способности антитела к фиксации комплемента. Этот метод подробно описан в публикации заявки РСТ АО 94/29351, Вобтег е! а1.
В еще одном примере Ес-область модифицируют в целях повышения способности антитела опосредовать антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЭСС) и/или в целях повышения аффинности данного антитела к Есγ-рецептору путем модификации одной или нескольких аминокислот в следующих положениях: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 или 439. Этот метод подробно описан в публикации заявки РСТ АО 00/42072, ΡΐΌ8ΐη. Кроме того, сайты связывания на человеческих 1д61 для Ес'/Ек РсгШЕ ЕсγΚШ и ЕсВи были картированы, и были описаны варианты с улучшенной способностью к связыванию (см. 8Ые1б8, В.Ь. е! а1. (2001), I. Вю1. Сйет. 276:6591-6604). Было показано, что специфические мутации в положениях 256, 290, 298, 333, 334 и 339 приводят к повышению уровня связывания с ЕсγΚШ. Кроме того, было показано, что нижеследующие комбинации мутаций: Т256А/8298А, 8298А/Е333А, 8298А/К224А и 8298А/Е333А/К334А приводят к повышению уровня связывания с ΕογΒΠΙ.
В еще одном варианте изобретения рассматриваются изменения уровня гликозилирования антитела. Так, например, может быть получено негликозилированное антитело (т.е. антитело, не содержащее гликозильных групп). Уровень гликозилирования может быть, например, изменен в целях повышения аффинности данного антитела к антигену. Такие углеводные модификации могут быть осуществлены,
- 27 019344 например, путем введения изменений в один или несколько сайтов гликозилирования в последовательности антитела. Так, например, могут быть введены одна или несколько аминокислотных замен, приводящих к элиминации одного или нескольких сайтов гликозилирования каркасного участка вариабельной области и, тем самым, к удалению гликозильных групп в данном сайте. Такое агликозилирование может приводить к повышению аффинности антитело по отношению к антигену. Этот метод был подробно описан в патентах США № 5714350 и 6350861, Со е! а1.
В некоторых других вариантах изобретения может быть получено антитело, имеющее измененный тип гликозилирования, такое как гипофукозилированное антитело, имеющее пониженное количество фукозильных остатков, или антитело, имеющее большое число групп С1е№1е. расщепляющихся между двумя остатками. Было продемонстрировано, что такое изменение характера гликозилирования будет приводить к повышению ЛОСС-активности антитела. Указанные углеводные модификации могут быть осуществлены, например, путем экспрессии антитела в клетке-хозяине с измененным характером гликозилирования. Клетки с измененным характером гликозилирования описаны в литературе и могут быть использованы в качестве клеток-хозяев, в которых экспрессируются рекомбинантные антитела согласно изобретению и, тем самым, продуцируются антитела с измененным характером гликозилирования. Так, например, в клеточных линиях Μδ704, Μδ705 и Μδ709 отсутствует ген фукозилтрансферазы, РИТ8 (альфа-(1,6)-фукозилтрансферазы), а поэтому антитела, экспрессируемые в клеточных линиях Μδ704, Μδ705 и Μδ709 не содержат фукозу в своих углеводах. РИТ8-/--клеточные линии Μδ704, Μδ705 и Μδ709 были созданы путем направленной дизрупции гена РИТ8 в клетках СИ0/ЭС44 с использованием двух векторов замещения (см. публикацию патента США № 20040110704, Уатаие е! а1. и публикацию Уатаие0Ьиик1 е! а1. (2004), Вю!есйио1. Вюепд. 87:614-22). В качестве другого примера в ЕР 1176195, напа1 е! а1. описана клеточная линия с функционально инактивированным геном РИТ8, который кодирует фукозилтрансферазу, а поэтому антитела, экспрессируемые в такой клеточной линии обнаруживают гипофукозилирование в результате снижения уровня фермента с альфа-1,6-связью или его элиминации. В работе напа1 и др. также описаны клеточные линии, которые обладают низкой ферментативной активностью в отношении присоединения фукозы к №ацетилглюкозамину, связывающемуся с Рс-областью антитела, или не обладают такой ферментативной активностью, например, клеточная линия крысиной миеломы ΥΒ2/0 (АТСС СКИ 1662). В публикации заявки РСТ \У0 03/035835, Ρκδίπ, описан вариант клеточной линии СНО, а именно клетки Ьес 13, которые обладают пониженной способностью присоединять фукозу к Л8п(297)-связанным углеводам, что также приводит к гипофукозилированию антител, экспрессирующихся в данной клетке-хозяине (см. также 8йе1б§, К.Ь. е! а1. (2002), I. Вю1. СБет. 277:26733-26740). В публикации заявки ΡСТ \У0 99/54342, Итапа е! а1. описаны клеточные линии, сконструированные в целях экспрессии гликопротеин-модифицирующих гликозилтрансфераз (например, бета(1,4)-Ыацетилглюкозаминилтрансферазы III (0пТШ)), в результате чего антитела, экспрессируемые в сконструированных клеточных линиях, будут иметь большое число групп 01с№с, расщепляющихся между двумя остатками, что будет приводить к повышению ЛОСС-активности этих антител (см. также Итапа е! а1. (1999), №11. Вю!есй. 17:176-180). Альтернативно, фукозные остатки антитела могут быть отщеплены под действием фермента фукозидазы. Так, например, альфа-Ь-фукозидаза удаляет фукозильные остатки из антител (Тагейто, Л.Ь. е! а1. (1975), ВюсНет. 14:5516-23).
Другой модификацией описанных здесь антител, рассматриваемой в настоящем изобретении, является ПЭГилирование. Антитело может быть ПЭГилировано, например, в целях увеличения биологического времени полужизни антитела (например, в сыворотке). Для ПЭГилирования антител указанное антитело или его фрагмент обычно подвергают реакции с полиэтиленгликолем (ПЭГ), таким как реакционноспособное сложноэфирное или альдегидное производное ПЭГ, в условиях, при которых одна или несколько групп ПЭГ присоединяются к антителу или к его фрагменту. Предпочтительно ПЭГилирование осуществляют посредством реакции ацилирования или реакции алкилирования с реакционноспособной молекулой ПЭГ (или с аналогичным реакционноспособным водорастворимым полимером). Используемый здесь термин полиэтиленгликоль охватывает любые формы ПЭГ, которые были использованы для дериватизации других белков, такие как моно(С1-С10)алкокси- или арилоксиполиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль-малеимид. В некоторых вариантах изобретения ПЭГилируемым антителом является агликозилированное антитело. Методы ПЭГилирования белков известны специалистам и могут быть применены к антителам согласно изобретению. См., например, ЕР0154316, МкЫтига е! а1. и ЕР 0401384, йЫката е! а1.
Методы конструирования антител.
Как обсуждалось выше, анти-Ρ^-^1-антитела, имеющие описанные здесь последовательности Ун и Ук, могут быть использованы для создания новых 34311^0^1-34343123 путем модификации последовательностей Ун и/или Ук или присоединенной(ых) к ним константной(ых) области(ей). Таким образом, в другом аспекте изобретения, структурные особенности анги-Ρ^-^1-антитела согласно изобретению, например, 3010, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или 1304, используются для создания структурно родственных анти-Ρ^-^1-антител, которые сохраняют по меньшей мере одно функциональное свойство антител согласно изобретению, такое как связывание с человеческим ΡΟ-Ш. Так, например, одна или несколько областей СОК антител 3010, 12А4, 10А5, 5Р8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 или
- 28 019344
1304 или их мутантов могут быть объединены рекомбинантными методами с известными каркасными областями и/или с другими СОК с получением дополнительных рекомбинантно сконструированных анти-РИ-Ы-антител согласно изобретению, обсуждаемых выше. Модификациями других типов являются модификации, описанные в предыдущем разделе. Исходным материалом для такого метода конструирования являются одна или несколько из описанных здесь последовательностей νΗ и/или νκ или одна или несколько их СИК-областей. Для создания сконструированного антитела, фактически, необязательно получать (т.е. экспрессировать в виде белка) антитело, имеющее одну или несколько рассматриваемых здесь последовательностей νΗ и/или νκ или одну или несколько их СИК-областей. Точнее, информация, содержащаяся в указанной(ых) последовательности(ях), используется в качестве исходного материала для создания последовательности(ей) второй генерации, происходящей(их) от исходной(ых) последовательности^), с последующим получение последовательности(ей) второй генерации и их экспрессии в виде белка.
В соответствии с этим в другом своем варианте настоящее изобретение относится к способу получения анти-РИ-Ы-антитела, включающему в себя:
(a) создание антитела, имеющего (ί) последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела, включающую в себя последовательность СЭК1. выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30; последовательность СИК2, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40; и/или последовательность СИК3, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50; и/или (и) последовательность вариабельной области легкой цепи антитела, включающую в себя последовательность СГОКЕ выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60, последовательность СИК2, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70, и/или последовательность СГОК3, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80;
(b) модификацию по меньшей мере одного аминокислотного остатка в последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела, и/или в последовательности вариабельной области легкой цепи антитела, в целях создания по меньшей мере одной модифицированной последовательности антитела;
(c) экспрессию указанной модифицированной последовательности антитела в виде белка.
Для получения и экспрессии модифицированной последовательности антитела могут быть применены стандартные методы молекулярной биологии.
Предпочтительным антителом, кодируемым модифицированной(ыми) генныой(ыми) последовательностью(ями) антител, является антитело, которое сохраняет одно, несколько или все функциональные свойства описанных здесь анти-РИ-Ы-антител, где такими функциональными свойствами являются, но не ограничиваются ими:
(ί) связывание с человеческим ΡΌ-Ы с Ко, составляющей 1х 10-7 М или менее;
(ίί) повышение уровня пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
(ш) повышение уровня продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ;
(ίν) повышение уровня секреции 1Ь-2 в анализе РСКЛ;
(ν) стимуляция гуморальных ответов; и/или (νί) блокирование действия регуляторных Т-клеток на эффекторные Т-клетки и/или дендритные клетки.
Функциональные свойства модифицированных антител могут быть оценены с помощью стандартных анализов, известных специалистам и/или описанных в настоящем патенте, таких как анализы, описанные в примерах (например, анализы с применением проточной цитометрии, анализы на связывание).
В некоторых вариантах методов конструирования антител согласно изобретению в полноразмерную последовательность, кодирующую анти-РИ-Ы-антитело, или в ее часть могут быть введены неспецифические или специфические мутации, и полученные модифицированные анти-РИ-Ы-антитела могут быть скринированы на активность связывания и/или другие описанные здесь функциональные свойства. Методы введения мутаций описаны в литературе. Так, например, в публикации заявки РСТ \У0 02/092780, 81юг1, описаны методы создания и скрининга мутированных антител с применением сайтнасыщенного мутагенеза, синтетической сборки путем лигирования или их комбинаций. Альтернативно, в публикации РСТ \У0 03/074679, Ба/аг е! а1., описаны компьютизированные методы скрининга для оптимизации физико-химических свойств антител.
Молекулы нуклеиновых кислот, кодирующие антитела согласно изобретению.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к молекулам нуклеиновой кислоты, кодирующим антитела согласно изобретению. Такие нуклеиновые кислоты могут присутствовать в целых клетках, в клеточных лизатах или в частично очищенной или, по существу, в чистой форме. Нуклеиновая кислота является выделенной или по существу, чистой, если она очищена от других клеточных компонентов или других примесей, например, от других клеточных нуклеиновых кислот или белков, стандартными методами, включая обработку щелочью/ДСН, центрифугирование в градиенте плотности С§С1, колоночную хроматографию, электрофорез на агарозном геле и другие методы, хорошо известные спе
- 29 019344 циалистам. См. Е. АикиЬе1, е! а1., еб. (1987), Сштеп! ЕгоЮ^Е ш Мо1еси1аг Вю1оду, Сгеепе ΡηΜ^Μ^ апб \УПеу Шегкаепсе, №\ν Уогк. Нуклеиновая кислота согласно изобретению может представлять собой, например, ДНК или РНК и может содержать, а может и не содержать, интронные последовательности. В предпочтительном варианте изобретения нуклеиновой кислотой является молекула кДНК.
Нуклеиновые кислоты согласно изобретению могут быть получены стандартными методами молекулярной биологии. Для антител, экспрессируемых гибридомами (например, гибридомами, полученными от трансгенных мышей, несущих гены человеческого иммуноглобулина, как подробно описано ниже), кДНК, кодирующие легкую и тяжелую цепи антитела, продуцируемого гибридомами, могут быть получены стандартными методами ПЦР-амплификации или клонирования кДНК. Для антител, полученных из библиотеки генов иммуноглобулина (например, с применением методов фагового представления), нуклеиновая кислота, кодирующая указанное антитело, может быть выделена из этой библиотеки.
Предпочтительными молекулами нуклеиновой кислоты согласно изобретению являются молекулы, кодирующие последовательности УН и УЪ моноклональных антител 3С10, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 13С4. Последовательности ДНК, кодирующие последовательности УН антител 3С10, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 13С4, представлены в 8ЕО ΙΌ ^:81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 и 90 соответственно. Последовательности ДНК, кодирующие последовательности УЪ антител 3С10, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 13С4, представлены в 8ЕО ΙΌ ^:91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и 100 соответственно.
После получения фрагментов ДНК, кодирующих сегменты УН и УЪ, эти фрагменты ДНК могут быть затем модифицированы стандартными методами рекомбинантных ДНК, например, для конверсии генов вариабельной области в гены, кодирующие цепь полноразмерного антитела, в гены ЕаЬ-фрагмента или в ген ксЕу. При этих манипуляциях УЪ- или УН-кодирующий ДНК-фрагмент функционально присоединяют к другому ДНК-фрагменту, кодирующему другой белок, такой как константная область антитела или гибкий линкер. Термин функционально присоединенный, используемый в данном контексте, означает, что два ДНК-фрагмента присоединены друг к другу так, что аминокислотные последовательности кодируются этими двумя ДНК-фрагментами с сохранением рамки считывания.
Выделенная ДНК, кодирующая область УН, может быть трансформирована в ген, кодирующий полноразмерную тяжелую цепь, путем функционального присоединения УН-кодирующей ДНК к другой молекуле ДНК, кодирующей константные области тяжелой цепи (СН1, СН2 и СН3). Последовательности генов константной области человеческой тяжелой цепи известны специалистам (см., например, КаЬа!, Е.А., е1 а1. (1991), 8ес.|иепсек оГ ΡΐΌ^ίπκ оГ [ттипо1оДса1 [Шегек!- ΕίΠΗ Ебйюп, И.8. Оерайтеп! оГ Неайй апб Нитап 8егу1сек, МН ΡиЬ1^сайои № 91-3242), а ДНК-фрагменты, включающие в себя эти области, могут быть получены стандартным методом ПЦР-амплификации. Константной областью тяжелой цепи могут быть константные области ГдС1, Ι^2, Ι^3, Ι^4, ^А, ^Е, ^М или Ι§ϋ, а наиболее предпочтительно, константная область Ι^1 или Ι^4. Для гена ЕаЬ-фрагмента тяжелой цепи, УН-кодирующая ДНК может быть функционально присоединена к другой молекуле ДНК, кодирующей только константную область СН1 тяжелой цепи.
Выделенная ДНК, кодирующая область УЪ, может быть превращена в ген полноразмерной легкой цепи (а также в ген легкой цепи ЕаЬ) путем функционального присоединения УЪ-кодирующей ДНК к другой молекуле ДНК, кодирующей константную область легкой цепи, СЪ. Последовательности генов человеческой константной области легкой цепи известны специалистам (см., например, КаЬа!, Е.А., е! а1. (1991), 8ес.|иепсек оГ ЕгсИетк оГ Iттипо1од^са1 Iп!е^ек!, ΕίΠΗ Ебйюп, ϋ.δ. Перайтеп! оГ Неа1!й апб Нитап 8егу1сек, МН ΡиЬ1^сайоп №. 91-3242), а ДНК-фрагменты, включающие в себя эти области, могут быть получены стандартным методом ПЦР-амплификации. Константной областью легкой цепи может быть константная область каппа или лямбда, а наиболее предпочтительно, константная область каппа.
Для создания гена ксЕу, УН- и УЪ-кодирующие ДНК-фрагменты функционально присоединяют к другому фрагменту, кодирующему гибкий линкер, например кодирующему аминокислотную последовательность (С^-ЗеЩ, так, чтобы последовательности УН и УЪ могли экспрессироваться в виде единого одноцепочечного белка, причем указанные области УЪ и УН присоединены друг к другу посредством гибкого линкера (см., например, В1гб е! а1. (1988), 8аепсе 242:423-426; Ник!оп е! а1. (1988), Егос. №И. Асаб. 8οΐ. И8А 85:5879-5883; МсСаГГейу е! а1. (1990), №!ите 348:552-554).
Продуцирование моноклональных антител согласно изобретению.
Моноклональные антитела (тАЬ) согласно изобретению могут быть продуцированы различными методами, включая стандартную технологию получения моноклональных антител, например стандартный метод гибридизации соматических клеток, описанный КоЫет и М11к!ет (1975), Мйиге 256:495. Хотя процедуры гибридизации соматических клеток являются предпочтительными, однако, в принципе, могут быть применены и другие методы продуцирования моноклональных антител, например, вирусная или онкогенная трансформация В-лимфоцитов.
Предпочтительным животным, которое может быть использовано для получения гибридом, является мышь. Продуцирование гибридомы у мыши является хорошо разработанной процедурой. Протоколы иммунизации и методы выделения иммунизованных спленоцитов для слияния известны специалистам. Партнеры по слиянию клеток (например, мышиных миеломных клеток) и процедуры такого слияния
- 30 019344 также известны специалистам.
Химерные или гуманизованные антитела согласно изобретению могут быть получены на основе последовательности мышиного моноклонального антитела, полученного, как описано выше. ДНК, кодирующая иммуноглобулины тяжелой и легкой цепей, может быть выделена из представляющей интерес мышиной гибридомы и сконструирована стандартными методами молекулярной биологии так, чтобы она содержала не-мышиные (например, человеческие) последовательности иммуноглобулина. Так, например, для создания химерного антитела, мышиные вариабельные области могут быть присоединены к человеческим константным областям методами, известными специалистам (см., например, патент США №. 4816567, СаЬШу е1 а1.). Для создания гуманизованного антитела мышиные области СЭК могут быть встроены в человеческую каркасную область методами, известными специалистам (см., например, патент США №. 52255З9, \\'пПег и патенты США №. 55З0101; 5585089; 569З762 и 6180З70, Сиееп е1 а1.).
В предпочтительном варианте изобретения антителами согласно изобретению являются человеческие моноклональные антитела. Такие человеческие моноклональные антитела против ΡΌ-Ы могут быть генерированы у трансгенных или трансхромосомных мышей, несущих части не мышиной, а человеческой иммунной системы. Такими трансгенными и трансхромосомными мышами являются мыши, называемые здесь мышами ниМАЬ и мышами КМ™ соответственно, а в целом, называемые мышами с человеческим 1д.
Мышь ниМАЬ® (Мебагех, 1пс.) имеет минилокус гена человеческого иммуноглобулина, кодирующий не-реаранжированные последовательности иммуноглобулина человеческой тяжелой цепи (μ и γ) и легкой цепи к, а также специфические мутации, инактивирующие эндогенные локусы цепи μ и κ (см., например, ЬопЬегд, е1 а1. (1994), №1иге З68(6474): 856-859). В соответствии с этим у данных мышей наблюдался пониженный уровень экспрессии мышиных 1дМ или к, и в ответ на иммунизацию, введенные трансгены человеческой тяжелой и легкой цепей подвергались переключению класса и соматической мутации с продуцированием высокоаффинного человеческого моноклонального антитела 1дСк (ЬопЬегд, N. е1 а1. (1994), см. выше; ЬопЬегд, N. (1994), напбЬоок оГ Ехрептеп1а1 Ρйа^тасо1оду 11З:49-101; ЬопЬегд, N. апб Иикхаг. Ό. (1995), 1п1егп. Кеу. 1ттипо1. 1З: 65-9З и нагбтд, Е. апб ЬопЬегд, N. (1995), Апп. КУ. Асаб. 8с1. 764:5З6-546). Получение и использование мышей ниМаЬ и геномные модификации, имеющиеся у таких мышей, подробно описаны в публикациях Тау1ог, Ь. е1 а1. (1992), №с1ею Ас1бк Кекеагсй 20:6287-6295; Сйеп. I. е1 а1. (199З), 1п1егпайопа1 1ттипо1оду 5: 647-656; ТиаШоп е1 а1. (199З), Ργόο. №11. Асаб. 8сг И8А 90:З720-З724; СЬм е1 а1. (199З), №1иге Сепейск 4: 117-12З; Сйеп. I. е1 а1. (199З), ЕМВ0 I. 12:821-8З0; ТиаШоп е1 а1. (1994), I. 1ттипо1. 152:2912-2920; Тау1ог, Ь. е1 а1. (1994), 1п1егпаБопа1 1ттипо1оду 6: 579-591; и Е|к11\\11б. Ό. е1 а1. (1996), №1иге В1о1ес11по1оду 14:845-851, содержание которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки. См., также патенты США № 5545806; 5569825; 5625126; 56ЗЗ425; 5789650; 5877З97; 5661016; 5814З18; 5874299 и 5770429, выданные ЬопЬегд и Кау; патент США № 5545807, 8игаш е1 а1.; публикацию заявок РСТ № ¥0 92/0З918, ¥0 9З/12227, ¥0 94/25585, ¥0 97/1З852, ¥0 98/24884 и ¥0 99/45962, поданных ЬопЬегд и Кау; и публикацию заявки РСТ №. ¥0 01/14424, Когтап е1 а1.
В другом варианте изобретения человеческие антитела согласно изобретению могут быть продуцированы у мышей, имеющих последовательности человеческого иммуноглобулина в трансгенах и б трансхромосомах, например, у таких мышей, которые имеют трансген человеческой тяжелой цепи и трансхромосому человеческой легкой цепи. Такие мыши, называемые здесь мышами КМ™, подробно описаны в публикации заявки РСТ ¥0 02/4З478, 1к1нба е1 а1.
Кроме того, альтернативные системы трансгенных животных, экспрессирующие гены человеческого иммуноглобулина, известны специалистам и могут быть использованы для продуцирования анти-ΡΌЬ1-антител согласно изобретению. Так, например, может быть использована альтернативная трансгенная система, называемая Хепотоике (АЬдешх, 1пс.); и такие мыши описаны, например, в патентах США № 59З9598; 6075181; 6114598; 6150584 и 616296З, Кисйег1арай е1 а1.
Более того, альтернативные системы трансхромосомных животных, экспрессирующие гены человеческого иммуноглобулина, известны специалистам и могут быть использованы для продуцирования ан34^0^1-34343/23 согласно изобретению. Так, например, могут быть использованы мыши, несущие трансхромосому человеческой тяжелой цепи и трансхромосому человеческой легкой цепи, и называемые мышами ТС; и такие мышы описаны в публикации Топн/ика е1 а1. (2000), Ριό^ №11. Асаб. 8ск И8А 97:722-727. Кроме того, для продуцирования анти-Ρ^-^1-антитела согласно изобретению могут быть использованы коровы, несущие трансхромосомы человеческой тяжелой и легкой цепей, которые описаны в литературе (КигоЬга е1 а1. (2002), №1иге Вю1ескпо1оду 20:889-894).
Человеческие моноклональные антитела согласно изобретению могут быть также получены с применением методов фагового представления для скрининга библиотек генов человеческого иммуноглобулина. Такие методы фагового представления для выделения человеческих антител известны специалистам. См., например, патенты США №. 522З409; 540З484 и 5571698, Ьабпег е1 а1.; патенты США № 5427908 и 5580717, Оо\\ог е1 а1.; патенты США № 5969108 и 6172197, МсСаГГсйу е1 а1.; и патенты США № 588579З; 6521404; 65447З1; 6555З1З; 6582915 и 659З081, СгЖШк е1 а1.
- З1 019344
Человеческие моноклональные антитела согласно изобретению могут быть также получены у мышей 8С1Б, которым были введены человеческие иммунные клетки, реконструированные так, чтобы у этих мышей, после иммунизации, вырабатывалось человеческое антитело. Такие мыши описаны, например, в патентах США № 5476996 и 5698767, ΧνίΙδοη е! а1.
Иммунизация мышей, вырабатывающих человеческий 1д.
Если для продуцирования человеческих антител согласно изобретению используются мыши, вырабатывающие человеческий 1д то такие мыши могут быть иммунизованы очищенным антигеном РБ-Б1 или препаратом, обогащенным этим антигеном, и/или рекомбинантным РБ-Б1 или гибридным белком РБ-Б1, описанными в публикации ЬопЬетд, N. е! а1. (1994), №11иге 368(6474): 856-859; ΡίδΚ^ίΙά, Б. е! а1. (1996), №11иге Вю!есйпо1оду 14: 845-851; и в публикациях заявок РСТ \У0 98/24884 и \У0 01/14424. Предпочтительно, чтобы после первой иинфузии, мыши имели возраст 6-16 недель. Так, например, для внутрибрюшинной иммунизации мышей, вырабатывающих человеческий 1д, может быть использован очищенный или рекомбинантный препарат (5-50 мкг) антигена РБ-Ь1.
Подробное описание процедур получения полностью человеческих моноклональных антител против РБ-Б1 приводится ниже в примере 1. Совокупные результаты экспериментов с различными антигенами показали, что у трансгенных мышей при проведении первичной внутрибрюшинной иммунизации (ί.ρ.) антигеном в полном адъюванте Фрейнда, а затем ί.ρ. иммунизации раз в две недели (всего 6 иммунизации) антигеном в неполном адъюванте Фрейнда наблюдалось вырабатывание ответа. Однако было также обнаружено, что, кроме адъюванта Фрейнда, эффективными являются и другие адъюванты. Кроме того, было обнаружено, что в отсутствии адъюванта целые клетки являются в высокой степени иммуногенными. Мониторинг иммунного ответа может быть проведен во время проведения всей процедуры иммунизации пробами плазмы крови, полученными из ретроорбитальной области. Эта плазма может быть скринирована с помощью ЕЬ18Л (как описано ниже), и мыши, имеющие достаточно высокие титры человеческого иммуноглобулина против РБ-Ь1, могут быть затем использованы для слияния клеток. Мышам может быть повторно введен антиген путем внутривенной инъекции за 3 дня до умерщвления и взятия селезенки. При этом предполагается, что для каждой иммунизации могут потребоваться 2-3 процедуры слияния клеток. Обычно 6-24 мышей иммунизируют каждым антигеном. В основном, используют штаммы НСо7 и Нсо12. Кроме того, оба трансгена НСо7 и НСо12 могут быть переданы вместе одной мыши, имеющей два различных трансгена человеческой тяжелой цепи (НСо7/НСо12). Альтернативно или дополнительно, могут быть использованы мыши штамма КМ™, описанные в примере 1.
Генерирование гибридом, продуцирующих человеческие моноклональные антитела согласно изобретению.
Для генерирования гибридом, продуцирующих человеческие моноклональные антитела согласно изобретению, спленоциты и/или клетки лимфоузлов, взятые от иммунизованных мышей, могут быть выделены и подвергнуты слиянию с иммортализованной клеточной линией, такой как клеточная линия мышиной миеломы. Полученные гибридомы могут быть скринированы на продуцирование антигенспецифических антител. Так, например, моноклеточные суспензии лимфоцитов селезенки, взятых от иммунизованных мышей, могут быть подвергнуты слиянию с 1/6 от числа несекретирующих клеток мышиной миеломы РЗХ63-Лд8.653 (АТСС, СЕЬ 1580), связанных с 50% ПЭГ. Клетки высевали в количестве приблизительно 2х105 в плоскодонные микротитрационные планшеты, а затем инкубировали в течение двух недель в селективной среде, содержащей 20% эмбриональной клональной сыворотки, 18% кондиционированной среды 635, 5% 0гщеп ВСЕХ), 4 мМ Ь-глутамина, 1 мМ пирувата натрия, 5 мМ НЕРЕ8, 0,055 мМ 2-меркаптоэтанола, 50 ед./мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина, 50 мг/мл гентамицина и IX НАТ (81дта; среду НАТ добавляли через 24 ч после слияния). Примерно через две недели клетки могут быть культивированы в среде, где среда НАТ была заменена средой НТ. Затем отдельные лунки могут быть скринированы с помощью ЕЫ8А на человеческие моноклональные антитела 1дМ и 1дС. После интенсивного роста гибридомы, обычно через 10-14 дней, проводят мониторинг среды. Антителосекретирующие гибридомы могут быть засеяны повторно и снова скринированы, и при получении положительного результата на человеческий 1дС, моноклональные антитела могут быть субклонированы по меньшей мере два раза, путем лимитирующего разведения. Затем стабильные субклоны могут быть культивированы ίη νί!το в целях генерирования небольших количеств антитела в среде для культивирования тканей в целях их характеризации.
Для очистки человеческих моноклональных антител отобранные гибридомы могут быть культивированы в двухлитровых центрифужных колбах, предназначенных для очистки моноклональных антител. Супернатанты могут быть отфильтрованы и концентрированы, а затем подвергнуты аффинной хроматографии на белке А-сефарозе (Рйатташа, Р18са1а^ау, N.1.). Для гарантии нужной чистоты элюированный 1дС может быть оценен с помощью гель-электрофореза и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Буферный раствор может быть заменен на РВ8, и концентрация может быть определена по 0Б280 с использованием коэффициэнта экстинкции 1,43. Моноклональные антитела могут быть разделены на аликвоты и положены на хранение при -80°С.
- 32 019344
Генерирование трансфектом, продуцирующих моноклональные антитела согласно изобретению.
Антитела согласно изобретению могут быть также продуцированы в трансфектоме клеток-хозяев с применением комбинированных методов рекомбинантных ДНК и трансфекции генов, хорошо известных специалистам (например, Моггкоп, 8. (1985), 8аепсе 229: 1202).
Так, например, для экспрессии антител или их фрагментов, ДНК, кодирующие неполные или полноразмерные легкие и тяжелые цепи, могут быть получены стандартными методами молекулярной биологии (например, посредством ПЦР-амплификации или клонирования кДНК с использованием гибридомы, экспрессирующей представляющее интерес антитело), и эти ДНК могут быть встроены в экспрессирующие векторы так, чтобы такие гены были функционально присоединены к последовательностям регуляции транскрипции и трансляции. В этом контексте термин функционально присоединенный означает, что ген антитела лигируют в вектор так, чтобы указанные последовательности регуляции транскрипции и трансляции в данном векторе выполняли присущую им функцию регуляции транскрипции и трансляции гена антитела. Экспрессирующий вектор и последовательности регуляции экспрессии выбирают так, чтобы они были совместимы с клеткой-хозяином, используемой для такой экспрессии. Ген легкой цепи антитела и ген тяжелой цепи антитела могут быть встроены в отдельные векторы, или, чаще всего, оба гена встраивают в один и тот же экспрессирующий вектор. Гены антитела встраивают в экспрессирующий вектор стандартными методами (например, путем лигирования комплементарных рестрикционных сайтов в генные фрагменты антитела и вектор, или путем лигирования по тупым концам, если такие рестрикционные сайты отсутствуют). Описанные здесь вариабельные области легкой и тяжелой цепей антител могут быть использованы для создания полноразмерных генов антител, кодирующих антитело любого изотипа, путем их встраивания в экспрессирующие векторы, уже кодирующие константные области тяжелой и легкой цепей антитела нужного изотипа так, чтобы сегмент Ун был функционально присоединен к сегменту(ам) Сн в данном векторе, и сегмент Ук был функционально присоединен к сегменту С|, в данном векторе. Дополнительно или альтернативно, рекомбинантный экспрессирующий вектор может кодировать сигнальный пептид, облегчающий секрецию цепи антитела из клеткихозяина. Указанный ген цепи антитела может быть клонирован в вектор так, чтобы сигнальный пептил был присоединен к аминоконцу гена цепи антитела с сохранением рамки считывания. Таким сигнальным пептидом может быть сигнальный пептид иммуноглобулина или гетерологичный сигнальный пептид (т.е. сигнальный пептид, происходящий от белка, не являющегося иммуноглобулином).
Рекомбинантные экспрессирующие векторы согласно изобретению, помимо генов цепи антител, несут регуляторные последовательности, которые регулируют экспрессию генов цепи антител в клеткехозяине. Термин регуляторная последовательность включает в себя промоторы, энхансеры и другие элементы регуляции экспрессии (например, сигналы полиаденилирования), регулирующие транскрипцию или трансляцию генов цепей антител. Такие регуляторные последовательности описаны, например, в публикации Соеббе1 (Сепе Ехргекыоп Тес1то1оду. Мейобк ίη Епхугао1оду 185, Асабешк ΡΐΌ55, 8ап Э1едо, СА (1990)). Следует отметить, что конструирование экспрессирующего вектора, включая отбор регуляторных последовательностей, может зависеть от таких факторов, как выбор трансформируемой клетки-хозяина, уровень экспрессии нужного белка и т.п. Предпочтительными регуляторными последовательностями, регулирующими экспрессию в клетках-хозяевах млекопитающих, являются вирусные элементы, которые обеспечивают высокие уровни экспрессии белка в клетках млекопитающих, такие как промоторы и/или энхансеры, происходящие от цитомегаловируса (СМУ), обезьяньего вируса 40 (8У40), аденовируса (например, главный поздний промотор аденовируса (АбМЕ-Ρ) и полиомавируса. Альтернативно, могут быть использованы не-вирусные регуляторные последовательности, такие как промотор убихитина или промотор β-глобина. Кроме того, могут быть использованы регуляторные элементы, состоящие из последовательностей, происходящих от различных источников, такие как промоторная система 8Ка, содержащая последовательности раннего промотора 8У40 и длинного концевого повтора вируса Т-клеточного человеческого лейкоза типа 1 (ТакеЬе, Υ. е! а1. (1988), Мо1. Се11. Вю1. 8:4бб-472).
Помимо генов цепей антител и регуляторных последовательностей, рекомбинантные экспрессирующие векторы согласно изобретению могут содержать дополнительные последовательности, такие как последовательности, регулирующие репликацию вектора в клетках-хозяевах (например, ориджины репликации) и селективные маркерные гены. Селективный маркерный ген облегчает отбор клеток-хозяев, в которые был введен данный вектор (см., например, патенты США №. 439921б, 4б34бб5 и 5179017, выданные Ахе1 е! а1.). Так, например, обычно, селективный маркерный ген сообщает клеткам-хозяевам, в которые был введен данный вектор, резистентность к лекарственным средствам, таким как, С418, гигромицин или метотрексат. Предпочтительными селективными маркерными генами являются ген дегидрофолат-редуктазы (ЭНТК) (вводимый в бЫг--клетки-хозяева при отборе/амплификации с использованием метотрексата) и ген пео (для отбора на резистентность к С418).
Для экспрессии легкой и тяжелой цепей, экспрессирующий(е) вектор(ы), кодирующий(е) тяжелую и легкую цепи, переносят в клетку-хозяина стандартными методами. Термин трансфекция в его различных формах включает в себя методы широкого ряда, обычно используемые для введения экзогенной ДНК в прокариотические или эукариотические клетки-хозяева, например, электропорацию, преципита
- 33 019344 цию фосфатом кальция, трансфекцию, опосредуемую ОЕЛЕ-декстраном и т.п. Хотя теоретически, антитела согласно изобретению могут быть экспрессированы в любых прокариотических или эукариотических клетках-хозяевах, однако, предпочтительными являются эукариотические клетки, а более предпочтительно, клетки-хозяева млекопитающих, поскольку такие эукариотические клетки, в частности, клетки млекопитающих являются более подходящими для правильной сборки и секреции иммунологически активного антитела, чем прокариотические клетки. Сообщалось, что экспрессия генов антитела в прокариотических клетках оказалась неэффективной для продуцирования высоких уровней активного антитела (Возз, М.А. и Аооб, С.К. (1985), 1ттипо1оду Тобау 6:12-13).
Предпочтительными клетками-хозяевами млекопитающих, подходящих для экспрессии рекомбинантных антител, являются клетки яичника китайского хомячка (клетки СНО) (включая бЫг--клетки СНО, описанные в публикации Иг1аиЪ & Сйазт (1980), Ргос. №!1. Асаб. Бск ИБА 77:4216-4220, и используемые с ΌΗΕΚ-селективным маркером, например, как описано в публикации К. 1. КаиТтап и Р. А. Бкагр (1982), Мо1. В1о1. 755:601-621), клетки миеломы Ж0, клетки С0Б и клетки БР2. В частности, для использования с миеломными клетками N50 туе1ота се11з, другой предпочтительной экспрессионной системой является экспрессионная система гена 6Б, описанная в А0 87/04462, А0 89/01036 и ЕР 338841. Если рекомбинантные экспрессирующие векторы введены в клетки-хозяева млекопитающих, то антитела продуцируют путем культивирования указанных клеток-хозяев в течение периода времени, достаточного для осуществления экспрессии антитела в указанных клетках-хозяевах, а более предпочтительно, для секреции указанного антитела в культуральную среду, в которой были культивированы эти клеткихозяева. Антитела могут быть выделены из культуральной среды стандартными методами очистки белков.
Характеризация связывания антител с антигеном.
Антитела согласно изобретению могут быть протестированы на связывание с РЭ-Ь1. например, с помощью стандартного анализа ЕБ1БА. Вкратце микротитрационные планшеты покрывают очищенными РЭ-Ь1 в концентрации 0,25 мкг/мл в РВБ, а затем блокируют 5% альбумином бычьей сыворотки в РВБ. В каждую лунку добавляют разведения антитела (например, разведения плазмы, взятой от РЭ-Ь1иммунизованных мышей) и инкубируют в течение 1-2 ч при 37°С. Планшеты промывают РВБ/твином, а затем инкубируют со вторым антителом (например, для человеческих антител, козьим поликлональным антителом против Ес человеческого 1дб), конъюгированного со щелочной фосфатазой, в течение 1 ч при 37°С. После промывки в планшеты добавляют субстрат рИРР (1 мг/мл) для проявления окраски и анализируют при 0Ό405-650. При этом для проведения слияния клеток предпочтительно использовать мышь, у которой вырабатывались наибольшие титры антител.
Для скрининга гибридом, которые обнаруживали положительную реактивность с иммуногеном РЭЬ1, можно также использовать анализ ЕБ1БА. Гибридомы, которые связываются с РЭ-Б1 с высокой авидностью, субклонируют, а затем охарактеризовывают. Один клон для каждой гибридомы, который сохраняет реактивность родительских клеток (на что указывает ЕЬ1БА), может быть выбран для создания клеточного банка в 5-10 сосудах, которые помещают на хранение при -140°С и используют для очистки антител.
Для очистки человеческих моноклональных антител отобранные гибридомы могут быть культивированы в двухлитровых центрифужных колбах, предназначенных для очистки моноклональных антител. Супернатанты могут быть подвергнуты фильтрации и концентрированию, а затем аффинной хроматографии на белке А-сефарозе (Рйагташа, Р1зса!атеау, N1.). Для гарантии нужной чистоты элюированный 1дб может быть оценен с помощью гель-электрофореза и высокоэффективной жидкостной хроматографии. Буферный раствор может быть заменен на РВБ, и концентрация может быть определена по 0Ό280 с использованием коэффициента экстинкции 1,43. Моноклональные антитела могут быть разделены на аликвоты и положены на хранение при -80°С.
Для того чтобы определить, связываются ли выбранные моноклональные анти-РЭ-Ы-антитела с уникальными эпитопами, каждое антитело может быть биотинилировано с использованием коммерчески доступных реагентов (Р1егсе, КоскТогб, 1Ь). Исследования на конкурентное связывание с использованием немеченных моноклональных антител и биотинилированных моноклональных антител могут быть проведены с использованием РП-Ы-сенсибилизированных БОБА-планшетов, описанных выше. Связывание биотинилированного тАЪ может быть детектировано с использованием стрептавидина-щелочной фосфатазы в качестве зонда.
Для определения изотипа очищенных антител, ЕЬ1БА-анализы на изотип антитела могут быть проведены с использованием реагентов, специфичных к антителам конкретного изотипа. Так, например, для определения изотипа человеческого моноклонального антитела лунки микротитрационных планшетов покрывают 1 мкг/мл антитела против человеческого иммуноглобулина и оставляют на ночь при 4°С. После блокирования 1%-ным ВБА, планшеты подвергают реакции с 1 мкг/мл или менее тестируемых моноклональных антител или очищенных антител контрольного изотипа, при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Затем лунки могут быть подвергнуты реакции с антителами-зондами, специфичными к человеческому 1д61 или к человеческому 1дМ и конъюгированными с щелочной фосфатазой. Планшеты проявляют и анализируют, как описано выше.
- 34 019344
Человеческие 1д6 против ΡΌ-Ы могут быть затем протестированы на реактивность с антигеном ΡΌ-Ы с помощью вестерн-блот-анализа. Вкратце, ΡΌ-Ы может быть получен и подвергнут электрофорезу в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия. После электрофореза выделенные антигены переносят на нитроцеллюлозные мембраны, блокируют 10% фетальной телячьей сывороткой и зондируют тестируемыми моноклональными антителами. Связывание с человеческим 1д6 может быть детектировано с использованием антитела против человеческого 1д6, конъюгированного со щелочной фосфатазой, и таблеток субстрата ВСР^ВТ для проявления окраски (81дта Сйет. Со., 8!. Γοιιίδ, Μο.).
Физические свойства антител.
Анти-Ρ^-^1-антитела согласно изобретению могут быть также охарактеризованы на различные физические свойства. Различные классы антител могут быть идентифицированы и/или определены исходя из их физических свойств с помощью различных анализов.
В некоторых вариантах изобретения антитела согласно изобретению могут содержать один или несколько сайтов гликозилирования в вариабельной области легкой или тяжелой цепи. Присутствие одного или нескольких сайтов гликозилирования в вариабельной области может приводить к повышению иммуногенности антитела или к изменению рК антитела, обусловленному изменением уровня связывания с антигеном (МагкйаН е! а1. (1972), Аппи. Кеу. Вюсйет. 41:673-702; 6а1а Р.А. и Μοττίκοη 8.Ь. (2004), 1. 1т172:5489-94; АаШск е! а1. (1988), 1. Ехр. Мей. 168:1099-109; δρίτο К.6. (2002), Ο1γςοΜο1ο§γ 12:43К-56К; кагекК е! а1. (1985), ЫаШге 316:452-7: М1тига е! а1. (2000), Μο1. Iттиηο1. 37:697-706). Известно, что гликозилирование происходит в мотивах, содержащих последовательность И-Х-8/Т. Гликозилирование вариабельной области может быть протестировано с помощью анализа ΟΓόοΝοΙ, где тестируемое антитело расщепляют с получением РаЬ-фрагмента, а затем тестируют на гликозилирование с помощью анализа, в котором определяют уровень окисления периодатом и образования шиффовых оснований. Альтернативно, гликозилирование вариабельной области может быть протестировано посредством хроматографии Июпех с применением рассеяния света (Пюпех-ЬС), где сахариды РаЬ расщепляют с получением моносахаридов и анализируют на содержание отдельных сахаридов. В некоторых случаях предпочтительно, чтобы анти-Ρ^-^1-антитело не содержало сайтов гликозилирования в вариабельной области. Это может быть достигнуто либо путем отбора антител, не содержащих мотива гликозилирования в вариабельной области, либо путем мутации остатков в мотиве гликозилирования с применением стандартных методов, хорошо известных специалистам.
В предпочтительном варианте изобретения антитела согласно изобретению не содержат сайтов изомеризации аспарагина. Деамидирование или эффект продуцирования изоаспарагиновой кислоты могут наблюдаться в последовательностях N-6 или Ό-6 соответственно. Деамидирование или эффект продуцирования изоаспарагиновой кислоты приводит к образованию изоаспарагиновой кислоты, что снижает стабильность антитела в результате создания петлевой структуры, но не в главной цепи, а со стороны боковой цепи карбоксиконца. Образование изоаспарагиновой кислоты может быть определено с помощью количественного анализа изомеров, в котором, для обнаружения изоаспарагиновой кислоты, используется обращенно-фазовая ВЭЖХ.
Каждое антитело имеет уникальную изоэлектрическую точку (р1), но обычно, антитело имеет р1 в интервале рН 6-9,5. р1 для антитела 1д61 обычно составляет в пределах рН 7-9,5, а р1 для антитела 1д64 обычно составляет в пределах рН 6-8. Антитела могут иметь р1, выходящую за пределы указанного интервала. Хотя влияние этих эффектов, по существу, неизвестно, однако, существует мнение, что антитела со значением р1, выходящим за пределы нормальных интервалов, могут иметь некоторый уровень развертывания и нестабильность в условиях ш νίνο. Изоэлектрическая точка может быть определена путем проведения анализа методом каппилярного изоэлектрического фокусирования, в котором создается градиент рН, а для большей точности может быть использовано лазерное фокусирование (1айш е! а1. (2002), Е1есί^ορйο^е8^8 23:1605-11; Ма е! а1. (2001), СйготаЮдгарЫа 53:875-89; нип! е! а1. (1998), 1. СйготаЮщ А 800:355-67). В некоторых случаях предпочтительно получить анти-Ρ^-^1-антитело, имеющее значение р1 в нормальном интервале. Это может быть достигнуто либо путем отбора антител с р1 в нормальном интервале, либо путем мутирования заряженных поверхностных остатков с применением стандартных методов, хорошо известных специалистам.
Каждое антитело имеет температуру плавления, которая является показателем его термостабильности (КгЫтатигФу К. & Мапйпд М.С. (2002), Сигг. Ρ1ι;·ιηη. Βίο%Οιπο1. 3:361-71). Чем выше термостабильность антитела, тем выше его общая стабильность ш νίνο. Температура плавления антитела может быть измерена стандартными методами, такими как дифференциальная сканирующая калориметрия (Сйеп е! а1. (2003), Ρίκ-ιπη. Кек. 20:1952-60; ΟΠίτ^^ е! а1. (1999), Iттиηο1. Ье!!. 68:47-52). ТМ1 означает температуру начального развертывания антитела. ТМ2 означает температуру полного развертывания антитела. Обычно, ТМ1 антитела согласно изобретению предпочтительно составляет 60°С, более предпочтительно превышает 60°С, а еще более предпочтительно превышает 70°С. Альтернативно, термостабильность антитела может быть измерена с использованием кругового дихроизма (Миггау е! а1. (2002), Т СйготаФдг 8с1 40:343-9). Данные термостабильности анти-Ρ^-^1-антител, описанных в настоящем патенте, систематизированы в табл. 1.
- 35 019344
Таблица 1
В предпочтительном варианте изобретения отбирают антитела, разложение которых происходит достаточно медленно. Фрагментация анти-РЭ-Ы-антитела может быть измерена методами капиллярного электрофореза (КЭ) и МАЕПФМЗ, хорошо известными специалистам (А1ехапйег АЛ. и НидИез Э.Е. (1995), Апа1. СИет. 67:3626-32).
