JP7489989B2 - (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルを含む医薬組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2019年1月9日に出願された米国仮出願第62/790,229号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル、もしくは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、またはそれらの薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む医薬組成物を、本明細書で提供する。様々な疾患を治療、予防、及び管理するためのそのような医薬組成物の使用方法もまた、本明細書で提供する。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄中の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の制御されない増殖は、骨痛と骨折、貧血、感染、及び他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫は、2番目に一般的な血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は不明なままである。多発性骨髄腫は、血液、尿、臓器中に、Mタンパク質及び他の免疫グロブリン(抗体)、アルブミン、ならびにベータ-2-ミクログロブリンを含むがこれらに限定されない高レベルのタンパク質を引き起こすが、例外として、一部の患者(推定1%~5%)は、骨髄腫細胞がこれらのタンパク質を分泌しない(非分泌性骨髄腫と呼ばれる)。パラプロテインとしても知られるモノクローナルタンパク質の略であるMタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、多発性骨髄腫を有するほぼすべての患者の血液または尿中に見いだされ得るが、非分泌性骨髄腫を有する患者またはその骨髄腫細胞が重鎖と共に免疫グロブリン軽鎖を産生する患者を除く。
5.1 定義
本明細書で使用される場合、ならびに明細書及び付随する特許請求の範囲において、不定冠詞「a」及び「an」ならびに定冠詞「the」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数及び単一の指示対象を含む。
aすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う2つの連続評価を必要とし;すべてのカテゴリはまた、X線検査を実施していた場合に、進行性病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これらの効果判定要件を満たすためにX線検査は必要ない。
b骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
cクローン細胞の有無は、κ/λ比に基づく。κ/λ比の異常を免疫組織化学検査及び/または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも100個の形質細胞を必要とする。異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ/λが4:1超または1:2未満である。
d以下の測定値の少なくとも1つによって定義される測定可能な疾患:骨髄形質細胞が30%以上;血清Mタンパク質が1g/dl以上(10gm/l以上)[10g/l];尿中Mタンパク質が200mg/24時間以上;血清FLCアッセイ:腫瘍由来FLCレベルが10mg/dl以上(100mg/l以上);ただし、血清FLC比が異常である場合。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、化合物1、
化合物1の化学名は、(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルである。化合物1の調製方法については、米国特許出願第16/030,695号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中の担体または希釈剤は、マンニトールである。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物中の担体または希釈剤は、デンプンとラクトースの混合物である。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、任意選択で、1つ以上の追加の賦形剤をさらに含むことができる。追加の賦形剤としては、湿潤剤、可溶化剤、結晶化安定剤、付着防止剤、及び析出抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の医薬組成物(剤形)は、調剤法のいずれかにより調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、1つ以上の必要成分を構成する賦形剤と会合させるステップを含む。概して、組成物は、活性成分を液体賦形剤もしくは微粉化固体賦形剤またはそれらの両方と均一に混和し(例えば、直接ブレンド)、次いで、必要に応じて、生成物を所望の外観に成形すること(ローラ圧縮などの圧縮)により調製される。所望される場合、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によってコーティングされ得る。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、患者に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、上記医薬組成物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の治療方法で使用される本明細書に記載の医薬組成物である。
