[go: up one dir, main page]

TW201827076A - 使用抗pd-l1抗體及抗雄激素治療癌症之方法 - Google Patents

使用抗pd-l1抗體及抗雄激素治療癌症之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201827076A
TW201827076A TW106143552A TW106143552A TW201827076A TW 201827076 A TW201827076 A TW 201827076A TW 106143552 A TW106143552 A TW 106143552A TW 106143552 A TW106143552 A TW 106143552A TW 201827076 A TW201827076 A TW 201827076A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
seq
crpc
domain
amino acid
Prior art date
Application number
TW106143552A
Other languages
English (en)
Inventor
山賈夫 馬森
克莉絲汀娜 史屈夫
蘇嘉塔 納拉雅南
Original Assignee
美商建南德克公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW201827076A publication Critical patent/TW201827076A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

本發明係關於治療諸如前列腺癌(例如去勢抗性前列腺癌(CRPC))之癌症。更特定而言，本發明涉及用包括PD-1軸結合拮抗劑及抗雄激素之組合療法治療患有前列腺癌(例如CRPC，例如轉移性CRPC)之人類患者。

Description

使用抗PD-L1抗體及抗雄激素治療癌症之方法
本發明係關於治療諸如前列腺癌(例如去勢抗性前列腺癌(CRPC))之癌症。更特定而言，本發明涉及藉由投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(atezolizumab))與抗雄激素(例如恩雜魯胺(enzalutamide))之組合來治療患有諸如轉移性CRPC (mCRPC)或局部限制性不能手術之CRPC的前列腺癌之人類患者。
癌症之特徵為細胞亞群之生長不受控制。癌症在已開發國家中為主要死亡原因且在開發中國家中為第二主要死亡原因，已確診超過1400萬例新癌症病例且每年產生超過八百萬例癌症死亡。國家癌症協會估計在2016年超過五十萬美國人將死於癌症，此解釋了該國中四分之一之死亡。隨著老年群體不斷增長，癌症之發病率同時升高，因為在七十歲之後發展癌症之概率高超過兩倍。因此，癌症照護代表了顯著且不斷增加之社會負擔。
在世界範圍內，每年有約110萬例新確診之病例及超過300,000例死亡，前列腺癌為男性中最通常被確診之癌症且在西方世界中在男性中為第二主要死亡原因。在已開發地區發生率最高，包括北美洲及澳大利亞。
雖然患有局部化前列腺癌之大部分男性通過治療已治癒，但患有復發性或新確診之轉移性前列腺癌的男性具有顯著發病率及死亡率。對於在局部化治療之後患有復發性前列腺癌之患者以及對於經鑑定患有從頭轉移性前列腺癌之彼等患者，初級治療為雄激素剝奪治療(ADT)；然而，儘管通過手術或醫學去勢睾酮含量降至去勢含量(＜50 ng/dL)，但多至三分之一之前列腺癌患者將發生進展。此等患有去勢抗性前列腺癌(CRPC)及特定而言轉移性CRPC (mCRPC)之男性大部分將經歷生活品質劣化、殘疾及最終死於其疾病。經診斷患有mCRPC之患者的中值預期壽命不到三年，而在先前兩種系列之治療已失敗之患者中則不到一年。
鑒於當前可用於前列腺癌(例如mCRPC)患者之治療之限制且特定而言由於先前已用雄激素合成抑制劑治療且已失敗之前列腺癌(例如mCRPC)患者不適合或拒絕紫杉烷方案，在該領域中對改良及可忍受之前列腺癌(例如mCRPC)治療選擇仍存在未滿足的需要。
本發明係關於藉由投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)與抗雄激素(例如恩雜魯胺)之組合來治療患有癌症(例如前列腺癌，例如去勢抗性前列腺癌(CRPC)，例如轉移性CRPC (mCRPC)或局部限制性不能手術之CRPC)之個體的方法。
在一個態樣中，本發明以治療患有前列腺癌(例如CRPC)之個體的方法為特徵，該方法包括在一或多個給藥循環中向個體投與有效量之抗PD-L1抗體及抗雄激素。
在以上態樣之一些實施例中，抗雄激素為雄激素受體(AR)拮抗劑。在一些實施例中，AR拮抗劑為非類固醇AR拮抗劑。在一些實施例中，非類固醇AR拮抗劑為恩雜魯胺。在一些實施例中，該方法包括以約80mg至約240 mg之間的劑量投與恩雜魯胺。在一些實施例中，該方法包括以約160 mg之劑量投與恩雜魯胺。在一些實施例中，該方法包括在一或多個給藥循環之每一天以約160 mg之劑量投與恩雜魯胺。
在以上態樣之一些實施例中，抗PD-L1抗體抑制PD-L1結合至PD-1，抑制PD-L1結合至B7-1，或抑制PD-L1至結合PD-1與B7-1兩者。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群：阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含以下高度變異區(HVR)：(a) 具有GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)之HVR-H1序列，(b) 具有AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之HVR-H2序列，(c) 具有RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)之HVR-H3序列，(d) 具有RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)之HVR-L1序列，(e) 具有SASFLYS (SEQ ID NO: 5)之HVR-L2序列及(f) 具有QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變(VH)域，(b)包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)域，或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域，(b)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域，或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域。
在以上態樣之一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以約600 mg至約1800 mg之間的劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以約800 mg至約1200 mg之間的劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以約1200 mg之劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以約5 mg/kg至約20 mg/kg之劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以約10 mg/kg至約15 mg/kg之劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以約15 mg/kg之劑量投與阿特珠單抗。在一些實施例中，該方法包括以固定劑量(例如約1200 mg或約15 mg/kg之固定劑量)投與阿特珠單抗。
在以上態樣之一些實施例中，該方法包括約在一或多個給藥循環中之每一者的第1天投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，一或多個給藥循環中之每一者的持續時間為18-24天。在一些實施例中，一或多個給藥循環中之每一者的持續時間為21天。
在以上態樣之一些實施例中，該方法包括在抗PD-L1抗體之前、與抗PD-L1抗體同時或在抗PD-L1抗體之後投與抗雄激素。在一些實施例中，該方法包括經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經表面、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，該方法包括經靜脈內投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，該方法包括經口、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經表面、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與抗雄激素。在一些實施例中，該方法包括經口投與抗雄激素。
在以上態樣之一些實施例中，該方法進一步包括測定生物標記物在來自個體之樣品中之表現水準。在一些實施例中，生物標記物為T-效應子相關基因、活化基質相關基因或骨髓源性抑制細胞相關基因。在一些實施例中，T-效應子相關基因為CD8A、穿孔素(PRF1)、顆粒酶A (GZMA)、顆粒酶B (GZMB)、干擾素-γ (IFN-γ)、CXCL9或CXCL10。在一些實施例中，活化基質相關基因為轉型生長因子-β (TGF-β)、纖維母細胞活化蛋白質(FAP)、平足蛋白(podplanin，PDPN)、膠原基因或二聚醣(biglycan，BGN)。在一些實施例中，骨髓源性抑制細胞相關基因為CD68、CD163、FOXP3或雄激素調控基因1。在一些實施例中，生物標記物為PD-L1、CD8或雄激素受體(AR)基因。在一些實施例中，生物標記物為PD-L1。在一些實施例中，生物標記物之表現水準相對於參考水準的變化預示個體對治療起反應之可能性。
在以上態樣之一些實施例中，前列腺癌為CRPC。在一些實施例中，CRPC為轉移性CRPC (mCRPC)。在一些實施例中，CRPC為局部限制性且不能手術之CRPC。
在以上態樣之一些實施例中，個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應。在一些實施例中，個體未能對包含雄激素合成抑制劑及紫杉烷方案之先前治療起反應。在一些實施例中，個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應且不適合或拒絕用紫杉烷方案治療。在一些實施例中，紫杉烷方案用於治療激素敏感性前列腺癌或去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，包含雄激素合成抑制劑之先前治療為至少28天。在一些實施例中，雄激素合成抑制劑為阿比特龍(abiraterone)、歐特奈(orteronel)、蓋樂特龍(galeterone)、酮康唑(ketoconazole)或司維特奈(seviteronel)。
在第二態樣中，本發明以包含抗PD-L1抗體及包裝插頁之套組為特徵，該包裝插頁包含關於投與抗PD-L1抗體與抗雄激素之組合來治療患有前列腺癌(例如CRPC，例如mCRPC)之個體的說明書。
在第三態樣中，本發明以包含以下之套組為特徵：第一藥劑，其包含抗PD-L1抗體；第二藥劑，其包含抗雄激素；及包裝插頁，其包含關於投與第一藥劑及第二藥劑來治療患有前列腺癌(例如CRPC，例如mCRPC)之個體的說明書。
在第四態樣中，本發明以包含抗雄激素及包裝插頁之套組為特徵，該包裝插頁包含關於投與抗雄激素與抗PD-L1抗體之組合來治療患有前列腺癌(例如CRPC，例如mCRPC)之個體的說明書。
在第二、第三或第四態樣之一些實施例中，抗雄激素為AR拮抗劑。在一些實施例中，AR拮抗劑為非類固醇AR拮抗劑。在一些實施例中，非類固醇AR拮抗劑為恩雜魯胺。在一些實施例中，恩雜魯胺經調配用於以約80 mg至約240 mg之間的劑量投與。在一些實施例中，恩雜魯胺經調配用於以約160 mg之劑量投與。在一些實施例中，恩雜魯胺經調配用於在一或多個給藥循環之每一天以約160 mg之劑量投與。
在第二、第三或第四態樣之一些實施例中，抗PD-L1抗體抑制PD-L1結合至PD-1，抑制PD-L1結合至B7-1，或抑制PD-L1結合至PD-1與B7-1兩者。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群：阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含以下HVR：(a) 具有GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)之HVR-H1序列，(b) 具有AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之HVR-H2序列，(c) 具有RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)之HVR-H3序列，(d) 具有RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)之HVR-L1序列，(e) 具有SASFLYS (SEQ ID NO: 5)之HVR-L2序列及(f) 具有QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)之HVR-L3序列。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變(VH)域，(b)包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)域，或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域，(b)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域，或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含：(a)包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域。
在第二、第三或第四態樣之一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以約600 mg至約1800 mg之間的劑量投與。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以800 mg至約1200 mg之間的劑量投與。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以約1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以約5 mg/kg至約20 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以約10 mg/kg至約15 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以約15 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，阿特珠單抗經調配用於以固定劑量(例如約1200 mg或約15 mg/kg之固定劑量)投與。
在第二、第三或第四態樣之一些實施例中，前列腺癌為CRPC。在一些實施例中，CRPC為轉移性CRPC。在一些實施例中，CRPC為局部限制性且不能手術之CRPC。在一些實施例中，個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應。在一些實施例中，個體未能對包含雄激素合成抑制劑及紫杉烷方案之先前治療起反應。在一些實施例中，個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應且不適合或拒絕用紫杉烷方案治療。在一些實施例中，紫杉烷方案用於治療激素敏感性前列腺癌或CRPC。在一些實施例中，包含雄激素合成抑制劑之先前治療為至少28天。在一些實施例中，雄激素合成抑制劑為阿比特龍、歐特奈、蓋樂特龍、酮康唑或司維特奈。
I. 定義
如本文所用之術語「約」係指相應值之此技術領域中之熟練人員容易知曉之通常的誤差範圍。在本文中提及「約」為一值或參數包括(且描述)關於彼值或參數本身之實施例。
如本文所用，「投與」意謂給予個體一定劑量之化合物(例如抗PD-L1抗體及/或抗雄激素)或組合物(例如醫藥組合物，例如包括抗PD-L1抗體及/或抗雄激素之醫藥組合物)的方法。本文所描述之方法中所用的化合物及/或組合物可例如經靜脈內(例如藉由靜脈輸注)、經皮下、經肌肉內、經皮內、經皮、經動脈內、經腹膜內、經病灶內、經顱內、經關節內、經前列腺內、經胸膜內、經氣管內、經鼻內、經玻璃體內、經陰道內、經直腸內、經表面、經腫瘤內、經腹腔、經結膜下、經血管內、經黏膜、經心包內、經臍內、經眼內、經口、經表面、經局部、藉由吸入、藉由注射、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由局部灌注直接浸浴靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、以霜劑形式或以脂質組合物形式投與。投藥方法可視各種因素(例如所投與之化合物或組合物及所治療之病狀、疾病或病症之嚴重程度)而變化。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合配偶體(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和強度。除非另有指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指固有結合親和力，其反映結合對成員(例如抗體及抗原)之間的1:1相互作用。分子X對其配偶體Y之親和力通常可由解離常數(KD )表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法來量測，包括本文所描述之彼等方法。用於量測結合親和力之特定說明性及示例性實施例描述於下文中。
「親和力成熟」抗體係指與不具有改變之親本抗體相比在一或多個高度變異區(HVR)中具有一或多處改變的抗體，此類改變引起抗體對抗原親和力之改良。
與對個體之增加之臨床益處相關之生物標記物「量」或「含量」為生物樣品中之可偵測含量。此等量可藉由熟習此項技術者已知之方法來量測且亦揭示於本文中。經評估之生物標記物表現水準或量可用於確定對治療之反應。
術語「抗雄激素」係指能夠阻止或抑制雄激素(例如睾酮或二氫睾酮(DHT))對體內之正常反應組織的生物作用的藥劑。抗雄激素包括直接結合於及/或阻斷雄激素受體(AR)或其活性中之一或多者的藥劑(例如AR拮抗劑)、直接抑制雄激素之酶促生物合成的藥劑(例如雄激素合成抑制劑)及抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)誘導釋放之促性腺激素的藥劑(抗促性腺激素)。抗雄激素可為類固醇或非類固醇化合物。類固醇抗雄激素包括但不限於17α-羥孕酮衍生物(例如氯地孕酮乙酸鹽(chlormadinone acetate)、環丙孕酮乙酸鹽(cyproterone acetate)或甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate))、19-去甲睾酮衍生物(例如地諾孕素(dienogest)或奧生多龍(oxendolone))及17α-螺內酯衍生物(例如屈螺酮(drospirenone)或螺甾內酯)。SAA可充當AR拮抗劑以及抗促性腺激素。非類固醇抗雄激素(NSAA)之實例包括第一代NSAA (例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)或尼魯他胺(nilutamide))、第二代NSAA (例如阿帕魯胺(apalutamide)、darolutamide或恩雜魯胺)或非分代NSAA (例如甲腈咪胍或托匹蘆胺(topilutamide))。
術語「雄激素受體」或「AR」係指通過與雄激素之相互作用介導對多種生物效應之誘導的配位體活化轉錄調控蛋白，其誘導受體之構象變化，從而影響受體-蛋白質相互作用及受體-DNA相互作用。AR主要在諸如前列腺、骨骼肌、肝臟及中樞神經系統(CNS)之雄激素靶組織中表現，在前列腺、腎上腺及副睾中觀測到最高表現水準。AR可藉由結合內源性雄激素，包括睾酮及5α-二氫睾酮(5α-DHT)而活化。未結合之AR主要位於細胞質中且通過與AR配位體結合域相互作用而與熱休克蛋白(Hsp，例如Hsp70、Hsp90、Hsp56及p23)之複合物相締合。在結合促效劑(例如結合雄激素)後，AR經歷一系列構象變化：熱休克蛋白自AR解離，且轉型之AR經歷二聚化、磷酸化且轉位至核，此由核定位信號介導。然後轉位之AR結合於雄激素敏感元件(ARE)，其特徵為由三個隨機核苷酸間隔開之六-核苷酸半-位點共同序列5'-TGTTCT-3'且定位於AR基因靶標之啟動子或增強子區。其他轉錄共調控劑(包括共活化劑及共抑制劑)之招募及轉錄機制進一步確保AR調控之基因表現的反式激活。此等過程全部因配位體結合域中之配位體誘導型構象變化而起始。
