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JP2021020901A - 共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）アンチセンス化合物およびそれらの使用 - Google Patents

共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）アンチセンス化合物およびそれらの使用 Download PDF

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JP2021020901A
JP2021020901A JP2020158332A JP2020158332A JP2021020901A JP 2021020901 A JP2021020901 A JP 2021020901A JP 2020158332 A JP2020158332 A JP 2020158332A JP 2020158332 A JP2020158332 A JP 2020158332A JP 2021020901 A JP2021020901 A JP 2021020901A
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conjugated
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Thazha P Prakash
セス，プニット・ピー
Punit P Seth
スウェイジ，エリック・イー
Eric E Swayze
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Ionis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

【課題】共役（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）アンチセンス化合物を提供する。【解決手段】式（ＸＸＶＩ）を有する化合物であって、式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０１４年５月１日に作成された６９２ＫｂのサイズのＣＯＲＥ０１１５ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
アンチセンス技術の背後にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、標的核酸の量、活性、および／または機能を調節することである。例えば、ある特定の事例において、アンチセンス化合物は、標的の転写または翻訳の変化をもたらす。発現のそのような調節は、例えば、標的ｍＲＮＡ分解または占有に基づく阻害によって達成され得る。分解によるＲＮＡ標的機能の調節の一例には、ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーション時の標的ＲＮＡのＲＮａｓｅ Ｈに基づく分解がある。標的分解による遺伝子発現の調節のもう１つの例には、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）がある。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用する機構を介したアンチセンス媒介性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的機能の調節のさらなる例は、マイクロＲＮＡによって自然に用いられる機構等の占有に基づく機構によるものである。マイクロＲＮＡは、タンパク質コードＲＮＡの発現を調整する小非コードＲＮＡである。マイクロＲＮＡへのアンチセンス化合物の結合は、そのマイクロＲＮＡのそのメッセンジャーＲＮＡ標的への結合を防ぎ、それ故にマイクロＲＮＡの機能を妨げる。マイクロＲＮＡ模倣物は、生来のマイクロＲＮＡ機能を高めることができる。ある特定のアンチセンス化合物は、プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる。特異的機構にかかわらず、配列特異性は、標的の検証および遺伝子の機能化の手段、ならびに疾患の発病に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療薬としてアンチセンス化合物を魅力的なものにする。
アンチセンス技術は、１つ以上の特異的な遺伝子産物の発現を調節するのに効果的な手段であり、それ故に、多くの治療的用途、診断的用途、および研究用途に一意的に有用であることが判明し得る。化学修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に組み込まれ、標的核酸のヌクレアーゼ耐性、薬物動態、または親和性等の１つ以上の特性を強化することができる。１９９８年、アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホミビルセン、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって開発されたもの）が、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の販売許可を得た最初のアンチセンス薬物であり、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療薬である。別の例として、ＡｐｏＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＫＹＮＡＭＲＯ（商標）が、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者における低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、ＡｐｏＢ、総コレステロール（ＴＣ）、および非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を低下させるための脂質低下薬および食生活の補助治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けている。
新たな化学修飾は、アンチセンス化合物の強度および有効性を改善しており、経口送達の可能性を見出し、皮下投与を強化し、副作用の可能性を減少させ、患者の利便性の向上につながっている。アンチセンス化合物の強度を増加させる化学修飾は、低用量の投与を可能にし、毒性の可能性を減少させ、全体の治療費を削減する。分解に対する耐性を増加させる修飾は、体内からのより緩徐な排除をもたらし、投薬頻度の低下を可能にする。異なる種類の化学修飾を１個の化合物内で組み合わせて、化合物の有効性をさらに最適化す
ることができる。
ある特定の実施形態において、本開示は、共役（conjugated）アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞を核酸転写物に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物と接触させることと、細胞内の核酸転写物の量または活性を低減させることと、を含む方法を提供する。
アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）が以前に説明されている。例えば、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ｖｏｌ．１０２，Ｎｏ．４７，ｐｐ１７１２５−１７１２９（２００５）を参照されたい。そのような受容体は、肝臓細胞、具体的には、肝細胞上で発現する。さらに、３個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドのクラスターを含む化合物はＡＳＧＰ−Ｒに結合することができ、細胞内への化合物の取り込みをもたらすことが示されている。例えば、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６，９，ｐｐ５２１６−５２３１（Ｍａｙ ２００８）を参照されたい。したがって、そのようなＧａｌＮＡｃクラスターを含む共役体を用いて、肝臓細胞、具体的には、肝細胞へのある特定の化合物の取り込みを促進している。例えば、ある特定のＧａｌＮＡｃ含有共役体が生体内で肝臓細胞における二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物の活性を増加させることが示されている。そのような事例において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体は、典型的には、ｓｉＲＮＡ二本鎖のセンス鎖に結合される。アンチセンス鎖が最終的に標的核酸とハイブリダイズする前にセンス鎖が処分されるため、共役体が活性を妨げるといった懸念はほとんどない。典型的には、共役体は、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端に結合される。例えば、米国特許第８，１０６，０２２号を参照されたい。本明細書に記載されるある特定の共役基は、以前に説明された共役基よりも活性であり、かつ／または合成し易い。
本発明のある特定の実施形態において、共役体は、プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを変化させるＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物およびアンチセンス化合物を含むが、これらに限定されない一本鎖アンチセンス化合物に結合される。そのような実施形態において、共役体は、利益（細胞内への取り込みの改善）を提供するのに十分な期間、アンチセンス化合物に結合したままであるべきであるが、切断されるか、またはさもなければスプライシングまたはスプライシング調節に関連した標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびＲＮａｓｅ Ｈまたは酵素との相互作用等の活性に必要なその後のステップを妨げないか、のいずれかであるべきである。このような特性のバランスは、ｓｉＲＮＡ化合物よりも一本鎖アンチセンス化合物状況下においてより重要であり、共役体は、単にセンス鎖に結合され得る。共役体を欠く同一のアンチセンス化合物と比較して、生体内で肝臓細胞の強度が向上している共役体一本鎖アンチセンス化合物が本明細書に開示される。これらの化合物の要求される特性バランスを考慮すると、そのような強度の向上は、驚くべきことである。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役基は、切断可能な部分を含む。上述のように、機構によって束縛されることを望むことなく、共役体が、取り込みの強化を提供するのに十分長い期間、化合物に残存したままであるべきだが、その後、共役体の一部、または理想的には、共役体のすべてが切断されて、親化合物（例えば、アンチセンス化合物）をその最も活性な形態で放出することが望ましいことは論理的である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドである。そのような実施形態は、ホスホジエステル結合等の１個以上の切断可能な結合によってヌクレオシドを
介して共役体の残り（クラスター）をアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合させることによって、細胞内の内因性ヌクレアーゼをうまく利用する。ある特定の実施形態において、クラスターは、ホスホジエステル結合によって切断可能なヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能なヌクレオシドは、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチド（アンチセンス化合物）に結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、２個または３個の切断可能なヌクレオシドを含み得る。そのような実施形態において、そのような切断可能なヌクレオシドは、切断可能な結合（ホスホジエステル結合等）によって、互いに、アンチセンス化合物に、かつ／またはクラスターに連結される。本明細書におけるある特定の共役体は、切断可能なヌクレオシドを含まず、代わりに切断可能な結合を含む。オリゴヌクレオチドからの共役体の十分な切断が、細胞における切断に対して脆弱な少なくとも１個の結合（切断可能な結合）によって提供されることが示される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、プロドラッグである。そのようなプロドラッグは、動物に投与され、最終的により活性な形態に代謝される。例えば、共役アンチセンス化合物は、切断されて、共役体のすべてまたは一部を除去し、共役体のすべてまたは一部を欠くアンチセンス化合物の活性（またはより活性な）形態をもたらす。
ある特定の実施形態において、共役体は、オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定のそのような５’共役体は、３’末端で結合される同様の共役基を有する対応物よりも効率的に切断される。ある特定の実施形態において、活性の改善は、切断の改善と相関し得る。ある特定の実施形態において、５’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドの有効性は、３’末端に共役体を含むオリゴヌクレオチドよりも高い（例えば、実施例５６、８１、８３、および８４を参照のこと）。さらに、５’結合は、より単純なオリゴヌクレオチド合成を可能にする。典型的には、オリゴヌクレオチドは、３’から５’の方向に固体支持体上で合成される。３’共役オリゴヌクレオチドを作製するために、典型的には、プレ共役３’ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、その後、オリゴヌクレオチドを通常通りに構築する。しかしながら、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させることは、合成を複雑にする。さらに、この手段を用いることにより、共役体は、次いでオリゴヌクレオチドの合成を通じて存在し、その後のステップ中で分解された状態になり得るか、または使用され得る反応物および試薬の種類を限定し得る。本明細書に記載される５’共役オリゴヌクレオチドの構造および技術を用いることにより、標準の自動化技術を用いてオリゴヌクレオチドを合成して、最終（最も５’側の）ヌクレオシドとの共役体を導入することができるか、またはオリゴヌクレオチドが固体支持体から切断された後にオリゴヌクレオチドを合成することができる。
当技術分野および本開示を考慮して、当業者であれば、本明細書の共役体および共役オリゴヌクレオチドのうちのいずれかを容易に作製することができる。さらに、本明細書に開示されるある特定のそのような共役体および共役オリゴヌクレオチドの合成は、以前に開示された共役体の合成よりも容易であり、かつ／またはわずかなステップしか必要とせず、それ故に安価であり、製造において利点を提供する。例えば、ある特定の共役基の合成は、以前に説明された共役基と比較して、より少ない合成ステップからなり、収率の増加をもたらす。実施例４６のＧａｌＮＡｃ３−１０および実施例４８のＧａｌＮＡｃ３−７等の共役基は、より多くの化学中間体の構築を必要とする米国特許第８，１０６，０２２号または米国特許第７，２６２，１７７号に記載される共役体等の以前に説明された共役体よりもはるかに単純である。したがって、本明細書に記載されるこれらおよび他の共役体は、一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のオリゴヌクレオチドと併せて用いる際に、以前に説明された化合物よりも有利である。
同様に、ＧａｌＮＡｃリガンドを１つまたは２つしか有しない共役基が本明細書に開示される。示されるように、そのような共役基は、アンチセンス化合物の活性を改善する。そのような化合物は、３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体よりも調製が簡単である。１つまたは２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役基は、一本鎖オリゴヌクレオチドおよび二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）のいずれかの鎖を含む任意のアンチセンス化合物に結合され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役体は、ある程度の耐容性を実質的に変化させない。例えば、共役アンチセンス化合物の免疫原性が非共役親化合物の免疫原性よりも低いことが本明細書に示される。強度が改善されるため、耐容性が同一のままである（または強度の増加と比較して耐容性がほんのわずか低下した場合でさえも同一のままである）実施形態は、改善された治療特性を有する。
ある特定の実施形態において、共役は、共役の不在下においてあまり魅力的ではない結果を有する方法でアンチセンス化合物を変化させることを可能にする。例えば、ある特定の実施形態において、完全なホスホロチオエートアンチセンス化合物の１個以上のホスホロチオエート結合をホスホジエステル結合に置換することで、ある程度の耐容性の改善をもたらす。例えば、ある特定の事例において、１個以上のホスホジエステルを有するそのようなアンチセンス化合物の免疫原性は、各結合がホスホロチオエート結合である同一の化合物の免疫原性よりも低い。しかしながら、ある特定の事例において、実施例２６に示されるように、１個以上のホスホロチオエート結合のホスホジエステル結合への同様な置換は、細胞取り込みの低下および／または強度の損失もまたもたらす。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役アンチセンス化合物は、完全なホスホロチオエート共役対応物と比較して、取り込みおよび強度をほとんどまたはまったく失うことなくそのような結合の変化に耐える。実際、ある特定の実施形態において、例えば、実施例４４、５７、５９、および８６において、共役体および少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドは、同様に同一の共役体を含む完全なホスホロチオエート対応物と比較した場合でも、生体内における強度の増加を実際に示す。さらに、共役が取り込み／強度の実質的な増加をもたらすため、その実質的な増加のわずかな損失は、耐容性の改善を達成するには許容範囲内であり得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、少なくとも１個のホスホジエステル結合を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書におけるアンチセンス化合物の共役は、肝細胞における送達、取り込み、および活性の増大をもたらす。したがって、より多くの化合物が肝臓組織に送達される。しかしながら、ある特定の実施形態において、そのような送達の増大だけでは、全体の活性増大を明白にしない。ある特定のそのような実施形態において、より多くの化合物が肝細胞に入る。ある特定の実施形態において、そのような肝細胞取り込みの増大でさえも、全体の活性増大を明白にしない。そのような実施形態において、共役化合物の生産的な取り込みが増大する。例えば、実施例１０２に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態は、非実質細胞と比較して、肝細胞におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃縮を増大させる。この濃縮は、肝細胞において発現される遺伝子を標的とするオリゴヌクレオチドに有益である。
ある特定の実施形態において、本明細書における共役アンチセンス化合物は、腎臓曝露の低下をもたらす。例えば、実施例２０に示されるように、ＧａｌＮＡｃ含有共役体のある特定の実施形態を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、腎臓において、ＧａｌＮＡｃ含有共役体を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度よりも低い。これは、いくつかの有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標にお
いて、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓内での蓄積は望ましくない。
ある特定の実施形態において、本開示は、以下の式によって表される共役アンチセンス化合物を提供し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
本明細書における上述の図および同様の図において、分岐基「Ｄ」は、「ｑ」で示される（Ｅ〜Ｆ）基の数を収容するのに必要なだけ分岐を繰り返す。したがって、ｑ＝１の場合、式は、以下のものであり、
ｑ＝２の場合、式は、以下のものであり、
ｑ＝３の場合、式は、以下のものであり、
ｑ＝４の場合、式は、以下のものであり、
ｑ＝５の場合、式は、以下のものである。
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
ある特定の実施形態において、以下の構造を有する共役アンチセンス化合物が提供される。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１． １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドと、共役基と、を含む、共役アンチセンス化合物であって、該共役基が、切断可能な部分と、共役リンカーと、細胞標的部分と、を含む、共役アンチセンス化合物。
実施形態２． 前記切断可能な部分が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合され、
前記共役リンカーが前記切断可能な部分に共有結合され、
前記細胞標的部分が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態１の共役アンチセンス化合物。
実施形態３． 前記細胞標的部分が分岐基を含む、実施形態１または２の共役アンチセンス化合物。
実施形態４． 前記分岐基が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態３の共役アンチセンス化合物。
実施形態５． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のテザーを含む、実施形態１〜４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６． 前記少なくとも１個のテザーが前記分岐基に共有結合される、実施形態５の共役アンチセンス化合物。
実施形態７． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態１〜６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８． 前記少なくとも１個のリガンドの各々がテザーに共有結合される、実施形態７の共役アンチセンス化合物。
実施形態９． 前記化合物が、以下の式Ｉによって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
実施形態１〜８の共役アンチセンス化合物。
実施形態１０． 前記切断可能な部分が１〜４個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと第１の切断可能な部分のヌクレオシドとの間の結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１〜９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１． 前記連結した切断可能な部分のヌクレオシドの各々の間の各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２． 前記切断可能な部分が１〜３個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態１０または１１の共役アンチセンス化合物。
実施形態１３． 前記切断可能な部分が１〜２個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態１０または１１の共役アンチセンス化合物。
実施形態１４． 前記切断可能な部分が１個の切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態１０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１５． 前記切断可能な部分が、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンからなる群から選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態１〜１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６． 前記切断可能な部分が、シチジン、ウリジン、アデノシン、チミジン、およびグアノシンから選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態１〜１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７． 前記切断可能な部分が、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシイノシン、チミジン、デオキシウリジン、およびデオキシシチジンから選択される
切断可能な部分のデオキシヌクレオシドである、実施形態１〜１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８． 前記切断可能な部分がデオキシアデノシンを含む、実施形態１〜１７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９． 前記切断可能な部分がデオキシアデノシンである、実施形態１〜１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２０． 前記切断可能な部分が、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々が独立して複素環式塩基部分である、
実施形態１〜１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態 ２１． 前記複素環式塩基部分が、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、またはグアニンの中から選択される、実施形態２０の共役アンチセンス化合物。
実施形態２２． 前記切断可能な部分が、以下の構造を有する、実施形態１〜１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２３． 前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態１〜２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４． 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態１〜２３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５． 前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態１〜２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６． 前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態１〜２５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２７． 前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態１〜２６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８． 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態１〜２７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９． 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態１〜２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０． 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態３１． 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態３０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３２． 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態１〜３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが１〜２０であり、ｐが１〜６である、
実施形態１〜３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。２つ以上のｎを有するそのような実施形態において、各ｎは、独立して選択される。
実施形態３４． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、



；および


式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３６． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３８． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態 ３９． 前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態１〜３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０． 前記細胞標的部分が炭水化物を含む、実施形態１〜３９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１． 前記細胞標的部分が炭水化物クラスターを含む、実施形態１〜４０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２． 前記細胞標的部分が細胞表面受容体リガンドを含む、実施形態１〜４１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３． 前記標的部分が少なくとも１個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む、実施形態１〜４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４４． 前記標的部分が分岐基を含む、実施形態１〜４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５． 前記分岐基がエーテルを含む、実施形態４４の共役アンチセンス化合物。
実施形態４６． 前記分岐基が、以下の構造を有し、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
実施形態４７． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
実施形態４８． 前記分岐基が、以下の構造を有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
実施形態４９． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態４４または４５の共役アンチセンス化合物。
実施形態５０． 前記細胞標的部分が１個のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５１． 前記細胞標的部分が２個のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２． 前記細胞標的部分が３個のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５３． 前記細胞標的部分が４個以上のテザーを含む、実施形態１〜４９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５４． 少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態１〜５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５． 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態１〜５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６． 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態１〜５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７． 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態１〜５６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８． 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態１〜５７のいずれか
の共役アンチセンス化合物。
実施形態５９． 前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態１〜５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６０． 各テザーが、以下の中から選択され、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態１〜５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６１． 各テザーが、以下の中から選択される、実施形態１〜６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６２． 各テザーが、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態１〜６１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６３． 各テザーが、以下の構造を有する、実施形態１〜６１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６４． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態１〜６３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６５． 前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態６４の共役アンチセンス化合物。
実施形態６６． 前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態６４の共役アンチセンス化合物。
実施形態６７． 前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態６４の共役アンチセンス化合物。
実施形態６８． １個のリガンドが各テザーに共有結合される、実施形態６４〜６７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態６９． 少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態１〜６８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７０． 各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態１〜６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７１． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態１〜７０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７２． 前記リガンドがガラクトースである、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７３． 前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７４． 各リガンドが、以下の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７５． 各リガンドが、以下の中から選択される、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７６． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７７． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態１〜７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７８． 前記細胞標的基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態１〜７７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態７９． 前記細胞標的基が、以下の構造を有する、実施形態１〜７７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８０． 前記共役体が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態１〜７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８１． 前記共役体が、以下の構造を有し、
式中、Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態１〜７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される、実施形態１〜８１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８３． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの３’位に結合される、実施形態１〜８１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８４． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの５’位に結合される、実施形態１〜８１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態１〜８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態１〜８４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態１〜８４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態１〜８７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態１〜８８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓における前記共役アンチセンス化合物の蓄積を増加させる、実施形態１〜８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９１． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、腎臓における前
記共役アンチセンス化合物の蓄積を減少させる、実施形態１〜９０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１〜９１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜９２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１〜９３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１〜９４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９６． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態９３〜９５の共役アンチセンス化合物。
実施形態９７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態９６の共役アンチセンス化合物。
実施形態９８． 前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
実施形態９９． 前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
実施形態１００． 前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
実施形態１０１． 前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７の共役アンチセンス化合物。
実施形態１０２． 前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０３． 前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０４． 前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜９１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０５． 前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０６． 前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０７． 前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０８． 前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１０９． 前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１０． 前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１１． 前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９７〜１０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１〜１１１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１〜１１１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１〜１１１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５． 各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態１〜１１４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態１１５の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７． ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル
、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態１１６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜１２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２４． 前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１２３の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２５． 前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１２３の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１〜１２５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２７． 前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態１２６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２８． 二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態１２６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１２９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１〜１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態１３１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態１３２． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３３． 各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１３９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジ
エステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１４９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１２９〜１４２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５７． 修飾ヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５８． デオキシヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２９〜１５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１５９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態１〜１５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態１〜１５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６１． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１６２． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１６１の共役アンチセンス化合物。
実施形態１６３． 各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１６４． 各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１６５． 各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１５９または１６０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１６６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１〜１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１〜１７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態１〜１７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態１〜１７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７５． 前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態１６６〜１７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７６． 前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態１６６〜１７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７７． 前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１６６〜１７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１７８． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１７７の共役アンチセンス化合物。
実施形態１７９． 前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンから選択されるタンパク質をコードする、実施形態１７７または１７８の共役アンチセンス化合物。
実施形態１８０． 前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態１６６〜１７９の共役アンチセンス化合物。
実施形態１８１． 前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態１８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態１８２． 前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態１８１の共役アンチセンス化合物。
実施形態１８３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１８９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１〜１７９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１９８． 細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を実施形態１〜１９７のいずれかの共役アンチセンス化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態１９９． 前記細胞が肝臓細胞である、実施形態１９８の方法。
実施形態２００． 前記細胞が肝細胞である、実施形態１９９の方法。
実施形態２０１． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態１９８〜２００のいずれかの方法。
実施形態２０２． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態１９８〜２００のいずれかの方法。
実施形態２０３． 前記動物がマウスである、実施形態２０２の方法。
実施形態２０４． 前記動物がヒトである、実施形態２０２の方法。
実施形態２０５． 実施形態１〜１９７のうちのいずれかに従う共役アンチセンス化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態２０６． 前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態２０５の医薬組成物。
実施形態２０７． 動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態２０５または２０６の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
実施形態２０８． 前記動物がマウスである、実施形態２０７の方法。
実施形態２０９． 前記動物がヒトである、実施形態２０７の方法。
実施形態２１０． 前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態２０７〜２０９のいずれかの方法。
実施形態２１１． 前記投与が非経口投与による、実施形態２０７〜２１０のいずれかの方法。
実施形態２１２． 前記投与が皮下注入による、実施形態２１１の方法。
実施形態２１３． 前記投与が静脈内注入による、実施形態２１１の方法。
実施形態２１４． 前記投与が筋肉内注入による、実施形態２１１の方法。
実施形態２１５． 前記共役アンチセンス化合物が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態２０７〜２１４のいずれかの方法。
実施形態２１６． 前記共役アンチセンス化合物が１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態２０７〜２１４のいずれかの方法。
実施形態２１７． 前記共役アンチセンス化合物が１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態２０７〜２１６のいずれかの方法。
実施形態２１８． 前記共役アンチセンス化合物が少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２１９． 前記共役アンチセンス化合物が少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２０． 前記共役アンチセンス化合物が少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２１． 前記共役アンチセンス化合物が１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２２． 前記共役アンチセンス化合物が２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２３． 前記共役アンチセンス化合物が３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２４． 前記共役アンチセンス化合物が４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２５． 前記共役アンチセンス化合物が５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２６． 前記共役アンチセンス化合物が６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２７． 前記共役アンチセンス化合物が７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２８． 前記共役アンチセンス化合物が８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態２０７〜２１７のいずれかの方法。
実施形態２２９． １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
実施形態２３０． 前記共役基が２個の細胞標的部分を含む、実施形態２２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２３１． 前記共役基が３個の細胞標的部分を含む、実施形態２２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２３２． 前記共役基が４個の細胞標的部分を含む、実施形態２２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２３３． 各細胞標的部分が切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２３４． 各細胞標的部分がテザーおよびリガンドを含む、実施形態２２９〜２３３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２３５． 前記リガンドが細胞表面受容体リガンドである、実施形態２３４の共役アンチセンス化合物。
実施形態２３６． 少なくとも１個のテザーが切断可能な結合を含む、実施形態２３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態２３７． 各テザーが切断可能な結合を含む、実施形態２３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態２３８． 前記共役基が共役リンカーを含む、実施形態２２９〜２３７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２３９． 前記共役リンカーが１個以上の切断可能な結合を含む、実施形態２３８の共役アンチセンス化合物。
実施形態２４０． 前記共役基が分岐基を含む、実施形態２２９〜２３９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４１． 前記分岐基が１個以上の切断可能な結合を含む、実施形態２４０の共役アンチセンス化合物。
実施形態２４２． 前記共役基が切断可能な部分を含む、実施形態２２９〜２４１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４３． 前記切断可能な部分が１個以上の切断可能な結合を含む、実施形態２４２の共役アンチセンス化合物。
実施形態２４４． 前記共役基が少なくとも１個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４５． 前記共役基が少なくとも２個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４６． 前記共役基が少なくとも３個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４７． 前記共役基が少なくとも４個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４８． 前記共役基が少なくとも５個の切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２４９． アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される切断可能な結合を含む、実施形態２２９〜２４８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５０． 前記ペプチドがジペプチドである、実施形態２４９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２５１． 前記ペプチドがトリペプチドである、実施形態２４９の共役アンチセ
ンス化合物。
実施形態２５２． 前記ペプチドがリジンである、実施形態２４９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２５３． 前記ペプチドがリジン誘導体である、実施形態２４９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２５４． １個以上のペプチドがリジンである、実施形態２５０または２５１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５５． ２個以上のペプチドがリジンである、実施形態２５０または２５１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５６． 前記共役基が、
または
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、実施形態２２９〜２５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５７． 前記共役基が、
または
を含む、実施形態２２９〜２５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５８． 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、実施形態２２９〜２５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２５９． 前記分岐基が、
または
を含む、実施形態２２９〜２５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６０． 前記細胞標的部分が炭水化物を含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６１． 前記細胞標的部分が炭水化物クラスターを含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６２． 前記細胞標的部分が細胞表面受容体リガンドを含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６３． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む、実施形態２２９〜２５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６４． 前記切断可能な部分が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合され、
前記共役リンカーが前記切断可能な部分に共有結合され、
前記細胞標的部分が前記共役リンカーに共有結合される、
実施形態２２９〜２６３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６５． 前記細胞標的部分が分岐基を含む、実施形態２２９〜２６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６６． 前記分岐基が前記共役リンカーに共有結合される、実施形態２６５の共役アンチセンス化合物。
実施形態２６７． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のテザーを含む、実施形態２２９〜２６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６８． 前記少なくとも１個のテザーが前記分岐基に共有結合される、実施形態２２９〜２６７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２６９． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態２２９〜２６７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２７０． 前記少なくとも１個のリガンドの各々がテザーに共有結合される、実施形態２６９の共役アンチセンス化合物。
実施形態２７１． 前記化合物が、以下の式Ｉによって表される構造を有し、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
実施形態２２９〜２７０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２７２． 前記切断可能な部分が１〜４個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと第１の切断可能な部分のヌクレオシドとの間の結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２２９〜２７１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２７３． 前記連結した切断可能な部分のヌクレオシドの各々の間の各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態２７２の共役アンチセンス化合物。
実施形態２７４． 前記切断可能な部分が１〜３個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態２７１または２７２の共役アンチセンス化合物。
実施形態２７５． 前記切断可能な部分が１〜２個の連結した切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態２７１または２７２の共役アンチセンス化合物。
実施形態２７６． 前記切断可能な部分が１個の切断可能な部分のヌクレオシドを含む、実施形態２７１の共役アンチセンス化合物。
実施形態２７７． 前記切断可能な部分が、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンからなる群から選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２７８． 前記切断可能な部分が、シチジン、ウリジン、アデノシン、チミジン、およびグアノシンから選択される切断可能な部分のヌクレオシドである、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２７９． 前記切断可能な部分が、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシイノシン、チミジン、デオキシウリジン、およびデオキシシチジンから選択される切断可能な部分のデオキシヌクレオシドである、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８０． 前記切断可能な部分がデオキシアデノシンを含む、実施形態２２９〜２８０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８１． 前記切断可能な部分がデオキシアデノシンである、実施形態２２９〜
２８０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８２． 前記切断可能な部分が、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々が独立して複素環式塩基部分である、
実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８３． 前記複素環式塩基部分が、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンの中から選択される、実施形態２８２の共役アンチセンス化合物。
実施形態２８４． 前記切断可能な部分が、以下の構造を有する、実施形態２２９〜２７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８５． 前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態２２９〜２８５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８６． 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態２２９〜２８６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８７． 前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態２２９〜２８７のいずれ