本明細書に記載の医薬組成物はまた、手術、生物学的療法(例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法を含む)、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫の治療、予防、もしくは管理に現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定されない従来の療法と組み合わせるかまたは併用することができる(例えば、前、中、または後に)。本明細書に提供する化合物と従来の療法との併用は、特定の患者に予想外に有効である固有の治療レジメンを提供し得る。理論に制限されることなく、本明細書に記載の医薬組成物が従来の療法と同時に与えられる場合、相加または相乗効果を提供し得ると考えられる。
本発明のある特定の実施形態は、以下の非限定的実施例によって例示される。
6.1 (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(化合物1)の合成。
細胞培養材料:ヒト多発性骨髄腫細胞株を供給業者から購入し、表1に示すように、培地中で、37℃、5%CO2で培養した。レナリドマイド及びポマリドマイド耐性細胞株を、概略的に前述した方法により得た(Lopez-Girona et al Leukemia 2012;26(11):2335)。すべての細胞株を対数期に保ち、細胞密度及び生存率を、Vi cell XR細胞生存率分析装置(Beckman Coulter,Brea,CA)を使用したトリパンブルー排除によってモニタリングした。
表1:試験した多発性骨髄腫細胞株
表2:液体培養物中のMM細胞株における化合物1による細胞成長の阻害
α1アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体。方法:α1アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体に対する結合及び機能アッセイを、それらの方法に従い、Eurofins Cerepによって実施した。
表3:α1アドレナリン受容体及びドーパミンD2受容体に対する化合物A、化合物B、化合物1、及びこれまでに報告されている化合物の作用
カプセル製剤化に好適な賦形剤を特定するために、二成分薬物-賦形剤相溶性研究を行った。賦形剤、及び、APIと賦形剤との比率のリストを、下記表に示す。これらの二成分混合物を、蓋のないシャーレ内に、5℃(対照)、及び50℃/75%RHの条件下で、それぞれ、3週間、及び6週間おいて研究した。選択した試料を、化学物質(不純物/分解物)及びラセミ化(キラル純度の低下)に関して試験した。化合物1の保存寿命を制限する可能性のある考えらえる分解経路としては、加水分解、酸化、及びラセミ化(S異性体からR異性体への変換)が挙げられる。加水分解及び酸化不純物の結果については、図3に、またキラル不純物の結果については、図4に示す。
表4:薬物物質との相溶性を評価した試料のリスト
一次担体として、マンニトール及びデンプン-ラクトースをベースにしたプロトタイプのカプセル内ブレンド(BIC)製剤の安定性を評価した。ブレンドは、Turbulaブレンダを使用して乾燥混合プロセスによって調製し、Profill 100を使用してHPMCのサイズ4号白色不透明カプセルに充填した。なお、ブレンドの構成成分を下記表に提示する。BIC製剤の迅速な安定性評価のために、急速に3日間の加速安定性スクリーニング研究を行った。
表5:プロトタイプのマンニトール及びデンプン-ラクトースベースBIC製剤(カプセル1~カプセル12)
プロトタイプBIC製剤の析出リスクを、高含量(2mg)で2段階法(シンク条件下の段階1、及び非シンク条件の段階2)によって研究した。下記表に、製剤組成を示す。
表6:2mgBICの2段階溶解による析出リスクを評価したプロトタイプ製剤バッチ
プラグ形成が起因し、2mgのデンプン-ラクトースBICバッチ(カプセル19)の溶解放出プロファイルは、図7に示すように、マンニトールベースBICバッチ(カプセル21)よりも遅いことが判明した。急速な放出速度を達成するために、下記表に示すような異なる崩壊剤を使用して、製剤の最適化を行った(カプセル24、カプセル25及びカプセル26)。これらの製剤の溶解放出プロファイルを、0.1mgのBIC(2.0mgのカプセル19のBICと同じ製剤)製剤であるカプセル13、及びカプセル27(2mgの二成分BIC)、と比較した。
表7:溶解速度を最適化するために異なるグレードの崩壊剤を評価したデンプン-ラクトースベースプロトタイプ製剤バッチ
表8:溶解速度を最適化するために、Aerosil R972の量、及び異なる量にデンプングリコール酸ナトリウムを変化させたデンプン-ラクトースベースプロトタイプ製剤バッチ
化合物1はpH5を超えると分解するため、医薬品の低pH環境が望ましい。医薬品の低い微環境的pH環境を達成するために、酸性化剤を、BIC製剤に組み込んだ。
表9:デンプン-ラクトース及びマンニトールベースBIC製剤を最適化するための酸性化剤の種類及び量の評価
マンニトール及びデンプン-ラクトースベース製剤を、低剪断及び高剪断混合プロセスによって、含量均一性について評価した。カプセルを、カプセル化の実行中に収集し、含量均一性を、層化CUサンプリングによって評価した。それらの組成物を含むプロトタイプ製剤、及び製造プロセスのすべてを、下記表に示す。
表11:許容可能な含量均一性を達成するためのマンニトール及びデンプン-ラクトースベース0.1mgBICのプロトタイプ製剤とその製造プロセス
表12:効力分布(%RSD)、平均アッセイ(%)、及び許容値(AV)に基づく含量均一性順位
デンプン-ラクトースベースBIC製剤及びマンニトールベースBIC製剤に対して、加速安定性評価を実施した。この際、保管条件は、50℃/50%RHでT=3日間、60℃/30%RHでT=3日間、70℃/0%RHでT=3日間、及び70℃/50%RHでT=3日間であった。データを、5℃で保存された試料(対照)と比較した。