В другом предпочтительном варианте изобретения отбирают антитела, подвергаемые минимальной агрегации. Агрегация может приводить к запуску нежелательного иммунного ответа и/или к выработке измененных или неблагоприятных фармакокинетических свойств. Обычно, приемлемыми являются антитела, агрегация которых составляет 25% или менее, предпочтительно 20% или менее, еще более предпочтительно 15% или менее, еще более предпочтительно 10% или менее, а наиболее предпочтительно 5% или менее. Агрегация может быть измерена различными методами, хорошо известными специалистам, включая эксклюзионную колоночную хроматографию (ЭКХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию и метод рассеяния света для идентификации мономеров, димеров, тримеров или мультимеров.
Иммуноконъюгаты.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к анти-РЭ-М-антителу или к его фрагменту, конъюгированному с терапевтической молекулой, такой как цитокин, лекарственное средство (например, иммунодепрессант) или радиотоксин. Такие конъюгаты называются здесь иммуноконъюгатами .
Иммуноконъюгаты, которые включают один или несколько цитотоксинов, называются иммунотоксинами . Цитотоксин или цитотоксическое средство включает в себя любой агент, который оказывает негативное воздействие на клетку (например, разрушает клетку). Примерами являются таксол, цитохалазин В, грамицидин Ώ, этидийбромид, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин Ώ, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол и пуромицин и их аналоги или гомологи. Терапевтическими средствами также являются, например, антиметаболиты (например, метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацилдекарбазин), алкилирующие агенты (например, мехлорэтамин, тиотепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (Β8Νυ) и ломустин (ССОТ), циклофосфамид, бусульфан, дибромманнит, стрептозотоцин, митомицин С и цисдихлордиаминплатина (ΙΙ) (ПЭР), т.е. цисплатин), антрациклины (например, даунорубицин (прежнее название дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (например, дактиномицин (прежнее название актиномицин), блеомицин, митрамицин и антрамицин (АМС)) и антимитотические средства (например, винкристин и винбластин).
Другими предпочтительными примерами терапевтических цитотоксинов, которые могут быть конъюгированы с антителом согласно изобретению, являются дуокармицины, калихеамицины, майтанзины и ауристатины и их производные. Так, например, конъюгат калихеамицин-антитело является коммерчески доступным (Му1о!агд(ТМ); ^уеФ-Ауегз!).
Цитотоксины могут быть конъюгированы с антителами согласно изобретению с применением линкерной технологии, известной специалистам. Примерами линкеров, которые могут быть использованы для конъюгирования цитотоксина с антителом, являются, но не ограничиваются ими, линкеры, содержащие гидразоны, тиоэфиры, сложные эфиры, дисульфиды и пептиды. Так, например, может быть выбран линкер, который является чувствительным к расщеплению при низком рН в лизосомном компартменте или чувствительным к расщеплению протеазами, такими как протеазы, преимущественно экспрессируемые в опухолевой ткани, такие как катепсины (например, катепсины В, С, Ώ).
Более подробное обсуждение типов цитотоксинов, линкеров и методов конъюгирования терапевтических средств с антителами можно найти также в публикациях 8айо, 0. е! а1. (2003), Λόν. Эгид ΙΧΙίν. Яеу. 55:199-215; Тгай, Р.А. е! а1. (2003), Сапсег Iттиηο1. ПптипоФег. 52:328-337; Раупе, 0. (2003), Сапсег Се11 3:207-212; А11еп, Т.М. (2002), Νοί. Κβν. Сапсег 2:750-763; Раз!ап, Ι. и Кгейтап, КЛ. (2002), Сигг. 0рт. ИпуезЦд. Эгидз 3:1089-1091; 8еп!ег, Р.Э. и 8рппдег, С.1. (200Υ), Λόν. Эгид Эе1гу. Кеу. 53:247-264.
Антитела согласно изобретению могут быть также конъюгированы с радиоактивным изотопом с получением цитотоксических радиофармацевтических средств, также называемых радиоиммуноконъюгатами. Примерами радиоактивных изотопов, которые могут быть конъюгированы с антителами в целях их применения в диагностике или терапии, являются, йод131, индий111, иттрий90 и лютеций177. Ме- 36 019344 тод получения радиоиммуноконъюгатов хорошо разработан специалистами. Примерами радиоиммуноконъюгатов являются коммерчески доступные радиоиммуноконъюгаты, включая зевалин™ (ГОЕС РЬагтасеибсай) и бексар™ (Сопха РЬагтасеибсай), и для получения радиоиммуноконъюгатов с использованием антител согласно изобретению могут быть применены аналогичные методы.
Конъюгаты антител согласно изобретению могут быть использованы для модификации данного биологического ответа, при этом выбор лекарственного средства не должен ограничиваться классическими химическими терапевтический средствами. Так, например, указанным лекарственным средством может быть белок или полипептид, обладающий нужной биологической активностью. Такими белками могут быть, например, ферментативно активный токсин или его активный фрагмент, такой как абрин, рицин А, экзотоксин Рзеиботопаз или дифтерийный токсин; белок, такой как фактор некроза опухоли или интерферон-γ; или модификаторы биологических ответов, такие как, например, лимфокины, интерлейкин-1 (ЕС-1), интерлейкин-2 (1Ь-2), интерлейкин-6 (1Ь-6), гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий фактор (0М-С8Е), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (0С8Е) или другие факторы роста.
Методы конъюгирования таких терапевтических средств с антителами хорошо известны специалистам, см., например, Агпоп е! а1., Мопос1опа1 АийЬоШек Еог 1ттипо!агде!тд ОГ Эгидх Ιη Сапсег ТЬегару, Мопос1опа1 АпйЬоШек апб Сапсег ТЬегару, КейГек е! а1. (ебз.), р. 243-56 (А1ап К. Ьйк, 1пс. 1985); не11§1гот е! а1., АпбЬобхез Еог Эгид ОеНуегу, Соп!го11еб Эгид Эекуегу (2пб Еб.), КоЫпкоп е! а1. (ебз.), р. 62353 (Магсе1 Эеккег. 1пс. 1987); ТЬогре. АпбЬобу Сатега ОГ Су!о!ох1с Адепй 1п Сапсег ТЬегару: А Кеу1е\у. 1п Мопос1опа1 АпбЬобхез '84: В1о1од1са1 апб С11шса1 АррЕсабопз, РтсЬега е! а1. (ебз.), р. 475-506 (1985); Лпа1у515, Ке8и1!8 апб Еи!иге Ргозресбуе оГ ТЬе ТЬегареибс Изе ОГ Каб1о1аЬе1еб АпбЬобу 1п Сапсег ТЬегару, ш Мопос1опа1 АпПЬобхез Еог Сапсег Пе!есбоп апб ТЬегару, Ва1б\ут е! а1. (ебз.), р. 303-16 (Асабетк Рге§8 1985) и ТЬогре е! а1., ТЬе Ргерагабоп апб Су!о!ох1с Ргорегйез ОГ АпбЬобу-Тохш Сон)ида!е8, 1ттипо1. Кеу., 62:119-58 (1982).
Биспецифические молекулы.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к биспецифическим молекулам, содержащим анти-РЭ-Ы-антитело согласно изобретению или его фрагмент. Антитело согласно изобретению или его антигенсвязывающая часть могут быть дериватизированы или присоединены к другой функциональной молекуле, например к другому пептиду или белку (например, к другому антителу или лиганду для рецептора) с получением биспецифической молекулы, которая связывается по меньшей мере с двумя различными сайтами связывания или с молекулами-мишенями. Антитело согласно изобретению может быть, фактически, дериватизировано или присоединено к более чем одной другой функциональной молекуле с получением мультиспецифических молекул, которые связываются с более чем двумя различными сайтами связывания и/или с молекулами-мишенями; и такие мультиспецифические молекулы также входят в определение используемого здесь термина биспецифическая молекула. Для создания биспецифической молекулы согласно изобретению, антитело согласно изобретению может быть функционально присоединено (например, посредством химического связывания, сцепления генов, нековалентного связывания или каким-либо иным методом связывания) к одной или нескольким другим связывающим молекулам, таким как другое антитело, фрагмент антитела, пептид или связывающий миметик, с получением нужной биспецифической молекулы.
В соответствии с этим настоящее изобретение включает в себя биспецифические молекулы, имеющие по меньшей мере одну первую специфичность связывания с РЭ-Ы и вторую специфичность связывания со вторым эпитопом-мишенью. В конкретном варианте изобретения указанным вторым эпитопоммишенью является Ес-рецептор, например человеческий ЕсγКI (СЭ64) или человеческий Еса-рецептор (СЭ89). Поэтому, настоящее изобретение включает в себя биспецифические молекулы, способные связываться с ЕсγК-или ЕсаК-экспрессирующими эффекторными клетками (например, моноцитами, макрофагами или полиморфонуклеарными клетками (ПМНК)) и с клетками-мишенями, экспрессирующими Р0-Б1. Такие биспецифические молекулы осуществляют доставку РО-Ы-экспрессирующих клеток к эффекторным клеткам и стимулируют опосредуемую Ес-рецептором активность эффекторных клеток, такую как фагоцитоз РО-Ы-экспрессирующих клеток, антитело-зависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЭСС), высвобождение цитокинов или образование супероксид-аниона.
В варианте изобретения, в котором биспецифическая молекула является мультиспецифической, указанная молекула, помимо специфичности связывания с Ес и специфичности связывания с РЭ-ЬЕ может дополнительно обладать и третьей специфичностью связывания. В одном из вариантов изобретения такой третьей специфичностью связывания обладает область, направленная против фактора стимуляции (ЕЕ), например молекула, которая связывается с поверхностным белком, участвующим в цитотоксической активности, и тем самым, усиливает иммунный ответ против клетки-мишени. Такой областью против фактора стимуляции может быть антитело, фрагмент функционального антитела или лиганд, который связывается с данной молекулой, например с антигеном или рецептором, и тем самым приводит к усилению связывания эпитопов для Ес-рецептора или антигена клетки-мишени. Такая область против фактора стимуляции может связываться с Ес-рецептором или антигеном клетки-мишени. Альтернатив
- 37 019344 но, область против фактора стимуляции может связываться с молекулой, отличающейся от молекулы, с которой связываются области, обладающие первой и второй специфичностью. Так, например, область против фактора стимуляции может связываться с цитотоксической Т-клеткой (например, посредством ί.Ό2, СЭ3, СЭ8, СЭ28, СЭ4, СЭ40, 1САМ-1 или с другими иммунными клетками, которые способствуют повышению иммунного ответа против клетки-мишени).
В одном из вариантов изобретения указанные биспецифические молекулы согласно изобретению содержат в качестве молекулы с одной специфичностью связывания по меньшей мере одно антитело или его фрагмент, включая, например, ЕаЬ, ЕаЬ', Е(аЬ')2, Εν или одноцепочечный Εν. Указанное антитело может также представлять собой димер легкой цепи и тяжелой цепи или любой их минимальный фрагмент, такой как Εν, или одноцепочечную конструкцию, описанную в патенте США № 4946778, Ьайпет е1 а1., содержание которого во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
В одном из вариантов изобретения специфичность связывания с Есу-рецептором обеспечивается моноклональным антителом, связывание которого не блокируется человеческим иммуноглобулином 0 (1д0). Используемый здесь термин 1д0-рецептор означает любой из восьми генов, кодирующих у-цепь, и локализованных на хромосоме 1. Эти гены кодируют всего двенадцать трансмембранных или растворимый изоформ рецептора, которые подразделяются на три класса Есу-рецепторов: ЕсуК1 (СЭ64), ЕсуКИ (СЭ32) и ЕсуКШ (СЭ16). В одном из предпочтительных вариантов изобретения Есу-рецептором является человеческий высокоаффинный ЕсуКЕ Человеческий ЕсуК1 представляет собой молекулу размером 72 кДа, которая обладает высокой аффинностью к мономерному 1д0 (108-109 М-1).
Продуцирование и характеризация некоторых предпочтительных моноклональных анти-Есу антител описаны в публикации заявки РСТ \У0 88/00052, Еапдет е1 а1., и в патенте США № 4954617, описание которых во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки. Эти антитела связываются с эпитопом ЕсуК1, ЕсуК11 и ЕсуКШ в сайте, который отличается от сайта связывания Есу данного рецептора, а поэтому их связывание, по существу, не блокируется 1д0 на физиологическом уровне. Специфическими анти-ЕсуК1 антителами, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются тАЬ 22, тАЬ 32, тАЬ 44, тАЬ 62 и тАЬ 197. Гибридома, продуцирующая тАЬ 32, депонирована в Американской Коллекции Типовых Культур, АТСС, рег. N0. НВ9469. В других вариантах изобретения анти-ЕсуК антитело представляет собой гуманизованную форму моноклонального антитела 22 (Н22). Продуцирование и характеризация антитела Н22 описаны в публикации Сп-Шапо, К.Е. е1 а1. (1995), 1. 1ттипо1. 155 (10): 4996-5002 и в публикации заявки РСТ \У0 94/10332. Клеточная линия, продуцирующая антитело Н22, депонирована в Американской Коллекции Типовых Культур под названием НА022СШ и имеет рег. N0. СКЕ 11177.
В еще одном предпочтительном варианте изобретения специфичность связывания с Ес-рецептором обеспечивается антителом, которое связывается с 1дА-рецептором, например Ес-альфа-рецептором (ЕсаК1 (СЭ89)), связывание которого предпочтительно не блокируется человеческим иммуноглобулином А (1дА). Используемый здесь термин 1дА-рецептор означает любой генный продукт, кодируемый одним α-геном (ЕсаК1), локализованным на хромосоме 19. Известно, что этот ген кодирует несколько альтернативно сплайсированных трансмембранных изоформ, имеющих размер от 55 до 110 кДа. ЕсаК1 (СЭ89) конститутивно экспрессируется на моноцитах/макрофагах, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитах, но не на популяциях неэффекторных клеток. ЕсаК1 имеет среднюю аффинность (»5х107 М-1) для обоих 1дА1 и 1дА2, которая увеличивается под действием цитокинов, таких как 0-С8Е или 0МС8Е (Мойоп, Н.С. е1 а1. (1996), Спйса1 Ке\зе\\ъ ίη 1ттиио1оду 16:423-440). Были описаны четыре ЕсаК1специфичных моноклональных антитела, идентифицированные как А3, А59, А62 и А77, которые связываются с рецептором ЕсаК1, находящимся за пределами домена, связывающегося с лигандом 1дА (Моп1епо, К.С. е1 а1. (1992), 1. 1ттипо1. 148:1764).
ЕсаК1 и ЕсуК1 являются предпочтительными стимулирующими рецепторами, используемыми в биспецифических молекулах согласно изобретению, поскольку они (1) экспрессируются, главным образом, на иммунных эффекторных клетках, например моноцитах, РМИ, макрофагах и дендритных клетках; (2) экспрессируются на высоких уровнях (например, 5000-100000 на клетку); (3) являются медиаторами цитотоксической активности (например, ЛИСС, фагоцитоза); (4) опосредуют повышенный уровень презентации антигенов, включая нацеленные на них аутоантигены.
Хотя предпочтительными являются человеческие моноклональные антитела, однако в биспецифических молекулах согласно изобретению могут быть использованы и другие антитела, которыми являются мышиные, химерные и гуманизованные моноклональные антитела.
Биспецифические молекулы согласно изобретению могут быть получены путем конъюгирования молекул, обладающих специфичностью связывания, например, с ЕсК и РЭ-Ш, с применением методов, известных специалистам. Так, например, каждая молекула биспецифической молекулы, обладающая специфичностью связывания, может быть продуцирована отдельно, а затем все эти молекулы могут быть конъюгированы друг с другом. Если молекулами, обладающими специфичностью связывания, являются белки или пептиды, то для ковалентного связывания может быть использован ряд связывающих или перекрестно-сшивающих агентов. Примерами перекрестно-сшивающих агентов являются белок А, карбо
- 38 019344 диимид, №сукцинимидил-8-ацетилтиоацетат (8ЛТЛ), 5,5'-дитио-бис-(2-нитробензойная кислота) (ΌΤΗΒ), о-фенилендималеимид (οΡΌΜ), №сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (8ΡΌΡ) и сульфосукцинимидил-4-(№малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (сульфо-8МСС) (см., например, ^φονδ^ е! а1. (1984), I. Ехр. Меб. 160:1686; Ьш, М.А. е! а1. (1985), Ριοο. ЫаЙ. Асаб. 8οΐ. И8Л 82:8648). Другими методами являются методы, описанные Ρаи1ик (1985), ВеЬппд Ιπκ. М1!!. № 78, 118-132; Вгеппап е! а1. (1985), 8аепсе 229:81-83) и 01епше е! а1. (1987), I. ]ттипо1. 139:2367-2375).
Предпочтительными конъюгирующими агентами являются 8АТА и сульфо-8МСС, поставляемые Ρ^е^се С11еш1са1 Со. (ЯоскРогб, Ш).
Если специфически связывающимися молекулами являются антитела, то они могут быть конъюгированы посредством сульфгидрильной связи с С-концевыми шарнирными областями двух тяжелых цепей. В конкретном предпочтительном варианте изобретения шарнирную область модифицируют так, чтобы она содержала нечетное число сульфгидрильных остатков, а предпочтительно один остаток, а затем осуществляют конъюгирование.
Альтернативно, обе специфически связывающиеся молекулы могут кодироваться в одном и том же векторе и могут экспрессироваться и подвергаться сборке в одной и той же клетке-хозяине. Этот метод является особенно подходящим в том случае, если биспецифической молекулой является гибридный белок тАЬхтАЬ, тАЬхРаЬ, РаЬхР(аЬ')2 или лигандхРаЬ. Биспецифической молекулой согласно изобретению может быть одноцепочечная молекула, содержащая одноцепочечное антитело и детерминанту связывания, или одноцепочечная биспецифическая молекула, содержащая две детерминанты связывания. Биспецифические молекулы могут содержать по меньшей мере две одноцепочечные молекулы. Методы получения биспецифических молекул описаны, например, в патенте США № 5260203; в патенте США № 5455030; в патенте США № 4881175; в патенте США № 5132405; в патенте США № 5091513; в патенте США № 5476786; в патенте США № 5013653; в патенте США № 5258498 и в патенте США № 5482858.
Связывание биспецифических молекул с их конкретными мишенями может быть подтверждено, например, с помощью иммуноферментного твердофазного анализа (ЕМЗА), радиоиммуноанализа (РИА), РАС8-анализа, биоанализа (например, на ингибирование роста) или вестерн-блот-анализа. В каждом из этих анализов обычно детектируют присутствие представляющих особый интерес комплексов белокантитело с использованием меченного реагента (например, антитела), специфичного к представляющему интерес комплексу. Так, например, комплексы РсЯ-антитело могут быть детектированы с использованием, например, связанного с ферментом антитела или фрагмента антитела, которые распознают указанные комплексы антитело-РсЯ и специфически связываются с ними. Альтернативно, такие комплексы могут быть детектированы с помощью любого из ряда других иммуноанализов. Так, например, антитело может быть радиоактивно меченным и может быть использовано в радиоиммуноанализе (РИА) (см., например, публикацию ^ет!гаиЬ, В., ΡππάρΚκ оГ Яабю1ттипоаккаук, 8емеп111 Тгаштд Соигке оп Яабюйдапб Аккау Тесйтдиек, ТНе Епбосппе 8ос1е!у, МагсР, 1986, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки). Радиоактивный изотоп может быть детектирован, например, с помощью γ-счетчика или сцинтилляционного счетчика или посредством авторадиографии.
Фармацевтические композиции.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к композиции, например к фармацевтической композиции, содержащей моноклональное антитело согласно изобретению или его антигенсвязывающую(ие) часть(и) или их комбинации в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Такие композиции могут включать антитела (например, два или более различных антител), или иммуноконъюгаты, или биспецифические молекулы согласно изобретению. Так, например, фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать комбинацию антител (или иммуноконъюгатов или биспецифических молекул), которые связываются с различными эпитопами на антигене-мишени или обладают дополнительной активностью.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть также использованы в комбинированной терапии, т.е. они могут быть введены в комбинации с другими средствами. Так, например, комбинированная терапия может включать введение анти-Ρ^-^1-антитела согласно изобретению в комбинации по меньшей мере с одним другим противовоспалительным или иммуносупрессорным средством. Примеры терапевтических средств, которые могут быть использованы в комбинированной терапии, более подробно описаны ниже в разделе, относящемся к использованию антител согласно изобретению.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый носитель включает в себя любые и все растворители; дисперсионные среды; материалы для покрытий; антибактериальные и противогрибковые средства; вещества, придающие изотоничность; и вещества, замедляющие абсорбцию, и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительным носителем является носитель, подходящий для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, интраспинального или интраэпидермального введения (например, путем инъекции или вливания). В зависимости от способа введения активное соединение, т.е. антитело, иммуноконъюгат или биспецифическая молекула могут иметь покрытие из материала, защищающего данное соединение от действия кислот и других условий окру
- 39 019344 жающей среды, которые могут инактивировать данное соединение.
Фармацевтические соединения согласно изобретению могут включать одну или несколько фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, которая сохраняет нужную биологическую активность исходного соединения и не обладают каким-либо нежелательным токсическим действием (см., например, Вегде, 8.М., е! а1. (1977), 1. Рйагш. 8сг 66:1-19). Примерами таких солей являются кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Кислотноаддитивными солями являются соли, происходящие от нетоксичных неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, фосфорная кислоты и т.п., а также от нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Основно-аддитивными солями являются соли, происходящие от щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и т.п., а также от нетоксичных органических аминов, таких как ^№-дибензилэтилендиамин, №метилглюкамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, прокаин и т.п.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может также включать фармацевтически приемлемый антиоксидант. Примерами фармацевтически приемлемых антиоксидантов являются: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) агенты, образующие хелатные комплексы с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Примерами подходящих водных и безводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно изобретению, являются вода, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Нужная текучесть может быть сохранена, например, путем нанесения покрытий из таких материалов, как лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и с использованием поверхностноактивных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Защита от микроорганизмов может быть достигнута путем стерилизации, см. выше, и путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Может быть также желательным введение в композиции агентов, придающих изотоничность, таких как сахара, хлорид натрия, и т.п. Кроме того, пролонгированная абсорбция фармацевтического препарата для инъекции может быть достигнута путем включения веществ, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Фармацевтически приемлемыми носителями являются стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для быстрого приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Применение таких сред и агентов для приготовления фармацевтически активных веществ известно специалистам. В фармацевтических композициях согласно изобретению могут быть использованы любые стандартные среды или агенты, за исключением тех, которые являются несовместимыми с данным активным соединением. В такие композиции могут быть также введены и дополнительные активные соединения.
Терапевтические композиции должны быть стерильными и стабильными в условиях их приготовления и хранения. Такие композиции могут быть приготовлены в виде раствора, микроэмульсии, липосомы и других упорядоченных структур, подходящих для достижения высоких концентраций лекарственных средств. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полипропиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Нужная текучесть может быть сохранена, например, путем нанесения покрытий из таких материалов, как лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и с использованием поверхностно-активных веществ. Во многих случаях может оказаться предпочтительным включение в указанную композицию веществ, придающих изотоничность, например сахаров, полиспиртов, таких как маннит и сорбит, или хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция композиций для инъекций может быть достигнута путем включения в эти композиции веществ, замедляющих абсорбцию, например моностеаратных солей и желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем включения в соответствующий растворитель активного соединения в требуемом количестве, взятого отдельно или в комбинации с ингредиентами, перечисленными выше, если это необходимо, с последующей микрофильтрацией путем стерилизации. Дисперсии, обычно, получают путем включения активного соединения в стерильный носитель, содержащий основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из числа ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков, предназначенных для получения сте
- 40 019344 рильных растворов для инъекций, предпочтительными методами получения таких препаратов являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием (лиофилизация), в результате которой из указанного предварительно стерильно отфильтрованного раствора получают порошок, состоящий из активного ингредиента и любого другого нужного ингредиента.
Количество активного ингредиента, который может быть объединен с веществом-носителем в целях приготовления разовой лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от индивида, подвергаемого лечению, и от конкретного способа введения. Включенное в композицию количество активного ингредиента, который может быть объединен с веществом-носителем в целях получения разовой лекарственной формы, обычно представляет собой такое количество, которое продуцирует терапевтический эффект. В основном такое количество составляет в пределах примерно от 0,01 до 99% активного ингредиента, предпочтительно примерно от 0,1 до 70%, а наиболее предпочтительно примерно от 1 до 30% активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Схему приема лекарственного средства подбирают так, чтобы достигался оптимальный нужный ответ (например, терапевтический ответ). Так, например, может быть введена одна ударная доза или несколько дробных доз в течение определенного периода времени, либо эта доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от терапевтических показаний. Для облегчения введения и обеспечения равномерного введения доз особенно предпочтительной композицией для парентерального введения является разовая лекарственная форма. Используемый здесь термин разовая лекарственная форма означает физически дискретную единицу, подходящую для однократного введения дозы индивиду, подвергаемому лечению; причем каждая такая единица содержит заданное количество активного соединения, необходимое для достижения нужного терапевтического эффекта в комбинации с подходящим фармацевтическим носителем. Спецификация унифицированных лекарственных форм согласно изобретению определяется такими факторами и непосредственно зависит от таких факторов, как (а) уникальные свойства активного соединения и конкретно достигаемый терапевтический эффект и (Ь) ограничения, с которыми сталкиваются специалисты при приготовлении такого активного соединения и которые связаны с восприимчивостью индивида к применяемому лечению.
Дозы вводимого антитела составляют в пределах примерно от 0,0001 до 100 мг/кг, а обычно 0,01-5 мг/кг массы тела хозяина. Так, например, эти дозы могут составлять 0,3, 1, 3, 5 или 10 мг/кг массы тела или в интервале 1-10 мг/кг. Репрезентативная схема лечения предусматривает введение дозы один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в месяц, один раз в 3 месяца или один в 3-6 месяцев. Предпочтительная схема введения πμπ-ΡΌ-Ε1-антитела согласно изобретению предусматривает внутривенное введение 1 или 3 мг/кг массы тела, где указанное антитело вводят в соответствии с одной из следующих схем введения: (ί) через каждые четыре недели, 6 доз, а затем через каждые три месяца; (п) через каждые три недели; (ίίί) одну дозу в 3 мг/кг массы тела, а затем дозу в 1 мг/кг массы тела через каждые три недели.
В некоторых методах одновременно вводят два или более моноклональных антитела с различными специфичностями связывания, в данном случае доза каждого вводимого антитела составляет в пределах указанных значений. Антитело обычно вводят в виде многократных доз. Разовые дозы могут быть введены с интервалами раз в неделю, раз в месяц, раз в три месяца или раз в год. Интервалы введения доз могут быть также нерегулярными и могут устанавливаться в соответствии с измеряемыми уровнями антитела против антигена-мишени в крови данного пациента. В некоторых способах дозы могут быть скорректированы для достижения концентрации антитела в плазме в пределах примерно 1-1000 мкг/мл, а в некоторых способах примерно 25-300 мкг/мл.
Альтернативно, антитело может быть введено в виде препарата пролонгированного высвобождения, и в этом случае требуется менее частое его введение. Доза и частота введения варьируются в зависимости от времени полужизни данного антитела в организме пациента. В общих чертах, человеческие антитела имеют наиболее продолжительное время полужизни, а за ними идут гуманизованные антитела, химерные антитела и нечеловеческие антитела. Доза и частота введения могут варьироваться в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. При профилактическом применении относительно низкую дозу антитела вводят через относительно небольшие интервалы в течение длительного периода времени. Некоторые пациенты проходят лечение в течение всей жизни. При терапевтическом применении иногда может потребоваться введение относительно высокой дозы через относительно короткие промежутки времени до замедления или прекращения прогрессирования заболевания, а предпочтительно до тех пор, пока у пациента не будет наблюдаться частичное ослабление или полное исчезновение симптомов заболевания. Затем пациенту может быть назначено профилактическое лечение.
Фактические дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно изобретению могут варьироваться в целях получения такого количества активного ингредиента, которое является эффективным для достижения нужного терапевтического ответа у данного пациента при соответствующем составе композиции и при соответствующем способе ее введения, и которое не оказывает токсического воздействия на пациента. Выбор доз зависит от ряда фармакокинетических факторов, включая активность конкретно используемых соединений согласно изобретению или их сложных эфиров, солей или
- 41 019344 амидов способа введения, время введения, скорость выведения конкретно используемого соединения, продолжительность лечения, присутствие других лекарственных средств, соединений и/или веществ, используемых в комбинации с данным соединением, от возраста, пола, массы тела, состояния, общего состояния здоровья и истории болезни пациента, подвергаемого лечению, а также от других факторов, хорошо известных специалистам-медикам.
Терапевтически эффективная доза согласно изобретению, предпочтительно, способствует снижению тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и продолжительности ремиссий заболевания или предотвращению ухудшения состояния или наступления инвалидности, вызываемого данным заболеванием. Так, например, для лечения Ρ^-^1+-опухолей терапевтически эффективная доза предпочтительно ингибирует рост клеток или опухолей по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно на 60%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно на 80% по сравнению с индивидами, не подвергавшимися лечению. Способность соединения ингибировать рост опухоли может быть оценена на животном с предсказуемой моделью активного роста человеческих опухолей. Альтернативно, такое свойство композиции может быть оценено путем определения способности данного соединения ингибировать рост опухоли, где такое ингибирование ίη νίίτο осуществляют с помощью анализов, известных специалистам-практикам. Терапевтически эффективное соединение может способствовать снижению размера опухоли или к ослаблению каких-либо других симптомов у индивида. Средний специалист в данной области может самостоятельно определить нужные количества, исходя из таких факторов, как масса тела индивида, тяжесть симптомов его заболевания, конкретный состав композиции или выбранный способ введения.
Композиция согласно изобретению может быть введена одним или несколькими способами введения, хорошо известными специалистам. Как известно специалистам, путь и/или способ введения может варьироваться в зависимости от желаемых результатов. Предпочтительными способами введения антитела согласно изобретению являются внутривенное, внутримышечное, интрадермальное, внутрибрюшинное, подкожное и интраспинальное введение или другие способы парентерального введения, например, путем инъекции или вливания. Используемый здесь термин парентеральное введение обычно означает способы введения, за исключением внутрикишечного и местного введения, осуществляемые путем инъекции, и такими способами являются, но не ограничиваются ими, внутривенные, внутримышечные, внутриартериальные, интратекальные, интракапсулярные, интраорбитальные, внутрисердечные, интрадермальные, внутрибрюшинные, транстрахеальные, подкожные, субэпидермальные, внутрисуставные, субкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, эпидуральные и интрастернальные инъекции и вливания.
Альтернативно, антитело согласно изобретению может быть введено путем непарентерального введения, такого как местное или трансэпидермальное введение или введение через слизистую, например, путем интраназального, перорального, вагинального, ректального, подъязычного или местного введения.
Активные соединения могут быть получены в комбинации с носителями, которые защищают данное соединение от быстрого высвобождения, например они могут быть получены в виде препарата с регулируемым высвобождением, включая имплантаты, чрескожные пластыри и микроинкапсулированные системы для доставки. Могут быть использованы биологически разлагаемые и биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие методы приготовления таких препаратов запатентованы или по существу известны специалистам. См., например, 8и§1атеб и СогИгоНеб Яе1еа§е Эгид Эекуегу 8у§!ет§, ЕЯ. ΕοΝηδοη, еб., Магсе1 Эеккег, Шс., №\ν ΥοιΈ 1978.
Терапевтические композиции могут быть введены с помощью медицинского оборудования, известного специалистам. Так, например, в предпочтительном варианте изобретения терапевтическая композиция согласно изобретению может быть введена с помощью безыгольного устройства для подкожных инъекций, такого как устройства, описанные в патентах США № 5399163; 5383851; 5312335; 5064413; 4941880; 4790824 или 4596556. Примеры хорошо известных имплантатов и модулей, используемых в настоящем изобретении, можно найти в патенте США № 4487603, где описан имплантируемый микроинфузионный насос для введения лекарственного средства с регулируемой скоростью; в патенте США № 4486194, где описано терапевтическое устройство для чрескожного введения лекарственных средств; в патенте США № 4447233, где описан медицинский инфузионный насос для введения лекарственного препарата с точно заданной скоростью вливания; в патенте США № 4447224, где описан имплантируемый аппарат для непрерывного вливания лекарственного средства с различной скоростью потока; в патенте США № 4439196, где описана осмотическая система доставки лекарственного средства, имеющая многокамерные отделения; и в патенте США № 4475196, где описана осмотическая система доставки лекарственного средства. Эти патенты вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Специалистам известны и многие другие подобные имплантаты, системы доставки и модули.
В некоторых вариантах изобретения человеческие моноклональные антитела согласно изобретению могут быть приготовлены так, чтобы они имели соответствующее распределение ίη νίνο. Так, например, гематоэнцефалический барьер (ВВВ) не пропускает многие в высокой степени гидрофильные соедине
- 42 019344 ния. Для обеспечения прохождения терапевтических соединений через ВВВ (если это необходимо), они могут быть приготовлены, например, в виде липосом. Методы получения липосом описаны, например, в патентах США № 4522811; 5374548 и 5399331. Липосомы могут содержать одну или несколько молекул, которые селективно транспортируются в конкретные клетки или органы, что повышает эффективность направленной доставки лекарственных средств (см., например, У.У. Канабе (1989), I. С1т. КНагтасо1. 29:685). Репрезентативными нацеливающими молекулами являются фолат или биотин (см., например, патент США № 5416016, Ьоте е! а1.); маннозиды (Ьтеха^а е! а1. (1988), ВюсБет. ВюрБук. Кек. Соттип. 153:1038); антитела (Ρ.0. В1оетап е! а1. (1995), РЕВЗ Ье!!. 357:140; Μ. 0\\<нк е! а1. (1995), Апбт1сгоЬ. Адеп!к СБето!Бег. 39:180); поверхностно-активный рецепторный белок А (Впксое е! а1. (1995), Ат. I. ΡБук^о1. 1233: 134); р120 (8сЬге1ег е! а1. (1994), I. Вю1. СБет. 269:9090): см. также К. Кешапеп; Μ.Ό. Ьаиккапеп (1994), РЕВЗ Ьей. 346:123; И КШюп; ЬЛ. Р1б1ег (1994), 1ттипоте!Бобк 4:273.
Применение и способы согласно изобретению.
Антитела, композиции антител и способы согласно изобретению могут быть применены ш У1!го и ш угуо в различных целях, например, для детектирования ΡΌ-Ы или для усиления иммунного ответа путем блокирования ΡΌ-Ы. В предпочтительном варианте изобретения антителами согласно изобретению являются человеческие антитела. Так, например, эти молекулы могут быть введены в клеточную культуру, ш νίΙΐΌ или ех угуо, или человеку, например, ш угуо, для повышения иммунитета при различных состояниях. В соответствии с этим в одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к способу модификации иммунного ответа у индивида, включающему в себя введение указанному индивиду антитела согласно изобретению или его антигенсвязывающей части, в целях модификации иммунного ответа у индивида. При этом, предпочтительной модификацией иммунного ответа является его усиление, стимуляция или активация.
Используемый здесь термин индивид включает в себя человека и животных. Такими животными являются все позвоночные, например млекопитающие и не млекопитающие, такие как приматы, не являющиеся человеком, овцы, собаки, кошки, коровы, лошади, куры, амфибии и рептилии, хотя предпочтительными являются млекопитающие, такие как приматы, не являющиеся человеком, овцы, собаки, кошки, коровы и лошади. Предпочтительным индивидом является человек, а именно пациент, нуждающийся в усилении иммунного ответа. Методы усиления иммунного ответа являются особенно подходящими для лечения человека, страдающего расстройством, которое может быть подвергнуто лечению посредством повышения уровня Т-клеточно-опосредуемого иммунного ответа. В конкретном варианте изобретения указанные методы являются особенно подходящими для лечения рака ш угуо. Для достижения усиления антигенспецифического иммунного ответа, анти-Ρ^-^1-антитела могут быть введены вместе с представляющим интерес антигеном. Если антитела против ΡΌ-Ы вводят вместе с другим агентом, то два этих компонента могут быть введены либо последовательно, либо одновременно.
Настоящее изобретение относится также к способам детектирования присутствия человеческого антигена ΡΌ-Ы в образце или измерения количества человеческого антигена ΡΌ-Ы, где указанные способы включают контактирование указанного образца и контрольного образца с человеческим моноклональным антителом или с его антигенсвязывающей частью, которые специфически связываются с человеческим ΡΌ-Ы в условиях, способствующих образованию комплекса между антителом или его частью и человеческим ΡΌ-Ы. Затем проводят детектирование образования комплекса, где различие в образовании комплекса с тестируемым образцом по сравнению с образованием комплекса с контрольным образцом является показателем присутствия человеческого антигена ΡΌ-Ы в образце.
Рак.
Блокирование ΡΌ-Ы-антителами может усиливать иммунный ответ на раковые клетки у пациента. ΡΌ-Ы не экспрессируется в нормальных человеческих клетках, но в избытке экспрессируется в различных человеческих раковых клетках (Эопд е! а1. (2002), №ц. Μеб. 8:787-9). Взаимодействие между ΡΌ-1 и ΡΌ-Ы приводит к снижению числа опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, к снижению уровня пролиферации, опосредуемой Т-клеточным рецептором, и к ускользанию раковых клеток от иммунного надзора (Эопд е! а1. (2003), I. Μо1 Μеб 81:281-7; В1апк е! а1. (2004), Сапсег 1ттипо1. 1ттипо!Бег. [ериЬ]; КошкЫ е! а1. (2004), С1т. Сапсег Кек. 10:5094-100). Подавление иммунного ответа может быть предотвращено путем ингибирования локального взаимодействия ΡΌ-Ы с ΡΌ-1, и такой эффект также является аддитивным при блокировании взаимодействия ΡΌ-Ό2 с ΡΌ-1 (1^а1 е! а1. (2002), ГИАЗ 99:12293-7; Вго\\п е! а1. (2003), I. 1ттипо1. 170: 1257-66). Анτи-Ρ^-^1-анτиτело, взятое отдельно, может быть использовано для ингибирования роста злокачественных опухолей. Альтернативно, указанное анти-Ρ^-^1-антитело может быть использовано в сочетании с другими иммуногенными агентами, со стандартной противораковой терапией или с другими антителами, описанными ниже.
В соответствии с этим в одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток у индивида, где указанный способ включает в себя введение данному индивиду терапевтически эффективного количества анти-Ρ^-^1антитела или его антигенсвязывающей части. Предпочтительным антителом является человеческое анти-Ρ^-^1-антитело (например, любое из описанных здесь человеческих антител против человеческого ΡΌ-Ы). Дополнительно или альтернативно, указанным антителом может быть химерное или гуманизованное анти-Ρ^-^1-антитело.
- 43 019344
Предпочтительными злокачественными опухолями, рост которых может ингибироваться антителами согласно изобретению, являются злокачественные опухоли, обычно восприимчивые к иммунотерапии. Неограничивающими примерами злокачественных опухолей, предпочтительных для лечения антителами согласно изобретению, являются меланома (например, метастатическая злокачественная меланома), рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак легких. Примерами других злокачественных опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению способами согласно изобретению, являются рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, злокачественная меланома кожи или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак заднего прохода, рак желудка, рак яичек, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак коры надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, хронический или острый лейкоз, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидные опухоли у детей, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, карцинома почечной лоханки, опухоль центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, опухолевый ангиогенез, опухоль позвоночника, глиома ствола головного мозга, аденома гипофиза, саркома Капоши, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, Т-клеточная лимфома, злокачественные опухоли, индуцированные влиянием окружающей среды, включая злокачественные опухоли, индуцированные асбестом, и комбинации указанных злокачественных опухолей. Настоящее изобретение может быть также применено для лечения метастазов рака, в частности, метастазов злокачественной опухоли, экспрессирующей РБ-Б1 (Ι\\<ιί е! а1. (2005), Ιη!. 1ттипо1. 17:133-144).
Антитела против РБ-Б1 могут быть, но необязательно, объединены с иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и углеводные молекулы), клетки, и клетки, трансфецированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины (Не е! а1. (2004), 1. 1ттипо1. 173:4919-28). Неограничивающими примерами подходящих для использования противоопухолевых вакцин являются вакцины на основе пептидов меланомных антигенов, таких как пептиды др100, антигены МАСЕ, Тгр-2, МАЕТ1 и/или тирозиназа, или вакцины на основе опухолевых клеток, которые были трансфецированы для экспрессии цитокина СМ-С8Е (подробно обсуждаемые ниже).
Было обнаружено, что некоторые опухоли человека, такие как меланомы, являются иммуногенными. При этом авторы настоящего изобретения предполагают, что при увеличении порога активации Тклеток посредством блокады РБ-Б1, можно активировать опухолевые ответы у хозяина.
Очевидно, что блокада РБ-Б1 является наиболее эффективной в комбинации с вакцинацией. Было разработано множество экспериментальных стратегий вакцинации против опухолей (см. ЕокепЬетд, 8., 2000, Бе\ге1ортеп1 о£ Сапсег Уассте5, А8С0 Ебиса!юпа1 Воок 8рппд: 60-62; Ьодо!йе!18, С., 2000, А8С0 Ебисабопа1 Воок 8рппд: 300-302; Кйауа!, Б. 2000, А8С0 Ебиса!юпа1 Воок 8рппд: 414-428; Еооп, К. 2000, А8С0 Ебиса!юпа1 Воок 8рппд: 730-738; см. также Ееййо, N. и 8хпо1, М.Ь., Сапсег Уасстев, С11. 61, рр. 3023-3043 1п БеСНа, V. е! а1. (еб§.), 1997, Сапсег: Ргтар1е§ и Ртасйсе о£ 0псо1оду. Ийй ЕбШоп). В одной из этих стратегий вакцину получают с использованием аутологичных или аллогенных опухолевых клеток. Было показано, что эти клеточные вакцины являются наиболее эффективными при трансдукции опухолевых клеток в целях сообщения им способности экспрессировать СМ-С8Е. Было показано, что СМ-С8Е является сильным активатором презентации антигена и может быть использован для противоопухолевой вакцинации (Бтапо££ е! а1. (1993), Ргос. №!1. Асаб. 8а И8А 90: 3539-43).
Исследование экспрессии генов и паттернов широкомасштабной экспрессии генов в различных опухолях позволило идентифицировать так называемые опухоль-специфические антигены (ЕокепЬетд, 8А (1999), 1ттипбу 10: 281-7). Во многих случаях такие опухоль-специфические антигены представляют собой антигены дифференцировки, экспрессируемые в опухолях и в клетках, от которых произошли эти опухоли, например антигены меланоцитов др100, антигены МАСЕ и Тгр-2. Важно отметить, что многие из этих антигенов, как уже было показано, являются мишенями опухоль-специфических Тклеток, присутствующих у хозяина. Блокада РБ-Б1 может быть осуществлена вместе с использованием набора рекомбинантных белков и/или пептидов, экспрессируемых в опухоли для генерирования иммунного ответа на эти белки. Такие белки обычно распознаются иммунной системой как аутоантигены, а поэтому являются толерантными к ним. Опухолевым антигеном может быть также протеинтеломераза, которая необходима для синтеза хромосомных теломер и которая экспрессируется в более чем 85% человеческих злокачественных опухолей и лишь в ограниченном числе соматических тканей (К1т, N. е! а1. (1994), 8аепсе 266: 2011-2013) (эти соматические ткани могут быть защищены от иммунной атаки различными методами). Опухолевыми антигенами могут быть также неоантигены, экспрессируемые в раковых клетках под влиянием соматических мутаций, которые модифицируют последовательность белка или приводят к образованию гибридных белков между двумя неродственными последовательностями (т.е. Ьсг-аЬ1 в хромосоме РЫ1абе1рЫа) или идиотипа В-клеточных опухолей.
Другие противоопухолевые вакцины могут включать белки вирусов, участвующие в образовании
- 44 019344 злокачественных опухолей у человека, таких как человеческие папиломавирусы (НГУ), вирусы гепатита (НВУ и НСУ) и герпесвирус саркомы Капоши (КН8У). Другие формы опухоль-специфических антигенов, которые могут быть использованы в комбинации с блокадой ΡΌ-Ы, представляют собой очищенные белки теплового шока (Η8Ρ), выделенные из самой опухолевой ткани. Эти белки теплового шока содержат фрагменты белков опухолевых клеток, и такие Η8Ρ являются в высокой степени эффективными при их доставки к антиген-презентирующим клеткам для вырабатывания противоопухолевого иммунитета (8ио!, К. & 8г1уак!ауа, Ρ. (1995), 8с1епсе 2б9:1585-1588; Татига, Υ. е! а1. (1997), 8с1епсе 278:117-120).
Дендритные клетки (ДК) являются эффективными антиген-презентирующими клетками, которые могут быть использованы для стимуляции антигенспецифических ответов. ДК могут продуцироваться ех У1уо и могут быть нагружены различными белковыми и пептидными антигенами, а также экстрактами опухолевых клеток (№к!1е, Р. е! а1. (1998), №11иге МебШпе 4: 328-332). ДК могут быть также трансдуцированы генетическими методами для сообщения им способности экспрессировать опухолевые антигены. ДК были также непосредственно слиты с опухолевыми клетками в целях иммунизации (Кид1ег, А. е! а1. (2000), №11иге МебШпе б:332-33б). Иммунизация с использованием ДК, проводимая в целях вакцинации, может быть с успехом проведена в комбинации с блокадой ΡΌ-Ы в целях активации более сильных противоопухолевых ответов.
Блокада ΡΌ-Ы может быть также объединена со стандартной противораковой терапией. Блокада ΡΌ-Ы может быть с успехом осуществлена в комбинации с химиотерапией. В этих случаях может быть снижена доза вводимого химиотерапевтического средства (Мокуг, М. е! а1. (1998), Сапсег Кекеагсй 58: 5301-5304). Примером такой комбинации является комбинация 3434^0-^-34343^33 с декарбазином, используемым для лечения меланомы. Другим примером такой комбинации является комбинация антиΡΌ-Ы-антитела с интерлейкином-2 (ΙΌ-2), используемым для лечения меланомы. Помимо комбинированной терапии с применением блокады ΡΟ-Ы и химиотерапии, существует и другой научный подход, основанный на том, что гибель клеток, которая является следствием цитотоксического действия большинства химиотерапевтических соединений, должна приводить к повышению уровней опухолевого антигена на пути презентации антигена. Другой комбинированной терапией, которая может давать синергический эффект в сочетании с блокадой ΡΟ-Ы и, тем самым, приводить к гибели клеток, является лучевая терапия, хирургическая операция и антигормональная терапия. Каждая из этих стратегий позволяет создавать источник опухолевого антигена у хозяина. Блокада ΡΟ-Ы может быть также объединена с ингибированием ангиогенеза. Ингибирование ангиогенеза приводит к гибели опухолевых клеток, которые могут направлять опухолевый антиген на путь презентации антигена хозяина.