かの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８８． 前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態２２９〜２８８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２８９． 前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態２２９〜２８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９０． 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態２２９〜２９０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９１． 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態２２９〜２９１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９２． 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態２９２の共役アンチセンス化合物。
実施形態２９３． 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態２９３の共役アンチセンス化合物。
実施形態２９４． 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態２２９〜２９３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９５． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
実施形態２２９〜２９４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９６． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９７． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９８． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態２９９． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３００． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０１． 前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜２９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０２． 前記細胞標的部分が炭水化物を含む、実施形態２２９〜３０１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０３． 前記細胞標的部分が炭水化物クラスターを含む、実施形態２２９〜３０２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０４． 前記細胞標的部分が細胞表面受容体リガンド含む、実施形態２２９〜３０３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０５． 前記標的部分が少なくとも１個のＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む、実施形態２２９〜３０４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０６． 前記標的部分が分岐基を含む、実施形態２２９〜３０５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３０７． 前記分岐基がエーテルを含む、実施形態３０６の共役アンチセンス化合物。
実施形態３０８． 前記分岐基が、以下の構造を有し、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
実施形態３０９． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
実施形態３１０． 前記分岐基が、以下の構造を有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
実施形態３１１． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態３０６または３０７の共役アンチセンス化合物。
実施形態３１２． 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
実施形態３０６または３０７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１３． 前記分岐基が、
または
を含む、実施形態３０６または３０７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１４． 前記細胞標的部分が１個のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１５． 前記細胞標的部分が２個のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１６． 前記細胞標的部分が３個のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１７． 前記細胞標的部分が４個以上のテザーを含む、実施形態２２９〜３１３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１８． 少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態２２９〜３１７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３１９． 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態２２９〜３１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２０． 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態２２９〜３１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２１． 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態２２９〜３２０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２２． 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態２２９〜３２１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２３． 前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態２２９〜３２１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２４． 各テザーが、以下の中から選択され、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態２２９〜３２３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２５． 各テザーが、以下の中から選択される、実施形態２２９〜３２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２６． 各テザーが、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態２２９〜３２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２７． 各テザーが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２８． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態２２９〜３２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３２９． 前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態３２８の共役アンチセンス化合物。
実施形態３３０． 前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態３２８の共役アンチセンス化合物。
実施形態３３１． 前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態３２８の共役アンチセンス化合物。
実施形態３３２． １個のリガンドが各テザーに共有結合される、実施形態３２８〜３３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３３． 少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３４． 各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３５． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３６． 前記リガンドがガラクトースである、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３７． 前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３８． 各リガンドが、以下の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３３９． 各リガンドが、以下の中から選択される、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４０． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４１． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３３２のいず
れかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４２． 前記細胞標的基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態２２９〜３３２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４３． 前記細胞標的基が、以下の構造を有する、実施形態２２９〜３３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４４． 前記共役体が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、実施形態２２９〜３３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４５． 前記共役体が、以下の構造を有し、
式中、Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態２２９〜３３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４６． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４７． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの３’位に結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４８． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシド
の５’位に結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３４９． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態２２９〜３４５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５０． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態２２９〜３５０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５１． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態２２９〜３５０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５２． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態２２９〜３５１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５３． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役アンチセンス化合物の取り込みを増加させる、実施形態２２９〜３５２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５４． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、肝臓における前記共役アンチセンス化合物の蓄積を増加させる、実施形態２２９〜３５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５５． 前記共役基が、非共役アンチセンス化合物と比較して、腎臓における前記共役アンチセンス化合物の蓄積を減少させる、実施形態２２９〜３５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態２２９〜３５５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態２２９〜３５６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態２２９〜３５７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３５９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態２２９〜３５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３６０． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態３５７〜３５９の共役アンチセンス化合物。
実施形態３６１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との
間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、を含む糖モチーフを有する、実施形態３５９の共役アンチセンス化合物。
実施形態３６２． 前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
実施形態３６３． 前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
実施形態３６４． 前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
実施形態３６５． 前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１の共役アンチセンス化合物。
実施形態３６６． 前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３６７． 前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３６８． 前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３６９． 前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７０． 前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７１． 前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７２． 前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７３． 前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７４． 前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７５． 前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態３６１〜３６９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２２９〜３７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２２９〜３７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２２９〜３７６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３７９． 各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態２２９〜３７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３８０． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態３７９の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８１． ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８２． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８３． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８４． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８５． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８６． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態３８０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態２２９〜３８６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３８８． 前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態３８７の共役アンチセンス化合物。
実施形態３８９． 前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態３８７の共役アンチセンス化合物。
実施形態３９０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態２２９〜３８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３９１． 前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態３９０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３９２． 二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態３９０の共役アンチセンス化合物。
実施形態３９３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１〜３９２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３９４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態３９３の共役アンチセンス化合物。
実施形態３９５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９４の共役アンチセンス化合物。
実施形態３９６． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３９７． 各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３９８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態３９９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４００． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセン
ス化合物。
実施形態４０１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４０９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４０６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜４１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４１９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２１． 修飾ヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４２０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２２． デオキシヌクレオシドの３’である前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９３〜３９６または３９８〜４１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、実施形態２２９〜４２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２２９〜４２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４２５． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態４２３または４２４の共役アンチセンス化合物。
実施形態４２６． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態４２５の共役アンチセンス化合物。
実施形態４２７． 各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態４２５または４２６の共役アンチセンス化合物。
実施形態４２８． 各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態４２５または４２６の共役アンチセンス化合物。
実施形態４２９． 各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態４２５または４２６の共
役アンチセンス化合物。
実施形態４３０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態２２９〜４２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態２２９〜４３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態２２９〜４３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態２２９〜４３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４３９． 前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態４３０〜４３８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４４０． 前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態４３０〜４３８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４４１． 前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態４３０〜４４０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４４２． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態４４１の共役アンチセンス化合物。
実施形態４４３． 前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タン
パク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンから選択されるタンパク質をコードする、実施形態４４１または４４２の共役アンチセンス化合物。
実施形態４４４． 前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態４３０〜４４０の共役アンチセンス化合物。
実施形態４４５． 前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態４４４の共役アンチセンス化合物。
実施形態４４６． 前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態４４５の共役アンチセンス化合物。
実施形態４４７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４４８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４４９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５４． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５５． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれ
かの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４５９． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４６０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４６１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態２２９〜４４３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態４６２． 細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を実施形態２２９〜４６１のいずれかの共役アンチセンス化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態４６３． 前記細胞が肝臓細胞である、実施形態４６２の方法。
実施形態４６４． 前記細胞が肝細胞である、実施形態４６２の方法。
実施形態４６５． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態４６２〜４６４のいずれかの方法。
実施形態４６６． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態４６２〜４６４のいずれかの方法。
実施形態４６７． 前記動物がマウスである、実施形態４６６の方法。
実施形態４６８． 前記動物がヒトである、実施形態４６６の方法。
実施形態４６９． 実施形態２２９〜４６９のうちのいずれかに従う共役アンチセンス化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態４７０． 前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態４６９の医薬組成物。
実施形態４７１． 動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態４６９または４７０の医薬組成物を前記動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
実施形態４７２． 前記動物がマウスである、実施形態４７１の方法。
実施形態４７３． 前記動物がヒトである、実施形態４７１の方法。
実施形態４７４． 前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態４７１〜４７３のいずれかの方法。
実施形態４７５． 前記投与が非経口投与による、実施形態４７１〜４７４のいずれかの方法。
実施形態４７６． 前記投与が皮下注入による、実施形態４７５の方法。
実施形態４７７． 前記投与が静脈内注入による、実施形態４７５の方法。
実施形態４７８． 前記投与が筋肉内注入による、実施形態４７５の方法。
実施形態４７９． 前記共役アンチセンス化合物が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態４７１〜４７８のいずれかの方法。
実施形態４８０． 前記共役アンチセンス化合物が１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態４７１〜４７８のいずれかの方法。
実施形態４８１． 前記共役アンチセンス化合物が１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態４７１〜４８０のいずれかの方法。
実施形態４８２． 前記共役アンチセンス化合物が少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８３． 前記共役アンチセンス化合物が少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８４． 前記共役アンチセンス化合物が少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８５． 前記共役アンチセンス化合物が１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８６． 前記共役アンチセンス化合物が２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８７． 前記共役アンチセンス化合物が３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８８． 前記共役アンチセンス化合物が４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４８９． 前記共役アンチセンス化合物が５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４９０． 前記共役アンチセンス化合物が６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４９１． 前記共役アンチセンス化合物が７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４９２． 前記共役アンチセンス化合物が８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供
される、実施形態４７１〜４８１のいずれかの方法。
実施形態４９３． 少なくとも１個のリン結合基または中性結合基と、１個以上のリガンドと、を含む、共役化合物。
実施形態４９４． ２個以上のリガンドを含む、実施形態４９３の共役化合物。
実施形態４９５． ３個のリガンドを含む、実施形態４９３の共役化合物。
実施形態４９６． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態４９３〜４９５のいずれかの共役化合物。
実施形態４９７． 前記リガンドがＮ−アセチルガラクトースアミンである、実施形態４９３〜４９５のいずれかの共役化合物。
実施形態４９８． 共役基が、以下の中から選択される構造を含む、実施形態４９３〜４９７のいずれかの共役化合物。
実施形態４９９． 前記共役化合物が、以下の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、実施形態４９３〜４９８のいずれかの共役化合物。
実施形態５００． 前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、実施形態４９９の共役化合物。
実施形態５０１． 前記共役化合物がオリゴヌクレオチドに共有結合される、実施形態４９３〜５００のいずれかの共役化合物。
実施形態５０２． オリゴヌクレオチド少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、実施形態４９３〜５００のいずれかの共役化合物である、オリゴマー化合物。
実施形態５０３． 式（Ｉ）を有する化合物であって、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
実施形態５０４． 式（ＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
実施形態５０５． 前記リン部分が、以下の式を有し、
式中、
ｎが、０または１であり、
ＲａおよびＲｃが各々、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｒｂが、ＯまたはＳである、
実施形態５０３または５０４のいずれかの化合物。
実施形態５０６． オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、式（ＩＩＩ）の共役化合物であり、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
実施形態５０７． オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、式（ＩＶ）の共役化合物であり、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
実施形態５０８． 前記複素環式塩基部分が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリン、または置換プリンである、実施形態５０３〜５０７のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
実施形態５０９． Ｂｘが、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、またはグアニンである、実施形態５０３〜５０７のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
実施形態５１０． Ｂｘがアデニンである、実施形態５０３〜５０７のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
実施形態５１１． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態５１２． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｎ１が、０または１であり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態５１３． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
実施形態５１４． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
実施形態５１５． 前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
実施形態５１６． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
実施形態５１７． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
実施形態５１８． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態５１１または５１２の共役アンチセンス化合物。
実施形態５１９． 前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態５１１または５１８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２０． 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、実施形態５１１または５１９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２１． 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態５１１または５２０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２２． 前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態５１１または５２１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２３． 前記共役リンカーがアミドを含まない、実施形態５１１または５２２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２４． 前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態５１１または５２３
のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２５． 前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態５１１または５２４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２６． 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態５１１または５２５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２７． 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態５１１または５２６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５２８． 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態５２７の共役アンチセンス化合物。
実施形態５２９． 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態５２８の共役アンチセンス化合物。
実施形態５３０． 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態５２７〜５２９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５３１． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５３２． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５３３． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５３４． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態５１１または５１２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５３５． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態５３６． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、共役アンチセンス化合物。
実施形態５３７． 前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５３８． 前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５３９． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４０． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４１． 前記分岐基がエーテルを含む、実施形態５１１〜５３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５４２． 前記分岐基が、以下の構造を有し、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４３． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４４． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５３６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４５． 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
実施形態５１１〜５３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５４６． 前記分岐基が、
または
を含む、実施形態５１１〜５３６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５４７． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態５１１〜５４６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４８． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、
請求項５１１〜５４６の共役アンチセンス化合物。
実施形態５４９． 少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５０． 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５１． 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５２． 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５３． 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５４． 前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５５． 各テザーが、以下の中から選択され、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５６． 各テザーが、以下の中から選択される、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５７． 各テザーが、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５８． 各テザーが、以下の構造を有する、実施形態５１１〜５４６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５５９． 前記細胞標的部分が、以下の構造を有する、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６０． 前記細胞標的部分が、以下の構造を有する、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６１． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６２． 前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８の共役アンチセンス化合物。
実施形態５６３． 前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８の共役アンチセンス化合物。
実施形態５６４． 前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５５８の共役アンチセンス化合物。
実施形態５６５． 各リガンドが各テザーに共有結合される、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６６． 少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６７． 各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６８． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミ
ノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５６９． 前記リガンドがガラクトースである、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７０． 前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７１． 各リガンドが、以下の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７２． 各リガンドが、以下の中から選択される、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７３． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７４． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態５６１〜５６４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７５． 前記細胞標的部分が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７６． 前記細胞標的部分が、以下の構造を有する、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７７． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７８． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５７９． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８０． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８１． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８２． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８３． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８４． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑが、前記アンチセンス化合物であり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態４９３〜５０２または５１１〜５７４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態５８５． オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む共役オリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態４９３〜５８４のいずれかの任意の共役基である、共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５８６． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５８５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５８７． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、実施形態５８６の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５８８． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、実施形態５８６または５８７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５８９． 前記糖代理物がテトラヒドロピランである、実施形態５８８の共役オ
リゴヌクレオチド。
実施形態５９０． 前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、実施形態５８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９１． 前記オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態５８６〜５９０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９２． 修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、実施形態５９１の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９３． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、実施形態５８６の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９４． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態５９３の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９５． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態５９３の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９６． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態５９３の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９７． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、実施形態５８６の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９８． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、実施形態５９７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態５９９． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態５９８の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６００． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態５９８の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０１． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態５９８の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０２． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５８５〜６０１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０３． 前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、実施形態６０２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０４． 前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態６０２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０５． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む
、実施形態５８５〜６０４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０６． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態６０５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０７． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、実施形態６０５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０８． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、実施形態６０５〜６０７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６０９． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、実施形態６０５〜６０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１０． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、実施形態６０９の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１１． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態６１０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１２． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態６１０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１３． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態６１０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１４． 前記オリゴヌクレオチドの本質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態５８６〜６１３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１５． 前記オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態５８６〜６０１または６０６〜６１３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１６． 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１７． 前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１８． 前記オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６１９． 前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６２０． 前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６２１． 前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合
物である、実施形態５８６〜６１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態６２２． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態５８６〜６２１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２３． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態５８６〜６２１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２４． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態５８６〜６２１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２５． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態５８６〜６２４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２６． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態５８６〜６２４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２７． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を増加させる、実施形態５８６〜６２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２８． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、腎臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を減少させる、実施形態５８６〜６２７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６２９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態５８６〜６２８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３０． 前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３１． 前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３２． 前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３３． 前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３４． 前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３５． 前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３６． 前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３７． 前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３８． 前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６３９． 前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４０． 前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４１． 前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４２． 前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４３． 前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６３３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４４． 前記共役オリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４５． 前記共役オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４６． 前記共役オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４７． 各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４８． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態６４７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６４９． ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５０． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５１． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５２． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５３． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５４． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態６４８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態６２９〜６４４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５６． 前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態６５５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５７． 前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態６５５の共役
オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態６２９〜６５７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６５９． 前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態６５８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６０． 二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態６５８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６１． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態５８５〜６６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６２． 前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態６６１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６４． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６６１〜６６３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６５． 各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６６１〜６６３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６６． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６７． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６８． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６６９． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７０． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７１． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌ
クレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７２． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７３． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７４． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７５． 前記共役オリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７６． 前記共役オリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７８． 前記共役オリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６７９． 前記共役オリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８０． 前記共役オリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８１． 前記共役オリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８２． 前記共役オリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８３． 前記共役オリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８４． 前記共役オリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８５． 前記共役オリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態６６１または６６３〜６７４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８６． 前記共役オリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８７． 前記共役オリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８８． 前記共役オリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６８９． 修飾ヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９０． デオキシヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態５８５〜６６２または６６５〜６８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが
、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態５８５〜６６２または６６５〜６９０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態５８５〜６６２または６６５〜６９０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９３． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態６９１または６９２の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９４． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態６９３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９５． 各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態６９３または６９４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９６． 各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態６９３または６９４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９７． 各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態６９３または６９４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態６９９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のい
ずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７００． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０４． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０５． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０６． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態５８５〜６９７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０７． 前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態６９８〜７０６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０８． 前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態６９８〜７０６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７０９． 前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、実施形態６９８〜７０６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１０． 前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態６９８〜７０９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１１． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態６９８〜７０９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１２． 前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態６９８〜７０９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１３． 前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態６９８〜７０９のいず
れかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１４． 前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態７１３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１５． 前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態７１４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１６． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１７． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７１９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２６． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２７． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７２９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７３０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態５８５〜７０８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７３１． 前記共役オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態５８５〜７３１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態７３２． 細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの化合物または共役アンチセンス化合物と接触させることを含む、方法。
実施形態７３３． 前記細胞が肝臓細胞である、実施形態７３２の方法。
実施形態７３４． 前記細胞が肝細胞である、実施形態７３２の方法。
実施形態７３５． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態７３２〜７３４のいずれかの方法。
実施形態７３６． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態７３２〜７３４のいずれかの方法。
実施形態７３７． 前記動物がマウスである、実施形態７３６の方法。
実施形態７３８． 前記動物がヒトである、実施形態７３６の方法。
実施形態７３９． 実施形態４９３〜７３１のいずれかに従う化合物または共役オリゴヌクレオチドと、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態７４０． 前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態７３９の医薬組成物。
実施形態７４１． 動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態７３９または７４０の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
実施形態７４２． 前記動物がマウスである、実施形態７４１の方法。
実施形態７４３． 前記動物がヒトである、実施形態７４１の方法。
実施形態７４４． 前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態７４１〜７４３のいずれかの方法。
実施形態７４５． 前記投与が非経口投与による、実施形態７４１〜７４３のいずれかの方法。
実施形態７４６． 前記投与が皮下注入による、実施形態７４５の方法。
実施形態７４７． 前記投与が静脈内注入による、実施形態７４５の方法。
実施形態７４８． 前記投与が筋肉内注入による、実施形態７４５の方法。
実施形態７４９． 前記共役オリゴヌクレオチドが１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
実施形態７５０． 前記共役オリゴヌクレオチドが１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
実施形態７５１． 前記共役オリゴヌクレオチドが１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
実施形態７５２． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５３． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５４． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５５． 前記共役オリゴヌクレオチドが１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５６． 前記共役オリゴヌクレオチドが２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５７． 前記共役オリゴヌクレオチドが３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５８． 前記共役オリゴヌクレオチドが４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７５９． 前記共役オリゴヌクレオチドが５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７６０． 前記共役オリゴヌクレオチドが６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７６１． 前記共役オリゴヌクレオチドが７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７６２． 前記共役オリゴヌクレオチドが８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態７４１〜７５１のいずれかの方法。
実施形態７６３． １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
実施形態７６４． 細胞におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の共役アンチセンス化合物と接触させることを含み、それにより前記細胞における前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
実施形態７６５． 総コレステロールを低下させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それにより総コレステロールを低下させる、方法。
実施形態７６６． トリグリセリドを低下させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりトリグリセリドを低下させる、方法。
実施形態７６７． ＬＤＬを減少させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＬＤＬを減少させる、方法。
実施形態７６８． ＨＤＬを増加させる方法であって、細胞を実施形態４９３〜７３１のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＨＤＬを増加させる、方法。
実施形態７６９． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態７６４〜７６８のいずれかの方法。
実施形態７７０． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態７６４〜７６８のいずれかの方法。
実施形態７７１． 前記動物がヒトである、実施形態７６４〜７６８のいずれかの方法。
実施形態７７２． 実施形態１〜７７１のいずれかの化合物もしくは共役オリゴヌクレオチド、またはそのプロドラッグ。
実施形態７７３． 以下の構造を含むアンチセンス化合物のプロドラッグであって、
式中、ＡＳＯが、実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
実施形態７７４． 以下の構造を含むアンチセンス化合物のプロドラッグであって、前記プロドラッグの１個以上の代謝物が、以下の構造を有し、
式中、ＡＳＯが、実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
実施形態７７５． アンチセンス化合物のプロドラッグであって、前記プロドラッグの１個以上の代謝物が、実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、プロドラッグ。
実施形態７７６． プロドラッグであって、
を含み、
式中、ＡＳＯが、請求項１〜７３１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを表す、プロドラッグ。
実施形態７７７． 実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
実施形態７７８． 実施形態１〜７７１のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
実施形態７７９． 少なくとも１個のリン結合基または中性結合基と、１個以上のリガンドと、を含む、共役化合物。
実施形態７８０． ２個以上のリガンドを含む、実施形態７７９の共役化合物。
実施形態７８１． ３個のリガンドを含む、実施形態７７９の共役化合物。
実施形態７８２． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態７７９〜７８１のいずれかの共役化合物。
実施形態７８３． 前記リガンドがＮ−アセチルガラクトースアミンである、実施形態７７９〜７８１のいずれかの共役化合物。
実施形態７８４． 共役基が、以下の中から選択される構造を含む、実施形態７７９〜７８３のいずれかの共役化合物。
実施形態７８５． 前記共役化合物が、以下の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態７７９〜７８４のいずれかの共役化合物。
実施形態７８６． 前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態７８５の共役化合物。
実施形態７８７． 前記共役化合物がオリゴヌクレオチドに共有結合される、実施形態７７９〜７８６のいずれかの共役化合物。
実施形態７８８． オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、少なくとも１個の共役基が、実施形態７８０〜７８６のいずれかの共役化合物である、オリゴマー化合物。
実施形態７８９． 式（Ｖ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−１１ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分である、化合物。
実施形態７９０． 式（ＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９１． 式（ＩＸ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９２． 式（Ｘ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９３． 式（ＸＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９４． 式（ＸＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９５． 式（ＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９６． 式（ＸＩＶ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９７． 式（ＸＶ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態７９８． 以下の式（Ｉ）を有する化合物であって、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
実施形態７９９． 以下の式（ＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ１が、ヒドロキシル、水素、ヒドロキシル保護基、リン部分、または反応性リン基である、化合物。
実施形態８００． 前記リン部分が、以下の式を有し、
式中、
ｎが、０または１であり、
ＲａおよびＲｃが各々、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｒｂが、ＯまたはＳである、
実施形態７９８または７９９のいずれかの化合物。
実施形態８０１． オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、以下の式（ＩＩＩ）の共役化合物であ
り、
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
実施形態８０２． オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、前記少なくとも１個の共役基が、以下の式（ＩＶ）の共役化合物であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物に結合されるヌクレオシド間結合基である、オリゴマー化合物。
実施形態８０３． 前記複素環式塩基部分が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンまたは置換プリンである、実施形態７９８〜８０２のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
実施形態８０４． Ｂｘが、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、またはグアニンである、実施形態７９８〜８０２のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
実施形態８０５． Ｂｘがアデニンである、実施形態７９８〜８０２のいずれかの化合物またはオリゴマー化合物。
実施形態８０６． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８０７． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｎ１が、０または１であり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８０８． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８０９． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８１０． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８１１． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８１２． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８１３． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態８１４． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、


および


式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８１５． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８１６． 前記共役リンカーが、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８１７． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８１８． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８１９． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２０． 前記共役リンカーがピロリジンを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２１． 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２２． 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２３． 前記共役リンカーがアミドを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２４． 前記共役リンカーがアミドを含まない、実施形態８０６〜８１０のい
ずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２５． 前記共役リンカーがポリアミドを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２６． 前記共役リンカーがアミンを含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２７． 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２８． 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８２９． 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、実施形態８２８の共役アンチセンス化合物。
実施形態８３０． 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、実施形態８２９の共役アンチセンス化合物。
実施形態８３１． 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、実施形態８２８〜８３０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８３２． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８３３． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８３４． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８３５． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜２０である、
実施形態８０６〜８１０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８３６． 前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８３７． 前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８３８． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８３９． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４０． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４１． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４２． 前記分岐基がエーテルを含む、実施形態８０６〜８３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８４３． 前記分岐基が、以下の構造を有し、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４４． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４５． 前記分岐基が、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８３５の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４６． 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
実施形態８０６〜８３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８４７． 前記分岐基が、
または
を含む、実施形態８０６〜８３５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８４８． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
実施形態８０６〜８４７の共役アンチセンス化合物。
実施形態８４９． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、
実施形態８０６〜８４７の共役アンチセンス化合物。
実施形態８５０． 少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５１． 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５２． 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５３． 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５４． 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５５． 前記テザーのすべてが互いに同一である、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５６． 各テザーが、以下の中から選択され、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５７． 各テザーが、以下の中から選択される、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５８． 各テザーが、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８５９． 各テザーが、以下の構造を有する、実施形態８０６〜８４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６０． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６１． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６２． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６３． 前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６４． 前記標的部分が２個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６５． 前記標的部分が３個のリガンドを含む、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６６． 各リガンドが各テザーに共有結合される、実施形態８０６〜８５９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６７． 少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６８． 各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８６９． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミ
ノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７０． 前記リガンドがガラクトースである、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７１． 前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７２． 各リガンドが以下の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７３． 各リガンドが以下の中から選択される、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７４． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７５． 各リガンドが、以下の構造を有する、実施形態８６２〜８６６のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７６． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含み、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７７． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７８． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８７９． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８０． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８１． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８２． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８３． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８４． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８５． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８６． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、実施形態８０６〜８６０のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８７． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８８． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８８９． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９０． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９１． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９２． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９３． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９４． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体である、
実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９５． 前記共役基が、以下の構造を有し、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９６． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９７． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９８． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態８９９． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９００． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０１． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０２． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０３． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０４． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０５． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０６． 前記共役基が、以下の構造を有し、
、式中、Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態７７９〜７８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態９０７． オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む共役オリゴヌクレオチドであって、前記共役基が、実施形態７７９〜９０７のいずれかの任意の共役基である、共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９０８． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９０７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９０９． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、実施形態９０８の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１０． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、実施形態９０８または９０９の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１１． 前記糖代理物がテトラヒドロピランである、実施形態９１０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１２． 前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、実施形態９１１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１３． 前記オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態９０８〜９１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１４． 修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、実施形態９１３の共役オリゴヌ
クレオチド。
実施形態９１５． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、実施形態９１４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１６． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態９１５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１７． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態９１５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１８． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態９１５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９１９． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、実施形態９１４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２０． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、実施形態９１９の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２１． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態９２０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２２． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９２０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２３． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９２０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２４． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９０７〜９２３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２５． 前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、実施形態９２４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２６． 前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態９２４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２７． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９０７〜９２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２８． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態９２７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９２９． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、実施形態９２７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３０． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、実施形態９２７〜９２９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３１． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、実施形態９２７〜９３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３２． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、実施形態９３１の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３３． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態９３２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３４． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９３２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３５． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態９３２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３６． 前記オリゴヌクレオチドの本質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態９０７〜９３５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３７． 前記オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態９０７〜９２７または９３０〜９３６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３８． 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９３９． 前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９４０． 前記オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９４１． 前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９４２． 前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９４３． 前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態９０７〜９３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態９４４． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９４５． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９４６． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９４７． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９４８． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９４９． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を増加させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５０． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、腎臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を減少させる、実施形態９０７〜９４３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態９０７〜９３５または９３８〜９５０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５２． 前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５３． 前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５４． 前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５５． 前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５６． 前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５７． 前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５８． 前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９５９． 前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６０． 前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６１． 前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６２． 前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６３． 前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６４． 前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６５． 前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６６． 前記共役オリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６８． 前記共役オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態９５１〜９６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９６９． 各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態９５１〜９６８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７０． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態９６９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７１． ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’
置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７２． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７３． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７４． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７５． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７６． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態９７０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７７． 前記共役オリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９５１〜９６８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７８． 前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態９７７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９７９． 前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態９７７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態９５１〜９６８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８１． 前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態９８０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８２． 二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態９８０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８３． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態９０７〜９８２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８４． 前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態９０８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８６． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９８３〜９８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８７． 各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９８３〜９８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８８． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９８９． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９０． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９１． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９２． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９３． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９４． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９５． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド
化合物。
実施形態９９６． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３〜９８４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９８． 前記共役オリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態９９９． 前記共役オリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０００． 前記共役オリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００１． 前記共役オリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００２． 前記共役オリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００３． 前記共役オリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００４． 前記共役オリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００５． 前記共役オリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００６． 前記共役オリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００７． 前記共役オリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態９８３または９８５〜９９６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００８． 前記共役オリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜１００７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１００９． 前記共役オリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１００８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１０． 前記共役オリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１００９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１１． 修飾ヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１２． デオキシヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態９０７〜９８４または９９７〜１０１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１５． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１０１３または１０１４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１６． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１０１５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１７． 各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１０１５または１０１６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１８． 各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１０１５または１０１６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０１９． 各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１０１５または１０１６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９
のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２６． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２７． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２８． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態９０７〜１０１９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０２９． 前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態１０２０〜１０２８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３０． 前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態１０２０〜１０２８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３１． 前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３２． 前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３３． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３４． 前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＢ−１、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態１０２０〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３５． 前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態１０２０〜１０３１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３６． 前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態１０３５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３７． 前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態１０３６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０３９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４６． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４７． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０４９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０５０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０５１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０５２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３、１１１、または１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態９０７〜１０３０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０５３． 前記共役オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態９０７〜１０５２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１０５４． 実施形態７７９〜１０５３のいずれかに従う化合物または共役オリゴヌクレオチドと、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態１０５５． 前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態１０５４の医薬組成物。
実施形態１０５６． 細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を、実施形態７７９〜１０５３のいずれかの化合物もしくは共役アンチセンス化合物、または実施形態１０５４もしくは１０５５の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
実施形態１０５７． 前記細胞が肝臓細胞である、実施形態１０５６の方法。
実施形態１０５８． 前記細胞が肝細胞である、実施形態１０５６の方法。
実施形態１０５９． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態１０５６〜１０５８のいずれかの方法。
実施形態１０６０． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態１０５６〜１０５８のいずれかの方法。
実施形態１０６１． 前記動物がマウスである、実施形態１０６０の方法。
実施形態１０６２． 前記動物がヒトである、実施形態１０６０の方法。
実施形態１０６３． 動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態１０５４または１０５６の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
実施形態１０６４． 前記動物がマウスである、実施形態１０６３の方法。
実施形態１０６５． 前記動物がヒトである、実施形態１０６３の方法。
実施形態１０６６． 前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態１０６３〜１０６５のいずれかの方法。
実施形態１０６７． 前記投与が非経口投与による、実施形態１０６３〜１０６５のいずれかの方法。
実施形態１０６８． 前記投与が皮下注入による、実施形態１０６７の方法。
実施形態１０６９． 前記投与が静脈内注入による、実施形態１０６７の方法。
実施形態１０７０． 前記投与が筋肉内注入による、実施形態１０６７の方法。
実施形態１０７１． 前記共役オリゴヌクレオチドが１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態７４１〜７４８のいずれかの方法。
実施形態１０７２． 前記共役オリゴヌクレオチドが１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態１０５６〜１０７０のいずれかの方法。
実施形態１０７３． 前記共役オリゴヌクレオチドが１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態１０５６〜１０７０のいずれかの方法。
実施形態１０７４． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０７５． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０７６． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０７７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０７８． 前記共役オリゴヌクレオチドが２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０７９． 前記共役オリゴヌクレオチドが３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０８０． 前記共役オリゴヌクレオチドが４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０８１． 前記共役オリゴヌクレオチドが５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０８２． 前記共役オリゴヌクレオチドが６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０８３． 前記共役オリゴヌクレオチドが７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０８４． 前記共役オリゴヌクレオチドが８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１０５６〜１０７３のいずれかの方法。
実施形態１０８５． １２〜３０個の連結したヌクレオシド、および共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
実施形態１０８６． 細胞におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の共役アンチセンス化合物と接触させることを含み、それにより前記細胞における
前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
実施形態１０８７． 総コレステロールを低下させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それにより総コレステロールを低下させる、方法。
実施形態１０８８． トリグリセリドを低下させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりトリグリセリドを低下させる、方法。
実施形態１０８９． ＬＤＬを減少させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＬＤＬを減少させる、方法。
実施形態１０９０． ＨＤＬを増加させる方法であって、細胞を実施形態７７９〜１０５５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＨＤＬを増加させる、方法。
実施形態１０９１． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態１０８６〜１０９０のいずれかの方法。
実施形態１０９２． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態１０８６〜１０９０のいずれかの方法。
実施形態１０９３． 前記動物がヒトである、実施形態１０８６〜１０９０のいずれかの方法。
実施形態１０９４． 実施形態１〜１０５５のいずれかの化合物もしくは共役オリゴヌクレオチド、またはそのプロドラッグ。
実施形態１０９５． 実施形態１〜１０５５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
実施形態１０９６． 実施形態１〜１０５５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
実施形態１０９７． 実施形態１〜１０５５のいずれか１つの共役アンチセンス化合物を製造するための工程であって、前記方法が、ヒト使用のために前記共役アンチセンス化合物を製剤化することと、製剤化された共役アンチセンス化合物のクロマトグラム分析を実行することと、販売に備えて前記共役アンチセンス化合物を包装することと、を含む、工程。
実施形態１０９８． 少なくとも１個のリン結合基または中性結合基と、１個以上のリガンドと、を含む、共役化合物。
実施形態１０９９． ２個以上のリガンドを含む、請求項１０９８の共役化合物。
実施形態１１００． ３個のリガンドを含む、請求項１０９８の共役化合物。
実施形態１１０１． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マ
ンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、請求項１０９８〜１１００のいずれかの共役化合物。
実施形態１１０２． 前記リガンドがＮ−アセチルガラクトースアミンである、請求項１０９８〜１１０１のいずれかの共役化合物。