「雄激素受體(AR)拮抗劑」或「AR抑制劑」係指直接或間接抑制或降低AR多肽之至少一種活性之藥劑，該至少一種活性包括但不限於以下各項：共活化劑結合(例如ANPK、ARA24、ARA54、ARA70、ARA160、ARA267、ARIP3、BAG-1L、β-連環蛋白、BRCA1、小窩蛋白-1、BCP、週期蛋白E、E6-Ap、FHL2、凝溶膠蛋白、HMG-1/-2、HSP40、PGC-1、PIAS1、RAF、Rb、RIP140、SNURF、SRC-1、SRC-3、監理蛋白、TIF2、Tip60、Ubc9及/或Zac-1結合)、共抑制劑結合(例如鈣網蛋白、週期蛋白D1及/或HBO1結合)、DNA結合(例如結合於AR調控基因之雄激素敏感元件)、配位體結合(例如雄激素，例如睾酮或5α-DHT)或核轉位。關於AR共調控劑(例如共活化劑、共抑制劑)之其他實例之綜述，參見例如Heinlein等人,Endocrine Reviews. 23(2):175-200 (2002)，其為以引用之方式併入本文中。
「雄激素合成抑制劑」係指抑制雄激素之酶促生物合成的藥劑。雄激素合成抑制劑之實例包括CYP17A1抑制劑(例如阿比特龍乙酸鹽、酮康唑或司維特奈)、CYP11A1 (P450scc)抑制劑(例如胺魯米特(aminoglutethimide))或5α-還原酶抑制劑(例如阿法雌二醇(alfatradiol)、度他雄胺(dutasteride)或非那雄胺(finasteride))。
術語「抗癌療法」係指適合用於治療癌症(例如前列腺癌，例如去勢抗性前列腺癌(CRPC)，例如轉移性CRPC (mCRPC)或局部限制性不能手術之CRPC)的療法。抗癌治療劑之實例包括但不限於例如化學治療劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、用於放射療法中之藥劑，抗血管生成劑、凋亡劑、抗微管蛋白劑及用於治療癌症之其他藥劑。其組合亦包括在本發明中。
術語「抗體」在本文中以廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現出所需抗原結合活性即可。
「抗體片段」係指不是完整抗體之分子，其包含完整抗體中結合與完整抗體結合之抗原的部分。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2 ；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
術語「抗PD-L1抗體」及「結合於PD-L1之抗體」係指能夠以足夠之親和力結合PD-L1，使得抗體在靶向PD-L1時適合作為診斷劑及/或治療劑的抗體。在一個實施例中，如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗PD-L1抗體結合至不相關、非PD-L1蛋白質之程度不到該抗體結合至PD-L1之約10%。在某些實施例中，抗PD-L1抗體結合於PD-L1之在來自不同物種之PD-L1間保守的抗原決定基。在某些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。PD-L1 (程式化死亡配位體1)在此項技術中亦稱為「程式化細胞死亡1配位體1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。示例性人類PD-L1顯示於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中。
「製品」為任何製造品(例如包裝或容器)或套組，其包含至少一種試劑，例如用於治療疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)的藥劑，或用於特定而言偵測本文所描述之生物標記物的探針。在某些實施例中，將製造品或套組作為用於進行本文所描述之方法的單元進行促銷、分配或出售。
「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體為抑制或降低其結合之抗原的生物活性的抗體。較佳阻斷抗體或拮抗劑抗體實質上或完全抑制抗原之生物活性。
「結合域」意謂化合物或分子中特異性結合於目標抗原決定基、抗原、配位體或受體之部分。結合域包括但不限於抗體(例如單株、多株、重組、人類化及嵌合抗體)、抗體片段或其部分(例如Fab片段、Fab'2 、scFv抗體、SMIP、域抗體、雙功能抗體，微型抗體、scFv-Fc、親和體、奈米抗體及抗體之VH及/或VL域)、受體、配位體、適配體及具有經識別之結合配偶體的其他分子。
如本文所用之術語「生物標記物」係指可在樣品中偵測到之指示物，例如預示劑、診斷劑及/或預後劑。生物標記物可充當以某些分子、病理、組織及/或臨床特徵為特徵之疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之特定亞型的指示物。在一些實施例中，生物標記物為基因。生物標記物包括但不限於聚核苷酸(例如DNA及/或RNA)、聚核苷酸拷貝數改變(例如DNA拷貝數)、多肽、多肽及聚核苷酸修飾(例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂之分子標記物。
術語「細胞增殖性病症」及「增殖性病症」係指與一定程度之異常細胞增殖相關的病症。在一個實施例中，細胞增殖性病症為癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)。在另一實施例中，細胞增殖性病症為腫瘤。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中典型地以無秩序細胞生長為特徵的生理條件。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌症之更多特定實例包括但不限於前列腺癌，諸如去勢抗性前列腺癌(CRPC)，其包括轉移性CRPC (mCRPC)及局部限制性不能手術之CRPC；鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺部腺癌瘤及肺部鱗狀癌瘤；腹膜癌；肝細胞癌；胃癌(gastric/stomach cancer)，包括胃腸道癌及胃腸道基質癌；胰腺癌；膠質母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌(例如尿路上皮膀胱癌(UBC)、肌肉侵襲性膀胱癌(MIBC)及BCG-難治性非肌肉侵襲性膀胱癌(NMIBC))；泌尿道癌；肝細胞瘤；乳房癌(例如HER2+乳房癌及三陰性乳房癌(TNBC)，其為雌激素受體(ER-)、孕激素受體(PR-)及HER2 (HER2-)陰性的)；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜或子宮癌瘤；唾液腺癌瘤；腎癌(kidney/renal cancer) (例如腎細胞癌瘤(RCC))；前列腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝癌瘤；肛門癌瘤；陰莖癌瘤；黑素瘤，包括表面擴散性黑素瘤、惡性小痣黑素瘤、肢端雀斑樣黑素瘤及結節性黑素瘤；多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)；小淋巴細胞性(SL) NHL；中級/濾泡性NHL；中級彌漫性NHL；高級免疫母細胞性NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小無核裂細胞NHL；包塊病NHL；套細胞淋巴瘤；艾滋病相關淋巴瘤；及沃登斯通氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；毛細胞白血病；慢性髓母細胞性白血病(CML)；移植後淋巴組織增生性病症(PTLD)；及脊髓發育不良症候群(MDS)，以及與母斑細胞病相關之異常血管增殖、水腫(諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群(Meigs'syndrome)、腦癌、頭頸癌及相關轉移。
「化學治療劑」為適合用於治療癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN® )；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及烏瑞多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙醯(acetogenin) (尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(卓那比醇(dronabinol)、MARINOL® )；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼；樺木酸；喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康(topotecan) (HYCAMTIN® )、CPT-11 (伊立替康(irinotecan)、CAMPTOSAR® )、乙醯基喜樹鹼、莨菪亭(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；薯司他汀(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素；足葉草酸；替尼泊苷(teniposide)；克拉特非辛(cryptophycin) (特定而言為克拉特非辛1及克拉特非辛8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；伊斯羅賓(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素；氮芥，諸如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二氯乙胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如加利車黴素(calicheamicin)，尤其加利車黴素γ1I 及加利車黴素ωIl (參見例如Nicolaou等人,Angew. Chem Intl. Ed. Engl. , 33: 183-186 (1994))；CDP323，一種口腔α-4整合素抑制劑；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(doxorubicin) (包括ADRIAMYCIN®、嗎啉基-阿黴素、氰基嗎啉基-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素、阿黴素HCl脂質體注射劑(DOXIL®)、脂質體阿黴素TLC D-99 (MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體阿黴素(CAELYX®)及脫氧阿黴素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝產物，諸如胺甲蝶呤、吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®)、替加氟(tegafur) (UFTORAL®)、卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)、埃博黴素(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；考布他汀(combretastatin)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄酮(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；貝斯西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；多弗醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗鳥胺酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登木素生物鹼(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2'-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其T-2毒素、疣孢菌素A (verracurin A)、桿孢菌素A及蛇形菌素(anguidine))；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine) (ELDISINE®、FILDESIN®)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；噻替派；類紫杉醇，例如帕西他賽(paclitaxel) (TAXOL®，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、白蛋白工程改造之帕西他賽奈米粒子調配物(ABRAXANETM )及多西他賽(docetaxel) (TAXOTERE®，Rhome-Poulene Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲蝶呤；鉑藥劑，諸如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin) (例如ELOXATIN®)及卡鉑(carboplatin)；防止微管蛋白聚合形成微管之長春花屬(vinca)，包括長春花鹼(VELBAN®)、長春新鹼(ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®、FILDESIN®)及長春瑞濱(NAVELBINE®)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；亞葉酸(leucovorin)；雙羥蒽醌(novantrone)；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤；依班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸，包括蓓薩羅丁(bexarotene) (TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate) (FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特定而言為抑制異常細胞增殖中所涉及之信號傳導路徑中之基因表現的彼等反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R) (例如埃羅替尼(erlotinib) (TarcevaTM ))；及VEGF-A，其減少細胞增殖；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如LURTOTECAN®)；rmRH (例如ABARELIX®)；BAY439006 (索拉非尼(sorafenib)；Bayer)；SU-11248 (舒尼替尼(sunitinib)，SUTENT®，Pfizer)；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依託昔布(etoricoxib))、蛋白體抑制劑(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®)；CCI-779；替匹法尼(tipifarnib) (R11577)；索拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹克生瓊(pixantrone)；EGFR抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑；絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑，諸如雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司(sirolimus)、RAPAMUNE®)；法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib) (SCH 6636、SARASARTM )；及以上物質中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物以及以上物質中之兩者或更多者的組合，諸如CHOP，其為環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及培尼皮質醇之組合療法的縮寫；及FOLFOX，其為奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及亞葉酸及以上物質中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物組合之治療方案的縮寫；以及以上物質中之兩者或更多者的組合。
如本文所定義之化學治療劑包括「抗激素劑」或「內分泌治療劑」，其發揮調控、降低、阻斷或抑制可能會促進癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)增長之激素效應的作用。其本身可為激素，包括但不限於：抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON.cndot.托瑞米芬；抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調控腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®甲地孕酮乙酸鹽、AROMASIN®依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR®伏羅唑(vorozole)、FEMARA®來曲唑(letrozole)及ARIMIDEX®阿那曲唑(anastrozole)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯他胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，特定而言為抑制異常細胞增殖中之信號傳導路徑所涉及之基因表現的彼等反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Raf及H-Ras；核糖酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®核糖酶)及HER2表現抑制劑；疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗；PROLEUKIN® rIL-2；LURTOTECAN®拓撲異構酶1抑制劑；ABARELIX® rmRH；長春瑞濱及埃斯泊拉米星(Esperamicin) (參見美國專利第4,675,187號)及以上物質中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上物質中之兩者或更多者之組合。
術語「嵌合」抗體係指重鏈及/或輕鏈之一部分衍生自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分衍生自不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別」係指其重鏈所具有之恆定域或恆定區的類型。存在五種主要類別之抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干可進一步劃分成諸多個子類(同型)，例如IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 及IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為a、d、e、g及m。
應瞭解，本文所描述之本發明態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由其組成」及「基本上由其組成」。