表13:フマル酸及びマレイン酸を含むマンニトールベースBICの加速安定性評価
粘着性APIの凝集及び表面付着は、特に低含量製剤の場合、固体投与製剤の開発に課題をもたらす。化合物1結晶の形態は、疎水性凝集クラスターであり、これは、シーディング段階で湿式粉砕したものである。化合物1は、固着性があり、処理中の好ましくない流動及び表面への付着が観察された。
USFDAの不活性成分データベース(IIG)による、最大許容限界が低い(IRカプセル1ユニットあたり0.5mg w/w)ことにより、シリカジメチルシリレート(Aerosil R972)の国際的な規制上の許容範囲に制約があるため、より高い用量含量(0.5mg及び2mgのBIC)の場合のシリカの代替グレードを評価した。図19の薬物-賦形剤相溶性結果は、その疎水性が起因して、Aerosil R972は、Aerosil 200 PharmaまたはAerosil 300 Pharmaと比較して、薬物分解を防ぐことが判明したことを示している。安定性の順位は、Aerosil R972>Aerosil 200>Aerosil 300であった。
表14:2mgのデンプン-ラクトースBICの溶解放出プロファイルに対する異なる量のAerosil 200 Pharmaの比較評価。
マンニトール及びデンプン-ラクトース0.1、0.5及び2mgBICバッチの論理的単位組成を、下記表に提示する。
表15:0.1mg、0.5mg及び2mgのマンニトール及びデンプン-ラクトースベースBIC製剤の理論的単位組成
一実施例では、0.1mgのマンニトールベースBICを、後述の開発プロセスに従って調製した。
一実施例では、0.5及び2mgのマンニトールベースBICを、後述の開発プロセスに従って調製した。
一実施例では、0.1mgのデンプン-ラクトースベースBICを、後述の開発プロセスに従って調製した。
一実施例では、0.5及び2mgのデンプン-ラクトースベースBICを、後述の開発プロセスに従って調製した。
(a)流動性評価
粉末ブレンドの流動性を評価するために、Dietmar-Schulzeリング剪断試験機(RST)を使用した。試料を、剪断セルNo.1を使用して調製し、400Pa~3600Paの標準荷重を加えた。流動機能係数(ffc)値を、下記式を使用して、得られた最大圧密応力(σ1)Pa、及びそれに対応する単軸崩壊応力(fc)Paから決定した。
水分活性とは、水が物質内でどれだけ密接に結合しているかの程度である。水分活性を測定するために、平衡を可能にする密封した容器に試料を入れる。容器内の最終相対湿度(RH)は、「Aw」と呼ばれる分数として報告される。純水は、1.00のAwを有する。化合物1の形態Kは、RH<20%で無水形態に変わるチャネル水和物であるため、水分活性を、試験して、形態変換の確率を評価した。HygroLab 3卓上型インジケータを使用して、水分活性試験を測定した。プローブの精度を確保するために、試料の試験前に、RH基準(0%RH、35%RH及び80%RH)を用いて様々な相対湿度レベルで、及び様々な温度で装置を校正する。キャップを下方向にねじることによって、試料セル内に、既知量の試料を密封する。開始温度を、試験前に記録する。試験前及び試験後の温度の変化が0.5℃以下の場合に、Awを記録する。
0.1mgBICバッチの場合、図23に示すように、30分の時点で、デンプン-ラクトースベースバッチの約80%の薬物放出と比較して、マンニトールベースBICは、約95%の薬物放出を呈した。デンプン-ラクトースベースBICバッチの比較的遅い薬物放出は、薬物放出を遅らせるプラグの形成に起因する。薬物放出プロファイルはより遅いものの、デンプン-ラクトースベース製剤化は許容できるものである。全体的に、両方の製剤は、60分以内にほぼ100%の放出を達成している。
乾燥剤を含まないHDPEボトル内のマンニトールBICカプセルの安定性を、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで評価した。1ヶ月時点のものを図26に示す。0.1mgBICは、研究したすべての条件で非常に安定であることが判明した。より高い用量含量(0.5mg及び2mg)BICは、40℃/75%RHで1ヶ月の場合、加水分解物になりやすいことが判明した。これらの含量の違いは、シリカのグレード及び量の違いである。0.1mgBIC(カプセル37)の場合、Aerosil R972(疎水性シリカ)は、API表面を充分にコーティングし、APIの分解を防ぐ。一方で、親水性シリカ(Aerosil 200)を、それぞれ、0.5mg及び2mgBICに使用した。加水分解物の増加は、親水性Aerosil 200の量の増加と相関する。
すべての条件における0.1mgのマンニトールベースBICバッチの安定性溶解放出プロファイルは、再現可能であることが判明し、その一方で、40℃/75%RH及び25℃/60%RHで1ヶ月での0.1mgのデンプン-ラクトースベースBICバッチの溶解放出プロファイルは、図28に示すように、T=0(初期)よりも遅いことが判明した。
ふるい分け法による粒径分布を、上部から底部に向かってスクリーンの開口が小さくなる順番で(上部では粗く、底部に行くほど細かくなる)6つのふるいを積み重ねることによるRotapふるい機を使用して実施した。微粉を収集するために、底部に受皿を置いた。実験を、425μmスクリーン、250μmスクリーン、180μmスクリーン、125μmスクリーン、90μmスクリーン及び75μmスクリーンを使用して2つ組で実施した。0.1mg、0.5mg及び2mgのマンニトールベースバッチの潤滑ブレンドのすべてに、D10、D50及びD90を定めた。下記表にそれらの値を提示する。
表16:0.1mg、0.5mg及び2mgマンニトールベースバッチの潤滑ブレンドの粒径分布