実施形態１１０３． 共役基が、以下の中から選択される構造を含み、
式中、ｎが、１〜１２であり、
ｍが、１〜１２である、
請求項１０９８〜１１０２のいずれかの共役化合物。
実施形態１１０４． 前記共役化合物が、以下の中から選択される構造を有するテザーを有し、
式中、Ｌが、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
請求項１０９８〜１１０２のいずれかの共役化合物。
実施形態１１０５． 前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
請求項１１０４の共役化合物。
実施形態１１０６． 前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜１２であり、
ｍが、１〜１２である、
請求項１０９８〜１１０２のいずれかの共役化合物。
実施形態１１０７． 前記共役化合物がオリゴヌクレオチドに共有結合される、請求項１０９８〜１１０６のいずれかの共役化合物。
実施形態１１０８． オリゴヌクレオチドおよび少なくとも１個の共役基を含むオリゴマー化合物であって、少なくとも１個の共役基が、請求項１０９８〜１１０８のいずれかの
共役化合物である、オリゴマー化合物。
実施形態１１０９． 式（Ｖ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−２２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分である、化合物。
実施形態１１１０． 式（Ｖａ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−２２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択される、化合物。
実施形態１１１１． Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシンから選択される、請求項１１０９または１１１０に記載の化合物。
実施形態１１１２． Ｑ１３Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、請求項１１０９〜１１１１のいずれかの化合物。
実施形態１１１３． 式（ＸＶＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１１４． 式（ＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１１５． 式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１１６． 式（ＸＩＸ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１１７． 式（ＸＸ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１１８． 式（ＸＸＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１１９． 式（ＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１２０． 式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１２１． 式（ＸＸＩＩＩａ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１２２． 式（ＸＸＩＶ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１２３． 式（ＸＸＩＶａ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１１２４． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１２５． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｎ１が、０または１であり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１２６． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１２７． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１２８． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃが、前記共役リンカーであり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１２９． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３０． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂが、前記切断可能な部分であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３１． 以下の式によって表される構造を有する共役アンチセンス化合物であって、
式中、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄが、前記分岐基であり、
各Ｅが、テザーであり、
各Ｆが、リガンドであり、
ｑが、１〜５の整数である、
共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３２． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、


式中、各Ｌが、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３３． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３４． 前記共役リンカーが、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３５． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３６． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３７． 前記共役リンカーが、以下から選択される構造のうちの１つを有する、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３８． 前記共役リンカーがピロリジンを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１３９． 前記共役リンカーがピロリジンを含まない、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４０． 前記共役リンカーがＰＥＧを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４１． 前記共役リンカーがアミドを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４２． 前記共役リンカーがアミドを含まない、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４３． 前記共役リンカーがポリアミドを含む、請求項１１２４〜１１３１
のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４４． 前記共役リンカーがアミンを含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４５． 前記共役リンカーが１個以上のジスルフィド結合を含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４６． 前記共役リンカーがタンパク質結合部分を含む、請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４７． 前記タンパク質結合部分が脂質を含む、請求項１１４６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４８． 前記タンパク質結合部分が、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメチルトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質の中から選択される、請求項１１４６の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１４９． 前記タンパク質結合部分が、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである、請求項１１４６または１１４７のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５０． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、ｐが、１〜６である、
請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５１． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５２． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５３． 前記共役リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎが、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１２８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５４． 前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５５． 前記分岐基が、以下の構造のうちの１つを有し、
式中、各Ａ１が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５６． 前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５７． 前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５８． 前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１５９． 前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６０． 前記分岐基がエーテルを含む、請求項１１２４〜１１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６１． 前記分岐基が、以下の構造を有し、

各ｎが、独立して、１〜２０であり、
ｍが、２〜６である、
請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６２． 前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６３． 前記分岐基が、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１５４の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６４． 前記分岐基が、
または
を含み、
式中、各ｊが、１〜３の整数であり、
式中、各ｎが、１〜２０の整数である、
請求項１１２４〜１１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６５． 前記分岐基が、
または
を含む、請求項１１２４〜１１５４のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６６． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、Ｌが、リン結合基および中性結合基から選択され、
Ｚ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１が、各テザーに対して０を超える、
請求項１１２４〜１１６５の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６７． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、Ｚ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ２が、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ２が、各テザーに対して０を超える、
請求項１１２４〜１１６５の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６８． 各テザーが、以下の中から選択され、
式中、ｎが、１〜１２であり、
ｍが、１〜１２である、
請求項１１２４〜１１６５の共役アンチセンス化合物。
実施形態１１６９． 少なくとも１個のテザーがＰＥＧを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７０． 少なくとも１個のテザーがアミドを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７１． 少なくとも１個のテザーがポリアミドを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７２． 少なくとも１個のテザーがアミンを含む、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７３． 少なくとも２個のテザーが互いに異なる、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７４． 前記テザーのすべてが互いに同一である、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７５． 各テザーが、以下の中から選択され、
各ｎが、独立して、１〜２０であり、
各ｐが、１〜約６である、
請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７６． 各テザーが、以下の中から選択される、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７７． 各テザーが、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７８． 各テザーが、以下の構造を有する、請求項１１２４〜１１６５のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１７９． 前記細胞標的部分が少なくとも１個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８０． 前記細胞標的部分が１個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８１． 前記標的部分が２個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８２． 前記標的部分が３個のリガンドを含む、請求項１１２４〜１１７８のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８３． 各リガンドが各テザーに共有結合される、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８４． 少なくとも１個のリガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８５． 各リガンドがＮ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８６． 前記リガンドが、多糖、修飾多糖、マンノース、ガラクトース、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、Ｄ−マンノピラノース、Ｌ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−キシロフラノース、Ｌ−キシロフラノース、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、α−Ｄ−マンノフラノース、β−Ｄ−マンノフラノース、α−Ｄ−マンノピラノース、β−Ｄ−マンノピラノース、α−Ｄ−グルコピラノース、β−Ｄ−グルコピラノース、α−Ｄ−グルコフラノース、β−Ｄ−グルコフラノース、α−Ｄ−フルクトフラノース、α−Ｄ−フルクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトピラノース、β−Ｄ−ガラクトピラノース、α−Ｄ−ガラクトフラノース、β−Ｄ−ガラクトフラノース、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシド、２，５−アンヒドロ−Ｄ−アロノニトリル、リボース、Ｄ−リボース、Ｄ−４−チオリボース、Ｌ−リボース、Ｌ−４−チオリボースの中から選択される、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８７． 前記リガンドがガラクトースである、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８８． 前記リガンドがマンノース−６−ホスフェートである、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１８９． 各リガンドが、以下の中から選択され、
式中、各Ｒ１が、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される、
請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９０． 各リガンドが、以下の中から選択される、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９１． 各リガンドが、以下の構造を有する、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９２． 各リガンドが、以下の構造を有する、請求項１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９３． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９４． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９５． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含み、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０である、
請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９６． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９７． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９８． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１１９９． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２００． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０１． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０２． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０３． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０４． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１
１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０５． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０６． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０７． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０８． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２０９． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１０． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１１． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１２． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１３． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１４． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１５． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１６． 前記共役基が、以下の構造を有する細胞標的部分を含む、請求項１１２４〜１１５３のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１７． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１８． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２１９． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２０． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、１〜２０であり、
Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｚが、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２１． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２２． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２３． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２４． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２５． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２６． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２７． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２８． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２２９． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２３０． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２３１． 前記共役基が、以下の構造を有し、
式中、Ｑ１３が、ＨまたはＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、
Ａが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分である、
請求項１１２４〜１１３１のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１２３２． Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシンの中から選択される、請求項１２１７〜１２３１のいずれかの化合物。
実施形態１２３３． Ｂｘがアデニンである、請求項１２１７〜１２３１のいずれかの化合物。
実施形態１２３４． Ｂｘがチミンである、請求項１２１７〜１２３１のいずれかの化合物。
実施形態１２３５． Ｑ１３がＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、請求項１２１７〜１２３４のいずれかの化合物。
実施形態１２３６． Ｑ１３がＨである、請求項１２１７〜１２３４のいずれかの化合物。
実施形態１２３７． オリゴヌクレオチドおよび共役基を含む共役オリゴヌクレオチドであって、前記共役基が請求項１０９８〜１２３６のいずれかの任意の共役基である、共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２３８． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２３７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２３９． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、請求項１２３７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４０． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、請求項１２３８または１２３９の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４１． 前記糖代理物がテトラヒドロピランである、請求項１２４０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４２． 前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、請求項１２４１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４３． 前記オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１２３８〜１２４２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４４． 修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、請求項１２４３の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４５． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、請求項１２４４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４６． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項１２４５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４７． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項１２４５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４８． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、請求項１２４５の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２４９． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、請求項１２４４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５０． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、請求項１２４９の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５１． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、請求項１２５０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５２． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２５０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５３． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２５０の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５４． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２３７〜１２５３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５５． 前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、請求項１２５４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５６． 前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、請求項１２５４の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５７． 前記オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２３７〜１２５６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５８． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、請求項１２５７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２５９． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、請求項１２５７の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６０． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、請求項１２５７〜１２５９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６１． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、請求項１２５７〜１２６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６２． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、請求項１２６１の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６３． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、請求項１２６２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６４． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２６２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６５． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、請求項１２６２の共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６６． 前記オリゴヌクレオチドの本質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１２３７〜１２６５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６７． 前記オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１２３７〜１２５７または１２６０〜１２６６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６８． 前記オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２６９． 前記オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２７０． 前記オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２７１． 前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２７２． 前記オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２７３． 前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項１２３７〜１２６７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド。
実施形態１２７４． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドに結合される、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２７５． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合される、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２７６． 前記共役基が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの内部ヌクレオシドに結合される、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２７７． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２７８． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓細胞への前記共役オリゴヌクレオチド化合物の取り込みを増加させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２７９． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、肝臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を増加させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８０． 前記共役基が、非共役オリゴヌクレオチド化合物と比較して、腎臓における前記共役オリゴヌクレオチド化合物の蓄積を減少させる、請求項１２３７〜１２７３のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含む糖モチーフを有する、請求項１２３７〜１２６５または１２６８〜１２８０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８２． 前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８３． 前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８４． 前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８５． 前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８６． 前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８７． 前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８８． 前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２８９． 前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９０． 前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９１． 前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９２． 前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９３． 前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９４． 前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９５． 前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２８９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９６． 前記共役オリゴヌクレオチドが１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２９５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２９５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９８． 前記共役オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１２８１〜１２９５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１２９９． 各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、請求項１２８１〜１２９８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３００． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、請求項１２９９の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０１． ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、
請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０２． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０３． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０４． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０５． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０６． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、請求項１３００の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０７． 前記共役オリゴヌクレオチドが、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２８１〜１２９８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０８． 前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、請求項１３０７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３０９． 前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、請求項１３０７の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２８１〜１２９８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１１． 前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、請求項１３１０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１２． 二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、請求項１３１０の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１３． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１２３７〜１３１２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１４． 前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１２３８の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１６． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１３１３または１３１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１７． 各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１３１３または１３１５のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１８． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３１９． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２０． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２１． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２２． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステル
ヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２３． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２４． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２５． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２６． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１４のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２８． 前記共役オリゴヌクレオチドが１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３２９． 前記共役オリゴヌクレオチドが１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３０． 前記共役オリゴヌクレオチドが１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３１． 前記共役オリゴヌクレオチドが１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３２． 前記共役オリゴヌクレオチドが１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３３． 前記共役オリゴヌクレオチドが１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３４． 前記共役オリゴヌクレオチドが９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３５． 前記共役オリゴヌクレオチドが８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３６． 前記共役オリゴヌクレオチドが７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３７． 前記共役オリゴヌクレオチドが６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１３または１３１５〜１３２６のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３８． 前記共役オリゴヌクレオチドの各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３３７のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３３９． 前記共役オリゴヌクレオチドの２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３３８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４０． 前記共役オリゴヌクレオチドの２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３３９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４１． 修飾ヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４２． デオキシヌクレオシドの３’である前記共役オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
請求項１２３７〜１３１４または１３２７〜１３４２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４５． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、請求項１３４３または１３４４の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４６． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、請求項１３４５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４７． 各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、請求項１３４５または１３４６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４８． 各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、請求項１３４５または１３４６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３４９． 各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、請求項１３４５または１３４６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５６． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５７． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５８． 前記共役オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、請求項１２３７〜１３４９のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３５９． 前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６０． 前記標的核酸がｍＲＮＡである、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６１． 前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６２． 前記標的核酸が肝臓において発現される、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６３． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、請求項１３５０〜１３５８のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６４． 前記標的核酸が、α１−抗トリプシン、アンドロゲン受容体、アポ
リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＢ−１、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、請求項１３５０〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６５． 前記標的核酸がウイルス核酸である、請求項１３５０〜１３６１のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６６． 前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、請求項１３６５の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６７． 前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、請求項１３６６の共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３６９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７３． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７４． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７５． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７６． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７７． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３７９． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３８０． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３８１． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３８２． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号８２〜１０３、１１１、または１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３８３． 前記共役オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１２３７〜１３８２のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１３８４． 請求項１０９８〜１３８３のいずれかに従う化合物または共役オリゴヌクレオチドと、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態１３８５． 前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、請求項１３８４の医薬組成物。
実施形態１３８６． 細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を、請求項１０９８〜１３８３のいずれかの化合物もしくは共役アンチセンス化合物、または請求項１３８４もしくは１３８５の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
実施形態１３８７． 前記細胞が肝臓細胞である、請求項１３８６の方法。
実施形態１３８８． 前記細胞が肝細胞である、請求項１３８６の方法。
実施形態１３８９． 前記細胞が生体外に存在する、請求項１３８６〜１３８８のいずれかの方法。
実施形態１３９０． 前記細胞が動物内に存在する、請求項１３８６〜１３８８のいずれかの方法。
実施形態１３９１． 前記動物がマウスである、請求項１０６０の方法。
実施形態１３９２． 前記動物がヒトである、請求項１０６０の方法。
実施形態１３９３． 動物における疾患または状態を治療する方法であって、請求項１３８４または１３８６の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
実施形態１３９４． 前記動物がマウスである、請求項１３９３の方法。
実施形態１３９５． 前記動物がヒトである、請求項１３９３の方法。
実施形態１３９６． 前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、請求項１３９３〜１３９５のいずれかの方法。
実施形態１３９７． 前記投与が非経口投与である、請求項１３９３〜１３９５のいずれかの方法。
実施形態１３９８． 前記投与が皮下注入による、請求項１３９７の方法。
実施形態１３９９． 前記投与が静脈内注入による、請求項１３９７の方法。
実施形態１４００． 前記投与が筋肉内注入による、請求項１３９７の方法。
実施形態１４０１． 前記共役オリゴヌクレオチドが１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、請求項１３９３〜１４００のいずれかの方法。
実施形態１４０２． 前記共役オリゴヌクレオチドが１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、請求項１３９３〜１４００のいずれかの方法。
実施形態１４０３． 前記共役オリゴヌクレオチドが１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、請求項１３９３〜１４００のいずれかの方法。
実施形態１４０４． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４０５． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４０６． 前記共役オリゴヌクレオチドが少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４０７． 前記共役オリゴヌクレオチドが１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４０８． 前記共役オリゴヌクレオチドが２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４０９． 前記共役オリゴヌクレオチドが３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４１０． 前記共役オリゴヌクレオチドが４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４１１． 前記共役オリゴヌクレオチドが５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４１２． 前記共役オリゴヌクレオチドが６週間毎に１回用量の投薬頻度で提
供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４１３． 前記共役オリゴヌクレオチドが７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４１４． 前記共役オリゴヌクレオチドが８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、請求項１３９３〜１４０３のいずれかの方法。
実施形態１４１５． １２〜３０個の連結したヌクレオシドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンス化合物であって、前記共役基が少なくとも１個の細胞標的部分を含む、共役アンチセンス化合物。
実施形態１４１６． 細胞におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の共役アンチセンス化合物と接触させることを含み、それにより前記細胞における前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる、方法。
実施形態１４１７． 総コレステロールを低下させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それにより総コレステロールを低下させる、方法。
実施形態１４１８． トリグリセリドを低下させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりトリグリセリドを低下させる、方法。
実施形態１４１９． ＬＤＬを減少させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＬＤＬを減少させる、方法。
実施形態１４２０． ＨＤＬを増加させる方法であって、細胞を請求項１０９８〜１３８５のいずれかの少なくとも１個の化合物と接触させることを含み、それによりＨＤＬを増加させる方法。
実施形態１４２１． 前記細胞が生体外に存在する、請求項１４１６〜１４２０のいずれかの方法。
実施形態１４２２． 前記細胞が動物内に存在する、請求項１４１６〜１４２０のいずれかの方法。
実施形態１４２３． 前記動物がヒトである、請求項１４１６〜１４２０のいずれかの方法。
実施形態１４２４． 請求項１〜１３８５のいずれかの化合物もしくは共役オリゴヌクレオチド、またはそのプロドラッグ。
実施形態１４２５． 請求項１〜１３８５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
実施形態１４２６． 請求項１〜１３８５のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
実施形態１４２７． 請求項１〜１３８５のいずれか１項の共役アンチセンス化合物を製造するための工程であって、前記方法が、ヒト使用のために前記共役アンチセンス化合物を製剤化することと、製剤化された共役アンチセンス化合物のクロマトグラム分析を実行することと、販売に備えて前記共役アンチセンス化合物を包装することと、を含む、工程。
実施形態１４２８． 前記共役オリゴヌクレオチドが、配列番号１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、または１２７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１２３７〜１３６０のいずれかの共役オリゴヌクレオチド化合物。
実施形態１４２９． 式（Ｖ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、またはＧａｌＮＡｃ−２３ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分である、化合物。
実施形態１４３０． 式（Ｖａ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、Ｇａ
ｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、またはＧａｌＮＡｃ３−２３ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択される、化合物。
実施形態１４３１． 式（ＸＸＶ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４３２． 式（ＸＸＶＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む、化合物。
実施形態１４３３． 式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４３４． 式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４３５． 式（ＸＸＩＸ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４３６． 式（ＸＸＸ）を有する化合物であって、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４３７． 式（ＸＸＸＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４３８． 式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４３９． 式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４０． 式（ＸＸＸＩＶ）を有する化合物であって、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４４１． 式（ＸＸＸＶ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ３が、リンカー、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４２． 式（ＸＸＸＶＩ）を有する化合物であって、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４４３． 式（ＸＸＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４４． 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４５． 式（ＸＸＸＩＸ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４４６． 式（ＸＬ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４７． 式（ＸＬＩ）を有する化合物であって、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択され、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４８． 式（ＸＬＩＩ）を有する化合物であって、
式中、各Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択され、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカ
ー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４４９． 式（ＸＬＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択され、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４５０． 式（ＸＬＩＶ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４５１． 式（ＸＬＶ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４５２． 式（ＸＬＶ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４５３． 式（ＸＬＶ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４５４． Ｔ２またはＴ３が、以下の中から選択され、
または
式中、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、Ｈ、ヒドロキシル保護基、または反応性リン基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１４３２〜１４５３のいずれかの化合物。
実施形態１４５５． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４５６． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４５７． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４５８． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４５９． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６０． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６１． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６２． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６３． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６４． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６５． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６６． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６７． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６８． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４６９． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４７０． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４７１． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４７２． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、または置換アミドであり、
Ｔ４が、ヌクレオシド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４７３． 以下の式を有する化合物であって、
、および、式中、Ａが、前記修飾オリゴヌクレオチドである、化合物。
実施形態１４７４． 式（Ｖ）を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４７５． 式（Ｖａ）を有する化合物であって、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ
２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４７６． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４７７． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、
Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４７８． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４７９． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６
ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４８０． 以下の式を有する化合物であって、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、ＱまたはＱ１３が、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４８１． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４８２． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ
３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４８３． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｑが、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣ
Ｈ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択される、化合物。
実施形態１４８４． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
実施形態１４８５． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、Ｑ１３が、水素、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から選択され、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
実施形態１４８６． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
実施形態１４８７． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳの中から選択され、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
実施形態１４８８． 以下の式を有する化合物であって、
式中、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオであり、
Ｔ３またはＴ４のうちの一方が、ＧａｌＮＡｃ３−１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ、ＧａｌＮＡｃ−２４ａ、ＧａｌＮＡｃ−２５ａ、ＧａｌＮＡｃ−２６ａ、ＧａｌＮＡｃ−２７ａ、ＧａｌＮＡｃ−２８ａ、ＧａｌＮＡｃ−２９ａ、ＧａｌＮＡｃ−３０ａ、ＧａｌＮＡｃ−３１ａ、およびＧａｌＮＡｃ−３２ａの中から選択され、
Ｔ３またはＴ４のうちの他方が、ヒドロキシル、ヒドロキシル保護基、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物の中から選択され、Ｂｘが、複素環式塩基部分であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、水素、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである、化合物。
実施形態１４８９． Ｂｘが、アデニン、グアニン、チミン、ウラシル、シトシン、または５−メチルシトシンから選択される、実施形態１４７４〜１４８８のいずれかの化合物。
実施形態１４９０． ＱまたはＱ１３がＯ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、実施形態１４７４〜１４８３または１４８５のいずれかの化合物。
実施形態１４９１． 式（ＸＶＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４９２． 式（ＸＶＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４９３． 式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４９４． 式（ＸＩＸ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４９５． 式（ＸＸ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物
を含む基である、化合物。
実施形態１４９６． 式（ＸＸＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４９７． 式（ＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、化合物。
実施形態１４９８． 式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１４９９． 式（ＸＸＩＩＩａ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１５００． 式（ＸＸＩＶ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１５０１． 式（ＸＸＩＶａ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１５０２． 前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１４３２〜１５０２のいずれかの化合物。
実施形態１５０３． 前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーである、実施形態１５０２の化合物。
実施形態１５０４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが相補的標的核酸に結合されるとＲＮａｓｅ Ｈを活性化する、実施形態１５０２の化合物。
実施形態１５０５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５０４のいずれかの化合物。
実施形態１５０６． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが修飾塩基を含む、実施形態１５０５の化合物。
実施形態１５０７． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが糖代理物を含む、実施形態１５０５または１５０６の化合物。
実施形態１５０８． 前記糖代理物がテトラヒドロピランである、実施形態１５０７の化合物。
実施形態１５０９． 前記テトラヒドロピランがＦ−ＨＮＡである、実施形態１５０８の化合物。
実施形態１５１０． 前記修飾オリゴヌクレオチドの残りが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１５０５〜１５０９のいずれかの化合物。
実施形態１５１１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５１０のいずれかの実施形態の化合物。
実施形態１５１２． 修飾糖を含む前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが、二環式ヌクレオシドおよび２’−修飾ヌクレオシドから選択される、実施形態１５１１の化合物。
実施形態１５１３． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが二環式ヌクレオシドである、実施形態１５１２の化合物。
実施形態１５１４． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
実施形態１５１５． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
実施形態１５１６． 前記二環式ヌクレオシドが（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
実施形態１５１７． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−修飾ヌクレオシドである、実施形態１５１３の化合物。
実施形態１５１８． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから選択される、実施形態１５１２の化合物。
実施形態１５１９． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態１５１８の化合物。
実施形態１５２０． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５１８の化合物。
実施形態１５２１． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ（ＣＨ２
）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５１８の化合物。
実施形態１５２２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の非修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５２１のいずれかの化合物。
実施形態１５２３． 前記非修飾ヌクレオシドがリボヌクレオシドである、実施形態１５２２の化合物。
実施形態１５２４． 前記非修飾ヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５２２の化合物。
実施形態１５２５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５０２〜１５２４のいずれかの化合物。
実施形態１５２６． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態１５２５の化合物。
実施形態１５２７． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが異なる修飾を含む、実施形態１５２５の化合物。
実施形態１５２８． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが糖代理物を含む、実施形態１５２５〜１５２７のいずれかの化合物。
実施形態１５２９． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドのうちの少なくとも１つが２’−修飾を含む、実施形態１５２５〜１５２８のいずれかの化合物。
実施形態１５３０． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が、２’−Ｆヌクレオシド、２’−ＯＣＨ３ヌクレオシド、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドから独立して選択される、実施形態１５２９の化合物。
実施形態１５３１． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態１５３０の化合物。
実施形態１５３２． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５３０の化合物。
実施形態１５３３． 前記少なくとも２個の修飾ヌクレオシドの各々が２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３ヌクレオシドである、実施形態１５３０の化合物。
実施形態１５３４． 前記修飾オリゴヌクレオチドの実質的にすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５３５． 前記修飾オリゴヌクレオチドのすべてのヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５２２または１５２５〜１５３４のいずれかの化合物。
実施形態１５３６． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも４個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５３７． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも５個のヌクレオシドがデ
オキシリボヌクレオシドである、実施形態１５２０〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５３８． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも６個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５３９． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも７個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５４０． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも８個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５４１． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも９個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５４２． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０個のヌクレオシドがデオキシリボヌクレオシドである、実施形態１５０２〜１５３３のいずれかの化合物。
実施形態１５４３． 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記デオキシリボヌクレオシドの各々が、ヌクレオシド間結合によって連続的に連結される、実施形態１５３６〜１５４２のいずれかの化合物。
実施形態１５４４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
実施形態１５４５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
実施形態１５４６． 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
実施形態１５４７． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣベースのオリゴヌクレオチドである、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
実施形態１５４８． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１５０２〜１５４３のいずれかの化合物。
実施形態１５４９． 前記オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１５０２〜１５４７のいずれかの化合物。
実施形態１５５０． 前記化合物が、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中
央領域と、
を含む糖モチーフを有する、実施形態１５０２〜１５３４または１５３６〜１５４６のいずれかの化合物。
実施形態１５５１． 前記５’領域が２個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
実施形態１５５２． 前記５’領域が３個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
実施形態１５５３． 前記５’領域が４個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
実施形態１５５４． 前記５’領域が５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０の化合物。
実施形態１５５５． 前記３’領域が２個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
実施形態１５５６． 前記３’領域が３個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
実施形態１５５７． 前記３’領域が４個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
実施形態１５５８． 前記３’領域が５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５４のいずれかの化合物。
実施形態１５５９． 前記中央領域が５個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
実施形態１５６０． 前記中央領域が６個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
実施形態１５６１． 前記中央領域が７個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
実施形態１５６２． 前記中央領域が８個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
実施形態１５６３． 前記中央領域が９個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
実施形態１５６４． 前記中央領域が１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５５８のいずれかの化合物。
実施形態１５６５． 前記化合物が１４〜２６個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５６４のいずれかの化合物。
実施形態１５６６． 前記化合物が１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、実施
形態１５５０〜１５６４のいずれかの化合物。
実施形態１５６７． 前記化合物が１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１５５０〜１５６４のいずれかの化合物。
実施形態１５６８． 各修飾ヌクレオシドが、独立して、２’−置換糖部分または二環式糖部分を含む、実施形態１５５０〜１５６７のいずれかの化合物。
実施形態１５６９． 前記少なくとも１個の修飾ヌクレオシドが２’−置換糖部分を含む、実施形態１５６８の化合物。
実施形態１５７０． ２’−置換糖部分を含む各修飾ヌクレオシドが、ハロゲン、任意に置換されたアリル、任意に置換されたアミノ、アジド、任意に置換されたＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；任意に置換されたＯ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルカリル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたＯ−アルカリル、任意に置換されたＯ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から独立して選択される２’置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎが、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各任意に置換された基が、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルの中から独立して選択される置換基で任意に置換される、実施形態１５６９の化合物。
実施形態１５７１． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１）（Ｒ２）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）、およびＯ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（＝ＮＲ４）［Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）］の中から独立して選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が各々、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１５６９の化合物。
実施形態１５７２． 各２’置換基が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３（ＭＯＥ）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２の中から独立して選択される、実施形態１５６９の化合物。
実施形態１５７３． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＭＯＥ糖部分を含む、実施形態１５６９の化合物。
実施形態１５７４． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−ＯＭｅ糖部分を含む、実施形態１５６９の化合物。
実施形態１５７５． 前記少なくとも１個の２’−修飾ヌクレオシドが２’−Ｆ糖部分を含む、実施形態１５６９の化合物。
実施形態１５７６． 前記化合物が、糖代理物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５５０〜１５７５のいずれかの化合物。
実施形態１５７７． 前記修飾ヌクレオシドがＦ−ＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１５７６の化合物。
実施形態１５７８． 前記修飾ヌクレオシドがＨＮＡ糖部分を含む、実施形態１５７６の化合物。
実施形態１５７９． 前記化合物が、二環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５５０〜１５７８のいずれかの化合物。
実施形態１５８０． 前記二環式糖部分がｃＥｔ糖部分である、実施形態１５７９の化合物。
実施形態１５８１． 二環式糖部分がＬＮＡ糖部分である、実施形態１５７９の化合物。
実施形態１５８２． 前記化合物が少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５０２〜１５８１のいずれかの化合物。
実施形態１５８３． 前記化合物の各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１５８２の化合物。
実施形態１５８４． 前記化合物が、少なくとも１個の修飾結合および少なくとも１個の非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８２の化合物。
実施形態１５８５． 少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合がホスホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５８２または１５８４のいずれかの化合物。
実施形態１５８６． 各修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５８７． 前記化合物が少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５８８． 前記化合物が少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５８９． 前記化合物が少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９０． 前記化合物が少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９１． 前記化合物が少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９２． 前記化合物が少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９３． 前記化合物が少なくとも８個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９４． 前記化合物が少なくとも９個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９５． 前記化合物が少なくとも１０個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５８５のいずれかの化合物。
実施形態１５９６． 前記化合物が１６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１５９７． 前記化合物が１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１５９８． 前記化合物が１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１５９９． 前記化合物が１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６００． 前記化合物が１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０１． 前記化合物が１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０２． 前記化合物が１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０３． 前記化合物が９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０４． 前記化合物が８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０５． 前記化合物が７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０６． 前記化合物が６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１５８４または１５９５のいずれかの化合物。
実施形態１６０７． 前記化合物の各末端ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
実施形態１６０８． 前記化合物の２個のデオキシヌクレオシドを結合する各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
実施形態１６０９． 前記化合物の２個の修飾ヌクレオシドを結合する各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
実施形態１６１０． 修飾ヌクレオシドの３’である前記化合物の各非末端ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
実施形態１６１１． デオキシヌクレオシドの３’である前記化合物の各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１５０２〜１６０５のいずれかの化合物。
実施形態１６１２． 前記化合物が、
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｓＭ
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｓＭ、および
ＭｓＭｙＭｙＭｙＭｙ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｙＭｙＭｙＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各ｙが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであるが、但し、少なくとも１つのｙが、ホスホジエステルヌクレオチド間結合であることを条件とする、
実施形態１５０２〜１５８８のいずれかの化合物。
実施形態１６１３． 前記化合物が、
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｓＭ
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｓＭ、および
ＭｓＭｏＭｏＭｏＭｏ（Ｄｓ）０−１（ＤｓＤｓ）（３−５）ＭｏＭｏＭｏＭｓＭ
の中から選択される化学モチーフを有し、
式中、各Ｍが、独立して、修飾ヌクレオシドであり、各Ｄが、デオキシヌクレオシドであり、各ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、各ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、
実施形態１５０２〜１５８８のいずれかの化合物。
実施形態１６１４． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシドおよび二環式ヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
実施形態１６１５． 各Ｍが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド、およびＬＮＡヌクレオシドの中から独立して選択される、実施形態１６１４の化合物。
実施形態１６１６． 各Ｍが２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
実施形態１６１７． 各ＭがｃＥｔヌクレオシドである、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
実施形態１６１８． 各ＭがＬＮＡヌクレオシドである、実施形態１６１２または１６１３の化合物。
実施形態１６１９． 前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２０． 前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１０個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２１． 前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１２個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２２． 前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１４個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２３． 前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１６個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２４． 前記化合物が、標的核酸の等長部分に相補的な少なくとも１８個の核酸塩基部分を含む核酸塩基配列を有する、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２５． 前記化合物が標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２６． 前記化合物が標的核酸に対して少なくとも９５％相補的である、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２７． 前記化合物が標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態１５０２〜１６１８のいずれかの化合物。
実施形態１６２８． 前記標的核酸がプレｍＲＮＡである、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６２９． 前記標的核酸がｍＲＮＡである、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６３０． 前記標的核酸がマイクロＲＮＡである、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６３１． 前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６３２． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６３３． 前記標的核酸が、α１−抗トリプシン、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＢ−１、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６３４． 前記標的核酸がウイルス核酸である、実施形態１６２７の化合物。
実施形態１６３５． 前記ウイルス核酸が肝臓において発現される、実施形態１６３４の化合物。
実施形態１６３６． 前記標的核酸がＢ型肝炎ウイルス核酸である、実施形態１６３４の化合物。
実施形態１６３７． 前記化合物が、配列番号１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６３８． 前記化合物が、配列番号２５、２６、２７、２８、２９、または３０のうちのいずれか１個の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６３９． 前記化合物が、配列番号３１の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４０． 前記化合物が、配列番号３２の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４１． 前記化合物が、配列番号３３の核酸塩基配列を含む、実施形態１５
０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４２． 前記化合物が、配列番号３４の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４３． 前記化合物が、配列番号３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４４． 前記化合物が、配列番号４４、４５、４６、４７、または４８の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４５． 前記化合物が、配列番号４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４６． 前記化合物が、配列番号６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６７のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４７． 前記化合物が、配列番号６９、７０、７１、または７２のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４８． 前記化合物が、配列番号７３の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６４９． 前記化合物が、配列番号７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、または８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６５０． 前記化合物が、配列番号６８の核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６５１． 前記化合物が、配列番号８２〜１０３、１１１、または１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６５２． 前記化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１５０２〜１６２７のいずれかの化合物。
実施形態１６５３． 実施形態１５０２〜１６５２のいずれかに従う化合物または化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態１６５４． 前記薬剤的に許容される担体または希釈剤が、滅菌水および滅菌生理食塩水の中から選択される、実施形態１６５３の医薬組成物。
実施形態１６５５． 細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、細胞を、実施形態１４９８〜１６４８のいずれかの化合物もしくは共役アンチセンス化合物、または実施形態１６５３〜１６５４の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
実施形態１６５６． 前記細胞が肝臓細胞である、実施形態１６５５の方法。
実施形態１６５７． 前記細胞が肝細胞である、実施形態１６５５の方法。
実施形態１６５８． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態１６５５〜１６５７のいずれかの方法。
実施形態１６５９． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態１６５５〜１６５７のいずれかの方法。
実施形態１６６０． 前記動物がマウスである、実施形態１６５９の方法。
実施形態１６６１． 前記動物がヒトである、実施形態１６５９の方法。
実施形態１６６２． 動物における疾患または状態を治療する方法であって、実施形態１６５３または１６５４の医薬組成物を動物に投与することを含み、それにより前記動物における前記疾患または状態を治療する、方法。
実施形態１６６３． 前記動物がマウスである、実施形態１６６２の方法。
実施形態１６６４． 前記動物がヒトである、実施形態１６６２の方法。
実施形態１６６５． 前記疾患または状態が肝臓疾患または状態である、実施形態１６６２〜１６６４のいずれかの方法。
実施形態１６６６． 前記投与が非経口投与である、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
実施形態１６６７． 前記投与が皮下注入による、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
実施形態１６６８． 前記投与が静脈内注入による、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
実施形態１６６９． 前記投与が筋肉内注入による、実施形態１６６２〜１６６５のいずれかの方法。
実施形態１６７０． 前記化合物が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７１． 前記化合物が１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７２． 前記化合物が１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７３． 前記化合物が少なくとも２ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７４． 前記化合物が少なくとも４ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７５． 前記化合物が少なくとも６ヶ月の投薬期間にわたって提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７６． 前記化合物が１週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７７． 前記化合物が２週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７８． 前記化合物が３週間毎に約１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６７９． 前記化合物が４週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６８０． 前記化合物が５週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６８１． 前記化合物が６週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６８２． 前記化合物が７週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６８３． 前記化合物が８週間毎に１回用量の投薬頻度で提供される、実施形態１６６２〜１６６９のいずれかの方法。
実施形態１６８４． 実施形態１〜１６５２のいずれかの化合物もしくは化合物、またはそのプロドラッグ。
実施形態１６８５． 実施形態１〜１６５２のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを製造する方法。
実施形態１６８６． 実施形態１〜１６５２のいずれかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する方法。
実施形態１６８７． 実施形態１〜１６５２のいずれか１つの共役アンチセンス化合物を製造するための工程であって、前記方法が、ヒト使用のために前記共役アンチセンス化合物を製剤化することと、製剤化された共役アンチセンス化合物のクロマトグラム分析を実行することと、販売に備えて前記共役アンチセンス化合物を包装することと、を含む、工程。
実施形態１６８８． 前記テザーが、以下の中から選択される構造を有し、
または
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、
実施形態１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６８９． 前記テザーが、以下の構造を有する、実施形態１１７９〜１１８２のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６９０． 前記リンカーが、以下の中から選択される構造を有する、実施形態１１７９〜１１８２または１６８８〜１６８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６９１． 前記リンカーが、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である、
実施形態１１７９〜１１８２または１６８８〜１６８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６９２． 前記リンカーが、以下の構造を有する、実施形態１１７９〜１１８２または１６８８〜１６８９のいずれかの共役アンチセンス化合物。
実施形態１６９３． 式（ＸＸＶＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１６９４． 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１６９３の化合物。
実施形態１６９５． 前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１６９３または１６９４の化合物。
実施形態１６９６． 前記リンカーが、以下の式を有する、実施形態１６９３〜１６９５のいずれかの化合物。
実施形態１６９７． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１６９３〜１６９６のいずれかの化合物。
実施形態１６９８． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１６９３〜１６９７のいずれかの化合物。
実施形態１６９９． Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１６９３〜１６９８のいずれかの化合物。
実施形態１７００． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１６９９の化合物。
実施形態１７０１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１６９９または１７００の化合物。
実施形態１７０２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１６９９〜１７０１のいずれかの化合物。
実施形態１７０３． 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７０２の化合物。
実施形態１７０４． 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７０２〜１７０４のいずれかの化合物。
実施形態１７０５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６９９〜１７０４のいずれかの化合物。
実施形態１７０６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６９９〜１７０５のいずれかの化合物。
実施形態１７０７． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１６９９〜１７０６のいずれかの化合物。
実施形態１７０８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１６９９〜１７０７のいずれかの化合物。
実施形態１７０９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１６９９〜１７０７のいずれかの化合物。
実施形態１７１０． 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１６９９〜１７０９のいずれかの化合物。
実施形態１７１１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１６９９〜１７１０のいずれかの実施形態の化合物。
実施形態１７１２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１６９９〜１７１０のいずれかの化合物。
実施形態１７１３． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１６９９〜１７１２のいずれかの化合物。
実施形態１７１４． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１６９９〜１７１２のいずれかの化合物。
実施形態１７１５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１６９９〜１７１２のいずれかの化合物。
実施形態１７１６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１６９９〜１７１５のいずれかの化合物。
実施形態１７１７． 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１７１６の化合物。
実施形態１７１８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１６９９〜１７１７のいずれかの化合物。
実施形態１７１９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１６９９〜１７１７のいずれかの化合物。
実施形態１７２０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシ
ドからなる、実施形態１６９９〜１７１７のいずれかの化合物。
実施形態１７２１． 実施形態１６９３〜１７２０のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
実施形態１７２２． 代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１６９３〜１７２０のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７２３． 心血管障害を治療する方法であって、実施形態１６９３〜１７２０のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７２４． 式（ＸＸＸＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１７２５． 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１７２４の化合物。
実施形態１７２６． 前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１７２４または１７２５の化合物。
実施形態１７２７． 前記リンカーが、以下のものである、実施形態１７２４〜１７２６のいずれかの化合物。
実施形態１７２８． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７２４〜１７２７のいずれかの化合物。
実施形態１７２９． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７２４〜１７２８のいずれかの化合物。
実施形態１７３０． Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１７２４〜１７２９のいずれかの化合物。
実施形態１７３１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１７３０の化合物。
実施形態１７３２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７３０または１７３１の化合物。
実施形態１７３３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１７３０〜１７３２のいずれかの化合
物。
実施形態１７３４． 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７３３の化合物。
実施形態１７３５． 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７３３または１７３４のいずれかの化合物。
実施形態１７３６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７３０〜１７３５のいずれかの化合物。
実施形態１７３７． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７３０〜１７３６のいずれかの化合物。
実施形態１７３８． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１７３０〜１７３７のいずれかの化合物。
実施形態１７３９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７３０〜１７３８のいずれかの化合物。
実施形態１７４０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７３０〜１７３８のいずれかの化合物。
実施形態１７４１． 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１７３０〜１７４０のいずれかの化合物。
実施形態１７４２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１７３０〜１７４１のいずれかの実施形態の化合物。
実施形態１７４３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１７３０〜１７４１のいずれかの化合物。
実施形態１７４４． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１７３０〜１７４３のいずれかの化合物。
実施形態１７４５． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１７３０〜１７４３のいずれかの化合物。
実施形態１７４６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１７３０〜１７４３のいずれかの化合物。
実施形態１７４７． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１７３０〜１７４６のいずれかの化合物。
実施形態１７４８． 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１７４７の化合物。
実施形態１７４９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７３０〜１７４８のいずれかの化合物。
実施形態１７５０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７３０〜１７４８のいずれかの化合物。
実施形態１７５１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７３０〜１７４８のいずれかの化合物。
実施形態１７５２． 実施形態１７２４〜１７５１のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
実施形態１７５３． 代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１７２４〜１７５１のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７５４． 心血管障害を治療する方法であって、実施形態１７２４〜１７５１のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７５５． 式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１７５６． 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１７５５の化合物。
実施形態１７５７． 前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１７５５または１７５６の化合物。
実施形態１７５８． 前記リンカーが、以下のものである、実施形態１７５５〜１７５７のいずれかの化合物。
実施形態１７５９． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７５５〜１７５８のいずれかの化合物。
実施形態１７６０． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７５５〜１７５９のいずれかの化合物。
実施形態１７６１． Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１７５５〜１７６０のいずれかの化合物。
実施形態１７６２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１７６１の化合物。
実施形態１７６３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７６１または１７６２の化合物。
実施形態１７６４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシド
が修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１７６１〜１７６３のいずれかの化合物。
実施形態１７６５． 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７６４の化合物。
実施形態１７６６． 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７６４または１７６５のいずれかの化合物。
実施形態１７６７． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７６１〜１７６６のいずれかの化合物。
実施形態１７６８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７６１〜１７６７のいずれかの化合物。
実施形態１７６９． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１７６１〜１７６８のいずれかの化合物。
実施形態１７７０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７６１〜１７６９のいずれかの化合物。
実施形態１７７１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７６１〜１７６９のいずれかの化合物。
実施形態１７７２． 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１７６１〜１７７１のいずれかの化合物。
実施形態１７７３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１７６１〜１７７２のいずれかの実施形態の化合物。
実施形態１７７４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１７６１〜１７７２のいずれかの化合物。
実施形態１７７５． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１７６１〜１７７４のいずれかの化合物。
実施形態１７７６． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１７６１〜１７７４のいずれかの化合物。
実施形態１７７７． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１７６１〜１７７４のいずれかの化合物。
実施形態１７７８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１７６１〜１７７７のいずれかの化合物。
実施形態１７７９． 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１７７９の化合物。
実施形態１７８０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７６１〜１７７９のいずれかの化合物。
実施形態１７８１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７６１〜１７７９のいずれかの化合物。
実施形態１７８２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７６１〜１７７９のいずれかの化合物。
実施形態１７８３． 実施形態１７５５〜１７８２のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
実施形態１７８４． 代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１７５５〜１７８２のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７８５． 心血管障害を治療する方法であって、実施形態１７５５〜１７８２のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１７８６． 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１７８７． 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１７８６の化合物。
実施形態１７８８． 前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１７８６または１７８７の化合物。
実施形態１７８９． 前記リンカーが、以下のものである、実施形態１７８６〜１７８８のいずれかの化合物。
実施形態１７９０． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７８６〜１７８９のいずれかの化合物。
実施形態１７９１． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１７８６〜１７９０のいずれかの化合物。
実施形態１７９２． Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１７８６〜１７９１のいずれかの化合物。
実施形態１７９３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１７９２の化合物。
実施形態１７９４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７９２または１７９３の化合物。
実施形態１７９５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシド
が修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１７９２〜１７９４のいずれかの化合物。
実施形態１７９６． 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１７９５の化合物。
実施形態１７９７． 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１７９５または１７９６のいずれかの化合物。
実施形態１７９８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７９２〜１７９７のいずれかの化合物。
実施形態１７９９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７９２〜１７９８のいずれかの化合物。
実施形態１８００． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１７９２〜１７９９のいずれかの化合物。
実施形態１８０１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７９２〜１８００のいずれかの化合物。
実施形態１８０２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１７９２〜１８００のいずれかの化合物。
実施形態１８０３． 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、実施形態１７９２〜１８０２のいずれかの化合物。
実施形態１８０４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１７９２〜１８０３のいずれかの実施形態の化合物。
実施形態１８０５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１７９２〜１８０３のいずれかの化合物。
実施形態１８０６． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１７９２〜１８０５のいずれかの化合物。
実施形態１８０７． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１７９２〜１８０５のいずれかの化合物。
実施形態１８０８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、実施形態１７９２〜１８０５のいずれかの化合物。
実施形態１８０９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１７９２〜１８０８のいずれかの化合物。
実施形態１８１０． 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１８０９の化合物。
実施形態１８１１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７９２〜１８１０のいずれかの化合物。
実施形態１８１２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７９２〜１８１０のいずれかの化合物。
実施形態１８１３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１７９２〜１８１０のいずれかの化合物。
実施形態１８１４． 実施形態１７８６〜１８１３のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
実施形態１８１５． 代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１７８６〜１８１３のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１８１６． 心血管障害を治療する方法であって、実施形態１７８６〜１８１３のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１８１７． 式（ＸＬ）を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
実施形態１８１８． 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、実施形態１８１７の化合物。
実施形態１８１９． 前記リンカーがピロリジンを含まない、実施形態１８１７または１８１８の化合物。
実施形態１８２０． 前記リンカーが、以下のものである、実施形態１８１７〜１８１９
のいずれかの化合物。
実施形態１８２１． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１８１７〜１８２０のいずれかの化合物。
実施形態１８２２． Ｔ２が、以下の式を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、
実施形態１８１７〜１８２１のいずれかの化合物。
実施形態１８２３． Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、実施形態１８１７〜１８２２のいずれかの化合物。
実施形態１８２４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１８２３の化合物。
実施形態１８２５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１８２４の化合物。
実施形態１８２６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との
間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１８２４または１８２５のいずれかの化合物。
実施形態１８２７． 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、実施形態１８２６の化合物。
実施形態１８２８． 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、実施形態１８２５または１８２６のいずれかの化合物。
実施形態１８２９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８２４〜１８２８のいずれかの化合物。
実施形態１８３０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８２４〜１８２９のいずれかの化合物。
実施形態１８３１． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、実施形態１８２４〜１８３０のいずれかの化合物。
実施形態１８３２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１８２４〜１８３１のいずれかの化合物。
実施形態１８３３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、実施形態１８２４〜１８３１のいずれかの化合物。
実施形態１８３４． 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態１８２４〜１８３３のいずれかの化合物。
実施形態１８３５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、実施形態１８２４〜１８３４のいずれかの実施形態の化合物。
実施形態１８３６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、実施形態１８２４〜１８３４のいずれかの化合物。