術語「同時」在本文中用於指投與兩種或更多種治療劑，其中至少部分之投與在時間上重迭。因此，同時投與包括當在停止投與一或多種其他藥劑之後持續投與一或多種藥劑時之給藥方案。
如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如胺甲喋呤、亞德里亞黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼、長春花鹼、依託泊苷)、阿黴素、美法侖、絲裂黴素C、氮芥苯丁酸、柔紅比星或其他插入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酵素酶；抗生素；毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶促活性毒素，包括其片段及/或其變異體；及以下揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。
如本文所用，「延遲病症或疾病之進展」意謂延期、防礙、減慢、阻滯、穩定及/或推遲疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之發展。此延遲可視病史及/或所治療個體而定具有變化之時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充足或顯著延遲可事實上涵蓋預防，因為個體不發展該疾病。
術語「偵測」包括任何偵測手段，包括直接及間接偵測。
「病症」或「疾病」為將受益於治療之任何病狀，包括但不限於包括使哺乳動物易患所討論之病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)的彼等病理學病狀的慢性及急性病症或疾病。
「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區的彼等生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；噬菌作用；細胞表面受體(例如PD-L1)之下調；及B細胞活化。
化合物(例如抗PD-L1抗體或抗雄激素)或其組合物(例如醫藥組合物)之「有效量」至少為實現所需治療或預防結果，諸如特定疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之總存活率或無進展存活的可量測增加所需要的最小量。本文中之有效量可根據諸如患者之疾病狀態、年齡、性別及體重等因素及抗體在個體中引發所需反應之能力而變化。有效量亦為治療有益作用超過治療之任何毒性或有害作用的量。對於預防用途，有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病之危險、減輕其嚴重程度或延遲其發作，包括疾病之生物化學、組織及/或行為症狀；其在疾病發展期間存在之併發症及中間病理表型。對於治療用途，有益或所需結果包括臨床結果，諸如減輕由疾病導致之一或多種症狀(例如減輕或延遲癌症相關疼痛、症狀性骨骼相關事件(SSE)、根據歐洲癌症研究及治療組織生活品質問卷(EORTC QLQ-C30，例如疲勞、噁心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、失眠、食慾下降、便秘、腹瀉或身體情緒、認知或社會功能的總體水準)症狀減輕、如由例如10-點疼痛嚴重程度(在最糟糕情況下量測)數值評定量表(NRS)所量測疼痛減少及/或根據EORTC生活品質問卷尿液量表(QLQ-PR25，例如排尿頻率增加、排尿疼痛或失禁)與前列腺癌相關之尿液症狀減輕)、增加罹患疾病之患者的生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量、諸如經由靶向來增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展(例如無進展存活或放射照相無進展存活(rPFS)；明確臨床進展(例如癌症相關疼痛進展、症狀性骨骼相關事件、東部腫瘤合作研究小組(ECOG)效能狀態(例如疾病如何影響患者之日常生活能力)之劣化及/或開始下一次全身性抗癌療法)之延遲及/或延遲前列腺特異性抗原進展之時間及/或延長存活。在癌症或腫瘤之情況下，有效量之藥物在減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在某種程度上減慢或理想地停止)癌細胞浸潤至外周器官中；抑制(亦即在某種程度上減慢且理想地停止)腫瘤轉移；在某種程度上抑制腫瘤生長；及/或在某種程度上緩解與病症相關之一或多種症狀方面可具有作用。有效量可以一或多次投與來投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療的量。如在臨床背景下所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可能為或可能不為結合另一藥物、化合物或醫藥組合物來實現。因此，「有效量」可為在投與一或多種治療劑之情形下考慮，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成了所需結果，則單一藥劑可視為以有效量給出。
「升高之表現」、「升高之表現水準」或「升高之含量」係指相對於對照，諸如未罹患該疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體或內部對照(例如看家生物標記物)，在該個體中生物標記物之表現增加或含量增加。
「未能對治療起反應」或「治療失敗」之個體係指在治療之後(例如接受雄激素合成抑制劑治療至少28天之後)展示疾病進展(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC之進展)的個體。
術語「Fc區」在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區，其含有恆定區之至少一部分。該術語包括天然序列Fc區及變異體Fc區。在一個實施例中，人類IgG重鏈Fc區自Cys226，或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可能存在或可能不存在。除非另外指明，否則在本文中，Fc區或恆定區中之胺基酸殘基的編號係如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所描述，根據EU編號系統(亦稱為EU索引)來進行。
「構架」或「FR」係指除高度變異區(HVR)殘基外之可變域殘基。可變域之FR通常由四個FR域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列通常按以下順序出現在VH (或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「整個抗體」在本文中可互換地用於指結構實質上類似於天然抗體結構或重鏈含有如本文所定義之Fc區的抗體。
「人類抗體」為具有如下胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生或衍生自非人類來源之抗體的胺基酸序列，該非人類來源利用人類抗體譜或其他人類抗體-編碼序列。此人類抗體定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知之各種技術來製備，包括噬菌體-展示文庫。Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol. , 227:381 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. , 222:581 (1991)。描述於Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy , Alan R. Liss, 第77頁(1985)；Boerner等人,J. Immunol. , 147(1):86-95 (1991)中之方法亦可用於製備人類單株抗體。亦參見van Dijk及van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. , 5: 368-74 (2001)。人類抗體可藉由向轉基因動物投與抗原來製備，該轉基因動物已經改變以響應於抗原激發而產生此類抗體，但其內源性基因座已被禁用，例如經免疫之異種小鼠(xenomice) (關於XENOMOUSETM 技術參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體亦參見例如Li等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)。
「人類化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中，人類化抗體將包含至少一個(且典型地兩個)可變域的實質上全部，其中所有或實質上所有HVR (例如CDR)對應於非人類抗體之彼等HVR，且所有或實質上所有FR對應於人類抗體之彼等FR。人類化抗體視情況可包含衍生自人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。抗體(例如非人類抗體)之「人類化形式」係指已經歷人類化之抗體。
如本文所用之術語「高度變異區」或「HVR」係指抗體可變域中序列高變(「互補決定區」或「CDR」)及/或形成在結構上確定之環(「高變環」)及/或含有抗原接觸殘基(「抗原接點」)之區中之每一者。通常，抗體包含六個HVR：三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。本文中之示例性HVR包括： (a) 存在於胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處之高變環(Chothia及Lesk,J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))； (b) 存在於胺基酸殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)處之CDR(Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))； (c) 存在於胺基酸殘基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)及93-101 (H3)處之抗原接點(MacCallum等人J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))；及 (d) (a)、(b)及/或(c)之組合，包括HVR胺基酸殘基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)及94-102 (H3)。
除非另外指出，否則HVR殘基及可變域中之其他殘基(例如FR殘基)在本文中係根據Kabat等人，同上來編號。
「個體反應」或「反應」可使用指示對個體之益處的任何終點來評估，包括但不限於(1)疾病進展(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC之進展)在某種程度上之抑制，包括減慢及完全抑制；(2)腫瘤尺寸之減小；(3)癌細胞浸潤至鄰近外周器官及/或組織中之抑制(亦即減少、減慢或完全停止)；(4)轉移之抑制(亦即減少、減慢或完全停止)；(5)與疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)相關之一或多種症狀在某種程度上之緩解；(6)存活，包括總存活率及無進展存活之持續時間的增加或延長；及/或(9)在治療之後的給定時間點死亡率降低。
「分離」之抗體為已與天然環境之組分分離的抗體。在一些實施例中，如藉由例如電泳(例如SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如離子交換或逆相HPLC)所測定，將抗體純化至大於95%或99%之純度。關於用於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如Flatman等人,J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。
術語「表現之水準」或「表現水準」大體上為可互換使用的且通常指生物樣品中之生物標記物的量。「表現」通常指使資訊(例如基因編碼及/或表觀遺傳)轉化至存在於細胞中且在細胞中操作之結構中的過程。因此，如本文所用，「表現」可指轉錄至聚核苷酸中，轉譯至多肽中，或甚至為聚核苷酸及/或多肽修飾(例如多肽之轉譯後修飾)。轉錄之聚核苷酸、轉譯之多肽或聚核苷酸及/或多肽修飾(例如多肽之轉譯後修飾)之片段亦應被認為是表現的，無論其是來源於藉由可變剪接產生之轉錄物或降解之轉錄物抑或是來源於例如藉由蛋白水解對多肽之轉譯後加工。「表現之基因」包括作為mRNA轉錄至聚核苷酸中且然後轉譯成多肽之彼等基因，以及轉錄至RNA中但不轉譯成多肽之彼等基因(例如轉移及核糖體RNA)。
如本文所用之術語「單株抗體」係指獲自實質上均質之抗體群體(亦即構成群體之個別抗體為相同的及/或結合相同抗原決定基)的抗體，除了例如含有天然存在之突變或在單株抗體製劑之製備期間出現之可能的變異體抗體，此類變異體通常以微小量存在。與多株抗體製劑(典型地包括針對不同決定位(抗原決定基)之不同抗體)相比之下，單株抗體製劑之各單株抗體係針對抗原上之單一決定位。因此，修飾語「單株」指示抗體之特徵為獲自實質上均質之抗體群體，且不應被視為需要藉由任何特定方法來製備抗體。舉例而言，要根據本發明使用之單株抗體可通過多種技術來製備，包括但不限於雜交瘤法、重組DNA法、噬菌體展示法及利用含有全部或部分之人類免疫球蛋白基因座之轉基因動物的方法，此類方法及用於製備單株抗體之其他示例性方法描述於本文中。
「裸抗體」係指未結合至異源部分(例如細胞毒性部分)或放射性標記之抗體。裸抗體可存在於醫藥調配物中。
「天然抗體」係指具有不同結構之天然存在之免疫球蛋白分子。舉例而言，天然IgG抗體為約150,000道耳頓(dalton)之雜四聚醣蛋白，其由二硫鍵鍵結之兩個相同輕鏈及兩個相同重鏈組成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH)，亦稱為可變重域或重鏈可變域，隨後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。類似地，自N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL)，亦稱為可變輕域或輕鏈可變域，隨後為恆定輕(CL)結構域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列分配給稱為κ及λ之兩種類型中之一者。
術語「包裝插頁」用於指照例包括於治療劑產品之商業包裝中的說明書，其含有關於涉及此類治療劑產品之使用的適應征、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌及/或警告的資訊。
術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其呈此類形式以容許其中所含之活性成分的生物活性為有效的，且其不含對將投與該調配物之個體具不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分外之成分，其對個體為無毒的。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
「前列腺癌」係指前列腺腺癌，其可在組織學上已經證實。前列腺癌可為轉移性或非轉移性的。在一些情況下，前列腺癌為局部限制性不能手術之前列腺癌，其不能進行根治性治療(例如沒有機會進行治癒性干預)。
如本文所用，「去勢抗性前列腺癌」或「CRPC」為儘管睾酮含量得到充分抑制(例如去勢血清睾酮含量小於或等於50 ng/dl (1.7 nmol/L))，但藉由如藉由前列腺特異性抗原(PSA)或放射照相量測所量測之疾病進展定義為前列腺癌。患有CRPC之個體可例如在已經歷手術去勢(例如雙側睾丸切除術)或化學去勢(例如維持用促黃體激素釋放激素促效劑或拮抗劑或磷酸聚雌二醇進行之雄激素剝奪療法)之後展示前列腺癌之疾病進展。CRPC可為轉移性(mCRPC)或局部限制性不能手術之CRPC。
除非另外指出，否則如本文所用之術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及囓齒動物(例如小鼠及大鼠)之任何天然蛋白質。該術語涵蓋「全長」、未加工之蛋白質以及由細胞中之加工產生的任何形式之蛋白質。該術語亦涵蓋天然存在之蛋白質變異體，例如剪接變異體或對偶變異體。
相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且在必要時引入間隙以實現最大序列一致性百分比之後，在候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同的胺基酸殘基之百分比，並且不將任何保守取代視為序列一致性之一部分。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的而進行比對可以此項技術內之各種方式來達成，例如使用公共可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列的整個長度上達成最大比對所需的任何算法。然而，出於本文中之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2來產生胺基酸序列一致性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech, Inc.創作，且源代碼已與用戶文檔一起提交給美國版權局(U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559)，其登記在美國版權登記號TXU510087下。ALIGN-2程式為自Genentech, Inc., South San Francisco, California公共可獲得的，或可由源代碼編譯而來。ALIGN-2程式應經編譯用於在UNIX操作系統，包括數位UNIX V4.0D上使用。所有序列比較參數係藉由ALIGN-2程式設定且不改變。
在採用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情況中，給定胺基酸序列A對、與或相對於給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性%(其可替代地用片語表述為給定胺基酸序列A對、與或相對於給定胺基酸序列B具有或包含某一胺基酸序列一致性%)係如下計算： 100×分數X/Y
其中X為在序列比對程式ALIGN-2之A與B之比對中由該程式評為相同匹配之胺基酸殘基的數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基的總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不同的情況下，A對B之胺基酸序列一致性%與B對A之胺基酸序列一致性%將不相等。除非另外特別陳述，否則本文中所用之所有胺基酸序列一致性%值係如前一段落中所描述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其呈容許其中所含之活性成分的生物活性有效的形式，且其不含對將投與該調配物之個體具不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分外之成分，其對個體為無毒的。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
術語「PD-1軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制PD-1軸結合配偶體與其結合配偶體中之一或多者之相互作用，以便去除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導產生的T細胞功能障礙，結果為恢復或增強T細胞功能(例如增殖、細胞因子產生、目標細胞殺傷)。如本文所用，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