マンニトールベースBIC(カプセル37、カプセル42及びカプセル45)及びデンプンベースBIC(カプセル41、カプセル43及びカプセル46)の効力分布、平均アッセイ回収率及び平均CUを、下記表に示す。
表17:0.1mg、0.5mg及び2mgマンニトール及びデンプン-ラクトースBIC製剤の含量均一性(CU)の概要
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
化合物1、
(化1)
または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、及び担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
(態様2)
前記担体または希釈剤は、マンニトールである、態様1に記載の医薬組成物。
(態様3)
流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、またはそれらの混合物をさらに含む、態様2に記載の医薬組成物。
(態様4)
1)約0.05~約3重量%の量の化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、2)約80~約98重量%の量のマンニトール、3)約0~約10重量%の量の流動促進剤、4)約0~約6重量%の量の酸性化剤、及び5)約0~約8重量%の量の潤滑剤を含む、態様2に記載の医薬組成物。
(態様5)
前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩は、前記化合物1の遊離塩基である、態様4に記載の医薬組成物。
(態様6)
前記化合物1の遊離塩基は、前記化合物1の結晶性遊離塩基である、態様5に記載の医薬組成物。
(態様7)
前記化合物1の遊離塩基は、およそ14.6、18.2及び18.3°の2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする、態様5に記載の医薬組成物。
(態様8)
前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.1~約1.5重量%である、態様4~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様9)
前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.13~約1重量%である、態様8に記載の医薬組成物。
(態様10)
前記マンニトールの量は、約85~約95重量%である、態様4~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様11)
前記マンニトールの量は、約90~約93重量%である、態様10に記載の医薬組成物。
(態様12)
前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素である、態様4~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様13)
前記流動促進剤の量は、約0.25~約3重量%である、態様4~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様14)
前記流動促進剤の量は、約0.5~約2重量%である、態様13に記載の医薬組成物。
(態様15)
前記酸性化剤は、フマル酸である、態様4~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様16)
前記酸性化剤の量は、約2~約5重量%である、態様4~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様17)
前記酸性化剤の量は、約3重量%である、態様16に記載の医薬組成物。
(態様18)
前記潤滑剤は、ステアリン酸である、態様4~17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様19)
前記潤滑剤の量は、約2~約6重量%である、態様4~18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様20)
前記潤滑剤の量は、約4重量%である、態様19に記載の医薬組成物。
(態様21)
1)約0.13重量%の量の化合物1、2)約92.37重量%の量のマンニトール、3)約 0.5重量%の量のシリカジメチルシリレート、4)約3重量%の量のフマル酸、及び5)約4重量%の量のステアリン酸を含む、態様4に記載の医薬組成物。
(態様22)
約75mgの総重量を有する、態様21に記載の医薬組成物。
(態様23)
サイズ4のカプセル内に含有される、態様22に記載の医薬組成物。
(態様24)
1)約0.5重量%の量の化合物1、2)約91.5重量%の量のマンニトール、3)約1重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約3重量%の量のフマル酸、及び5)約4重量%の量のステアリン酸を含む、態様4に記載の医薬組成物。
(態様25)
約100mgの総重量を有する、態様24に記載の医薬組成物。
(態様26)
サイズ3のカプセル内に含有される、態様25に記載の医薬組成物。
(態様27)
1)約1重量%の量の化合物1、2)約90重量%の量のマンニトール、3)約2重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約3重量%の量のフマル酸、及び5)約4重量%の量のステアリン酸を含む、態様4に記載の医薬組成物。
(態様28)
約200mgの総重量を有する、態様27に記載の医薬組成物。
(態様29)
サイズ2のカプセル内に含有される、態様28に記載の医薬組成物。
(態様30)
前記担体または希釈剤は、デンプンとラクトースの混合物である、態様1に記載の医薬組成物。
(態様31)
流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、崩壊剤またはそれらの混合物をさらに含む、態様30に記載の医薬組成物。