ΡΟ-Ы-блокирующие антитела могут быть использованы в комбинации с биспецифическими антителами, которые направляют эффекторные клетки, экспрессирующие Рса- или Рсу-рецепторы, к опухолевым клеткам (см., например, патенты США № 5922845 и 5837243). Биспецифические антитела могут быть использованы для доставки двух отдельных антигенов. Так, например, биспецифические антитела против Рс-рецептора/опухолевого антигена (например, Нег-2/пеи) были использованы для доставки макрофагов в участки, пораженные опухолью. Такая направленная доставка может более эффективно активировать опухоль-специфические ответы. Блокада ΡΟ-Ы должна приводить к увеличению Т-клеточной составляющей этих ответов.
Альтернативно, использование биспецифических антител, которые связываются с опухолевым антигеном и со специфическим маркером поверхности дендритных клеток, позволяет осуществлять непосредственную доставку антигена к ДК.
Ускользание опухолей от иммунного надзора хозяина происходит по различным механизмам широкого ряда. Многие из этих механизмов могут быть устранены путем инактивации белков, которые экспрессируются опухолями и являются иммуносупрессорными. Такими белками, среди прочих, являются ТСР-бета (КеЬг1, 1. е! а1. (198б), 1. Ехр. Меб. 1б3: 1037-1050), ΙΌ-10 (Но^агб, М. & 0'Сагга, А. (1992), Iттиηο1οду Тобау 13: 198-200) и лиганд Рак (Найпе, М. е! а1. (199б), 8с1епсе 274: 13б3-13б5). Антитела против каждой из этих молекул могут быть использованы в комбинации с анти-Ρ^-Ы-антителом для подавления действия иммуносупрессорного агента и индуцирования благоприятных противоопухолевых иммунных ответов у хозяина.
Другие антитела, которые могут активировать иммунные ответы у хозяина, могут быть использованы в комбинации с анти-Ρ^-Ы-антителами. Такими антителами являются антитела против молекул, присутствующих на поверхности дендритных клеток, которые активируют функцию ДК и презентацию антигена. Анти-СО40 антитела могут служить эффективной заменой активности Т-хелперных клеток (К1бде, 1. е! а1. (1998), №11иге 393: 474-478) и могут быть использованы в сочетании с анти-Ρ^-Ыантителами (Йо, N. е! а1. (2000), [ттипоЬЫоду 201 (5) 527-40). Активирующие антитела против Тклеточных костимулирующих молекул, таких как ОХ-40 (ХУетйегд, А. е! а1. (2000), Iттиηο1. 1б4: 21б021б9), 4-1ВВ (Ме1его, Ι. е! а1. (1997), ХаИие МебШпе 3: б82-б85 (1997) и Ю08 (Ни!1о££, А. е! а1. (1999), №11иге 397: 2б2-2бб), а также антитела, которые блокируют активность негативно действующих костимулирующих молекул, таких как СТЬА-4 (например, патент США № 5811097) или ВТЬА (^а!апаЬе, N. е! а1. (2003), №11. Iттиηο1. 4:б70-9), В7-Н4 (81са, С.Ь. е! а1. (2003), Iттишίу 18:849-б1) также могут повышать уровни активации Т-клеток.
- 45 019344
В настоящее время для лечения различных опухолей гемопоэтической системы применяется трансплантация костного мозга. Хотя осложнением такого лечения может быть реакция трансплантат против хозяина, однако в результате вырабатывания у хозяина ответа трансплантат против опухоли может быть достигнут положительный эффект. Блокада ΡΌ-Ы может быть использована для повышения эффективности трансплантированных донорных опухоль-специфических Т-клеток.
Было также разработано несколько экспериментальных стратегий лечения, которые предусматривают активацию ех νί\Ό, экспансию антигенспецифических Т-клеток и адаптивный перенос этих клеток реципиенту для вырабатывания у него антигенспецифического Т-клеточного противоопухолевого ответа (СгеепЬегд, К. & К1ббе11, 8. (1999), 8аепсе 285: 546-51). Эти методы могут быть также применены для активации Т-клеточных ответов на инфекционных агенты, такие как СМУ. Можно предположить, что ех νί\Ό активация в присутствии анти-Ρ^-^1-антител будет увеличивать число и активность адаптивно перенесенных Т-клеток.
Инфекционные заболевания.
Для лечения пациентов, инфицированных конкретными токсинами или патогенами, применяются другие способы согласно изобретению. В соответствии с этим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения инфекционного заболевания у индивида, включающему в себя введение указанному индивиду анти-Ρ^-^1-антитела или его антигенсвязывающей части в целях лечения у данного индивида инфекционного заболевания. Предпочтительным антителом является человеческое антитело против человеческого ΡΌ-Ы (например, любое из описанных здесь человеческих ημή-ΡΌ-Ε1антител). Дополнительно или альтернативно, указанным антителом может быть химерное или гуманизованное антитело.
Аналогично применению способа, обсуждаемого выше для лечения опухолей, опосредуемая антителом блокада ΡΌ-Ы может быть использована отдельно или в качестве вспомогательного средства в комбинации с вакцинами, в целях стимуляции иммунного ответа на патогены, токсины и аутоантигены. Примерами патогенов, против которых применение указанного терапевтического подхода может быть особенно эффективным, являются патогены, которые не поддаются уничтожению с применением современных вакцин, или патогены, против которых действие стандартных вакцин не является достаточно эффективным. Такими патогенами являются, но не ограничиваются ими, ВИЧ, вирус гепатита (А, В и С), вирус гриппа, герпесвирус, паразит С1агб1а, малярийный плазмодий, бактерии БеЦйташа, 81ар11у1ососсик аигеик, Ρкеиботопак Аегидтока. Блокада ΡΌ-Ы является особенно эффективной против известных инфекций, вызываемых такими патогенами, как ВИЧ, который презентирует модифицированные антигены в процессе инфицирования. Такие новые эпитопы распознаются как чужеродные при введении антитела против человеческого ΡΌ-Ы, что, тем самым, стимулирует вырабатывание сильного Т-клеточного ответа, который не снижается под действием негативных сигналов, передаваемых ΡΌ-Ы.
Некоторыми примерами патогенных вирусов, вызывающих развитие инфекций, поддающихся лечению способами согласно изобретению, являются ВИЧ, вирус гепатита (А, В или С), герпесвирус (например, νζν, Η8ν-1, ΗАV-6, Η8ν-ΙΙ и СМУ, вирус Эпштейна-Барр), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы, ЕСНО-вирусы, риновирус, вирус коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус паротита, ротавирус, вирус кори, вирус коревой краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус ΗΈΕν, вирус денге, папилломавирус, вирус контагиозного моллюска, полиовирус, вирус бешенства, вирус Джеймстаун-Каньон (1С) и вирус арбовирусного энцефалита.
Некоторыми примерами патогенных бактерий, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению способами согласно изобретению, являются хламидии, рикеттсии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и гонококки, бактерии К1еЬк1е11а, ГюЛенк, 8еггайа, Ρкеиботоηак, Бедюпе11а, О|р1и11епа, 8а1топе11а, ВасШ1, холерный токсин, столбнячный токсоид, ботулинический токсин, токсин сибирской язвы, бактерия, вызывающая чуму; бактерия, вызывающая лептоспироз, и бактерия, вызывающая болезнь Лайма.
Некоторыми примерами патогенных грибов, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению способами согласно изобретению, являются Сапб1ба (а1Ысапк, кгнкет д1аЬга!а, !горюа11к и т.п.), Сгур!ососсик пеоГогтапк, АкрегдШик (Гит1да!ик, шдег и т.п.), грибы рода Мисога1ек (тисог, аЬк1б1а, гЫхорйик), 8рого!йпх ксйепкн, В1ак!отусек бегтай!1б1к, Ρа^асосс^б^о^бек ЬгакШепык, Сосс1бю1бек пптЮк и ΗίκΦр1акта сарки1а!ит.
Некоторыми примерами патогенных паразитов, вызывающих инфекции, поддающиеся лечению способами согласно изобретению, являются ЕгИатоеЬа Ык!о1у!юа, Ва1апйбшт сой, ШедЕна^-Кп, АсапШатоеЬа кр., С1агб1а 1атЬ1а, СгурЮкропбшт кр., ЕпеитосукЕк саппн, Е1актоб1нт у|уах, ВаЬеыа ιηίсго!1, Тгурапокота Ьгисет Тгурапокота сгихт БеЫнпаша бопохаш, Тохор1акта допб1 и Мррок1гопду1ик ЬгакШепык.
Во всех вышеуказанных способах блокада ΡΌ-Ы может быть осуществлена в комбинации с другими формами иммунотерапии, такой как лечение цитокинами (например, интерферонами, СМ-С8Г, СС8Г, ГБ-2) или терапия биспецифическими антителами, которые обеспечивают повышение уровня презентации опухолевых антигенов (см., например, Ηθ1^^ (1993), Ργθο. №!1. Асаб. 8ст И8А 90:6444-6448; БоЦак (1994), 8!гис!иге 2:1121-1123).
- 46 019344
Аутоиммунные реакции.
Анти-ГП-Ы-антитела могут индуцировать и амплифицировать аутоиммунные ответы. Действительно, индуцирование противоопухолевых ответов с использованием вакцин на основе опухолевых клеток и пептидов показало, что многие противоопухолевые ответы вызывают реакции против своего (депигментация, наблюдаемая в меланоме В16, модифицированной анти-СТЬА-4 антителом+-СМ-С8Е, уап Е1как е! а1., см. выше; депигментация у Тгр-2-вакцинированных мышей (Оуегуук, XV. е! а1. (1999), Егос. ЫаИ. Асаб. 8ск И8А 96: 2982-2987); аутоиммунный простатит, индуцированный противоопухолевыми клеточными вакцинами ТВΑМЕ (НипуЦх, А. (2000), см. выше) и вакцинацией меланомным пептидным антигеном; и витилиго, наблюдаемое в клинических испытаниях с участием человека (ВокепЬегд, 8.А. и Χνΐιί^, И.Е. (1996), 1. Iттииоίйе^. Етрйакй Титог ^типок 19 (1): 81-4).
Поэтому блокада ΡΌ-Ы в сочетании с использованием различных аутологичных белков может быть взята за основу при разработке протоколов вакцинации, проводимой для эффективного продуцирования иммунных ответов против указанных аутологичных белков в целях лечения заболевания. Так, например, при болезни Альцгеймера наблюдается неадекватная аккумуляция пептида Ав в амилоидных отложениях в головном мозге, и удаление таких амилоидных отложений может быть осуществлено под действием антител против амилоида (Зсйепк е! а1., (1999), Манге 400: 173-177).
Для лечения аллергии и астмы в качестве мишеней могут быть также использованы другие аутологичные белки, такие как ΙβΗ, а для лечения ревматоидного артрита могут быть использованы ТЫЕа. И наконец, гуморальные ответы против различных гормонов могут быть индуцированы :1^4^0^1антителом. Нейтрализующее антитело, направленное против репродуктивных гормонов, может быть использовано в качестве контрацепции. Возможной целью для вакцинации может быть также ответ, продуцируемый путем вырабатывания нейтрализующего антитела против гормонов и других растворимых факторов, необходимых для роста конкретных опухолей.
Методы, аналогичные методам, описанным выше в случае использования анти-Ρ^-^1-антитела, могут быть применены в целях индуцирования терапевтических аутоиммунных ответов для лечения пациентов с неадекватной аккумуляцией других аутоантигенов, таких как амилоидные отложения, включая Ав при болезни Альцгеймера, цитокины, такие как ТЫЕ-а и ^Е.
Вакцины.
Анти-Ρ^-^1-антитела могут быть использованы для стимуляции антигенспецифических иммунных ответов путем введения анти-Ρ^-^1-антитела в комбинации с представляющим интерес антигеном (например, с вакциной). В соответствии с этим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу усиления иммунного ответа на антиген у индивида, включающему в себя введение указанному индивиду: (ί) антигена и (и) анти-Ρ^-^1-антитела или его антигенсвязывающей части, в целях усиления иммунного ответа на указанный антиген у данного индивида. При этом предпочтительным антителом является человеческое антитело против человеческого ΡΌ-Ы (например, любое из описанных здесь человеческих -антител). Дополнительно или альтернативно, таким антителом может быть химерное или гуманизованное антитело. Указанным антигеном может быть, например, опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген, происходящий от патогена. Неограничивающими примерами таких антигенов являются антигены, обсуждаемые в вышеописанных разделах, такие как опухолевые антиген (или противоопухолевые вакцины), обсуждаемые выше, или антигены, происходящие от вирусов, бактерий или других патогенов, описанных выше.
Анти-Ρ^-^1-антитела могут быть также использованы для предотвращения возникновения вторичных эффектов, ассоциированных с таким заболеванием, как кахексия при колите, вызываемая подавлением функции Т-клеток (Каши е! а1. (2003), 1. Iттиио1. 171:4156-63). В соответствии с этим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения инфильтрации лейкоцитов, снижения уровня продуцирования ШЫ-у, ΙΕ-2 и ШЫ-а под действием Т-клеток. Предпочтительным антителом является человеческое антитело против человеческого ΡΟ-Ы (например, любое из описанных здесь человеческих анти-РВ-Ы-антител). Дополнительно или альтернативно, указанным антителом может быть химерное или гуманизованное антитело.
Анти-Ρ^-^1-антитела могут быть также использованы для лечения заболеваний, например, хронических воспалительных заболеваний, таких как плоский лишай, и опосредуемое Т-клетками хроническое воспалительное заболевание кожи и слизистой оболочки (Υоиидиак-Ρ^Ьооη^а!аиак^! е! а1. (2004), Iттиио1. Ье!!егк 94:215-22). В соответствии с этим в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения хронического воспалительного заболевания, опосредуемого Т-клетками. Предпочтительным антителом является человеческое антитело против человеческого ΡΌ-Ы (например, любое из описанных здесь человеческих анти-Ρ^-^1-антител). Дополнительно или альтернативно, указанным антителом может быть химерное или гуманизованное антитело.
Подходящие способы ш у1уо и т уИго введения композиций антител (например, человеческих моноклональных антител, мультиспецифических и биспецифических молекул и иммуноконъюгатов) согласно изобретению хорошо известны специалистам и могут быть самостоятельно выбраны средним специалистом в данной области. Так, например, композиции антител могут быть введены путем инъек
- 47 019344 ции (например, внутривенной или подкожной). Подходящие дозы используемых молекул зависят от возраста и массы тела индивида, а также от концентрации и/или состава данной композиции антител.
Как было описано ранее, человеческие анти-РО-Ы-антитела согласно изобретению могут быть введены в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например, с цитотоксическим средством, радиоактивным токсическими средством или иммуносупрессорным средством. Антитело может быть присоединено к указанному средству (в виде иммунокомплекса), либо оно может быть введено отдельно. В последнем случае (отдельное введение) указанное антитело может быть введено до, во время или после введения указанного средства, либо оно может быть введено в комбинации с проведением другой известной терапии, например противораковой терапии, а именно лучевой терапии. Указанными терапевтическими средствами являются, среди прочих, противоопухолевые средства, такие как доксорубицин (адриамицин), цисплатин, сульфат блеомицина, кармустин, хлорамбуцил и циклофосфамидная соль гидроксимочевины, которые сами по себе являются эффективными только в концентрациях, токсичных или субтоксичных для пациента. Цисплатин вводят внутривенно в количестве 100 мг/мл на дозу один раз в четыре недели, а адриамицин вводят внутривенно в количестве 60-75 мг/мл на дозу один раз через каждые 21 день. Введение человеческих анти-РО-Ы-антител или их антигенсвязывающих фрагментов согласно изобретению в комбинации с химиотерапевтическими средствами позволяет осуществлять доставку двух противораковых средств, которые действуют по различным механизмам и оказывают цитотоксическое действие на человеческие опухолевые клетки. Такое совместное введение позволяет решать проблемы, связанные с вырабатыванием резистентности к лекарственным средствам или с изменением антигенности опухолевых клеток, которое делает их невосприимчивыми к данному антителу.
Настоящее изобретение относится также к наборам, содержащим композиции антител согласно изобретению (например, человеческих антител, биспецифических или мультиспецифических молекул или иммуноконъюгатов) и инструкции по их применению. Такой набор может также содержать по меньшей мере один дополнительный реагент или одно или несколько дополнительных человеческих антител согласно изобретению (например, человеческое антитело, обладающее дополнительной активностью, направленной на связывание с эпитопом на антигене РЭ-Ы и отличающейся от активности первого человеческого антитела). Обычно такие наборы включают этикетку, на которой приводится инструкция по применению содержимого данного набора. Термин этикетка включает в себя любой текст или отпечатанный материал, наклеенный на упаковку или вложенный в упаковку данного набора, или прилагаемый к данному набору в какой-либо иной форме.
Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано на нижеследующих примерах, которые не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Описание всего графического материала и всех публикаций, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых в настоящем патенте, во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Примеры
Пример 1. Получение человеческих моноклональных антител против РЭ-Ы.
Антиген.
В протоколах иммунизации в качестве антигена использовали (ί) рекомбинантный гибридный белок, содержащий внеклеточную часть РЭ-Ы, и (и) мембраносвязанный полноразмерный РО-Ь1. Оба этих антигена были получены методами рекомбинантной трансфекции в клеточной линии СНО.
Трансгенные мыши (популяция мышеи КМ®).
Полностью человеческие моноклональные антитела против РЭ-Ы продуцировали у трансгенных трансхромосомных мышей КМ, у которых экспрессируются гены человеческих антител. У этих мышей эндогенный ген мышиной легкой цепи каппа был подвергнут гомозиготной дизрупции, как описано в публикации С1еп е! а1. (1993), ЕМВ0 1. 12:811-820, а эндогенный ген мышиной тяжелой цепи был подвергнут гомозиготной дизрупции, как описано в примере 1 опубликованной заявки РСТ \У0 01/09187. Кроме того, эта мышь несет человеческий трансген легкой цепи каппа, КСо5, описанный в публикации ЕШМ1б е! а1. (1996), №11иге Вю!есйпо1оду 14:845-851, и трансхромосому 8С20, описанную в опубликованной заявке РСТ \У0 02/43478.
Иммунизация мышей КМ®.
Для продуцирования полностью человеческих моноклональных антител против РЭ-Ы, группу мышей КМ® иммунизировали очищенным рекомбинантным РО-ЬЫд и РО-Ы-трансфецированными клетками СНО, используемыми в качестве антигена. Общие схемы иммунизации мышей НиМаЬ описаны в публикациях ЬопЪегд, N. е! а1. (1994), №11иге 368(6474): 856-859; ЕШМ1б, Ό. е! а1. (1996), №11иге Вю!есйпо1оду 14: 845-851, и в публикации заявки РСТ \У0 98/24884. После первого введения антигена возраст мышей составлял 6-16 недель. Очищенный рекомбинантный препарат (5-50 мкг) антигена РО-Ь1-1д и 5-10х106 клеток использовали для иммунизации мышей НиМаЬ, которую проводили внутрибрюшинно (ί.ρ.), подкожно (8.с.) или путем инъекции в подушечку лапы.
Трансгенные мыши были два раза иммунизованы антигеном в полном адъюванте Фрейнда или в адъюванте К1Ы, ί.ρ., а затем через 3-21 день этих мышей иммунизировали ί.ρ. (всего 11 иммунизаций)
- 48 019344 антигеном в неполном адъюванте Фрейнда или в адъюванте К1Ъ1. Мониторинг иммунного ответа проводили путем взятия крови из ретроорбитальной области. Плазму скринировали с помощью ЕЬ1БА (как описано ниже), и мышей с достаточным титрами человеческого анти-РЭ-Ы иммуноглобулина использовали для дальнейшей процедуры слияния клеток. За 3 дня до умерщвления мышам внутривенно вводили бустер-дозу антигена, а затем удаляли селезенку. Обычно проводили 10-35 слияний для каждого антиген. Несколько дюжин мышей иммунизировали каждым из указанных антигенов.
Отбор мышей КМ®, продуцирующих анти-РЭ-Ы-антитела.
Для отбора ΗиМаЪ-мышей, продуцирующих антитела, которые связываются с РЭ-Ы, сыворотку, взятую у иммунизованных мышей, тестировали с помощью ЕЬ1БА, как описано в работе Е1зйте11б, Ό. е! а1. (1996). Вкратце, на микротитрационные планшеты наносили очищенный рекомбинантный гибридный белок РЭ-ЬЕ происходящий от трансфецированных клеток СНО, при концентрации 1-2 мкг/мл в РВБ, 100 мкл/лунку инкубировали при 4°С в течение ночи, а затем блокировали 200 мкл/лунку 5% фетально бычьей сыворотки в РВБ/твине (0,05%). В каждую лунку добавляли разведения сыворотки, взятой у РЭЫ-иммунизованных мышей, и инкубировали в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Планшеты промывали РВБ/твином, а затем инкубировали с козьим поликлональным антителом против человеческого 1д6, конъюгированным с пероксидазой хрена (ПХ), в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывки, планшеты проявляли субстратом АВТБ (Б1дта, А-1888, 0,22 мг/мл) и анализировали на спектрофотометре при 0Ό 415-495. Мышей, у которых наблюдались самые высокие титры анти-РЭ-Ыантител, использовали для процедуры слияния клеток. Слияние проводили, как описано ниже, и гибридомные супернатанты анализировали на активность анти-РЭ-Ы-антитела с помощью ЕЬ1БА.
Получение гибридом, продуцирующих человеческие моноклональные антитела против РЭ-Ь1.
Мышиные спленоциты, выделенные у мышей КМ, были связаны с ПЭГ, и подвергнуты слиянию с мышиной миеломной клеточной линией в соответствии со стандартными протоколами. Полученные гибридомы скринировали на продуцирование антигенспецифических антител. Моноклеточные суспензии спленоцитов, выделенных у иммунизованных мышей, подвергали слиянию с 1/4 всех не секретирующих антитело мышиных миеломных клеток БР2/0 (АТСС, СКЬ 1581), связанных с 50% ПЭГ (Б1дта). Клетки высевали в количестве приблизительно 1х105 на лунку в плоскодонный микротитрационный планшет, а затем инкубировали в течение примерно двух недель в селективной среде, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку, 10% кондиционированную среду Р388Э1 (АТСС, СкЬ Т1В-63), 3-5% опдеп (16ЕН) в ЭМЕМ (Меб1а!есй, СКЬ 10013, с высоким уровнем глюкозы, Ь-глутамина и пирувата натрия) и 5 мМ ИЕРЕБ, 0,055 мМ 2-меркаптоэтанола, 50 мг/мл гентамицина и IX ΗАТ (Б1дта, СКЬ Р-7185). Через 1-2 недели клетки культивировали в среде, в которой среда ΗАТ была заменена средой НТ. Затем отдельные лунки скринировали с помощью ЕЬ1БА (как описано выше) на человеческие моноклональные антитела 1дб против РЭ-ЬЕ После интенсивного роста гибридомы обычно через 10-14 дней проводили мониторинг среды. Антитело-секретирующие гибридомы были повторно засеяны и снова скринированы, и при получении положительного результата на человеческий 1дб, моноклональные анти-РЭ-Ы-антитела субклонировали по меньшей мере два раза, путем лимитирующего разведения. Затем стабильные субклоны культивировали в среде для культивирования тканей ίη νίΙΐΌ с получением небольших количеств антитела для их дополнительной характеризации.
Для последующего анализа отбирали гибридомные клоны 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364.
Пример 2. Структурная характеризация человеческих моноклональных антител 3610, 12А4 и 10А5.
Последовательности кДНК, кодирующие вариабельные области тяжелой и легкой цепей моноклональных антител 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364, были получены из гибридом 3610, 12А4, 10А5, 5Е8, 10Н10, 1В12, 7Н1, 11Е6, 12В7 и 1364 соответственно, с применением стандартной ПЦР-технологии, и были секвенированы стандартными методами секвенирования ДНК.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 3610 представлены на фиг. 1А и в БЕО Ш N0:81 и 1 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 3610 представлены на фиг. 1В и в БЕО Ш N0:91 и 11 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 3610 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 3610 присутствует сегмент νΗ, происходящий от νΗ 1-18 человеческой зародышевой линии, неидентифицированный сегмент Ό и сегмент ΙΗ, происходящий от ΙΗ 6Ъ человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности νΗ 3610 с последовательностью νΗ 1-18 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 11. Дополнительный анализ последовательности νΗ 3610 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭК-области позволил идентифицировать области СЭК1, СЭК2 и С’Э3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 1А и 11 и в БЕО Ш N0:21, 31 и 41 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 3610 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи
- 49 019344
3010 присутствует сегмент УБ, происходящий от νκ Б6 человеческой зародышевой линии, и сегмент ЕК, происходящий от ЕК1 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности νΕ 3010 с последовательностью νκ Б6 зародышевой линии продемонстрировано на фиг.
21. Дополнительный анализ последовательности УБ 3010 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭЯ-области позволил идентифицировать СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭ3 легкой цепи, показанные на фиг. 1В и 21 и в 8Е0 ΙΌ Ν0:51, 61 и 71 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 12А4 представлены на фиг. 2А и в 8Е0 ΙΌ Ν0:82 и 2 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 12А4 представлены на фиг. 2В и в 8Е0 ΙΌ Ν0:92 и 12 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 12А4 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 12А4 присутствует сегмент Ун, происходящий от Ун 1-69 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 3-10, и сегмент ЕН, происходящий от ЕН 6Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УН 12А4 с последовательностью УН 1-69 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 12. Дополнительный анализ последовательности УН 12А4 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭЯобласти позволил идентифицировать СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭ3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 2А и 12 и в 8Е0 ΙΌ Ν0:22, 32 и 42 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 12А4 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 12А4 присутствует сегмент УБ, происходящий от УК Б6 человеческой зародышевой линии, и сегмент ЕК, происходящий от Л<1 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УБ 12А4 с последовательностью УК Б6 зародышевой линии продемонстрировано на фиг.
22. Дополнительный анализ последовательности УБ 12А4 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭЯ-области позволил идентифицировать СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭ3 легкой цепи, показанные на фиг. 2В и 22 и в 8Е0 ΙΌ Ν0:52, 62 и 72 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 10А5 представлены на фиг. 3А и в 8Е0 ΙΌ Ν0:83 и 3 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 10А5 представлены на фиг. 3В и в 8Е0 ΙΌ Ν0:93 и 13 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 10А5 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 10А5 присутствует сегмент УН, происходящий от УН 1-3 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 5-5, и сегмент 1Н, происходящий от ЕН 4Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УН 10А5 с последовательностью УН 1-3 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 13. Дополнительный анализ последовательности УН 10А5 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭЯобласти позволил идентифицировать СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭ3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 3А и 13 и в 8Е0 ΙΌ Ν0:23, 33 и 43 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 10А5 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 10А5 присутствует сегмент УБ, происходящий от УК Б15 человеческой зародышевой линии, и сегмент ЕК, происходящий от ЕК2 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УБ 10А5 с последовательностью УК Б15 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 23. Дополнительный анализ последовательности УБ 10А5 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭЯ-области позволил идентифицировать СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭ3 легкой цепи, показанные на фиг. 3В и 23 и в 8Е0 ΙΌ Ν0:53, 63 и 73 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 5Ε8 представлены на фиг. 4А и в 8Е0 ΙΌ Ν0:84 и 4 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 5Ε8 представлены на фиг. 4В и в 8Е0 ΙΌ Ν0:94 и 14 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 5Ε8 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 5Ε8 присутствует сегмент УН, происходящий от УН 1-69 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 6-13, и сегмент ЕН, происходящий от ЕН 4Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УН 5Ε8 с последовательностью УН 1-69 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 14. Дополнительный анализ последовательности УН 5Ε8 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭЯобласти позволил идентифицировать СЭЯ1, СЭЯ2 и СЭ3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 4А и 14 и в 8Е0 ΙΌ Ν0:24, 34 и 44 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 5Ε8 с известными последовательно
- 50 019344 стями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 5Е8 присутствует сегмент УБ, происходящий от УК А27 человеческой зародышевой линии, и сегмент ИХ, происходящий от РК1 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УБ 5Е8 с последовательностью УК А27 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 24. Дополнительный анализ последовательности УБ 5Е8 с использованием системы Кэбата для определения локализации СПР-области позволил идентифицировать СОШ, СЭР2 и СЭ3 легкой цепи, показанные на фиг. 4В и 24 и в 8ЕЦ ΙΌ N0:54, 64 и 74 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 10Н10 представлены на фиг. 5А и в 8ЕЦ ΙΌ N0:85 и 5 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 10Н10 представлены на фиг. 5В и в 8ЕЦ ΙΌ N0:95 и 15 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 10Н10 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 10Н10 присутствует сегмент νΗ, происходящий от νΗ 3-9 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 4-17, и сегмент Ш, происходящий от Ш 4Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности νΗ 10Η10 с последовательностью ΥΗ 3-9 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 15. Дополнительный анализ последовательности νΗ 10Η10 с использованием системы Кэбата для определения локализации СПР-области позволил идентифицировать СОШ, СЭР2 и СЭ3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 5А и 15 и в 8ЕЦ ΙΌ N0:25, 35 и 45 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 10Н10 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 10Н10 присутствует сегмент УБ, происходящий от УК Б15 человеческой зародышевой линии, и сегмент РК, происходящий от РК2 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УБ 10Η10 с последовательностью УК Б15 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 25. Дополнительный анализ последовательности УБ 10Η10 с использованием системы Кэбата для определения локализации СОР-области позволил идентифицировать СОШ, СЭР2 и СЭ3 легкой цепи, показанные на фиг. 5В и 25 и в 8ЕЦ ΙΌ N0:55, 65 и 75 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 1В12 представлены на фиг. 6А и в 8ЕЦ ΙΌ N0:86 и 6 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 1В12 представлены на фиг. 6В и в 8ЕЦ ΙΌ N0:96 и 16 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 1В12 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 1В12 присутствует сегмент νΗ, происходящий от νΗ 1-69 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 3-10, и сегмент ΡΗ, происходящий от ΡΗ 6Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности νΗ 1В12 с последовательностью νΗ 1-69 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 16. Дополнительный анализ последовательности УИ 1В12 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭРобласти позволил идентифицировать СЭРЕ СЭР2 и СЭ3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 6А и 16 и в 8ЕЦ ΙΌ N0:26, 36 и 46 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 1В12 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 1В12 присутствует сегмент УБ, происходящий от УК Ь6 человеческой зародышевой линии, и сегмент РК, происходящий от Ж1 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УБ 1В12 с последовательностью УК Ь6 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 26. Дополнительный анализ последовательности УБ 1В12 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭР-области позволил идентифицировать СЭРЕ СЭР2 и СЭ3 легкой цепи, показанные на фиг. 6В и 26 и в 8ЕЦ ΙΌ N0:56, 66 и 76 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 7Н1 представлены на фиг. 7А и в 8ЕЦ ΙΌ N0:87 и 7 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 7Н1 представлены на фиг. 7В и в 8ЕЦ ΙΌ N0:97 и 17 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 7Н1 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 7Н1 присутствует сегмент νΗ, происходящий от νΗ 1-69 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 3-10, и сегмент ΡΗ, происходящий от ΡΗ 6Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности νΗ 7Η1 с последовательностью νΗ 1-69 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 17. Дополнительный анализ последовательности νΗ 7Η1 с использованием системы Кэбата для определения локализации СПКобласти позволил идентифицировать СПР1, СПР2 и СП3 тяжелой цепи, показанные на фиг. 7А и 17 и в 8ЕЦ ΙΌ N0:27, 37 и 47 соответственно.
- 51 019344
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 7Н1 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 7Н1 присутствует сегмент УЪ, происходящий от УК Ь6 человеческой зародышевой линии, и сегмент Ж, происходящий от ЕК.1 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УЪ 7н1 с последовательностью УК Ъ6 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 27. Дополнительный анализ последовательности УЪ 7н1 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭК-области позволил идентифицировать СЭК1. СЭК2 и СОЗ легкой цепи, показанные на фиг. 7В и 27 и в 8ЕЦ ГО N0:57, 67 и 77 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 11Е6 представлены на фиг. 4А и в 8ЕЦ ГО N0:84 и 4 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 11Е6 представлены на фиг. 4В и в 8ЕЦ ГО N0:94 и 14 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 11Е6 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 11Е6 присутствует сегмент Ун, происходящий от Ун 1-69 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии 6-19, и сегмент Ш, происходящий от Ш 6с человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун 11Е6 с последовательностью Ун 1-69 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 18. Дополнительный анализ последовательности Ун 11Е6 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭКобласти позволил идентифицировать СЭКЕ СЭК2 и СОЗ тяжелой цепи, показанные на фиг. 8А и 18 и в 8Е0 ГО N0:28, З8 и 48 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 11Е6 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 11Е6 присутствует сегмент УЪ, происходящий от УК А27 человеческой зародышевой линии, и сегмент 1К, происходящий от Ж4 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УЪ 11Е6 с последовательностью УК А27 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 27. Дополнительный анализ последовательности УЪ 11Е6 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭК-области позволил идентифицировать СОК1, СЭК2 и СОЗ легкой цепи, показанные на фиг. 8В и 28 и в 8ЕЦ ГО N0:58, 68 и 78 соответственно. Кроме того, второй родственный клон включал последовательность УК, представленную в 8ЕЦ ГО N0:109. Это антитело обозначено здесь 11Е6а.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 12В7 представлены на фиг. 9А и в 8ЕЦ ГО N0:89 и 9 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 12В7 представлены на фиг. 9В и в 8ЕЦ ГО N0:99 и 19 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 12В7 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 12В7 присутствует сегмент Ун, происходящий от Ун 1-69 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии З-10, и сегмент ЕЙ, происходящий от Ш 6Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун 12В7 с последовательностью Ун 1-69 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 19. Дополнительный анализ последовательности Ун 12В7 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭКобласти позволил идентифицировать СЭКЕ СЭК2 и СЭЗ тяжелой цепи, показанные на фиг. 9А и 19 и в 8Е0 ГО N0:29, З9 и 49 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 12В7 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 12В7 присутствует сегмент УЪ, происходящий от УК Ъ6 человеческой зародышевой линии, и сегмент 1К, происходящий от Ж5 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УЪ 12В7 с последовательностью УК Ъ6 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 29. Дополнительный анализ последовательности УЪ 12В7 с использованием системы Кэбата для определения локализации СЭК-области позволил идентифицировать СОК1, СЭК2 и СЭЗ легкой цепи, показанные на фиг. 9В и 29 и в 8ЕЦ ГО N0:59, 69 и 79 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи антитела 1ЗС4 представлены на фиг. 10А и в 8ЕЦ ГО N0:90 и 10 соответственно.
Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи антитела 1ЗС4 представлены на фиг. 10В и в 8ЕЦ ГО N0:100 и 20 соответственно.
Сравнение последовательности тяжелой цепи иммуноглобулина 1ЗС4 с известными последовательностями тяжелой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в тяжелой цепи 1ЗС4 присутствует сегмент Ун, происходящий от Ун З-9 человеческой зародышевой линии, сегмент Ό, происходящий от человеческой зародышевой линии З-9, и сегмент Ш, происходящий от Ен 4Ь человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности Ун 1ЗС4 с последовательностью Ун З-9 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 20. Дополнительный анализ
- 52 019344 последовательности Ун 1304 с использованием системы Кэбата для определения локализации С1Жобласти позволил идентифицировать СПЯ1, СБЯ2 и 03 тяжелой цепи, показанные на фиг. 10А и 20 и в ЗЕО ΙΌ N0:30, 40 и 50 соответственно.
Сравнение последовательности легкой цепи иммуноглобулина 1304 с известными последовательностями легкой цепи иммуноглобулина человеческой зародышевой линии показало, что в легкой цепи 1304 присутствует сегмент УЬ, происходящий от УК Ы8 человеческой зародышевой линии, и сегмент Ж, происходящий от 3Κ3 человеческой зародышевой линии. Сопоставление путем выравнивания последовательности УЬ 1304 с последовательностью УК Ы8 зародышевой линии продемонстрировано на фиг. 30. Дополнительный анализ последовательности УЬ 1304 с использованием системы Кэбата для определения локализации СОЯ-области позволил идентифицировать СОЯ1, С1Ж2 и 03 легкой цепи, показанные на фиг. 10В и 30 и в ЗЕО ΙΌ N0:60, 70 и 80 соответственно.
Пример 3. Характеризация специфичности связывания и кинетики связывания человеческих моноклональных антител против ΡΌ-Ы.
В этом примере аффинность и кинетику связывания οι γγγι-ΡΕ)-Ι Л-антител оценивали с помощью анализа ΒκκοϊΌ. Специфичность связывания и конкуренцию за перекрестное связывание оценивали с помощью проточной цитометрии.
Аффинность и кинетика связывания.
Анти-ΡΌ-1,1-антитела оценивали на аффинность и кинетику связывания с помощью анализа Виссче (Вхатоге АВ, Ирр8а1а, З^ебе^. Очищенный рекомбинантный человеческий гибридный белок ΡΌ-Ы ковалентно связывали с чипом СМ5 (чипом, покрытым карбоксиметилдекстраном) посредством первичных аминов с помощью стандартной процедуры химического связывания с аминами и с использованием набора, поставляемого фирмой Вха^ге, при плотности 562 ОЕ (относительных единиц). Уровень связывания антител определяли по скорости их перемещения в буфере 11ВЗ ЕР (поставляемом ΒκκοΐΌ АВ) при концентрации 133 нМ и при скорости потока 50 мкл/мин. Мониторинг кинетики связывания антигенантитело проводили в течение 1 мин, а также в течение 1 мин проводили мониторинг кинетики диссоциации. Кривые ассоциации и диссоциации строили в соответствии с Лангмюровской моделью связывания 1:1 с помощью компьютерной программы ΒIАеνа1иаΐ^οη (Вха^ге АВ). При построении кривой для минимизации эффектов авидности при оценке констант связывания был использован только исходный набор данных, соответствующий фазам ассоциации и диссоциации. Полученные величины Ко, 1<οη и 1<οπ представлены в табл. 2.
Таблица 2
Данные по связыванию человеческих моноклональных антител против ΡΌ-Ы, полученные с помощью Вха^ге
Образец # Образец ΙΏ Аффинность КцХ10’9 (М) Скорость ассоциации коп^ 10 (л/мсек) Скорость диссоциации ко££ X 1 θ (л/сек)
1 ЗОЮ 3,39 5,25 17,8
3 10А5 1,45 2,58 3,72
Дополнительные данные по связыванию, полученные методом равновесного связывания и проанализированные на СларКЮ Ρ^^ζт, представлены в табл. 3.
Таблица 3
Данные по равновесному связыванию человеческих моноклональных антител против ΡΌ-Ы, полученные с помощью Вшсрге
Клон Ю Кп (нМ), 37°С Кп (нМ), 25°С
12А4 1,94 0,76
7Н1 2,15 н. о.
1В12 1,38 0,61
12В7 0,83 0,53
10А5 2,41 0,57
10Н10 5,93 5,48
1304 1,87 3,3
11Е6 0,53 2,9
5Р8 2,17 0,75
Специфичность связывания, определяемая с помощью проточной цитометрии.
Были получены клеточные линии яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующие рекомбинантный человеческий ΡΌ-Ы на клеточной поверхности, и эти клетки были использованы для определения специфичности человеческих моноклональных антител против ΡΌ-Ы с помощью проточной цитометрии. Клетки СНО трансфецировали экспрессирующими плазмидами, содержащими полноразмерную кДНК, кодирующую трансмембранные формы ΡΌ-Ы. Связывание человеческих моноклональных антител анти-Ρ^-Ы-антител 3010, 10А5 и 12А4 оценивали путем инкубирования трансфецированных клеток с человеческим моноклональным антителом против ΡΌ-Ы. Клетки промывали и определяли уровень связывания с ФИТЦ-меченным АЬ против человеческого ΙμΟ. Проточные цитометрические анализы про
- 53 019344 водили с помощью проточной цитометрии РАС8сап (ВесЮп □юктю!·!, 8ап Юке, СА). Связывание этих клеток сравнивали со связыванием родительской клеточной линии СНО. Результаты представлены на фиг. 32А (ниМАЬ 3610), 32В (ниМАЬ 10А5) и 32С (ИиМАЬ 12А4). Связывание также тестировали с использованием различных концентраций анти-Ρ^-^1-антитела. Результаты представлены на фиг. 33. Человеческие моноклональные 34^1^0-^-34^1^233 3610, 10А5 и 12А4 связывались с клетками СНО, трансфецированными ΡΌ-Ы, в зависимости от концентрации. Полученные данные показали, что человеческие моноклональные антитела против ΡΌ-Ы специфически связываются с ΡΌ-Ы клеточной поверхности.
Специфичность связывания, оцениваемая с помощью ЕЬ18А.
Специфичность моноклональных анти-Ρ^-^1-антител определяли с помощью стандартного анализа ЕЬ18А на связывание с гибридом человеческий ΡΌ-Ы - Рс-область иммуноглобулина.
Гибрид Рс-белка с человеческим ΡΌ-Ы тестировали на связывание с человеческими моноклональными анти-Ρ^-^1-антителами 3610, 12А4 и 10А5. Для этого проводили стандартные процедуры ЕЬ18А. Человеческие моноклональные антитела против ΡΌ-Ы добавляли в различных концентрациях. В качестве второго антитела использовали козье поликлональное антитело против человеческого 1д6 (специфичное для цепи каппа), конъюгированное с пероксидазой хрена (ПХ). Результаты представлены на фиг. 34. Каждое из человеческих моноклональных анти-Ρ^-^1-антител 3610, 12А4 и 10А5 связывалось с ΡΌЬ1 с высокой специфичностью.
Пример 4. Характеризация связывания анти-Ρ^-^-антитела с ΡΌ-Ы, экспрессируемого на поверхности человеческих и обезьяньих Т-клеток.
Анти-Ρ^-^1-антитела были протестированы с помощью проточной цитометрии на связывание с активированными человеческими Т-клетками или Т-клетками собакоподобных обезьян, экспрессирующими на своей поверхности.
Перед проведением анализа на связывание человеческого моноклонального анти-Ρ^-^1-антитела человеческие или обезьяньи Т-клетки были активированы анти-СО3 антителом для индуцирования экспрессии ΡΌ-Ы. Связывание человеческих моноклональных анти-Ρ^-^1-антител 3610, 1В12, 1364 и 12А4 оценивали путем инкубирования активированных клеток с серийными разведениями человеческих моноклональных анти-Ρ^-^1-антител. В качестве негативного контроля использовали антитело контрольного изотипа. Клетки промывали и определяли уровень связывания с легкой цепью каппа ФИТЦмеченного АЬ против человеческого 1д. Проточные цитометрические анализы осуществляли на проточном цитометре РАС8са11Ьиг (ВесЮп □юктю]·!, 8ап Юке, СА). Результаты представлены на фиг. 35 и 36. Моноклональные анти-Ρ^-^1-антитела 3610, 1В12, 1364 и 12А4 связывались с активированными человеческими и обезьяньими Т-клетками. Эти данные продемонстрировали, что моноклональные человеческие анти-Ρ^-^1-антитела связываются с ΡΟ-Ы, присутствующим на поверхности человеческих клеток и клеток собакоподобных обезьян.
Пример 5. Характеризация связывания анти-Ρ^-^1-антитела с ΡΟ-Ы, экспрессируемым на поверхности человеческих Т-клеток.
Анти-Ρ^-^1-антитела были протестированы с помощью проточной цитометрии на связывание с активированными Т-клетками, экспрессирующими ΡΌ-Ы на своей поверхности.
Перед проведением анализа на связывание человеческого моноклонального анти-Ρ^-^1-антитела человеческие Т-клетки были активированы анти-СО3 антителом для индуцирования экспрессии ΡΌ-Ы на Т-клетках. Связывание человеческих моноклональных анти-Ρ^-^1-антител 3610, 10А5 и 12А4 оценивали путем инкубирования активированных Т-клеток с человеческими моноклональными анти-Ρ^-^1антителами в концентрации 20 мкг/мл. В качестве негативного контроля использовали антитело контрольного изотипа. Клетки промывали и определяли уровень связывания с ФИТЦ-меченным АЬ против человеческого 1д6. Проточные цитометрические анализы осуществляли на проточном цитометре РАС8са11Ьиг (ВесЮп Οκίαιικοιι, 8ап Юке, СА). Результаты представлены на фиг. 37А (ниМАЬ 3610), 37В (ниМАЬ 10А5) и 37С (ниМАЬ 12А4). Моноклональные анти-Ρ^-^1-антитела 3610, 10А5 и 12А4 связывались с активированными человеческими Т-клетками (жирная линия), как показано на гистограмме по сравнению с контролем (светлая линия). Эти данные продемонстрировали, что человеческие моноклональные анти-Ρ^-^1-антитела связываются с ΡΟ-Ы, присутствующим на поверхности человеческих клеток.
Пример 6. Специфичность связывания, оцениваемая с помощью проточной цитометрии.
Клетки клеточной линии карциномы человеческого яичника Е8-2, которые экспрессировали человеческий ΡΌ-Ы на своей поверхности, использовали для определения специфичности человеческих моноклональных антител против ΡΌ-Ы с помощью проточной цитометрии. Клетки Е8-2 обрабатывали в течение ночи 500 МЕ/мл рекомбинантного ЫЕЛ-у для повышения уровня экспрессии ΡΌ-Ы по сравнению с фоновым уровнем. Связывание человеческих моноклональных анти-Ρ^-^1-антител 12А4, 1В12, 3610, 10А5, 12В7, 1364, 11Е6 и 5Р8 оценивали путем инкубирования индуцированных клеток с серийными разведениями человеческого моноклонального антитела против ΡΌ-Ы. Клетки промывали и определяли уровень связывания с ФЭ-меченным АЬ против человеческого 1д6. Проточные цитометрические анализы проводили на проточном цитометре РАС8са11Ьиг (ВесЮп ΟχΙΑικο!·!, 8ап Юке, СА). Связывание
- 54 019344 этого антитела сравнивали со связыванием антитела контрольного изотипа. Результаты представлены на фиг. 38. Человеческие моноклональные анти-РП-Ы-антитела 12А4, 1В12, 3010, 10А5, 12В7, 1304, 11Е6 и 5Е8 связывались с йШЫ-у-индуцированными клетками Е8-2 в зависимости от концентрации. Полученные данные показали, что человеческие моноклональные антитела против РЭ-Ы специфически связываются с РЭ-Ы клеточной поверхности.
Пример 7. Влияние человеческих анти-РП-Ы-антител на пролиферацию клеток и на продуцирование цитокинов в реакции смешанной культуры лимфоцитов.