術語「PD-1結合拮抗劑」係指降低、阻斷、抑制、消除或妨礙由PD-1與其結合配偶體中之一或多者(諸如PD-L1、PD-L2)之相互作用產生的信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1結合至其結合配偶體中之一或多者的分子。在特定態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1結合至PD-L1及/或PD-L2。舉例而言，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及降低、阻斷、抑制、消除或妨礙由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用產生的信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑降低經由PD-1信號傳導介導之由T淋巴細胞介導或通過T淋巴細胞上所表現之細胞表面蛋白介導的陰性共刺激信號，從而使得功能障礙T細胞功能之障礙減少(例如增強對抗原識別之效應反應)。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指降低、阻斷、抑制、消除或妨礙由PD-L1與其結合配偶體中之一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互作用產生的信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1結合至其結合配偶體的分子。在特定態樣中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1結合至PD-1及/或B7-1。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及降低、阻斷、抑制、消除或妨礙由PD-L1與其結合配偶體中之一或多者(諸如PD-1或B7-1)之相互作用產生的信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑降低通過PD-L1信號傳導介導之由T淋巴細胞介導或通過T淋巴細胞上所表現之細胞表面蛋白介導之陰性共刺激信號，從而使功能障礙T細胞之功能障礙減少(例如，增強對抗原識別之效應響應)。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。在一特定實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登記號：1422185-06-5)，亦稱為MPDL3280A，且在本文中有描述。在另一特定實施例中，抗PD-L1抗體為本文所描述之YW243.55.S70。在另一特定實施例中，抗PD-L1抗體為本文所描述之MDX-1105。在另一特定態樣中，抗PD-L1抗體為本文所描述之MEDI4736。
如本文所用，「完全反應」或「CR」係指所有目標病變消失。
如本文所用，「部分反應」或「PR」係指以基線最長直徑總和(SLD)為參考，目標病變之SLD至少減小30%。
如本文所用，「穩定疾病」或「SD」係指以自治療開始時起之最小SLD為參考，既未使目標病變充分縮小至PR之規格，亦未充分增加至PD之規格。
如本文所用，「進行性疾病」或「PD」係指以自治療開始時起記錄之最小SLD為參考，目標病變之SLD至少增加20%或存在一或多種新的病變。
如本文所用，「無進展存活」(PFS)係指在治療期間及治療之後，期間所治療之疾病(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)未變糟的時間長度。無進展存活可包括患者已經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者已經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「總存活率」(OS)係指一個組中在特定持續時間後可能存活之個體的百分比。
「降低或抑制」意謂引起20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更大之總降低的能力。降低或抑制可指所治療之病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之症狀、轉移之存在或尺寸或原發性腫瘤之尺寸。
「降低之表現」、「降低之表現水準」或「降低之含量」係指相對於對照，諸如未罹患該疾病或病症(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體或內部對照(例如看家生物標記物)，在該個體中生物標記物之表現降低或含量降低。在一些實施例中，降低之表現為幾乎沒有表現。
如本文所用，「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織、標準或含量。在一個實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自相同個體之身體的健康及/或未患病部分(例如組織或細胞)。舉例而言，鄰近患病細胞或組織之健康及/或未患病細胞或組織(例如鄰近腫瘤之細胞或組織)。在另一實施例中，參考樣品係獲自相同個體之身體的未經治療之組織及/或細胞。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自不是該個體之個體的身體的健康及/或未患病部分(例如組織或細胞)。在甚至另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自不是該個體之個體的身體的未經治療之組織及/或細胞。
如本文所用，術語「樣品」係指獲自或衍生自含有要例如基於物理、生物化學、化學及/或生理特徵加以表徵及/或識別之細胞及/或其他分子實體的相關個體(subject/individual)的組合物。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變化型式係指獲自將預期含有或已知含有所要表徵之細胞及/或分子實體之相關個體的任何樣品。樣品包括但不限於原代或經培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解產物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊膜液、乳汁、全血、血液衍生之細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、眼淚、汗、黏液、腫瘤溶解產物及組織培養基、組織萃取物，諸如均質化組織、腫瘤組織、細胞萃取物及其組合。
「個體(subject/individual)」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養動物(例如牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如人類及非人類靈長類動物，諸如猴)、兔及囓齒動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體為人類。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化型式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指臨床干預以求改變所治療個體之天然過程，且可為預防或在臨床病理學過程期間進行。所需治療效應包括但不限於預防疾病(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)發生或復發、緩解症狀、消除疾病之任何直接或間接病理結果、預防轉移、降低疾病進展速率、改善或減緩疾病狀態及緩和或改良預後。在一些實施例中，本發明之抗體用於延遲疾病發展或緩慢疾病(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)進展。在一些情況下，治療可使總存活率(OS)增加(例如達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。在一些情況下，治療可使無進展存活(PFS)增加(例如達20%或更大、25%或更大、30%或更大、35%或更大、40%或更大、45%或更大、50%或更大、55%或更大、60%或更大、65%或更大、70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、96%或更大、97%或更大、98%或更大或99%或更大)。
「組織樣品」或「細胞樣品」意謂獲自個體組織之類似細胞的集合。組織或細胞樣品之來源可為如來自新鮮、冷凍及/或保存之器官、組織樣品、活檢品及/或吸出物之實體組織；血液或任何血液組成，諸如血漿；人體流體，諸如腦脊髓液、羊膜液、腹膜液或間質液；來自個體妊娠或發育中之任何時間的細胞。組織樣品亦可為原代或經培養之細胞或細胞株。視情況，組織或細胞樣品係獲自疾病(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)組織/器官。組織樣品可含有本質上不與組織天然混合之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素等。
如本文所用之「腫瘤」係指所有惡性或良性之贅生性細胞生長及增殖及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增殖性病症」、「增殖性病症」及「腫瘤」在本文中提及時不互相排斥。
術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中參與抗體結合於抗原之結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈之可變域(分別為VH及VL)通常具有類似結構，各結構域包含四個保守構架區(FR)及三個高度變異區(HVR)。(參見Kindt等人Kuby Immunology , 第6版, W.H. Freeman and Co., 第91頁(2007)。)單一VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合該抗原之抗體的VH或VL域分別篩選互補VL或VH域之文庫而加以分離。參見例如Portolano等人,J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628 (1991)。II. 治療方法
本文提供治療或延遲個體中之癌症(例如前列腺癌，例如去勢抗性前列腺癌(CRPC)，例如轉移性CRPC (mCRPC)或局部限制性不能手術之CRPC))進展的方法，其包括向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如雄激素受體(AR)拮抗劑，例如恩雜魯胺)。A. 給藥及投藥
本文所描述之本發明方法包括向患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體投與治療有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)，由此治療該個體。在特定情況下，個體患有轉移性CRPC (mCRPC)且先前用雄激素合成抑制劑治療已失敗且紫杉烷方案已失敗、不適合紫杉烷方案或已拒絕紫杉烷方案。PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)之適當劑量及給藥方案可基於疾病(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之嚴重程度及病程、個體之臨床病狀、個體之臨床病史及對治療之反應及主治醫師之判斷來確定。
在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)之治療有效量可在約60 mg至約5000 mg之間(例如約60 mg至約4500 mg之間、約60 mg至約4000 mg之間、約60 mg至約3500 mg之間、約60 mg至約3000 mg之間、約60 mg至約2500 mg之間、約650 mg至約2000 mg之間、約60 mg至約1500 mg之間、約100 mg至約1500 mg之間、約300 mg至約1500 mg之間、約500 mg至約1500 mg之間、約700 mg至約1500 mg之間、約1000 mg至約1500 mg之間、約1000 mg至約1400 mg之間、約1100 mg至約1300 mg之間、約1150 mg至約1250 mg之間、約1175 mg至約1225 mg之間或約1190 mg至約1210 mg之間，例如約1200 mg±5 mg、約1200±2.5 mg、約1200±1.0 mg、約1200±0.5 mg、約1200±0.2 mg或約1200±0.1 mg)。在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)之治療有效量可在約800 mg至約1200 mg之間(例如約800 mg至之間1100 mg之間、約800 mg至約1000 mg之間、約800 mg至約900 mg之間、約800 mg至約850 mg之間、約800至約825 mg之間、約800 mg至約1200 mg之間、約850 mg至約1200 mg之間、約900 mg至約1200 mg之間、約950 mg至約1200 mg之間、約1000 mg至約1200 mg之間、約1050 mg至約1200 mg之間、約1100 mg至約1200 mg之間、約1125 mg至約1200 mg之間、約1150 mg至約1200 mg之間或約1175 mg至約1200 mg之間)。在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)係以約1200 mg (例如約1200 mg或約15 mg/kg之固定劑量)來投與。在一些情況下，所投與之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)之量可在每公斤個體體重約0.01至約50 mg範圍內(例如約0.01至約45 mg/kg之間、約0.01 mg/kg至約40 mg/kg之間、約0.01 mg/kg至約35 mg/kg之間、約0.01 mg/kg至約30 mg/kg之間、約0.1 mg/kg至約30 mg/kg之間、約1 mg/kg至約30 mg/kg之間、約2 mg/kg至約30 mg/kg之間、約5 mg/kg至約30 mg/kg之間、約5 mg/kg至約25 mg/kg之間、約5 mg/kg至約20 mg/kg之間、約10 mg/kg至約20 mg/kg之間或約12 mg/kg至約18 mg/kg之間，例如約15±2 mg/kg、約15±1 mg/kg、約15±0.5 mg/kg、約15±0.2 mg/kg或約15±0.1 mg/kg)。在一些情況下，所投與之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)之量可在每公斤個體體重約10 mg至約15 mg範圍內(例如約10 mg/kg至約14 mg/kg之間、約10 mg/kg至約13 mg/kg之間、約10 mg/kg至約12 mg/kg之間、約10 mg/kg至約11 mg/kg之間、約11 mg/kg至約15 mg/kg之間、約12 mg/kg至約15 mg/kg之間或約13 mg/kg至約15 mg/kg之間，例如約15±1 mg/kg、約15±0.5 mg/kg、約15±0.2 mg/kg或約15±0.1 mg/kg)。在一些情況下，該方法包括以15 mg/kg投與PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)。在任何劑量或調配物中，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)可以單個劑量或以多個劑量(例如兩個或三個劑量)形式來投與。與單一治療相比在組合治療中所投與之抗體的劑量可較低。此療法之進展可藉由習知技術來監測。
本發明之方法進一步包括投與治療有效量之抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。在一些情況下，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)之治療有效量可在約1 mg至約600 mg之間(例如約1 mg至約550 mg之間、約1 mg至約500 mg之間、約1 mg至約450 mg之間、約1 mg至約400 mg之間、約1 mg至約350 mg之間、約1 mg至約300 mg之間、約10 mg至約300 mg之間、約20 mg至約300 mg之間、約40 mg至約300 mg之間、約50 mg至約300 mg之間、約50 mg至約250 mg之間、約75 mg至約225 mg之間、約100 mg至約200 mg之間、約110 mg至約190 mg之間、約120 mg至約180 mg之間、約130 mg至約190 mg之間、約140 mg至約180 mg之間、約150 mg至約170 mg之間或約155 mg至約165 mg之間，例如約160 mg±2.5 mg、約160 mg±1 mg、約160±0.5 mg、約160±0.2 mg或約160±0.1 mg)。在一些情況下，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)之治療有效量可在約80 mg至約240 mg之間(例如之間約80 mg至約220 mg之間、約80 mg至約200 mg之間、約80 mg至約160 mg之間、約80 mg至約100 mg之間、約100 mg至約200 mg之間、約120 mg至約180 mg之間、約140 mg至約170 mg之間、約150 mg至約170 mg之間或約155 mg至約165 mg之間，例如約160 mg±2.5 mg、約160 mg±1 mg、約160±0.5 mg、約160±0.2 mg或約160±0.1 mg)。在一些情況下，方法包括以約160 mg之劑量投與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。在任何劑量或調配物中，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可以單個劑量或以多個劑量(例如兩個或三個劑量)形式來投與。在一些情況下，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可以兩個或更多個劑量來投與。在一些情況下，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)係以每劑約40 mg之四個劑量來投與。
在本文所描述之方法中之任一者中，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可以一或多個給藥循環(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個給藥循環)來投與。在一些情況下，各給藥循環之持續時間可為約18至24天(例如15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天或24天)。在一些情況下，給藥循環之持續時間可為約21天。在一些情況下，可約在給藥循環之第1天(例如第1天+/-3天)投與PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)。舉例而言，可在各21-天循環之第1天以1200 mg之劑量經靜脈內投與PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)。在一些情況下，可在給藥循環之每一天以一或多個劑量投與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。舉例而言，可以每天160 mg (例如四個40-mg膠囊)之劑量經口投與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。在一些情況下，個體以一或多個給藥循環接受PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)治療直至臨床益處喪失(例如確定之疾病進展、耐藥性、死亡或不可接受之毒性)。
在本文所描述之方法中之任一者中，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可以此項技術中已知之任何適合之方式來投與。舉例而言，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可依序(在不同時間)或同時(在大致相同時間)投與。在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)係在相同給藥循環期間投與，但使用不同給藥方案(例如在不同日期投與及/或以不同頻率投與)。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)位於分開之組合物中。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)位於相同組合物中。