(態様32)
1)約0.05~約3重量%の量の化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、2)約70~約90重量%の量のデンプンとラクトースの混合物、3)約0~約10重量%の量の流動促進剤、4)約0~約8重量%の量の酸性化剤、5)約0~約8重量%の量の潤滑剤、及び6)約0~約20重量%の量の崩壊剤を含む、態様30に記載の医薬組成物。
(態様33)
前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩は、前記化合物1の遊離塩基である、態様32に記載の医薬組成物。
(態様34)
前記化合物1の遊離塩基は、前記化合物1の結晶性遊離塩基である、態様33に記載の医薬組成物。
(態様35)
前記化合物1の遊離塩基は、およそ14.6、18.2及び18.3°の2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする、態様33に記載の医薬組成物。
(態様36)
前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.1~約1.5重量%である、態様32~35のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様37)
前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.13~約1重量%である、態様36に記載の医薬組成物。
(態様38)
前記デンプンは、部分的にアルファ化されたデンプンである、態様32~37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様39)
前記ラクトースは、無水ラクトースである、態様32~38のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様40)
前記デンプンの量は、約17~約22重量%であり、かつ、前記ラクトースの量は、約53~約68重量%である、態様32~39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様41)
前記デンプンとラクトースの混合物の量は、約75~約85重量%である、態様32~39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様42)
前記デンプンの量は、約18~約21重量%であり、かつ、前記ラクトースの量は、約57~約64重量%である、態様41に記載の医薬組成物。
(態様43)
前記デンプンとラクトースの混合物の量は、約80~約82重量%である、態様32~39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様44)
前記デンプンの量は、約19~約20重量%であり、かつ、前記ラクトースの量は、約61~約62重量%である、態様43に記載の医薬組成物。
(態様45)
前記デンプンと前記ラクトースの重量比は、約1:2~約1:4である、態様32~39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様46)
前記デンプンと前記ラクトースの重量比は、約1:3~約1:3.3である、態様45に記載の医薬組成物。
(態様47)
前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素である、態様32~46のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様48)
前記流動促進剤の量は、約0.25~約3重量%である、態様32~47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様49)
前記流動促進剤の量は、約0.5~約1重量%である、態様48に記載の医薬組成物。
(態様50)
前記酸性化剤は、フマル酸である、態様32~49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様51)
前記酸性化剤の量は、約2~約6重量%である、態様32~50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様52)
前記酸性化剤の量は、約4重量%である、態様51に記載の医薬組成物。
(態様53)
前記潤滑剤は、ステアリン酸である、態様32~52のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様54)
前記潤滑剤の量は、約2~約6重量%である、態様32~53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様55)
前記潤滑剤の量は、約4重量%である、態様54に記載の医薬組成物。
(態様56)
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである、態様32~55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(態様57)
前記崩壊剤の量は、約5~約15重量%である、態様56に記載の医薬組成物。
(態様58)
前記崩壊剤の量は、約10重量%である、態様57に記載の医薬組成物。
(態様59)
1)約0.13重量%の量の化合物1、2)約20重量%の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約61.4重量%の量の無水ラクトース、3)約0.5重量%の量のシリカジメチルシリレート、4)約4重量%の量のフマル酸、5)約4重量%の量のステアリン酸、及び6)約10重量%の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、態様32に記載の医薬組成物。
(態様60)
約75mgの総重量を有する、態様59に記載の医薬組成物。