Реакцию смешанной культуры лимфоцитов осуществляли в целях иллюстрации эффекта блокирования РП-Ь1/РП-1-пути в лимфоцитарных эффекторных клетках. В этом анализе Т-клетки тестировали на пролиферацию, секрецию 1ЕИ-у и секрецию 1Ь-2 в присутствии или в отсутствии человеческого моноклонального антитела против РЭ-ЬЕ
Человеческие СЭ4'-Т-клетки выделяли из МКПК с помощью набора для позитивного отбора СЭ4'Т-клеток (Эупа1 Вю1ес11). Дендритные клетки были получены из очищенных моноцитов, культивированных с 1000 ед./мл 1Ь-4 и 500 ед./мл 0М-С8Е (Κ&Ό Вюууйепъ) в течение семи дней. Моноциты получали с использованием набора для негативного отбора моноцитов (Мйепут Вю1ес11). Каждая культура содержала 105 очищенных Т-клеток и 104 аллогенных дендритных клеток в общем объеме 200 мкл. В каждую культуру добавляли моноклональное анти-РЭ-Ш-антитело 10А5, 12А4 или 3010 при различных концентрациях. В качестве негативного контроля использовали культуры без антитела или с антителом контрольного изотипа. Клетки культивировали в течение 5 дней при 37°С. Через 5 дней из каждой культуры брали 100 мкл среды для определения уровня цитокинов. Уровни ГЕИ-у и 1Ь-2 определяли с использованием наборов для ЕЬ18А 0р1Е1А (ΒΌ Вюкшепсек). Клетки метили 3Н-тимидином, культивировали в течение еще 18 ч и анализировали на пролиферацию клеток. Результаты представлены на фиг. 39А (пролиферация Т-клеток), 39В (секреция ГЕХ-у с использованием НиМАЬ 10А5), 39С (секреция ГЕХ-у с использованием НиМАЬ 12А4 или 3010) и 39Ό (секреция 1Ь-2). Человеческое моноклональное анти-РЭЫ-антитело 10А5 стимулировало пролиферацию Т-клеток, секрецию ШЫ-у и секрецию 1Ь-2 в зависимости от концентрации. Человеческие моноклональные анти-РП-Ы-антитела 12А4 и 3010 также вызывали увеличение уровня секреции ШМ-у. В противоположность этому, культуры, содержащие контрольное антитело, не обнаруживали повышения уровня пролиферации Т-клеток, секреции ШК-у или секреции 1Ь2.
В отдельном эксперименте реакцию аллогенной смешанной культуры лимфоцитов (РСКЛ) осуществляли в целях иллюстрации эффекта блокирования Р0-Е1/РЭ-1-пути в лимфоцитарных эффекторных клетках. В этом анализе Т-клетки тестировали на их пролиферацию и секрецию ШН-у в присутствии или в отсутствии человеческого моноклонального антитела против РЭ-Ы или антитела контрольного изотипа.
Человеческие СЭ4'-Т -клетки выделяли из МКПК с помощью набора для негативного отбора СЭ4'Т-клеток (МШепуз). Моноциты получали с использованием набора (Мйепуз Вю1ес11) для негативного отбора моноцитов. Дендритные клетки были получены из очищенных моноцитов, культивированных с 1000 ед./мл 1Ь-4 и 500 ед./мл 0М-С8Е (Κ&Ό Вюкуйетк) в течение семи дней. Каждая смешанная культура лимфоцитов содержала 105 очищенных Т-клеток и 104 аллогенных дендритных клеток в общем объеме 200 мкл. В каждую культуру добавляли моноклональное анти-РЭ-Ш-антитело 12А4, 11Е6, 3010, 1304, 1В12, 10А5 и 12В7 при различных концентрациях. В качестве негативного контроля использовали культуры без антитела или с антителом контрольного изотипа. Клетки культивировали в течение 5 дней при 37°С. Через 5 дней из каждой культуры брали 50 мкл среды для определения уровня цитокинов и эту среду заменяли равным объемом культуральной среды, содержащей 1 мкКи 3Н-тимидина. Клетки культивировали еще 18 ч, собирали и анализировали на пролиферацию клеток. Уровни IΕN-у в культуральной жидкости определяли с использованием набора для ЕЬ18А 0р1Е1А ЫΕN-у (ΒΌ Вюкшепсек). Результаты представлены на фиг. 40. Человеческие моноклональные анти-РП-Ы-антитела стимулировали пролиферацию Т-клеток и секрецию IΕN-у в зависимости от концентрации. В противоположность этому культуры, содержащие контрольное антитело, не обнаруживали повышения уровня пролиферации Тклеток или секреции IΕN-у.
Пример 8. Влияние человеческого анти-РП-Ы-антитела на функцию регуляторных Т-клеток.
Регуляторные Т-клетки (ί.Ό4', СЭ25') представляют собой лимфоциты, которые подавляют иммунный ответ. Был протестирован эффект добавления регуляторных Т-клеток на пролиферацию аллогенных дендритных клеток и Т-клеток в РСКЛ и на секрецию IΕN-у этими клетками в присутствии или в отсутствии человеческого моноклонального анти-РП-Ы-антитела.
Регуляторные Т-клетки были очищены от МКПК с использованием набора для выделения регуляторных СО4'-СО25'-Т-клеток (МШепуз Вю1ес). Регуляторные Т-клетки добавляли в смешанную культуру лимфоцитов (см. выше), содержащую очищенные СО4'-СО25--Т-клетки и аллогенные дендритные клетки в отношении СО4'-СО25--Т-клетки:регуляторные Т-клетки = 2:1. Моноклональное анти-РП-Ыантитело 10А5 добавляли в каждую культуру при концентрации 10 мкг/мл. В качестве негативного контроля использовали культуры без антитела или с антителом контрольного изотипа. Клетки культивиро
- 55 019344 вали в течение 5 дней при 37°С, после чего супернатанты анализировали на секрецию ΣΕΚ-γ с использованием системы детектирования цитокинов Веаб1у!е (Ирк!а!е). Клетки метили 3Н-тимидином, культивировали еще 18 ч и анализировали на пролиферацию клеток. Результаты представлены на фиг. 41А (пролиферация Т-клеток) и 41В (секреция ШЫ^). Добавление человеческого моноклонального 34^1^0-^антитела 10А5 приводило к стимуляции пролиферации Т-клеток и секреции IРN-γ в клеточных культурах аллогенных дендритных клеток, Т-клеток и регуляторных Т-клеток, что указывало на то, что антиΡΌ-Ы-антитела могут блокировать эффект регуляторных Т-клеток в РСКЛ, содержащей аллогенные ДК и Т-клетки.
В отдельном эксперименте человеческие анти-Ρ^-^1-антитела 12А4 и 1304 и контрольное антитело 1Ό12 тестировали в анализе РСКЛ, содержащей регуляторные Т-клетки. Результаты представлены на фиг. 42 (пролиферация Т-клеток) и 43 (секреция ШЛ^). Добавление человеческих моноклональных антиΡΌ-Ы-антител 12А4 или 1304 приводило к частичной отмене подавления пролиферации Т-клеток и секреции в клеточных культурах аллогенных дендритных клеток и Т-клеток, содержащих регуляторные Т-клетки, что указывает на то, что анти-Ρ^-^1-антитела могут оказывать влияние на регуляторные Т-клетки.
Пример 9. Влияние 94^1^0-1 антител на секрецию цитокинов клетками МКПК, стимулированными вирусным антигеном и взятыми у донора с восприимчивостью к заражению СМУ.
Человеческие МКПК, восприимчивые к антигену СМУ (Ак!айе Вю1о§1ек, Яебтопб, ^А), культивировали при плотности 25 клеток/лунку в плоскодонных ТС-обработанных 96-луночных планшетах в присутствии 0,5 мкг/мл СМУ-лизата (Ак!айе В1о1од1ек) в присутствии или в отсутствии титрованных антиΡΌ-Ы-антител. Среду АШ-У (ЗпуЩодеп), в которую была добавлена термоинактивированная РВЗ (в 10% конечной концентрации), использовали в общем объеме 200 мкл/лунку. Клетки культивировали в течение 4 дней при 37°С, 5% С02, а затем супернатант культуры собирали для определения уровня секреции интерферона-γ с помощью ЕМЗА (набора для ЕМЗА 0рΐЕIА НШИ^-ВО Вюкаепсек). Результаты представлены на фиг. 44. Моноклональные человеческие анти-Ρ^-^1-антитела стимулировали секрецию IРN-γ СМУ-специфическими Т-клетками в зависимости от дозы. Наиболее сильный ответ давали антитела 1304, 1В12 и 12А4 по сравнению с антителом контрольного изотипа. Полученные результаты показали, что анти-Ρ^-^1-антитела ниМАЬ могут стимулировать высвобождение в ответ на действие Тклеток памяти из МКПК, предварительно стимулированных антителами против данного антигена.
Пример 10. Блокирование связывания лиганда ΡΌ-Ы с ΡΌ-1 под действием человеческих анти-ΡΌБ1-антител.
Человеческие моноклональные анти-Ρ^-^1-антитела тестировали на их способность блокировать связывание лиганда ΡΌ-Ы с ΡΌ-1, экспрессируемыми на трансфецированных клетках СНО, с помощью цитометрического анализа.
ΡΌ-1-экспрессирующие клетки СНО суспендировали в РАСЗ-буфере (ΡΕ8 с 4% фетальной телячьей сывороткой). В пробирки с клеточной суспензией добавляли различные концентрации 44^1^0-^антител ниМАЬ 3010, 10А5 или 12А4 при 4°С в течение 30 мин, а затем добавляли ФИТЦ-меченный ΡΌ-Ы, связанный с Рс-областью иммуноглобулина. Проточные цитометрические анализы проводили на проточном цитометре РАСЗсаНЬиг (Вес!оп Оюкткоп, Зап 1оке, СА). Результаты представлены на фиг. 45. Моноклональные анти-Ρ^-^1-антитела 3010, 10А5 и 12А4 блокировали связывание ΡΌ-Ы с клетками СНО, трансфецированными человеческим ΡΌ-1, как было определено путем измерения средней интенсивности флуоресценции (МИ) при окрашивании. Эти данные показали, что анти-Ρ^-^1-антитела ниМАЬ блокируют связывание лиганда ΡΌ-Ы с ΡΌ-1 клеточной поверхности.
Пример 11. Ингибирование связывания растворимого ΡΌ-1 с ΡΌ-Ы клеточной поверхности под действием человеческих анти-РВ-Б1-антител.
Человеческие моноклональные анти-Ρ^-^1-антитела тестировали на их способность блокировать связывание растворимого димерного варианта рецептора ΡΌ-1 (ΡΏ-1-ЫРс) с ΡΌ-Ы, экспрессируемым на ЫРМ^-индуцированных клетках человеческой карциномы яичника ЕЗ-2, с помощью проточного цитометрического анализа. Блокирование указанными антителами сравнивали с блокированием антителом контрольного изотипа.
Клетки ЕЗ-2 индуцировали в течение ночи 500 МЕ/мл ЫХТИ-у для стимуляции экспрессии ΗΡΕ-Μ на клеточной поверхности. Индуцированные клетки суспендировали в РАСЗ-буфере. В пробирки с клеточной суспензией добавляли серийные разведения 44^1^0-^-44^4)44 ниМАЬ 12А4, 1В12, 3010, 10А5, 12В7, 1304, 11Е6 и 5Р8 в течение 30 мин при 4°С, после чего два раза промывали для удаления несвязанного антитела. Затем, во все лунки добавляли белок ΡΟ-1-ЫРс при постоянной концентрации 2 мкг/мл в течение 30 мин при 4°С, а затем два раза промывали для удаления несвязанного ΡΏ-1-ЫРс. После этого в течение 30 мин при 4°С осуществляли детектирование связанного ΡΏ-1-Рс на клетках ЕЗ-2 путем добавления биотинилированного не-блокирующего анти-Ρ^-1-антитела ниМаЬ 26Ώ5, которое связывалось с ΡΏ-1 в том случае, если ΡΏ-1 был связан с ΡΟ-Ы, а затем два раза промывали для удаления несвязанного антитела. И, наконец, связанное антитело 26Ώ5 детектировали путем добавления конъюгата стрептавидин-ФЭ в течение 30 мин при 4°С, после чего два раза промывали для удаления несвязанного
- 56 019344 конъюгата. Проточный цитометрический анализ проводили на проточном цитометре ЕАС8са11Ьиг (Вес!оп Икктзоп 8ап 1озе, СА). Результаты представлены на фиг. 46. Моноклональные анти-РО-Ы-антитела 12А4, 1В12, 3010, 10А5, 12В7, 1304, 11Е6 и 5Е8 блокировали связывание РИ-1 с клетками Е8-2, которые экспрессировали человеческий РЬ-ЬЕ как было определено путем измерения геометрически средней интенсивности флуоресценции (МЕ1) при окрашивании. Эти данные показали, что анти-РЬ-Ь1-антитела ниМАЬ блокируют связывание растворимого рецептора РИ-1 с РЬ-Ь1 клеточной поверхности.
Пример 12. Обработка опухолевой модели ш у1уо с использованием анти-РЬ-Ь1-антител.
Мышей с имплантированной раковой опухолью обрабатывали ш у1уо анти-РЬ-Ш-антителами для оценки влияния антител на рост опухоли ш у1уо. Для исследования опухолей, самок мышей А1 в возрасте 6-8 недель (наг1ап ЬаЬотайпез) произвольно распределяли на 6 групп по массе тела. Этим мышам, на день 0, подкожно имплантировали в правый бок 2х106 клеток фибросаркомы 8А1/Ы, растворенных в 200 мкл среды ЬМЕМ. Мышей обрабатывали носителем РВ8 или анти-РО-Ы-антителами при 10 мг/кг. На дни 1, 4, 8 и 11 животным внутрибрюшинно инъецировали приблизительно 200 мкл РВ8, содержащего антитело, или носитель. Каждая группа включала 10 животных, и эти группы состояли из (ί) животных, которым вводили носитель, (и) животных, которым вводили мышиный 1д0 в качестве контроля, и (ίίί) животных, которым вводили анти-РЬ-Ь1-антитело. Мышей два раза в неделю обследовали на рост опухоли приблизительно в течение 6 недель. Опухоли измеряли электронным штангенциркулем в трех измерениях (высотахширинахдлина) и вычисляли объем опухоли. Когда размер опухолей у мышей достигал определенного значения в конечной точке (1500 мм3) или когда у мышей наблюдалась более чем 15% потеря массы, этих мышей подвергали эвтаназии.
Пример 13. 1п у1уо эффективность комбинированной терапии (анти-СТЬА-4 и анти-РЬ-Ыантителами), направленной против развития и роста опухолей.
Раковые клетки ободочной кишки МС38 (полученные у Ότ. N. КеШГо, №Шопа1 Сапсег 1п8!1!и!е, Ве!Ьезба, МО; или ЛеГГгеу 8с111от, №-Шопа1 1п8!1!и!е8 оГ неа1!Ь, Ве!Ьезба, МО) были имплантированы мышам С57ВЬ/6 (2х106 клеток/мышь), и когда размер опухолей достигал 100-200 мм3, этих мышей отбирали для последующей обработки. На день 0 (т.е. первый день обработки) каждой мыши из четырех групп по 10 мышей в каждой внутрибрюшинно (1.р.) инъецировали одно из следующих антител:
(1) 10 мг/кг мышиного 1д0 и 10 мг/кг крысиного 1д0 (контроль);
(2) 10 мг/кг моноклонального анти-СТЬА-4 антитела 9Ό9 (мышиного антитела против мышиного СТЬА-4, полученного у ί. АШзоп, Метопа1 81оап-Ке!!еттд Сапсег Сеп!ег, Νον Уотк, ΝΥ) и 10 мг/кг крысиного 1д0;
(3) моноклинальное анти-РЬ-Ы-антитело М1Н5 (крысиное антитело против мышиного РЬ-ЬЕ еВюзаепсе) и 10 мг/кг мышиного 1д0 или (4) 10 мг/кг анти-СТЬА-4 антитела 9Ό9 и 10 мг/кг анти-РЬ-Ыантитела М1Н5.
Затем инъекции антител снова вводили на 3-й и 6-й день. Опухоли измеряли электронным штангенциркулем в трех измерениях (высота х ширина х длина) и вычисляли их объем. Когда размер опухолей у мышей достигал определенного значения в конечной точке, этих мышей подвергали эвтаназии. Результаты представлены на фиг. 47.
Это исследование показало, что у мышей с моделью опухоли МС38 обработка только анти-РЬ-Ыантителом оказывала умеренное действие на рост опухоли, которое приводило к замедлению роста опухоли, а обработка анти-СТЬА-4 антителом давала незначительный эффект у этой модели. Однако обработка комбинацией анти-СТЬА-4 антитела и анти-РЬ-Ы-антитела оказывала значительно более эффективное действие, направленное на подавление роста опухоли, и приводила к исчезновению опухоли у мышей.
Пример 14. Иммуногистохимический анализ, проводимый с использованием анти-РЬ-Ы-антител.
Для оценки профилей связывания анти-РЬ-Ы-антитела ниМаЬ в различных тканях немодифицированные антитела 12А4, 1304, 3010 и 12В7 оценивали в наборе нормальных (неопухолевых) человеческих тканей, включая ткани селезенки, миндалин, коры головного мозга, мозжечка, сердца, печени, легких, почек, поджелудочной железы, гипофиза, кожи и тонкой кишки, а также ткани карциномы легких (1 образец для каждого набора). Клетки Е8-2 использовали в качестве позитивного контроля. В качестве антител контрольного изотипа использовали ни-1д01 и ни-1д04.
Быстрозамороженные и залитые в ОСТ нормальные и опухолевые ткани закупали у компании по поставке человеческих тканей (СооретаЬуе нитап Тщзие №1\тогк; Р1и1абе1р1па, РА) или у Национального Института по исследованию заболеваний (№-Шопа1 Икеазе КезеагсЬ 1п8!йи!е; РЫ1абе1рЫа, РА). Криостатные срезы толщиной 5 мкм фиксировали ацетоном в течение 10 мин при комнатной температуре и помещали на хранение при -80°С вплоть до их использования. Разработанный Мебагех протокол иммуногистохимического анализа проводили с использованием немодифицированного анти-РЬ-Ы-антител ниМаЬ путем предварительного получения комплекса первых антител (12А4, 1304, 3010 и 12В7) со вторым антителом (ФИТЦ-конъюгированным ЕаЬ-фрагментом козьего антитела против человеческого 1д0. 1аскзоп 1ттипоКе8еагсЬ ЬаЬогаЮпез. ЭДез! 0гоуе, РА), а затем эти антитела наносили на срезы. Вкратце, 1 или 5 мкг/мл неконъюгированных первых антител смешивали с 3-кратным избытком вто
- 57 019344 рого антитела соответственно и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение еще 30 мин добавляли избыток человеческого гаммаглобулина для блокирования несвязанного второго антитела. Параллельно с этим таким же образом предварительно получали комплексы антител Ни-1дО1 или Ни-1д04 контрольного изотипа. Предметные стекла два раза промывали РВ8 (81дша, 8!. Ьош8, МО), а затем в течение 10 мин инкубировали с пероксидазным комплексом, поставляемым компанией Эако ЕпА'ыопХуМет (Эако. Сагрт!епа, СА). После двухкратной промывки РВ8 предметные стекла инкубировали с белковым комплексом Эако для блокирования сайтов неспецифического связывания. Затем, предварительно полученный комплекс первых антител или антител контрольного изотипа наносили на срезы и инкубировали в течение 1 ч. После трехкратной промывки РВ8, предметные стекла инкубировали с мышиным анти-ФИТЦ антителом (20 мкг/мл, 81дта) в течение 30 мин. После еще трех промывок РВ8, предметные стекла инкубировали с нанесенным на полимер и конъюгированным с пероксидазой антителом против мышиного 1дО, которое поставлялось Эако Епк'ыопХуМет, в течение 30 мин. И, наконец, предметные стекла промывали, как описано выше и подвергали реакции с раствором субстрата ПАВ - хромогена, поставляемым Эако Епк'ыопХуМет, в течение 6 мин. Затем, предметные стекла промывали деионизованной водой, подвергали контрастному окрашиванию гематоксилином Мейера (Эако), дегидратировали, очищали и закрывали покровными стеклами с помощью пермаунта (смолы для заливки препаратов Регтоип!, ЕЕсЬег 8с1еп!1йс, Еа1г Ьа^п, N1) в соответствии со стандартной процедурой гистологического анализа.
В клетках Е8-2, а также в опухолевых клетках тканей карциномы легких наблюдалось слабое или умеренное окрашивание. Что касается срезов тканей миндалин, то интенсивное окрашивание наблюдалось в эпителии крипты, которая была в высокой степени инфильтрирована лимфоидными клетками, но не в клетках многослойного плоского эпителия слизистой. Умеренное окрашивание наблюдалось в некоторых клетках в межфолликулярной области, и очень слабое окрашивание наблюдалось в рассеянных крупных клетках (дендритных ретикулоподобных клетках) в зародышевом центре. В тканях легких, слабое окрашивание наблюдалось в альвеолярных макрофагах. Окрашивание в иммуногистохимических срезах тканей миндалин и легких, проводимое с использованием коммерчески доступного анти-РЭ-Ы тАЬ (еВюзКепсез. 8ап О1едо, СА), давало аналогичные картины. Окрашивание этих тканей с использованием НиМаЬ, в целом, было менее интенсивным, особенно в зародышевых центрах. В селезенке, слабая диффузная иммунореактивность в красной пульпе слегка превышала фоновое окрашивание. Кроме того, окрашивание с интенсивностью от слабой до умеренной наблюдалось в клетках, подобных клеткам Купфера в печени, и в рассеянных клетках в пейеровых бляшках, а также в рассеянных макрофагподобных клетках и в фибробластах, главным образом, в фокальной области наружной мышцы тонкой кишки.
В тканях мозжечка, коры головного мозга, сердца, почек, поджелудочной железы, гипофиза и кожи, какого-либо заметного окрашивания не наблюдалось для всех четырех анти-РЭ-Ы НиМаЬ. При этом не наблюдалось какого-либо заметного различия в окрашивании клеток печени и клеток Е8-2, проводимом с использованием указанных четырех антител, за исключением антител 12В7 и/или 3010, которые давали немного более интенсивную окраску.
Систематизированные данные для антител против Р11-Р1.
ЗЕО Ю ΝΟ: Последовательность
1 УН аминокислотаЗСЮ
2 УН аминокислота 12А4
3 УН аминокислота 10А5
4 УН аминокислота 5Р8
5 νΗ аминокислота 10Н10
б УН аминокислота ΙΒ 12
7 УН аминокислота 7Н1
8 УН аминокислота НЕ6
9 УН аминокислота 12В7
10 νΗ аминокислота 13С4
11 УК аминокислота ЗС10
12 УК аминокислота 12А4
13 УК аминокислота 10А5
14 УК аминокислота 5Е8
15 νκ аминокислота 10Н10
16 УК аминокислота ΙΒ12
17 УК аминокислота 7Н1
18 УК аминокислота 11Е6
19 УК аминокислота 12В7
20 УК аминокислота 1304
21 УН СОВ1 аминокислотаЗО!0
- 58 019344
22 УН СВВ1 аминокислота 12А4
23 УН СВК1 аминокислота 10А5
24 УН СВК1 аминокислота 5Е8
25 УН СВВ1 аминокислота 10Н10
26 УН СВК1 аминокислота ΙΒ 12
27 УН СВВ1 аминокислота 7Н1
28 УН СВК1 аминокислота 11Е6
29 УН СВК1 аминокислота 12В7
30 УН СВК1 аминокислота 13С4
31 УН СВВ2 аминокислота ЗОЮ
32 УН СВВ2 аминокислота 12А4
33 УН СВК2 аминокислота 10А5
34 УН СВК2 аминокислота 5Е8
35 УН СВК2 аминокислота 10Н10
36 УН СВК2 аминокислота ΙΒ12
37 УН СВВ2 аминокислота 7Н1
38 УН СВК2 аминокислота 11Е6
39 УН СВВ.2 аминокислота 12В7
40 УН СВВ2 аминокислота 1304
41 УН СВКЗ аминокислотаЗОЮ
42 УН СВЕЗ аминокислота 12А4
43 УН СВЕЗ аминокислота 10А5
44 УН СВЕЗ аминокислота 5Е8
45 УН СВЕЗ аминокислота 10Н10
46 УН СВЕЗ аминокислота ΙΒ12
47 УН СВЕЗ аминокислота 7Н1
48 УН СВЕЗ аминокислота 11Е6
49 УН СВЕЗ аминокислота 12В7
50 УН СВЕЗ аминокислота 1304
51 УК СВЕ1 аминокислота ЗОЮ
52 УК СВЕ1 аминокислота 12А4
53 УК СВЕ1 аминокислота 10А5
54 УК СВЕ1 аминокислота 5Е8
55 УК СВЕ1 аминокислота 10Н10
56 УК СВЕ1 аминокислота ΙΒ12
57 УК СВЕ1 аминокислота7Н1
58 УК СВЕ1 аминокислота 11Е6
59 УК СВЕ1 аминокислота 12В7
60 УК СВЕ1 аминокислота 1304
61 УК СВЕ2 аминокислота ЗОЮ
62 УК СВЕ2 аминокислота 12А4
63 УК СВЕ2 аминокислота 10А5
64 УК СВЕ2 аминокислота 5Е8
65 УК СВЕ2 аминокислота 10Н10
66 УК СВЕ2 аминокислота ΙΒ12
67 УК СВЕ2 аминокислота 7Н1
68 УК СВЕ2 аминокислота 11Е6
69 УК СВЕ2 аминокислота 12В7
70 УК СВЕ2 аминокислота 1304
71 УК СВЕЗ аминокислота ЗОЮ
72 УК СВЕЗ аминокислота 12А4
73 УК СВЕЗ аминокислота 10А5
74 УК СВЕЗ аминокислота 5Е8
- 59 019344
75 УК СОВЗ аминокислота 10Η10
76 УК ΟϋΒ3 аминокислота ΙΒ12
77 УК ΟϋΚ3 аминокислота 7Η1
78 УК СЭКЗ аминокислота 11Ε6
79 УК ΟΏΒ3 аминокислота 12Β7
80 УК СОВЗ аминокислота 1334
81 νΗ η.ϋ. ЗСЮ
82 νΗ η.ϋ 12Α4
83 νΗ η.ϋ. 10Α5
84 νΗ η.ϋ. 5Ρ8
85 УН η.ϋ. 10Η10
86 νΗ η.ϋ. ΙΒ 12
87 νΗ П.Ё.7Н1
88 νΗ η.ϋ. 11Ε6
89 νΗ η.ϋ. 12Β7
90 νΗ ηΛ 1304
91 νκ η.ϋ. Зою
92 νκ ηΛ 12Α4
93 УК η.ϋ. 10Α5
94 νκ η.ϋ. 5Ε8
95 νκ η.ϋ. 10ΗΙ0
96 УК η.ϋ. 1Β12
97 νΚη.ϋ. 7Η1
98 νκ ПЛ.11Е6
99 νκ η.ϋ. 12Β7
100 νκ η.ύ. 1304
101 νΗ аминокислота 1-18 зародышевая линия
102 νΗ аминокислота 1-69 зародышевая линия
103 УН аминокислота 1-3 зародышевая линия
104 УН аминокислота 3-9 зародышевая линия
105 УК аминокислота Ьб зародышевая линия
106 УК аминокислота Ь15 зародышевая линия
107 УК аминокислота А27 зародышевая линия
108 УК аминокислота Ь18 зародышевая линия
109 νκ аминокислота 11Еба
- 60 019344
Список последовательностей <110> ΜΕϋΑΚΕΧ, 1ЫС.
<12 0> ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ ЛИГАНДА-1 ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ ГИБЕЛИ КЛЕТОК (Ρϋ-Ш) <130> 04280/2203107-ИОО <140> РСТ/и3200б/026046 <141> 2006-06-30 <150> 60/696,426 <151> 2005-07-01 <160> 120 <170> РаЬепЫп Уег. 3.3 <210> 1 <211> 117 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 1
(31п Уа1 <31п Ьеи Уа1 <31п Зег С1у А1а С1и Уа1 Ьуз Ьуз 10 Рго <31у 15 А1а
1 5
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
(31у РЬе Зег Тгр Уа1 Агд О1п А1а Рго 61у С1п С1у Ьеи 61и Тгр МеЬ
35 40 45
С1у Тгр Не ТЬг А1а Туг Азп (31у Азп ТЬг Азп Туг А1а (31п Ьуз Ьеи
50 55 60
αΐη С1у Агд Уа1 ТЬг Мер ТЬг ТЬг Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
МеЬ 61и Ьеи Агд Зег Ьеи Агд Зег Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Азр Туг РЬе Туг С1у МеЬ Азр Уа1 Тгр С1у (31п С1у ТЬг ТЬг
100 105 110
Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 2
<211> 123 <212> РКТ <213> Ното зараепз
<400> 2
<31п Уа1 <31п Ьеи Уа1 <31п Зег <31у
1 5
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз ТЬг
20
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд б1п А1а
35 40
А1а С1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго С1у 15 Зег
Зег 25 С1у Азр ТЬг РЬе Зег 30 ТЬг Туг
Рго С1у <31п 61у Ьеи 45 <31и Тгр МеЕ
- 61 019344
<31у С1у Не 50 11е Рго 11е Рйе <31у 55 Ьуз А1а ΗΪ8 Туг 60 А1а С1п Ьуз Рйе
О1п С1у Агд Уа1 Тйг 11е ТЙГ А1а Азр О1и Зег Тйг Зег Тйг А1а Туг
65 70 75 80
МеС С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр Тйг А1а Уа1 Туг Рйе Суз
85 90 95
А1а Агд Ьуз Рйе Н13 Рйе Уа1 Зег С1у Зег Рго Рйе С1у Мер Азр Уа1
100 105 110
Тгр <31у С1п С1у Тйг Тйг Уа1 Тйг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 3 <211> 118 <212> РЕТ <213> Ното заргепз
<400> 3 Ьуз Ьуз Рго (31у 15 А1а
Θ1Π 1 Уа1 <31п Ьеи Уа1 5 С1п Зег С1у А1а С1и Уа1 10
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у Туг Тйг Рйе Тйг Зег Туг
20 25 30
Азр Уа1 Н13 Тгр Уа1 Агд (31п А1а Рго С1у С1п Агд Ьеи С1и Тгр Мей
35 40 45
<31у Тгр Ьеи ΗΪ3 А1а Азр ТИг С1у 11е Тйг Ьуз Рйе Зег <31п Ьуз Рйе
50 55 60
С1п <31у Агд Уа1 ТЙГ 11е ТЙГ Агд Азр Тйг Зег А1а Зег Тйг А1а Туг
65 70 75 80
Мер С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр Тйг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд С1и Агд 11е Θΐη Ьеи Тгр Рйе Азр Туг Тгр С1у С1п 61у Тйг
100 105 но
Ьеи Уа1 Тйг Уа1 Зег Зег
115
<210> 4 <211> 120 <212> РЕТ <213> Ното заргепз
<400> 4 С1п Уа1 1 С1п Ьеи Уа1 5 С1п Зег О1у А1а С1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго 61у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 20 Зег Суз Ьуз Уа1 Зег 25 О1у С1у 11е Рйе Зег 30 Тйг Туг
А1а 11е Азп 35 Тгр Уа1 Агд <31п А1а 40 Рго <31у Θΐη С1у Ьеи 45 61и Тгр Мек
С1у С1у 11е 11е Рго 11е Рйе <31у Тйг А1а Азп ΗΪ3 А1а О1п Ьуз Рйе
- б2 019344
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 Тйг Не Тйг А1а Азр С1и Зег Тйг Зег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
Мек С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр Тйг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Азр С1п С1у 11е А1а А1а А1а Ьеи Рйе Азр Туг Тгр 61у С1п
100 105 110
<31у Тйг Ьеи Уа1 ТЙГ Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 5 <211> 113 <212> РКТ <213> Ното заргепз <400> 5
(31и Уа1 1 С1п Ьеи Уа1 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 Агд
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а Уа1 Зег С1у Рйе Тйг Рйе Азр Азр Туг
20 25 30
Уа1 Уа1 Н13 Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго О1у Ьуз <31у Ьеи 61и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1у 11е Зег С1у Азп Зег С1у Азп 11е С1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РНе ТНг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Зег Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи Θΐη Мек Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр Тйг А1а Ьеи Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Уа1 Рго Рйе Азр Туг Тгр С1у С1п С1у Тйг Ьеи Уа1 Тйг Уа1 Зег
100 105 110
Зег <210> 6 <211> 123 <212> РКТ <213> Ното заргепз <400> 6
σΐη 1 Уа1 <31п Ьеи Уа1 5 61п Зег С1у А1а С1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго <31у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз Тйг Зег <31у Азр Тйг Рйе Зег Зег Туг
20 25 30
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у С1п С1у Ьеи <31и Тгр Мек
35 40 45
С1у О1у 11е 11е Рго 11е Рйе С1у Агд А1а ΗΪ3 Туг А1а С1п Ьуз Рйе
55 60
С1п 65 О1у Агд Уа1 ТЬг Не 70 ТЬг А1а Азр 61и Зег 75 ТЬг Зег ТЬг А1а Туг 80
МеР (31и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе Суз
85 90 95
А1а Агд Ьуз РЬе Н13 РЬе Уа1 Зег С1у Зег Рго РЬе С1у Мер Азр Уа1
100 105 110
Тгр 61у <31п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 7 <211> 123 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 7
С1п 1 Уа1 <31п Ьеи Уа1 5 С1п Зег С1у А1а 61и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго (31у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз ТЬг Зег С1у С1у ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд Θ1Π А1а Рго С1у <31п С1у Ьеи С1и Тгр Мер
35 40 45
С1у С1у 11е 11е Рго 11е РЬе С1у Ьуз А1а Н13 Туг А1а С1п Ьуз РЬе
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр О1и Зег ТЬг ТЬг ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
Мер С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Ьуз Туг Азр Туг Уа1 Зег С1у Зег Рго РЬе С1у Мер Азр Уа1
100 105 110
Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 8 <211> 121 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 8
С1п Уа1 61п Ьеи Уа1 <31п Зег (31у А1а С1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго С1у Зег 15
1 5 10
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег <31у СЯу ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
А1а 11е Азп Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у С1п <31у Ьеи С1и Тгр МеР
35 40 45
С1у С1у 11е 11е Рго 11е РЬе С1у Зег А1а Азп Туг А1а С1п Ьуз РЬе
50 55 60
С1п Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр б1и Зег ТЬг Зег А1а А1а Туг
65 70 75 80
- 64 019344
МеС <31и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Азр Зег Зег <31у Тгр Зег Агд Туг Туг Мек Азр Уа1 Тгр (31у
100 105 110
С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 9 <211> 123 <212> РКТ
<213> Ното : зархепз
<400> 9 С1п Уа1 Θΐη Ьеи Уа1 С1п Зег О1у А1а С1и Уа1 Ьуз С1и Рго С1у Зег
1 5 10 15
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у О1у ТЬг РЬе Азп Зег Туг
20 25 30
А1а Не Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр МеЬ
35 40 45
С1у С1у 11е 11е Рго Ьеи РЬе С1у 11е А1а Н13 Туг А1а С1п Ьуз РЬе
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр С1и Зег ТЬг Азп ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЬ Азр Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Ьуз Туг Зег Туг Уа1 Зег С1у Зег Рго РЬе <31у Мек Азр Уа1
100 105 110
Тгр (31у Θΐη С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 10 <211> 121 <212> РКТ
<213> Ното : зархепз
<400> 10 <31и Уа1 Θΐη Ьеи Уа1 С1и Зег <31у С1у О1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у Агд
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег О1у 11е ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
С1у Мек Н1з Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1у 11е Зег Тгр Азп Агд 61у Агд 11е <31и Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз <31у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Зег Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Ьеи Туг Туг Суз
- 65 019344
85 90 95
А1а Ьуз С1у Агд РЬе Агд Туг РЬе Азр Тгр РЬе Ьеи Азр Туг Тгр С1у
100 105 110
С1п С1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 11 <211> 107 <212> РКТ <213> Ното зархепз
<400> 11 ТЬг 5 (31п Зег Рго А1а ТЬг Ьеи Зег 10 Ьеи Зег Рго С1у 15
С1и 1 Не Уа1 Ьеи
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи Уа1 Тгр Туг С1п О1п Ьуз Рго 61у (31п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а ТЬг С1у 11е Рго А1а Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п С1п Агд Зег Азп Тгр Рго Агд
85 90 95
ТЬг РЬе <31у 61п (31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 12 <211> 106 <212> РКТ <213> Ното зархепз
<400> 12 ТЬг С1п 5 Зег Рго А1а ТЬг Ьеи 10 Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
С1и 1 11е Уа1 Ьеи
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг С1п 61п Ьуз Рго <31у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а ТЬг С1у 11е Рго А1а Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз <31п С1п Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
85 90 95
РЬе С1у С1п <31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
- 66 019344 <210> 13 <211> 107 <212> РКТ <213> Ното зартепз
<400> 13 Θΐη Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а
Азр 1 Не С1п МеЕ ТЬг 5
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у Не
20 25
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1и Ьуз А1а Рго Ьуз
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег
65 70 75
С1и Азр РЬе А1а ТНг Туг Туг Суз Θΐη С1п Туг Азп Зег
85 90
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Ьеи С1и Не Ьуз
100 105
Зег Уа1 15 С1у
Зег 30 Зег Тгр
Зег Ьеи 11е
РЬе Зег 61у
Ьеи <31п Рго 80
Туг Рго 95 Туг
<210> 14 <211> 108 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 14
С1и 1 Не Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Зег Рго (31у ТЬг Ьеи Зег 10 Ьеи Зег Рго 15 С1у
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег
20 25 30
Туг Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго О1у <31п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
Не Туг С1у А1а Зег Зег Агд А1а ТЬг С1у Не Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Агд Ьеи С1и
65 70 75 80
Рго С1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п <31п Туг С1у Зег Зег Рго
85 90 95
Тгр ТЬг РЬе С1у О1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз
100 105
<210> 15 <211> 107 <212> РКТ <213> Ното зартепз <400> 15
Азр Не Θΐη МеЬ ТНг С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 С1у
- 67 019344
1 5 10 15
Азр Агд Уа1 Ткг Не Ткг Суз Агд А1а Зег С1п С1у 11е Зег Зег Тгр
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1и Ьуз А1а Рго Ьуз Зег Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи <31п Зег 61у Уа1 Рго Зег Агд Рке Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РНе А1а Ткг Туг Туг Суз (31п Θΐη Туг Азп Зег Туг Рго Туг
85 90 95
Ткг Рке 61у С1п С1у Ткг Ьуз Ьеи С1и 11е Ьуз
100 105 <210> 16 <211> 106 <212> РКТ <213> Ното зархепз
<400> 16 Ьеи Ткг 5 <31п Зег Рго А1а Ткг Ьеи 10 Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
С1и 1 11е Уа1
С1и Агд А1а Ткг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а Ткг С1у 11е Рго А1а Агд Рке Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
С1и Азр Рке А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п <31п Агд Зег Азп Тгр Рго Ткг
85 90 95
Рке С1у С1п С1у Ткг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 17 <211> 106 <212> РКТ <213> Ното зархепз
<400> 17 А1а Ткг 10 Ьеи Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
С1и 1 11е Уа1 Ьеи Ткг 5 С1п Зег Рго
С1и Агд А1а Ткг 20 Ьеи Зег Суз Агд А1а 25 Зег С1п Зег Уа1 Зег 30 Зег Туг
Ьеи А1а Тгр Туг (31п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
40 45
Туг Азр 50 А1а Зег Азп Агд А1а 55 ТЬг <31у 11е Рго А1а 60 Агд РЬе Зег 61у
Зег 65 С1у Зег <31у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не 75 Зег Зег Ьеи <31и Рго 80
С1и Азр РЬе А1а Уа1 85 Туг Туг Суз <Э1п О1п 90 Агд Зег Азп Тгр Рго 95 ТЬг
РЬе С1у Θΐη (31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз
100 105 <210> 18 <211> 106 <212> РКТ <213> Ното зартепз
<400> 18 ТЬг <31п 5 Зег Рго С1у ТЬг Ьеи 10 Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
С1и 1 11е Уа1 Ьеи
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег
20 25 30
Туг Ьеи А1а Тгр Туг (31п <31п Ьуз Рго С1у (31п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
11е Туг <31у А1а Зег Зег Агд А1а ТЬг С1у 11е Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
(31у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Агд Ьеи О1и
65 70 75 80
Рго <31и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п С1п Туг С1у Зег Зег РГО
85 90 95
РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 19 <211> 106 <212> РКТ <213> Ното зарбепз
<400> 19 Ьеи ТЬг С1п Зег 5 Рго А1а ТЬг Ьеи 10 Зег Ьеи Зег Рго 15 <31у
<31и 11е 1 Уа1
<31и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго <31у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а ТЬг С1у 11е Рго А1а Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег 01у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
О1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз СЯп СЯп Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
85 90 95
- 69 019344
РЬе С1у <31п <31у 100 ТЬг Агд Ьеи <31и
<210> 20
<211> 107
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 20
А1а Не С1п Ьеи ТЬг <31п Зег Рго
1 5
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд
20
Ьеи А1а Тгр Туг Θΐη (31п Ьуз Рго
35 40
Туг Азр А1а Зег Зег Ьеи С1и Зег
50 55
Зег (31у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг
65 70
61и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз
85
ТЬг РЬе С1у Рго 61у ТЬг Ьуз Уа1
100
<210> 21
<211> 5
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 21
Азр Туг (31у РЬе Зег
1 5
<210> 22
<211> 5
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 22
ТЬг Туг А1а 11е Зег
1 5
<210> 23
<211> 5
<212> РКТ
<213> Ното заргепз
<400> 23
Зег Туг Азр Уа1 Н13
1 5
11е Ьуз
105
Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
А1а 25 Зег <31п С1у 11е Зег 30 Зег А1а
<31у Ьуз А1а Рго Ьуз 45 Ьеи Ьеи 11е
<31у Уа1 Рго Зег 60 Агд РЬе Зег С1у
Ьеи ТЬг 11е 75 Зег Зег Ьеи С1п Рго 80
σΐη <31п 90 РЬе Азп Зег Туг Рго 95 РЬе
Азр 105 11е Ьуз
<210> 24
- 70 019344
<211> <212> <213> 5 РЕТ Ното зархепз
<400> 24
ТНг Туг А1а Не Азп
5
<210> <211> <212> <213> 25 5 РЕТ Ното зартепз
<400> 25
Азр Туг Уа1 Уа1 Нтз
5
<210> <211> <212> <213> 26 5 РЕТ Ното зартепз
<400> 26
Зег Туг А1а 11е Зег
5
<210> <211> <212> <213> 27 5 РЕТ Ното зархепз
<400> 27
Зег Туг А1а 11е Зег
5
<210> <211> <212> <213> 28 5 РЕТ Ното зархепз
<400> 28
Зег Туг А1а 11е Азп
5
<210> <211> <212> <213> 29 5 РЕТ Ното зартепз
<400> 29
Зег Туг А1а 11е Зег
5
<210> <211> <212> <213> 30 5 РЕТ Ното зарбепз
- 71 019344
- 72 019344
С1у <210>
РКТ
Ното
<211>
<212>
РКТ
Ното
<210>
РКТ
Ното
<213>
РКТ
Ното
<210> <211> <212> <213> 40 17 РКТ Ното зарчепз
<400> 40
- 73 019344
(31у 11е Зег Тгр Азп Агд С1у Агд
1 С1у 5
<210> 41
<211> 8
<212> РЕТ
<213> Ното зархепз
<400> 41
Азр Туг РЬе Туг (31у Мек Азр Уа1
1 5
<210=> 42
<211> 14
<212> РЕТ
<213> Ното зархепз
<400> 42
Ьуз РЬе Н1з РЬе Уа1 Зег С1у Зег
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> РЕТ
<213> Ното зартепз
<400> 43
С1и Агд 11е С1п Ьеи Тгр РЬе Азр
1 5
<210> 44
<211> 11
<212> РЕТ
<213> Ното зархепз
<400> 44
Азр С1п (31у 11е А1а А1а А1а Ьеи
1 5
<210> 45
<211> 4
<212> РЕТ
<213> Ното зартепз
<400> 45
Рго РЬе Азр Туг
1
<210> 46
<211> 14
<212> РЕТ
<213> Ното зархепз
Туг
Не С1и Туг А1а Азр Зег Уа1 Ьуз
15
Рго РЬе <31у Мек Азр Уа1
РЬе Азр Туг <400> 46
Ьуз РЬе Ηί3 РЬе Уа1 Зег б!у Зег
Рго РЬе О1у Мек Азр Уа1
- 74 019344
1 5 10
<210> 47
<211> 14
<212> РКТ
<213> Ното зарьепз
<400> 47
Ьуз Туг Азр Туг Уа! Зег С1у Зег Рго РЬе 61у МеЬ Азр Уа1
1 5 10
<210> 48
<211> 12
<212> РКТ
<213> Ното зарьепз
<400> 48
Азр Зег Зег <31у Тгр Зег Агд Туг Туг МеЬ Азр Уа1
1 5 10
<210> 49
<211> 14
<212> РКТ
<213> Ното зарьепз
<400> 49
Ьуз Туг Зег Туг Уа1 Зег <31у Зег Рго Рйе С1у МеЬ Азр Уа1
1 5 10
<210> 50
<211> 12
<212? РКТ
<213> Ното зарьепз
<400> 50
<31у Агд РИе Агд Туг РИе Азр Тгр Рке Ьеи Азр Туг
1 5 10
<210> 51
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зарьепз
<400> 51
Агд А1а Зег (31п Зег Уа1 Зег Зег Туг Ьеи Уа1
1 5 10
<210> 52
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зарьепз
<400> 52
Агд А1а Зег (31п Зег Уа1 Зег Зег Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210> 53
- 75 019344 <211> 11 <212> РКТ <213> Ното зарЬепз <400> 53
Агд А1а Зег (31п (31у Не Зег Зег Тгр Ьеи А1а 10
1 5
<210> 54
<211> 12
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 54
Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210> 55
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 55
Агд А1а Зег С1п С1у 11е Зег Зег Тгр Ьеи А1а
1 5 10
<210> 56
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 56
Агд А1а Зег <31п Зег Уа1 Зег Зег Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210> 57
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 57
Агд А1а Зег О1п Зег Уа1 Зег Зег Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210> 58
<211> 12
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 58
Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег Туг Ьеи А1а
1 5 10
<210> 59 <211> 11 <212> РКТ <213> Ното зараепз
- 76 019344
- 77 019344
<210> 72 <211> 8 <212> ΡΚΤ
- 78 019344
<213> Ното зархепз
<400> 72
01η <31η Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
1 5
<210> 73
<211> 9
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 73
(31η (31η Туг Азп Зег Туг Рго Туг ТЬг
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 74
(31η (31η Туг (31у Зег Зег Рго Тгр ТЬг
1 5
<210> 75
<211> 9
<212> РКТ
<213> Ното зар1епз
<400> 75
(31η Οίη Туг Азп Зег Туг Рго Туг ТЬг
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 76
(31η (31η Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
1 5
<210> 77
<211> 8
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 77
(31η <31η Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
1 5
<210> 78
<211> 7
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 78
(31η (31η Туг (31у Зег Зег Рго
- 79 019344 <210> 79 <211> 8 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 79 (31п С1п Агд 5ег Азп Тгр Рго ТЬг
5 <210> 80 <211> 9 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 80 <31п <31п РЬе Азп Зег Туг Рго РЬе ТЬг
5 <210> 81 <211> 351 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СПЗ <222> (1)..(351) <400> 81
сад С1п 1 дрр Уа1 сад С1п сРд дрд Ьеи Уа1 5 сад О1п РсР Зег дда С1у дсР А1а дад дрд аад Ьуз аад Ьуз ССР Рго ддд С1у 15 дес А1а 48
С1и 10 Уа1
Рса дрд аад дРс Рсс Рдс аад дсР РсР ддр Рас асе РРР асе дас РаР 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Азр Туг
20 25 30
ддЕ РРс аде ьдд дьд еда сад дес ССР дда саа ддд еРР дад Рдд аРд 144
С1у РЬе Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Θΐη <31у Ьеи С1и Тгр МеР
35 40 45
дда Рдд аРс асе дсР Рас аар ддр аас аса аас РаР дса сад аад сРс 192
С1у Тгр 11е ТЬг А1а Туг Азп <31у Азп ТЬг Азп Туг А1а С1п Ьуз Ьеи
50 55 60
сад ддс ада дрс асе аРд асе аса дас аса Рсс асд аде аса дРс Рас 240