另外，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可藉由相同投藥途徑或藉由不同投藥途徑來投與。在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)可經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經表面、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與。在一種特定情況中，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)可經靜脈內投與(例如靜脈輸注)。在一些情況下，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可經口、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經表面、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與。在一種特定情況中，抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)可經口投與。
在一些情況下，該方法包括在各給藥循環(例如21-天給藥循環)之第一天以約1200 mg之劑量經靜脈內向個體投與阿特珠單抗，且在各給藥循環(例如21-天給藥循環)之每一天以約160 mg (例如每劑約40 mg，四個劑量)之劑量經口投與恩雜魯胺。B. PD-1 軸結合拮抗劑
本文提供治療或延遲個體之癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)進展之方法，其包括向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑可為PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑或PD-L2結合拮抗劑。
在一些情況下，PD-1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。PD-L1 (程式化死亡配位體1)亦稱為PD-L1、B7-H1、B7-4、CD274及B7-H，為一種跨膜蛋白，且其與PD-1之相互作用抑制T細胞活化及細胞因子產生。在一些情況下，抗PD-L1抗體抑制PD-L1結合至其結合配偶體。在特定態樣中，PD-L1結合配偶體為PD-1及/或B7-1。在一些情況下，抗PD-L1抗體能夠抑制PD-L1與PD-1之間及/或PD-L1與B7-1之間的結合。
在一些情況下，抗PD-L1抗體為單株抗體。在一些情況下，抗PD-L1抗體為選自由以下組成之群的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段。在一些情況下，抗PD-L1抗體為人類化抗體。在一些情況下，抗PD-L1抗體為人類抗體。在一些情況下，本文所描述之抗PD-L1抗體結合於人類PD-L1。
在一些特定情況下，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(CAS登記號：1422185-06-5)。阿特珠單抗(Genentech)亦稱為MPDL3280A。
阿特珠單抗包含重鏈可變區(HVR-H)，其包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，其中： (a) HVR-H1序列為GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)； (b) HVR-H2序列為AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)；及 (c) HVR-H3序列為RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)。
阿特珠單抗進一步包含輕鏈可變區(HVR-L)，其包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列，其中： (a) HVR-L1序列為RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)； (b) HVR-L2序列為SASFLYS (SEQ ID NO: 5)；及 (c) HVR-L3序列為QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)。
阿特珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 重鏈可變(VH)區序列包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)；且 (b) 輕鏈可變(VL)區序列包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 8)。
阿特珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 重鏈包含胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 9)；且 (b) 輕鏈包含胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 10)。
在一些情況下，抗PD-L1抗體包含(a) VH域，其所包含之胺基酸序列與(SEQ ID NO: 7)之序列具有至少95%序列一致性(例如至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)，或包含(SEQ ID NO: 7)之序列；(b) VL域，其所包含之胺基酸序列與(SEQ ID NO: 8)之序列具有至少95%序列一致性(例如至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性)，或包含(SEQ ID NO: 8)之序列；或(c)如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。在其他情況下，抗PD-L1抗體係選自YW243.55.S70、MDX-1105及MEDI4736 (德瓦魯單抗(durvalumab))及MSB0010718C (阿維單抗(avelumab))。抗體YW243.55.S70為PCT公開案第WO 2010/077634號中所描述之抗PD-L1。MDX-1105亦稱為BMS-936559，為PCT公開案第WO 2007/005874號中所描述之抗PD-L1抗體。MEDI4736 (德瓦魯單抗)為PCT公開案第WO 2011/066389號及美國公開案第2013/034559號中所描述之抗PD-L1單株抗體。適合於本發明之方法的抗PD-L1抗體及其製備方法之實例描述於PCT公開案第WO 2010/077634號、第WO 2007/005874號及第WO 2011/066389號中且亦描述於美國專利第8,217,149號及美國公開案第2013/034559號中，該等專利以引用之方式併入本文中。適合用於本發明中之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗) (包括含有此類抗體之組合物)可與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)組合使用，以治療癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)。
在一些情況下，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體，諸如選自由以下組成之群的抗PD-1抗體：MDX-1106 (納武單抗(nivolumab))、MK-3475 (派姆單抗(pembrolizumab))、CT-011 (皮地利珠單抗(pidilizumab))、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810及BGB-108。MDX-1106亦稱為MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或納武單抗，為PCT公開案第WO 2006/121168號中所描述之抗PD-1抗體。MK-3475亦稱為派姆單抗或拉姆布羅力珠單抗(lambrolizumab)，為PCT公開案第WO 2009/114335號中所描述之抗PD-1抗體。CT-011亦稱為hBAT、hBAT-1或皮地利珠單抗，為PCT公開案第WO 2009/101611號中所描述之抗PD-1抗體。在其他情況下，PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如包含PD-L1或PD-L2之融合至恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)之胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在其他情況下，PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224亦稱為B7-DCIg，為PCT公開案第WO 2010/027827號及第WO 2011/066342號中所描述之PD-L2-Fc融合可溶性受體。
在其他情況下，PD-L2結合拮抗劑為抗PD-L2抗體(例如人類、人類化或嵌合抗PD-L2抗體)。在一些情況下，PD-L2結合拮抗劑為免疫黏附素。(i) 取代、插入及缺失變異體
在某些情況下，提供具有一或多個胺基酸取代之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)變異體，以用於本發明之方法、組合物及/或套組中。用於取代誘變之相關位點包括HVR及FR。保守取代顯示於表1中之項目「較佳取代」下。更多實質性變化提供於表1中之標題「示例性取代」下，且如下文關於胺基酸側鏈類別所進一步描述。可將胺基酸取代引入相關抗體中且關於所需活性(例如保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之ADCC或CDC)對產物進行篩選。表 1. 示例性及較佳胺基酸取代
可根據常見側鏈特性對胺基酸進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將需要將此等類別中之一者的成員換成另一類別。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如人類化或人類抗體)之一或多個高度變異區殘基。通常，經選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親本抗體在某些生物特性方面具有改變(例如改良) (例如增加之親和力、降低之免疫原性)且/或將實質上保留親本抗體之某些生物特性。示例性取代變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體展示之親和力成熟技術(諸如本文所描述之彼等技術)適宜地產生。簡單來說，使一或多個HVR殘基發生突變，且使變異體抗體展示於噬菌體上，且篩檢特定生物活性(例如結合親和力)。
可在HVR中進行改變(例如取代)，例如以改良抗體親和力。可在HVR「熱點」(亦即，由密碼子編碼之在體細胞成熟過程期間以高頻率經歷突變的殘基(參見例如Chowdhury,Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或接觸抗原之殘基中進行此類改變，並且對所得變異體VH或VL之結合親和力進行測試。藉由自二級文庫構築及選擇來實現親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001)中。) 在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法中之任一者(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變)將多樣性引入經選擇用於成熟之可變基因中。然後形成二級文庫。然後篩選該文庫以識別具有所需親和力之任何抗體變異體。引入多樣性之另一方法涉及HVR-定向方法，其中若干HVR殘基(例如一次4-6個殘基)經隨機化。例如使用丙胺酸掃描誘變或模型化可特定地識別參與抗原結合之HVR殘基。常常特定而言靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，可在一或多個HVR內發生取代、插入或缺失，只要此類改變不實質上降低抗體結合抗原之能力即可。舉例而言，可在HVR中實現不實質上降低結合親和力之保守改變(例如如本文所提供之保守取代)。此類改變可例如在HVR中之抗原接觸殘基以外。在以上提供之變異體VH及VL序列之某些實施例中，各HVR不變，或不含超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
適用於識別抗體中可經靶向以進行誘變之殘基或區的方法如由Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085所描述稱為「丙胺酸掃描誘變」。在此方法中，識別殘基或目標殘基群(例如帶電荷殘基，諸如Arg、Asp、His、Lys及Glu)且用中性或帶負電荷之胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換以確定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在對初始取代展示功能敏感性之胺基酸位置引入其他取代。或者或另外，抗原-抗體複合物之晶體結構以識別抗體與抗原之間的接觸點。可靶向此類接觸殘基及相鄰殘基作為取代之候選者或將其清除。可篩選變異體以確定其是否含有所需特性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百或更多個殘基之多肽範圍內的胺基未端及/或羧基未端融合，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。未端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之N端或C端融合至酶(例如對於ADEPT)或多肽，此增加抗體之血清半衰期。(ii) 糖基化變異體
在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)變異體已經修飾以增加或降低雙特異性抗體糖基化之程度。PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)添加或缺失糖基化位點可適宜地藉由改變胺基酸序列使得形成或移除一或多個糖基化位點來實現。
在雙特異性抗體包含Fc區之情況下，可改變與其附接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體典型地包含分支雙觸角寡醣，其通常藉由N-鍵聯附接至Fc區之CH2結構域之Asn297。參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及附接至雙觸角寡醣結構之「主幹」中的GlcNAc之海藻糖。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡醣進行修飾以形成具有某些改良特性之抗體變異體。
在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)變異體具有缺乏附接(直接或間接)至Fc區之海藻糖的碳水化合物結構。舉例而言，此類抗體中之海藻糖的量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。海藻糖之量係如例如WO 2008/077546中所描述，藉由計算相對於如藉由MALDI-TOF質譜法所量測附接至Asn 297之所有糖結構(例如複合、雜合及高甘露糖結構)的總和，糖鏈內在Asn297處之海藻糖的平均量來確定。Asn297係指位於Fc區中約位置297 (Fc區殘基之EU編號)的天冬醯胺殘基；然而，歸因於抗體中之微小序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游約±3個胺基酸處，亦即，位置294與300之間。此類海藻糖基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去海藻糖基化」或「海藻糖-缺陷型」抗體變異體有關之出版物之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki等人J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠製備去糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其在實例11)，及敲出細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8敲出CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO 2003/085107)。
鑒於以上內容，在一些情況下，本發明之方法涉及在分次、劑量遞增給藥方案之背景下向個體投與包含去糖基化位點突變之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)變異體。在一些情況下，去糖基化位點突變降低雙特異性抗體之效應功能。在一些情況下，去糖基化位點突變為取代突變。在一些情況下，雙特異性抗體在Fc區中包含降低效應功能之取代突變。在一些情況下，取代突變位於胺基酸殘基N297、L234、L235及/或D265 (EU編號)處。在一些情況下，取代突變係選自由以下組成之群：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A及P329G。在一些情況下，取代突變位於胺基酸殘基N297處。在一較佳實施例中，取代突變為N297A。
在其他情況下，根據本發明之方法使用具有二等分寡醣之雙特異性抗體變異體，例如其中附接至抗體Fc區之雙觸角寡醣由GlcNAc二等分。此類抗體變異體可具有降低之海藻糖基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供在附接至Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。此類抗體變異體可具有改良之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。(iii) Fc 區變異體
在一些情況下，可根據本發明之方法向患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體投與具有引入雙特異性抗體Fc區中之一或多個胺基酸修飾(亦即Fc區變異體(參見例如US 2012/0251531))的PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在一些情況下，雙特異性Fc區抗體變異體具有一些但非所有效應功能，此使其成為抗體在活體內之半衰期重要而某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害之應用的所需候選者。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之降低/減損。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於調節ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概括於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)第464頁之表3中。用於評估相關分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號中(參見例如Hellstrom, I.等人Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見Bruggemann, M.等人,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。或者，可採用非放射性分析方法(參見例如用於流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及CYTOTOX96® 非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, WI)。適用於此類分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺傷(NK)細胞。或者或另外，可在活體內評估相關分子之ADCC活性，例如在動物模型中，諸如揭示於Clynes等人Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中之動物模型。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評估補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人Blood. 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S.及M.J. GlennieBlood. 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定(參見例如Petkova, S.B.等人Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有降低之效應功能的抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號及第8,219,149號)。此類Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩處或更多處具有取代之Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號及第8,219,149號)。