(態様61)
サイズ4のカプセル内に含有される、態様60に記載の医薬組成物。
(態様62)
1)約0.5重量%の量の化合物1、2)約19.5重量%の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約61重量%の量の無水ラクトース、3)約1重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約4重量%の量のフマル酸、5)約4重量%の量のステアリン酸、及び6)約10重量%の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、態様32に記載の医薬組成物。
(態様63)
約100mgの総重量を有する、態様62に記載の医薬組成物。
(態様64)
サイズ3のカプセル内に含有される、態様63に記載の医薬組成物。
(態様65)
1)約1重量%の量の化合物1、2)約19重量%の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約61重量%の量の無水ラクトース、3)約1重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約4重量%の量のフマル酸、5)約4重量%の量のステアリン酸、及び6)約10重量%の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、態様32に記載の医薬組成物。
(態様66)
約200mgの総重量を有する、態様65に記載の医薬組成物。
(態様67)
サイズ2のカプセル内に含有される、態様66に記載の医薬組成物。
(態様68)
多発性骨髄腫を治療する方法であって、態様1~67のいずれか1項に記載の治療上有効な量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
(態様69)
態様1~67のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製するプロセスであって、化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、疎水性シリカでコーティングすることを含む、前記プロセス。
(態様70)
前記コーティングすることは、追加の賦形剤でブレンドする前に、前記化合物1、または、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩と、前記疎水性シリカとをブレンドし、二成分ブレンドを形成することによって行われる、態様69に記載のプロセス。
(態様71)
前記疎水性シリカは、シリカジメチルシリレートである、態様69または70に記載のプロセス。
Claims (23)
- 流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1)約0.05~約3重量%の量の化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、2)約80~約98重量%の量のマンニトール、3)約0~約10重量%の量の流動促進剤、4)約0~約6重量%の量の酸性化剤、及び5)約0~約8重量%の量の潤滑剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物1の遊離塩基を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の遊離塩基は、該化合物1の結晶性遊離塩基である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1の遊離塩基は、14.6、18.3、22.3、及び23.1°の2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.1~約1.5重量%であるか、または約0.13~約1重量%である、請求項3~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記マンニトールの量は、約85~約95重量%であるか、または約90~約93重量%である、請求項3~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素である、請求項3~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記流動促進剤の量は、約0.25~約3重量%であるか、または約0.5~約2重量%である、請求項3~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記酸性化剤は、フマル酸である、請求項3~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記酸性化剤の量は、約2~約5重量%であるか、または約3重量%である、請求項3~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤は、ステアリン酸である、請求項3~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤の量は、約2~約6重量%であるか、または約4重量%である、請求項3~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項3に記載の医薬組成物であって、
1)約0.13重量%の量の化合物1、2)約92.37重量%の量のマンニトール、3)約0.5重量%の量のシリカジメチルシリレート、4)約3重量%の量のフマル酸、及び5)約4重量%の量のステアリン酸を含み、任意で約75mgの総重量を有し、任意でサイズ4のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、
1)約0.5重量%の量の化合物1、2)約91.5重量%の量のマンニトール、3)約1重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約3重量%の量のフマル酸、及び5)約4重量%の量のステアリン酸を含み、任意で約100mgの総重量を有し、任意でサイズ3のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、または、
1)約1重量%の量の化合物1、2)約90重量%の量のマンニトール、3)約2重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約3重量%の量のフマル酸、及び5)約4重量%の量のステアリン酸を含み、任意で約200mgの総重量を有し、任意でサイズ2のカプセル内に含有される、前記医薬組成物。 - 流動促進剤、酸性化剤、潤滑剤、崩壊剤またはそれらの混合物をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 1)約0.05~約3重量%の量の化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、2)約70~約90重量%の量のデンプンとラクトースの混合物、3)約0~約10重量%の量の流動促進剤、4)約0~約8重量%の量の酸性化剤、5)約0~約8重量%の量の潤滑剤、及び6)約0~約20重量%の量の崩壊剤を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 化合物1の遊離塩基を含む、請求項18に記載の医薬組成物であって、
任意で、該化合物1の遊離塩基は、該化合物1の結晶性遊離塩基であるか、または、14.6、18.3、22.3、及び23.1°の2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを特徴とする、前記医薬組成物。 - 前記化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩の量は、約0.1~約1.5重量%、または約0.13~約1重量%であるか、
前記デンプンは、部分的にアルファ化されたデンプンであるか、
前記ラクトースは、無水ラクトースであるか、
該デンプンの量は約17~約22重量%でありかつ該ラクトースの量は約53~約68重量%であるか、
該デンプンの量は約18~約21重量%でありかつ該ラクトースの量は約57~約64重量%であるか、もしくは、該デンプンの量は約19~約20重量%でありかつ該ラクトースの量は約61~約62重量%であるか、
該デンプンとラクトースの混合物の量は、約75~約85重量%、もしくは約80~約82重量%であるか、
該デンプンと該ラクトースの重量比は、約1:2~約1:4、もしくは約1:3~約1:3.3であるか、
前記流動促進剤は、シリカジメチルシリレート、またはコロイド状二酸化ケイ素であるか、
該流動促進剤の量は、約0.25~約3重量%、もしくは約0.5~約1重量%であるか、
前記酸性化剤は、フマル酸であるか、
該酸性化剤の量は、約2~約6重量%、もしくは約4重量%であるか、
前記潤滑剤は、ステアリン酸であるか、
該潤滑剤の量は、約2~約6重量%、もしくは約4重量%であるか、
前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであるか、または、
該崩壊剤の量は、約5~約15重量%、もしくは約10重量%である、請求項18または19に記載の医薬組成物。 - 請求項18に記載の医薬組成物であって、
1)約0.13重量%の量の化合物1、2)約20重量%の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約61.4重量%の量の無水ラクトース、3)約0.5重量%の量のシリカジメチルシリレート、4)約4重量%の量のフマル酸、5)約4重量%の量のステアリン酸、及び6)約10重量%の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、任意で約75mgの総重量を有し、任意でサイズ4のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、
1)約0.5重量%の量の化合物1、2)約19.5重量%の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約61重量%の量の無水ラクトース、3)約1重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約4重量%の量のフマル酸、5)約4重量%の量のステアリン酸、及び6)約10重量%の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、任意で約100mgの総重量を有し、任意でサイズ3のカプセル内に含有される、前記医薬組成物、または、
1)約1重量%の量の化合物1、2)約19重量%の量の部分的にアルファ化されたデンプンと約61重量%の量の無水ラクトース、3)約1重量%の量のコロイド状二酸化ケイ素、4)約4重量%の量のフマル酸、5)約4重量%の量のステアリン酸、及び6)約10重量%の量のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、任意で約200mgの総重量を有し、任意でサイズ2のカプセル内に含有される、前記医薬組成物。 - 多発性骨髄腫を治療するための、請求項1~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、疎水性シリカでコーティングすることを含み、
任意で、該コーティングは、追加の賦形剤でブレンドする前に、該化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩と、該疎水性シリカとをブレンドし、二成分ブレンドを形成することによって行われるか、または、
該疎水性シリカは、シリカジメチルシリレートである、前記方法。
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