(31п С1у Агд Уа1 ТЬг МеР ТЬг ТЬг Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг Уа1 Туг
65 70 75 80
аРд дад ерд адд аде сРд ада РсР дас дас асд дес дрд РаР Рас РдР 288
Мер <Э1и Ьеи Агд Зег Ьеи Агд Зег Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
дед ада дас Рас РРс Рас дд£ аРд дас дрс Рдд ддс саа ддд асе асд 336
А1а Агд Азр Туг РЬе Туг С1у Мер Азр Уа1 Тгр С1у С1п (31у ТЬг ТЬг
100 105 но
дрс асе дрс Рсс Рса 351
- 80 019344
Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 82 <211> 369 <212> ДНК <213> Ното зараепз <220>
<221> СОЗ <222> (1)..(369) <400> 82
сад дес сад (31п сед Ьеи дед Уа1 5 сад С1п есе Зег ддд дсе дад С1и 10 дед Уа1 аад Ьуз аад Ьуз ссе Рго ддд С1у 15 есс Зег 48
(31п 1 Уа1 <31у А1а
Ьсд дед аад дес есс еде аад асе есе дда дас асе еее аде асе еае 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз ТЬг Зег С1у Азр ТЬг РЬе Зег ТЬг Туг
20 25 30
дсе аес аде едд дьд еда сад дсс ссе дда саа ддд сее дад едд аед 144
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго О1у О1п О1у Ьеи С1и Тгр Мее
35 40 45
дда ддд аес аес ссе аеа еее ддъ ааа дса сас еас дса сад аад еее 192
61у С1у 11е 11е Рго 11е РЬе С1у Ьуз А1а Н13 Туг А1а Θΐη Ьуз РЬе
50 55 60
сад ддс ада дес асд аее асе дед дас даа есс асд аде аса дсс еас 240
Θΐη С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр <31и Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
аЬд дад сед аде аде сед ада есе дад дас асд дсс дед еае еее еде 288
Мер О1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег О1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе Суз
85 90 95
дед ада аад еее сас еее дее есд ддд аде ссс еее ддБ аЬд дас дес 336
А1а Агд Ьуз РЬе ΗΪ3 РЬе Уа1 Зег <31у Зег Рго РЬе (31у Мее Азр Уа1
100 105 110
едд ддс саа ддд асе асд дес асе дес есс Ьса 369
Тгр С1у (31п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 83
<211> 354
<212> ДНК
<213> Ното зар1епз
<220>
<221> СОЗ
<222> (1) .. . (354)
<400> 83 сад дес саа сее дед сад есе ддд дсе дад дед аад аад ссе ддд дсс 48
С1п Уа1 1 (31п Ьеи Уа1 5 (31п Зег С1у А1а С1и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго С1у 15 А1а
Еса дрд аад дЬЬ Ссс Еде аад дсЬ СсЬ дда Сас асе ЬЬС асЬ аде ЬаС 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег О1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
даЬ дЬа сак едд дкд еде сад дсс ссс дда саа адд сЬЬ дад ьдд аЬд 144
Азр Уа1 Н13 Тгр Уа1 Агд Θΐη А1а Рго <31у С1п Агд Ьеи С1и Тгр Мек
35 40 45
дда Ьдд сСс сас дсС дас асЬ ддс аЬс аса ааа ЬЬЬ Еса сад аад ЬЬс 192
61у Тгр Ьеи Н13 А1а Азр ТЬг С1у 11е ТЬг Ьуз РЬе Зег <31п Ьуз РЬе
50 55 60
сад ддс ада дСс асе аЬЬ асе адд дас аса Ьсс дед аде аса дсс Рас 240
С1п <31у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Агд Азр ТЬг Зег А1а Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
аЬд дад сЬд аде аде сЬд ада ЬсЬ даа дас асд дсЬ дЬд ЬаЬ Рас ЬдЬ 288
Мер С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
дед адд дад адд аЬа сад сСа Ьдд ьсь дас Рас ьдд ддс сад дда асе 336
А1а Агд 61и Агд 11е Θΐη Ьеи Тгр РЬе Азр Туг Тгр С1у С1п (31у ТЬг
100 105 110
сСд дЬс асе дЬс Ьсс Ьса 354
Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 <210> 84 <211> 360 <212> ДНК <213> Ното зартепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(360) <400> 84
сад С1п 1 дСс Уа1 сад 61п сЬд Ьеи дЬд Уа1 5 сад О1п СсС Зег ддд дсе дад б1и 10 дед Уа1 аад Ьуз аад Ьуз ссЬ Рго ддд (31у 15 Ьсс Зег 48
<31у А1а
Сед дед аад дЬс Ьсс Сдс аад дЬЬ СсЬ дда ддс аЬс ЬЬс аде асе ЬаЬ 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз Уа1 Зег <31у С1у 11е РЬе Зег ТЬг Туг
20 25 30
дсЬ аЬс аас сдд дкд еда сад дсс ссЬ дда саа ддд сЬЬ дад Ьдд аЬд 144
А1а 11е Азп Тгр Уа1 Агд Θΐη А1а Рго О1у С1п О1у Ьеи С1и Тгр МеЬ
35 40 45
дда ддд аЬс аЬс ссЬ аЬс ЬЬЬ ддЬ аса дса аас сас дса сад аад ЬЬс 192
С1у С1у 11е 11е Рго 11е РЬе С1у ТЬг А1а Азп Н13 А1а О1п Ьуз РЬе
50 55 60
сад ддс ада дЬс асд аЬЬ асе дед дас даа Ьсс асд аде аса дсс Сас 240
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр С1и Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
- 82 019344
аЕд МеЕ дад С1и сЕд Ьеи аде Зег аде Зег 85 сЕд Ьеи ада Агд ЕсЕ Зег дад С1и дас Азр 90 асд ТЬг дсс А1а дЕд Уа1 ЕаЕ Туг Еас Туг 95 ЕдЕ Суз 288
дед ада дар сад ддЕ аЕа дса дса дсс сЕЕ ЕЕЕ дас Еас Едд ддс сад 336
А1а Агд Азр Θΐη О1у 11е А1а А1а А1а Ьеи РЬе Азр Туг Тгр С1у (31п
100 105 но
дда асе сЕд дЕс асе дЕс Есе Еса 360
О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 85 <211> 339 <212> ДНК <213> Ното зартепз <220>
<221> СОЗ <222> (1)..(339) <400> 85
даа дЕд сад С1п сЕд Ьеи дЕд Уа1 5 дад С1и ЕсЕ Зег ддд О1у дда С1у ддс О1у 10 ЕЕд Ьеи дЕа Уа1 сад С1п ссЕ Рго ддс С1у 15 адд Агд 48
С1и 1 Уа1
Есе сЕд ада сЕс Есе ЕдЕ дса дЕс ЕсЕ дда ЕЕс асе ЕЕЕ даЕ даЕ ЕаЕ 96
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а Уа1 Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
дЕс дьд сас ьдд дЕс едд саа дсЕ сса ддд аад ддс сЕд дад ьдд дЕс 144
Уа1 Уа1 Н13 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Еса ддЕ аЕЕ адЕ ддд ааЕ адЕ ддЕ аас аЕа ддс ЕаЕ дед дас ЕсЕ дЕд 192
Зег С1у 11е Зег (31у Азп Зег С1у Азп 11е С1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
аад ддс еда ЕЕс асе аЕс Есс ада дас аас дсс аад аас Есс сЕд ЕаЕ 240
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Зег Ьеи Туг
65 70 75 80
сЕд саа аЕд аас адЕ сЕд ада дсЕ дад дас асд дсс ЕЕд ЕаЕ Еас ЕдЕ 288
Ьеи Θΐη МеЕ Азп Зег Ьеи Агд А1а С1и Азр ТЬг А1а Ьеи Туг Туг Суз
85 90 95
дед дЕс ссс ЕЕЕ дас Еас Едд ддс сад дда асе сЕд дЕс асе дЕс Есс 336
А1а Уа1 Рго РЬе Азр Туг Тгр С1у СЯп 61у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег
100 105 110
339
Еса
Зег <210> 86 <211> 369
- 8З <212> ДНК <213> Ното зартепз <220>
<221> 0Ό3 <222> (1)..(369) <400> 86
сад дес сад σΐη сед Ьеи дед Уа1 5 сад С1п есе Зег ддд <31у дсе А1а дад 61и 10 дед Уа1 аад Ьуз аад Ьуз ссе Рго ддд <31у 15 есс Зег 48
С1п 1 Уа1
есд дьд аад дес есс еде аад асе есе дда дас асе еее аде аде еае 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз ТЬг Зег 61у Азр ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
дсе аес аде ьдд дьд еда сад дсс ссе дда саа ддд сее дад едд аед 144
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго 61у 61п С1у Ьеи <31и Тгр Мее
35 40 45
дда ддд аес аес ссе аес еее дде ада дса сас еае дса сад аад еее 192
С1у С1у 11е 11е Рго 11е РЬе С1у Агд А1а Н13 Туг А1а С1п Ьуз РЬе
50 55 60
сад ддс ада дес асд аее асе дед дас даа есс асд аде аса дсс еае 240
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр <31и Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
аед дад сед аде аде сед ада есе дад дас асд дсс дед еае еее еде 288
Мее С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег (31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг РЬе Суз
85 90 95
дед ада аад еее сас еее дее есд ддд аде ссс еее ддь аед дас дес 336
А1а Агд Ьуз РЬе Н13 РЬе Уа1 Зег <31у Зег Рго РЬе 61у Мее Азр Уа1
100 105 но
Ьдд ддс саа ддд асе асд дес асе дес есс еса 369
Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 87 <211> 369 <212> ДНК <213> Ното зартепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(369) <400> 87
сад С1п 1 дес Уа1 сад О1п сед Ьеи дьд Уа1 5 сад (31п есе Зег ддд дсе С1у А1а дад дед аад Ьуз аад Ьуз ссе Рго ддд С1у 15 есс Зег 48
<31и 10 Уа1
есд дед аад дес есс еде аад асе есе дда ддс асе еее аде аде еае 96
Зег Уа1 Ъуа Уа1 Зег Суз Ьуз ТЬг Зег С1у <31у ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
дсе аес аде едд дед еда сад дсс ссе дда саа ддд сее дад едд аед 144
А1а 11е 5ег Тгр Уа1 Агд <31п А1а Рго С1у <31п С1у Ьеи С1и Тгр Мее
40 45
дда С1у ддд (31у 50 аес 11е аес 11е ссе Рго аес 11е еее РЬе 55 ддЬ С1у ааа Ьуз дса А1а сас Н13 еас Туг 60 дса А1а сад С1п аад Ьуз еес РЬе 192
сад ддс ада дес асд аее асе дед дас даа есс асд асе аса дсс еас 240
<31п С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр (31и Зег ТЬг ТЬг ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
аед дад сед аде аде сед ада ЬсЬ дад дас асд дсс дед еае еас еде 288
Мей <31и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
дед ада аад еае дас ЬаЬ дее Ьсд ддд аде ссс еес ддь аед дас дес 336
А1а Агд Ьуз Туг Азр Туг Уа1 Зег С1у Зег Рго РЬе (31у Мее Азр Уа1
100 105 но
ьдд ддс саа ддд асе асд дес асе дес есс еса 369
Тгр С1у (31п (31у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 88 <211> 363 <212> ДНК <213> Ното зартепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(363) <400> 88
сад Θΐη 1 дес Уа1 сад 61п сед Ьеи дьд Уа1 5 сад (31п есе Зег ддд С1у дсе А1а дад С1и 10 дед Уа1 аад Ьуз аад Ьуз ссе Рго ддд С1у 15 есс Зег 48
есд дьд аад дес есс еде аад дсе есе дда ддс асе еес аде аде еае 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у С1у ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
дсе аес аас едд дьд еда сад дсс ссе дда саа ддд сее дад ьдд аед 144
А1а 11е Азп Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго О1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр Мее
35 40 45
дда ддд аес аес ссе аес еее дде еса дса аас еас дса сад аад еес 192
61у С1у 11е 11е Рго 11е РЬе <31у Зег А1а Азп Туг А1а С1п Ьуз РЬе
50 55 60
сад дас ада дес асд аее асе дед дас даа есс асд аде дса дсс еас 240
С1п Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр С1и Зег ТЬг Зег А1а А1а Туг
65 70 75 80
аед дад сед аде аде сед ада есе дад дас асд дсс деа еае еас еде 288
Мее С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
дед ада дас аде аде ддс едд есе едд еас еае аед дас дес ьдд ддс 336
А1а Агд Азр Зег Зег 61у Тгр Зег Агд Туг Туг Мее Азр Уа1 Тгр С1у
100 105 но
- 85 019344 саа ддд асе асд дБе асе дБе Есе Беа 363
Θΐη С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 89 <211> 369 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(369)
<400> 89 дад С1и 10 дБд Уа1 аад Ьуз дад С1и ссБ Рго ддд С1у 15 Бее Зег 48
сад С1п 1 дБе Уа1 сад С1п еБд Ьеи дБд Уа1 5 сад С1п БсБ Зег ддд дсБ
С1у А1а
Бед дБд аад дБе Бее Бде аад де Б БсБ дда ддс асе ББс аас аде БаБ 96
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у С1у ТЬг РЬе Азп Зег Туг
20 25 30
дсБ аБс аде Бдд д^д еда сад дес ССБ дда саа ддд еББ дад Бдд аБд 144
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд Θΐη А1а Рго С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр МеБ
35 40 45
дда ддд аБс аБс ссБ еББ ББс ддБ аБа дса сас Бас дса сад аад ББс 192
<31у (31у 11е 11е Рго Ьеи РЬе С1у 11е А1а Н13 Туг А1а <31п Ьуз РЬе
50 55 60
сад ддс ада дБе асд аББ асе дед дас даа Бее асд аас аса дес БаБ 240
Θΐη С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг А1а Азр С1и Зег ТЬг Азп ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
аБд дас еБд аде аде еБд ада БсБ дад дас асд дес дБа БаБ БаБ БдБ 288
МеБ Азр Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег 61и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
дед ада аад БаБ Бее БаБ дББ Бед ддд аде ссс ББс ддБ аБд дас дБе 336
А1а Агд Ьуз Туг Зег Туг Уа1 Зег С1у Зег Рго РЬе С1у МеБ Азр Уа1
100 105 110
Бдд ддс саа ддд асе асд дБе асе дБе Бее Беа 369
Тгр О1у (31п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
<210> 90 <211> 363 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(363) <400> 90 даа дБд сад ББд дБд дад БсБ ддд дда ддс ББд дБа сад ссБ ддс адд 48
- 86 019344
С1и 1 Уа1 С1п Ьеи Уа1 5 С1и Зег С1у С1у С1у 10 Ьеи Уа1 С1п Рго С1у 15 Агд
есс сед ада сес есс еде дса дсс есе дда аес асе еее даь дае еае 96
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у Не ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
ддс аед сас Ьдд дес едд саа дсе сса ддд аад ддс сед дад ьдд дес 144
С1у Мее Н13 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
еса ддЬ аее аде ьдд аае ада ддЬ ада аеа дад еае дед дас ЙСЪ дьд 192
Зег С1у Не Зег тгр Азп Агд С1у Агд Не С1и Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
аад ддс еда еее асе аес есс ада дас аас дсс аад аас есс сед еае 240
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг Не Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Зег Ьеи Туг
65 70 75 80
сед саа аед аас аде сед ада дсе дад дас асд дсс еед Бар Рас еде 288
Ьеи Θΐη МеЬ Азп Зег Ьеи Агд А1а О1и Азр ТЬг А1а Ьеи Туг Туг Суз
90 95
дса А1а ааа Ьуз ддд 61у едд Агд 100 еее РЬе еда Агд еае Туг еее РЬе дас Азр 105 едд Тгр еее РЬе сее Ьеи дас Азр еас Туг но едд Тгр ддс <31у 336
сад дда асе сед дес асе дес есс еса 363
С1п 61у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120 <210> 91 <211> 321 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(321) <400> 91
даа С1и 1 аее Не дед Уа1 еед Ьеи аса ТЬг 5 сад <31п есе Зег сса Рго дсс А1а асе ТЬг 10 сед Ьеи есе Зег еед Ьеи есе Зег сса Рго 15 ддд СЯу 48
даа ада дсс асе сес есс еде адд дсс аде сад аде дее аде аде еас 96
<31и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
ееа дес едд еас саа сад ааа ссе ддс сад дсе ссс адд сес сес аес 144
Ьеи Уа1 Тгр Туг С1п <31п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
еае дае дса есс аас адд дсс асе ддс аес сса дсс адд еее аде ддс 192
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а ТЬг С1у 11е Рго А1а Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
аде ддд есе ддд аса дас еее асе сес асе аес аде аде сеа дад ссе 240
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
даа дак С1и Азр ккк Рке дса дкк А1а Уа1 85 как Туг кас Туг кдк Суз сад С1п сад С1п 90 едк Агд аде аас Зег Азп Ьдд Тгр сек Рго 95 едд Агд 288
асд ккс ддс саа ддд асе аад дйд даа акс ааа 321
ТИг Рке (31у С1п С1у Ткг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105 <210> 92 <211> 318 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(318) <400> 92
даа С1и 1 акк 11е дкд Уа1 ккд Ьеи аса Ткг 5 сад С1п кек Зег сса Рго дсс А1а асе Ткг 10 скд Ьеи кек Зег ккд Ьеи кек Зег сса Рго 15 ддд С1у 48
даа ада дсс асе скс ксс кде адд дсс адк сад адк дкк аде аде кас 96
С1и Агд А1а Ткг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег (31п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
кка дсс Едд кас саа сад ааа сск ддс сад дек ссс адд скс скс акс 144
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
как дак дса ксс аас адд дсс аск ддс акс сса дсс адд ккс адк ддс 192
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а Ткг С1у 11е Рго А1а Агд Рке Зег С1у
50 55 60
адк ддд Рек ддд аса дас ккс аск скс асе акс аде аде ска дад сск 240
Зег С1у Зег С1у Ткг Азр Рке Ткг Ьеи Ткг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
даа дак ккк дса дкк как кас кдк сад сад едк аде аас кдд сед асд 288
С1и Азр Рке А1а Уа1 Туг Туг Суз (31п <31п Агд Зег Азп Тгр Рго Ткг
85 90 95
ккс ддс саа ддд асе аад дьд даа акс ааа 318
Рке С1у С1п С1у Ткг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 93
<211> 321
<212> днк
<213> Ното зархепз
<220>
<221> СЬЗ
<222> (1) . • (321)
- 88 019344 <400> 93
дас Азр 1 акс Не сад С1п акд Мек асе Тйг 5 сад βΐη кек Зег сса Рго ксс Зег кса Зег 10 скд Ьеи кек Зег дса А1а кек Зег дка Уа1 15 дда С1у 48
дас ада дке асе акс аск кдк едд дед адк сад ддк акк аде аде ьдд 96
Азр Агд Уа1 Тйг Не Тйг Суз Агд А1а Зег С1п О1у Не Зег Зег Тгр
20 25 30
кка дсс кдд как сад сад ааа сса дад ааа дсс сск аад ксс скд акс 144
Ьеи А1а Тгр Туг <31п (31п Ьуз Рго <31и Ьуз А1а Рго Ьуз Зег Ьеи 11е
35 40 45
как дек дса ксс адк ккд саа адк ддд дке сса кса адд ккс аде ддс 192
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи (31п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рйе Зег <31у
50 55 60
адк дда кек ддд аса дак ккс аск скс асе акс аде аде скд сад сск 240
Зег С1у Зег (31у Тйг Азр Рйе Тйг Ьеи ТЙГ 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
даа дак ккк дса аск как кас кде саа сад как аак адк кас ссд кас 288
С1и Азр Рйе А1а Тйг Туг Туг Суз (31п С1п Туг Азп Зег Туг Рго Туг
85 90 95
аск ккк ддс сад ддд асе аад скд дад акс ааа 321
Тйг Рйе (31у Θ1Π О1у Тйг Ьуз Ьеи С1и Не Ьуз
100 105 <210> 94 <211> 324 <212> ДНК <213> Ното заргепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(324) <400> 94
даа <31и 1 акк Не дкд Уа1 ккд Ьеи асд Тйг 5 сад <31п кек Зег сса Рго ддс С1у асе Тйг 10 скд Ьеи кек Зег ккд Ьеи кек Зег сса Рго 15 ддд С1у 48
даа ада дсс асе скс ксс кде адд дсс адк сад адк дкк аде аде аде 96
С1и Агд А1а ТЙГ Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег
20 25 30
кас кка дсс кдд кас сад сад ааа сск ддс сад дек ссс адд скс скс 144
Туг Ьеи А1а Тгр Туг <31п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
акс как ддк дса ксс аде адд дсс аск ддс акс сса дас адд ккс адк 192
Не Туг 61у А1а Зег Зег Агд А1а Тйг С1у Не Рго Азр Агд Рйе Зег
50 55 60
ддс адк ддд кек ддд аса дас ккс аск скс асе акс аде ада скд дад 240
С1у Зег 61у Зег 61у ТЙГ Азр Рйе Тйг Ьеи ТЙГ Не Зег Агд Ьеи О1и
65 70 75 80
сск даа дак ккк дса дЬд как кас кдк сад сад как ддк аде кса ссд 288
- 89 019344
Рго <31и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п О1п Туг С1у Зег Зег Рго
85 90 95
Ьдд асд ЬЬс ддс саа ддд асе аад дьд даа аЬс ааа 324
Тгр ТЬг РЬе <31у <31п О1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз
100 105
<210> 95 <211> 321 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(321)
<400> 95 сад <31п ЬсЬ Зег сса Рго Ьсс Зег Ьса Зег 10 сЬд Ьеи ЬсЬ Зег дса А1а ЬсЬ Зег дЬа Уа1 15 дда С1у 48
дас Азр 1 аЬс 11е сад Θΐη аЬд МеЬ асе ТЬг 5
дас ада дЬс асе аЬс асЬ ЬдЬ едд дед адЬ сад ддк аЬЬ аде аде ьдд 96
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у 11е Зег Зег Тгр
20 25 30
ЬЬа дсс Ьдд ЬаЬ сад сад ааа сса дад ааа дсс ССЬ аад Ьсс сЬд аЬс 144
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго (31и Ьуз А1а Рго Ьуз Зег Ьеи 11е
35 40 45
ЬаЬ дсЬ дса Ьсс адЬ ЬЬд саа адЬ ддд дЬс сса Ьса адд ЬЬс аде ддс 192
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег б1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
адЬ дда ЬсЬ ддд аса даь ЬЬс асЬ сЬс асе аЬс аде аде сЬд сад ССЬ 240
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи 61п Рго
65 70 75 80
даа даЬ ЬЬЬ дса асЬ ЬаЬ Ьас Ьдс саа сад ЬаЬ ааЬ адЬ Ьас ссд Ьас 288
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз <31п С1п Туг Азп Зег Туг Рго Туг
85 90 95
асЬ ЬЬЬ ддс сад ддд асе аад сЬд дад аЬс ааа 321
ТЬг РЬе С1у Θΐη О1у ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 96 <211> 318 <212> ДНК <213> Ното зартепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(318) <400> 96 даа аП дЬд ЬЬд аса сад ЬсЬ сса дсс асе сЬд ЬсЬ ЬЬд ЬсЬ сса ддд 48
- 90 019344
С1и 1 Не Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Зег Рго А1а ТЬг 10 Ьеи Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
даа ада дсс асе сЬс Ьсс Ьдс адд дсс адЬ сад адЬ дЬЬ аде аде Ьас 96
(31и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
ЬЬа дсс ьдд Ьас саа сад ааа ссЬ ддс сад дсЬ ссс адд сЬс сЬс аЬс 144
Ьеи А1а Тгр Туг (31п <31п Ьуз Рго 61у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
ЬаЬ даЬ дса Ьсс аас адд дсс асЬ ддс аЬс сса дсс адд ЬЬс адЬ ддс 192
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а ТЬг С1у Не Рго А1а Агд РЬе Зег 61у
50 55 60
адЬ ддд ЬсЬ ддд аса дас ЬЬс асЬ сЬс асе аЬс аде аде сЬа дад ссЬ 240
Зег О1у Зег <31у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
даа даЬ ЬЬЬ дса дЬЬ ЬаЬ Ьас ЬдЬ сад сад сдЬ аде аас Ьдд ссд асд 288
О1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п С1п Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
85 90 95
ЬЬс ддс саа ддд асе аад дЬд даа аЬс ааа 318
РЬе 61у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 <31и Не Ьуз
100 105 <210> 97 <211> 318 <212> ДНК <213> Ното зарьепз <220>
<221> СОЗ <222> (1)..(318) <400> 97
даа С1и 1 аЬЬ Не дЬд Уа1 ЬЬд Ьеи аса ТЬг 5 сад С1п ЬсЬ Зег сса Рго дсс А1а асе ТЬг 10 сЬд Ьеи ЬсЬ Зег ЬЬд Ьеи ЬсЬ Зег сса Рго 15 ддд С1у 48
даа ада дсс асе сЬс Ьсс Ьдс адд дсс адЬ сад адЬ дЬЬ аде аде Ьас 96
61и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
ЬЬа дсс Ьдд Ьас саа сад ааа ссЬ ддс сад дсЬ ссс адд сЬс сЬс аЬс 144
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи Не
35 40 45
ЬаЬ даЬ дса Ьсс аас адд дсс асЬ ддс аЬс сса дсс адд ЬЬс адЬ ддс 192
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а ТЬг С1у Не Рго А1а Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
адЬ ддд ЬсЬ ддд аса дас ЬЬс асЬ сЬс асе аЬс аде аде сЬа дад ссЬ 240
Зег 01у Зег О1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
даа даЬ ЬЬЬ дса дЬЬ ЬаЬ Ьас ЬдЬ сад сад сдЬ аде аас Ьдд ссд асд 288
С1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз (31п С1п Агд Зег Азп Тгр Рго ТЬг
85 90 95
- 91 019344
РРс ддс саа ддд асе аад дрд даа аРс ааа 318
РЬе С1у <31п (31у ТЬг Ьуз Уа1 (31и 11е Ьуз
100 105 <210> 98 <211> 318 <212> ДНК <213> Ното зархепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(318)
<400> 98 сса Рго ддс С1у асе ТЬг 10 сРд Ьеи РсР Зег РРд Ьеи РсР Зег сса Рго 15 ддд С1у 48
даа <31и 1 аРР Не дрд Уа1 РРд Ьеи асд ТЬг 5 сад (31п РсР Зег
даа ада дес асе сРс Рсс Рдс адд дсс адР сад адР дрр аде аде аде 96
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег
20 25 30
Рас РРа дес ьдд Рас сад сад ааа ссР ддс сад дсР ссс адд сРс сРс 144
Туг Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у С1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
аРс РаР ддр дса Рсс аде адд дсс асР ддс аРс сса дас адд РРс адР 192
11е Туг <31у А1а Зег Зег Агд А1а ТЬг (31у Не Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
ддс адР ддд РсР ддд аса дас РРс асР сРс асе аРс аде ада сРд дад 240
<31у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг Не Зег Агд Ьеи С1и
65 70 75 80
сер даа дар РРР дса дьд РаР Рас РдР сад сад РаР ддр аде Рса ссР 288
Рго О1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз 61п С1п Туг С1у Зег Зег Рго
85 90 95
РРс ддс дда ддд асе аад дкд дад аРс ааа 318
РЬе <31у С1у С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 99 <211> 318 <212> ДНК <213> Ното заргепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(318) <400> 99
даа аЪЪ дрд РРд аса сад РсР сса дсс асе сРд РсР РРд РсР сса ддд
С1и Не Уа1 Ьеи ТЬг О1п Зег Рго А1а ТЬг Ьеи Зег Ьеи Зег Рго <31у
1 5 10 15
- 92 019344
даа 61и ада Агд дсс А1а асе Тйг 20 сйс Ьеи йсс Зег йдс Суз адд Агд дсс А1а 25 адй Зег сад С1п адй Зег дйй Уа1 аде Зег 30 аде Зег йас Туг 96
ййа дсс Ьдд йас саа сад ааа ссй ддс сад дей ссс адд сйс сйс айс 144
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у б1п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
йай дай дса йсс аас адд дсс аей ддс айс сса дсс адд ййс аде ддс 192
Туг Азр А1а Зег Азп Агд А1а Тйг С1у 11е Рго А1а Агд Рйе Зег С1у
50 55 60
адй 999 Сей 999 аса дас ЙЙС аей СЙС асе айс аде аде ейа дад ССЙ 240
Зег •<31у Зег С1у Тйг Азр Рйе Тйг Ьеи Тйг 11е Зег Зег Ьеи С1и Рго
65 70 75 80
даа дай ййй дса дйй Рай Рас йдй сад сад сдй аде аас Ьдд ссс асе 288
61и Азр Рйе А1а Уа1 Туг Туг Суз С1п С1п Агд Зег Азп Тгр Рго ТЙГ
85 90 95
ЙЙС ддс саа 999 аса еда ейд дад айй ааа 318
Рйе С1у С1п С1у Тйг Агд Ьеи С1и 11е Ьуз
100 105 <210> 100 <211> 321 <212> ДНК <213> Ното заргепз <220>
<221> СЬЗ <222> (1)..(321) <400> 100
дсс А1а 1 айс 11е сад С1п еед Ьеи асе Тйг 5 сад <31п йей Зег сса Рго йсс Зег йсс Зег 10 сед Ьеи йей Зег дса А1а йей Зег дйа Уа1 15 дда <31у 48
дас ада дес асе айс аей еде едд дса адй сад ддс айй аде адй дей 96
Азр Агд Уа1 Тйг 11е Тйг Суз Агд А1а Зег С1п С1у 11е Зег Зег А1а
20 25 30
ййа дсс йдд еае сад сад ааа сса ддд ааа дей ссй аад сйс ейд айс 144
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у Ьуз А1а Рго Ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
йай дае дсс есс аде ййд даа адй ддд дйс сса йса адд ййс аде ддс 192
Туг Азр А1а Зег Зег Ьеи С1и Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд Рйе Зег 61у
50 55 60
аде дда есе ддд аса дай еес аей сйс асе айс аде аде сед сад ссй 240
Зег С1у Зег С1у Тйг Азр Рйе Тйг Ьеи Тйг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
даа дае еее дса аей йай йас йдй саа сад еее аай адй йас сса ййс 288
С1и Азр Рйе А1а Тйг Туг Туг Суз С1п С1п Рйе Азп Зег Туг Рго Рйе
85 90 95
аей еес ддс ссй ддд асе ааа дед дай айс ааа 321
ТЙГ Рйе С1у Рго (31у Тйг Ьуз Уа1 Азр 11е Ьуз
- 93 019344
100
105 <210> 101 <211> 98 <212> РКТ <213> Ното зархепз
<400> 101
С1п Уа1 1 <31п Ьеи Уа1 5 Θΐη Зег СЯу А1а С1и Уа1 10 Ьуз Ьуз Рго О1у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
С1у 11е Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр МеР
35 40 45
О1у Тгр 11е Зег А1а Туг Азп О1у Азп ТЬг Азп Туг А1а <31п Ьуз Ьеи
50 55 60
С1п С1у Агд Уа1 ТЬг Мер ТЬг ТЬг Азр ТЬг Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
Мер С1и Ьеи Агд Зег Ьеи Агд Зег Азр Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд
<210> 102
<211> 98
<212> РКТ
<213> Ното 1 зартепз
<400> 102
С1п Уа1 С1п Ьеи Уа1 С1п Зег С1у А1а С1и Уа1 Ьуз Ьуз Рго С1у Зег
1 5 10 15
Зег ν31 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег <31у (31у ТЬг РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
А1а 11е Зег Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Θΐη СЯу Ьеи 61и Тгр МеР
35 40 45
С1у С1у Не Не Рго Не РЬе С1у ТЬг А1а Азп Туг А1а С1п Ьуз РЬе
50 55 60
<31п С1у Агд Уа1 ТЬг Не ТЬг А1а Азр С1и Зег ТЬг Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеР С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег С1и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд <210> 103 <211> 98 <212> РКТ <213> Ното зархепз
- 94 019344 <400> 103
С1п Уа1 1 б1п Ьеи Уа1 5 С1п Зег С1у А1а С31и 10 Уа1 Ьуз Ьуз Рго (31у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз Уа1 Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Зег Туг
20 25 30
А1а МеР Н13 Тгр Уа1 Агд (31п А1а Рго С1у С1п Агд Ьеи С1и Тгр МеР
35 40 45
С1у Тгр 11е Азп А1а (31у Азп С1у Азп ТЬг Ьуз Туг Зег С1п Ьуз РЬе
50 55 60
61п С1у Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Агд Азр ТЬг Зег А1а Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеР С1и Ьеи Зег Зег Ьеи Агд Зег <31и Азр ТЬг А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд
<210> 104 <211> 97 <212> РКТ <213> Ното зартепз
<400> 104
С1и Уа1 С1п Ьеи Уа1 <31и Зег С1у С1у С1у Ьеи Уа1 С1п Рго С1у Агд
1 5 10 15
Зег Ьеи Агд Ьеи Зег Суз А1а А1а Зег С1у РЬе ТЬг РЬе Азр Азр Туг
20 25 30
А1а Мер Н13 Тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у Ьуз С1у Ьеи С1и Тгр Уа1
35 40 45
Зег С1у 11е Зег Тгр Азп Зег С1у Зег 11е С1у Туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз С1у Агд РЬе ТЬг 11е Зег Агд Азр Азп А1а Ьуз Азп Зег Ьеи Туг
65 70 75 80
Ьеи С1п Мер Азп Зег Ьеи Агд А1а <31и Азр ТЬг А1а Ьеи Туг Туг Суз
85 90 95
А1а
<210> 105
<211> 95
<212> РКТ
<213> Ното эархепз
<400> 105
С1и 11е Уа1 Ьеи ТЬг С1п Зег Рго А1а ТЬг Ьеи Зег Ьеи Зег Рго <31у
1 5 10 15
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Туг
20 25 30
- 95 019344
Ьеи А1а Тгр 35 Туг Θΐη 61П Ьуз Рго 40
Туг Азр 50 А1а Зег Азп Агд А1а 55 ТЬг
Зег 65 С1у Зег 61у ТЬг Азр 70 РЬе ТЬг
С1и Азр РЬе А1а Уа1 85 Туг Туг Суз
<31у С1п А1а Рго Агд 45 Ьеи Ьеи 11е
С1у 11е Рго А1а 60 Агд РЬе Зег С1у
Ьеи ТЬг 11е 75 Зег Зег Ьеи 61и Рго 80
С1п С1п 90 Агд Зег Азп Тгр Рго 95
<210> 106 <211> 95 <212> ΡΚΤ <213> Ното зархепз
<400> 106 С1п Зег Рго Зег Зег 10 Ьеи Зег А1а Зег Уа1 15 С1у
Азр 1 11е С1п Мер ТЬг 5
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п С1у 11е Зег Зег Тгр
20 25 30
Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1и Ьуз А1а Рго Ьуз Зег Ьеи 11е
35 40 45
Туг А1а А1а Зег Зег Ьеи С1п Зег С1у Уа1 Рго Зег Агд РЬе Зег С1у
50 55 60
Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег Ьеи С1п Рго
65 70 75 80
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз <31п О1п Туг Азп Зег Туг Рго
90 95 <210> 107 <211> 96 <212> ΡΚΤ <213> Ното зархепз
<400> 107 ТЬг 5 О1П Зег Рго
С1и 1 11е Уа1 Ьеи
С1и Агд А1а ТЬг 20 Ьеи Зег Суз Агд
Туг Ьеи А1а 35 Тгр Туг С1п С1п Ьуз 40
11е Туг 50 С1у А1а Зег Зег Агд 55 А1а
С1у 65 Зег С1у Зег <31у ТЬг 70 Азр РЬе
Рго С1и Азр РЬе А1а 85 Уа1 Туг Туг
С1у ТЬг 10 Ьеи Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
А1а 25 Зег С1п Зег Уа1 Зег 30 Зег Зег
Рго С1у (31п А1а Рго 45 Агд Ьеи Ьеи
ТЬг СЯу 11е Рго 60 Азр Агд РЬе Зег
ТЬг Ьеи ТЬг 75 11е Зег Агд Ьеи С1и 80
Суз С1п 90 С1п Туг С1у Зег Зег 95 Рго
- 96 019344 <210> 108 <211> 95 <212> ΡΚΤ <213> Ното зараепз
<400> 108 ТЬг 5 С1п Зег Рго Зег Зег Ьеи 10 Зег А1а
А1а 1 11е <31п Ьеи
Азр Агд Уа1 ТЬг 11е ТЬг Суз Агд А1а Зег С1п <31у 11е
20 25
Ьеи А1а Тгр Туг Θΐη О1п Ьуз Рго <31у Ьуз А1а Рго Ьуз
35 40 45
Туг Азр А1а Зег Зег Ьеи <31и Зег (31у Уа1 Рго Зег Агд
50 55 60
Зег <31у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Зег
65 70 75
С1и Азр РЬе А1а ТЬг Туг Туг Суз <31п С1п РЬе Азп Зег
85 90
Зег Уа1 15 С1у
Зег 30 Зег А1а
Ьеи Ьеи 11е
РЬе Зег С1у
Ьеи 61п Рго 80
Туг Рго 95
<210> 109 <211> 107 <212> ΡΚΤ <213> Ното зараепз <400> 109
С1и 1 11е Уа1 Ьеи ТЬг 5 С1п Зег Рго <31у ТЬг 10 Ьеи Зег Ьеи Зег Рго 15 С1у
С1и Агд А1а ТЬг Ьеи Зег Суз Агд А1а Зег С1п Зег Уа1 Зег Зег Зег
20 25 30
Туг Ьеи А1а Тгр Туг С1п С1п Ьуз Рго С1у 61п А1а Рго Агд Ьеи Ьеи
35 40 45
11е Туг 61у А1а Зег Зег Агд А1а ТЬг О1у 11е Рго Азр Агд РЬе Зег
50 55 60
С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи ТЬг 11е Зег Агд Ьеи С1и
65 70 75 80
Рго С1и Азр РЬе А1а Уа1 Туг Туг Суз О1п С1п Туг 61у Зег Зег Рго
85 90 95
ТЬг РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
100 105
<210> 110 <211> 16 <212> ΡΚΤ <213> Ното зарбепз
- 97 019344 <210> 111 <211> 14 <212> ΡΚΤ <213> Ното зархепз <400> 111
РНе Азр Туг Тгр С1у Θΐη О1у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
1 5 10
<210> 112
<211> 16
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 112
Туг Туг МеЬ Азр Уа1 Тгр 61у (31п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
1 5 10 15
<210> 113
<211> 13
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 113
Азр Туг Тгр (31у Θΐη <31у ТЬг Ьеи Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
1 5 10
<210> 114
<211> 12
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 114
Тгр ТЬг РЬе С1у (31п (31у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
1 5 10
<210> 115
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 115
ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и 11е Ьуз
1 5 10
<210> 116
<211> 12
<212> РКТ
<213> Ното зархепз
<400> 116
Туг ТЬг РЬе С1у С1п С1у ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е Ьуз
1 5 10
<210> 117 <211> 10 <212> ΡΚΤ <213> Ното зархепз <400> 117
РЬе С1у Шу С1у ТЬг Ьуз Уа1 С1и Не Ьуз
1 5 10
<210> 118 <211> 11 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 118
ТЬг РЬе <31у (31у (31у ТЬг Ьуз Уа1
5
С1и 11е Ьуз <210> 119 <211> 11 <212> РКТ <213> Ното зархепз <400> 119
ТЬг РЬе О1у С1п <31у ТЬг Агд Ьеи Ши

Claims (47)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Выделенное человеческое моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, включающие:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном Ун 1-18, имеющим последовательность 8Е(,) И) NО:101;
    (b) вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном УК Ь6, имеющим последовательность 8Е(,) И) NО:105, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с Р1 )-1,1 человека с Ко 1х10-7 М или менее.
  2. 2. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, включающие:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном Ун 1-69, имеющим последовательность 8Е(,) И) NО:102;
    (b) вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном УК Ь6, имеющим последовательность 8Е(,) И) NО:105, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим РО-Ы с Ко, составляющей 1х10-7 М или менее.
  3. 3. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, включающие:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном Ун 1-3, имеющим последовательность 8Е(,) И) NО:103;
    (b) вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном УК Ь15, имеющим последовательность 8Е(,) И) NО:106, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим РО-Ы с Ко, составляющей 1х10-7 М или менее.
  4. 4. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, включающие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую домены СЭК1, С’1)К2 и СЭК3, и вариабельную область легкой цепи, содержащую домены СЭК1, С’1)К2 и СЭК3, где:
    - 99 019344 (a) СГОЕ3 вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50 и их консервативных модификаций;
    (b) СГОЕ3 вариабельной области легкой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80 и их консервативных модификаций;
    (c) указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим ΡΌ-Ы с Ко, составляющей 1х 10-7 М или менее.
  5. 5. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.4, где указанная СГОЕ2 вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40 и их консервативных модификаций, а указанная СГОЕ2 вариабельной области легкой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70 и их консервативных модификаций.
  6. 6. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.5, где указанная СГОЕ1 вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30 и их консервативных модификаций, а указанная СГОЕ1 вариабельной области легкой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60 и их консервативных модификаций.
  7. 7. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, включающие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где:
    (a) вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из 8ЕЕ) ГО N0:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
    (b) вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 80% гомологична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из 8ЕЕ) ГО N0:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20,
    Где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее.
  8. 8. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.7, которые повышают:
    (a) уровень пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов (РСКЛ);
    (b) уровень продуцирования интерферона-γ в анализе РСКЛ и/или (c) уровень секреции 1Ь-2 в анализе РСКЛ.
  9. 9. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, содержащие:
    (a) СГОЕ1 вариабельной области тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30;
    (b) СГОЕ2 вариабельной области тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40;
    (c) СГОЕ3 вариабельной области тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50;
    (й) СГОЕ1 вариабельной области легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60;
    (е) СГОЕ2 вариабельной области легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70;
    (Γ) СГОЕ3 вариабельной области легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее.
  10. 10. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.9, которые включают:
    (a) СГОЕ1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЕ) ГО N0:21;
    (b) СГОЕ2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЕ) ГО N0:31;
    (c) СГОЕ3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЕ) ГО N0:41;
    (й) СГОЕ1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЕ) ГО N0:51;
    (е) СГОЕ2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЕ) ГО N0:61;
    (Γ) СГОЕ3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЕ) ГО N0:71.
  11. 11. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.9, которые включают:
    - 100 019344 (a) СОР! вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:22;
    (b) СЭР2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:32;
    (c) СЭРЛ вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:42;
    (б) С0Р1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:52;
    (е) С0Р2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:62;
    (ί) СЭР3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:72.
  12. 12. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.9, которые включают:
    (a) С0Р1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:23;
    (b) СЭР2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:33;
    (c) С0Р3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:43;
    (б) С0Р1 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:53;
    (е) С0Р2 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:63;
    (ί) СЭР3 вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕО ΙΌ N0:73.
  13. 13. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, содержащие:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ΙΌ N0:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
    (b) вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ΙΌ N0:11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим ΡΌ-Ы с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее.
  14. 14. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.13, которые включают:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:1;
    (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:11.
  15. 15. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.13, которые включают:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:2;
    (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:12.
  16. 16. Антитело или его антигенсвязывающая часть по п.13, которые включают:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:3;
    (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:13.
  17. 17. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть по любому из пп.1-16, которые представляют собой полноразмерное антитело изотипа Ι§61, Ι§62 или Ι§64 или его антигенсвязывающую часть.
  18. 18. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть по любому из пп.1-16, которые представляют собой полноразмерное антитело изотипа Ι§64 или его антигенсвязывающую часть.
  19. 19. Выделенное человеческое моноклональное антитело или его антигенсвязывающая часть, включающие:
    (a) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном νΗ 1-69, имеющим последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:102; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном Ук А27, имеющим последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:107;
    (b) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном νΗ 3-9, имеющим последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:104; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит
    - 101 019344 аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном νκ Ь15, имеющим последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:106; или
    с) вариабельную область тяжелой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном νΗ 3-9, имеющим последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:104; и вариабельную область легкой цепи, которая содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, кодируемой человеческим геном νκ Ь18, имеющим последовательность 8ЕЦ ΙΌ N0:108, где указанное антитело или его антигенсвязывающая часть специфически связываются с человеческим ΡΌ-Ы с Ко, составляющей 1х 10-7 М или менее.
  20. 20. Композиция, включающая моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Иммуноконъюгат, содержащий моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть по любому из пп.1-16, связанные с терапевтическим средством.
  22. 22. Композиция, включающая иммуноконъюгат по п.21 и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Иммуноконъюгат по п.21, где указанным терапевтическим средством является цитотоксин.
  24. 24. Композиция, включающая иммуноконъюгат по п.23 и фармацевтически приемлемый носитель.
  25. 25. Иммуноконъюгат по п.21, где указанным терапевтическим средством является радиоактивный изотоп.
  26. 26. Композиция, включающая иммуноконъюгат по п.25 и фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Биспецифическая молекула, содержащая антитело или его антигенсвязывающую часть по любому из пп.1-16, связанные со второй функциональной молекулой, обладающей специфичностью связывания, отличающейся от специфичности связывания указанного антитела или его антигенсвязывающей части.
  28. 28. Композиция, включающая биспецифическую молекулу по п.27 и фармацевтически приемлемый носитель.
  29. 29. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть по любому из пп.1-16.
  30. 30. Экспрессирующий вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п.29.
  31. 31. Клетка-хозяин, содержащая экспрессирующий вектор по п.30.
  32. 32. Трансгенная мышь, несущая трансгены тяжелой и легкой цепей человеческого иммуноглобулина, где у указанной мыши экспрессируется моноклональное антитело по любому из пп.1-16.
  33. 33. Гибридома, полученная у мыши по п.32, где указанная гибридома продуцирует указанное моноклональное антитело.
  34. 34. Способ модуляции иммунного ответа у индивида, включающий введение указанному индивиду моноклонального антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16.
  35. 35. Способ ингибирования роста опухолевых клеток у индивида, включающий введение указанному индивиду моноклонального антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16.