在某些情況下，在抗體中野生型人類Fc區之位置329處的脯胺酸經甘胺酸或精胺酸或足夠大的胺基酸殘基取代，以破壞在Fc之脯胺酸329與FcgRIII之色胺酸殘基Trp 87及Trp 110之間形成的Fc/Fcγ受體界面內之脯胺酸夾心物(Sondermann等人Nature . 406, 267-273 (2000))。在某些實施例中，雙特異性抗體包含至少一個其他胺基酸取代。在一個實施例中，其他胺基酸取代為S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，且在另一實施例中，至少一個其他胺基酸取代為人類IgG1 Fc區之L234A及L235A或人類IgG4 Fc區之S228P及L235E(參見例如US 2012/0251531)，且在另一實施例中，至少一個其他胺基酸取代為人類IgG1 Fc區之L234A及L235A及P329G。
描述了具有改良或削弱之FcR結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)包含具有改良ADCC之一或多個胺基酸取代的Fc區，例如在Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)的取代。
在一些情況下，例如如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述，在Fc區中進行改變，從而產生改變(亦即改良或削弱)之C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)。
具有增加之半衰期及改良之對負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn) (Guyer等人,J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人,J. Immunol. 24:249 (1994))的結合的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中。彼等抗體包含其中具有改良Fc區與FcRn之結合的一或多個取代之Fc區。此類Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多處具有取代之彼等Fc變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434之取代(美國專利第7,371,826號)。
亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及涉及Fc區變異體之其他實例的WO 94/29351。(iv) 半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在某些實施例中，可能需要形成半胱胺酸工程改造之抗PD-L1抗體，例如「硫基單抗(thioMAb)」，其中抗體之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代之殘基存在於抗體之可及位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，由此將反應性硫醇基安置在抗體之可及位點處，且其可用於使抗體結合至其他部分，諸如藥物部分或連接子-藥物部分，以如本文中進一步描述形成免疫結合物。在某些實施例中，以下殘基中之任何一或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如美國專利第7,521,541號中所描述產生半胱胺酸工程改造之抗體。(v) 其他抗體衍生物
在一些情況下，PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)可經修飾以含有此項技術中已知且根據本文所描述之方法輕易可獲得且投與個體之其他非蛋白質部分。適合用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚1,3-二氧雜環戊烷、聚1,3,6-三噁烷、伸乙基/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及右旋糖酐或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛歸因於其在水中之穩定性可在製造中具有優點。聚合物可具有任何分子量，且可為分支的或不分支的。附接至抗體之聚合物的數目可變化，且若附接超過一個聚合物，則其可為相同或不同分子。大體上，用於衍生化之聚合物之數目及/或類型可基於包括但不限於以下之考慮因素來確定：所要改良之特定抗體特性或功能、抗體衍生物是否將在所定義條件下用於治療等。C. 抗雄激素
在一些情況下，用於本發明之方法及/或組合物(例如醫藥組合物、套組等)中之抗雄激素可為AR拮抗劑(例如恩雜魯胺)。AR拮抗劑可為類固醇或非類固醇AR拮抗劑。在一些情況下，AR拮抗劑可包括非類固醇抗雄激素(NSAA)，包括但不限於第一代NSAA (例如比卡魯胺、氟他胺或尼魯他胺)、第二代NSAA (例如阿帕魯胺、darolutamide或恩雜魯胺)或非分代NSAA (例如甲腈咪胍或托匹蘆胺)。在一些情況下，NSAA為恩雜魯胺(例如4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫氧代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺，XTANDI® (Medivation, Astellas))或其醫藥學上可接受之鹽。用於投與恩雜魯胺(XTANDI®)之示例性方法描述於美國關於恩雜魯胺(XTANDI®)之處方資訊(Astellas Pharma US, Inc, 2016年10月20日)中，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些情況下，AR拮抗劑可包括類固醇抗雄激素(SAA)，包括但不限於17α-羥孕酮衍生物(例如氯地孕酮乙酸鹽、環丙氯地孕酮乙酸鹽或甲地孕酮乙酸鹽)、19-去甲睾酮衍生物(例如地諾孕素或奧生多龍)及17α-螺內酯衍生物(例如屈螺酮或螺甾內酯)。在一些情況下，SAA可充當AR拮抗劑及抗促性腺激素。D. 治療適應症
本文所描述之本發明方法可適用於治療患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體。特定而言，便於用PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)治療之癌症包括但不限於前列腺癌(例如去勢抗性前列腺癌(CRPC))，包括轉移性CRPC或局部限制性不能手術之CRPC。在一些情況下，癌症處於早期或處於晚期。
治療患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)且對其他抗癌療法無反應之個體或不能耐受或不適合其他抗癌療法之個體。舉例而言，經歷癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)治療之個體可能先前在接受本文所描述之治療方法之前已用抗癌療法進行過治療，其中個體未能對先前抗癌療法起反應。在一些情況下，個體(例如患有癌症，例如前列腺癌，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC的個體)可能已接受過包括雄激素合成抑制劑(例如阿比特龍、歐特奈、蓋樂特龍、酮康唑及/或司維特奈)之治療且未能對其起反應。在一些情況下，個體(例如患有癌症，例如前列腺癌，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC的個體)未能對已投與至少28天之包括雄激素合成抑制劑(阿比特龍、歐特奈、蓋樂特龍、酮康唑及/或司維特奈)之治療起反應。另外或或者，個體(例如患有癌症，例如前列腺癌，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC的個體)可能已接受過包括紫杉烷方案(例如含紫杉烷方案之至少一個(例如至少兩個或至少三個)給藥循環)之治療且未能對其起反應。在一些情況下，個體(例如患有癌症，例如前列腺癌，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC的個體)可能不適合或拒絕經歷包括紫杉烷方案(例如含紫杉烷方案之至少(例如至少兩個或至少三個)給藥循環)之治療。在一些情況下，現有紫杉烷方案係用於治療激素敏感性前列腺癌或CRPC。
在一些情況下，個體患有對一或多種抗癌療法具抗性之癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)。在一些情況下，對抗癌療法之抗性包括癌症復發或難治性癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)。復發可指在治療之後癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)在原始位點或新位點重新出現。在一些情況下，對抗癌療法之抗性包括在用抗癌療法期間或治療之後(例如在醫學或手術去勢期間或之後)癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之進展。舉例而言，在一些情況下，個體可展示前列腺特異性抗原(PSA)進展(例如相較於先前參考值之兩次或更多次增加(例如PSA之3、4或5或更多次增加) (例如PSA相較於作為最小起始值之≥1 ng/ml之先前參考值的增加)，各進展量測相隔至少1週)。在一些情況下，對癌症療法之抗性包括癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)不對治療(例如包括雄激素合成抑制劑及/或紫杉烷方案之治療)起反應。癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)可在治療(例如包括雄激素合成抑制劑及/或紫杉烷方案之治療)開始時具抗性，或其可變得在治療(例如包括雄激素合成抑制劑及/或紫杉烷方案之治療)期間具抗性。III. 生物標記物
另外，本文提供治療個體之癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)的方法，其中治療係由診斷方法來指導，該等診斷方法涉及確定獲自個體之樣品中一或多種生物標記物之存在及/或表現水準/量。
生物標記物可包括但不限於腫瘤組織上之PD-L1及CD8表現、T-效應子相關基因(例如CD8A、穿孔素(PRF1)、顆粒酶A (GZMA)、顆粒酶B (GZMB)、干擾素-γ (IFN-γ)、CXCL9或CXCL10)之表現、活化之基質相關基因(例如轉型生長因子-β (TGF-β)、纖維母細胞活化蛋白(FAP)、平足蛋白(PDPN)、膠原基因或二聚醣(BGN))、骨髓源性抑制細胞相關基因(例如CD68、CD163、FOXP3或雄激素調控基因1)、雄激素受體(AR)基因、來自腫瘤組織及/或血液中之循環腫瘤DNA的通過WGS及/或NGS識別之生殖系及體細胞突變(包括但不限於突變負荷、MSI及MMR缺陷)及血漿衍生之細胞因子。在一些情況下，PD-L1生物標記物為PD-L1。
在一些情況下，該方法包括確定來自個體之樣品中生物標記物(例如PD-L1)之存在及/或表現水準/量，及向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。
在一些情況下，第一樣品中之生物標記物(例如PD-L1)的表現水準或量與第二樣品中之表現水準或量相比增加或升高(例如表現或量增加至少約1.5倍、1.6倍、1.8倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍)。在一些情況下，第一樣品中之生物標記物(例如PD-L1)的表現水準或量與第二樣品中之表現水準或量相比降低或減少(例如表現或量降低至少約1.5倍、1.6倍、1.8倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍)。在某些情況下，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。在某些情況下，第一樣品為獲自患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體的生物樣品(例如組織、血清、血漿、全血或尿液)。
在一些情況下，生物標記物(例如PD-L1)之存在及/或表現水準/量表明當用PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)治療個體時該個體可能具有增加之臨床益處。在一些情況下，增加之臨床益處包含以下中之一或多者的相對增加：總存活率(OS)、無進展存活(PFS)、完全反應(CR)、部分反應(PR)及其組合。生物標記物(例如PD-L1)之存在及/或表現水準/量可基於此項技術中已知之任何適合之準則來定性及/或定量測定，包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因拷貝數目。IV. 醫藥組合物及調配物
如本文所描述之醫藥組合物及調配物可藉由將更多具有所需純度之活性成分(例如抗PD-L1抗體及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺))與一或多種視情況存在之醫藥學上可接受之載劑(Remington ' s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980))混合成凍乾調配物或水溶液形式來製備。醫藥學上可接受之載劑通常在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八基二甲基苯甲基銨；氯化六甲銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、繭蜜糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之示例性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性-活性透明質酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性pH-20透明質酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX®；Baxter International, Inc.)。某些示例性sHASEGP (包括rHuPH20)及使用方法描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，sHASEGP與諸如軟骨素酶之一或多種其他葡糖胺聚糖酶組合。
示例性凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括描述於美國專利第6,171,586號及WO 2006/044908中之彼等抗體調配物，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文中之組合物及調配物亦可含有超過一種為所治療之特定適應症所必需的活性成分，較佳為具有互補活性且不會不利地影響彼此之彼等活性成分。舉例而言，可能需要進一步提供另一治療劑(例如化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如本文上文敍述之彼等治療劑)。此類活性成分適當地以對預定目標有效之量組合存在。
活性成分可包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚(甲基甲基丙烯酸酯)微膠囊)中、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。此類技術揭示於Remington ' s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合之實例包括含有抗體的固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品(例如膜或微膠囊)形式。要用於活體內投與之調配物通常為無菌的。無菌可例如藉由通過無菌過濾膜過濾而輕易地實現。V. 製品及套組
之另一態樣中，提供含有適合用於治療、預防及/或診斷上文所描述之病症的材料的製品或套組。製品或套組可包含PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)。在一些情況下，製品或套組進一步包含包裝插頁，該包裝插頁包含關於使用PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)結合抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)來治療個體之癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)或延遲其進展的說明書。本文所描述之PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及/或抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)中之任一者可包括於製品或套組中。
在一些情況下，製品或套組包括PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)及包裝插頁，該包裝插頁包括關於投與PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)之組合來治療患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體的說明書。
在一些情況下，製品或套組包括第一藥劑，該第一藥劑包括PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)；第二藥劑，該第二藥劑包括抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)；及包裝插頁，該包裝插頁包括關於投與第一藥劑及第二藥劑來治療患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體的說明書。
在一些情況下，製品或套組包括抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)及包裝插頁，該包裝插頁包括關於投與抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)與PD-1軸結合拮抗劑(例如PD-L1結合拮抗劑，例如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗)之組合來治療患有癌症(例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性不能手術之CRPC)之個體的說明書。
