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TW201839400A - 用於癌症之診斷及治療方法 - Google Patents

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馬欣 高威斯
馬路克 胡賽尼
鄒維
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美商建南德克公司
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Abstract

本發明提供用於癌症之治療之診斷方法、治療方法及組合物。本發明至少部分地係基於如下發現，即自患有癌症之個體獲得的樣品中基於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之一或多者之免疫分數表現水準可用於預測使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療之治療功效之方法中。

Description

用於癌症之診斷及治療方法
本發明係有關使用PD-L1軸結合拮抗劑來治療癌症之診斷及治療方法。亦提供相關分析及套組。
癌症仍為人類健康之最致命威脅之一。在美國，癌症每年影響將近1.3百萬名新患者且為繼心臟病之後第二大死亡原因，4例死亡中佔大約1例。亦預測，癌症可在5年內超越心血管疾病成為第一死亡原因。實體腫瘤引起彼等死亡中之大多數。
用免疫檢查點抑制劑對人類進行之研究已證明了利用免疫系統來控制及根除腫瘤生長之希望。程序性死亡1 (PD-1)受體及其配位體程序性死亡-配位體1 (PD-L1)為已在慢性感染、懷孕、組織同種異體移植、自體免疫疾病及癌症期間牽涉於免疫系統反應之抑制中的免疫檢查點蛋白。PD-L1藉由結合於抑制受體PD-1來調節免疫反應，該抑制受體PD-1在T細胞、B細胞及單核細胞之表面上表現。PD-L1亦經由與另一受體B7-1相互作用而不利地調節T細胞功能。PD-L1/PD-1及PD-L1/B7-1複合物之形成不利地調節T細胞受體信號傳導，導致T細胞活化之後續下調及抗腫瘤免疫活性之抑制。
儘管某些癌症之醫學治療已有顯著進展，關於所有癌症之總體5年生存率在過去20年中僅已改良約10%。特定言之，惡性實體腫瘤以不受控方式快速地轉移且生長，使得其及時偵測及治療極難。
儘管癌症之治療存在顯著進展，仍尋找改良之診斷方法及癌症療法。
本發明提供用於治療患有癌症之個體之治療及診斷方法及組合物。
在一態樣中，本文提供一種鑒別可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法(例如，非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑)。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，及(b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
在一些實施例中，該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1結合拮抗劑療法不包含PD-L1結合拮抗劑。
在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之平均值為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。在一些實施例中，該參考免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種鑒別可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法(例如，非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑)。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，及(b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
在一些實施例中，該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1結合拮抗劑療法不包含PD-L1結合拮抗劑。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之平均表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。在一些實施例中，該參考免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種鑒別可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法(例如，非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑)。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已相對於參考免疫分數表現水準經測定，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，及(b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之平均值。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之中值。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。在一些實施例中，參考免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配表現水準。
在以上態樣中的任一者之一些實施例中，該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1結合拮抗劑療法不包含PD-L1結合拮抗劑。
在以上態樣中的任一者之一些實施例中，該參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離第一及第二個體子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在以上態樣中的任一者之一些實施例中，該參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離第一及第二個體子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，對治療之反應性為PFS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，對治療之反應性為OS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該參考基因為管家基因。在一些實施例中，該管家基因為TMEM55B。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1結合拮抗劑之治療的益處為OS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1結合拮抗劑之治療的益處為PFS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1結合拮抗劑之治療的益處為OS及PFS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該表現水準為核酸表現水準。在一些實施例中，該核酸表現水準為mRNA表現水準。在一些實施例中，該mRNA表現水準藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合測定。在一些實施例中，該mRNA表現水準使用RNA-seq來偵測。在一些實施例中，該mRNA表現水準使用RT-qPCR來偵測。在一些實施例中，該表現水準在腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合中偵測。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些實施例中，該組織樣品為腫瘤組織樣品。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品為FFPE樣品。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該癌症係選自由肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤組成之群。在一些實施例中，該癌症為肺癌、腎癌、膀胱癌或乳癌。在一些實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，該腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中，該膀胱癌為尿道上皮膀胱癌(UBC)。在一些實施例中，該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1、PD-L1結合於B7-1或PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些實施例中，該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該抗PD-L1抗體係選自由阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736組成之群。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含以下高變區：(a) HVR-H1序列GFTFSDSWIH (SEQIDNO: 9)；(b) HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQIDNO: 10)；(c) HVR-H3序列RHWPGGFDY(SEQIDNO: 11)；(d) HVR-L1序列RASQDVSTAVA (SEQIDNO: 12)；(e) HVR-L2序列SASFLYS (SEQIDNO: 13)；及(f) HVR-L3序列QQYLYHPAT (SEQIDNO: 14)。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a) VH域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 16；(b) VL域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 17；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a) VH域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 16；及(b) VL域，其包含胺基酸序列SEQIDNO:17。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該非PD-L1結合拮抗劑為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該抗癌療法為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該個體先前未針對該癌症進行治療。在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該個體先前未經投與PD-L1結合拮抗劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1結合拮抗劑之治療為單一療法。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該個體為人類。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療，該套組包含(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準的試劑；及視情況，(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療，該套組包含(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的試劑；及視情況，(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療，該套組包含用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準的試劑；及視情況，關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別作為包含PD-L1結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別作為包含PD-L1結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別作為包含PD-L1結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種鑒別可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如抗PD-1抗體))之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法(例如，非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑)。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，及(b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
在一些實施例中，該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包含PD-L1軸結合拮抗劑。
在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之平均值為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。在一些實施例中，該參考免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種鑒別可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法(例如，非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑)。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，及(b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
在一些實施例中，該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包含PD-L1軸結合拮抗劑。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之平均表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。在一些實施例中，該參考免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種鑒別可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法(例如，非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑)。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已相對於參考免疫分數表現水準經測定，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，及(b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。在一些實施例中，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之平均值。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之中值。
在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之中值。在一些實施例中，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。在一些實施例中，參考免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配表現水準。
在以上態樣中的任一者之一些實施例中，該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包含PD-L1軸結合拮抗劑。
在以上態樣中的任一者之一些實施例中，該參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離第一及第二個體子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在以上態樣中的任一者之一些實施例中，該參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離第一及第二個體子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，對治療之反應性為PFS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，對治療之反應性為OS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該參考基因為管家基因。在一些實施例中，該管家基因為TMEM55B。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的益處為OS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的益處為PFS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的益處為OS及PFS之增加。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該表現水準為核酸表現水準。在一些實施例中，該核酸表現水準為mRNA表現水準。在一些實施例中，該mRNA表現水準藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合測定。在一些實施例中，該mRNA表現水準使用RNA-seq來偵測。在一些實施例中，該mRNA表現水準使用RT-qPCR來偵測。在一些實施例中，該表現水準在腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合中偵測。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些實施例中，該組織樣品為腫瘤組織樣品。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。在一些實施例中，該腫瘤組織樣品為FFPE樣品。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該癌症係選自由肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤組成之群。在一些實施例中，該癌症為肺癌、腎癌、膀胱癌或乳癌。在一些實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，該腎癌為腎細胞癌(RCC)。在一些實施例中，該膀胱癌為尿道上皮膀胱癌(UBC)。在一些實施例中，該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該PD-L1軸結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1、PD-L1結合於B7-1或PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些實施例中，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在其他實施例中，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。
在一些實施例中，該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C (巴文西亞)、MDX-1105或MEDI4736(杜瓦姆單抗))。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如，MDX1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、CT-011 (皮地利珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810或BGB-108)。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該抗PD-L1抗體係選自由阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736組成之群。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含以下高變區：(a) HVR-H1序列GFTFSDSWIH (SEQIDNO: 9)；(b) HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQIDNO: 10)；(c) HVR-H3序列RHWPGGFDY (SEQIDNO: 11)；(d) HVR-L1序列RASQDVSTAVA (SEQIDNO: 12)；(e) HVR-L2序列SASFLYS (SEQIDNO: 13)；及(f) HVR-L3序列QQYLYHPAT (SEQIDNO: 14)。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；(b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a) VH域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 16；(b) VL域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 17；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a) VH域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 16；及(b) VL域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 17。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體為
在一些實施例中，該PD-L1軸結合拮抗劑為抗PD-1抗體。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該非PD-L1軸結合拮抗劑為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該抗癌療法為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該個體先前未針對該癌症進行治療。在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該個體先前未經投與PD-L1軸結合拮抗劑。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療為單一療法。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，包含PD-L1結合拮抗劑之治療為組合療法。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之額外治療劑。在一些實施例中，該額外治療劑為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法、細胞毒性劑或其組合。
在一些實施例中，該額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，該化學治療劑為卡鉑；太平洋紫杉醇；或卡鉑及太平洋紫杉醇。在某些實施例中，該化學治療劑為卡鉑及太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，該額外治療劑為抗血管生成劑。在一些實施例中，該抗血管生成劑為抗VEGF抗體(例如，貝伐珠單抗)。
在一些實施例中，該額外治療劑為抗血管生成劑及化學治療劑之組合。在一些實施例中，該化學治療劑為卡鉑；太平洋紫杉醇；或卡鉑及太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該化學治療劑為卡鉑及太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該抗血管生成劑為抗VEGF抗體(例如，貝伐珠單抗)。
在以上態樣中之任一者的一些實施例中，該個體為人類。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療，該套組包含(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準的試劑；及視情況，(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療，該套組包含(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的試劑；及視情況，(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療，該套組包含用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準的試劑；及視情況，關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別作為包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別作為包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在另一態樣中，本文提供一種用於鑒別作為包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且由此以引用之方式整體倂入。2018年3月30日創建之該ASCII複本經命名為50474-158TW3_Sequence_Listing_3.30.18_ST25且大小為96,571位元。
本發明提供用於癌症(例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如，尿道上皮膀胱癌(UBC))、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))及乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC)))之治療之診斷方法、治療方法及組合物。本發明至少部分地基於如下發現，即自患有癌症之個體獲得的樣品中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群的至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之免疫分數表現水準可作為生物標記物(例如，預測性生物標記物)用於鑒別該個體是否有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療；選擇用於治療該個體之療法；最佳化包括PD-L1軸結合拮抗劑之治療的治療功效；及/或監測該個體對包括PD-L1軸結合拮抗劑之治療的反應之方法。I. 定義
如本文所用，術語「約」係指針對此技術領域中之熟練人員容易知曉之各別值的通常誤差範圍。對「約」本文中之值或參數的提及包括(且描述)本身針對彼值或參數之實施例。
如本文所用，「投與」意謂一種向個體給予一定劑量之化合物(例如，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或組合物(例如醫藥組合物，例如包括PD-L1軸結合拮抗劑之醫藥組合物)的方法。用於本文所述之方法中之化合物及/或組合物可例如靜脈內(例如，藉由靜脈內輸注)、皮下、肌肉內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病變內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鼻內、玻璃體內、陰道內、直腸內、經表面、腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、經口、經表面、經局部、藉由吸入、藉由注射、藉由輸注、藉由連續輸注、直接地藉由局部灌注浸泡靶標細胞、藉由導管、藉由灌洗、以乳膏形式或以脂質組合物形式經投與。投與方法可視多種因素(例如，正在投與之化合物或組合物及正在治療之病狀、疾病或病症之嚴重程度)而變化。
「親和力」係指在分子(例如，抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如，抗原)之間的非共價相互作用之合計強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如，抗體及抗原)之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(KD )表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法，包括本文所述之彼等方法來量測。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例描述於下文中。
「親和力成熟」抗體係指與親本抗體相比在一或多個高變區(HVR)中具有一或多種改變之抗體，該親本抗體不具有該等改變，該等改變導致該抗體對抗原之親和力的改良。
如本文所用，「擴增」一般係指產生所需序列之多個複本之過程。「多個複本」意謂至少兩個複本。「複本」未必意謂與模板序列之完全序列互補性或一致性。例如，複本可包括諸如去氧肌苷之核苷酸類似物、有意序列改變(諸如經由引子引入之序列改變，該引子包含可與模板雜交但不與模板互補之序列)及/或在擴增期間出現之序列誤差。
本文中之術語「抗體」以最廣泛含義使用且涵蓋多種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所需之抗原結合活性。
「抗體片段」係指並非完整抗體之分子，其包含完整抗體中結合該完整抗體所結合的抗原之部分。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 ；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
與參考抗體「結合於相同抗原決定基之抗體」係指在競爭分析中阻斷該參考抗體與其抗原之結合達50%或更多的抗體，且相反地，該參考抗體在競爭分析中阻斷該抗體與其抗原之結合達50%或更多。本文提供例示性競爭分析。
術語「抗PD-L1抗體」及「結合於PD-L1之抗體」係指能夠以充足親和力結合PD-L1的抗體，以致該抗體適用作靶向PD-L1之診斷及/或治療劑。在一實施例中，抗PD-L1抗體與無關、非PD-L1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-L1之結合的約10%，如例如藉由放射性免疫分析(RIA)所量測。在某些實施例中，抗PD-L1抗體結合於在來自不同物種之PD-L1之間保守的PD-L1抗原決定基。在某些實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(MPDL3280A)。PD-L1 (程序性死亡配位體1)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1配位體1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。例示性人類PD-L1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9NZQ7.1中。
術語「抗癌療法」係指適用於治療癌症(例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如，尿道上皮膀胱癌(UBC))、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))或乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC)))之療法。抗癌治療劑之實例包括但不限於例如化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、用於輻射療法之試劑、抗血管生成劑、細胞凋亡劑、抗微管蛋白劑及治療癌症之其他試劑，例如抗CD20抗體、血小板源性生長因子抑制劑(例如，GLEEVEC™ (甲磺酸伊馬替尼))、COX-2抑制劑(例如，塞來昔布)、干擾素、細胞因子、結合於一或多種以下靶標之拮抗劑(例如，中和抗體)：PDGFR-β、BlγS、APRIL、BCMA受體、TRAIL/Apo2、其他生物活性及有機化學劑及其類似物。其組合亦包括於本發明中。
「製造物件」為包含用於治療疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之至少一種試劑(例如，藥劑)或用於特定地偵測本文所述之生物標記物的探針之任何製品(例如，包裝或容器)或套組。在某些實施例中，該製品或套組作為用於執行本文所述之方法的單元經宣傳、分配或銷售。
措辭「基於」當用於本文中時意謂使用關於一或多種生物標記物之資訊來通知治療決定、在包裝插頁上提供之資訊或銷售/宣傳指導等。
「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體為抑制或降低其結合之抗原的生物活性之抗體。較佳之阻斷抗體或拮抗劑抗體實質上或完全地抑制該抗原之生物活性。
「結合域」意謂化合物或分子中特定地結合於靶標抗原決定基、抗原、配位體或受體之部分。結合域包括但不限於抗體(例如，單株、多株、重組、人類化及嵌合抗體)、抗體片段或其部分(例如，Fab片段、Fab'2 、scFv抗體、SMIP、域抗體、雙功能抗體、微型抗體、scFv-Fc、親和體、奈米抗體及抗體之VH及/或VL域)、受體、配位體、適體及具有經鑒別結合搭配物之其他分子。
如本文所用，術語「生物標記物」係指可在樣品中經偵測之指示劑，例如，預測性、診斷性及/或預後性(例如，PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A、PD-1或其組合，包括例如PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；或PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1)。該生物標記物可充當特定亞型之疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的指示劑，該特定亞型之特徵在於某些分子、病理學、組織學及/或臨床特徵。在一些實施例中，生物標記物為基因。生物標記物包括但不限於聚核苷酸(例如，DNA及/或RNA)、聚核苷酸複本數改變(例如，DNA複本數)、多肽、多肽及聚核苷酸修飾(例如，轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂之分子標記物。
術語「生物標記物簽名」、「簽名」、「生物標記物表現簽名」或「表現簽名」在本文中可互換使用且係指一種生物標記物或生物標記物之組合，其表現為指示劑，例如預測性、診斷性及/或預後性(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；或PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)。該生物標記物簽名可充當特定亞型之疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的指示劑，該特定亞型之特徵在於某些分子、病理學、組織學及/或臨床特徵。在一些實施例中，該生物標記物簽名為「基因簽名」。術語「基因簽名」與「基因表現簽名」可互換使用且係指一種聚核苷酸或聚核苷酸之組合，其表現為指示劑，例如預測性、診斷性及/或預後性。在一些實施例中，該生物標記物簽名為「蛋白質簽名」。術語「蛋白質簽名」與「蛋白質表現簽名」可互換使用且係指一種多肽或多肽之組合，其表現為指示劑，例如預測性、診斷性及/或預後性。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「CD8A」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CD8A，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CD8A以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD8A。該術語亦涵蓋CD8A之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CD8A之核酸序列列於SEQIDNO: 1中。由人類CD8A編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 2中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「GZMB」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生GZMB (顆粒酶B)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工GZMB以及由細胞中之加工產生的任何形式之GZMB。該術語亦涵蓋GZMB之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類GZMB之核酸序列列於SEQIDNO: 3中。由人類GZMB編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 4中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「IFNG」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生IFNG (干擾素-γ)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工IFNG以及由細胞中之加工產生的任何形式之IFNG。該術語亦涵蓋IFNG之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類IFNG之核酸序列列於SEQIDNO: 5中。由人類IFNG編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 6中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「CXCL9」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL9 (趨化因子(C-X-C基序)配位體9)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL9以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL9。該術語亦涵蓋CXCL9之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL9之核酸序列列於SEQIDNO: 7中。由人類CXCL9編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 8中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「CD27」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CD27 (此項技術中亦稱作CD27L受體或TNFRSF7)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CD27以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD27。該術語亦涵蓋CD27之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CD27之核酸序列列於SEQIDNO: 21中。由人類CD27編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 22中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「FOXP3」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生FOXP3 (叉頭框P3，此項技術中亦稱作scurfin)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工FOXP3以及由細胞中之加工產生的任何形式之FOXP3。該術語亦涵蓋FOXP3之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類FOXP3之核酸序列列於SEQIDNO: 23中。由人類FOXP3編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 24中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「CTLA4」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，此項技術中亦稱作CD152)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CTLA4以及由細胞中之加工產生的任何形式之CTLA4。該術語亦涵蓋CTLA4之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CTLA4之核酸序列列於SEQIDNO: 25中。由人類CTLA4編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 26中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「TIGIT」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工TIGIT以及由細胞中之加工產生的任何形式之TIGIT。該術語亦涵蓋TIGIT之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類TIGIT之核酸序列列於SEQIDNO: 27中。由人類TIGIT編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 28中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「IDO1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生IDO1 (吲哚胺2,3-二加氧酶1)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工IDO1以及由細胞中之加工產生的任何形式之IDO1。該術語亦涵蓋IDO1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類IDO1之核酸序列列於SEQIDNO: 29中。由人類IDO1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 30中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「CXCL10」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL10 (C-X-C基序趨化因子10；此項技術中亦稱作干擾素γ誘導之蛋白質10或小-誘導性細胞因子B10)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL10以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL10。該術語亦涵蓋CXCL10之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL10之核酸序列列於SEQIDNO: 31中。由人類CXCL10編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 32中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「CXCL11」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生CXCL11 (C-X-C基序趨化因子11)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工CXCL11以及由細胞中之加工產生的任何形式之CXCL11。該術語亦涵蓋CXCL11之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類CXCL11之核酸序列列於SEQIDNO: 33中。由人類CXCL11編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 34中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「PSMB8」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PSMB8 (蛋白酶體次單元β類型-8)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PSMB8以及由細胞中之加工產生的任何形式之PSMB8。該術語亦涵蓋PSMB8之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PSMB8之核酸序列列於SEQIDNO: 35中。由人類PSMB8編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 36中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「PSMB9」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生PSMB9 (蛋白酶體次單元β類型-9)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工PSMB9以及由細胞中之加工產生的任何形式之PSMB9。該術語亦涵蓋PSMB9之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類PSMB9之核酸序列列於SEQIDNO: 37中。由人類PSMB9編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO: 38中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「TAP1」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生TAP1 (抗原加工相關轉運體1；此項技術中亦稱作抗原肽轉運體1)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工TAP1以及由細胞中之加工產生的任何形式之TAP1。該術語亦涵蓋TAP1之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類TAP1之核酸序列列於SEQIDNO: 39中。由人類TAP1編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO:40中。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「TAP2」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生TAP2 (抗原肽轉運體2)，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工TAP2以及由細胞中之加工產生的任何形式之TAP2。該術語亦涵蓋TAP2之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。例示性人類TAP2之核酸序列列於SEQIDNO:41中。由人類TAP2編碼之例示性蛋白質之胺基酸序列顯示於SEQIDNO:42中。
術語「癌症」及「癌的」係指或描述哺乳動物中之生理學病狀，其特徵典型地在於未調節細胞生長。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。該等癌症之更特定實例包括但不限於肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌；膀胱癌(例如，尿道上皮膀胱癌(UBC)、肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)及BCG難治性非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC))；腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))；尿道癌；乳癌(例如，HER2+乳癌，及三陰性乳癌(TNBC)，其為雌激素受體(ER-)、孕酮受體(PR-)及HER2 (HER2-)陰性)；前列腺癌，諸如去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)；腹膜癌；肝細胞癌；胃癌，包括胃腸癌及胃腸基質癌；胰臟癌；神經膠母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；肝瘤；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜或子宮癌；唾液腺癌；前列腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝癌；肛門癌；陰莖癌；黑色素瘤，包括淺層擴散性黑色素瘤、惡性雀斑痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤及結節性黑色素瘤；多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴球性(SL) NHL；中間級/濾泡性NHL；中間級彌漫性NHL；高級免疫母細胞性NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小無核裂細胞NHL；巨大腫塊NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病(CML)；移植後淋巴增生性病症(PTLD)；及骨髓發育不良症候群(MDS)，以及與瘢痣病、水腫相關之異常血管增生(諸如與腦腫瘤相關者)，梅格斯症候群、腦癌、頭頸部癌及相關轉移。
術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某一程度之異常細胞增生相關的病症。在一實施例中，該細胞增生性病症為癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))。在另一實施例中，該細胞增生性病症為腫瘤。
「化學治療劑」為適用於治療癌症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替哌及環磷醯胺(CYTOXAN® )；烷基磺酸鹽，諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶，諸如苯并多巴、卡波醌、美妥替哌及烏瑞替哌；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；乙酸原化合物(尤其番荔枝內酯及布拉它辛酮)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚，MARINOL® )；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康(HYCAMTIN® )、CPT-11 (依立替康，CAMPTOSAR® )、乙醯喜樹鹼、莨菪亭及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚抑素；海綿抑素；CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；隱藻菌素(尤其隱藻菌素1及隱藻菌素8)；多拉司他；倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇；水鬼蕉鹼；匍枝珊瑚醇；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、鹽酸氧二氯甲基二乙胺、美法侖、新氮芥、苯芥膽固醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素，尤其卡奇黴素γ1 I 及卡奇黴素ωIl (參見例如Nicolaou等人,Angew. ChemIntl. Ed. Engl. , 33: 183-186 (1994))；CDP323，經口α-4整合素抑制劑；達內黴素，包括達內黴素A；埃斯培拉黴素；以及新抑癌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素、安麯黴素、氮雜絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、辣椒素、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(包括ADRIAMYCIN®、嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星、多柔比星HCl脂質體注射劑(DOXIL®)、脂質體多柔比星TLCD-99 (MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(CAELYX®)及去氧多柔比星)、表阿黴素、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、派來黴素、波福黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，諸如胺甲喋呤、吉西他濱(GEMZAR®)、替加氟(UFTORAL®)、卡培他濱(XELODA®)、埃博黴素及5-氟尿嘧啶(5-FU)；考布他汀；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、胺甲喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硝咪硫鳥嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟苷；雄激素，諸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺素，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；貝斯特拉布希(bestrabucil)；比生群；依達曲沙；地磷醯胺；秋水仙胺；地吖醌；艾佛米星；依利醋銨；埃博黴素；依託格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達明；美登素類，諸如美登素I及安絲菌素；丙米腙；米托蒽醌；莫匹達洛；二胺硝吖啶；噴司他汀；苯來美特；柔比星；洛索蒽醌；2-乙肼；丙卡巴肼；PSK®多醣複合物(JHSNaturalProducts, Eugene, Oreg.)；雷佐生；根瘤菌素；西索菲蘭；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2'-三氯三乙胺；單端孢烯(尤其T-2毒素、癀孢菌素A、桿孢菌素A及蛇形菌素)；烏拉坦；長春地辛(ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪；甘露醇氮；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；格塞圖辛(gacytosine)；阿糖胞苷(「Ara-C」)；噻替哌；紫杉烷類，例如太平洋紫杉醇(TAXOL®，Bristol-MyersSquibbOncology, Princeton, N.J.)、太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(ABRAXANETM )及多西他賽(TAXOTERE®, Rhome-PouleneRorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑試劑，諸如順鉑、奧沙利鉑(例如，ELOXATIN®)及卡鉑；長春花，其預防微管蛋白聚合形成微管，包括長春花鹼(VELBAN®)、長春新鹼(ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®, FILDESIN®)及溫諾平(NAVELBINE®)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；甲醯四氫葉酸；諾消靈；依達曲沙；道諾黴素；胺基喋呤；伊班膦酸鹽；拓撲異構酶抑制劑RFS2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，諸如視黃酸，包括貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(ACTONEL®)；曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其抑制異常細胞增殖中牽涉之信號傳導路徑中的基因表現之彼等，諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R) (例如，埃羅替尼(TARCEVATM ))；及降低細胞增殖之VEGF-A；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如，LURTOTECAN®)；rmRH (例如，ABARELIX®)；BAY439006 (索拉非尼；Bayer)；SU-11248 (舒尼替尼，SUTENT®, Pfizer)；哌立福辛、COX-2抑制劑(例如，塞來昔布或依託昔布)、蛋白體抑制劑(例如，PS341)；硼替佐米(VELCADE®)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；索拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(GENASENSE®)；匹杉瓊；EGFR抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；絲胺酸-酥胺酸激酶抑制劑，諸如雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(SCH6636，SARASARTM )；及以上任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或兩者以上之組合，諸如CHOP (環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法的縮寫)；及FOLFOX，使用與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之奧沙利鉑(ELOXATINTM )的治療方案之縮寫，及以上任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或兩者以上之組合。