  36. 36. Способ по п.35, где указанными опухолевыми клетками являются клетки злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из меланомы, рака почек, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстой кишки и рака легких.
  37. 37. Способ по п.35, где указанными опухолевыми клетками являются злокачественные клетки, выбранные из группы, состоящей из рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, злокачественной меланомы кожи или внутриглазной мелономы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака заднего прохода, рака желудка, рака яичек, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака коры надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, хронического или острого лейкоза, включая острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз; солидных опухолей у детей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака мочеточника, карциномы почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, злокачественной опухоли, индуцированной влиянием окружающей среды, включая злокачественные опухоли, индуцированные асбестом, и их комбинаций.
  38. 38. Способ лечения инфекционного заболевания у индивида, включающий введение указанному индивиду моноклонального антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16.
  39. 39. Способ по п.38, где указанное инфекционное заболевание представляет собой:
    (а) патогенную инфекцию, вызываемую вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа, вируса герпеса, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита А, В и С, аденовируса, флавивируса, ЕСΗ0-вируса, риновируса, вируса коксаки, коронавируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса паротита, ротавируса, вируса кори, вируса коревой краснухи, парвовируса, вируса ко
    - 102 019344 ровьей оспы, вируса НТЬУ, вируса денге, папилломавируса, вируса контагиозного моллюска, полиовируса, вируса бешенства, вируса Джеймстаун-Каньон (1С) и вируса арбовирусного энцефалита;
    (b) патогенную инфекцию, вызываемую бактериями, выбранными из группы, состоящей из хламидий, рикеттсий, микобактерий, стафилококков, стрептококков, пневмококков, менингококков и конококков, бактерий К1еЬз1е11а, Рто1еиз, 8еггайа, Рзеиботопаз, ЬедюпеИа, П1рЫЕепа, 8а1топе11а, ВасШиз, в частности В.апШташз, бактерии, вызывающей холеру, бактерии, вызывающей столбняк, бактерии, вызывающей ботулизм, бактерии, вызывающей чуму, бактерии, вызывающей лептоспироз, и бактерии, вызывающей болезнь Лайма;
    (c) патогенную инфекцию, вызываемую грибом, выбранным из группы, состоящей из СапбИа, СгурЮсоссиз пеоГогтапз, АзретдШиз, грибами рода Мисога1ез, 8рого111п.х зсйепки, В1аз1отусез йегтаййй18, РагасоссИюИез ЬгазШепз1з, СоссНюНез 1ттй1з и Н1з1ор1азта сарзик-Нит; или (ά) патогенную инфекцию, вызываемую паразитом ЕгИатоеЬа 1пз1о1уРса, Ва1апШшт сой, Nаед1е^^аГо\\!егк АсаШйатоеЬа зр., 01аг41а 1атЬ1а, СгурЮзропШит зр., Рпеитосузйз саппл, Р1азтобшт, в частности Р1азтобшт νίνηχ, ВаЬез1а тюгой, Тгурапозота Ьгисек Тгурапозота сгихк Ье1зйташа, в частности Ье1зйташа йопохапк Тохор1азта допйк №рроз1гопду1из ЬгазШепз1з и 01аг41а.
  40. 40. Способ усиления иммунного ответа на антиген у индивида, включающий введение указанному индивиду (ί) антигена и (и) моноклонального антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16.
  41. 41. Способ по п.40, где указанным антигеном является опухолевый антиген, вирусный антиген, бактериальный антиген или антиген патогена.
  42. 42. Способ лечения или предупреждения воспалительного заболевания у индивида, включающий введение указанному индивиду моноклонального антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16.
  43. 43. Способ по п.42, где указанным воспалительным заболеванием является плоский лишай (ПЛ).
  44. 44. Способ получения анти-РП-Ы-антитела или его антигенсвязывающей части, включающий:
    (a) обеспечение (1) нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие последовательность вариабельной области тяжелой цепи антитела, включающей последовательность СГОКЕ содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30, последовательность СГОК2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 и 40; и последовательность СГОК3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 и 50; и (и) последовательности вариабельной области легкой цепи антитела, включающей последовательность СГОК1, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и 60, последовательность СГОК2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Е0 ГО N0:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 и 70, и последовательность СГОК3, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕС) ГО N0:71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 и 80;
    (b) модификацию нуклеиновой кислоты, кодирующей по меньшей мере один аминокислотный остаток по меньшей мере в одной вариабельной области, в целях создания нуклеиновой кислоты, кодирующей модифицированное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие по меньшей мере одну модификацию аминокислотной последовательности;
    (c) экспрессию указанных модифицированных антитела или его антигенсвязывающей части в виде белка, где анти-РП-Ы-антитело или его антигенсвязывающая часть проявляют по меньшей мере одно из следующих свойств:
    (a) связываются с человеческим РП-Ь1 с Кс, составляющей 1х 10-7 М или менее;
    (b) повышают уровень пролиферации Т-клеток в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов;
    (c) повышают уровень продуцирования интерферона-у в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов;
    (ά) повышают уровень секреции 1Ь-2 в анализе реакций в смешанной культуре лимфоцитов;
    (е) стимулируют антительные ответы;
    (Г) блокируют действие регуляторных Т-клеток на эффекторные Т-клетки или (д) блокируют действие регуляторных Т-клеток на дендритные клетки.
  45. 45. Применение антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16 в целях получения лекарственного средства для ингибирования роста опухолевых клеток.
  46. 46. Применение антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16 в целях получения лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
  47. 47. Применение антитела или его антигенсвязывающей части по любому из пп.1-16 в целях получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.
EA200800229A 2005-07-01 2006-06-30 Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения EA019344B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69642605P 2005-07-01 2005-07-01
PCT/US2006/026046 WO2007005874A2 (en) 2005-07-01 2006-06-30 Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800229A1 EA200800229A1 (ru) 2008-06-30
EA019344B1 true EA019344B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=37496548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800229A EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2006-06-30 Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения

Country Status (27)

Country Link
US (9) US7943743B2 (ru)
EP (2) EP2982379A1 (ru)
JP (8) JP5252635B2 (ru)
KR (4) KR101411165B1 (ru)
CN (3) CN101248089A (ru)
AU (1) AU2006265108C1 (ru)
BR (1) BRPI0613361A2 (ru)
CA (3) CA2612241C (ru)
DK (1) DK1907424T3 (ru)
EA (1) EA019344B1 (ru)
ES (1) ES2546333T3 (ru)
HK (1) HK1117850A1 (ru)
HR (2) HRP20080053A2 (ru)
HU (1) HUE026039T2 (ru)
IL (2) IL188124A (ru)
ME (1) ME02260B (ru)
MX (1) MX2007015942A (ru)
NO (1) NO20080590L (ru)
NZ (1) NZ564592A (ru)
PL (1) PL1907424T3 (ru)
PT (1) PT1907424E (ru)
RS (1) RS54271B1 (ru)
SG (1) SG163554A1 (ru)
SI (1) SI1907424T1 (ru)
UA (1) UA99701C2 (ru)
WO (1) WO2007005874A2 (ru)
ZA (1) ZA200710919B (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693661C2 (ru) * 2016-03-04 2019-07-03 Сычуань Келунь-Байотек Байофармасьютикал Ко., Лтд. Антитело против pdl-1, его фармацевтическая композиция и применение
RU2714233C2 (ru) * 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
RU2722562C2 (ru) * 2014-09-30 2020-06-01 Интервет Интернэшнл Б.В. Антитела к pd-l1, связывающие pd-l1 собаки
RU2727914C2 (ru) * 2015-11-17 2020-07-24 Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. Антитело против лиганда 1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1), его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение
RU2740438C1 (ru) * 2017-04-05 2021-01-14 Корея Рисерч Инститьют Оф Байосайенс Энд Байотекнолоджи Активирующий nk-клетки слитый белок, nk-клетки и фармацевтическая композиция, включающая их
RU2742312C1 (ru) * 2015-02-26 2021-02-04 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
RU2744862C2 (ru) * 2016-08-15 2021-03-16 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Хоккайдо Юниверсити Антитело против pd-l1
US10981995B2 (en) 2015-08-06 2021-04-20 Wuxi Biologies Ireland Limited Anti-PD-L1 antibodies

Families Citing this family (1717)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
PT1537878E (pt) 2002-07-03 2010-11-18 Ono Pharmaceutical Co Composições de imunopotenciação
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
US8008449B2 (en) 2005-05-09 2011-08-30 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
ES2397355T5 (es) 2005-06-08 2020-11-10 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos y composiciones para el tratamiento de infecciones persistentes y cáncer por inhibición de la vía de muerte celular programada (PD-1)
CN101248089A (zh) 2005-07-01 2008-08-20 米德列斯公司 抗程序性死亡配体1（pd-l1）的人单克隆抗体
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
EP2061504A4 (en) * 2006-09-20 2010-01-27 Univ Johns Hopkins COMBINATION THERAPY FOR CANCER AND INFECTION DISEASES WITH ANTI-B7-H1 ANTIBODIES
US8907065B2 (en) * 2006-12-15 2014-12-09 Ablynx N.V. Polypeptides that modulate the interaction between cells of the immune system
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
CA2676049C (en) * 2007-03-01 2018-04-10 Symphogen A/S Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions
ME02093B (me) 2007-06-18 2014-04-30 N V Organon Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
WO2009005673A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Anti-igf1r
RS54624B1 (en) * 2007-07-17 2016-08-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Monoclonal antibodies against glypican-3
US8062852B2 (en) * 2007-10-01 2011-11-22 The Children's Hospital And Regional Medical Center Detection and treatment of autoimmune disorders
CA2708854C (en) * 2007-12-14 2017-11-28 Novo Nordisk A/S Antibodies against human nkg2d and uses thereof
US20100303828A1 (en) 2008-01-31 2010-12-02 INSERM Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale) Antibodies Against Human CD39 and Use Thereof for Inhibiting T Regulatory Cells Activity
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
EP3605088A1 (en) 2008-04-09 2020-02-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
EP2853269B1 (en) 2008-05-19 2019-05-01 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens comprising a recombinant Listeria strain attenuated by mutation of dal/dat and deletion of ActA comprising a nucleic acid molecule encoding an listeriolysin O - prostate specific anigen fusion protein
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
BRPI0917891A2 (pt) * 2008-08-25 2015-11-24 Amplimmune Inc antagonistas de pd-1 e métodos de utilização dos mesmos
US8114845B2 (en) * 2008-08-25 2012-02-14 Amplimmune, Inc. Compositions of PD-1 antagonists and methods of use
AU2013204861B2 (en) * 2008-09-26 2016-05-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor
CA2738252C (en) * 2008-09-26 2018-05-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor
BRPI0921321A2 (pt) 2008-11-28 2018-10-16 Emory University métodos para o tratamento de indwcções e tumores
KR20190069615A (ko) * 2008-12-09 2019-06-19 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
EP2393835B1 (en) * 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
CA2756811C (en) 2009-03-30 2014-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Liposome composition of eribulin or its pharmacologically permissible salt
EP2949673A1 (en) 2009-04-27 2015-12-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-il-3ra antibody for use in treatment of blood tumor
US8709417B2 (en) 2009-09-30 2014-04-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
RU2706200C2 (ru) * 2009-11-24 2019-11-14 Медиммьюн Лимитед Специфические связывающие агенты против в7-н1
US20110280877A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US9783578B2 (en) 2010-06-25 2017-10-10 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
EP2621527A4 (en) 2010-10-01 2015-12-09 Univ Pennsylvania USE OF LISTERIA VACCINE VECTORS TO REVERSE VACCINE IMMUNITY IN PATIENTS WITH PARASITIC INFECTIONS
EP3211001B1 (en) 2010-12-22 2020-10-07 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Superagonists and antagonists of interleukin-2
CA2829960A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 John Rothman Listeria-based adjuvants
US8722044B2 (en) 2011-03-15 2014-05-13 Janssen Biotech, Inc. Human tissue factor antibody and uses thereof
EP2699264B1 (en) 2011-04-20 2018-03-14 Medlmmune, LLC Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
EP2712655B1 (en) 2011-04-28 2019-12-18 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP6444171B2 (ja) 2011-05-24 2018-12-26 バイオンテック エールエヌアー ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー 癌の個別化ワクチン
WO2012168944A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
WO2012178137A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Gillies Stephen D Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
BR122022000334B1 (pt) 2011-08-01 2023-03-21 Genentech, Inc Composição farmacêutica compreendendo um antagonista de ligação ao eixo pd-1 e um inibidor de mek
US9381207B2 (en) 2011-08-30 2016-07-05 Astex Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations
CA2856895C (en) 2011-11-28 2021-10-26 Merck Patent Gmbh Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
SG10201604654RA (en) * 2012-01-25 2016-07-28 Dnatrix Inc Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
AU2013232291B8 (en) 2012-03-12 2016-07-21 Advaxis, Inc. Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
WO2013155493A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Yale University Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases and disorders
EA037351B8 (ru) 2012-05-15 2021-04-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинации антител против pd-1 и ctla-4
CA3175758A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-l1
SG11201407859YA (en) 2012-05-31 2014-12-30 Genentech Inc Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
LT3176170T (lt) 2012-06-13 2019-04-25 Incyte Holdings Corporation Pakeisti tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
AU2013293087B2 (en) 2012-07-24 2017-08-31 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK)
CA2880117C (en) 2012-07-27 2021-04-06 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2014022758A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-pd-l1 and pd-l2 dual binding antibodies and methods of use
KR101594032B1 (ko) * 2012-08-23 2016-02-15 강원대학교산학협력단 염증 또는 피부노화의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 염증 또는 피부노화 개선용 화장료 조성물
CN114984062A (zh) 2012-08-30 2022-09-02 安姆根有限公司 使用单纯疱疹病毒和免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤的方法
ES2643887T3 (es) 2012-10-02 2017-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpos anti-KIR y anticuerpos anti-PD-1 para tratar el cáncer
CA2886433C (en) * 2012-10-04 2022-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP6484558B2 (ja) 2012-11-28 2019-03-13 バイオエヌテック エールエヌアー ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハーＢｉｏｎｔｅｃｈ Ｒｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｇｍｂｈ 癌ワクチンの組み合せ物
US10980804B2 (en) 2013-01-18 2021-04-20 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US9657082B2 (en) 2013-01-31 2017-05-23 Thomas Jefferson University PD-L1 and PD-L2-based fusion proteins and uses thereof
EP2954327A1 (en) 2013-02-07 2015-12-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from diffuse large b-cell lymphomas
HUE046961T2 (hu) 2013-02-20 2020-04-28 Univ Pennsylvania Rák kezelése humanizált EGFRVIII elleni kiméra antigénreceptor alkalmazásával
US9573988B2 (en) 2013-02-20 2017-02-21 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells
DK3292873T3 (da) 2013-02-22 2019-06-03 Curevac Ag Kombination af vaccination og hæmning af PD-1-vejen
JP6456305B2 (ja) 2013-02-22 2019-01-23 キュアバック アーゲー ワクチン接種とｐｄ−１経路の阻害との組み合わせ
SG10201707135RA (en) 2013-03-01 2017-10-30 Astex Pharmaceuticals Inc Drug combinations
PL2964638T3 (pl) 2013-03-06 2018-01-31 Astrazeneca Ab Inhibitory chinazolinowe aktywujących zmutowanych postaci receptora epidermalnego czynnika wzrostu
EP2970473B1 (en) 2013-03-14 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use
SG11201507333XA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
WO2014165422A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
WO2014169078A2 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
ES2984267T3 (es) 2013-04-09 2024-10-29 Lixte Biotechnology Inc Formulaciones de oxabicicloheptanos y oxabicicloheptenos
AU2014253798C1 (en) 2013-04-19 2019-02-07 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
EP3004169B1 (en) * 2013-05-31 2023-03-22 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN105658206A (zh) 2013-06-03 2016-06-08 诺华股份有限公司 抗pd-l1抗体与mek抑制剂和/或braf抑制剂的组合
AU2014290069B2 (en) 2013-07-16 2019-01-03 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors
EP3030262B1 (en) 2013-08-08 2019-10-09 Cytune Pharma Combined pharmaceutical composition
EP3995507B1 (en) 2013-08-08 2023-10-04 Cytune Pharma Il-15 and il-15ralpha sushi domain based on modulokines
RU2705795C2 (ru) 2013-08-20 2019-11-12 Мерк Шарп И Доум Корп. Лечение рака комбинацией антагониста pd-1 и динациклиба
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
CN107090041B (zh) 2013-09-13 2018-11-16 百济神州有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
PT3508502T (pt) 2013-09-20 2023-06-22 Bristol Myers Squibb Co Combinação de anticorpos anti-lag-3 e anticorpos anti-pd-1 para tratar tumores
EP3049445A4 (en) 2013-09-24 2017-10-25 Medicenna Therapeutics, Inc. Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CA2926856A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
TWI617309B (zh) * 2013-10-25 2018-03-11 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
US9884026B2 (en) 2013-11-01 2018-02-06 Yale University Modular particles for immunotherapy
WO2015073644A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
EP3079772B1 (en) 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
RS59659B2 (sr) * 2013-12-17 2023-08-31 Hoffmann La Roche Postupci lečenjа raka pomoću аntаgonistа koji vežu osovinu pd-1 i pomoću tаksаnа
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
CN105899535A (zh) 2013-12-17 2016-08-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和抗cd20抗体治疗癌症的方法
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
US9045545B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
KR102225489B1 (ko) * 2013-12-17 2021-03-10 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
US20160304969A1 (en) 2013-12-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
DE202014010499U1 (de) 2013-12-17 2015-10-20 Kymab Limited Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung
BR112016013187A2 (pt) 2013-12-19 2017-09-26 Novartis Ag receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humanos e usos dos mesmos
EP3082853A2 (en) 2013-12-20 2016-10-26 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
KR102457145B1 (ko) 2013-12-24 2022-10-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 트리시클릭 화합물
WO2015103602A1 (en) * 2014-01-06 2015-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
US10407502B2 (en) * 2014-01-15 2019-09-10 Kadmon Corporation, Llc Immunomodulatory agents
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
KR20160111951A (ko) 2014-01-27 2016-09-27 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 포유류에 적용하기 위한 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩티드
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
TW201613635A (en) 2014-02-04 2016-04-16 Pfizer Combination of a PD-1 antagonist and a 4-1BB agonist for treating cancer
PH12020550847A1 (en) 2014-02-04 2022-05-11 Incyte Corp Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
EA201691376A1 (ru) 2014-02-04 2017-01-30 Пфайзер Инк. Комбинация антагониста pd-1 и ингибитора vegfr для лечения рака
RS62038B1 (sr) 2014-02-10 2021-07-30 Merck Patent Gmbh Ciljana tgf beta inhibicija
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
CN106255510A (zh) 2014-03-05 2016-12-21 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
US11142584B2 (en) 2014-03-11 2021-10-12 Molecular Templates, Inc. CD20-binding proteins comprising Shiga toxin A subunit effector regions for inducing cellular internalization and methods using same
EP3116535B1 (en) 2014-03-12 2019-08-07 CureVac AG Combination of vaccination and ox40 agonists
KR102248804B1 (ko) * 2014-03-12 2021-05-11 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
SI3116909T1 (sl) 2014-03-14 2020-03-31 Novartis Ag Molekule protiteles na LAG-3 in njih uporaba
JP2017513818A (ja) 2014-03-15 2017-06-01 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体を使用する癌の処置
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
UA121383C2 (uk) 2014-03-24 2020-05-25 Новартіс Аг Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій
CA2943640A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Tocagen Inc. A retroviral vector having immune-stimulating activity
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
JP6588461B2 (ja) 2014-03-31 2019-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法
WO2015157162A1 (en) * 2014-04-06 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of pdl1 expression and activity
PL3888674T3 (pl) 2014-04-07 2024-09-23 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
EP3154350B1 (en) 2014-04-10 2024-03-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy
EP3134102B1 (en) 2014-04-24 2019-07-03 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
ES2749098T3 (es) * 2014-05-13 2020-03-19 Medimmune Ltd Anticuerpos ANTI-B7-H1 y ANTI-CTLA-4 para tratar el cáncer de pulmón no microcítico
CN106714839A (zh) 2014-05-15 2017-05-24 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌
MX2016015363A (es) 2014-05-23 2017-05-30 Eisai R&D Man Co Ltd Terapias de combinacion para el tratamiento de cancer.
EP3149207A4 (en) * 2014-05-28 2018-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Activating jak kinase biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response
WO2015181624A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
SG10201810507WA (en) 2014-06-06 2018-12-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
JP2017525753A (ja) 2014-06-06 2017-09-07 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
KR102496206B1 (ko) 2014-06-11 2023-02-06 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 프로테아제-절단 저항성의 시가 독소 a 서브유닛 작동체 폴리펩티드 및 이를 포함하는 세포-표적화 분자
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
TWI687438B (zh) 2014-07-03 2020-03-11 英屬開曼群島商百濟神州生物科技有限公司 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其作為治療及診斷之用途
TWI727427B (zh) 2014-07-09 2021-05-11 英屬開曼群島商博笛生物科技有限公司 用於治療腫瘤的抗pd-1組合
CN106604933B (zh) 2014-07-11 2021-08-10 文塔纳医疗系统公司 抗pd-l1抗体及其诊断用途
ES2742500T3 (es) 2014-07-15 2020-02-14 Federal Express Corp Composiciones para tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de pd-1 e inhibidores de MEK
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
KR20170052569A (ko) 2014-07-18 2017-05-12 어드박시스, 인크. 전립선암 치료용 pd-1 길항제 및 리스테리아 기반 백신의 병용
SG11201700416TA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
RU2751660C2 (ru) 2014-07-21 2021-07-15 Новартис Аг Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма
RU2711141C2 (ru) 2014-07-22 2020-01-15 СиБи ТЕРЕПЬЮТИКС, ИНК. Антитела против pd-1
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
CA2956399A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Cb Therapeutics, Inc. Anti-pd-l1 antibodies
EP3177593A1 (en) 2014-08-06 2017-06-14 Novartis AG Quinolone derivatives as antibacterials
EP3177640B1 (en) * 2014-08-08 2020-05-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University High affinity pd-1 agents and methods of use
US10392444B2 (en) * 2014-08-08 2019-08-27 Oncoquest, Inc. Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer
CA3133162C (en) 2014-08-12 2024-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2 and integrin-binding-fc-fusion protein
WO2016025645A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
CN112410363A (zh) 2014-08-19 2021-02-26 诺华股份有限公司 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
DK3186281T3 (da) 2014-08-28 2019-06-11 Halozyme Inc Kombinationsterapi med et hyaluronan-nedbrydende enzym og en immun-checkpoint-inhibitor
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
MX2017003227A (es) 2014-09-13 2017-12-04 Novartis Ag Terapias de combinacion de inhibidores de alk.
CA2957491A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Innate Pharma Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
CN107580628B (zh) 2014-09-17 2022-01-07 诺华股份有限公司 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞
CA3069221C (en) 2014-09-23 2023-04-04 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
KR102536786B1 (ko) 2014-10-10 2023-05-26 이나뜨 파르마 에스.에이. Ｃｄ７３ 차단
EP3204040B1 (en) 2014-10-10 2021-12-08 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonists and checkpoint inhibitors
CA2964367C (en) 2014-10-14 2024-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
SG11201702934TA (en) 2014-10-14 2017-05-30 Halozyme Inc Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same
CA2965034C (en) 2014-10-24 2023-05-02 Astrazeneca Ab Combination of an immunomodulatory agent and an antisense oligonucleotide
SMT202100164T1 (it) 2014-10-29 2021-05-07 Bristol Myers Squibb Co Terapia di combinazione per il cancro
US20160176962A1 (en) * 2014-10-31 2016-06-23 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination Therapy For Treatment Of Disease
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
AU2015343339A1 (en) 2014-11-03 2017-06-15 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an OX40 agonist treatment
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP3215182B1 (en) 2014-11-05 2023-01-04 The Regents of The University of California Combination immunotherapy
JP2017538678A (ja) 2014-11-05 2017-12-28 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
MA40913A (fr) 2014-11-14 2017-09-20 Novartis Ag Conjugués anticorps-médicament
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
ES2905615T3 (es) 2014-11-20 2022-04-11 Promega Corp Sistemas y métodos para evaluar moduladores de puntos de control inmunitario
RU2753902C2 (ru) 2014-11-20 2021-08-24 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Комбинированная терапия на основе активирующих т-клетки биспецифических антигенсвязывающих молекул против cd3 и фолатного рецептора 1 (folr1) и антагонистов, связывающихся с осью pd-1
SI3221363T1 (sl) 2014-11-21 2020-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Protitelesa proti CD73 in njihova uporaba
CN107250157B (zh) 2014-11-21 2021-06-29 百时美施贵宝公司 包含修饰的重链恒定区的抗体
CN107207379B (zh) 2014-11-25 2021-08-10 百时美施贵宝公司 用于生物制品的18f-放射性标记的方法和组合物
KR102632418B1 (ko) 2014-11-25 2024-01-31 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 영상화를 위한 신규 pd-l1 결합 폴리펩티드
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
KR20170088984A (ko) 2014-12-04 2017-08-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암 (골수종)을 치료하기 위한 항-cs1 항체와 항-pd1 항체의 조합
WO2016090300A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
WO2016089833A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3226688B1 (en) 2014-12-05 2020-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10508108B2 (en) 2014-12-05 2019-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
DK3230320T3 (da) 2014-12-09 2021-01-11 Regeneron Pharma Ikke_humane dyr med en humaniseret klynge af differentiering 274 gen
AU2015360736A1 (en) 2014-12-09 2017-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists
EA032138B1 (ru) 2014-12-16 2019-04-30 Новартис Аг СОЕДИНЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LpxC
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
KR20230107375A (ko) 2014-12-18 2023-07-14 암젠 인크 안정한 동결된 단순 포진 바이러스 제제
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
WO2016106302A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to tigit
ES2856844T3 (es) 2014-12-31 2021-09-28 Checkmate Pharmaceuticals Inc Inmunoterapia antitumoral combinada
GB201500319D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
US9526801B2 (en) 2015-01-14 2016-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
CA3012602A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
US10828353B2 (en) 2015-01-31 2020-11-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for T cell delivery of therapeutic molecules
WO2016126608A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
MA41460A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Oncomed Pharm Inc Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EP3795594A1 (en) * 2015-02-05 2021-03-24 Molecular Templates, Inc. Multivalent cd20-binding molecules comprising shiga toxin a subunit effector regions and enriched compositions thereof
WO2016127052A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2973602A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tgf-.beta. inhibitors
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10945990B2 (en) 2015-03-04 2021-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and eribulin for treating cancer
CA2978679A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of treating a brain tumor
SG11201707127VA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Method of treating cancer associated with a ras mutation
US20180044429A1 (en) 2015-03-09 2018-02-15 Celldex Therapeutics, Inc. Cd27 agonists
EP3268035A4 (en) 2015-03-10 2018-10-31 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
CN114702586A (zh) 2015-03-13 2022-07-05 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10584167B2 (en) 2015-03-23 2020-03-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anti-CEACAM6 antibodies and uses thereof
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516238A (ja) 2015-04-03 2018-06-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
EP3770171A1 (en) 2015-04-03 2021-01-27 XOMA Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
CN107708733B (zh) * 2015-04-07 2022-11-15 艾利妥 抗分拣蛋白抗体和其使用方法
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
TW201642897A (zh) 2015-04-08 2016-12-16 Ｆ 星生物科技有限公司 Ｈｅｒ２結合劑治療
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
ES2844799T5 (en) 2015-04-17 2025-01-16 Merck Sharp & Dohme Llc Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to pd-1 antagonists
RS60753B1 (sr) 2015-04-17 2020-10-30 Bristol Myers Squibb Co Kompozicije koje sadrže kombinaciju ipilimumaba i nivolumaba
CN118726268A (zh) 2015-04-17 2024-10-01 诺华股份有限公司 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
ES2861352T3 (es) 2015-04-28 2021-10-06 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento del melanoma positivo para PD-L1 utilizando un anticuerpo anti-PD-1
JP2018514550A (ja) 2015-04-28 2018-06-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体および抗ｃｔｌａ−４抗体を使用するｐｄ−ｌ１陰性黒色腫の処置
WO2016183114A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer comprising a pd-l1 binding antagonist
WO2016183115A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Bristol-Myers Squibb Company 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents
BR112017024899A2 (pt) 2015-05-21 2018-11-13 Harpoon Therapeutics, Inc. proteínas de ligação trispecíficas e métodos de uso.
US10815264B2 (en) 2015-05-27 2020-10-27 Southern Research Institute Nucleotides for the treatment of cancer
US20180155429A1 (en) 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
WO2016196173A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and cpg-c type oligonucleotide for treating cancer
ES2803655T3 (es) 2015-05-29 2021-01-28 Agenus Inc Aticuerpos anti-ctla-4 y métodos de uso de los mismos
PL3303619T3 (pl) 2015-05-29 2020-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Metylacja promotora PD-L1 w chorobach nowotworowych
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
JP6797137B2 (ja) 2015-05-29 2020-12-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｏｘ４０に対する抗体およびその使用
ES2847373T3 (es) 2015-05-30 2021-08-03 Molecular Templates Inc Estructuras de subunidad A de toxina Shiga desinmunizadas y molécula de reconocimiento celular que las comprenden
KR20180011117A (ko) 2015-05-31 2018-01-31 큐어제닉스 코포레이션 면역 요법용 복합 조성물
CA2988126A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Boston Biomedical, Inc. Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
CA2988420A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
US10696745B2 (en) 2015-06-11 2020-06-30 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Anti-PD-L1 antibodies
CA2988602A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Macrogenics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
JP2018516969A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１およびｃｘｃｒ４シグナル伝達経路の組合せ遮断による癌の処置
EP3310810A1 (en) 2015-06-16 2018-04-25 Merck Patent GmbH Pd-l1 antagonist combination treatments
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
US10973822B2 (en) 2015-07-02 2021-04-13 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
CN108024535A (zh) 2015-07-02 2018-05-11 大塚制药株式会社 冻干药物组合物
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
KR102680823B1 (ko) 2015-07-13 2024-07-03 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린 조성물
HUE053966T2 (hu) 2015-07-14 2021-08-30 Bristol Myers Squibb Co Eljárás rák kezelésére immunellenõrzõpont inhibitorral, antitest, amely köt programozott halál-1 receptorhoz (PD-1) vagy programozott halál ligandum 1-hez (PD-L1)
EP3744340A3 (en) 2015-07-16 2021-03-03 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
CN108136025B (zh) 2015-07-16 2022-09-06 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
JP7146632B2 (ja) 2015-07-21 2022-10-04 ノバルティス アーゲー 免疫細胞の有効性および増大を改善する方法
WO2017019757A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
US20180177872A1 (en) 2015-07-29 2018-06-28 Yong Jia Combination of PD-1 antagonist with an EGFR inhibitor
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
DK3981792T3 (da) 2015-07-30 2024-09-02 Macrogenics Inc PD-1-bindende molekyler og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
RU2018107991A (ru) 2015-08-07 2019-09-09 ПИЕРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ГмбХ Новый слитый полипептид, специфичный в отношении lag-3 и pd-1
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
RU2020124273A (ru) 2015-08-11 2020-12-03 Уси Байолоджикс (Кайман) Инк. Новые анти-pd-1 антитела
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
TN2018000023A1 (en) 2015-08-13 2019-07-08 Merck Sharp & Dohme Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists.
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
WO2017035118A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
US11385231B2 (en) 2015-08-27 2022-07-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Scientifique) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
CN108025069B (zh) * 2015-09-03 2021-11-12 小野药品工业株式会社 使用变应素-1拮抗剂的癌症免疫增强剂
CA2996685A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN116334205A (zh) 2015-09-03 2023-06-27 诺华股份有限公司 预测细胞因子释放综合征的生物标志物
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055484A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
EP3355902B1 (en) 2015-09-30 2022-04-13 Merck Patent GmbH Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
TW201725044A (zh) 2015-10-01 2017-07-16 基利科學股份有限公司 用於治療癌症之btk抑制劑及查核點抑制劑之組合
CR20180161A (es) 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos para pd1 y tim3
PT3356404T (pt) 2015-10-02 2021-10-14 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-pd1 e métodos de utilização
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
CN108136010A (zh) 2015-10-08 2018-06-08 宏观基因有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
EP3362475B1 (en) 2015-10-12 2023-08-30 Innate Pharma Cd73 blocking agents
US20180318365A1 (en) 2015-10-19 2018-11-08 Cold Genesys, Inc. Methods of treating solid or lymphatic tumors by combination therapy
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
BR112018008867A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e seus usos
EP3371311B1 (en) 2015-11-06 2021-07-21 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
US11072657B2 (en) 2015-11-18 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody
GEP20217220B (en) 2015-11-18 2021-02-10 Merck Sharp & Dohme Pd1 and/or lag3 binders
ES2926969T3 (es) 2015-11-19 2022-10-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos
KR102702851B1 (ko) 2015-11-19 2024-09-05 제넨테크, 인크. B-raf 억제제 및 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 암을 치료하는 방법
US20190256608A1 (en) 2015-12-01 2019-08-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017106061A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
KR102738306B1 (ko) 2015-12-15 2024-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cxcr4 수용체 길항제
EP3389783B1 (en) 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
HUE066907T2 (hu) 2015-12-15 2024-09-28 Oncoc4 Inc Kiméra és humanizált anti-humán-CTLA4 monoklonális antitestek és alkalmazásaik
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
WO2017106453A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 University Of Maryland, Baltimore County A recombinant bi-specific polypeptide for coordinately activating tumor-reactive t-cells and neutralizing immune suppression
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
AU2016370813A1 (en) 2015-12-18 2018-06-28 Novartis Ag Antibodies targeting CD32b and methods of use thereof
EP3389720A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
WO2017112624A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
SG10202005790VA (en) 2015-12-22 2020-07-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN109069597A (zh) 2015-12-22 2018-12-21 诺华股份有限公司 间皮素嵌合抗原受体(car)和抗pd-l1抗体抑制剂联用于抗癌治疗
MD3394103T2 (ro) 2015-12-22 2023-11-30 Regeneron Pharma Combinație de anticorpi anti-PD-1 și anticorpi bispecifici anti-CD20/anti-CD3 pentru tratamentul cancerului
PT3394093T (pt) 2015-12-23 2022-05-30 Modernatx Inc Métodos de utilização de polinucleotídeos que codificam ligandos ox40
CN105461808B (zh) * 2015-12-24 2019-03-19 长春金赛药业股份有限公司 单克隆抗体及其应用
ES2837155T3 (es) 2016-01-04 2021-06-29 Inst Nat Sante Rech Med Uso de PD-1 y Tim-3 como medida de células CD8+ para predecir y tratar el carcinoma de células renales
CN106939047B (zh) * 2016-01-04 2021-08-31 江苏怀瑜药业有限公司 一种pd-l1抗体及其制备方法
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CA3010797C (en) 2016-01-08 2024-01-02 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
MX2018008347A (es) 2016-01-08 2018-12-06 Hoffmann La Roche Metodos de tratamiento de canceres positivos para ace utilizando antagonistas de union a eje pd-1 y anticuerpos biespecificos anti-ace/anti-cd3.
CN108712904B (zh) 2016-01-08 2022-08-02 细胞基因公司 2-(4-氯苯基)-n-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的固体形式以及其药物组合物和用途
CA3010796A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Antiproliferative compounds, and their pharmaceutical compositions and uses
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
SG10202000645SA (en) 2016-01-21 2020-03-30 Innate Pharma Neutralization of Inhibitory Pathways in Lymphocytes
US10294299B2 (en) * 2016-01-22 2019-05-21 MabQuest SA Immunological reagents
AU2017209083A1 (en) 2016-01-22 2018-07-12 Adimab, Llc Anti-coagulation factor XI antibodies
EP3407912B1 (en) 2016-01-28 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
EP4035681A1 (en) 2016-01-28 2022-08-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
EP3411065B1 (en) 2016-02-05 2021-03-31 Orionis Biosciences BV Clec9a binding agents
CN109195993B (zh) 2016-02-06 2022-05-10 岸迈生物科技有限公司 串联fab免疫球蛋白及其用途
CA3013467A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing tucaresol or its analogs
MX2018010010A (es) 2016-02-19 2018-11-09 Novartis Ag Compuestos tetraciclicos de piridona como antivirales.
RU2018133708A (ru) 2016-02-26 2020-03-26 Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) Антитела, обладающие специфичностью к btla, и их использование
CN109476731A (zh) 2016-02-29 2019-03-15 基础医药有限公司 治疗癌症的方法
EP3423596B1 (en) 2016-02-29 2022-09-28 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017225733A1 (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (CAR) molecules and uses therefore
KR20220033522A (ko) 2016-03-04 2022-03-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd73 항체와의 조합 요법
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20170252417A1 (en) 2016-03-07 2017-09-07 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
CN108699158B (zh) 2016-03-08 2022-06-03 依奈特制药公司 Siglec中和抗体
JP7208492B2 (ja) 2016-03-10 2023-01-19 シージー オンコロジー， インコーポレイテッド 併用療法によって固形腫瘍又はリンパ系腫瘍を処置する方法
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
JP6430025B2 (ja) 2016-03-15 2018-11-28 中外製薬株式会社 Ｐｄ−１系結合アンタゴニストおよび抗ｇｐｃ３抗体を使用して癌を治療する方法
EP4302782A3 (en) 2016-03-15 2024-03-27 Mersana Therapeutics, Inc. Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
EP3432924A1 (en) 2016-03-23 2019-01-30 Novartis AG Cell secreted minibodies and uses thereof
EP3433277A4 (en) 2016-03-23 2020-06-17 Mabspace Biosciences (Suzhou) Co., Ltd NEW ANTIBODIES AGAINST PD-L1
EP3433257B1 (en) 2016-03-24 2023-10-11 Novartis AG Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
MA44483A (fr) 2016-03-24 2019-01-30 Millennium Pharm Inc Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
US11542332B2 (en) 2016-03-26 2023-01-03 Bioatla, Inc. Anti-CTLA4 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
US20190112380A1 (en) 2016-03-29 2019-04-18 University Of Southern California Chimeric antigen receptors targeting cancer
EP3436829A1 (en) 2016-03-30 2019-02-06 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
EP3436066A1 (en) 2016-04-01 2019-02-06 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Fc receptor-mediated drug delivery
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US11209441B2 (en) 2016-04-05 2021-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis
CN109563081A (zh) 2016-04-07 2019-04-02 葛兰素史克知识产权开发有限公司 可用作蛋白调节剂的杂环酰胺类
MY189100A (en) 2016-04-07 2022-01-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
EP3440113A1 (en) 2016-04-08 2019-02-13 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
ES2881801T3 (es) 2016-04-12 2021-11-30 Lilly Co Eli Terapia de combinación con inhibidores de Notch y CDK4/6 para su uso en el tratamiento de cáncer de pulmón
RU2754452C2 (ru) 2016-04-12 2021-09-02 Эли Лилли Энд Компани Комбинированная терапия ингибиторами notch и pi3k/mtor для применения в лечении рака
JP7323102B2 (ja) 2016-04-13 2023-08-08 オリマブス リミテッド 抗ｐｓｍａ抗体およびその使用
IL262359B (en) 2016-04-13 2022-09-01 Vivia Biotech Sl Ex vivo bite-activated t cells
IL262251B2 (en) 2016-04-14 2023-09-01 Ose Immunotherapeutics New anti-syrap antibodies and their medical applications
ES2850428T3 (es) 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
KR20190003957A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암 모니터링 및 치료 방법
JP7038064B2 (ja) 2016-04-18 2022-03-17 セルデックス セラピューティクス インコーポレイテッド ヒトｃｄ４０に結合するアゴニスト抗体およびその使用
WO2017188350A1 (ja) 2016-04-28 2017-11-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍の成長を抑制する方法
WO2017192811A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US20190298824A1 (en) 2016-05-04 2019-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
WO2017192844A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3452451A4 (en) 2016-05-04 2019-11-13 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2017192815A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EP3452029A4 (en) 2016-05-04 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
PE20190106A1 (es) 2016-05-05 2019-01-15 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Inhibidores del potenciador del homologo zeste 2
JP2019518013A (ja) 2016-05-10 2019-06-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 安定性が向上したツブリシン類似体の抗体薬物結合体
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
WO2017194783A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
CA3023881A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Therapeutic targeting of non-cellular structures
TWI822521B (zh) 2016-05-13 2023-11-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法
CN116726203A (zh) 2016-05-18 2023-09-12 莫得纳特斯公司 编码免疫调节多肽的mrna的组合及其用途
DK3458083T5 (da) 2016-05-18 2024-10-21 Modernatx Inc Polynukleotider, der koder for interleukin-12 (il12), og anvendelser heraf
WO2017201281A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Targeting pd-l1 on tumor cells
AU2017268187A1 (en) 2016-05-20 2018-11-29 Eli Lilly And Company Combination therapy with notch and PD-1 or PD-L1 inhibitors
CN105968200B (zh) * 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
LT3458053T (lt) 2016-05-20 2022-02-25 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzolo, rilizolo provaistų arba riluzolo analogų panaudojimas kartu su imunoterapijomis vėžio formų gydymui
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
US20190292259A1 (en) 2016-05-24 2019-09-26 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
BR112018074192A8 (pt) 2016-05-25 2022-11-22 Inst Nat Sante Rech Med Método para tratamento de um sujeito, método para produzir uma composição celular, composição de células, composição de vacina e kit
SG10201912563XA (en) 2016-05-27 2020-02-27 Agenus Inc Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof
KR102397783B1 (ko) 2016-06-01 2022-05-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-l1 결합 폴리펩티드에 의한 pet 영상화
WO2017210335A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics
SMT202300290T1 (it) 2016-06-02 2023-11-13 Bristol Myers Squibb Co Blocco di pd-1 con nivolumab nel linfoma di hodgkin refrattario
SG11201810454YA (en) * 2016-06-02 2018-12-28 Bristol Myers Squibb Co Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
TW201902512A (zh) 2016-06-02 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療方法
DK3463436T3 (da) 2016-06-02 2023-12-18 Ultimovacs Asa Vaccine i kombination med en immuncheckpoint-hæmmer til anvendelse i cancerbehandling
KR102702675B1 (ko) 2016-06-03 2024-09-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도
JP2019517511A (ja) 2016-06-03 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法において使用するための抗ｐｄ−１抗体
KR20190015407A (ko) 2016-06-03 2019-02-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 재발성 소세포 폐암의 치료 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
IL263439B1 (en) 2016-06-06 2025-02-01 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Composition and method for reducing neutropenia
CN109563034A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化学化合物
ES2913929T3 (es) 2016-06-08 2022-06-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos químicos como inhibidores de la ruta de ATF4
MX2018015584A (es) * 2016-06-13 2019-09-18 I Mab Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos.
US11472856B2 (en) 2016-06-13 2022-10-18 Torque Therapeutics, Inc. Methods and compositions for promoting immune cell function
CN107488229B (zh) * 2016-06-13 2020-11-17 天境生物科技(上海)有限公司 Pd-l1抗体及其用途
BR112018075858A2 (pt) 2016-06-14 2019-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. anticorpos anti-fator xi de coagulação
JP6941630B2 (ja) 2016-06-14 2021-09-29 ノバルティス アーゲー 抗菌剤としての（ｒ）−４（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの結晶形
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
AU2017283181B2 (en) * 2016-06-20 2024-08-15 F-Star Therapeutics Limited Binding molecules binding PD-L1 and LAG-3
CN109890819B (zh) 2016-06-20 2022-11-22 因赛特公司 作为免疫调节剂的杂环化合物
AU2017281157B2 (en) 2016-06-20 2024-07-25 F-Star Therapeutics Limited LAG -3 binding members
WO2018029474A2 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
BR112018076281A2 (pt) 2016-06-20 2019-03-26 Kymab Limited imunocitocina, uso de uma imunocitocina, método, composição farmacêutica, método para tratar uma doença proliferativa em um animal, ácido nucleico, vetor, hospedeiro e anticorpo ou fragmento do mesmo
CN109641936B (zh) 2016-06-21 2023-11-28 Io生物技术公司 用于癌症疫苗中的pdl1肽
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
BR112018076684A2 (pt) * 2016-06-29 2019-04-02 Checkpoint Therapeutics, Inc anticorpos pd-l1 específicos e métodos de uso dos mesmos
SG11201811600PA (en) 2016-06-30 2019-01-30 Oncorus Inc Pseudotyped oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
NZ749997A (en) 2016-07-05 2022-11-25 Beigene Ltd Combination of a pd-l antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
KR102602137B1 (ko) * 2016-07-06 2023-11-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim-4 길항제 및 pd-1 길항제의 조합물 및 사용 방법
SG11201900138TA (en) 2016-07-07 2019-02-27 Iovance Biotherapeutics Inc Programmed death 1 ligand 1 (pd-l1) binding proteins and methods of use thereof
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
ES3005961T3 (en) 2016-07-14 2025-03-17 Bristol Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
US11365252B2 (en) 2016-07-20 2022-06-21 University Of Utah Research Foundation CD229 CAR T cells and methods of use thereof
US20190292179A1 (en) 2016-07-21 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS
US20190269666A1 (en) 2016-07-29 2019-09-05 Eli Lilly And Company Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
JP2019527236A (ja) 2016-08-01 2019-09-26 モレキュラー テンプレーツ，インコーポレイティド 癌を治療するための免疫調節剤と組み合わせた低酸素活性化型プロドラッグの投与
AU2017306560B2 (en) 2016-08-03 2024-08-22 Nextcure, Inc. Compositions and methods for modulating lair signal transduction
WO2018026249A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드-1 (pd-l1)에 대한 항체 및 이의 용도
CA3032806C (en) * 2016-08-05 2021-04-27 Y-Biologics Inc. Antibody to programmed death-ligand 1 (pd-l1) and use thereof
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
CA3032897A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Kymab Limited Anti-icos antibodies
CN110267977A (zh) 2016-08-10 2019-09-20 亚洲大学校产学协力团 细胞因子免疫球蛋白Fc融合异二聚体和包含其的药物组合物
KR20230125859A (ko) 2016-08-12 2023-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 암에 대한 조합 요법
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
WO2018031865A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
WO2018035391A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Seco-cyclopropapyrroloindole compounds, antibody-drug conjugates thereof, and methods of making and use
US11351164B2 (en) 2016-08-26 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN110121352B (zh) 2016-09-01 2020-12-11 嵌合体生物工程公司 Gold优化的car t-细胞
CN106248955A (zh) * 2016-09-03 2016-12-21 长春工业大学 一种检测人源化pd‑l1抗体的试剂盒
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
CA3035976A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Tg Therapeutics, Inc. Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers
US20190218294A1 (en) 2016-09-09 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
ES2977137T3 (es) 2016-09-16 2024-08-19 Shanghai Henlius Biotech Inc Anticuerpos anti-PD-1
JP2019533645A (ja) 2016-09-16 2019-11-21 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 標的組織および細胞内送達のための増大した粘膜浸透のタンパク質ナノケージ
CN109963872B (zh) * 2016-09-20 2023-04-11 默克专利股份有限公司 诊断抗pd-l1抗体及其用途
US11077178B2 (en) 2016-09-21 2021-08-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptor (CAR) that targets chemokine receptor CCR4 and its use
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
CN110035769A (zh) 2016-09-21 2019-07-19 奈斯科尔公司 针对siglec-15的抗体及其使用方法
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
CN109906232B (zh) 2016-09-23 2023-11-07 马伦戈治疗公司 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子
CN109844536B (zh) 2016-09-26 2023-04-14 豪夫迈·罗氏有限公司 预测对pd-1轴抑制剂的响应
CA3037008A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Oncologie, Inc. Methods for treating cancer with bavituximab based on levels of .beta.2-glycoprotein 1, and assays therefor
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
CA3038671A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Genentech, Inc. Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a taxane
PL3523287T3 (pl) 2016-10-04 2021-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Związki benzo[b]tiofenu jako agoniści sting
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
MX2019003755A (es) 2016-10-06 2019-08-12 Pfizer Regimen de dosificacion de avelumab para el tratamiento de cancer.