在一些實施例中，製品包括容器及在容器上或與容器相關聯之標籤或包裝插頁。在一些實施例中，抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)及抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)在同一容器或單獨容器中。適合之容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。在一些實施例中，容器容納組合物，該組合物單獨或與另一組合物組合有效治療、預防及/或診斷病狀；且可具有無菌存取孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針頭刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本文所描述之抗PD-L1抗體。標籤或包裝插頁表明組合物用於治療所選病狀(例如癌症，例如前列腺癌，例如CRPC，例如mCRPC或局部限制性CRCP)且進一步包括與本文所描述之給藥方案中之至少一者有關的資訊。此外，製品可包括(a)第一容器，其中含有一種組合物，其中該組合物包含本文所描述之抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)；及(b)第二容器，其中含有一種組合物，其中該組合物包含抗雄激素(例如AR拮抗劑，例如恩雜魯胺)，且視情況包含細胞毒性劑或另外的治療劑。或者或另外，製品可進一步包括第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝劑，諸如抑細菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括由商業及用戶觀點來看所需之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。VI. 實例
以下為本發明方法之實例。應瞭解，鑒於上文所提供之總體描述，可實踐各種其他實施例。實例 1. 抗 PD-L1 抗體與恩雜魯胺之組合在患有去勢抗性前列腺癌 (CRPC) 之患者中之功效
為評估與單獨恩雜魯胺相比，用抗PD-L1抗體(阿特珠單抗(MPDL3280A))與抗雄激素(恩雜魯胺)之組合治療在患有前列腺癌(例如CRPC (例如轉移性或局部限制性不能手術之CRPC))之患者中之安全性及功效，在第III階段、多中心、隨機化、開放-標記研究中招募患者。為了合格，患者必須(i)先前用雄激素合成抑制劑治療前列腺癌(例如CRPC (例如轉移性或局部限制性不能手術之CRPC))失敗(例如在用雄激素合成抑制劑(例如阿比特龍)治療期間發生進展)，且(ii)用紫杉烷方案(例如針對前列腺癌(例如轉移性激素敏感性及/或CRPC (例如mrCPRC))之紫杉烷方案)治療失敗，不適合用針對前列腺癌(例如CRPC，例如mCRPC)之紫杉烷方案治療，或拒絕用針對前列腺癌(例如CRPC，例如mCRPC)之紫杉烷方案治療。如下文詳細描述，臨床試驗由兩個階段組成：安全性試運行階段及隨機化階段。安全性試運行階段 ( 階段 1)
首先，試驗包括安全性試運行階段。在開始隨機化階段之研究之前，將安全性試運行階段併入研究設計中以評估阿特珠單抗與恩雜魯胺組合之初步安全型態。當前，對於阿特珠單抗及恩雜魯胺之組合沒有可用之安全性資料。基於各產品之不同作用機制，恩雜魯胺及阿特珠單抗之重迭風險被認為最小且預期不會顯著增加在單一療法研究中所見到之有害事件的發生率。
在安全性試運行階段之研究中，10個患者接受阿特珠單抗與恩雜魯胺之組合。在招募到10個患者之後，暫時停止招募且嚴密監視該10個患者之有害事件直至最後一個患者完成第一循環(21天)。為監測患者之有害事件，評估患者之已知與阿特珠單抗及/或恩雜魯胺有關之臨床相關毒性。此等有害事件包括但不限於胃腸道毒性(例如腹瀉及免疫相關結腸炎)、免疫相關肝炎、免疫相關胰腺炎、免疫相關肺炎、免疫相關內分泌病(例如糖尿病、甲狀腺功能減退、甲狀腺機能亢進或腎上腺機能不全)及神經病症(例如免疫相關腦膜腦炎、免疫相關神經病變(例如肌無力症候群及/或重症肌無力、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome))、頭暈及/或眩暈、情緒低落、癲癇發作或後側的可逆腦病變症候群(PRES))。
在10個患者接受研究治療且完成至少一個給藥循環(21天)之後，評估資料以在開始隨機化階段之研究之前評估組合治療之安全性。為評估安全性試運行階段之資料，將所觀測到之有害事件的類型及頻率與先前描述於使用阿特珠單抗或恩雜魯胺之研究中之事件的類型及頻率相比較。基於此評估，研究可再招募10個患者進入研究之安全性試運行部分。此外，在一些情況下，觀察期延長至最後一個患者完成兩個循環(42天)，或在隨機化階段之研究期間可增加週期性安全監測之頻率。隨機化階段 ( 階段 2)
在此第二階段之研究中，以1:1比率(實驗組比對照組)將患者隨機化至兩個治療組中之一者中。在實驗組中，患者接受阿特珠單抗與恩雜魯胺之組合。在對照組中，患者接受單獨恩雜魯胺。基於針對前列腺癌(例如CRPC，例如mCRPC)之先前含紫杉烷方案(例如患者接受至少一個循環之含紫杉烷方案)、疼痛嚴重程度(例如評估在過去24小時內最糟糕情況下之疼痛、肝臟轉移之存在及血清乳酸脫氫酶(LDH)含量(例如LDH≤正常值上限(ULN)與＞ULN之簡要疼痛調查問題)對隨機化進行分層。此等分層因素已經識別為mCRPC患者之關鍵預後因素。特定而言，在含紫杉烷療法之後用基於激素之療法治療的患者中之益處的量值可減小。
在治療期間，患者接受每3週(21±3天)藉由靜脈輸注投與之1200 mg固定劑量之阿特珠單抗(等效於15 mg/kg之基於體重之平均劑量)。在各給藥循環之第1天投與阿特珠單抗。每天一次以160 mg (四個40 mg膠囊)之劑量經口投與恩雜魯胺。持續治療直至缺乏臨床益處、症狀惡化、效能狀態減退或在關鍵位點之腫瘤進展用協議接收之療法不能得到管理。生物標記物
收集患者樣品，包括檔案腫瘤組織以及尿液、血清、血漿及全血，用於對隨機化階段中之所有患者之探索性生物標記物評估。除評估PD-L1狀態外，分析與抗性、疾病進展及阿特珠單抗及/或恩雜魯胺之臨床益處有關之生物標記物。舉例而言，分析與阿特珠單抗及/或恩雜魯胺之臨床益處及安全性有關之潛在預示及預後性生物標記物。
在基線處收集之腫瘤組織及血液樣品(而若在臨床上被研究者認為可行，則為在疾病進展時收集之腫瘤組織)使全外顯子組測序(WES)及/或下一代測序(NGS)能夠識別體細胞突變，該等體細胞突變預示對研究治療之反應，與進展至更嚴重之疾病狀態有關，與對研究治療之獲得性抗性有關，與發展有害事件之容易性有關，或可增加對疾病生物學之瞭解及理解。
生物標記物包括但不限於腫瘤組織上之PD-L1及CD8表現、T-效應子相關基因(例如CD8A、穿孔素(PRF1)、顆粒酶A (GZMA)、顆粒酶B (GZMB)、干擾素-γ (IFN-γ)、CXCL9或CXCL10)之表現、活化之基質相關基因(例如轉型生長因子-β (TGF-β)、纖維母細胞活化蛋白質(FAP)、平足蛋白(PDPN)、膠原基因或二聚醣(BGN))、骨髓源性抑制細胞相關基因(例如CD68、CD163、FOXP3或雄激素調控基因1)、雄激素受體(AR)基因、來自腫瘤組織及/或血液中之循環腫瘤DNA之通過WGS及/或NGS識別的生殖系及體細胞突變(包括但不限於突變負荷、MSI及MMR缺陷)及血漿衍生之細胞因子。伴隨療法
容許某些伴隨療法。伴隨療法包括患者自開始研究治療之前七天至治療停止訪視除協議要求之研究治療之外所使用之任何藥物(例如處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法治療、營養補充物)。
在研究期間允許患者使用以下伴隨療法。尚未經歷雙側睾丸切除術之患者必須在整個研究中(亦即治療階段與跟蹤期)維持使用GnRH類似物或GnRH拮抗劑。另外，允許患者使用預防性或治療性抗凝療法(例如低分子量肝素；由於恩雜魯胺與華法林(warfarin)之潛在藥物-藥物相互作用)、滅活流感接種、礦物性皮質激素(例如氟氫可的松(fludrocortisone))、因COPD或哮喘而投與之皮質類固醇、因立位低血壓或腎上腺皮質機能不全而投與之低劑量皮質類固醇、不大於每天10 mg普賴松或培尼皮質醇之等效物之照護標準皮質類固醇使用、用以治療骨骼相關事件之姑息手術程序、局灶性姑息放射療法(例如用於定址疾病之單個位點的外射束放射療法)。此外，在姑息放射療法期間阿特珠單抗及恩雜魯胺治療可持續。
在招募之前接受雙膦酸鹽或地諾單抗(denosumab)之患者在篩選期間維持使用雙膦酸鹽或地諾單抗療法且同時用研究藥物積極治療。歸因於潛在免疫調節特性，不鼓勵在研究之治療階段期間開始雙膦酸鹽或地諾單抗。然而，開始此類治療不應導致研究治療停止。
在整個研究中允許輸血。在一些情況下，按照研究者之判斷，僅在第二及後續阿特珠單抗輸注時施以抗組織胺、退熱劑及/或止痛劑術前使用。大體上，根據本地標準慣例，研究者可按臨床指示用支持療法管理患者之照護。經歷輸注相關症狀之患者可根據本地標準慣例接受使用乙醯胺酚、布洛芬(ibuprofen)、苯海拉明(diphenhydramine)及/或H2受體拮抗劑(例如法莫替丁(famotidine)、甲腈咪胍(cimetidine))或等效藥物之症狀治療。藉由呼吸困難、低血壓、喘鳴、支氣管痙攣、心動過速、氧飽和度降低或呼吸窘迫體現出來之嚴重輸注相關事件應按臨床指示用支持療法來管理(例如輔助供氧及β2 腎上腺素能促效劑)。功效終點
為評估與單獨恩雜魯胺相比阿特珠單抗與恩雜魯胺之功效，量測作為終點之總存活(例如自隨機化至因任何原因引起之死亡的時間)。功效終點可進一步包括12或24個月時之總存活概率、在接受研究治療之同時達至癌症相關疼痛進展之時間、達至第一症狀性骨骼事件(SSE)之時間、放射照相無進展存活(rPFS，例如自隨機化至藉由骨骼掃描最早發生進展、軟組織病變之進展或因任何原因而死亡之時間)、6或12個月時之rPFS概率及免疫修飾rPFS (例如自隨機化至藉由骨骼掃描偵測最早發生疾病進展、軟組織病變之進展或因任何原因而死亡之時間)。其他功效終點可包括在接受研究治療之同時達至因癌症疼痛而開始使用或增加使用鴉片劑止痛劑之時間、前列腺特異性抗原(PSA)反應率(例如在≥3週之後藉由連續證實性PSA量測證實相較於基線PSA降低＞50%)、達至PSA進展之時間(例如自隨機化至PSA進展時間之時間)、軟組織病變中之目標反應率(例如在相隔≥6週之兩個連續場合具有CR或PR之患者的比例)。其他功效終點可包括軟組織病變中之反應的持續時間、疾病控制速率、改變之無進展存活、達至明確臨床進展之時間、達至開始下一次全身性抗癌療法之時間、身體機能、健康相關生活品質、與前列腺癌相關之症狀、達至疼痛減緩之時間、如使用關於健康經濟模式之EuroQol 5-維、5-層級問卷(EQ-5D-5L)所量測之健康狀態及/或在存在或不存在阿特珠單抗之情況下之恩雜魯胺耐受性。藥物動力學分析
為表徵阿特珠單抗當與恩雜魯胺組合給予時之藥物動力學，在不同時間點自個體測定阿特珠單抗之血清濃度。另外，為表徵當單獨或與阿特珠單抗組合投與恩雜魯胺時恩雜魯胺及其活性代謝產物N-去甲基恩雜魯胺之藥物動力學，在隨機化階段中在PK組群中在安全性試運行階段中在不同時間點自個體獲得恩雜魯胺及/或N-去甲基恩雜魯胺之血漿濃度。使用描述統計學報道並概述PK分析。VII. 其他實施例
雖然已出於清楚理解之目的通過說明及實例較為詳細地描述了前述發明，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容明確地以全文引用之方式併入本文中。
無
無

Claims (74)

  1. 一種治療患有前列腺癌之個體的方法，其包括以一或多個給藥循環向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體及抗雄激素。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該抗雄激素為雄激素受體(AR)拮抗劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該AR拮抗劑為非類固醇AR拮抗劑。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該非類固醇AR拮抗劑為恩雜魯胺。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該方法包括以約80 mg至約240 mg之間的劑量投與恩雜魯胺。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該方法包括以約160 mg之劑量投與恩雜魯胺。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該方法包括在該一或多個給藥循環之每一天以約160 mg之劑量投與恩雜魯胺。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體抑制PD-L1結合至PD-1，抑制PD-L1結合至B7-1，或抑制PD-L1結合至PD-1與B7-1兩者。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群：阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含以下高度變異區(HVR)： (a) 具有GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)之HVR-H1序列； (b) 具有AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之HVR-H2序列； (c) 具有RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)之HVR-H3序列； (d) 具有RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)之HVR-L1序列； (e) 具有SASFLYS (SEQ ID NO: 5)之HVR-L2序列；及 (f) 具有QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)之HVR-L3序列。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變(VH)域； (b) 包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)域；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域； (b) 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域；及 (b) 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該方法包括以約600 mg至約1800 mg之間的劑量投與阿特珠單抗。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該方法包括以約1200 mg之劑量投與阿特珠單抗。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該方法包括以約5 mg/kg至約20 mg/kg之劑量投與阿特珠單抗。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該方法包括以約15 mg/kg之劑量投與阿特珠單抗。
  19. 如申請專利範圍第14項至第18項中任一項之方法，其中該方法包括以固定劑量投與阿特珠單抗。
  20. 如申請專利範圍第1項至第19項中任一項之方法，其中該方法包括約在該一或多個給藥循環中之每一者的第1天投與該抗PD-L1抗體。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之方法，其中該一或多個給藥循環中之每一者的持續時間為18-24天。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該一或多個給藥循環中之每一者的持續時間為21天。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之方法，其中該方法包括在該抗PD-L1抗體之前、與該抗PD-L1抗體同時或在該抗PD-L1抗體之後投與該抗雄激素。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之方法，其中該方法包括經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經表面、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與該抗PD-L1抗體。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中該方法包括經靜脈內投與該抗PD-L1抗體。
  26. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之方法，其中該方法包括經口、經靜脈內、經肌肉內、經皮下、經表面、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與該抗雄激素。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該方法包括經口投與該抗雄激素。
  28. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之方法，其進一步包括測定生物標記物在來自該個體之樣品中之表現水準。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該生物標記物為T-效應子相關基因、活化基質相關基因或骨髓源性抑制細胞相關基因。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該T-效應子相關基因為CD8A、穿孔素(PRF1)、顆粒酶A (GZMA)、顆粒酶B (GZMB)、干擾素-γ (IFNγ)、CXCL9或CXCL10。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該活化基質相關基因為轉型生長因子-β (TGF-β)、纖維母細胞活化蛋白質(FAP)、平足蛋白(PDPN)、膠原基因或二聚醣(BGN)。
  32. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該骨髓源性抑制細胞相關基因為CD68、CD163、FOXP3或雄激素調控基因1。
  33. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該生物標記物為PD-L1、CD8或雄激素受體(AR)基因。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該生物標記物為PD-L1。
  35. 如申請專利範圍第28項至第34項中任一項之方法 ，其中該生物標記物之該表現水準相對於參考水準的變化預示該個體對該治療起反應之可能性。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之方法，其中該前列腺癌為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該CRPC為轉移性CRPC。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該CRPC為局部限制性且不能手術之CRPC。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項之方法，其中該個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該個體未能對包含雄激素合成抑制劑及紫杉烷方案之先前治療起反應。
  41. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應且不適合或拒絕用紫杉烷方案治療。
  42. 如申請專利範圍第40項或第41項之方法，其中該紫杉烷方案用於治療激素敏感性前列腺癌或CRPC。
  43. 如申請專利範圍第39項至第42項中任一項之方法，其中包含該雄激素合成抑制劑之該先前治療為至少28天。
  44. 如申請專利範圍第39項至第43項中任一項之方法，其中該雄激素合成抑制劑為阿比特龍、歐特奈、蓋樂特龍、酮康唑或司維特奈。
  45. 一種包含抗PD-L1抗體及包裝插頁之套組，該包裝插頁包含關於投與該抗PD-L1抗體與抗雄激素之組合來治療患有前列腺癌之個體的說明書。
  46. 一種套組，該套組包含第一藥劑，其包含抗PD-L1抗體；第二藥劑，其包含抗雄激素；及包裝插頁，其包含關於投與該第一藥劑及該第二藥劑來治療患有前列腺癌之個體的說明書。
  47. 一種包含抗雄激素及包裝插頁之套組，該包裝插頁包含關於投與該抗雄激素與抗PD-L1抗體之組合來治療患有前列腺癌之個體的說明書。
  48. 如申請專利範圍第45項至第47項中任一項之套組，其中該抗雄激素為雄激素受體(AR)拮抗劑。
  49. 如申請專利範圍第48項之套組，其中該AR拮抗劑為非類固醇AR拮抗劑。
  50. 如申請專利範圍第49項之套組，其中該非類固醇AR拮抗劑為恩雜魯胺。
  51. 如申請專利範圍第50項之套組，其中恩雜魯胺經調配用於以約80 mg至約240 mg之間的劑量投與。
  52. 如申請專利範圍第51項之套組，其中恩雜魯胺經調配用於以約160 mg之劑量投與。
  53. 如申請專利範圍第52項之套組，其中恩雜魯胺經調配用於在該一或多個給藥循環之每一天以約160 mg之劑量投與。
  54. 如申請專利範圍第45項至第53項中任一項之套組 ，其中該抗PD-L1抗體抑制PD-L1結合至PD-1，抑制PD-L1結合至B7-1，或抑制PD-L1結合至PD-1與B7-1兩者。