如本文所定義之化學治療劑亦包括用於調節、降低、阻斷或抑制可促進癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之生長的激素之效應之「抗激素劑」或「內分泌治療劑」。其可本身為激素，包括但不限於：抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮及FARESTON.cndot.托瑞米芬; 抑制調節腎上腺中之雌激素產生的芳香酶之芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®乙酸甲地孕酮、AROMASIN®諾曼癌素、福美司坦、法倔唑、RIVISOR®伏氯唑、FEMARA®來曲唑及ARIMIDEX®阿那曲唑；及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其抑制異常細胞增殖中牽涉之信號傳導路徑中的基因表現之彼等，諸如PKC-α、Raf及H-Ras；核酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如，ANGIOZYME®核酶)及HER2表現抑制劑；疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；PROLEUKIN® rIL-2；LURTOTECAN®拓撲異構酶1抑制劑；ABARELIX® rmRH；溫諾平及埃斯培拉黴素(參見美國專利第4,675,187號)，及以上任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或兩者以上之組合。
術語「嵌合」抗體係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之剩餘部分源於不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在抗體之五種主要類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中的一些可進一步分成亞類(同型)，例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為a、d、e、g及m。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或預防細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如胺甲喋呤、阿黴素、長春花生物鹼(長春新鹼、長春花鹼、依託泊苷)、多柔比星、美法侖、絲裂黴素C、苯丁酸氮芥、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；及下文所揭示之多種抗腫瘤或抗癌劑。
術語「並行地」在本文中用於指兩種或兩種以上治療劑之投與，其中該投與之至少部分在時間上重疊。因此，並行投與包括如下給藥方案，其中一或多種試劑之投與在停止一或多種其他試劑之投與之後仍繼續。
如本文所用，「延遲」病症或疾病之「進展」意謂推遲、阻礙、減慢、延緩、穩定化及/或延期該疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之發展。此延遲可具有變化時間長度，視該疾病之病史及/或所治療之個體而定。如熟習此項技術者應顯而易知，充足或顯著延遲可實際上涵蓋預防，因為個體不發展該疾病。
術語「測定(determination)」、「測定(determining)」、「偵測(detection)」、「偵測(detecting)」及其語法變化形式包括任何測定或偵測手段，包括直接及間接測定或偵測。
「病症」或「疾病」為將受益於治療之任何病狀，包括但不限於慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易感染所討論之病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的彼等病理學病狀。
術語「診斷」在本文中用於指分子或病理學狀態、疾病或病狀(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之鑒別或分類。例如，「診斷」可指特定類型之癌症之鑒別。「診斷」亦可指特定亞型之癌症之分類，例如藉由組織病理學準則，或藉由分子特徵(例如，特徵在於一種生物標記物(例如，特定基因或由該等基因編碼之蛋白質)或生物標記物之組合的表現之亞型)。
「效應子功能」係指可歸因於抗體Fc區之彼等生物活性，其隨抗體同型變化。抗體效應子功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；噬菌作用；細胞表面受體(例如，PD-L1)之下調；及B細胞活化。
化合物(例如，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或其組合物(例如，醫藥組合物)之「有效量」至少為實現特定疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之所需治療或預防結果(諸如總體生存(OS)或無進展生存(PFS)之可量測增加)所需要的最低量。本文中有效量可根據如下因素改變，諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及重量，及抗體在個體中引起所需反應之能力。有效量亦為其中治療之任何毒性或有害效應均由治療有益效應超過之量。關於預防性用途，有益或所需結果包括諸如消除或降低疾病(包括該疾病、其倂發症及在該疾病之發展期間存在的中間病理表型之生物化學、組織學及/或行為症狀)之風險、減輕疾病之嚴重程度或延遲疾病之發作的結果。有效量可在一次或多次投與中經投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接地或間接地實現預防性或治療性治療之量。如臨床背景中應瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或可不聯合另一藥物、化合物或醫藥組合物來實現。因此，「有效量」可在投與一或多種治療劑之背景中考慮，且單一試劑若聯合一或多種其他試劑可實現或實現所需結果，則可考慮以有效量給予。例如，有效量之作為癌症治療之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可降低癌細胞的數目；降低原發性腫瘤大小；抑制(亦即，在某種程度上減慢且較佳地停止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在某種程度上減慢且較佳地停止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上減輕與該病症相關之一或多種症狀。就該藥物可預防生長及/或殺死現有癌細胞而言，其可為細胞抑制性及/或細胞毒性的。關於癌症療法，活體內功效可例如藉由分析生存之持續時間、疾病進展時間(TTP)、反應率(RR)、反應之持續時間及/或生活品質來量測。
本文中術語「Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈中含有恆定區之至少一部分的C端區。該術語包括原生序列Fc區及變異體Fc區。在一實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至該重鏈之羧基端。然而，該Fc區之C端離胺酸(Lys447)可或可不存在。除非本文中另外規定，否則該Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，該系統亦稱為EU指數，如Kabat等人,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest , 第5版PublicHealthService, NationalInstitutesofHealth, Bethesda, MD, 1991中所述。
「構架」或「FR」係指並非高變區(HVR)殘基之可變域殘基。可變域之FR一般由四個FR域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列一般依以下順序出現於VH (或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換地用於指具有實質上類似於原生抗體結構之結構或具有含有如本文所定義之Fc區的重鏈之抗體。
「人類抗體」為具有對應於由人類或人類細胞產生之抗體的胺基酸序列之胺基酸序列或源於利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體。人類抗體之此定義特定地排除了包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之多種技術，包括噬菌體呈現文庫產生。Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol. , 227:381 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. , 222:581 (1991)。Cole等人,MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy , AlanR. Liss, 第77頁 (1985)；Boerner等人,J. Immunol. , 147(1):86-95 (1991)中所述之方法亦可用於製備人類單株抗體。亦參見vanDijk及vandeWinkel,Curr. Opin. Pharmacol. , 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向轉殖基因動物投與抗原來製備，該轉殖基因動物已經修飾以回應抗原攻擊產生該等抗體，但其內源基因座已失能，例如經免疫之異種小鼠(關於XENOMOUSETM 技術，參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體，亦參見例如Li等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)。
「人類化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中，人類化抗體將實質上包含至少一個且典型地兩個可變域中之全部，其中全部或實質上全部HVR (例如，CDR)對應於非人類抗體之彼等，且全部或實質上全部FR對應於人類抗體之彼等。人類化抗體視情況可包含源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。抗體(例如，非人類抗體)之「人類化形式」係指已經歷人類化之抗體。
如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變域中在序列方面高變(「互補決定區」或「CDR」)及/或形成在結構上經定義之環(「高變環」)及/或含有抗原接觸殘基(「抗原接觸」)的各區。一般地，抗體包含六個HVR：三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。本文中之例示性HVR包括： (a)出現於胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處之高變環(Chothia及Lesk,J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))； (b)出現於胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)處之CDR (Kabat等人, SequencesofProteinsofImmunologicalInterest , 第5版PublicHealthService, NationalInstitutesofHealth, Bethesda, MD (1991))； (c)出現於胺基酸殘基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)及93-101 (H3)處之抗原接觸(MacCallum等人J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b)及/或(c)之組合，包括HVR胺基酸殘基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)及94-102 (H3)。
除非另外指示，否則可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如，FR殘基)在本文中根據Kabat等人, 上述編號。
「經分離」抗體為已與其天然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中，抗體經純化至大於95%或99%純度，如藉由例如電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析法(例如，離子交換或逆相HPLC)所測定。關於用於分析抗體純度之方法的回顧，參見例如Flatman等人,J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。
「經分離」核酸係指已與其天然環境之組分分離的核酸分子。經分離核酸包括含於細胞中之核酸分子，該等細胞通常含有該核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或不同於其天然染色體位置之染色體位置處。
措辭「標記」當用於本文中時係指可偵測化合物或組合物。標記典型地直接地或間接地結合或融合至諸如聚核苷酸探針或抗體之試劑，且促進其所結合或融合之該試劑的偵測。標記可自身為可偵測的(例如，放射性同位素標記或螢光標記)或在酶標記之情況下，可催化受質化合物或組合物的化學改變，該化學改變產生可偵測產物。
術語「表現之水準」或「表現水準」一般可互換使用且一般係指生物樣品中之生物標記物的量。「表現」一般係指將資訊(例如，基因編碼及/或表觀遺傳學)轉化成存在於細胞中且在細胞中操作之結構的過程。因此，如本文所用，「表現」可指轉錄成聚核苷酸、轉譯成多肽或甚至聚核苷酸及/或多肽修飾(例如，多肽之轉譯後修飾)。經轉錄之聚核苷酸、經轉譯之多肽或聚核苷酸及/或多肽修飾(例如，多肽之轉譯後修飾)的片段亦應被視為經表現，無論其源於藉由替代剪接產生之轉錄物或經降解轉錄物，或源於多肽之轉譯後加工(例如，藉由蛋白水解)。「經表現之基因」包括經轉錄成呈mRNA形式之聚核苷酸且接著經轉譯成多肽之彼等基因，以及經轉錄成RNA但未轉譯成多肽之彼等基因(例如，轉運及核糖體RNA)。表現水準可藉由熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之方法，包括例如RT-qPCR及RNA-seq來量測。所分析之表現水準可用於測定對治療之反應。
術語「免疫分數表現水準」係指與免疫反應相關之數值，其反映單一所關注基因的表現水準(例如，標準化表現水準)，或超過一種所關注基因(例如，至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或至少六種所關注之基因)之經聚集表現水準。超過一種所關注基因之免疫分數表現水準可藉由熟習此項技術者已知且本文中亦揭示之聚集方法，包括例如藉由計算所有所關注基因的表現水準之中值或平均值來測定。在聚集之前，每一種所關注基因之表現水準可藉由使用熟習此項技術者已知且本文中亦揭示的統計學方法經標準化，包括例如針對一或多種管家基因之表現水準經標準化，或針對總文庫大小經標準化，或針對所量測的所有基因之中值或平均表現水準值經標準化。在一些情況下，在多種所關注基因之間聚集之前，每一種所關注基因之標準化表現水準可藉由使用熟習此項技術者已知且本文中亦揭示的統計學方法，包括例如藉由計算每一種所關注基因之標準化表現水準的Z分數來標準化。在一些情況下，每一種所關注基因均可具有經分配加權分數且多種所關注基因之免疫分數表現水準可藉由倂入該加權分數以測定所有所關注基因之加權表現水準的平均值來計算。例如，免疫分數表現水準可指如下數值，其反映選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之單一基因的標準化表現水準。或者，免疫分數表現水準可例如指如下數值，其反映選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之經聚集標準化表現水準(例如，標準化表現水準之中值，或標準化表現水準之平均值)，且視情況進一步反映與T效應細胞相關之其他基因的表現水準，包括例如選自由CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群之一或多種基因(例如，一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種、十一種、十二種、十三種、十四種、十五種、十六種、十七種、十八種或十九種基因)或其組合，其中與T效應細胞相關之該一或多種生物標記物不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之一或多種基因。在一些情況下，免疫分數表現水準可例如指如下數值，其反映選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之經聚集Z-分數表現水準(例如，Z-分數標準化表現水準之平均值，或Z-分數標準化表現水準之中值)，且視情況進一步反映與T效應細胞相關之其他基因的表現水準，包括例如選自由CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及TAP2組成之群之一或多種基因(例如，一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種、十種、十一種、十二種、十三種、十四種、十五種、十六種、十七種、十八種或十九種基因)或其組合，其中與T效應細胞相關之該一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之一或多種基因。
如本文所用，術語「參考免疫分數表現水準」係指如下免疫分數表現水準，其與另一免疫分數表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))相比，例如以作出診斷性、預測性、預後性及/或治療性測定。例如，該參考免疫分數表現水準可源於參考樣品、參考群體中之表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))及/或預分配之值(例如截止值，該值先前經測定在該截止值上方及/或在該截止值下方顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用高於該截止值之該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良及/或個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於使用低於該截止值之該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良)。熟習此項技術者應瞭解，關於該參考免疫分數表現水準之數值可視適應症(例如，癌症(例如，乳癌、肺癌、腎癌或膀胱癌)、用於偵測表現水準的方法(例如，RNA-seq或RT-qPCR)、用於產生免疫分數之統計學方法及/或所檢察之基因的特定組合(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))而變化。
「升高之表現」、「升高之表現水準」或「升高之水準」係指相對於對照物，諸如未罹患疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之一或多名個體，或內部對照物(例如管家基因，例如TMEM55B)，或參考水準(諸如參考免疫分數表現水準)，基因或基因之組合(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))在個體中的增加之表現或增加之水準。
「降低之表現」、「降低之表現水準」或「降低之水準」係指相對於對照物，諸如未罹患疾病或病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之一或多名個體，或內部對照物(例如管家基因，例如TMEM55B)，或參考水準(諸如參考免疫分數表現水準)，基因或基因之組合(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))在個體中的減少之表現或減少之水準。在一些實施例中，降低之表現為幾乎無表現。
如本文所用，「參考基因」係指用於比較目的之基因或基因之組(例如，一種、兩種、三種、四種、五種或六種或六種以上基因)，諸如管家基因。「管家基因」在本文中係指編碼具有細胞功能之維持所必需的活性且典型地同樣地存在於任何細胞類型中之蛋白質的基因或基因之組(例如，一種、兩種、三種、四種、五種或六種或六種以上基因) (例如，TMEM55B)。
如本文所用，術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體之群體的抗體，亦即，構成該群體之個別抗體為一致的及/或結合相同抗原決定基，除了可能的變異體抗體，例如含有天然存在之突變或在單株抗體製劑之產生期間出現，該等變異體一般少量存在。與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑形成對比，單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定子。因此，修飾語「單株」指示該抗體之特徵係獲自抗體之實質上均質群體，且不應解釋為需要由任何特定方法產生該抗體。例如，欲根據本發明使用之單株抗體可由多種技術製得，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法及利用含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分的轉殖基因動物之方法，該等方法及用於製造單株抗體之其他例示性方法描述於本文中。
「裸抗體」係指未結合於異質部分(例如，細胞毒性部分)或放射性標記之抗體。該裸抗體可存在於醫藥調配物中。
「原生抗體」係指具有變化結構之天然存在之免疫球蛋白分子。例如，原生IgG抗體為約150,000道爾頓之異四聚體醣蛋白，由二硫鍵鍵結之兩條一致輕鏈及兩條一致重鏈構成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH) (亦稱作可變重域或重鏈可變域)，隨後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。同樣，自N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL) (亦稱作可變輕域或輕鏈可變域)，隨後為恆定輕(CL)域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列經分配兩種類型(稱作κ (kappa)及λ (lambda))之一。
術語「寡核苷酸」係指相對短聚核苷酸(例如，少於約250個核苷酸長)，包括而不限於單鏈去氧核糖核苷酸、單鏈或雙鏈核糖核苷酸、RNA:DNA雜合物及雙鏈DNA。諸如單鏈DNA探針寡核苷酸之寡核苷酸通常藉由化學方法，例如使用市售之自動化寡核苷酸合成儀來合成。然而，寡核苷酸可藉由多種其他方法，包括活體外重組DNA介導之技術及藉由細胞及生物體中DNA之表現來製得。
術語「包裝插頁」用於指治療產品之商業包裝中慣常包括的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌症及/或有關該等治療產品的用途之警告之資訊。
術語「醫藥調配物」係指呈允許其中所含之活性成分的生物活性有效之形式，且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受之毒性的額外組分之製劑。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的成分，其對個體無毒。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
除非另外指示，否則如本文所用，術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源之任何原生蛋白質，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如，人類)及齧齒動物(例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未加工蛋白質以及由細胞中之加工產生的任何形式之蛋白質。該術語亦涵蓋蛋白質之天然存在之變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。
關於參考多肽序列之「百分比(%)胺基酸序列一致性」係定義為在比對候選序列及引入之間隙(必要時)以實現最大百分比序列一致性之後，且不考慮作為序列一致性的一部分之任何保守取代，候選序列中與該參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分率。用於達成測定百分比胺基酸序列一致性之目的的比對可以在本領域之技能內的多種方式實現，例如使用公開可得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列的全長內實現最大比對所需之任何算法。然而，出於本文目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生%胺基酸序列一致性值。該ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.創造，且源代碼已由美國版權局(U.S. CopyrightOffice), WashingtonD.C., 20559之用戶文檔歸檔，其中其登記在美國版權登記號TXU510087下。該ALIGN-2程式由Genentech, Inc., SouthSanFrancisco, California公開可得，或可由源代碼編譯。該ALIGN-2程式應經編譯用於UNIX操作系統，包括數位UNIXV4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不變化。
在其中ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情形中，既定胺基酸序列A相對、與或針對既定胺基酸序列B之%胺基酸序列一致性(其或者可表述為具有或包含相對、與或針對既定胺基酸序列B之某一%胺基酸序列一致性的既定胺基酸序列A)計算如下： 100×分數X/Y 其中X為在序列比對程式ALIGN-2之A與B比對中藉由該程式經評分為一致匹配之胺基酸殘基的數目，且其中Y為B中胺基酸殘基之總數。應理解，在胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度的情況下，A相對B之%胺基酸序列一致性將不等於B相對A之%胺基酸序列一致性。除非另外特定陳述，否則本文所用之所有%胺基酸序列一致性值均如前一段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
術語「醫藥調配物」係指呈允許其中所含之活性成分的生物活性有效之形式，且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受之毒性的額外組分之製劑。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的成分，其對個體無毒。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
術語「程序性死亡配位體1」及「PD-L1」在本文中係指原生序列PD-L1多肽、多肽變異體及原生序列多肽及多肽變異體之片段(其在本文中進一步經定義)。本文所述之PD-L1多肽可為自多種來源，諸如自人類組織類型或自另一來源分離，或藉由重組或合成方法製備之PD-L1多肽。
「PD-L1多肽變異體」或其變化形式意謂如本文所定義與如本文所揭示之任何原生序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性之PD-L1多肽，一般為活性PD-L1多肽。該等PD-L1多肽變異體包括例如其中在原生胺基酸序列之N或C端處添加或缺失一或多個胺基酸殘基之PD-L1多肽。通常，PD-L1多肽變異體將與如本文所揭示之原生序列PD-L1多肽序列具有至少約80%胺基酸序列一致性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性。通常，PD-L1變異體多肽為至少約10個胺基酸長，或者至少約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289個胺基酸長，或更長。視情況，PD-L1變異體多肽如與原生PD-L1多肽序列相比將具有不超過一種保守胺基酸取代，或者如與原生PD-L1多肽序列相比不超過2、3、4、5、6、7、8、9或10種保守胺基酸取代。
「原生序列PD-L1多肽」包含與源自自然界之相應PD-L1多肽具有相同胺基酸序列之多肽。
術語「PD-L1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-L1軸結合搭配物與一或多種其結合搭配物之相互作用的分子，以便移除由於PD-1信號傳導軸上之信號傳導而引起的T細胞功能障礙，結果為經恢復或增強之T細胞功能。如本文所用，PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-L1結合拮抗劑及PD-1結合拮抗劑以及干擾PD-L1與PD-1之間的相互作用之分子(例如，PD-L2-Fc融合物)。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-L1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-1或B7-1)之相互作用而引起的信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合於其結合搭配物之分子。在一特定態樣中，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及/或B7-1。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-L1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-1或B7-1)之相互作用而引起的信號轉導之其他分子。在一實施例中，PD-L1結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞上表現之細胞表面蛋白介導的陰性共刺激信號、經由PD-L1介導之信號傳導以便使功能障礙性T細胞較少功能障礙(例如，增強對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一特定實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登錄號：1422185-06-5)，亦稱作MPDL3280A，且描述於本文中。在另一特定實施例中，該抗PD-L1抗體為本文所述之YW243.55.S70。在另一特定實施例中，該抗PD-L1抗體為本文所述之MDX-1105。在另一特定態樣中，該抗PD-L1抗體為本文所述之MEDI4736 (杜瓦姆單抗)。在另一特定態樣中，該抗PD-L1抗體為本文所述之MSB0010718C (巴文西亞)。
如本文所用，「PD-1結合拮抗劑」為減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-L1及/或PD-L2)之相互作用而引起的信號轉導之分子。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合於其結合搭配物之分子。在一特定態樣中，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1及/或PD-L2。例如，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體及其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽、小分子拮抗劑、聚核苷酸拮抗劑及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由於PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用而引起的信號轉導之其他分子。在一實施例中，PD-1結合拮抗劑降低藉由或經由在T淋巴細胞及其他細胞上表現之細胞表面蛋白介導的陰性信號、經由PD-1或PD-L1介導之信號傳導以便使功能障礙性T細胞較少功能障礙。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。在一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為MDX-1106 (納武單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為MK-3475 (派姆單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為CT-011 (皮地利珠單抗)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為MEDI-0680 (AMP-514)。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為PDR001。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為REGN2810。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為BGB-108。在另一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑為AMP-224。
如本文中可互換使用之「聚核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸的聚合物，且包括DNA及RNA。該等核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物，或可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應倂入聚合物中之任何受質。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在核苷酸結構之修飾，則其可在聚合物之組裝之前或之後經賦予。核苷酸之序列可由非核苷酸組分中斷。聚核苷酸可在合成之後進一步經修飾，諸如藉由與標記結合。其他類型之修飾包括例如一或多種天然存在之核苷酸用類似物進行的「帽」取代；核苷酸間修飾，諸如具有不帶電之鍵(例如，膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)及具有帶電之鍵(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的彼等、含有諸如蛋白質(例如，核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚L-離胺酸等)之懸垂部分的彼等、具有嵌入劑(例如，吖啶、補骨脂素等)之彼等、含有螯合劑(例如，金屬、放射性金屬、硼、氧化性金屬等)之彼等、含有烷基化劑的彼等、具有經修飾之鍵(例如，α異頭核酸等)之彼等，以及聚核苷酸的未經修飾形式。此外，通常存在於糖中之任何羥基均可例如由膦酸酯基、磷酸酯基置換，由標準保護基保護，或經活化以製備與額外核苷酸之額外鍵，或可結合於固體或半固體支撐物。5'及3'端OH可經磷酸化或經胺或1至20個碳原子之有機加帽基團部分取代。其他羥基亦可經衍生化至標準保護基。聚核苷酸亦可含有此項技術中一般已知之核糖或去氧核糖的類似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-異頭糖、差向異構體糖(諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖)、哌喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、無環類似物及非鹼性核苷酸類似物(諸如甲基核糖苷)。一或多種磷酸二酯鍵可由替代連接基團置換。此等替代連接基團包括但不限於如下實施例，其中磷酸酯由P(O)S (「硫代酯」)、P(S)S (「二硫代酯」)、「(O)NR2 (「醯胺化物」)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2 (「甲縮醛」)置換，其中各R或R'獨立地為H或視情況含有醚(-O-)鍵、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基之經取代或未經取代烷基(1-20C)。並非聚核苷酸中之所有鍵均需要一致。先前描述適用於本文中所提及之所有聚核苷酸，包括RNA及DNA。
如本文所用，「聚合酶鏈反應」或「PCR」技術一般係指如下程序，其中微量之一特定塊的核酸、RNA及/或DNA如1987年7月28日發佈之美國專利第4,683,195號中所述經擴增。一般而言，來自所關注之區域末端或更遠處之序列資訊需要為可獲得的，以致寡核苷酸引子可經設計；此等引子之序列將與欲擴增之模板的相對鏈一致或相似。兩種引子之5'端核苷酸可與經擴增材料之末端一致。PCR可用於擴增特定RNA序列、來自總基因組DNA之特定DNA序列及自總細胞RNA轉錄之cDNA、噬菌體或質體序列等。一般參見Mullis等人, ColdSpringHarborSymp. Quant. Biol., 51: 263 (1987); Erlich編, PCRTechnology, (StocktonPress, NY, 1989)。如本文所用，PCR被視為用於擴增核酸測試樣品之核酸聚合酶反應方法之一但非唯一實例，其包含使用已知核酸(DNA或RNA)作為引子及利用核酸聚合酶來擴增或產生一特定塊的核酸或來擴增或產生一特定塊的與特定核酸互補之核酸。
如本文所用，術語「逆轉錄酶聚合酶鏈反應」或「RT-PCR」係指RNA序列之複製及擴增。在此方法中，逆轉錄與PCR聯合，例如，如美國專利第5,322,770號(以引用之方式整體倂入本文中)所述。在RT-PCR中，RNA模板由於酶之逆轉錄酶活性而轉化為cDNA，且接著使用相同或不同酶之聚合活性經擴增。熱穩定性及非耐熱性逆轉錄酶及聚合酶均可使用。「逆轉錄酶」(RT)可包括來自逆轉錄酶病毒、其他病毒之逆轉錄酶，以及展現逆轉錄酶活性之DNA聚合酶。
如本文所用，術語「逆轉錄酶定量聚合酶鏈反應」或「RT-qPCR」為一種PCR形式，其中欲擴增之核酸為RNA，其首先經逆轉錄成cDNA，且PCR產物之量在PCR反應中之各步驟中經量測。
「定量即時聚合酶鏈反應」或「qRT-PCR」係指一種PCR形式，其中PCR產物之量在PCR反應中之各步驟處經量測。此技術已描述於多種出版物中，包括Cronin等人, Am. J. Pathol. 164(1):35-42 (2004)；及Ma等人, CancerCell5:607-616 (2004)。
術語「多重PCR」係指出於在單一反應中擴增兩個或兩個以上DNA序列之目的使用超過一種引子之集合對自單一來源(例如，個體)獲得的核酸進行之單一PCR反應。
術語「RNA-seq」亦稱作「全轉錄物組鳥槍法測序(WTSS)」，係指使用高通量測序技術來測序及/或定量cDNA以獲得關於樣品之RNA含量的資訊。描述RNA-seq之出版物包括：Wang等人「RNA-Seq: arevolutionarytoolfortranscriptomics」NatureReviewsGenetics10 (1): 57-63 (2009年1月)；Ryan等人BioTechniques45 (1): 81-94 (2008)；及Maher等人「Transcriptomesequencingtodetectgenefusionsincancer」. Nature458 (7234): 97-101 (2009年1月)。
術語「聚核苷酸」當以單數或複數形式使用時一般係指任何聚核糖核苷酸或聚去氧核糖核苷酸，其可為未經修飾RNA或DNA或經修飾RNA或DNA。因此，舉例而言，如本文所定義之聚核苷酸包括而不限於單鏈及雙鏈DNA、包括單鏈及雙鏈區之DNA、單鏈及雙鏈RNA及包括單鏈及雙鏈區之RNA、包含可為單鏈或更典型地雙鏈或包括單鏈及雙鏈區之DNA及RNA的雜合分子。另外，如本文所用，術語「聚核苷酸」係指包含RNA或DNA或RNA及DNA兩者之三鏈區。該等區中之鏈可來自同一分子或來自不同分子。該等區可包括該等分子中之一或多者的全部，但更典型地僅涉及該等分子中之一些的區。具有三螺旋區之分子之一通常為寡核苷酸。術語「聚核苷酸」特定地包括cDNA。該術語包括含有一或多種經修飾鹼基之DNA (包括cDNA)及RNA。因此，具有出於穩定性或出於其他原因而經修飾之骨架的DNA或RNA為「聚核苷酸」，如彼術語在本文中所預期。此外，包含諸如肌苷之稀有鹼基或諸如氚化鹼基之經修飾鹼基的DNA或RNA包括於如本文所定義之術語「聚核苷酸」內。一般而言，術語「聚核苷酸」涵蓋未經修飾聚核苷酸之所有經化學、酶及/或代謝修飾形式，以及病毒及細胞(包括簡單及複雜細胞)所特有之DNA及RNA化學形式。
「對治療之反應」、「對治療之反應性」或「受益於治療」可使用任何指示對個體之益處的終點進行分析，包括而不限於(1)在某種程度上抑制疾病進展(例如，癌症進展)，包括減慢及完全阻滯；(2)腫瘤大小之降低；(3)抑制(亦即，降低、減慢或完全停止)癌細胞浸潤至相鄰周圍器官及/或組織中；(4)抑制(亦即，降低、減慢或完全停止)轉移；(5)在某種程度上減輕與該疾病或病症(例如，癌症)相關之一或多種症狀；(6)增加或延長生存之時間長度，包括總體生存(OSHR＜1)及無進展生存(PFSHR＜1)；及/或(9)在治療(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體)的治療)後之既定時間點處減少之死亡率。
如本文所用，「無進展生存」或「PFS」係指在治療期間及之後的時間長度，在此期間所治療之疾病(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))並未進展或變差。無進展生存可包括個體已經歷完全反應或部分反應之時間量，以及個體已經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「總體生存」或「OS」係指在特定持續時間(例如，距診斷或治療之時間6個月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年或超過20年)之後有可能活著的個體在組中之百分率。
如本文所用，「完全反應」或「CR」係指回應於治療，癌症之所有病徵之消失。此未必意謂該癌症已經治癒。
如本文所用，「部分反應」或「PR」係指回應於治療，一或多種腫瘤或病變之大小或身體中癌症之程度的減少。
如本文所用，「風險比」或「HR」為事件比率之統計學定義。出於本發明之目的，風險比經定義為表示在任何特定時間點處在實驗(例如，治療)組中之事件(例如，PFS或OS)概率除以在對照組中之事件概率。值為1之HR指示了終點(例如，死亡)之相對風險在「治療」及「對照」組中相同；大於1之值指示了相對於對照組，該風險在治療組中較大；且小於1之值指示了相對於治療組，該風險在對照組中較大。無進展生存分析中之「風險比」(亦即，PFSHR)為兩條無進展生存曲線之間的差異之概述，表示在一段隨訪期內相對於對照組，關於治療之死亡風險降低。總體生存分析中之「風險比」(亦即，OSHR)為兩條總體生存曲線之間的差異之概述，表示在一段隨訪期內相對於對照組，關於治療之死亡風險降低。
「延長生存」意謂相對於未經治療個體(亦即，相對於未用藥劑治療之個體)，或相對於未表現指定水準之生物標記物的個體，及/或相對於用經批准之抗腫瘤劑治療的個體，在經治療個體中增加之總體生存或無進展生存。客觀反應係指可量測之反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。
「降低或抑制」意謂引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大之總體減少之能力。降低或抑制可指正在治療之病症(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的症狀、轉移之存在或大小或原發性腫瘤之大小。
如本文所用，「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織、標準物或水準。在一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自同一個體。在另一實施例中，參考樣品獲自並非該個體之一或多名個體。在前述實施例中之任一者中，獲得之參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織所來自之該一或多名個體患有癌症。在某些實施例中，獲得之參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織所來自之該一或多名個體患有癌症且先前已經抗癌療法(例如，一或多個劑量之PD-L1軸結合拮抗劑)治療。在其他實施例中，獲得之參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織所來自之該一或多名個體患有癌症且為初治。在前述實施例中之任一者中，該個體及並非該個體之一或多名個體患有相同癌症。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自同一個體之身體的健康及/或非患病部分(例如，組織或細胞)。例如，與患病細胞或組織相鄰之健康及/或非患病細胞或組織(例如，與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中，參考樣品獲自同一個體之身體的未經治療組織及/或細胞。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該個體之個體的身體之健康及/或非患病部分(例如，組織或細胞)。在甚至另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該個體之個體的身體之未經治療組織及/或細胞。
如本文所用，術語「樣品」係指獲自或源自所關注之個體之組合物，其含有細胞及/或其他分子實體，該實體欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理學特徵進行表徵及/或鑒別。例如，措辭「疾病樣品」及其變化形式係指獲自所關注之個體之任何樣品，該樣品將經預期或已知含有欲表徵之細胞及/或分子實體。樣品包括但不限於原代或經培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊水、乳液、全血、血源性細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、眼淚、汗水、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織萃取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞萃取物及其組合。
如本文所用，術語「個體(individual)」、「患者(patient)」及「個體(subject)」可互換使用且係指需要治療之任何單一動物，更佳地哺乳動物(包括諸如犬、貓、馬、兔、動物園動物、牛、豬、綿羊及非人類靈長類動物之非人類動物)。在某些實施例中，該個體、患者或個體為人類。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指嘗試改變所治療之個體之自然病程的臨床介入，且可針對預防或在臨床病理之過程期間執行。治療之所需效應包括但不限於預防疾病(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))出現或復發、症狀之減輕、疾病的任何直接或間接病理學後果之削弱、預防轉移、降低疾病進展速率、疾病狀態之改善或緩和以及緩解或改良之預後。在一些實施例中，本文所述之治療用於延遲疾病之發展或減慢疾病(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之進展。在一些情況下，該治療可增加總體生存(OS) (例如，達約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約35%或更大、約40%或更大、約45%或更大、約50%或更大、約55%或更大、約60%或更大、約65%或更大、約70%或更大、約75%或更大、約80%或更大、約85%或更大、約90%或更大、約95%或更大、約96%或更大、約97%或更大、約98%或更大或約99%或更大)。在一些情況下，該治療可增加OS，例如達約5%至約500%，例如約10%至約450%，例如約20%至約400%，例如約25%至約350%，例如約30%至約400%，例如約35%至約350%，例如約40%至約300%，例如約45%至約250%，例如約50%至約200%，例如約55%至約150%，例如約60%至約100%，例如約65%至約100%，例如約70%至約100%，例如約75%至約100%，例如約80%至約100%，例如約85%至約100%，例如約90%至約100%，例如約95%至約100%，例如約98%至約100%。在一些情況下，該治療可增加無進展生存(PFS) (例如，達約20%或更大、約25%或更大、約30%或更大、約35%或更大、約40%或更大、約45%或更大、約50%或更大、約55%或更大、約60%或更大、約65%或更大、約70%或更大、約75%或更大、約80%或更大、約85%或更大、約90%或更大、約95%或更大、約96%或更大、約97%或更大、約98%或更大或約99%或更大)。在一些情況下，該治療可增加PFS，例如達約5%至約500%，例如約10%至約450%，例如約20%至約400%，例如約25%至約350%，例如約30%至約400%，例如約35%至約350%，例如約40%至約300%，例如約45%至約250%，例如約50%至約200%，例如約55%至約150%，例如約60%至約100%，例如約65%至約100%，例如約70%至約100%，例如約75%至約100%，例如約80%至約100%，例如約85%至約100%，例如約90%至約100%，例如約95%至約100%，例如約98%至約100%。
「組織樣品」或「細胞樣品」意謂獲自個體之組織的相似細胞之集合。組織或細胞樣品之來源可為實體組織，如來自新鮮、經冷凍及/或經防腐處理之器官、組織樣品、生檢及/或抽吸液；血液或任何血液組分，諸如血漿；體液，諸如腦脊髓液、羊水、腹膜液或組織間隙液；來自個體之妊娠或發育中的任何時間之細胞。組織樣品亦可為原代或經培養細胞或細胞株。視情況，組織或細胞樣品獲自疾病(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部受限、不宜施行手術之CRPC)組織/器官。組織樣品可含有在自然界中未與該組織天然地混合之化合物，諸如防腐劑、抗凝血劑、緩衝液、固定劑、營養物、抗生素或其類似物。
出於本文中之目的，組織樣品之「切片」意謂組織樣品之單一部分或塊，例如自組織樣品切下的組織或細胞之薄切片。應理解，可取得組織樣品之多個切片且使其經受分析，其限制條件在於應理解，組織樣品之同一切片可在形態學及分子層面上進行分析，或關於多肽及聚核苷酸進行分析。
如本文所用，「腫瘤」係指所有贅瘤細胞生長及增生(無論惡性或良性)，及所有癌前及癌症細胞及組織。如本文所提及，術語「癌症」、「癌的」、「細胞增生性病症」、「增生性病症」及「腫瘤」並未相互排斥。
術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中牽涉於抗體與抗原之結合中的域。原生抗體之重鏈及輕鏈(分別為VH及VL)的可變域一般具有相似結構，其中各域包含四個保守構架區(FR)及三個高變區(HVR)。(參見例如Kindt等人KubyImmunology , 第6版, W.H. FreemanandCo., 第91頁(2007)。)單一VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合該抗原的抗體之VH或VL域進行分離以分別篩選互補VL或VH域之文庫。參見例如Portolano等人,J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628 (1991)。II. 診斷方法及分析
本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如，尿道上皮膀胱癌(UBC))、腎癌(例如，腎細胞癌(RCC))或乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC)))之個體的方法及分析，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。本文所述之方法及分析係基於如下發現，即來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNGGZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因的任何組合)之免疫分數表現水準可用於預測PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體)之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法或組合療法)之治療功效。
本文進一步提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法及分析；用於確定患有癌症之個體是否有可能對包括PD-L1軸結合拮抗劑的治療起反應之方法；用於預測患有癌症之個體對包含PD-L1軸結合拮抗劑的治療之反應性之方法；及用於監測患有癌症之個體對包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的反應之方法。本文所提供之任何方法均可進一步包括向個體投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，如下文在章節III中所述)。A. 單基因免疫分數及雙基因免疫分數組合