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
US12098202B2 (en) 2016-10-10 2024-09-24 The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. Non-cytotoxic modified cells and use thereof
TWI773694B (zh) 2016-10-11 2022-08-11 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
EP3525796A1 (en) 2016-10-12 2019-08-21 Eli Lilly and Company Targeted treatment of mature t-cell lymphoma
WO2018071792A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
WO2018075842A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Condensed benzodiazepine derivatives and conjugates made therefrom
CA3040802A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
CN110099998A (zh) 2016-10-26 2019-08-06 艾欧凡斯生物治疗公司 冷冻保存的肿瘤浸润淋巴细胞的再刺激
CN106478819B (zh) * 2016-10-27 2018-12-07 常州费洛斯药业科技有限公司 一种针对pd-l1的单克隆抗体或抗体片段
CN107987153A (zh) * 2016-10-27 2018-05-04 广东香雪精准医疗技术有限公司 高亲和力的可溶性pd-1分子
WO2018081531A2 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for human t-cell activation
EP4491237A3 (en) 2016-10-28 2025-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
AU2017348475B2 (en) 2016-10-30 2024-02-08 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and variants
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
CA3041183A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Engmab Sarl Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
AU2017355446A1 (en) 2016-11-03 2019-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Activatable anti-CTLA-4 antibodies and uses thereof
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
EP3535280B1 (en) 2016-11-07 2022-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
KR20240029119A (ko) 2016-11-15 2024-03-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2018094167A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Iovance Biotherapeutics, Inc. Remnant tumor infiltrating lymphocytes and methods of preparing and using the same
CN106496327B (zh) * 2016-11-18 2019-01-15 昆山百尔泰生物科技有限公司 针对pd-l1胞外段的人源抗体或抗体片段和用途、核苷酸序列和载体
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US20190365788A1 (en) 2016-11-21 2019-12-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
BR112019010943A8 (pt) 2016-11-30 2023-02-07 Oncomed Pharm Inc Usos de um anticorpo que se liga especificamente ao domínio extracelular de tigit humano para a inibição do crescimento do tumor, composição que compreende o dito anticorpo, polinucleotídeo, vetor e célula
JP7105235B2 (ja) * 2016-12-01 2022-07-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 免疫ｐｅｔイメージングのための放射性標識された抗ｐｄ－ｌ１抗体
BR112019011370A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd terapia de combinação
CA3045243A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
US20190358262A1 (en) 2016-12-03 2019-11-28 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
MA50948A (fr) 2016-12-07 2020-10-14 Agenus Inc Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci
EA201991383A1 (ru) 2016-12-07 2019-12-30 Эйдженус Инк. Антитела против ctla-4 и способы их применения
US20210008208A1 (en) 2016-12-07 2021-01-14 Molecular Templates, Inc. Shiga toxin a subunit effector polypeptides, shiga toxin effector scaffolds, and cell-targeting molecules for site-specific conjugation
CN110234647B (zh) 2016-12-08 2023-05-23 利克斯特生物技术公司 用于调节免疫应答的氧杂双环庚烷
MX2019006331A (es) 2016-12-12 2019-07-12 Genentech Inc Métodos para tratar el cáncer usando anticuerpos anti-pd-l1 y antiandrógenos.
AU2017378226A1 (en) 2016-12-14 2019-06-20 Janssen Biotech, Inc. CD8A-binding fibronectin type III domains
WO2018111976A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Janssen Biotech, Inc. Pd-l1 binding fibronectin type iii domains
US10611823B2 (en) 2016-12-14 2020-04-07 Hanssen Biotech, Inc CD137 binding fibronectin type III domains
WO2018112266A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
CN110526973A (zh) * 2016-12-21 2019-12-03 南京金斯瑞生物科技有限公司 高亲和力、高特异性、多抗原识别表位的具有更高功能性的抗人ctla4抗体
KR102696516B1 (ko) 2016-12-22 2024-08-22 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 벤조옥사졸 유도체
WO2018119475A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Remd Biotherapeutics, Inc. Immunotherapy using antibodies that bind programmed death ligand-1 (pd-l1)
WO2018115262A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
EP3558377A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Virttu Biologics Limited Treatment of cancer
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018132279A1 (en) 2017-01-05 2018-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Tgf beta receptor antagonists
JP7211952B2 (ja) 2017-01-05 2023-01-24 ネトリス ファーマ ネトリン－１干渉薬及び免疫チェックポイント阻害薬による併用治療
JP2020503363A (ja) 2017-01-06 2020-01-30 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド チューブリン結合化合物およびその治療的使用
WO2018129336A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
EP3565560B1 (en) 2017-01-09 2024-05-29 OnkosXcel Therapeutics, LLC Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
CN110198954A (zh) 2017-01-13 2019-09-03 艾吉纳斯公司 与ny-eso-1结合的t细胞受体和其使用方法
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
US10399962B2 (en) 2017-01-20 2019-09-03 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
KR102590672B1 (ko) 2017-01-25 2023-10-18 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 이펙터 및 cd8+ t-세포 에피토프를 포함하는 세포-표적화 분자
CN110234404A (zh) 2017-01-27 2019-09-13 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
EP3573979A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
AU2018212788A1 (en) 2017-01-27 2019-07-25 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as STING agonists
JP2020514412A (ja) 2017-02-01 2020-05-21 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 好中球減少症の低減方法
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018141964A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences Nv Targeted chimeric proteins and uses thereof
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
US10906985B2 (en) 2017-02-06 2021-02-02 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
IL292067B2 (en) 2017-02-08 2024-01-01 Novartis Ag Anti-FGF21 mimetic antibodies and their use
US11078191B2 (en) 2017-02-10 2021-08-03 Novartis Ag 1-(4-amino-5-bromo-6-(1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1H-pyrazol-4-ol and use thereof in the treatment of cancer
WO2018151820A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
CN110662764B (zh) 2017-02-16 2023-08-22 湘潭腾华生物科技有限公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)抗体及其治疗用途
BR112019017120A8 (pt) 2017-02-17 2023-05-02 Hutchinson Fred Cancer Res Terapias de combinação para tratamento de cânceres e distúrbios autoimunes relacionados a bcma
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
CN108456251A (zh) 2017-02-21 2018-08-28 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
CN117442719A (zh) 2017-02-21 2024-01-26 瑞泽恩制药公司 用于治疗肺癌的抗pd-1抗体
MA47612A (fr) 2017-02-24 2020-01-01 Macrogenics Inc Molécules de liaison bispécifiques capables de se lier à cd137 et à des antigènes tumoraux, et leurs utilisations
AU2018223349A1 (en) 2017-02-27 2019-08-29 Bristol-Myers Squibb Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-PD-1 antibody molecule
EP3585782A1 (en) 2017-02-27 2020-01-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
WO2018160538A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
CN110546277B (zh) 2017-03-01 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
EP3372615A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-12 Merck Patent GmbH Composition comprising avelumab
JP7293121B2 (ja) 2017-03-09 2023-06-19 ジェンマブ エー／エス Ｐｄ－ｌ１に対する抗体
JP7132937B2 (ja) 2017-03-15 2022-09-07 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｐｋ１の阻害剤としてのアザインドール
US10239862B2 (en) 2017-03-15 2019-03-26 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
CA3056392A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses, alone or in combination with a checkpoint inhibitor, for the treatment of cancer
JP7308150B2 (ja) 2017-03-16 2023-07-13 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム 癌を処置するための組成物及び方法
JP2020511137A (ja) * 2017-03-17 2020-04-16 ナントミクス，エルエルシー ｃｆＲＮＡに関する液体生検
US20210186982A1 (en) 2017-03-24 2021-06-24 Universite Nice Sophia Antipolis Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
RU2765997C2 (ru) 2017-03-30 2022-02-07 Мерк Патент Гмбх Комбинация анти-pd-l1 антитела и ингибитора днк-пк для лечения злокачественного новообразования
KR20190136028A (ko) 2017-03-30 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Hpk1 억제제로서의 나프티리딘
SG11201908940UA (en) 2017-03-30 2019-10-30 Hoffmann La Roche Isoquinolines as inhibitors of hpk1
US20210101980A1 (en) 2017-03-31 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
AU2018247765B2 (en) 2017-04-03 2023-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15
US11571459B2 (en) 2017-04-03 2023-02-07 Oncxerna Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents
PT3606955T (pt) 2017-04-05 2025-01-09 Hoffmann La Roche Anticorpos biespecíficos que se ligam especificamente a pd1 e a lag3
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
TWI842672B (zh) 2017-04-13 2024-05-21 美商艾吉納斯公司 抗ｃｄ１３７抗體及其使用方法
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
TW201839400A (zh) 2017-04-14 2018-11-01 美商建南德克公司 用於癌症之診斷及治療方法
RU2665790C1 (ru) * 2017-04-17 2018-09-04 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело к pd-l1
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
SG11201909730PA (en) 2017-04-18 2019-11-28 Tempest Therapeutics Inc Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2018195283A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
BR112019021680A2 (pt) 2017-04-20 2020-05-12 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinação com conjugado anticorpo-fármaco anti-cd25??
CN110536703B (zh) 2017-04-20 2024-07-12 Adc治疗有限公司 使用抗axl抗体-药物缀合物的组合疗法
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
TWI778050B (zh) 2017-04-21 2022-09-21 美商醫肯納腫瘤學公司 吲哚ahr抑制劑及其用途
CN110621341A (zh) 2017-04-26 2019-12-27 百时美施贵宝公司 使二硫键还原最小化的抗体生产方法
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CA3059769A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
TWI805582B (zh) 2017-05-01 2023-06-21 美商艾吉納斯公司 抗ｔｉｇｉｔ抗體類和使用彼等之方法
UY37718A (es) 2017-05-05 2018-11-30 Novartis Ag 2-quinolinonas triciclicas como agentes antibacteriales
EP3623388A4 (en) 2017-05-08 2021-08-04 Shanghai JMT-Bio Technology Co., Ltd. BISPECIFIC RECOMBINANT PROTEIN AND ITS USE
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11066392B2 (en) 2017-05-12 2021-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR102376863B1 (ko) 2017-05-12 2022-03-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 메소텔린 결합 단백질
CA3062487A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pd-l1 antibody pharmaceutical composition and use thereof
WO2018213297A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer with anti-gitr agonist antibodies
EP3625258A1 (en) * 2017-05-16 2020-03-25 Alector LLC Anti-siglec-5 antibodies and methods of use thereof
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN110636846B (zh) 2017-05-17 2023-05-16 艾库斯生物科学有限公司 用于治疗癌症相关疾病的喹唑啉吡唑衍生物
CA3063723A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
CN110662762A (zh) 2017-05-24 2020-01-07 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白和用于治疗癌症的方法
MX2019013132A (es) 2017-05-25 2020-01-27 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas.
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018222722A2 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
KR20200010500A (ko) 2017-05-30 2020-01-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-lag-3 항체, pd-1 경로 억제제, 및 면역요법제의 조합을 포함하는 조성물
DK3631454T3 (da) 2017-05-30 2023-12-04 Bristol Myers Squibb Co Behandling af lag-3 positive tumorer
CA3065300A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JP2020522254A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 エルスター セラピューティクス， インコーポレイテッド 骨髄増殖性白血病（ｍｐｌ）タンパク質に結合する多特異性分子およびその使用
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
CN117462668A (zh) 2017-06-01 2024-01-30 百时美施贵宝公司 用抗pd-1抗体治疗肿瘤的方法
WO2018222949A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
WO2018223002A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd 123 cd3
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
US11413310B2 (en) 2017-06-02 2022-08-16 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
WO2018226714A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of using tumor infiltrating lymphocytes in double-refractory melanoma
WO2018226671A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
CA3066048A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
CA3061959A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Providence Health & Services - Oregon Utilization of cd39 and cd103 for identification of human tumor reactive t cells for treatment of cancer
KR102442736B1 (ko) 2017-06-14 2022-09-16 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 항-cd19 adc의 투여를 위한 투약량 체제
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
AU2018287317B2 (en) 2017-06-19 2024-06-20 Medicenna Therapeutics Inc. Uses and methods for IL-2 superagonists, agonists, and fusions thereof
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
CN111032025A (zh) 2017-06-20 2020-04-17 居里研究所 Suv39h1组蛋白甲基转移酶的抑制剂在癌症联合治疗中的用途
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CA3061874A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer
TWI787284B (zh) 2017-06-22 2022-12-21 美商西建公司 以b型肝炎病毒感染表徵之肝細胞癌之治療
CR20190593A (es) 2017-06-22 2020-05-10 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
MX2019015744A (es) 2017-06-23 2020-02-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas.
WO2018237153A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators acting as antagonists of pd-1
JP2020525411A (ja) 2017-06-26 2020-08-27 ベイジーン リミテッド 肝細胞癌のための免疫療法
CA3067416A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Neuracle Science Co., Ltd. Use of anti-fam19a5 antibodies for treating cancers
MX2019015738A (es) 2017-06-27 2020-02-20 Novartis Ag Regimen de dosificacion para anticuerpos anti-tim-3 y usos de los mismos.
MX2019015155A (es) 2017-06-29 2020-08-03 Juno Therapeutics Inc Modelo de raton para valorar toxicidades asociadas con inmunoterapias.
EP3644999B1 (en) 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
BR112019027259A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-14 Bristol-Myers Squibb Company formas amorfas e cristalinas de inibidores da ido
CA3068395A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1-(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
US20210145771A1 (en) 2017-07-03 2021-05-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited N-(3-(2-(4-chlorophenoxy)acetamido)bicyclo[1.1.1] pentan-1-yl)-2-cyclobutane-1- carboxamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
SI3651766T1 (sl) 2017-07-10 2025-02-28 Celgene Corporation 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-L-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil)benzil) piperazin-l-il)-3-fluorobenzonitril kot antiproliferativna spojina
WO2019011855A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 Innate Pharma ANTIBODIES NEUTRALIZING SIGLEC-9
CN107266572A (zh) * 2017-07-13 2017-10-20 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途
KR102698385B1 (ko) 2017-07-14 2024-08-22 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
EP3655542A1 (en) 2017-07-18 2020-05-27 Institut Gustave Roussy Method for assessing the response to pd-1/pdl-1 targeting drugs
EP3655023A1 (en) 2017-07-20 2020-05-27 Novartis AG Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof
JP2020527351A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療法及び診断法
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
WO2019023624A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Bristol-Myers Squibb Company PREDICTIVE PERIPHERAL BLOOD BIOMARKER FOR INHIBITORS OF CONTROL POINTS
RU2020108580A (ru) 2017-08-03 2021-09-03 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лекарственное соединение и способы его очистки
CA3071538A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
MA49753A (fr) 2017-08-04 2020-06-10 BioNTech SE Agents de liaison se liant à pd-l1 et cd137 et leur utilisation
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
CN111183147B (zh) 2017-08-04 2024-07-05 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
JP2020530003A (ja) 2017-08-07 2020-10-15 アムジェン インコーポレイテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体及び腫瘍溶解性ウイルスでの、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの処置
WO2019032663A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Orionis Biosciences Inc. PD-1 AND PD-L1 BINDING AGENTS
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
MX2020001793A (es) 2017-08-17 2020-07-22 Ikena Oncology Inc Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos.
CN111094352B (zh) 2017-08-25 2024-10-01 戊瑞治疗有限公司 B7-h4抗体及其使用方法
EA202090634A1 (ru) 2017-08-28 2020-06-17 Бристол-Маерс Сквибб Компани Антагонисты tim-3 для лечения и диагностики онкологических заболеваний
AU2018326875A1 (en) 2017-09-04 2020-03-19 Agenus Inc. T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (MLL)-specific phosphopeptides and methods of use thereof
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
US11021540B2 (en) 2017-09-07 2021-06-01 Augusta University Research Institute, Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
EP3684410A1 (en) 2017-09-19 2020-07-29 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
WO2019059411A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DOSAGE FOR POLYTHERAPY USING PD-1 AXIS BINDING ANTAGONISTS AND GPC3 TARGETING AGENT
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
EA039662B1 (ru) 2017-10-03 2022-02-24 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Антитела, специфичные к cd47 и pd-l1
US20210238172A1 (en) 2017-10-05 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators and methods of using the same
BR112020006780A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited moduladores do estimulador de genes do interferon (sting)
BR112020006809A2 (pt) 2017-10-06 2020-10-06 Innate Pharma anticorpos, agente, uso, composto, composição farmacêutica, kits e composição ou uso
WO2019074824A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US11649212B2 (en) 2017-10-09 2023-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
SG11202002982YA (en) 2017-10-10 2020-04-29 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
JP7438939B2 (ja) 2017-10-10 2024-02-27 ヌマブ セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト Ｃｄ１３７を標的とする抗体とその利用方法
EP3470426A1 (en) 2017-10-10 2019-04-17 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody
EP3694545A4 (en) * 2017-10-11 2021-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System HUMAN PD-L1 ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE
US11713356B2 (en) 2017-10-13 2023-08-01 Ose Immunotherapeutics Modified bifunctional anti-human signal regulatory protein alpha (SIRPa) antibody and method of use thereof for treating cancer
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
EP3694884A1 (en) 2017-10-15 2020-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP3697434A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Vivia Biotech, S.L. Bite-activated car-t cells
MA50404A (fr) 2017-10-18 2020-08-26 Alpine Immune Sciences Inc Protéines immunomodulatrices à variants de ligand de icos variant, compositions et méthodes associées
CA3078155A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Debiopharm International S.A. Combination product for the treatment of cancer
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
MX2020004243A (es) 2017-11-01 2020-09-25 Juno Therapeutics Inc Receptores de anticuerpos y de antigenos quimericos especificos para el antigeno de maduracion de celulas b.
EP3703692A4 (en) 2017-11-01 2021-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
KR20200074214A (ko) 2017-11-01 2020-06-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하는데 사용하기 위한 면역자극 효능작용 항체
CN111902159A (zh) 2017-11-01 2020-11-06 朱诺治疗学股份有限公司 对b细胞成熟抗原（bcma）具有特异性的嵌合抗原受体
BR112020008812A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-27 Juno Therapeutics Inc combinação de terapia celular e um inibidor de gama secretase
AU2018360790A1 (en) 2017-11-06 2020-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
US11166959B2 (en) 2017-11-06 2021-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as HPK1 inhibitors
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20200353050A1 (en) 2017-11-10 2020-11-12 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune check-point pathway inhibitors
WO2019099314A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
KR20200088386A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 화이자 인코포레이티드 Ezh2 억제제 병용 요법
EP4501408A2 (en) 2017-11-17 2025-02-05 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies
TWI816715B (zh) 2017-11-17 2023-10-01 美商默沙東有限責任公司 對免疫球蛋白樣轉錄本3(ilt3)具特異性之抗體及其用途
JP2021503458A (ja) 2017-11-17 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
EP3713596A1 (en) 2017-11-24 2020-09-30 Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating cancers
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
CN111727373A (zh) 2017-11-30 2020-09-29 诺华股份有限公司 靶向bcma的嵌合抗原受体及其用途
WO2019109974A1 (zh) * 2017-12-06 2019-06-13 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 抗pd-l1抗体及其抗原结合片段
EP3720881A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
WO2019118839A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
KR20200110745A (ko) 2017-12-15 2020-09-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 항 - ｃｃｔ5 결합 분자 및 이의 사용 방법
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
GB201721338D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Kymab Ltd Anti-icos Antibodies
EA202091521A1 (ru) 2017-12-19 2020-10-22 Дзе Рокфеллер Юниверсити ВАРИАНТЫ ДОМЕНА Fc IgG ЧЕЛОВЕКА С УЛУЧШЕННОЙ ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИЕЙ
US11548948B2 (en) 2017-12-19 2023-01-10 F-Star Therapeutics Limited FC binding fragments comprising a PD-L1 antigen-binding site
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019129054A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 三链抗体、其制备方法及其用途
CN115925943A (zh) * 2017-12-27 2023-04-07 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
JP7284759B2 (ja) 2017-12-27 2023-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ４０抗体およびその使用
AU2018395291A1 (en) 2017-12-28 2020-07-30 The General Hospital Corporation Targeting the CBM signalosome complex induces regulatory T cells to inflame the tumor microenvironment
TWI742336B (zh) * 2017-12-29 2021-10-11 圓祥生命科技股份有限公司 調節免疫檢查點作為癌症治療的單特異性與雙特異性蛋白質、其醫藥組成物、其核酸、及其用途
JP2021508477A (ja) 2017-12-29 2021-03-11 オンコラス， インコーポレイテッド 治療用ポリペプチドの腫瘍溶解性ウイルス送達
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
WO2019136112A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
WO2019136456A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
WO2019139987A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Elstar Therapeutics, Inc. Calreticulin binding constructs and engineered t cells for the treatment of diseases
ES2983284T3 (es) 2018-01-09 2024-10-22 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de histona deacetilasa para el tratamiento de enfermedades humanas
MX2020007406A (es) * 2018-01-10 2020-09-14 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticuerpo pd-l1, fragmento de union al antigeno del mismo y uso farmaceutico del mismo.
EP3737362A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Kdac Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
JP7358361B2 (ja) 2018-01-12 2023-10-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｉｍ３に対する抗体およびその使用
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
CN111770936A (zh) 2018-01-12 2020-10-13 百时美施贵宝公司 抗il-8抗体和抗pd-1抗体联合治疗用于治疗癌症
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US20210363242A1 (en) 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
WO2019143884A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Vanderbilt University Conserved hiv antibody clonotypes and methods of use
AU2019209435A1 (en) 2018-01-22 2020-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
EP3743061A1 (en) 2018-01-22 2020-12-02 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
CA3089469A1 (en) 2018-01-23 2019-08-01 Nextcure, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
CA3089226A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
EP3743448A4 (en) 2018-01-26 2021-11-03 Orionis Biosciences, Inc. XCR1 LINKERS AND THEIR USES
KR20200116481A (ko) 2018-01-29 2020-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
MX2020007797A (es) 2018-01-29 2020-09-18 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la cinasa 2 de control general no desrepresible (gcn2) y usos de los mismos.
US20210069246A1 (en) 2018-01-31 2021-03-11 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
AU2019215031A1 (en) 2018-01-31 2020-08-20 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
CN111655730A (zh) 2018-01-31 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 包含与lag3结合的抗原结合位点的双特异性抗体
US11896643B2 (en) 2018-02-05 2024-02-13 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast binding agents and use thereof
WO2019157124A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
EP3752203A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Novartis AG Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2019160866A2 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for tumor immunotherapy
WO2019162325A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
KR20200135313A (ko) 2018-02-26 2020-12-02 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체에 의한 치료를 위한 투약
AU2019227607C1 (en) 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
WO2019166951A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Novartis Ag Indole-2-carbonyl compounds and their use for the treatment of hepatitis b
WO2019169229A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Nextcure, Inc. Klrg1 binding compositions and methods of use thereof
EP3759142A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
EP3759146A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 CDR-Life AG Trispecific antigen binding proteins
US20200405853A1 (en) 2018-03-06 2020-12-31 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
CN112218658A (zh) 2018-03-12 2021-01-12 国家健康科学研究所 热量限制模拟物用于增强癌症治疗的化学免疫疗法的用途
EA202091859A1 (ru) 2018-03-13 2021-02-04 Осе Иммьюнотерапьютикс Применение антител к sirpa v1 человека и способ получения антител к sirpa v1
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
EP3765516A2 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
MX2020009478A (es) 2018-03-14 2020-10-22 Merck Patent Gmbh Compuestos y sus usos para tratar tumores en un paciente.
KR102411489B1 (ko) 2018-03-14 2022-06-23 서피스 온콜로지, 인크. Cd39에 결합하는 항체 및 이의 용도
EP3768719A4 (en) * 2018-03-19 2022-04-27 Abeome Corporation HIGH AFFINITY NEUTRALIZING ANTIBODIES AGAINST PROGRAMMED DEATH LIGAND 1 (PD-L1) AND THEIR USE
MX2020009786A (es) 2018-03-21 2020-10-12 Five Prime Therapeutics Inc Anticuerpos de union a supresor de la activacion de celulas t que contiene el dominio variable de inmunoglobulina (vista) a ph acido.
US11458171B2 (en) * 2018-03-21 2022-10-04 China Medical University Engineering stem cells for cancer therapy
JP7328983B2 (ja) 2018-03-22 2023-08-17 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
EP4501355A2 (en) 2018-03-23 2025-02-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Dual specificity antibodies to pd-l1 and pd-l2 and methods of use therefor
WO2019182888A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Human pd-l2 antibodies and methods of use therefor
CA3093407A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
CN112105644B (zh) 2018-03-23 2023-12-05 得克萨斯州大学系统董事会 针对人pd-l1和pd-l2的双重特异性抗体及其使用方法
CN110305210B (zh) 2018-03-27 2023-02-28 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
EP3774908A1 (en) * 2018-03-27 2021-02-17 Laboratory Corporation of America Holdings Sandwich elisa for identifying subjects who may benefit from treatment with therapeutic agents
WO2019184909A1 (zh) 2018-03-27 2019-10-03 信达生物制药(苏州)有限公司 新型抗体分子、其制备方法及其用途
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
KR20210016514A (ko) * 2018-03-29 2021-02-16 아다진 인크. 항-pd-l1 항체 및 그의 용도
SI3775165T1 (sl) 2018-03-29 2024-09-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Procesi za proizvodnjo tumor infiltrirajočih limfocitov in uporaba le-teh v imunoterapiji
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
CN111971306A (zh) 2018-03-30 2020-11-20 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
EP3774765A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
JP7326319B2 (ja) 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物
CN112292399A (zh) 2018-04-04 2021-01-29 百时美施贵宝公司 抗cd27抗体及其用途
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
BR112020020637A2 (pt) * 2018-04-09 2021-03-23 Origincell Therapeutics Co., Ltd. anticorpo anti-pd-l1, fragmento de ligação ao antígeno ou variante do mesmo, anticorpo biespecífico, composição farmacêutica e uso dos mesmos para aliviar ou tratar tumores
JP7511478B2 (ja) 2018-04-09 2024-07-05 チェックメイト ファーマシューティカルズ ウイルス様粒子中へのオリゴヌクレオチドのパッケージ化
EP3773714A1 (en) 2018-04-12 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
JP7054573B2 (ja) * 2018-04-15 2022-04-14 イムヴィラ・カンパニー・リミテッド Ｐｄ－１結合抗体及びその用途
CN112292128A (zh) 2018-04-16 2021-01-29 阿瑞斯医疗有限公司 Ep4抑制剂和其用途
CN111989095A (zh) 2018-04-16 2020-11-24 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
AU2019257343A1 (en) 2018-04-17 2020-09-10 Molecular Templates, Inc. HER2-targeting molecules comprising de-immunized, Shiga toxin A Subunit scaffolds
WO2019204462A2 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-cd27 and anti-pd-l1 antibodies and bispecific constructs
US10968201B2 (en) 2018-04-17 2021-04-06 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
CA3097593A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
JP7516254B2 (ja) 2018-04-18 2024-07-16 ゼンコア インコーポレイテッド Ｉｌ－１５／ｉｌ－１５ｒａヘテロ二量体ｆｃ融合タンパク質およびその使用
CN119286871A (zh) 2018-04-19 2025-01-10 查美特制药公司 合成rig-i样受体激动剂
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW SUBSTITUTE RIG-I AGONISTS: COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
CN112074516A (zh) 2018-04-25 2020-12-11 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
TW202012430A (zh) 2018-04-26 2020-04-01 美商艾吉納斯公司 熱休克蛋白質－結合之胜肽組成物及其使用方法
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
MX2020011134A (es) 2018-04-27 2020-11-11 Iovance Biotherapeutics Inc Proceso cerrado para expansion y edicion de genes de linfocitos infiltrantes de tumor y usos de los mismos en inmunoterapia.
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US12048745B2 (en) 2018-05-01 2024-07-30 Augusta University Research Institute, Inc. Methods for detecting and reversing immune therapy resistance
MX2020011588A (es) 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
US12037323B2 (en) 2018-05-03 2024-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as Mer-AXL inhibitors
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
KR20210006353A (ko) 2018-05-04 2021-01-18 톨리스 상피 세포 및 골수 세포 모두를 활성화시키는 tlr3 리간드
EP3787683A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Merck Patent GmbH Combined inhibition of pd-1/pd-l1, tgf? and dna-pk for the treatment of cancer
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
JP7328995B2 (ja) 2018-05-11 2023-08-17 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－ｌ１免疫調節剤としてのテトラヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン誘導体
EP3793565B1 (en) 2018-05-14 2022-01-05 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
US12209126B2 (en) 2018-05-15 2025-01-28 Medimmune Limited Treatment of cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20210010998A (ko) * 2018-05-17 2021-01-29 난징 리즈 바이오랩스 씨오., 엘티디. 항체 결합 피디 1 및 그의 용도
JP7391046B2 (ja) 2018-05-18 2023-12-04 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピリミジン誘導体
BR112020023704A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-17 Celgene Corporation compostos antiproliferativos e anticorpo bispecífico contra bcma e cd3 para uso combinado
EP3796942A1 (en) 2018-05-23 2021-03-31 ADC Therapeutics SA Molecular adjuvant
WO2019226770A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Celgene Corporation Treating multiple myeloma and the use of biomarkers for 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1- oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl) piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
IL278938B2 (en) 2018-05-29 2024-09-01 Bristol Myers Squibb Co Modified self-immolating moieties for use in prodrugs and conjugates and methods of using and making
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
EP3801766A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 Novartis AG Hepatitis b antibodies
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3810116B1 (en) 2018-05-31 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
US12240903B2 (en) 2018-05-31 2025-03-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for determining the effectiveness of immune checkpoint inhibitors
WO2019227490A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
UY38251A (es) 2018-06-01 2019-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas
MX2020012613A (es) * 2018-06-01 2021-04-13 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co Ltd Composiciones y usos de las mismas para el tratamiento de enfermedades o afecciones.
WO2019232528A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Xencor, Inc. Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
CN112533943B (zh) 2018-06-01 2024-03-05 利兰斯坦福初级大学董事会 Il-13/il-4超级因子：免疫细胞靶向性构建体及其使用方法
MX2020013122A (es) 2018-06-03 2021-04-13 Lamkap Bio Beta Ltd Anticuerpos biespecificos contra anticuerpos biespecíficos que se unen al antígeno carcinoembrionario humano (ceacam5) y grupo de diferenciación (cd47).
CN110563842B (zh) 2018-06-06 2022-07-29 浙江博锐生物制药有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的抗体及其应用
EP3806962A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Novartis AG Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
KR20210035805A (ko) 2018-06-15 2021-04-01 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. 세포후 신호전달 인자의 조절을 통한 면역 활성의 증가
KR20210023983A (ko) 2018-06-18 2021-03-04 이나뜨 파르마 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP3810189A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of il-10 agents in conjunction with chimeric antigen receptor cell therapy
EP3810615A4 (en) 2018-06-20 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
WO2019246110A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Incyte Corporation Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
KR20210024550A (ko) 2018-06-23 2021-03-05 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 백금 제제, 및 토포이소머라제 ii 억제제를 이용한 폐암 치료 방법
US11866430B2 (en) 2018-06-27 2024-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Naphthyridinone compounds useful as T cell activators
FI3814348T3 (fi) 2018-06-27 2023-09-22 Bristol Myers Squibb Co Substituoituja naftyridinoniyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia t-solun aktivoijina
CN112955465A (zh) 2018-07-03 2021-06-11 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
SG11202013216RA (en) 2018-07-05 2021-01-28 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
WO2020014132A2 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to ilt4
BR112021000332A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
US20220017617A1 (en) * 2018-07-09 2022-01-20 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co., Ltd. Efficiently expressed egfr and pd-l1 bispecific binding proteins
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US11192877B2 (en) 2018-07-10 2021-12-07 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
TW202028235A (zh) 2018-07-11 2020-08-01 美商戊瑞治療有限公司 於酸性ｐｈ結合至含免疫球蛋白ｖ域之t細胞活化抑制子（ｖｉｓｔａ）之抗體
KR20240067973A (ko) 2018-07-11 2024-05-17 액팀 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 조작된 면역자극성 박테리아 균주 및 이의 용도
GB201811403D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Antibody molecules
GB201811408D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd CD137 Binding Molecules
JP7397055B2 (ja) 2018-07-12 2023-12-12 エフ－スター セラピューティクス リミテッド Ｃｄ１３７及びｏｘ４０に結合する抗体分子
ES2940311T3 (es) 2018-07-13 2023-05-05 Alector Llc Anticuerpos anti-sortilina y métodos de uso de los mismos
US20210277135A1 (en) 2018-07-13 2021-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3823614A4 (en) 2018-07-18 2022-03-30 Arcus Biosciences, Inc. SOLID FORMS OF AN AZOLOPYRIMIDINE COMPOUND
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
JP7072715B2 (ja) 2018-07-20 2022-05-20 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｃｄ１１２ｒ組成物及び方法
WO2020023355A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023356A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
TW202012405A (zh) 2018-07-24 2020-04-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 萘啶化合物及其用途
MA53381A (fr) 2018-07-24 2021-06-02 Amgen Inc Association d'inhibiteurs de la voie lilrb1/2 et d'inhibiteurs de la voie pd-1
EP3826722A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoquinoline compounds and uses thereof
US11034771B2 (en) 2018-07-25 2021-06-15 I-Mab Biopharma Us Limited Anti-CD73 anti-PD-L1 bispecific antibodies
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
JP2021532143A (ja) 2018-07-26 2021-11-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company 癌の処置のためのｌａｇ−３併用療法
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
EP3833383A1 (en) 2018-08-06 2021-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
CN113307872B (zh) * 2018-08-11 2022-12-06 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
WO2020037092A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
EP3837014B1 (en) 2018-08-16 2022-10-19 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
JP2021534180A (ja) 2018-08-16 2021-12-09 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドInnate Tumor Immunity, Inc. 置換４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物およびその製造の改良法
CA3110138A1 (en) * 2018-08-20 2020-02-27 1Globe Biomedical Co., Ltd. Novel cancer immunotherapy antibody compositions
JP7459058B2 (ja) 2018-08-27 2024-04-01 ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー Ｃｄ１３７／ｈｅｒ２二重特異性物質とｐｄ－１系阻害物質とを含む併用療法およびその使用法
US10959986B2 (en) 2018-08-29 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
US11253525B2 (en) 2018-08-29 2022-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
US20210340279A1 (en) 2018-08-31 2021-11-04 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
US11359024B2 (en) 2018-09-07 2022-06-14 Pfizer Inc. Anti-AVB8 antibodies and compositions and uses thereof
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
US11234986B2 (en) 2018-09-11 2022-02-01 Curis, Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
AU2019339344A1 (en) 2018-09-12 2021-03-18 Silverback Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
US20220323596A1 (en) 2018-09-12 2022-10-13 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of toll-like receptor agonists
WO2020056194A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
TWI838401B (zh) 2018-09-12 2024-04-11 瑞士商諾華公司 抗病毒性吡啶并吡𠯤二酮化合物
JP2022500404A (ja) 2018-09-12 2022-01-04 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 置換ベンゾアゼピン化合物、そのコンジュゲートおよび使用
EP3849606A4 (en) 2018-09-13 2022-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of pd-1 antagonist and lag3 antagonist for treating non-microsatellite instablity-high/proficient mismatch repair colorectal cancer
CN109053891B (zh) * 2018-09-17 2021-12-21 苏州泓迅生物科技股份有限公司 一种抗pd-l1抗体及其制备方法和应用
JP7618950B2 (ja) 2018-09-19 2025-01-22 インサーム （インスティテュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ ルシェルシェ メディカル） 免疫チェックポイント治療に抵抗性のある癌の治療のための方法および医薬組成物
CA3112578A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
CN113015526A (zh) 2018-09-19 2021-06-22 豪夫迈·罗氏有限公司 螺环2,3-二氢-7-氮杂吲哚化合物及其用途
IL281423B2 (en) 2018-09-20 2024-08-01 Iovance Biotherapeutics Inc Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
US12195544B2 (en) 2018-09-21 2025-01-14 Harpoon Therapeutics, Inc. EGFR binding proteins and methods of use
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
EP3856251B1 (en) 2018-09-26 2024-10-09 Merck Patent GmbH Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
EP3856350A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Marengo Therapeutics, Inc. Csf1r/ccr2 multispecific antibodies
EP3856782A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856779A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
CA3113618A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Massachusetts Institute Of Technology Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof
WO2020065453A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
EP3856724A1 (en) 2018-09-30 2021-08-04 F. Hoffmann-La Roche AG Cinnoline compounds and for the treatment of hpk1-dependent disorders such as cancer
WO2020070053A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
CN113166062A (zh) 2018-10-03 2021-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 8-氨基异喹啉化合物及其用途
CA3115096A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
CN112839962A (zh) 2018-10-09 2021-05-25 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的抗mertk抗体
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US12083185B2 (en) 2018-10-12 2024-09-10 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small polymeric carriers for delivery of agents
WO2020077276A2 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Xencor, Inc. Pd-1 targeted il-15/il-15ralpha fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
WO2020081493A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
WO2020079581A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
EP3867232B1 (en) 2018-10-17 2024-12-18 Merck Sharp & Dohme LLC Novel arylalkyl pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
KR20210079311A (ko) 2018-10-18 2021-06-29 제넨테크, 인크. 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법
JP7595569B2 (ja) 2018-10-18 2024-12-06 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 固形腫瘍の処置のためのβｉｇ－ｈ３アンタゴニストと免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせ
HRP20241325T1 (hr) 2018-10-19 2024-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Kombinirana terapija za melanom
WO2020086476A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing
JP7630426B2 (ja) 2018-10-23 2025-02-17 ドラゴンフライ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロ二量体ｆｃ融合タンパク質
WO2020086724A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
AU2019369340A1 (en) 2018-10-29 2021-05-20 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
WO2020092304A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Dendritic polymers complexed with immune checkpoint inhibitors for enhanced cancer immunotherapy
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
AU2019372331A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
CN119569895A (zh) 2018-11-01 2025-03-07 朱诺治疗学股份有限公司 G蛋白偶合受体c类5族成员d(gprc5d)特异性嵌合抗原受体
WO2020092183A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
AU2019375416A1 (en) 2018-11-05 2021-05-27 Iovance Biotherapeutics, Inc. Selection of improved tumor reactive T-cells
KR20210091213A (ko) 2018-11-05 2021-07-21 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 종양 침윤 림프구의 생성 방법 및 면역치료법에서 이의 용도
EP3877366A4 (en) 2018-11-06 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED TRICYCLIC COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
US20210369842A1 (en) 2018-11-06 2021-12-02 Genmab A/S Antibody formulation
US20220001026A1 (en) 2018-11-08 2022-01-06 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
CA3119161A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Compass Therapeutics Llc Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof
US20210388091A1 (en) 2018-11-14 2021-12-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intralesional administration of pd-1 inhibitors for treating skin cancer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
WO2020099230A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti-ceacam6 and either anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibodies for the treatment of cancer
CN113365650A (zh) 2018-11-16 2021-09-07 新免疫技术有限公司 用il-7蛋白和免疫检查点抑制剂的组合治疗肿瘤的方法
CN113301899A (zh) 2018-11-16 2021-08-24 艾科尔公司 用于治疗癌症的药物组合
KR20210092769A (ko) 2018-11-16 2021-07-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-nkg2a 항체 및 그의 용도
BR112021009420A2 (pt) 2018-11-16 2021-11-23 Juno Therapeutics Inc Métodos de dosagem de células t manipuladas para o tratamento de malignidades de células b
KR102718333B1 (ko) 2018-11-16 2024-10-17 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Arg1 및/또는 arg2의 억제제
EP3883576A4 (en) 2018-11-20 2022-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED AMINOTRIAZOLOPYRIMIDINES AND AMINO-TRIAZOLOPYRAZINE ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE
BR112021009078A8 (pt) 2018-11-20 2023-02-07 Merck Sharp & Dohme Antagonistas substituídos de receptor de adenosina de aminotriazolopirimidina e aminotriazolopirazina, composições farmacêuticas e seus usos
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
WO2020104496A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
CN113453678A (zh) 2018-11-26 2021-09-28 德彪药业国际股份公司 Hiv感染的联合治疗
EP3888648A4 (en) 2018-11-27 2022-08-10 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER TREATMENT BY COMBINATION OF IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR AND FOLFIRINOX THERAPY
EP3887823B1 (en) 2018-11-28 2024-01-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
US20220106400A1 (en) 2018-11-28 2022-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
TW202039496A (zh) 2018-11-30 2020-11-01 美商默沙東藥廠 做為腺苷受體拮抗劑之9-經取代胺基三唑喹唑啉衍生物、醫藥組合物及其用途
WO2020113233A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AR117206A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de octahidropirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxamido útiles en la terapia para el vih y para el tratamiento del cáncer
SMT202300159T1 (it) 2018-11-30 2023-07-20 Bristol Myers Squibb Co Anticorpo comprendente un’estensione carbossiterminale della catena leggera contenente glutammina, suoi coniugati e metodi ed usi
DK3886875T3 (da) 2018-11-30 2024-07-29 Juno Therapeutics Inc Behandlingsfremgangsmåder under anvendelse af adoptiv celleterapi
KR20210098504A (ko) 2018-12-04 2021-08-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
EP3891185A2 (en) 2018-12-05 2021-10-13 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
EP3891270A1 (en) 2018-12-07 2021-10-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CA3117710A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Alk5 inhibitors
US20220031860A1 (en) 2018-12-12 2022-02-03 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies modified for transglutaminase conjugation, conjugates thereof, and methods and uses
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
US20220047556A1 (en) 2018-12-17 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sulconazole as a furin inhibitor
EP3897844B1 (en) 2018-12-19 2023-11-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Pharmaceutical combination of anti ceacam6 and tim3 antibodies
EP3898699A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
MX2021007392A (es) 2018-12-20 2021-08-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020132646A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
MX2021007271A (es) 2018-12-21 2021-07-15 Onxeo Nuevas moleculas de acido nucleico conjugado y sus usos.
EP3897613A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
CA3119582A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1.beta. binding antibodies
WO2020128612A2 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Antibodies to pmel17 and conjugates thereof
EP3898675A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
EP3902563A4 (en) * 2018-12-27 2022-12-28 Gigagen, Inc. ANTI-PD-L1 BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF
JP7566750B2 (ja) 2018-12-27 2024-10-15 アムジェン インコーポレイテッド 凍結乾燥ウイルス製剤
US20220073626A1 (en) 2019-01-03 2022-03-10 Institut National De La Santé Et De La Recheche Médicale (Inserm) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
JP7489989B2 (ja) 2019-01-09 2024-05-24 セルジーン コーポレイション （ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びその使用方法
PT3908281T (pt) 2019-01-09 2024-10-21 Celgene Corp Compostos antiproliferativos e segundos agentes ativos para utilização no tratamento de mieloma múltiplo
CN114394954B (zh) 2019-01-09 2024-04-02 细胞基因公司 包含氧代异吲哚化合物及其盐的固体形式，以及包含它们的组合物和它们的使用方法
KR20210116529A (ko) 2019-01-14 2021-09-27 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
KR20210114983A (ko) 2019-01-14 2021-09-24 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
WO2020150152A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
JP7506079B2 (ja) 2019-01-14 2024-06-25 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド がんの治療に用いるためのヘテロ環ｎｌｒｐ３モジュレーター
US12187706B2 (en) 2019-01-14 2025-01-07 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
CN113508129B (zh) 2019-01-15 2025-02-18 法国国家健康和医学研究院 突变的白介素-34(il-34)多肽及其在治疗中的用途
KR20210143718A (ko) 2019-01-17 2021-11-29 조지아 테크 리서치 코포레이션 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템
EP3914289A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Massachusetts Institute of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
MA54863A (fr) 2019-01-29 2021-12-08 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du récepteur orphelin-1 de type récepteur à tyrosine kinase (ror1)
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EP3918332B1 (en) 2019-01-30 2025-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
CA3128034A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
EP3921031A1 (en) 2019-02-04 2021-12-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
TW202045181A (zh) 2019-02-15 2020-12-16 美商英塞特公司 細胞週期蛋白依賴性激酶2生物標記物及其用途
EA202192019A1 (ru) 2019-02-15 2021-11-02 Новартис Аг Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
EP3924521A4 (en) 2019-02-15 2023-03-29 IncellDx, Inc. Assaying bladder-associated samples, identifying and treating bladder-associated neoplasia, and kits for use therein
ES2982474T3 (es) 2019-02-15 2024-10-16 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-1,6-diona sustituidos y usos de estos
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
CN113574069A (zh) * 2019-02-21 2021-10-29 祐和医药科技(北京)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CA3131700A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of malat1 expression
AU2020228296A1 (en) 2019-02-28 2021-10-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Administration of PD-1 inhibitors for treating skin cancer
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US20220090133A1 (en) 2019-03-05 2022-03-24 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses for the treatment of cancer
WO2020180727A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
KR20210141555A (ko) 2019-03-14 2021-11-23 제넨테크, 인크. Her2xcd3 이중특이적 항체 및 항-her2 mab를 병용한 암의 치료
MX2021011320A (es) 2019-03-19 2021-12-10 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Terapia de combinacion con omomyc y un anticuerpo que se une a pd-1 o a ctla-4 para el tratamiento del cancer.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
KR20210146349A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
SG11202109510YA (en) 2019-03-29 2021-10-28 Genentech Inc Modulators of cell surface protein interactions and methods and compositions related to same
EP3947463A4 (en) 2019-03-29 2022-12-21 Arcus Biosciences, Inc. CANCER TREATMENT USING AN IDENTIFIED ADENOSINE IMPRESSION
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
CN109929037B (zh) * 2019-04-01 2023-03-17 华博生物医药技术（上海）有限公司 针对程序性死亡配体的结合物及其应用
CA3135569A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
BR112021019748A2 (pt) 2019-04-05 2021-12-07 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de stat e usos dos mesmos
EP3952850A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
AU2020271998A1 (en) 2019-04-12 2021-09-30 Vascular Biogenics Ltd. Methods of anti-tumor therapy
WO2020212484A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
CA3136453A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Qlsf Biotherapeutics Inc. Humanized anti-pd-l1 antibodies
KR20220002967A (ko) 2019-04-19 2022-01-07 제넨테크, 인크. 항 mertk 항체 및 이의 사용 방법
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
JP7530913B2 (ja) 2019-04-23 2024-08-08 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｃｄ７３遮断抗体
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3963109A1 (en) 2019-04-30 2022-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020223639A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202108616A (zh) 2019-05-03 2021-03-01 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
WO2020225552A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Medimmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
AU2019444218A1 (en) 2019-05-07 2021-11-25 Immunicom, Inc. Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
CN114555610A (zh) 2019-05-20 2022-05-27 麻省理工学院 硼酸酯前药及其用途
CN113874036A (zh) 2019-05-24 2021-12-31 辉瑞公司 使用cdk抑制剂的联合治疗
EP3976832A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
CN114174537A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和组合疗法
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
KR20220007118A (ko) * 2019-06-10 2022-01-18 샨동 보안 바이오테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 PDL1 및 TGFβ에 대한 2기능성 융합 단백질 및 이의 용도
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
WO2020248156A1 (zh) * 2019-06-12 2020-12-17 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 Pd-l1靶向结合剂及其用途
JP2022536898A (ja) 2019-06-12 2022-08-22 アスクジーン・ファーマ・インコーポレイテッド 新規ｉｌ－１５プロドラッグおよびその使用方法
CN114206379A (zh) 2019-06-18 2022-03-18 爱尔兰詹森科学公司 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1抗体的组合
KR20220041080A (ko) 2019-06-18 2022-03-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 B형 간염 바이러스(hbv) 백신 및 항-pd-1 또는 항-pc-l1 항체의 조합
TWI761869B (zh) 2019-06-25 2022-04-21 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 包含抗cd47/pd-l1雙特異性抗體的製劑及其製備方法和用途
BR112021025476A2 (pt) 2019-06-26 2022-10-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Proteínas de ligação à il1rap
US11642409B2 (en) 2019-06-26 2023-05-09 Massachusetts Insttute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
CN114729383A (zh) 2019-07-02 2022-07-08 弗莱德哈钦森癌症研究中心 重组ad35载体及相关基因疗法改进
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
GB201910138D0 (en) * 2019-07-15 2019-08-28 Capella Bioscience Ltd Anti-pd-l1 antibodies
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
CN114514032A (zh) 2019-08-02 2022-05-17 兰提欧派普有限公司 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂
BR112022002098A2 (pt) 2019-08-05 2022-04-12 Nat Cancer Ct Biomarcadores para determinar a eficácia de inibidores da via de sinalização imune
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
US12098212B2 (en) 2019-08-12 2024-09-24 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating T-cell mediated immune responses through ADCC targeting of CD39 expressing cells
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
BR112022002720A2 (pt) 2019-08-15 2022-10-11 Silverback Therapeutics Inc Formulações de conjugados de benzazepinas e usos das mesmas
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
EP4017882A4 (en) * 2019-08-23 2023-09-27 Wuxi Biologics Ireland Limited HUMANIZED ANTIBODIES AGAINST PD-L1
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
AR119821A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t
JP2022521958A (ja) * 2019-08-29 2022-04-13 榮昌生物制薬（烟台）股▲フン▼有限公司 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその応用
JP2022545741A (ja) 2019-08-30 2022-10-28 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｄ９６抗体およびその使用方法
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
AU2020347274A1 (en) 2019-09-13 2022-03-31 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
US20220372160A1 (en) 2019-09-16 2022-11-24 Surface Oncology, Inc. Anti-CD39 Antibody Compositions and Methods
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
US20220402901A1 (en) 2019-09-17 2022-12-22 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted n-heterocyclic carboxamides as acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments
EP4031540A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders
KR20220100858A (ko) 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 치환된 이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도
BR112022004475A2 (pt) 2019-09-18 2022-05-31 Novartis Ag Proteínas de fusão nkg2d e usos das mesmas
KR20220113353A (ko) 2019-09-18 2022-08-12 람캅 바이오 알파 에이지 Ceacam5 및 cd3에 대한 이중특이적 항체
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
MX2022003195A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Molecular Templates Inc Moleculas de union a pd-l1 que comprenden andamios de la subunidad a de la toxina shiga.