  55. 如申請專利範圍第45項至第54項中任一項之套組，其中該抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群：阿特珠單抗(MPDL3280A)、YW243.55.S70、MSB0010718C、MDX-1105及MEDI4736。
  56. 如申請專利範圍第45項至第55項中任一項之套組，其中該抗PD-L1抗體包含以下高度變異區(HVR)： (a) 具有GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)之HVR-H1序列； (b) 具有AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之HVR-H2序列； (c) 具有RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)之HVR-H3序列； (d) 具有RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)之HVR-L1序列； (e) 具有SASFLYS (SEQ ID NO: 5)之HVR-L2序列；及 (f) 具有QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)之HVR-L3序列。
  57. 如申請專利範圍第56項之套組，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變(VH)域； (b) 包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)域；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  58. 如申請專利範圍第57項之套組，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域； (b) 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域；或 (c) 如(a)中之VH域及如(b)中之VL域。
  59. 如申請專利範圍第58項之套組，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH域；及 (b) 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL域。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
  61. 如申請專利範圍第60項之套組，其中阿特珠單抗經調配用於以約600 mg至約1800 mg之間的劑量投與。
  62. 如申請專利範圍第61項之套組，其中阿特珠單抗經調配用於以約1200 mg之劑量投與。
  63. 如申請專利範圍第62項之套組，其中阿特珠單抗經調配用於以約5 mg/kg至約20 mg/kg之劑量投與。
  64. 如申請專利範圍第63項之套組，其中阿特珠單抗經調配用於以約15 mg/kg之劑量投與。
  65. 如申請專利範圍第60項至第64項中任一項之套組，其中阿特珠單抗經調配用於以固定劑量投與。
  66. 如申請專利範圍第45項至第65項中任一項之套組，其中該前列腺癌為CRPC。
  67. 如申請專利範圍第66項之套組，其中該CRPC為轉移性CRPC。
  68. 如申請專利範圍第66項之套組，其中該CRPC為局部限制性且不能手術之CRPC。
  69. 如申請專利範圍第45項至第68項中任一項之套組，其中該個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應。
  70. 如申請專利範圍第69項之套組，其中該個體未能對包含雄激素合成抑制劑及紫杉烷方案之先前治療起反應。
  71. 如申請專利範圍第69項之套組，其中該個體未能對包含雄激素合成抑制劑之先前治療起反應且不適合或拒絕用紫杉烷方案治療。
  72. 如申請專利範圍第70項或第71項之套組，其中該紫杉烷方案用於治療激素敏感性前列腺癌或CRPC。
  73. 如申請專利範圍第69項至第72項中任一項之套組，其中包含該雄激素合成抑制劑之該先前治療為至少28天。
  74. 如申請專利範圍第69項至第73項中任一項之套組，其中該雄激素合成抑制劑為阿比特龍、歐特奈、蓋樂特龍、酮康唑或司維特奈。
TW106143552A 2016-12-12 2017-12-12 使用抗pd-l1抗體及抗雄激素治療癌症之方法 TW201827076A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662433158P 2016-12-12 2016-12-12
US62/433,158 2016-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201827076A true TW201827076A (zh) 2018-08-01

Family

ID=61006311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106143552A TW201827076A (zh) 2016-12-12 2017-12-12 使用抗pd-l1抗體及抗雄激素治療癌症之方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20190309071A1 (zh)
EP (1) EP3551663A1 (zh)
JP (1) JP2020511408A (zh)
KR (1) KR20190095921A (zh)
CN (1) CN110366562A (zh)
AU (1) AU2017375946A1 (zh)
BR (1) BR112019011199A2 (zh)
CA (1) CA3045495A1 (zh)
IL (1) IL266990A (zh)
MX (1) MX2019006331A (zh)
TW (1) TW201827076A (zh)
WO (1) WO2018111890A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017118675A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
CN109153719B (zh) 2016-03-15 2022-12-30 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
EP3630838A1 (en) 2017-06-01 2020-04-08 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
WO2020014657A1 (en) 2018-07-12 2020-01-16 Corvus Pharmaceuticals Inc. Methods for detecting and treating cancers having adenosine pathway activation
US12116635B2 (en) 2018-07-12 2024-10-15 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting and treating cancers having adenosine pathway activation
US20200171146A1 (en) * 2018-07-18 2020-06-04 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US20210386826A1 (en) * 2018-11-05 2021-12-16 Pfizer Inc. Combination for Treating Cancer
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
TW202327595A (zh) 2021-10-05 2023-07-16 美商輝瑞大藥廠 用於治療癌症之氮雜內醯胺化合物的組合
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
CN114159415A (zh) * 2021-11-05 2022-03-11 中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 氟他胺在制备治疗转移性肝癌药物中的应用

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
JP3101690B2 (ja) 1987-03-18 2000-10-23 エス・ビィ・２・インコーポレイテッド 変性抗体の、または変性抗体に関する改良
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU675916B2 (en) 1991-06-14 1997-02-27 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
WO1998058964A1 (en) 1997-06-24 1998-12-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
CA2307166A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
EP1068241B1 (en) 1998-04-02 2007-10-10 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
JP4334141B2 (ja) 1998-04-20 2009-09-30 グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
WO2000042072A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
WO2000061739A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
CA2388245C (en) 1999-10-19 2012-01-10 Tatsuya Ogawa The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
EP3690043A1 (en) 2000-10-06 2020-08-05 Kyowa Kirin Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
EP1423510A4 (en) 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED CELL CYTOTOXICITY DEPENDENT OF ANTIBODIES
JP2005532253A (ja) 2001-10-25 2005-10-27 ジェネンテック・インコーポレーテッド 糖タンパク質組成物
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US7691568B2 (en) 2002-04-09 2010-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-containing medicament
CA2481658A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to fcy receptor iiia
KR20050000380A (ko) 2002-04-09 2005-01-03 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 게놈이 개변된 세포
ES2362419T3 (es) 2002-04-09 2011-07-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células con depresión o deleción de la actividad de la proteína que participa en el transporte de gdp-fucosa.
CA2481925A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia
JPWO2003085118A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物の製造方法
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
RS51318B (sr) 2002-12-16 2010-12-31 Genentech Inc. Varijante imunoglobulina i njihova upotreba
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
MX337587B (es) 2003-11-05 2016-03-11 Glycart Biotechnology Ag Anticuerpos cd20 con funcion del efector y afinidad de enlace al receptor fc mejoradas.
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
DK1737891T3 (da) 2004-04-13 2013-03-25 Hoffmann La Roche Anti-p-selectin-antistoffer
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
EP2982379A1 (en) 2005-07-01 2016-02-10 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
PT2242773T (pt) 2008-02-11 2017-09-15 Cure Tech Ltd Anticorpos monoclonais para o tratamento de tumores
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
CA2735006A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
FI4209510T3 (fi) 2008-12-09 2024-03-22 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1-vasta-aineita ja niiden käyttö T-solutoiminnan tehostamiseksi
RU2706200C2 (ru) 2009-11-24 2019-11-14 Медиммьюн Лимитед Специфические связывающие агенты против в7-н1
WO2011066342A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Amplimmune, Inc. Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
KR101614195B1 (ko) 2011-03-29 2016-04-20 로슈 글리카트 아게 항체 Fc 변이체
PE20190262A1 (es) * 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
PL2855528T3 (pl) * 2012-05-31 2019-10-31 Hoffmann La Roche Sposoby leczenia nowotworu z użyciem antagonistów wiązania osi pd-1 i antagonistów vegf
SG11201507333XA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
CN105492025A (zh) * 2013-07-16 2016-04-13 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和tigit抑制剂治疗癌症的方法
EP3092232B1 (en) * 2014-01-07 2022-03-09 Sagimet Biosciences Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis for use against cancer and viral infections
EP3166976B1 (en) * 2014-07-09 2022-02-23 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190095921A (ko) 2019-08-16
IL266990A (en) 2019-07-31
WO2018111890A1 (en) 2018-06-21
US20190309071A1 (en) 2019-10-10
CA3045495A1 (en) 2018-06-21
MX2019006331A (es) 2019-07-12
AU2017375946A1 (en) 2019-06-20
EP3551663A1 (en) 2019-10-16
BR112019011199A2 (pt) 2019-10-08
CN110366562A (zh) 2019-10-22
JP2020511408A (ja) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017361081B2 (en) Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
TW201827076A (zh) 使用抗pd-l1抗體及抗雄激素治療癌症之方法
AU2016359609B2 (en) FGFR2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
CN109196121B (zh) 用于癌症的治疗和诊断方法
KR20220133243A (ko) 항 tigit 길항제 항체를 이용한 암의 치료 방법
JP2018521019A (ja) 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
TWI872040B (zh) 用於癌症療法之ｒｎａ分子
JP2018518483A (ja) 抗ｏｘ４０抗体及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを使用して癌を治療する方法
KR20200006538A (ko) 암 치료에서 화학요법제와 병용되는 항-fgfr2 항체
JP2020534335A (ja) Ｐｄ−１系結合アンタゴニストおよびｇｐｃ３標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン
US20240327519A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
CN115698075A (zh) 涉及抗icos和抗pd1抗体，任选地进一步涉及抗tim3抗体的癌症的组合治疗
CN115518162A (zh) 抗pd-1抗体和细胞毒类抗癌药在治疗非小细胞肺癌中的用途
JP2023523450A (ja) 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CN113117072A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
WO2025036445A1 (en) Treatment of lung cancer with anti-pd-1 and chemotherapy
TW202436339A (zh) 治療選自非小細胞肺癌或三陰性乳癌的癌症之用途
TW202448508A (zh) 治療癌症之方法及組成物
WO2025079039A1 (en) Anti-pd-1-based treatment before and after surgery
CN116209466A (zh) 抗pd-1抗体在治疗鼻咽癌中的用途
HK40053012A (zh) 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法