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之單一基因的免疫分數表現水準。例如，該測定步驟可包括測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因之表現水準。
在一些情況下，該測定步驟包括測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之一基因及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者或十九者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之一基因。
在一態樣中，本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因的表現水準，其中該樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之基因的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中相同選擇基因之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中相同選擇基因之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在另一態樣中，本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因的表現水準，其中該樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之基因的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中相同選擇基因之免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中相同選擇基因之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
以下章節II.B (i-vi)、II.C (i-vi)、II.D (i-vi)及II.E (i-vi)中所述之實例及實施例亦特定地經預期適用於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因的單基因免疫分數表現水準。
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之兩種基因的免疫分數表現水準。例如，該測定步驟可包括測定列於表1中之任何雙基因組合之表現水準。
在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表1中之兩種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之兩種基因(例如，列於表1中之任一基因組合)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者或十八者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之兩種基因。表 1 ：例示性雙基因免疫分數組合
在一態樣中，本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中列於表1中之兩種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表1中之兩種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表1中之兩種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中列於表1中之兩種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表1中之兩種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在另一態樣中，本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中列於表1中之兩種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表1中之兩種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表1中之兩種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中列於表1中之兩種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表1中之兩種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
以下章節II.B (i-vi)、II.C (i-vi)、II.D (i-vi)及II.E (i-vi)中所述之實例及實施例亦特定地經預期適用於如上表1所述之選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之兩種基因的任何組合之雙基因免疫分數表現水準。B. 三基因免疫分數組合
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之三種基因的免疫分數表現水準。例如，該測定步驟可包括測定列於表2中之任何三基因組合之表現水準。
在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表2中之三種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之三種基因(例如，列於表2中之任一基因組合)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者或十七者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之三種基因。表 2 ：例示性三基因免疫分數組合
在一態樣中，本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中列於表2中之三種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表2中之三種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表2中之三種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中列於表2中之三種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表2中之三種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在另一態樣中，本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中列於表2中之三種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表2中之三種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表2中之三種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中列於表2中之三種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表2中之三種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
下文中關於基因PD-L1、CXCL9及IFNG之組合所述的實例及實施例亦可適用於列於表2中之三基因組合中之任一者。(i) PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。基於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準之測定的多種診斷方法進一步描述於下文中。
在一態樣中，本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在另一態樣中，本文提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文進一步提供用於確定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體是否有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)指示出該個體有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)指示出該個體不太可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
本文進一步提供用於預測患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體對包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療之反應性之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織)中PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)指示出該個體更有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)指示出該個體不太可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
本文進一步提供用於測定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體將展現受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療之可能性之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織)中PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)指示出該個體將具有增加之受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)指示出該個體將具有減少之受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性。
在前述方法中之任一者中，基於根據任何上述方法測定之PD-L1、CXCL9及/或IFNG的免疫分數表現水準，可在投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之前向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體提供建議。在一些情況下，該等方法進一步包括提供如下建議，即該個體將有可能回應於或受益於使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。在一些情況下，該等方法包括提供如下建議，即為該個體選擇之療法包括使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
在前述方法中之任一者中，該等方法可進一步包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。在一些情況下，該等方法進一步包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準且(例如，參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)。該PD-L1軸結合拮抗劑可為此項技術中已知或本文(例如，在下文章節III.F中)所述之任何PD-L1軸結合拮抗劑。例如，在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：YW243.55.S70、MPDL3280A (阿特珠單抗)、MDX-1105、MEDI4736 (杜瓦姆單抗)及MSB0010718C (巴文西亞)。在一些情況下，該抗體包含重鏈，其包含HVR-H1序列SEQIDNO: 9、HVR-H2序列SEQIDNO: 10及HVR-H3序列SEQIDNO: 11；及輕鏈，其包含HVR-L1序列SEQIDNO: 12、HVR-L2序列SEQIDNO: 13及HVR-L3序列SEQIDNO: 14。在一些情況下，該抗體包含包含胺基酸序列SEQIDNO: 15之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQIDNO: 16之輕鏈可變區。
在一些情況下，該等方法進一步包括向該個體投與有效量之額外治療劑。在一些情況下，該額外治療劑係選自由細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法劑、如本文所述之抗血管生成劑或其組合組成之群。
或者，在個體經測定相對於參考免疫分數表現水準具有PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的減少之免疫分數表現水準的情況下，該等方法可進一步包括向該個體投與有效量之非PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法。例如，非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑。(ii) PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之增加的免疫分數表現水準
來自患有癌症之個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於PD-L1、CXCL9及IFNG之參考免疫分數表現水準可指示出，該個體更有可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第10個至約頂部第90個百分點、約頂部第20個至約頂部第80個百分點、約頂部第30個至約頂部第70個百分點、約頂部第40個至約頂部第60個百分點、約頂部第45個至約頂部第55個百分點、約頂部第48個至約頂部第52個百分點、約頂部第49.5個至約頂部第50.5個百分點、約頂部第49.9個至約頂部第50.1個百分點或約頂部第50個百分點中會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體中之約10%至約90%患病率之間、約15%至約85%患病率之間、約20%至約80%患病率之間、約25%至約75%患病率之間、約30%至約70%患病率之間、約35%至約65%患病率之間、約40%至約60%患病率之間、約45%至約55%患病率之間、約48%至約52%患病率之間、約49.5%至約50.5%患病率之間、約49.9%至約50.1%患病率之間或為約50%患病率會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第80個百分點中(亦即，等於或高於約20%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第75個百分點中(亦即，等於或高於約25%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第50個百分點中(亦即，等於或高於約50%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第25個百分點中(亦即，等於或高於約75%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第20個百分點中(亦即，等於或高於約80%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體增加。在某些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的增加，其中該增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的總體增加。
在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體增加。在某些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的增加，其中該增加為PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的總體增加。(iii) PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之減少的免疫分數表現水準
來自患有癌症之個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於PD-L1、CXCL9及IFNG之參考免疫分數表現水準可指示出，該個體不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約底部第99個百分點中(等於或低於約99%患病率水準)、約底部第95個百分點中(等於或低於約95%患病率水準)、約底部第90個百分點中(等於或低於約90%患病率水準)、約底部第85個百分點中(等於或低於約85%患病率水準)、約底部第80個百分點中(等於或低於約80%患病率水準)、約底部第75個百分點中(等於或低於約75%患病率水準)、約底部第70個百分點中(等於或低於約70%患病率水準)、約底部第65個百分點中(等於或低於約65%患病率水準)、約底部第60個百分點中(等於或低於約60%患病率水準)、約底部第55個百分點中(等於或低於約55%患病率水準)、約底部第50個百分點中(等於或低於約50%患病率水準)、約底部第45個百分點中(等於或低於約45%患病率水準)、約底部第40個百分點中(等於或低於約40%患病率水準)、約底部第35個百分點中(等於或低於約35%患病率水準)、約底部第30個百分點中(等於或低於約30%患病率水準)、約底部第25個百分點中(等於或低於約25%患病率水準)、約底部第20個百分點中(等於或低於約20%患病率水準)、約底部第15個百分點中(等於或低於約15%患病率水準)、約底部第10個百分點中(等於或低於約10%患病率水準)、約底部第5個百分點中(等於或低於約5%患病率水準)或約底部第1個百分點中(等於或低於約1%患病率水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約底部第10個至約底部第90個百分點、約底部第20個至約底部第80個百分點、約底部第30個至約底部第70個百分點、約底部第40個至約底部第60個百分點、約底部第45個至約底部第55個百分點、約底部第48個至約底部第52個百分點、約底部第49.5個至約底部第50.5個百分點、約底部第49.9個至約底部第50.1個百分點或約底部第50個百分點中會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體中之約10%至約90%患病率之間、約15至約85%患病率之間、約20%至約80%患病率之間、約25%至約75%患病率之間、約30%至約70%患病率之間、約35%至約65%患病率之間、約40%至約60%患病率之間、約45%至約55%患病率之間、約48%至約52%患病率之間、約49.5%至約50.5%患病率之間、約49.9%至約50.1%患病率之間或為約50%患病率會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之減少。在某些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的減少，其中該減少為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的減少。
在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體減少。在某些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的減少，其中該減少為PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的總體減少。(iv) PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之參考免疫分數表現水準
本文所述之參考免疫分數表現水準可基於參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。在一些情況下，本文所述之參考免疫分數表現水準為包括個體之兩個或兩個以上(例如，兩個或兩個以上、三個或三個以上、四個或四個以上或五個或五個以上)子集的參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已經投與一或多個劑量(例如，至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個或十個以上劑量)之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，作為包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法或組合療法的一部分)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該PD-L1軸結合拮抗劑療法為單一療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該PD-L1軸結合拮抗劑療法為組合療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及額外治療劑(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之組合療法)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包括PD-L1軸結合拮抗劑且包括抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合)))。
例如，在一些情況下，該參考群體包括已用PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))治療的個體之第一子集及已用非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療的個體之第二子集，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包括PD-L1軸結合拮抗劑。
在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。例如，在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之最大差異最佳地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。例如，在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之最大差異最佳地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在一些情況下，最佳分離或顯著分離可基於自個體之第一及第二子集中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的分析測定之風險比(HR)，其中該HR小於1，例如約0.95、約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2、約0.1或更低之HR。例如，在特定情況下，最佳分離或顯著分離可基於自個體之第一及第二子集中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的分析測定之風險比(HR)，其中該HR之95%信賴區間的上界小於1，例如約0.95、約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2、約0.1或更低之HR之95%信賴區間的上界。
或者或另外，該參考免疫分數表現水準可為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括未患癌症(例如，未患NSCLC、UBC、RCC或TNBC之個體)或患有癌症但為初治之個體的至少一個子集。(v) 適應症
本文所述之方法適用於預測患有癌症之個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的治療反應。
在一些情況下，該癌症可為肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤。
在某些情況下，該癌症可為肺癌。例如，該肺癌可為非小細胞肺癌(NSCLC)，包括但不限於局部晚期或轉移性(例如，IIIB期、IV期或復發性) NSCLC。在一些情況下，該肺癌(例如，NSCLC)為不可切除/不宜施行手術之肺癌(例如，NSCLC)。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有肺癌(例如，NSCLC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9及IFNG的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為膀胱癌。例如，該膀胱癌可為尿道上皮膀胱癌，包括但不限於非肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌或轉移性尿道上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿道上皮膀胱癌為轉移性尿道上皮膀胱癌。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有膀胱癌(例如，UBC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9及IFNG的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為腎癌。在一些情況下，該腎癌可為腎細胞癌(RCC)，包括I期RCC、II期RCC、III期RCC、IV期RCC或復發性RCC。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有腎癌(例如，RCC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9及IFNG的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為乳癌。例如，該乳癌可為TNBC、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體陽性/HER2陰性乳癌、HER2陰性乳癌、HER2陽性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、孕酮受體陽性乳癌或孕酮受體陰性乳癌。在一些情況下，該乳癌可為TNBC。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有乳癌(例如，TNBC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9及IFNG的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，患有癌症(例如，本文所述之癌症)之個體先前未針對該癌症進行治療(初治)。例如，在一些情況下，患有癌症之個體先前未接受PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。例如，在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之一線治療的個體。
在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受針對該癌症之治療。在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受包括非PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之治療。例如，在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之二線治療的個體。(vi) 治療益處
受益於接受使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體可經歷例如癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之出現或復發的延遲或預防、症狀之減輕、癌症之任何直接或間接病理學後果的削弱、轉移之預防、疾病進展速率之降低、疾病狀態之改善或緩和或緩解或經改良之預後。在一些情況下，本文所述之治療用於延遲癌症之發展或減慢癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之進展。在一些情況下，益處可為總體生存(OS)、無進展生存(PFS)、完全反應(CR)、部分反應(PR)或其組合之增加。
在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，OS、PFS、CR、PR或其組合之增加。
在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，OS之增加(例如，達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。
在一些情況下，PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，PFS之增加(例如，達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。C. 四基因免疫分數組合
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之四種基因的免疫分數表現水準。例如，該測定步驟可包括測定列於表3中之四種基因的組合中之任一者之表現水準。
在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表3中之四種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之四種基因(例如，列於表3中之任一基因組合)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者或十六者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之四種基因。表 3 ：例示性四基因免疫分數組合
本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中列於表3中之四種基因的組合中之任一者之表現水準，其中該樣品中列於表3中之四種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表3中之四種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中列於表3中之四種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表3中之四種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中列於表3中之四種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表3中之四種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表3中之四種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中列於表3中之四種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表3中之四種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
下文中關於基因PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之組合所概述的實例及情況亦可適用於列於表3中之四基因組合中之任一者。(i) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 之表現
本文所提供之方法及分析可用於測定PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。基於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準之測定的多種診斷方法進一步描述於下文中。
本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文進一步提供用於確定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體是否有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準指示出該個體有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)低於參考免疫分數表現水準指示出該個體不可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
本文進一步提供用於預測患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體對包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的反應性之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準指示出該個體更有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)指示出該個體更有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
本文進一步提供用於測定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體將展現受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準指示出該個體將具有增加之受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)指示出該個體將具有減少之受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性。
在一些情況下，基於根據任何上述方法測定之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的免疫分數表現水準，可在投與PD-L1結合拮抗劑之前向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體提供建議。在一些情況下，該等方法進一步包括提供如下建議，即該個體將有可能回應於或受益於使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。在一些情況下，該等方法包括提供如下建議，即為該個體選擇之療法包括使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
在一些情況下，該等方法可進一步包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。在一些情況下，該等方法進一步包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)。該PD-L1軸結合拮抗劑可為此項技術中已知或本文(例如，在下文章節III.F中)所述之任何PD-L1軸結合拮抗劑。例如，在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：YW243.55.S70、MPDL3280A (阿特珠單抗)、MDX-1105、MEDI4736 (杜瓦姆單抗)及MSB0010718C (巴文西亞)。在一些情況下，該抗體包含重鏈，其包含HVR-H1序列SEQIDNO: 9、HVR-H2序列SEQIDNO: 10及HVR-H3序列SEQIDNO: 11；及輕鏈，其包含HVR-L1序列SEQIDNO: 12、HVR-L2序列SEQIDNO: 13及HVR-L3序列SEQIDNO: 14。在一些情況下，該抗體包含包含胺基酸序列SEQIDNO: 15之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQIDNO: 16之輕鏈可變區。
在一些情況下，該等方法進一步包括向該個體投與有效量之額外治療劑。在一些情況下，該額外治療劑係選自由細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法劑、如本文所述之抗血管生成劑或其組合組成之群。
或者，在個體經測定相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)具有PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的減少之免疫分數表現水準的情況下，該等方法可進一步包括向該個體投與有效量之非PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法。例如，非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑。(ii) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 之增加的免疫分數表現水準
來自患有癌症之個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於PD-L1、CXCL9及/或IFNG之參考免疫分數表現水準(例如，在參考群體中或預分配分數)可指示出，該個體更有可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體之參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第10個至約頂部第90個百分點、約頂部第20個至約頂部第80個百分點、約頂部第30個至約頂部第70個百分點、約頂部第40個至約頂部第60個百分點、約頂部第45個至約頂部第55個百分點、約頂部第48個至約頂部第52個百分點、約頂部第49.5個至約頂部第50.5個百分點、約頂部第49.9個至約頂部第50.1個百分點或約頂部第50個百分點中會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體中之約10%至約90%患病率之間、約15至約85%患病率之間、約20%至約80%患病率之間、約25%至約75%患病率之間、約30%至約70%患病率之間、約35%至約65%患病率之間、約40%至約60%患病率之間、約45%至約55%患病率之間、約48%至約52%患病率之間、約49.5%至約50.5%患病率之間、約49.9%至約50.1%患病率之間或為約50%患病率會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第80個百分點中(亦即，等於或高於約20%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第75個百分點中(亦即，等於或高於約25%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第50個百分點中(亦即，等於或高於約50%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第25個百分點中(例如，等於或高於約25%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第20個百分點中(亦即，等於或高於約80%患病率)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體增加。在某些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的增加，其中該增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的總體增加。
在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體增加。在某些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的增加，其中該增加為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的總體增加。(iii) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 之減少的免疫分數表現水準
來自患有癌症之個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之參考免疫分數表現水準(例如，在參考群體中或預分配分數)可指示出，該個體不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約底部第99個百分點中(等於或低於約99%患病率水準)、約底部第95個百分點中(等於或低於約95%患病率水準)、約底部第90個百分點中(等於或低於約90%患病率水準)、約底部第85個百分點中(等於或低於約85%患病率水準)、約底部第80個百分點中(等於或低於約80%患病率水準)、約底部第75個百分點中(等於或低於約75%患病率水準)、約底部第70個百分點中(等於或低於約70%患病率水準)、約底部第65個百分點中(等於或低於約65%患病率水準)、約底部第60個百分點中(等於或低於約60%患病率水準)、約底部第55個百分點中(等於或低於約55%患病率水準)、約底部第50個百分點中(等於或低於約50%患病率水準)、約底部第45個百分點中(等於或低於約45%患病率水準)、約底部第40個百分點中(等於或低於約40%患病率水準)、約底部第35個百分點中(等於或低於約35%患病率水準)、約底部第30個百分點中(等於或低於約30%患病率水準)、約底部第25個百分點中(等於或低於約25%患病率水準)、約底部第20個百分點中(等於或低於約20%患病率水準)、約底部第15個百分點中(等於或低於約15%患病率水準)、約底部第10個百分點中(等於或低於約10%患病率水準)、約底部第5個百分點中(等於或低於約5%患病率水準)或約底部第1個百分點中(等於或低於約1%患病率水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約底部第10個至約底部第90個百分點、約底部第20個至約底部第80個百分點、約底部第30個至約底部第70個百分點、約底部第40個至約底部第60個百分點、約底部第45個至約底部第55個百分點、約底部第48個至約底部第52個百分點、約底部第49.5個至約底部第50.5個百分點、約底部第49.9個至約底部第50.1個百分點或約底部第50個百分點中會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準在參考群體中之約10%至約90%患病率之間、約15至約85%患病率之間、約20%至約80%患病率之間、約25%至約75%患病率之間、約30%至約70%患病率之間、約35%至約65%患病率之間、約40%至約60%患病率之間、約45%至約55%患病率之間、約48%至約52%患病率之間、約49.5%至約50.5%患病率之間、約49.9%至約50.1%患病率之間或為約50%患病率會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之減少。在某些情況下，低於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的減少，其中該減少為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的減少。
在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體減少。在某些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的減少，其中該減少為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的總體減少。(iv) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 之參考免疫分數表現水準
本文所述之參考免疫分數表現水準可基於參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。在一些情況下，本文所述之參考免疫分數表現水準為包括個體之兩個或兩個以上(例如，兩個或兩個以上、三個或三個以上、四個或四個以上或五個或五個以上)子集的參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已經投與一或多個劑量(例如，至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個或十個以上劑量)之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，作為包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法或組合療法的一部分)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該PD-L1軸結合拮抗劑療法為單一療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該PD-L1軸結合拮抗劑療法為組合療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及額外治療劑(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之組合療法)。
例如，在一些情況下，該參考群體包括已用PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))治療的個體之第一子集及已用非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療的個體之第二子集，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包括PD-L1軸結合拮抗劑。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之最大差異最佳地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之最大差異最佳地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在一些情況下，最佳分離或顯著分離可基於自個體之第一及第二子集中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的分析測定之風險比(HR)，其中該HR小於1，例如約0.95、約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2、約0.1或更低之HR。例如，在特定情況下，最佳分離或顯著分離可基於自個體之第一及第二子集中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的分析測定之風險比(HR)，其中該HR之95%信賴區間的上界小於1，例如約0.95、約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2、約0.1或更低之HR之95%信賴區間的上界。
或者或另外，該參考免疫分數表現水準可為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括未患癌症(例如，未患NSCLC、UBC、RCC或TNBC之個體)或患有癌症但為初治之個體的至少一個子集。(v) 適應症
本文所述之方法適用於預測患有癌症之個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的治療反應。
在一些情況下，該癌症可為肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤。
在某些情況下，該癌症可為肺癌。例如，該肺癌可為非小細胞肺癌(NSCLC)，包括但不限於局部晚期或轉移性(例如，IIIB期、IV期或復發性) NSCLC。在一些情況下，該肺癌(例如，NSCLC)為不可切除/不宜施行手術之肺癌(例如，NSCLC)。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有肺癌(例如，NSCLC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為膀胱癌。例如，該膀胱癌可為尿道上皮膀胱癌，包括但不限於非肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌或轉移性尿道上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿道上皮膀胱癌為轉移性尿道上皮膀胱癌。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有膀胱癌(例如，UBC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為腎癌。在一些情況下，該腎癌可為腎細胞癌(RCC)，包括I期RCC、II期RCC、III期RCC、IV期RCC或復發性RCC。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有腎癌(例如，RCC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為乳癌。例如，該乳癌可為TNBC、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體陽性/HER2陰性乳癌、HER2陰性乳癌、HER2陽性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、孕酮受體陽性乳癌或孕酮受體陰性乳癌。在一些情況下，該乳癌可為TNBC。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有乳癌(例如，TNBC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，患有癌症(例如，本文所述之癌症)之個體先前未針對該癌症進行治療(初治)。例如，在一些情況下，患有癌症之個體先前未接受PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之一線治療的個體。
在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受針對該癌症之治療。在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受包括非PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之治療。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之二線治療的個體。(vi) 治療益處
受益於接受使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體可經歷例如癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之出現或復發的延遲或預防、症狀之減輕、癌症之任何直接或間接病理學後果的削弱、轉移之預防、疾病進展速率之降低、疾病狀態之改善或緩和或緩解或經改良之預後。在一些情況下，本文所述之治療用於延遲癌症之發展或減慢癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之進展。在一些情況下，益處可為總體生存(OS)、無進展生存(PFS)、完全反應(CR)、部分反應(PR)或其組合之增加。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，OS、PFS、CR、PR或其組合之增加。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，OS之增加(例如，達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，PFS之增加(例如，達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。D. 五基因免疫分數組合
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之五種基因的免疫分數表現水準。例如，該測定步驟可包括測定列於表4中之五種基因的組合中之任一者之表現水準。
在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表4中之五種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之五種基因(例如，列於表4中之任一基因組合)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者或十五者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之五種基因。表 4 ：例示性五基因免疫分數組合
本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中列於表4中之五種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表4中之五種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表4中之五種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中列於表4中之五種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表4中之五種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中列於表4中之五種基因之組合的表現水準，其中該樣品中列於表4中之五種基因之組合的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表4中之五種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中列於表4中之五種基因之組合的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中列於表4中之五種基因之相同組合的免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
下文中關於基因PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之組合所概述的實例及情況亦可適用於列於表4中之五基因組合中之任一者。(i) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 之表現
本文所提供之方法及分析可用於測定PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。基於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準之測定的多種診斷方法進一步描述於下文中。
本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文進一步提供用於確定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體是否有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準指示出該個體有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)指示出該個體不可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
本文進一步提供用於預測患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體對包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的反應性之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準指示出該個體更有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)指示出該個體更有可能回應於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