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021055816A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds
US20230192860A1 (en) 2019-09-19 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies Binding to Vista at Acidic pH
CA3155090A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Transgene Combination of a poxvirus encoding hpv polypeptides and il-2 with an anti-pd-l1 antibody
BR112022004316A2 (pt) 2019-09-22 2022-06-21 Bristol Myers Squibb Co Caracterização espacial quantitativa para terapia de antagonista lag-3
AU2020353672A1 (en) 2019-09-25 2022-03-31 Surface Oncology, LLC Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
US20220339249A1 (en) 2019-09-25 2022-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Composite biomarker for cancer therapy
EP4034565A4 (en) * 2019-09-26 2023-09-27 Orionis Biosciences, Inc. PD-L1 TARGETED CHIMERIC PROTEINS AND THEIR USES
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
KR20220070237A (ko) 2019-09-27 2022-05-30 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체를 이용한 치료를 위한 투약
BR112022005787A2 (pt) 2019-09-27 2022-06-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Proteínas de ligação a antígeno
US20220356221A1 (en) 2019-09-28 2022-11-10 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
EP4037693A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Astrazeneca AB Combination treatment for cancer
US11401279B2 (en) 2019-09-30 2022-08-02 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021064180A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
AU2020358979A1 (en) 2019-10-03 2022-04-21 Xencor, Inc. Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
EP4037710A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
EP4038101A2 (en) * 2019-10-04 2022-08-10 Seagen Inc. Anti-pd-l1 antibodies and antibody-drug conjugates
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
PH12022550884A1 (en) 2019-10-11 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2021076574A2 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Aro Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
EP4045061A4 (en) 2019-10-14 2024-04-17 ARO Biotherapeutics Company FIBRONECTIN TYPE III DOMAINS BINDING TO CD137
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
WO2021074391A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
BR112022007376A2 (pt) 2019-10-21 2022-07-05 Novartis Ag Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3
CA3157665A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Novartis Ag Tim-3 inhibitors and uses thereof
AU2020372478A1 (en) 2019-10-23 2022-06-02 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic RIG-I-like receptor agonists
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
EP4048295A1 (en) 2019-10-25 2022-08-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US20230032101A1 (en) 2019-10-28 2023-02-02 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Five-membered heterocyclic oxocarboxylic acid compound and medical use thereof
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
CN115023227B (zh) 2019-10-29 2024-06-18 卫材R&D管理有限公司 用于治疗癌症的PD-1拮抗剂、VEGFR/FGFR/RET酪氨酸激酶抑制剂和CBP/β-联蛋白抑制剂的组合
AU2020378251A1 (en) 2019-11-04 2022-05-26 Alector Llc Siglec-9 ECD fusion molecules and methods of use thereof
CN114599372A (zh) 2019-11-04 2022-06-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
BR112022008677A2 (pt) 2019-11-05 2022-07-19 Celgene Corp Terapia de combinação com 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) metil)-2,2-difluoroacetamida
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
TW202132573A (zh) 2019-11-07 2021-09-01 美商昂克賽納醫療公司 腫瘤微環境之分類
AU2020380384A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 antagonist therapy for melanoma
PH12022551136A1 (en) 2019-11-11 2023-10-09 Incyte Corp Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7629916B2 (ja) 2019-11-13 2025-02-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物および使用方法
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AR120481A1 (es) 2019-11-19 2022-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos útiles como inhibidores de la proteína helios
CN114728941A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
WO2021108025A1 (en) 2019-11-26 2021-06-03 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
CN115151306A (zh) 2019-11-26 2022-10-04 百时美施贵宝公司 (r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐/共晶
MX2022006308A (es) 2019-11-26 2022-06-22 Ikena Oncology Inc Derivados de carbazol polimorfos y usos de los mismos.
EP4065157A1 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Novartis AG Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
CA3161104A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Cecile Chartier-Courtaud Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (tils) and methods of using the same
KR20220114063A (ko) 2019-12-13 2022-08-17 큐진 인크. 신규한 인터루킨-15 (ｉｌ-15) 융합 단백질 및 이의 용도
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
PH12022551524A1 (en) 2019-12-17 2024-01-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
CN114981265B (zh) 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
WO2021127554A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists
WO2021123243A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP4081513B1 (en) 2019-12-23 2024-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators
KR20220119458A (ko) 2019-12-23 2022-08-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 헤테로아릴 화합물
IL294270A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators
AR120823A1 (es) 2019-12-23 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t
IL294148A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
CA3166549A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4084821A4 (en) 2020-01-03 2024-04-24 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
AU2021206618A1 (en) 2020-01-06 2022-08-18 Hifibio, Inc. Anti-TNFR2 antibody and uses thereof
BR112022013494A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-13 Hifibio Hk Ltd Anticorpo anti-galectina-9 e usos do mesmo
EP4087842A1 (en) 2020-01-10 2022-11-16 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TW202140473A (zh) 2020-01-15 2021-11-01 美商纜圖藥品公司 Map4k1抑制劑
EP4090335A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 Novartis AG Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
WO2021144426A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
KR20220132598A (ko) 2020-01-28 2022-09-30 제넨테크, 인크. 암 치료를 위한 IL15/IL15R 알파 이종이량체 Fc-융합 단백질
JP2023512023A (ja) 2020-01-28 2023-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 併用療法及びその使用及び方法
CN115397859A (zh) 2020-01-30 2022-11-25 Ona疗法有限公司 治疗癌症和癌症转移的联合疗法
EP4097126A1 (en) 2020-01-30 2022-12-07 Gnubiotics Sciences SA Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
BR112022015077A2 (pt) 2020-01-31 2022-10-04 Genentech Inc Métodos para induzir células t cd8+ específicas de neoepítopos em um indivíduo com um tumor e para induzir o tráfico de células t cd8+, vacinas de rna, vacina de rna para uso e antagonistas de ligação
WO2021156360A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
CN115362167A (zh) 2020-02-06 2022-11-18 百时美施贵宝公司 Il-10及其用途
TW202140028A (zh) 2020-02-07 2021-11-01 美商Ａｉ治療公司 抗病毒組成物及使用方法
AU2021224572A1 (en) 2020-02-18 2022-08-25 Alector Llc Pilra antibodies and methods of use thereof
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4110818A1 (en) 2020-02-26 2023-01-04 Biograph 55, Inc. C19 c38 bispecific antibodies
TW202146452A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 結合ｃｄ１２３和ｃｄ３之雙特異性抗體的給藥
WO2021174045A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Radiolabeled fibronectin based scaffolds and antibodies and theranostic uses thereof
EP4110955A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
CN115515685A (zh) 2020-03-03 2022-12-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
US20230085724A1 (en) 2020-03-05 2023-03-23 Neotx Therapeutics Ltd. Methods and compositions for treating cancer with immune cells
US20230114276A1 (en) 2020-03-06 2023-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
WO2021176424A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Ona Therapeutics, S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
KR20220151637A (ko) 2020-03-06 2022-11-15 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. Sclc 또는 sqnsclc를 치료하는데 사용하기 위한 lsd-1 억제제 및 니볼루맙의 조합
CN115485302A (zh) 2020-03-09 2022-12-16 百时美施贵宝公司 具有增强的激动剂活性的针对cd40的抗体
WO2021183318A2 (en) 2020-03-09 2021-09-16 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
US11407712B2 (en) 2020-03-19 2022-08-09 Arcus Biosciences, Inc. Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of HIF-2α
TW202140441A (zh) 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
JP2023519254A (ja) 2020-03-23 2023-05-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー がんを処置するための抗ｃｃｒ８抗体
US11673879B2 (en) 2020-03-31 2023-06-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted pyrimidines and methods of use
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
IL297147A (en) 2020-04-10 2022-12-01 Juno Therapeutics Inc Methods and Uses Related to Transgenic Cell Therapy with a Chimeric Antigen Receptor Directed to a B-Cell Maturation Antigen
US20230151024A1 (en) 2020-04-10 2023-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sting agonistic compound
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
US20230149543A1 (en) 2020-04-14 2023-05-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antbody and a pd-l1 antibody tgf-bets-receptor fusion protein
US20210355121A1 (en) 2020-04-16 2021-11-18 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US20230149560A1 (en) 2020-04-20 2023-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
CA3168737A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Jiaxi WU Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
JP2023524639A (ja) 2020-04-22 2023-06-13 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 患者特異的免疫療法用細胞の製造調整システム及び調整方法
EP4138778A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Dragonfly Therapeutics, Inc. Formulation, dosage regimen, and manufacturing process for heterodimeric fc-fused proteins
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
WO2021224215A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to pd-1 axis inhibitors
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
US20230183214A1 (en) 2020-05-06 2023-06-15 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
US20210354984A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and methods of use thereof in cancer immunotherapy
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
KR20230015954A (ko) 2020-05-26 2023-01-31 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Pd-1 억제제의 투여에 의한 자궁경부암의 치료 방법
KR20230042222A (ko) 2020-05-26 2023-03-28 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(sars-cov-2) 폴리펩티드 및 백신 목적을 위한 이의 용도
WO2021243207A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
CA3180060A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Zongmin ZHAO Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
CA3176246A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Arcus Biosciences, Inc. Antibodies to tigit
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
EP4165041A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
CN115916348A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗
WO2021258010A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime compounds useful as t cell activators
TW202214857A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 法商昂席歐公司 新型結合核酸分子及其用途
CN111925434B (zh) * 2020-06-22 2023-06-27 南昌大学 一种单克隆抗体的筛选方法
MX2022015852A (es) 2020-06-23 2023-01-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
CN115916191A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
WO2021263167A2 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Amgen Inc. Il-10 muteins and fusion proteins thereof
EP4172323A1 (en) 2020-06-29 2023-05-03 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer
US20230266322A1 (en) 2020-06-30 2023-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
US20230250173A1 (en) 2020-07-01 2023-08-10 Pfizer Inc. Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
HRP20241162T1 (hr) 2020-07-07 2024-11-22 Celgene Corporation Farmaceutski pripravci koji sadrže (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il) oksi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i postupci za njihovu uporabu
IL298993A (en) 2020-07-07 2023-02-01 BioNTech SE Therapeutic rna for hpv-positive cancer
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022023379A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
US11857535B2 (en) 2020-07-30 2024-01-02 Kymera Therapeutics, Inc. Methods of treating mutant lymphomas
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP4192880A2 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Synthekine, Inc. Il10 receptor binding molecules and methods of use
US20230272094A1 (en) 2020-08-05 2023-08-31 Synthekine, Inc. Il2rb/il2rg synthetic cytokines
EP4192862A4 (en) 2020-08-05 2025-01-08 Synthekine Inc GP130 BINDING MOLECULES AND METHODS OF USE
CN116802207A (zh) 2020-08-05 2023-09-22 辛德凯因股份有限公司 Il10rb结合分子及使用方法
EP4192852A2 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Synthekine, Inc. Il10ra binding molecules and methods of use
JP2023537131A (ja) 2020-08-10 2023-08-30 シャンハイ・シュンバイフイ・バイオテクノロジー・カンパニー・リミテッド Ｉｇｓｆ８を標的化することによる自己免疫疾患および癌を治療するための組成物および方法
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
AU2021333779A1 (en) 2020-08-26 2023-04-13 Marengo Therapeutics, Inc. Methods of detecting TRBC1 or TRBC2
IL300328A (en) 2020-08-26 2023-04-01 Regeneron Pharma Methods for treating cancer by administering a PD-1 inhibitor
CA3193421A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
EP4204453A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
CA3189987A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Pharmabcine Inc. Combination therapy of a pd-1 antagonist and an antagonist for vegfr-2 for treating patients with cancer
WO2022051448A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer pain by administering a pd-1 inhibitor
CN114316045B (zh) * 2020-09-29 2024-07-12 英诺欧奇生物医药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
EP4225770A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
IL300024A (en) 2020-10-20 2023-03-01 Hoffmann La Roche Combination therapy of PD-1 axis binding antagonists and LRRK2 inhibitors
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
US20240101666A1 (en) 2020-10-23 2024-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
KR20230098279A (ko) 2020-10-28 2023-07-03 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
AU2021373366A1 (en) 2020-11-06 2023-06-01 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022098972A1 (en) 2020-11-08 2022-05-12 Seagen Inc. Combination-therapy antibody drug conjugate with immune cell inhibitor
CA3200878A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
CA3201519A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a pd-l1 binding antagonist for treating lung cancer
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
US20230416838A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
US20230416830A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
JP2023549581A (ja) 2020-11-17 2023-11-27 シージェン インコーポレイテッド ツカチニブ及び抗ｐｄ－１／抗ｐｄ－ｌ１抗体の組み合わせによりがんを治療する方法
KR20230117162A9 (ko) 2020-12-02 2024-03-21 제넨테크, 인크. 신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및 조성물
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
PH12023500013A1 (en) 2020-12-04 2024-03-11 Tidal Therapeutics Inc Ionizable cationic lipids and lipi nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2022121846A1 (zh) * 2020-12-08 2022-06-16 博际生物医药科技(杭州)有限公司 Pd-l1抗体及其应用
CA3204091A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022133083A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
WO2022133092A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Molecular Templates, Inc. Clinical methods for use of a pd-l1-binding molecule comprising a shiga toxin effector
JP2024501809A (ja) 2020-12-18 2024-01-16 ランカプ バイオ ベータ リミテッド Ｃｅａｃａｍ５およびｃｄ４７に対する二重特異性抗体
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
AU2021411486A1 (en) 2020-12-28 2023-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
CA3196999A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Masano HUANG Methods of treating tumors
AU2021411952A1 (en) 2020-12-29 2023-08-10 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
US12150995B2 (en) 2020-12-30 2024-11-26 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2022147532A1 (en) 2021-01-04 2022-07-07 Mersana Therapeutics, Inc. B7h4-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20240325554A1 (en) 2021-01-11 2024-10-03 Bicycle TX Limited Methods for treating cancer
JP2024504923A (ja) 2021-01-11 2024-02-02 シンセカイン インコーポレイテッド 受容体ペア形成に関する組成物および方法
WO2022155541A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 AskGene Pharma, Inc. Interferon prodrugs and methods of making and using the same
WO2022156727A1 (zh) 2021-01-21 2022-07-28 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 治疗肿瘤的组合物及方法
US20240141060A1 (en) 2021-01-29 2024-05-02 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
WO2022165403A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
KR20230152692A (ko) 2021-02-02 2023-11-03 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
BR112023015590A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-17 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
AR124800A1 (es) 2021-02-03 2023-05-03 Genentech Inc Lactamas como inhibidores cbl-b
US20240300927A1 (en) 2021-02-03 2024-09-12 Genentech, Inc. Amides as cbl-b inhibitors
US20240139198A1 (en) 2021-02-10 2024-05-02 Curon Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Limited Method and combination for treating tumors
CA3210910A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-pd-l1 antibody and use thereof
US12252488B2 (en) 2021-02-12 2025-03-18 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
EP4291558A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
WO2022174269A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
KR20230145439A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
PH12023552345A1 (en) 2021-03-02 2024-04-22 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
US20240092942A1 (en) 2021-03-05 2024-03-21 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
WO2022192145A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
CN115073599B (zh) * 2021-03-16 2023-04-28 北京天广实生物技术股份有限公司 结合pd-l1的抗体及其用途
EP4308118A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating melanoma
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
KR20230171435A (ko) 2021-03-19 2023-12-20 트레인드 테라퓨틱스 디스커버리, 아이엔씨. 훈련된 면역을 조절하기 위한 화합물 및 이의 사용 방법
EP4313123A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
WO2022204438A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Oncxerna Therapeutics, Inc. Targeted therapies in cancer
CA3207652A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Stephanie Cornen Cytokine anchors for nkp46-binding nk cell engager proteins
CN117858719A (zh) 2021-03-29 2024-04-09 朱诺治疗学股份有限公司 使用检查点抑制剂疗法和car t细胞疗法的组合进行给药和治疗的方法
EP4313989A4 (en) 2021-03-29 2025-03-05 Nimbus Saturn Inc HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES
JP2024511831A (ja) 2021-03-31 2024-03-15 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質およびそれらの組み合わせ
CA3214085A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Darby Rye Schmidt Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
US20240376224A1 (en) 2021-04-02 2024-11-14 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
KR20230167067A (ko) 2021-04-05 2023-12-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물
CA3214244A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Yan Chen Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
CA3214729A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Marilena GALLOTTA Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
GB2623199A (en) 2021-04-08 2024-04-10 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules binding to TCR and uses thereof
US20240239895A1 (en) 2021-04-09 2024-07-18 Genentech, Inc. Combination therapy with a raf inhibitor and a pd-1 axis inhibitor
US20240182572A1 (en) 2021-04-09 2024-06-06 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctional molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
MX2023011964A (es) 2021-04-09 2024-01-08 Ose Immunotherapeutics Nuevo andamio para moléculas bifuncionales con propiedades mejoradas.
TW202304999A (zh) 2021-04-09 2023-02-01 美商思進公司 以抗tigit抗體治療癌症之方法
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
EP4323008A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 ARO Biotherapeutics Company Fn3 domain-sirna conjugates and uses thereof
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
BR112023021325A2 (pt) 2021-04-14 2023-12-19 Aro Biotherapeutics Company Domínios de fibronectina tipo iii de ligação a cd71
CN113150153B (zh) * 2021-04-15 2022-05-10 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pdl1单克隆抗体及其用途
CA3215081A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Alfredo C. Castro Mek inhibitors and uses thereof
CA3235132A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
WO2022226100A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Seagen Inc. Modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity
WO2022223791A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
CN117321078A (zh) 2021-04-30 2023-12-29 豪夫迈·罗氏有限公司 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药
JP2024516970A (ja) 2021-05-07 2024-04-18 サーフィス オンコロジー， エルエルシー 抗ｉｌ－２７抗体及びその使用
BR112023023223A2 (pt) 2021-05-07 2024-01-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cdk2 e usos dos mesmos
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
TW202313682A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 英商凱麥博有限公司 抗icos抗體之用途
JP2024521712A (ja) 2021-05-21 2024-06-04 アーカス バイオサイエンシーズ，インコーポレーテッド Ａｘｌ阻害化合物
AU2022277263A1 (en) 2021-05-21 2023-12-14 Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd Pharmaceutical combination and use thereof
US20240246967A1 (en) 2021-05-21 2024-07-25 Arcus Biosciences, Inc. Axl compounds
CA3218786A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Lifei HOU C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
JP2024520067A (ja) 2021-05-26 2024-05-21 セントロ デ インミュノロヒア モレキュラル 上皮起源の腫瘍を有する患者の処置のための治療用組成物の使用
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
WO2022254337A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Novartis Ag Cd19 and cd22 chimeric antigen receptors and uses thereof
CN113234152B (zh) * 2021-06-03 2023-05-02 天津科技大学 程序性死亡受体-配体1(pd-l1)特异性结合多肽及应用
WO2022256534A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
MX2023014389A (es) 2021-06-04 2024-03-04 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-sirp-alfa.
EP4351595A1 (en) 2021-06-07 2024-04-17 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240392008A1 (en) 2021-06-09 2024-11-28 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
EP4353265A4 (en) 2021-06-10 2024-10-02 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD OF TREATING CANCER BY MEANS OF A COMBINATION OF A CD47 INHIBITOR, AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR AND STANDARD THERAPY
US20230034659A1 (en) * 2021-06-17 2023-02-02 Sparx Bioscience Limited Anti-pdl1 antibodies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023278641A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
BR112023026966A2 (pt) 2021-07-02 2024-03-12 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um indivíduo com melanoma, para alcançar uma resposta clínica, para tratar um indivíduo com linfoma não hodgkin, para tratar uma população de indivíduos com linfoma não hodgkin e para tratar um indivíduo com câncer colorretal metastático
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
MX2024000674A (es) 2021-07-13 2024-02-07 BioNTech SE Agentes de union multiespecificos contra cd40 y cd137 en terapia de combinacion.
CN117940438A (zh) 2021-07-14 2024-04-26 缆图药品公司 作为map4k1抑制剂的杂环化合物
JP2024529340A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 シンセカイン インコーポレイテッド 新生物疾患の細胞療法に使用するための方法および組成物
US20230114765A1 (en) 2021-07-14 2023-04-13 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN117940406A (zh) 2021-07-15 2024-04-26 缆图药品公司 Map4k1抑制剂
KR20240038991A (ko) 2021-07-19 2024-03-26 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 체크포인트 저해제 및 종양용해 바이러스의 조합
EP4373523A2 (en) * 2021-07-23 2024-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Characterization of potent and broadly neutralizing monoclonal antibodies against sars-cov-2, its variants, and related coronaviruses and methods of use
CN118871463A (zh) 2021-07-28 2024-10-29 基因泰克公司 用于治疗癌症的方法和组合物
IL309120A (en) 2021-07-28 2024-02-01 Hoffmann La Roche Methods and compositions for the treatment of cancer
MX2024001415A (es) 2021-07-30 2024-02-27 Ona Therapeutics S L Anticuerpos anti-cd36 y su uso para tratar el cancer.
EP4377348A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Seagen Inc. Treatment for cancer
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
EP4380596A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
KR20240099138A (ko) 2021-08-23 2024-06-28 이뮤니타스 테라퓨틱스, 인크. 항-cd161 항체 및 그의 용도
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc Eif4e inhibitors and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
US20230174555A1 (en) 2021-08-31 2023-06-08 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
EP4396229A1 (en) 2021-09-02 2024-07-10 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
EP4399206A1 (en) 2021-09-08 2024-07-17 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
CR20240197A (es) 2021-10-14 2024-08-07 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de kras
CN118451096A (zh) 2021-10-20 2024-08-06 辛德凯因股份有限公司 异二聚体fc细胞因子及其用途
EP4410842A1 (en) 2021-10-21 2024-08-07 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. Fusion polypeptide and use thereof
WO2023077034A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
AU2022375806A1 (en) 2021-10-29 2023-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
AU2022378630A1 (en) 2021-10-29 2024-05-09 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and synthesis thereof
EP4427044A1 (en) 2021-11-03 2024-09-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023086835A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Sensei Biotherapeutics, Inc. Anti-vista antibodies and uses thereof
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
US20250025548A1 (en) 2021-11-17 2025-01-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Universal sarbecovirus vaccines
JP2024542248A (ja) 2021-11-22 2024-11-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤とｋｒａｓ阻害剤を含む併用療法
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CA3240558A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Valerio Therapeutics New conjugated nucleic acid molecules and their uses
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
EP4452257A1 (en) 2021-12-21 2024-10-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2023122772A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
CR20240297A (es) 2021-12-22 2024-09-18 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2023122777A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Oxime derivatives useful as t cell activators
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
JP2025501238A (ja) 2021-12-30 2025-01-17 ネオイミューンテック， インコーポレイテッド Ｉｌ－７タンパク質とｖｅｇｆアンタゴニストの併用による腫瘍の治療方法
WO2023137161A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Amgen Inc. Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1
AU2023213937A1 (en) 2022-01-26 2024-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023142996A1 (zh) 2022-01-28 2023-08-03 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法
AU2023212994A1 (en) 2022-01-28 2024-08-08 Georgiamune Inc. Antibodies to programmed cell death protein 1 that are pd-1 agonists
IL314395A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Centessa Pharmaceuticals Uk Ltd Bispecific anti-CD47 and anti-PD-L1 activatable proteins and their uses
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
CN118946556A (zh) 2022-02-01 2024-11-12 阿维纳斯运营公司 Dgk靶向化合物及其用途
TWI864587B (zh) 2022-02-14 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
US12052261B2 (en) 2022-02-15 2024-07-30 Bank Of America Corporation System and method for authenticating the receiving end of data transmission via LiFi and holochain network
US12074641B2 (en) 2022-02-15 2024-08-27 Bank Of America Corporation System and method for secured data transmission using LiFi and holochain network
WO2023159102A1 (en) 2022-02-17 2023-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
KR20240150493A (ko) 2022-02-21 2024-10-15 온퀄리티 파마슈티컬스 차이나 리미티드 화합물 및 그 용도
EP4482947A1 (en) 2022-02-24 2025-01-01 Amazentis SA Uses of urolithins
KR20240153583A (ko) 2022-02-25 2024-10-23 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 결장직장암종에 대한 병용 요법
JP2024532455A (ja) 2022-03-03 2024-09-05 ファイザー・インク 多重特異性抗体およびその使用
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
CN119072470A (zh) 2022-03-07 2024-12-03 因赛特公司 Cdk2抑制剂的固体形式、盐和制备方法
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4493189A1 (en) 2022-03-14 2025-01-22 Laekna Limited Combination treatment for cancer
CN118871451A (zh) 2022-03-18 2024-10-29 百时美施贵宝公司 分离多肽的方法
EP4499232A1 (en) 2022-03-30 2025-02-05 Centessa Pharmaceuticals (UK) Limited Activatable bispecific anti-cd3 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
AU2022450448A1 (en) 2022-04-01 2024-10-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP4487226A1 (en) 2022-04-08 2025-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
WO2023194656A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Tilt Biotherapeutics Oy Monoclonal pd-l1 antibodies
CN119384432A (zh) 2022-04-13 2025-01-28 基因泰克公司 治疗性蛋白质的药物组合物和使用方法
AU2023254206A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
EP4507704A1 (en) 2022-04-15 2025-02-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
IL316738A (en) 2022-05-11 2024-12-01 Genentech Inc Dosage for treatment with anti-FCRH5/anti-CD3 bispecific antibodies
EP4522173A1 (en) 2022-05-12 2025-03-19 Genentech Inc. Methods and compositions comprising a shp2 inhibitor and a pd-l1 binding antagonist
EP4525991A1 (en) 2022-05-18 2025-03-26 Kymab Limited Uses of anti-icos antibodies
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
TW202423482A (zh) 2022-06-08 2024-06-16 美商泰德治療公司 可電離陽離子脂質和脂質奈米顆粒、及其合成方法和用途
IL317506A (en) 2022-06-08 2025-02-01 Incyte Corp Tricyclic triazole compounds as fish oil inhibitors
EP4514851A1 (en) 2022-06-16 2025-03-05 LamKap Bio beta Ltd. Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
KR20250029137A (ko) 2022-06-22 2025-03-04 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Cd19-표적화된 car t 세포의 2차 요법을 위한 치료 방법
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
IL318277A (en) 2022-07-11 2025-03-01 Autonomous Therapeutics Inc Encoded RNA and methods for using it
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
WO2024015864A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Hotspot Therapeutics, Inc. Cbl-b inhibitors and anti-pd1/anti-pd-l1 for use in the treatment of cancer
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
AU2023313118A1 (en) 2022-07-27 2025-03-06 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
IL318416A (en) 2022-08-05 2025-03-01 Juno Therapeutics Inc Chimeric antigen receptors specific for GPRC5D and BCMA
CN119654312A (zh) 2022-08-08 2025-03-18 百时美施贵宝公司 用作t细胞活化剂的取代的四唑基化合物
CN119677740A (zh) 2022-08-09 2025-03-21 百时美施贵宝公司 用作t细胞活化剂的叔胺取代的双环化合物
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
IL318163A (en) 2022-08-11 2025-03-01 Hoffmann La Roche TETRAHYDROTHIAZEPINE DERIVATIVES CYCLES
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024040264A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
AU2023334858A1 (en) 2022-09-01 2025-03-20 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024056716A1 (en) 2022-09-14 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024081736A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies
WO2024086739A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Synthekine, Inc. Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins
WO2024084013A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024086827A2 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
WO2024089418A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024102635A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Alector Llc Uses of siglec-9 ecd fusion molecules in cancer treatment
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
US20240217989A1 (en) 2022-11-18 2024-07-04 Incyte Corporation Heteroaryl Fluoroalkenes As DGK Inhibitors
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024112867A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses
WO2024118836A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes with shortened rep step
TW202440157A (zh) 2022-12-01 2024-10-16 英商梅迪繆思有限公司 用於治療癌症的組合療法
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024115966A2 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer
WO2024129778A2 (en) 2022-12-13 2024-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for baff-r and cd19 and methods and uses thereof
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors
WO2024137589A2 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Genentech, Inc. Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
WO2024137865A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Gossamer Bio Services, Inc. Compounds useful as t cell activators
WO2024148243A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Lassen Therapeutics 1, Inc. Anti-il-18bp antibodies
TW202430560A (zh) 2023-01-06 2024-08-01 美商拉森醫療公司 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗體
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
WO2024151346A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Incyte Corporation Heteroaryl fluoroalkenes as dgk inhibitors
WO2024150017A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Akrivia Biomedics Limited Method of profiling diseases
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
US20240294651A1 (en) 2023-01-30 2024-09-05 Kymab Limited Antibodies
WO2024163477A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 University Of Rochester Immune checkpoint blockade therapy for treating staphylococcus aureus infections
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
TW202440636A (zh) 2023-03-21 2024-10-16 美商傳記５５有限公司 Ｃｄ１９／ｃｄ３８多特異性抗體
WO2024200571A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for discriminating mono-immunotherapy from combined immunotherapy in cancers
US20240336608A1 (en) 2023-03-29 2024-10-10 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2024208818A1 (en) 2023-04-04 2024-10-10 Innate Pharma Modular chimeric antigen receptor
WO2024216028A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
WO2024213767A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024218512A1 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Centessa Pharmaceuticals (Uk) Limited Activatable bispecific anti-cd89 and anti-pd-l1 proteins and uses thereof
WO2024224323A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 King Abdullah University Of Science Of Technology Compositions, systems and methods for multiplex detection of target biomarkers in a sample
WO2024223299A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Isa Pharmaceuticals B.V. Methods of treating cancer by administering immunogenic compositions and a pd-1 inhibitor
WO2024228167A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Iox Therapeutics Inc. Inkt cell modulator liposomal compositions and methods of use
WO2024229461A2 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Novasenta, Inc. Anti-cd161 antibodies and methods of use thereof
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024231384A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions for treating senescence related disease
WO2024233900A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Blueprint Medicines Corporation Gsk3a inhibitors and methods of use thereof
WO2024233646A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2024245951A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of slc8a1 inhibitor and mitochondria-targeted antioxidant for treating melanoma
WO2024254227A1 (en) 2023-06-07 2024-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2024256635A1 (en) 2023-06-15 2024-12-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Dpm1 inhibitor for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2024263853A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2025003193A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity
WO2025006811A1 (en) 2023-06-27 2025-01-02 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025030002A2 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Arvinas Operations, Inc. Dgk targeting compounds and uses thereof
WO2025038763A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method
WO2025042742A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising antibodies that bind bcma and cd3 and methods of treatment
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1537878A1 (en) * 2002-07-03 2005-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
AU612370B2 (en) 1987-05-21 1991-07-11 Micromet Ag Targeted multifunctional proteins
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
EP0401384B1 (en) 1988-12-22 1996-03-13 Kirin-Amgen, Inc. Chemically modified granulocyte colony stimulating factor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
WO1991010741A1 (en) 1990-01-12 1991-07-25 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0814159B1 (en) 1990-08-29 2005-07-27 GenPharm International, Inc. Transgenic mice capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
EP0714409A1 (en) 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
JPH07291996A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Yuu Honshiyo ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
ATE219517T1 (de) * 1995-08-18 2002-07-15 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
CA2230759C (en) 1995-08-29 2012-02-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric animal and method for producing the same
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US7368531B2 (en) * 1997-03-07 2008-05-06 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
AU736549B2 (en) 1997-05-21 2001-08-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Method for the production of non-immunogenic proteins
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
EP2180007B2 (en) 1998-04-20 2017-08-30 Roche Glycart AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
CA2352783C (en) 1998-12-03 2012-04-10 The Regents Of The University Of California Stimulation of t cells against self antigens using ctla-4 blocking agents
US7041474B2 (en) * 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
US20080213778A1 (en) * 1998-12-30 2008-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes encoding proteins having prognostic, diagnostic, preventive, therapeutic, and other uses
CN1763097B (zh) 1999-01-15 2011-04-13 杰南技术公司 具有改变的效应功能的多肽变体
CA2369292C (en) 1999-04-09 2010-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Method of modulating the activity of functional immune molecules
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
CA2380813A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to her2/neu
BR0013581A (pt) 1999-08-23 2002-07-02 Dana Faber Cancer Inst Inc Pd-1, um receptor para b7-4, e usos para isto
WO2001014556A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel b7-4 molecules and uses therefor
CA2589418A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
AU1448701A (en) 1999-11-09 2001-06-06 Human Genome Sciences, Inc. 15 human secreted proteins
US6803192B1 (en) * 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
CA2392477A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US20030031675A1 (en) * 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
EP1292619B1 (en) * 2000-06-06 2008-02-06 Bristol-Myers Squibb Company B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation
JP2004501624A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｄ−ｌ２分子：新規ｐｄ−１リガンドおよびその使用
US20020025317A1 (en) 2000-07-20 2002-02-28 Schering Ag Bispecific monoclonal antibodies to IL-12 and IL-18
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
AU2599002A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
PT1354034E (pt) 2000-11-30 2008-02-28 Medarex Inc Roedores transgénicos transcromossómicos para produção de anticorpos humanos
US7396917B2 (en) * 2000-12-05 2008-07-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Rationally designed antibodies
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP1383912A4 (en) 2001-04-02 2007-11-28 Wyeth Corp PD-1, A RECEPTOR FOR B7-4, AND USES THEREOF
AU2002258941A1 (en) * 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
WO2002092780A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Diversa Corporation Novel antigen binding molecules for therapeutic, diagnostic, prophylactic, enzymatic, industrial, and agricultural applications, and methods for generating and screening thereof
CN1671416B (zh) * 2001-07-12 2013-01-02 杰斐逊·富特 超人源化抗体
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
EP1445264B1 (en) 2001-07-31 2011-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to pd-1
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
US20040110226A1 (en) 2002-03-01 2004-06-10 Xencor Antibody optimization
AU2003210060B2 (en) 2002-03-22 2010-02-25 Aprogen, Inc. Humanized antibody and process for preparing same
AU2003236022A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells with modified genome
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
US7304149B2 (en) 2002-06-20 2007-12-04 Washington University In St. Louis BTLA nucleic acids
AU2003288675B2 (en) 2002-12-23 2010-07-22 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses therefor
EP2270051B1 (en) 2003-01-23 2019-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antibody specific for human PD-1 and CD3
US7465446B2 (en) 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
TWI309240B (en) * 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
SI1810026T1 (en) * 2004-10-06 2018-08-31 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 and PD-1 in the treatment of renal cell carcinoma
US8008449B2 (en) 2005-05-09 2011-08-30 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124269A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
CN101248089A (zh) 2005-07-01 2008-08-20 米德列斯公司 抗程序性死亡配体1（pd-l1）的人单克隆抗体
AR091649A1 (es) * 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US20180155429A1 (en) * 2015-05-28 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
WO2016196389A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
JP2018516969A (ja) * 2015-06-12 2018-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１およびｃｘｃｒ４シグナル伝達経路の組合せ遮断による癌の処置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1537878A1 (en) * 2002-07-03 2005-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLANK CHRISTIAN ET AL.: "PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells". CANCER RESEARCH, vol. 64, no. 3, 1 February 2004 (2004-02-01), pages 1140-1145, XP002411529, ISSN: 0008-5472, the whole document *
COX J.P.L. ET AL.: "A directory of human germ-line Vkappa segments reveals a strong bias in their usage". EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, WEINHEIM, DE, vol. 24, 1994, pages 827-836, XP003004702, ISSN: 0014-2980, the whole document *
KOGA NORITAKA ET AL.: "Blockade of the interaction between PD-1 and PD-L1 accelerates graft arterial disease in cardiac allografts". ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY, vol. 24, no. 11, November 2004 (2004-11), pages 2057-2062, XP002411528, ISSN: 1079-5642, the whole document *
TOMLINSON I.M. ET AL.: "THE REPERTOIRE OF HUMAN GERMLINE VH SEQUENCES REVEALS ABOUT FIFTY GROUPS OF VH SEGMENTS WITH DIFFERENT HYPERVARIABLE LOOPS". JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 227, 1992, pages 776-798, XP000990787, ISSN: 0022-2836, the whole document *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722562C2 (ru) * 2014-09-30 2020-06-01 Интервет Интернэшнл Б.В. Антитела к pd-l1, связывающие pd-l1 собаки
RU2742312C1 (ru) * 2015-02-26 2021-02-04 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
RU2714233C2 (ru) * 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
US10981995B2 (en) 2015-08-06 2021-04-20 Wuxi Biologies Ireland Limited Anti-PD-L1 antibodies
US12180282B2 (en) 2015-08-06 2024-12-31 Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. Anti-PD-L1 antibodies
RU2727914C2 (ru) * 2015-11-17 2020-07-24 Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. Антитело против лиганда 1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1), его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение
US10465014B2 (en) 2016-03-04 2019-11-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PDL-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
RU2693661C2 (ru) * 2016-03-04 2019-07-03 Сычуань Келунь-Байотек Байофармасьютикал Ко., Лтд. Антитело против pdl-1, его фармацевтическая композиция и применение
US11136413B2 (en) 2016-03-04 2021-10-05 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. PDL-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
RU2744862C2 (ru) * 2016-08-15 2021-03-16 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Хоккайдо Юниверсити Антитело против pd-l1
US11312773B2 (en) 2016-08-15 2022-04-26 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. Anti-PD-L1 antibody
RU2740438C1 (ru) * 2017-04-05 2021-01-14 Корея Рисерч Инститьют Оф Байосайенс Энд Байотекнолоджи Активирующий nk-клетки слитый белок, nk-клетки и фармацевтическая композиция, включающая их
US11655306B2 (en) 2017-04-05 2023-05-23 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology NK cell-activating fusion protein, NK cell, and pharmaceutical composition including same

Also Published As

Publication number Publication date
CA3018525A1 (en) 2007-01-11
AU2006265108B2 (en) 2012-05-17
IL188124A0 (en) 2008-03-20
US20200062848A1 (en) 2020-02-27
ZA200710919B (en) 2008-10-29
WO2007005874A3 (en) 2007-07-19
ME02260B (me) 2016-02-29
US20090055944A1 (en) 2009-02-26
WO2007005874A2 (en) 2007-01-11
US9580507B2 (en) 2017-02-28
JP6684253B2 (ja) 2020-04-22
CA3201163A1 (en) 2007-01-11
CN104356236A (zh) 2015-02-18
EA200800229A1 (ru) 2008-06-30
HK1117850A1 (zh) 2009-01-23
IL241092A0 (en) 2015-11-30
JP2020072712A (ja) 2020-05-14
KR101607288B1 (ko) 2016-04-05
UA99701C2 (ru) 2012-09-25
CN105330741B (zh) 2023-01-31
CN104356236B (zh) 2020-07-03
JP5252635B2 (ja) 2013-07-31
EP2982379A1 (en) 2016-02-10
EP1907424A2 (en) 2008-04-09
KR101411165B1 (ko) 2014-06-25
US9580505B2 (en) 2017-02-28
CA3018525C (en) 2023-08-01
NO20080590L (no) 2008-03-31
CN101248089A (zh) 2008-08-20
JP2008544755A (ja) 2008-12-11
HUE026039T2 (en) 2016-05-30
PT1907424E (pt) 2015-10-09
KR20170018085A (ko) 2017-02-15
US20230061544A1 (en) 2023-03-02
PL1907424T3 (pl) 2015-12-31
KR20150082674A (ko) 2015-07-15
US20160362495A1 (en) 2016-12-15
US20110209230A1 (en) 2011-08-25
US20160075782A1 (en) 2016-03-17
KR20140002041A (ko) 2014-01-07
US20130122014A1 (en) 2013-05-16
BRPI0613361A2 (pt) 2011-01-04
EP1907424B1 (en) 2015-07-29
SG163554A1 (en) 2010-08-30
US20170158767A1 (en) 2017-06-08
JP2016006123A (ja) 2016-01-14
KR20080045674A (ko) 2008-05-23
AU2006265108A1 (en) 2007-01-11
DK1907424T3 (en) 2015-11-09
RS54271B1 (en) 2016-02-29
US9102725B2 (en) 2015-08-11
AU2006265108C1 (en) 2013-01-17
HRP20151102T1 (en) 2015-11-20
US8383796B2 (en) 2013-02-26
JP2024174925A (ja) 2024-12-17
JP2013150606A (ja) 2013-08-08
SI1907424T1 (sl) 2015-12-31
JP2021182929A (ja) 2021-12-02
US9273135B2 (en) 2016-03-01
ES2546333T3 (es) 2015-09-22
HRP20080053A2 (en) 2009-08-31
MX2007015942A (es) 2008-03-07
US20150337038A1 (en) 2015-11-26
IL188124A (en) 2016-09-29
CN105330741A (zh) 2016-02-17
KR101888321B1 (ko) 2018-08-13
KR101704734B1 (ko) 2017-02-09
CA2612241C (en) 2018-11-06
NZ564592A (en) 2011-11-25
JP2018027952A (ja) 2018-02-22
JP5848719B2 (ja) 2016-01-27
CA2612241A1 (en) 2007-01-11
US7943743B2 (en) 2011-05-17
JP2023072038A (ja) 2023-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019344B1 (ru) Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
US11723983B2 (en) Conjugates of a glycoprotein or a glycan with a toxic payload
CN101213297B (zh) 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
EA017086B1 (ru) Человеческие моноклональные антитела против о8е и их применение
CN103204931B (zh) 抗岩藻糖基-gm1的人单克隆抗体及使用抗岩藻糖基-gm1抗体的方法
TWI390034B (zh) Novel anti-CD98 antibody
EA018396B1 (ru) Антитела человека, которые связывают мезотелин, и применение таких антител
KR101960004B1 (ko) Cldn6 생체내 표적-지향된 항체를 이용하는 암 치료법
EA017812B1 (ru) Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий участок, которые связываются с протеинтирозинкиназой 7 ( ptk7) человека, и их применение
EA023032B1 (ru) Человеческие антитела, связывающие ген активации лимфоцитов-3 (lag-3), и их применение
EA018836B1 (ru) Человеческие антитела, которые связываются с cxcr4, и их применение
EA016186B1 (ru) Человеческие моноклональные антитела к cd70 и их применение
EA026109B1 (ru) АГЕНТЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С РЕЦЕПТОРОМ Notch1, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EA028336B1 (ru) Полностью человеческие антитела, специфические в отношении cadm1
EA018301B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие антагонистическое моноклональное антитело к cd40, и их применение
CN101578296A (zh) 结合btla的人类单克隆抗体及使用方法
EA030182B1 (ru) Антитела, специфические для кадгерина-17
KR102412805B1 (ko) 세포 면역 요법을 위한 조성물 및 방법
CN110475566A (zh) 工程细胞和使用方法
US20210137987A1 (en) Targeting of multiple antigens with multiplex car t cells in solid and liquid malignancies
TW201725217A (zh) 新穎抗－ｔｎｆｓｆ９抗體及使用方法
RU2638457C2 (ru) Антитела, специфически связывающие рецептор 1 типа фактора роста фибробластов, применение антител для лечения онкологического заболевания, способ получения антител
ES2380892T3 (es) Uso de un anticuerpo ant-CD151 para el tratamiento precoz de los cánceres
Zhang Three antibody-based immunotherapeutic modalities for malignancies

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM