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TW202448949A - 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 - Google Patents

用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 Download PDF

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TW202448949A
TW202448949A TW113116571A TW113116571A TW202448949A TW 202448949 A TW202448949 A TW 202448949A TW 113116571 A TW113116571 A TW 113116571A TW 113116571 A TW113116571 A TW 113116571A TW 202448949 A TW202448949 A TW 202448949A
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TW
Taiwan
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day
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dosing cycle
administered
dose
Prior art date
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TW113116571A
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English (en)
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夢松 李
住吉亭子
詹姆士 尼爾 庫柏
伯納德 馬丁 范恩
提姆 塔帕尼 強提拉
Original Assignee
美商建南德克公司
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Abstract

本發明提供用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體治療癌症諸如多發性骨髓瘤之給藥的方法。

Description

用抗　FCRH5/抗　CD3　雙特異性抗體進行治療之給藥
本發明係關於對癌症，諸如 B 細胞增生性病症之治療。更具體而言，本發明係關於使用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體對患有多發性骨髓瘤 (MM) 之人類患者的治療。
癌症仍然是對人類健康最致命的威脅之一。在美國，癌症每年影響超過 170 萬新病患，且是僅次於心臟病的第二大死因，約佔死亡的四分之一。
特定而言血液系統癌症是癌症相關死亡的第二主要原因。血液癌症包括多發性骨髓瘤 (MM)，其為以惡性漿細胞增生及蓄積為特徵的腫瘤。在全球範圍內，每年約有 160,000 人被診斷出患有 MM。盡管治療取得進展，但 MM 仍無法治癒，盡管接受了自體幹細胞移植，標準風險骨髓瘤之估計中位存活期仍為 8-10 年，且高風險疾病之中位存活期仍為 2-3 年。盡管患者存活期在過去 20 年間得到顯著提高，但與匹配之一般群體相比，僅 10%-15% 之患者達到或超過預期存活期。蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物 (IMiD) 及單株抗體之引入實現了存活期提高。盡管如此，大多數患者 (若非全部) 最終會復發，且在變得難治或無資格接受蛋白酶體抑制劑或 IMiD 之後，MM 患者的結果相當差，存活期不到 1 年。
因此，特定而言，復發性或難治性 (R/R) MM 仍為顯著未滿足的醫療需求，且需要新穎治療劑及治療。
本文 尤其提供了治療癌症 (例如，B 細胞增生性病症，諸如 MM) 之方法，以及相關的供使用之組合物、用途及製品。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有多發性骨髓瘤 (MM) 之個體的方法，該方法包括向該個體投予 (例如，靜脈內 (IV)) 與 Fc 受體同源物 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合之雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) 巨噬細胞活化症候群 (macrophage activation syndrome，MAS) 或噬血球性淋巴組織球增多症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 或細胞巨大病毒 (CMV)，或 (iii) 活躍症狀性 (active symptomatic) 冠狀病毒病 2019 (COVID-19) 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一態樣中，本發明提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括向該個體投予 (例如，IV) 與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予 (例如，IV) 與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，該給藥方案包括：(i) 包括一個或多個給藥週期之第一階段，其中該第一階段包括每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體；(ii) 包括一個或多個給藥週期之第二階段，其中該第二階段包括每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (iii) 包括一個或多個給藥週期之第三階段，其中該第三階段包括每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一態樣中，本發明提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予 (例如，IV) 該雙特異性抗體，該給藥方案包括：(i) 包括一個或多個給藥週期之第一階段，其中該第一階段包括每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體；(ii) 包括一個或多個給藥週期之第二階段，其中該第二階段包括每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (iii) 包括一個或多個給藥週期之第三階段，其中該第三階段包括每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在一些態樣中，各給藥週期為 28 天給藥週期。
在一些態樣中，該第一階段包括至少兩個給藥週期。
在一些態樣中，該第一階段包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)。
在一些態樣中，該第一階段包括在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，該第一階段包括在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第一階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該第一階段包括向該個體投予該雙特異性抗體之第一遞增劑量 (step-up dose)。
在一些態樣中，該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予。
在一些態樣中，該目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天進一步向該個體投予。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為該目標劑量之約 4%。
在一些態樣中，該第一階段包括向該個體投予該雙特異性抗體之第一遞增劑量及第二遞增劑量。
在一些態樣中，該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天向該個體投予，且該第二遞增劑量係在 C1 之第 8 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 15 天及第 22 天向該個體投予。
在一些態樣中，該目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天進一步向該個體投予。
在一些態樣中：(i) 該第一遞增劑量為該目標劑量之 0.33%；且 (ii) 該第二遞增劑量為該目標劑量之約 4%。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為 3.6 mg。
在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，且第二遞增劑量為 3.6 mg。
在一些態樣中，該第二階段包括至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期或至少四個給藥週期。
在一些態樣中，該第二階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)。
在一些態樣中，該第二階段包括在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第二階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該第三階段包括至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。
在一些態樣中，該第三階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。
在一些態樣中，該第三階段包括在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 之第 1 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第三階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該目標劑量為 90 mg。
在一些態樣中，雙特異性抗體作為單一療法投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體係經靜脈內投予個體。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體以及免疫調節藥物 (IMiD)，該給藥方案包括：(i) 包括一個或多個給藥週期之第一階段，其中該第一階段包括每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 包括一個或多個給藥週期之第二階段，其中該第二階段包括每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一態樣中，本發明提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予該雙特異性抗體及 IMiD，該給藥方案包括：(i) 包括一個或多個給藥週期之第一階段，其中該第一階段包括每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 包括一個或多個給藥週期之第二階段，其中該第二階段包括每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在一些態樣中，該第一階段及該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。
在一些態樣中，該給藥方案進一步包括在該第一階段之前的預先階段，其包括一個或多個給藥週期。
在一些態樣中，該預先階段包括每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，預先階段之各給藥週期為 21 天給藥週期。
在一些態樣中，該預先階段包括一個給藥週期 (C1)。
在一些態樣中，該預先階段包括在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該預先階段中之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該預先階段包括向該個體投予該雙特異性抗體之第一遞增劑量。
在一些態樣中，該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 8 天及第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為該目標劑量之約 2.73%。在一些態樣中，該第一遞增劑量為該目標劑量之約 4%。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為 3.6 mg。
在一些態樣中，該預先階段包括向該個體投予該雙特異性抗體之第一遞增劑量及第二遞增劑量。
在一些態樣中：(i) 該第一遞增劑量之量為該目標劑量之 0.23%；且 (ii) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量之約 2.73%。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量之量為該目標劑量之 0.33%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量之約 4%。
在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，且第二遞增劑量為 3.6 mg。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量之量為該目標劑量之 0.23%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量之約 2.73%。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量之量為該目標劑量之 0.33%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量之約 4%。
在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，且第二遞增劑量為 3.3 mg。
在一些態樣中，該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天向該個體投予，且該第二遞增劑量係在 C1 之第 8 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 8 天向該個體投予。在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，預先階段之各給藥週期為 14 天給藥週期。
在一些態樣中，該預先階段包括一個給藥週期 (C1)。
在一些態樣中，該預先階段包括在以下時間向該個體投予該雙特異性抗體：(a) C1 之第 1 天、第 2 天及第 8 天；(b) C1 之第 1 天、第 3 天及第 8 天；或 (c) C1 之第 1 天、第 4 天及第 8 天。
在一些態樣中，若該個體對該雙特異性抗體有不良反應，則在 C1 之第 1 天、第 3 天及第 8 天或在 C1 之第 1 天、第 4 天及第 9 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量之量為該目標劑量之 0.23%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量之約 2.5%。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量之量為該目標劑量之 0.33%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量之約 3.6%。
在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，且第二遞增劑量為 3.3 mg。
在一些態樣中，該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予且該第二遞增劑量係在 C1 之第 2 天投予；(b) 該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予，且該第二遞增劑量係在 C1 之第 3 天投予；或 (c) 該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予，且該第二遞增劑量係在 C1 之第 4 天投予。
在一些態樣中，目標劑量係在 C1 之第 8 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量係在 C1 之第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，該第一階段包括至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期或至少六個給藥週期。
在一些態樣中，該第一階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)。
在一些態樣中，該第一階段包括在 C1、C2、C3、C4、C5 及/或 C6 之第 1 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第一階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該第二階段包括至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。
在一些態樣中，該第二階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。
在一些態樣中，該第二階段包括在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第二階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該目標劑量為 132 mg。在一些態樣中，該目標劑量為 90 mg。
在一些態樣中，雙特異性抗體係經靜脈內向該個體投予。
在一些態樣中，該 IMiD 係在該第一階段及/或該第二階段中之各給藥週期之第 1 天至第 21 天向該個體投予。
在一些態樣中，IMiD 為泊馬度胺。
在一些態樣中，泊馬度胺係以約 2 至 4 mg (例如，2 mg、3 mg 或 4 mg) 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，泊馬度胺係以約 2 mg 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，泊馬度胺係以約 3 mg 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，泊馬度胺係以約 4 mg 之劑量向該個體投予。
在一些態樣中：(a) 在該第一階段之 C2 中，泊馬度胺之約 2 mg 的劑量增加至約 4 mg；以及 (b) 該個體具有大於或等於 1000/µl 的絕對嗜中性球計數及大於或等於 75000/µl 的血小板。
在一些態樣中，泊馬度胺係經口服 (PO) 向該個體投予。
在一些態樣中，該給藥方案進一步包括在該預先階段、該第一階段及/或該第二階段期間向該個體投予皮質類固醇。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該預先階段、該第一階段及/或該第二階段期間 QW 向該個體投予。
在一些態樣中，皮質類固醇係經靜脈內或口服投予個體。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天經靜脈內向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係如下向該個體投予：(i) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天及第 15 天經靜脈內投予；以及 (ii) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 8 天及第 22 天經口服投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該預先階段期間在以下時間向該個體投予：(a) C1 之第 1 天、第 2 天及第 8 天；(b) C1 之第 1 天、第 3 天及第 8 天；或 (C) C1 之第 1 天、第 4 天及第 8 天。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天及第 8 天經靜脈內向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係如下向該個體投予：(a) 在該第一階段期間在 C1 之第 1 天及第 15 天經靜脈內投予；以及 (b) 在該第一階段期間在 C1 之第 8 天及第 22 天經口服投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段期間在 C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天進一步向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係如下向該個體投予：(i) 在該第一階段期間在 C5 及/或 C6 之第 1 天及/或第 15 天經靜脈內投予；以及 (ii) 在該第一階段期間在 C5 及/或 C6 之第 8 天及/或第 22 天經口服投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天進一步向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係如下向該個體投予：(i) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 1 天經靜脈內或經口服投予；以及 (ii) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 8 天、第 15 天及/或第 22 天經口服投予。
在一些態樣中，皮質類固醇係在投予雙特異性抗體之前經靜脈內投予個體。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時經靜脈內向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇為地塞米松 (dexamethasone) 或甲基普賴蘇穠 (methylprednisolone)。
在一些態樣中，皮質類固醇為地塞米松。
在一些態樣中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，地塞米松係以約 15 mg 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，地塞米松係以約 4 mg 之劑量向該個體投予。
在一些態樣中，甲基普賴蘇穠係以約 80 mg 之劑量投予個體。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體以及抗分化簇 38 (CD38) 抗體，該給藥方案包括：(i) 包括一個或多個給藥週期之第一階段，其中該第一階段包括每三週 (Q3W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 包括一個或多個給藥週期之第二階段，其中該第二階段包括每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一態樣中，本發明提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予該雙特異性抗體及抗 CD38 抗體，該給藥方案包括：(i) 包括一個或多個給藥週期之第一階段，其中該第一階段包括每三週 (Q3W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 包括一個或多個給藥週期之第二階段，其中該第二階段包括每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在一些態樣中，導入階段 (run-in phase) 之各給藥週期為 21 天給藥週期。
在一些態樣中，該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。
在一些態樣中，該給藥方案進一步包括在該第一階段之前的導入階段，其包括一個或多個給藥週期。
在一些態樣中，該導入階段包括每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，該第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期。
在一些態樣中，該導入階段包括一個給藥週期 (C1)。
在一些態樣中，該導入階段包括在以下時間向該個體投予該雙特異性抗體：(i) C1 之第 2 天、第 9 天及第 16 天；或 (ii) C1 之第 3 天、第 9 天及第 16 天。
在一些態樣中，若該個體對該抗 CD38 抗體有不良反應，則在 C1 之第 3 天、第 9 天及第 16 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該導入階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該導入階段包括向該個體投予該雙特異性抗體之第一遞增劑量。
在一些態樣中，該第一遞增劑量係在 C1 之第 2 天或在 C1 之第 3 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 9 天及第 16 天向該個體投予。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為該目標劑量之約 2.25%。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為 3.6 mg。
在一些態樣中，該導入階段包括在以下時間向該個體投予該雙特異性抗體：(a) C1 之第 9 天、第 10 天及第 16 天；(b) C1 之第 9 天、第 11 天及第 16 天；或 (c) C1 之第 9 天、第 12 天及第 16 天。
在一些態樣中，若該個體對該雙特異性抗體有不良反應，則在 C1 之第 9 天、第 11 天及第 16 天或在 C1 之第 9 天、第 12 天及第 16 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量為該目標劑量之約 0.19%；且 (b) 該第二遞增劑量為該目標劑量之約 2.1%。
在一些態樣中，該第一遞增劑量為 0.3 mg，且該第二遞增劑量為 3.3 mg。在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量係在 C1 之第 2 天或在 C1 之第 3 天向該個體投予；且 (b) 該第二遞增劑量係在 C1 之第 9 天向該個體投予。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量為該目標劑量之約 0.19%；且 (b) 該第二遞增劑量為該目標劑量之約 2.25%。
在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，且第二遞增劑量為 3.6 mg。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量係在 C1 之第 9 天向該個體投予；且 (b) 該第二遞增劑量係在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天向該個體投予。
在一些態樣中，若該個體對該雙特異性抗體有不良反應，則在 C1 之第 9 天、第 11 天及第 16 天或在 C1 之第 9 天、第 12 天及第 16 天向該個體投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，該導入階段包括向該個體投予該雙特異性抗體之第一遞增劑量及第二遞增劑量。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量為該目標劑量之約 0.19%；且 (b) 該第二遞增劑量為該目標劑量之約 2.1%。
在一些態樣中：(a) 該第一遞增劑量係在 C1 之第 9 天向該個體投予；且 (b) 該第二遞增劑量係在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天向該個體投予。
在一些態樣中，目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 係在 C1 之第 16 天向該個體投予。
在一些態樣中，該第一階段包括第一子階段及第二子階段。
在一些態樣中，該第一階段之第一子階段包括至少兩個給藥週期。
在一些態樣中，該第一階段之第一子階段包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)。
在一些態樣中，該第一階段之第一子階段包括在 C1 及 C2 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第一階段之第一子階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該第二子階段包括至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。
在一些態樣中，該第一階段之第二子階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。
在一些態樣中，該第一階段之第二子階段包括在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第一階段之第二子階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該第二階段包括至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。
在一些態樣中，該第二階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。
在一些態樣中，該第二階段包括在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
在一些態樣中，對於在該第二階段期間之各投予，向該個體投予該雙特異性抗體之目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些態樣中，該目標劑量為 160 mg。
在一些態樣中，雙特異性抗體係經靜脈內投予個體。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在該導入階段期間向該個體投予。
在一些態樣中，該導入階段包括第一給藥週期 (C1) 且該抗 CD38 抗體係在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在第一階段之第一子階段期間向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在該第一階段之第一子階段期間在 C1 及/或 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在該第一階段之第二子階段期間向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在該第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在該第二階段期間向該個體投。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體係經皮下 (SC) 向該個體投予。
在一些態樣中，該抗 CD38 抗體為達雷木單抗 (daratumumab) 或伊沙妥昔單抗 (isatuximab)。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
在一些態樣中，達雷木單抗係以約 1800 mg 之劑量向該個體投予。
在一些態樣中，該給藥方案進一步包括在該導入階段、該第一階段及/或該第二階段內之任何給藥週期期間向該個體投予皮質類固醇。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該導入階段期間向該個體投予。
在一些態樣中，該導入階段包括第一給藥週期 (C1) 且該皮質類固醇係在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及第 16 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該導入階段期間在 C1 之第 3 天、第 10 天、第 11 天或第 12 天進一步向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段之第一子階段期間 QW 向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段之第二子階段期間 Q3W 向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第二階段期間 Q4W 向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天向該個體投予。
在一些態樣中，皮質類固醇係經靜脈內及/或經口服向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係如下向該個體投予：(a) 在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服投予；(b) 在該導入階段期間在 C1 之第 2 天、第 9 天及第 16 天經靜脈內投予；(c) 在該第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天經靜脈內投予；(d) 在該第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服投予；(e) 在該第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天經靜脈內或經口服投予；以及 (f) 在該第一階段之第二子階段期間在 C1 之第 1 天經靜脈內或經口服投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係如下向該個體投予：(a) 在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服投予；(b) 在該導入階段期間在 C1 之第 9 天及第 16 天經靜脈內投予；(c) 在第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天經靜脈內投予；(d) 在第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服投予；以及 (e) 在第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天經靜脈內或經口服投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天進一步經靜脈內或經口服向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在該第二階段期間在 C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天進一步經靜脈內或經口服向該個體投予。
在一些態樣中，該皮質類固醇係經靜脈內向該個體投予作為該雙特異性抗體之前置用藥 (premedication)。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在以下項在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時向該個體投予：(a) 在該導入階段期間在 C1 之第 2 天或第 3 天；(b) 在該導入階段期間在 C1 之第 9 天及第 16 天；以及 (c) 在該第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天。
在一些態樣中，該皮質類固醇係在以下項在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時向該個體投予：(a) 在該導入階段期間在 C1 之第 9 天；(b) 在該導入階段期間在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天；(c) 在該導入階段期間在 C1 之第 16 天；以及 (d) 在該第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天。
在一些態樣中，該皮質類固醇為地塞米松 (dexamethasone) 或甲基普賴蘇穠 (methylprednisolone)。
在一些態樣中，皮質類固醇為地塞米松。
在一些態樣中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，地塞米松係以約 15 mg 之劑量向該個體投予。在一些態樣中，地塞米松係以約 4 mg 之劑量向該個體投予。
在一些態樣中，該甲基普賴蘇穠係以約 80 mg 之劑量投予該個體。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包括第一結合域，該第一結合域包括以下六個高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包括 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包括 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包括 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包括 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包括 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；以及 (f) HVR-L3，其包括 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包括第一結合域，該第一結合域包括：(a) 重鏈可變 (VH) 域，該重鏈可變 (VH) 域包括與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，該輕鏈可變 (VL) 域包括與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
在一些態樣中，第一結合域包括：VH 域，其包括 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；及 VL 域，其包括 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包括第二結合域，該第二結合域包括以下六個 HVR：(i) HVR-H1，其包括 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(ii) HVR-H2，其包括 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(iii) HVR-H3，其包括 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(iv) HVR-L1，其包括 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(v) HVR-L2，其包括 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；以及 (vi) HVR-L3，其包括 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包括第二結合域，該第二結合域包括：(a) VH 域，該 VH 域包括與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) VL 域，其包括與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
在一些態樣中，第二結合域包括：VH 域，其包括 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；及 VL 域，其包括 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括：抗 FcRH5 臂，其包括重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包括重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中：(i) H1，其包括 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(ii) L1，其包括 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(iii) H2，其包括 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；以及 (iv) L2，其包括 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括去醣基化位點突變。
在一些態樣中，去醣基化位點突變降低雙特異性抗體之效應功能。
在一些態樣中，去醣基化位點突變為取代突變。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括在 Fc 區中之降低效應功能的取代突變。
在一些態樣中，雙特異性抗體為單株抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為人源化抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為嵌合抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為結合 FcRH5 及 CD3 之抗體片段。
在一些態樣中，該抗體片段選自由 Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') 2片段所組成之群組。
在一些態樣中，雙特異性抗體為全長抗體。
在一些態樣中，雙特異性抗體為 IgG 抗體。
在一些態樣中，IgG抗體為 IgG 1抗體。
在一些態樣中，該雙特異性抗體包括一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域係選自第一 CH1 (CH1 1 ) 域、第一 CH2 (CH2 1 ) 域、第一 CH3 (CH3 1 ) 域、第二 CH1 (CH1 2 ) 域、第二 CH2 (CH2 2 ) 域及第二 CH3 (CH3 2 ) 域。
在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。
在一些態樣中，該 CH3 1 域及該 CH3 2 域各包括隆凸或腔窩，且其中在該 CH3 1 域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH3 2 域中的該腔窩或隆凸中。
在一些態樣中，該 CH3 1 域及該 CH3 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
在一些態樣中，該 CH2 1 域及該 CH2 2 域各包括隆凸或腔窩，且其中在該 CH2 1 域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH2 2 域中的該腔窩或隆凸中。
在一些態樣中，該 CH2 1 及該 CH2 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
在一些態樣中，該抗 FcRH5 臂包括該隆凸且該抗 CD3 臂包括該腔窩。
在一些態樣中，該抗 FcRH5 臂之 CH3 域包括含有 T366W 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之隆凸，且該抗 CD3 臂之 CH3 域包括含有 T366S、L368A 及 Y407V 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之腔窩。
在一些態樣中，雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。
在一些態樣中，雙特異性抗體與一種或多種額外治療劑同時投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體在投予一種或多種額外治療劑之前投予個體。
在一些態樣中，雙特異性抗體在投予一種或多種額外治療劑之後投予個體。
在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包括有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。
在一些態樣中，托珠單抗藉由靜脈內輸注投予個體。
在一些態樣中：(i) 該個體體重 ≥ 30 kg，且托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量向該個體投予；(ii) 該個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量向該個體投予；或 (iii) 其中所投予之最終劑量不超過 800 mg。
在一些態樣中，托珠單抗在投予雙特異性抗體之前 2 小時投予個體。
在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包括有效量之 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法。
在一些態樣中，該個體具有細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件，且該方法進一步包括治療該 CRS 事件之症狀，同時中止用該雙特異性抗體之治療。
在一些態樣中，該方法進一步包括向該個體投予有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。
在一些方面，以約 8 mg/kg 之單一劑量形式將托珠單抗經靜脈內投予個體。
在一些態樣中，該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包括向該個體投予托珠單抗之一個或多個額外劑量以控制該 CRS 事件。
在一些態樣中，該一個或多個額外劑量之托珠單抗以約 8 mg/kg 之劑量經靜脈內投予該個體。
在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包括有效量之乙醯胺酚 (acetaminophen) 或撲熱息痛 (paracetamol)。
在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛係以在約 500 mg 至約 1000 mg 之間的劑量投予該個體。
在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予該個體。
在一些態樣中，該一種或多種額外治療劑包括有效量之苯海拉明 (diphenhydramine)。
在一些態樣中，苯海拉明係以在約 25 mg 至約 50 mg 之間之劑量投予該個體。
在一些態樣中，苯海拉明係經口服投予該個體。
在一些態樣中，MM 為復發性或難治性 (R/R) MM。
在一些態樣中，該個體已接受至少三個針對 MM 之先前治療線。
在一些態樣中，該個體已接受至少四個針對該 MM 之先前治療線。
在一些態樣中，該個體已接觸包括蛋白酶體抑制劑、IMiD 及/或抗 CD38 治療劑之先前治療。
在一些態樣中，蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
在一些態樣中，IMiD 為沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺。
在一些態樣中，該抗 CD38 治療劑為達雷木單抗、MOR202 或伊沙妥昔單抗。
在一些態樣中，該抗 CD38 治療劑為達雷木單抗。
在一些態樣中，該個體已接觸包括自體幹細胞移植 (ASCT) 或 CAR-T 細胞療法之先前治療，其中在方法開始前至少 12 週最後一次投予該 CAR-T 細胞療法。
在一些態樣中，該個體具有：(a) 小於或等於正常上限 (ULN) 2.5 倍的天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT)；及/或 (b) 大於或等於 75000/mm 3的血小板計數。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予 (例如，IV) 頭孢他單抗單一療法，該給藥方案包括：(i) 第一階段，其包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)；(ii) 第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；以及 (iii) 第三階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中該第一階段、該第二階段及該第三階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，且頭孢他單抗係如下向該個體投予：A) (i) 以遞增劑量在第一階段期間在 C1 之第 1 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1 之第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；(iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (v) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第三階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予；或 B) (i) 以第一遞增劑量在第一階段期間在 C1 之第 1 天，且作為第二遞增劑量在第一階段期間在 C1 之第 8 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1 之第 15 天及第 22 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；(iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (v) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第三階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。
在另一態樣中，本發明提供頭孢他單抗，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予 (例如，IV) 頭孢他單抗作為單一療法，該給藥方案包括：(i) 第一階段，其包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)；(ii) 第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；以及 (iii) 第三階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中該第一階段、該第二階段及該第三階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，且頭孢他單抗係如下向該個體投予：A) (i) 以遞增劑量在第一階段期間在 C1 之第 1 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1 之第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；(iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (v) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第三階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予；或 B) (i) 以第一遞增劑量在第一階段期間在 C1 之第 1 天，且作為第二遞增劑量在第一階段期間在 C1 之第 8 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1 之第 15 天及第 22 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；(iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (v) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第三階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、泊馬度胺及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 預先階段，其包括 21 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預先階段之後的第一階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)，其中第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天，及作為第二遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 8 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在預先階段期間在 C1 之第 15 天投予；(iii) 以目標劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予；泊馬度胺係如下向該個體投予 (例如，PO)：(i) 以約 2-4 mg (例如，2 mg、3 mg 或 4 mg) 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天至第 21 天投予；以及 (ii) 以約 2-4 mg (例如，2 mg、3 mg 或 4 mg) 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天至第 21 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；以及 (ii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(iii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C5 及 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；以及 (iv) 以約 20 mg 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 132 mg。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。
在另一態樣中，本發明提供頭孢他單抗，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、泊馬度胺及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 預先階段，其包括 21 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預先階段之後的第一階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)，其中第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天，及作為第二遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 8 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在預先階段期間在 C1 之第 15 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予；泊馬度胺係如下向該個體投予 (例如，PO)：(i) 以約 2-4 mg (例如，2 mg、3 mg 或 4 mg) 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天至第 21 天投予；以及 (ii) 以約 2-4 mg (例如，2 mg、3 mg 或 4 mg) 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天至第 21 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；以及 (ii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(iii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C5 及 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；以及 (iv) 以約 20 mg 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 132 mg。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、泊馬度胺及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 預先階段，其包括 14 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預先階段之後的第一階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)，其中第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天，及作為第二遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在預先階段期間在 C1 之第 8 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予；泊馬度胺係如下向該個體投予 (例如，PO)：(i) 以約 2-4 mg 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天至第 21 天投予；以及 (ii) 以約 2-4 mg 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天至第 21 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天及第 8 天投予；(ii) 以約 20 mg 之劑量在預先階段期間在 C1 之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予；(iii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(iv) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C5 及 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；以及 (v) 以約 20 mg 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 132 mg。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。
在另一態樣中，本發明提供頭孢他單抗，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、泊馬度胺及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 預先階段，其包括 14 天給藥週期 (C1)；(ii) 在預先階段之後的第一階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)，其中第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中頭孢他單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天，及作為第二遞增劑量在預先階段期間在 C1 之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在預先階段期間在 C1 之第 8 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天及第 15 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天投予；泊馬度胺係如下向該個體投予 (例如，PO)：(i) 以約 2-4 mg 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天至第 21 天投予；以及 (ii) 以約 2-4 mg 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天至第 21 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予：(i) 以約 20 mg 之劑量在預先階段期間在 C1 之第 1 天及第 8 天投予；(ii) 以約 20 mg 之劑量在預先階段期間在 C1 之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予；(iii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(iv) 以約 20 mg 之劑量在第一階段期間在 C5 及 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予；以及 (v) 以約 20 mg 之劑量在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 132 mg。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 90 mg。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、達雷木單抗及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 導入階段，其包括 21 天給藥週期 (C1)；(ii) 在導入階段之後的第一階段，其包括第一子階段及第二子階段，其中第一子階段包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)，且第二子階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中該雙特異性抗體係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 2 天，且作為第二遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 9 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在導入階段期間在 C1 之第 16 天投予；(iii) 以目標劑量在第一階段期間在各週期之第 1 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在各週期之第 1 天投予；達雷木單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以約 1800 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(ii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(iii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及第 16 天投予；(ii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；以及 (iii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(iv) 以約 20 mg 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予。在一些態樣中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 160 mg。
在另一態樣中，本發明提供頭孢他單抗，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、達雷木單抗及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 導入階段，其包括 21 天給藥週期 (C1)；(ii) 在導入階段之後的第一階段，其包括第一子階段及第二子階段，其中第一子階段包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)，且第二子階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中該雙特異性抗體係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 2 天，且作為第二遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 9 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在導入階段期間在 C1 之第 16 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在各週期之第 1 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在各週期之第 1 天投予；達雷木單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以約 1800 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(ii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(iii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及第 16 天投予；(ii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；以及 (iii) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(iv) 以約 20 mg 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予。在一些態樣中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 160 mg。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，該方法包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、達雷木單抗及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 導入階段，其包括 21 天給藥週期 (C1)；(ii) 在導入階段之後的第一階段，其包括第一子階段及第二子階段，其中第一子階段包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)，且第二子階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中該雙特異性抗體係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 9 天，且作為第二遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在導入階段期間在 C1 之第 16 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在各週期之第 1 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在各週期之第 1 天投予；達雷木單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以約 1800 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(ii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(iii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 16 天投予；(ii) 以約 4 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 2 天及第 3 天投予；(iii) 以約 15 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 9 天投予；(iv) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；以及 (v) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天投予；(vi) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(vii) 以約 20 mg 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 160 mg。
在另一態樣中，本發明提供頭孢他單抗，其使用於治療患有 MM 之個體，該治療包括以給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、達雷木單抗及地塞米松，該給藥方案包括：(i) 導入階段，其包括 21 天給藥週期 (C1)；(ii) 在導入階段之後的第一階段，其包括第一子階段及第二子階段，其中第一子階段包括第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)，且第二子階段包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期；以及 (iii) 在第一階段之後的第二階段，其包括第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，其中該雙特異性抗體係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以第一遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 9 天，且作為第二遞增劑量在導入階段期間在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天投予；(ii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在導入階段期間在 C1 之第 16 天投予；(iii) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第一階段期間在各週期之第 1 天投予；以及 (iv) 以目標劑量 (例如，90 mg、132 mg 或 160 mg) 在第二階段期間在各週期之第 1 天投予；達雷木單抗係如下向該個體投予 (例如，IV)：(i) 以約 1800 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(ii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；(iii) 以約 1800 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予；且地塞米松係如下向該個體投予 (例如，IV 及/或 PO)：(i) 以約 20 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 16 天投予；(ii) 以約 4 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 2 天及第 3 天投予；(iii) 以約 15 mg 之劑量在導入階段期間在 C1 之第 9 天投予；(iv) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予；以及 (v) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天投予；(vi) 以約 20 mg 之劑量在第一階段之第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予，視情況其中地塞米松係如下向該個體投予：(vii) 以約 20 mg 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天投予，其中該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。在一些態樣中，第一遞增劑量為 0.3 mg，第二遞增劑量為 3.6 mg，且目標劑量為 160 mg。
序列表
本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 XML 複本創建於 2024 年 4 月 29 日，命名為「50474-330TW2_Sequence_Listing_4_29_24」，且大小為 45,056 位元組。 I. 定義
如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。在本文中，涉及「約」的值或參數包括 (並描述) 指向該值或參數本身之態 樣。
應當理解，本文所述之本發明的態樣和實施例包括「包含」、「由……組成」、和「基本上由……組成」。
如本文所用，術語「FcRH5」或「片段可結晶受體樣 5」係指來自任何脊椎動物來源的任何天然 FcRH5，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如，人類) 及囓齒動物 (例如，小鼠及大鼠)，除非除另有說明外，其包括「全長」未處理的 FcRH5，以及因在細胞中處理所產生之任何形式的 FcRH5。該術語亦涵蓋天然生成之 FcRH5 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。FcRH5 包括例如人類 FcRH5 蛋白 (UniProtKB/Swiss-Prot ID：Q96RD9.3)，其長度為 977 個胺基酸。
術語「抗 FcRH5 抗體」及「結合至 FcRH5 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 FcRH5，從而使得該抗體可用作靶向 FcRH5 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 FcRH5 拮抗劑抗體與無關、非 FcRH5 蛋白質結合之程度低於該抗體與 FcRH5 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 FcRH5 結合之抗體的解離常數 (K D) 為 ≤ 1μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 6 nM、≤ 4 nM、≤ 2 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。在某些實施例中，抗 FcRH5 拮抗劑抗體結合至 FcRH5 之抗原決定基，其在不同物種之 FcRH5 是保守性。
如本文所用，術語「分化簇 3」或「CD3」涉及來自任何脊椎動物來源的任何天然 CD3，包括哺乳動物，例如靈長類動物 (例如人類) 和囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)，除非另有說明，包括例如 CD3ε、CD3γ、CD3α 及 CD3β 鏈。該術語涵蓋「全長」、未處理之 CD3 (例如未處理或未修飾之 CD3ε 或 CD3γ) 以及在細胞處理中得到的任何形式的 CD3。該術語亦涵蓋天然生成之 CD3 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD3 包括例如長度為 207 個胺基酸的人類 CD3ε 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000724) 及長度為 182 個胺基酸的人類 CD3γ 蛋白 (NCBI RefSeq No. NP_000064)。
術語「抗 CD3 抗體」及「結合至 CD3 之抗體」是指能夠以足夠親和力結合 CD3，從而使得該抗體可用作靶向 CD3 之診斷劑及/或治療劑之抗體。在一個實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體與無關、非 CD3 蛋白質結合之程度低於該抗體與 CD3 結合約 10%，其藉由例如放射免疫測定 (RIA) 所量測。在某些實施例中，與 CD3 結合之抗體的解離常數 (K D) 為 ≤ 1μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 5 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。在某些實施例中，抗 CD3 拮抗劑抗體結合至 CD3 之抗原決定基，其在不同物種之 CD3 是保守性。
出於本文之目的，「頭孢他單抗」亦稱為 BFCR4350A 或 RO7187797，為 Fc 工程化、人源化、全長非醣基化的 IgG1 κ T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)，該抗體結合 FcRH5 及 CD3 且包含：抗 FcRH5 臂，其包含 SEQ ID NO: 35 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 36 之輕鏈多肽序列；以及抗 CD3 臂，其包含 SEQ ID NO: 37 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 38 之輕鏈多肽序列。頭孢他單抗在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的抗 FcRH5 臂之重鏈的 366 位處包含蘇胺酸至色胺酸 (T366W) 之胺基酸取代，且在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的抗 CD3 臂之重鏈上包含三個胺基酸取代 (407 位處之酪胺酸至纈胺酸、366 位處之蘇胺酸至絲胺酸及 368 位處之白胺酸至丙胺酸) (Y407V、T366S 及 L368A)，以驅動兩個臂 (半抗體) 之異源二聚化。頭孢他單抗亦包含在使用 Fc 區胺基酸殘基之 EU 編號的各重鏈 (N297G) 上之 297 位處之胺基酸取代 (甘胺酸取代天冬醯胺)，其產生與 Fc (Fcγ) 受體最小限度結合的非醣基化抗體，且因此阻止 Fc 效應功能。頭孢他單抗亦描述於 WHO 藥物資訊 (藥物物質之國際非專利名稱)，推薦 INN ：List 84, Vol. 34, No. 3, 發佈於 2020 年（參見第 701 頁）。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。
「親和力」係指分子 (例如抗體) 之單一結合位點與其結合配偶體 (例如抗原) 之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員 (例如抗體及抗原) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 對於其搭配物 Y 之親和力通常可藉由解離常數 (K D) 來表示。可以藉由本領域已知的習知方法測量親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和性的具體的說明性和示例性方面。
「親和力成熟」抗體係指在一個或多個高度可變區 (HVR) 中具有一種或多種變化之抗體，與不具有此等變化之親代抗體相比，此類變化引起該抗體對抗原之親和力的改善。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有含有如本文中所定義的 Fc 區的重鏈之抗體。
「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括但不限於雙 Fab、Fv、Fab、Fab'-SH、F(ab’) 2、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子 (例如，scFv、scFab) 及由抗原片段形成之多特異性抗體。
「單域抗體」為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 ( 參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。單域 (single-domain) 抗體的實例包括但不限於 VHH。
「Fab」片段是藉由木瓜蛋白酶消化抗體產生的抗原結合片段，並完整的 L 鏈以及 H 鏈的可變區域 (VH) 及一個重鏈的第一恆定域 (CH1) 組成。抗體的木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的 Fab 片段。胃蛋白酶對抗體的處理產生單一大的 F(ab') 2片段，該片段大致對應於兩個具有二價抗原結合活性並且仍能夠交聯抗原的雙硫鍵連接的 Fab 片段。Fab' 片段與 Fab 片段的不同之處在於，在 CH1 域的羧基末端具有額外的少數殘基，其包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱胺酸。Fab'-SH 是指恆定域之半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基的 Fab'。F(ab') 2抗體片段最初作為成對 Fab' 片段產生，其具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學耦聯也是已知的。
「Fv」由緊密、非共價結合的一個重鏈可變區和一個輕鏈可變區域的二聚體組成。由這兩個域的折疊產生六個高度變異環 (H 和 L 鏈各 3 個環)，這些環形成用於抗原結合之胺基酸殘基，並賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使單一可變域 (或僅包含三個針對抗原的 CDR 的半個 Fv) 也具有辨識和結合抗原的能力，儘管親和力低於整個結合位點。
本文中術語「Fc 區域」用於定義免疫球蛋白重鏈之 C 端區域，包括天然序列 Fc 區域及變異 Fc 區域。儘管免疫球蛋白重鏈之 Fc 區域之邊界可能略有變化，但通常將人 IgG 重鏈之 Fc 區域定義為從 Cys226 或 Pro230 位置之胺基酸殘基延伸至其羧基端。例如，在抗體生產或純化過程中，或藉由重組工程化編碼抗體重鏈之核酸，可去除 Fc 區域之 C 端離胺酸 (根據 EU 編號系統之殘基 447)。因此，完整抗體之組成物可包含去除所有 Lys447 殘基之抗體群體、未去除 Lys447 殘基之抗體群體及具有含及不包含 Lys447 殘基之抗體混合物之抗體群體。
「功能Fc片段」具有原生序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括 C1q 結合；補體依賴性細胞毒性 (CDC)；Fc 受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性 (ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體 (例如 B 細胞受體；BCR) 之下調；B 細胞活化等。此類效應功能一般需要 Fc 區與結合域 (例如抗體可變域) 組合，且可使用如例如在本文之定義中揭示之各種測定來評定。
「天然序列 Fc 區」包含與自然界中發現的 Fc 區的胺基酸序列具有同一性的胺基酸序列。天然序列人 Fc 區包括天然序列人 IgG1 Fc 區 (非 A 及 A 同種異型)；天然序列人 IgG2 Fc 區；天然序列人 IgG3 Fc 區；及天然序列人 IgG4 Fc 區，以及其天然生成之變異體。
「變異體 Fc 區」包含由於至少一種胺基酸修飾，較佳一個或多個胺基酸置換，而不同於天然序列 Fc 區的胺基酸序列。較佳地，與天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區相比，變異體 Fc 區具有至少一個胺基酸取代，例如，天然序列 Fc 區或親本多肽的 Fc 區中約一個至約十個胺基酸取代，較佳地約一個至約五個胺基酸取代。本文的變異體 Fc 區較佳地與天然序列 Fc 區和/或親本多肽的 Fc 區具有至少約 80% 的同源性，最佳地與其具有至少約 90% 的同源性，較佳地具有至少約 95% 的同源性。
如本文所用，「Fc 復合物」係指兩個 Fc 區之 CH3 域一起交互作用以形成二聚體，或者如在某些態樣中，兩個 Fc 區交互作用以形成二聚體，其中在鉸鏈區及/或 CH3 域中之半胱胺酸殘基經由鍵及/或力 (例如，凡得瓦力 (Van der Waals)、疏水力、氫鍵、靜電力或二硫鍵) 交互作用。
「鉸鏈區」通常定義為從 IgG 的約殘基 216 延伸至 230 (EU 編號)、從 IgG 的約殘基 226 延伸至 243 (Kabat 編號) 或從 IgG 的約殘基 1 延伸至 15 (IMGT 唯一編號)。
「Fc 受體」或「FcR」係指與抗體之 Fc 區域結合之受體。較佳 FcR 為天然序列人 FcR。再者，較佳的 FcR 是結合 IgG 抗體 (γ 受體) 並且包括 FcγRI、FcγRII 及 FcγRIII 次類的受體者，包括這些受體的等位基因變異體及剪接形式。FcγRII 受體包括 FcγRIIA (「活化受體」) 和 FcγRIIB (「抑制受體」)，它們具有相似的胺基酸序列，其主要區別在於其胞質域。活化受體 FcγRIIA 在其胞質域中包含基於免疫受體酪胺酸的活化模體 (ITAM)。抑制受體 FcγRIIB 在其胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸的抑制模體 (ITIM) (參見 M. Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997) 中之綜述)。FcR 綜述於 Ravetch 及 Kinet, Annu.Rev. Immunol.9:457-492 (1991)；Capel 等人, Immunomethods 4:25-34 (1994)；以及 de Haas 等人, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995) 中。本文中術語「FcR」涵蓋其他 FcR，包括將來要鑑定的那些。該術語亦包括新生兒受體 FcRn，其負責將母體 IgG 轉移至胎兒 (Guyer 等人, J. Immunol.117:587 (1976) 及 Kim 等人, J. Immunol.24:249 (1994))。
如本文中所提及，術語「杵和臼 (knob-into-hole)」或「KnH」技術涉及藉由將隆凸 (杵狀物) 導入一個多肽並將腔窩 (臼狀物) 在其等相互作用的界面處引入其他多肽， 在活體外或 活體內指導兩個多肽的配對在一起的技術。例如，KnH 已被引入抗體之 Fc:Fc 交互作用界面、CL:CH1 界面或 VH/VL 界面中 (例如，US2007/0178552、WO 96/027011、WO 98/050431 及 Zhu 等人, (1997) Protein Science 6:781-788)。在多特異性抗體的製造中，這對於驅動兩個不同重鏈配對在一起特別有用。例如，在其等 Fc 區中具有 KnH 的多特異性抗體可進一步包含與各 Fc 區連接的單個可變域，或進一步包含與相同、相似或不同輕鏈可變域配對的不同重鏈可變域。KnH 技術亦可用於將兩個不同的受體胞外域或包含不同目標識別序列的任何其他多肽序列配對在一起。
「骨架 (framework)」或「FR」係指除高度可變區 (hypervariable region) (HVR) 殘基之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
「CH1 區」或「CH1 域」包含從 IgG 之約殘基 118 至殘基 215 (EU 編號)、從 IgG 之約殘基 114 至 223 (Kabat 編號) 或 IgG 之約殘基 1.4 至殘基 121 (IMGT 唯一編號) 之殘基延伸 (Lefranc 等人, IMGT®, the international ImMunoGeneTics information system® 25 years on. Nucleic Acids Res. 2015 年 1 月;43(資料庫特刊):D413-22)。
人 IgG Fc 區的「CH2 域」通常從 IgG 的約殘基 244 延伸至約 360 (Kabat 編號)、從 IgG 的約殘基 231 延伸至約 340 (EU 編號) 或從 IgG 的約殘基 1.6 延伸至約殘基 125 (IGMT 唯一編號)。CH2 域的獨特之處在於其沒有與另一域緊密配對。而是，兩個 N-連接的分支碳水化合物鏈插入完整的天然 IgG 分子的兩個 CH2 域之間。經推測，碳水化合物可提供該域-域配對的替代物，並有助於穩定 CH2 域。Burton, Molec.Immunol.22:161-206 (1985)。
「CH3 域」包含 Fc 區中 CH2 域的 C 端殘基延伸 (即，從 IgG 的約胺基酸殘基 361 至約胺基酸殘基 478 (Kabat 編號)、從 IgG 的約胺基酸殘基 341 至約胺基酸殘基 447 (EU 編號) 或 IgG 的約胺基酸殘基 1.4 至約胺基酸殘基 130 (IGMT 唯一編號))。
「CL 域」或「輕鏈恆定域 (constant light domain)」包含輕鏈可變域 (VL) 的 C 端殘基延伸。抗體之輕鏈 (LC) 可為 kappa (κ) (「Cκ」) 或 lambda (λ) (「Cλ」) 輕鏈區。Cκ 區通常從 IgG 之約殘基 108 延伸至殘基 214 (Kabat 或 EU 編號) 或從 IgG 之約殘基 1.4 延伸至殘基 126 (IMGT 唯一編號)。Cλ 殘基通常從約殘基 107a 延伸至殘基 215 (Kabat 編號) 或從約殘基 1.5 延伸至殘基 127 (IMGT 唯一編號) (Lefranc 等人, 同前文獻)。
術語「嵌合」抗體是指其中重鏈及/或輕鏈的一部分源自特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈的其餘部分源自不同來源或物種的抗體。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且該等種類中之若干種可進一步分為亞類 (同型)，例如 IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及 IgA 2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
「人抗體 (human antibody)」為具有胺基酸序列之抗體，該胺基酸序列對應於由人或人體細胞產生或自利用人抗體譜系 (antibody repertoire) 或其他人抗體編碼序列之非人來源衍生之抗體之胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。人抗體可使用本領域中已知的各種技術（包括噬菌體顯示庫）來生產。Hoogenboom 及 Winter, J. Mol. Biol.227:381,1991；Marks 等人, J. Mol.Biol.222:581, 1991。亦可用於製備人單株抗體之方法描述於：Cole 等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第 77 頁 (1985)；Boerner 等人, J. Immunol., 147(1):86-95, 1991。另參見 van Dijk 及 van de Winkel, Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74, 2001。人類抗體可藉由向基因轉殖動物投予抗原來製備，該基因轉殖動物已經改良而產生對抗原攻擊起反應之此類抗體，但其內源性基因座已失能，例如經免疫之異種小鼠 (參見例如關於 XENOMOUSE TM技術之美國專利第 6,075,181 號及第 6,150,584 號)。另參見例如，Li 等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 103:3557-3562, 2006，其係關於經由人 B 細胞雜交瘤技術生成之人抗體。
「人共通骨架」是代表一系列人免疫球蛋白 VL 或 VH 骨架序列中最常見的胺基酸殘基的骨架。通常，人免疫球蛋白 VL 或 VH 序列的選擇來自可變域序列的次群組。通常，序列之子群為如以下中之子群：Kabat 等人 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), 第 1-3 卷 。在一個態樣中，對於 VL，亞組是如 Kabat 等人在上述文獻中所述之亞組 κ I。在一個態樣中，對於 VH，次群組是次群組 III，如上文 Kabat 等人。
「人源化 (humanized)」抗體係指包含來自非人 HVR 之胺基酸殘基及來自人 FR 之胺基酸殘基之嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包括實質上所有至少一個 (且通常兩個) 可變域，其中所有或實質上所有 HVR (例如 CDR) 對應於非人抗體之其等，及所有或實質上所有 FR 對應對於人抗體之其等。在某些態樣中，其中人源化抗體的所有或實質上所有 FR 都對應於人類抗體的那些 FR，該人源化抗體的任何 FR 可包含來自非人類 FR 的一個或多個胺基酸殘基 (例如，FR 的一個或多個游標位殘基)。人源化抗體視情況可包含衍生自人抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體 (例如非人抗體) 之「人源化形式 (humanized form)」係指已經歷人源化之抗體。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高度可變區 (HVR)。(參見例如，Kindt 等人, Kuby Immunology, 第 6 版 W.H.Freeman and Co., 第 91 頁 (2007)。)  單個 VH 或 VL 域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可以使用 VH 或 VL 域從結合抗原的抗體中分離結合特定抗原的抗體，以分別篩選互補 VL 或 VH 域的文庫。參見，例如，Portolano 等人, J. Immunol.150:880-887, 1993；Clarkson 等人 Nature352:624-628, 1991。
如本文所用，術語「高度可變區 (hypervariable region)」或「HVR」是指抗體可變域的序列中高度變異的每個區域 (「互補決定區域」或「CDR」)。通常，抗體包括六個 CDR：三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2) 及 96-101 (H3) 處的 CDR (Chothia 及 Lesk, J. Mol.Biol.196:901-917, 1987)； (b) 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2) 及 95-102 (H3) 處的 CDR (Kabat 等人 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第 5 版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))；及 (c) 存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2) 及 93-101 (H3) 處的抗原接觸 (MacCallum 等人 J. Mol.Biol.262: 732-745, 1996)。
除非另有說明，否則可變域中之 HVR 殘基及其他殘基 (例如 FR 殘基) 在本文中係根據 Kabat 等人 ( 同上文) 編號。
「單鏈 Fv」也簡稱為「sFv」或「scFv」，是包含連接到單一多肽鏈中的 VH 和 VL 抗體域的抗體片段。較佳地，scFv 多肽在 VH 及 VL 域之間進一步包含多肽連接子，其使 scFv 能夠形成用於抗原結合的所需結構。關於 scFv 的綜述，參見 Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第 113 卷, Rosenburg 及 Moore 編, Springer- Verlag, New York, 第 269-315 頁 (1994)；Malmborg 等人, J. Immunol.Methods 183:7-13, 1995。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個別抗體是相同的和/或結合相同的抗原決定位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於雜交瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之基因轉殖動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他示例性方法。
術語「多特異性抗體」以最廣義使用，並特別涵蓋具有多抗原決定位特異性的抗體。在一態樣中，多特異性抗體結合兩個不同的目標 (例如，雙特異性抗體)。此類多特異性抗體包括但不限於包含重鏈可變域 (VH) 及輕鏈可變域 (VL) 的抗體，其中 VH/VL 單元具有多抗原決定位特異性、具有兩個或更多個 VL 及 VH 域的抗體，各 VH/VL 單元結合不同抗原決定位、具有兩個或多個單一可變域的抗體，各單一可變域結合不同抗原決定位、全長抗體、抗體片段，例如 Fab、Fv、dsFv、scFv、雙抗體、雙特異性雙抗體及三抗體，已經共價或非共價連接的抗體片段。「多抗原決定位特異性 (polyepitopic specificity)」是指與相同或不同靶標上的兩個或更多個不同抗原決定位特異性結合的能力。「單特異性」涉及僅結合一個抗原的能力。在一態樣中，單特異性雙抗原決定位抗體結合同一目標/抗原上的兩個不同抗原決定位。在一態樣中，單特異性多抗原決定位抗體結合相同目標/抗原的多個不同抗原決定位。根據一態樣中，多特異性抗體為 IgG 抗體，其以 5 μΜ 至 0.001 pM、3 μΜ 至 0.001 pM、1 μΜ 至 0.001 pM、0.5 μΜ 至 0.001 pM 或 0.1 μΜ 至 0.001 pM 的親和力與各抗原決定位結合。
「天然抗體」係指具有不同結構的天然生成之免疫球蛋白分子。例如，Ig 天然 IgG 抗體為約 150,000 道耳頓、由二條相同的輕鏈及二條相同的重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚體糖蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為變異重鏈域或重鏈可變域，接著係三個恆定域（CH1、CH2 及 CH3）。類似地，從 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為變異輕鏈域或輕鏈可變域，接著係輕鏈恆定 (CL) 域。基於其恆定域之胺基酸序列，抗體之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (κ) 及蘭姆達 (λ)。
如本文所使用，術語「免疫黏附素」表明結合異源蛋白 (「黏附素」) 的結合特異性與免疫球蛋白恆定域的效應功能的分子。在結構上，免疫黏附素包含具有所需結合特異性之胺基酸序列及免疫球蛋白恆定域序列 (例如，IgG 的 CH2 及/或 CH3 序列) 的融合體，該胺基酸序列不同於抗體的抗原識別及結合位點 (即與抗體的恆定區相比為「異源的」)。黏附素及免疫球蛋白恆定域視情況被胺基酸間隔區分開。例示性黏附素序列包括連續之胺基酸序列，其包含與所關注蛋白結合的受體或配體的一部分。黏附素序列亦可為結合所關注蛋白質的序列，但並非受體或配體序列 (例如肽體 (peptibody) 中的黏附素序列)。可藉由各種方法選擇或鑑定此類多肽序列，包括噬菌體展示技術和高通量分選方法。免疫黏附素中的免疫球蛋白恆定域序列可以獲自任何免疫球蛋白，諸如 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 亞型、IgA（包括 IgA1 和 IgA2）、IgE、IgD 或 IgM。
「化學治療劑」包括用於治療癌症的化學化合物。化學治療劑的實例包括厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米 (VELCADE®，Millennium Pharm.)、雙硫崙、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、鹽孢菌酰胺 A (salinosporamide A)、卡非佐米、17-AAG (格爾德黴素)、根赤殼菌素 (radicicol)、乳酸脫氫酶 A (LDH-A)、氟維司群 (FASLODEX®，AstraZeneca)、舒尼替尼 (SUTENT®，Pfizer/Sugen)、利妥唑 (letrozole) (FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®，Novartis)、芬那舒那 (finasunate) (VATALANIB®，Novartis)、奧沙利鉑 (ELOXATIN®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素 (西羅莫司 (Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼 (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼 (lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼 (NEXAVAR®，Bayer Labs)、吉非替尼 (IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、烷化劑諸如塞替派及 CYTOXAN® 環磷醯胺、磺酸烷基酯諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮丙啶類，諸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派及烏瑞替派；乙撐亞胺類及甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫代磷醯胺及三羥甲蜜胺；番荔枝內酯類 (尤其是布拉他辛及布拉他辛酮)；喜樹鹼 (包括拓撲替康及伊立替康)；苔蘚抑素；卡拉汀 (callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物)；念珠藻素類 (特別是念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；腎上腺皮質類固醇類 (包括潑尼松及潑尼松龍)；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶 (包括非那雄胺及度他雄胺)；伏立諾他、羅米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司他汀 (mocetinostat dolastatin)；阿地白介素、滑石 (talc) 度卡黴素 (duocarmycin) (包括合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1)；五加素；水鬼蕉鹼；a 匍枝珊瑚醇 (a sarcodictyin)；海綿抑素；氮芥類，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥 (chlomaphazine)、膽磷醯胺 (chlorophosphamide)、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥 (mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥 (mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法崙、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝脲類，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素類，諸如烯二炔抗生素 (例如加利車黴素，尤其是加利車黴素 γ1I 及加利車黴素 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；蒽環抗生素 (dynemicin)，包括蒽環抗生素 A；二膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素；以及新製癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素、氨茴黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素 C、卡拉黴素 (carabicin)、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素 D、柔紅黴素、地托比星、6‑重氮基-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯代-多柔比星及脫氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑黴素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物類，諸如甲胺蝶呤及 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、甲胺蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫脒嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱、阿扎胞苷、6‑氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素類，諸如卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺素類，諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶、倍曲布西 (bestrabucil)；比生群；依達曲沙；地磷醯胺；地美可辛；地吖醌；伊佛米新 (elfomithine)；依利醋銨；埃博黴素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；洛尼達明；美登木素生物鹼類，諸如美登素及安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products，Eugene, Oreg.)；雷佐生；根黴素；西索菲蘭；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢菌素類 (尤其是 T-2 毒素、疣孢菌素 A、桿孢菌素 A 及蛇行菌素)；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；格塞圖辛 (gacytosine)；阿拉伯糖苷 (「Ara-C」)；環磷醯胺；塞替派；類紫杉醇，例如 TAXOL (太平洋紫杉醇 (paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含克列莫佛)、太平洋紫杉醇的白蛋白工程化的奈米顆粒配製物 (American Pharmaceutical Partners，Schaumberg, Ill.) 及 TAXOTERE® (多西他塞、歐洲紫杉醇甲胺 (doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；氯芥苯丁酸；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、長春鹼；依托泊苷 (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱)；能滅瘤；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；氨基蝶呤；卡培他濱 (XELODA®)；伊班膦酸鹽；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；及上述任一者的醫藥上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括 (i) 對腫瘤具有調節或抑制激素作用之抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (包括 NOLVADEX®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘昔芬 (Iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、凱奧昔芬 (keoxifene)、LY117018、奧那司酮及 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬)；(ii) 抑制酶芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺之雌激素生成，諸如例如，4(5)-咪唑、胺基戊二醯亞胺、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、RIVISOR® (伏洛唑)、FEMARA® (利妥唑 (letrozole)；Novartis) 及 ARIMIDEX® (阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、甲羥孕酮醋酸酯、己烯雌酚、倍美力、氟甲睪酮、全反式視黃酸、芬維 A 胺以及曲沙西他濱 (1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是那些抑制與異常細胞增生有關之傳訊路徑中之基因表現之寡核苷酸，諸如例如 PKC-Alpha、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑 (例如，ANGIOZYME®) 及 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID®；PROLEUKIN®，rIL-2；拓撲異構酶 1 抑制劑，諸如 LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；以及 (ix) 上述任何一者之醫藥上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑還包括抗體諸如阿崙單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech /Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗 (Bexxar，Corixia)，以及抗體藥物結合物諸如吉妥單抗 (MYLOTARG®, Wyeth)。與本發明所述之化合物相結合的具有治療潛力的其他人源化單株抗體包括：阿波珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、阿替珠單抗 (atlizumab)、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐單抗美登醇 (bivatuzumab mertansine)、坎珠單抗美登醇 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、塞妥珠單抗聚乙二醇 (certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗 (cidfusituzumab)、西地妥珠單抗 (cidtuzumab)、達利珠單抗 (daclizumab)、依庫珠單抗 (eculizumab)、依法利珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、泛維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗奧佐米星 (gemtuzumab ozogamicin)、伊珠單抗奧佐米星 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹木單抗 (ipilimumab)、伊妥木單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊珠單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾維珠單抗 (nolovizumab)、努維珠單抗 (numavizumab)、奧卡利珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬佐單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、派弗西妥珠單抗 (pecfusituzumab)、派妥珠單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、來利珠單抗 (ralivizumab)、蘭尼單抗 (ranibizumab)、來絲利維珠單抗 (reslivizumab)、來絲利珠單抗 (reslizumab)、來西維珠單抗 (resyvizumab)、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、希普利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、他珠單抗四西坦 (tacatuzumab tetraxetan)、他西珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特菲巴珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、土考妥珠單抗西莫白介素 (tucotuzumab celmoleukin)、土庫西妥珠單抗 (tucusituzumab)、恩維珠單抗 (umavizumab)、烏珠單抗 (urtoxazumab)、烏司奴單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab)、和抗介白素 12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，一種經過基因改造以識別介白素 12 p40 蛋白的專門用於人序列的全長 IgG1 λ 抗體。