本文進一步提供用於測定患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體將展現受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的表現水準，其中相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準指示出該個體將具有增加之受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性。或者，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)指示出該個體將具有減少之受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的可能性。
在一些情況下，基於根據任何上述方法測定之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的免疫分數表現水準，可在投與PD-L1結合拮抗劑之前向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體提供建議。在一些情況下，該等方法進一步包括提供如下建議，即該個體將有可能回應於或受益於使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。在一些情況下，該等方法包括提供如下建議，即為該個體選擇之療法包括使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
在一些情況下，該等方法可進一步包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。在一些情況下，該等方法進一步包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)。該PD-L1軸結合拮抗劑可為此項技術中已知或本文(例如，在下文章節III.F中)所述之任何PD-L1軸結合拮抗劑。例如，在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-L1結合拮抗劑。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：YW243.55.S70、MPDL3280A (阿特珠單抗)、MDX-1105、MEDI4736 (杜瓦姆單抗)及MSB0010718C (巴文西亞)。在一些情況下，該抗體包含重鏈，其包含HVR-H1序列SEQIDNO: 9、HVR-H2序列SEQIDNO: 10及HVR-H3序列SEQIDNO: 11；及輕鏈，其包含HVR-L1序列SEQIDNO: 12、HVR-L2序列SEQIDNO: 13及HVR-L3序列SEQIDNO: 14。在一些情況下，該抗體包含包含胺基酸序列SEQIDNO: 15之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQIDNO: 16之輕鏈可變區。
在一些情況下，該等方法進一步包括向該個體投與有效量之額外治療劑。在一些情況下，該額外治療劑係選自由細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法劑、如本文所述之抗血管生成劑或其組合組成之群。
或者，在個體經測定相對於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)具有PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的減少之免疫分數表現水準的情況下，該等方法可進一步包括向該個體投與有效量之非PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法。例如，非PD-L1軸結合拮抗劑或除PD-L1軸結合拮抗劑以外之抗癌療法可僅包括細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、如本文所述的抗血管生成劑或其組合，或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及/或本文所述之任何額外治療劑。(ii) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 之增加的免疫分數表現水準
來自患有癌症之個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於PD-L1、CXCL9及/或IFNG之參考免疫分數表現水準(例如，在參考群體中或預分配分數)可指示出，該個體更有可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療。
例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第10個至約頂部第90個百分點、約頂部第20個至約頂部第80個百分點、約頂部第30個至約頂部第70個百分點、約頂部第40個至約頂部第60個百分點、約頂部第45個至約頂部第55個百分點、約頂部第48個至約頂部第52個百分點、約頂部第49.5個至約頂部第50.5個百分點、約頂部第49.9個至約頂部第50.1個百分點或約頂部第50個百分點中會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體中之約10%至約90%患病率之間、約15%至約85%患病率之間、約20%至約80%患病率之間、約25%至約75%患病率之間、約30%至約70%患病率之間、約35%至約65%患病率之間、約40%至約60%患病率之間、約45%至約55%患病率之間、約48%至約52%患病率之間、約49.5%至約50.5%患病率之間、約49.9%至約50.1%患病率之間或為約50%患病率會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第80個百分點中(亦即，等於或高於約20%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第75個百分點中(亦即，等於或高於約25%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第50個百分點中(亦即，等於或高於約50%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第25個百分點中(例如，等於或高於約25%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體之約頂部第20個百分點中(亦即，等於或高於約80%患病率水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體增加。在某些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的增加，其中該增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的總體增加。
在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體增加。在某些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的增加，其中該增加為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，高於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的總體增加。(iii) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 之減少的免疫分數表現水準
來自患有癌症之個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之參考免疫分數表現水準(例如，在參考群體中或預分配分數)可指示出，該個體不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約底部第99個百分點中(等於或低於約99%患病率水準)、約底部第95個百分點中(等於或低於約95%患病率水準)、約底部第90個百分點中(等於或低於約90%患病率水準)、約底部第85個百分點中(等於或低於約85%患病率水準)、約底部第80個百分點中(等於或低於約80%患病率水準)、約底部第75個百分點中(等於或低於約75%患病率水準)、約底部第70個百分點中(等於或低於約70%患病率水準)、約底部第65個百分點中(等於或低於約65%患病率水準)、約底部第60個百分點中(等於或低於約60%患病率水準)、約底部第55個百分點中(等於或低於約55%患病率水準)、約底部第50個百分點中(等於或低於約50%患病率水準)、約底部第45個百分點中(等於或低於約45%患病率水準)、約底部第40個百分點中(等於或低於約40%患病率水準)、約底部第35個百分點中(等於或低於約35%患病率水準)、約底部第30個百分點中(等於或低於約30%患病率水準)、約底部第25個百分點中(等於或低於約25%患病率水準)、約底部第20個百分點中(等於或低於約20%患病率水準)、約底部第15個百分點中(等於或低於約15%患病率水準)、約底部第10個百分點中(等於或低於約10%患病率水準)、約底部第5個百分點中(等於或低於約5%患病率水準)或約底部第1個百分點中(等於或低於約1%患病率水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約底部第10個至約底部第90個百分點、約底部第20個至約底部第80個百分點、約底部第30個至約底部第70個百分點、約底部第40個至約底部第60個百分點、約底部第45個至約底部第55個百分點、約底部第48個至約底部第52個百分點、約底部第49.5個至約底部第50.5個百分點、約底部第49.9個至約底部第50.1個百分點或約底部第50個百分點中會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。例如，在一些情況下，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體中之約10%至約90%患病率之間、約15%至約85%患病率之間、約20%至約80%患病率之間、約25%至約75%患病率之間、約30%至約70%患病率之間、約35%至約65%患病率之間、約40%至約60%患病率之間、約45%至約55%患病率之間、約48%至約52%患病率之間、約49.5%至約50.5%患病率之間、約49.9%至約50.1%患病率之間或為約50%患病率會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之減少。在某些情況下，低於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的減少，其中該減少為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係指如與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的減少。
在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配免疫分數表現水準相比，藉由諸如本文所述之彼等方法的標準技術已知方法偵測到PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%或更大之總體減少。在某些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的減少，其中該減少為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配免疫分數表現水準的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些情況下，低於參考免疫分數表現水準之免疫分數表現水準係指如與PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配免疫分數表現水準相比，大於約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的總體減少。(iv) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 / 或 PD-1 之參考免疫分數表現水準
本文所述之參考免疫分數表現水準可基於參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。在一些情況下，本文所述之參考免疫分數表現水準為包括個體之兩個或兩個以上(例如，兩個或兩個以上、三個或三個以上、四個或四個以上或五個或五個以上)子集的參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集。
在一些情況下，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之參考免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已經投與一或多個劑量(例如，至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個或十個以上劑量)之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，作為包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法或組合療法的一部分))。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該PD-L1軸結合拮抗劑療法為單一療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑單一療法)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該PD-L1軸結合拮抗劑療法為組合療法(例如，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))及額外治療劑(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之組合療法)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的至少一個子集，該等個體已接受使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包括PD-L1軸結合拮抗劑且包括抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合)))。
例如，在一些情況下，該參考群體包括已用PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))治療的個體之第一子集及已用非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療的個體之第二子集，其中該非PD-L1軸結合拮抗劑療法不包括PD-L1軸結合拮抗劑。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之最大差異最佳地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之參考免疫分數表現水準基於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性(例如，ORR、PFS或OS)與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之最大差異最佳地分離個體之第一及第二子集中的每一者，其中個體對使用非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
在一些情況下，最佳分離或顯著分離可基於自個體之第一及第二子集中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的分析測定之風險比(HR)，其中該HR小於1，例如約0.95、約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2、約0.1或更低之HR。例如，在特定情況下，最佳分離或顯著分離可基於自個體之第一及第二子集中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的分析測定之風險比(HR)，其中該HR之95%信賴區間的上界小於1，例如約0.95、約0.9、約0.8、約0.7、約0.6、約0.5、約0.4、約0.3、約0.2、約0.1或更低之HR之95%信賴區間的上界。
或者或另外，該參考免疫分數表現水準可為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，其中該參考群體包括未患癌症(例如，未患NSCLC、UBC、RCC或TNBC之個體)或患有癌症但為初治之個體的至少一個子集。(v) 適應症
本文所述之方法適用於預測患有癌症之個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的治療反應。
在一些情況下，該癌症可為肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤。
在某些情況下，該癌症可為肺癌。例如，該肺癌可為非小細胞肺癌(NSCLC)，包括但不限於局部晚期或轉移性(例如，IIIB期、IV期或復發性) NSCLC。在一些情況下，該肺癌(例如，NSCLC)為不可切除/不宜施行手術之肺癌(例如，NSCLC)。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有肺癌(例如，NSCLC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為膀胱癌。例如，該膀胱癌可為尿道上皮膀胱癌，包括但不限於非肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌或轉移性尿道上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿道上皮膀胱癌為轉移性尿道上皮膀胱癌。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有膀胱癌(例如，UBC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為腎癌。在一些情況下，該腎癌可為腎細胞癌(RCC)，包括I期RCC、II期RCC、III期RCC、IV期RCC或復發性RCC。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有腎癌(例如，RCC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在某些情況下，該癌症可為乳癌。例如，該乳癌可為TNBC、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體陽性/HER2陰性乳癌、HER2陰性乳癌、HER2陽性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、孕酮受體陽性乳癌或孕酮受體陰性乳癌。在一些情況下，該乳癌可為TNBC。例如，本文所述之方法可用於鑒別患有乳癌(例如，TNBC)之個體，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的免疫分數表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
在一些情況下，患有癌症(例如，本文所述之癌症)之個體先前未針對該癌症進行治療(初治)。例如，在一些情況下，患有癌症之個體先前未接受PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之一線治療的個體。
在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受針對該癌症之治療。在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受包括非PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之治療。例如，在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之二線治療的個體。(vi) 治療益處
受益於接受使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體可經歷例如癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之出現或復發的延遲或預防、症狀之減輕、癌症之任何直接或間接病理學後果的削弱、轉移之預防、疾病進展速率之降低、疾病狀態之改善或緩和或緩解或經改良之預後。在一些情況下，本文所述之治療用於延遲癌症之發展或減慢癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之進展。在一些情況下，益處可為總體生存(OS)、無進展生存(PFS)、完全反應(CR)、部分反應(PR)或其組合之增加。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，OS、PFS、CR、PR或其組合之增加。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，OS之增加(例如，達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。
在一些情況下，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體，其中該益處為相對於不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療，PFS之增加(例如，達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。E. 六基因免疫分數組合
在特定情況下，本文所提供之方法及分析可用於測定PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之全部六者的免疫分數表現水準。
在一些情況下，該測定步驟包括測定全部六種基因及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i) PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之全部六者及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者或十四者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1。
本文提供用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療，該等方法包括測定來自該個體之樣品(例如，腫瘤組織樣品)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之全部六者的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
本文亦提供用於為患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體選擇療法之方法，該等方法包括測定來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1的表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出作為可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體之個體。或者，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者的免疫分數表現水準低於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)會鑒別出該個體為不太可能受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。
以下章節II.B (i-vi)、II.C (i-vi)、II.D (i-vi)及II.E (i-vi)中所述之實例及實施例亦特定地經預期適用於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中之全部六者的免疫分數表現水準。F. 表現水準之測定 (i) 偵測方法
本文所述基因之免疫分數表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))可基於核酸表現水準，且更佳地mRNA表現水準。本文所述基因之存在及/或表現水準/量可基於此項技術中已知之任何合適準則定性地及/或定量地進行測定，包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因複本數。
在一些情況下，本文所述基因之核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))可藉由基於聚合酶鏈反應(PCR)之分析，例如定量PCR、即時PCR、定量即時PCR (qRT-PCR)、逆轉錄酶PCR (RT-PCR)及逆轉錄酶定量PCR (RT-qPCR)來量測。用於執行定量PCR分析之平台包括Fluidigm (例如，BIOMARK™ HD系統)。其他基於擴增之方法包括例如轉錄物介導之擴增(TMA)、鏈置換擴增(SDA)、基於核酸序列之擴增(NASBA)及信號擴增方法(諸如bDNA)。
在一些情況下，本文所述基因之核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))亦可藉由基於測序之技術，諸如RNA-seq、基因表現系列分析(SAGE)、高通量測序技術(例如，大規模平行測序)及SequenomMassARRAY®技術來量測。核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之表現水準))亦可藉由例如NanoStringnCounter及高覆蓋率表現圖譜(HiCEP)來量測。用於評估基因及基因產物之狀態的額外方案發現於例如Ausubel等人編, 1995,CurrentProtocolsInMolecularBiology , 第2單元(Northern印跡)、第4單元(Southern印跡)、第15單元(免疫印跡)及第18單元(PCR分析)中。
用於偵測本文所述基因之核酸水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之其他方法包括藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中之mRNA (諸如靶標mRNA)的方案。使用核酸微陣列，來自測試及對照組織樣品之測試及對照mRNA樣品經逆轉錄且經標記以產生cDNA探針。該等探針接著雜交至固定於固體支撐物上之核酸陣列。該陣列經組態，以致已知該陣列之各成員的序列及位置。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示出產生該探針之樣品表現彼基因。
引子及探針可經諸如放射性同位素、螢光化合物、生物發光化合物、化學發光化合物、金屬螯合劑或酶之可偵測標記物標記。該等探針及引子可用於偵測樣品中經表現基因之存在，諸如選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者。如熟練技術人員應理解，多種不同引子及探針可基於本文所提供之序列(或在基因組DNA、其相鄰序列之情況下)經製備且有效地用於擴增、選殖及/或測定本文所述基因之存在及/或表現水準。
偵測本文所述基因之核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之其他方法包括電泳、Northern及Southern印跡分析、原位雜交(例如，單一或多重核酸原位雜交)、RNA酶保護分析及微陣列(例如，IlluminaBEADARRAY™技術；用於基因表現偵測之珠粒陣列(BADGE))。
在一些情況下，本文所述基因之免疫分數表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之免疫分數表現水準)可藉由多種方法，包括但不限於RNA-seq、PCR、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、NANOSTRING® nCOUNTER®基因表現分析、微陣列分析、基因表現系列分析(SAGE)、Northern印跡分析、MassARRAY、ISH及全基因組測序或其組合來分析。
在其他情況下，本文所述基因之免疫分數表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之免疫分數表現水準)可使用選自由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、FACS、Western印跡、ELISA、免疫沉澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射性免疫分析、斑點印跡、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿共振、光譜分析、質譜分析、HPLC及ISH組成之群之方法或其組合在樣品中加以偵測。
在一些情況下，本文所述基因之免疫分數表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)之免疫分數表現水準)使用RT-qPCR進行偵測。例如，在一些情況下，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合之免疫分數表現水準基於mRNA表現水準使用RT-qPCR進行偵測。在一些情況下，基於列於表1中之兩種基因之組合中的任一者之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RT-qPCR進行偵測。在一些情況下，基於列於表2中之三種基因之組合中的任一者(例如，PD-L1、IFNG及CXCL9)之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RT-qPCR進行偵測。在一些情況下，基於列於表3中之四種基因之組合中的任一者(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A)之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RT-qPCR進行偵測。在一些情況下，基於列於表3中之五種基因中的任一者(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1)之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RT-qPCR進行偵測。在一些情況下，基於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB及CD8A中之全部六者的mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RT-qPCR進行偵測。
在一些情況下，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。例如，在一些情況下，基於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB或CD8A之一之組合中的任一者之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。在一些情況下，基於列於表1中之兩種基因之組合中的任一者之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。在一些情況下，基於列於表2中之三種基因之組合中的任一者(例如，PD-L1、IFNG及CXCL9)之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。在一些情況下，基於列於表3中之四種基因之組合中的任一者(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A)之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。在一些情況下，基於列於表4中之五種基因中的任一者(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1)之mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。在一些情況下，基於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB及CD8A中之全部六者的mRNA表現水準之免疫分數表現水準使用RNA-seq進行偵測。(ii) RT-qPCR
在一些情況下，本文所述基因之核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))可使用逆轉錄定量聚合酶鏈反應(RT-qPCR)進行偵測。RT-qPCR技術為一種PCR形式，其中欲擴增之核酸為RNA，其首先經逆轉錄成cDNA，且PCR產物之量在PCR反應中之各步驟中經量測。由於RNA無法充當PCR模板，藉由PCR進行之基因表現圖譜中的第一步驟係將RNA模板逆轉錄成cDNA，隨後為PCR反應中之其擴增。例如，逆轉錄酶可包括禽成髓細胞瘤病毒逆轉錄酶(AMY-RT)或Moloney鼠白血病病毒逆轉錄酶(MMLV-RT)。該逆轉錄步驟典型地使用特定引子、隨機六聚體或寡-dT引子來起動，視表現圖譜之情況及目標而定。例如，經萃取RNA可使用GENEAMP™ RNAPCR套組(PerkinElmer, Calif, USA)，根據製造商之說明書經逆轉錄。所產生之cDNA可接著在後續PCR反應中用作模板。
該PCR技術之一變化形式為定量即時PCR (qRT-PCR)，其經由經雙重標記之螢光生成探針(亦即，TAQMAN®探針)量測PCR產物積聚。定量即時聚合酶鏈反應之技術係指一種PCR形式，其中PCR產物之量在PCR反應中之各步驟處經量測。此技術已描述於多種出版物中，包括Cronin等人,Am. J. Pathol. 164(l):35-42 (2004)；及Ma等人, CancerCell5:607-616 (2004)。即時PCR可與定量競爭性PCR，其中針對各靶標序列之內部競爭劑用於標準化；及/或與使用含於樣品內之標準化基因或用於PCR之管家基因的定量競爭性PCR相容。關於進一步詳情，參見例如Held等人, GenomeResearch6:986-994 (1996)。
使用經固定、石蠟包埋之組織作為RNA來源來繪製基因表現圖譜之代表性方案的步驟(包括mRNA分離、純化、引子延伸及擴增)在多篇經公開期刊文章中給出(例如：Godfrey等人, Malec. Diagnostics2: 84-91 (2000)；Specht等人, Am. J. Pathol. 158: 419-29 (2001))。簡言之，代表性方法以切割石蠟包埋之腫瘤組織樣品的切片(例如，10微克切片)開始。接著萃取RNA，且移出蛋白質及DNA。在RNA濃度之分析之後，必要時可包括RNA修復及/或擴增步驟，且使用基因特異性啟動子對RNA進行逆轉錄，隨後進行PCR。
藉由基於擴增之方法(例如，RT-qPCR)測定之核酸表現水準可經表述為循環閾值(Ct)。由此值，可測定針對各基因之標準化表現水準，例如使用如下dCt方法：Ct(對照/參考基因) - Ct(所關注基因/靶標基因) = dCt (所關注基因/靶標基因)。熟習此項技術者應理解，所獲得之dCt值可為負dCt值或正dCt值。如本文所定義，較高dCt值指示相對於對照基因，所關注基因之較高表現水準。相反，較低dCt值指示相對於對照基因，所關注基因之較低表現水準。在複數種基因之表現水準已經測定的情況下，針對各基因之表現水準(例如，經表述為dCt值)可接著用於測定表示針對該複數種基因之聚集或複合表現水準的單一值(例如，免疫分數表現水準)。該免疫分數表現水準可為針對各靶標基因/所關注基因測定之dCt值之平均值或中值。因此，在一些情況下，本文所述之免疫分數表現水準可為針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者)測定的dCt值之平均值或中值。如本文所定義，較高平均dCt或中值dCt值指示相對於對照基因(或複數種對照基因)，複數種靶標基因之較高聚集表現水準。較低平均dCt或中值dCt值指示相對於對照基因(或複數種對照基因)，複數種靶標基因之較低聚集表現水準。如本文所述，免疫分數表現水準可又與如本文進一步定義之參考免疫分數表現水準相比。
在一種特定情況下，本文所述之核酸表現水準可使用如下方法測定，該方法包括： (a)自個體獲得或提供樣品，其中該樣品包括腫瘤組織樣品(例如，石蠟包埋、福馬林固定之NSCLC、UBC、RCC或TNBC腫瘤組織樣品)； (b)自該樣品分離mRNA； (c)執行mRNA逆轉錄成cDNA (例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))； (d)使用PCR擴增該cDNA (例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))；及 (e)定量核酸表現水準(例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))。
一或多種基因(例如，選自PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A、CXCL9或PD-1之基因中的一者、兩者、三者、四者、五者或六者)可視所用之引子或探針在單一分析中進行偵測。此外，該分析可在一或多個管(例如，一個、兩個、三個、四個、五個或六個或六個以上管)中執行。
在一些情況下，該方法進一步包含(f)針對一或多種參考基因(例如，一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種或九種以上參考基因，例如管家基因(例如，TMEM55B))之表現水準標準化該樣品中該(等)基因的核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))。例如，RT-qPCR可用於分析本文所述基因之免疫分數表現水準((例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))以產生反映所分析基因之標準化、平均dCT值之免疫分數表現水準。藉由該種方法產生之例示性免疫分數表現水準可發現於本文所提供之實例1-4中。(iii) RNA-seq
在一些情況下，本文所述基因之核酸表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))可使用RNA-seq進行偵測。RNA-seq亦稱作全轉錄物組鳥槍法測序(WTSS)，係指使用高通量測序技術來測序及/或定量cDNA以便獲得關於樣品之RNA含量的資訊。描述RNA-Seq之出版物包括：Wang等人「RNA-Seq: arevolutionarytoolfortranscriptomics」NatureReviewsGenetics10 (1): 57-63 (2009年1月)；Ryan等人BioTechniques45 (1): 81-94 (2008)；及Maher等人「Transcriptomesequencingtodetectgenefusionsincancer」. Nature458 (7234): 97-101 (2009年1月)。(iv) 樣品
樣品可自疑似患有或經診斷患有癌症且因此有可能需要治療之個體，或自並未疑似患有癌症或未患癌症但具有癌症家族病史之健康個體取得。關於基因表現之分析，樣品(諸如含有細胞或由此等細胞產生之蛋白質或核酸的彼等)可用於本發明方法中。基因之表現水準可藉由分析樣品(例如組織樣品，例如腫瘤組織樣品，諸如生檢)中標記物之量(例如，絕對量或濃度)來測定。另外，基因之水準可在含有可偵測水準之基因的體液或排泄物中加以分析。適用作本發明中之樣品之體液或分泌物包括例如血液、尿液、唾液、糞便、胸膜液、淋巴液、痰、腹水、前列腺液、腦脊髓液(CSF)或任何其他身體分泌物或其衍生物。措辭血液意欲包括全血、血漿、血清或血液之任何衍生物。該等體液或分泌物中之基因之分析有時在其中侵入性取樣方法不適當或不方便之情況下可為較佳的。在其他實施例中，腫瘤組織樣品為較佳的。
該樣品可為經冷凍的、新鮮的、經固定的(例如，福馬林固定)、經離心的及/或經包埋的(例如，石蠟包埋)等。該細胞樣品可在分析樣品中之標記物之量之前經受多種熟知的收集後製備及儲存技術(例如，核酸及/或蛋白質萃取、固定、儲存、冷凍、超濾、濃縮、蒸發、離心等)。同樣，生檢亦可經受收集後製備及儲存技術，例如固定，諸如福馬林固定。
在一種特定情況下，該樣品為臨床樣品。在另一情況下，該樣品用於診斷分析中，諸如本發明之診斷分析或診斷方法。在一些情況下，該樣品自原發性或轉移性腫瘤獲得。組織生檢通常用於獲得腫瘤組織之代表性塊。或者，腫瘤細胞可間接地以已知或被視為含有所關注之腫瘤細胞之組織或流體形式獲得。例如，肺癌病變之樣品可藉由切除術、支氣管鏡檢、細針抽吸、支氣管刷檢或自痰、胸膜液或血液獲得。基因或基因產物可自癌症或腫瘤組織或自諸如尿液、痰、血清或血漿之其他身體樣品偵測。上文關於癌症樣品中之靶標基因或基因產物之偵測所論述的相同技術可應用於其他身體樣品。癌細胞可自癌症病變脫除且出現於該等身體樣品中。藉由篩選該等身體樣品，可針對此等癌症實現簡單早期診斷。另外，療法之進展可更容易地藉由測試該等身體樣品中之靶標基因或基因產物來監測。
在一些情況下，來自個體之樣品為組織樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些情況下，該樣品為組織樣品。在一些情況下，該樣品為腫瘤組織樣品。在一些情況下，該樣品在用PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))治療之前獲得。在一些情況下，該組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。
在一些情況下，來自個體之樣品為組織樣品。在一些情況下，該組織樣品為腫瘤組織樣品(例如，生檢組織)。在一些情況下，該腫瘤組織樣品包括腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些情況下，該組織樣品為肺組織。在一些情況下，該組織樣品為膀胱組織。在一些情況下，該組織樣品為腎組織。在一些情況下，該組織樣品為乳房組織。在一些情況下，該組織樣品為皮膚組織。在一些情況下，該組織樣品為胰腺組織。在一些情況下，該組織樣品為胃組織。在一些情況下，該組織樣品為食道組織。在一些情況下，該組織樣品為間皮組織。在一些情況下，該組織樣品為甲狀腺組織。在一些情況下，該組織樣品為結腸直腸組織。在一些情況下，該組織樣品為頭部或頸部組織。在一些情況下，該組織樣品為骨肉瘤組織。在一些情況下，該組織樣品為前列腺組織。在一些情況下，該組織樣品為卵巢組織、HCC (肝)、血細胞、淋巴結或骨/骨髓。
在一些情況下，該腫瘤組織樣品自惡性癌腫瘤(亦即，癌症)萃取。在一些情況下，該癌症為實體腫瘤或非實體或軟組織腫瘤。軟組織腫瘤之實例包括白血病(例如，慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、成人急性性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、成熟B細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、幼淋巴球性白血病或毛細胞白血病)或淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤或霍奇金氏病)。實體腫瘤包括除血液、骨髓或淋巴系統以外之身體組織的任何癌症。實體腫瘤可進一步分成上皮細胞起源之彼等及非上皮細胞起源之彼等。上皮細胞實體腫瘤之實例包括胃腸道、結腸、結腸直腸(例如，基底細胞樣結腸直腸癌)、乳房、前列腺、肺、腎、肝、胰臟、卵巢(例如，子宮內膜樣卵巢癌)、頭頸部、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、肛門、膽囊、陰唇、鼻咽、皮膚、子宮、雄性生殖器、泌尿器(例如，尿道上皮癌、發育不良尿道上皮癌、移行細胞癌)、膀胱及皮膚之腫瘤。非上皮起源之實體腫瘤包括肉瘤、腦腫瘤及骨腫瘤。在一些情況下，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些情況下，該癌症為二線或三線局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。在一些情況下，該癌症為腺癌。在一些情況下，該癌症為鱗狀細胞癌。(v) RNA 萃取
在偵測核酸之水準之前，mRNA可自靶標樣品分離。在一些情況下，mRNA為自腫瘤或腫瘤細胞株或替代地正常組織或細胞株分離之總RNA。RNA可自多種腫瘤組織，包括乳房、肺、結腸、前列腺、腦、肝、腎、胰臟、胃、膽囊、脾、胸腺、睾丸、卵巢、子宮等相應正常組織或腫瘤細胞株分離。若mRNA之來源為原發性腫瘤，則mRNA可例如自經冷凍或經存檔之石蠟包埋且經固定(例如，福馬林固定)之組織樣品萃取。用於mRNA萃取之一般方法為此項技術中熟知的且揭示於分子生物學之標準教科書，包括Ausubel等人, CurrentProtocolsofMolecularBiology, JohnWileyandSons (1997)中。用於自石蠟包埋組織萃取RNA之方法揭示於例如Rupp及Locker, LabInvest. 56:A67 (1987)及DeAndres等人, BioTechniques18:42044 (1995)中。特定言之，RNA分離可使用來自商業製造商(諸如Qiagen)之純化套組、緩衝液集合及蛋白酶，根據製造商之說明書來執行。例如，來自培養之細胞的總RNA可使用QiagenRNeasy微型管柱來分離。其他市售RNA分離套組包括MASTERPURE®完全DNA及RNA純化套組(EPICENTRE®, Madison, Wis.)及石蠟塊RNA分離套組(Ambion, Inc.)。來自組織樣品之總RNA可例如藉由使用RNAStat-60 (TelTest)來分離。自腫瘤組織樣品製備之RNA亦可例如藉由氯化銫密度梯度離心來分離。(vi) 免疫分數表現水準
免疫分數表現水準可反映本文所述之一或多種基因的表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))。在某些情況下，為了測定免疫分數表現水準，使用此項技術中已知之標準的標準化方法中之任一者來標準化各基因之經偵測表現水準。熟習此項技術者應理解，所用之標準化方法可取決於所用之基因表現方法(例如，一或多種管家基因可在RT-qPCR方法之情況下用於標準化，但全基因組或實質上全基因組可在RNA-seq方法之情況下用作標準化基線)。例如，所分析之各基因的經偵測表現水準可針對所分析之各基因的量之差異、所用樣品之品質之可變性及/或分析輪之間的可變性經標準化。
在一些情況下，標準化可藉由偵測特定一或多種標準化基因之表現來實現，該一或多種標準化基因包括參考基因(例如，管家基因(例如，TMEM55B))。例如，在一些情況下，使用本文所述方法偵測之核酸表現水準(例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))可針對一或多種參考基因(例如，一種、兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種、九種或九種以上參考基因，例如管家基因(例如，TMEM55B))之表現水準經標準化。或者，標準化可基於所有經分析基因之平均信號或中值信號。在逐基因基礎上，主題腫瘤mRNA之經量測標準化量可與在參考免疫分數表現水準中發現之量相比。在欲分析之特定主題樣品中量測之存在及/或表現水準/量將以某一百分點屬此範圍，該範圍可藉由此項技術中熟知之方法測定。
在其他情況下，為了測定免疫分數表現水準，各經分析基因之經偵測表現水準未經標準化。
免疫分數表現水準可反映本文所述之單一基因或複數種基因的聚集或複合表現水準(例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))。此項技術中已知之任何統計學方法均可用於測定免疫分數表現水準。
例如，免疫分數表現水準可反映中值表現水準、平均表現水準或反映經分析之基因之組合的經聚集Z-分數表現水準之數值(例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))。
在一些情況下，免疫分數表現水準反映了中值標準化表現水準、平均標準化表現水準或反映經分析之基因之組合的經聚集Z-分數標準化表現水準之數值(例如，針對選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))。
例如，免疫分數表現水準可反映列於表1中之兩種基因之組合中的各基因之表現水準之平均值。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表1中之兩種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之平均值(例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表1中之兩種基因之組合中的各基因之表現水準之中值。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表1中之兩種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之中值(例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表1中之兩種基因之組合中的各基因之Z-分數。在一些情況下，免疫分數表現水準為反映列於表1中之兩種基因之組合的經聚集Z-分數表現水準之數值。
例如，免疫分數表現水準可反映列於表2中之三種基因之組合中的各基因之表現水準之平均值(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表2中之三種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之平均值(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者) (例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表2中之三種基因之組合中的各基因之表現水準之中值(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表2中之三種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之中值(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者) (例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表2中之三種基因之組合中的各基因之Z-分數(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準為反映列於表2中之三種基因之組合的經聚集Z-分數表現水準之數值(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者)。
在另一特定情況下，免疫分數表現水準可反映列於表3中之四種基因之組合中的各基因之表現水準之平均值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表3中之四種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之平均值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者) (例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表3中之四種基因之組合中的各基因之表現水準之中值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表3中之四種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之中值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者) (例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表3中之四種基因之組合中的各基因之Z-分數(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準為反映列於表3中之四種基因之組合的經聚集Z-分數表現水準之數值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者)。
在另一情況下，免疫分數表現水準反映了列於表4中之五種基因之組合中的各基因之表現水準之平均值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表4中之五種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之平均值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者) (例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表4中之五種基因之組合中的各基因之表現水準之中值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表4中之五種基因之組合中的各基因之標準化表現水準之中值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者) (例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了列於表4中之五種基因之組合中的各基因之Z-分數(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者)。在一些情況下，免疫分數表現水準為反映列於表4中之五種基因之組合的經聚集Z-分數表現水準之數值(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者)。
在另一情況下，免疫分數表現水準反映了PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之平均值(例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準之中值。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之標準化表現水準之中值(例如，針對參考基因，例如管家基因，例如TMEM55B經標準化)。在一些情況下，免疫分數表現水準反映了PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之Z-分數。在一些情況下，免疫分數表現水準為反映PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之經聚集Z-分數表現水準之數值。(vii) 參考免疫分數表現水準
參考免疫分數表現水準可為源於本文所述之參考群體中的任一者之分析之值。在一些情況下，參考免疫分數表現水準可為基於參考免疫分數表現水準選擇之「截止」值，該值將參考群體分成子集，例如展現對PD-L1軸結合拮抗劑療法及非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療反應的顯著差異(例如，統計學顯著差異)之子集。在該等情況下，相對治療反應可基於無進展生存(PFS)或總體生存(OS)進行評估，例如表述為風險比(HR) (例如，無進展生存HR (PFSHR)或總體生存HR (OSHR))。
在某些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在截止值上方)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在截止值上方)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在某些特定情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在截止值上方)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在某些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在截止值下方)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在截止值下方)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在某些特定情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在截止值下方)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準藉由參考群體中具有某一患病率之免疫分數表現水準定義。例如，在某些情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約45%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約45%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在某些特定情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約45%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在某些情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的約底部第99個百分點中(等於或低於約99%患病率水準)、約底部第95個百分點中(等於或低於約95%患病率水準)、約底部第90個百分點中(等於或低於約90%患病率水準)、約底部第85個百分點中(等於或低於約85%患病率水準)、約底部第80個百分點中(等於或低於約80%患病率水準)、約底部第75個百分點中(等於或低於約75%患病率水準)、約底部第70個百分點中(等於或低於約70%患病率水準)、約底部第65個百分點中(等於或低於約65%患病率水準)、約底部第60個百分點中(等於或低於約60%患病率水準)、約底部第55個百分點中(等於或低於約55%患病率水準)、約底部第50個百分點中(等於或低於約50%患病率水準)、約底部第45個百分點中(等於或低於約45%患病率水準)、約底部第40個百分點中(等於或低於約40%患病率水準)、約底部第35個百分點中(等於或低於約35%患病率水準)、約底部第30個百分點中(等於或低於約30%患病率水準)、約底部第25個百分點中(等於或低於約25%患病率水準)、約底部第20個百分點中(等於或低於約20%患病率水準)、約底部第15個百分點中(等於或低於約15%患病率水準)、約底部第10個百分點中(等於或低於約10%患病率水準)、約底部第5個百分點中(等於或低於約5%患病率水準)或約底部第1個百分點中(等於或低於約1%患病率水準)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的約底部第99個百分點中(等於或低於約99%患病率水準)、約底部第95個百分點中(等於或低於約95%患病率水準)、約底部第90個百分點中(等於或低於約90%患病率水準)、約底部第85個百分點中(等於或低於約85%患病率水準)、約底部第80個百分點中(等於或低於約80%患病率水準)、約底部第75個百分點中(等於或低於約75%患病率水準)、約底部第70個百分點中(等於或低於約70%患病率水準)、約底部第65個百分點中(等於或低於約65%患病率水準)、約底部第60個百分點中(等於或低於約60%患病率水準)、約底部第55個百分點中(等於或低於約55%患病率水準)、約底部第50個百分點中(等於或低於約50%患病率水準)、約底部第45個百分點中(等於或低於約45%患病率水準)、約底部第40個百分點中(等於或低於約40%患病率水準)、約底部第35個百分點中(等於或低於約35%患病率水準)、約底部第30個百分點中(等於或低於約30%患病率水準)、約底部第25個百分點中(等於或低於約25%患病率水準)、約底部第20個百分點中(等於或低於約20%患病率水準)、約底部第15個百分點中(等於或低於約15%患病率水準)、約底部第10個百分點中(等於或低於約10%患病率水準)、約底部第5個百分點中(等於或低於約5%患病率水準)或約底部第1個百分點中(等於或低於約1%患病率水準)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在某些特定情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準，其在參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的約底部第99個百分點中(等於或低於約99%患病率水準)、約底部第95個百分點中(等於或低於約95%患病率水準)、約底部第90個百分點中(等於或低於約90%患病率水準)、約底部第85個百分點中(等於或低於約85%患病率水準)、約底部第80個百分點中(等於或低於約80%患病率水準)、約底部第75個百分點中(等於或低於約75%患病率水準)、約底部第70個百分點中(等於或低於約70%患病率水準)、約底部第65個百分點中(等於或低於約65%患病率水準)、約底部第60個百分點中(等於或低於約60%患病率水準)、約底部第55個百分點中(等於或低於約55%患病率水準)、約底部第50個百分點中(等於或低於約50%患病率水準)、約底部第45個百分點中(等於或低於約45%患病率水準)、約底部第40個百分點中(等於或低於約40%患病率水準)、約底部第35個百分點中(等於或低於約35%患病率水準)、約底部第30個百分點中(等於或低於約30%患病率水準)、約底部第25個百分點中(等於或低於約25%患病率水準)、約底部第20個百分點中(等於或低於約20%患病率水準)、約底部第15個百分點中(等於或低於約15%患病率水準)、約底部第10個百分點中(等於或低於約10%患病率水準)、約底部第5個百分點中(等於或低於約5%患病率水準)或約底部第1個百分點中(等於或低於約1%患病率水準)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之中值免疫分數表現水準(例如，標準化免疫分數表現水準之中值)，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在中值截止值上方)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之中值免疫分數表現水準(例如，標準化免疫分數表現水準之中值)，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在中值截止值上方)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之中值免疫分數表現水準(例如，標準化免疫分數表現水準之中值)，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在中值截止值上方)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之中值免疫分數表現水準(例如，標準化免疫分數表現水準之中值)，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在中值截止值下方)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之中值免疫分數表現水準(例如，標準化免疫分數表現水準之中值)，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在中值截止值下方)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之中值免疫分數表現水準(例如，標準化免疫分數表現水準之中值)，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在中值截止值下方)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之平均(例如，標準化免疫分數表現水準之平均值)表現水準，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在平均截止值上方)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之平均(例如，標準化免疫分數表現水準之平均值)表現水準，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在平均截止值上方)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之平均(例如，標準化免疫分數表現水準之平均值)表現水準，其在該參考免疫分數表現水準上方(亦即，在平均截止值上方)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之平均(例如，標準化免疫分數表現水準之平均值)表現水準，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在平均截止值下方)顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之平均(例如，標準化免疫分數表現水準之平均值)表現水準，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在平均截止值下方)實質上最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之實質上最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之平均(例如，標準化免疫分數表現水準之平均值)表現水準，其在該參考免疫分數表現水準下方(亦即，在平均截止值下方)最佳地分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之最大差異，其中個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準藉由參考群體中具有某一患病率之免疫分數表現水準定義，如本文中進一步論述。在一些情況下，該參考免疫分數表現水準為預分配之值(例如截止值，該值先前經測定在該截止值上方及/或下方顯著(例如，統計學顯著)分離參考群體中已用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗或(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))療法治療的個體之第一子集及同一參考群體中已用不包含PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法治療之個體的第二子集，該分離基於個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應與個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應之間之顯著差異，其中個體對使用該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於個體對使用高於該截止值之該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良及/或個體對使用該非PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應相對於使用低於該截止值之該PD-L1軸結合拮抗劑療法之治療的反應顯著(例如，統計學顯著)經改良)。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準亦可在一或多個時間點由獲自經歷使用本文所述之方法及/或分析之測試及/或治療的個體之一或多個樣品測定。在一些情況下，該參考免疫分數表現水準係在投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之前的時間點處先前自該個體獲得之樣品中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之表現水準。
在一些情況下，該參考免疫分數表現水準係在投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之後的時間點處自該個體獲得之樣品中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之表現水準。自個體獲得之該等參考免疫分數表現水準可適用於隨時間監測個體對使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的反應。
該參考免疫分數表現水準可由參考群體中之多名個體及/或多個參考樣品(例如，參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織)測定。該參考樣品可為單一樣品或多個樣品之組合。基於參考樣品之參考免疫分數表現水準可基於多個參考樣品(例如，2個或2個以上、5個或5個以上、10個或10個以上、50個或50個以上、100個或100個以上、500個或500個以上或1000個或1000個以上參考樣品)。在某些情況下，參考樣品包括源於自多名個體獲得之樣品的經彙集mRNA樣品。此外，基於參考群體或來自其之樣品的參考免疫分數表現水準可基於參考群體中之多名個體(例如，參考群體中之2名或2名以上、5名或5名以上、10名或10名以上、50名或50名以上、100名或100名以上、500名或500名以上或1000名或1000名以上個體)。此項技術中已知之任何統計學方法均可用於自基於多個樣品或參考群體中之多名個體的量測測定參考免疫分數表現水準。參見例如SokalR. R.及Rholf, F. J. (1995) 「Biometry: theprinciplesandpracticeofstatisticsinbiologicalresearch,」W.H. FreemanandCo. NewYork, N.Y。(viii) 參考群體
參考免疫分數表現水準可反映一或多個參考群體(或參考樣品)中本文所述之一或多種基因的表現水準(例如，選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))，或作為預分配之參考值。
在一些情況下，參考免疫分數表現水準為參考群體中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準。
在一些情況下，該參考群體為患有癌症之個體之群體。在一些情況下，該參考群體為患有肺癌(例如，NSCLC)之個體之群體。在一些情況下，該參考群體為患有腎癌(例如，RCC)之個體之群體。在一些情況下，該參考群體為患有膀胱癌(例如，UBC)之個體之群體。在一些情況下，該參考群體為患有乳癌(例如，TNBC)之個體之群體。在一些情況下，該參考群體為未患癌症之個體之群體。
此外，該參考群體可包括個體之一或多個子集(例如，一或多個、兩個或兩個以上、三個或三個以上、四個或四個以上、五個或五個以上、六個或六個以上、七個或七個以上、八個或八個以上、九個或九個以上或十個或十個以上子集)。
在一些情況下，該參考群體為患有癌症之個體的群體，其中該個體之群體包括已經至少一個劑量(例如，至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個或超過十個劑量)之包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之療法治療的個體之子集。在一些情況下，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之療法為單一療法。在其他情況下，包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之療法為除PD-L1軸結合拮抗劑以外亦包括至少一種額外治療劑(例如，抗癌療法(例如，抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、輻射療法或其組合))之組合治療。
在一些情況下，該參考群體為患有癌症之個體的群體，其中該個體之群體包括已經不包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之非PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，抗癌療法(例如，抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、輻射療法或其組合))治療的個體之子集。
在一些情況下，該參考群體包括來自不同子集之個體之組合。例如，在一些情況下，該參考群體可為患有癌症之個體之群體，該個體之群體由(i)已經包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑療法)治療的個體之第一子集及(ii)已經不包括PD-L1軸結合拮抗劑之非PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，非PD-L1結合拮抗劑療法) (例如，抗癌療法(例如，抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、輻射療法或其組合)治療的個體之第二子集組成。第一子集中之PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑療法)可已作為單一療法或組合療法經投與。III. 治療方法
本文提供用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法、藥劑及其用途，該等方法包括基於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之表現水準向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，該等表現水準已在來自該個體之樣品中經測定。
在一態樣中，本文提供用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之至少一種、至少兩種、至少三種基因、至少四種、至少五種或全部六種基因之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A或PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現(例如，參考群體中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之至少一種、至少兩種、至少三種基因、至少四種、至少五種或全部六種基因之免疫分數表現水準)，及(b)基於步驟(a)中測定的選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之至少一種、至少兩種、至少三種基因、至少四種、至少五種或全部六種基因之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。
在另一態樣中，本文提供用於治療患有癌症之個體之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之至少一種、至少兩種、至少三種基因、至少四種、至少五種或全部六種基因之表現水準已經測定且該樣品中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之至少一種、至少兩種、至少三種基因、至少四種、至少五種或全部六種基因的免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之至少一種、至少兩種、至少三種基因、至少四種、至少五種或全部六種基因之免疫分數表現水準)。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可作為一線療法經投與。或者，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可作為二線療法經投與。A. 單一基因及雙基因免疫分數
在特定情況下，本文提供之方法及藥劑可基於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因的免疫分數表現水準之測定用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體。在一些情況下，該測定步驟包括測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的特定組合之表現水準，例如測定(i)選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者、至少十八者或十九者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之一基因。
章節III.B (i-iii)、III.C (i-iii)、III.D (i-iii)及III.E (i-iii)中所述之治療方法、藥劑及其用途的實例及實施例亦可適用於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之任一基因之免疫分數表現水準。
在特定情況下，本文提供之方法及藥劑可基於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之兩種基因的免疫分數表現水準之測定用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體。例如，該測定步驟可包括測定列於表1中之任何雙基因組合之表現水準。在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表1中之三種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之兩種基因(例如，列於表1中之基因組合中的任一者)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者、至少十七者或十八者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之兩種基因。
章節III.B (i-iii)、III.C (i-iii)、III.D (i-iii)及III.E (i-iii)中所述之治療方法、藥劑及其用途的實例及實施例亦可適用於列於表1中之任何雙基因組合之免疫分數表現水準。B. 三基因免疫分數組合
在特定情況下，本文提供之方法及藥劑可基於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之三種基因的免疫分數表現水準之測定用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體。例如，該測定步驟可包括測定列於表2中之任何三基因組合之表現水準。在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表2中之三種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之三種基因(例如，列於表2中之基因組合中的任一者)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者、至少十六者或十七者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之三種基因。
下文中關於PD-L1、CXCL9及IFNG基因集合所概述之實例及情況亦可適用於列於表2中之三基因組合中之任一者。(i) PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現
在一些情況下，該等方法可用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體(例如，患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，本文提供之方法可用於治療患有癌症之個體，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體(例如，患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(ii) 藥劑及其用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))在製造或製備用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的藥劑中之用途。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準在參考群體(例如，患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者、至少三者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(iii) PD-L1 軸結合拮抗劑之用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之用途。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9及IFNG中之至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者、至少三者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者、至少三者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。C. 四基因免疫分數組合
在特定情況下，本文提供之方法及藥劑可基於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之四種基因的免疫分數表現水準之測定用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體。例如，該測定步驟可包括測定列於表3中之四種基因的組合中之任一者之表現水準。在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表3中之四種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之四種基因(例如，列於表3中之四基因組合中的任一者)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者、至少十五者或十六者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之四種基因。
下文中關於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A基因集合所概述的實例及情況亦可適用於列於表3中之四基因組合中之任一者。(i) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 之表現
在一些情況下，該等方法可用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，本文提供之方法可用於治療患有癌症之個體，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(ii) 藥劑及其用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))在製造或製備用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的藥劑中之用途。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(iii) PD-L1 軸結合拮抗劑之用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之用途。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。D. 五基因免疫分數組合
在特定情況下，本文提供之治療方法及藥劑可基於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之五種基因的免疫分數表現水準之測定用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體。例如，該測定步驟可包括測定列於表4中之五種基因的組合中之任一者之表現水準。在一些情況下，該測定步驟包括測定列於表4中之五種基因的特定組合及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之五種基因(例如，列於表4中之任一基因組合)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者、至少十四者或十五者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之五種基因。
下文中關於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1基因集合所述的實例及實施例亦可適用於列於表4中之五基因組合中之任一者。(i) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 之表現
在一些情況下，該等方法可用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，本文提供之方法可用於治療患有癌症之個體，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(ii) 藥劑及其用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))在製造或製備用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的藥劑中之用途。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(iii) PD-L1 軸結合拮抗劑之用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之用途。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。E. 六基因免疫分數組合
在特定情況下，本文提供之治療方法及藥劑可基於選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之全部六種基因的免疫分數表現水準之測定用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體。在一些情況下，該測定步驟包括測定選自PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之全部六種基因及與T效應細胞相關之一或多種額外基因的表現水準，例如測定(i)選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之全部六種基因(例如，列於表4中之任一基因組合)及(ii)與T效應細胞相關之一或多種基因(例如，CD8A、GZMA、GZMB、IFNG、EOMES、PRF1、PD-L1、PD-1、CXCL9、CD27、FOXP3、CTLA4、TIGIT、IDO1、CXCL10、CXCL11、PSMB8、PSMB9、TAP1及/或TAP2中之至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者、至少九者、至少十者、至少十一者、至少十二者、至少十三者或十四者)的表現水準，其中與T效應細胞相關之一或多種基因不同於PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1。(i) PD-L1 、 CXCL9 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 之表現
在一些情況下，該等方法可用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，本文提供之方法可用於治療患有癌症之個體，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(ii) 藥劑及其用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))在製造或製備用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的藥劑中之用途。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該藥劑用於治療患有癌症之個體之方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。(iii) PD-L1 軸結合拮抗劑之用途
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之用途。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之方法中，該等方法包括(a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，參考群體中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)，及(b)基於在步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A)) (例如，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體的方法中，該等方法包括向該個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))，其中在治療之前，來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準(例如，該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準在參考群體(例如，未患癌症之個體的群體，或患有癌症之個體之群體(例如，患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))的患者，其已經歷使用PD-L1軸結合拮抗劑療法或非PD-L1軸結合拮抗劑療法之一或多種治療)中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的約頂部第99個百分點中(等於或高於約1%患病率水準)、約頂部第95個百分點中(等於或高於約5%患病率水準)、約頂部第90個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第85個百分點中(等於或高於約15%患病率水準)、約頂部第80個百分點中(等於或高於約20%患病率水準)、約頂部第75個百分點中(等於或高於約25%患病率水準)、約頂部第70個百分點中(等於或高於約30%患病率水準)、約頂部第65個百分點中(等於或高於約35%患病率水準)、約頂部第60個百分點中(等於或高於約40%患病率水準)、約頂部第55個百分點中(等於或高於約10%患病率水準)、約頂部第50個百分點中(等於或高於約50%患病率水準)、約頂部第45個百分點中(等於或高於約55%患病率水準)、約頂部第40個百分點中(等於或高於約60%患病率水準)、約頂部第35個百分點中(等於或高於約65%患病率水準)、約頂部第30個百分點中(等於或高於約70%患病率水準)、約頂部第25個百分點中(等於或高於約75%患病率水準)、約頂部第20個百分點中(等於或高於約80%患病率水準)、約頂部第15個百分點中(等於或高於約85%患病率水準)、約頂部第10個百分點中(等於或高於約90%患病率水準)、約頂部第5個百分點中(等於或高於約95%患病率水準)或約頂部第1個百分點中(等於或高於約99%患病率水準)。F. PD-L1 軸結合拮抗劑
PD-L1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。PD-1 (程序性死亡1)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性人類PD-1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q15116中。PD-L1 (程序性死亡配位體1)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1配位體1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。例示性人類PD-L1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9NZQ7.1中。PD-L2 (程序性死亡配位體2)在此項技術中亦稱作「程序性細胞死亡1配位體2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」、「Btdc」及「PDL2」。例示性人類PD-L2顯示於UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9BQ51中。在一些實施例中，PD-1、PD-L1及PD-L2為人類PD-1、PD-L1及PD-L2。該PD-1軸結合拮抗劑在一些情況下可為PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑或PD-L2結合拮抗劑。(i) PD-L1 結合拮抗劑
在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。在其他情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1。在其他情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於B7-1。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。在一些情況下，該PD-L1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：YW243.55.S70、MPDL3280A (阿特珠單抗)、MDX-1105、MEDI4736 (杜瓦姆單抗)及MSB0010718C (巴文西亞)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體為單株抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段組成之群之抗體片段。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為人類化抗體。在一些情況下，該抗PD-L1抗體為人類抗體。在一些情況下，本文所述之抗PD-L1抗體結合於人類PD-L1。在一些特定情況下，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登錄號：1422185-06-5)。阿特珠單抗(Genentech)亦稱作MPDL3280A。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區(HVR-H)，其中： (a) HVR-H1序列為GFTFSDSWIH (SEQIDNO: 9)； (b) HVR-H2序列為AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQIDNO: 10)；且 (c) HVR-H3序列為RHWPGGFDY (SEQIDNO: 11)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體進一步包含包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列之輕鏈可變區(HVR-L)，其中： (a) HVR-L1序列為RASQDVSTAVA (SEQIDNO: 12)； (b) HVR-L2序列為SASFLYS (SEQIDNO: 13)；且 (c) HVR-L3序列為QQYLYHPAT (SEQIDNO: 14)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)重鏈可變(VH)區序列包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQIDNO: 15)；且 (b)輕鏈可變(VL)區序列包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQIDNO: 16)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)重鏈包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQIDNO: 17)；且 (b)輕鏈包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQIDNO: 18)。
在一些情況下，該抗PD-L1抗體包含(a) VH域，其包含與序列(SEQIDNO: 15)具有至少95%序列一致性(例如，至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)或包含序列(SEQIDNO: 15)之胺基酸序列；(b) VL域，其包含與序列(SEQIDNO: 16)具有至少95%序列一致性(例如，至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)或包含序列(SEQIDNO: 16)之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在其他情況下，該抗PD-L1抗體係選自由YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (杜瓦姆單抗)及MSB0010718C (巴文西亞)組成之群。抗體YW243.55.S70為描述於PCT公開案第WO2010/077634號中之抗PD-L1。MDX-1105 (亦稱作BMS-936559)為描述於PCT公開案第WO2007/005874號中之抗PD-L1抗體。MEDI4736 (杜瓦姆單抗)為描述於PCT公開案第WO2011/066389號及美國公開案第2013/034559號中之抗PD-L1單株抗體。適用於本發明方法之抗PD-L1抗體及其製備方法之實例描述於PCT公開案第WO2010/077634號、第WO2007/005874號及第WO2011/066389號以及美國專利第8,217,149號及美國公開案第2013/034559號中，該等文獻以引用之方式倂入本文中。(ii) PD-1 結合拮抗劑
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑為PD-1結合拮抗劑。例如，在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於其配位體結合搭配物中之一或多者。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L2。在其他情況下，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合於PD-L1及PD-L2兩者。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為抗體。在一些情況下，該抗體係選自由以下組成之群：MDX1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、CT-011 (皮地利珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。在一些情況下，該PD-1結合拮抗劑為Fc-融合蛋白。例如，在一些情況下，該Fc-融合蛋白為AMP-224。
在另一態樣中，本發明提供PD-L1軸結合拮抗劑用於製造或製備藥劑之用途。在一實施例中，該藥劑用於治療癌症。在另一實施例中，該藥劑用於治療癌症之方法中，該方法包含向罹患腎癌(例如腎細胞癌(RCC)，例如晚期RCC或轉移性RCC (mRCC)，例如先前未治療之晚期RCC或mRCC)之患者投與有效量的該藥劑。在一該類實施例中，該方法進一步包含向該個體投與有效量之至少一種額外治療劑，例如，如下文所述。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合於其配位體結合搭配物之分子。在一特定態樣中，該等PD-1配位體結合搭配物為PD-L1及/或PD-L2。在另一實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合於其結合配位體之分子。在一特定態樣中，PD-L1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2結合於其配位體結合搭配物之分子。在一特定態樣中，PD-L2結合配位體搭配物為PD-1。該拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如，人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)，例如，如下文所述。在一些實施例中，該抗PD-1抗體係選自由MDX-1106 (納武單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、CT-011 (皮地利珠單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108組成之群。MDX-1106 (亦稱作MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或納武單抗)為描述於WO2006/121168中之抗PD-1抗體。MK-3475(亦稱作派姆單抗或蘭利珠單抗)為描述於WO2009/114335中之抗PD-1抗體。CT-011(亦稱作hBAT、hBAT-1或皮地利珠單抗)為描述於WO2009/101611中之抗PD-1抗體。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如，包含融合至恆定區(例如，免疫黏附素序列之Fc區)之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224 (亦稱作B7-DCIg)為描述於WO2010/027827及WO2011/066342中之PD-L2-Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為MDX-1106。「MDX-1106」之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558及納武單抗。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為納武單抗(CAS登錄號：946414-94-4)。在另一實施例中，提供一種經分離抗PD-1抗體，其包含包含重鏈可變區胺基酸序列SEQIDNO: 19之重鏈可變區及/或包含輕鏈可變區胺基酸序列SEQIDNO: 20之輕鏈可變區。
在另一實施例中，提供一種經分離抗PD-1抗體，其包含重鏈及/或輕鏈序列，其中： (a)該重鏈序列與如下重鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQIDNO: 19)，且 (b)該輕鏈序列與如下輕鏈序列具有至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQIDNO: 20)。(iii) 取代、插入及缺失變異體
在某些情況下，提供具有一或多種胺基酸取代之抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)變異體用於本發明之方法、組合物及/或套組中。用於取代突變誘發之所關注位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表5中之標題「較佳取代」下。更多實質性改變在表5中之標題「例示性取代」下且如下文中參考胺基酸側鏈類別進一步描述來提供。胺基酸取代可經引入至所關注之抗體中且產物針對所需活性進行篩選，例如經保持/經改良之抗原結合、減少的免疫原性或經改良之ADCC或CDC。表 5 ：例示性及較佳胺基酸取代
胺基酸可根據常見側鏈特性進行分組： (1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性：Asp、Glu； (4)鹼性：His、Lys、Arg； (5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6)芳香性：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將需要將此等類別之一的成員換成另一類別。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如，人類化或人類抗體)的一或多個高變區殘基。一般地，所產生之經選擇用於進一步研究的變異體將相對於親本抗體具有某些生物特性之修飾(例如，改良) (例如，增加之親和力、減少之免疫原性)及/或將具有實質上經保持的親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文所述之彼等)便利地產生。簡言之，一或多個HVR殘基發生突變且該等變異體抗體在噬菌體上呈現且針對特定生物活性(例如，結合親和力)進行篩選。
可在HVR中產生改變(例如，取代)，例如以改良抗體親和力。該等改變可在HVR「熱點」 (亦即，由在體細胞成熟過程期間以高頻率經歷突變之密碼子編碼的殘基) (參見例如Chowdhury,MethodsMol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或接觸抗原之殘基中產生，其中所產生之變異體VH或VL針對結合親和力進行測試。藉由構築第二文庫且自該等文庫再選擇而實現之親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人MethodsinMolecularBiology 178:1-37 (O’Brien等人編, HumanPress, Totowa, NJ, (2001)中。在親和力成熟之一些實施例中，多樣性經引入至經選擇用於藉由多種方法(例如，易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定點突變誘發)中的任一者實現成熟之可變基因中。接著產生第二文庫。接著篩選該文庫以鑒別具有所需親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR定點方法，其中數個HVR殘基(例如，每次4-6個殘基)經隨機化。牽涉於抗原結合中之HVR殘基可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化特定地加以鑒別。通常尤其靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，取代、插入或缺失可出現於一或多個HVR內，只要該等改變不會實質上降低該抗體結合抗原之能力。例如，可在HVR中產生不會實質上降低結合親和力之保守改變(例如，如本文所提供之保守取代)。該等改變可例如在HVR中之抗原接觸殘基外部。在上文所提供之變異體VH及VL序列的某些實施例中，各HVR未改變，或含有僅一種、兩種或三種胺基酸取代。
用於鑒別抗體中可經靶向用於突變誘發之殘基或區的適用方法係稱作「丙胺酸掃描突變誘發」，如由Cunningham及Wells ((1989)Science , 244:1081-1085所述。在此方法中，靶標殘基(例如帶電殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)中之一殘基或一組經鑒別且由中性或帶負電胺基酸(例如，丙胺酸或聚丙胺酸)置換以確定該抗體與抗原的相互作用是否受到影響。進一步取代可在胺基酸位置處引入，證明對初始取代之功能敏感性。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構鑒別該抗體與抗原之間的接觸點。該等接觸殘基及相鄰殘基可作為取代之候選物經靶向或消除。可篩選變異體以確定其是否含有所需特性。
胺基酸序列插入包括介於一個殘基至含有一百個或更多殘基之多肽的長度範圍內之胺基-及/或羧基端融合，以及單一或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體分子之其他插入變異體包括該抗體的N端或C端融合至酶(例如，針對ADEPT)或增加該抗體之血清半衰期的多肽。(iv) 糖基化變異體
在一些情況下，抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))變異體已經修飾以增加或減少該雙特異性抗體經糖基化之程度。糖基化位點添加至抗PD-L1抗體*例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或自抗PD-L1抗體*例如阿特珠單抗(MPDL3280A))缺失可便利地藉由改變胺基酸序列，使得產生或移除一或多個糖基化位點而實現。
在該雙特異性抗體包含Fc區之情況下，其所連接之碳水化合物可發生改變。由哺乳動物細胞產生之原生抗體典型地包含分支鏈、雙觸角寡醣，該寡醣一般藉由N-鍵聯連接至該Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997)。該寡醣可包括多種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至在該雙觸角寡醣結構之「幹」中之GlcNAc的海藻糖。在一些實施例中，可進行本發明抗體中該寡醣之修飾以便產生具有某些經改良特性之抗體變異體。
在一些情況下，抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))變異體具有缺乏連接(直接地或間接地)至Fc區的海藻糖之碳水化合物結構。例如，該抗體中之海藻糖之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。海藻糖之量藉由如藉由MALDI-TOF質譜法所量測，計算相對於連接至Asn297之所有糖結構(例如，複合、雜合及高甘露糖結構)的總和，在糖鏈內之Asn297處之海藻糖的平均量來測定，如例如WO2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中之約位置297處的天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號)；然而，Asn297亦可由於抗體中之微小序列變異而位於位置297上游或下游約± 3個胺基酸處，亦即在位置294與300之間。該等海藻糖基化變異體可具有經改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US2003/0157108號(Presta, L.)；第US2004/0093621號(KyowaHakkoKogyoCo., Ltd)。關於「去海藻糖基化」或「海藻糖缺乏」抗體變異體之公開案之實例包括：US2003/0157108；WO2000/61739；WO2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US2004/0093621；US2004/0132140；US2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；WO2003/085119；WO2003/084570；WO2005/035586；WO2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去海藻糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US2003/0157108A1號, Presta, L；及WO2004/056312A1, Adams等人, 尤其實例11)，及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8 基因剔除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
鑒於上述，在一些情況下，本發明方法涉及在分級、劑量遞增給藥方案之情況下向個體投與包含非糖基化位點突變之抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))變異體。在一些情況下，該非糖基化位點突變降低該雙特異性抗體之效應子功能。在一些情況下，該非糖基化位點突變為取代突變。在一些情況下，該雙特異性抗體包含Fc區中之取代突變，該突變降低效應子功能。在一些情況下，該取代突變在胺基酸殘基N297、L234、L235及/或D265 (EU編號)處。在一些情況下，該取代突變係選自由N297G、N297A、L234A、L235A、D265A及P329G組成之群。在一些情況下，該取代突變在胺基酸殘基N297處。在一較佳實施例中，該取代突變為N297A。
在其他情況下，具有平分寡醣之雙特異性抗體變異體根據本發明方法加以使用，例如其中連接至該抗體之Fc區的雙觸角寡醣由GlcNAc平分。該等抗體變異體可具有降低之海藻糖基化及/或經改良之ADCC功能。該等抗體變異體之實例描述於例如WO2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供在連接至Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有經改良之CDC功能。該等抗體變異體描述於例如WO1997/30087 (Patel等人)；WO1998/58964 (Raju, S.)；及WO1999/22764 (Raju, S.)中。(v) Fc 區變異體
在一些情況下，抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)變異體具有經引入至該雙特異性抗體之Fc區中的一或多種胺基酸修飾(亦即，Fc區變異體(參見例如US2012/0251531))，該抗體可根據本發明方法投與至患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部受限、不宜施行手術之CRPC)之個體。該Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如，取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc區)。
在一些情況下，該雙特異性Fc區抗體變異體具有一些但非所有效應子功能，這使其成為其中抗體的活體內半衰期至關重要而某些效應子功能(諸如補體及ADCC)非必需或有害之應用的所需候選物。可執行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗盡。例如，可執行Fc受體(FcR)結合分析以確保該抗體缺乏FcgR結合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保持FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現Fc(RIII，而單核細胞表現Fc(RI、Fc(RII及Fc(RIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)第464頁中之表3中。分析所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人Proc. Nat’lAcad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人,Proc. Nat'lAcad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見Bruggemann, M.等人,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))中。或者，可使用非放射性分析方法(參見例如用於流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. MountainView, CA；及CYTOTOX96® 非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。適用於該等分析之效應子細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。或者或另外，所關注分子之ADCC活性可活體內，例如在動物模型(諸如Clynes等人Proc. Nat'lAcad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示者中進行分析。亦可進行C1q結合分析以確認該抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO2006/029879及WO2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了分析補體活化，可執行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人Blood. 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. GlennieBlood. 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法執行FcRn結合及活體內清除/半衰期測定(參見例如Petkova, S.B.等人Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有降低之效應子功能之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中的一或多者之取代之彼等抗體(美國專利第6,737,056號及第8,219,149號)。該等Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩處或兩處以上具有取代之Fc突變體，包括其中殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號及第8,219,149號)。
在某些情況下，抗體中之野生型人類Fc區之位置329處的脯胺酸經甘胺酸或精胺酸或足夠大以破壞Fc/Fcγ受體界面內之脯胺酸夾心的胺基酸殘基取代，該界面在Fc之脯胺酸329與FcgRIII之色胺酸殘基Trp87及Trp110之間形成(Sondermann等人Nature . 406, 267-273 (2000))。在某些實施例中，該雙特異性抗體包含至少一種其他胺基酸取代。在一實施例中，該其他胺基酸取代為S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，且在另一實施例中，該至少一種其他胺基酸取代為人類IgG1Fc區之L234A及L235A或人類IgG4Fc區之S228P及L235E (參見例如US2012/0251531)，且在另一實施例中，該至少一種其他胺基酸取代為人類IgG1Fc區之L234A及L235A及P329G。
描述了具有經改良或減弱之與FcR之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO2004/056312，及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些情況下，抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))包含具有一或多種改良ADCC之胺基酸取代的Fc區，例如在Fc區之位置298、333及/或334處(殘基之EU編號)的取代。
在一些情況下，在Fc區中產生改變，其導致改變(亦即，經改良或經削弱)之C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如，如美國專利第6,194,551號、WO99/51642及Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所述。
具有增加之半衰期及經改良之與新生兒Fc受體(FcRn)的結合之抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中，該新生兒Fc受體(FcRn)負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人,J. Immunol. 24:249 (1994))。彼等抗體包含其中具有一或多種取代之Fc區，該等取代改良Fc區與FcRn之結合。該等Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代之彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434處的取代(美國專利第7,371,826號)。
亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO94/29351，其涉及Fc區變異體之其他實例。(vi) 經半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在某些實施例中，可需要產生經半胱胺酸工程改造之抗PD-L1抗體(例如「硫代MAb」)，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，經取代之殘基出現於抗體之可及位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基團由此經定位於抗體之可及位點處且可用於使抗體結合於其他部分(諸如藥物部分或連接體-藥物部分)以產生免疫結合物，如本文中進一步描述。在某些實施例中，以下殘基中之任一者或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。經半胱胺酸工程改造之抗體可如例如美國專利第7,521,541號中所述產生。(vii) 其他抗體衍生物
在一些情況下，抗PD-L1抗體(例如，阿特珠單抗(MPDL3280A))可經修飾以含有此項技術中已知且可容易獲得之額外非蛋白部分且根據本文所述之方法投與至個體。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧基甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1, 3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可由於其在水中之穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或無分支鏈的。連接至抗體之聚合物的數目可變化，且若連接超過一種聚合物，則其可為相同或不同分子。一般地，用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於多種考慮因素確定，該等考慮因素包括但不限於欲改良之抗體之特定特性或功能、抗體衍生物是否將在規定條件下用於療法等。G. 投與
用於本文所述之方法、用途、分析及套組中之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或其組合物可經調配用於投與或藉由任何合適方法，包括例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病變內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、經表面、腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、經口、經表面、經皮、玻璃體內(例如，藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼劑、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、直接地藉由局部灌注浸泡靶標細胞、藉由導管、藉由灌洗、以乳膏形式或以脂質組合物形式經投與。用於本文所述之方法中之組合物亦可全身性或局部地經投與。投與方法可視多種因素(例如，正在投與之化合物或組合物及正在治療之病狀、疾病或病症之嚴重程度)而變化。在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))經靜脈內、肌肉內、皮下、經表面、經口、經皮、腹膜內、眼眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與。給藥可藉由任何合適途徑，例如藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射，部分地取決於該投與為短暫的抑或長期的。本文中涵蓋多種給藥方案，包括但不限於經過多個時間點單次或多次投與、快速投與及脈衝輸注。
該PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))及任何額外治療劑可以與良好醫學規範一致之方式經調配、給予及投與。在此情況下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、病症之原因、試劑的遞送位點、投與方法、投與之時間安排及醫學從業者已知之其他因素。該PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))不需要但視情況用目前用於預防或治療所討論之病症的一或多種試劑調配及/或與該一或多種試劑並行地投與。該等其他試劑之有效量取決於存在於調配物中之PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的量、病症或治療之類型及上文所論述之其他因素。此等試劑一般以本文所述之劑量的相同劑量且用如本文所述之投與途徑，或以該等劑量之約1至99%，或以任何劑量且藉由憑經驗/臨床上確定適當的任何途徑使用。
關於癌症(例如，肺癌(NSCLC)、膀胱癌(UBC)、腎癌(RCC)或乳癌(TNBC))之預防或治療，本文所述之PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的適當劑量(當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)將取決於欲治療之疾病的類型、疾病之嚴重程度及過程、PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))針對預防性或治療性目的經投與、前一療法、患者的臨床病史及對PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之反應及主治醫師之判斷。該PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))合適地同時或經過一系列治療投與至患者。一種典型之每日劑量可能介於約1μg/kg至100mg/kg或更高範圍內，視上文所提及之因素而定。關於經過數天或更久重複投與，視病狀而定，治療一般將持續直至出現疾病症狀之所需抑制。該等劑量可間歇地經投與，例如每週或每三週(例如，使得患者接受例如約二個至約二十個或例如約六個劑量之該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體)))。可投與初始較高裝載劑量、隨後一或多個較低劑量。然而，其他給藥方案亦可適用。此療法之進展容易地藉由習知技術及分析監測。
在一些情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之有效量可在約60mg至約5000mg之間(例如，在約60mg至約4500mg之間、在約60mg至約4000mg之間、在約60mg至約3500mg之間、在約60mg至約3000mg之間、在約60mg至約2500mg之間、在約650mg至約2000mg之間、在約60mg至約1500mg之間、在約100mg至約1500mg之間、在約300mg至約1500mg之間、在約500mg至約1500mg之間、在約700mg至約1500mg之間、在約1000mg至約1500mg之間、在約1000mg至約1400mg之間、在約1100mg至約1300mg之間、在約1150mg至約1250mg之間、在約1175mg至約1225mg或在約1190mg至約1210mg之間，例如約1200mg ± 5mg、約1200 ± 2.5mg、約1200 ± 1.0mg、約1200 ± 0.5mg、約1200 ± 0.2mg或約1200 ± 0.1mg)。在一些情況下，該等方法包括向個體投與約1200mg (例如，約1200mg或約15mg/kg之固定劑量)之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。
在一些情況下，投與至個體(例如，人類)之該PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之量可在約0.01至約50mg/kg個體之體重的範圍內(例如，在約0.01至約45mg/kg之間、在約0.01mg/kg至約40mg/kg之間、在約0.01mg/kg至約35mg/kg之間、在約0.01mg/kg至約30mg/kg之間、在約0.1mg/kg至約30mg/kg之間、在約1mg/kg至約30mg/kg之間、在約2mg/kg至約30mg/kg之間、在約5mg/kg至約30mg/kg之間、在約5mg/kg至約25mg/kg之間、在約5mg/kg至約20mg/kg之間、在約10mg/kg至約20mg/kg或在約12mg/kg至約18mg/kg之間，例如約15 ± 2mg/kg、約15 ± 1mg/kg、約15 ± 0.5mg/kg、約15 ± 0.2mg/kg或約15 ± 0.1mg/kg)。在一些情況下，該等方法包括向個體投與約15mg/kg之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))每三週(q3w)以1200mg靜脈內投與至個體(例如，人類)。該劑量可作為單一劑量或作為多個劑量(例如，2、3、4、5、6、7個或超過7個劑量)投與，諸如輸注。在一些情況下，投與至個體(例如，人類)之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可單獨或與本文所述之額外治療劑(例如，VEGF拮抗劑(例如，貝伐珠單抗)及/或化學治療劑(例如，卡鉑及太平洋紫杉醇))組合以四至六個劑量(例如，每三週)投與。如與單一治療相比，在組合治療中投與之抗體之劑量可降低。此療法之進展容易地藉由習知技術監測。在一種情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))作為單一療法經投與至個體以治療癌症。在其他情況下，該PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))作為如本文所述之組合療法經投與至個體以治療癌症。H. 適應症
本文所述之方法及藥劑適用於藉由向個體投與有效量的PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))來治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之患者。例如，該癌症可為肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤。
在一些情況下，該癌症為肺癌。例如，該肺癌可為非小細胞肺癌(NSCLC)，包括但不限於局部晚期或轉移性(例如，IIIB期、IV期或復發性) NSCLC。在一些情況下，該肺癌(例如，NSCLC)為不可切除/不宜施行手術之肺癌(例如，NSCLC)。在一些情況下，該肺癌為化學療法初治之肺癌(例如，化學療法初治之轉移性NSCLC (mNSCLC))。在一些情況下，該肺癌為非鱗狀肺癌(例如，非鱗狀mNSCLC)。在一些情況下，該肺癌為IV期肺癌(例如，IV期mNSCLC)。在一些情況下，該肺癌為復發性肺癌(例如，復發性mNSCLC)。在一些情況下，該患有肺癌(例如，NSCLC)之患者具有EGFR 或ALK 基因組改變。在一些情況下，該具有EGFR 或ALK 基因組改變之患有肺癌之患者對一或多種經批准的酪胺酸激酶抑制劑(TKI)具有疾病進展/治療不耐受性。
在一些情況下，該癌症可為膀胱癌。例如，該膀胱癌可為尿道上皮膀胱癌(UBC)，包括但不限於非肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌、肌肉侵襲性尿道上皮膀胱癌或轉移性尿道上皮膀胱癌。在一些情況下，該尿道上皮膀胱癌為轉移性尿道上皮膀胱癌。
在一些情況下，該癌症可為腎癌。例如，該腎癌可為腎細胞癌(RCC)，包括I期RCC、II期RCC、III期RCC、IV期RCC或復發性RCC。
在一些情況下，該癌症可為乳癌。在一些情況下，該乳癌可為三陰性乳癌。例如，該乳癌可為三陰性乳癌、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體陽性/HER2陰性乳癌、HER2陰性乳癌、HER2陽性乳癌、雌激素受體陰性乳癌、孕酮受體陽性乳癌或孕酮受體陰性乳癌。
在一些情況下，患有癌症(例如，本文所述之癌症)之個體先前未針對該癌症進行治療。例如，患有癌症之個體先前未接受PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。
在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受針對該癌症之治療。在一些情況下，患有癌症之個體先前已接受包括非PD-L1軸結合拮抗劑療法(例如，抗癌療法(例如，細胞毒性劑、生長抑制劑、輻射療法、抗血管生成劑或其組合))之治療。I. 組合療法
在任何本文方法中，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可與有效量之一或多種額外治療劑組合投與。合適之額外治療劑包括例如抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、輻射療法或其組合。
在一些情況下，該等方法進一步涉及向該患者投與有效量之一或多種額外治療劑。在一些情況下，該額外治療劑係選自由細胞毒性劑、化學治療劑、生長抑制劑、輻射療法劑、抗血管生成劑及其組合組成之群。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合化學療法或化學治療劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合輻射療法劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向療法或靶向治療劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合免疫療法或免疫治療劑(例如，單株抗體)經投與。在一些情況下，該額外治療劑為針對活化共刺激分子之促效劑。在一些情況下，該額外治療劑為針對抑制共刺激分子之拮抗劑。
上文所述之該等組合療法涵蓋組合投與(在兩種或兩種以上治療劑包括於同一或獨立調配物中之情況下)，及獨立投與，在該情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的投與可在額外一或多種治療劑之投與之前、同時及/或之後發生。在一種情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之投與及額外治療劑之投與彼此發生在約一個月內，或約一週、兩週或三週內，或約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。
不希望受理論束縛，認為藉由促進活化共刺激分子或藉由抑制陰性共刺激分子來增強T細胞刺激可促進腫瘤細胞死亡，由此治療或延遲癌症之進展。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對活化共刺激分子之促效劑經投與。在一些情況下，活化共刺激分子可包括CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些情況下，針對活化共刺激分子之促效劑為結合於CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127之促效劑抗體。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對抑制共刺激分子之拮抗劑經投與。在一些情況下，抑制共刺激分子可包括CTLA-4 (亦稱作CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精胺酸酶。在一些情況下，針對抑制共刺激分子之拮抗劑為結合於CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精胺酸酶之拮抗劑抗體。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對CTLA-4 (亦稱作CD152)之拮抗劑(例如，阻斷抗體)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合伊匹單抗(亦稱作MDX-010、MDX-101或YERVOY®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合替西木單抗(tremelimumab) (亦稱作替西木單抗(ticilimumab)或CP-675,206)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對B7-H3 (亦稱作CD276)之拮抗劑(例如，阻斷抗體)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合MGA271經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對TGF-β之拮抗劑，例如美替木單抗(亦稱作CAT-192)、夫蘇木單抗(亦稱作GC1008)或LY2157299經投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合包含表現嵌合抗原受體(CAR)之T細胞(例如，細胞毒性T細胞或CTL)的過繼轉移之治療經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合包含包含顯性負性TGFβ受體(例如，顯性負性TGFβII型受體)之T細胞的過繼轉移之治療經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合包含HERCREEM方案(參見例如ClinicalTrials.gov標識符NCT00889954)之治療經投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對CD137 (亦稱作TNFRSF9、4-1BB或ILA)之促效劑(例如，活化抗體)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合烏瑞魯單抗(亦稱作BMS-663513)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對CD40之促效劑(例如，活化抗體)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合CP-870893經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對OX40 (亦稱作CD134)之促效劑(例如，活化抗體)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合抗OX40抗體(例如，AgonOX)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對CD27之促效劑(例如，活化抗體)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合CDX-1127經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)之拮抗劑經投與。在一些情況下，該IDO拮抗劑為1-甲基-D-色胺酸(亦稱作1-D-MT)。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合抗體-藥物結合物經投與。在一些情況下，該抗體-藥物結合物包含美登素I或一甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合抗NaPi2b抗體-MMAE結合物(亦稱作DNIB0600A或RG7599)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合曲妥珠單抗emtansine(亦稱作T-DM1、ado-曲妥珠單抗emtansine或KADCYLA®, Genentech)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合DMUC5754A經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向內皮素B受體(EDNBR)之抗體-藥物結合物(例如，與MMAE結合的針對EDNBR之抗體)經投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合抗血管生成劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對VEGF (例如，VEGF-A)之抗體經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®, Genentech)經投與。例如，阿特珠單抗(MPDL3280A)可與貝伐珠單抗組合投與。在其他情況下，阿特珠單抗(MPDL3280A))可與貝伐珠單抗及一或多種化學治療劑(例如，卡鉑及/或太平洋紫杉醇)組合投與。在某些情況下，阿特珠單抗(MPDL3280A))可與貝伐珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇組合投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合針對血管生成素2 (亦稱作Ang2)之抗體經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合MEDI3617經投與。
聯合PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))投與至個體(例如，人類)之VEGF拮抗劑(例如，貝伐珠單抗)可在約0.01至約50mg/kg個體之體重的範圍內(例如，在約0.01至約45mg/kg之間、在約0.01mg/kg至約40mg/kg之間、在約0.01mg/kg至約35mg/kg之間、在約0.01mg/kg至約30mg/kg之間、在約0.1mg/kg至約30mg/kg之間、在約1mg/kg至約30mg/kg之間、在約2mg/kg至約30mg/kg之間、在約5mg/kg至約30mg/kg之間、在約5mg/kg至約25mg/kg之間、在約5mg/kg至約20mg/kg之間、在約10mg/kg至約20mg/kg或在約12mg/kg至約18mg/kg之間，例如約15 ± 2mg/kg、約15 ± 1mg/kg、約15 ± 0.5mg/kg、約15 ± 0.2mg/kg或約15 ± 0.1mg/kg)。例如，在一些情況下，該等方法包括向個體投與約1200mg之PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))聯合約15mg/kg個體之體重的VEGF拮抗劑(例如，貝伐珠單抗)。該方法可進一步包括投與一或多種化學治療劑，諸如卡鉑及/或太平洋紫杉醇。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合抗腫瘤劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向CSF-1R (亦稱作M-CSFR或CD115)之試劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合抗CSF-1R (亦稱作IMC-CS4)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合干擾素(例如，干擾素α或干擾素γ)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合Roferon-A (亦稱作重組干擾素α-2a)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合GM-CSF (亦稱作重組人類粒細胞巨噬細胞群落刺激因子、rhuGM-CSF、沙莫司亭或LEUKINE®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合IL-2 (亦稱作阿地介白素或PROLEUKIN®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合IL-12經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向CD20之抗體經投與。在一些情況下，該靶向CD20之抗體為奧濱尤妥珠單抗(亦稱作GA101或GAZYVA®)或利妥昔單抗。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向GITR之抗體經投與。在一些情況下，該靶向GITR之抗體為TRX518。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合癌症疫苗經投與。在一些情況下，該癌症疫苗為肽癌症疫苗，其在一些情況下為個人化肽疫苗。在一些情況下，該肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合液、雜合肽或肽脈衝樹突狀細胞疫苗(參見例如Yamada等人, CancerSci. 104:14-21, 2013)。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合佐劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合包含TLR促效劑之治療，例如Poly-ICLC (亦稱作HILTONOL®)、LPS、MPL或CpGODN經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合腫瘤壞死因子(TNF) α (TNF-α)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合IL-1經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合HMGB1經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合IL-10拮抗劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合IL-4拮抗劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合IL-13拮抗劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合HVEM拮抗劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合ICOS促效劑，例如藉由投與ICOS-L或針對ICOS之促效抗體經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向CX3CL1之治療經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向CXCL9之治療經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向CXCL10之治療經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向CCL5之治療經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合LFA-1或ICAM1促效劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合Selectin促效劑經投與。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合靶向療法經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合B-Raf抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合威羅菲尼(亦稱作ZELBORAF®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合達拉非尼(亦稱作TAFINLAR®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合埃羅替尼(亦稱作TARCEVA®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合MEK抑制劑，諸如MEK1 (亦稱作MAP2K1)或MEK2 (亦稱作MAP2K2)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合考比替尼(亦稱作GDC-0973或XL-518)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合曲美替尼(亦稱作MEKINIST®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合K-Ras抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合c-Met抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合奧納單抗(onartuzumab) (亦稱作MetMAb)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合Alk抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合AF802 (亦稱作CH5424802或阿雷替尼)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合BKM120經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合艾拉利司(亦稱作GS-1101或CAL-101)經投與。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合哌立福辛(亦稱作KRX-0401)經投與。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合Akt抑制劑經投與。在一些實施例中，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合MK2206經投與。在一些，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合GSK690693經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合GDC-0941經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合mTOR抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合西羅莫司(亦稱作雷帕黴素)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合坦西莫司(亦稱作CCI-779或TORISEL®)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合依維莫司(亦稱作RAD001)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合地磷莫司(ridaforolimus) (亦稱作AP-23573、MK-8669或地磷莫司(deforolimus))經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合OSI-027經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合AZD8055經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合INK128經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合雙重PI3K/mTOR抑制劑經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合XL765經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合GDC-0980經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合BEZ235 (亦稱作NVP-BEZ235)經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合BGT226經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合GSK2126458經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合PF-04691502經投與。在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))可聯合PF-05212384 (亦稱作PKI-587)經投與。(i) 臨床試驗中之組合療法
PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合一或多種額外治療劑投與至個體，其中在治療之前或之後，該個體已根據本文所述之診斷方法中的任一者經歷診斷測試且已經鑒別為可能受益於使用PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))之治療的個體。如下文進一步描述，該等額外治療劑可為在針對包括阿特珠單抗之癌症療法的臨床試驗中已經測試或正在經歷測試之治療劑。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合奧濱尤妥珠單抗及普拉土珠單抗(polatuzumabvedotin) (例如，在淋巴瘤(例如，復發性或難治性濾泡性淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02729896中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇(例如，白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇(ABRAXANE®)，例如在乳癌(例如，TNBC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02530489中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®) (例如，在局部晚期或轉移性腫瘤之治療中(例如，在乳癌、子宮頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌或膀胱癌中)經投與，如在臨床試驗NCT01633970中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®)及甲醯四氫葉酸/奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶(FOLFOX) (例如，在局部晚期或轉移性腫瘤之治療中，例如，在乳癌、子宮頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌或膀胱癌中)經投與，如在臨床試驗NCT01633970中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇(例如，白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇(ABRAXANE®))及卡鉑(例如，PARAPLATIN®) (例如，在局部晚期或轉移性腫瘤之治療中，例如，在肺癌(NSCLC)、乳癌、子宮頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌或膀胱癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01633970中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇(例如，白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇(ABRAXANE®))，例如，在局部晚期或轉移性腫瘤之治療中(例如，在肺癌(NSCLC)、乳癌、子宮頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌或膀胱癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01633970中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合培美曲塞(例如，ALIMTA®)及卡鉑(例如，PARAPLATIN®) (例如，在局部晚期或轉移性腫瘤之治療中，例如，在乳癌、子宮頸癌、腎癌、胃癌、卵巢癌或膀胱癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01633970中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合依託泊苷(例如，ETOPOPHOS®、TOPOSAR®)及卡鉑(例如，PARAPLATIN®)(例如，在肺癌(例如，小細胞肺癌(SCLC))之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02748889中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇(例如，白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇(ABRAXANE®))及卡鉑(例如，PARAPLATIN®) (例如，在局部晚期或轉移性腫瘤之治療中，例如，在肺癌(NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02716038中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合埃帕卡斯特(例如，INCB024360)(例如，在肺癌(例如，NSCLC)或膀胱癌(例如，尿道上皮癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02298153中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合輻射療法及化學療法(例如，卡鉑及/或太平洋紫杉醇)，例如在肺癌(例如，NSCLC)之治療中經投與，如在臨床試驗NCT02525757中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合維利帕尼(例如，在乳癌之治療中，例如TNBC、BRCA1基因突變、BRCA2基因突變、雌激素受體陰性乳癌、Her2/Neu陰性乳癌、IIIA期乳癌、IIIB期乳癌、IIIC期乳癌或IV期乳癌)經投與，如在臨床試驗NCT02849496中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合阿雷替尼(亦稱作ALECENSA®) (例如，在肺癌(例如，NSCLC之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02013219中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合埃羅替尼(亦稱作TARCEVA®) (例如，在肺癌(例如，NSCLC之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02013219中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合MTIG7192A (例如，在晚期轉移性腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02794571中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合威羅菲尼(亦稱作ZELBORAF®) (例如，在皮膚癌(例如，惡性黑色素瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01656642中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合威羅菲尼(亦稱作ZELBORAF®)及考比替尼(亦稱作COTELLIC®) (例如，在皮膚癌(例如，惡性黑色素瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01656642中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®, Genentech) (例如，在卵巢、輸卵管或腹膜癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02839707中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合奧濱尤妥珠單抗(例如，在淋巴瘤(例如，淋巴細胞性淋巴瘤或復發性難治性或慢性淋巴細胞性白血病(CLL))之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02846623中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合卡鉑及培美曲塞(例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02657434中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合順鉑及培美曲塞(例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02657434中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合塔資圖斯特(tazemetostat) (例如，在淋巴瘤(例如，濾泡性淋巴瘤或彌漫性大b細胞淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02220842中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合奧濱尤妥珠單抗(例如，在淋巴瘤(例如，濾泡性淋巴瘤或彌漫性大b細胞淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02220842中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合來那度胺(例如，在多發性骨髓瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02431208中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合達雷木單抗(例如，在多發性骨髓瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02431208中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合達雷木單抗及來那度胺(例如，在多發性骨髓瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02431208中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合達雷木單抗及泊馬度胺(例如，在多發性骨髓瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02431208中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®, Genentech) (例如，在腎癌(例如，腎細胞癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02420821中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合立體定向輻射(例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02400814中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合諾司替尼(例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02630186中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合GDC-0919 (例如，在實體腫瘤(例如，腎細胞癌(RCC)、尿道上皮膀胱癌(UBC)、三陰性乳癌(TNBC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌或梅克爾細胞癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02471846中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合二氯化鐳-223 (例如，在肺前列腺癌(例如，去勢抵抗性前列腺癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02814669中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合MOXR0916 (例如，在實體腫瘤(例如，局部晚期或轉移性實體腫瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02410512中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®, Genentech)及MOXR0916 (例如，在實體腫瘤(例如，局部晚期或轉移性實體腫瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02410512中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合阿紮胞苷(例如，在實體腫瘤(例如，骨髓發育不良症候群)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02508870中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇(例如，白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇(ABRAXANE®)) (例如，在乳癌(例如，TNBC)之治療中))經投與，如在臨床試驗NCT02425891中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合來那度胺及奧濱尤妥珠單抗(例如，在淋巴瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02631577中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合依託泊苷(例如，ETOPOPHOS®、TOPOSAR®)及卡鉑(例如，PARAPLATIN®)(例如，在肺癌(例如，小細胞肺癌(SCLC))之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02763579中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合伊匹單抗(例如，在局部晚期或轉移性實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02174172中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合干擾素α-2b(例如，在局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，NSCLC、黑色素瘤或RCC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02174172中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合低分割圖像引導之輻射療法(例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02463994中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合CDX-1401 (例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02495636中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合CDX-1401 (例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02495636中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗(例如，在乳癌(例如，Her2陽性乳癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02605915中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合曲妥珠單抗emtansine (例如，在乳癌(例如，Her2陽性乳癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02605915中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合多柔比星及環磷醯胺(例如，在乳癌(例如，Her2陽性乳癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02605915中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及多西他賽(例如，在乳癌(例如，Her2陽性乳癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02605915中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®) (例如，在腎癌(例如，晚期非透明細胞腎癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02724878中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合CMB305 (例如，在肉瘤(例如，黏液樣/圓細胞型脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、轉移性肉瘤、復發性成人軟組織肉瘤、局部晚期肉瘤或脂肪肉瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02609984中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合RO7009789 (例如，在實體癌症(例如，局部晚期及轉移性實體腫瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02304393中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合卡介苗(亦稱作ONCOTICE®) (例如，在膀胱癌(例如，非肌肉侵襲性膀胱癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02792192中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合立體定向輻射療法(例如，在肺癌(例如，NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02599454中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合卡鉑及nab-太平洋紫杉醇(亦稱作ABRAXANE®) (例如，在乳癌(例如，侵襲性乳腺導管癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02620280中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合卡鉑、nab-太平洋紫杉醇(亦稱作ABRAXANE®)及包括AC或EC (阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺)或FEC (氟尿嘧啶、表阿黴素及環磷醯胺)之輔助化學療法(例如，在乳癌(例如，侵襲性乳腺導管癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02620280中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合吉西他濱及卡鉑或順鉑(例如，在尿道上皮癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02807636中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇及卡鉑(例如，在肺癌(例如NSCLC，例如非鱗狀NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02366143中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇及卡鉑(例如，在肺癌(例如NSCLC，例如非鱗狀NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02366143中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合色古珠單抗(cergutuzumab) (亦稱作RO6895882) (例如，在局部晚期及/或轉移性實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02350673中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合苯達莫司汀及奧濱尤妥珠單抗(例如，在淋巴瘤(例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02596971中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合苯達莫司汀、環磷醯胺、奧濱尤妥珠單抗、潑尼松及長春新鹼(例如，在淋巴瘤(例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02596971中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合環磷醯胺、多柔比星、奧濱尤妥珠單抗、潑尼松及長春新鹼(例如，在淋巴瘤(例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02596971中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合環磷醯胺、多柔比星、潑尼松、長春新鹼及利妥昔單抗(例如，在淋巴瘤(例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02596971中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合RO6958688 (例如，在局部晚期及/或轉移性實體腫瘤(例如，癌胚抗原(CEA)陽性實體腫瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02650713中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合乙醯水楊酸(例如，在卵巢癌(例如，卵巢贅瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02659384中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(例如，在卵巢癌(例如，卵巢贅瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02659384中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合瓦紐賽單抗(亦稱作RO5520985) (例如，在局部晚期及/或轉移性實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01688206中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合卡鉑及nab-太平洋紫杉醇(例如，在肺癌(例如，非鱗狀NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02367781中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®) (例如，在腎癌(例如，腎細胞癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01984242中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合考比替尼(亦稱作GDC-0973) (例如，在局部晚期或轉移性實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT01988896中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合RO5509554 (例如，在局部晚期實體腫瘤(例如，局部晚期及/或轉移性三陰性乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌或軟組織肉瘤)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02323191中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合伐魯單抗(varlilumab) (例如，在晚期癌症(例如，黑色素瘤、RCC、三陰性乳癌、膀胱癌、頭頸部癌或非小細胞肺癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02543645中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合考比替尼(例如，在結腸直腸癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02788279中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合考比替尼(例如，在結腸直腸癌之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02788279中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®) (例如，在實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02715531中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合貝伐珠單抗(亦稱作AVASTIN®)、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及視情況選用之卡培他濱(例如，在實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02715531中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合nab-太平洋紫杉醇及吉西他濱(例如，在實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02715531中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合奧沙利鉑、甲醯四氫葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、奧沙利鉑及順鉑(例如，在實體腫瘤之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02715531中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合nab-太平洋紫杉醇及卡鉑(例如，在肺癌(例如，鱗狀NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02367794中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合太平洋紫杉醇及卡鉑(例如，在肺癌(例如，鱗狀NSCLC)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02367794中。
在一些情況下，PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))可聯合CPI-444 (例如，在晚期癌症(例如，非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、三陰性乳癌、具有微衛星不穩定性(MSI)之結腸直腸癌及膀胱癌)之治療中)經投與，如在臨床試驗NCT02655822中。IV. 醫藥組合物及調配物
如本文所述之醫藥組合物及調配物可藉由混合具有所需純度程度之活性成分(例如，抗PD-L1抗體(MPDL3280A)與一或多種視情況選用的醫藥學上可接受之載劑(Remington'sPharmaceuticalSciences 第16版, Osol, A.編(1980))而以經凍乾調配物或水溶液形式經製備。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六烴季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁基或苯甲基醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間-甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白，諸如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白錯合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性-活性透明質酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20透明質酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX®；BaxterInternational, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。一方面，sHASEGP與一或多種額外黏多糖酶(諸如軟骨素酶)組合。應理解，以上醫藥組合物或調配物中之任一者均可包括本文所述之免疫結合物來替代PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))或加上PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。
例示性經凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908所述之彼等，後者調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
本文中之該等組合物及調配物亦可含有所治療的特定適應症所必需之超過一種活性成分，較佳地具有不會不利地彼此影響之互補活性之彼等。例如，可需要進一步提供額外治療劑(例如，化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如上文所陳述之彼等)。該等活性成分合適地以有效用於預期目的之量組合存在。
活性成分可經包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如分別在膠狀藥物遞送系統中(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或在巨乳液中之羥基甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術揭示於Remington’sPharmaceuticalSciences 第16版, Osol, A.編 (1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有該抗體之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈成型物件之形式，例如膜或微膠囊。欲用於活體內投與之調配物一般為無菌的。無菌性可例如藉由經由無菌濾膜過濾而容易地實現。V. 製造物件及套組
在本發明之另一態樣中，提供含有適用於個體之治療、預防及/或診斷的材料之製造物件或套組。
在一些情況下，該等製造物件或套組可用於鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體，該個體可受益於PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))。該等製造物件或套組可包括(a)用於測定來自該個體之樣品中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準的試劑及(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之說明書，該個體可受益於包括PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療。
例如，在一些情況下，該製造物件或套組包括(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的試劑及(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療。在一些情況下，該製造物件或套組包括(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的試劑及(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療。在一些情況下，該製造物件或套組包括(a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的試劑及(b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))的治療。
在一些情況下，該等製造物件或套組包括用於治療患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體之PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))。在一些情況下，該製造物件或套組包括(a) PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))及(b)包裝插頁，其包括關於向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的說明書，其中在治療之前，來自該個體之樣品中選自由PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1組成之群之至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種或全部六種基因或其組合(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG；PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A；PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1；或列於表1-4中之基因之組合中的任一者))之免疫分數表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A或PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者或全部六者高於參考免疫分數表現。
例如，在一些情況下，該製造物件或套組包括(a) PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))及(b)包裝插頁，其包括關於向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的說明書，其中在治療之前，來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG中的至少一者、至少兩者或全部三者高於參考免疫分數表現。在一些情況下，該製造物件或套組包括(a) PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))；及(b)包裝插頁，其包括關於向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的說明書，其中在治療之前，來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的至少一者、至少兩者、至少三者或全部四者高於參考免疫分數表現。在一些情況下，該製造物件或套組包括(a) PD-L1軸結合拮抗劑(例如，PD-L1結合拮抗劑(例如，抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))或PD-1結合拮抗劑(例如，抗PD-1抗體))；及(b)包裝插頁，其包括關於向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UBC)、腎癌(例如，RCC)或乳癌(例如，TNBC))之個體投與PD-L1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))的說明書，其中在治療之前，來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者或全部五者高於參考免疫分數表現。
所述之任何製造物件或套組均可包括承載構建，該承載構件經劃分以嚴密地容納一或多個容器構件，諸如小瓶、管及其類似物，該等容器構件中的每一者均包含欲用於該方法之獨立元件之一。在該製造物件或套組使用核酸雜交來偵測靶標核酸之情況下，該套組亦可具有含有用於靶標核酸序列之擴增的核苷酸之容器及/或包含諸如酶、螢光或放射性同位素標記之報告基因-構件的容器。
在一些情況下，該製造物件或套組包括上文所述之容器及一或多個其他容器，該一或多個其他容器包括基於商業及使用者觀點可需要之材料，包括緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明書之包裝插頁。標籤可存在於該容器上以指示該組合物用於特定應用，且亦可指示關於活體內或活體外用途之指令，諸如上文所述之彼等。例如，該製造物件或套組可進一步包括容器，該容器包括醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。
本文所述之製造物件或套組可具有多個實施例。在一種情況下，該製造物件或套組包括容器、該容器上之標籤及含於該容器內的組合物，其中該組合物包括一或多種在嚴格條件下雜交至本文所列出的基因(例如，PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A或PD-1)之補體之聚核苷酸，且該容器上之標籤指示該組合物可用於評估本文所列出的基因(例如，PD-L1、CXCL9、IFNG、GZMB、CD8A或PD-1)在樣品中之存在，且其中該套組包括關於使用該(等)聚核苷酸來評估基因RNA或DNA在特定樣品類型中之存在的說明書。
關於基於寡核苷酸之製造物件或套組，該製造物件或套組可包括例如：(1)寡核苷酸(例如，經可偵測標記之寡核苷酸)，其雜交至編碼蛋白質之核酸序列，或(2)適用於擴增核酸分子之一對引子。該製造物件或套組亦可包括例如緩衝劑、防腐劑或蛋白質穩定劑。該製造物件或套組可進一步包括偵測可偵測標記所必需之組分(例如，酶或受質)。該製造物件或套組亦可含有對照樣品或一系列對照樣品，其可經分析且與測試樣品相比。該製造物件或套組之各組分可封閉於個別容器內且多個容器均可在單一封裝內，連同用於解釋使用該套組執行之分析的結果之說明書一起。VI. 實例
以下為本發明方法之實例。應瞭解已知上文所提供之一般描述，可實踐多個其他實施例。實例 1. 在 (i) PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 或 (ii) PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 之免疫分數表現水準與患有非小細胞肺癌 (NSCLC) 的患者對使用阿特珠單抗 (MPDL3280A) 之治療之臨床反應之間的相關性
使用基於RNA之分子分析來評估患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中在對使用抗PD-L1抗體阿特珠單抗(MPDL3280A)之治療的臨床反應與(i) PD-L1、CXCL9及IFNG或(ii) PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準之間的相關性，該等患者登記於其中阿特珠單抗作為單一療法經投與之III期臨床試驗中。研究設計
針對(i) PD-L1、CXCL9及IFNG及(ii) PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A表現水準經評估之OAK (臨床試驗ID號：NCT02008227)患者群體由753名患者組成。若患者具有局部晚期或轉移性(例如，IIIB期、IV期或復發性) NSCLC；在使用針對局部晚期、不可切除/不宜施行手術或轉移性NSCLC之先前含鉑方案的治療期間或之後具有疾病進展，或在使用基於鉑之輔助或新輔助方案之治療的6個月內具有疾病復發；具有可量測疾病，如藉由RECISTv1.1所定義；及其美國東部腫瘤協作組(ECOG)效能狀態為0或1，則其有資格登記於OAK試驗中。參與者經隨機化以每三週經靜脈內接受1200mg劑量之阿特珠單抗或每三週經靜脈內接受75mg多西他賽每平方公尺(mg/m2 )。使用阿特珠單抗之治療可能繼續，只要參與者正在經歷臨床益處，亦即在不可接受之毒性或歸因於疾病進展之症狀惡化不存在下。PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 表現及 MPDL3280A 功效之分析
為了評估PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現狀態是否與患者對阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之反應相關，在自各患者獲得的治療前、福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品中分析PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。自FFPE腫瘤切片分離RNA且使用基於PCR之方法量測PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現。經表述為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者之循環閾值(Ct)的表現水準針對管家基因(例如，TMEM55B)之表現水準經標準化。接著對標準化表現值dCt (其中針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者，dCt (靶標基因) = Ct (對照基因) – Ct (靶標基因))求平均值以獲得針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的單一平均dCt數值。
自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，相對於針對該群體之既定百分點(例如，第25.5個百分點、第50.2個百分點、第70.3個百分點及第75.3個百分點)的截止值經分類為不同之高或低表現水準子組。第25.5個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的25.5%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。第50.2個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的50.2%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。第70.3個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的70.3%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。第75.3個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的75.3%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。
關於針對各百分點截止值之高表現水準及低表現水準子組，比較該OAK試驗之阿特珠單抗及多西他賽組的功效結果。高表現水準經定義為在各百分點截止值處或高於各百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。低表現水準經定義為低於各百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。在各百分點截止值中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準呈遞於表6中。表 6 ： OAK 試驗中在各百分點截止值中之 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 免疫分數表現水準
該OAK試驗之總體生存(OS)及無進展生存(PFS)終點針對本文所定義之PD-L1、CXCL9及IFNG表現水準截止值(例如，第25.5個、第50.2個、第70.3個或第75.3個表現水準百分點截止值)進行評估。該分析顯示了在隨機化OAK試驗中在患有NSCLC之患者中，如與使用多西他賽的治療相比，朝向PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準與使用阿特珠單抗之治療的經改良功效相關之趨勢(圖1-4)。在增加之PD-L1、CXCL9及IFNG表現水準下觀察到增加之PFS及OS益處的梯度(圖1-4)。PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準與OAK患者群體中之功效終點的相關性之概述呈遞於表7中。表 7 ： PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 表現水準與 OAK 試驗中之功效終點的相關性之概述
總之，此等資料顯示了PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。因而，PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)的評估可例如用於鑒別患有癌症(例如，NSCLC)之患者，該等患者自包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療得到PFS益處及OS益處。PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 表現及 MPDL3280A 功效之分析
為了評估PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A基因表現狀態是否與患者對阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之反應相關，在治療前、FFPE腫瘤切片中分析PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之基因表現水準且使用基於PCR之方法量測PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A基因表現。經表述為針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之每一者之循環閾值(Ct)的表現水準針對管家基因(例如，TMEM55B)之表現水準經標準化。接著對標準化表現值dCt (其中針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之每一者，dCt (靶標基因) = Ct (對照基因) – Ct (靶標基因))求平均值以獲得針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之聚集表現水準的單一平均dCt數值。
自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，相對於針對該群體之既定百分點(例如，第25.4個百分點、第50.2個百分點、第70.1個百分點或第75個百分點)的截止值經分類為不同之高或低表現水準子組。第25.4個百分點藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之全部免疫分數表現水準的25.4%之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準定義。第50.2個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之全部免疫分數表現水準的50.2%之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準定義。第70.1個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之全部免疫分數表現水準的70.1%之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準定義。第75個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之全部免疫分數表現水準的75%之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準定義。
關於針對各百分點截止值之高表現水準及低表現水準子組，比較該OAK試驗之阿特珠單抗及多西他賽組的功效結果。高表現水準經定義為在各百分點截止值處或高於各百分點截止值之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A免疫分數表現水準。低表現水準經定義為低於各百分點截止值之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A免疫分數表現水準。在各百分點截止值中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準呈遞於表8中。表 8 ： OAK 試驗中在各百分點截止值中之 PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 免疫分數表現水準
該OAK試驗之OS及PFS終點針對本文所定義之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A表現水準截止值(例如，第25.4個、第50.2個、第70.1個及第75個表現水準百分點截止值)進行評估。該分析顯示了在隨機化OAK試驗中在患有NSCLC之患者中，如與使用多西他賽的治療相比，朝向PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準與使用阿特珠單抗之治療的經改良功效相關之趨勢(圖5及6)。在增加之PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A表現水準下觀察到增加之PFS及OS益處的梯度(圖5及6)。PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準與OAK患者群體中之功效終點的相關性之概述呈遞於表9中。表 9 ： PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 及 CD8A 表現水準與 OAK 試驗中之功效終點的相關性之概述
總之，此等資料顯示了PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。因而，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準)的評估可例如用於鑒別患有癌症(例如，NSCLC)之患者，該等患者自包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療得到PFS益處及OS益處。五基因及六基因免疫分數表現水準之分析
上述方法亦用於分析OAK試驗中之患者中五種基因(例如，CD8A、GZMB、PD-L1、IFNG及CXCL9)或六種基因(例如，CD8A、GZMB、PD-L1、IFNG、CXCL9及PD-1)之表現水準。與基於三種基因(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG)及四種基因(例如，PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A)之免疫分數表現水準的分析一致，該等五基因及六基因分析顯示了在OAK試驗中在患有NSCLC之患者中，如與使用多西他賽的治療相比，(i) CD8A、GZMB、PD-L1、IFNG及CXCL9或(ii) CD8A、GZMB、PD-L1、IFNG、CXCL9及PD-1之免疫分數表現水準與使用阿特珠單抗之治療的經改良功效之相關性(圖7)。在(i) CD8A、GZMB、PD-L1、IFNG及CXCL9或(ii) CD8A、GZMB、PD-L1、IFNG、CXCL9及PD-1的增加之免疫分數表現水準(亦即，具有減少之患病率的分數)下觀察到增加之PFS及OS益處的梯度(圖7)。總之，此等資料顯示了包含五種基因或全部六種基因之生物標記物的組合之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。實例 2. 在 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現水準與患有 NSCLC 的患者對使用阿特珠單抗 (MPDL3280A) 之治療之臨床反應之間的相關性
使用基於RNA之分子分析來評估患有NSCLC之個體中在對使用抗PD-L1抗體阿特珠單抗(MPDL3280A)之治療的臨床反應與PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準之間的相關性，該等個體登記於其中阿特珠單抗作為單一療法經投與之II期臨床試驗中。研究設計
針對PD-L1、CXCL9及IFNG表現水準經評估之POPLAR (臨床試驗ID號：NCT01903993)患者群體由215名患者組成。若患者具有局部晚期或轉移性(例如，IIIB期、IV期或復發性) NSCLC；在使用針對局部晚期、不可切除/不宜施行手術或轉移性NSCLC之先前含鉑方案的治療期間或之後具有疾病進展，或在使用基於鉑之輔助或新輔助方案之治療的6個月內具有疾病復發；具有可量測疾病，如藉由RECISTv1.1所定義；及其ECOG效能狀態為0或1，則其有資格登記於POPLAR研究中。參與者經隨機化以每三週經靜脈內接受1200mg劑量之阿特珠單抗或每三週經靜脈內接受75mg多西他賽每平方公尺(mg/m2 )。使用阿特珠單抗之治療可能繼續，只要參與者正在經歷臨床益處，亦即在不可接受之毒性或歸因於疾病進展之症狀惡化不存在下。PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 表現及 MPDL3280A 功效之分析
為了評估PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現狀態是否與患者對阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之反應相關，在自各患者獲得的治療前、FFPE腫瘤樣品中分析PD-L1、CXCL9及IFNG之基因表現水準。自FFPE腫瘤切片分離RNA且使用基於PCR之方法(Fluidigm)量測PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現。經表述為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者之循環閾值(Ct)的表現水準針對管家基因(例如，TMEM55B)之表現水準經標準化。接著對標準化表現值dCt (其中針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者，dCt (靶標基因) = Ct (對照基因) – Ct (靶標基因))求平均值以獲得針對PD-L1、CXCL9及IFNG之聚集表現水準的單一平均dCt數值。
自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，相對於針對該群體之既定百分點(第25個、第50個或第75個百分點)的截止值經分類為不同之高或低表現水準子組。第25個百分點藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的25%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。第50個百分點藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的50%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。第75個百分點藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的75%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。
關於針對各百分點截止值之高表現水準及低表現水準子組，比較阿特珠單抗及多西他賽組的功效結果。高表現水準經定義為在各百分點截止值處或高於各百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。低表現水準經定義為低於各百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。在各百分點截止值中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準呈遞於表10中。表 10 ： POPLAR 試驗中在各百分點截止值中之 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 免疫分數表現水準
該POPLAR臨床試驗之OS、PFS及ORR終點針對本文所定義之PD-L1、CXCL9及IFNG表現水準截止值(例如，25%、50%及75%表現水準四分位數)進行評估。該分析顯示了在隨機化POPLAR研究中在患有NSCLC之患者中，與包括多西他賽的治療相比，朝向PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準與包括阿特珠單抗之治療的經改良功效相關之趨勢(圖7A-7B、8A- 8B及9)。在各百分點截止值處，與低表現水準子組相比，在高表現水準子組中觀察到較高客觀反應率(ORR) (表11)。在增加之PD-L1、CXCL9及IFNG表現水準下觀察到增加之PFS及OS益處的梯度(圖7A-7B、8A- 8B及9)。PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準與POPLAR患者群體中之功效終點的相關性之概述呈遞於表11中。在經阿特珠單抗治療之患者中較高ORR與PD-L1、CXCL9及IFNG的增加之免疫分數表現水準相關，而經多西他賽治療之患者在PD-L1、CXCL9及IFNG的增加之免疫分數表現水準下未經歷ORR改良。表 11 ： PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 表現水準與 POPLAR 試驗中之功效終點的相關性之概述
總之，此等資料顯示了PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。因而，PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)的評估可例如用於鑒別患有癌症(例如，NSCLC)之患者，該等患者自包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療得到PFS及OS益處。實例 3. 在 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現水準與患有 UBC 的患者對使用阿特珠單抗 (MPDL3280A) 之治療之臨床反應之間的相關性
使用基於RNA之分子分析來評估患有晚期尿道上皮膀胱癌(UBC)之個體中在對使用抗PD-L1抗體阿特珠單抗(MPDL3280A)之治療的臨床反應與PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準之間的相關性，該等個體登記於其中阿特珠單抗作為單一療法經投與之II期臨床試驗(IMvigor210試驗)中。研究設計
來自II期IMvigor210試驗(臨床試驗ID號：NCT02108652)之群2中的患有晚期UBC之患者之治療前腫瘤樣本針對PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準進行評估。若患者具有在組織學上或在細胞學上經記錄之局部晚期或轉移性移行細胞癌或尿道上皮(例如，腎盂、輸尿管、膀胱或尿道)；在先前基於鉑之化學療法方案期間或之後具有疾病進展；其ECOG效能狀態為0或1；其預期壽命大於或等於12週；具有可量測疾病，如藉由RECISTv1.1所定義；且具有適當血液學及末端器官功能，則其有資格登記於IMvigor210試驗之群2中。在此單組研究中，所有參與者均每三週在21天週期之第1天經靜脈內接受1200mg劑量之阿特珠單抗。該試驗之群2中的參與者之治療可能繼續，只要參與者正在經歷臨床益處，亦即在無法管理之毒性不存在下。PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 表現及 MPDL3280A 功效之分析
為了評估PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現狀態是否與患者對使用阿特珠單抗(MPDL3280A)之治療之反應相關，在自各患者獲得的治療前、FFPE腫瘤樣品中分析PD-L1、CXCL9及IFNG之基因表現水準。自FFPE腫瘤切片分離RNA且使用RNA測序(RNA-seq)量測且標準化PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現。
自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，相對於針對該群體之既定百分點(第66個百分點)的截止值經分類為不同之高或低表現水準子組。第66個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的66%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。
在高表現水準與低表現水準子組之間比較該IMvigor210試驗之單一阿特珠單抗組的功效結果。高表現水準經定義為在第66個百分點截止值處或高於第66個百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。低表現水準經定義為低於第66個百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。
來自該IMvigor210試驗之患者的OS針對本文所定義之PD-L1、CXCL9及IFNG表現水準截止值(例如，第66個百分點截止值)進行評估。如圖10所示之總體生存(OS)之Kaplan-Meier曲線所示，該分析顯示了在IMvigor210試驗的群2中之患有UBC之患者中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準與使用阿特珠單抗時的經改良治療益處之相關性。如與PD-L1、CXCL9及IFNG之低標準化表現水準(亦即，低於66%百分點截止值)相比，在具有PD-L1、CXCL9及IFNG之高免疫分數表現水準(亦即，在66%百分點截止值處或高於66%百分點截止值)的患者中觀察到增加之OS益處(OSHR (95% CI) = 0.66 (0.46-0.93)) (圖10)。
總之，此資料顯示了PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。因而，PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)的評估可例如用於鑒別患有癌症(例如，UBC)之患者，該等患者自包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療得到OS益處。實例 4. 在 PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 之表現水準與患有腎細胞癌 (RCC) 的患者對使用 MPDL3280A 及貝伐珠單抗之治療之臨床反應之間的相關性
使用基於RNA之分子分析來評估患有晚期腎細胞癌(RCC)之個體中在對使用與貝伐珠單抗組合的抗PD-L1抗體阿特珠單抗(MPDL3280A)之治療的臨床反應與PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準之間的相關性，該等個體登記於其中阿特珠單抗與貝伐珠單抗(AVASTIN®)組合經投與之II期臨床試驗(IMmotion150試驗)中。研究設計
若患者具有先前未經任何全身性試劑(包括輔助設定中之治療)治療的具有透明細胞組織學組分及/或肉瘤樣組織學組分之不可切除的晚期或轉移性RCC；具有可量測疾病，如藉由RECISTv1.1所定義；其卡爾諾夫斯基效能分數大於或等於70；且具有適當血液學及末端器官功能，則其有資格登記於IMMotion150試驗(臨床試驗ID號：NCT01984242)中。參與者經隨機化以(i)每三週在各6週週期之第1天及第22天經靜脈內接受15mg/kg劑量之阿特珠單抗及貝伐珠單抗；(ii)每三週在各6週週期之第1天及第22天經靜脈內接受1200mg劑量之阿特珠單抗；或(iii)在各6週週期之第1天至第28天每天一次經口接受50mg劑量之舒尼替尼。該研究之各組中的治療可能繼續，只要參與者正在經歷臨床益處，亦即在不可接受之毒性或歸因於疾病進展之症狀惡化不存在下。PD-L1 、 IFNG 、 GZMB 、 CD8A 及 PD-1 表現及 MPDL3280A 功效之分析
為了評估PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1基因表現狀態是否與患者對使用與貝伐珠單抗組合的阿特珠單抗(MPDL3280A)之治療之反應相關，在自各患者獲得的治療前、FFPE腫瘤樣品中分析PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之基因表現水準。自FFPE腫瘤切片分離RNA且使用RNA測序(RNA-seq)量測且標準化PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1基因表現。
自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，相對於針對該群體之既定百分點(第50個百分點)的截止值經分類為不同之高或低表現水準子組。第50個百分點截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之全部免疫分數表現水準的50%之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準定義。
關於高表現水準與低表現水準子組，比較該IMmotion150試驗之阿特珠單抗及貝伐珠單抗組合組及舒尼替尼組的功效結果。高表現水準經定義為在第50個百分點截止值處或高於第50個百分點截止值之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1免疫分數表現水準。低表現水準經定義為低於第50個百分點截止值之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1免疫分數表現水準。
來自該IMMotion150試驗之患者的PFS針對本文所定義之PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1表現水準截止值(亦即，第50個百分點截止值)進行評估。該分析顯示了在隨機化IMmotion150試驗中在患有RCC之患者中，如與使用舒尼替尼的治療相比，朝向PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準與使用阿特珠單抗及貝伐珠單抗之治療的經改良功效相關之趨勢(圖11)。相對於50%百分點截止值，在具有PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之高免疫分數表現水準的患者中觀察到增加之PFS益處(PFSHR (95% CI) = 0.54 (0.33-0.9)) (圖11)。
此資料顯示了PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。因而，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準(例如，PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準)的評估可例如用於鑒別患有癌症(例如，RCC)之患者，該等患者自包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療得到PFS益處。實例 5. 在 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現水準與患有三陰性乳癌 (TNBC) 的患者對使用阿特珠單抗 (MPDL3280A) 之治療之臨床反應之間的相關性
使用RNA測序(RNA-seq)來評估患有三陰性乳癌(TNBC)之患者中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，該等患者登記於其中抗PD-L1抗體阿特珠單抗(MPDL3280A)作為單一療法經投與之I期臨床試驗中
來自I期PCD4989g試驗(臨床試驗ID號：NCT01375842)中的患有TNBC之患者之治療前FFPE腫瘤樣本針對PD-L1、CXCL9及IFNG的表現水準進行評估。自腫瘤樣本分離RNA且使用RNA-seq量測PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現。
自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，相對於截止值經分類為高或低表現水準子組。該截止值藉由大於或等於所分析之群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之全部免疫分數表現水準的50%之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義(亦即，第50個百分點截止值)。高表現水準子組藉由在第50個百分點截止值處或高於第50個百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。低表現水準子組藉由低於第50個百分點截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準定義。
如圖12中之總體生存(OS)之Kaplan-Meier曲線所示，該分析顯示了在PCD4989g試驗中之患有TNBC之患者中，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準與使用阿特珠單抗的治療之經改良功效之相關性。如與PD-L1、CXCL9及IFNG之低標準化表現水準(亦即，低於50%百分點截止值)相比，在具有PD-L1、CXCL9及IFNG之高免疫分數表現水準(亦即，在50%百分點截止值處或高於50%百分點截止值)的患者中觀察到增加之OS益處(OSHR (95% CI) = 0.55 (0.33-0.93)) (圖12)。此外，如圖13中之箱形圖所示，該分析顯示了PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準與增加之ORR益處(例如，完全反應或部分反應(CR/PR)、穩定疾病(SD)或進行性疾病(PD))的相關性與PD-L1、CXCL9及IFNG之較高免疫分數表現水準相關。
總之，此資料顯示了PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準可充當預測性生物標記物，其可預測包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療的治療功效。因而，PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準(例如，PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準)的評估可例如用於鑒別患有癌症(例如，TNBC)之患者，該等患者自包括PD-L1結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(MPDL3280A))之治療得到OS及/或ORR益處。實例 6. 在 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現水準與患有 NSCLC 的患者對使用包括阿特珠單抗 (MPDL3280A) 之組合療法之治療的臨床反應之間之相關性
設計III期IMpower150試驗(臨床試驗ID號NCT02366143)來解決添加阿特珠單抗至貝伐珠單抗及化學療法方案中是否將提供臨床益處，以及阿特珠單抗是否可能置換貝伐珠單抗及化學療法方案中之貝伐珠單抗。 方法患者
患者具有化學療法初治、非鱗狀、IV期或復發性mNSCLC。患者亦具有RECISTv1.1可量測疾病、基線ECOG效能狀態0/1、可用於生物標記物測試之腫瘤組織且為有資格使用貝伐珠單抗的。具有EGFR /ALK 基因組改變之患者對≥1種經批准的酪胺酸激酶抑制劑(TKI)具有疾病進展/治療不耐受性。若患者具有未治療之中樞神經系統轉移、自體免疫疾病或在隨機化之前＜6週已接受先前免疫療法/抗CTLA-4療法或在隨機化之前＜2週已接受全身性免疫抑制藥物，則排除該等患者。若患者之最後一次治療在隨機化之前≥6個月，則接受先前(新)輔助療法之患者為有資格的。研究設計及治療
IMpower150為全球、開放標記、III期試驗。患者以1:1:1經隨機化以接受阿特珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇(ACP)；阿特珠單抗、貝伐珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇(ABCP)；或貝伐珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇(BCP)。隨機化藉由性別、在基線處肝轉移之存在及PD-L1表現經分層。
針對四個或六個(在隨機化之前在調查員判斷下) 21天週期投與誘導治療。劑量為1200mg阿特珠單抗、15mg/kg之貝伐珠單抗、200mg/m2 之太平洋紫杉醇(關於亞洲人種為175mg/m2 )，且濃度-時間曲線下面積(AUC)為6mg/mL/min之卡鉑，均在每個週期第1天給予。誘導後，患者繼續阿特珠單抗/貝伐珠單抗，直至無法管理之毒性/RECISTv1.1-疾病進展。若存在臨床益處之跡象，則允許進展後阿特珠單抗繼續。不允許阿特珠單抗之交叉。終點及分析
共同主要終點為ITT-WT (不具有EGFR /ALK 基因組改變之患者)中及具有PD-L1、CXCL9及IFNG之高免疫分數表現水準的ITT-WT患者(高免疫分數表現水準(ISEL高 )-WT)中之PFS (RECISTv1.1)，以及ITT-WT中之OS。PD-L1、CXCL9及IFNG之核酸表現水準使用自基線腫瘤組織分離之RNA藉由PDL1 、 CXCL9 及IFNG mRNA表現定義且使用定量即時聚合酶鏈反應(RocheMolecularSystems)加以量測。反映所分析基因之標準化、平均dCT值的免疫分數表現水準源於各靶標基因相對於對照基因之平均表現。在此研究中，基於先前資料(Kowanetz等人,J. Thorac. Oncol . 12:S1817-8, 2017)，高免疫分數表現水準(ISEL高 )經定義為大於或等於預定截止值(亦即，平均標準化dCt)-1.91之免疫分數表現水準且低免疫分數表現水準(ISEL低 )經定義為小於-1.91。
關鍵次要目的包括ITT中之PFS及OS、ITT-WT中的獨立審查機構(IRF)分析之PFS、客觀反應率(ORR)及反應之持續時間(DOR；RECISTv1.1)及安全性。
患者在篩選期間，自最初48週之第1週期第1天開始每6週且其後每9週經歷腫瘤分析，直至在初始疾病進展之後繼續阿特珠單抗之患者的RECISTv1.1-疾病進展或臨床益處損失。使用NCI-CTCAEv4.0分析不良事件(AE)。統計學分析
簡言之，若添加阿特珠單抗至BCP方案中未證明益處，則歸因於在貝伐珠單抗置換阿特珠單抗之情況下(ACP對BCP)顯著PFS或OS益處的不可能，首先在ABCP與BCP之間測試共同主要終點。為了嚴格地控制在單側顯著水準0.025下之總體I型誤差率，將單側α0.006分配至PFS (關於2個主要分析群體進一步分成0.003)且將0.019分配至OS (ITT-WT) (圖14) (Dmitrienko等人,Stat. Med. 32:1079-111, 2013及Dmitrienko等人,Stat. Med. 32:5172-218, 2013)。若任何PFS比較均為統計學顯著的，則該α將再循環用於OS比較(Dmitrienko等人,Stat. Med. 32:1079-111, 2013及Dmitrienko等人,Stat. Med. 32:5172-218, 2013)。若在ABCP對BCP下OS為統計學顯著的，則剩餘α將經傳遞以在ACP與BCP之間測試PFS及OS，隨後在ITT中測試PFS及OS，包括EGFR /ALK 突變型群體(若顯著的話) (圖14) (Dmitrienko等人,Stat. Med. 32:1079-111, 2013及Dmitrienko等人,Stat. Med. 32:5172-218, 2013)。
當已在針對組合之ABCP及BCP的ITT-WT中發生約516例PFS及507例OS事件時，計劃最終PFS及OS分析。在最終PFS分析時計劃臨時OS分析，且預期約370例OS事件將已發生於針對組合之ABCP及BCP的ITT-WT群體中。若在最終PFS分析時OS事件顯著地＜370例，則標稱雙側α0.0001將在最初臨時OS分析中用盡。在此情況下，當ABCP對BCPOS資料成熟時，稍後將執行ACP對BCP中之PFS及OS的形式統計學測試。
針對PFS及OS之治療比較係基於經分層對數秩(log-rank)測試；HR使用經分層Cox迴歸模型來估算，且使用Brookmeyer-Crowley方法來計算95% CI。使用Kaplan-Meier方法來估算中值。
執行預規定之子組分析以分析使用自Cox比例風險模型估算之未分層HR及Kaplan-Meier中值估計值時治療效應的一致性。 結果患者
1202名患者登記於240個位點處(26個國家)，且402、400及400名患者分別地經隨機化至ACP、ABCP及BCP (圖15)。ITT-WT包含1040名患者(ITT之86.5%；ACP，348名；ABCP，356名；BCP，336名)。免疫分數表現水準可在95.6%之ITT-WT患者中評估。ISEL高 -WT包含445名患者(ITT-WT之42.8%；ACP，161名；ABCP，155名；BCP，129名)。
基線特徵一般地在ABCP與BCP之間達到平衡(表12及13)。具有EGFR /ALK 基因組改變的在ABCP中之三名患者(12.0%)及在BCP中之四名患者(12.5%)並未報告先前TKI療法，主要地歸因於經批准的TKI療法在其相應國家中之可用性的缺乏。表 12.ITT 群體之基線特徵 表 13. 主要分析群體之基線特徵 *使用ISEL截止值(‒1.91)。† 其他包括具有神經內分泌特徵、腺鱗狀、細支氣管肺泡癌、大細胞、肉瘤樣及未分化之腺癌。主要 PFS 分析 – ABCP 對 BCP 組
在資料截止值處，最小生存隨訪期為9.5個月(關於ABCP及BCP，中值ITT-WT隨訪期分別為15.4及15.5個月)。
在ITT-WT (經組合之ABCP及BCP)中，517/692名患者(74.7%)具有PFS事件。觀察到在ABCP對BCP下之顯著PFS益處；經分層(根據隨機化因子) HR為0.617 (95% CI，0.517-0.737；P＜0.0001；ABCP：241/356 (67.7%)對BCP：276/336 (82.1%)例事件)，其中值PFS分別為8.3對6.8個月(圖16)。在6個月時，在ABCP對BCP下PFS率為66.9%對56.1%；在12個月時，為36.5%對18.0%。此等結果藉由中央IRF-分析證實(圖17A及17B)。
在ISEL高 -WT中，200/284名患者(70.4%)具有PFS事件。經分層(藉由性別及肝轉移) HR為0.505 (95% CI，0.377-0.675；P＜0.0001；ABCP：97/155 (62.6%)對BCP：103/129 (79.8%)例事件)，在ABCP對BCP下其中值PFS為11.3個月對6.8個月(圖18A及18B)。在6個月時，在ABCP對BCP下PFS率為71.7%對57.0%；在12個月時，在ABCP對BCP下PFS率為46.0%對18.0%。使用對應於15.7%患病率之截止值-0.24，在ISEL高 患者中觀察到在ABCP對BCP下高達約21.8個月對5.5個月之中值PFS (圖19)。
具有EGFR 突變或ALK 易位(EGFR/ALK +)之患者亦證明了在ABCP對BCP下之PFS益處(圖20)。如與BCP療法相比，所有經登記患者(ITT) (包括具有EGFR /ALK 基因改變之患者)亦受益於ABCP療法(圖21)。HR為0.610 (95% CI，0.517-0.720；P＜0.0001)，在ABCP對BCP下其中值PFS為8.3個月對6.8個月。在6個月時，在ABCP對BCP下PFS率為66.7%對55.6%；在12個月時，在ABCP對BCP下PFS率為36.5%對18.6%。
另外，在關鍵臨床及生物標記物子組中在ABCP對BCP下觀察到PFS益處，該等子組包括具有肝轉移及KRAS 突變之患者(圖22)。在具有EGFR /ALK 基因改變之患者中觀察到的益處為值得注意的，其中已知在此等患者中，與標準化學療法相比，調查PD-L1/PD-1抑制劑在TKI失敗之後作為單一療法之用途的臨床試驗尚未顯示功效改良(Rittmeyer等人,Lancet . 389:255-65, 2017，Borghaei等人,N. Engl. J. Med. 373:1627-39, 2015，及Herbst等人,Lancet . 387:1540-50, 2016)。此外，該等患者具有有限之經證明治療選項，且基於鉑之方案±PD-L1/PD-1抑制劑的有效性先前未在3期試驗中經調查(Peters等人,J. Clin. Oncol. 35:2781-9, 2017)。初步 OS - ABCP 對 BCP 組
在資料截止值處，ITT-WTABCP及BCP組中之310/692名患者(44.8%)已死亡。針對OS之經分層(根據隨機化因子) HR為0.775 (95% CI，0.619-0.970；P=0.0262；ABCP：144/356 (40.4%)對BCP：166/336 (49.4%)例事件)，在ABCP對BCP下其中值OS為19.2對14.4個月(圖23)。因此，在ITT-WT患者中，關於OS觀察到與BCP組相比ABCP組中之數值改良。ORR 及 DOR – ABCP 對 BCP 組
在ITT-WT中，在ABCP及BCP下未經證實之ORR為63.5%及48.0%；在ABCP下觀察到更完全反應。ISEL高 -WT中之結果為類似的(表14)。在ITT-WT中，在ABCP及BCP下中值DOR為9.0個月及5.7個月。在ISEL高 -WT中，中值DOR分別為11.2個月及5.7個月(表14)。表 14. 客觀反應率 (ORR) 及反應之持續時間 (DOR) †反應之持續時間在如根據RECISTv1.1由調查員所測定實現客觀反應之患者中進行分析。 ‡經檢查之值。
此III期、隨機化試驗之結果披露了在添加阿特珠單抗至作為用於非鱗狀mNSCLC之一線治療的BCP中之情況下PFS之臨床及統計學上顯著改良。ABCP顯著延長PFS，導致疾病進展或死亡之風險的38.3%降低、第12個月PFS率自18.0%加倍至36.5%且相對BCP增加之ORR (分別為48.0%對63.5%)。初步OS資料雖然尚未成熟(44.8%事件-患者比率)，但看來為有希望的。PFS 分析 – ACP 對 BCP 組
在與BCP組相比評估ACP組中之PFS富集時，高免疫表現-分數水準在第一截止值-1.91處並未使PFS富集(圖24及25A)。然而，在對應於大約25%或更低患病率之較高免疫表現-分數水準截止值(dCt = -0.91)處觀察到PFS富集(圖24及25B)。 安全性
787名患者接受ABCP (393)或BCP (394)。關於ABCP，使用阿特珠單抗(中值劑量，12 [範圍，1–38])時中值治療持續時間為8.2個月(範圍，0–26)且使用貝伐珠單抗(中值劑量，10 [1–38])時中值治療持續時間為6.7個月(0–26)。關於BCP，使用貝伐珠單抗(中值劑量，8 [1–33])時中值治療持續時間為5.1個月(0–22)。跨組之中值化學療法治療持續時間為2.2個月(0–5)。31.7%之接受BCP之患者接受後續免疫療法。
治療相關AE分別在94.4%及95.4%之接受ABCP及BCP之患者中發生(表15)。級別1–2治療相關AE之發生率在ABCP及BCP中為35.9%及45.4%且為短暫的；最常見級別3–4治療相關AE為嗜中性白血球減少症、減少之嗜中性粒細胞計數、發熱性嗜中性白血球減少症及高血壓。在接受ABCP對BCP之患者中皮疹、口炎、發熱性嗜中性白血球減少症及咯血之發生率存在＜10%增加。十一名(2.8%)及九名患者(2.3%)在使用ABCP及BCP時經歷治療相關死亡(表15)。在使用ABCP時五例死亡係歸因於肺出血，其中四例發生於具有高風險特徵(例如，大血管之腫瘤浸潤或氣穴)之患者中。此等事件在該試驗中早期發生且導致資格準則之改變以防止具有高風險特徵之患者的登記。在使用ABCP及BCP時，治療相關嚴重AE之發生率分別為25.4%及19.3% (表15及16)。
大多數免疫相關AE (irAE)為級別1–2，且在使用ABCP時未報告級別5irAE。所觀察到之最常見irAE為皮疹、肝炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、肺炎及結腸炎。表 15. 治療相關不良事件 表 16. 安全性概述 *治療相關不良事件(AE)、嚴重治療相關AE及導致自任何治療撤回之AE的發生率係針對任何治療。實例 7. 在 PD-L1 、 CXCL9 及 IFNG 之表現水準與患有 mUC 的患者對使用阿特珠單抗 (MPDL3280A) 之治療之臨床反應之間的相關性
IMvigor211 (臨床試驗ID號NCT02302807)為大、隨機化、III期臨床試驗，其在鉑治療之轉移性尿道上皮癌(mUC)中比較阿特珠單抗療法與化學療法(紫杉烷或長春氟寧)。此分析之目的在於在由免疫分數表現水準定義之子組中分析臨床結果。
該IMvigor211試驗登記了具有≤ 2種針對mUC之前線療法的患者，其疾病在用基於鉑之化學療法治療期間或之後已有進展(Powles等人,Lancet. pii: S0140-6736(17)33297-X, 2017)。患者以1:1經隨機化以接受阿特珠單抗1200mg或調查員之化學療法選擇(長春氟甯、太平洋紫杉醇或多西他賽)，已知每3週經靜脈內接受。阿特珠單抗經投與直至臨床益處損失，且化學療法經投與直至RECISTv1.1進行性疾病。
隨機化藉由以下經分層：風險因素(距先前化學療法之時間＜3個月；美國東部腫瘤協作組效能狀態＞0；血紅素＜10g/dL)之數目：0對1/2/3；肝轉移之存在：是對否；調查員預規定之化學療法選擇：長春氟甯對紫杉烷。
主要終點為總體生存(OS)。關鍵次要終點包括客觀反應率、反應之持續時間及無進展生存。探索終點包括在腫瘤免疫特異性或疾病相關生物標記物與功效之間的關係。使用RNA測序，基於IFNG 、CXCL9 及PD-L1 來評估免疫分數表現水準。
首先，在ITT群體(N=931)中分析OS。ITT群體中之結果證明了如與化學療法治療組相比，阿特珠單抗治療組中之經改良OS (圖26)。
亦評估隨免疫分數表現水準而變之OS (圖27A及27B)。該生物標記物可評估群體包括793名患者。為了評估PD-L1、CXCL9及IFNG基因表現狀態是否與患者對阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之反應相關，在自各患者獲得的腫瘤樣品中分析PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。自患者獲得之腫瘤樣本基於PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，相對於藉由所分析群體之中值免疫分數表現水準定義的截止值經分類為高或低表現水準子組。高免疫分數表現水準(ISEL高 )經定義為在該中值截止值處或高於該中值截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。低免疫分數表現水準(ISEL低 )經定義為低於該中值截止值之PD-L1、CXCL9及IFNG免疫分數表現水準。如圖27A及27B所示，ISEL高 腫瘤狀態與兩個組中之較佳預後有關，但在ISEL高 群體中，觀察到Kaplan-Meier曲線之分離。VII. 其他實施例
出於理解清楚之目的經由說明及實例較詳細地描述，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範圍。本文所引用之所有專利及科學文獻的揭示內容明確地以引用之方式整體倂入。
圖 1 為顯示在OAK試驗(臨床試驗ID號：NCT02008227)之阿特珠單抗(MPDL3280A)治療(黑色)組及多西他賽對照(灰色)組中之患者的生物標記物可評估群體(BEP) (nBEP = 753名患者)之無進展生存(PFS)之Kaplan-Meier曲線的圖，各組根據PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準經分層。PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於總BEP之大約50% (截止值：平均標準化dCt ≥ -1.9)的患者由實線指示且PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於總BEP之大約50% (截止值：平均標準化dCt＜ -1.9)的患者由虛線指示。亦顯示一表格，其列出在既定時間點在BEP之各子組內不具有PFS事件之患者的數目。針對各列之時間點對應於沿上圖之x軸顯示的時間。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 2 為一表格，其中森林圖(forestplot)顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之OAK試驗(臨床試驗ID號：NCT02008227)患者的PFS風險比(HR)。該等HR針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 3 為顯示在OAK試驗(臨床試驗ID號：NCT02008227)之阿特珠單抗(MPDL3280A)治療(黑色)組及多西他賽對照(灰色)組中之患者的BEP之總體生存(OS)之Kaplan-Meier曲線的圖，各組根據PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準經分層。PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於總BEP之大約50% (截止值：平均標準化dCt ≥ -1.9)的患者由實線指示且PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於總BEP之大約50% (截止值：平均標準化dCt＜ -1.9)的患者由虛線指示。亦顯示一表格，其列出在既定時間點在BEP之各子組內生存患者的數目。針對各列之時間點對應於沿上圖之x軸顯示的時間。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 4 為一表格，其中森林圖顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之OAK試驗患者的OSHR。該等HR針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 5 為一表格，其中森林圖顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之OAK試驗患者的PFSHR。該等HR針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 6 為一表格，其中森林圖顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之OAK試驗患者的OSHR。該等HR針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 7 為一表格，其顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之OAK試驗患者的患病率、PFSHR及OSHR。該等HR針對(i) CXCL9；(ii) IFNG；(ii) PD-L1 (CD274)及PD-1；(iii) PD-L1 (CD274)及IFNG；(iv) CD8A、GZMB、PD-L1 (CD274)、IFNG及CXCL9；及(v) GZMB、PD-L1 (CD274)、IFNG、CXCL9及PD-1之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同分位數截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。dCt = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)，其中較高dCt指示靶標基因之較高表現水準。
圖 8A 為一表格，其中森林圖顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之POPLAR試驗(臨床試驗ID號：NCT01903993)患者的PFSHR。該等HR針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 8B 為一表格，其指示針對圖8A中之相應患者群體之客觀反應率(ORR)。
圖 9 為一表格，其中森林圖顯示與多西他賽(對照組)相比經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之POPLAR試驗(臨床試驗ID號：NCT01903993)患者的OSHR。該等HR針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 10 為顯示在IMvigor210試驗(臨床試驗ID號：NCT02108652)之群2中經阿特珠單抗治療之患有尿道上皮膀胱癌的患者之BEP之OS的Kaplan-Meier曲線之圖，該等患者根據PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準經分層。PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於總BEP之大約66% (截止值：≥ BEP之第66個百分點截止)的患者由實線指示且PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於總BEP之大約66% (截止值：＜BEP之第66個百分點截止)的患者由虛線指示。亦顯示一表格，其列出在既定時間點在BEP之各子組內生存患者的數目。針對各列之時間點對應於沿上圖之x軸顯示的時間。
圖 11 為顯示在IMMotion150試驗(臨床試驗ID號：NCT01984242)之阿特珠單抗(MPDL3280A)及貝伐珠單抗組合治療(黑色)組及舒尼替尼(灰色)組中患有腎細胞癌之患者的BEP之PFS之Kaplan-Meier曲線的圖，各組根據PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準經分層。PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於總BEP之大約50% (截止值：≥ BEP之第50個百分點截止)的患者由實線指示且PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於總BEP之大約50% (截止值：＜BEP之第50個百分點截止)的患者由虛線指示。亦顯示一表格，其列出在既定時間點在BEP之各子組內不具有PFS事件之患者的數目。針對各列之時間點對應於沿上圖之x軸顯示的時間。
圖 12 為顯示在PCD4989g試驗中經阿特珠單抗治療之患者的BEP之OS之Kaplan-Meier曲線的圖，該等患者根據PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準經分層。PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於總BEP之大約50% (截止值：≥ BEP之第50個百分點截止)的患者由實線指示且PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於總BEP之大約50% (截止值：＜BEP之第50個百分點截止)的患者由虛線指示。亦顯示一表格，其列出在既定時間點在BEP之各子組內生存患者的數目。針對各列之時間點對應於沿上圖之x軸顯示的時間。
圖 13 為一箱形圖，其顯示在PCD4989g試驗(臨床試驗ID號：NCT01375842)中經阿特珠單抗(MPDL3280A)治療之患有TNBC之患者中PD-L1 (CD274)、IFNG及CXCL9之平均標準化表現與完全反應或部分反應(CR/PR)、穩定疾病(SD)及進行性疾病(PD)之間的相關性。
圖 14 為一層次圖，其顯示III期IMpower150試驗(臨床試驗ID號NCT02366143)之研究設計。
圖 15 為針對IMpower150試驗之CONSORT圖。
圖 16 為IMpower150試驗之阿特珠單抗、貝伐珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇組(ABCP；組B)或貝伐珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇組(BCP，組C)之意向治療(ITT)-WT群體中的PFS之Kaplan-Meier曲線。給出經分層(藉由ITT-WT之隨機化因子) HR。
圖 17A 及 17B 顯示IMpower150試驗之ABCP組(組B)或BCP組(組C)的ITT-WT群體(圖17A)或ITTISEL高 -WT (圖17B)中獨立審查機構(IRF)分析之PFS之Kaplan-Meier曲線。經分層HR針對ITT-WT (圖17A；藉由ITT-WT之隨機化因子分層)及ISEL高 -WT (圖17B；藉由ISEL高 -WT之性別及肝轉移分層)給出。
圖 18A 及 18B 顯示IMpower150試驗之ABCP組(組B)或BCP組(組C)的ISEL高 -WT群體(圖18A)及ISEL低 -WT群體(圖18B)中之PFS的Kaplan-Meier曲線。針對免疫分數表現水準-高WT之經分層(藉由ISEL高 -WT之性別及肝轉移) HR；針對ISEL低 -WT之未分層HR。
圖 19 為一表格，其中森林圖顯示經ABCP (組B)或BCP (組C)治療之IMpower150試驗患者的PFSHR。該等HR針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 20 為IMpower150試驗之ABCP組(組B)或BCP組(組C)中具有EGFR 或ALK 基因組改變之患者的PFS之Kaplan-Meier曲線。
圖 21 為IMpower150試驗之ABCP組(組B)或BCP組(組C)中的ITT群體(包括具有EGFR 突變或ALK 易位之患者)的PFS之Kaplan-Meier曲線。經分層(藉由隨機化因子) HR。
圖 22 為一表格，其中森林圖顯示針對ITT-WT群體之臨床子組中的PFS之HR及95%信賴區間(CI)。
圖 23 為IMpower150試驗之ABCP組(組B)或BCP組(組C)之ITT-WT群體中的臨時OS分析之Kaplan-Meier曲線。經分層(根據隨機化因子) HR。
圖 24 為一表格，其中森林圖顯示經阿特珠單抗、卡鉑及太平洋紫杉醇(ACP；組A)或BCP (組C)治療之IMpower150試驗患者的PFSHR。該等HR針對PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準跨藉由不同截止值(在BEP之不同百分點截止處之平均標準化dCt值)界定之患者子組列出。平均標準化dCt為針對PD-L1、CXCL9及IFNG中之每一者的標準化dCt值之平均值。dCt(靶標基因) = Ct(對照基因) – Ct(靶標基因)。
圖 25A 及 25B 顯示在IMpower150試驗之ACP組(組A)或BCP組(組C)之ISEL高 -WT群體及ISEL低 -WT群體中在不同免疫分數表現水準截止(大約44%患病率(圖25A)及大約25%患病率(圖25B))處的PFS之Kaplan-Meier曲線。
圖 26 為IMvigor211試驗之阿特珠單抗組或化學療法組之意向治療(ITT)群體的OS之Kaplan-Meier曲線。
圖 27A 及 27B 顯示IMvigor211試驗之阿特珠單抗組或化學療法組的ISEL高 -WT群體(圖27A)及ISEL低 -WT群體(圖27B)中之OS的Kaplan-Meier曲線。

Claims (122)

  1. 一種鑒別可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
  2. 一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於該參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於該參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準低於該參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法。
  6. 一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含： (a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準，及 (b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、CXCL9及IFNG之該免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
  7. 一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項、第6項及第7項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中該參考群體為患有癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1結合拮抗劑療法不包含PD-L1結合拮抗劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該參考免疫分數表現水準基於個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離該等第一及第二個體子集中的每一者，其中該個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於該個體對使用該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項之方法，其中該參考免疫分數表現水準基於個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離該等第一及第二個體子集中的每一者，其中該個體對使用該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於該個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
  14. 如申請專利範圍第12項或第13項之方法，其中對治療之反應性為無進展生存(PFS)之增加。
  15. 如申請專利範圍第12項或第13項之方法，其中對治療之反應性為總體生存(OS)之增加。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之方法，其中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之平均值。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之該平均值為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準之平均值。
  18. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之方法，其中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之表現水準之中值。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之標準化表現水準之中值。
  20. 如申請專利範圍第17項或第19項之方法，其中PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者之該標準化表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之方法，其中該參考免疫分數表現水準為PD-L1、CXCL9及IFNG之預分配表現水準。
  22. 一種鑒別可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
  23. 一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於該參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
  25. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於該參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體。
  26. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準低於該參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法。
  27. 一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含： (a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準，及 (b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之該免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
  28. 一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
  29. 如申請專利範圍第22項至第24項、第27項及第28項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
  32. 如申請專利範圍第22項至第31項中任一項之方法，其中該參考群體為患有該癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1結合拮抗劑療法不包含PD-L1結合拮抗劑。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該參考免疫分數表現水準基於個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離該等第一及第二個體子集中的每一者，其中該個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於該個體對使用該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
  34. 如申請專利範圍第32項或第33項之方法，其中該參考免疫分數表現水準基於個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離該等第一及第二個體子集中的每一者，其中該個體對使用該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於該個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
  35. 如申請專利範圍第33項或第34項之方法，其中對治療之反應性為PFS之增加。
  36. 如申請專利範圍第33項或第34項之方法，其中對治療之反應性為OS之增加。
  37. 如申請專利範圍第22項至第36項中任一項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之表現水準之平均值。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之平均表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準之平均值。
  39. 如申請專利範圍第22項至第36項中任一項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之表現水準之中值。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之標準化表現水準之中值。
  41. 如申請專利範圍第38項或第40項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者之該標準化表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。
  42. 如申請專利範圍第22項至第41項中任一項之方法，其中該參考免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之預分配表現水準。
  43. 一種鑒別可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的患有癌症之個體之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
  44. 一種用於為患有癌症之個體選擇療法之方法，該方法包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
  45. 如申請專利範圍第43項或第44項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於該參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
  46. 如申請專利範圍第43項或第44項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於該參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為不太可能受益於包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體。
  47. 如申請專利範圍第43項至第46項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準低於該參考免疫分數表現水準且該方法進一步包含向該個體投與有效量之非PD-L1結合拮抗劑或除PD-L1結合拮抗劑以外之抗癌療法。
  48. 一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含： (a)測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已相對於參考免疫分數表現水準經測定，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準，及 (b)基於步驟(a)中測定的PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之該免疫分數表現水準，向該個體投與有效量之PD-L1結合拮抗劑。
  49. 一種治療患有癌症之個體之方法，該方法包含向該個體投與有效量的PD-L1結合拮抗劑，其中在治療之前來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準已經測定且該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準已經測定高於參考免疫分數表現水準，其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
  50. 如申請專利範圍第43項至第45項、第48項及第49項中任一項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第80個百分點中。
  51. 如申請專利範圍第50項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第50個百分點中。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準係在該參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準的頂部第20個百分點中。
  53. 如申請專利範圍第43項至第52項中任一項之方法，其中該參考群體為患有該癌症的個體之群體，該個體之群體由已經PD-L1結合拮抗劑療法治療之第一個體子集及已經非PD-L1結合拮抗劑療法治療之第二個體子集組成，其中該非PD-L1結合拮抗劑療法不包含PD-L1結合拮抗劑。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該參考免疫分數表現水準基於個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用高於該參考免疫分數表現水準之該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離該等第一及第二個體子集中的每一者，其中該個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於該個體對使用該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
  55. 如申請專利範圍第53項或第54項之方法，其中該參考免疫分數表現水準基於個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性與個體對使用低於該參考免疫分數表現水準之該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性之間之顯著差異顯著地分離該等第一及第二個體子集中的每一者，其中該個體對使用該非PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性相對於該個體對使用該PD-L1結合拮抗劑療法之治療的反應性顯著地經改良。
  56. 如申請專利範圍第54項或第55項之方法，其中對治療之反應性為PFS之增加。
  57. 如申請專利範圍第54項或第55項之方法，其中對治療之反應性為OS之增加。
  58. 如申請專利範圍第43項至第57項中任一項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值。
  59. 如申請專利範圍第58項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之平均值為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之平均值。
  60. 如申請專利範圍第43項至第57項中任一項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之表現水準之中值。
  61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之標準化表現水準之中值。
  62. 如申請專利範圍第59項或第61項之方法，其中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者之該標準化表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1中的每一者針對參考基因標準化之表現水準。
  63. 如申請專利範圍第43項至第62項中任一項之方法，其中該參考免疫分數表現水準為PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之預分配表現水準。
  64. 如申請專利範圍第20項、第41項及第62項中任一項之方法，其中該參考基因為管家基因。
  65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中該管家基因為TMEM55B。
  66. 如申請專利範圍第1項至第65項中任一項之方法，其中該包含PD-L1結合拮抗劑之治療的益處為OS之增加。
  67. 如申請專利範圍第1項至第65項中任一項之方法，其中該包含PD-L1結合拮抗劑之治療的益處為PFS之增加。
  68. 如申請專利範圍第66項或第67項之方法，其中該包含PD-L1結合拮抗劑之治療的益處為OS及PFS之增加。
  69. 如申請專利範圍第1項至第68項中任一項之方法，其中該表現水準為核酸表現水準。
  70. 如申請專利範圍第69項之方法，其中該核酸表現水準為mRNA表現水準。
  71. 如申請專利範圍第70項之方法，其中該mRNA表現水準藉由RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、ISH或其組合測定。
  72. 如申請專利範圍第71項之方法，其中該mRNA表現水準使用RNA-seq經偵測。
  73. 如申請專利範圍第71項之方法，其中該mRNA表現水準使用RT-qPCR經偵測。
  74. 如申請專利範圍第69項至第73項中任一項之方法，其中該表現水準在腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合中經偵測。
  75. 如申請專利範圍第1項至第74項中任一項之方法，其中該樣品為組織樣品、細胞樣品、全血樣品、血漿樣品、血清樣品或其組合。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該組織樣品為腫瘤組織樣品。
  77. 如申請專利範圍第76項之方法，其中該腫瘤組織樣品包含腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。
  78. 如申請專利範圍第76項或第77項之方法，其中該腫瘤組織樣品為福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)樣品、檔案樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。
  79. 如申請專利範圍第78項之方法，其中該腫瘤組織樣品為FFPE樣品。
  80. 如申請專利範圍第1項至第79項中任一項之方法，其中該癌症係選自由肺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌、間皮瘤、黑色素瘤、頭頸部癌、甲狀腺癌、肉瘤、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、梅克爾細胞癌或血液學惡性腫瘤組成之群。
  81. 如申請專利範圍第80項之方法，其中該癌症為肺癌、腎癌、膀胱癌或乳癌。
  82. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  83. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該腎癌為腎細胞癌(RCC)。
  84. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該膀胱癌為尿道上皮膀胱癌(UBC)。
  85. 如申請專利範圍第81項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
  86. 如申請專利範圍第1項至第85項中任一項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合於PD-1、PD-L1結合於B7-1或PD-L1結合於PD-1及B7-1兩者。
  87. 如申請專利範圍第1項至第86項中任一項之方法，其中該PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
  88. 如申請專利範圍第87項之方法，其中該抗PD-L1抗體係選自由阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736組成之群。
  89. 如申請專利範圍第87項或第88項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含以下高變區： (a) HVR-H1序列GFTFSDSWIH (SEQIDNO: 9)； (b) HVR-H2序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQIDNO: 10)； (c) HVR-H3序列RHWPGGFDY (SEQIDNO: 11)； (d) HVR-L1序列RASQDVSTAVA (SEQIDNO: 12)； (e) HVR-L2序列SASFLYS (SEQIDNO: 13)；及 (f) HVR-L3序列QQYLYHPAT (SEQIDNO: 14)。
  90. 如申請專利範圍第87項至第89項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少90%序列一致性之胺基酸序列； (b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少90%序列一致性之胺基酸序列；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  91. 如申請專利範圍第90項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少95%序列一致性之胺基酸序列； (b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少95%序列一致性之胺基酸序列；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  92. 如申請專利範圍第91項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少96%序列一致性之胺基酸序列； (b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少96%序列一致性之胺基酸序列；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  93. 如申請專利範圍第92項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少97%序列一致性之胺基酸序列； (b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少97%序列一致性之胺基酸序列；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  94. 如申請專利範圍第93項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少98%序列一致性之胺基酸序列； (b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少98%序列一致性之胺基酸序列；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  95. 如申請專利範圍第94項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a)重鏈可變(VH)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 16具有至少99%序列一致性之胺基酸序列； (b)輕鏈可變(VL)域，其包含與胺基酸序列SEQIDNO: 17具有至少99%序列一致性之胺基酸序列；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  96. 如申請專利範圍第95項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 16； (b) VL域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 17；或 (c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  97. 如申請專利範圍第96項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) VH域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 16；及 (b) VL域，其包含胺基酸序列SEQIDNO: 17。
  98. 如申請專利範圍第97項之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  99. 如申請專利範圍第11項至第21項、第32項至第42項及第53項至第98項中任一項之方法，其中該非PD-L1結合拮抗劑為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
  100. 如申請專利範圍第5項、第26項及第47項中任一項之方法，其中該抗癌療法為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法或細胞毒性劑。
  101. 如申請專利範圍第1項至第100項中任一項之方法，其中該個體先前未針對該癌症進行治療。
  102. 如申請專利範圍第101項之方法，其中該個體先前未經投與PD-L1結合拮抗劑。
  103. 如申請專利範圍第1項至第102項中任一項之方法，其中該包含PD-L1結合拮抗劑之治療為單一療法。
  104. 如申請專利範圍第1項至第102項中任一項之方法，其中該包含PD-L1結合拮抗劑之治療為組合療法。
  105. 如申請專利範圍第1項至第3項、第6項至第24項、第27項至第45項、第48項至第102項及第104項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與有效量之額外治療劑。
  106. 如申請專利範圍第105項之方法，其中該額外治療劑為抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、輻射療法、細胞毒性劑或其組合。
  107. 如申請專利範圍第106項之方法，其中該額外治療劑為化學治療劑。
  108. 如申請專利範圍第107項之方法，其中該化學治療劑為卡鉑；太平洋紫杉醇；或卡鉑及太平洋紫杉醇。
  109. 如申請專利範圍第108項之方法，其中該化學治療劑為卡鉑及太平洋紫杉醇。
  110. 如申請專利範圍第106項之方法，其中該額外治療劑為抗血管生成劑。
  111. 如申請專利範圍第106項之方法，其中該額外治療劑為抗血管生成劑及化學治療劑之組合。
  112. 如申請專利範圍第111項之方法，其中該化學治療劑為卡鉑；太平洋紫杉醇；或卡鉑及太平洋紫杉醇。
  113. 如申請專利範圍第112項之方法，其中該化學治療劑為卡鉑及太平洋紫杉醇。
  114. 如申請專利範圍第110項至第113項中任一項之方法，其中該抗血管生成劑為抗VEGF抗體。
  115. 如申請專利範圍第114項之方法，其中該抗VEGF抗體為貝伐珠單抗。
  116. 如申請專利範圍第1項至第115項中任一項之方法，其中該個體為人類。
  117. 一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療，該套組包含： (a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準的試劑；及視情況， (b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療。
  118. 一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療，該套組包含： (a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準的試劑；及視情況， (b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療。
  119. 一種用於鑒別患有癌症之個體之套組，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療，該套組包含： (a)用於測定來自該個體之樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準的試劑；及視情況， (b)關於使用該等試劑來鑒別患有癌症之個體之說明書，該個體可受益於包含PD-L1結合拮抗劑的治療。
  120. 一種用於鑒別作為包含PD-L1結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之表現水準，其中該樣品中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於該包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、CXCL9及IFNG之免疫分數表現水準。
  121. 一種用於鑒別作為包含PD-L1結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於該包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB及CD8A之免疫分數表現水準。
  122. 一種用於鑒別作為包含PD-L1結合拮抗劑之治療之候選者的患有癌症之個體之分析，該分析包含測定來自該個體的樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之表現水準，其中該樣品中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準高於參考免疫分數表現水準會鑒別出該個體為可受益於該包含PD-L1結合拮抗劑之治療的個體，且其中該參考免疫分數表現水準為參考群體中PD-L1、IFNG、GZMB、CD8A及PD-1之免疫分數表現水準。
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