化學治療劑還包括「EGFR 抑制劑」，其係指與 EGFR 結合或直接交互作用並阻止或降低其訊息轉導活性的化合物，或者稱為「EGFR 拮抗劑」。此等藥劑的實例包括抗體以及與 EGFR 結合之小分子。與 EGFR 結合之抗體的實例包括 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利號 4,943, 533) 及其變異體，諸如嵌合 225 (C225 或西妥昔單抗；ERBUTIX®) 及重塑之人 225 (H225) (參見 WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種完全人 EGFR 靶向抗體 (Imclone)；結合 II 型突變體 EGFR 之抗體 (美國專利號 5,212,290 )；如美國專利號 5,891,996 中所述之結合 EGFR 之人源化及嵌合抗體；以及結合 EGFR 之人抗體，諸如 ABX-EGF 或帕尼單抗 (參見 WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto 等人, Eur.J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對 EGFR 之人源化 EGFR 抗體，可與 EGF 及 TGF-α 競爭與 EGFR 之結合 (EMD/Merck)；人 EGFR 抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；完全人抗體，稱為 E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 及 E7.6.3 且描述於 US 6,235,883 中；MDX-447 (Medarex Inc)；以及 mAb 806 或人源化 mAb 806 (Johns 等人, J. Biol.Chem.279(29):30375-30384 (2004))。抗 EGFR 抗體可與細胞毒性劑結合，從而產生免疫結合物 (參見例如，EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR 拮抗劑包括小分子，諸如以下美國專利號中所述的化合物：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008 及 5,747,498，以及以下 PCT 出版物中所述的化合物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016 及 WO99/24037。特定的小分子 EGFR 拮抗劑包括 OSI-774 (CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基) 胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉匹替尼 (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段落中所提及的 EGFR 靶向藥物；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑，例如可從 Takeda 獲得的 TAK165；CP-724,714，其為 ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑 (Pfizer 及 OSI)；優先結合 EGFR 但抑制 HER2 及 EGFR 過表達細胞二者的雙重 HER 抑制劑，例如 EKB-569 (可從 Wyeth 獲得)；拉帕替尼 (lapatinib) (GSK572016，可從 Glaxo-SmithKline 獲得)，其為口服 HER2 及 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可從 Novartis)；泛 HER 抑制劑，例如卡奈替尼 (canertinib) (CI-1033，Pharmacia)；Raf-1 抑制劑，例如抑制 Raf-1 信號傳導的反義藥劑 ISIS-5132，可從 ISIS Pharmaceuticals 獲得；非 HER 靶向的 TK 抑制劑，例如甲磺酸伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC®，可從 Glaxo SmithKline 獲得)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，例如舒尼替尼 (sunitinib) (SUTENT®，可從 Pfizer 獲得)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼 (vatalanib) (PTK787/ZK222584，可從 Novartis/Schering AG 獲得)；MAPK 胞外調控激酶 I 抑制劑 CI-1040 (可從 Pharmacia 獲得)；喹唑啉類，例如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，例如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；薑黃素 (二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞醯亞胺)；含硝基噻吩部分的酪弗斯汀 (tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子 (例如與編碼 HER 的核酸結合的那些)；喹喔啉類 (美國專利號 5,804,396) ；tryphostin (美國專利號 5,804,396) ；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛 HER 抑制劑，例如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；Semaxinib (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕黴素 (rapamycin) (sirolimus，RAPAMUNE®) ；或如任何下列專利公佈中所描述：美國專利號 5,804,396；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca) 及 WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑還包括地塞米松、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶、環孢菌素、兩性黴素、甲硝唑、阿侖單抗、阿利維 A 酸、別嘌呤醇、胺磷汀、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活 BCG、貝伐單抗、克拉屈濱、氯法拉濱、阿法達貝泊汀、Denileukin、右雷佐生、阿法依泊汀、Elotinib、非格司亭、醋酸組胺瑞林，Ibritumomab、干擾素 alfa-2a、干擾素 alfa-2b、來那度胺、左旋咪唑、美司鈉、甲氧沙林、諾龍、奈拉濱、Nofetumomab、奧普瑞白介素、帕利夫明、帕米磷酸二鈉、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、普卡黴素、卟吩姆鈉、奎納克林、拉布立酶、沙格司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維甲酸、ATRA、纈沙星、唑來膦酸鹽和唑來膦酸及其醫藥上可接受之鹽類。
化學治療劑亦包括氫化可體松、醋酸氫化可體松、醋酸可體松、三甲基乙酸六氫可體松 (tixocortol pivalate)、丙酮特安皮質醇 (triamcinolone acetonide)、乙醇特安皮質醇、莫米松 (mometasone)、安西奈德 (amcinonide)、布地奈德 (budesonide)、地松奈德 (desonide)、氟輕松 (fluocinonide)、氟輕松醋酸酯、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍 (fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸鹽、氫化可體松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松 (aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯 (prednicarbate)、氯倍他松 (clobetasone)-17-丁酸鹽、氯倍他松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、三甲基乙酸氟可龍及醋酸氟潑尼定 (fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗炎肽 (ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸 (FEG) 及其 D-異構物形式 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，諸如硫唑嘌呤 (azathioprine)、環孢素 (cyclosporine A)、D-青黴素、金鹽、羥氯喹 (hydroxychloroquine)、來氟米特米諾環素 (leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、腫瘤壞死因子 α (TNFα) 阻斷劑諸如依那西普 (etanercept，Enbrel)、英夫利昔單抗 (infliximab，Remicade)、阿達木單抗 (adalimumab，Humira)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，Cimzia)、高利單抗 (golimumab，Simponi)、介白素 1 (IL-1) 阻斷劑諸如阿那白滯素 (anakinra，Kineret)、T 細胞共刺激阻斷劑諸如阿巴西普 (abatacept，Orencia)、介白素 6 (IL-6) 阻斷劑諸如托珠單抗 (tocilizumab，ACTEMRA®)；介白素 13 (IL-13) 阻斷劑，諸如利比克株單抗 (lebrikizumab)；干擾素 α (IFN) 阻斷劑，諸如羅利珠單抗 (Rontalizumab)；β 7-整聯蛋白阻斷劑，諸如 rhuMAb β 7；IgE 途徑阻斷劑，諸如抗 M1 prime；分泌型同三聚 LTa3 及膜結合型異三聚 LTa1/β2 阻斷劑，諸如抗淋巴毒素 α (LTa)；放射性同位素 (例如At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 的放射性同位素)；混雜研究性藥劑，諸如硫普汀 (thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18- OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑 (L-739749，L-744832)；多酚類，諸如槲皮素、白藜蘆醇、白皮杉醇、沒食子酸表沒食子兒茶精、茶黃素、黃烷醇、原花青素、樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫大麻酚 (屈大麻酚 (dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕醌 (beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類；樺酸；乙醯喜樹鹼、東莨菪亭 (scopolectin) 及 9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟 (tegafur，UFTORAL®)；貝沙羅汀 (bexarotene，TARGRETIN®)；二膦酸鹽類，諸如氯膦酸鹽 (例如，BONEFOS® 或 OSTAC®)、依替膦酸鈉 (etidronate，DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸 (zoledronic acid)/唑來膦酸鹽 (ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽 (alendronate，FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate，AREDIA®)、替魯膦酸鹽 (tiludronate，SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (risedronate，ACTONEL®)；及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，諸如 THERATOPE® 疫苗；哌立福辛 (perifosine)、COX-2 抑制劑 (例如，塞來昔布 (celecoxib) 或依托昔布 (etoricoxib))、蛋白體抑制劑 (例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib，R11577)；歐拉菲尼 (orafenib)、ABT510；Bcl-2 抑制劑，諸如奧利默森鈉 (oblimersen sodium，GENASENSE®)、匹杉瓊 (pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼 (lonafarnib) (SCH 6636，SARASAR™)；以及上述任一者的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述中之兩者或更多者的組合，諸如 CHOP (環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新鹼及培尼皮質醇之組合療法的縮寫) 及 FOLFOX (奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN TM) 與 5-FU 及亞葉酸 (leucovorin) 組合之治療方案的縮寫)。
化學治療劑還包括具有鎮痛、退熱和抗發炎作用之非類固醇抗炎藥。NSAID 包括環氧化酶之非選擇性抑制劑。NSAID 的具體實例包括：阿斯匹林；丙酸衍生物，諸如伊布洛芬、非諾洛芬 (fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟白普洛芬 (flurbiprofen)、奧沙普嗪 (oxaprozin) 和萘普生 (naproxen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美洒辛、舒林酸、依托度酸 (etodolac)、雙氯芬酸 (diclofenac)；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康 (piroxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、屈昔康 (droxicam)、氯諾昔康 (lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)；芬那酸 (fenamic acid) 衍生物，諸如甲芬那酸 (mefenamic acid)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、氟芬那酸 (flufenamic acid)、托芬那酸 (tolfenamic acid)；以及 COX-2 抑制劑，諸如塞來昔布 (celecoxib)、依托考昔 (etoricoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)、帕瑞昔布 (parecoxib)、羅非昔布 (rofecoxib) 和伐地昔布 (valdecoxib)。NSAID 可適用於緩解以下病狀之症狀，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、Reiter 氏症候群、急性痛風、經痛、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、術後疼痛、發炎症及組織損傷引起之輕度至中度疼痛、發熱、腸阻塞及腎絞痛。
如本文所使用之術語「細胞毒性劑」是指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括，但不限於放射性同位素 (例如 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 之放射性同位素)；化學治療劑或藥物 (例如胺甲喋呤、阿黴素 (ADRIAMYCIN®)、長春花生物鹼 (長春新鹼、長春鹼、依托泊苷)、黴法蘭、絲裂黴素 C、氯芥苯丁酸、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素，包括其片段及/或變異體；及下文所揭示之各種抗腫瘤或抗癌劑。
「病症」是將從治療中受益的任何疾病，包括但不限於慢性和急性病症或疾病，包括那些使哺乳動物易患所述疾病的病理性症狀。在一個態樣中，該病症為癌症，例如 B 細胞增生性病症，諸如 MM，例如復發性或難治性 MM。
術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某種程度的異常細胞增生相關之病症。在一態樣中，該細胞增生性病症為癌症。在一態樣中，該細胞增生性病症為腫瘤。
如本文所用，術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增生，無論惡性或良性，及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性失調」、「增生性失調」及「腫瘤」在本文中並不互相排斥。
術語「癌症」和「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控的細胞生長為特徵的生理狀況。癌症方面包括實體瘤癌症和非實體瘤癌症。癌症之實例包括但不限於 B 細胞增生性病症，諸如 MM，其可為復發性或難治性 MM。MM 可為例如典型 MM (例如，免疫球蛋白 G (IgG) MM、IgA MM、IgD MM、IgE MM 或 IgM MM)、輕鏈 MM (LCMM) (例如，λ 輕鏈 MM 或 κ 輕鏈 MM) 或非分泌型 MM。MM 可具有一種或多種細胞遺傳學特徵 (例如高風險細胞發生特徵)，例如 t(4;14)、t(11;14)、t(14;16) 及/或 del(17p)，如表 1 及 Sonneveld 等人, Blood, 127(24): 2955-2962, 2016 中提供之國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 準則中所述；及/或 1q21，如 Chang 等人, Bone Marrow Transplantation, 45: 117-121, 2010 中所述。可檢測細胞發生特徵，例如使用螢光 原位雜交 (FISH)。 表 1.  MM 之細胞發生特徵
主要遺傳事件 次要遺傳事件
IgH 易位 基因 缺失 基因
t(4;14) FGFR3/ MMSET 1p CDKN2C, FAF1, FAM46C
t(6;14) CCND3 6q
t(11;14) CCND1 8p
t(14;16) MAF 13 RB1, DIS3
t(14;20) MAFB 11q BIRC2/BIRC3
14q TRAF3
16q WWOX, CYLD
17p TP53
超二倍體 提高
染色體 3、5、7、9、11、15、19、21 之三染色體 1q CKS1B, ANP32E
術語「B 細胞增生性病症」或「B 細胞惡性病變」係指與某種程度之異常 B 細胞增生相關之病症，且包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，複發性或難治性 (R/R) MM) 及骨髓化生不良症候群。在一個實施例中，B 細胞增生性病症為淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)，包括例如彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) (例如，複發性或難治性 DLBCL)。在另一實施例中，B 細胞增生性失調為白血病，例如慢性淋巴球性白血病 (CLL)。癌症之其他具體實例亦包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴性白血病 (CLL)、緣帶淋巴瘤 (MZL)、小淋巴球白血病 (SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (LL)、瓦氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt’s lymphoma，BL)、B 細胞幼淋巴球白血病、脾緣帶淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外緣帶淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結緣帶淋巴瘤、小兒淋巴結緣帶淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL、腿型、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性炎症相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯特萊曼病 (Castleman disease) 引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於低級/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫性 NHL；高級免疫母細胞 NHL；高級淋巴母細胞 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症 (PTLD)。實性瘤之實例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌 (其包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer) (其包括胃腸道癌及胃腸道間質癌)、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌 (kidney/renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、以及與母斑病 (phakomatoses) 相關之異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群 (Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，適合用本發明之抗體治療之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌及間皮瘤。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」涉及在補體存在下目標細胞的裂解。典型補體途徑的活化是藉由將補體系統的第一個組分 (C1q) 結合至與其相關抗原結合的抗體 (適當的次類別)而開始的。為了評定補體活化，可進行 CDC 測定，例如如 Gazzano-Santoro 等人, J. Immunol.Methods 202:163 (1996) 中所述。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」或「ADCC」係指細胞毒性之一種形式，其中分泌之 Ig 結合到某些細胞毒性細胞 (例如，自然殺手 (NK) 細胞、嗜中性球及巨噬細胞) 上存在之 Fc 受體 (FcR) 上，使這些細胞毒性效應細胞能特異性結合至帶有抗原之靶細胞，並隨後用細胞毒性劑殺傷靶細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞對於這種殺傷是絕對必需的。介導 ADCC 的主要細胞自然殺手 (NK) 細胞僅表現 FcγRIII，而單核球表現 FcγRI、FcγRII 及 FcγRIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 及 Kinet. Annu. Rev. Immunol.9:457-92, 1991 之第 464 頁上的表 3 中。為了評估所關注分子的 ADCC 活性，可進行 活體外ADCC 測定，例如美國專利號 5,500,362 或 5,821,337 中所述。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可活體內，例如在動物模型中評估所關注分子的 ADCC 活性，諸如揭示於 Clynes 等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 95:652-656, 1998 中。
如本文所使用，「複合物」或「複合的」係指兩個或多個分子經由並非肽鍵之鍵及/或力 (例如，凡得瓦力、疏水力、親水力) 彼此交互作用之締合。在一態樣中，複合物為異源多聚體。應理解，如本文所使用，術語「蛋白質複合物」或「多肽複合物」包括具有與蛋白質複合物中之蛋白質結合的非蛋白質實體的複合物 (例如，包括但不限於例如毒素或檢測劑的化學分子)。
如本文所使用，病症或疾病之「延遲進展」意旨延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病或病症 (例如細胞增生性病症，例如癌症 (例如 MM)) 之發展。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不發展該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如癌轉移發展。
本發明之化合物 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)) 或其組成物 (例如醫藥組成物) 的「有效量」至少為達成所需治療或預防結果所需要的最小數量，例如特定病症 (例如細胞增生性病症，例如癌症) 的可測量的改善或預防。本文中之有效量可根據諸如以下因素而變化：患者之疾病病況、年齡、性別及體重，以及抗體引發個體發生所需反應之能力。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。對於預防性使用，有益或期望的結果諸如：消除或降低風險、減輕嚴重程度或延遲疾病發作，包括疾病的生化、組織學及/或行為症狀、其併發症以及疾病發展過程中出現的中間病理表型。對於治療用途而言，有益或所需結果包括諸如以下之臨床結果：減少由疾病引起之一種或多種症狀、提高患病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量、增強另一藥劑之作用（諸如經由靶向）、延緩疾病進展及/或延長存活期。就癌症或腫瘤而言，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或在理想情況下終止) 癌細胞浸潤入週邊器官中；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或在理想情況下終止) 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與該疾患相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投予中投予。出於本發明的目的，藥物、化合物或藥物組成物的有效量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床背景中理解，藥物、化合物或藥物組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或醫藥組成物聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑之上下文中可慮及「有效量」，且若單個藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可實現或已實現所需結果，則該單個藥劑可視為以有效量給出。
如本文所用，「整體存活」或「OS」係指在特定持續時間後組中可能存活之個體的百分比。
如本文所用，「客觀緩解率」(ORR) 係指使用國際骨髓瘤工作組緩解標準 (例如，參見實例 1 中之表 11A 及表 11B) 確定之嚴格完全緩解 (sCR)、完全緩解 (CR)、極好部分緩解 (VGPR) 及部分緩解(PR) 率之總和。
術語「抗原決定基」涉及抗體結合的抗原分子上的特定位點。在一些態樣中，抗體結合的抗原分子上的特定位點藉由羥基自由基足跡分析判定。在一些態樣中，藉由結晶學判定抗體結合的抗原分子上的特定位點。
當用於本文時，「生長抑制劑」涉及在 活體外或 活體內抑制細胞生長的化合物或組成物。在一態樣中，生長抑制劑為生長抑制抗體，其防止或減少表現該抗體所結合之抗原的細胞的增生。在另一態樣中，生長抑制劑可為一種顯著降低 S 期細胞百分比的抑制劑。生長抑制劑的方面包括阻斷細胞週期進程 (在 S 期以外的地方) 的藥劑，例如誘導 G1 停滯及 M 期停滯的藥劑。典型 M 期阻滯劑包括長春花 (vincas) (長春新鹼和長春鹼)、紫杉烷類及拓撲異構酶II抑制劑，例如多柔比星、表柔比星 (epirubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、依托泊苷 (etoposide) 及博來黴素 (bleomycin)。阻滯 G1 的彼等藥劑亦會擴散至 S 期阻滯中，例如 DNA 烷化劑，例如他莫昔芬 (tamoxifen)、強體松 (prednisone)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、氮芥、順鉑、甲胺蝶呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶及 ara-C。更多資訊可見於 Mendelsohn 及 Israel 編, The Molecular Basis of Cancer, 第 1 章, 標題為「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」, Murakami 等人 (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)，例如，第 13 頁。紫杉烷類 (紫杉醇和多西紫杉醇) 都是抗癌藥，均來源於紫杉。多西紫杉醇 (TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer) 源自歐洲紫杉，為紫杉醇的半合成類似物 (TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)。紫杉醇和多西紫杉醇促進微管蛋白二聚體的微管組裝，並藉由防止解聚作用穩定微管，從而抑制細胞的有絲分裂。
「免疫結合物」為與一個或多個異源分子結合之抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。
術語「免疫調節劑」或「IMiD」係指修飾免疫系統反應或免疫系統功能之一類分子。免疫調節劑包括但不限於 POMALYST® (泊馬度胺)、沙利度胺 (α-N-鄰苯二甲醯亞胺-戊二醯亞胺) 及其類似物、OTEZLA® (阿普司特)、REVLIMID® (來那度胺) 及 PD-1 軸結合拮抗劑，以及其醫藥學上可接受之鹽或酸。
「個體」或「個體」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些態樣中，個體或個體為人類。個體可為患者。
「單離的」蛋白質或多肽為從其自然環境的組分中分離出來的蛋白質或多肽。在一些態樣中，將蛋白質或肽純化至大於 95% 或 99% 純度，藉由 (例如) 電泳 (例如十二基硫酸鈉-聚丙烯醯胺膠體電泳 (SDS-PAGE)、等電位聚焦 (IEF)、毛細管電泳) 或層析 (例如，離子交換或反相 HPLC) 來測定。
「分離的」核酸係指已經與其天然環境的組分分離的核酸分子。分離的核酸包括通常包含核酸分子之細胞中所含之核酸分子，但是核酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。
術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其一個或多個結合配偶體的交互作用，從而消除由 PD-1 信號軸的信號傳導引起的 T 細胞功能障礙，其結果是恢復或增強 T 細胞功能（例如，增殖、細胞因子產生和/或靶細胞殺除）。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑或 PD-1 結合拮抗劑。在一個較佳的態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。
術語「PD-L1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1 及/或 B7-1) 之交互作用引起的信號轉導。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 及/或 B7-1 之結合。在一些實例中，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其一種或多種結合配偶體（諸如，PD-1 或 B7-1）之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個實例中，PD-L1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-L1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的應答)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑與 PD-L1 結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-L1 拮抗劑抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些態樣中，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗) 或 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一個具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MDX-1105。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在其他態樣中，PD-L1 結合拮抗劑可以為小分子，例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041，其在一些實例中可以口服投予。其他例示性 PD-L1 結合拮抗劑包括 AVA-004、MT-6035、VXM10、LYN192、GB7003 和 JS-003。在一較佳態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。阿替利珠單抗還描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 112, Vol. 28, No. 4, 發佈於 2015 年 1 月 16 日（參見第 485 頁）。
術語「PD-1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與其一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-L1 及/或 PD-L2) 之交互作用引起的信號轉導。PD-1 (程序性死亡 1) 在本技術領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性的人 PD-1 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q15116。在一些實例中，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之結合。例如，PD-1 結合拮抗劑包括抗 PD-1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與 PD-L1 和/或 PD-L2 之交互作用引起的訊息轉導的其他分子。在一個實例中，PD-1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的應答)。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑與 PD-1 結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MDX-1106 (納武利尤單抗 (nivolumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MK-3475 (帕博利珠單抗 (pembrolizumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PD-L2 Fc 融合蛋白，例如，AMP-224。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MED1-0680。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PDR001 (spartalizumab)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 REGN2810 (西米普利單抗)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 BGB-108。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為普羅格利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為卡瑞利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為信迪利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為替雷利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為特瑞普利單抗。其他額外例示性 PD-1 結合拮抗劑包括 BION-004、CB201、AUNP-012、ADG104 和 LBL-006。
術語「PD-L2 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1) 之交互作用引起的信號轉導。PD-L2 (程序性死亡配體 2) 在本領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1 配體 2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」及「PDL2」。例示性的人 PD-L2 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9BQ51。在一些實例中，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-L2 結合拮抗劑抑制 PD-L2 與 PD-1 之結合。例示性 PD-L2 拮抗劑包括抗 PD-L2 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1) 之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個方面，PD-L2 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號（藉由 PD‑L2 介導的信號傳導），從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙（例如，增強效應子對抗原識別的應答）。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑與 PD-L2 結合。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為免疫黏附素。在其他態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 拮抗劑抗體。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「蛋白質」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然蛋白質，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人) 及囓齒動物 (例如，小鼠及大鼠)。該術語涵蓋「全長」未經加工的蛋白質以及在細胞中加工產生的任何形式的蛋白質。該術語亦涵蓋天然生成之蛋白質變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。
相對於參照多肽序列所述之「胺基酸序列同一性百分比 (%)」，是指候選序列中胺基酸殘基與參照多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公開可用的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、Clustal W、Megalign (DNASTAR) 軟件或 FASTA 程式套件實現。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何算法。可替代地，可使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 生成同一性百分比值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司開發，並且其源代碼已與用戶文檔一起歸檔在位於美國華盛頓特區 20559 的美國著作權局，其已經注冊 (美國版權註冊號 TXU510087) 並在 WO 2001/007611 中有所描述。
除非另有說明，否則出於本文之目的，使用 FASTA 套件 36.3.8c 版或更高版本的 ggsearch 程式及 BLOSUM50 比較矩陣來生成胺基酸序列同一性百分比值。FASTA 程式包由以下作者開發：W. R. W. R. Pearson 與 D. J. Lipman (1988), 「Improved Tools for Biological Sequence Analysis」, PNAS 85:2444-2448；W. R. Pearson (1996) 「Effective protein sequence comparison」 Meth.Enzymol.266:227- 258；及 Pearson 等人(1997) Genomics 46:24-36，且可從 fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/fasta_down.shtml 或 ebi.ac.uk/Tools/sss/fasta 公開獲取。可替代地，可使用透過 fasta.bioch.virginia.edu/fasta_www2/index.cgi 存取的公用伺服器，使用 ggsearch (global protein:protein) 程式和預設選項 (BLOSUM50; open: -10; ext: -2; Ktup = 2) 比較序列，以確保執行全局而不是局部比對。胺基酸同一性百分比提供於輸出比對標題中。
術語「醫藥調配物」係指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不包含對調配物將投予之個體具有不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除對個體無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
「放射療法」意指使用定向的伽馬射線或 β 射線來誘導對細胞的充分損害，從而限制其正常功能的能力或完全破壞細胞。將理解的是，在本技術領域中將有許多方法可判定治療的劑量和持續時間。典型治療為一次投予，且典型劑量範圍為每天 10 至 200 單位 (Grays)。
如本文中所使用的「治療 (treatment)」 (及其語法變異體，諸如「治療 (treat)」或「治療 (treating)」)，係指試圖改變受治療個體之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。在一些態樣中，本發明之抗體 (例如，本發明之抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。
「降低或抑制」意指引起總體減少的能力，較佳為 20％ 或更大、更佳為 50％ 或更大、最佳為 75％、85％、90％、95％ 或更大。在某些態樣中，減少或抑制可指經抗體 Fc 區介導之抗體效應功能，此類效應功能具體包括 CDC、ADCC 及 ADCP。
根據本發明，術語「疫苗」涉及藥物製劑 (醫藥組成物) 或產品，在投予該藥物製劑或產品後誘導免疫反應，特別是細胞免疫反應，其識別並攻擊病原體或患病細胞例如癌細胞。疫苗可用於預防或治療疾病。疫苗可為癌症疫苗。如本文所使用，「癌症疫苗」是一種刺激個體針對癌症產生免疫反應的組成物。癌症疫苗通常由以下組成：與癌症有關的物質或細胞 (抗原) 之來源，其對於個體可能為自體的 (來自自身) 或同種異體的 (來自別處)；以及其他組分 (例如佐劑)，以進一步刺激及增強針對抗原之免疫反應。癌症疫苗可刺激個體的免疫系統，以產生針對一種或幾種特定抗原的抗體，及/或產生殺手 T 細胞來攻擊具有那些抗原的癌細胞。
如本文所用，「投予」意指向個體給予一定劑量之化合物 (例如，抗 FcRH5/抗 CD3 TDB，諸如頭孢他單抗、IMiD (例如，泊馬度胺)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 或皮質類固醇 (例如地塞米松)) 的方法。在一些態樣中，在本文的方法中所使用的組成物是靜脈內投予的。例如，本文所述之方法中所用的組成物可藉由例如肌內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鼻內、玻璃體內、陰道內、直腸內、外用、腫瘤內、腹膜、皮下、結膜下、囊內、黏膜、心包內、臍內、眼內、口服、外用、局部、經吸入、經注射、經輸注、經連續輸注、經局部直接灌注浴靶細胞、經導管、經灌洗、經乳脂或脂質組成物進行投予。投予方法可根據多種因素而變化 (例如，投予之化合物或組成物以及待治療之病狀、疾病或疾患的嚴重程度)。
除非另有說明，否則如本文所用，「CD38」係指在許多免疫細胞 (包括 CD4+、CD8+、B 淋巴球及自然殺手 (NK) 細胞) 表面上發現之醣蛋白，且包括來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如人類) 及齧齒動物 (例如小鼠及大鼠) 之任何天然 CD38。與正常淋巴球及骨髓細胞相比，CD38 通常在骨髓瘤細胞上之表現水平更高且更均勻。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD38 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD38。該術語亦涵蓋天然 CD38 變異體，例如剪接變異體或等位基因變異體。CD38 在此項技術中亦稱為分化簇 38、ADP-核糖基環化酶 1、cADPr 水解酶 1 及環狀 ADP-核糖水解酶 1。CD38 由 CD38基因編碼。例示性人類 CD38之核酸序列如 NCBI 參考序列：NM_001775.4 或 SEQ ID NO: 33 中所示。由 CD38編碼之例示性人類 CD38 蛋白之胺基酸序列如 UniProt 寄存編號 P28907 或 SEQ ID NO: 34 中所示。
術語「抗 CD38 抗體」涵蓋所有以下抗體：以足夠親和力結合 CD38，使得該抗體可用作靶向表現抗原之細胞的治療劑，且不會與其他蛋白質，諸如下述測定中之陰性對照蛋白質發生顯著交叉反應。例如，抗 CD38 抗體可與 MM 細胞表面之 CD38 結合，且經由活化補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導細胞裂解，導致惡性細胞的耗乏及整體癌症負擔的減少。抗 CD38 抗體亦可藉由抑制核糖基環化酶活性及刺激 CD38 之環腺苷二磷酸核糖 (cADPR) 水解酶活性來調節 CD38 酶活性。在某些態樣中，結合至 CD38 之抗 CD38 抗體之解離常數 (K D) 是 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9至 10 -13M )。在某些態樣中，抗 CD38 抗體可結合人類 CD38 及黑猩猩 CD38 兩者。抗 CD38 抗體亦包括抗 CD38 拮抗劑抗體。亦涵蓋其中抗體之一個臂結合 CD38 的雙特異性抗體。抗 CD38 抗體之此定義亦包括前述抗體之功能片段。結合 CD38 之抗體的實例包括：達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1)；「MOR202」(美國專利號：8,263,746)；以及伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)。
如本文所用，術語「巨噬細胞活化症候群」或「MAS」係指以個體之免疫系統的不恰當活化 (包括巨噬細胞及/或 T 淋巴球的不受控制的活化及增生) 為特徵的病狀，其通常與諸如全身性幼年特發性關節炎及成人史迪爾氏症 (adult-onset Still's disease) 之風濕病症相關。病毒感染 (例如，Epstein Barr 二氏病毒 (EBV)、細胞巨大病毒 (CMV) 及嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2))、自體免疫疾病及惡性腫瘤 (例如多發性骨髓瘤) 可能會促成 MAS 之症狀。MAS 之例示性非限制性症狀包括持續高熱、肝脾腫大、淋巴腺病及出血性表現。
如本文所用，術語「噬血球性淋巴組織球增多症」或「HLH」係指一種罕見且可能致命的病狀，其以不適當的免疫系統活化為特徵，其中某些白血球 (例如，組織細胞 (例如，巨噬細胞) 及淋巴球) 在器官 (例如，骨髓、肝臟及/或脾臟) 中堆積並損害該等器官且破壞其他血球。HLH 可為遺傳性的 (例如，原發性或家族性 HLH (FHL)) 或後天性的 (例如，繼發性 HLH)。病毒感染 (例如，EBV、CMV 及 SARS-CoV-2)、自體免疫疾病及惡性腫瘤 (例如多發性骨髓瘤) 可能會促成 HLH 之症狀。HLH 之例示性非限制性症狀包括肝臟腫大、淋巴結腫脹、皮疹、黃疸、呼吸困難、嘔吐、腹瀉、頭痛、行走困難及視覺障礙。
應理解，MAS 及 HLH 為密切相關的病狀，可能會具有重疊的表現 (參見例如，Halyabar 等人 Pediatric Rheumatology17(7):1-12, 2019)。在一些實例中，HLH/MAS 之診斷使用 HLH-2004 標準，該標準要求滿足以下八個標準中的至少五個：(1) 發熱 ≥38.5℃；(2) 脾腫大；(3) 影響至少兩種細胞株的周邊血液血球減少症 (血紅蛋白 ＜9 g/dL，血小板 ＜100,000/µL 及/或絕對嗜中性球計數 ＜1000/µL)；(4) 空腹三酸甘油酯 ＞265 mg/dL 及/或纖維蛋白原 ＜150 mg/dL；(5) 骨髓、脾臟、淋巴結或肝臟中的噬血球增多；(6) NK 細胞活性低或缺乏；(7) 鐵蛋白 ＞500 ng/mL；(8) 可溶性白血球介素 2 (IL-2) 受體 (可溶性 CD25) 升高兩個標準差，高於實驗室特定的正常範圍 (參見例如，McClain 及 Eckstein.「Clinical Features and Diagnosis of Hemoph, wagocytic Lymphohistiocytosis」. UpToDate,2022 年 5 月 6 日)。 II. 治療方法
本揭露提供用抗片段可結晶受體樣 5 (FcRH5)/抗分化簇 3 (CD3) 雙特異性抗體治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)) 之個體的方法。本發明至少部分地基於如本文所揭示的給藥方案的開發。本發明亦至少部分地基於藉由將具有以下情況中之一種或多種的治療個體排除在外來減少或抑制不需要的治療效果：(i) 巨噬細胞活化症候群 (MAS) 或噬血球性淋巴組織球增多症 (HLH) 之病史，(ii) 陽性且可量化的艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 或細胞巨大病毒 (CMV)，或 (iii) 活躍症狀性冠狀病毒病 2019 (COVID-19) 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。該等方法利用使用抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體的給藥方案，包括分次、劑量遞增給藥方案及分割劑量遞增方案。本發明提供頭孢他單抗單一療法給藥方案以及頭孢他單抗與以下之組合：1) 泊馬度胺及地塞米松 (Pd)，以及 2) 達雷木單抗及地塞米松 (Dd)。本文所述的例示性給藥方案係頭孢他單抗作為劑量密集的給藥方案中的單一藥劑，其中以 28 天週期投予頭孢他單抗，其中對於前兩個週期 (C1 及 C2) 以 Q1W，對於週期 3 至 6 以 Q2W 且對於週期 7 至 13 以 Q4W 投予頭孢他單抗。本文所述的另一例示性給藥方案係以 28 天週期使用頭孢他單抗與 Pd，其中對於前 24 週 (週期 1-6) 以 Q2W 且隨後 (週期 7 起) 以 Q4W 投予頭孢他單抗。本文所述的另一例示性給藥方案係亦以 21 天週期使用頭孢他單抗與 Dd，其中對於前 24 週 (週期 1-8) 以 Q3W 且隨後 (週期 9 起) 以 Q4W 投予頭孢他單抗。本文所揭示之方法可例如促進與組合療法搭配物之給藥排程的一致性。該等方法有望減少或抑制不需要的治療效果，其包括細胞介素驅動的毒性 (例如，細胞介素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬細胞活化症候群 (MAS)、噬血球性淋巴組織球增多症 (HLH)、神經系統毒性、重度腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性球減少症、血小板減少症及/或肝酵素升高。因此，該等方法適用於治療個體，同時達成更有利的受益-風險情形。
本發明提供可用於治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤) 之個體的方法，其中該個體不具有以下情況中之一種或多種：MAS 及/或 HLH 之病史；活性 (例如，陽性且可量化的) EBV、CMV 或 SARS-CoV-2 感染；或活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。該等方法包括向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體 (即，抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)，例如，以分次、劑量遞增給藥方案，作為單一療法或與一種或多種另外的治療劑 (例如，IMiD (例如，泊馬度胺)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)、皮質類固醇 (例如，地塞米松) 或其組合) 之組合。 A. 給藥方案 i. 非遞增給藥方案
在一些態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)) 之個體的方法，其包含以不投予任何遞增給藥之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體的方法，其包含以包含至少第一給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)，其中 C1D1 在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，其包含以包含至少第一給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中第一給藥週期包含該雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)，其在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)。
在一些態樣中，C1D1 在約 20 mg 至約 600 mg 之間 (例如，在約 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg 之間，例如，約 20、40、60、80、90、100、120、130、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 90 mg。在一些態樣中，C1D1 為 132 mg。在一些態樣中，C1D1 為 160 mg。
在前述態樣中之任一者的一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。 ii. 單步遞增給藥方案
在一些態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之方法，其包含以單個遞增給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有 MM 之個體之方法，其包含以至少包含第一給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其中第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1) 及雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2)，其中 C1D1 在約 0.05 mg 至約 180 mg 之間 (例如，在約 0.1 mg 至約 160 mg 之間、在約 0.5 mg 至約 140 mg 之間、在約 1 mg 至約 120 mg 之間、在約 1.5 mg 至約 100 mg 之間、在約 2.0 mg 至約 80 mg 之間、在約 2.5 mg 至約 50 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 25 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 15 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 10 mg 之間或在約 3.0 mg 至約 5 mg 之間)，且 C1D2 在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)。
在一些態樣中，本發明提供了一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之方法，其包含以至少包含第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其中 (a) 第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1；第 1 週期，劑量 1) 及雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2；第 1 週期，劑量 2)，其中 C1D1 小於 C1D2，且其中 C1D1 在約 0.05 mg 至約 180 mg 之間 (例如，在約 0.1 mg 至約 160 mg 之間、在約 0.5 mg 至約 140 mg 之間、在約 1 mg 至約 120 mg 之間、在約 1.5 mg 至約 100 mg 之間、在約 2.0 mg 至約 80 mg 之間、在約 2.5 mg 至約 50 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 25 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 15 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 10 mg 之間或在約 3.0 mg 至約 5 mg 之間)，且 C1D2 在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)；及 (b) 第二給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1；第 2 週期，劑量 1)，其中 C2D1 等於或大於 C1D2 且在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 100 mg 之間、在約 75 mg 至約 100 mg 之間或在約 85 mg 至約 100 mg 之間)。
在一些態樣中，(a) C1D1 在約 0.5 mg 至約 19.9 mg 之間 (例如，在約 1 mg 至約 18 mg 之間、在約 2 mg 至約 15 mg 之間、在約 3 mg 至約 10 mg 之間、在約 3.3 mg 至約 6 mg 之間或在約 3.4 mg 至約 4 mg 之間，例如，約 3 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)，且 (b) C1D2 在約 20 mg 至約 600 mg 之間 (例如，在約 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg 之間，例如，約 20、40、60、80、90、100、120、130、132、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。
在一些態樣中，C1D1 在約 1.2 mg 至約 10.8 mg 之間且 C1D2 在約 80 mg 至約 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D1 在 1.2 mg 至 10.8 mg 之間且 C1D2 在 80 mg 至 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 90 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 132 mg。在一些態樣中，C1D1 為 3.6 mg 且 C1D2 為 160 mg。
在一些情況下，上述方法可包括四週或 28 天之第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 及第 8 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在一些情況下，上述方法可包括三週或 21 天的第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 及第 8 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在一些情況下，上述方法可包括三週或 21 天的第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 2 及第 9 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在一些情況下，上述方法可包括三週或 21 天的第一給藥週期。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 3 及第 9 天向個體投予 C1D1 及 C1D2。
在前述態樣中之任一者的一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。 iii. 雙步遞增給藥方案
在其他態樣中，本發明提供治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之方法，其包含以雙重遞增給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之方法，其包含以至少包含第一給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其中該第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2) 及雙特異性抗體之第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 在約 0.2 mg 至約 0.4 mg 之間 (例如，為約 0.20 mg、0.21 mg、0.22 mg、0.23 mg、0.24 mg、0.25 mg、0.26 mg、0.27 mg、0.28 mg、0.29 mg、0.30 mg、0.31 mg、0.32 mg、0.33 mg、0.34 mg、0.35 mg、0.36 mg、0.37 mg、0.38 mg、0.39mg 或 0.40 mg)；C1D2 大於 C1D1，且 C1D3 大於 C1D2。在一些態樣中，C1D1 為約 0.3 mg。
在一些態樣中，C1D1 為0.2 mg 至 0.4 mg (例如為 0.20 mg、0.21 mg、0.22 mg、0.23 mg、0.24 mg、0.25 mg、0.26 mg、0.27 mg、0.28 mg、0.29 mg、0.30 mg、0.31 mg、0.32 mg、0.33 mg、0.34 mg、0.35 mg、0.36 mg、0.37 mg、0.38 mg、0.39 mg 或 0.40 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 0.3 mg。
在一些態樣中，本揭露提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，其包含以包含至少第一給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中該第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2) 及雙特異性抗體之第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 在約 0.01 mg 至約 2.9 mg 之間，C1D2 在約 3 mg 至約 19.9 mg 之間，且 C1D3 在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
在一些態樣中，本發明提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，其包含以包含至少第一給藥週期及第二給藥週期之給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其中 (a) 第一給藥週期包含雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2) 及雙特異性抗體之第三劑量 (C1D3)，其中 C1D1 及 C1D2 各自小於 C1D3，且其中 C1D1 在約 0.01 mg 至約 2.9 mg 之間，C1D2 在約 3 mg 至約 19.9 mg 之間，且 C1D3 在約 20 mg 至約 600 mg 之間；及 (b) 第二給藥週期包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)，其中 C2D1 等於或大於 C1D3 且在約 20 mg 至約 600 mg 之間。
在一些態樣中，C1D1 為約 0.05 mg 至約 2.5 mg、約 0.1 mg 至約 2 mg、約 0.2 mg 至約 1 mg 或約 0.2 mg 至約 0.4 mg (例如約 0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg 或 2.9 mg)。在一些態樣中，C1D1 為約 0.3 mg。
在一些態樣中，C1D1 為 0.05 mg 至 2.5 mg、0.1 mg 至 2 mg、0.2 mg 至 1 mg 或 0.2 mg 至 0.4 mg (例如0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.9 mg、1 mg、1.1 mg、1.2 mg、1.3 mg、1.4 mg、1.5 mg、1.6 mg、1.7 mg、1.8 mg、1.9 mg、2 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg 或 2.9 mg)。在一些態樣中，C1D1 為 0.3 mg。
在一些態樣中，C1D2 為約 3 mg 至約 19.9 mg (例如約 3 mg 至約 18 mg、約 3.1 mg 至約 15 mg、約 3.2 mg 至約 10 mg、約 3.3 mg 至約 6 mg 或約 3.4 mg 至約 4 mg，例如為約 3 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)。在一些態樣中，C1D2 在約 3.2 mg 至約 10 mg 之間。在一些態樣中，C1D2 為約 3.6 mg。在一些態樣中，C1D2 在約 3 mg 至約 4 mg 之間。在一些態樣中，C1D2 為約 3.3 mg。
在一些態樣中，C1D2 為約 3 mg 至 19.9 mg (例如 3 mg 至 18 mg、3.1 mg 至 15 mg、3.2 mg 至 10 mg、 3.3 mg 至 6 mg 或 3.4 mg 至 4 mg，例如 3 mg、3.2 mg、3.4 mg、3.6 mg、3.8 mg、4 mg、4.2 mg、4.4 mg、4.6 mg、4.8 mg、5 mg、5.2 mg、5.6 mg、5.8 mg、6 mg、6.2 mg、6.4 mg、6.6 mg、6.8 mg、7 mg、7.2 mg、7.4 mg、7.6 mg、7.8 mg、8 mg、8.2 mg、8.4 mg、8.6 mg、8.8 mg、9 mg、9.2 mg、9.4 mg、9.6 mg、9.8 mg、10 mg、10.2 mg、10.4 mg、10.6 mg、10.8 mg、11 mg、11.2 mg、11.4 mg、11.6 mg、11.8 mg、12 mg、12.2 mg、12.4 mg、12.6 mg、12.8 mg、13 mg、13.2 mg、13.4 mg、13.6 mg、13.8 mg、14 mg、14.2 mg、14.4 mg、14.6 mg、14.8 mg、15 mg、15.2 mg、15.4 mg、15.6 mg、15.8 mg、16 mg、16.2 mg、16.4 mg、16.6 mg、16.8 mg、17 mg、18.2 mg、18.4 mg、18.6 mg、18.8 mg、19 mg、19.2 mg、19.4 mg、19.6 mg 或 19.8 mg)。在一些態樣中，C1D2 在 3.2 mg 至 10 mg 之間。在一些態樣中，C1D2 為 3.6 mg。在一些態樣中，C1D2 在 3 mg 至 4 mg 之間。在一些態樣中，C1D2 為 3.3 mg。
在一些態樣中，C1D3 為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 在約 80 mg 至約 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D3 為約 90 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 132 mg。在一些態樣中，C1D3 為約 160 mg。
在一些態樣中，C1D3 為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C1D3 在 80 mg 至 300 mg 之間。在一些態樣中，C1D3 為 90 mg。在一些態樣中，C1D3 為 132 mg。在一些態樣中，C1D3 為 160 mg。
在一些態樣中，該方法僅包含雙特異性抗體之單一給藥週期 (例如，包含 C1D1、C1D2 及 C1D3 之給藥週期)。
在其他態樣中，給藥方案進一步包含第二給藥週期，該第二給藥週期至少包含雙特異性抗體之單一劑量 (C2D1)。在一些態樣中，C2D1 等於或大於 C1D3 且為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C2D1 在約 80 mg 至約 300 mg 之間。在一些態樣中，C2D1 為約 90 mg。在一些態樣中，C2D1 為約 132 mg。在一些態樣中，C2D1 為約 160 mg。
在一些態樣中，C2D1 為 20 mg 至 600 mg (例如 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg，例如 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，C2D1 在 80 mg 至 300 mg 之間。在一些態樣中，C2D1 為 90 mg。在一些態樣中，C2D1 為 132 mg。在一些態樣中，C2D1 為 160 mg。
替代地，在上述實施例中之任一者中，C1D1 可在約 0.01 mg 至約 60 mg 之間 (例如，在約 0.05 mg 至約 50 mg 之間、在約 0.01 mg 至約 40 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 20 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 10 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 5 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 2 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 1.5 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 1.2 mg 之間、在約 0.1 mg 至約 0.5 mg 之間或在約 0.2 mg 至約 0.4 mg 之間，例如，約 0.3 mg，例如，0.3 mg)，C1D2 可在約 0.05 mg 至約 180 mg 之間 (例如，在約 0.1 mg 至約 160 mg 之間、在約 0.5 mg 至約 140 mg 之間、在約 1 mg 至約 120 mg 之間、在約 1.5 mg 至約 100 mg 之間、在約 2.0 mg 至約 80 mg 之間、在約 2.5 mg 至約 50 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 25 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 15 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 10 mg 之間、在約 3.0 mg 至約 5 mg 之間或在約 3.0 mg 至約 4.0 mg 之間，例如，約 3.3 mg 或約 3.6 mg，例如，3.3 mg 或 3.6 mg)，且 C1D3 可在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 190 mg 之間、在約 140 mg 至約 180 mg 之間或在約 150 mg 至約 170 mg 之間，例如，約 160 mg，例如，160 mg)；且在包含第二給藥週期之態樣中，C2D1 可在約 0.15 mg 至約 1000 mg 之間 (例如，在約 0.5 mg 至約 800 mg 之間、在約 1 mg 至約 700 mg 之間、在約 5 mg 至約 500 mg 之間、在約 10 mg 至約 400 mg 之間、在約 25 mg 至約 300 mg 之間、在約 40 mg 至約 200 mg 之間、在約 50 mg 至約 190 mg 之間、在約 140 mg 至約 180 mg 之間或在約 150 mg 至約 170 mg 之間，例如，約 90 mg、約 132 mg 或約 160 mg，例如，90 mg、132 mg 或 160 mg)。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 2 天、第 9 天及第 16 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 3 天、第 9 天及第 16 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 9 天、第 10 天及第 16 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 9 天、第 11 天及第 16 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些實例中，第一給藥週期之長度為三周或 21 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 9 天、第 12 天及第 16 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些情況下，第一給藥週期之長度為兩週或 14 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 天、第 2 天及第 8 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些情況下，第一給藥週期之長度為兩週或 14 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 天、第 3 天及第 8 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在一些情況下，第一給藥週期之長度為兩週或 14 天。在一些實例中，該等方法可包括分別在或約在第一給藥週期之第 1 天、第 4 天及第 8 天投予個體 C1D1、C1D2 及 C1D3。
在前述態樣中之任一者的一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。 iv. 另外的給藥週期
在一些實例中，上述方法可包括三周或 21 天之第二給藥週期。在一些情況下，上述方法可包括四週或 28 天之第二給藥週期。在一些情況下，該等方法可包括在第二給藥週期之第 1 天或大約第 1 天向個體投予 C2D1。
在該等方法至少包括第二給藥週期之一些實例中，該等方法可包括一個或多個額外給藥週期。在一些實例中，給藥方案包含 1 至 17 個額外給藥週期 (例如 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16 或17 個額外給藥週期，例如 1-3 個額外給藥週期、1-5 個額外給藥週期、3-8 個額外給藥週期、5-10 個額外給藥週期、8-12 個額外給藥週期、10-15 個額外給藥週期、12-17 個額外給藥週期或 15-17 個額外給藥週期，亦即給藥方案包括一個或多個額外給藥週期 C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18 及 C19。
在一些實施例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為 7 天、14 天、21 天或 28 天。在一些實施例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為 5 天至 30 天，例如 5 至 9 天、7 至 11 天、9 至 13 天、11 至 15 天、13 至 17 天、15 至 19 天、17 至 21 天、19 至 23 天、21 至 25 天、23 至 27 天或 25 至 30 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者之長度為三週或 21 天。在一些情況下，該一個或多個額外給藥週期中之每一者的長度為四週或 28 天。
在一些實例中，一個或多個額外給藥週期中之每一者包含雙特異性抗體之單一劑量。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量等於 C2D1，例如為約 20 mg 至約 600 mg (例如約 30 mg 至約 500 mg、約 40 mg 至約 400 mg、約 60 mg 至約 350 mg、約 80 mg 至約 300 mg、約 100 mg 至約 200 mg 或約 140 mg 至約 180 mg，例如約 20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 90 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 132 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量為約 160 mg。在一些態樣中，該一個或多個額外給藥週期中的雙特異性抗體之劑量等於 C2D1，例如，在 20 mg 至 600 mg 之間 (例如，在 30 mg 至 500 mg、40 mg 至 400 mg、60 mg 至 350 mg、80 mg 至 300 mg、100 mg 至 200 mg 或 140 mg 至 180 mg 之間，例如，20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580 或 600 mg)。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為 90 mg。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為 132 mg。在一些態樣中，一個或多個額外給藥週期中之雙特異性抗體的劑量為約 160 mg。
在一些情況下，該方法包含在該一個或多個額外給藥週期之第 1 天或大約第 1 天向個體投予雙特異性抗體之單一劑量。在一些情況下，該方法包含在一個或多個額外給藥週期之第 1 天及第 15 天或大約第 1 天及第 15 天向個體投予雙特異性抗體之單一劑量。在一些情況下，該方法包含在一個或多個額外給藥週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天或大約第 1 天、第 8 天及第 15 天向個體投予雙特異性抗體之單一劑量。在一些情況下，該方法包含在一個或多個額外給藥週期之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天或大約第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向個體投予雙特異性抗體之單一劑量。
在一些態樣中，每 7 天 (QW) 向個體投予雙特異性抗體，直至觀測到進展性疾病，持續至多 18 個週期，或直至觀測到微小殘留病 (MRD)。在一些態樣中，每 14 天 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體，直至觀測到進展性疾病，持續至多 18 個週期，或直至觀測到微小殘留病 (MRD)。在一些態樣中，每 21 天 (Q3W) 向個體投予雙特異性抗體，直至觀測到進展性疾病，持續至多 18 個週期，或直至觀測到微小殘留病 (MRD)。在一些態樣中，每 28 天 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體，直至觀測到進展性疾病，持續至多 18 個週期，或直至觀測到微小殘留病 (MRD)。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體作為單一療法投予個體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與另一治療劑之組合形式投予個體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與抗 CD38 抗體之組合形式投予個體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與皮質類固醇之組合形式投予個體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與免疫調節藥物 (IMiD) 之組合形式向個體投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與抗 CD38 抗體及皮質類固醇之組合形式向個體投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與 IMiD 及皮質類固醇之組合形式向個體投予。用於組合療法之例示性抗 CD38 抗體包括達雷木單抗及伊沙妥昔單抗。用於組合療法之例示性皮質類固醇包括地塞米松及甲基普賴蘇穠。用於組合療法之例示性 IMiD 包括泊馬度胺及來那度胺。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體為頭孢他單抗。在一些情況下，頭孢他單抗作為單一療法投予個體。在一些情況下，頭孢他單抗以與泊馬度胺 (P) 之組合形式向個體投予。在一些情況下，頭孢他單抗以與地塞米松 (d) 之組合形式向個體投予。在一些情況下，頭孢他單抗以與泊馬度胺及地塞米松 (Pd) 之組合形式向個體投予。在一些情況下，頭孢他單抗以與達雷木單抗 (D) 之組合形式向個體投予。在一些情況下，頭孢他單抗以與達雷木單抗及地塞米松 (Dd) 之組合形式向個體投予。
在前述態樣中之任一者的一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。 B. 給藥方案
本揭露描述一種治療患有癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)) 之個體的方法，其中該個體不具有以下情況中之一種或多種：MAS 及/或 HLH 之病史；活性 (例如，陽性且可量化的) EBV、CMV 或 SARS-CoV-2 感染；或活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。該等方法可包括以本文所述的給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體的步驟。在一些實例中，該給藥方案包含有包含一個或多個給藥週期之第一階段、包含一個或多個給藥週期之第二階段及包含一個或多個給藥週期之第三階段。在一些實例中，各給藥週期為 14 天給藥週期。在一些實例中，各給藥週期為 21 天給藥週期。在一些實例中，各給藥週期為 28 天給藥週期。第一階段可包括每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體，第二階段可包括每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體，且/或第三階段可包括每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。
例如，本文提供了治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體；(ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (iii) 包含一個或多個給藥週期之第三階段，其中第三階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第三階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第三階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段及第三階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一實例中，本文提供了與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其用於治療患有癌症 (例如，MM) 之個體，該治療包含以包含以下的給藥方案向個體投予雙特異性抗體：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體；(ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (iii) 包含一個或多個給藥週期之第三階段，其中第三階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第三階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第三階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段及第三階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一實例中，本文提供了與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體在製造用於治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之藥物中的用途，該治療包含以包含以下的給藥方案向個體投予雙特異性抗體：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體；(ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (iii) 包含一個或多個給藥週期之第三階段，其中第三階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第三階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第三階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段及第三階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
第一階段可包含任何合適數目之給藥週期。例如，在一些實例中，第一階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第一階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
雙特異性抗體可在給定給藥週期之任何合適的日期投予。例如，對於 28 天給藥週期，雙特異性抗體可在第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天、第 21 天、第 22 天、第 23 天、第 24 天、第 25 天、第 26 天、第 27 天或第 28 天投予。在另一實例中，對於 21 天給藥週期，雙特異性抗體可在第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天或第 21 天投予。在另一實例中，對於 14 天給藥週期，雙特異性抗體可在第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天、第 7 天、第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 13 天或第 14 天投予。在另一實例中，對於 7 天給藥週期，雙特異性抗體可在第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 4 天、第 5 天、第 6 天或第 7 天投予。
在一些實例中，第一階段包含在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C3 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C5 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C8 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C10 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C11 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C12 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C13 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予雙特異性抗體。
在一些實例中，對於第一階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，第一階段包含在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C3 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C5 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C8 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C10 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C11 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C12 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，第一階段包含在 C13 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，第一階段包含向個體投予第一遞增劑量及目標劑量之雙特異性抗體。可在第一階段期間在 C1 之第 1 天、在 C1 之第 2 天、在 C1 之第 3 天、在 C1 之第 4 天、在 C1 之第 5 天、在 C1 之第 6 天、在 C1 之第 7 天、在 C1 之第 8 天、在 C1 之第 9 天、在 C1 之第 10 天、在 C1 之第 11 天或在 C1 之第 12 天向個體投予第一遞增劑量。可在第一階段期間在 C1 之第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.3% 至約 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%、約 0.3%、約 0.33%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1%、約 1.5%、約 2%、約 2.1%、約 2.5%、約 3%、約 3.5%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5% 或約 8%。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19%、0.3%、0.33%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.1%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5% 或 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 4%。
在一些實例中，第一遞增劑量為約 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 1.5 mg、約 2 mg、約 2.5 mg、約 3 mg、約 3.3 mg、約 3.5 mg、約 3.6 mg、約 4 mg、約 4.5 mg、約 5 mg、約 5.5 mg、約 6 mg、約 6.5 mg、約 7 mg、約 7.5 mg、約 8 mg、約 8.5 mg、約 9 mg、約 9.5 mg 或約 10 mg。
在一些實例中，第一遞增劑量為 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.3 mg、3.5 mg、3.6 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg 或 10 mg。
在一些實例中，第一階段包含向個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之雙特異性抗體。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 2 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 3 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 4 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 10 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 11 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 12 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 8 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 2 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 9 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 3 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 10 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 4 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 11 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 5 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 12 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 6 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 13 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 7 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 14 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 8 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 15 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 16 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 10 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 17 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 11 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 18 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 12 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 19 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 13 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 20 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在第一階段期間在 C1 之第 14 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 21 天投予第二遞增劑量。
在進一步的實例中，在投予第二遞增劑量之後的第一階段期間向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 8 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 15 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 16 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 16 天及/或第 23 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 17 天及/或第 24 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 18 天及/或第 25 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 19 天及/或第 26 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 20 天及/或第 27 天向個體投予目標劑量。在一些實例中，在 C1 之第 21 天及/或第 28 天向個體投予目標劑量。
在進一步的實例中，在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天進一步向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在第一階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予目標劑量。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.1% 至約 2%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 3% 至約 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%、約 0.23%、約 0.3%、約 0.33%、約 0.5%、約 1%、約 1.5%、約 2%、約 2.1% 或約 2.5%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.1%、約 2.5%、約 3%、約 3.5%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5% 或約 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.33%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 4%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.1%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.23%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.5%。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19%、0.23%、0.3%、0.33%、0.5%、1%、1.5%、2% 或 2.1%，且第二遞增劑量為目標劑量之 2.1%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5% 或 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.33% 且第二遞增劑量為目標劑量之 4%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.1%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.23% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.5%。
在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.3 mg 且第二遞增劑量為約 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.3 mg 且第二遞增劑量為約 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.1 mg、約 0.2 mg、約 0.3 mg、約 0.4 mg、約 0.5 mg、約 0.6 mg、約 0.7 mg、約 0.8 mg、約 0.9 mg 或約 1 mg，而第二遞增劑量為約 1.5 mg、約 2 mg、約 2.5 mg、約 3 mg、約 3.3 mg、約 3.5 mg、約 4 mg、約 4.5 mg、約 5 mg、約 5.5 mg、約 6 mg、約 6.5 mg、約 7 mg、約 7.5 mg、約 8 mg、約 8.5 mg、約 9 mg、約 9.5 mg 或約 10 mg。
在一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg 或 1 mg，而第二遞增劑量為 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg 或 10 mg。
在任何前述實例中，第二階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、或至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個給藥週期、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
第二階段可包含任何合適數目之給藥週期。例如，在一些實例中，第二階段可包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，可在第二階段期間在 C1 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C2 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C3 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C4 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C5 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C6 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C7 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C8 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C9 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C10 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C11 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C12 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C13 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，對於第二階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
預先階段可包含任何合適數目之給藥週期。例如，在前述實例中之任一者中，第三階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個給藥週期、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第三階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，第三階段包含在 C1 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C2 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C3 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C4 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C5 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C6 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C7 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C8 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C9 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C10 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C11 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C12 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，第三階段包含在 C13 之第 1 天向個體投予雙特異性抗體。
在一些實例中，對於第三階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在前述實例中之任一者中，目標劑量可為約 45 mg 至約 180 mg。在一些實例中，目標劑量為約 50 mg 至約 175 mg。在一些實例中，目標劑量為約 55 mg 至約 165 mg。在一些實例中，目標劑量為約 60 mg 至約 160 mg。在一些實例中，目標劑量為約 65 mg 至約 155 mg。在一些實例中，目標劑量為約 70 mg 至約 150 mg。在一些實例中，目標劑量為約 75 mg 至約 145 mg。在一些實例中，目標劑量為約 80 mg 至約 140 mg。在一些實例中，目標劑量為約 85 mg 至約 135 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg 至約 130 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg。在一些實例中，目標劑量為約 132 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg。
在一些實例中，目標劑量為約 45 mg。在一些實例中，目標劑量為約 50 mg。在一些實例中，目標劑量為約 55 mg。在一些實例中，目標劑量為約 60 mg。在一些實例中，目標劑量為約 65 mg。在一些實例中，目標劑量為約 70 mg。在一些實例中，目標劑量為約 75 mg。在一些實例中，目標劑量為約 80 mg。在一些實例中，目標劑量為約 85 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg。在一些實例中，目標劑量為約 100 mg。在一些實例中，目標劑量為約 105 mg。在一些實例中，目標劑量為約 110 mg。在一些實例中，目標劑量為約 115 mg。在一些實例中，目標劑量為約 120 mg。在一些實例中，目標劑量為約 125 mg。在一些實例中，目標劑量為約 130 mg。在一些實例中，目標劑量為約 132 mg。在一些實例中，目標劑量為約 135 mg。在一些實例中，目標劑量為約 140 mg。在一些實例中，目標劑量為約 145 mg。在一些實例中，目標劑量為約 150 mg。在一些實例中，目標劑量為約 155 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg。在一些實例中，目標劑量為約 165 mg。在一些實例中，目標劑量為約 170 mg。在一些實例中，目標劑量為約 175 mg。在一些實例中，目標劑量為約 180 mg。
在一些實例中，目標劑量為 45 mg 至 180 mg。在一些實例中，目標劑量為 50 mg 至 175 mg。在一些實例中，目標劑量為 55 mg 至 165 mg。在一些實例中，目標劑量為 60 mg 至 160 mg。在一些實例中，目標劑量為 65 mg 至 155 mg。在一些實例中，目標劑量為 70 mg 至 150 mg。在一些實例中，目標劑量為 75 mg 至 145 mg。在一些實例中，目標劑量為 80 mg 至 140 mg。在一些實例中，目標劑量為 85 mg 至 135 mg。在一些實例中，目標劑量為 90 mg 至 130 mg。在一些實例中，目標劑量為 90 mg。在一些實例中，目標劑量為 132 mg。在一些實例中，目標劑量為 160 mg。
在一些實例中，目標劑量為 45 mg。在一些實例中，目標劑量為 50 mg。在一些實例中，目標劑量為 55 mg。在一些實例中，目標劑量為 60 mg。在一些實例中，目標劑量為 65 mg。在一些實例中，目標劑量為 70 mg。在一些實例中，目標劑量為 75 mg。在一些實例中，目標劑量為 80 mg。在一些實例中，目標劑量為 85 mg。在一些實例中，目標劑量為 90 mg。在一些實例中，目標劑量為 95 mg。在一些實例中，目標劑量為 100 mg。在一些實例中，目標劑量為 105 mg。在一些實例中，目標劑量為 110 mg。在一些實例中，目標劑量為 115 mg。在一些實例中，目標劑量為 120 mg。在一些實例中，目標劑量為 125 mg。在一些實例中，目標劑量為 130 mg。在一些實例中，目標劑量為 132 mg。在一些實例中，目標劑量為 135 mg。在一些實例中，目標劑量為 140 mg。在一些實例中，目標劑量為 145 mg。在一些實例中，目標劑量為 150 mg。在一些實例中，目標劑量為 155 mg。在一些實例中，目標劑量為 160 mg。在一些實例中，目標劑量為 165 mg。在一些實例中，目標劑量為 170 mg。在一些實例中，目標劑量為 175 mg。在一些實例中，目標劑量為 180 mg。
在一些實例中，雙特異性抗體作為單一療法投予個體。
在一些實例中，雙特異性抗體經靜脈內投予個體。在一些實例中，雙特異性抗體經皮下投予個體。
在一實例中，本揭露描述一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，其中該個體不具有以下情況中之一種或多種：MAS 及/或 HLH 之病史；活性 (例如，陽性且可量化的) EBV、CMV 或 SARS-CoV-2 感染；或活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。該等方法包括以本文所述的給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體以及免疫調節藥物 (IMiD)。給藥方案可包含有包含一個或多個給藥週期之預先階段、包含一個或多個給藥週期之第一階段及/或包含一個或多個給藥週期之第二階段。預先階段之各給藥週期可為 21 天給藥週期，且第一階段及第二階段之各給藥週期可為 28 天給藥週期。預先階段可包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體。第一階段可包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體。第二階段可包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一實例中，本文提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，該方法包含：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在又一實例中，本文提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其使用於治療患有癌症 (例如，MM) 之個體，該治療包含以包含以下的給藥方案向個體投予雙特異性抗體：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在又一實例中，本文提供與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體在製造用於治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之藥物中的用途，該治療包含以包含以下的給藥方案向個體投予雙特異性抗體：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每兩週 (Q2W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
預先階段可包含任何合適數目之給藥週期。例如，在一些實例中，預先階段可包含至少一個給藥週期、至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，預先階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，預先階段包含在 C1 之第 1 天、第 8 天及/或第 15天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C2 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體 。在進一步的實例中，預先階段包含在 C3 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C4 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C5 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C6 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C7 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C8 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C9 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C10 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C11 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C12 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C13 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，對於預先階段之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，預先階段包含在 C1 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C2 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C3 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C4 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C5 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C6 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C7 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C8 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C9 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C10 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C11 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C12 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C13 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，預先階段包含向個體投予第一遞增劑量及目標劑量之雙特異性抗體。可在預先階段期間在 C1 之第 1 天、在 C1 之第 2 天、在 C1 之第 3 天、在 C1 之第 4 天、在 C1 之第 5 天、在 C1 之第 6 天、在 C1 之第 7 天、在 C1 之第 8 天、在 C1 之第 9 天、在 C1 之第 10 天、在 C1 之第 11 天或在 C1 之第 12 天向個體投予第一遞增劑量。可在預先階段期間在 C1 之第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在預先階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.1% 至約 10%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%、0.23%、約 0.3%、約 0.33%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 0.5%、約 1%、約 1.5%、約 2%、約 2.5%、約 2.73%、約 3%、約 3.5%、約 3.6%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5%、約 8%、約 8.5%、約 9%、約 9.5% 或約 10%。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.1% 至 10%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19%、0.23%、0.3%、0.33%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、0.5%、1%、2.73%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5% 或 10%。
在一些實例中，第一遞增劑量為約 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 1.5 mg、約 2 mg、約 2.5 mg、約 3 mg、約 3.5 mg、約 4 mg、約 4.5 mg、約 5 mg、約 5.5 mg、約 6 mg、約 6.5 mg、約 7 mg、約 7.5 mg、約 8 mg、約 8.5 mg、約 9 mg、約 9.5 mg 或約 10 mg。
在一些實例中，第一遞增劑量為 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg 或 10 mg。
在一些實例中，預先階段包含向個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之雙特異性抗體。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 2 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 3 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 4 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 10 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 11 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 12 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 8 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 2 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 9 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 3 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 10 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 4 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 11 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 5 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 12 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 6 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 13 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 7 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 14 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在預先階段期間在 C1 之第 8 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 15 天投予第二遞增劑量。
在預先階段之進一步的實例中，在預先階段期間在投予第二遞增劑量之後向個體投予目標劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 8 天、第 9 天、第 10 天、第 11 天、第 12 天、第 12 天、第 14 天、第 15 天、第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天或第 21 天向個體投予目標劑量。
在預先階段之進一步的實例中，在預先階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天進一步向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在預先階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.1% 至約 2%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 3% 至約 10%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.23%、約 0.33%、約 0.5%、約 1%、約 1.5% 或約 2%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.5%、約 2.73%、約 3%、約 3.5%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5% 或約 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.23%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.73%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.33%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 4%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.1%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.23%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.5%。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.1% 至 2% 且第二遞增劑量為目標劑量之 3% 至 10%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.23%、0.33%、0.5%、1%、1.5% 或 2%，且第二遞增劑量為目標劑量之 2.5%、2.73%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5% 或 8%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.23% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.73%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.33% 且第二遞增劑量為目標劑量之 4%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.1%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.23% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.5%。
在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.3 mg 且第二遞增劑量為約 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.3 mg 且第二遞增劑量為約 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.1 mg、約 0.2 mg、約 0.3 mg、約 0.4 mg、約 0.5 mg、約 0.6 mg、約 0.7 mg、約 0.8 mg、約 0.9 mg 或約 1 mg，而第二遞增劑量為約 1.5 mg、約 2 mg、約 2.5 mg、約 3 mg、約 3.5 mg、約 4 mg、約 4.5 mg、約 5 mg、約 5.5 mg、約 6 mg、約 6.5 mg、約 7 mg、約 7.5 mg、約 8 mg、約 8.5 mg、約 9 mg、約 9.5 mg 或約 10 mg。
在一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg 或 1 mg，而第二遞增劑量為 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg 或 10 mg。
第一階段可包含任何合適數目之給藥週期。例如，在前述實例中之任一者中，第一階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、或至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第一階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第一給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，可在第一階段期間在 C1 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C2 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C3 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C4 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C5 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C6 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C7 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C8 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C9 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C10 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C11 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C12 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段期間在 C13 之第 1 天及/或第 15 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，對於第一階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在任何前述實例中，第二階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、或至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個給藥週期、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第二階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，可在第二階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C2 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C3 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C4 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C5 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C6 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C7 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C8 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C9 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C10 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C11 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C12 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C13 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，對於第二階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在前述實例中之任一者中，目標劑量為約 65 mg 至約 270 mg。在一些實例中，目標劑量為約 75 mg 至約 260 mg。在一些實例中，目標劑量為約 85 mg 至約 250 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg 至約 240 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg 至約 230 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg 至約 220 mg。在一些實例中，目標劑量為約 105 mg 至約 210 mg。在一些實例中，目標劑量為約 115 mg 至約 200 mg。在一些實例中，目標劑量為約 125 mg 至約 190 mg。在一些實例中，目標劑量為約 130 mg 至約 180 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg。在一些實例中，目標劑量為約 132 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg。
在一些實例中，目標劑量為約 65 mg。在一些實例中，目標劑量為約 70 mg。在一些實例中，目標劑量為約 75 mg。在一些實例中，目標劑量為約 80 mg。在一些實例中，目標劑量為約 85 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg。在一些實例中，目標劑量為約 100 mg。在一些實例中，目標劑量為約 105 mg。在一些實例中，目標劑量為約 110 mg。在一些實例中，目標劑量為約 115 mg。在一些實例中，目標劑量為約 120 mg。在一些實例中，目標劑量為約 125 mg。在一些實例中，目標劑量為約 130 mg。在一些實例中，目標劑量為約 132 mg。在一些實例中，目標劑量為約 135 mg。在一些實例中，目標劑量為約 140 mg。在一些實例中，目標劑量為約 145 mg。在一些實例中，目標劑量為約 150 mg。在一些實例中，目標劑量為約 155 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg。在一些實例中，目標劑量為約 165 mg。在一些實例中，目標劑量為約 170 mg。在一些實例中，目標劑量為約 175 mg。在一些實例中，目標劑量為約 180 mg。在一些實例中，目標劑量為約 185 mg。在一些實例中，目標劑量為約 190 mg。在一些實例中，目標劑量為約 195 mg。在一些實例中，目標劑量為約 200 mg。在一些實例中，目標劑量為約 205 mg。在一些實例中，目標劑量為約 210 mg。在一些實例中，目標劑量為約 215 mg。在一些實例中，目標劑量為約 220 mg。在一些實例中，目標劑量為約 225 mg。在一些實例中，目標劑量為約 230 mg。在一些實例中，目標劑量為約 235 mg。在一些實例中，目標劑量為約 240 mg。在一些實例中，目標劑量為約 245 mg。在一些實例中，目標劑量為約 250 mg。在一些實例中，目標劑量為約 255 mg。在一些實例中，目標劑量為約 260 mg。
在一些實例中，目標劑量為 65 mg 至 270 mg。在一些實例中，目標劑量為 75 mg 至 260 mg。在一些實例中，目標劑量為 85 mg 至 250 mg。在一些實例中，目標劑量為 95 mg 至 240 mg。在一些實例中，目標劑量為 95 mg 至 230 mg。在一些實例中，目標劑量為 95 mg 至 220 mg。在一些實例中，目標劑量為 105 mg 至 210 mg。在一些實例中，目標劑量為 115 mg 至 200 mg。在一些實例中，目標劑量為 125 mg 至 190 mg。在一些實例中，目標劑量為 130 mg 至 180 mg。在一些實例中，目標劑量為 90 mg。在一些實例中，目標劑量為 132 mg。在一些實例中，目標劑量為 160 mg。
在一些實例中，目標劑量為 65 mg。在一些實例中，目標劑量為 70 mg。在一些實例中，目標劑量為 75 mg。在一些實例中，目標劑量為 80 mg。在一些實例中，目標劑量為 85 mg。在一些實例中，目標劑量為 90 mg。在一些實例中，目標劑量為 95 mg。在一些實例中，目標劑量為 100 mg。在一些實例中，目標劑量為 105 mg。在一些實例中，目標劑量為 110 mg。在一些實例中，目標劑量為 115 mg。在一些實例中，目標劑量為 120 mg。在一些實例中，目標劑量為 125 mg。在一些實例中，目標劑量為 130 mg。在一些實例中，目標劑量為 132 mg。在一些實例中，目標劑量為 135 mg。在一些實例中，目標劑量為 140 mg。在一些實例中，目標劑量為 145 mg。在一些實例中，目標劑量為 150 mg。在一些實例中，目標劑量為 155 mg。在一些實例中，目標劑量為 160 mg。在一些實例中，目標劑量為 165 mg。在一些實例中，目標劑量為 170 mg。在一些實例中，目標劑量為 175 mg。在一些實例中，目標劑量為 180 mg。在一些實例中，目標劑量為 185 mg。在一些實例中，目標劑量為 190 mg。在一些實例中，目標劑量為 195 mg。在一些實例中，目標劑量為 200 mg。在一些實例中，目標劑量為 205 mg。在一些實例中，目標劑量為 210 mg。在一些實例中，目標劑量為 215 mg。在一些實例中，目標劑量為 220 mg。在一些實例中，目標劑量為 225 mg。在一些實例中，目標劑量為 230 mg。在一些實例中，目標劑量為 235 mg。在一些實例中，目標劑量為 240 mg。在一些實例中，目標劑量為 245 mg。在一些實例中，目標劑量為 250 mg。在一些實例中，目標劑量為 255 mg。在一些實例中，目標劑量為 260 mg。
雙特異性抗體可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，雙特異性抗體經靜脈內投予個體。在一些實例中，雙特異性抗體經皮下投予個體。
在前述實例中之任一者中，可在任何給藥週期之任何適當的日期向個體投予 IMiD。例如，在一些實例中，IMiD 係在預先階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天向個體投予。在一些實例中，IMiD 係在第一階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天向個體投予。在一些實例中，IMiD 係在第二階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天向個體投予。在一些實例中，IMiD 係在預先階段、第一階段及第二階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天向個體投予。在一些實例中，IMiD 係在第一階段及第二階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天向個體投予。
IMiD 可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，IMiD 經口服向個體投予。在一些實例中，IMiD 經靜脈內向個體投予。
在一些實例中，IMiD 為來那度胺。在一些實例中，IMiD 為泊馬度胺。
在一些實例中，泊馬度胺係以約 1 mg 至約 8 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，泊馬度胺係以約 2 mg 至約 4 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，泊馬度胺係以約 1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg 或 8 mg 投予。在一些實例中，泊馬度胺係以約 4 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，泊馬度胺係以約 4 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，以約 2 mg 之初始劑量，隨後以約 4 mg 之後續劑量向個體投予。當泊馬度胺之劑量小於 4 mg (例如，為 2 mg 或 3 mg) 時，劑量可增加至 4 mg，例如，在個體表現出大於或等於 1000/µl 之絕對嗜中性球計數 (ANC) 及大於或等於 75000/µl 之血小板的情況下。若在劑量自 2 mg 遞增至 4 mg 後出現不良事件，則可按照實例 1 中所概述進行泊馬度胺劑量調整 (例如，參見表 14)。
在一些實例中，泊馬度胺係以 1 mg 至 8 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，泊馬度胺係以 2 mg 至 4 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，泊馬度胺係以 1 mg、1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg 或 8 mg 投予。在一些實例中，泊馬度胺係以 2 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，泊馬度胺係以 4 mg 之劑量向個體投予。
在前述實例中之任一者中，給藥方案進一步包含在預先階段、第一階段及/或第二階段期間向個體投予皮質類固醇。在一些實例中，給藥方案進一步包含在預先階段期間向個體投予皮質類固醇。在一些實例中，給藥方案進一步包含在第一階段期間向個體投予皮質類固醇。在一些實例中，給藥方案進一步包含在第二階段期間向個體投予皮質類固醇。在一些實例中，給藥方案進一步包含在預先階段及第一階段期間向個體投予皮質類固醇。在一些實例中，給藥方案進一步包含在預先階段及第二階段期間向個體投予皮質類固醇。在一些實例中，給藥方案進一步包含在第一階段及第二階段期間向個體投予皮質類固醇。
在一些實例中，皮質類固醇係例如在預先階段、第一階段及/或第二階段期間 QW 向個體投予。
皮質類固醇可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇經口服投予個體。在一些實例中，皮質類固醇可經靜脈內或口服投予個體。
在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予 (例如，IV 及/或口服)。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天及/或第 8 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 3 天及/或第 8 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 4 天及/或第 8 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 9 天、第 10 天及/或第 16 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 9 天、第 11 天及/或第 16 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 9 天、第 12 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予 。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。
在一些實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予 。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。在進一步的實例中，皮質類固醇係在第一階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天向個體投予。
在一些實例中，在投予雙特異性抗體之前向個體靜脈內投予皮質類固醇。在一些實例中，在投予雙特異性抗體之前約 1 小時向個體靜脈內投予皮質類固醇。
可以使用任何合適的皮質類固醇，例如本文所述的任何皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松或甲基普賴蘇穠。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。
在一些實例中，地塞米松係以約 10 mg 至約 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 10 mg、約 15 mg、約 20 mg、約 25 mg、約 30 mg、約 35 mg 或約 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 15 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 4 mg 之劑量向個體投予。
在一些實例中，地塞米松係以 10 mg 至 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg 或 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 20 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 15 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 4 mg 之劑量向個體投予。
在一些實例中，以約 40 mg 至約 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以約 45 mg、約 50 mg、約 55 mg、約 60 mg、約 65 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 85 mg、約 90 mg、約 95 mg、約 100 mg、約 105 mg、約 110 mg、約 115 mg、約 120 mg、約 125 mg、約 130 mg、約 135 mg、約 140 mg、約 145 mg、約 150 mg、約 155 mg 或約 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以約 80 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。
在一些實例中，以 40 mg 至 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以 45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg 或 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以 80 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。
在另一實例中，本揭露描述一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，其中該個體不具有以下情況中之一種或多種：MAS 及/或 HLH 之病史；活性 (例如，陽性且可量化的) EBV、CMV 或 SARS-CoV-2 感染；或活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。該等方法包括以本文所述的給藥方案向個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體以及抗分化簇 38 (CD38) 抗體的步驟。給藥方案可包含：包含一個或多個給藥週期之導入階段；包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含第一子階段及第二子階段；及/或包含一個或多個給藥週期之第二階段。導入階段及第一階段之各給藥週期可為 21 天給藥週期，且第二階段之各給藥週期可為 28 天給藥週期。導入階段可包含每週 (QW) 向個體投予雙特異性抗體。第一階段可包含每三週 (Q3W) 向個體投予雙特異性抗體。第二階段可包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。
例如，本文提供一種治療患有癌症 (例如，MM) 之個體的方法，該方法包含：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每三週 (Q3W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
在另一實例中，本文提供一種與 FcRH5 及 CD3 結合之雙特異性抗體，其使用於治療患有癌症 (例如，MM) 之個體，其中該個體不具有以下情況中之一種或多種：MAS 及/或 HLH 之病史；活性 (例如，陽性且可量化的) EBV、CMV 或 SARS-CoV-2 感染；或活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要，該治療包含以給藥方案向該個體投予雙特異性抗體，該給藥方案包含：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每三週 (Q3W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。
在另一實例中，本文提供了與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體在製造用於治療患有癌症 (例如，MM) 之個體之藥物中的用途，該治療包含以包含以下的給藥方案向個體投予雙特異性抗體：(i) 包含一個或多個給藥週期之第一階段，其中第一階段包含每三週 (Q3W) 向個體投予雙特異性抗體；及/或 (ii) 包含一個或多個給藥週期之第二階段，其中第二階段包含每四週 (Q4W) 向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，給藥方案包括第一階段。在一些實例中，給藥方案包括第二階段。在一些實例中，給藥方案包括第一階段及第二階段。在一些實例中，該個體不具有 (i) MAS 或 HLH 之病史，(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV，或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或對於用靜脈內抗病毒劑進行治療之需要。
第一階段可包含任何合適數目之給藥週期。例如，在一些實例中，導入階段包含至少一個給藥週期、至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，導入階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，預先階段包含在 C1 之第 2 天、第 9 天及/或第 16天向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，預先階段包含在 C1 之第 3 天、第 9 天及/或第 16天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C2 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體 。在進一步的實例中，預先階段包含在 C3 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C4 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C5 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C6 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C7 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C8 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C9 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C10 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C11 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C12 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在進一步的實例中，預先階段包含在 C13 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。在一些實例中，對於預先階段之各投予，投予個體目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，若個體對抗 CD38 抗體有不良反應，則在 C1 之第 3 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予雙特異性抗體。
在一些實例中，對於導入階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，導入階段包含在 C1 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在一些實例中，導入階段包含在 C1 之第 3 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C2 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C3 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C4 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C5 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C6 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C7 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C8 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C9 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C10 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C11 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C12 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，導入階段包含在 C13 之第 2 天、第 9 天及第 16 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，導入階段包含向個體投予第一遞增劑量及目標劑量之雙特異性抗體。可在導入階段期間在 C1 之第 1 天、在 C1 之第 2 天、在 C1 之第 3 天、在 C1 之第 4 天、在 C1 之第 5 天、在 C1 之第 6 天、在 C1 之第 7 天或在 C1 之第 8 天向個體投予第一遞增劑量。可在導入階段期間在 C1 之第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C2 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C3 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C4 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C5 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C6 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C7 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C8 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C9 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C10 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C11 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C12 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，可在導入階段期間在 C13 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.1% 至約 10%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%、0.23%、約 0.3%、約 0.33%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%、約 1%、約 1.5%、約 2%、約 2.25%、約 2.5%、約 3%、約 3.5%、約 3.6%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5%、約 8%、約 8.5%、約 9%、約 9.5% 或約 10%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 2.25%。
在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.1% 至 10%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19%、0.23%、0.3%、0.33%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.25%、2.5%、3%、3.5%、3.6%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5% 或 10%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 2.25%。
在一些實例中，第一遞增劑量為約 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 3.6 mg。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為約 1.5 mg、約 2 mg、約 2.5 mg、約 3 mg、約 3.5 mg、約 4 mg、約 4.5 mg、約 5 mg、約 5.5 mg、約 6 mg、約 6.5 mg、約 7 mg、約 7.5 mg、約 8 mg、約 8.5 mg、約 9 mg、約 9.5 mg 或約 10 mg。
在一些實例中，第一遞增劑量為 3.3 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 3.6 mg。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg 或 10 mg。
在一些實例中，導入階段包含向個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之雙特異性抗體。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 2 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 3 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 4 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 10 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 11 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 9 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 12 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 2 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 9 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 3 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 10 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 4 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 11 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 5 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 12 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 6 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 13 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 7 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 14 天投予第二遞增劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 8 天向個體投予第一遞增劑量，而在 C1 之第 15 天投予第二遞增劑量。
在進一步的實例中，在導入階段期間在投予第二遞增劑量之後向個體投予目標劑量。在一些實例中，在導入階段期間在 C1 之第 16 天、第 17 天、第 18 天、第 19 天、第 20 天或第 21 天向個體投予目標劑量。
在進一步的實例中，在導入階段期間在 C2 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天進一步向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C3 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C4 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C5 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C6 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C7 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C8 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C9 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C10 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C11 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C12 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。在進一步的實例中，在導入階段期間在 C13 之第 2 天、第 9 天及/或第 16 天向個體投予目標劑量。
在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.1% 至約 1%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2% 至約 10%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%、約 0.33%、約 0.5%、約 0.7%、約 1%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 1.5%、約 2%、約 2.25%、約 2.5%、約 3%、約 3.5%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5%、約 8%、約 8.5%、約 9%、約 9.5% 或約 10%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.25%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.33%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 4%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之約 0.19%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.1%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.23%，且第二遞增劑量為目標劑量之約 2.5%。
在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.1% 至 1%，且第二遞增劑量為目標劑量之 2% 至 10%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19%、0.33%、0.5%、0.7%、1%，且第二遞增劑量為目標劑量之 1.5%、2%、2.25%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5% 或 10%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.25%。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.3% 且第二遞增劑量為目標劑量之 4%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.19% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.1%。在一些實例中，第一遞增劑量為目標劑量之 0.23% 且第二遞增劑量為目標劑量之 2.5%。
在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為約 0.3 mg 且第二遞增劑量為約 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為約 0.1 mg、約 0.2 mg、約 0.3 mg、約 0.4 mg、約 0.5 mg、約 0.6 mg、約 0.7 mg、約 0.8 mg、約 0.9 mg 或約 1 mg，而第二遞增劑量為約 1.5 mg、約 2 mg、約 2.5 mg、約 3 mg、約 3.5 mg、約 4 mg、約 4.5 mg、約 5 mg、約 5.5 mg、約 6 mg、約 6.5 mg、約 7 mg、約 7.5 mg、約 8 mg、約 8.5 mg、約 9 mg、約 9.5 mg 或約 10 mg。
在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.3 mg。在導入階段之一些實例中，第一遞增劑量為 0.3 mg 且第二遞增劑量為 3.6 mg。在一些實例中，第一遞增劑量為 0.1 mg、0.2 mg、0.3 mg、0.4 mg、0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg 或 1 mg，而第二遞增劑量為 1.5 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、3.5 mg、4 mg、4.5 mg、5 mg、5.5 mg、6 mg、6.5 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、8.5 mg、9 mg、9.5 mg 或 10 mg。
在前述實例中之任一者中，第一階段之第一子階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、或至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第一階段之第一子階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第一給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C3 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C4 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C5 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C6 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C7 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C8 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C9 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C10 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C11 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C12 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第一子階段期間在 C13 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，對於該階段之第一子階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在前述實例中之任一者中，第一階段之第二子階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、或至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第一階段之第二子階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第一給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第一給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C2 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C3 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C4 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C5 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C6 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C7 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C8 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C9 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C10 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C11 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C12 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第一階段之第二子階段期間在 C13 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，對於該階段之第二子階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在任何前述實例中，第二階段可包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、或至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期、至少七個給藥週期、至少八個給藥週期、至少九個給藥週期、至少十個給藥週期、至少十一個給藥週期、至少十二個給藥週期、或至少十三個給藥週期或更多給藥週期。
在一些實例中，第二階段包含第一給藥週期 (C1)；第一給藥週期及第二給藥週期 (C2)；第一給藥週期、第二給藥週期 (C2) 及第三給藥週期 (C3)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7) 及第八給藥週期 (C8)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8) 及第九給藥週期 (C9)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9) 及第十給藥週期 (C10)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10) 及第十一給藥週期 (C11)；第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11) 及第十二給藥週期 (C12)；或第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6)、第七給藥週期 (C7)、第八給藥週期 (C8)、第九給藥週期 (C9)、第十給藥週期 (C10)、第十一給藥週期 (C11)、第十二給藥週期 (C12) 及第十三給藥週期 (C13)。
在一些實例中，可在第二階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C2 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C3 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C4 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C5 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C6 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C7 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C8 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C9 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C10 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C11 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C12 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。在進一步的實例中，可在第二階段期間在 C13 之第 1 天向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，對於第二階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在前述實例中之任一者中，目標劑量為約 75 mg 至約 325 mg。在一些實例中，目標劑量為約 80 mg 至約 320 mg。在一些實例中，目標劑量為約 85 mg 至約 310 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg 至約 300 mg。在一些實例中，目標劑量為約 105 mg 至約 290 mg。在一些實例中，目標劑量為約 110 mg 至約 280 mg。在一些實例中，目標劑量為約 115 mg 至約 270 mg。在一些實例中，目標劑量為約 125 mg 至約 260 mg。在一些實例中，目標劑量為約 135 mg 至約 250 mg。在一些實例中，目標劑量為約 145 mg 至約 240 mg。在一些實例中，目標劑量為約 155 mg 至約 230 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg 至約 220 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg 至約 210 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg 至約 200 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg。在一些實例中，目標劑量為約 132 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg。
在一些實例中，目標劑量為約 65 mg。在一些實例中，目標劑量為約 70 mg。在一些實例中，目標劑量為約 75 mg。在一些實例中，目標劑量為約 80 mg。在一些實例中，目標劑量為約 85 mg。在一些實例中，目標劑量為約 90 mg。在一些實例中，目標劑量為約 95 mg。在一些實例中，目標劑量為約 100 mg。在一些實例中，目標劑量為約 105 mg。在一些實例中，目標劑量為約 110 mg。在一些實例中，目標劑量為約 115 mg。在一些實例中，目標劑量為約 120 mg。在一些實例中，目標劑量為約 125 mg。在一些實例中，目標劑量為約 130 mg。在一些實例中，目標劑量為約 132 mg。在一些實例中，目標劑量為約 135 mg。在一些實例中，目標劑量為約 140 mg。在一些實例中，目標劑量為約 145 mg。在一些實例中，目標劑量為約 150 mg。在一些實例中，目標劑量為約 155 mg。在一些實例中，目標劑量為約 160 mg。在一些實例中，目標劑量為約 165 mg。在一些實例中，目標劑量為約 170 mg。在一些實例中，目標劑量為約 175 mg。在一些實例中，目標劑量為約 180 mg。在一些實例中，目標劑量為約 185 mg。在一些實例中，目標劑量為約 190 mg。在一些實例中，目標劑量為約 195 mg。在一些實例中，目標劑量為約 200 mg。在一些實例中，目標劑量為約 205 mg。在一些實例中，目標劑量為約 210 mg。在一些實例中，目標劑量為約 215 mg。在一些實例中，目標劑量為約 220 mg。在一些實例中，目標劑量為約 225 mg。在一些實例中，目標劑量為約 230 mg。在一些實例中，目標劑量為約 235 mg。在一些實例中，目標劑量為約 240 mg。在一些實例中，目標劑量為約 245 mg。在一些實例中，目標劑量為約 250 mg。在一些實例中，目標劑量為約 255 mg。在一些實例中，目標劑量為約 260 mg。在一些實例中，目標劑量為約 265 mg。在一些實例中，目標劑量為約 270 mg。在一些實例中，目標劑量為約 275 mg。在一些實例中，目標劑量為約 280 mg。在一些實例中，目標劑量為約 285 mg。在一些實例中，目標劑量為約 290 mg。在一些實例中，目標劑量為約 295 mg。在一些實例中，目標劑量為約 300 mg。在一些實例中，目標劑量為約 305 mg。在一些實例中，目標劑量為約 310 mg。在一些實例中，目標劑量為約 315 mg。在一些實例中，目標劑量為約 320 mg。在一些實例中，目標劑量為約 325 mg。在一些實例中，目標劑量為約 330 mg。在一些實例中，目標劑量為約 335 mg。在一些實例中，目標劑量為約 340 mg。在一些實例中，目標劑量為約 345 mg。在一些實例中，目標劑量為約 350 mg。在一些實例中，目標劑量為約 355 mg。在一些實例中，目標劑量為約 360 mg。
在一些實例中，目標劑量為 65 mg。在一些實例中，目標劑量為 70 mg。在一些實例中，目標劑量為 75 mg。在一些實例中，目標劑量為 80 mg。在一些實例中，目標劑量為 85 mg。在一些實例中，目標劑量為 90 mg。在一些實例中，目標劑量為 95 mg。在一些實例中，目標劑量為 100 mg。在一些實例中，目標劑量為 105 mg。在一些實例中，目標劑量為 110 mg。在一些實例中，目標劑量為 115 mg。在一些實例中，目標劑量為 120 mg。在一些實例中，目標劑量為 125 mg。在一些實例中，目標劑量為 130 mg。在一些實例中，目標劑量為 132 mg。在一些實例中，目標劑量為 135 mg。在一些實例中，目標劑量為 140 mg。在一些實例中，目標劑量為 145 mg。在一些實例中，目標劑量為 150 mg。在一些實例中，目標劑量為 155 mg。在一些實例中，目標劑量為 160 mg。在一些實例中，目標劑量為 165 mg。在一些實例中，目標劑量為 170 mg。在一些實例中，目標劑量為 175 mg。在一些實例中，目標劑量為 180 mg。在一些實例中，目標劑量為 185 mg。在一些實例中，目標劑量為 190 mg。在一些實例中，目標劑量為 195 mg。在一些實例中，目標劑量為 200 mg。在一些實例中，目標劑量為 205 mg。在一些實例中，目標劑量為 210 mg。在一些實例中，目標劑量為 215 mg。在一些實例中，目標劑量為 220 mg。在一些實例中，目標劑量為 225 mg。在一些實例中，目標劑量為 230 mg。在一些實例中，目標劑量為 235 mg。在一些實例中，目標劑量為 240 mg。在一些實例中，目標劑量為 245 mg。在一些實例中，目標劑量為 250 mg。在一些實例中，目標劑量為 255 mg。在一些實例中，目標劑量為 260 mg。在一些實例中，目標劑量為 265 mg。在一些實例中，目標劑量為 270 mg。在一些實例中，目標劑量為 275 mg。在一些實例中，目標劑量為 280 mg。在一些實例中，目標劑量為 285 mg。在一些實例中，目標劑量為 290 mg。在一些實例中，目標劑量為 295 mg。在一些實例中，目標劑量為 300 mg。在一些實例中，目標劑量為 305 mg。在一些實例中，目標劑量為 310 mg。在一些實例中，目標劑量為 315 mg。在一些實例中，目標劑量為 320 mg。在一些實例中，目標劑量為 325 mg。在一些實例中，目標劑量為 330 mg。在一些實例中，目標劑量為 335 mg。在一些實例中，目標劑量為 340 mg。在一些實例中，目標劑量為 345 mg。在一些實例中，目標劑量為 350 mg。在一些實例中，目標劑量為 355 mg。在一些實例中，目標劑量為 360 mg。
在一些實例中，對於第二階段期間之各投予，向個體投予目標劑量之雙特異性抗體。
在一些實例中，雙特異性抗體經靜脈內投予個體。在一些實例中，雙特異性抗體經皮下投予個體。
在前述實例中之任一者中，抗 CD38 抗體係在導入階段中之各給藥週期的第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，抗 CD38 抗體係在第一階段之第一子階段中之各給藥週期的第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的實例中，抗 CD38 抗體係在第一階段之第二子階段中之各給藥週期的第 1 天向個體投予。在進一步的實例中，抗 CD38 抗體係在第二階段之各給藥週期的第 1 天向個體投予。
抗 CD38 抗體可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，抗 CD38 抗體係經皮下向個體投予。在一些實例中，抗 CD38 抗體係經靜脈內向個體投予。
在一些實例中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗或伊沙妥昔單抗。
在一些實例中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
在一些實例中，達雷木單抗可以約 900 mg 至約 3600 mg (例如，約 900 mg、約 950 mg、約 1000 mg、約 1100 mg、約 1200 mg、約 1300 mg、約 1400 mg、約 1500 mg、約 1600 mg、約 1650 mg、約 1700 mg、約 1750 mg、約 1800 mg、約 1850 mg、約 1900 mg、約 1950 mg、約 2000 mg、約 2100 mg、約 2200 mg、約 2300 mg、約 2400 mg、約 2500 mg、約 2600 mg、約 2700 mg、約 2800 mg、約 2900 mg、約 3000 mg、約 3100 mg、約 3200 mg、約 3300 mg、約 3400 mg、約 3500 mg 或約 3600 mg) 之劑量向個體投予。在一些實例中，達雷木單抗係以約 1800 mg 之劑量向個體投予。
在前述實例中之任一者中，給藥方案進一步包含在導入階段、第一階段 (例如，第一子階段及/或第二子階段) 及/或第二階段期間向個體投予皮質類固醇。例如，在一些實例中，給藥方案進一步包含在導入階段期間向個體投予皮質類固醇。在另一實例中，給藥方案進一步包含在第一階段 (例如，第一子階段及/或第二子階段) 期間向個體投予皮質類固醇。在另一實例中，給藥方案進一步包含在第二階段期間向個體投予皮質類固醇。例如，在一些實例中，給藥方案進一步包含在導入階段及第一階段 (例如，第一子階段及/或第二子階段) 期間向個體投予皮質類固醇。在其他實例中，給藥方案進一步包含在導入階段及第二階段期間向個體投予皮質類固醇。在其他實例中，給藥方案進一步包含在第一階段 (例如，第一子階段及/或第二子階段) 及第二階段期間向個體投予皮質類固醇。
在一些實例中，皮質類固醇係在導入階段及第一階段之第一子階段期間 QW 向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間 Q3W 向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間 Q4W 向個體投予。
皮質類固醇可藉由任何合適的投予途徑投予。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇經口服投予個體。在一些實例中，皮質類固醇可經靜脈內及/或經口服向個體投予。
在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天及/或第 8 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 3 天及/或第 8 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 4 天及/或第 8 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 9 天、第 10 天及/或第 16 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 9 天、第 11 天及/或第 16 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在預先階段期間在 C1 之第 9 天、第 12 天及/或第 16 天向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C2 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予 。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C3 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C4 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C5 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C6 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C7 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C8 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C9 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C10 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C11 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C12 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在導入階段期間在 C13 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及/或第 16 天向個體投予。
在一些實例中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予 。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C3 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C4 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C5 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C6 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C7 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C8 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C9 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C10 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C11 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C12 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第一子階段期間在 C13 之第 1 天、第 8 天及/或第 15 天向個體投予。
在一些實例中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C2 之第 1 天向個體投予 。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C3 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C4 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C5 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C6 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C7 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C8 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C9 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C10 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C11 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C12 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第一階段之第二子階段期間在 C13 之第 1 天向個體投予。
在一些實例中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C1 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C2 之第 1 天向個體投予 。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C3 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C4 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C5 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C6 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C7 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C8 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C9 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C10 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C11 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C12 之第 1 天向個體投予。在進一步的態樣中，皮質類固醇係在第二階段期間在 C13 之第 1 天向個體投予。
在一些實例中，在投予雙特異性抗體之前向個體靜脈內投予皮質類固醇。在一些實例中，在投予雙特異性抗體之前約 1 小時向個體靜脈內投予皮質類固醇。
在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松或甲基普賴蘇穠。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。
在一些實例中，地塞米松係以約 10 mg 至約 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 10 mg、約 15 mg、約 20 mg、約 25 mg、約 30 mg、約 35 mg 或約 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 20 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 15 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以約 4 mg 之劑量向個體投予。
在一些實例中，地塞米松係以 10 mg 至 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg 或 40 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 20 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 15 mg 之劑量向個體投予。在一些實例中，地塞米松係以 4 mg 之劑量向個體投予。
在一些實例中，以約 40 mg 至約 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以約 45 mg、約 50 mg、約 55 mg、約 60 mg、約 65 mg、約 70 mg、約 75 mg、約 80 mg、約 85 mg、約 90 mg、約 95 mg、約 100 mg、約 105 mg、約 110 mg、約 115 mg、約 120 mg、約 125 mg、約 130 mg、約 135 mg、約 140 mg、約 145 mg、約 150 mg、約 155 mg 或約 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以約 80 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。
在一些實例中，以 40 mg 至 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以 45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg 或 160 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。在一些實例中，以 80 mg 之劑量向個體投予甲基普賴蘇穠。 C. 組合療法
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以組合療法的形式投予個體。例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與一種或多種本文所描述之額外治療劑共投予。 i. 抗 CD38 抗體
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與抗 CD38 抗體之組合形式投予個體。抗 CD38 抗體可藉由任何合適的投予途徑，例如靜脈內 (IV) 或皮下 (SC) 向個體投予。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗 (例如，達雷木單抗/rHuPH20)。達雷木單抗可以約 900 mg 至約 3600 mg (例如，約 900 mg、約 950 mg、約 1000 mg、約 1100 mg、約 1200 mg、約 1300 mg、約 1400 mg、約 1500 mg、約 1600 mg、約 1650 mg、約 1700 mg、約 1750 mg、約 1800 mg、約 1850 mg 約 1900 mg、約 1950 mg、約 2000 mg、約 2100 mg、約 2200 mg、約 2300 mg、約 2400 mg、約 2500 mg、約 2600 mg、約 2700 mg、約 2800 mg、約 2900 mg、約 3000 mg、約 3100 mg、約 3200 mg、約 3300 mg、約 3400 mg、約 3500 mg 或約 3600 mg) 之劑量向個體投予。達雷木單抗可以約 1800 mg 之劑量向個體投予。在一些態樣中，藉由靜脈內輸注 (例如，經 3-5 小時輸注) 以 16 mg/kg 之劑量每週一次、每兩週一次或每四週一次投予達雷木單抗。在一些態樣中，藉由靜脈內輸注 (例如，經 3-5 小時輸注) 以 16 mg/kg 之劑量投予達雷木單抗。在其他態樣中，抗 CD38 抗體為伊沙妥昔單抗。在一些態樣中，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前向個體投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一天投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗或伊沙妥昔單抗)。在一些態樣中，與投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體同時向個體投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗或伊沙妥昔單抗)。 ii. 皮質類固醇
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與皮質類固醇之組合形式投予個體。皮質類固醇可藉由任何合適的投予途徑 (例如，經靜脈內或經口服) 向個體投予。在一些實例中，皮質類固醇係經口服向個體投予。在其他實例中，皮質類固醇係經靜脈內向個體投予。可使用任何合適的皮質類固醇，例如地塞米松、甲基普賴蘇穠、強體松、培尼皮質醇、倍他米松、氫化可的松等。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。甲基普賴蘇穠可以約 80 mg 之劑量投予個體。在其他態樣中，皮質類固醇為地塞米松。可在治療期間以約 20 mg、約 15 mg 及/或約 4 mg 之劑量向個體投予地塞米松。在一些態樣中，皮質類固醇 (例如，甲基普賴蘇穠或地塞米松) 係在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前向個體投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一小時投予。在一些態樣中，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前約一天向個體投予皮質類固醇 (例如甲基普賴蘇穠或地塞米松)。在一些態樣中，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體同時向個體投予皮質類固醇 (例如，甲基普賴蘇穠或地塞米松)。 iii. 免疫調節藥物 (IMiD)
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體以與免疫調節藥物 (IMiD) 之組合形式向個體投予。IMiD 可藉由任何合適的投予途徑投予，例如口服投予個體。IMiD 可靜脈內投予個體。在一些態樣中，IMiD 為泊馬度胺。泊馬度胺可以約 2 mg 至約 4 mg (例如，2 mg、3 mg 或 4 mg) 之劑量向個體投予。泊馬度胺可以約 4 mg 之劑量向個體投予。泊馬度胺可以約 3 mg 之劑量向個體投予。泊馬度胺可以約 2 mg 之劑量向個體投予。在其他態樣中，IMiD 為來那度胺。在一些態樣中，在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前向個體投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前一小時投予 IMiD (例如，泊馬度胺或來那度胺)。在一些態樣中，與投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體同時向個體投予 IMiD (例如，泊馬度胺或來那度胺)。在一些態樣中，每天在雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之劑量之間投予 IMiD (例如，泊馬度胺或來那度胺)。 iv. 托珠單抗及 CRS 之治療
在一個情況下，額外治療劑為有效量之托珠單抗 (ACTEMRA®)。在一些實例中，個體具有細胞介素釋放症候群 (CRS) 事件 (例如，在用雙特異性抗體治療後具有 CRS 事件，例如在 C1D1、C1D2、C1D3、C2D1 或額外劑量之雙特異性抗體後具有 CRS 事件)，且該方法進一步包含治療 CRS 事件之症狀 (例如，藉由向個體投予有效量之托珠單抗來治療 CRS 事件) 同時中止用雙特異性抗體治療。在一些方面，以約 8 mg/kg 之單一劑量形式將托珠單抗經靜脈內投予個體。在一些態樣中，CRS 事件在治療 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，且該方法進一步包含向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗以控制 CRS 事件，例如，以約 8 mg/kg 之劑量向個體靜脈內投予一個或多個額外劑量之托珠單抗。
在一些態樣中，治療 CRS 事件之症狀進一步包含用高劑量升壓藥 (例如，去甲腎上腺素、多巴胺、去羥腎上腺素、腎上腺素或升壓素及去甲腎上腺素) 治療，例如，如表 2A、2B 及 8中所述。
在其他實例中，托珠單抗作為前置用藥投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前向個體投予。在一些情況下，托珠單抗作為第 1 週期中之前置用藥投予，例如在雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1)、雙特異性抗體之第二劑量 (C1D2) 及/或雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之第三劑量 (C1D3) 之前投予。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。 v. CRS 症狀及分級
CRS 可根據由以下建立的改良細胞激素釋放症候群分級系統進行分級：Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014 或 Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019，如表 2A 中所描述。除了診斷標準外，表 2A 及 2B 亦提供且引用基於嚴重程度之 CRS 控制建議，包括使用皮質類固醇及/或抗細胞介素療法進行早期干預。 表 2A. 細胞激素釋放症候群分級系統
等級 修正細胞激素釋放症候群分級系統 ASTCT 共識分級系統
第 1 級 症狀不會危及生命，且僅需要對症治療 (例如發燒、噁心、疲勞、頭痛、肌痛、不適) 體溫 ≥38℃ 無低血壓 無低氧
第 2 級 症狀需要適度干預且對其具有反應 氧需求 ＜ 40%；或 對流體或低劑量 a之一種血管升壓劑具有反應的低血壓；或 2 級器官毒性 體溫 ≥38℃* 且具有 不需要升壓藥之低血壓及/或 †需要低流量鼻插管 ‡或漏氣之缺氧
第 3 級 症狀需要侵襲性干預且對其具有反應 氧需求 ≥40%；或 需要高劑量 b或多種血管升壓劑之低血壓；或 3 級器官毒性或 4 級轉胺酶炎 體溫 ≥38℃* 且具有 需要具有或不具有升壓素之升壓藥的低血壓及/或 †需要高流量鼻插管 ‡、面罩、非再呼吸器面罩或文丘裏面罩之缺氧
第 4 級 危及生命之症狀 需要通風支持或 4 級器官毒性 (排除轉胺酶炎) 體溫 ≥38℃* 且具有需要多種升壓藥 (不包括升壓素) 之低血壓及/或 †需要正壓 (例如 CPAP、BiPAP、插管及機械換氣法) 之缺氧
第 5 級 死亡 死亡
表 2B. 高劑量血管升壓劑
高劑量血管升壓劑 ( 持續時間 ≥ 3 小時 )
升壓劑 劑量
去甲腎上腺素單一療法 ≥ 20 µg/min
多巴胺 (dopamine) 單一療法 ≥ 10 µg /kg/min
苯福林 (phenylephrine) 單一療法 ≥ 200 µg/min
腎上腺素單一療法 ≥ 10 µg/min
若使用血管加壓素 則血管加壓素 + 去甲腎上腺素等效物 ≥ 10 µg/min a
若使用組合或血管升壓劑 (非血管加壓素) 則去甲腎上腺素等效物 ≥ 20 µg/min a
CRS 及/或輸注相關反應 (IRR) 之輕度至中度表現可包括諸如發熱、頭痛及肌痛等症狀，且可使用所指示之止痛劑、退熱劑及抗組織胺劑進行症狀性治療。CRS 及/或 IRR 之嚴重或危及生命之表現 (例如低血壓、心跳過速、呼吸困難或胸部不適) 應使用所指示之支持性及復甦性措施進行侵襲性治療，包括使用高劑量皮質類固醇、靜脈輸液、入住加護病房及其他支持性措施。嚴重 CRS 可與其他臨床後遺症 (例如瀰慢性血管內凝血、毛細管洩漏症候群或巨噬細胞活化症候群 (MAS)) 有關。針對基於免疫之療法所致的嚴重或危及生命的 CRS 之照護標準尚未建立；已經公布了使用抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗) 之病例報告及建議 (Teachey 等人, Blood, 121: 5154-5157, 2013；Lee 等人, Blood,124: 188-195, 2014；Maude 等人, New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014)。
如表 2A 所示，即使患有廣泛共病之個體出現中度 CRS 表現亦應密切監測，且考慮入住加護病室及投予托珠單抗。 vi. 投予托珠單抗作為前置用藥
在一些態樣中，有效量之介白素-6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA®/ROACTEMRA®)) 作為前置用藥 (預防) 投予，例如在投予雙特異性抗體之前向個體投予 (例如，在投予雙特異性抗體前約 2 小時投予)。以前置用藥形式投予托珠單抗可減小 CRS 之頻率或嚴重程度。在一些態樣中，托珠單抗作為第 1 週期中之前置用藥投予，例如在雙特異性抗體之第一劑量 (C1D1；第 1 週期，劑量 1)、第二劑量 (C1D2；第 1 週期，劑量2) 及/或第三劑量 (C1D3；第 1 週期，劑量 3) 之前投予。在一些態樣中，托珠單抗以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之單一劑量靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以單一劑量經靜脈內投予個體，劑量對於體重 30 kg 或更大 (最大 800 mg) 之患者為約 8 mg/kg 且對於體重小於 30 kg 之患者為約 12 mg/kg。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
例如，在一個態樣中，雙特異性抗體與托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 共投予，其中首先向個體投予托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)，且接著分開投予雙特異性抗體 (例如，個體用托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®) 預治療)。
在一些態樣中，相對於未使用托珠單抗作為前置用藥之患者，使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者之 CRS (例如，1 級 CRS、2 級 CRS 及/或 3+ 級 CRS) 的發生率降低。在一些態樣中，與未使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者相比，使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者需要較少干預來治療 CRS (例如，較少需要額外托珠單抗、IV 輸液、類固醇或 O 2)。在一些態樣中，相對於未使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者，在使用托珠單抗作為前置用藥治療之患者中，CRS 症狀之嚴重程度降低 (例如，僅限於發燒及僵直)。 vii. 投予托珠單抗以治療 CRS
在一些態樣中，個體在用治療性雙特異性抗體治療期間經歷 CRS 事件且投予有效量之 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA®/ROACTEMRA®)) 以控制 CRS 事件。
在一些態樣中，個體具有 CRS 事件 (例如，在用雙特異性抗體治療後具有 CRS 事件，例如在雙特異性抗體之第一劑量或後續劑量後具有 CRS 事件)，且該方法進一步包括在中止雙特異性抗體治療時治療 CRS 事件之症狀。
在一些態樣中，個體經歷 CRS 事件，且該方法進一步包括在中止雙特異性抗體治療時向個體投予有效量之介白素 6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 CRS 事件。在一些態樣中，IL-6R拮抗劑 (例如托珠單抗) 以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之單一劑量靜脈內投予個體。在一些態樣中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
在一些態樣中，CRS 事件在治療 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，且該方法進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 CRS 事件，例如以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg，例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg 之劑量將一個或多個額外劑量之托珠單抗靜脈內投予個體。在一些態樣中，該一個或多個額外劑量之托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。
在一些態樣中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。皮質類固醇可靜脈內投予個體。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。在一些實例中，甲基普賴蘇穠以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。
若單獨投予 IL-6R 拮抗劑 (例如托珠單抗) 不能控制 CRS 事件，則可向個體投予皮質類固醇，例如甲基普賴蘇穠或地塞米松。在一些態樣中，治療 CRS 事件之症狀進一步包括用高劑量升壓藥 (例如，去甲腎上腺素、多巴胺、去羥腎上腺素、腎上腺素或升壓素及去甲腎上腺素) 治療，例如，如表 2A 及表 2B 中所述。表 3A 及表 2A 提供有關托珠單抗治療嚴重或危及生命之 CRS 的詳細資訊。 viii. 按級別控制 CRS 事件
CRS 事件之管理可基於 CRS 之級別 (表 2A 及表 3A) 及共病之存在進行定制。表 3A 提供了按級別管理 CRS 症候群之建議。表 3B 提供了按級別管理 IRR 症候群之建議。 表 3A. 管理細胞激素釋放症候群 (CRS) 之建議
事件 a 、 b 採取之行動 b
第 1 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 立即行動：● 若頭孢他單抗輸注仍持續，請立即中斷輸注。 ● 若需要，請致電確保可隨時獲得托珠單抗。 ● 針對全身症狀提供支持性護理。 c● 若存在發燒及嗜中性球減少症，則進行治療。 ● 流體平衡監測器；根據臨床指示投予 IV 輸液。 ● 考慮住院治療，直至症狀完全消失。 ● 若整體健康狀況迅速下降或 CRS 延長 (＞24 小時)，或患者有明顯症狀及/或共病 (根據研究者判斷，例如心血管功能受損、肺儲備減小)，請考慮 IV 投予皮質類固醇及托珠單抗或另一種基於 CRS 表徵之抗細胞激素劑。 重新開始輸注：● 若頭孢他單抗輸注中斷，請等到事件消退後 30 分鐘，然後以原始輸注速率之 50% 重新開始輸注。 ● 若症狀復發，請中止輸注該劑量。 下一劑量：● 用抗組織胺藥物、退熱藥及/或鎮痛藥進行預處理。 ● 用 IV 皮質類固醇 (地塞米松 20 mg (首選) 或甲基普賴蘇穠 80 mg) 進行預處理。 ● 考慮住院接受下一劑量。 ● 考慮延長後續週期之輸注時間 (較慢輸注速率)。
第 2 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 低血壓：對流體有反應，不需要升壓藥 缺氧：需要低流量鼻插管或漏氣 立即行動：● 遵循所有 1 級建議。 ● 保持進一步的頭孢他單抗治療，直至症狀完全消退。 ● 使患者住院治療直至體徵及症狀完全消退。 ● 投予托珠單抗 8 mg/kg IV d● 考慮用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基普賴蘇穠 2 mg/kg/天，或者，若存在神經系統症狀，若需要則每 6 小時用地塞米松 10 mg IV) 治療。 b● 密切監測心臟及其他器官功能。 ● 根據需要管理全身症狀及器官毒性。 ● 藉由 IV 推注輸液 250-500 mL 直至總共 2000 mL (避免體液超載) 提供血液動力學支持。 ● 為缺氧提供氧氣。 ● 酌情入住 ICU。 ● 若在投予托珠單抗後 8-12 小時內未改善，則作為 3 級事件進行管理： – 若患者截至 24 小時未見改善，請通知醫療監察員。 – 針對巨噬細胞活化症候群 (MAS)/噬血球性淋巴組織球增多症 (HLH) 之體徵及症狀啟動檢查且加以評定。 重新開始輸注：● 請等到事件消退後 30 分鐘，然後以原始輸注速率之至多 25% 重新開始輸注。 ● 若症狀復發，請立即停止輸注。不應重新開始頭孢他單抗。 ● 若低血壓或缺氧復發，則作為 3 級事件進行控制。 下一週期：● 若症狀連續 3 天消退至 ≤ 1 級，則可接受下一劑量之頭孢他單抗，如下所示： – 輸注後考慮住院至少 24 小時。 – 若事件發生在輸注期間或輸注後 24 小時內，則以前一週期之初始輸注速率之 50% 投予頭孢他單抗。 e– 用抗組織胺藥物、退熱藥及/或鎮痛藥進行預處理。 – 用 IV 皮質類固醇 (地塞米松 20 mg (首選) 或甲基普賴蘇穠 80 mg) 進行預處理。 後續週期：● 若在任何後續週期中發生 ≥3 級 IRR 或 CRS，則無論恢復情況如何，永久停用頭孢他單抗 (參見 3 級管理指南)。 ● 若在後續週期中發生 ≤ 2 級 CRS，則按照嚴重程度指示進行管理 (參見 1 級或 2 級管理指南)。
第 3 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 低血壓：需要帶有或沒有升壓素之升壓藥 缺氧：需要高流量鼻插管、面罩、非循環呼吸面罩或 Venturi 面罩 立即行動：● 停止進一步輸注頭孢他單抗。 ● 根據臨床指示提供支持性照護且對症治療。 c● 監測體液平衡；投予 IV 推注輸液 250-500 mL 直至總共 2000 mL (避免體液超載)；若需要，可以高劑量及重複劑量為低血壓提供升壓藥支持。 ● 使患者住院治療直至體徵及症狀完全消退。 ● 用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基普賴蘇穠 2 mg/kg/天，或者，若存在神經系統症狀，若需要則每 6 小時用地塞米松 10 mg IV) 治療。 b● 投予托珠單抗 8 mg/kg IV。 d– 若 8 小時後未改善，則重複投予托珠單抗。 – 若在投予第二劑量之托珠單抗後 8-12 小時內未改善，則作為 4 級事件進行管理。 – 針對 MAS/HLH 之體徵及症狀啟動檢查且加以評定。 ● 建議在 ICU 監測心肺及器官功能。 ● 為缺氧提供氧氣。 ● 通知醫學監察員。 重新開始輸注：● 不要重新開始頭孢他單抗之輸注。 下一週期：● 若患者在先前的任何週期中具有 ≥ 2 級 IRR 或 CRS，則永久停用頭孢他單抗。 – 經歷 3 級喘息、支氣管痙攣或全身性蕁麻疹之患者必須停用頭孢他單抗。 – 若患者連續 3 天恢復至 ≤1 級，則可在下一週期中投予頭孢他單抗，如下所示： – 面罩輸注 (mask infusion) 後，使患者住院治療至少 24 小時。 – 若事件發生在輸注期間或輸注後 24 小時內，則以前一週期之初始輸注速率之 50% 投予頭孢他單抗。 e– 用抗組織胺藥物、退熱藥及/或鎮痛藥進行預處理 – 用 IV 皮質類固醇 (地塞米松 20 mg (首選) 或甲基普賴蘇穠 80 mg) 進行預處理。 ● 若患者在第 1 週期第 1 天給藥後經歷 3 級 CRS，則必須重複遞增劑量。 後續週期：● 若 ≥ 3 級 CRS 復發，則永久停用頭孢他單抗。 ● 若在後續週期中發生 ≤2 級 CRS，則按照嚴重程度指示進行管理 (亦即 1 級或 2 級管理指南)。
第 4 級發燒 (≥38℃ 或 100.4℉，不可歸因於任何其他原因) 低血壓：需要多次升壓藥 缺氧：需要正壓 (例如，CPAP、BiPAP、插管及機械通氣) ● 停止頭孢他單抗輸注。 ● 遵循所有 3 級控制指南。 ● 患者需要入住 ICU 進行血液動力學監測、及/或機械通氣、及/或根據需要 IV 輸液及升壓藥。 ● IV 投予托珠單抗 8 mg/kg (參見註腳)。 d● 用 IV 皮質類固醇 (諸如甲基普賴蘇穠 2 mg/kg/天，或者，若存在神經系統症狀，若需要則每 6 小時用地塞米松 10 mg IV) 治療 ● 對於難以用托珠單抗療法治療之患者，可以基於研究者之判斷及機構指南考慮實驗性療法 (例如司妥昔單抗、阿那白滯素、依瑪魯單抗或 LCK 抑制劑) b。 ● 永久停止研究治療。
BiPAP = 雙水平氣道正壓；CPAP = 持續氣道正壓；CRS = 細胞激素釋放症候群；HLH = 噬血球性淋巴組織球增多症；ICU = 加護病室；IV = 靜脈內；MAS = 巨噬細胞活化症候群。 a關於症狀之分級的完全描述，參見表 2A。 bCRS 管理指南基於 Lee 等人(2019) 及 Riegler 等人(2019)。 c若患者在先前 4 小時內未經投予乙醯胺酚及抗組織胺 (例如苯海拉明)，則用該等藥物對其進行治療。對於支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難，按照機構慣例進行治療。根據需要治療發熱及嗜中性白血球減少症；若有指示，則考慮廣效抗生素及/或 G-CSF。 d托珠單抗應以 8 mg/kg IV 之劑量投予 (僅對於體重 ≥ 30 kg 的患者為 8 mg/kg；對於體重 ＜ 30 kg 的患者為 12 mg/kg；不建議每次輸注超過 800 mg 之劑量)；根據需要每 8 小時重複一次 (至多最大 4 個劑量)。 e如果患者在以降低 50% 之速率進行的該下一輸注期間未經歷 CRS，則可以在後續週期中將輸注速率增加至初始速率。然而，若此患者經歷另一 CRS 事件，則應根據事件之嚴重程度將輸注速率降低 25%-50%。 表 3B. 頭孢他單抗輸注相關反應 (IRR) 之管理建議
事件 a 採取的行動
第 1 至 2 級 ● 緩慢輸注至 ≤50% 或中斷輸注。 ● 給予支持性治療。 b● 症狀消退後，可以按 50% 起始速率恢復輸注 (若中斷)。輸注必須保持在較低的速率，從而使得症狀在輸注之剩餘時間內得到消退。 c● 對於所有後續輸注，用乙醯胺酚/撲熱息痛及抗組織胺 (諸如苯海拉明) 進行前置用藥。 註： 1. 對於 2 級喘息或蕁麻疹，必須在後續給藥前對患者進行前置用藥。 2. 若在減慢或中斷輸注頭孢他單抗後症狀以相同或更大的嚴重程度復發，則必須立即停止輸注。整個週期內不應再投予頭孢他單抗。
第 3 級 ● 中止頭孢他單抗輸注。對於當前週期，不重新啟動輸注。 ● 給予支持性治療。 b● 建議入住 ICU 以監測心肺功能及其他器官功能。 ● 根據需要提供針對缺氧之氧氣及/或提供機械通氣。 ● 後續的頭孢他單抗週期可以與前置用藥一起投予。 ● 首次經歷 3 級喘息、支氣管痙攣或全身性蕁麻疹之患者必須中止研究治療。 註： 1. 若在後續週期中儘管進行了前置用藥但症狀以相同或更大的嚴重程度復發，則必須立即停止輸注，且患者永久中止研究治療。
第 4 級 ● 立即中止輸注。 ● 給予支持性治療。 b● 入住 ICU 以監測心肺功能及其他器官功能。 ● 根據需要提供針對缺氧之氧氣及/或提供機械通氣。 ● 永久停止研究治療。
ICU = 加護病室；NCI CTCAE = 美國國家癌症研究院不良事件通用術語標準。 a參考 NCI CTCAE v5.0 進行症狀分級。 b支持性治療：若患者在先前 4 小時內未經投予乙醯胺酚/撲熱息痛及抗組織胺 (諸如苯海拉明)，則應用此類藥物對其進行治療。可以根據臨床指示投予靜脈內用液體 (例如生理鹽水)。對於支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難，可以根據機構實踐投予抗組織胺藥物、氧氣、皮質類固醇 (例如 100 mg IV 培尼皮質醇或等效物) 及/或支氣管擴張劑。若需要，則為低血壓提供 輸液及升壓藥支持。 c後續頭孢他單抗輸注可以按原始速率開始。 ix. 2 級 CRS 事件之控制
若個體在投予治療性雙特異性抗體後具有 2 級 CRS 事件 (例如，不存在共病或存在最小共病之 2 級 CRS 事件)，則該方法可進一步包括治療 2 級 CRS 事件之症狀同時中止用雙特異性抗體治療。若隨後至少連續三天 2 級 CRS 事件消退為 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括在不改變劑量之情況下恢復用雙特異性抗體治療。另一方面，若 2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予有效量之介白素 6 受體 (IL-6R) 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些實例中，托珠單抗以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。
若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有存在廣泛共病之 2 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 2 級 CRS 事件，同時中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，若 2 級 CRS 事件在兩週內消退為 ≤ 1 級 CRS 事件，則該方法進一步包括重新開始用降低劑量之雙特異性抗體進行治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。另一方面，若 2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 ≥ 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個 (例如，一、二、三、四、五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些特定實例中，2 級 CRS 事件在治療 2 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為≥ 3 級 CRS 事件，且該方法可進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗來控制 2 級或 ≥ 3 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或其他抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。在一些實例中，甲基普賴蘇穠以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 x. 3 級 CRS 事件之控制
若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有 3 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 3 級 CRS 事件，同時中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，個體在用雙特異性抗體治療後的 8 小時內恢復 (例如不發熱且停止使用升壓藥)，且該方法進一步包括恢復用降低劑量之雙特異性抗體治療。在一些情況下，若事件發生於輸注期間或其 24 小時內，則較小劑量為前一週期之初始輸注速率的 50%。在其他實例中，若 3 級 CRS 事件在治療 3 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 4 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個 (例如，一、二、三、四、五個或更多個) 額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗) 來控制 3 級或 4 級 CRS 事件。在一些特定實例中，3 級 CRS 事件在治療 3 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化為 4 級 CRS 事件，且該方法進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之托珠單抗來控制 3 級或 4 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或其他抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。在一些實例中，甲基普賴蘇穠以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 xi. 4 級 CRS 事件之控制
若在投予治療性雙特異性抗體後個體具有 4 級 CRS 事件，則該方法可進一步包括向個體投予第一劑 IL-6R 拮抗劑 (例如，抗 IL-6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 4 級 CRS 事件，且永久中止用雙特異性抗體治療。在一些情況下，以約 8 mg/kg 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之第一劑量。可與托珠單抗組合使用之其他抗 IL-6R 抗體包括撒裡路單抗(sarilumab)、維巴麗珠單抗 (vobarilizumab) (ALX-0061)、SA-237 及其變異體。在一些實例中，4 級 CRS 事件可在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 內解決。若 4 級 CRS 事件在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退，則該方法可進一步包括向個體投予一個或多個額外劑量之 IL-6R 拮抗劑 (例如抗 IL -6R 抗體，例如托珠單抗 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)) 來控制 4 級 CRS 事件。在一些特定實例中，4 級 CRS 事件在治療 4 級 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退，且該方法進一步包括向個體投予一個或多個 (例如，一、二、三、四、或五個或更個) 額外劑量之托珠單抗來控制 4 級 CRS 事件。在一些情況下，以約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg (例如約 4 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 6 mg/kg 至約 10 mg/kg，例如約 8 mg/kg) 之劑量向個體經靜脈內投予托珠單抗之一個或多個額外劑量。在一些實例中，該方法進一步包括向個體投予有效量之皮質類固醇。可在一個或多個額外劑量之托珠單抗或另一抗 IL-6R 抗體之前、之後或與其同時投予皮質類固醇。在一些實例中，皮質類固醇經靜脈內投予個體。在一些實例中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。在一些實例中，甲基普賴蘇穠以每天約 1 mg/kg 至每天約 5 mg/kg，例如每天約 2 mg/kg 之劑量投予。在一些實例中，皮質類固醇為地塞米松。在一些實例中，地塞米松以約 10 mg 之劑量 (例如，靜脈內約 10 mg 之單一劑量) 或以約 0.5 mg/kg/天之劑量投予。 xii. 乙醯胺酚或撲熱息痛
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之乙醯胺酚或撲熱息痛。乙醯胺酚或撲熱息痛可口服投予個體，例如以約 500 mg 至約 1000 mg 之劑量口服投予。在一些態樣中，乙醯胺酚或撲熱息痛作為前置用藥投予個體，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前投予。 xiii. 苯海拉明
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之苯海拉明。苯海拉明可經口服向個體投予，例如以在約 25 mg 至約 50 mg 之間的劑量經口服投予。在一些態樣中，苯海拉明作為前置用藥向個體投予，例如在投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之前投予。 xiv. 抗骨髓瘤劑
在另一個實例中，額外治療劑為有效量之抗骨髓瘤劑，例如增強及/或補充 T 細胞介導之骨髓瘤細胞殺傷的抗骨髓瘤劑。抗骨髓瘤劑可為例如泊馬度胺、達雷木單抗及/或 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法 (例如，靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物 (BCMA-ADC))。在一些態樣中，抗骨髓瘤劑以四週之週期投予。 xv. 其他組合療法
在一些態樣中，一種或多種額外治療劑包括 PD-1 軸結合拮抗劑、免疫調節劑、抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法、細胞毒性劑、基於細胞之療法或其組合。 xvi. PD-1 軸結合拮抗劑
在一些態樣中，額外治療劑為 PD-1 軸結合拮抗劑。PD-1 軸結合拮抗劑可以包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。可以使用任何合適的 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。在又一些其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 B7-1 之結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和 B7-1 之結合。PD-L1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 的小分子 (例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 和 VISTA 的小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為 CA-170 (亦稱為 AUPM-170)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 和 TIM3 的小分子。在一些情況下，該小分子為 WO 2015/033301 和/或 WO 2015/033299 中所述之化合物。
在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。本文涵蓋且描述多種抗PD-L1抗體。在本文的任意情況下，分離的抗 PD-L1 抗體可以結合人 PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7-1 中所示的人 PD-L1，或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體能夠抑制 PD-L1 與 PD-1 之間及/或 PD-L1 與 B7-1 之間的結合。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為單株抗體。在一些實例中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人源化抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-L1 抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。可用於本發明方法的抗 PD-L1 抗體的實例及其製備方法描述於國際專利申請公開號 WO 2010/077634 和美國專利號 8,217,149，其各自藉由引用的方式以其整體併入本文。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿維魯單抗 (CAS 登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(Avelumab)，亦稱為 MSB0010718C，為人單株 IgG1 抗 PD-L1 抗體 (Merck KGaA, Pfizer)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為度伐魯單抗 (CAS 登錄號：1428935-60-7)。度伐魯單抗，亦稱為 MEDI4736，為 WO 2011/066389和US 2013/034559 所述之 Fc 優化的人單株 IgG1 κ 抗 PD-L1 抗體 (MedImmune, AstraZeneca)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為 BMS-936559，為 WO 2007/005874 中所述之抗 PD-L1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014 為人抗 PD-L1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035 為生成自駱駝噬菌體展示文庫之單域抗體 (dAB)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含可切割部分或連接子，當被切割時 (例如，藉由腫瘤微環境中的蛋白酶)，該部分或連接子活化抗體抗原結合域以使其能夠結合其抗原，例如，藉由除去非結合的空間部分。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含 US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美國專利號 9,205,148、WO 2013/181634 或 WO 2016/061142 中所述之抗 PD-L1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 及三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域及輕鏈可變域。
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 之結合。在其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L2 之結合。在又其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 之結合。PD-1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為一種免疫黏附素 (例如，包含與恆定區 (例如，免疫球蛋白序列的 Fc 區域) 融合的 PD-L1 或 PD-L2 的胞外或 PD-1 結合部分序列的免疫黏附素)。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 Fc 融合蛋白。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AMP-224。AMP-224，亦稱為 B7-DCIg，為 WO 2010/027827 和 WO 2011/066342 所述之 PD-L2-Fc 融合可溶性受體。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為肽或小分子化合物。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見，例如，WO 2012/168944、WO 2015/036927、WO 2015/044900、WO 2015/033303、WO 2013/144704、WO 2013/132317 和 WO 2011/161699。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 的小分子。
在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體。多種抗 PD-1 抗體可用於本文所揭示之方法和用途。在本文之任意情況下，PD-1 抗體可以結合人 PD-1 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為納武利尤單抗 (CAS 登錄號：946414-94-4)。納武利尤單抗 (Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為 MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558 和 OPDIVO®，為 WO 2006/121168 中所述之抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為帕博利珠單抗 (CAS 登錄號：1374853-91-4)。帕博利珠單抗 (Merck)，亦稱為 MK-3475、Merck 3475、蘭洛利珠、SCH-900475 和 KEYTRUDA®，為 WO 2009/114335 所述之抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)。MEDI-0680 為人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PDR001 (CAS 註冊號 1859072-53-9；Novartis)。PDR001 為人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體，可阻斷 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 REGN2810 (Regeneron)。REGN2810 為人抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-108 (BeiGene)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-A317 (BeiGene)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001 為人源化抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110 為人抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210 為人 IgG4 抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PF-06801591 (Pfizer)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 TSR-042 (亦稱為 ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 AM0001 (ARMO Biosciences)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8 為抗 PD-1 抗體，可抑制 PD-1 功能而不阻斷 PD-L1 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4 為抗 PD-1 抗體，可競爭性抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體包含 WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO 2015/112900、US 20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO 2014/206107、WO 2012/145493、US 9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO 2016/032927、WO 2014/179664、WO 2016/106160 和 WO 2014/194302 所述之抗 PD-1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其配體結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合配體配偶體為 PD-1。PD-L2 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。
在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 抗體。在本文之任意情況下，抗 PD-L2 抗體可以結合人 PD-L2 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L2 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-L2 抗體為人抗體。在還一具體態樣中，抗 PD-L2 抗體具有降低的或最小的效應功能。在還一具體態樣中，最小的效應功能來自「較少效應子 Fc 突變」或去醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變為恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L2 抗體為無醣基化的。 xvii. 生長抑制劑
在一些態樣中，額外的治療劑為生長抑制劑。例示性的生長抑制劑包括在 S 期以外的地方阻斷細胞週期進程的藥劑，例如誘導 G1 阻滯的藥物 (例如 DNA 烷化劑，如他莫昔芬、強體松、達卡巴嗪、甲氧乙胺、順鉑、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶或 ara-C) 或誘導 M 期阻滯的藥物 (例如長春新鹼、長春鹼、紫杉烷 (例如紫杉醇和多西紫杉醇)、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、依托泊苷或博來黴素)。 xviii. 放射療法
在一些態樣中，額外的治療劑為放射療法。放射療法包括使用定向 γ 射線或 β 射線對細胞造成足夠的損害，從而限制其正常發揮功能的能力或完全破壞細胞。典型治療為一次投予，且典型劑量範圍為每天 10 至 200 單位 (Grays)。 xix. 細胞毒性劑
在一些態樣中，額外的治療劑為細胞毒性劑，例如抑製或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞的物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑或藥物 (例如，甲胺蝶呤、阿黴素、長春花生物鹼 (長春新鹼、長春鹼、依托泊苷)，多柔比星、黴法蘭、絲裂黴素 C、氯芥苯丁酸、道諾黴素或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核酸酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段和/或變異體；以及抗腫瘤或抗癌劑。 xx. 抗癌療法
在一些實例中，該等方法包括向個體投予排除或外加雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之抗癌療法 (例如，抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法或細胞毒性劑)。
在一些實例中，該方法進一步包括向患者投予有效量之額外治療劑。在一些實例中，額外治療劑選自由以下所組成之群組：抗腫瘤劑、化學治療劑、生長抑制劑、抗血管生成劑、放射療法、細胞毒性劑及其組合。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與化學療法或化學治療劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與放射治療劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向療法或靶向治療劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與免疫療法或免疫治療劑，例如單株抗體聯合投予。在一些實例中，額外治療劑為針對共刺激分子之促效劑。在一些實例中，額外治療劑為針對共抑制分子之拮抗劑。
不希望受理論束縛，認為藉由促進共刺激分子或藉由抑制共抑制分子來增強 T 細胞刺激可促進腫瘤細胞死亡，從而治療癌症或延緩癌症進展。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對共刺激分子之促效劑聯合投予。在一些實例中，共刺激分子可包括 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127。在一些實例中，針對共刺激分子之促效劑為結合 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127 之促效劑抗體。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對共抑制分子之拮抗劑聯合投予。在一些實例中，共抑制分子可包括 CTLA-4 (亦稱為 CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶。在一些實例中，針對共抑制分子之拮抗劑為結合 CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶之拮抗劑抗體。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CTLA-4 (亦稱為 CD152) 之拮抗劑，例如阻斷抗體聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與伊匹木單抗 (亦稱為 MDX-010、MDX-101 或 YERVOY®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲美木單抗 (tremelimumab) (亦稱為替西木單抗 (ticilimumab) 或 CP-675,206) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 B7-H3 (亦稱為 CD276) 之拮抗劑，例如阻斷抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 MGA271 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 TGF-β 之拮抗劑 ，例如美特木單抗 (metelimumab) (亦稱為 CAT-192)、弗雷木單抗 (fresolimumab) (亦稱為 GC1008) 或 LY2157299 聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含過繼轉移表現嵌合抗原受體 (CAR) 之 T 細胞 (例如細胞毒性 T 細胞或 CTL) 的治療聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含過繼轉移包含顯性失活 TGF β 受體，例如顯性失活 TGF β II 型受體之 T 細胞的治療聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含 HERCREEM 方案 (參見例如 ClinicalTrials.gov 標識符 NCT00889954) 之治療聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CD137 之促效劑 (亦稱為 TNFRSF9、4-1BB 或 ILA)，例如活化抗體聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與烏瑞蘆單抗 (urelumab) (亦稱為 BMS-663513) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CD40 之促效劑，例如活化抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 CP-870893 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 OX40 (亦稱為 CD134) 之促效劑，例如活化抗體聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗 OX40 抗體 (例如 AgonOX) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 CD27 之促效劑，例如活化抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 CDX-1127 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 之拮抗劑聯合投予。在一些情況下，IDO 拮抗劑為 1-甲基-D-色胺酸 (亦稱為 1-D-MT)。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗體-藥物結合物聯合投予。在一些實例中，抗體-藥物結合物包含美登新堿或單甲基奧瑞他汀 E (MMAE)。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗 NaPi2b 抗體-MMAE 結合物 (亦稱為 DNIB0600A 或 RG7599) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲妥珠單抗美坦新 (亦稱為 T-DM1、ado-曲妥珠單抗美坦新或 KADCYLA®，Genentech) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 DMUC5754A 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向內皮素 B 受體 (EDNBR) 之抗體-藥物結合物，例如與 MMAE 結合的針對 EDNBR 之抗體聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗血管生成劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對 VEGF，例如 VEGF-A 之抗體聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與貝伐單抗 (亦稱為 AVASTIN®，Genentech) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與針對血管生成素 2 (亦稱為 Ang2) 之抗體聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 MEDI3617 聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗腫瘤劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向 CSF-1R (亦稱為 M-CSFR 或 CD115) 之藥劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與抗 CSF-1R (亦稱為 IMC-CS4) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與干擾素，例如干擾素 α 或干擾素 γ 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 Roferon-A (亦稱為重組干擾素 α-2a) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 GM-CSF (亦稱為重組人顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭 (sargramostim) 或 LEUKINE®) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 IL-2 (亦稱為阿地介白素或 PROLEUKIN®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-12 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向 CD20 之抗體聯合投予。在一些實例中，靶向 CD20 之抗體為奧比妥珠單抗 (亦稱為 GA101 或 GAZYVA®) 或利妥昔單抗。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與靶向 GITR 之抗體聯合投予。在一些實例中，靶向 GITR 之抗體為 TRX518。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與癌症疫苗聯合投予。在一些實例中，癌症疫苗為肽癌症疫苗，在一些情況下為個性化肽疫苗。在一些情況下，肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合物、雜合肽或肽脈沖之樹突細胞疫苗 (參見例如，Yamada 等人, Cancer Sci.104:14-21, 2013)。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与佐劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與包含 TLR 促效劑，例如 Poly-ICLC (亦稱為 HILTONOL®)、LPS、MPL 或 CpG ODN 之治療聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與腫瘤壞死因子 (TNF) α 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-1 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 HMGB1 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-10 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-4 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 IL-13 拮抗劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 HVEM 拮抗劑聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 ICOS 促效劑聯合投予，例如藉由投予 ICOS-L 或針對 ICOS 之促效性抗體。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CX3CL1 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CXCL9 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CXCL10 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向 CCL5 之治療聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 LFA-1 或 ICAM1 促效劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與選擇素促效劑聯合投予。
在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与靶向療法聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 B-Raf 抑制劑聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與維莫非尼 (vemurafenib) (亦稱為 ZELBORAF®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與達拉非尼 (dabrafenib) (亦稱為 TAFINLAR®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與厄洛替尼 (亦稱為 TARCEVA®) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 MEK 抑制劑，諸如 MEK1 (亦稱為 MAP2K1) 或 MEK2 (亦稱為 MAP2K2) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與考比替尼 (cobimetinib) (亦稱為 GDC-0973 或 XL-518) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與曲美替尼 (trametinib) (亦稱為 MEKINIST®) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 K-Ras 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 c-Met 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與奧那圖珠單抗 (onartuzumab) (亦稱為 MetMAb) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 Alk 抑制劑聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與AF802 (亦稱為 CH5424802 或艾樂替尼 (alectinib)) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 BKM120 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與艾德昔布 (idelalisib) (亦稱為 GS-1101 或 CAL-101) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與哌立福辛 (亦稱為 KRX-0401) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 Akt 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 MK2206 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GSK690693 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GDC-0941 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 mTOR 抑制劑聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與西羅莫司 (sirolimus) (亦稱為雷帕黴素) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與替西羅莫司 (temsirolimus) (亦稱為 CCI-779 或 TORISEL®) 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與依維莫司 (everolimus) (亦稱為 RAD001) 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與利達福莫司(ridaforolimus) (亦稱為 AP-23573、MK-8669 或 地福莫司 (deforolimus)) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 OSI-027 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 AZD8055 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 INK128 聯合投予。在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与雙重 PI3K/mTOR 抑制劑聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 XL765 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GDC-0980 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 BEZ235 (亦稱為 NVP-BEZ235) 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 BGT226 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 GSK2126458 聯合投予。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可与 PF-04691502 聯合投予。在某些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與 PF-05212384 (亦稱為 PKI-587) 聯合投予。
在一些實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可與化學治療劑聯合投予。化學治療劑為可用於治療癌症之化合物。例示性化學治療劑包括但不限於厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、用於調節或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，抗體，例如阿侖單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗 (ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗 (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech) 或曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、EGFR 抑制劑 (EGFR 拮抗劑)、酪胺酸激酶抑制劑，且化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用的非甾體消炎藥 (NSAID)。
在本文所述之方法涉及組合療法，諸如上文提及之特定組合療法的實例中，組合療法包括雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體與一種或多種額外治療劑之共投予，且此類共投予可為組合投予 (其中兩種或更多種治療劑包含在相同或獨立調配物中) 或獨立投予，在此情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之投予可發生在投予一種或多種額外治療劑之前、與其同時及/或在其之後。在一個實施例中，投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體及投予額外治療劑或曝露於放射療法可彼此發生在約一個月內，或發生在約一週、兩週或三週內，或發生在約一天、兩天、三天、四天、五天或六天內。
在一些態樣中，個體不具有增加的 CRS 風險 (例如，在用雙特異性抗體或 CAR-T 療法治療期間未經歷 3+ 級 CRS；不具有可檢測循環漿細胞；及/或不具有廣泛髓外疾病)。
在一些態樣中，個體具有小於或等於正常上限 (ULN) 2.5 倍的天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT)。在一些態樣中，個體具有大於或等於 75000/mm 3的血小板計數。 D. 癌症
本文所述之本發明的任何方法可用於治療癌症，諸如 B 細胞增生性病症，包括多發性骨髓瘤 (MM)，其可為複發性或難治性 (R/R) MM。在一些態樣中，患者已接受至少三個針對 B 細胞增生性病症 (例如，MM) 之先前治療線，例如已接受三個、四個、五個、六個或多於六個先前治療線。在一些態樣中，患者已接受至少三個針對 B 細胞增生性病症之先前治療線，其中該治療為 4L+ 治療。例如，患者可能接觸過蛋白酶體抑制劑 (PI)、免疫調節藥物 (IMiD)、自體幹細胞移植 (ASCT)、抗 CD38 療法 (例如抗 CD38 抗體療法，例如達雷木單抗療法)、CAR-T 療法或包含雙特異性抗體之療法。在某些實例中，患者接觸過 Pl、IMiD 及抗 CD38 療法中之所有三者。適合於根據本文所述之方法用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療之 B 細胞增生性病症/惡性腫瘤的其他實例包括但不限於非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)，包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，其可為復發性或難治性 DLBCL，以及其他癌症，包括生發中心 B 細胞樣 (GCB) 彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、活化 B 細胞樣 (ABC) DLBCL、濾泡性淋巴瘤 (FL)、套細胞淋巴瘤 (MCL)、急性髓性白血病 (AML)、慢性淋巴性白血病 (CLL)、緣帶淋巴瘤 (MZL)、小淋巴球性白血病 (SLL)、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (LL)、中樞神經系統淋巴瘤 (CNSL)、伯基特氏淋巴瘤 (BL)、B 細胞幼淋巴球白血病、脾緣帶淋巴瘤、毛細胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、無法分類、脾彌漫性紅髓小 B 細胞淋巴瘤、變異型毛細胞白血病、瓦氏巨球蛋白血症、重鏈病 (α 重鏈病、γ 重鏈病、μ 重鏈病)、漿細胞骨髓瘤、骨孤立性漿細胞瘤、骨外漿細胞瘤、黏膜相關淋巴組織結外緣帶淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)、淋巴結緣帶淋巴瘤、小兒淋巴結緣帶淋巴瘤、小兒濾泡性淋巴瘤、原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤、富含 T 細胞/組織細胞之大 B 細胞淋巴瘤、CNS 之原發性 DLBCL、原發性皮膚 DLBCL (腿型)、老年人 EBV 陽性 DLBCL、與慢性炎症相關之 DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫、原發性縱隔 (胸腺) 大 B 細胞淋巴瘤、血管內大 B 細胞淋巴瘤、ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、HHV8 相關多中心卡斯特萊曼病引起的大 B 細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤：B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與伯基特氏淋巴瘤之間的特徵，以及 B 細胞淋巴瘤，無法分類，具有介於 DLBCL 與經典霍奇金氏淋巴瘤之間的特徵。B 細胞增生性失調的其他實例包括但不限於多發性骨髓瘤 (MM)；低級別/濾泡性 NHL；小淋巴細胞 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫型 NHL；高級別免疫母細胞 NHL；高級別淋巴母細胞 NHL；高級別小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；和急性淋巴母細胞性白血病（ALL）；慢性骨髓母細胞白血病；和移植後淋巴組織增生性病症 (PTLD)。癌症之另外的實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病，包括 B 細胞淋巴瘤。此類癌症之更具體實例包括但不限於低級/濾泡性 NHL；小淋巴球 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫性 NHL；高級免疫母細胞 NHL；高級淋巴母細胞 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；大塊病 NHL；AIDS 相關淋巴瘤；及急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)；慢性骨髓母細胞性白血病;及移植後淋巴增生性病症 (PTLD)。可適合於根據本文所述之方法用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療之實性瘤包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌 (包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌 (gastric/stomach cancer)，包括胃腸道癌及胃腸道間質癌、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌 (kidney/renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、以及與母斑病 (phakomatoses) 相關之異常血管增生、水腫 (諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯氏症候群 (Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，適合用本發明之抗體治療之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、類癌、頭頸癌、卵巢癌及間皮瘤。 E. 先前抗癌療法
在一些態樣中，個體先前已接受 B 細胞增生性病症 (例如，MM) 治療。在一些態樣中，個體已接受至少一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五個或多於十五個針對 B 細胞增生性病症之治療線。在一些態樣中，患者已接受至少一個針對 B 細胞增生性病症之先前治療線，例如治療為 2L+、3L+、4L+、5L+、6L+、7L+、8L+、9L+、10L+、11L+、12L+、13L+、14L+ 或 15L+ 治療。在一些態樣中，個體已接受至少三個針對 B 細胞增生性病症 (例如，MM) 之先前治療線，例如患者已接受 4L+ 治療，例如已接受三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五個或多於十五個治療線。在一些態樣中，個體患有復發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM)，例如患有 R/R MM 之正在接受針對 R/R MM 之 4L+ 治療的患者。
在一些態樣中，先前治療線包括以下中之一者或多者：蛋白酶體抑制劑 (PI)，例如硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米；免疫調節藥物 (IMiD)，例如沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺；自體幹細胞移植 (ASCT)；抗 CD38 劑，例如達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1)、「MOR202」(美國專利號：8,263,746)、伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)；CAR-T 療法；包含雙特異性抗體之療法；抗 SLAMF7 治療劑 (例如，抗 SLAMF7 抗體，例如埃羅妥珠單抗)；核輸出抑制劑 (例如，塞利尼索)；以及組蛋白去乙醯化酶 (HDAC) 抑制劑 (例如帕比司他)。在一些態樣中，先前治療線包括抗體-藥物結合物 (ADC)。在一些態樣中，先前治療線包括 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法，例如靶向 BCMA 之抗體-藥物結合物 (BCMA-ADC)。
在一些態樣中，先前治療線包括蛋白酶體抑制劑 (PI)、IMiD 及抗 CD38 劑 (例如達雷木單抗) 中之所有三者。
在一些態樣中，B 細胞增生性病症 (例如 MM) 難以用治療線治療，例如難以用以下中之一者或多者治療：達雷木單抗、PI、IMiD、ASCT、抗 CD38 劑、CAR-T 療法，包含雙特異性抗體之療法、抗 SLAMF7 治療劑、出核抑制劑、HDAC 抑制劑、ADC 或 BCMA 定向療法。在一些態樣中，B 細胞增生性病症 (例如 MM) 難以用達雷木單抗治療。 F. 風險受益情形
用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療，本文所述之方法可為患有癌症 (例如多發性骨髓瘤 (MM)，例如復發性或難治性 (R/R) MM) 之患者，例如患有 R/R MM 之正在接受針對 R/R MM 之 4L+ 治療 的患者帶來改善的受益-風險概況。在一些實例中，使用本文所述的導致在分次、劑量遞增給藥方案之背景下投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之方法的治療可使得在使用本發明之分次、劑量遞增給藥方案用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療後，相對於使用非分次給藥方案用雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體治療，不良事件減少 (例如，減少 20% 或更多、25% 或更多、30% 或更多、35% 或更多、40% 或更多、45% 或更多、50% 或更多、55% 或更多、60% 或更多、65% 或更多、70% 或更高， 75% 或更多、80% 或更多、85% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、或 99% 或更多) 或完全抑制 (100% 減少)，該等不良事件諸如細胞介素驅動之毒性 (例如細胞介素釋放症候群 (CRS))、輸注相關反應 (IRR)、巨噬細胞活化症候群 (MAS)、神經系統毒性、重度腫瘤溶解症候群 (TLS)、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、肝酵素升高及/或中樞神經系統 (CNS) 毒性。 G. 安全性及有效性 i. 安全性
在一些態樣中，小於 15% (例如小於 14%、小於 13%、小於 12%、小於 11%、小於 10%、小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2% 或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級或 4 級細胞介素釋放症候群 (CRS)。在一些態樣中，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級或 4 級 CRS。
在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS。在一些態樣中，小於 3% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS。在一些態樣中，無患者經歷 4+ 級 CRS。
在一些態樣中，小於 10% (例如小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2%或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS。在一些態樣中，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS。在一些態樣中，無患者經歷 3 級 CRS。
在一些態樣中，2+ 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期中。在一些態樣中，2 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期中。在一些態樣中，不發生 2 級 CRS 事件。
在一些態樣中，小於 3% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 4+ 級 CRS，小於 5% 的使用本文所述之方法治療之患者經歷 3 級 CRS，且 2+ 級 CRS 事件僅發生在第一治療週期。
在一些態樣中，不發生 3+ 級 CRS 事件，且 2 級 CRS 事件僅在第一治療週期中發生。
在一些態樣中，免疫效應細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 之症狀限於意識模糊、定向力障礙及表現性失語，且用類固醇解決。
在一些態樣中，小於 10% (例如，小於 9%、小於 8%、小於 7%、小於 6%、小於 5%、小於 4%、小於 3%、小於 2% 或小於 1%) 的使用本文所述之方法治療之患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件 (AE)。在一些態樣中，小於 5% 之患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。在一些態樣中，無患者經歷癲癇發作或其他 3+ 級神經系統不良事件。
在一些態樣中，所有神經系統症狀均為自限性的，或用類固醇及/或托珠單抗療法解決。 ii. 療效
在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的總體緩解率 (ORR) 為至少 25%，例如為至少 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60% 、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或 100%。在一些態樣中，ORR 為至少 40%。在一些態樣中，ORR為至少 45% (例如至少 45%、45.5%、46%、46.5%、47%、47.5%、48%、48.5%、49%、49.5% 或 50%)、至少 55% 或至少 65%。在一些態樣中，ORR 為至少 47.2%。在一些態樣中，ORR 為約 47.2%。在一些態樣中，ORR 為 75% 或更高。在一些態樣中，至少 1% 之患者 (例如至少 2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 之患者) 具有完全緩解 (CR) 或極好部分緩解 (VGPR)。在一些態樣中，ORR 為 40%-50%，且 10%-20% 之患者具有 CR 或 VGPR。在一些態樣中，ORR 為至少 40%，且至少 20% 之患者具有 CR 或VGPR。
在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的平均反應持續時間 (DoR) 為至少兩個月，例如至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少十個月、至少十一個月、至少一年或一年以上。在一些態樣中，平均 DoR 至少為四個月。在一些態樣中，平均 DoR 至少為五個月。在一些態樣中，平均 DoR 至少為七個月。
在一些態樣中，使用本文所述之方法治療之患者的六個月無進展存活 (PFS) 率為至少 10%，例如為至少 15%、20%、25%、30%、35%、40 %、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99% 或 100%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 25%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 40%。在一些態樣中，六個月 PFS 率為至少 55%。 H. 投予方法
方法可涉及藉由任何合適的方式投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體 (及/或任何額外治療劑)，包括腸胃外、肺內及鼻內，且若需要局部治療，則包括病灶內投予。腸胃外輸注包括靜脈內、皮下、肌肉內、動脈內及腹膜內投予途徑。在一些實施例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體藉由靜脈內輸注投予。在其他實例中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體係皮下投予。
在一些實例中，與藉由皮下注射投予之相同雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體相比，藉由靜脈注射投予之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體在患者中表現出更小的毒性反應 (亦即，更少的非所欲作用)，或反之亦然。
在一些態樣中，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體在 4 小時 (± 15 分鐘) 內靜脈內投予，例如，抗體之第一劑量在 4 小時 ± 15 分鐘內投予。
在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於四小時 (例如小於三小時、小於兩小時或小於一小時) 之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 120 分鐘 (例如小於 90 分鐘、小於 60 分鐘或小於 30 分鐘) 之中位輸注時間靜脈內投予。
在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於三小時之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 90 分鐘之中位輸注時間靜脈內投予。
在一些態樣中，抗體之第一劑量及第二劑量以小於三小時之中位輸注時間靜脈內投予，且抗體之另外的劑量以小於 60 分鐘之中位輸注時間靜脈內投予。在一些態樣中，患者在抗 FcRH5/抗 CD3 抗體之一次或多次投予期間住院 (例如住院 72 小時、48 小時、24 小時或小於 24 小時)，例如在 C1D1 (第 1 週期，劑量 1) 或 C1D1 及 C1D2 (第 1 週期，劑量 2) 住院。在一些態樣中，患者在投予 C1D1 及 C1D2 後住院 72 小時。在一些態樣中，患者在投予 C1D1 及 C1D2 後住院 24 小時。在一些態樣中，患者在投予任何劑量之抗 FcRH5/抗 CD3 抗體後未住院。
對於本文所述之所有方法，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體將以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體不必但視情況與一種或多種目前用於預防或治療所討論之病症的藥劑一起調配。此類其他藥劑之有效量取決於調配物中存在之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體的量、病症或治療之類型以及上述其他因素。雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可經一系列治療適當地投予患者。
本文揭示之任何劑量可 SC 投予。可使用任何合適的 SC 投予方法，包括注射 (例如一次劑量注射 (bolus injection)) 或輸注。例如，治療劑 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 或 IMiD (例如，泊馬度胺)) 可使用泵 (例如，貼片泵、注射泵 (例如，具有輸液組之注射泵) 或輸注泵 (例如，可活動性輸注泵或固定式輸注泵))、預填充注射器、筆式注射器或自動注射器來 SC 投予。
例如，在本文揭示之任何方法或用途中，治療劑可使用泵來 SC 投予。在一些實例中，泵可予使用以利於患者或健康照護提供者 (HCP)、改善的安全性數據 (例如，就藥物的作用機制或與 IV 相關的感染的風險而言) 和/或用於合併療法。可使用任何合適的泵，例如貼片泵、注射泵 (例如，具有輸注組的注射泵)、輸液泵 (例如，可活動性輸注泵或固定式輸注泵) 或 LVP。在特定實例中，治療劑可使用貼片泵來 SC 投予。在一些實例中，泵 (例如，貼片泵) 可為可穿戴或體表泵 (例如，可穿戴或體表貼片泵)，例如，Enable ENFUSE® 體表輸注器或 West SMARTDOSE® 可穿戴注射器 (例如，West SMARTDOSE® 10 可穿戴注射器)。在其他實例中，治療劑可使用注射泵 (例如，具有輸注組之注射泵) 來 SC 投予。
適用於 SC 遞送之其他例示性裝置包括：注射器 (包括預填充注射器)；注射裝置 (例如 INJECT-EASE™ 及 GENJECT™ 裝置)；輸注泵 (諸如例如 Accu-Chek™)；注射筆 (諸如 GENPEN™)；無針裝置 (例如 MEDDECTOR™ 及 BIOJECTOR™)；自動注射器、皮下貼片遞送系統等。 I. 抗 FcRH5/ 抗 CD3 雙特異性抗體
本文所述之方法包括向患有癌症 (例如多發性骨髓瘤，例如 R/R 多發性骨髓瘤) 之個體投予結合 FcRH5 及 CD3 之雙特異性抗體(亦即，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。
在一些情況下，本文所述之方法中的任一者可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括具有第一結合域的抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含選自以下的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 17 至 20 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 21 至 24 之序列。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括具有包含以下六個 HVR 之第一結合域的抗 FcRH5 臂：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。在一些情況下，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體包含重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 17 至 20 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 21 至 24 之序列。
在一些情況下，雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含第一結合域，該第一結合域包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，該重鏈可變域包含與 SEQ ID NO: 7 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 7 之序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，該輕鏈可變域包含與 SEQ ID NO: 8 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 8 之序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。因此，在一些情況下，第一結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在一些情況下，本文所述之方法中的任一者可包括投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該抗體包括具有第二結合域的抗 CD3 臂，該第二結合域包含選自以下的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 25 至 28 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 29 至 32 之序列。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體，該抗體包括具有包含以下六個 HVR 之第二結合域的抗 CD3 臂：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 25 至 28 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 29 至 32 之序列。
在一些情況下，雙特異性抗體包含有包含第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含：(a) VH 域，該 VH 域包含與 SEQ ID NO:15 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 15 之序列；(b) VL 域，該 VL 域包含與 SEQ ID NO:16 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 16 之序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。因此，在一些情況下，第二結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些情況下，本文所述之方法中的任一者可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括：(1) 具有第一結合域的抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含選自以下的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列，以及 (2) 具有第二結合域的抗 CD3 臂，該第二結合域包含選自以下的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
在一些實例中，本文所述之任何方法可包括投予雙特異性抗體，該雙特異性抗體包括 (1) 具有包含以下六個 HVR 之第一結合域的抗 FcRH5 臂：(a) HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO:3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列，以及 (2) 具有包含以下六個 HVR 之第二結合域的抗 CD3 臂：(a) HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含：(1) 重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 17 至 20 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 21 至 24 之序列；及 (2) 重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 25 至 28 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之至少一個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 29 至 32 之序列。在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含：(1) 重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之全部四個，其分別包含 SEQ ID NO: 17 至 20 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之全部四個，其分別包含 SEQ ID NO: 21 至 24 之序列，以及 (2) 重鏈框架區 FR-H1、FR-H2、FR-H3 及 FR-H4 中之全部四個，其分別包含 SEQ ID NO: 25 至 28 之序列；及/或輕鏈框架區 FR-L1、FR-L2、FR-L3 及 FR-L4 中之全部四個 (例如，1、2、3 或 4 個)，其分別包含 SEQ ID NO: 29 至 32 之序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含：(1) 包含第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含：(a) VH 域，該 VH 域包含與 SEQ ID NO:7 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 7 之序列；(b) VL 域，該 VL 域包含與 SEQ ID NO:8 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 8 之序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域，以及 (2) 包含第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含：(a) VH 域，該 VH 域包含與 SEQ ID NO:15 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 15 之序列；(b) VL 域，該 VL 域包含與 SEQ ID NO:16 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 16 之序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含：(1) 第一結合域，該第一結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，以及 (2) 第二結合域，該第二結合域包含：VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)，其中 (a) H1 包含與 SEQ ID NO:35 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 35 之序列；及/或 (b) L1 包含與 SEQ ID NO:36 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 36 之序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 FcRH5 臂，該抗 FcRH5 臂包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)，其中 (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；及/或 (b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，其中 (a) H2 包含與 SEQ ID NO:37 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 37 之序列；及/或 (b) L2 包含與 SEQ ID NO:38 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 38 之序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含抗 CD3 臂，該抗 CD3 臂包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，其中 (a) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (b) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含有包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1) 之抗 FcRH5 臂以及包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2) 之抗 CD3 臂，且其中 (a) H1 包含與 SEQ ID NO:35 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 35 之序列；(b) L1 包含與 SEQ ID NO:36 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 36 之序列；(c) H2 包含與 SEQ ID NO:37 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 37 之序列；及 (d) L2 包含與 SEQ ID NO:38 具有至少 90% 序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 的胺基酸序列，或 SEQ ID NO: 38 之序列。
在一些情況下，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體包含有包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1) 之抗 FcRH5 臂以及包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2) 之抗 CD3 臂，且其中 (a) H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列；(b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列；(c) H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；及 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
在一些實例中，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體為頭孢他單抗。
在一些實例中，根據上述任一上述實施例之抗 FcRH5/抗 CD3雙特異性抗體可單獨地或組合地併入任何特徵，如下文第 1-7 部分中所述。 1. 抗體親和力
在某些實施例中，本文提供之抗體的解離常數 (K D) ≤ 1μM、≤ 250 nM、≤ 100 nM、≤ 15 nM、≤ 10 nM、≤ 6 nM、≤ 4 nM、≤ 2 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。
在一個實施例中，K D係藉由放射性標記的抗原結合測定 (RIA) 來測量。在一個實施例中，RIA 為用所關注的抗體的 Fab 形式及其抗原來進行。例如，通過在滴定系列之無標記抗原的存在下用最小濃度的 ( 125I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗布之盤捕獲結合的抗原，來測量 Fab 對抗原之溶液結合親和力 (參見例如，Chen 等人, J. Mol.Biol.293:865-881(1999))。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ®多孔板 (Thermo Scientific) 包被隔夜，且隨後用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白在室溫 (約 23°C) 下兩至五小時將其阻斷。在非吸附盤 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ 125I]-抗原與所關注 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人, Cancer Res.57:4593-4599 (1997)) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評估結果一致)。然後將所關注 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵育 1 小時)。然後除去溶液，用溶於 PBS 中的 0.1% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 ®) 將板洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 TM；Packard) 以 150 μl/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT TM伽瑪計數器 (Packard) 進行十分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據另一實例，K D使用 BIACORE ®表面電漿子共振測定法測得。例如，使用 BIACORE ®-2000 或 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ) 在 37°C 下用固定化抗原 CM5 晶片以約 10 反應單位 (RU) 進行測定。在一個態樣中，根據供應商的說明，用 N-乙基- N'-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (約 0.2 μΜ)，然後以 5 μl/min的流速注入，以獲得大約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 37°C 下以約 25 μl/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨醇酯 20 (TWEEN-20 TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE ®評估軟體版本 3.2) 計算結合速率 (k on或 k a) 和解離速率 (k off或 k d)。平衡解離常數 (K D) 藉由 k off/k on比率計算得出。參見例如，Chen 等人, J. Mol.Biol.293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿子共振測定法測得的締合速率 (on-rate) 超過 10 6M‑ 1s‑ 1，則可以使用螢光淬滅技術確定締合速率，該技術可測量 37℃ 的於 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在濃度增加之抗原存在下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該螢光發射強度可在分光光度計諸如停流配備型分光光度計 (Aviv Instruments) 或 8000 系列 SLM-AMINCO TM分光光度計 (ThermoSpectronic) (帶有攪拌比色皿) 中測得。 2. 抗體片段
在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為結合 FcRH5 及 CD3 之抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、Fv 和 scFv 片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述，參見 Hudson 等人 Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的活體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國專利號 5,869,046。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人 Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人 Proc.Natl.Acad.Sci.USA90: 6444-6448 (1993)。三鏈抗體及四鏈抗體亦描述於 Hudson 等人 Nat. Med.9:129-134 (2003) 中。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體 (Domantis, Inc.，Waltham, MA；參見例如美國第 6,248,516 B1 號專利)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文公開的完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞（例如， 大腸桿菌或噬菌體）之產生。 3. 嵌合抗體及人源化抗體
在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人 Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81:6851-6855 (1984))。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR (或其部分) 例如源自於非人類抗體，且 FR (或其部分) 源自於人類抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 及 Fransson， Front.Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，且進一步描述於例如：Riechmann 等人， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc.Nat'l Acad.Sci.USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第 5, 821,337 號、第 7,527,791 號、第 6,982,321 號及第 7,087,409 號；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (描述了特異性決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol.Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall'Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；及 Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。
可以用於人源化的人骨架區包括但不限於：使用「最佳擬合」方法選擇的框架區 (參見例如，Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人抗體的共有序列的框架區 (參見例如，Carter 等人 Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89:4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟 (體細胞突變) 框架區或人類種系框架區 (參見例如 Almagro 及 Fransson, Front.Biosci.13:1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 文庫的框架區 (參見例如 Baca 等人， J. Biol.Chem.272:10678-10684 (1997) 及 Rosok 等人， J. Biol.Chem.271:22611-22618 (1996))。 4. 人抗體
在某些實施例中，本文提供之抗體 (例如抗 FcRH5/抗 CD3 TDB) 為人類抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般描述於以下中：van Dijk 及 van de Winkel, Curr.Opin.Pharmacol.5: 368-74 (2001) 及 Lonberg, Curr.Opin.Immunol.20:450-459 (2008)。
可透過對轉基因動物投予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以回應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。另見例如：美國專利號 6,075,181 和 6,150,584 (描述了 XENOMOUSE TM技術)；美國專利號 5,770,429 (描述了 HuMab® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述了 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述了 VelociMouse® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。
人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤細胞株已有描述。(參見，例如，Kozbor J.Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第 51-63 頁 (Marcel Dekker，Inc., New York., 1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol., 147: 86 (1991).)  經由人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體亦描述於 Li 等人 , Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 103:3557-3562 (2006) 中。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國專利號 7,189,826 (描述了由融合瘤細胞株生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人融合瘤)。人融合瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 及 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。
人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人類抗體的技術。 5. 多特異性抗體
在任一上述態樣中，本文所提供之抗 FcRH5/抗 CD3 抗體為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之抗體 (例如單株抗體)，例如對免疫效應細胞及除免疫效應細胞以外之靶細胞上的細胞表面抗原 (例如腫瘤抗原，例如 FcRH5) 具有結合特異性的抗體。在某些態樣中，結合特異性之一為對 FcRH5 的結合特異性，而其他特異性則為針對 CD3。
在一些態樣中，細胞表面抗原可以低拷貝數在目標細胞上表現。例如，在一些態樣中，細胞表面抗原以每一目標細胞少於 35,000 個拷貝數被表現或存在。在一些實施例中，低拷貝數細胞表面抗原以每一目標細胞存在 100 至 35,000 個拷貝之間；每個目標細胞 100 至 30,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 25,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 20,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 15,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 10,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 5,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 至 2,000 個拷貝之間；每個目標細胞有 100 到 1,000 個拷貝之間；或每個目標細胞 100 到 500 個拷貝之間。細胞表面抗原的拷貝數可例如使用標準的 Scatchard 圖示來判定。
在一些實施例中，雙特異性抗體可用於將細胞毒性劑定位於表現腫瘤抗原 (例如 FcRH5) 的細胞。雙特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。
製備多特異性抗體之技術包括但不限於具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現 (參見 Milstein 及 Cuello, Nature305: 537 (1983))、WO 93/08829 及 Traunecker 等人, EMBO J.10: 3655 (1991))，及「杵入臼」工程化 (參見，例如，美國專利號 5,731,168)。多特異性抗體的「杵和臼 (Knob-in-hole)」工程可用於產生包含杵狀物 (Knob) 的第一臂以及包含第一臂之杵狀物可結合於其中的臼狀物 (hole) 的第二臂。在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的杵狀物可為抗 CD3 臂。或者，在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的杵狀物可為抗-目標/抗原臂。在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的臼狀物可為抗 CD3 臂。或者，在一個實施例中，本發明的多特異性抗體的臼狀物可為抗-目標/抗原臂。
多特異性抗體亦可使用免疫球蛋白交叉 (immunoglobulin crossover) (亦稱為 Fab 域交換或 CrossMab 型式) 技術進行工程化 (參見例如，WO2009/080253；Schaefer 等人 , Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 108:11187-11192 (2011))。多特異性抗體亦可藉由以下製備：工程化靜電操縱效應來製備抗體 Fc 異二聚體分子 (WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段 (參見例如，美國專利號 4,676,980，及 Brennan 等人 , Science, 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體 (參見例如，Kostelny 等人, J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992))；使用「雙功能抗體」技術來製備雙特異性抗體片段 (參見例如，Hollinger 等人 , Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:6444-6448 (1993))；以及使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體 (參見例如，Gruber 等人 , J. Immunol., 152:5368 (1994))；以及如例如以下中所述來製備三特異性抗體：Tutt 等人 J. Immunol.147: 60 (1991)。
本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies) (參見例如 US 2006/0025576A1)。
雙特異性抗體或其抗原結合片段還包括「雙重作用 FAb」或「DAF」，其包含與 CD3 以及另一種不同抗原 (例如第二生物分子) 結合之抗原結合位點 (參見例如 US 2008/0069820)。 6. 抗體變異體
在一些態樣中，考慮了本文所述之抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 的氨基酸序列變異體。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如，抗原結合特徵。 a. 取代、插入及缺失變異體
在某些實施例中，提供了具有一個或多個胺基酸取代之抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 CDR 和 FR。保留取代列於表 4 之「優選取代」標題下。表 4 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。 表 4. 例示性和優選胺基酸取代
原始 殘基 例示性 取代 較佳 取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His，Lys，Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型的取代變異體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之高度可變區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性 (例如提高親和性、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如，改善) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變異體為親和性成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個 CDR 殘基發生突變，並且變體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性 (例如，結合親和力)。
可以在 CDR 中進行更改 (例如，取代)，以改善抗體親和性。此類改變可以在 CDR「熱點」(即由在體細胞成熟過程期間經歷高頻突變的密碼子編碼之殘基 (參見例如，Chowdhury, Methods Mol.Biol.207:179-196 (2008)) 及/或接觸抗原之殘基) 中進行，測試所產生之變異體 VH 或 VL 的結合親和力。藉由構建並從二級文庫中重新選擇以實現親和力成熟，例如，Hoogenboom 等人在 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，(2001)) 中所述。在親和力成熟的一些實施例中，透過多種方法（例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變）中的任一種將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二文庫。然後篩選該文庫，以識別具有所需之親和性的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 CDR 定向方法，其中將若干 CDR 殘基 (例如，每次 4-6 個殘基) 隨機化。可通過例如丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 CDR 殘基。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。
在某些實施例中，在一個或多個 CDR 內可能發生取代、插入或缺失，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在 CDR 中進行實質上不降低結合親和力的保守性改變 (例如，本文所提供之保守性取代)。例如，此等修改可能在 CDR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供的變異體 VH 和 VL 序列的某些實施例中，每個 CDR 保持不變抑或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244:1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 Arg、Asp、His、Lys 及 Glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 取代以確定抗體與抗原之交互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以判定它們是否含有所需之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括與抗體的 N 端或 C 端融合的酶（例如，對於 ADEPT）或提高抗體血清半衰期之多肽。 b. 醣基化變異體
在某些實施例中，可改變本文所揭示之抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 以增加或減少抗體醣基化之程度。本發明的抗 FcRH5 抗體中添加或缺失糖基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。
當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的碳水化合物。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡醣，該寡醣通常藉由 N-鍵結附接至 Fc 區之 CH2 域的 Asn297。參見例如 Wright 等人 TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露醣、N-乙醯基葡醣胺 (GlcNAc)、半乳醣及唾液酸以及在雙觸角寡醣結構之「莖」中附接至 GlcNAc 的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變體。
在一個實施例中，提供具有缺少 (直接或間接地) 連接至 Fc 區域之岩藻醣之碳水化合物結構的抗體變異體，例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體變異體。例如，此等抗體中的岩藻醣含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。藉由計算 Asn297 醣鏈中岩藻醣的平均含量來判定岩藻醣相對於藉由 MALDI-TOF 質譜法測得的連接至 Asn 297 的所有醣結構（例如，複合物、雜合和高甘露醣結構）的總和之含量，例如，WO 2008/077546 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區域位置 297 附近之天冬醯胺酸殘基 (Fc 區域殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而介於位置 294 和 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。參見例如美國專利公開號 US 2003/0157108 (Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki 等人 J. Mol.Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人 Biotech.Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人 Arch.Biochem.Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請號 US 2003/0157108 A1，Presta, L；及 WO 2004/056312 A1，Adams 等人，尤其是在實例 11 中)；及敲除細胞株，諸如敲除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (參見例如，Yamane-Ohnuki 等人 Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人 , Biotechnol.Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107)。
進一步提供具有二等分之寡醣的抗體變異體，例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體變異體，例如其中連接至抗體之 Fc 區域的雙天線型寡醣被 GlcNAc 一分為二。此類抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此等抗體變異體的實例描述於例如：WO 2003/011878 (Jean-Mairet 等人)；美國第 6,602,684 號專利 (Umana 等人)；及 US 2005/0123546 (Umana 等人)。亦提供了在寡醣上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變異體描述於例如 WO 1997/30087、WO 1998/58964 及 WO 1999/22764 中。 c. Fc 區域變異體
在某些實施例中，可將一個或多個胺基酸修飾引入本文所揭示之抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 之 Fc 區域，從而產生 Fc 區變異體 (參見例如 2012/0251531)。Fc 區域變異體可包含人 Fc 區域序列 ( 例如，人 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區域)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾 ( 例如，取代)。
在某些實施例中，本發明考慮了一種具有一部分但非全部效應功能之抗體變異體，例如，雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體變異體，使其成為以下應用之所需候選抗體：其中抗體 活體內半衰期很重要，但某些效應功能 (諸如補體及 ADCC) 為不必要或有害的。可實施 活體外及/或 活體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。媒介 ADCC 之初代細胞 NK 細胞僅表現 Fc(RIII，而單核細胞則表現 Fc(RI、Fc(RII 及 Fc(RIII。FcR 在造血細胞上之表現概述於以下文獻第 464 頁之表 3 中：Ravetch 及 Kinet. Annu.Rev. Immunol.9:457-492 (1991)。用於評估目標分子之 ADCC 活性的 活體外測定方法之非限制性實例描述於美國專利第 5,500,362 號中 (參見例如 Hellstrom, I. 等人， Proc.Nat'l Acad.Sci.USA83:7059-7063 (1986))，及 Hellstrom, I 等人, Proc.Nat'l Acad.Sci.USA82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人, J. Exp.Med.166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性分析方法 (參見例如用於流式細胞分析技術之 ACTI™ 非放射性細胞毒性分析 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA；及 CytoTox 96 ®非放射性細胞毒性分析 (Promega, Madison, WI)。用於此等測定的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。可替代地或另外地，可活體內，例如在動物模型中評估所關注分子的 ADCC 活性，諸如 Clynes 等人 Proc.Nat'l Acad.Sci.USA95:652-656 (1998) 中所揭示。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為評估補體活化，可進行 CDC 測定 (參見例如，Gazzano-Santoro 等人 J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S. 等人 Blood.101:1045-1052 (2003)；以及 Cragg, M.S. 及 M.J. Glennie Blood.103:2738-2743 (2004))。FcRn 結合及活體內清除率/半衰期確定亦可使用此項技術中已知的方法進行 (參見例如，Petkova, S.B. 等人 Int'l.Immunol.18(12):1759-1769 (2006))。
效應功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國專利號 6,737,056 和 8,219,149)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581 和 8,219,149)。
在某些實施例中，抗體中野生型人 Fc 區之位置 329 處的脯胺酸被甘胺酸或精胺酸或胺基酸殘基取代，該胺基酸殘基足夠大以破壞脯胺酸在 Fc/Fcγ 受體界面內的脯胺酸夾心結構，該界面形成於 Fc 的脯胺酸 329 與 FcgRIII 的色胺酸殘基 Trp 87 及 Trp 110 之間 (Sondermann 等人 Nature.406, 267-273, 2000)。在某些實例中，抗體包含至少一個更多胺基酸取代。在一個實例中，更多胺基酸取代為 S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S，並且在另一個實例中，至少一個更多胺基酸取代為 IgG1 Fc 區域的 L234A 和 L235A 或人 IgG4 Fc 區域的 S228P 和 L235E (參見如 US 2012/0251531)；並且在另一個實例中，至少一個更多胺基酸取代為人 IgG1 Fc 區域的 L234A 和 L235A 及 P329G。
描述了某些與 FcR 之結合得到改善或減弱的抗體變異體。(參見例如，美國專利號 6,737,056；WO 2004/056312 及 Shields 等人 , J. Biol.Chem.9(2): 6591-6604 (2001).)
在某些實施例中，抗體變體包含具有一個或多個胺基酸取代之 Fc 區域，該一個或多個取代改善了 ADCC，例如 Fc 區之的位置 298、333 及/或 334 (殘基之 EU 編號) 處之取代。
在一些實施例中，在 Fc 區中進行改變，引起經改變 (亦即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 中所述。
具有增加之半衰期及改善之與新生兒 Fc 受體 (FcRn) 的結合的抗體，該新生兒 Fc 受體負責將母體 IgG 轉移給胎兒 (Guyer 等人, J. Immunol.117:587 (1976) 及 Kim 等人, J. Immunol.24:249 (1994))，描述於 US2005/0014934A1 (Hinton 等人) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此類 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如，Fc 區殘基 434 的取代（美國專利號 7,371,826）。
另參見 Duncan & Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351 涉及 Fc 區變異體的其他實例。
在一些態樣中，抗體，例如抗 FcRH5 及/或抗 CD3 抗體 (例如，雙特異性抗 FcRH5 抗體) 包含 Fc 區，其包含 N297G 突變 (EU 編號)。在一些態樣中，雙特異性抗 FcRH5 抗體之抗 FcRH5 臂包含 N297G 突變，及/或雙特異性抗 FcRH5 抗體之抗 CD3 臂包含 Fc 區，該 Fc 區包含 N297G 突變。
在一些實施例中，包含 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含有包含第一結合域的抗 FcRH5 臂及包含 N297G 突變的抗 CD3 臂，該第一結合域包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 1 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 2 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 3 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列。在一些實施例中，包含 N297G 突變之抗 CD3 臂包含以下六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列。
在一些實施例中，包含 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含有包含第一結合域的抗 FcRH5 臂及包含 N297G 突變的抗 CD3 臂，該第一結合域包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些實施例中，包含 N297G 突變的抗 CD3 臂包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些實例中，含有 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中，所述一個或多個重鏈恆定域選自：第一 CH1 (CH1 1 ) 域、第一 CH2 (CH2 1 ) 域、第一 CH3 (CH3 1 ) 域、第二 CH1 (CH1 2 ) 域、第二 CH2 (CH2 2 ) 域及第二 CH3 (CH3 2 ) 域。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 1 和 CH3 2 域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH3 1 域中的隆凸或腔窩分別位於 CH3 2 域的腔窩或隆凸中。在一些態樣中，該 CH3 1 及該 CH3 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 1 和 CH2 2 域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH2 1 域中的隆凸或腔窩分別位於 CH2 2 域的腔窩或隆凸中。在其他實例中，CH2 1 和 CH2 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。在一些態樣中，抗 FcRH5 抗體為 IgG 1抗體。
在一些實施例中，包含 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含有包含第一結合域的抗 FcRH5 臂及抗 CD3 臂，該第一結合域包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，其中 (a) 抗 FcRH5 臂包含 T366S、L368A、Y407V 及 N297G 胺基酸取代突變 (EU 編號)，且 (b) 抗 CD3 臂包含 T366W 及 N297G 取代突變 (EU 編號)。在一些實施例中，包含 T366W 及 N297G 突變之抗 CD3 臂包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在其他實施例中，包含 N297G 突變的抗 FcRH5 抗體包含有包含第一結合域的抗 FcRH5 臂及抗 CD3 臂，該第一結合域包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列，其中 (a) 抗 FcRH5 臂包含 T366W 及 N297G 取代突變 (EU 編號)，且 (b) 抗 CD3 臂包含 T366S、L368A、Y407V 及 N297G 取代突變 (EU 編號)。在一些實施例中，包含 N297G 突變的抗 CD3 臂包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列，及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。 d. 半胱胺酸工程化抗體變異體
在某些實施例中，可能希望創建半胱胺酸工程化抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一個或多個殘基被半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。在某些實施例中，以下任何一個或多個殘基可被半胱胺酸取代：  輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。半胱胺酸工程化抗體可按照例如，美國專利號 7,521,541 所述之方法產生。 e. 抗體衍生物
在某些實施例中，本文提供之抗體，例如本文提供之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可進一步經修飾以包含此項技術中已知且容易獲得之額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三㗁𠮿、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或隨機共聚物) 以及葡聚醣或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可聚支鏈或無支鏈。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來判定，此等考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
在另一實施例中，提供了可藉由曝露於輻射而選擇性加熱之抗體及非蛋白質部分的複合體。在一個實施例中，非蛋白質部分為碳奈米管 (Kam 等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA102: 11600-11605 (2005))。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。 7. 帶電區
在一些態樣中，結合 FcRH5 或 CD3 的結合域包含含有帶電區 (CR 1 ) 的 VH1 及含有帶電區 (CR 2 ) 的VL1，其中 VH1 中的CR 1 與 VL1 中的 CR 2 形成電荷對。在一些態樣中，CR 1 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 2 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 1 包含 Q39K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 1 由 Q39K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 2 包含 Q38E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 2 由 Q38E 取代突變組成。在一些態樣中，結合 CD3 的第二結合域包含含有帶電區 (CR 3 ) 的 VH2 及含有帶電區 (CR 4 ) 的 VL2，其中 VL2 中的 CR 4 與 VH2 中的 CR 3 形成電荷對。在一些態樣中，CR 4 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 3 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 4 包含 Q38K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 4 由 Q38K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 3 包含 Q39E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 3 由 Q39E 取代突變組成。在一些態樣中，VL1 域連接至輕鏈恆定域 (CL1) 域，而 VH1 連接至第一重鏈恆定域 (CH1)，其中 CL1 包含帶電區 (CR 5 )，而 CH1 包含電帶電區 (CR 6 )，並且其中，CL1 中的 CR 5 與 CH1 1 中的 CR 6 形成電荷對。在一些態樣中，CR 5 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 6 包含酸性殘基。在一些態樣中，CR 5 包含 V133K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 5 由 V133K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 6 包含 S183E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 6 由 S183E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中，CL2 包含帶電區 (CR 7 )，且 CH1 2 包含帶區 (CR 8 )，並且其中，CH1 2 中的 CR 8 與 CL2 中 CR 7 形成電荷對。在一些態樣中，CR 8 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 7 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 8 包含 S183K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 8 由 S183K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 7 包含 V133E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 7 由 V133E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中 (a) CL2 在胺基酸殘基 F116、L135、S174、S176 及/或 T178 (EU 編號) 處包含一個或多個突變，及 (b) CH1 2 在胺基酸殘基 A141、F170、S181、S183 及/或 V185 (EU 編號) 處包含一個或多個突變。在一些態樣中，CL2 包含一個或多個下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及/或 T178V。在一些態樣中，CL2 包含下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及 T178V。在一些態樣中，CH1 2 包含一個或多個下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及/或 V185A。在一些態樣中，CH1 2 包含下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及 V185A。
在其他態樣中，結合 FcRH5 或 CD3 的結合域包含含有帶電區 (CR 1 ) 的 VH 域 (VH1) 及含有帶電區 (CR 2) 的 VL 域 (VL1)，其中 VL 1 中的 CR 2 與 VH1 中的 CR 1 形成電荷對。在一些態樣中，CR 2包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 1 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 2 包含 Q38K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 2 由 Q38K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 1 包含 Q39E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 1 由 Q39E 取代突變組成。在一些態樣中，結合 CD3 的第二結合域包含含有帶電區 (CR 3 ) 的 VH 域 (VH2) 及含有帶電區 (CR 4 ) 的 VL 域 (VL2)，其中 VH2 中的 CR 3 與VL2中的 CR 4 形成電荷對。在一些態樣中，CR 3 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 4 包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 3 包含 Q39K 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 3 由 Q39K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 4 包含 Q38E 取代突變 (Kabat 編號)。在一些態樣中，CR 4 由 Q38E 取代突變組成。在一些態樣中，VL1 域連接至輕鏈恆定域 (CL1) 且 VH1 連接至第一重鏈恆定域 (CH1 1 )，其中，CL1 包含帶電區 (CR 5 ) 而 CH1 1 包含帶電區 CR 6 ，並且其中，CH1 1 中的 CR 6 與 CL1 中的 CR 5 形成電荷對。在一些態樣中，CR 6 包含鹼性胺基酸殘基，且 CR 5包含酸性胺基酸殘基。在一些態樣中，CR 6 包含 S183K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 6 由 S183K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 5 包含 V133E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 5 由 V133E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2) 且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中 CL2 包含帶電區 (CR 7 )，且CH1 2 包含帶電區 (CR 8 )，並且其中， CL2 中的 CR 7 與 CH1 2 中的 CR 8 形成電荷對。在一些態樣中，CR 7 包含鹼性胺基酸殘基，且CR 8 包含酸性殘基。在一些態樣中，CR 7 包含 V133K 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 7 由 V133K 取代突變組成。在一些態樣中，CR 8 包含 S183E 取代突變 (EU 編號)。在一些態樣中，CR 8 由 S183E 取代突變組成。
在其他態樣中，VL2 域連接至 CL 域 (CL2)，且 VH2 連接至 CH1 域 (CH1 2 )，其中 (a) CL2 在胺基酸殘基 F116、L135、S174、S176 及/或 T178 (EU 編號) 處包含一個或多個突變，及 (b) CH1 2 在胺基酸殘基 A141、F170、S181、S183 及/或 V185 (EU 編號) 處包含一個或多個突變。在一些態樣中，CL2 包含一個或多個下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及/或 T178V。在一些態樣中，CL2 包含下列取代突變：F116A、L135V、S174A、S176F 及 T178V。在一些態樣中，CH1 2 包含一個或多個下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及/或 V185A。在一些態樣中，CH1 2 包含下列取代突變：A141I、F170S、S181M、S183A 及 V185A。在一些態樣中，抗 FcRH5 抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域選自第一 CH2 域 (CH2 1 )、第一 CH3 域 (CH3 1 )、第二 CH2 域 (CH2 2 )、及第二 CH3 域 (CH3 2 )。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 1 及 CH3 2 各自包含隆凸 (P 1 ) 或腔窩 (C 1 )，並且其中，該 CH3 1 中的 P 1 或 C 1 可分別定位在 CH3 2 中的 C 1 或 P 1 中。在一些態樣中，該 CH3 1 及該 CH3 2 在 P 1 與 C 1 之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 1 與 CH2 2 各自包含 (P 2 ) 或腔窩 (C 2 )，並且其中，該 CH2 1 中的 P 2 或 C 2 可分別定位在 CH2 2 中的 C 2 或 P 2 中。在一些態樣中，該 CH2 1 及該 CH2 2 在 P 2 與 C 2 之間的界面處相接。 J. 重組方法及組成物
本文所揭示之抗體，例如如本文所揭示之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體可使用重組方法及組成物產生，例如，如美國專利號 4,816,567 中所述。在一個實施例中，提供了編碼本文所述之抗體 (例如抗 FcRH5 抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)) 之經分離的核酸。此等核酸編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在一個實施例中，提供編碼如本文中所述抗 CD3 抗體之經分離之核酸。此類核酸可編碼包含 VL 之胺基酸序列及/或包含抗體之 VH 之胺基酸序列 (例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一個或多個包含此類核酸之載體 (例如，表現載體)。在另一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在此實施例中，宿主細胞包含 (例如，已轉化)：(1) 包含核酸之載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含抗體之 VH 之胺基酸序列，或 (2) 包含核酸之第一載體編碼包含抗體之 VL 之胺基酸序列及包含核酸之第二載體編碼包含抗體之 VH 之胺基酸序列。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如，中華倉鼠卵巢 (CHO) 細胞或淋巴樣細胞（例如，Y0、NS0、Sp20 細胞）。在一個實施例中，提供了一種製備抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 之方法，其中該方法包含在適合於抗體表現之條件下培養包含如上文所提供之編碼抗體之核酸的宿主細胞，且視情況從宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 中回收該抗體。
對於重組生產抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)，將例如上述之編碼抗體之核酸分離且插入至一種或多種載體中，以在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此等核酸可藉由習知方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並定序。 1. 製造雙特異性抗體的雙細胞法
在一些態樣中，如本文所揭示之抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 使用包含兩種宿主細胞株之方法製造。在一些態樣中，在第一宿主細胞株中產生抗體的第一臂 (例如，包含臼狀物區 (hole region) 的第一臂)，並在第二宿主細胞株中產生抗體的第二臂 (例如，包含杵狀物區 (knob region) 的第二臂)。從宿主細胞株中純化出抗體的臂並在 活體外組裝。 2. 製造雙特異性抗體的單種細胞方法
在一些態樣中，如本文所揭示之抗體 (例如雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體) 使用包含單一宿主細胞株之方法製造。在一些態樣中，在單種宿主細胞株中產生並純化抗體的第一臂 (例如，包含臼狀物區的第一臂) 及抗體的第二臂 (例如，包含杵狀物區的第二臂)。較佳地，第一臂及第二臂在宿主細胞中以可比較的含量表現，例如在宿主細胞中均以高含量表現。相似的表現含量增加有效產生 TDB 的可能性，並降低 TDB 組件的輕鏈 (LC) 錯誤配對的可能性。抗體之第一臂及第二臂各可進一步包含引入電荷對之胺基酸取代突變，如本文於 II(I)(7) 節所述。電荷對促進雙特異性抗體各臂的重鏈和輕鏈同源對的配對，從而使錯誤配對最小化。 3. 宿主細胞
適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效應功能的情況下。有關抗體片段和多肽在細菌中之表現，參見例如美國第 5,648,237、5,789,199 和 5,840,523 號專利。(另請參見 Charlton, Methods in Molecular Biology, 第 248 卷(B.K.C.Lo (編), Humana Press, Totowa, NJ, 2003), 第 245-254 頁，其描述了抗體片段在大腸桿菌中之表現。)在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離 ，並可經過進一步純化。
除原核生物以外，真核微生物 (諸如絲狀真菌或酵母菌) 也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的抗體的產生。參見 Gerngross, Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)，及 Li 等人, Nat. Biotech.24:210-215 (2006)。
用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。
植物細胞培養物亦可以用作宿主。 參見例如美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述了在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES TM技術)。
脊椎動物細胞也可用為宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞株。有用的哺乳動物宿主細胞株的其他實例係由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 株；人胚胎腎株 (如例如以下中所述之 293 或 293 細胞：Graham 等人 , J. Gen Virol.36:59 (1977))；幼倉鼠腎細胞 (BHK)；小鼠支持細胞 (如例如以下中所述之 TM4 細胞：Mather, Biol.Reprod.23:243-251 (1980))；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK；水牛鼠肝細胞 (BRL 3A)；人肺細胞 (W138)；人肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞 (如例如以下中所述：Mather 等人 , Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68 (1982)；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他有用的哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR -CHO 細胞 (Urlaub 等人 , Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如 Y0、NS0 及 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如：Yazaki 及 Wu, Methods in Molecular Biology, 第 248 卷(B.K.C.Lo 主編，Humana Press，Totowa, NJ)，第 255-268 頁 (2003)。 K. 免疫結合物
本發明亦提供免疫結合物，其包含如本文所揭示之抗體 (例如本文所揭示之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)，該抗體結合至一種或多種細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素 (例如細菌、真菌、植物或動物來源之蛋白毒素、酶活性毒素或其片段) 或放射性同位素。
在一個實施例中，免疫結合物為抗體-藥物結合物 (ADC)，其中抗體結合至一種或多種藥物，包括但不限於美登木素生物鹼類 (參見美國專利號 5,208,020、5,416,064 及歐洲專利 EP 0 425 235 B1)；奧瑞他汀，諸如單甲基奧瑞他汀藥物部分 DE 及 DF (MMAE 及 MMAF) (參見美國專利號 5,635,483 及 5,780,588，以及 7,498,298)；多拉司他汀；加利車黴素或其衍生物 (參見美國專利號 5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001 及 5,877,296；Hinman 等人, Cancer Res.53:3336-3342 (1993)；以及 Lode 等人, Cancer Res.58:2925-2928 (1998))；蒽環類藥物，諸如道諾黴素或多柔比星 (參見 Kratz 等人, Current Med.Chem.13:477-523 (2006)；Jeffrey 等人, Bioorganic & Med.Chem.Letters16:358-362 (2006)；Torgov 等人, Bioconj. Chem.16:717-721 (2005)；Nagy 等人, Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:829-834 (2000)；Dubowchik 等人, Bioorg. & Med. Chem.Letters12:1529-1532 (2002)；King 等人, J. Med.Chem.45:4336-4343 (2002)；及美國專利號 6,630,579)；甲胺蝶呤；長春地辛；紫杉烷，諸如多西他賽、太平洋紫杉醇、拉洛他賽 (larotaxel)、替司他賽 (tesetaxel) 及奧他賽 (ortataxel)；單端孢菌素；以及 CC1065。
在另一實施例中，免疫結合物包含結合至酶活性毒素或其片段之如本文所揭示之抗體 (例如，如本文所述之雙特異性抗 FcRH5 /抗 CD3 抗體)，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來自綠膿桿菌)、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子素 A 鏈、莫迪素 A 鏈、α-八疊球菌、油桐蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陸蛋白 (PAPI、PAPII 及 PAP-S)、苦瓜抑制劑、薑黃素、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹毒素、米托菌素、局限曲菌素、酚黴素、伊諾黴素及單端孢黴烯族毒素。
在另一實施例中，免疫結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的如本文所揭示之抗體 (例如，本文所述之雙特異性抗 FcRH5/抗 CD3 抗體)。多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 之放射性同位素。當放射性複合體用於檢測時，它可能包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 tc99m 或 I123，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (也稱為磁共振成像，MRI) 之自旋標記物，例如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
抗體和細胞毒性劑之複合體可使用多種雙功能蛋白偶聯劑進行製備，該雙功能蛋白偶聯劑例如 N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (例如己二酸二甲酯鹽酸鹽 (HCl))、活性酯 (例如雙琥珀醯亞胺辛二酸)、醛 (例如戊二醛)、雙疊氮化合物 (例如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物 (例如雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (例如甲苯 2,6-二異氰酸酯) 和雙活性氟化合物 (例如 1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如 Vitetta 等人， Science238:1098 (1987) 中所闡述進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接子、二甲基連接子或含雙硫鍵之連接子 (Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國專利第 5,208,020 號)。
本文之免疫結合物或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之結合物，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 (例如從 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC 和磺基-SMPB 以及 SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯碸)苯甲酸酯)。 L. 醫藥組成物及調配物
本文所述之治療劑 (例如，抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)、IMiD (例如，泊馬度胺及皮質類固醇 (例如地塞米松或甲基普賴蘇穠)) 之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所需純度之此類治療劑與一種或多種視情況選用之醫藥上可接受之載劑混合 ( Remington's Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A. 編(1980))，以凍乾調配物或水溶液之形式制備。醫藥上可接受之載劑在採用的劑量及濃度下通常對受體無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如 L-組胺酸/冰乙酸 (例如，pH 5.8)、磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；張力劑，諸如蔗糖；穩定劑，諸如 L-甲硫胺酸；抗氧化劑，包括 N-乙醯-DL-色胺酸、抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索銨氯化物；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露醣或糊精；螯合劑 (例如 EDTA)；糖，例如蔗醣、甘露醇、海藻醣或山梨醣醇；成鹽相對離子，例如鈉；金屬錯合物 ( 例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如聚山梨醇酯 20 或聚乙二醇 (PEG)。本文中示例性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶糖蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及使用方法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種另外的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
例示性凍乾抗體調配物如美國第 6,267,958 號專利所述。水溶性抗體調配物包括美國專利號 6,171,586 和 WO2006/044908 中所述的那些，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文所述之調配物亦可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為彼等相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能期望進一步提供附加治療劑 (例如，化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如本文上文所述的那些)。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。
活性成分可包埋在例如藉由凝聚技術或藉由介面聚合製備之微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒及奈米微囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此類技術揭示於 Remington’s Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A. 編(1980)。
可以製備緩釋製劑。持續釋放製劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如，膜或微囊。
欲用於 活體內投予之調配物通常係無菌的。無菌性可易於例如透過無菌濾膜過濾來實現。 III. 製品
在本發明之另一態樣中，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上述病症之材料的製品。例如，提供用於本文所揭示之任何方法中的製品。製成品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品說明書。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防及/或診斷症狀的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。組成物中之至少一種活性劑可為本文所述之抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體。在一些實例中，組合物中之至少一種活性劑可為抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)、IMiD (例如，泊馬度胺)、皮質類固醇 (例如，地塞米松或甲基普賴蘇穠) 或其組合。
在一些態樣中，製品包含至少兩個容器 (例如小瓶)，第一容器裝有適合於 C1D1 (第 1 週期，劑量 1) 之量的組成物，且第二容器裝有適合於 C1D2 (第 1 週期，劑量 2) 之量的組成物。在一些態樣中，製品包含至少三個容器 (例如小瓶)，第一容器裝有適合於 C1D1 之量的組成物，第二容器裝有適合於 C1D2 之量的組成物，且第三容器裝有適合於 C1D3 之量的組成物。在一些態樣中，容器 (例如小瓶) 可為不同尺寸，例如可具有與其所含之組成物之量成比例的尺寸。包含與預期劑量成比例之容器 (例如小瓶) 的製品可例如增加便利性、最小化浪費及/或增加成本效益。標籤或藥品仿單表明該組成物用於治療所選病狀 (例如多發性骨髓瘤 (MM)，例如復發性或難治性 MM，例如針對 R/R MM 之 4L+ 治療)，且進一步包括與本文所述之給藥方案中之至少一者相關的資訊。此外，該製品可包含 (a) 其中含有組成物之第一容器，其中該組成物包含本文所述之抗 FcRH5/抗 CD3 雙特異性抗體；及 (b) 其中含有組成物之第二容器，其中該組成物包含另一細胞毒性劑或其他治療劑。可替代地或另外地，製品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。 IV. 實例
以下為本發明之方法的實例。應理解，可鑒於上文所提供之一般說明來實踐各種其他實施例，且該等實例不意欲限制申請專利範圍之範圍。 實例 1. 一項評估頭孢他單抗在復發性或難治性 (RR) 多發性骨髓瘤 (MM) 患者中的安全性、藥物動力學及活性的開放標籤、多中心、 Ib 期試驗
此實例描述 GO42552 (CAMMA 1；ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT04910568)，其為一項 Ib 期、多中心、開放標籤研究，旨在評估頭孢他單抗單一療法 (A 臂)、頭孢他單抗加泊馬度胺及地塞米松 (Pd；B 臂) 或頭孢他單抗加達雷木單抗及地塞米松 (Dd；C 臂) 在復發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM) 患者中的安全性、耐受性、藥物動力學 (PK) 及藥效學。患者經歷篩選期、治療期及隨訪。該研究初始會在全球約 35 個站點處招募約 184 名患者。此研究係由三個臂組成： ● A 臂 (頭孢他單抗)：此臂評估使用經修改的每週排程的頭孢他單抗單一療法的安全性、功效藥物動力學及免疫原性。此臂係由安全性導入群組 (A1S 群組) 及擴展群組 (A1E 群組) 組成。若來自群組 A1S 及群組 A1E 之安全性資料可接受，則可以開放額外的擴展群組以進一步評估更高目標劑量下的給藥方案。 ● B 臂 (頭孢他單抗 + Pd)：對頭孢他單抗與 Pd 之組合的評估使用以下給藥排程：頭孢他單抗，每 2 週 (Q2W) 給藥一次，直至渡過第 6 週期，之後為每 4 週 (Q4W) 給藥一次 (以下稱為 Q2W/Q4W 方案)。此評估以初始的安全性導入群組 B1S 開始。在開放擴展群組之前，可開放具有較低目標劑量水平的頭孢他單抗的額外安全性導入群組 (例如，B2S)，以進一步了解治療組合之安全性及耐受性。基於來自 B 臂中的安全性導入群組的所觀察到的臨床資料 (例如，功效、安全性、耐受性及 PK) 以及來自研究 GO39775 (例如，ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT03275103) 的頭孢他單抗單一療法資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平 (DL)，即 DL1 及 DL-1，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Pd 之組合的建議二期劑量 (RP2D)。各劑量水平下的隨機化患者的數量將為約 30 名患者。 ● C 臂 (頭孢他單抗 + Dd)：對頭孢他單抗與 Dd 之組合的評估使用頭孢他單抗給藥排程，即 Q3W 給藥，直至第 8 週期，之後為 Q4W 給藥 (以下稱為 Q3W/Q4W 方案)。此評估以初始的安全性導入群組 C1S 開始。與 B 臂研究設計類似，在開放擴展群組之前，可開放具有較低目標劑量水平的頭孢他單抗的額外安全性導入群組，以進一步了解治療組合之安全性及耐受性。基於來自安全性導入群組的所觀察到的臨床資料 (例如，功效、安全性、耐受性及 PK) 以及來自研究 GO39775 的頭孢他單抗單一療法資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平 DL1 及 DL-1，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Dd 之組合的 RP2D。各劑量水平下的隨機化患者的數量將為約 30 名患者。 A. 目標和終點
此研究的主要目標係評估按經修改的每週排程的頭孢他單抗單一療法以及頭孢他單抗與 Pd 及與 Dd 之組合的安全性及耐受性。
在此治療方案中，「研究治療」係指作為此研究的一部分的分配給患者的治療：頭孢他單抗單一療法、頭孢他單抗加 Pd、或頭孢他單抗加 Dd。下表 5 概述了研究之具體目標及相應終點。 表 5. 目標和終點
主要研究目標 相應終點
● 確定頭孢他單抗加 Pd 及頭孢他單抗加 Dd 的 RP2D 將基於在總體受益-風險概況中評估的以下終點來選擇 RP2D： ● 不良事件及耐受性的表徵 ● 活性的初步評估 ● 藥物動力學 PK 的表徵
主要安全目標 相應終點
● 評估經修改的每週排程中的單一藥劑頭孢他單抗的安全性及耐受性 ● 評估頭孢他單抗加 Pd 之安全性及耐受性 ● 評估頭孢他單抗加 Dd 之安全性及耐受性 ● 不良事件的發生率、性質及嚴重程度，其中嚴重程度根據美國國家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用術語標準 (CTCAE) v5.0 及美國移植與細胞治療學會 (ASTCT) 細胞激素釋放症候群共識分級來確定 ● 藉由劑量中斷、劑量減少、劑量強度及治療停止的發生率評估耐受性
活性目標 相應終點
● 對經修改的每週排程中的單一藥劑頭孢他單抗的活性進行初步評估 ● 對頭孢他單抗加 Pd 的活性進行初步評估 ● 對頭孢他單抗加 Dd 的活性進行初步評估 註：如由研究者評估，國際骨髓瘤工作小組 (IMWG) 標準將用於以下終點。 ● 客觀反應率 (ORR)，定義為具有嚴格完全反應 (sCR)、完全反應 (CR)、極好部分反應 (VGPR) 或部分反應 (PR) 的患者的比例 ● CR/sCR 率，定義為達到 CR 或 sCR 的患者的比例 ● VGPR 或更好的比率，定義為達到 VGPR 或更好的患者的比例 ● 無進展存活期 (PFS)，定義為自研究治療起始至疾病進展的首次日期或由任何原因引起之死亡 (以先發生者為準) 的時間 ● 反應持續時間 (DOR；對於達到 PR 或更好反應的患者)，定義為自首次記錄 PR 或更好反應之日期，直至疾病進展的首次日期或由任何原因引起之死亡 (以先發生者為準) 的天數 ● 達到首次反應之時間 (對於達到 PR 或更好反應的患者)，定義為自研究治療起始至首次達到 PR 或更好反應的時間 ● 達到最佳反應之時間 (對於達到 PR 或更好反應的患者)，定義為自研究治療起始至達到最深度反應的時間 ● 如由在疑似 CR 時對骨髓抽吸物進行的次世代定序 (NGS) 所定義，微小殘留病 (MRD) 陰性 ● 總存活期 (OS)，定義為從研究治療初始到任何原因所致之死亡的時間。
藥物動力學目標 相應終點
● 表徵頭孢他單抗當作為單一藥劑給予時以及當與 Pd 及與 Dd 組合給予時的藥物動力學 ● 頭孢他單抗在指定時間點之血清濃度 ● 頭孢他單抗的藥物動力學參數 (若適用)
● 確認泊馬度胺及達雷木單抗當與頭孢他單抗組合投予時的暴露量 ● 泊馬度胺及達雷木單抗在指定時間點之血清濃度
探索性藥物動力學目標 相應終點
● 評估選定共變量與暴露於頭孢他單抗之間的潛在關係 ● 選定共變量與頭孢他單抗之血清濃度或 PK 參數之間的關係
免疫原性目標 相應的終點
● 評估對於頭孢他單抗當作為單一藥劑給予時以及當與 Pd 及與 Dd 組合給予時的免疫反應 ● 基線時對於頭孢他單抗之抗藥抗體 (ADA) 發生率及研究期間對於頭孢他單抗之 ADA 發生率。
探索性免疫原性目標 相應終點
● 評估對於頭孢他單抗之 ADA 的潛在影響 ● 評估皮下 (SC) 投予之達雷木單抗當與頭孢他單抗組合投予時的免疫原性 ● 對於頭孢他單抗之 ADA 的狀態與安全性、PK 或活性終點之間的關係 ● 基線時對於達雷木單抗之 ADA 的發生率及研究期間對於達雷木單抗之 ADA 的發生率
額外的探索性目標 相應終點
● 初步評估在投予研究治療後托珠單抗 (ACTEMRA®/ ROACTEMRA®) 在改善細胞激素釋放症候群 (CRS) 之症狀中的功效 ● 投予托珠單抗後 CRS 的結果
● 自患者的角度評估頭孢他單抗單一療法及與 Pd/Dd 之組合的耐受性 ● 如藉由使用 PRO‑CTCAE 所評估，對症治療毒性的存在、發生頻率、嚴重程度及/或日常功能干擾程度 ● 如藉由使用 PRO‑CTCAE 所評估，對症治療毒性之相對於基線的變化
● 自患者的角度評估頭孢他單抗單一療法及與 Pd/Dd 之組合的功效 ● 如藉由使用歐洲癌症研究與治療組織 (EORTC) 項目庫所評估，疼痛、疲勞、疾病症狀及一般健康狀況/生活品質相對於基線的變化
ADA = 抗藥物抗體；ASTCT = 美國移植與細胞治療學會；CR = 完全反應；CRS = 細胞激素釋放症候群；Dd = 達雷木單抗及地塞米松；DOR = 反應持續時間；EORTC = 歐洲癌症研究與治療組織；IMWG = 國際骨髓瘤工作小組；MM = 多發性骨髓瘤；MRD = 微小殘留病；NCI CTCAE = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版；NGS = 次世代定序；ORR = 客觀反應率；OS = 總存活期；Pd = 泊馬度胺及地塞米松；PFS = 無進展存活期；PK = 藥物動力學；PR = 部分反應；PRO‑CTCAE = NCI 患者報告結果之不良事件通用術語標準；RP2D = 建議的 II 期劑量；R/R = 復發性或難治性；sCR = 嚴格完全反應；VGPR = 極好部分反應。
B. 研究設計
此為一項 Ib 期、多中心、開放標籤研究，旨在評估頭孢他單抗單一療法 (A 臂)、頭孢他單抗加 Pd (B 臂) 或頭孢他單抗加 Dd (C 臂) 在 R/R MM 患者中的安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學。患者經歷篩選期、治療期及隨訪。該研究將在全球約 35 個站點處招募約 184 名患者。此研究係由三個臂組成： 1. A 臂 (頭孢他單抗)：此臂評估使用經修改的每週排程的頭孢他單抗單一療法的安全性、功效藥物動力學及免疫原性。此臂係由安全性導入群組 (A1S 群組) 及擴展群組 (A1E 群組) 組成。若來自群組 A1S 及群組 A1E 之安全性資料可接受，則可以建立額外的擴展群組，以進一步評估此使用更高目標劑量的給藥方案。 2. B 臂 (頭孢他單抗 + Pd)：此臂比較兩個劑量水平的頭孢他單抗與 Pd 之組合的安全性及耐受性，且評估該組合的功效、藥物動力學及免疫原性。此臂係由安全性導入階段及擴展階段組成，其中兩個群組評估頭孢他單抗的兩個目標劑量水平。初始的安全性導入群組將為群組 B1S。此外，對群組 B2S 中的較低活性目標劑量水平的頭孢他單抗與 Pd 之組合進行評估，以在開放擴展群組之前進一步了解治療組合之安全性及耐受性。基於來自 B 臂中的安全性導入群組的所觀察到的功效、安全性及 PK 資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平 (DL1 及 DL-1)，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Pd 之組合的 RP2D。 3. C 臂 (頭孢他單抗 + Dd)：此臂比較兩個劑量水平的頭孢他單抗與 Dd 之組合的安全性及耐受性，且評估該組合的功效、藥物動力學及免疫原性。此臂將由安全性導入階段及擴展階段組成，其中兩個群組評估頭孢他單抗的兩個目標劑量水平。初始的安全性導入群組將為群組 C1S。與 B 臂研究設計類似，在開放擴展群組之前，可開放具有較低目標劑量水平的頭孢他單抗的額外安全性導入群組，以進一步了解治療組合之安全性及耐受性。基於來自 C 臂中的安全性導入群組的所觀察到的功效、安全性及 PK 資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平 (DL1 及 DL-1)，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Dd 之組合的 RP2D。
如本文所述，對於治療引發的 CRS，視需要投予托珠單抗。 i. B 臂 ( 頭孢他單抗 + Pd) 研究設計
對頭孢他單抗與 Pd 之組合 (B 臂) 的評估使用以下給藥排程：頭孢他單抗，每 2 週 (Q2W) 給藥一次，直至渡過第 6 週期，之後為每 4 週 (Q4W) 給藥一次 (以下稱為 Q2W/Q4W 方案)。此評估以初始的安全性導入群組 B1S 開始。在開放擴展群組之前，可開放具有較低目標劑量水平的頭孢他單抗的額外安全性導入群組 (例如，B2S 等)，以進一步了解治療組合的安全性及耐受性。基於來自 B 臂中的安全性導入群組的所觀察到的臨床資料 (例如，功效、安全性、耐受性及 PK) 以及來自研究 GO39775 的頭孢他單抗單一療法資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平 DL1 及 DL-1，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Pd 之組合的 RP2D。各劑量水平下的隨機化患者的數量將為約 30 名患者。參見 圖 1的 B 臂方案。 ii. C 臂 ( 頭孢他單抗 + Dd) 研究設計
對頭孢他單抗與 Dd 之組合 (C 臂) 的評估使用頭孢他單抗給藥排程，即 Q3W 給藥，直至第 8 週期，之後為 Q4W 給藥 (以下稱為 Q3W/Q4W 方案)。此評估以初始的安全性導入群組 C1S 開始。與 B 臂研究設計類似，在開放擴展群組之前，可開放具有較低目標劑量水平的頭孢他單抗的額外安全性導入群組，以進一步了解治療組合之安全性及耐受性。基於來自安全性導入群組的所觀察到的臨床資料以及來自研究 GO39775 的頭孢他單抗單一療法資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平 DL1 及 DL-1，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Dd 之組合的 RP2D。各劑量水平下的隨機化患者的數量將為約 30 名患者。參見 圖 2的 C 臂方案。 iii. 篩選
所有治療臂中的各安全性導入群組及擴展群組的篩選期持續長達 28 天。不符合參與此研究標準 (篩選未通過) 的患者可根據研究者的判斷，有資格獲得兩次重新篩選的機會 (每位患者共進行三次篩選)。在不存在可能與患者參與意願相關的新資訊 (例如額外的程序、新的或更新的風險資訊) 的情況下，患者無需重新簽署同意書。研究者將篩選未通過的原因記錄保持在篩選日誌中。 iv. 安全性監測
在整個研究中，對所有患者的不良事件進行密切監測，且對於 A 臂 (頭孢他單抗單一療法) 及 B 臂 (頭孢他單抗 + Pd)，在最後一次研究治療劑量後密切監測 90 天，且對於 C 臂 (頭孢他單抗 + Dd)，在最後一次研究治療劑量後隨訪 102 天。不良事件係根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版 (NCI CTCAE v5.0) 進行分級，但 CRS 除外，CRS 係根據美國移植與細胞治療學會 (ASTCT) 細胞激素釋放症候群之共識分級進行分級 (Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant, 25:625-638, 2019)。 v. 單一藥劑頭孢他單抗 (A 臂 )   
頭孢他單抗係以 28 天週期基於「經修改的每週」排程投予，該排程如下： ● 對於前兩個週期，每週投予一次頭孢他單抗，以在第 1 週期之第 1 天的單次遞增劑量開始，之後為每週輸注一次目標劑量，直至渡過第 2 週期。 ● 對於第 3 週期至第 6 週期，每 14 天在各週期之第 1 天及第 15 天投予一次目標劑量。 ● 對於第 7 週期至第 13 週期，每 28 天在各週期之第 1 天投予一次目標劑量。
頭孢他單抗單一療法群組 A1S 及群組 A1E 的經修改的每週排程與遞增劑量及目標劑量在 圖 3中示出。
具有可接受的毒性及臨床受益證據的患者可繼續接受頭孢他單抗直至最大 13 個週期，或直至出現疾病進展 (如根據 IMWG 標準由研究者判定) 或不可接受的毒性，以先發生者為準。關於管理部分/錯過劑量的額外細節可見於本文中。
對完成 13 個週期之研究治療的患者繼續進行腫瘤評估及額外評估，直至出現疾病進展、開始新的抗癌療法或退出研究參與，以先發生者為準。此外，若患者符合本文規定的所有再治療標準，則該等患者可有資格接受頭孢他單抗再治療。 vi. 頭孢他單抗單一藥劑安全性導入 ( 群組 A1S)
單一藥劑安全性導入 (群組 A1S) 將在開放擴展 (群組 A1E) 之前評估使用經修改的每週排程的頭孢他單抗之安全性、耐受性及藥物動力學。對於遞增劑量及目標劑量，安全性導入 (群組 A1S) 中之頭孢他單抗的劑量分別為 3.6 mg 及 90 mg。
在安全性導入期間將招募約 6 名患者，只要在招募所有 6 名患者之前不滿足停止規則。安全性導入患者之招募為錯開的，使得前 3 名患者各自的第 1 週期第 1 天治療至少相隔 7 天投予，接著隨後的患者各自的第 1 週期第 1 天治療至少相隔 3 天投予，以允許評估任何嚴重及意外的急性或亞急性藥物或輸註相關的毒性。
在群組 A1S 中，安全性評估窗係自第 1 週期第 1 天至第 1 週期結束。若安全性導入群組需要重複遞增給藥，則安全性評估窗延長 1 週 (例如，自第 1 週期第 1 天至第 2 週期第 7 天) 以覆蓋最少 3 週的目標劑量輸注。在完成安全性評估窗之前，出於除經歷符合本文所述之停止標準的治療相關不良事件外的原因而停止研究的患者被認為係不可評估的，且將由相同劑量水平的其他患者替換。在安全性評估窗期間出於除上文提及的標準外的原因而錯過任何劑量的患者亦將被替換。
將進行頻繁的安全性監測，以指導在出現不可接受之毒性的情況下可能提前停止招募。 vii. 頭孢他單抗單一藥劑擴展 ( 群組 A1E)
此研究之單一藥劑擴展 (群組 A1E) 旨在獲得頭孢他單抗單一療法之額外安全性、耐受性及 PK 資料。
為了進一步減輕潛在意外不良事件之風險，若開放擴展，則應頻繁對參加擴展的患者進行安全性監測。
與安全性導入類似，亦已實施由於毒性的停止規則。在不存在會排除進一步招募的安全性問題的情況下，在安全性分析正在進行時，可繼續增加研究中的招募。
若群組 A1S 及群組 A1E 的受益-風險概況可接受，則可以開放額外的擴展群組 (A2E 等)，且可以使用頭孢他單抗的更高目標劑量來進一步評估給藥方案。若選擇更高的目標劑量進行評估，則前 6 名患者各自將嚴格錯開 72 小時進行治療，以密切監測安全性事件。若不符合停止規則且沒有出現其他安全性問題，則在安全性分析正在進行時，可繼續增加擴展群組中的招募。 viii. 使用 Q2W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程之頭孢他單抗與 Pd 之組合 (B 臂 )
頭孢他單抗與 Pd 之組合研究治療係以 28 天治療週期使用 Q2W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程投予，該排程如下 (例如，參見 圖 4)： ● 最初，在開始泊馬度胺治療前在 21 天時段期間用頭孢他單抗單一療法治療患者。此階段稱為頭孢他單抗預先階段。在此頭孢他單抗預先階段之後的第 1 週期開始頭孢他單抗與泊馬度胺之組合治療。 ● 在預先階段期間，對頭孢他單抗之雙重遞增給藥排程進行評估，分別在第 1 天及第 8 天投予第 1 遞增劑量及第 2 遞增劑量，且在第 15 天投予第一目標劑量。 ● 對於第 1 週期至第 6 週期 (例如，前 6 個組合治療週期)，在各 28 天週期之第 1 天及第 15 天 Q2W 投予一次頭孢他單抗。 ● 對於第 7 週期起，在各週期之第 1 天 Q4W 投予目標劑量之頭孢他單抗。 ● 以第 1 週期開始，在各 28 天週期之第 1 天至第 21 天經口服投予泊馬度胺。 ○ 對於群組 B1S，以 4 mg 之劑量投予泊馬度胺。 ○ 對於群組 B2S 及後續群組，在第 2 週期中開始，若滿足以下參數，則泊馬度胺劑量可自 2 mg 遞增直至 4 mg： ■ 絕對嗜中性球計數 (ANC) ≥ 1000/µl (ANC ≥ 1000/mm 3) 且血小板 ≥ 75,000 /µl (75,000/mm 3)。 ■ 若劑量遞增後出現 AE，則泊馬度胺劑量調整應遵循本文所述的指導。 ● 在前 4 個組合研究治療週期之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以每週一次 20 mg 之劑量經口服投予地塞米松，不同之處在於在前兩個週期期間，其中在頭孢他單抗輸注日，若給予頭孢他單抗前置用藥，則省略地塞米松的口服劑量。相反，在預先階段及第 1 週期期間，在頭孢他單抗投予前 1 小時，靜脈內 (IV) 投予 20 mg 地塞米松作為前置用藥。在第 2 週期及之後，若患者在使用先前的頭孢他單抗劑量情況下經歷 CRS，則投予地塞米松 IV 20mg 作為頭孢他單抗的前置用藥。研究者可酌情自第 5 週期起取消使用每週一次的地塞米松。若研究者認為合適，則可以隨時重新開始使用每週一次的地塞米松 (20 mg)。
Q2W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程適用於安全性導入群組及隨機化擴展群組兩者。
對於 B 臂，具有可接受的毒性及臨床受益證據的患者可繼續接受頭孢他單抗與 Pd 之組合 (若適用)，直至出現疾病進展 (如根據 IMWG 標準由研究者判定) 或不可接受的毒性，以先發生者為準。 ix. 使用 Q3W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程之頭孢他單抗與 Dd 之組合 (C 臂 )
頭孢他單抗與 Dd 之組合研究治療將在第 1 週期至第 8 週期的 21 天週期及自第 9 週期開始的 28 天週期中如下投予： ● 患者在第 1 週期期間開始頭孢他單抗與達雷木單抗之組合治療。 ● 對於第 1 週期，在第 2 天及第 9 天投予頭孢他單抗之第一遞增劑量及第二遞增劑量，之後在第 16 天投予第一目標劑量 (每週雙重遞增給藥)。若需要恢復第 1 週期第 1 天達雷木單抗投予相關之反應，則第 1 週期第 2 天頭孢他單抗可延遲至第 1 週期第 3 天；頭孢他單抗及達雷木單抗之後續劑量可按計劃繼續。 ● 對於第 2 週期至第 8 週期，每 21 天在各週期之第 1 天投予一次目標劑量之頭孢他單抗。 ● 對於第 9 週期起，每 28 天在各週期之第 1 天投予目標劑量之頭孢他單抗。 ● 對於第 1 週期至第 3 週期，在第 1 週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天，第 2 週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天以及第 3 週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天，每週一次皮下 (SC) 投予 1800 mg 之劑量的達雷木單抗。達雷木單抗 SC 之前三個劑量之投予 (例如，第 1 週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天) 為錯開的，使得在頭孢他單抗輸注 (例如，分別為第 1 週期之第 2 天、第 9 天及第 16 天) 前 1 天施以它們各自的注射，以最大限度地降低輸注相關反應 (IRR) 之風險。 ● 對於第 4 週期至第 8 週期，每 21 天在各週期之第 1 天投予 1800 mg 達雷木單抗 SC。 ● 對於第 9 週期起，每 28 天在各週期之第 1 天投予 1800 mg 達雷木單抗 SC。 ● 地塞米松係以 20 mg 之劑量如下投予： – 第 1 週期：在第 1 天、第 8 天及第 15 天作為達雷木單抗的 IV 或口服前置用藥 (例如，參見表 6)。 • 地塞米松係在第 2 天、第 9 天及第 16 天同時作為達雷木單抗之後置用藥及頭孢他單抗之前置用藥經由 IV 投予。 – 第 2 週期：在第 1 天作為頭孢他單抗及達雷木單抗之經由 IV 的前置用藥，且在第 8 天及第 15 天作為達雷木單抗的 IV 或口服前置用藥。 – 第 3 週期至第 4 週期：作為達雷木單抗的 IV 或口服前置用藥。頭孢他單抗的地塞米松前置用藥可為視情況選用的。若作為頭孢他單抗與達雷木單抗兩者的前置用藥給予，則應 IV 投予地塞米松。 – 第 5 週期起：研究者可酌情取消地塞米松。若研究者認為合適，則可以隨時恢復地塞米松 (20 mg，在各週期之第 1 天)。
Q3W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程適用於安全性導入及擴展兩者。
對於 C 臂，具有可接受的毒性及臨床受益證據的患者可繼續接受頭孢他單抗與 Dd 之組合 (若適用)，直至出現疾病進展 (如根據 IMWG 標準由研究者判定) 或不可接受的毒性，以先發生者為準。 表 6. 使用雙重遞增給藥排程的 C 臂在第 1 週期中之研究治療的劑量與排程
第 1 周期 達雷木單抗 頭孢他單抗 地塞米松
第 1 週
第 1 天 1800 mg SC 20 mg PO 或 IV
第 2 天 0.3 mg IV 20 mg IV
第 2 週
第 8 天 1800 mg 20 mg PO 或 IV
第 9 天 3.6 mg IV 20 mg IV
第 3 週
第 15 天 1800 mg SC 20 mg PO 或 IV
第 16 天 160 mg IV 20 mg IV
PO = 口服 (例如，經口) x. 頭孢他單抗組合安全性導入初始群組
在分別為 B 臂及 C 臂的擴展選擇頭孢他單抗目標劑量水平 1 (DL1) 及較低劑量水平-1 (DL-1) 之前，頭孢他單抗組合安全性導入 (例如，群組 B1S 及群組 C1S) 評估頭孢他單抗加 Pd (Q2W/Q4W 排程；群組 B1S) 及頭孢他單抗加 Dd (Q3W/Q4W 排程；群組 C1S) 之組合的安全性及耐受性。
在頭孢他單抗 + Pd 之安全性導入群組 B1S 中，頭孢他單抗的計劃劑量如下： ● 第一遞增劑量：0.3 mg ● 第二遞增劑量：3.6 mg ● 目標劑量 (預先階段起)：132 mg
在安全性導入群組 C1S (例如，頭孢他單抗 + Dd) 中，頭孢他單抗的計劃劑量如下： ● 第一遞增劑量：0.3 mg ● 第二遞增劑量：3.6 mg ● 目標劑量 (第 1 週期起)：160 mg
各安全性導入群組將招募約 6 名患者，只要在招募 6 名患者之前不滿足停止規則。
各安全性導入群組中的患者之招募為錯開的，使得前 3 名患者各自的第一研究治療劑量至少相隔 7 天投予，接著隨後的患者各自的第一研究治療劑量至少相隔 3 天投予，以允許評估任何嚴重及意外的急性或亞急性藥物或輸註相關的毒性。
B 臂的安全性評估窗係自預先階段第 1 天至第 1 週期結束，且 C 臂的安全評估窗係自第 1 週期第 1 天至第 1 週期結束。若需要重複遞增給藥，則延長安全性評估窗以覆蓋與 Pd 或 Dd 組合給予的目標劑量的頭孢他單抗之最少兩次輸注。在各群組中，在完成安全性評估窗之前，出於除經歷符合本文所述之停止標準的治療相關不良事件外的原因而停止研究的患者被認為係不可評估的，且由相同劑量水平的其他患者替換。在安全性評估窗期間，出於除上文所提及之標準外的原因而錯過任何頭孢他單抗劑量或 ≥ 5 劑泊馬度胺 (例如，B 臂) 或 ≥ 2 劑達雷木單抗 SC (例如，C 臂) 的患者亦被替換。
進行頻繁的安全性監測，以指導在出現不可接受之毒性的情況下可能提前停止招募。 xi. 頭孢他單抗組合安全性導入：較低劑量水平群組
在分別為 B 臂及 C 臂之擴展選擇頭孢他單抗 DL1 及 DL-1 目標劑量之前，可開放額外的組合安全性導入群組，以進一步評估頭孢他單抗加 Pd (例如，B2S) 及頭孢他單抗加 Dd (例如，C2S) 之組合的安全性及耐受性。
在頭孢他單抗 + Pd 之安全性導入群組 B2S 中，頭孢他單抗的計劃劑量為： ● 第一遞增劑量：0.3 mg ● 第二遞增劑量：3.6 mg ● 目標劑量 (預先階段起)：90 mg
除 B1S 及 C1S 之外的其他安全性導入群組中的患者招募不會錯開，因為將測試較低劑量的研究治療。 xii. 頭孢他單抗組合擴展：
頭孢他單抗加 Pd (例如，B 臂) 及頭孢他單抗加 Dd (例如，C 臂) 之組合的擴展群組評估且最佳化各個各別組合的頭孢他單抗給藥方案。
基於來自安全性導入群組的所觀察到的臨床資料 (例如，功效、安全性、耐受性及 PK) 以及來自研究 GO39775 的頭孢他單抗單一療法資料，選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平，進行隨機化擴展，以確定各個各別臂的 RP2D。在選擇針對擴展所選的兩個劑量水平後，招募患者在各個各別臂中在兩個劑量水平擴展 (DL1 及 DL-1) 之間以 1:1 隨機化 (例如，參見 圖 1及 圖 2)。各劑量水平的隨機化患者的數量將為約 30 名患者。
與安全性導入類似，亦已如本文所述實施由於毒性的停止規則。在不存在會排除進一步招募的安全性問題的情況下，在分析正在進行時，可繼續增加研究中的招募。
分別參見 圖 1及 圖 2的 B 臂 (頭孢他單抗 + Pd) 及 C 臂 (頭孢他單抗 + Dd) 的研究方案。 xiii. B 臂及 C 臂的替代遞增給藥： 可選擇更改為分割遞增給藥排程
基於來自頭孢他單抗研究 GO39775、CO43476 (例如，ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT05535244) 及 GO42552 (例如，ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT04910568) 的新出現的資料，可實施分割遞增給藥排程，以最佳化遞增給藥方案。
例如，若研究者決定將 B 臂中預先階段的頭孢他單抗給藥排程自每週雙重遞增給藥修改為分割遞增給藥，則將頭孢他單抗作為在第 1 天的 0.3 mg 及在第 2 天的 3.3 mg (若在第 1 天的初始劑量後沒有發生 CRS 事件) 之分割遞增給藥方案投予。對於間隔 1 天投予之劑量，自前一劑頭孢他單抗輸注結束至下一劑開始需要最少 20 小時。若患者在預先階段第 1 天在 0.3 mg 之遞增劑量後經歷 CRS，則在 CRS 完全消退後，在第 2 天、第 3 天或第 4 天遞送下一劑量 (例如，3.3 mg)。根據 CRS 事件之臨床表現，可能需要額外的劑量延遲。若在頭孢他單抗預先階段期間使用分割遞增給藥排程，則僅使用本文所述的治療排程 (例如，參見 圖 6) 用於活動安排。 ● 在預先階段期間，第一目標劑量係在第 8 天投予 ● 自第 1 週期起，分割遞增給藥及每週雙重遞增給藥的治療排程相同。
在另一實例中，若研究者決定將 C 臂的第 1 週期中的頭孢他單抗給藥排程自每週雙重遞增給藥修改為分割遞增給藥，則在第 9 天 (例如，0.3 mg) 及第 10 天 (例如 3.3 mg) 的前兩劑為遞增劑量，且在第 16 天投予第一目標劑量 (例如，160 mg)。對於間隔 1 天投予之劑量，自前一劑頭孢他單抗輸注結束至下一劑開始將需要最少 20 小時。若患者在第 9 天遞增劑量後經歷 CRS，則在 CRS 完全消退後，在第 10 天、第 11 天或第 12 天遞送下一劑量。根據 CRS 事件之臨床表現，可能需要額外的劑量延遲。若在第 1 週期期間使用分割遞增給藥，則僅使用本文所述的治療排程 (例如，參見 圖 7) 用於頭孢他單抗的活動安排。 ● 地塞米松係如下投予： ○ 第 1 週期 (例如，參見表 7)：在第 1 天、第 8 天及第 15 天以 20 mg 之劑量作為達雷木單抗之 IV 或口服前置用藥。在第 2 天及第 3 天，以 4 mg 之劑量作為達雷木單抗的後置用藥經由 IV 或經口投予地塞米松。 ● 在第 9 天，以 15 mg 之劑量同時作為達雷木單抗之後置用藥及第一遞增劑量的頭孢他單抗的前置用藥經由 IV 投予地塞米松 ● 在第 16 天，以 20 mg 之劑量同時作為達雷木單抗之後置用藥及頭孢他單抗的前置用藥經由 IV 投予地塞米松 ○ 第 2 週期：以 20 mg 之劑量，在第 1 天作為頭孢他單抗及達雷木單抗之經由 IV 的前置用藥，且在第 8 天及第 15 天作為達雷木單抗的 IV 或口服前置用藥 ○ 第 3 週期至第 4 週期：以 20 mg 之劑量作為達雷木單抗的 IV 或口服前置用藥。頭孢他單抗的地塞米松前置用藥可為視情況選用的。若作為頭孢他單抗與達雷木單抗兩者的前置用藥給予，則應 IV 投予地塞米松。 ○ 第 5 週期起：研究者可酌情取消地塞米松。若研究者認為合適，則可以隨時恢復地塞米松 (20 mg，在各週期之第 1 天)。 表 7. 使用頭孢他單抗分割遞增給藥排程的 C 臂在第 1 週期中之研究治療的例示性劑量與排程
第 1 周期 達雷木單抗 頭孢他單抗 地塞米松
第 1 週
第 1 天 1800 mg SC 20 mg PO 或 IV
第 2 天 0.3 mg IV 4 mg PO 或 IV
第 3 天 4 mg PO 或 IV
第 2 週
第 8 天 1800 mg SC 20 mg PO 或 IV
第 9 天 3.3 mg IV 15 mg IV
第 3 週
第 15 天 1800 mg SC 20 mg PO 或 IV
第 16 天 160 mg IV 20 mg IV
PO = 口服 (例如，經口)
xiv. 出於安全性的停止標準
進行頻繁的安全性監測，以指導在出現不可接受之毒性的情況下可能提前停止招募。
若在任何時間發生以下任何情況，則暫停評估特定研究治療 (例如，頭孢他單抗單一療法 (A 臂)；頭孢他單抗加 Pd (B 臂)；或頭孢他單抗加 Dd (C 臂)) 之群組的招募： ● 在評估特定研究治療及給藥排程之安全性評估窗期間的在安全性導入中的一名患者，或總體 (最少 12 名評估特定研究治療及給藥排程的患者) 患者中的 15%經歷以下任何情況： – 未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定原因之任何 5 級不良事件。 – 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞3 正常上限 (ULN) (若基線在正常限值內) 或基線 (若基線為 ＞ ULN) 且總膽紅素 ＞ 2 ULN 的任何情況，但以下情況除外： ○ AST 或 ALT ＞3 ULN 且總膽紅素 ＞2 ULN，其中在 CRS 的背景下沒有個別實驗室值超過 3 級，且在 ＜7 天內消退至 ≤1 級。 – 任何 4 級神經系統不良事件。 – 任何 4 級免疫介導之事件，包括 CRS。 ○ 由研究者判斷的免疫介導之事件可包括結腸炎、肺炎或不能歸因於其他明確可鑑定之原因的其他事件。 – 任何 ≥3 級的癲癇發作。 – 任何 ≥3 級神經系統不良事件 (癲癇發作除外)，在適當的管理下未在 72 小時內恢復，且研究者不認為可歸因於另一明確可鑑定之原因。 ● 在評估特定研究治療及給藥排程之安全性評估窗期間的在安全性導入中的兩名患者，或總體 (出自最少 12 名評估特定研究治療及給藥排程的患者) 患者中的 20% 經歷以下任一情況： – 任何未被研究者認為可歸因於另一明確可鑒定的原因之 4 級不良事件，但以下情況除外： ○ 4 級淋巴球減少症，其可能基於研究治療的作用機制而發生。 ○ 4 級嗜中性球減少症，其不伴有體溫升高 (口腔或鼓室溫度為 ≥100.4℉ (38℃)) 且在有或無顆粒球群落刺激因子 (G-CSF) 之情況下在 1 週內改善至 ≤2 級 (或改善至基線 ANC 之 ≥80%，以較低者為準)。 ○ 4 級血小板減少症，其在 1 週內改善至 ≤ 2 級 (或改善至基線血小板計數之 ≥80%，以較低者為準)，與出血無關，且不需要輸血。 ○ 4 級 AST 或 ALT，其在 CRS 背景下發生，且在 ＜7 天內消退至 ≤1 級或基線。 ○ 4 級低磷酸鹽血症。 – 任何 ≥3 級的 CRS。
若在任何時間發生以下任何情況，可暫停研究的招募： ● 在任何安全性導入群組中的在該群組之安全性評估窗期間的一名患者或總體 (最少 12 名參與研究的患者) 患者的 10% 經歷任何 ≥ 4 級確認的 HLH/MAS。 ● 在任何安全性導入群組中的在該群組之安全性評估窗期間的一名患者或總體 (最少 12 名參與研究的患者) 患者的 10% 經歷任何未被研究者認為可歸因於另一明確可鑒定的原因之 5 級不良事件。 xv. 第 1 週期之後繼續給藥的規則
在第 1 週期後，若患者表現出持續的臨床受益及可接受的毒性，則有資格接受額外的研究治療，該持續的臨床受益及可接受的毒性如下： 1) 持續的臨床受益：患者必須不具有疾病進展的臨床體徵或症狀 (將在各週期之第 1 天基於 IMWG 標準對患者之病疾病進展進行臨床評估)。 2) 可接受的毒性：經歷符合本文所述之任何停止標準的事件的患者應停止研究治療且不得再次治療。來自先前研究治療輸注的所有其他研究治療相關之不良事件必須在下一次輸注前降至 ≤1 級或基線級。在由研究調查者仔細評估及與患者討論受益-風險後，可以允許基於持續總體臨床受益之例外情況。任何不歸因於研究治療之不良事件的治療延遲可能不需要停止研究治療。若判定可根据本文所述之規則維持臨床受益，則可允許頭孢他單抗之劑量減少或降低給藥頻率。 xvi. 頭孢他單抗再治療 ( 僅限 A 臂 )
最初對頭孢他單抗起反應，但隨後在治療完成後或由於非治療相關事件導致劑量延遲超過 28 天后出現復發性或進展性疾病的患者可能會受益於額外的頭孢他單抗治療週期。患者有資格進行如下文所述的頭孢他單抗再治療。參加再治療的患者在第 1 週期以經修改的每週排程開始治療，且可以繼續治療直至出現疾病進展 (如由研究者根據 IMWG 標準判定) 或不可接受的毒性 (以先發生者為準)，其限制條件為滿足以下標準： ● 在重新開始頭孢他單抗治療時滿足相關的資格標準，但以下情況除外： – 允許使用頭孢他單抗之先前療法。 – 儘管任何治療 MM 之新療法均為適當且可用的，但研究者及患者仍希望繼續頭孢他單抗再治療。 – 除非有臨床指徵，否則無需重複血清學測試以證明 HIV、C 型肝炎病毒 (HCV) 及 B 型肝炎病毒 (HBV) 狀態。必須重複艾司坦-巴爾病毒 (EBV)、細胞巨大病毒 (CMV) 及人類皰疹病毒 6 (HHV-6) PCR。 – 初始頭孢他單抗治療之可控制及可逆的免疫相關不良事件係允許的，且不構成自體免疫性疾病的排除病史。 – 頭孢他單抗再治療後 4 週內允許放射療法。 ● 按照 IMWG 標準，在最初的頭孢他單抗治療結束時以及治療結束之後的至少一次治療後腫瘤評估中，患者必須具有記錄在案的客觀反應 (例如，CR、VGPR 或 PR)。 ● 沒有生化疾病進展 (定義為在不存在器官功能障礙及臨床症狀的情況下單株副蛋白增加) 但有明確的複發性疾病指征 (即出現新的骨病灶或軟組織漿細胞瘤或現有的骨病灶或軟組織漿細胞瘤之大小增加) 的患者為允許的。 ● 患者不得經歷過符合如本文所述之停止標準的事件。 ● 在初始治療期間經歷被認為與治療相關的 2 級或 3 級不良事件的患者必須已將此等毒性消退至 ≤ 1 級。 ● 患者在首次再治療輸注頭孢他單抗之後將需要住院治療。 ● 在完成初始頭孢他單抗治療與重新開始頭孢他單抗治療之間未進行干預性全身抗癌療法。 ● 研究者必須與患者討論任何可能存在的有利於重新開始頭孢他單抗的標準治療選項。患者必須同意延後此類選項，且在臨床上可行的情況下對復發或進展的腫瘤進行活檢。
接受治療少於 13 個週期但滿足所有再治療標準之患者可能有資格進行再治療。
在頭孢他單抗再治療之前，必須獲得重複骨髓活檢及抽吸物以評估 FcRH5 表現狀態及腫瘤微環境。
上述再治療規則既適用於安全性導入患者，亦適用於擴展患者。
停止再治療的患者可繼續進行腫瘤評估及額外評估，直至出現疾病進展、開始新的抗癌療法或退出研究參與，以先發生者為準。 xvii. 研究結束及研究時長
此研究之結束定義為最後一位患者進行最後一次訪視 (LPLV) 時的日期或自最後一位患者接收到統計分析或方案定義之安全性監測所需的最後資料點時的日期 (以後發生者為準)。自篩選首例患者至研究結束，預計該研究的總持續時間為 4 年。 xviii. 患者群體的依據
在研究 GO39775 中，已經在 R/R MM 患者中證明了頭孢他單抗的初步活性，該等患者為此實例 (GO42552) 中描述的研究所選擇的類似群體。此研究招募具有 R/R MM 病史、符合如本文所述之納入及排除標準的患者。
在招募之前的資格篩選期間將不需要確認 FcRH5 表現，但將基於以下依據進行回顧性評估： ● FcRH5 為一種細胞表面抗原，其表現僅限於 B 譜系細胞，包括漿細胞。在迄今為止測試的 MM 樣品中，其以 100% 盛行率表現。 ● 非臨床研究表明，頭孢他單抗在多種人 MM 細胞株及具有廣泛 FcRH5 表現量範圍之原代人 MM 漿細胞 (包括具有最小 FcRH5 表現之細胞) 中在細胞殺傷中具有廣泛活性，表明即使極低 FcRH5 表現量亦可能對於臨床活性而言為足夠的。 ● 來自研究 GO39775 的初步發現表明，無論迄今為止 (臨床截止日期 (CCOD) 為 2021 年 3 月) 測量的基線 FcRH5 表現如何，患者都能夠達到對頭孢他單抗治療之客觀反應。在具有最低 FcRH5 表現的患者中觀察到了臨床反應。 xix. 頭孢他單抗之給藥排程的依據
此實例中所描述之研究的主要目標係確定頭孢他單抗與 Pd 及頭孢他單抗與 Dd 之 RP2D，且評估按經修改的每週排程的頭孢他單抗單一療法以及頭孢他單抗與 Pd 及 Dd 之組合的安全性及耐受性。
最初，該研究評估單一藥劑頭孢他單抗 (例如，A 臂) 之經修改的每週劑量及給藥排程。該研究進一步評估 28 天週期之頭孢他單抗與 Pd 之組合 (例如，B 臂) (在僅使用頭孢他單抗的初始預先階段後)，其中前 24 週 (第 1 週期至第 6 週期) Q2W 且隨後 (第 7 週期起) Q4W 投予頭孢他單抗；以及頭孢他單抗與 Dd 之組合 (例如，C 臂)，其中前 24 週 (第 1 週期中的遞增給藥期間除外) (21 天週期；第 2 週期至第 8 週期) Q3W 且隨後 (28 天週期；第 9 週期起) Q4W 投予頭孢他單抗。
在 B 臂及 C 臂中，擴展群組中兩個不同劑量水平的頭孢他單抗之間的隨機化用於了解頭孢他單抗當與 Pd 或 Dd 組合投予時之 RP2D 的選擇。 xx. A 臂群組中之頭孢他單抗劑量的依據
在研究 GO39775 中，正在使用 21 天週期的 Q3W 給藥排程對頭孢他單抗進行評估；此排程很難與潛在的組合療法藥劑一致，因為組合療法藥劑在前幾個週期中每週給藥一次，而在後面的週期中則給藥頻率較低。A 臂評估經修改的給藥排程，該排程可有助於與潛在的組合療法搭配物之給藥排程保持一致。此研究 (GO42552) 之 A1S 臂及 A1E 臂中的頭孢他單抗單一療法的經修改的每週排程為 28 天週期，其中前 8 週 (第 1 週期至第 2 週期) QW 投予頭孢他單抗，隨後 Q2W 投予 16 週 (第 3 週期至第 6 週期)，接著為 Q4W 投予 (第 7 週期至第 13 週期)。
對於遞增劑量及目標劑量，A1S 群組及 A1E 群組中之單一遞增的頭孢他單抗單一療法的劑量分別為 3.6 mg 及 90 mg。此等劑量係基於來自正在進行的首次人體 (FIH) 研究 GO39775 (如下文所述) 的臨床、安全性及 PK 資料而選擇的。若基於來自研究 GO39775 的新出現的資料，A1S 群組及 A1E 群組之受益-風險概況被評估為有利的，則可以選擇更高的目標劑量來最佳化方案，如下文進一步所述。
截至 2022 年 3 月的 CCOD，可自研究 GO39775 中之 145 名接受頭孢他單抗治療的安全性可評估患者獲得資料。在 207 名患者中，111 名患者接受單一遞增給藥 (A 臂及 C 臂；0.05-3.6 mg 遞增劑量及 0.15-252 mg 目標劑量)，68 名患者接受雙重遞增給藥 (B 臂及 D 臂；0.3-7.2 mg 遞增劑量及 60-160 mg 目標劑量)，且 28 名患者接受在托珠單抗預治療情況下之單一遞增給藥 (E 臂；3.6 mg 遞增劑量及 90 mg 目標劑量)。
整體而言，79 名安全性可評估患者已接受單一遞增給藥方案中的 ≥ 3.6 mg/90 mg。在雙重遞增劑量方案中，59 名安全性可評估患者已接受 1.2 mg/3.6 mg/60 mg、0.3 mg/3.6 mg/90 mg、0.6/3.6/90 mg 及 0.3 mg/3.6 mg/160 mg 之劑量。 遞增劑量 (3.6 mg)： ● 在研究 GO39775 中，已評估 0.05 mg 直至 3.6 mg 之單一遞增劑量。雖然在第 1 週期第 1 天的遞增劑量情況下未達到最大耐受劑量 (MTD)，但由於在大多數患者中觀察到 CRS，因此遞增劑量未遞增至超過 3.6 mg。 ● 3.6 mg 劑量可有效限制在單一遞增方案中第 1 週期第 8 天之高達 252 mg 或雙重遞增方案中第 1 週期第 15 天之高達 160 mg 的更高目標劑量下的整體 CRS 及 ≥ 2 級 CRS 的頻率。 ● 基於來自研究 GO39775 之暴露-安全性分析，CRS 事件之發生率/嚴重程度與 0.05-3.6 mg 之測試劑量範圍內的第 1 週期第 1 天的頭孢他單抗初始劑量後的最大濃度 (C max) 相關，即雙特異性 T 細胞接合抗體的明顯類效應。 目標劑量 (90 mg)： ● 在研究 GO39775 中，截至 2022 年 3 月的 CCOD，尚未達到目標劑量的 MTD。 ● 在所測試的目標劑量範圍內，對於 CRS 及其他非 CRS 不良事件，沒有觀察到顯著的暴露-反應 (E-R) 關係，包括 ≥ 3 級血球減少症、≥ 2 級 IRR、≥ 2 級感染、≥ 2 級皮疹、任何合併之≥ 3 級不良事件。 ● 觀察到在所測試之目標劑量 (0.15-252 mg) 範圍內 ORR 及 ＞ VGPR 率之顯著改善。
為了支持對於 A1S 群組及 A1E 群組之 3.6 mg/90 mg 的經修改的每週排程的選擇，實施先前開發的群體藥物動力學 (popPK) 模型來預測此給藥排程的暴露量。基於 popPK 模型預測 (例如，參見表 8 及表 9)，此研究中建議的 3.6 mg/90 mg 劑量的前兩個週期中的頭孢他單抗中位暴露量 (C max及 AUC) 與研究 GO39775 中頭孢他單抗以 3.6 mg/198 mg Q3W 方案測試的暴露量相比，預計 C max降低 39%，且 AUC D0-56類似。鑒於與此經修改的每週排程中在 3.6 mg/90 mg 劑量下的預測 C max相比測試了更高的 C max且 3.6 mg/198 mg Q3W 方案未達到 MTD，此研究中在建議的起始劑量下預期不會增加 C max相關不良事件的風險。此外，鑒於研究 GO39775 中不存在與頭孢他單抗目標劑量暴露 (例如，AUC、C max及 C trough) 及 CRS/非 CRS 不良事件相關的暴露-安全性關係，此研究中之 A1S 群組及 A1E 群組的在起始劑量下的預期安全性概況係可接受的。 目標劑量：後續群組
若在 A1S 群組及 A1E 群組中評估的每週一次 90 mg 頭孢他單抗劑量的受益-風險概況有利，則可以開放其他群組 (例如，A2S、A2E 等) 來評估與 90 mg 相比更高的頭孢他單抗目標劑量。建議的高於 90 mg 的目標劑量不超過先前測試的暴露量，該等暴露量在研究 GO39775 中已消除風險，使用與上述用於 A1S 群組及 A1E 群組之目標劑量選擇相同的方法。 表 8. 在 Q3W 單一遞增與經修改的每週排程後 PK 暴露指標之群體 PK 模型預測的中位數 (90% CI) 的比較
單一遞增劑量/ 目標劑量 方案 AUC D0-56(µg/mL × 天) 中位數       90% CI 最高 C max a(µg/mL) 中位數    90% CI 最高 C min b(µg/mL) 中位數   90% CI
3.6mg/90mg Q3W 176 (75.7-357.1) 16.4 (9.4-27.4) 0.8 (0.1-3.6)
3.6mg/132mg Q3W 283.1 (117.4-585.8) 24.7 (14.6-41.6) 1.7 (0.1-7)
3.6mg/160mg Q3W 357.7 (132.9-762.6) 30.2 (16.4-56.5) 2.1 (0.1-10.3)
3.6mg/198mg Q3W 439.6 (169.3-991.7) 37.4 (22.3-66.6) 3.1 (0.2-14.2)
3.6mg/90mg 經修改的每週 449.9 (176-925.7) 22.9 (11.5-45.9) 7.3 (1.2-22.1)
註：popPK 模型係由具有線性及 Michaelis-Menten 清除率的兩室模型組成。對於各給藥方案及劑量水平，使用 popPK 模型進行 500 次濃度-時間模擬。PopPK 模型參數係使用截至 2021 年 4 月 CCOD 的 PK 觀測值估計的。 AUC = 濃度時間曲線下面積；AUC D0 − 56= 自 0 至 56 天 之 AUC；C max= 最大濃度；C min= 最小濃度；Q3W = 每 3 週一次。 aC max預計在 Q3W 排程的第 63 天起及經修改的每週排程的第 56 天投予目標劑量後出現。 bC min預計在 Q3W 的第 63 天及經修改的每週排程的第 56 天投予目標劑量之前出現。 xxi. B 臂中之頭孢他單抗劑量的依據 (Q2W/Q4W)初始安全性導入群組 (B1S)：
在初始安全性導入群組中，頭孢他單抗與 Pd 之組合的劑量如下： ● 第一遞增劑量：0.3 mg ● 第二遞增劑量：3.6 mg ● 目標劑量 (預先階段至第 6 週期)：132 mg Q2W ● 目標劑量 (第 7 週期起)：132 mg Q4W 安全性導入群組 (B2S)：
在額外的安全性導入群組中，對與 Pd 組合的較低的活性目標劑量水平 0.3/3.6/90 mg (群組 B2S) 進行評估，以在開放擴展群組之前進一步了解治療組合之安全性及耐受性概況。安全性導入群組 B2S 中之頭孢他單抗的劑量如下： ● 第一遞增劑量：0.3 mg ● 第二遞增劑量：3.6 mg ● 目標劑量 (預先階段至第 6 週期)：90 mg Q2W ● 目標劑量 (第 7 週期起)：90 mg Q4W
此等劑量係基於來自正在進行的 FIH 研究 GO39775 的臨床、安全性及 PK 資料而選擇的。
預先階段中 0.3/3.6/132 mg 及 0.3/3.6/90 mg 雙重遞增給藥方案 (第 1 天、第 8 天及第 15 天) 的頭孢他單抗建議劑量及排程待與 Pd 組合評估，係基於來自研究 GO39775 的綜合臨床及藥理學 (例如 PopPK 及 E-R 評估) 證據進行。預先階段中之此雙重遞增給藥方案使得能夠在目標劑量下減輕 CRS 發生率及嚴重程度。 選擇 0.3 mg 作為第 1 週期第 1 天劑量的依據：
在第 1 週期第 1 天投予 0.3 mg 劑量後觀察到的 CRS 發生率較低，且僅限於 1 級 (例如，沒有 ≥ 2 級 CRS 事件)。與 0.3 mg 劑量相比，在 0.6 mg 及 1.2 mg 的第 1 週期第 1 天劑量後的任何級別及 2 級 CRS 事件的發生率以及峰值 IL-6 水平均較高，表明將第 1 週期第 1 天劑量增加至高於 0.3 mg 可能會使安全性概況惡化。
藥效學 (PD) 資料指示，低於 0.3 mg 的第 1 週期第 1 天劑量與 T 細胞活化無關，表明此等劑量可能過低而無法在後續劑量下減輕 CRS。
雙重遞增方案中在 0.3 mg 第 1 週期第 1 天劑量後的 3.6 mg 第 1 週期第 8 天劑量下的後續總體 CRS 及 ≥ 2 級 CRS 發生率表現出低於單一遞增方案中之 3.6 mg 第 1 週期第 1 天劑量。 選擇 3.6 mg 作為第 1 週期第 8 天劑量的依據：
3.6 mg 遞增劑量可有效限制在單一遞增方案中第 1 週期第 8 天之高達 252 mg 或雙重遞增方案中第 1 週期第 15 天之高達 160 mg 的更高目標劑量下的整體 CRS 及 ≥ 2 級 CRS 的頻率。 B1S 群組的目標劑量：132 mg： ● 如上文所述，截至 2022 年 3 月的 CCOD，研究 GO39775 尚未達到目標劑量的 MTD。當單一遞增及雙重遞增給藥方案中頭孢他單抗的目標劑量自 0.15 mg 遞增至 198 mg 時，尚未確定明確的暴露-安全性關係。 ● 在所測試的目標劑量 (0.15-252 mg) 範圍內，對於 CRS 及其他非 CRS 不良事件，沒有觀察到顯著的 E-R 關係，包括 ≥ 3 級血球減少症、≥ 2 級 IRR、≥ 2 級感染、≥ 2 級皮疹、任何合併之 ≥ 3 級不良事件。 ● 觀察到在所測試之目標劑量 (0.15-252 mg) 範圍內 ORR 及 ≥ VGPR 率之顯著改善。 ● 基於 PopPK 模型預測 (例如，參見表 9)， ○ 與 GO39775 中以 Q3W 間隔投予之最高測試目標劑量 0.3/3.6/252 mg 頭孢他單抗作為單一療法相比，此研究中按 Q2W 方案所建議的 0.3 mg/3.6 mg/132 mg 之頭孢他單抗暴露預計為初始平均暴露 (C avg,0-63d) 降低約 42%，穩態平均暴露 (C avg,SS) 降低約 28% 且最大穩態暴露 (C max,SS) 降低約 43%。因此，在研究 GO39775 中投予 3.6/252 mg 單一遞增 Q3W 劑量的頭孢他單抗後，所建議的給藥方案的此等經預測之暴露先前已被消除風險。 ○ 與先前在研究 GO39775 中測試的頭孢他單抗之 0.3/3.6/160 mg 雙重遞增 Q3W 方案之暴露相比，此研究 (GO42552) 中建議的按 Q2W 方案的 0.3 mg/3.6 mg/132 mg 預計為初始平均暴露 (C avg,0-63d) 高約 7%，最大穩態暴露 (C max,SS) 低約 9%，且平均穩態暴露 (C avg,SS) 高約 37%。 B2S 群組的目標劑量：90 mg
選擇較低的臨床活性頭孢他單抗目標劑量 90 mg 係為了進一步了解此組合之安全性及耐受性。 ● 在 B 臂安全性導入 (B1S，N=8) 階段中，在與 4 mg Pd 組合之 0.3/3.6/132 mg Q2W/Q4W 方案的所測試的頭孢他單抗劑量下，整體安全性概況似乎為可管理的。所有 8 名患者均達到客觀反應。因此，在開放擴展群組之前，可以在額外的安全性群組中評估與 Pd (泊馬度胺的起始劑量為 2 mg) 組合之較低活性目標劑量水平的頭孢他單抗 (例如，90 mg)，以進一步了解治療組合之安全性及耐受性概況。 ● 基於所觀察到的客觀反應，90 mg 目標劑量水平被認為具有臨床活性，在研究 GO39775 中定義為 PR 或更好。 ● 基於 PopPK 模型預測 (例如，參見表 9)，與研究 GO39775 中之頭孢他單抗按 0.3 mg/3.6 mg/160 mg Q3W 雙重遞增方案所測試之暴露相比，此研究中之 Q2W 分割遞增方案的頭孢他單抗中位預測暴露將為： ○ 在 90 mg 目標劑量下：初始平均暴露 (C avg,0-63d) 降低約 33%，最大穩態暴露 (C max,SS) 降低約 41%，且平均穩態暴露 (C avg,SS) 降低約 20%。 ● 基於來自此研究之 B 臂中之安全性導入群組的所觀察到的功效、安全性、耐受性及 PK 資料，將選擇頭孢他單抗的兩個目標劑量水平，在擴展群組中進行隨機化，以確定頭孢他單抗與 Pd 之組合的 RP2D。 替代遞增給藥：可選擇更改為劑量 0.3 mg 及 3.3 mg 之分割遞增給藥排程 ● 在研究 GO39775 中，單一及雙重遞增劑量均可有效減輕目標劑量下的 CRS。此種 CRS 風險之減小與測試範圍 (10.8-198 mg) 內之目標劑量無關。 ● 為了進一步最佳化給藥方案，建議將 3.6 mg 遞增劑量分割為 2 個劑量 (在第 1 週期之第 1 天 0.3 mg，且在第 2 天、第 3 天或第 4 天 3.3 mg)，以進一步減小目標劑量下之 CRS 風險，且亦允許在此研究中的快速進展之患者中更早地遞送治療劑量。 ● 定量系統藥理學 (QSP) 模型預測，與 3.6 mg 單一遞增劑量方案相比，分割劑量方案中之 0.3/3.3 mg 的遞增劑量將導致在數值上較低的任何等級及 ≥ 2 級的 CRS 發生率，而無論 3.3 mg 劑量的投予日期 (例如，第 2 天、第 3 天或第 4 天) 為何。 表 9. 在 Q3W 雙重遞增排程、 Q2W 雙重遞增及替代 Q2W 分割遞增排程後的 PK 暴露指標之群體 PK 模型預測的中位數 (90% CI) 的比較
C avg,D0-63(μg/mL ● 天 ) C avg,SS a (μg/mL) C max,SS a(μg/mL)
劑量 (mg) 方案 中位數 90% CI 中位數 90% CI 中位數 90% CI
使用雙重遞增給藥之 Q3W 排程
0.3/3.6/90 Q3W 雙步 3.11 (1.32-6.64) 3.39 (1.33-7.54) 16.59 (10.28-27.04)
0.3/3.6/132 Q3W 雙步 5.12 (1.9-10.51) 6.08 (1.97-13.62) 25.64 (14.85-45.19)
0.3/3.6/160 Q3W 雙步 6.1 (2.38-13.76) 7.34 (2.42-18.86) 31.47 (17.82-56.33)
0.3/3.6/198 Q3W 雙步 8.43 (3.13-18.75) 10.49 (3.21-28.71) 40.79 (22.1-71.94)
0.3/3.6/252 Q3W 雙步 11.27 (4.06-24.78) 13.98 (4.14-37.13) 50.57 (28.28-89.1)
使用雙重遞增給藥之 Q2W 排程
0.3/3.6/60 Q2W 雙步 2.51 (0.99-4.75) 3.35 (1.12-7.3) 12.30 (6.95-19.96)
0.3/3.6/90 Q2W 雙步 4.07 (1.62-8.45) 5.90 (1.99-15.17) 18.68 (10.43-34.12)
0.3/3.6/132 Q2W 雙步 6.52 (2.35-14.09) 10.04 (2.8-26.55) 28.68 (14.82-53.54)
使用替代遞增給藥 ( 分割遞增 ) 之 Q2W 排程
0.3/3.3/60 Q2W 分裂 3.07 (1.21-5.69) 3.36 (1.12-7.36) 12.3 (6.95-19.99)
0.3/3.3/90 Q2W 分裂 4.95 (1.98-10.24) 5.91 (1.99-15.22) 18.71 (10.43-34.69)
0.3/3.3/132 Q2W 分裂 7.93 (2.87-17.12) 10.12 (2.81-27.15) 28.86 (14.82-54.74)
註：popPK 模型係由具有線性及 Michaelis-Menten 清除率的兩室模型組成，且使用來自 GO39775 (臨床截止日期為 2022 年 2 月) 的單一療法中的頭孢他單抗濃度資料開發。對於各給藥方案及劑量水平，使用 popPK 模型進行 500 次濃度-時間模擬。 aC avg,D0-63=為預計在頭孢他單抗劑量的前 63 天內出現的平均濃度。穩態定義為第 3 週期及以後。對於 Q3W，週期長度為 3 週，在週期第 1 天使用一劑頭孢他單抗。對於 Q2W，週期長度為 4 週，在週期之第 1 天及第 15 天使用兩劑頭孢他單抗。 bC avg,SS=為預計在穩態時在一個週期中出現的平均濃度。穩態定義為第 3 週期及以後。對於 Q3W，週期長度為 3 週，在週期第 1 天使用一劑頭孢他單抗。對於 Q2W，週期長度為 4 週，在週期之第 1 天及第 15 天使用兩劑頭孢他單抗。 cC max,SS=為預計在穩態時在目標劑量投予後出現的最大濃度。穩態定義為第 3 週期及以後。對於 Q3W，週期長度為 3 週，在週期第 1 天使用一劑頭孢他單抗。對於 Q2W，週期長度為 4 週，在週期之第 1 天及第 15 天使用兩劑頭孢他單抗。 xxii. C 臂中之頭孢他單抗劑量的依據 (Q3W/Q4W)
在初始安全性導入群組 C1S 中，頭孢他單抗與 Dd 之組合的劑量如下： ● 第一遞增劑量：0.3 mg ● 第二遞增劑量：3.6 mg ● 目標劑量 (第 1 週期至第 8 週期)：160 mg Q3W ● 目標劑量 (第 9 週期起)：160 mg Q4W
此等劑量係基於來自正在進行的 FIH 研究 GO39775 的臨床及安全性資料而選擇的。 C1S 的目標劑量：160 mg： ● 如上文所述，截至 2022 年 3 月的 CCOD，研究 GO39775 尚未達到目標劑量的 MTD。 ● 在所測試的目標劑量 (0.15 mg-252 mg) 範圍內，對於 CRS 及其他非 CRS 不良事件，沒有觀察到顯著的 E-R 關係，該等事件包括 ≥ 3 級血球減少症、≥ 2 級 IRR、≥ 2 級感染、≥ 2 級皮疹、任何合併之 ≥ 3 級不良事件。 ● 觀察到在所測試之目標劑量 (0.15 mg-252 mg) 範圍內 ORR 及 ≥ VGPR 率之顯著改善。 ● 基於在研究 GO39775 之擴展群組 (例如，D 臂) 中在 0.3 mg/3.6 mg/160 mg Q3W 之雙重遞增劑量方案下觀察到的有利受益-風險概況，頭孢他單抗將以 0.3 mg/3.6 mg/160 mg 按 Q3W (第 1 週期至第 8 週期) 及按 Q4W (第 9 週期起) 與 Dd 組合投予。 後續劑量水平的目標劑量 (C2S、C2E 等) ● 若在 C1S 群組中評估的頭孢他單抗劑量下的受益-風險概況有利，則可以開放較低的目標劑量水平的其他群組，以評估較低的具有臨床活性的頭孢他單抗目標劑量，以進一步最佳化方案。 替代遞增給藥：可選擇更改為劑量 0.3 mg 及 3.3 mg 之分割遞增給藥排程 ● 如上文所描述，為了進一步最佳化給藥方案，建議將 3.6 mg 遞增劑量分割為 2 個劑量 (在第 1 週期之第 1 天 0.3 mg，且在第 2 天、第 3 天或第 4 天 3.3 mg)，以進一步減小目標劑量下之 CRS 風險，且亦允許在此研究中的快速進展之患者中更早地遞送治療劑量。 ● QSP 模型預測，與 3.6 mg 單一遞增劑量方案相比，分割劑量方案中之 0.3/3.3 mg 的遞增劑量將導致在數值上較低的任何等級及 ≥ 2 級的 CRS 發生率，而無論 3.3 mg 劑量的投予日期 (例如，第 2 天、第 3 天或第 4 天) 為何。 xxiii. B 臂中之泊馬度胺及地塞米松劑量與排程的依據
在此研究之 B1S 群組中，將自第 1 週期之第 1 天開始，在各 28 天週期之第 1 天至第 21 天經口 (PO) 以 4 mg 之劑量投予泊馬度胺。
由於血球減少症、皮疹及免疫介導之事件的潛在重疊毒性，以及在 B 臂 1S 群組中觀察到的劑量修改及減少比率，B2S 中之泊馬度胺的劑量將自第 1 週期之第 1 天開始，在各 28 天週期之第 1 天至第 21 天以 2 mg PO 開始投予。若在第 1 週期期間無需減少或修改劑量即可耐受，泊馬度胺劑量可在第 2 週期開始的各 28 天週期的第 1 天至第 21 天增加直至 4 mg PO。若隨後出現毒性，可減少泊馬度胺劑量。
在此研究之 B 臂中，將自第 1 週期之第 1 天開始，在各 28 天週期之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天，以每週一次 20 mg PO 之劑量投予地塞米松。在頭孢他單抗投予日，預先階段及第 1 週期將省略口服地塞米松，且以地塞米松 IV 替換。
由於泊馬度胺之免疫調節作用可能會增強與頭孢他單抗相關的 CRS 之發生率及嚴重程度，因此泊馬度胺將在第一次頭孢他單抗劑量後 21 天 (對於雙重遞增給藥排程) 或 14 天 (若遵循分割遞增給藥排程) 開始使用，在該時間，頭孢他單抗誘發的 CRS 之風險已降低。研究者可酌情自第 5 週期起取消使用每週一次的地塞米松，以最大限度地減少地塞米松相關的毒性。 xxiv. C 臂中之達雷木單抗及地塞米松劑量與排程的依據
在此研究之 C 臂中，與透明質酸酶-fihj 30,000 單位共同配製之 1800 mg 劑量之達雷木單抗 SC 將在前 9 週 (例如第 1 週期至第 3 週期) 按 QW，在第 10 週至第 24 週 (例如，第 4 週期至第 8 週期) 按 Q3W 且在自第 25 週 (例如，第 9 週期) 起按 Q4W 皮下投予。
在此研究之 C 臂中，地塞米松為方案特定的皮質類固醇。
雖然達雷木單抗 SC 通常耐受性良好，但約 13% 的患者會出現 IRR，其中大多數在首次劑量情況下出現 (DARZALEX FASPRO® E.U.SmPC)。由於在初始治療期期間預計不會出現其他重疊毒性，因此將在第 1 週期第 2 週 (在第 1 週期之第 9 天、第 10 天及第 16 天) 投予達雷木單抗之第一遞增劑量及第一目標治療劑量後 1 天投予頭孢他單抗，以減少急性重疊毒性的可能性。在將來，若安全性概況顯示毒性沒有顯著增加至高於各單獨藥劑所預期毒性，則申辦者可以選擇修正方案，以在第 1 週期的同一天投予組合治療。 C. 材料與方法 i. 患者
約 184 名 R/R MM 患者將參與此研究 (例如，參見表 10)。 表 10. 每一群組的患者數量
群組 每一群組的患者數量
安全磨合族群 6-12
擴展群組 大約 30 例
ii. 一般納入標準 ( 所有臂 )
患者必須滿足以下研究入組條件： ● 簽署知情同意書。 ● 簽署知情同意書時年齡 ≥18 歲。 ● 根據研究者的判斷，能夠依從研究方案。 ● 東部腫瘤協作組 (ECOG) 機能狀態為 0 或 1。 ● 預期壽命為至少 12 週。 ● 同意進行預定的評估及程序，包括骨髓活檢及抽吸樣品。 ● 先前抗癌療法之不良事件消退至 ≤1 級，以下情況除外： – 任何級別的脫髮皆允許。 – 周圍感覺或運動神經病變必須已消退至 ≤2 級 (對於 B 臂，以下情況除外：神經病變必須已消退至 ≤1 級)。 ● 定義為以下至少一者之可測量疾病： – 血清 M 蛋白 ≥0.5 g/dL (≥5 g/L)。 – 尿液 M 蛋白 ≥200 mg/24 hr。 – 血清游離輕鏈 (SFLC) 分析：受累之 SFLC ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) 及異常 SFLC 比率 (＜0.26 或 ＞1.65)。 ● 如下之實驗室值： – 肝功能 ○ AST 及 ALT ≤3 ULN。 ○ 總膽紅素 ≤1.5 ULN ○ 記載有吉爾伯特症候群 (Gilbert syndrome) 史且總膽紅素升高伴有間接膽紅素升高之患者係合格的 (若總膽紅素 ≤ 3.0 × ULN)。 – 血液學功能 (第一劑頭孢他單抗之前的要求)： ○ 在第一劑量之前 7 天內無輸血的情況下，血小板計數 ≥75,000/mm 3。 ○ ANC ≥1000/mm 3。 ○ 總血紅蛋白 ≥8 g/dL。 (註：患者可接受支持性照護 (例如，輸血、生長群落刺激因子 (G-CSF) 等)，但如上文所詳述為了滿足血液學功能合格標準而進行的血小板輸注除外。 – 肌酐 ≤2.0 mg/dL 且肌酐清除率 (CrCl) ≥30 mL/min (使用經修改之 Cockcroft-Gault 方程計算或每 24 小時進行尿液收集)。 – 血清鈣 (針對白蛋白進行校正) 水平 ≤11.5 mg/dL (允許對高鈣血症治療，且若高鈣血症藉由標準治療恢復至 ≤1 級，則患者可入選)。 iii. 其他 A 臂特定的納入標準● 診斷為 R/R MM，無針對 MM 之適當及可用的既定療法，或對彼等既定療法不耐受。 iv. 其他 B 臂特定的納入標準● 對於 B1S 群組：已接受過至少兩個先前治療線的 R/R MM 患者，該等治療線包括至少兩個連續週期的以下任一方案： – 含有蛋白酶體抑制劑之方案及含有 IMiD 之方案，或 – 含有蛋白酶體抑制劑及 IMiD 兩者的方案。 ● 對於 B2S 群組及其他群組：已接受過至少 1 個先前治療線的 R/R MM 患者，該治療線包括至少兩個連續週期的以下任一方案： – 含有蛋白酶體抑制劑之方案及含有 IMiD 之方案，或 – 含有蛋白酶體抑制劑及 IMiD 兩者的方案。 ● 對於 B2S 群組及其他群組：若患者並非難以用泊馬度胺治療，則允許先前暴露於泊馬度胺。若患者在最近的泊馬度胺療法中沒有達到至少 PR，或者若患者的疾病在最後一劑泊馬度胺治療後 60 天內復發，則認為該等患者難以用泊馬度胺治療。 ● 不良事件 (包括周圍神經病變) 自先前的抗癌療法中消退至 ≤1 級，例外情況為允許任何級別的脫髮。 ● 同意遵守泊馬度胺妊娠預防項目的所有要求。 – 在泊馬度胺獲得批准的每個國家，都制定了風險最小化計劃，其包括妊娠預防項目。使用泊馬度胺的患者應遵循該風險最小化計劃。 ● 同意在治療期期間 (包括治療中斷) 以及最後一劑泊馬度胺後至少 4 週內避免獻血。 v. 其他 C 臂特定的納入標準● 對於 C1S 群組：已接受過至少兩個先前治療線的 R/R MM 患者，該等治療線包括至少兩個連續週期的以下任一方案： – 含有蛋白酶體抑制劑之方案及含有 IMiD 之方案，或 – 含有蛋白酶體抑制劑及 IMiD 兩者的方案。 ● 對於 C2S 群組及其他群組：已接受過至少 1 個先前治療線的 R/R MM 患者，該治療線包括至少兩個連續週期的以下任一方案： – 含有蛋白酶體抑制劑之方案及含有 IMiD 之方案，或 – 含有蛋白酶體抑制劑及 IMiD 兩者的方案。 ● 對於 C2S 群組及其他群組：若患者並非難以用此等療法治療，則允許先前暴露於抗 CD38 療法。若患者在最近的抗 CD38 抗體療法中沒有達到至少 PR，或者若患者的疾病在最後一劑抗 CD38 療法後 60 天內復發，則認為該等患者難以用抗 CD38 療法治療。自所接受之最後一劑直至第一次研究治療需要 6 個月之無 CD38 抗體治療的間隔。 vi. 一般排除標準 ( 所有臂 )
將符合以下任何準則的患者排除在該研究之外： ● 先前使用頭孢他單抗或其他靶向 FcRH5 之藥劑進行治療。 ● 無法遵守方案規定的住院及活動限制。 ● 先前在第一次研究治療前 4 週內使用過任何單株抗體、放射免疫結合物或抗體-藥物結合物作為抗癌療法，但使用非骨髓瘤療法除外 (例如，允許使用狄諾塞麥 (denosumab) 治療高鈣血症)。 ● 先前在第一次研究治療前的 12 週或藥物之 5 個半衰期 (以較短者為準) 內用全身免疫治療劑，包括但不限於細胞激素療法及抗 CTLA4、抗 PD-1 及抗 PD-L1 治療性抗體進行治療。 ● 先前在第一次研究治療前 12 週內用 CAR T 細胞療法進行治療。 ● 只要在第一次研究治療前 12 週以上完成治療，則先前的同種異體 CAR T 細胞療法係被允許的。 ● 如下之與先前檢查點抑制劑相關之已知治療相關、免疫介導之不良事件： – 先前 PD-L1/PD-1 或 CTLA-4 抑制劑：  ≥ 3 級不良事件，用替代療法管理之 3 級內分泌病除外。 – 1-2 級不良事件，在治療中止後未消退至基線。 ● 在第一次研究治療之前的 4 週 (全身放射治療) 或 14 天 (局部放射治療) 內用放射療法進行治療。 ● 在第一次研究治療之前的 4 週或藥物之 5 個半衰期 (以較短者為準) 內用任何化學治療劑或其他抗癌劑 (研究性或其他) 進行治療。 ● 在第一次研究治療前 100 天內接受過自體 SCT。 ● 先前的同種異體 SCT。 ● 循環漿細胞計數超過 500/µL 或周邊血液白血球之 5%。 ● 先前實體器官移植。 ● 自體免疫性疾病病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、與抗磷脂症候群相關之血管血栓形成、韋格納肉芽腫病 (Wegener's granulomatosis)、修格連症候群 (Sjögren's syndrome)、格林-巴利症候群 (Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化症、血管炎或腎絲球腎炎。 – 具有對穩定劑量的甲狀腺替換激素產生自身免疫相關甲狀腺功能減退病史的患者可適用於此研究。 ● 確診進行性多病灶腦白質病之病史。 ● 對單株抗體療法 (或重組抗體相關融合蛋白) 之嚴重過敏或過敏性反應史。 ● 已知澱粉樣變性 (例如，組織活檢之陽性剛果紅染色或等效物) 病史。 ● 在重要器官附近有病變，其可能會在腫瘤發作之情況下突然失代償/惡化。 ● 篩檢前 2 年內有其他惡性腫瘤病史，轉移或死亡風險可忽略不計之惡性腫瘤除外 (例如，預期 5 年 OS ≥ 90%)，諸如不需要化療之原位導管癌、經過適當治療之子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、不需要治療之低級別局限性前列腺癌 (Gleason 評分 ≤ 7) 或經過適當治療之 I 期子宮癌。 ● 當前或過往的 CNS 疾病史，諸如中風、癲癇、CNS 血管炎、神經退化性疾病或 MM 累及 CNS。 – 允許有中風病史並且在過去 2 年內沒有中風或短暫性腦缺血發作，並且根據研究者的判斷沒有殘留的神經功能缺損的患者。 – 允許有癲癇病史，在過去 2 年內無癲癇發作且未接受任何抗癲癇藥物治療的患者。 ● 可能限制患者對 CRS 事件充分反應之能力的嚴重心血管疾病 (諸如但不限於紐約心臟協會 III 類或 IV 類心臟病、過去 6 個月內的心肌梗塞、不受控心律失常或不穩定心絞痛)。 – 此外，入選 B 臂的患者不得有在過去 12 個月內之心肌梗塞的病史。 ● 已知 ≥ 3 級 CRS 或免疫效應細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 之病史，且先前用過雙特異性療法。 ● 已知 HLH 或 MAS 病史。 ● 有症狀之活動性肺病或需要補充氧氣。 ● 研究招募時已知活性細菌、病毒、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他感染 (不包括甲床真菌感染)，或需要 IV 抗生素治療的任何重大感染發作，其中在第一次研究治療前 14 天內給予最後一劑 IV 抗生素。 ● 研究登記時出現活躍症狀性 COVID-19 感染或需要 IV 抗病毒治療，其中在第一次研究治療前 14 天內給予最後一劑 IV 抗病毒治療。活動性 COVID-19 感染患者必須已臨床痊愈且在第一次研究治療前有兩次間隔至少 24 小時的陰性抗原檢測。 – 對於 COVID-19 之初級預防不被視為對 COVID-19 感染之治療 ● 在第一次研究治療之前，陽性且可定量之 EBV PCR 或 CMV PCR。 ● 已知或疑似慢性活動性 EBV 感染。 – 診斷慢性活動性 EBV 感染之指南由 Okano 等人, Am J Hematol., 80:64-49, 2005 提供。 ● 在第一次研究治療前 4 週內的最近重大手術。 – 允許方案規定的程序 (例如骨髓活檢)。 ● 急性或慢性 HBV 感染之陽性血清學或 PCR 測試結果。 – 無法藉由血清學測試結果確定 HBV 感染狀態之患者 (cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) 必須藉由 PCR 確定為 HBV 陰性才有資格參與研究。 ● 急性或慢性 HCV 感染。 – HCV 抗體陽性患者必須具有陰性 HCV PCR 以適用於研究參與。 ● 已知的 HIV 血清陽性病史。 ● 在第一次研究治療前 4 週內投予減毒活疫苗，或預期研究期間將需要此類減毒活疫苗。 – 可以在流感季節 (例如，北半球大約 10 月至 5 月；南半球大約 5 月至 10 月) 進行流感疫苗接種。患者必須在研究治療期期間之任何時間不接受減毒活流行性感冒疫苗 (例如，FLUMIST®)。 – COVID-19 疫苗可以根據獲得批准/授權的疫苗標籤及官方/當地免疫指南進行接種。COVID-19 疫苗不得在第一次研究治療前 1 週內或在預先階段 (B 臂) 或第 1 週期 (A 臂及 C 臂) 期間投予。 – 研究人員應審查被考慮參加本研究的潛在研究患者的疫苗接種狀況，並在研究前遵循美國疾病控制和預防中心關於成人接種任何其他非活疫苗以預防傳染病的指南。 ● 在第一次研究治療前 2 週內使用全身性免疫抑制藥物 (包括但不限於環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、沙利度胺及抗腫瘤壞死因子劑) 進行治療，但皮質類固醇治療 ≤ 10 mg/天強體松或等效物除外。 – 允許使用吸入性皮質類固醇。 – 允許使用礦皮質素治療直立性低血壓。 – 允許使用生理劑量之皮質類固醇控制腎上腺功能不全。 ● 根據研究者之判斷，在篩選之前 12 個月內有違禁藥物或酒精濫用史 vii. 其他 B 臂特定的排除標準● 重大心血管疾病 (諸如但不限於紐約心臟協會 III 類或 IV 類心髒病、過去 12 個月內的心肌梗塞、不受控心律失常或不穩定心絞痛)。 ● 具有在先前用免疫調節藥物 (諸如沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺) 進行治療後出現多形性紅斑、≥ 3 級皮疹、起泡或嚴重超敏反應之病史。 ● 無法耐受血栓預防，或有血栓預防禁忌。 ● 可能會顯著改變口服藥物吸收的 GI 疾病。 viii. 其他 C 臂特定的排除標準● 已知對 CHO 細胞或達雷木單抗配製物的任何組分產生的生物藥物具有超敏反應。 ● 已知慢性阻塞性肺病 (COPD)，1 秒內用力呼氣量 (FEV 1) ＜ 預測正常值的 50%。 – 疑似患有 COPD 的患者需要進行 FEV 1測試，且若 FEV 1＜ 預測正常值的 50%，則必須排除患者。沒有疑似或已知 COPD 病史的患者在篩選期間不需要進行呼吸量測定測試。 ● 已知在過去 2 年內有中度或重度持續性氣喘，或當前有任何類別的不受控制的氣喘。 – 當前患有受控制的間歇性氣喘或受控制的輕度持續性氣喘的患者允許參加研究。 ix. 研究治療及與研究設計相關的其他治療
此研究的研究藥物產品 (IMP) 為頭孢他單抗、泊馬度胺、達雷木單抗、地塞米松及托珠單抗。方案指定的前置用藥被視為非研究藥物產品 (NIMP)。 x. 頭孢他單抗
對於頭孢他單抗，將使用與體重無關的固定給藥 (Flat dosing)。如本文所述，各患者之頭孢他單抗劑量取決於其群組分配。
頭孢他單抗使用標準醫用注射器及注射泵或適用的 IV 袋藉由 IV 輸注向患者投予。相容性測試已表明，頭孢他單抗在延伸裝置中穩定。藥品係藉由 IV 輸註來遞送，最終頭孢他單抗體積由劑量決定。
所有頭孢他單抗劑量均向含水充足的患者投予。皮質類固醇前置用藥 (較佳地，地塞米松 20 mg IV；替代性地，亦可接受皮質類固醇等效物，諸如甲基普賴蘇穠 80 mg IV) 必須在投予各頭孢他單抗劑量之前 1 小時 (±15 分鐘) 投予，如下所述： ● A 臂：皮質類固醇前置用藥： – 在第 1 週期及第 2 週期中的所有頭孢他單抗劑量之前。 – 在第 3 週期及以後：  僅當患者在使用先前的頭孢他單抗劑量情況下經歷 CRS 時。 ● B 組：應投予地塞米松： – 在預先階段及第 1 週期中的所有頭孢他單抗劑量之前。 – 在第 2 週期及以後：  僅當患者在使用先前的頭孢他單抗劑量情況下經歷 CRS 時。 ● 組 C：應按以下投予頭孢他單抗的地塞米松前置用藥： – 在第 1 週期中： ■ 在第一頭孢他單抗遞增劑量之前，應投予 20 mg 地塞米松。 ■ 在第二頭孢他單抗遞增劑量之前，應投予 20 mg 地塞米松。 ■ 在第一頭孢他單抗目標劑量之前，應投予 20 mg 地塞米松。 – 在第 2 週期中：在所有頭孢他單抗劑量之前 – 在第 3 週期及以後：  僅當患者在使用先前的頭孢他單抗劑量情況下經歷 CRS 時。 – 在第 3 週期及以後，若患者不再需要皮質類固醇作為頭孢他單抗的前置用藥，則可以接受口服地塞米松而非 IV 地塞米松作為達雷木單抗的所需前置用藥。 – 除上述外，亦應投予達雷木單抗之地塞米松前置用藥及後置用藥。
此外，除非有禁忌症，否則必須在投予所有頭孢他單抗劑量之前投予口服乙醯胺酚或撲熱息痛 (例如 500-1000 mg) 及 25-50 mg 苯海拉明之前置用藥。無法取得苯海拉明的站點可以根據當地慣例以等效藥物替代。
最初，歷經 4 小時 (±15 分鐘) 投予頭孢他單抗。對於經歷 IRR/CRS 的患者，可減慢或中斷輸注。在頭孢他單抗輸注結束時，患者應住院。在各後續頭孢他單抗輸注後，至少對患者進行 90 分鐘的發燒、受寒、僵直、低血壓、噁心或其他 IRR 體徵及症狀觀察。在接受第一目標劑量後不存在 IRR/CRS 的情況下，後續劑量中頭孢他單抗之輸注時間可縮短至 2 小時。若需要重複遞增給藥，則下兩個劑量 (遞增及目標劑量) 應歷經 4 小時投予。
接受少於 80% 之頭孢他單抗遞增劑量的患者應在接受更高的目標劑量之前重複遞增劑量 (若患者滿足全部給藥要求)。若患者在遞增劑量期間經歷不良事件，且研究者確定具有臨床意義並保證在下一次給藥時重複遞增劑量，則允許重複遞增劑量。對於在接受第一目標劑量之前接受遞增劑量後經歷 ≥3 級 CRS 的任何患者，必須重複遞增劑量。若患者經歷需要中斷治療的不良事件，則可能需要根據延遲的時長對患者重複遞增給藥。若患者之給藥比其正常計劃的給藥延遲超過 4 週，則需要重複遞增給藥。
本文描述了關於劑量及排程修改以及治療中斷或停止的管理及指南。表 3A 及表 3B 分別詳述了建議的 CRS 及 IRR 管理。 xi. 泊馬度胺
對於 B 臂之 B1S 群組，自第 1 週期之第 1 天開始，在每個 28 天週期之第 1 天至第 21 天以 4 mg PO 之劑量投予泊馬度胺。對於 B2S 以及隨後的安全性導入及擴展群組，自第 1 週期之第 1 天開始，在每個 28 天週期之第 1 天至第 21 天以 2 mg PO 之劑量投予泊馬度胺。在第 2 週期中開始，若滿足以下參數，則泊馬度胺劑量可自 2 mg 遞增直至 4 mg： ● ANC ≥ 1000/µl (ANC ≥ 1000/mm3) 且血小板 ≥ 75000 /µl (75,000/mm3)
泊馬度胺應在每天大約相同的時間在進食或不進食的情況下用水服用。泊馬度胺應整個吞服，且患者不得撕開、咀嚼或打開膠囊。若錯過泊馬度胺劑量且自預定的計劃給藥時間起已 ≤12 小時，則患者應在記起時立即服用錯過的劑量。若已 ＞12 小時，則不應服用該泊馬度胺劑量。不應同時服用兩個劑量。若一整天錯過一劑或嘔吐，則不應彌補該劑量，且患者應在下一次給藥時繼續按常規服藥。本文提供關於泊馬度胺劑量修改及治療中斷或停止的指南。
在預期患者接受頭孢他單抗輸注的日期，應指示患者在投予頭孢他單抗及地塞米松之前在診所服用泊馬度胺劑量，以便正確收集泊馬度胺 PK 樣品。記錄 PK 訪視當天的泊馬度胺劑量的日期及時間以及 PK 訪視前 1 天內的最新劑量。
在每個週期，向各患者供應僅對於該週期而言足夠的泊馬度胺。將向患者提供藥物日誌以記錄劑量之口服投予，包括日期及時間。指示患者歸還空瓶或未使用的膠囊。建議使用泊馬度胺進行血栓預防，且方案的選擇應基於對患者之潛在風險因子的評估。 xii. 達雷木單抗 SC   
在 C 臂中，達雷木單抗 SC 係以 1800 mg/30,000 U rHuPH20 之固定劑量藉由手動推動歷經大約 3-5 分鐘投予至左/右處 (在個別劑量之間交替) 的腹部皮下組織中。對於 1800-mg 劑量，SC 溶液之體積將為 15 mL。
應在每次達雷木單抗輸注前約 1 小時投予前置用藥，以降低投予相關反應之風險，如下： ● 乙醯胺酚或撲熱息痛 650-1000 mg IV 或 PO。 ● 苯海拉明 25-50 mg (或等效量) IV 或 PO。 ● 地塞米松 20 mg 或等效量的中效或長效皮質類固醇。
當達雷木單抗及頭孢他單抗在同一天投予時，將在頭孢他單抗輸注完成後 1 小時投予達雷木單抗。在此等情況下，頭孢他單抗的前置用藥將充當兩種藥物的前置用藥。
當連續幾天投予頭孢他單抗及達雷木單抗時 (例如，在達雷木單抗的情況下，在第 1 週期第 1 天、第 8 天、第 15 天；且在頭孢他單抗的情況下，在第 1 週期第 2 天、第 9 天、第 16 天)，地塞米松係作為達雷木單抗之前的前置用藥 (IV 或口服) 且再次在頭孢他單抗之前 (IV) 投予。頭孢他單抗的地塞米松前置用藥充當達雷木單抗的後置用藥。
對於具有慢性阻塞性肺病病史的患者，應考慮使用短效及長效支氣管擴張劑以及吸入性皮質類固醇。若患者沒有經歷嚴重的全身性 IRR，則在前 3 劑達雷木單抗後，可以停止使用此等額外的後置用藥。
在開始使用達雷木單抗後 1 週內啟動抗病毒預防法以防止帶狀疱疹再活化，且在治療後持續 3 個月。
達雷木單抗投予係在受監測的環境中進行，其中可立即獲得訓練有素的人員及足夠的設備及藥物以管理可能發生的嚴重反應。
本文描述了關於 IRR 醫療管理的指南 (例如，表 3B)。不允許對達雷木單抗進行劑量減少。可以允許劑量延遲。 xiii. 地塞米松
在 A 臂中，患者在第 1 週期及第 2 週期期間需要接受地塞米松 (或等效物) 作為所有劑量之頭孢他單抗的前置用藥。自第 3 週期開始及以後，僅當患者在使用先前劑量的情況下經歷 CRS 時，才需要作為前置用藥給予地塞米松。
在 B 臂中，患者在預先階段及第 1 週期中需要接受 20 mg 地塞米松 IV 作為所有劑量之頭孢他單抗的前置用藥。在第 2 週期中，在第 8 天及第 22 天以 20 mg 經口投予地塞米松。對於第 2 週期至第 4 週期，患者將在各週期之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天經口接受 20 mg 地塞米松。對於 B 臂，自第 5 週期開始，研究者可酌情停止作為前置用藥給予或每週給予一次的地塞米松。可以隨時重新開始使用地塞米松 (20 mg，每週給予一次)。自第 2 週期起，在頭孢他單抗投予日，地塞米松 IV 之投予可用口服地塞米松替換；然而，倘若在先前的頭孢他單抗輸注時發生 CRS 事件，則使用 IV 地塞米松替代口服地塞米松。
在 C 臂中，患者需要在第 1 週期期間接受地塞米松 20 mg 作為所有劑量之達雷木單抗的前置用藥，以及在所有劑量之頭孢他單抗之前接受特定劑量的地塞米松 (在每一遞增劑量及第一目標劑量之前為 20 mg)。在達雷木單抗之前給予地塞米松可為 IV 或 PO，而在頭孢他單抗之前給予地塞米松在第 1 週期至第 2 週期期間必須為 IV。自 C 臂的第 5 週期開始，給予地塞米松作為達雷木單抗的前置用藥。研究者可酌情隨時重新開始使用地塞米松 (20 mg，在第 1 天給予)。 xiv. 托珠單抗
托珠單抗係在必要時作為救援 IMP 向經歷 CRS 事件的患者投予。托珠單抗係根據標準機構慣例而加以製備、處置及管理。若當地法規允許，研究站點可以在當地獲取托珠單抗用於緊急用途。 xv. 允許的療法
使用口服避孕藥、激素替代療法或其他維持療法的患者應繼續使用。由於口服避孕藥係經由 CYP450 酶代謝，在頭孢他單抗治療期間細胞激素之短暫釋放可能會引起藥物-藥物交互作用，且可能會加劇與口服避孕藥相關的副作用。本文描述了對 CYP 酶的潛在治療作用。
根據包裝插頁、機構慣例及/或公佈的指南中提供的說明，允許同時使用造血生長因子，諸如紅細胞生成素、顆粒球群落刺激因子 (G-CSF) (非格司亭 (filgrastim)、培非格司亭 (pegfilgrastim))、顆粒球/巨噬細胞群落刺激因子 (沙格司亭 (sargramostim)) 或血小板生成素 (奧普瑞介白素(oprelvekin)、艾曲波帕(eltrombopag))。對於患有 3 級或 4 級嗜中性球減少症之患者，鼓勵使用生長因子支持物，且應按照機構指南進行投予。允許對血小板減少症患者進行血小板輸血，且應按照機構指南施行。
建議對處於高感染風險之患者進行病毒、真菌或細菌感染的抗感染預防 (包括 IV 免疫球蛋白替代療法)，且應按照機構慣例施行。除非有禁忌症，否則對於肺囊蟲感染之預防必須與研究治療一起施行。對於帶狀皰疹再活化之預防應與達雷木單抗治療一起開始。按照機構指南，允許使用 IV Ig 替代療法來降低由於低丙種球蛋白血症引起的復發性感染之風險。
當如當地衛生當局授權或批准且按照機構慣例使用時，允許進行 SARS-CoV-2 感染治療或預防。針對頭孢他單抗及 COVID‑19‑定向療法的不良事件，應對患者進行監測。若可能，2019 冠狀病毒病‑定向療法不應與研究藥物在同一天投予，以最大限度地減少不良藥物-藥物交互作用的可能性。在活動性感染 (包括 SARS-CoV-2) 期間不應給予研究治療。
若患者在開始研究之前已經接受過雙磷酸鹽或狄諾塞麥 (經指示用於高鈣血症或預防骨骼相關事件)，則可以繼續使用其中任一療法；此外，允許在篩選、預先階段或第 1 週期期間啟動此等療法。在第 1 週期後，只要不存在疾病進展的體徵，就可以採用雙磷酸鹽。
全身性皮質類固醇及其他免疫調節藥物可能會減弱頭孢他單抗治療的潛在有益免疫效應，但應根據治療醫師的判斷進行投予。對於直立性低血壓或腎上腺皮質功能不全的患者，允許使用吸入皮質類固醇及礦物皮質激素 (例如，氟可體松)。允許採用腎上腺皮質功能不全的生理劑量。當患者參與研究時，可以將甲地孕酮作為食慾刺激劑投予。
流感疫苗應僅在流感季節投予。允許使用滅活疫苗 (例如，COVID-19 mRNA 疫苗)。關於減毒活疫苗的進一步細節在本文中描述。
通常，研究者應按照當地標準慣例，採用除如臨床上所指示定義為禁止療法的支持療法外的支持療法來管理患者的護理 (包括原有病狀)。
允許根據已發表的建議及/或機構慣例治療嚴重 CRS、HLH 或 MAS。 xvi. 可能引起嗜酸性粒細胞增多症及全身性症狀之藥物反應的藥物
據描述，使用泊馬度胺會出現嗜酸性粒細胞增多症及全身性症狀之藥物反應 (DRESS)。應謹慎投予諸如以下之藥物：磺胺類藥物 (包括氨苯砜及甲氧芐啶-磺胺甲噁唑)、別嘌呤醇、萬古黴素及其他藥物，該等藥物可能會導致 B 臂中之接受泊馬度胺的患者出現 DRESS。上述藥物清單並不全面。研究者在確定是否可以與包括泊馬度胺的研究治療一起安全地投予伴隨藥物時，應查閱處方資訊。 xvii. 由於與 CYP 酶相關的效應而需謹慎給予的藥物
鑒於頭孢他單抗的預期藥理學，細胞激素的短暫釋放可能會抑制 CYP450 酶且引起藥物-藥物交互作用。基於臨床資料，細胞激素水平 (IL-6 及 IFN-γ) 在第一週期之前 24 小時期間最高。在後續週期期間，細胞激素水平顯著降低。可能處於藥物-藥物交互作用之風險下的患者為接受 CYP450 受質之伴隨藥物且具有窄治療指數的患者。應監測此類伴隨藥物之毒性，且相應地調整劑量。
泊馬度胺主要藉由 CYP1A2 及 CYP3A 代謝，且亦為 P-醣蛋白 (P-gp) 的受質。因此，泊馬度胺血漿濃度可能會受到吸煙或者抑製或誘導此等途徑的伴隨藥物的影響。除非在醫學上必要，否則應避免使用強 CYP1A2 抑制劑。 xviii. 研究評價
篩選以及治療前測試及評估將在第一次研究治療劑量前 14 天內進行，但以下情況除外，可在第一次研究藥物劑量前至多 28 天內進行，其限制條件為在此時段中未投予抗腫瘤療法： ● 正電子發射斷層攝影術 (PET；亦稱為 18F-氟脫氧葡萄糖 (FDG)-PET 掃描)/電腦斷層攝影術 (CT) 掃描、CT 掃描或全身磁共振成像 (MRI)，其中為評估疑似或已知髓外疾病而所需 ● (若將 PET/CT 掃描或低劑量全身 CT 或全身 MRI 作為篩選的一部分進行，則可省略) 骨骼檢查 xix. 疾病特異性評估
根據下述 IMWG 反應標準評估患者的疾病反應及進展 (參見表 11A 及表 11B)。 表 11A. 國際骨髓瘤工作小組統一反應標準 (2016)改編自 Durie 等人Leukemia 2015; 29:2416-7 及 Kumar 等人Lancet Oncol 2016; 17:e328-46。
反應子類別 反應標準
所有反應類別均需要在開始任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評定。
sCR CR 定義如下，加上： 藉由免疫組織化學法檢測具有正常 FLC 比率且 BM 中不存在克隆細胞 (對於 κ 及 λ 患者，在對 ≥ 100 個漿細胞進行計數之後的 κ/λ 比率分別 ≤ 4:1 或 ≥ 1:2) a
CR 血清及尿液免疫固定時無初始單株蛋白同型的證據， b任何軟組織漿細胞瘤消失，且 BM 中之漿細胞 ≤ 5%
VGPR 血清及尿液 M 蛋白可藉由免疫固定偵測，但不可藉由電泳偵測；或血清 M 蛋白減少 ≥ 90% 且尿液 M 蛋白含量 ＜ 100 mg/24 hr c
PR 血清 M 蛋白減少 ≥ 50%，且 24 小時尿液 M 蛋白減少 ≥ 90% 或減少至 ＜ 200 mg/24 hr ● 若血清及尿液 M 蛋白無法測量，則需要將受累與未受累的 FLC 水平之間的差異降低 ≥ 50% 來替代 M 蛋白準則。 ● 若血清及尿液 M 蛋白無法測量且血清 FLC 測定亦無法測量，則需要漿細胞減少 ≥ 50% 來替代 M 蛋白，其限制條件為基線 BM 漿細胞百分比為 ≥ 30% ● 除了以上列出之標準外，若在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤之大小 (SPD) d減少 ≥ 50%。
MR 血清 M 蛋白減少 ≥ 25% 但 ≤ 49%，且 24 小時尿液 M 蛋白減少 50%-89% ● 除了以上標準外，若在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤之大小 (SPD) d減少 25%-49%。
SD 不符合 MR、CR、VGPR、PR 或 PD 之標準
表 11B. 國際骨髓瘤工作組統一反應標準 (2016)改編自 Durie 等人Leukemia 2015; 29:2416-7 及 Kumar 等人 Lancet Oncol 2016; 17:e328-46
復發子類別 復發標準
PD e 、 f 以下任何一項或多項標準： ● 以下一項或多項自最低反應值增加 ≥ 25%： ● 血清 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 0.5 g/dL) ● 若最低 M 組分為 ≥ 5 g/dL，則血清 M 蛋白增加 ≥ 1 g/dL ● 尿液 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 200 mg/24 hr) ● 在無可測量血清及尿 M 蛋白含量之患者中：包含及未包含的 FLC 含量之間的差異 (絕對增加必須 ＞ 10 mg/dL) ● 對於無可測量血清及尿 M 蛋白含量且無 FLC 可測量疾病之患者：BM 漿細胞百分比與基線狀態無關 (絕對百分比必須 ≥ 10%) b● 新病灶之出現，＞ 1 個病灶之 SPD 自最低點增加 ≥ 50%，或短軸 ＞ 1 cm 之先前病灶之最長直徑增加 ≥ 50% ● 若此為疾病之唯一量度，則循環漿細胞增加 ≥ 50% (每微升至少 200 個細胞)
臨床復發 需要以下一項或多項： ● 與潛在選殖漿細胞增生性病症相關之疾病及/或終末器官功能障礙 (CRAB 特徵) g增加之直接適應症。其不用於計算進展時間或 PFS，但在此處列為可視情況報告或用於臨床實踐的內容。 ● 出現新的軟組織漿細胞瘤或骨病變 (骨質疏鬆性骨折不構成進展) ● 現有漿細胞瘤或骨病變的大小明顯增加。明確的增加定義為 50% (及 ≥ 1 cm) 的增加，如藉由可測量病灶之橫向直徑的乘積之和所連續測量。 ● 高鈣血症 ＞ 11 mg/dL (2.65 mmol/L) ● 血紅蛋白減少 ≥ 2 g/dL (1.25 mmol/L) 與療法或其他非骨髓瘤相關病狀無關 ● 自療法開始起血清肌酐升高 2 mg/dL 或更多 (177 µmol/L 或更多) 且可歸因於骨髓瘤 ● 與血清副蛋白相關的高黏滯血症
CR 後復發 (僅在研究之終點為 PFS 時使用) d 以下任何一項或多項： ● 藉由免疫固定或電泳重新出現血清或尿 M 蛋白 ● BM 中 ≥5% 漿細胞的發育 ● 出現任何其他進展跡象 (亦即新的漿細胞瘤、溶解性骨病變或高鈣血症)
BM = 骨髓；CR = 完全反應；CT = 電腦斷層攝影術；FLC = 游離輕鏈；M 蛋白 = 單株蛋白；MR = 最小反應；MRI = 磁共振成像；PD = 進行性疾病；PET = 正電子發射斷層攝影術；PFS = 無進展存活期；PR = 部分反應；sCR = 嚴格完全反應；SD = 穩定疾病；SPD = 直徑的乘積之和；VGPR = 極好部分反應。 註：患者應被歸類為疾病穩定，直到其滿足任何反應類別之標准或出現進展性疾病。患者將繼續處於最後確認的反應類別，直到確認進展或改善至更高的反應狀態；患者不能轉移到較低的反應類別。 a應特別注意治療後不同 M 蛋白之出現，尤其是在已達到習知 CR 之患者之情況下，通常與免疫系統之寡選殖重建有關。此等條帶通常會隨著時間的推移而消失，且在一些研究中，與更好的結果相關。此外，接受單株抗體之患者中 IgGk 的出現應與治療性抗體區分開來。 b在一些情況下，可能在免疫固定時仍檢測到原始 M 蛋白輕鏈同型，但伴隨的重鏈組分已消失；即使無法檢測到重鏈組分，亦不將此視為 CR，因為該純系可能進化為僅分泌輕鏈的純系。因此，若患者患有 IgAλ 骨髓瘤，則要獲得 CR 的資格，在血清或尿液免疫固定時應不可檢測到 IgA；若在無 IgA 之情況下檢測到游離 λ，則其必須伴隨不同的重鏈同型 (IgG、IgM 等)。修改自 Durie 等人Leukemia; 20:1467-73 2006。需要在制定任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評估 (Durie 等人Leukemia 2015; 29:2416-7)。 c對於按照其他標準達到極好部分反應之患者，軟組織漿細胞瘤之最大垂直直徑 (SPD) 總和與基線相比必須減少超過 90%。 d漿細胞瘤測量值應取自 PET/CT 或 MRI 掃描之 CT 部分，或適用之專用 CT 掃描。對於僅有皮膚侵犯的患者，應使用尺子測量皮損。腫瘤大小的測量將由 SPD 判定。基線記錄之任何軟組織漿細胞瘤都必須接受連續監測；否則，患者將被歸類為不可評估。 e先前歸類為達到 CR 之患者僅陽性免疫固定不會被視為進展。僅在計算無病存活期時才應使用 CR 復發的標準。 f倘若根據研究者之判斷認為某個值為虛假結果 (例如可能的實驗室錯誤)，則在確定最低值時將不考慮該值。 gCRAB 特徵 = 鈣升高、腎衰竭、貧血、溶解性骨病變。
可以在不同時間點 (例如，在開始研究治療之前) 獲得骨髓活檢及抽吸物。若此等評定在初始篩選時段期間完成，則在初始篩選失敗後經再次篩選的患者不需要經歷重複骨髓活檢及抽吸。
在篩選時及每個週期開始時進行以下骨髓瘤特異性測試： ● 血清蛋白電泳 (SPEP) 與血清免疫固定電泳 (SIFE) ● SFLC ● 定量 Ig 含量。 ● 僅在篩選時在尿液中存在可測量的疾病時才進行 24 小時尿液蛋白電泳 (UPEP)
骨髓瘤之臨床反應評定依賴於 SPEP 及 SIFE。達雷木單抗投予可能會幹擾 SPEP 及 SIFE 測定，尤其是在具有 IgG-k M 蛋白的患者中。在某些情況下 (諸如持續性 VGPR 或無症狀性生化進展 (尤其是在初始反應後))，可能需要將額外的血清樣品送到當地實驗室進行確認分析。例如，已開發出達雷木單抗特異性免疫固定電泳反射測定 (DIRA)，用於將達雷木單抗訊號與骨髓瘤 M 蛋白分離，此改善了按照 IMWG 標準的反應評估的判定 (McCudden 等人Clin Chem Lab Med 2016; 54:1095-104)。
應在篩選時及根據需要進行以下骨髓瘤特異性測試以確認緩解： ● 若在篩選時存在可測量的疾病，則進行 24 小時 UPEP 與尿液免疫固定電泳 (UIFE) 進行 M 蛋白定量，且確認 VGPR 或更好。
所有反應類別 (嚴格完全反應 (sCR)、CR、VGPR、PR 及最小反應 (MR)) 均需要進行以下確認評估： ● 若先前存在髓外疾病，則進行 CT 掃描或 MRI 二維測量以按照 IMWG 標準 (例如，MR、PR 或 VGPR) 確認尺寸減小。 ● 若先前存在髓外疾病，則需要進行 PET/CT 掃描、CT 掃描或 MRI 以確認完全消退 (例如，CR 或 sCR)。 ● 即使在篩選時 UPEP 呈陰性，亦需要進行 24 小時 UPEP/UIFE 來確認 VGPR。若在篩選時 UPEP 呈陽性，則需要確認 MR/PR 及 VGPR。若在篩選時未進行測試，則需要確認 PR 及 VGPR。
需要以下額外樣本/評定來確認 sCR 或 CR： ● SIFE ● SFLC ● 即使在篩選時 UPEP 呈陰性，亦需要進行 24 小時 UPEP/UIFE 來確認 CR/sCR。 ● 進行骨髓抽吸用於中樞 MRD 評估，來確認 CR/sCR (建議在疑似 CR 或 sCR 後 28 天內進行)。 ● 骨髓活檢 (sCR)。 ● 若先前存在髓外疾病，則進行 PET-CT 掃描、CT 掃描或 MRI 以確認完全消退。
為確認疾病進展，需要滿足以下各者： ● 若懷疑 M 蛋白升高導致疾病進展，則應在兩個連續評估時按照 IMWG 標準進行 SPEP、UPEP 或 SFLC 分析。 ● 若在新骨病變或軟組織漿細胞瘤的發展或現有骨病變或軟組織漿細胞瘤的大小增加時懷疑病情進展，應進行骨骼檢查/CT 掃描/MRI 且與基線影像學檢查進行比較。 xx. 骨骼檢查
骨骼檢查在篩選時及臨床指示時完成。骨骼檢查可在預先階段第 1 天 (B 臂) 或 C1D1 (A 臂及 C 臂) 之前至多 28 天內完成。平片及 CT 掃描均為評定骨骼疾病之可接受的影像學檢查方式。影像學檢查應包括頭骨、長骨、胸部及骨盆。若在骨骼檢查時發現漿細胞瘤，則應記錄二維腫瘤測量值。若將 PET/CT 掃描或低劑量全身 CT 或全身 MRI 作為篩選的一部分進行，則可省略骨骼檢查。 xxi. 髓外疾病
所有在篩選時具有臨床疑似髓外疾病或已知髓外疾病的患者均必須在篩選期間進行影像學檢查，以評估髓外疾病的存在情況/程度。此應使用 PET/CT (漿細胞瘤測量值應取自 PET/CT 之 CT 部分，以按照 IMWG 標準進行反應評估) 或 MRI 掃描或者適用之專用 CT 掃描來進行。CT 掃描胸部、腹部及盆腔 (若腎功能足夠，較佳用 IV 造影劑) 或全身 MRI。被發現患有髓外疾病之患者每 12 週 (± 7 天) 進行重複影像學檢查 (使用與在篩選時所用相同的方式)。當臨床懷疑疾病進展時亦應進行影像學檢查 (若可能的話，在整個研究過程中應使用與在篩選時相同的方法)。若按照研究者之評估，患者不能安全耐受此等影像學檢查方式，且髓外疾病的解剖位置與此等取代影像學檢查方法相容，則可以用腹部/肝臟/脾臟的超聲代替 CT、PET/CT 或 MRI。 xxii. 實驗室、生物標記及其他生物樣本
分析接受以下實驗室測試的樣品： ● 用於局部臨床病理學評估的骨髓活檢及抽吸物的照護標準評估，其包括但不限於多發性骨髓瘤反應評估、螢光原位雜交細胞遺傳學分析 (FISH；包括但不限於以下標記物：1q gain、del17、t(11:14)、t(4;14)、t(14;16))、異常漿細胞百分比、漿細胞胞質 κ:λ 比率及異常漿細胞之免疫表型。 ● 骨髓瘤特異性測試：定量 Ig (IgA、IgG 及 IgM)、SPEP 與 SIFE、UPEP、SFLC。 ● 血液學：血紅蛋白、血球容積比、紅血球計數、白血球計數、血小板計數、絕對嗜中性球計數以及百分比或絕對分類計數 (分節嗜中性球帶、淋巴球、嗜酸性球、單核球、嗜鹼性球及其他細胞)。 ● 凝血：aPTT、PT、INR 及纖維蛋白原。 ● 血清化學：鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、葡萄糖、BUN、肌酐、鈣、鎂、磷、LDH 及尿酸。 ● 肝功能測試 (LFT)：總膽紅素及直接膽紅素、總蛋白、白蛋白、ALT、AST、ALP 及 γ-麩胺醯轉肽酶 (GGT)。 ● 血清 β-2 微球蛋白。 ● C 反應蛋白 (CRP)。 ● 血清鐵蛋白。 ● 病毒血清學及檢測。 – B 型肝炎 (B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、B 型肝炎表面抗體 (HBsAb) 及 B 型肝炎核心抗體 (HBcAb)；若根據血清學結果無法排除急性或慢性 HBV 感染，則藉由 PCR 檢測 HBV DNA (cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf) – HCV 抗體；若患者 HCV 抗體呈陽性，則藉由 PCR 檢測 HCV RNA – HIV 血清學 – EBV、CMV 及 HHV-6 定量 PCR ● 僅 B 臂：甲狀腺功能測試 (TSH、游離 T3 及游離 T4)
將分析接受以下實驗室測試的樣品： ● 骨髓瘤特異性測試：SPEP 與 SIFE、UPEP、SFLC。 ● 用於以下之血液樣品：白血球免疫表型分析/流式細胞分析技術 (螢光活化細胞分選 (FACS) 淋巴球亞群)，包括但不限於白血球亞群 (例如，T 細胞 (CD3+、CD4+、CD8+)、B 細胞 (CD19+) 及 NK 細胞 [CD16+、CD56+]) 計數，且藉由流式細胞分析技術評估 T 細胞功能狀態 (使用標記物，包括但不限於 CD69、CD25、Ki67)。 ● 用於全基因體定序 (WGS) 及人白血球抗原 (HLA) 基因分型的血液樣品。 ● 用於周邊生物標記物 (包括但不限於 IL-6 及 IFN-γ) 的血液。 ● 用於頭孢他單抗 ADA 分析的血清樣品。 – 用於達雷木單抗 ADA 分析的血清樣品將被收集且加以儲存以供可能的將來分析。 ● 用於頭孢他單抗 PK 分析的血清樣品。 ● 用於泊馬度胺 PK 分析的血漿樣品。 ● 用於達雷木單抗 PK 分析的血清樣品。 ● 對骨髓抽吸物、凝塊及活檢樣品的分析可包括但不限於： – 藥效學生物標記物、頭孢他單抗藥物動力學、MRD 狀態及基因表現的變化。可以處理樣品以獲得骨髓單核細胞及其衍生物 (例如，RNA 及 DNA)。 – 白血球免疫表型分析，包括但不限於白血球亞群 (例如，T 細胞 (CD3+、CD4+、CD8+)、B 細胞 (CD19+) 及 NK 細胞 (CD16+、CD56+)) 計數，以及評估 FcRH5+ 標靶細胞耗竭、T 細胞功能狀態 (使用標記物，包括但不限於 CD69、CD25、Ki67)。
使用新鮮骨髓抽吸物在中心檢測實驗室藉由 FISH 或其他基於分子之測定確認細胞遺傳學狀態 (僅在基線時)。 ● 在預先階段第 1 天 (B 臂) 或第 1 週期第 1 天 (A 臂及 C 臂) 給藥之前、在第 2 週期第 1 天前 3 天內或第 2 週期第 1 天輸注前當天以及疑似 CR 時，需要進行骨髓抽吸及環鑽活檢，且出具相關病理報告。此外，在確認反應後 6 個月及 12 個月時需要進行骨髓抽吸。對於骨髓抽吸樣品，請參閱中心實驗室手冊的應收集的抽吸物體積。環鑽/空芯活檢組織樣品的長度較佳應最少為 1.5 cm (≥ 2 cm 係最佳)。若無法獲得石蠟塊或新鮮組織，則應將 15-20 張未染色的載玻片送給申辦者 (有關進一步的細節，請參見實驗室手冊)。僅當抽吸物材料意外凝結時才應提交骨髓抽吸物凝塊樣品。對於骨髓抽吸物凝塊的提交，請參閱中心實驗室手冊的說明。 – 對於患有髓外疾病的患者，在骨髓活檢不可行的極少數情況下，自髓外漿細胞瘤獲得的組織係可接受的，但應滿足以下標準：若進行切除活檢，則需要福馬林固定的石蠟嵌塊 (較佳) 或最少 15 個連續切片、未染色的載玻片。對于空芯針活檢組織標本，應提交至少三個核心組織樣品以用於評估。 – 基於總腫瘤含量及活的腫瘤含量，腫瘤組織應具有良好的品質 (若提交的標本之品質不足，將通知站點)。不得使用細針抽吸、塗刷、胸膜積水產生的細胞沉澱和灌洗液樣本。 – 可接受的樣品包括用於深部腫瘤組織或淋巴結的空芯針活檢組織樣品或者用於皮膚、皮下或黏膜病灶的切除式、切開式、鑽取式或鉗取式組織樣品活檢。 D. 安全性計劃
頭孢他單抗正在進行臨床開發。此研究中之患者的安全性計劃係基於預期的作用機制、正在進行的研究中之頭孢他單抗的臨床經驗，以及泊馬度胺、達雷木單抗、地塞米松及托珠單抗的臨床安全性概況。
已採取措施以確保參與本試驗之患者的安全性，包括使用嚴格的入納入及排除標準以及對患者進行密切監測，如本文所述。例如，安全性導入中的前 6 名患者之招募為錯開的，使得前 3 名患者各自的第一研究治療劑量至少相隔 7 天投予，接著隨後的患者各自的第一研究治療劑量至少相隔 3 天投予，以允許評估任何嚴重及意外的急性或亞急性藥物或輸註相關的毒性。
頭孢他單抗、達雷木單抗及托珠單抗之投予係在具有可用的緊急醫療設施以及接受過監測及應對醫療緊急情況培訓的工作人員的環境中進行的。患者在研究期間經過安全性監測，包括評估不良事件的性質、發生頻率及嚴重程度。
密切監測所有患者的毒性。將在每次給藥之前使用 NCI CTCAE v5.0 分級量表對患者進行臨床毒性評估，CRS 除外，對於 CRS，使用 ASTCT 共識分級量表 (例如，參見表 12)。神經毒性 (非 ICANS) 係根據 NCI-CTCAE v5.0 分級，ICANS 事件係根據 ASTCT 分級，且 ICANS 之症狀係根據 NCI-CTCAE v5.0 分級。在試驗期間記錄所有不良事件及嚴重不良事件，且在 A 臂及 B 臂的最後一次研究治療劑量後隨訪 90 天，且在 C 臂的最後一次研究治療劑量後隨訪 102 天或直至啟動另一種全身性抗癌療法，以先發生者為準。為了減輕潛在之未知風險，第 1 週期後之給藥至少部分地受限於未表現出不可接受之毒性或有確鑿證據表明進行性疾病之患者。 表 12.ASTCT 細胞激素釋放症候群共識分級
CRS 參數 第 1 級 第 2 級 第 3 級 第 4 級
發熱 a 體溫 ≥38℃ 體溫 ≥ 38℃ 體溫 ≥ 38℃ 體溫 ≥38℃
伴有
低血壓 無 不需要升壓藥 需要有或沒有升壓素的升壓藥 需要多種升壓藥 (不包括升壓素)
及/或 b
低氧 無 需要低流量鼻插管 c或吹氣 需要高流量鼻插管 c、面罩、非循環呼吸器面罩或文丘里面罩 需要正壓 (例如，CPAP、BiPAP、插管及機械通氣)
CRS = 細胞激素釋放症候群；NCI CTCAE = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版。 註：與 CRS 相關的器官毒性可根據 NCI CTCAE v5.0 分級，但它們不影響 CRS 分級。 a發燒定義為體溫 ≥ 38℃，不可歸因於任何其他原因。在隨後接受退熱或抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗 (tocilizumab) 或皮質類固醇) 的患有 CRS 的患者中，不再需要用發熱來對後續的 CRS 嚴重程度進行分級。在此情形下，CRS 分級係由低血壓及/或低氧來驅動。 bCRS 等級由更嚴重的事件確定：  低血壓或缺氧，不可歸因於任何其他原因。舉例而言，將具有 39.5℃ 之體溫、需要一種升壓藥之低血壓及需要低流量鼻插管之缺氧的患者歸類為 3 級 CRS。 c低流量鼻插管定義為以 ≤ 6 L/分鐘輸送氧氣。低流量亦包括偶爾用於兒科中之吹氣式氣氧遞送。高流量鼻插管定義為以 ＞ 6 L/分鐘輸送氧氣。
以下章節中描述了與投予頭孢他單抗、泊馬度胺、達雷木單抗、地塞米松及托珠單抗相關的特定已知的預期或潛在毒性，以及此試驗中為避免或最小化此類毒性而採取的措施。 i. 輸注相關反應 / 細胞激素釋放症候群
頭孢他單抗之作用機制為針對表現 FcRH5 之細胞的免疫細胞活化；因此，可能會發生一系列事件，涉及 IRR、標靶介導之細胞激素釋放，及/或超敏反應，伴有或未伴有緊急 ADA。其他涉及 T 細胞活化之雙特異性抗體療法與 IRR、CRS 及/或過敏反應有關。
基於迄今為止觀察到的非臨床資料及臨床資料，頭孢他單抗有可能導致血漿細胞激素水平快速升高及 CRS 臨床事件。鑒於頭孢他單抗之預期人類藥理學，IRR 可能在臨床上與 CRS 之表現無法區分開來，CRS 被定義為特徵在於噁心、頭痛、心搏過速、低血壓、皮疹及呼吸短促之病症 (NCI CTCAE v.5.0)，其中 T 細胞與漿細胞及 B 細胞之接合導致 T 細胞活化及細胞激素釋放。為了最大限度地降低 IRR 及 CRS 之風險，在臨床環境中在預先階段 (B 臂) 或第 1 週期 (A 臂及 C 臂) 期間歷經最少 4 小時投予頭孢他單抗，且患者將住院接受所有遞增劑量及第一目標劑量。
IRR 及/或 CRS 之輕度至中度表現可包括諸如發熱、頭痛及肌痛之症狀，且可根據指示用鎮痛藥、退熱藥及抗組織胺藥物對症治療。IRR 及/或 CRS 之嚴重或危及生命之表現，諸如低血壓、心搏過速、呼吸困難、缺氧或胸部不適，應當根據指示藉由支持性及復甦性措施加以積極治療，包括使用大劑量之皮質類固醇、IV 輸液、抗細胞激素療法、入住加護病房及按照機構慣例採取之其他支持性措施。嚴重CRS可能與諸如播散性血管內凝血症、微血管滲透症候群或 MAS 之其他臨床後遺症有關。基於免疫之療法所致之嚴重或危及生命的 CRS 的照護標準尚未確定；已經公布了使用抗細胞激素療法 (諸如托珠單抗) 之病例報告及建議 (例如，參見 Teachey 等人, Blood, 121:5154-7, 2013；Lee 等人, Blood, 124:188-195, 2014；Maude 等人, New Engl J Med., 371:1507-17, 2014；及 Lee 等人, Biol Blood Marrow Transplant, 25:625-638, 2019)。
嚴重 COVID-19 與涉及炎性細胞激素 IL-6、IL-10、IL-2 及 IFN-γ 的 CRS 相關。頭孢他單抗為一種募集 T 細胞之雙特異性藥劑，且已確定有引起 CRS 之風險；因此，若患者在研究過程期間出現嚴重的 CRS，應考慮利用測試進行鑑別診斷以排除 COVID-19 感染。 ii. 噬血球性淋巴組織球增多症 / 巨噬細胞活化症候群
HLH/MAS 為一種罕見病狀，其以不適當的免疫系統活化為特徵，通常由諸如感染 (包括 EBV)、自體免疫疾病及惡性腫瘤 (包括極少數情況下的 MM) 之因素引發。
嚴重 CRS 及 HLH/MAS 可能具有重疊的表現及症狀。然而，與 CRS 不同，HLH/MAS 僅在頭孢他單抗之臨床試驗中的第 1 週期後發生。此外，並非所有的在頭孢他單抗之臨床試驗中報告的 HLH/MAS 病例均先有 CRS。一般而言，在頭孢他單抗之臨床試驗中經歷 HLH/MAS 的患者會表現出具有發熱、全血細胞減少、轉胺酶升高及鐵蛋白水平升高。研究者應對 HLH/MAS 保持高度懷疑，以便及時啟動適當的檢查及管理。
HLH/MAS 的診斷、監測及管理指南如下文所述。體徵及症狀可能為非特異性的，且發病可能最初表現得不易察覺。一旦懷疑有 HLH/MAS，應優先對器官損害進行快速評估，其目標為一旦作出 HLH/MAS 之診斷，即盡快開始治療。
傳統上，HLH/MAS 之診斷已使用 HLH-2004 標準，該標準要求滿足以下八個標準中的至少五個：(1) 發熱 ≥38.5℃；(2) 脾腫大；(3) 影響至少兩種細胞株的周邊血液血球減少症 (例如，血紅蛋白 ＜9 g/dL，血小板 ＜100,000/μL 及/或絕對嗜中性球計數 ＜1000/μL)；(4) 空腹三酸甘油酯 ＞265 mg/dL 及/或纖維蛋白原 ＜150 mg/dL；(5) 骨髓、脾臟、淋巴結或肝臟中的噬血球增多；(6) NK 細胞活性低或缺乏；(7) 鐵蛋白 ＞500 ng/mL；(8) 可溶性白血球介素 2 (IL-2) 受體 (可溶性 CD25) 升高兩個標準差，高於實驗室特定的正常範圍。
由於 CRS 與潛在血液惡性腫瘤的重疊特徵，此等 HLH/MAS 診斷標準在 T 細胞重定向療法之情況下可能並非最佳。雖然目前在此情況下尚無一套普遍認可的用於診斷 HLH/MAS 的標準，但已提出了指南，其包括在獨立於 CRS 及 ICANS 之高炎性症候群的情況下的鐵蛋白升高 (＞2 × ULN 或基線，及/或快速升高)。建議研究者考慮上述標準且結合患者呈現的以下一系列體徵或症狀來做出診斷，而非使用特定的實驗室臨界值： ● 鐵蛋白出現急性或不明原因的升高，特別是在伴隨肝損傷 (轉胺酶及/或膽紅素顯著升高) 證據、血球減少症新發生或明顯惡化及/或凝血病證據的情況下。 ● 伴隨肺、腎臟、神經系統及/或其他器官系統的急性器官損傷的過度發炎體徵 (CRP、鐵蛋白及類似指數升高)。嚴重敗血症的體徵及症狀。 ● 不明起因的發熱。 ● 發病時 ≥3 級 CRS。 ● 遲發性 CRS 體徵及症狀，無論嚴重程度如何，均在頭孢他單抗投予後 ＞ 72 小時內首次出現。 ● CRS 症狀，無論嚴重程度如何，均在最初管理後持續 ＞ 24 小時且似乎難以治療。
在所有疑似 HLH/MAS 病例中，應暫停進一步給藥頭孢他單抗。若確診 HLH/MAS，應停止頭孢他單抗治療。表 13 包括關於 HLH/MAS 疑似或確診病例所建議的調查、監測及治療指南。本指南中的調查、監測及治療建議為非強制性的。針對 HLH/MAS 之療法仍應基於患者的臨床狀況、機構慣例及可用療法進行個性化，且與研究研究者及血液學家或其他具有治療 HLH/MAS 專業知識的專家協商後確定。 表 13. 關於疑似噬血球性淋巴組織球增多症 / 巨噬細胞活化症候群的調查及管理之指南
若懷疑或確診 HLH/MAS ，則必須提供強制性指南
● 對於疑似病例，暫停研究藥物且啟動 HLH/MAS 之檢查。 ● 對於確診的 HLH/MAS 病例，永久停用致病研究藥物。 ● 討論所有疑似 HLH/MAS 病例。 ● 不應延遲為疑似/確診 HLH/MAS 提供病患照護。
非強制性指南：以下提供的詳情旨在作為資訊性指南
● 針對 HLH/MAS 之療法應基於患者的臨床狀況、機構慣例及可用療法進行個性化，且與研究研究者及血液學家或其他具有治療 HLH/MAS 專業知識的專家協商後確定。
需要考慮的調查
● 全血球計數 (CBC) 與分類計數 ● 腎功能 (肌酐及尿素/BUN) ● 凝血研究 (PT、aPTT、纖維蛋白原、D-二聚體) ● LFT (AST、ALT、ALP、GGT、總膽紅素及直接膽紅素、白蛋白) ● LDH、血清鐵蛋白、CRP ● 血清三酸甘油酯 ● 顯微鏡檢查 + 血液及尿液培養 ● 骨髓抽吸 ± 活檢 (且若存在淋巴結腫大，則進行淋巴結活檢)。 ● 病毒力價：EBV、CMV、腺病毒、SARS-CoV-2 及其他疑似病毒的定量 PCR 檢測 a● 超聲心動圖 (ECG) 及胸部射線照相 (或 CT) ● 視情況及/或當時間允許時進行進一步調查： ○ 可溶性 CD25、NK 細胞功能 ○ DNA 檢測 a○ 基於器官受累之體徵/症狀的其他測試
監測
● 應密切監測實驗室測試 (例如，CBC、LFT、肌酐、尿素/BUN、CRP、鐵蛋白、LDH、PT/aPTT、纖維蛋白原、D-二聚體、三酸甘油酯)。建議每天監測至少兩次直至穩定。 ● 密切的生命體徵及神經系統監測 (建議至少每 4 小時一次)。若快速惡化，請考慮入住 ICU。 ● 若高度懷疑 HLH/MAS 且最初結果呈陰性，請考慮重複骨髓活檢 (± 淋巴結活檢 (若存在淋巴結腫大))。
管理
HLH/MAS 的有效治療通常需要多種同時進行的方法，包括以下方法： ● 支持性照護，此係因為出現危及生命的表現。若快速惡化，請考慮 ICU 的支持。 ● 消除觸發因素(特別是感染) 對於除去引發異常免疫系統活化的刺激至關重要。視情況立即開始使用廣譜抗菌藥物、抗病毒藥物 (特別是針對 CMV、EBV、腺病毒) 及/或抗真菌藥物。 ● 抑制發炎反應應毫不拖延地開始。 ● 可以考慮使用的第一線管理之選項： ○ 地塞米松 20 mg IV，每 6-12 小時一次，或甲基普賴蘇穠 1000 mg IV，一天一次，持續 3 天或更多天 b 、 c○ 除皮質類固醇療法外，亦有 IL-1 阻斷劑 (例如，阿那白滯素)，特別是在嚴重/危及生命的病例中 b 、 c○ IL-6 阻斷劑 (例如，托珠單抗) d● 可以考慮用於難治性或快速進展的病例的選項： ○ 尚無針對難治性/快速進展的病例之照護標準。 ○ 已在此情況下測試用於治療 HLH/MAS 的其他藥劑包括： ■ 改為甲基普賴蘇穠 1000 mg IV，持續 3 天或更多天 (若難以用其他皮質類固醇/較低劑量治療) b 、 c■ 若尚未投予，則添加 IL-1 阻斷劑 (例如，阿那白滯素) b 、 c 、 d■ 其他抗細胞激素療法 (例如，司妥昔單抗)；其他細胞毒性劑 (例如，依托泊苷)； a或其他免疫調節劑 (例如，魯索替尼 (ruxolitinib)) b 、 d 、 e
ALP = 鹼性磷酸酶；CRS = 細胞激素釋放症候群；CMV = 細胞巨大病毒；CRP = C 反應蛋白；CT = 電腦斷層攝影術；EBV =艾司坦-巴爾病毒；GGT = γ 麩胺醯轉移酶；HLH = 噬血球性淋巴組織球增多症；ICANS = 免疫效應細胞相關的神經毒性症候群；LDH = 乳酸脫氫酶；LFT = 肝功能測試；MAS = 巨噬細胞活化症候群；NK = 自然殺手；PCR = 聚合酶鏈反應。 a可考慮進行 DNA 測試 (諸如，PRF1、MUNC13-4、STXBP2) 作為探索性分析。其他病毒學：可考慮細小病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、麻疹病毒、人皰疹病毒 8、H1N1 流感病毒、副腸孤病毒。 bHayden PJ, Roddie C, Bader P, 等人 Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE) and the European Haematology Association (EHA). Ann Oncol 2022;33:259‑75。 cHines MR, Knight TE, McNerney KO, 等人Immune Effector Cell associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis-like Syndrome (IEC-HS). Transplant Cell Ther 2023;S2666-6367:01164-8。 dAbou-el-Enein M, Gauthier J. The value of CAR-T-cell immunotherapy in cancer. The EBMT/EHACAR-T cell handbook. Cham: Springer International Publishing; 2022. 231–4。 eKennedy VE, Wong C, Huang CY, 等人 Macrophage activation syndrome-like (MAS-L) manifestations following BCMA-directed CAR T cells in multiple myeloma. Blood Adv 2021;5:5344‑8。 iii. 劑量修改及治療中斷 頭孢他單抗
僅當患者之臨床評估及實驗室測試值可接受時，才會進行頭孢他單抗給藥。若計劃的給藥恰逢無法給藥的假期，則應在最近的下一個日期開始給藥。
醫療監察員與研究者之間關於劑量及排程修改的所有決定都需要有記錄的協商。
在 A 臂及 B 臂中以第一劑頭孢他單抗以及在 C 臂中以第一劑達雷木單抗及頭孢他單抗給藥之前，應滿足以下血液學實驗室臨限值： ● 在第一劑量之前 7 天內無輸血的情況下，血小板計數 ≥ 75,000/mm3 ● ANC ≥ 1000/mm3 ● 總血紅蛋白 ≥ 8 g/dL – 允許支持性照護，包括輸血及 G-CSF。
在以超過第一頭孢他單抗劑量的頭孢他單抗給藥之前，應滿足以下血液學實驗室臨限值： ● 血小板計數 ≥ 20,000/mm3 ● ANC ≥ 500/mm3 ● 血紅蛋白 ≥ 7 g/dL。
可以按照機構標準慣例提供支持性照護，諸如輸血或 G-CSF，以滿足進行給藥的血液學臨限值。應遵循以下有關劑量及時間表修改的指南： ● 一般而言，接受頭孢他單抗治療且經歷未被研究者認為可歸因於另一明確可鑑定的原因之 4 級不良事件之患者應永久停止所有研究治療。然而，對於具有無症狀之實驗室變化之 4 級不良事件的患者而言，一旦消退達至 ≤ 1 級，即可恢復使用頭孢他單抗。 ● 對於在第一劑頭孢他單抗下經歷 IRR 或在後續劑量下 IRR 復發之風險升高的患者而言，輸注速率應降低 50% (例如，參見表 3B)。若患者在後續劑量下未經歷 IRR，則可基於研究者之判斷而使輸注速率恢復回至初始速率。 ● 接受低於預期遞增劑量 80% 的患者需要在接受目標劑量之前重複遞增劑量。 ● 一般而言，經歷 3 級不良事件但該等不良事件未被研究者視為可歸因於另一明顯可鑑定原因 (例如疾病進展、伴隨藥物治療，或先前存在之醫療狀況) 的患者將被允許延遲給藥持續至多 2 週或更久，以便自毒性中恢復過來。患者可恢復接受額外頭孢他單抗輸注，其限制條件為毒性已在 2 週內消退至 ≤ 1 級 (或對於實驗室異常而言，恢復至基線值之 ≥ 80%)。 – 應考慮減少劑量及/或將給藥排程之頻率修改為較低頻率的排程以用於後續輸注頭孢他單抗。在出現與研究治療相關之 3 級毒性後，應在研究者與患者一起仔細評估及討論風險與受益後，再決定是否繼續治療，包括在以下情況下： ■ 若 AST 或 ALT 之升高 ＞ 3 × ULN (若基線在正常限值內) 或基線 (若基線 ＞ ULN) 且總膽紅素 ＞ 2 × ULN，且無個別實驗室值超過 3 級，發生在 ≤ 2 級 CRS 持續 ＜ 7 天之情形下，則可繼續頭孢他單抗給藥而無需降低劑量。 ■ 對具有 3 級貧血事件之患者，若按照機構慣例可藉由紅血球輸注進行管理，則可在與醫療監察員協商後繼續給藥而無需降低劑量。 ■ 對具有 3 級或 4 級血小板減少症或嗜中性球減少症事件之患者，若按照機構慣例可藉由支持性照護 (例如，輸注 (血小板) 或 G-CSF) 進行管理，則可繼續給藥而無需降低劑量。 ■ 具有 3 級或 4 級嗜中性球減少症或血小板減少症事件，且被視為係歸因於疾病但無需輸血或 G-CSF 之患者可繼續給藥而無需降低劑量。 – 任何在劑量降低時再次出現類似毒性之患者皆應停止進一步的頭孢他單抗治療。 ● 視治療延遲之時間長短而定，患者可能需要重複遞增給藥。例如，若患者的劑量比其正常計劃的劑量延遲超過 4 週，或者比 A 臂開始再治療階段之前的最後一次劑量延遲超過 4 週，則必須重複遞增給藥。在頭孢他單抗的重複遞增劑量及第一次後續目標劑量後，患者將需要住院治療。患者必須重複針對最初遞增劑量所計劃的所有預期安全性實驗室評估；對於安全性導入群組及擴展群組中的患者，無需重複針對重複遞增劑量的 PK、ADA 及生物標記物評估。 ● A 臂特定的附加指南： – 在第 1 週期至第 2 週期 (前 7 週) 中的在每週給藥期間的劑量修改 ■ 經歷不滿足本文所述之停止標準的 ≥ 3 級不良事件的患者可以延遲給藥或考慮減少接下來的劑量/頻率。 ■ 錯過計劃的每週劑量超過 48 小時的患者應跳過該劑量且按計劃繼續。 ■ 若在前 7 週期間錯過兩次連續或非連續劑量，患者將自動移至下文概述的 Q2W 排程。 ■ 若在安全性導入期間滿足安全性臨限值後停止招募，當前處於給藥前 7 週的患者將移至如下文概述的 Q2W 排程。 – 在第 1 週期至第 2 週期中將排程自每週給藥改為 Q2W ■ 按照研究者的評估，將在患者能夠恢復治療時投予下一次計劃的劑量，距離最近一次劑量最少 13 天。 ■ 若最近一次接受的劑量為遞增劑量，則應在改為 Q2W 排程之前按計劃投予目標劑量。 ■ 在下一次計劃的劑量後的後續劑量將在各週期之第 1 天及第 15 天投予，直至第 7 週期，其中該排程轉換為 Q4W 給藥。 ● B 臂特定的附加指南： – 若在第 1 週期至第 6 週期之第 15 天之前發生 AE，且無法在計劃投予後 3 天內給予第 15 天的頭孢他單抗，則跳過第 15 天的頭孢他單抗劑量。 – 若在第 1 週期至第 6 週期之第 15 天當天或之後，或在第 7+ 週期的週期期間的任何時間發生 AE，且無法按計劃投予後續週期的第 1 天研究治療： ■ 則延遲第 1 天的研究治療，直至 AE 消退，然後按計劃自週期的 D1 重新開始研究治療的投予及評估。 ● 對於 B 臂及 C 臂 – 若患者永久停止使用組合方案中的一種藥物，則患者仍可繼續使用如個別群組排程中概述的其他研究藥物。 泊馬度胺
表 14 中描述了關於泊馬度胺劑量修改的指南。 表 14. 泊馬度胺劑量修改
最大劑量 劑量水平 2 劑量水平 1 (起始劑量) 劑量水平 -1 劑量水平 -2
4 mg 3 mg 2 mg 1 mg 永久停用
若毒性無法藉由劑量修改得到管理，或患者無法耐受最低劑量的研究藥物 (例如 1 mg)，則患者應停止組合治療。然而，若永久停止使用泊馬度胺，則可以按照特定的組合方案排程繼續使用其他研究藥物。
若在醫學上需要共投予強 CYP1A2 抑制劑，則泊馬度胺之劑量應減少 50%。
B 臂特定的附加指南： ● 若 AE 在第 15 天之前發生且在 D21 之前消退，並停止了泊馬度胺治療，則自 AE 消退時間點起在週期的剩餘時間 (直至 D21) 以相同的劑量水平重新開始使用泊馬度胺。 ● 若 AE 在第 15 天之前發生且在 D21 後消退，並停止了泊馬度胺治療，則在下一週期之前不要開始使用泊馬度胺。 ● 若由於持續的 AE 而在一個週期之第 1 天暫停泊馬度胺治療，但投予了頭孢他單抗，且 AE 隨後在第 21 天之前消退，則可以自 AE 消退日至該週期之第 21 天投予泊馬度胺。若 AE 在第 21 天後消退，則將在後續週期重新開始使用泊馬度胺。 達雷木單抗
不允許對達雷木單抗進行劑量修改。與達雷木單抗相關的不良事件可以藉由劑量延遲來管理。
若延遲在表 15 中指定的時間範圍內，則可以重新開始達雷木單抗之投予。若達雷木單抗投予未在計劃的投予日期的預定窗口內開始，則該劑量將被視為錯過的劑量。可以在下一個計劃的給藥日期恢復投予。錯過的劑量將不會被彌補。 表 15. 達雷木單抗投予排程
劑量 暫停天數 a 恢復給藥
劑量 1-9 ＞ 3 天 下一個計劃的每週給藥日期
劑量 10-14 ＞ 10 天 下一個計劃的 Q3W 給藥日期
劑量 15 + ＞ 14 天 下一個計劃的 Q4W 給藥日期
a僅當劑量延遲超過 3 天時才遵循此表。
若發生劑量延遲，則 PK 及藥效學評估應在研究藥物投予之實際日進行，而非在原先計劃的投予日進行。
需要暫停達雷木單抗 ＞ 28 天以消退達雷木單抗相關毒性的患者應永久停止使用達雷木單抗。
在達雷木單抗中斷或錯過劑量的情況下，其他研究藥物應繼續按照個別群組排程投予且不得延遲。若永久停止使用達雷木單抗，則可以按照個別臂的給藥排程繼續使用其他研究藥物。關於其他細節，請參閱達雷木單抗當地處方資訊。 地塞米松
在前兩個週期的頭孢他單抗治療期間，不應修改作為前置用藥或後置用藥給予的地塞米松劑量。若不耐受劑量水平-1，則永久停止使用在 B 臂及 C 臂中作為方案特定的皮質類固醇給予的地塞米松 (不包括前置用藥或後置用藥) (例如，參見表 16)。在第 2 週期後，根據機構慣例，在完全停藥之前，研究者可酌情逐漸減少地塞米松。患者可以繼續使用其他方案指定的藥物進行治療。表 16 中描述了關於地塞米松劑量減少的指南。 表 16. 地塞米松劑量減少
起始劑量 劑量水平 -1 劑量水平 -2
20 mg 12 mg 永久停用
B 臂特定的附加指南： ● 若在第 1 週期至第 6 週期之第 15 天當天或之後，或在第 7+ 週期的週期期間的任何時間發生 AE，且無法按計劃投予後續週期的第 1 天研究治療： – 則延遲第 1 天的研究治療 (包括地塞米松)，直至 AE 消退，然後按計劃自週期的 D1 重新開始研究治療的投予及評估。 iv. 細胞激素釋放症候群、輸注相關反應及局部注射部位反應
研究者應及時管理 IRR 及/或 CRS，例如按照表 14 及表 15。對於 CRS 管理指南，請參見表 3A。對於關於 IRR 管理的建議指南，請參見表 3B。 v. 與達雷木單抗相關聯的投予相關反應及局部注射部位反應
在使用 SC 達雷木單抗情況下可能會發生投予相關反應 (包括嚴重或危及生命的反應) 及局部注射部位反應兩者。在達雷木單抗 SC 後到出現投予相關反應的中位數時間為約 3.5 小時。若產生投予相關反應，則應暫時中斷 SC 達雷木單抗投予。在 SC 達雷木單抗投予期間經歷不良事件的患者可以根據需要使用撲熱息痛 (乙醯胺酚)、抗組織胺或皮質類固醇進行治療。對於支氣管痙攣、蕁麻疹或呼吸困難，患者可能需要抗組織胺藥物、氧氣、皮質類固醇或支氣管擴張劑。對於低血壓，患者可能需要 IV 輸液或升壓藥。倘若出現危及生命的投予相關反應 (其可包括肺部或心臟事件) 或過敏性反應，則應停止使用 SC 達雷木單抗。
局部注射部位反應應按照機構標準進行管理。除了機構指南 (例如，參見表 17) 外，亦有關於管理與達雷木單抗相關聯的投予相關反應的具體說明。 表 17. 與達雷木單抗相關聯的全身投予相關反應的建議管理指南
毒性 採取的行動
第 1 至 2 級 中斷 SC 達雷木單抗投予。 當患者病狀穩定時，研究者可酌情重新開始投予 SC 達雷木單抗。 若患者經歷 ≥ 2 級喉水腫事件，或 ≥ 2 級支氣管痙攣事件，且該等事件對全身性療法不起反應且在發病起 6 小時內未消退，則該患者必須永久停止 SC 達雷木單抗治療。
第 3 級 對於 3 級投予相關反應 (除喉水腫或支氣管痙攣外)，必須停止 SC 達雷木單抗投予，且必須仔細觀察患者，直至不良事件消退或直至事件強度降至 1 級，在此時間點，研究者可酌情重新開始 SC 達雷木單抗投予。 若重新開始 SC 達雷木單抗投予後不良事件的強度恢復至 3 級，則該患者必須永久停止 SC 達雷木單抗治療。
第 4 級 對於 4 級投予相關反應，必須停止 SC 達雷木單抗投予。 使患者永久停止 SC 達雷木單抗治療。
復發的投予相關反應 若 3 級投予相關反應 (或 ≥ 2 級喉水腫事件，或 ≥ 2 級支氣管痙攣事件) 在後續 SC 達雷木單抗投予期間或之後 24 小時內復發，則患者必須永久停止 SC 達雷木單抗治療。
在一些患者中，在腹部組織中投予 SC 達雷木單抗與局部注射部位反應 (諸如硬結及紅斑) 有關聯。反應通常在 60 分鐘內消退 (例如，參見表 18)。 表 18. 與達雷木單抗相關聯的局部注射部位反應的建議管理指南
毒性 採取的行動
局部注射部位反應 ● 局部注射部位反應應按照機構標準進行管理。
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是此等描述及實例不應被解釋是限製本發明之範圍。本文引用的所有專利及科學文獻的揭露內容皆以引用的方式明確納入其所有內容。
圖 1顯示了實例 1 中所述的 B 臂安全性導入及擴展群組的示意圖。「Q2W」係指「每兩週」投予一次。「Q4W」係指「每四週」投予一次。 圖 2顯示了實例 1 中所述的 C 臂安全性導入及擴展群組的示意圖。「Q3W」係指「每三週」投予一次。 圖 3顯示了本文所述的單一藥劑頭孢他單抗的 A 臂單一遞增給藥方案 (「經修改的每週」排程) 的示意圖 (例如，參見實例 1)。「QW」係指「每週」投予一次。 圖 4顯示了使用本文所述的 Q2W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程的頭孢他單抗、泊馬度胺 (P) 與地塞米松 (d) 之組合的 B 臂雙重遞增給藥方案的示意圖 (例如，參見實例 1)。「Pd」係指泊馬度胺與地塞米松之組合。 圖 5顯示了使用本文所述的 Q3W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程的頭孢他單抗、達雷木單抗 (D) 與地塞米松 (d) 之組合的 C 臂雙重遞增給藥方案的示意圖 (例如，參見實例 1)。「Dd」係指達雷木單抗與地塞米松之組合。 圖 6顯示了使用本文所述的 Q2W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程的頭孢他單抗與 Pd 之組合的 B 臂分割遞增給藥方案的示意圖 (例如，參見實例 1)。 圖 7顯示了使用本文所述的 Q3W/Q4W 頭孢他單抗給藥排程的頭孢他單抗與 Dd 之組合的 C 臂分割遞增給藥方案的示意圖 (例如，參見實例 1)。
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Claims (245)

  1. 一種治療患有多發性骨髓瘤 (MM) 的個體之方法，該方法包含向該個體投予與 Fc 受體同源物 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合的雙特異性抗體，其中該個體不具有：(i) 巨噬細胞活化症候群 (macrophage activation syndrome，MAS) 或噬血球性淋巴組織球增多症 (hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH) 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 或細胞巨大病毒 (CMV)；或 (iii) 活躍症狀性 (active symptomatic) 冠狀病毒疾病 2019 (COVID-19) 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  2. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體； (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (iii) 第三階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第三階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  3. 如請求項 2 之方法，其中各給藥週期為 28 天給藥週期。
  4. 如請求項 3 之方法，其中該第一階段包含至少兩個給藥週期。
  5. 如請求項 4 之方法，其中該第一階段包含第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)。
  6. 如請求項 5 之方法，其中該第一階段包含在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  7. 如請求項 5 或 6 之方法，其中該第一階段包含在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第一階段期間每次投予時投予該個體。
  9. 如請求項 5 至 7 中任一項之方法，其中該第一階段包含向該個體投予第一遞增 (step-up) 劑量之該雙特異性抗體。
  10. 如請求項 9 之方法，其中該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予該個體。
  11. 如請求項 10 之方法，其中目標劑量係在 C1 之第 8 天、第 15 天及第 22 天投予該個體。
  12. 如請求項 11 之方法，其中該目標劑量係在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天進一步投予該個體。
  13. 如請求項 11 或 12 之方法，其中該第一遞增劑量為該目標劑量的約 4%。
  14. 如請求項 5 至 7 中任一項之方法，其中該第一階段包含向該個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之該雙特異性抗體。
  15. 如請求項 14 之方法，其中該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予該個體且該第二遞增劑量係在 C1 之第 8 天投予該個體。
  16. 如請求項 15 之方法，其中目標劑量係在 C1 之第 15 天及第 22 天投予該個體。
  17. 如請求項 16 之方法，其中該目標劑量係在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天進一步投予該個體。
  18. 如請求項 16 或 17 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量為該目標劑量的 0.33%；且 (b) 該第二遞增劑量為該目標劑量的約 4%。
  19. 如請求項 9 至 13 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 3.6 mg。
  20. 如請求項 14 至 18 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 0.3 mg 且該第二遞增劑量為 3.6 mg。
  21. 如請求項 3 至 20 中任一項之方法，其中該第二階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期或至少四個給藥週期。
  22. 如請求項 21 之方法，其中該第二階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)。
  23. 如請求項 22 之方法，其中該第二階段包含在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  24. 如請求項 21 至 23 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第二階段期間每次投予時投予該個體。
  25. 如請求項 3 至 24 中任一項之方法，其中該第三階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。
  26. 如請求項 25 之方法，其中該第三階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。
  27. 如請求項 26 之方法，其中該第三階段包含在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 之第 1 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  28. 如請求項 25 至 27 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第三階段期間每次投予時投予該個體。
  29. 如請求項 8、11 至 13、16 至 18、24 及 28 中任一項之方法，其中該目標劑量為 90 mg。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體作為單一療法投予該個體。
  31. 如請求項 30 之方法，其中該雙特異性抗體係經靜脈內投予該個體。
  32. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體及免疫調節藥物 (IMiD)： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  33. 如請求項 32 之方法，其中該第一階段及該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。
  34. 如請求項 32 或 33 之方法，其進一步包含在該第一階段之前的包含一個或多個給藥週期的預先階段。
  35. 如請求項 34 之方法，其中該預先階段包含每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體。
  36. 如請求項 34 或 35 之方法，其中該預先階段之各給藥週期為 21 天給藥週期。
  37. 如請求項 34 至 36 中任一項之方法，其中該預先階段包含一個給藥週期 (C1)。
  38. 如請求項 34 至 37 中任一項之方法，其中該預先階段包含在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  39. 如請求項 34 至 38 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該預先階段中每次投予時投予該個體。
  40. 如請求項 34 至 38 中任一項之方法，其中該預先階段包含向該個體投予第一遞增劑量之該雙特異性抗體。
  41. 如請求項 40 之方法，其中該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予該個體。
  42. 如請求項 40 或 41 之方法，其中目標劑量係在 C1 之第 8 天及第 15 天投予該個體。
  43. 如請求項 40 至 42 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為該目標劑量的約 2.73%。
  44. 如請求項 40 至 42 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為該目標劑量的約 4%。
  45. 如請求項 40 至 44 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 3.6 mg。
  46. 如請求項 34 至 38 中任一項之方法，其中該預先階段包含向該個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之該雙特異性抗體。
  47. 如請求項 46 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量之量為目標劑量的 0.23%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量的約 2.73%。
  48. 如請求項 46 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量之量為目標劑量的 0.33%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量的約 4%。
  49. 如請求項 47 或 48 之方法，其中該第一遞增劑量為 0.3 mg 且該第二遞增劑量為 3.6 mg。
  50. 如請求項 49 之方法，其中該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予該個體且該第二遞增劑量係在 C1 之第 8 天投予該個體。
  51. 如請求項 47 至 50 中任一項之方法，其中該目標劑量係在 C1 之第 15 天投予該個體。
  52. 如請求項 34 之方法，其中該預先階段之各給藥週期為 14 天給藥週期。
  53. 如請求項 52 之方法，其中該預先階段包含一個給藥週期 (C1)。
  54. 如請求項 52 或 53 之方法，其中該預先階段包含在以下時間向該個體投予該雙特異性抗體： (a)  C1 之第 1 天、第 2 天及第 8 天； (b) C1 之第 1 天、第 3 天及第 8 天；或 (c)  C1 之第 1 天、第 4 天及第 8 天。
  55. 如請求項 54 之方法，其中如果該個體對該雙特異性抗體有不良反應，則該雙特異性抗體係在 C1 之第 1 天、第 3 天及第 8 天或在 C1 之第 1 天、第 4 天及第 9 天投予該個體。
  56. 如請求項 52 至 55 中任一項之方法，其中該預先階段包含向該個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之該雙特異性抗體。
  57. 如請求項 56 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量之量為目標劑量的 0.23%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量的約 2.5%。
  58. 如請求項 56 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量之量為目標劑量的 0.33%；且 (b) 該第二遞增劑量之量為該目標劑量的約 3.6%。
  59. 如請求項 57 或 58 之方法，其中該第一遞增劑量為 0.3 mg 且該第二遞增劑量為 3.3 mg。
  60. 如請求項 56 至 59 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予該個體且該第二遞增劑量係在 C1 之第 2 天至第 4 天投予該個體。
  61. 如請求項 57 至 60 中任一項之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予且該第二遞增劑量係在 C1 之第 2 天投予； (b) 該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予且該第二遞增劑量係在 C1 之第 3 天投予；或 (c)  該第一遞增劑量係在 C1 之第 1 天投予且該第二遞增劑量係在 C1 之第 4 天投予。
  62. 如請求項 57 至 61 中任一項之方法，其中該目標劑量係在該 C1 之第 8 天投予該個體。
  63. 如請求項 33 至 62 中任一項之方法，其中該第一階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期或至少六個給藥週期。
  64. 如請求項 63 之方法，其中該第一階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)。
  65. 如請求項 64 之方法，其中該第一階段包含在 C1、C2、C3、C4、C5 及/或 C6 之第 1 天及第 15 天向該個體投予該雙特異性抗體。
  66. 如請求項 65 之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第一階段期間每次投予時投予該個體。
  67. 如請求項 33 至 66 中任一項之方法，其中該第二階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期、至少五個給藥週期、至少六個給藥週期或至少七個給藥週期。
  68. 如請求項 67 之方法，其中該第二階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)。
  69. 如請求項 67 之方法，其中該第二階段包含在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及/或 C7 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
  70. 如請求項 69 之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第二階段期間每次投予時投予該個體。
  71. 如請求項 8、11、16、24、28、39、42、47、57、66 及 70 中任一項之方法，其中該目標劑量為 132 mg。
  72. 如請求項 8、11、16、24、28、39、42、48、58、66 及 70 中任一項之方法，其中該目標劑量為 90 mg。
  73. 如請求項 33 至 72 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係經靜脈內投予該個體。
  74. 如請求項 33 至 73 中任一項之方法，其中該 IMiD 係在該第一階段及/或該第二階段中之各給藥週期的第 1 天至第 21 天投予該個體。
  75. 如請求項 32 至 74 中任一項之方法，其中該 IMiD 為泊馬度胺 (pomalidomide)。
  76. 如請求項 75 之方法，其中泊馬度胺係以約 2 mg 至約 4 mg 之劑量投予該個體。
  77. 如請求項 76 之方法，其中泊馬度胺係以約 4 mg 之劑量投予該個體。
  78. 如請求項 76 之方法，其中泊馬度胺係以約 2 mg 之劑量投予該個體。
  79. 如請求項 78 之方法，其中該第一階段包含 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6，該個體具有大於或等於 1000/μl 的絕對嗜中性球計數 (ANC) 及大於或等於 75000 µl 的血小板，且在該第一階段之 C2 中泊馬度胺之該劑量係增加至約 4 mg。
  80. 如請求項 71 至 79 中任一項之方法，其中泊馬度胺係經口服投予該個體。
  81. 如請求項 36 至 80 中任一項之方法，其進一步包含在該預先階段、該第一階段及/或該第二階段期間向該個體投予皮質類固醇。
  82. 如請求項 81 之方法，其中該皮質類固醇係經靜脈內或經口服投予該個體。
  83. 如請求項 81 或 82 之方法，其中該皮質類固醇係在該預先階段、該第一階段及/或該第二階段期間 QW 投予該個體。
  84. 如請求項 81 至 83 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該個體。
  85. 如請求項 81 至 84 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天經靜脈內投予該個體。
  86. 如請求項 81 至 85 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予該個體。
  87. 如請求項 86 之方法，其中該皮質類固醇係按以下方式投予該個體： (a)  在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天及第 15 天經靜脈內；以及 (b) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 8 天及第 22 天經口服。
  88. 如請求項 81 或 82 之方法，其中該皮質類固醇係在該預先階段期間在以下時間投予該個體： (a)  C1 之第 1 天、第 2 天及第 8 天； (b) C1 之第 1 天、第 3 天及第 8 天；或 (c)  C1 之第 1 天、第 4 天及第 8 天。
  89. 如請求項 88 之方法，其中該皮質類固醇係在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天及第 8 天經靜脈內投予該個體。
  90. 如請求項 81 至 89 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及/或 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天投予該個體。
  91. 如請求項 90 之方法，其中該皮質類固醇係按以下方式投予該個體： (a)  在該第一階段期間在 C1 之第 1 天及第 15 天經靜脈內；以及 (b) 在該第一階段期間在 C1 之第 8 天及第 22 天經口服。
  92. 如請求項 81 至 91 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及/或第 22 天進一步投予該個體。
  93. 如請求項 92 之方法，其中該皮質類固醇係按以下方式投予該個體： (a)  在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 1 天經靜脈內或經口服；以及 (b) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8 及/或 C9 之第 8 天、第 15 天及/或第 22 天經口服。
  94. 如請求項 91 至 93 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在投予該雙特異性抗體之前經靜脈內投予該個體。
  95. 如請求項 94 之方法，其中該皮質類固醇係在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時經靜脈內投予該個體。
  96. 如請求項 81 至 95 中任一項之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松 (dexamethasone) 或甲基普賴蘇穠 (methylprednisolone)。
  97. 如請求項 96 之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松。
  98. 如請求項 96 或 97 之方法，其中該地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予該個體。
  99. 如請求項 96 或 97 之方法，其中該地塞米松係以約 15 mg 之劑量投予該個體。
  100. 如請求項 96 或 97 之方法，其中該地塞米松係以約 4 mg 之劑量投予該個體。
  101. 如請求項 96 之方法，其中該甲基普賴蘇穠係以約 80 mg 之劑量投予該個體。
  102. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體及抗分化簇 38 (CD38) 抗體： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每三週 (Q3W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  103. 如請求項 102 之方法，其中該第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期。
  104. 如請求項 102 或 103 之方法，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期。
  105. 如請求項 102 至 104 中任一項之方法，其進一步包含在該第一階段之前的包含一個或多個給藥週期的導入階段 (run-in phase)。
  106. 如請求項 105 之方法，其中該導入階段包含每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體。
  107. 如請求項 105 或 106 之方法，其中該導入階段之各給藥週期為 21 天給藥週期。
  108. 如請求項 105 至 107 中任一項之方法，其中該導入階段包含一個給藥週期 (C1)。
  109. 如請求項 108 之方法，其中該導入階段包含在以下時間向該個體投予該雙特異性抗體： (a)  C1 之第 2 天、第 9 天及第 16 天；或 (b) C1 之第 3 天、第 9 天及第 16 天。
  110. 如請求項 109 之方法，其中如果該個體對該抗 CD38 抗體有不良反應，則該雙特異性抗體係在 C1 之第 3 天、第 9 天及第 16 天投予該個體。
  111. 如請求項 105 至 110 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該導入階段期間每次投予時投予該個體。
  112. 如請求項 105 至 110 中任一項之方法，其中該導入階段包含向該個體投予第一遞增劑量之該雙特異性抗體。
  113. 如請求項 112 之方法，其中該第一遞增劑量係在 C1 之第 2 天或在 C1 之第 3 天投予該個體。
  114. 如請求項 112 或 113 之方法，其中目標劑量係在 C1 之第 9 天及第 16 天投予該個體。
  115. 如請求項 112 至 114 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為該目標劑量的約 2.25%。
  116. 如請求項 112 至 115 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 3.6 mg。
  117. 如請求項 105 至 110 中任一項之方法，其中該導入階段包含向該個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之該雙特異性抗體。
  118. 如請求項 117 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量係在 C1 之第 2 天或在 C1 之第 3 天投予該個體；且 (b) 該第二遞增劑量係在 C1 之第 9 天投予該個體。
  119. 如請求項 117 或 118 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量為目標劑量的約 0.19%；且 (b) 該第二遞增劑量為該目標劑量的約 2.25%。
  120. 如請求項 117 至 119 中任一項之方法，其中該第一遞增劑量為 0.3 mg 且該第二遞增劑量為 3.6 mg。
  121. 如請求項 105 之方法，其中該導入階段包含在以下時間向該個體投予該雙特異性抗體： (a)  C1 之第 9 天、第 10 天及第 16 天； (b) C1 之第 9 天、第 11 天及第 16 天；或 (c)  C1 之第 9 天、第 12 天及第 16 天。
  122. 如請求項 121 之方法，其中如果該個體對該雙特異性抗體有不良反應，則該雙特異性抗體係在 C1 之第 9 天、第 11 天及第 16 天或在 C1 之第 9 天、第 12 天及第 16 天投予該個體。
  123. 如請求項 121 或 122 之方法，其中該導入階段包含向該個體投予第一遞增劑量及第二遞增劑量之該雙特異性抗體。
  124. 如請求項 123 之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量為目標劑量的約 0.19%；且 (b) 該第二遞增劑量為該目標劑量的約 2.1%。
  125. 如請求項 123 或 124 之方法，其中該第一遞增劑量為 0.3 mg 且該第二遞增劑量為 3.3 mg。
  126. 如請求項 123 至 125 中任一項之方法，其中： (a)  該第一遞增劑量係在 C1 之第 9 天投予該個體；且 (b) 該第二遞增劑量係在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天投予該個體。
  127. 如請求項 121 至 126 中任一項之方法，其中目標劑量係在 C1 之第 16 天投予該個體。
  128. 如請求項 105 至 127 中任一項之方法，其中該第一階段包含第一子階段及第二子階段。
  129. 如請求項 128 之方法，其中該第一階段之該第一子階段包含至少兩個給藥週期。
  130. 如請求項 128 或 129 之方法，其中該第一階段之該第一子階段包含第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)。
  131. 如請求項 130 之方法，其中該第一階段之該第一子階段包含在 C1 及 C2 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
  132. 如請求項 128 至 131 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第一階段之該第一子階段期間每次投予時投予該個體。
  133. 如請求項 128 至 132 中任一項之方法，其中該第二子階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。
  134. 如請求項 133 之方法，其中該第一階段之該第二子階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。
  135. 如請求項 134 之方法，其中該第一階段之該第二子階段包含在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
  136. 如請求項 133 至 135 中任一項之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第一階段之該第二子階段期間每次投予時投予該個體。
  137. 如請求項 105 至 136 中任一項之方法，其中該第二階段包含至少兩個給藥週期、至少三個給藥週期、至少四個給藥週期或至少五個給藥週期。
  138. 如請求項 137 之方法，其中該第二階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)。
  139. 如請求項 138 之方法，其中該第二階段包含在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該雙特異性抗體。
  140. 如請求項 139 之方法，其中目標劑量之該雙特異性抗體係在該第二階段期間每次投予時投予該個體。
  141. 如請求項 8、11、16、24、28、111、114、124、127、132、136 及 140 中任一項之方法，其中該目標劑量為 160 mg。
  142. 如請求項 102 至 141 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係經靜脈內投予該個體。
  143. 如請求項 105 至 142 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該導入階段期間投予該個體。
  144. 如請求項 143 之方法，其中該導入階段包含第一給藥週期 (C1) 且該抗 CD38 抗體係在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該個體。
  145. 如請求項 128 至 144 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該第一階段之該第一子階段期間投予該個體。
  146. 如請求項 145 之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 及/或 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該個體。
  147. 如請求項 137 至 146 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該第一階段之該第二子階段期間投予該個體。
  148. 如請求項 147 之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該個體。
  149. 如請求項 137 至 148 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該第二階段期間投予該個體。
  150. 如請求項 149 之方法，其中該抗 CD38 抗體係在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該個體。
  151. 如請求項 102 至 150 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體係經皮下 (SC) 投予該個體。
  152. 如請求項 102 至 151 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為達雷木單抗 (daratumumab) 或伊沙妥昔單抗 (isatuximab)。
  153. 如請求項 152 之方法，其中該抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
  154. 如請求項 153 之方法，其中該達雷木單抗係以約 1800 mg 之劑量投予該個體。
  155. 如請求項 102 至 154 中任一項之方法，其進一步包含在該導入階段、該第一階段及/或該第二階段內的任何給藥週期期間向該個體投予皮質類固醇。
  156. 如請求項 155 之方法，其中該皮質類固醇係在該導入階段期間投予該個體。
  157. 如請求項 155 或 156 之方法，其中該導入階段包含第一給藥週期 (C1) 且該皮質類固醇係在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及第 16 天投予該個體。
  158. 如請求項 155 或 156 之方法，其中該皮質類固醇係在該導入階段期間在 C1 之第 3 天、第 10 天、第 11 天或第 12 天進一步投予該個體。
  159. 如請求項 155 至 158 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段之該第一子階段期間 QW 投予該個體。
  160. 如請求項 159 之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該個體。
  161. 如請求項 159 之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段之該第一子階段期間在 C2 之第 1 天投予該個體。
  162. 如請求項 155 至 161 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段之該第二子階段期間 Q3W 投予該個體。
  163. 如請求項 162 之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 之第 1 天投予該個體。
  164. 如請求項 155 至 163 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第二階段期間 Q4W 投予該個體。
  165. 如請求項 164 之方法，其中該皮質類固醇係在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天投予該個體。
  166. 如請求項 155 至 165 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係經靜脈內及/或經口服投予該個體。
  167. 如請求項 166 之方法，其中該皮質類固醇係按以下方式投予該個體： (a)  在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服； (b) 在該導入階段期間在 C1 之第 2 天、第 9 天及第 16 天經靜脈內； (c)  在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 之第 1 天經靜脈內； (d) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 之第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服； (e)  在該第一階段之該第一子階段期間在 C2 之第 1 天經靜脈內或經口服；以及 (f)  在該第一階段之該第二子階段期間在 C1 之第 1 天經靜脈內或經口服。
  168. 如請求項 166 之方法，其中該皮質類固醇係按以下方式投予該個體： (a)  在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 3 天、第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服； (b) 在該導入階段期間在 C1 之第 9 天及第 16 天經靜脈內； (c)  在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 之第 1 天經靜脈內； (d) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 之第 8 天及第 15 天經靜脈內或經口服；以及 (e)  在該第一階段之該第一子階段期間在 C2 之第 1 天經靜脈內或經口服。
  169. 如請求項 167 或 168 之方法，其中該皮質類固醇係在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天進一步經靜脈內或經口服投予該個體。
  170. 如請求項 168 至 169 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係在該第二階段期間在 C2、C3、C4 及/或 C5 之第 1 天進一步經靜脈內或經口服投予該個體。
  171. 如請求項 155 至 170 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係作為針對該雙特異性抗體的前置用藥 (premedication) 經靜脈內投予該個體。
  172. 如請求項 171 之方法，其中該皮質類固醇係在以下時間在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時投予該個體： (a)  在該導入階段期間的 C1 之第 2 天或第 3 天； (b) 在該導入階段期間的 C1 之第 9 天及第 16 天；以及 (c)  在該第一階段之該第一子階段期間的 C2 之第 1 天。
  173. 如請求項 171 之方法，其中該皮質類固醇係在以下時間在投予該雙特異性抗體之前約 1 小時投予該個體： (a)  在該導入階段期間的 C1 之第 9 天； (b) 在該導入階段期間的 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天； (c)  在該導入階段期間的 C1 之第 16 天；以及 (d) 在該第一階段之該第一子階段期間的 C2 之第 1 天。
  174. 如請求項 155 至 173 中任一項之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松或甲基普賴蘇穠。
  175. 如請求項 155 至 174 中任一項之方法，其中該皮質類固醇為地塞米松。
  176. 如請求項 175 之方法，其中該地塞米松係以約 20 mg 之劑量投予該個體。
  177. 如請求項 175 之方法，其中該地塞米松係以約 15 mg 之劑量投予該個體。
  178. 如請求項 175 之方法，其中該地塞米松係以約 4 mg 之劑量投予該個體。
  179. 如請求項 155 至 174 中任一項之方法，其中該甲基普賴蘇穠係以約 80 mg 之劑量投予該個體。
  180. 如請求項 1 至 179 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含下列六個高度可變區 (HVR)： (a)  HVR-H1，其包含 RFGVH (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2，其包含 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列； (c)  HVR-H3，其包含 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1，其包含 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列； (e)  HVR-L2，其包含 SGSYRYS (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；以及 (f)  HVR-L3，其包含 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
  181. 如請求項 1 至 180 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第一結合域之抗 FcRH5 臂，該第一結合域包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  182. 如請求項 181 之方法，其中該第一結合域包含含有 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列的 VL 域。
  183. 如請求項 1 至 182 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含下列六個 HVR： (a)  HVR-H1，其包含 SYYIH (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2，其包含 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列； (c)  HVR-H3，其包含 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1，其包含 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列； (e)  HVR-L2，其包含 WTSTRKS (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；以及 (f)  HVR-L3，其包含 KQSFILRT (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
  184. 如請求項 1 至 183 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含含有第二結合域之抗 CD3 臂，該第二結合域包含：(a) VH 域，其包含與 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  185. 如請求項 184 之方法，其中該第二結合域包含含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 VH 域及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 VL 域。
  186. 如請求項 1 至 185 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含：抗 FcRH5 臂，其包含重鏈多肽 (H1) 及輕鏈多肽 (L1)；以及抗 CD3 臂，其包含重鏈多肽 (H2) 及輕鏈多肽 (L2)，且其中： (a)  H1 包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列； (b) L1 包含 SEQ ID NO: 36 之胺基酸序列； (c)  H2 包含 SEQ ID NO: 37 之胺基酸序列；且 (d) L2 包含 SEQ ID NO: 38 之胺基酸序列。
  187. 如請求項 1 至 186 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含去醣基化 (aglycosylation) 位點突變。
  188. 如請求項 187 之方法，其中該去醣基化位點突變降低該雙特異性抗體之效應功能。
  189. 如請求項 188 之方法，其中該去醣基化位點突變為取代突變。
  190. 如請求項 189 之方法，其中該雙特異性抗體在 Fc 區中包含降低效應功能的取代突變。
  191. 如請求項 1 至 190 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為單株抗體。
  192. 如請求項 1 至 191 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為人源化抗體。
  193. 如請求項 1 至 192 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為嵌合抗體。
  194. 如請求項 1 至 184 及 187 至 193 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為結合 FcRH5 及 CD3 的抗體片段。
  195. 如請求項 194 之方法，其中該抗體片段係選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') 2片段。
  196. 如請求項 1 至 195 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為全長抗體。
  197. 如請求項 1 至 196 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為 IgG 抗體。
  198. 如請求項 197 之方法，其中該 IgG 抗體為 IgG 1抗體。
  199. 如請求項 1 至 198 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體包含一個或多個重鏈恆定域，其中該一個或多個重鏈恆定域係選自第一 CH1 (CH1 1 ) 域、第一 CH2 (CH2 1 ) 域、第一 CH3 (CH3 1 ) 域、第二 CH1 (CH1 2 ) 域、第二 CH2 (CH2 2 ) 域及第二 CH3 (CH3 2 ) 域。
  200. 如請求項 199 之方法，其中該一個或多個重鏈恆定域中之至少一者與另一重鏈恆定域配對。
  201. 如請求項 200 之方法，其中該 CH3 1 域及該 CH3 2 域各包含隆凸或腔窩，且其中在該 CH3 1 域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH3 2 域中的該腔窩或隆凸中。
  202. 如請求項 201 之方法，其中該 CH3 1 域及該 CH3 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
  203. 如請求項 199 至 202 中任一項之方法，其中該 CH2 1 域及該 CH2 2 域各包含隆凸或腔窩，且其中在該 CH2 1 域中的該隆凸或腔窩分別可定位於在該 CH2 2 域中的該腔窩或隆凸中。
  204. 如請求項 203 之方法，其中該 CH2 1 域及該 CH2 2 域在該隆凸與腔窩之間的界面處相接。
  205. 如請求項 204 之方法，其中該抗 FcRH5 臂包含該隆凸且該抗 CD3 臂包含該腔窩。
  206. 如請求項 205 之方法，其中該抗 FcRH5 臂之 CH3 域包含含有 T366W 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之隆凸，且該抗 CD3 臂之 CH3 域包含含有 T366S、L368A 及 Y407V 胺基酸取代突變 (EU 編號) 之腔窩。
  207. 如請求項 1 至 206 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。
  208. 如請求項 1 至 207 中任一項之方法，其中該雙特異性抗體係與一種或多種額外治療劑同時投予該個體。
  209. 如請求項 208 之方法，其中該雙特異性抗體係在投予一種或多種額外治療劑之前投予該個體。
  210. 如請求項 208 之方法，其中該雙特異性抗體係在投予一種或多種額外治療劑之後投予該個體。
  211. 如請求項 209 或 210 之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。
  212. 如請求項 211 之方法，其中托珠單抗係藉由靜脈內輸注投予該個體。
  213. 如請求項 212 之方法，其中： (a)  該個體體重 ≥ 30 kg，且托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予該個體； (b) 該個體體重 ＜ 30 kg，且托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予該個體；或 (c)  其中投予的最終劑量不超過 800 mg。
  214. 如請求項 211 至 213 中任一項之方法，其中托珠單抗係在投予該雙特異性抗體之前 2 小時投予該個體。
  215. 如請求項 212 至 214 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之 B 細胞成熟抗原 (BCMA) 定向療法。
  216. 如請求項 1 至 215 中任一項之方法，其中該個體具有細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件，且該方法進一步包含在暫停用該雙特異性抗體治療的同時治療該 CRS 事件之症狀。
  217. 如請求項 216 之方法，其中該方法進一步包含向該個體投予有效量之托珠單抗以治療該 CRS 事件。
  218. 如請求項 217 之方法，其中托珠單抗係以約 8 mg/kg 之單一劑量經靜脈內投予該個體。
  219. 如請求項 218 之方法，其中該 CRS 事件在治療該 CRS 事件之症狀的 24 小時內未消退或惡化，該方法進一步包含向該個體投予托珠單抗之一個或多個額外劑量以控制 (manage) 該 CRS 事件。
  220. 如請求項 219 之方法，其中該一個或多個額外劑量之托珠單抗係以約 8 mg/kg 之劑量經靜脈內投予該個體。
  221. 如請求項 208 至 220 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之乙醯胺酚 (acetaminophen) 或撲熱息痛 (paracetamol)。
  222. 如請求項 221 之方法，其中乙醯胺酚或撲熱息痛係以在約 500 mg 至約 1000 mg 之間的劑量投予該個體。
  223. 如請求項 222 之方法，其中乙醯胺酚或撲熱息痛係經口服投予該個體。
  224. 如請求項 208 至 223 中任一項之方法，其中該一種或多種額外治療劑包含有效量之苯海拉明 (diphenhydramine)。
  225. 如請求項 224 之方法，其中苯海拉明係以在約 25 mg 至約 50 mg 之間的劑量投予該個體。
  226. 如請求項 225 之方法，其中苯海拉明係經口服投予該個體。
  227. 如請求項 1 至 226 中任一項之方法，其中該 MM 為復發性或難治性 (R/R) MM。
  228. 如請求項 227 之方法，其中該個體已接受至少三種針對該 MM 之先前治療線 (prior line of treatment)。
  229. 如請求項 228 之方法，其中該個體已接受至少四種針對該 MM 之先前治療線。
  230. 如請求項 1 至 229 中任一項之方法，其中該個體已接觸過包含蛋白酶體抑制劑、IMiD 及/或抗 CD38 治療劑的先前治療。
  231. 如請求項 230 之方法，其中該蛋白酶體抑制劑為硼替佐米 (bortezomib)、卡非佐米 (carfilzomib) 或伊沙佐米 (ixazomib)。
  232. 如請求項 230 之方法，其中該 IMiD 為沙利度胺 (thalidomide)、來那度胺 (lenalidomide) 或泊馬度胺。
  233. 如請求項 230 之方法，其中該抗 CD38 治療劑為達雷木單抗、MOR202 或伊沙妥昔單抗。
  234. 如請求項 233 之方法，其中該抗 CD38 治療劑為達雷木單抗。
  235. 如請求項 1 至 234 中任一項之方法，其中該個體已接觸過包含自體幹細胞移植 (ASCT) 或 CAR-T 細胞療法的先前治療，其中該 CAR-T 細胞療法係在該方法開始之前至少 12 週最後一次投予。
  236. 如請求項 1 至 235 中任一項之方法，其中該個體具有： (a)  小於或等於 2.5 x 正常上限 (ULN) 的天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT)；及/或 (b) 大於或等於 75000/mm 3的血小板計數。
  237. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗單一療法： (i) 第一階段，其包含第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)； (ii) 第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3) 及第四給藥週期 (C4)；以及 (iii) 第三階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)， 其中該第一階段、該第二階段及該第三階段之各給藥週期為 28 天給藥週期，且頭孢他單抗係按以下方式投予該個體： A) (i) 在該第一階段期間在 C1 之第 1 天以遞增劑量； (ii) 在該第一階段期間在 C1 之第 8 天、第 15 天及第 22 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以目標劑量； (iv) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天及第 15 天以目標劑量；以及 (v) 在該第三階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天以目標劑量； 或者 B) (i) 在該第一階段期間在 C1 之第 1 天以第一遞增劑量及在該第一階段期間在 C1 之第 8 天以第二遞增劑量； (ii) 在該第一階段期間在 C1 之第 15 天及第 22 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在 C2 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以目標劑量； (iv) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天及第 15 天以目標劑量；以及 (v) 在該第三階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天以目標劑量， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  238. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、泊馬度胺及地塞米松： (i) 預先階段，其包含 21 天給藥週期 (C1)； (ii) 在該預先階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)，其中該第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在該第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期， 其中頭孢他單抗係按以下方式投予該個體： (i) 在該預先階段期間在 C1 之第 1 天以第一遞增劑量及在該預先階段期間在 C1 之第 8 天以第二遞增劑量； (ii) 在該預先階段期間在 C1 之第 15 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天及第 15 天以目標劑量；以及 (iv) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天以目標劑量； 該泊馬度胺係按以下方式投予該個體： (i) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天至第 21 天以約 2 至 4 mg 之劑量；以及 (ii) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天至第 21 天以約 2 至 4 mg 之劑量； 且該地塞米松係按以下方式投予該個體： (i) 在該預先階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 20 mg 之劑量；以及 (ii) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以約 20 mg 之劑量，視情況其中該地塞米松係按以下方式投予該個體： (iii) 在該第一階段期間在 C5 及 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以約 20 mg 之劑量；以及 (iv) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以約 20 mg 之劑量， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  239. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、泊馬度胺及地塞米松： (i) 預先階段，其包含 14 天給藥週期 (C1)； (ii) 在該預先階段之後的第一階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5) 及第六給藥週期 (C6)，其中該第一階段之各給藥週期為 28 天給藥週期；以及 (iii) 在該第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4)、第五給藥週期 (C5)、第六給藥週期 (C6) 及第七給藥週期 (C7)，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期， 其中頭孢他單抗係按以下方式投予該個體： (i) 在該預先階段期間在 C1 之第 1 天以第一遞增劑量及在該預先階段期間在 C1 之第 2 天、第 3 天或第 4 天以第二遞增劑量； (ii) 在該預先階段期間在 C1 之第 8 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天及第 15 天以目標劑量；以及 (iv) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天以目標劑量； 該泊馬度胺係按以下方式投予該個體： (i) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5 及 C6 之第 1 天至第 21 天以約 2 至 4 mg 之劑量；以及 (ii) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天至第 21 天以約 2 至 4 mg 之劑量； 且該地塞米松係按以下方式投予該個體： (i) 在該預先階段期間在 C1 之第 1 天及第 8 天以約 20 mg 之劑量； (ii) 在該預先階段期間在 C1 之第 2 天、第 3 天或第 4 天以約 20 mg 之劑量； (iii) 在該第一階段期間在 C1、C2、C3 及 C4 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以約 20 mg 之劑量，視情況其中該地塞米松係按以下方式投予該個體： (iv) 在該第一階段期間在 C5 及 C6 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以約 20 mg 之劑量；以及 (v) 在該第二階段期間在 C1、C2、C3、C4、C5、C6 及 C7 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 22 天以約 20 mg 之劑量， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  240. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、達雷木單抗及地塞米松： (i) 導入階段，其包含 21 天給藥週期 (C1)； (ii) 在該導入階段之後的第一階段，其包含第一子階段及第二子階段，其中該第一子階段包含第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)，且該第二子階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中該第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期；以及 (iii) 在該第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期， 其中該雙特異性抗體係按以下方式投予該個體： (i) 在該導入階段期間在 C1 之第 2 天以第一遞增劑量及在該導入階段期間在 C1 之第 9 天以第二遞增劑量； (ii) 在該導入階段期間在 C1 之第 16 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在各週期之第 1 天以目標劑量；以及 (iv) 在該第二階段期間在各週期之第 1 天以目標劑量； 該達雷木單抗係按以下方式投予該個體： (i) 在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之劑量； (ii) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之劑量； (iii) 在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天以約 1800 mg 之劑量； 且該地塞米松係按以下方式投予該個體： (i) 在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 2 天、第 8 天、第 9 天、第 15 天及第 16 天以約 20 mg 之劑量； (ii) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 20 mg 之劑量；以及 (iii) 在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天以約 20 mg 之劑量，視情況其中該地塞米松係按以下方式投予該個體： (iv) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天以約 20 mg， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  241. 一種治療患有 MM 的個體之方法，該方法包含以包含以下的給藥方案向該個體投予頭孢他單抗、達雷木單抗及地塞米松： (i) 導入階段，其包含 21 天給藥週期 (C1)； (ii) 在該導入階段之後的第一階段，其包含第一子階段及第二子階段，其中該第一子階段包含第一給藥週期 (C1) 及第二給藥週期 (C2)，且該第二子階段包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中該第一階段之各給藥週期為 21 天給藥週期；以及 (iii) 在該第一階段之後的第二階段，其包含第一給藥週期 (C1)、第二給藥週期 (C2)、第三給藥週期 (C3)、第四給藥週期 (C4) 及第五給藥週期 (C5)，其中該第二階段之各給藥週期為 28 天給藥週期， 其中該雙特異性抗體係按以下方式投予該個體： (i) 在該導入階段期間在 C1 之第 9 天以第一遞增劑量及在該導入階段期間在 C1 之第 10 天、第 11 天或第 12 天以第二遞增劑量； (ii) 在該導入階段期間在 C1 之第 16 天以目標劑量； (iii) 在該第一階段期間在各週期之第 1 天以目標劑量；以及 (iv) 在該第二階段期間在各週期之第 1 天以目標劑量； 該達雷木單抗係按以下方式投予該個體： (i) 在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之劑量； (ii) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 及 C2 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之劑量； (iii) 在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天以約 1800 mg 之劑量； 且該地塞米松係按以下方式投予該個體： (i) 在該導入階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天、第 15 天及第 16 天以約 20 mg 之劑量； (ii) 在該導入階段期間在 C1 之第 2 天及第 3 天以約 4 mg 之劑量； (iii) 在該導入階段期間在 C1 之第 9 天以約 15 mg 之劑量； (iv) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C1 之第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 20 mg 之劑量；以及 (v) 在該第一階段之該第一子階段期間在 C2 之第 1 天以約 20 mg 之劑量； (vi) 在該第一階段之該第二子階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天以約 20 mg 之劑量，視情況其中該地塞米松係按以下方式投予該個體： (vii) 在第二階段期間在 C1、C2、C3、C4 及 C5 之第 1 天以約 20 mg， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  242. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 的個體，該治療包含向該個體投予與 Fc 受體同源物 5 (FcRH5) 及分化簇 3 (CD3) 結合的雙特異性抗體，其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  243. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 的個體，該治療包含以包含以下的給藥方案向該個體投予該雙特異性抗體： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每週 (QW) 向該個體投予該雙特異性抗體； (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (iii) 第三階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第三階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  244. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 的個體，該治療包含以包含以下的給藥方案向該個體投予該雙特異性抗體及 IMiD： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每兩週 (Q2W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
  245. 一種與 FcRH5 及 CD3 結合的雙特異性抗體，其使用於治療患有 MM 的個體，該治療包含以包含以下的給藥方案向該個體投予該雙特異性抗體及抗分化簇 38 (CD38) 抗體： (i) 第一階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第一階段包含每三週 (Q3W) 向該個體投予該雙特異性抗體；以及 (ii) 第二階段，其包含一個或多個給藥週期，其中該第二階段包含每四週 (Q4W) 向該個體投予該雙特異性抗體， 其中該個體不具有：(i) MAS 或 HLH 之病史；(ii) 在用該雙特異性抗體治療之前的陽性且可量化的 EBV 或 CMV；或 (iii) 活躍症狀性 COVID-19 感染或用靜脈內抗病毒劑治療之需求。
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