実施形態１８３７． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、実施形態１８２４〜１８３６のいずれかの化合物。
実施形態１８３８． 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、実施形態１８２４〜１８３６のいずれかの化合物。
実施形態１８３９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシング
を変化させる、実施形態１８２４〜１８３６のいずれかの化合物。
実施形態１８４０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、実施形態１８２４〜１８３９のいずれかの化合物。
実施形態１８４１． 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、実施形態１８４０の化合物。
実施形態１８４２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８２４〜１８４１のいずれかの化合物。
実施形態１８４３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８２４〜１８４１のいずれかの化合物。
実施形態１８４４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８２４〜１８４１のいずれかの化合物。
実施形態１８４５． 実施形態１８１７〜１８４４のいずれかの化合物を動物に投与する方法。
実施形態１８４６． 代謝性障害を治療する方法であって、実施形態１８１７〜１８４４のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１８４７． 心血管障害を治療する方法であって、実施形態１８１７〜１８４４のいずれかの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
実施形態１８４８． 共役アンチセンス化合物を動物に投与することを含む方法であって、前記共役アンチセンス化合物が、ギャップマー糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドおよびＧａｌＮＡｃを含む共役体を含む、方法。
実施形態１８４９． 動物における細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、前記動物に、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を投与することであって、前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記共役体がＧａｌＮＡｃを含む、投与することを含み、それにより前記動物における前記細胞内の前記標的核酸の量または活性を低減させる、方法。
実施形態１８５０． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５１． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５２． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５３． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５４． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５５． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５６． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５７． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８５８． 前記共役体が、以下の構造から選択される分岐基を有する、実施形態１８４８または１８４９の方法。
または
実施形態１８５９． 前記共役体が、以下の構造から選択されるリンカーを有し、
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、実施形態１８４８または１８４９の方法。
実施形態１８６０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８４８〜１８５９のいずれかの方法。
実施形態１８６１． 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１８６０の方法。
実施形態１８６２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６７． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１８６０または１８６１の方法。
実施形態１８６９． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１８４８〜１８６８のいずれかの方法。
実施形態１８７０． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１８６９の方法。
実施形態１８７１． 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８０％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
実施形態１８７２． 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８５％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
実施形態１８７３． 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
実施形態１８７４． 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、実施形態１８４８〜１８７０のいずれかの方法。
実施形態１８７５． 前記標的核酸が肝臓において発現される、実施形態１８４８〜１８７４のいずれかの方法。
実施形態１８７６． 前記標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１８４８〜１８７５のいずれかの方法。
実施形態１８７７． 前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、実施形態１８４８〜１８７６のいずれかの方法。
実施形態１８７８． 細胞内のプレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を共役アンチセンス化合物と接触させることであって、前記共役アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含み、前記共役体がＧａｌＮａｃを含む、接触させることを含み、それにより前記細胞内の前記プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する、方法。
実施形態１８７９． 前記プレｍＲＮＡ標的核酸が肝細胞において発現される、実施形態１８７８の方法。
実施形態１８８０． 前記細胞が生体外に存在する、実施形態１８７８または１８７９の方法。
実施形態１８８１． 前記細胞が生体内に存在する、実施形態１８７８または１８７９の方法。
実施形態１８８２． 前記細胞が動物内に存在する、実施形態１８７８または１８７９の方法。
実施形態１８８３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１８７８〜１８８２のいずれかの方法。
実施形態１８８４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１８８３の方法。
実施形態１８８５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、実施形態１８８３または１８８４の方法。
実施形態１８８６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む、実施形態１８７８〜１８８５のいずれかの方法。
実施形態１８８７． （４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、実施形態１８８６の方法。
実施形態１８８８． （４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、実施形態１８８６または１８８７の方法。
実施形態１８８９． （４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシド、実施形態１８８６〜１８８８のいずれかの実施形態の方法。
実施形態１８９０． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、実施形態１８７８〜１８８９のいずれかの方法。
実施形態１８９１． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、実施形態１８９０の方法。
実施形態１８９２． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが互いに異なる修飾を含む、実施形態１８９０の方法。
実施形態１８９３． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオチドである、実施形態１８７８〜１８８９または１８９１〜１８９２のいずれかの方法。
実施形態１８９４． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１８９５． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１８９６． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１８９７． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１８９８． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１８９９． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１９００． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１９０１． 前記共役体が、以下の構造を含む、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１９０２． 前記共役体が、以下の構造から選択される分岐基を有する、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
または
実施形態１９０３． 前記共役体が、以下の構造から選択されるリンカーを有し、
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、実施形態１８７８〜１８９３のいずれかの方法。
実施形態１９０４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド
間結合を含む、実施形態１８７８〜１９０３のいずれかの方法。
実施形態１９０５． 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１９０４の方法。
実施形態１９０６． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９０７． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９０８． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９０９． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９１０． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９１１． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９１２． 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９０４または１９０５の方法。
実施形態１９１３． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１９０４または１９０５のいずれかの方法。
実施形態１９１４． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１９１３の方法。
実施形態１９１５． 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、実施形態１８７８〜１９１３のいずれかの方法。
実施形態１９１６． 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、実施形態１８７８〜１９１３のいずれかの方法。
実施形態１９１７． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮＡｅ Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
実施形態１９１８． 前記ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、実施形態１９１７のプロドラッグ。
実施形態１９１９． 前記共役体が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端で前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１９１７または１９１８のプロドラッグ。
実施形態１９２０． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
実施形態１９２１． 前記プロドラッグの生体内代謝が、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドをもたらす、実施形態１９１７〜１９２０のいずれかのプロドラッグ。
実施形態１９２２． 前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも５倍強力である、実施形態１９１７〜１９２１のいずれかのプロドラッグ。
実施形態１９２３． 前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも８倍強力である、実施形態１９１７〜１９２１のいずれかのプロドラッグ。
実施形態１９２４． 前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも１０倍強力である、実施形態１９１７〜１９２１のいずれかのプロドラッグ。
実施形態１９２５． 実施形態１９１７〜１９２４のいずれかのプロドラッグを動物に投与することを含む方法。
実施形態１９２６． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、マウスＲａｆキナーゼＣ、マウスＦａｓ受容体、またはヒトホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の中から選択される標的核酸に対して１００％相補的ではない、化合物。
実施形態１９２７． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９２６の化合物。
実施形態１９２８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９２６または１９２７の化合物。
実施形態１９２９． 前記共役基がコランを含まない、実施形態１９２６〜１９２８のいずれかの化合物。
実施形態１９３０． 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９２６〜１９２９のいずれかの化合物。
実施形態１９３１． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、代謝性障害または心血管障害の前記治療のために調節され得る標的核酸に相補的である、化合物。
実施形態１９３２． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９３１の化合物。
実施形態１９３３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９３１または１９３２のいずれかの化合物。
実施形態１９３４． 前記共役基がコランを含まない、実施形態１９３１〜１９３３のいずれかの化合物。
実施形態１９３５． 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９３１〜１９３４のいずれかの化合物。
実施形態１９３６． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、化合物。
実施形態１９３７． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９３６の化合物。
実施形態１９３８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、実施形態１９３６または１９３７のいずれかの化合物。
実施形態１９３９． 前記共役基がコランを含まない、実施形態１９３６〜１９３８のいずれかの化合物。
実施形態１９４０． 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９３６〜１９３９のいずれかの化合物。
実施形態１９４１． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基がコランを含まず、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、化合物。
実施形態１９４２． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９４１の化合物。
実施形態１９４３． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９４１または１９４２のいずれかの化合物。
実施形態１９４４． 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、実施形態１９４１〜１９４３のいずれかの化合物。
実施形態１９４５． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、化合物。
実施形態１９４６． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９４５の化合物。
実施形態１９４７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１９４５または１９４６のいずれかの化合物。
実施形態１９４８． 前記共役基がコランを含まない、実施形態１９４５〜１９５７のいずれかの化合物。
実施形態１９４９． アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、化合物。
実施形態１９５０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの化合物。
実施形態１９５１． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの化合物。
実施形態１９５２． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの化合物。
実施形態１９５３． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの方法。
実施形態１９５４． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１９２６〜１９４９のいずれかの方法。
実施形態１９５５． 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１８４８〜１９１６のいずれかの方法。
実施形態１９５６． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、６〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーである、化合物。
実施形態１９５７． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、１０個の連続結合原子の置換または非置換テザーである、化合物。
実施形態１９５８． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、４〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーが、正確に１個のアミド結合を含む、化合物。
実施形態１９５９． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ＹおよびＺが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される、化合物。
実施形態１９６０． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ＹおよびＺが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、または正確に１個のエーテルもしくは正確に２個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される、化合物。
実施形態１９６１． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ＹおよびＺが、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から独立して選択される、化合物。
実施形態１９６２． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ｍおよびｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される、化合物。
実施形態１９６３． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ｍが、４、５、６、７、または８であり、ｎが、１、２、３、または４である、化合物。
実施形態１９６４． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘが、エーテル基を含まない、化合物。
実施形態１９６５． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、８個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘが、エーテル基を含まない、化合物。
実施形態１９６６． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーが、正確に１個のアミド結合を含み、Ｘが、エーテル基を含まない、化合物。
実施形態１９６７． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｘが、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーが、アミド結合および置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１１アルキル基からなる、化合物。
実施形態１９６８． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される、化合物。
実施形態１９６９． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、またはエーテル、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から選択される、化合物。
実施形態１９７０． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から選択される、化合物。
実施形態１９７１． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である、化合物。
実施形態１９７２． 以下の構造を有する細胞標的部分を含む化合物であって、
式中、ｎが、４、５、６、７、または８である、化合物。
実施形態１９７３． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９７４． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９７５． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９７６． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９７７． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が１〜４個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９７８． 前記共役基が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９７７の共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９７９． 前記共役基がジスルフィドを含まないリンカーを含む、実施形態１９７７または１９７８のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８０． 前記共役基がチオエーテルを含まないリンカーを含む、実施形態１９７７〜１９７９のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８１． 前記共役基がピロリジンを含まないリンカーを含む、実施形態１９７７〜１９８０のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８２． 前記共役基が多環式部分を含まない、実施形態１９７７〜１９８１のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８３． 前記共役基が多環式部分を含まない分岐基を含む、実施形態１９７７〜１９８１のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８４． 前記共役基が脂質部分を含まないリンカーを含む、実施形態１９７７〜１９８３のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８５． 前記共役基と前記アンチセンスオリゴヌクレオチドとの結合がホスホロチオエート基ではない、実施形態１９７７〜１９８４のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８６． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドである、実施形態１９７７〜１９８５のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８７． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記修飾ヌクレオシドがｃＥｔ修飾ヌクレオシドである、実施形態１９７７〜１９８６のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８８． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合および少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１９７７〜１９８７のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９８９． 前記ギャップマーのウィングが少なくとも２つの異なる糖修飾を含む、実施形態１９７７〜１９８７のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９０． 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が配列番号１７〜１５９から選択される、実施形態１９７７〜１９８９のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９１． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含む、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９２． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーを含む、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９３． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記糖が均一に修飾される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９４． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれか
の細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが一本鎖である、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９５． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が実施形態１９５６〜１９７２のいずれかの細胞標的部分を含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが二本鎖である、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９６． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、実施形態１９９１〜１９９５のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９７． 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、実施形態１９９１〜１９９５のいずれかの共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
実施形態１９９８． 共役基およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む共役アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記共役基が１〜４個のＧａｌＮＡｃリガンドを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記糖が均一に修飾される、共役アンチセンスオリゴヌクレオチド。
特定の変数のうちの２つ以上（例えば、２つ以上の「ｍ」または「ｎ」）を有する実施形態において、別途示されない限り、各々のそのような特定の変数は、独立して選択される。したがって、２つ以上のｎを有する構造の場合、各ｎは、独立して選択さるため、互いに同一であり得るか、同一であり得ない。
前記一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的であるのみであって、本開示を限定するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または（ｏｒ）」の使用は、別途記述されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む複数の要素および複数の成分と２つ以上のサブユニットを含む複数の要素および複数の成分の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために本明細書に明確に組み込まれる。
Ａ． 定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学および製薬化学に関連して用いられる学名、ならびにそれらの手順および技法は、周知であり、当技術分野で一般に使用されるものである。標準の技法は、化学合成および化学分析において使用され得る。ある特定のそのような技法および手順は、例えば、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｖｉ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，１９
９４、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５、および“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ．Ｃｒｏｏｋｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ
Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ、ならびにＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９において見出すことができ、これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。許容される場合、本開示を通して参照されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の出版物、ならびに他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分および糖部分を含む化合物を意味する。ヌクレオシドには、天然に存在するヌクレオシド（ＤＮＡおよびＲＮＡに見られるもの）ならびに修飾ヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシドは、ホスフェート部分に連結され得る。
本明細書で使用されるとき、「化学修飾」とは、天然に存在する対応物と比較した場合の化合物の化学的相違を意味する。オリゴヌクレオチド化学修飾は、ヌクレオシド修飾（糖部分修飾および核酸塩基修飾を含む）ならびにヌクレオシド間結合修飾を含む。オリゴヌクレオチドに関して、化学修飾は、核酸塩基配列においてのみ相違を含まない。
本明細書で使用されるとき、「フラノシル」とは、４個の炭素原子と１個の酸素原子とを含む５員環を含む構造を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在する糖部分」とは、天然に存在するＲＮＡに見られるリボフラノシルまたは天然に存在するＤＮＡに見られるデオキシリボフラノシルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然に存在する糖部分または修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾糖部分」とは、置換糖部分または糖代理物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換糖部分」とは、天然に存在する糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分には、２’位、３’位、５’位、および／または４’位に置換基を含むフラノシルが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の置換糖部分は、二環式糖部分である。
本明細書で使用されるとき、「２’−置換糖部分」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むフラノシルを意味する。別途示されない限り、２’−置換糖部分は、二環式糖部分ではない（すなわち、２’−置換糖部分の２’−置換基は、フラノシル環の別の原子への橋を形成しない）。
本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥ」とは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’−Ｆヌクレオシド」は、２’位にフッ素を含む糖を含むヌクレオシドを指す。別途示されない限り、２’−Ｆヌクレオシドにおけるフッ素は、（天然リボースのＯＨを置換する）リボ位に存在する。
本明細書で使用されるとき、「糖代理物」という用語は、結果として生じるヌクレオシドサブユニットが一緒に結合し、かつ／または他のヌクレオシドに結合して、相補的なオリゴマー化合物にハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することができるように、フラノシルを含まず、かつヌクレオシドの天然に存在する糖部分を置換することができる構造を意味する。そのような構造は、フラノシル（例えば、４、６、もしくは７員環）とは異なる数の原子、フラノシルの酸素の非酸素原子（例えば、炭素、硫黄、もしくは窒素）への置換、または原子の数の変化および酸素の置換の両方を含む環を含む。そのような構造はまた、置換糖部分（例えば、さらなる置換基を任意に含む６員炭素環式二環式糖代理物）について記載された置換に対応する置換も含み得る。糖代理物はまた、より複雑な糖置換物（例えば、ペプチド核酸の非環系）も含む。糖代理物には、モルフォリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「二環式糖部分」とは、４〜７員環の２個の原子をつないで第２の環を形成して、二環式構造をもたらす橋を含む４〜７員環（フラノシルを含むが、これに限定されない）を含む修飾糖部分を意味する。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、糖環である。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、フラノシルである。ある特定のそのような実施形態において、橋は、フラノシルの２’−炭素と４’−炭素とをつなぐ。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオチド」とは、ホスフェート結合基をさらに含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、ホスフェート結合によって連結されてもされなくてもよく、それ故に、「連結したヌクレオチド」を含むが、これに限定されない。本明細書で使用されるとき、「連結したヌクレオシド」は、連続した配列において連結されるヌクレオシドである（すなわち、さらなるヌクレオシドは、連結される配列間に存在しない）。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、糖部分に連結されてオリゴヌクレオチドに組み込むことができるヌクレオシドを作成することができる原子団を意味し、この原子団は、別のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然に存在する核酸塩基と結合することができる。核酸塩基は、天然に存在し得るか、または修飾され得る。
本明細書で使用されるとき、「非修飾核酸塩基」または「天然に存在する核酸塩基」という用語は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然に存在する複素環式核酸塩基を意味し、プリンは、アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）をベースとし、ピリミジンは、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５−メチルＣを含む）、およびウラシル（Ｕ）をベースとする。
本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」とは、天然に存在する核酸塩基ではない任意の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」とは、天然に存在するＲＮＡまたはＤＮＡヌクレオシドと比較して、少なくとも１つの化学修飾を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。
本明細書で使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「拘束エチルヌクレオシド」または「ｃＥｔ」とは、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ロックド酸ヌクレオシド」または「ＬＮＡ」とは、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’−置換ヌクレオシド」とは、ＨまたはＯＨ以外の２’位に置換基を含むヌクレオシドを意味する。別途示されない限り、２’−置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「デオキシヌクレオシド」とは、天然に存在するデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）に見られる２’−Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（例えば、ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」とは、複数個の連結したヌクレオシドを含む化合物を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／または非修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）および／または１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間結合のうちのいずれもリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシドおよび／または少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合」または「結合基」とは、２個以上の他の原子団を一緒に結合する原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接したヌクレオシド間の共有結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在するヌクレオシド間結合」とは、３’から５’へのホスホジエステル結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、天然に存在するヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「末端ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチドまたはその定義された領域の最後の２個のヌクレオシド間の結合を意味する。
本明細書で使用されるとき、「リン結合基」とは、リン原子を含む結合基を意味する。リン結合基には、以下の式を有する基が含まれるが、これに限定されず、
式中、
ＲａおよびＲｄが各々、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＮＪ１であり、Ｊ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂが、ＯまたはＳであり、
Ｒｃが、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、または置換アミノであり、
Ｊ１が、Ｒｂが、ＯまたはＳである。
リン結合基には、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロチオアミデート、チオノアルキルホスホネート、ホスホトリエステル、チオノアルキルホスホトリエステル、およびボラノホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合するリン結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間リン結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合しないリン結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間リン結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「中性結合基」とは、荷電されていない結合基を意味する。中性結合基には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−）、アミド−３（−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−）、アミド−４（−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−）、ホルムアセタール（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、およびチオホルムアセタール（−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、中性結合基には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ
Ｅｄｓ．ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３
ａｎｄ ４（ｐｐ．４０−６５）を参照されたい）。さらに、中性結合基は、混合されたＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合を含む。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合する中性結合基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「非ヌクレオシド間中性結合基」とは、２個のヌクレオシドを直接結合しない中性結合基を意味する。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、ヌクレオシドをヌクレオシド以外の基に結合させる。ある特定の実施形態において、非ヌクレオシド間中性結合基は、２個の基を結合するが、これらはいずれもヌクレオシドではない。
本明細書で使用されるとき、「オリゴマー化合物」とは、２つ以上の下部構造を含む重合体構造を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の共役基および／または末端基を含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。オリゴマー化合物はまた、天然に存在する核酸も含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１個以上の連結した単量体サブユニットの骨格を含み、各連結した単量体サブユニットは、複素環式塩基部分に直接的または間接的に結合される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物はまた、複素環式塩基部分に連結されない単量体サブユニットも含み得、それにより脱塩基部位を提供し得る。ある特定の実施形態において、単量体サブユニット、糖部分または代理物、および複素環式塩基部分を結び付ける結合は、独立して修飾され得る。ある特定の実施形態において、複素環式塩基を含み得るか、または含み得ない結合糖単位は、ペプチド核酸における単量体等の模倣物と置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは５’末端のいずれか、またはこれら両方に結合される１個以上の原子を意味する。ある特定の実施形態において、末端基は、共役基である。ある特定の実施形態において、末端基は、１個以上の末端基ヌクレオシドを含む。
本明細書で使用されるとき、「共役体」または「共役基」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合される原子または原子団を意味する。概して、共役基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない、それらが結合する化合物の１つ以上の特性を修飾する。
本明細書で使用されるとき、共役基との関連での「共役リンカー」または「リンカー」とは、任意の原子または原子団を含む共役基の一部を意味し、（１）オリゴヌクレオチドを共役基の別の部分と共有結合させるか、または（２）共役基の２個以上の部分を共有結合させる。
共役基は、本明細書においてラジカルとして示され、アンチセンスオリゴヌクレオチド等のオリゴマー化合物への共有結合を形成するための結合を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の３’末端ヌクレオシドの３’−ヒドロキシル基の３’−酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物における結合点は、オリゴマー化合物の５’末端ヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基の５’−酸素原子である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物への結合を形成するための結合は、切断可能な結合である。ある特定のそのような実施形態において、そのような切断可能な結合は、切断可能な部分のすべてまたは一部を構成する。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分（例えば、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド）およびＧａｌＮＡｃクラスター部分等の炭水化物クラスター部分を含む。そのような炭水化物クラスター部分は、標的部分と、任意に、共役リンカーを含む。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、リガンドの数および同一性によって特定される。例えば、ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、３個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ３」と表記される。ある特定の実施形態において、炭水化物クラスター部分は、４個のＧａｌＮＡｃ基を含み、「ＧａｌＮＡｃ４」と表記される。特定の炭水化物クラスター部分（特異的テザー、分岐、および共役リンカー基を有する）は、本明細書に記載され、ローマ数字、続いて下付き文字「ａ
」で表記される。したがって、「ＧａｌＮａｃ３−１ａ」は、３個のＧａｌＮａｃ基、ならびに特異的に特定されたテザー、分岐、および結合基を有する共役基の特定の炭水化物クラスター部分を指す。そのような炭水化物クラスター断片は、切断可能な結合または切断可能なヌクレオシド等の切断可能な部分を介してオリゴマー化合物に結合される。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下で切断され得る結合または基を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、エンドソームまたはリソソーム等の細胞または細胞内コンパートメント内で切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内因性酵素によって切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、１個、２個、３個、４個、または４個以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合である。
本明細書で使用されるとき、「切断可能な結合」とは、破壊され得る任意の化学結合を意味する。ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、ポリアミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、ジスルフィド、またはペプチドの中から選択される。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物クラスター」とは、足場またはリンカー基に結合される１個以上の炭水化物残基を有する化合物を意味する（例えば、炭水化物共役クラスターの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，（１４）：１８−２９、またはＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、（４７）：５７９８−５８０８を参照のこと）。
本明細書で使用されるとき、「修飾炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物と比較して、１つ以上の化学修飾を有する任意の炭水化物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物誘導体」とは、出発物質または中間体として炭水化物を用いて合成され得る任意の化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「炭水化物」とは、天然に存在する炭水化物、修飾炭水化物、または炭水化物誘導体を意味する。
本明細書で使用されるとき、「保護基」とは、当業者に既知の任意の化合物または保護基を意味する。保護基の非限定的な例は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにおいて見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「一本鎖」とは、その相補体にハイブリダイズされず、かつ安定した自己二本鎖を形成するのに十分な自己相補性を欠くオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「二本鎖」とは、互いにハイブリダイズされるオリゴマー化合物の対またはヘアピン構造を形成する単一の自己相補的なオリゴマー化合物を意味する。ある特定の実施形態において、二本鎖オリゴマー化合物は、第１および第２のオリゴマー化合物を含む。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」とは、オリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる化合物を意味し、その少なくとも一部は、それがハイブリダイズすることができる標的核酸に相補的であり、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能および／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸転写物（例えば、ｍＲＮＡ）の量または活性の調節を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、プレｍＲＮＡのスプライシングの調節を含む。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションおよびその後のＲＮａｓｅ Ｈによる標的核酸の切断に起因するアンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＲＩＳＣベースのアンチセンス化合物」とは、アンチセンス化合物のアンチセンス活性の少なくとも一部が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に起因するアンチセンス化合物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「検出」または「測定」とは、検出または測定のための試験またはアッセイが実行されることを意味する。そのような検出および／または測定は、ゼロの値をもたらし得る。したがって、検出または測定のための試験が活性なし（ゼロの活性）の知見をもたらす場合、活性を検出または測定するステップは、それでもやはり実行されている。
本明細書で使用されるとき、「検出可能および／または測定可能な活性」とは、ゼロではない統計的に有意な活性を意味する。
本明細書で使用されるとき、「本質的に不変」とは、はるかに変化する別のパラメータと特に比較して、特定のパラメータに変化がほとんどまたは全くないことを意味する。ある特定の実施形態において、あるパラメータが５％未満変化するとき、そのパラメータは、本質的に不変である。ある特定の実施形態において、あるパラメータが２倍未満変化する場合、そのパラメータは、本質的に不変である一方で、別のパラメータは、少なくとも１０倍変化する。例えば、ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸の量の変化である。ある特定のそのような実施形態において、非標的核酸の量の変化が標的核酸の量の変化よりもはるかに小さい場合、それは本質的に不変であるが、変化がゼロである必要はない。
本明細書で使用されるとき、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質をもたらす工程を意味する。発現には、転写、転写後修飾（例えば、スプライシング、ポリアデニル化、５’−キャップの付加）、および翻訳が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズ
して所望のアンチセンス活性をもたらすよう意図される核酸分子を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、生理学的条件下でハイブリダイゼーションを可能にするのに十分なそれらの標的核酸に対する相補性を有する。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「核酸塩基相補性」または「相補性」とは、別の核酸塩基と塩基対合することができる核酸塩基を意味する。例えば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）に相補的である。ある特定の実施形態において、相補的核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対合することができるアンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。例えば、アンチセンス化合物のある特定の位置の核酸塩基が、標的核酸のある特定の位置の核酸塩基と水素結合することができる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置は、その核酸塩基対において相補的であると見なされる。ある特定の修飾を含む核酸塩基は、対応する核酸塩基と対合する能力を維持し得、それ故に、依然として核酸塩基相補性を有することができる。
本明細書で使用されるとき、核酸塩基に関して「非相補的な」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴマー化合物（例えば、連結したヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、または核酸）に関して「相補的な」とは、そのようなオリゴマー化合物またはそれらの領域が核酸塩基相補性を介して別のオリゴマー化合物またはそれらの領域にハイブリダイズする能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、核酸塩基の７０％で相補的である（７０％相補的である）。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、８０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９０％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、９５％相補的である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物または領域は、１００％相補的である。
本明細書で使用されるとき、「ミスマッチ」とは、第１および第２のオリゴマー化合物が整列するときに、第２のオリゴマー化合物の対応する位置で核酸塩基と対合することができない第１のオリゴマー化合物の核酸塩基を意味する。第１および第２のオリゴマー化合物のいずれかまたは両方ともにオリゴヌクレオチドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化合物（例えば、アンチセンス化合物およびその標的核酸）の対合を意味する。特定の機構に限定されないが、最も一般的な対合機構には水素結合が含まれ、これは、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティーン水素結合であり得る。
本明細書で使用されるとき、「特異的にハイブリダイズする」とは、オリゴマー化合物が、ある核酸部位にハイブリダイズするよりも高い親和性で別の核酸部位にハイブリダイズする能力を意味する。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその部分に関して「完全に相補的な」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分の各核酸塩基が、相補的な核酸またはその連続した部分の核酸塩基と対合することができることを意味する。したがって、完全に相補的な領域は、いずれの鎖でもミスマッチまたは非ハイブリダイズ核酸塩基を含まない。
本明細書で使用されるとき、「パーセント相補性」とは、標的核酸の等長部分に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の割合を意味する。パーセント相補性は、標的核酸の対応する位置の核酸塩基に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の数をオリゴマー化合物の全長で割ることによって計算される。
本明細書で使用されるとき、「パーセント同一性」とは、第１の核酸の核酸塩基の総数で割った、第２の核酸の対応する位置の核酸塩基と同一の（化学修飾から独立した）種類の第１の核酸の核酸塩基の数を意味する。
本明細書で使用されるとき、「調節」とは、調節前の分子、機能、もしくは活性の量または質と比較した、分子、機能、もしくは活性の量または質の変化を意味する。例えば、調節は、遺伝子発現における増加（刺激もしくは誘導）または減少（阻害もしくは低減）のいずれかの変化を含む。さらなる例として、発現の調節は、調節の不在下における量と比較した、特定のスプライス変異体の絶対量または相対量の変化をもたらすプレｍＲＮＡ処理のスプライス部位選択の変化を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「化学モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、オリゴヌクレオチドのある特定のヌクレオシドおよび／またはある特定の結合基での修飾によって定義され得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドの結合は、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書においてヌクレオシドのみを記載するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、結合は限定されない。
本明細書で使用されるとき、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における結合修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、修飾または非修飾であり得る。別途示されない限り、本明細書において結合のみを記載するモチーフは、結合モチーフであるよう意図される。したがって、そのような事例において、ヌクレオシドは限定されない。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基への修飾のパターンを意味する。別途示されない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列から独立している。
本明細書で使用されるとき、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って整列した核酸塩基のパターンを意味する。別途示されない限り、配列モチーフは、化学修飾から独立しており、それ故に、化学修飾なしを含む化学修飾の任意の組み合わせを有し得る。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシドまたはある「種類」のヌクレオシドに関する「修飾の種類」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾および非修飾ヌクレオシドを含む。したがって、別途示されない限り、「第１の種類の修飾を有するヌクレオシド」は、非修飾ヌクレオシドであり得る。
本明細書で使用されるとき、「別々に修飾された」とは、修飾の不在を含む、互いに異なる化学修飾または化学置換基を意味する。したがって、例えば、ＭＯＥヌクレオシドおよび非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「別々に修飾される」。同様に、ＤＮＡおよびＲＮＡは、これら両方ともに天然に存在する非修飾ヌクレオシドであっても「別々に修飾される」。同一であるが、異なる核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。例えば、２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾アデニン核酸塩基を含むヌクレオシドと２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾チミン核酸塩基を含むヌクレオシドは、別々に修飾されない。
本明細書で使用されるとき、「同一の種類の修飾」とは、修飾の不在を含む、互いに同一の修飾を指す。したがって、例えば、２個の非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、ＤＮＡヌクレオシドが修飾されていなくても「同一の種類の修飾」を有する。同一の種類の修飾を有するそのようなヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「別個の領域」とは、オリゴヌクレオチドの部分を意味し、任意の隣接する部分の化学修飾または化学修飾のモチーフは、別個の領域が互いに区別されることを可能にする少なくとも１つの相違点を含む。
本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与における使用に好適な任意の物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬剤的に許容される担体または希釈剤は、滅菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において、そのような滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。
本明細書で使用されるとき、「代謝性障害」という用語は、主に代謝（食物を分解してエネルギーを生成することに関連した一連の複雑な化学反応）の異常調節を特徴とする疾患または状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「心血管障害」という用語は、主に心臓または血管の機能障害を特徴とする疾患または状態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「単環式または多環式環系」という用語は、単環式または多環式ラジカル環系から選択されるすべての環系を含むよう意図されており、前記環は、縮合または連結され、脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、およびヘテロアリールアルキルから個別に選択される単一環系および混合環系を含むよう意図される。そのような単環式および多環式構造は、各々が同一のレベルの飽和を有するか、または各々が独立して、完全に飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和を含む様々な程度の飽和を有する環を含有し得る。各環は、複素環式環、および例えばベンズイミダゾール等の混合モチーフに存在し得るＣ環原子のみを含む環を生じさせるために、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環原子を含み得、１個の環は、炭素環原子のみを有し、縮合環は、２個の窒素原子を有する。単環式または多環式環系は、例えば、前記環のうちの１個に結合される２個の＝Ｏ基を有するフタルイミド等の置換基とさらに置換され得る。単環式または多環式環系は、環原子を介した直接結合、複数の環原子を介した縮合、置換基を介した結合、または二機能性結合部分を介した結合等の様々な戦略を用いて親分子に結合され得る。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」とは、対象に投与されると、代謝して活性化合物またはより活性の化合物（例えば、薬物）を形成する化合物の不活性形態または活性の低い形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」および「置換基（
ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」とは、指名された親化合物の原子または基を置換する原子または基を意味する。例えば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然に存在するヌクレオシドに見られる原子または基とは異なる任意の原子または基である（例えば、修飾された２’−置換基は、ＨまたはＯＨ以外のヌクレオシドの２’位の任意の原子または基である）。置換基は、保護されても保護されなくてもよい。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、親化合物の１つの位置または２つ以上の位置に置換基を有する。置換基は、他の置換基ともさらに置換され得、親化合物に直接結合され得るか、またはアルキル基もしくはヒドロカルビル基等の結合基を介して結合され得る。
同様に、本明細書で使用されるとき、化学官能基に関する「置換基」とは、指名された官能基に通常存在する原子または原子団とは異なる原子または原子団を意味する。ある特定の実施形態において、置換基は、官能基の水素原子を置換する（例えば、ある特定の実施形態において、置換メチル基の置換基は、非置換メチル基の水素原子のうちの１個を置換する水素以外の原子または基である）。別途示されない限り、置換基としての使用に従順な基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（−Ｏ−Ｒａａ）、アリール、アラルキル、複素環式ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、イミノ（＝ＮＲｂｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、チオウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、グアニジニル（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、アミジニル（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）（Ｒａａ））、チオール（−ＳＲｂｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、およびスルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）または−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）が含まれるが、これらに限定されない。式中、各Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、独立して、Ｈ、任意に連結された化学官能基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルを含むが、これらに限定されない好ましいリストを有するさらなる置換基である。本明細書に記載される化合物内の選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。
本明細書で使用されるとき、本明細書で使用される「アルキル」とは、最大２４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、典型的には、１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、１〜約１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）を含み、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖ラジカルを意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、１，３−ブタジエン等のジエン等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子、より典型的には、２〜約１２個の炭素原子を含み、２〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルケニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」とは、最大２４個の炭素原子を含有し、か
つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基の例として、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、典型的には、２〜約２４個の炭素原子、より典型的には、２〜約１２個の炭素原子を含み、２〜約６個の炭素原子がより好ましい。本明細書で使用されるアルキニル基は、１個以上のさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アシル」とは、有機酸からのヒドロキシル基の除去によって形成されたラジカルを意味し、一般式−Ｃ（Ｏ）−Ｘを有し、式中、Ｘは、典型的には、脂肪族、脂環式、または芳香族である。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェート、脂肪族ホスフェート等が挙げられる。本明細書で使用されるアシル基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂環式」とは、環式環系を意味し、前記環は、脂肪族である。前記環系は、１個以上の環を含み得、少なくとも１個の環は、脂肪族である。好ましい脂環式基は、環内に約５〜約９個の炭素原子を有する環を含む。本明細書で使用される脂環式基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「脂肪族」とは、最大２４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、任意の２個の炭素原子の間の飽和は、一重、二重、または三重結合である。脂肪族基は、好ましくは、１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、１〜約１２個の炭素原子を含有し、１〜約６個の炭素原子がより好ましい。脂肪族基の直鎖または分岐鎖は、窒素、酸素、硫黄、およびリンを含む１個以上のヘテロ原子で中断され得る。ヘテロ原子によって中断されるそのような脂肪族基には、ポリアルコキシ、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される脂肪族基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アルコキシ」とは、アルキル基と酸素原子との間に形成されたラジカルを意味し、前記酸素原子を用いて、アルコキシ基を親分子に結合させる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルコキシ基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アミノアルキル」とは、アミノ置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルラジカルを意味する。前記ラジカルのアルキル部分は、親分子と共有結合を形成する。アミノ基は、任意の位置に位置し得、アミノアルキル基は、アルキルおよび／またはアミノ部分のさらなる置換基で置換され得る。
本明細書で使用されるとき、「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルラジカルに共有結合される芳香族基を意味する。結果として生じるアラルキル（またはアリールアルキル）基のアルキルラジカル部分は、親分子と共有結合を形成する。例として、ベンジル、フェネチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアラルキル基は、ラジカル基を形成するアルキル、アリール、またはこれら両方の基に結合されるさらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「アリール」および「芳香族」とは、１個以上の芳香族環を有する単環式または多環式炭素環式環系ラジカルを意味する。アリール基の例として、
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアリール環系は、１個以上の環内に約５〜約２０個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」とは、単環式もしくは多環式芳香族環、環系、または縮合環系を含むラジカルを意味し、前記環のうちの少なくとも１つは、芳香族であり、１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、縮合環のうちの１個以上がヘテロ原子を含有しない系を含む縮合環系もまた含むよう意図される。ヘテロアリール基は、典型的には、硫黄、窒素、または酸素から選択される１個の環原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接結合され得るか、または脂肪族基もしくはヘテロ原子等の結合部分を介して結合され得る。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、さらなる置換基を任意に含み得る。
本明細書で使用されるとき、「共役化合物」とは、共役基としての使用に好適な任意の原子、原子団、または結合原子団を意味する。ある特定の実施形態において、共役化合物は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性、および／またはクリアランス特性を含むが、これらに限定されない１つ以上の特性を有し得るか、または付与し得る。
本明細書で使用されるとき、別途示されないか、または修正されない限り、「二本鎖」という用語は、互いにハイブリダイズされる２個の別個のオリゴマー化合物を指す。そのような二本鎖化合物は、一方もしくは両方の鎖（オーバーハング）の一方もしくは両方の末端に１個以上のヌクレオシドまたはハイブリダイズしていないヌクレオシドを有し得、かつ／または１個以上のハイブリダイズしていない内部ヌクレオシド（ミスマッチ）を有し得るが、但し、生理学的関連条件下でハイブリダイゼーションを維持するのに十分な相補性が存在することを条件とする。
Ｂ． ある特定の化合物
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を提供する。
ａ． ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドは、連結したヌクレオシドを含み、各ヌクレオシドは、糖部分および核酸塩基を含む。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの構造は、化学的特徴（例えば、修飾および修飾パターン）ならびに核酸塩基配列（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列、同一性、および標的核酸の配列）の点から考慮され得る。
ｉ． ある特定の化学的特徴
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１
個以上の修飾ヌクレオシドおよび／または修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含む。１． ある特定の糖部分
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、修飾糖部分を含む１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。１個以上の糖修飾ヌクレオシドを含むそのような化合物は、天然に存在する糖部分を含むヌクレオシドのみを含むオリゴヌクレオチドと比較して、ヌクレアーゼ安定性の強化または標的核酸との結合親和性の増大等の望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。そのような糖代理物は、置換糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、２’位および／または５’位の置換基を含むが、これらに限定されない１個以上の非架橋糖糖置換基を含む置換糖部分である。２’位に好適な糖置換基の例として、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ−メチル」）、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、２’位の糖置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ〜Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｏ〜Ｃ１〜Ｃ１０置換アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。５’位の糖置換基の例には、５’−メチル（ＲまたはＳ）、５’−ビニル、および５’−メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、置換糖は、２個以上の非架橋糖置換基、例えば、２’−Ｆ−５’−メチル糖部分を含む（さらなる５’，２’−ビス置換糖部分およびヌクレオシドについては、例えば、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１０１１５７号を参照のこと）。
２’−置換糖部分を含むヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドと称される。ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、もしくはＮ（Ｒｍ）−アルキニル；Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）；またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。これらの２’−置換基は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１個以上の置換基とさらに置換され得る。
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮ−置換アセトアミド（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’−置換基を含み、式中、各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ
３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’−置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、２’−置換ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ−ＣＨ３、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される２’−置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらす架橋糖置換基を含む。ある特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間に橋を含む。そのような４’から２’の糖置換基の例には、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、または−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−；４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’；ならびにこれらの類似体（例えば、２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’およびその類似体、（例えば、２００９年１月８日に公開された国際公開第ＷＯ２００９／００６４７８号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’およびその類似体（例えば、２００８年１２月１１日に公開された国際公開第ＷＯ２００８／１５０７２９号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（例えば、２００４年９月２日に公開された米国特許第ＵＳ２００４／０１７１５７０号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、ならびに４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−（式中、各Ｒが、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中、Ｒが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（例えば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８−１３４を参照のこと）；ならびに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’およびその類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１５４４０１号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、そのような４’から２’の橋は、独立して、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および−Ｎ（Ｒａ）−から独立して選択される１〜４個の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、Ｃ１〜
Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと称される。二環式ヌクレオシドには、以下に示される、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ（ロックド核酸またはＬＮＡとも称される）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも称される）、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡが含まれるが、これらに限定されず、
式中、Ｂｘは、核酸塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
さらなる二環式糖部分は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５−４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７−３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３−５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９−２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５−１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２９（２６）８３６２−８
３７９（Ｊｕｌ．４，２００７）、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８−５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１−７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９−２４３、米国特許第７，０５３，２０７号、同第６，２６８，４９０号、同第６，７７０，７４８号、同第６，７９４，４９９号、同第７，０３４，１３３号、同第６，５２５，１９１号、同第６，６７０，４６１号、および同第７，３９９，８４５号、国際公開第ＷＯ２００４／１０６３５６号、同第ＷＯ１９９４／１４２２６号、同第ＷＯ２００５／０２１５７０号、および同第ＷＯ２００７／１３４１８１号、米国特許公開第ＵＳ２００４／０１７１５７０号、同第ＵＳ２００７／０２８７８３１号、および同第ＵＳ２００８／００３９６１８号、米国特許第１２／１２９，１５４号、同第６０／９８９，５７４号、同第６１／０２６，９９５号、同第６１／０２６，９９８号、同第６１／０５６，５６４号、同第６１／０８６，２３１号、同第６１／０９７，７８７号、および同第６１／０９９，８４４、ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号である。
ある特定の実施形態において、二環式糖部分およびそのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、４’−２’メチレン−オキシ橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ配置またはβ−Ｄ配置であり得る。以前に、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５−６３７２）。
ある特定の実施形態において、置換糖部分は、１個以上の非架橋糖置換基および１個以上の架橋糖置換基（例えば、５’−置換および４’−２’架橋糖）を含む（２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号（ＬＮＡが例えば５’−メチルまたは５’−ビニル基で置換されている）を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代理物である。ある特定のそのような実施形態において、天然に存在する糖の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。ある特定のそのような実施形態において、そのような修飾糖部分は、上述の架橋および／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代理物は、４’−硫黄原子ならびに２’位（例えば、２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５／０１３０９２３号を参照のこと）および／または５’位での置換を含む。さらなる例として、４’−２’橋を有する炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９−４４４３、およびＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１−７７４０を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、糖代理物は、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態において、糖代理物は、モルフォリノを含む。モルフォリノ化合物およびオリゴマー化合物におけるそれらの使用は、多数の特許および公開論文（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３−４５１０、ならびに米国特許第５，６９８，６８５号、同第５，１６６，３１５号、同第５，１８５，４４４号、および同第５，０３４，５０６号を参照のこと）で報告されている。本明細書で使用されるとき、「モルフォリノ」という用語は、以下の構造を有する糖代理物を意味する。
ある特定の実施形態において、モルフォリノは、例えば、上述のモルフォリノ構造由来の様々な置換基を付加または変更することによって修飾され得る。そのような糖代理物は、本明細書において「修飾モルフォリノ」と称される。
別の例として、ある特定の実施形態において、糖代理物は、６員テトラヒドロピランを含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）１０：８４１−８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）、および以下の式ＶＩを有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
式中、独立して、式ＶＩの前記少なくとも１個のテトラヒドロピランヌクレオシド類似体の各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３およびＴ４は各々、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３およびＴ４のうちの一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合させるヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３およびＴ４のうちの他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合共役基、または５’もしくは３’−末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１およびＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮの中から独立して選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、式ＶＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は各々、Ｈである。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態において、式ＶＩのＴＨＰヌクレオシドが提供され、式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方がＦである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がメトキシエトキシであり、Ｒ２がＨである。
アンチセンス化合物への組み込みのためにヌクレオシドを修飾するために用いられ得る多くの他のビシクロおよびトリシクロ糖代理物環系も当技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０，８４１−８５４を参照のこと）。
２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’−ビス置換ヌクレオシドについては、２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００８／１０１１５７号を参照のこと）、ならびにリボシル環酸素原子のＳとの置換および２’位でのさらなる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願第ＵＳ２００５−０１３０９２３号を参照のこと）、またはあるいは二環式核酸の５’−置換（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドが５’位で５’−メチルまたは５’−ビニル基でさらに置換される、２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００７／１３４１８１号を参照のこと）等であるが、これらに限定されない修飾の組み合わせも提供される。炭素環式二環式ヌクレオシドのオリゴマー化および生化学的研究に加えて、それらの合成および調製も記載されている（例えば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２−８３７９を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、本開示は、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。これらの修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基、および／または修飾結合を含み得る。特異的修飾は、結果として生じるオリゴヌクレオチドが望ましい特徴を有するように選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＲＮＡ様ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１個以上のＤＮＡ様ヌクレオチドを含む。

２． ある特定の核酸塩基修飾
ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、本開示のヌクレオシドは、１個以上の修飾核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、本明細書で定義されるユニバーサル塩基、疎水性塩基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基から選択される。５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、ならびにＮ−２、Ｎ−６、およびＯ−６置換プリンには、本明細書で定義される、２−アミノプロピルアデニン、５−プロピニルウラシル；５−プロピニルシトシン；５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、６−メチルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２−プロピルならびにアデニンおよびグアニンの他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシルおよびシトシン、５−プロピニル（−ＣoＣ−ＣＨ３）ウラシルならびにシトシンおよびピリミジン塩基の
他のアルキニル誘導体、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシルならびに他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルならびに他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニン、３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩
基、乱交雑塩基、サイズ拡大塩基、およびフッ素化塩基が含まれる。さらに、修飾核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、フェノキサジンシチジン（［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−２（３Ｈ）−オン）、Ｇ−クランプ、例えば、置換フェノキサジンシチジン（例えば、９−（２−アミノエトキシ）−Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾオキサジン−２（３Ｈ）−オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン）が含まれる。修飾核酸塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環、例えば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン、および２−ピリドンに置換される塩基も含まれ得る。さらに、核酸塩基には、米国特許第３，６８７，８０８号に開示される塩基、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８−８５９に開示される塩基、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３によって開示される塩基、およびＳａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３−２８８によって開示される塩基が含まれる。
上述の修飾核酸塩基ならびに他の修飾核酸塩基のある特定の調製を教示する代表的な米国特許には、米国特許第３，６８７，８０８号、同第４，８４５，２０５号、同第５，１３０，３０２号、同第５，１３４，０６６号、同第５，１７５，２７３号、同第５，３６７，０６６号、同第５，４３２，２７２号、同第５，４５７，１８７号、同第５，４５９，２５５号、同第５，４８４，９０８号、同第５，５０２，１７７号、同第５，５２５，７１１号、同第５，５５２，５４０号、同第５，５８７，４６９号、同第５，５９４，１２１号、同第５，５９６，０９１号、同第５，６１４，６１７号、同第５，６４５，９８５号、同第５，６８１，９４１号、同第５，７５０，６９２号、同第５，７６３，５８８号、同第５，８３０，６５３号、および同第６，００５，０９６号が含まれるが、これらに限定されず、これらのある特定の特許は、本出願と共同所有されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
３． ある特定のヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態において、本開示は、連結したヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを提供する。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル（ＰＯ）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート（ＰＳ）を含むが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基は、メチレンメチルイミノ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−）、チオジエステル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−）、チオノカルバメート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−Ｓ−）、シロキサン（−Ｏ−Ｓｉ（Ｈ）２−Ｏ−）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−）を含むが、これらに限定されない。修飾結合は、天然ホスホジエステル結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変化させる、典型的には、増加させるために用いられ得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個の鏡像異性体として調製され得る。代表的なキラル結合は、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リン含有および非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故に、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマー等の場合、αもしくはβ、またはアミノ酸等の場合（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体配置を生じさせる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態が含まれる。
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−５’）、アミド−３（３’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−５’）、アミド−４（３’−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−５’）、ホルムアセタール（３’−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−５’）、およびチオホルムアセタール（３’−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−５’）が非限定的に含まれる。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル、およびアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０−６５を参照のこと）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、混合したＮ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分部分を含む非イオン性結合が含まれる。
４． ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾ヌクレオシド（例えば、修飾糖および／または修飾核酸塩基を含むヌクレオシド）ならびに／または１個以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。オリゴヌクレオチドにおけるそのような修飾のパターンは、本明細書においてモチーフと称される。ある特定の実施形態において、糖、核酸塩基、および結合モチーフは、互いに独立している。
ａ． ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分および／または天然に存在する糖部分を含む。そのようなモチーフは、本明細書で論じられる糖修飾および／または他の既知の糖修飾のうちのいずれかを含み得る。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２個の外部領域または「ウィング」および中央もしくは内部領域または「ギャップ」を含むギャップマー糖モチーフを有する領域を含むか、またはそれからなる。ギャップマー糖モチーフの３個の領域（５’−ウィング、ギャップ、および３’−ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、これらのウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、このギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い（５’−ウィングの最も３’側のヌクレオシドおよび３’−ウィングの最も５’側のヌクレオシド）各ウィングのヌクレオシドの糖部分が、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、それ故に、ウィングとギャップとの間の境界を定義する。ある特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２個のウィングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性糖ギャップマー）。ある特定の実施形態において、５’−ウィングの糖モチーフは、３’−ウィングの糖モチーフとは異なる（不斉糖ギャップマー）。
ｉ． ある特定の５’−ウィング
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、３〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１〜３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２または３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、３または４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも２個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも３個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも４個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングの各ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’−ウィングのヌクレオシドのうちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの５’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉ． ある特定の３’−ウィング
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、２〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、３〜５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、４または５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１〜３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１または２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、２〜４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、２または３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、３または４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、１個のヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャッ
プマーの３’−ウィングは、２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、３個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、４個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、６個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも２個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも３個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも４個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、非二環式修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−置換ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のリボヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングの各ヌクレオシドは、リボヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、５’−ウィングのヌクレオシドのうちの１個、２個以上、または各々は、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシドおよび少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の非二環式修飾ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’−置換ヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＭＯＥヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の二環式ヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個の拘束エチルヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの３’−ウィングは、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオシド、少なくとも１個の２’−ＯＭｅヌクレオシド、および少なくとも１個の２’−デオキシヌクレオシドを含む。
ｉｉｉ． ある特定の中央領域（ギャップ）
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜１５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜１２個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６〜８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６または７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７〜１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７〜９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７または８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８〜１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８または９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、６個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１１個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは、１２個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドであるか、または「ＤＮＡ様」の修飾ヌクレオシドである。そのような実施形態において、「ＤＮＡ様」とは、ギャップマーおよびＲＮＡ分子を含む二本鎖がＲＮａｓｅ Ｈを活性化することができるようにヌクレオシドがＤＮＡと同様の特徴を有することを意味する。例えば、ある特定の条件下で、２’−（ａｒａ）−Ｆは、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化を支援することが示されており、それ故に、ＤＮＡ様である。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの１個以上のヌクレオシドは、２’−デオキシヌクレオシドではなく、ＤＮＡ様でもない。ある特定のそのような実施形態において、ギャップマーは、それでもやはり、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化を支援する（例えば、非ＤＮＡヌクレオシドの数または設置のおかげで）。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドによって中断された一続きの非修飾２’−デオキシヌクレオシドを含み、それ故に、３個のサブ領域（２つの一続きの、１個以上の２’−デオキシヌクレオシドおよび一続きの１個以上の中断
修飾ヌクレオシド）をもたらす。ある特定の実施形態において、いずれの一続きの非修飾２’−デオキシヌクレオシドも、５、６、または７個のヌクレオシドより短い。ある特定の実施形態において、そのような短い続きは、短いギャップ領域を用いることによって達成される。ある特定の実施形態において、短い一続きは、より長いギャップ領域を中断することによって達成される。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、ｃＥｔ、ＦＨＮＡ、ＬＮＡ、および２−チオ−チミジンの中から選択される１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、５’−Ｍｅおよび５’−（Ｒ）−Ｍｅの中から選択される５’−置換糖部分を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、３個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、４個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは同一である。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾ヌクレオシドを含み、各修飾ヌクレオシドは異なる。
ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上のメチルホスホネート結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個以上の修飾結合を含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個以上の修飾結合および１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、１個の修飾結合および１個の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップは、２個の修飾結合および２個以上の修飾ヌクレオシドを含む。
ｂ． ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは修飾ヌクレオシド間結合モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間結合モチーフを有する領域を含む。ある特定の実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたヌクレオシド間結合の領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結された領域を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、少なくとも１個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態にお
いて、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の１２個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合の少なくとも１個のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置する。ある特定のそのような実施形態において、少なくとも１個のそのようなブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内に位置する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１４個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１３個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１１個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、７個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５個未満のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
ｃ． ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは核酸塩基修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾を含む。ある特定のそのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互のモチーフで配置される。ある特定の実施形態において、各核酸塩基が修飾される。ある特定の実施形態において、核酸塩基のうちのいずれも化学修飾されない。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。ある特定のそのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオチド内に存在する。
ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、オリゴヌクレオチドの特定の位置にお
ける天然塩基の機能である。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態において、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態において、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態において、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのシトシン部分のうちのいくつかもしくはすべてが５−メチルシトシン部分であるか、またはいずれも５−メチルシトシン部分ではない。本明細書において、５−メチルシトシンは、「修飾核酸塩基」ではない。したがって、別途示されない限り、非修飾核酸塩基は、５−メチルを有するシトシン残基および５−メチルを欠くシトシン残基の両方を含む。ある特定の実施形態において、すべてまたはいくつかのシトシン核酸塩基のメチル化状態が特定される。
ある特定の実施形態において、核酸塩基に対する化学修飾は、ある特定の共役基の核酸塩基への結合を含む。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各プリンまたは各ピリミジンは、共役基を含むように任意に修飾され得る。
ｄ． ある特定の全長
ある特定の実施形態において、本開示は、様々な範囲の長さのうちのいずれかのオリゴヌクレオチドを提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｘ〜Ｙ個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のそのような実施形態において、ＸおよびＹは各々、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０から独立して選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２１、８〜２２、８〜２３、８〜２４、８〜２５、８〜２６、８〜２７、８〜２８、８〜２９、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２１、１０〜２２、１０〜２３、１０〜２４、１０〜２５、１０〜２６、１０〜２７、１０〜２８、１０〜２９、１０〜３０、１１〜１２、１１〜１３、１１〜１４、１１〜１５、１１〜１６、１１〜１７、１１〜１８、１１〜１９、１１〜２０、１１〜２１、１１〜２２、１１〜２３、１１〜２４、１１〜２５、１１〜２６、１１〜２７、１１〜２８、１１〜２９、１１〜３０、１２〜１３、１２〜１４、１２〜１５、１２〜１６、１２〜１７、１２〜１８、１２〜１９、１２〜２０、１２〜２１、１２〜２２、１２〜２３、１２〜２４、１２〜２５、１２〜２６、１２〜２７、１２〜２８、１２〜２９、１２〜３０、１３〜１４、１３〜１５、１３〜１６、１３〜１７、１３〜１８、１３〜１９、１３〜２０、１３〜２１、１３〜２２、１３〜２３、１３〜２４、１３〜２５、１３〜２６、１３〜２７、１３〜２８、１３〜２９、１３〜３０、１４〜１５、１４〜１６、１４〜１７、１４〜１８、１４〜１９、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１４〜２４、１４〜２５、１４〜２６、１４〜２７、１４〜２８、１４〜２９、１４〜３０、１５〜１６、１５〜１７、１５〜１８、１５〜１９、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１５〜２４、１５〜２５、１５〜２６、１５〜２７、１５〜２８、１５〜２９、１５〜３０、１６〜１７、１６〜１８、１６〜１９、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、１６〜２３、１６〜２４、１６〜２５、１６〜２６、１６〜２７、１６〜２８、
１６〜２９、１６〜３０、１７〜１８、１７〜１９、１７〜２０、１７〜２１、１７〜２２、１７〜２３、１７〜２４、１７〜２５、１７〜２６、１７〜２７、１７〜２８、１７〜２９、１７〜３０、１８〜１９、１８〜２０、１８〜２１、１８〜２２、１８〜２３、１８〜２４、１８〜２５、１８〜２６、１８〜２７、１８〜２８、１８〜２９、１８〜３０、１９〜２０、１９〜２１、１９〜２２、１９〜２３、１９〜２４、１９〜２５、１９〜２６、１９〜２９、１９〜２８、１９〜２９、１９〜３０、２０〜２１、２０〜２２、２０〜２３、２０〜２４、２０〜２５、２０〜２６、２０〜２７、２０〜２８、２０〜２９、２０〜３０、２１〜２２、２１〜２３、２１〜２４、２１〜２５、２１〜２６、２１〜２７、２１〜２８、２１〜２９、２１〜３０、２２〜２３、２２〜２４、２２〜２５、２２〜２６、２２〜２７、２２〜２８、２２〜２９、２２〜３０、２３〜２４、２３〜２５、２３〜２６、２３〜２７、２３〜２８、２３〜２９、２３〜３０、２４〜２５、２４〜２６、２４〜２７、２４〜２８、２４〜２９、２４〜３０、２５〜２６、２５〜２７、２５〜２８、２５〜２９、２５〜３０、２６〜２７、２６〜２８、２６〜２９、２６〜３０、２７〜２８、２７〜２９、２７〜３０、２８〜２９、２８〜３０、または２９〜３０個の連結したヌクレオシドからなり得る。ある範囲またはある特定の数にかかわらず、化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が限定される実施形態において、この化合物は、それでもやはり、さらなる他の置換基をさらに含み得る。例えば、８〜３０個のヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、３１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを除外するが、別途示されない限り、そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、１個以上の共役基、末端基、または他の置換基をさらに含み得る。
さらに、オリゴヌクレオチドが全長範囲および特定の長さを有する領域によって説明され、かつそれらの領域の特定の長さの合計が全長範囲の上限未満である場合、オリゴヌクレオチドは、特定の領域の長さを超えてさらなるヌクレオシドを有し得るが、但し、ヌクレオシドの総数が全長範囲の上限を超えないことを条件とする。
５． ある特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学的モチーフ
ある特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造的特徴は、それらの糖モチーフ、ヌクレオシド間結合モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されても修飾されなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。したがって、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか、または異なり得、ギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか、または異なり得る。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。当業者であれば、そのようなモチーフが組み合わされて様々なオリゴヌクレオチドを作成し得ることを認識する。
ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合およびヌクレオシド修飾の選択は、互いに独立していない。
ｉ． ある特定の配列および標的
ある特定の実施形態において、本発明は、標的核酸に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。そのようなアンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１個以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、標的核酸に対して、ハイブリダイゼーションを可能にし、かつアンチセンス活性をもたらすのに十分な相補性と、任意の非標的に対して、特異的ハイブリダイゼーションが所望
される条件下（例えば、生体内または治療的使用のために生理学的条件下、かつ生体外アッセイの場合、アッセイが実行される条件下）で非標的核酸配列への非特異的ハイブリダイゼーションを回避するか、または減少させるのに不十分な相補性とを有する領域を含む核酸塩基配列と、を有する。ある特定の実施形態において、標的および非標的が両方ともに標的配列を含むが、オリゴヌクレオチドは、標的と非標的との間で選択的である。そのような実施形態において、選択性は、一方の核酸分子と比較した他方の核酸分子の標的領域の相対近接性に起因し得る。
ある特定の実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に完全に相補的なオリゴヌクレオチドを含むアンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％相補的である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に９０％相補的である。
ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８５％相補的である。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に８０％相補的である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に完全に相補的であり、かつオリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的な領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、完全な相補性の領域は、６〜１４核酸塩基長である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズ領域および末端領域を含む。ある特定のそのような実施形態において、ハイブリダイズ領域は、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、標的核酸に完全に相補的である。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、１つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、２つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸と比較して、３つのミスマッチを含む。ある特定の実施形態において、末端領域は、１〜４個の末端ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドは、３’末端に存在する。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドのうちの１個以上は、標的核酸に相補的ではない。
アンチセンス機構は、標的核酸とのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを伴う任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の翻訳、転写、またはスプライシングを伴う細胞機構の同時に起こる阻害または刺激による標的核酸分解または占有のいずれかをもたらす。
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ Ｈ媒介アンチセンスである。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分（細胞標的基とも称
される）を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基を含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、炭水化物または炭水化物クラスターを含む。
ｉｉ． ある特定の切断可能な部分
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含む。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、細胞標的部分に直接結合する。ある特定のそのような実施形態において、切断可能な部分は、共役リンカーに結合する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスフェートまたはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイル−５−メチルシトシン、アデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、グアニン、および２−Ｎ−イソブチリルグアニンから選択される任意に保護された複素環式塩基を含むヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステルまたはホスホロチオエート結合によってリンカーに結合される２’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合され、かつホスホジエステル結合によってリンカーに結合される２’−デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの２’位に結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってアンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合またはホスホロチオエート結合のいずれかによってリンカーに結合される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ホスホジエステル結合によってリンカーに結合される。ある特定の実施形態において、共役基は、切断可能な部分を含まない。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、標的細胞によって内部に取り入れられた後にのみ、複合体が動物に投与された後に切断される。細胞内で切断可能な部分が切断され、それにより活性アンチセンスオリゴヌクレオチドを放出する。理論によって束縛されることを望むものではないが、切断可能な部分が細胞内で１個以上のヌクレアーゼによって切断されることが考えられる。ある特定の実施形態において、１個以上のヌクレアーゼは、切断可能な部分とリンカーとの間のホスホジエステル結合を切断する。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下
の中から選択される構造を有し、
式中、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３の各々は、独立して複素環式塩基部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下の中から選択される構造を有する。
ｉｉｉ． ある特定のリンカー
ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含む。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、切断可能な部分に共有結合される。ある特定のそのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分への共有結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、固体支持体への共有結合をさらに含み、タンパク質結合部分への共有結合もさらに含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含む。ある特定の実施形態において、リンカーは、テザーリガンドの結合のために複数の位置を含み、分岐基に結合されない。ある特定の実施形態において、リンカーは、１個以上の切断可能な結合をさらに含む。ある特定の実施形態において、共役基は、リンカーを含まない。
ある特定の実施形態において、リンカーは、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル（−Ｓ−）、およびヒドロキシルアミノ（−Ｏ−Ｎ（Ｈ）−）基から選択される基を含む少なくとも１個の線状基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を
含む。ある特定の実施形態において、線状基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のリン結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個のホスホジエステル基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、少なくとも１個の中性結合基を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分および切断可能な部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、細胞標的部分、切断可能な部分、固体支持体、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、１個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、足場基に共有結合される線状基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、足場は、少なくとも１個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、足場は、少なくとも２個の単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分およびリンカーに共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、およびタンパク質結合部分に共有結合される。ある特定の実施形態において、線状基は、足場基に共有結合され、足場基は、切断可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固体支持体に共有結合される。ある特定の実施形態において、足場基は、１個以上の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含む。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、例えば、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン）、ビタミン（例えば、葉酸塩、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサール）、ペプチド、炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解成分、ステロイド（例えば、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン）、テルペン（例えば、トリテルペン、例えば、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸）、またはカチオン性脂質を含むが、これらに限定されない脂質である。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、Ｃ１６〜Ｃ２２長鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸、コレステロール、コール酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、１〜２０であり、ｐは、１〜６である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎは、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各Ｌは、独立して、リン結合基または中性結合基であり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。

ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、ｎは、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
ある特定の実施形態において、共役リンカーは、以下の構造を有する。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ｉｖ． ある特定の細胞標的部分
ある特定の実施形態において、共役基は、細胞標的部分を含む。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取り込みを増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、および１個以上のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分岐基、１個以上のテザー、１個以上のリガンド、および１個以上の切断可能な結合を含む。
１． ある特定の分岐基
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基および少なくとも２個のテザーリガンドを含む標的部分を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、共役リンカーを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、切断可能な部分を結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを結合する。ある特定の実施形態において、分岐基は、リンカーおよびテザーリガンドの各々に共有結合される。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテルおよびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、単環式または多環式環系を含む。ある特定の実施形態において、分岐基は、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基を含まない。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、１〜２０であり、
ｊは、１〜３であり、
ｍは、２〜６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
各ｎは、独立して、１〜２０であり、
ｍは、２〜６である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、分岐基は、以下の中から選択される構造を有する。
２． ある特定のテザー
ある特定の実施形態において、共役基は、分岐基に共有結合される１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、共役基は、結合基に共有結合される１個以上のテザーを含む。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、およびポリエチレングリコール基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテル、およびアミド基から選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、
任意の組み合わせで、アルキルおよびホスホジエステルから選択される１個以上の基を含む線状脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個のリン結合基または中性結合基を含む。
ある特定の実施形態において、テザーは、１個以上の切断可能な結合を含む。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、ホスホジエステル基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基または中性結合基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介して分岐基に結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに結合される。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに結合される。
ある特定の実施形態において、各テザーは、リガンドと分岐基との間に約８〜約２０の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、リガンドと分岐基との間に約１０〜約１８の原子鎖長を含む。ある特定の実施形態において、各テザー基は、約１３の原子鎖長を含む。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
各ｎは、独立して、１〜２０であり、
各ｐは、１〜約６である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｌは、リン結合基または中性結合基のいずれかであり、
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり、
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキであり、
各ｍ１は、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０を超える。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
各ｍ１は、独立して、０〜２０であり、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに対して０を超える。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、または７である。
ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含む。ある特定の実施形態において、テザーは、いかなるアミド結合も含まない。ある特定の実施形態において、テザーは、リン結合基を含み、いかなるアミド結合も含まない。
３． ある特定のリガンド
ある特定の実施形態において、本開示は、各リガンドがテザーに共有結合されるリガンドを提供する。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するように選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面において少なくとも１種類の受容体に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトースアミン、マンノース、グルコース、グルコサミン、およびフコースから独立して選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｃ）である。ある特定の実施形態において、標的部分は、２〜６個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のリガンドを含む。ある特定の実施形態において、標的部分は、３個のＮ−アセチルガラクトースアミンリガンドを含む。
ある特定の実施形態において、リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多価炭水化物クラスター、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定の実施形態において、リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、当技術分野で既知の任意の数の化合物、例えば、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース（ＧａｌＮＡｃ）、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（β−ムラミン酸）、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミノ−Ｄ−グルコピラノース、およびＮ−スルホ−Ｄ−グルコサミン、およびＮ−グリコロイル−α−ノイラミン酸から選択され得る。例えば、チオ糖は、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、およびエチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−ヘプトピラノシドからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ−ＮＡｃ」は、文献内で一般にＮ−アセチルガラクトサミンと称される２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「Ｎ−アセチルガラク
トサミン」は、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ−ＮＡｃ」は、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または「Ｇａｌ−ＮＡｃ」は、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノースおよびα形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの両方を含む、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノースおよびα形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースはどちらも、同義に使用され得る。したがって、１つの形態が示される構造において、これらの構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。例えば、α形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの構造が示される場合、この構造は、他の形態も同様に含むよう意図される。ある特定の実施形態において、ある特定の好ましい実施形態において、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有し、
式中、各Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、１個以上のリガンドは、以下の中から選択される構造を有する。
ｉ． ある特定の共役体
ある特定の実施形態において、共役基は、上述の構造的特徴を含む。ある特定のそのよ
うな実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有し、
式中、各ｎは、独立して、１〜２０であり、
Ｚは、Ｈまたは結合固体支持体であり、
Ｑは、アンチセンス化合物であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｂｘは、複素環式塩基部分である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定の実施形態において、共役体は、ピロリジンを含まない。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定のそのような実施形態において、共役基は、以下の構造を有する。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、６〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、１０個の連続結合原子の置換または非置換テザーである。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、４〜１１個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、正確に１個のアミド結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、ＹおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、ＹおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、または正確に１個のエーテルもしくは正確に２個のエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、またはホスホロチオエートを含む基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
式中、ＹおよびＺは、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、ｍおよびｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から独立して選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、ｍは、４、５、６、７、または８であり、ｎは、１、２、３、または４である。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、８個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、正確に１個のアミド結合を含み、Ｘは、エーテル基を含まない。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｘは、４〜１３個の連続結合原子の置換または非置換テザーであり、前記テザーは、アミド結合および置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１１アルキル基からなる。
ある特定の実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基、またはエーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバメート、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィド、もしくはチオエーテルを含む基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換アルキル基、またはエーテル、アミン、ピペリジン、ホスフェート、ホスホジエステル、もしくはホスホロチオエートを含む基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し
、
式中、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換アルキル基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
ある特定のそのような実施形態において、共役基の細胞標的部分は、以下の構造を有し、
式中、ｎは、４、５、６、７、または８である。
ｂ． ある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態にお
いて、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定のそのような実施形態において、分岐基は、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役体は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位でアンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドに結合される。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｃは、共役リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｂは、切断可能な部分であり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有し、
式中、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
Ｄは、分岐基であり、
各Ｅは、テザーであり、
各Ｆは、リガンドであり、
ｑは、１〜５の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、共役リンカーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１個の切断可能な結合を含む。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。

ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の中から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の構造を有する。
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な米国特許、米国特許出願公開物、および国際特許出願公開物には、米国特許第５，９９４，５１７号、同第６，３００，３１９号、同第６，６６０，７２０号、同第６，９０６，１８２号、同第７，２６２，１７７号、同第７，４９１，８０５号、同第８，１０６，０２２号、同第７，７２３，５０９号、同第２００６／０１４８７４０号、同第２０１１／０１２３５２０号、国際公開第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、および同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上述の共役体、共役アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分岐基、リガンド、切断可能な部分、ならびに他の修飾のある特定の調製を教示する代表的な出版物には、ＢＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ａ Ｔｒｉａｎｔｅｎｎａｒｙ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔ
ｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１８４６−１８５２、ＢＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：１５３８−１５４６、ＬＥＥ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｇｌｙｃｏ−ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１１）１９：２４９４−２５００、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ
ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｐｐｅｒ Ｓｉｚｅ Ｌｉｍｉｔ ｆｏｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ
ｂｙ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６（４０）：３７５７７−３７５８４、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４７：５７９８−５８０８、ＳＬＩＥＤＲＥＧＴ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２：６０９−６１８、およびＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ｃｌｕｓｔｅｒ
ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（２），７５９−７７０が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈベースのオリゴヌクレオチド（ギャップマー等）またはスプライス調節オリゴヌクレオチド（完全修飾オリゴヌクレオチド等）、および少なくとも１つ、２つ、または３個のＧａｌＮＡｃ基を含む任意の共役基を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、以下の参考文献：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９−５１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９−９４５、Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９−５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５−４２６１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
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０８／０２８１０４４号、同第ＵＳ２０１０／０２４０７３０号、同第ＵＳ２００３／０１１９７２４号、同第ＵＳ２００６／０１８３８８６号、同第ＵＳ２００８／０２０６８６９号、同第ＵＳ２０１１／０２６９８１４号、同第ＵＳ２００９／０２８６９７３号、同第ＵＳ２０１１／０２０７７９９号、同第ＵＳ２０１２／０１３６０４２号、同第ＵＳ２０１２／０１６５３９３号、同第ＵＳ２００８／０２８１０４１号、同第ＵＳ２００９／０２０３１３５号、同第ＵＳ２０１２／００３５１１５号、同第ＵＳ２０１２／００９５０７５号、同第ＵＳ２０１２／０１０１１４８号、同第ＵＳ２０１２／０１２８７６０号、同第ＵＳ２０１２／０１５７５０９号、同第ＵＳ２０１２／０２３０９３８号、同第ＵＳ２０１３／０１０９８１７号、同第ＵＳ２０１３／０１２１９５４号、同第ＵＳ２０１３／０１７８５１２号、同第ＵＳ２０１３／０２３６９６８号、同第ＵＳ２０１１／０１２３５２０号、同第ＵＳ２００３／００７７８２９号、同第ＵＳ２００８／０１０８８０１号、および同第ＵＳ２００９／０２０３１３２号のうちのいずれかにおいて見出される任意の共役基を含み、これらの各々は、参照によりその全体が組み込まれる。
Ｃ． ある特定の用途および特徴
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、生体内で標的ＲＮＡの強力な減少を示す。ある特定の実施形態において、非共役アンチセンス化合物は、腎臓に蓄積する。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、肝臓に蓄積する。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、良好な耐容性を示す。そのような特性は、共役アンチセンス化合物を、代謝性、心臓血管、および他の疾患、障害、または状態に関与する標的ＲＮＡを含むが、これらに限定されない多くの標的ＲＮＡの阻害に特に有用にする。したがって、肝臓組織を、そのような疾患、障害、または状態に関連したＲＮＡを標的にする共役アンチセンス化合物と接触させることによって、そのような疾患、障害、または状態を治療する方法が本明細書に提供される。したがって、本発明の共役アンチセンス化合物を用いて、様々な代謝性、心臓血管、および他の疾患、障害、または状態のうちのいずれかを改善するための方法も提供される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、特定の組織濃度で非共役対応物よりも強力である。いかなる理論または機構によって束縛されることを望むことなく、ある特定の実施形態において、共役体は、共役アンチセンス化合物がより効率的に細胞に入るか、またはより生産的に細胞に入ることを可能にし得る。例えば、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、より高い標的還元を示し得、共役アンチセンス化合物およびその非共役対応物は両方ともに、同一の濃度で組織に存在する。例えば、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、より高い標的還元を示し得、共役アンチセンス化合物およびその非共役対応物は両方ともに、同一の濃度で肝臓に存在する。
オリゴヌクレオチドの生産的および非生産的な取り込みは、以前に論じられている（例えば、Ｇｅａｒｙ，Ｒ．Ｓ．，Ｅ．Ｗａｎｃｅｗｉｃｚ，ｅｔ ａｌ．（２００９）．“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｄｏｓｅ ａｎｄ ＰｌａｓｍａＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ Ｌｉｖｅｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ２’−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ
Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＴＥＮ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７８（３）：２８４−９１、およびＫｏｌｌｅｒ，Ｅ．，Ｔ．Ｍ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３９（１１）：４７９５−８０７を参照のこと）。本明細書に記載される共役基は、生産的な取り込みを改善し得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役基は、特定の種類の細胞または組織に対する共役アンチセンス化合物の親和性を増加させることによって強度をさらに改善し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役基は、１個以上の細胞表面受容体による共役アンチセンス化合物の認識を増加させることによって強度をさらに改善し得る。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役基は、共役アンチセンス化合物のエンドサイトーシスを促進することによって強度をさらに改善し得る。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、共役アンチセンス化合物が細胞に入った後に共役体がアンチセンスオリゴヌクレオチドから切断されることを可能にすることによって強度をさらに改善し得る。したがって、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチドに必要な用量よりも低い用量で投与され得る。
ホスホロチオエート結合は、以前にアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれている。そのようなホスホロチオエート結合は、ヌクレアーゼに耐性を示すため、オリゴヌクレオチドの安定性を改善する。さらに、ホスホロチオエート結合は、ある特定のタンパク質にも結合し、肝臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの蓄積をもたらす。より少ないホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する（例えば、Ｇｅａｒｙ，Ｒ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ
Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’−Ｏ−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ ｉｎ Ｒａｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２９６，Ｎｏ．３，８９０−８９７、およびＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’−Ｏ−Ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １０，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８を参照のこと）。ある特定の実施形態において、より少ないホスホロチオエートヌクレオシド間結合およびより多くのホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、肝臓にあまり蓄積せず、腎臓により多く蓄積する。肝臓における疾患を治療する際、これは、（１）薬物が所望の作用部位（肝臓）にあまり到達せず、（２）薬物が尿に流出し、（３）腎臓が比較的高い濃度の、腎臓に毒性をもたらし得る薬物に曝露される、といったいくつかの理由のため、望ましくない。したがって、肝臓疾患の場合、ホスホロチオエート結合は、重要な利益を提供する。
しかしながら、ある特定の実施形態において、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって均一に連結されたオリゴヌクレオチドの投与は、１つ以上の炎症誘発反応を誘導する（例えば、Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．１９９６ Ｓｅｐ；１２８（３）：３２９−３８．“Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ”．Ｂｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．を参照されたく、例えば、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，ｐａｇｅｓ ３４２−３５１，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８も参照のこと）。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド間結合の多くがホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドの投与は、１つ以上の炎症誘発反応を誘導する。
ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、いくつかの可変物（例えば、骨格修飾、オフ標的作用、核酸塩基修飾、および／またはヌクレオシド修飾）に依存し得る
（例えば、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ
ａ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ １２，ｐａｇｅｓ ３４２−３５１，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．，ｅｄ．，２００８を参照されたい）。ある特定の実施形態において、炎症誘発作用の程度は、１つ以上の可変物を調整することによって軽減され得る。例えば、所与のオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の程度は、任意の数のホスホロチオエートヌクレオシド間結合をホスホジエステルヌクレオシド間結合に置き換え、それによりホスホロチオエートヌクレオシド間結合の総数を減少させることによって軽減され得る。
ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合の数を減少させることが望ましく、そうすることで、安定性を失うことも、肝臓から腎臓への分布を変化させることもなく減少させることができる。例えば、ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合の数は、ホスホロチオエート結合をホスホジエステル結合に置き換えることによって減少され得る。そのような実施形態において、より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物は、より低い炎症誘発反応を誘導するか、全く誘導しない。より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物はより低い炎症誘発反応を誘導するが、より少ないホスホロチオエート結合およびより多くのホスホジエステル結合を有するアンチセンス化合物は、肝臓に蓄積せず、より多くのホスホロチオエート結合を有するアンチセンス化合物と比較して、同一または同様の用量で有効性がより低くあり得る。したがって、ある特定の実施形態において、複数のホスホジエステル結合および複数のホスホロチオエート結合を有するが、安定性および肝臓への良好な分布も有するアンチセンス化合物を設計することが望ましい。
ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合のうちのいくつかが炎症誘発性の低いホスホジエステルヌクレオシド間結合と置き換えられる場合でも、共役アンチセンス化合物は、非共役対応物と比較して、肝臓により多く蓄積し、腎臓にはあまり蓄積しない。ある特定の実施形態において、ホスホロチオエート結合のうちのいくつかが炎症誘発性の低いホスホジエステルヌクレオシド間結合と置き換えられる場合でも、共役アンチセンス化合物は、その非共役対応物と比較して、肝臓により多く蓄積し、その非共役対応物ほど尿に排泄されない。ある特定の実施形態において、共役体を使用することで、より強力でより良好な耐性のアンチセンス薬物を設計することが可能になる。実際には、ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、非共役対応物よりも大きい治療指数を有する。これは、炎症誘発応答の危険性がより低く、かつ腎毒性の危険性もより低いため、共役アンチセンス化合物がより高い絶対用量で投与されることを可能にする。このより高い用量は、排除（代謝）が同様であると見込まれるため、低頻度で投薬されることを可能にする。さらに、上述のように、化合物がより強力であるため、治療活性を失うことなく次の投薬の前に濃度をより低くすることができ、さらに長い投薬間期間を可能にする。
ある特定の実施形態において、いくつかのホスホロチオエート結合の包含がなお望ましい。例えば、末端結合がエキソヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。２個のデオキシヌクレオシドを結合するヌクレオシド間結合がエンドヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。デオキシヌクレオシドが結合デオキシヌクレオシドの５’側にある修飾ヌクレオシドとデオキシヌクレオシドとの間のヌクレオシド間結合がエンドヌクレアーゼに対して脆弱であるため、ある特定の実施形態において、これらの結合は、ホスホロチオエートまたは他の修飾結合である。修飾ヌクレオシドが結合の５’側にある、ある特定の種類の２個の修飾ヌクレオシド間、およびある特定の種類のデオキシヌクレオシドと修
飾ヌクレオシドとの間のヌクレオシド間結合がヌクレアーゼ消化に十分に耐性を示すため、この結合は、ホスホジエステルであり得る。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１６個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１４個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１３個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１２個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１１個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、１０個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、９個未満のホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、８個未満のホスホロチオエート結合を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される１個以上の共役基を含むアンチセンス化合物は、そのような１個以上の共役基を欠く親アンチセンス化合物と比較して、増加した活性および／または強度および／または耐容性を有する。したがって、ある特定の実施形態において、そのような共役基のオリゴヌクレオチドへの結合が望ましい。そのような共役基は、オリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端で結合され得る。ある特定の事例において、５’末端での結合が合成的に望ましい。典型的には、オリゴヌクレオチドは、当技術分野で周知の技法を用いて、３’末端ヌクレオシドの固体支持体への結合および３’から５’までのヌクレオシドの連続カップリングによって合成される。したがって、共役基が３’末端で所望される場合、（１）共役基を３’末端ヌクレオシドに結合させ、オリゴヌクレオチドのその後の調製のために、その共役ヌクレオシドを固体支持体に結合させるか、または（２）合成後に、共役基を完全なオリゴヌクレオチドの３’末端ヌクレオシドに結合させることができる。これらの手段のいずれもあまり効率的ではなく、それ故に、これらはいずれも費用のかかる手段である。具体的には、共役ヌクレオシドの固体支持体への結合は、本明細書の実施例において実証されるが、非効率的なプロセスである。ある特定の実施形態において、共役基を５’末端ヌクレオシドに結合させることは、３’末端での結合よりも合成的に容易である。特徴のはっきりした標準の反応を用いて、非共役３’末端ヌクレオシドを固体支持体に結合させ、このオリゴヌクレオチドを調製することができる。その後、最終カップリングステップで共役基を有する５’ヌクレオシドを結合させることのみを必要とする。ある特定の実施形態において、これは、３’−共役オリゴヌクレオチドを調製するために典型的に行われる共役ヌクレオシドの固体支持体への直接結合よりも効率的である。本明細書の実施例は、５’末端での結合を実証する。加えて、ある特定の共役基は、合成利点を有する。例えば、リン結合基を含むある特定の共役基は、以前に報告された共役基（例えば、国際公開第ＷＯ／２０１２／０３７２５４号）を含む他の共役基よりも合成的に単純であり、かつ効率的に調製される。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、対象に投与される。そのような実施形態において、本明細書に記載される１個以上の共役基を含むアンチセンス化合物は、そのような１個以上の共役基を欠く親アンチセンス化合物と比較して、増加した活性および／または強度および／または耐容性を有する。機構によって束縛されることなく、共役基が、標的細胞または組織への分布、送達、および／または取り込みに役立つと考えられる。ある特定の実施形態において、標的細胞または組織に入ると、共役基のすべて
または一部が切断されて、活性オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。ある特定の実施形態において、すべての共役基がオリゴヌクレオチドから切断される必要はない。例えば、実施例２０において、共役オリゴヌクレオチドをマウスに投与し、各々がオリゴヌクレオチドに残った共役基の異なる部分を含むいくつかの異なる化学種を検出した（表２３ａ）。この共役アンチセンス化合物は、良好な強度を示した（表２３）。したがって、ある特定の実施形態において、共役基の複数の部分的切断のそのような代謝物プロファイルは、活性／強度を妨げない。それにもかかわらず、ある特定の実施形態において、プロドラッグ（共役オリゴヌクレオチド）が単一の活性化合物を産出することが望ましい。ある特定の事例において、活性化合物の複数の形態が見出される場合、各形態の相対量および活性を決定する必要があり得る。ある特定の実施形態において、規制調査が要求される場合（例えば、ＵＳＦＤＡまたは対応物）、単一の（または主に単一の）活性種を有することが望ましい。ある特定のそのような実施形態において、そのような単一の活性種が共役基の任意の部分を欠くアンチセンスオリゴヌクレオチドであることが望ましい。ある特定の実施形態において、５’末端の共役基は、共役基の完全な代謝をもたらす可能性が高い。機構によって束縛されることなく、５’末端（例えば、５’ヌクレアーゼ）の代謝に関与する内因性酵素が３’対応物よりも活性／効率的であり得る。ある特定の実施形態において、これらの特定の共役基は、単一の活性種への代謝により従順である。ある特定の実施形態において、ある特定の共役基は、オリゴヌクレオチドへの代謝により従順である。
Ｄ． アンチセンス
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。そのような実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態において、標的核酸は、ＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、非コードＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、小非コードＲＮＡを含む非コードＲＮＡ、およびプロモーター指向性ＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、２個以上の標的核酸に少なくとも部分的に相補的である。例えば、本発明のオリゴマー化合物は、マイクロＲＮＡ模倣物であり、これは、典型的には、複数の標的に結合する。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも７０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも８０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９０％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９５％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも９８％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に１００％相補的な核酸塩基配列を有する部分を含む。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の全長にわたって、標的核酸の核酸塩基配列に少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または１００％相補的である。
アンチセンス機構は、オリゴマー化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションを伴う任意の機構を含み、このハイブリダイゼーションは、生物学的効果をもたらす。ある特定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションは、例えば、標的核酸の、または標的核酸が別の方法で相互作用し得る核酸の翻訳、転写、またはポリアデニル化を伴う細胞機構の同時に起こる阻害または刺激により、標的核酸の分解または占有のいずれかを
もたらす。
標的ＲＮＡの分解を伴う一種のアンチセンス機構は、ＲＮａｓｅ Ｈ媒介アンチセンスである。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が哺乳類細胞におけるＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発することが当技術分野で既知である。したがって、ＲＮａｓｅ Ｈの活性化は、ＲＮＡ標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のＤＮＡ様オリゴヌクレオチド媒介阻害の効率を大幅に向上させる。
アンチセンス機構には、ＲＩＳＣ経路を利用するＲＮＡｉ機構も含まれるが、これらに限定されない。そのようなＲＮＡｉ機構には、ｓｉＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ機構が含まれるが、これらに限定されない。そのような機構は、マイクロＲＮＡ模倣物および／または抗マイクロＲＮＡの作成を含む。
アンチセンス機構には、マイクロＲＮＡまたはｍＲＮＡ以外の非コードＲＮＡをハイブリダイズさせるか、または模倣する機構も含まれるが、これに限定されない。そのような非コードＲＮＡには、１個以上の核酸の転写または翻訳をもたらすプロモーター指向性ＲＮＡならびに短いＲＮＡおよび長いＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ化合物である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴマーオリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡ化合物である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、第２のオリゴマー化合物と対合されて、ｓｉＲＮＡを形成する。ある特定のそのような実施形態において、第２のオリゴマー化合物は、共役体も含む。ある特定の実施形態において、第２のオリゴマー化合物は、任意の修飾または非修飾核酸である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物におけるアンチセンス鎖である。ある特定の実施形態において、本明細書に記載される共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物におけるセンス鎖である。共役オリゴマー化合物が二本鎖ｓｉＲＮＡである実施形態において、共役体は、センス鎖に、アンチセンス鎖に、またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方に存在し得る。
Ｄ． 標的核酸、領域および、セグメント
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、任意の核酸を標的とする。ある特定の実施形態において、標的核酸は、臨床的に関連する標的タンパク質をコードする。そのような実施形態において、標的核酸の調節は、臨床的利益をもたらす。ある特定の標的核酸には、表１に例証される標的核酸が含まれるが、これらに限定されない。
標的プロセスは、アンチセンス相互作用が生じて所望の効果が結果的に生じるように、通常、標的核酸内の少なくとも１個の標的領域、セグメント、または部位の決定を含む。
ある特定の実施形態において、標的領域は、核酸の構造的に定義された領域である。例えば、ある特定のそのような実施形態において、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エキソン、イントロン、コーディング領域、翻訳開始領域、翻訳終結領域、または他の定義された核酸領域もしくは標的セグメントを包含し得る。
ある特定の実施形態において、標的セグメントは、共役アンチセンス化合物が標的とされる標的領域の少なくとも約８核酸塩基部分である。標的セグメントは、標的セグメントのうちの１個の５’末端から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列を含み得る（残りの核酸塩基は、標的セグメントの５’末端のすぐ上流で開始し、ＤＮＡまたはＲＮＡが約８〜約３０個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のＤＮＡまたはＲＮＡである）。標的セグメントは、標的セグメントのうちの１個の３’末端から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列によっても表される（残りの核酸塩基は、標的セグメントの３’末端のすぐ下流で開始し、ＤＮＡまたはＲＮＡが約８〜約３０個の核酸塩基を含むまで続く連続した一続きの同一のＤＮＡまたはＲＮＡである）。標的セグメントは、標的セグメントの配列の内部部分から少なくとも８個の連続した核酸塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ配列によっても表され、共役アンチセン
ス化合物が約８〜約３０個の核酸塩基を含むまでいずれかの方向または両方向に延在し得る。
ある特定の実施形態において、表１に列記される核酸を標的にするアンチセンス化合物は、本明細書に記載されるように修飾され得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載される修飾糖部分、非修飾糖部分、または修飾および非修飾糖部分の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載される修飾ヌクレオシド間結合、非修飾ヌクレオシド間結合、または修飾および非修飾ヌクレオシド間結合の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載される修飾核酸塩基、非修飾核酸塩基、または修飾および非修飾核酸塩基の混合物を有し得る。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、本明細書に記載されるモチーフを有し得る。
ある特定の実施形態において、表１に列記される核酸を標的にするアンチセンス化合物は、本明細書に記載されるように共役され得る。
１． アンドロゲン受容体（ＡＲ）
ＡＲは、前立腺癌の駆動体と見なされる転写因子である。ＡＲは、そのホルモンリガンド、すなわち、アンドロゲン、テストステロン、および／またはＤＨＴへの結合によって活性化される。アンドロゲン遮断療法、別名、「化学的去勢」は、循環アンドロゲンのレベルを低下させ、それによりＡＲ活性を阻害するホルモン感受性のアンドロゲン依存性前立腺癌に対する一次治療戦略である。しかしながら、アンドロゲン遮断療法は、多くの場合、「去勢耐性」進行性前立腺癌の出現および成長につながり、そこではリガンド結合から独立してＡＲシグナル伝達が再活性化される。進行性前立腺癌における去勢耐性の基礎となる機構は、依然として不明である。
ＡＲ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＴ＿０１１６６９．１７核酸塩基５０７９０００〜５２７００００の配列を有するＡＲ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１７〜２４のうちのいずれかの核酸塩基配列から選択される少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１７〜２４のうちのいずれかの核酸塩基配列から選択される核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＡＲ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＡＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＡＲの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＡＲの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＡＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、去勢耐性前立腺癌等の前立腺癌を有する。ある特定の実施形態において、対象は、ＭＤＶ３１００、別名、エンザルタミド（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）等のジアリールヒダントインアンドロゲン受容体（ＡＲ）阻害剤に耐性を示す前立腺癌を有する。ＭＤＶ３１００またはエンザルタミドは、去勢耐性前立腺癌の治療のためにＭｅｄｉｖａｔｉｏｎによって開発された実験的アンドロゲン受容体拮抗薬である。ある特定の実施形態において、対象は、乳癌を有する。ある特定の態様において、対象の乳癌は、以下の特徴：成長するためにアンドロゲンに依存するアンドロゲン受容体陽性、成長するためにエストロゲンから独立しているエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、成長するためにプロゲステロンから独立しているプロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性、またはＨｅｒ２／ｎｅｕ陰性のうちの１つ以上を有し得る。ある特定の態様において、乳癌または乳癌細胞は、アポクリンである。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＡＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
２． アポリポタンパク質（ａ）（Ａｐｏ（ａ））
１個のＡｐｏ（ａ）タンパク質は、ジスルフィド結合を介して単一のＡｐｏＢタンパク質に連結されて、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））粒子を形成する。このＡｐｏ（ａ）タンパク質は、特にクリングルＩＶ２型反復ドメイン内のプラスミノーゲンと高度の相同性を共有する。Ａｐｏ（ａ）のクリングル反復ドメインは、その血栓形成促進特性およ
び抗線維素溶解特性に関与し得、アテローム性動脈硬化進行を高める可能性があると考えられる。Ａｐｏ（ａ）は、ＩＬ−６によって転写調整され、ＩＬ−６阻害剤（トシリズマブ）で治療されたリウマチ性関節炎患者の研究において、治療から３ヶ月後に血漿レベルが３０％低下した。Ａｐｏ（ａ）は、酸化リン脂質に優先的に結合し、血管炎症を増強することが示されている。さらに、研究は、Ｌｐ（ａ）粒子がまた、内皮透過性を刺激し、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１型発現を誘導し、マクロファージインターロイキン−８分泌を活性化し得ることを示唆する。重要なことに、最近の遺伝的関連研究は、Ｌｐ（ａ）が、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、および腹部大動脈瘤の独立した危険因子であったことを明らかにした。さらに、早発性冠動脈疾患（ＰＲＯＣＡＲＤＩＳ）研究において、Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．は、冠状動脈性心臓病と血漿中のＬｐ（ａ）濃度との間の強固な独立した関連性を説明している。さらに、Ｓｏｌｆｒｉｚｚｉ ｅｔ ａｌ．は、血清中のＬｐ（ａ）の増加が、アルツハイマー病（ＡＤ）の危険性の増加に関係し得ることを示唆した。Ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンス化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００５／０００２０１号および米国特許第ＵＳ６１／６５１，５３９号に以前に開示されている。Ａｐｏ（ａ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＡＰＯＡＲｘは、現在、第Ｉ相臨床試験においてその安全性プロファイルを試験するためのものである。
Ａｐｏ（ａ）核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号２として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿００５５７７．２の配列を有するＡｐｏ（ａ）核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号２に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号２５〜３０のうちのいずれかの核酸塩基配列から選択される少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号２５〜３０のうちのいずれかの核酸塩基配列から選択される核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
Ａｐｏ（ａ）治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａｐｏ（ａ）核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＡｐｏ（ａ）の発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、Ａｐｏ（ａ）の発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＡｐｏ（ａ）核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、心臓血管および／または代謝性疾患、障害、もしくは状態を有する。ある特定の実施形態において、対象は、高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、混合脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性、冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の病歴、早期発症性若年発症性冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の１つ以上の危険因子、２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病、脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂質異常
症、高脂肪酸血症、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、および／または非アルコール性脂肪肝疾患を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、Ａｐｏ（ａ）核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
３． アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）
ＡｐｏＢ（別名、アポリポタンパク質Ｂ−１００（ＡｐｏＢ−１００）、アポリポタンパク質Ｂ−４８（ＡｐｏＢ−４８）、およびＡｇ（ｘ）抗原）は、脂質の構築および分泌において、ならびに異なるクラスのリポタンパク質の輸送および受容体媒介取り込みおよび送達において不可欠な役割を果たす大きい糖タンパク質である。ＡｐｏＢは、食物中の脂質の吸収および処理から循環リポタンパク質のレベルの調整まで様々な活性を行う（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｅｌｎｅｓｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，２０００，２０，１６９−１９３）。この後者の特性は、アテローム性動脈硬化症の感受性の点でその関連性の基礎となり、これは、ＡｐｏＢ含有リポタンパク質の環境濃度と高度に相関している（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｅｌｎｅｓｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，２０００，２０，１６９−１９３）。ＡｐｏＢ−１００は、ＬＤＬ−Ｃの主なタンパク質成分であり、このリポタンパク質種とＬＤＬ受容体との相互作用に必要なドメインを含有する。上昇したレベルのＬＤＬ−Ｃは、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患の危険因子である。ＡｐｏＢを標的とするアンチセンス化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００４／０４４１８１号に以前に開示されている。ＡｐｏＢを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＫＹＮＡＭＲＯ（商標）は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者における低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、ＡｐｏＢ、総コレステロール（ＴＣ）、および非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を低下させるための脂質低下薬および食生活の補助治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けている。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＡｐｏＢ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号３として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿０００３８４．１の配列を有するＡｐｏＢ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号３に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号３を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３１の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号３を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３１の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＡｐｏＢ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＡｐｏＢ核酸を標的にする共役アンチセンス
化合物を用いて対象におけるＡｐｏＢの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＢの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＡｐｏＢ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、心臓血管および／または代謝性疾患、障害、もしくは状態を有する。ある特定の実施形態において、対象は、高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、混合脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性、冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の病歴、早期発症性若年発症性冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の１つ以上の危険因子、２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病、脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高脂肪酸血症、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、および／または非アルコール性脂肪肝疾患を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＡｐｏＢ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
４． アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）
ＡｐｏＣＩＩＩは、ＨＤＬおよびトリグリセリド（ＴＧ）豊富なリポタンパク質の構成要素である。ＡｐｏＣＩＩＩレベルの上昇は、ＴＧレベルの上昇、ならびに心臓血管疾患、メタボリックシンドローム、肥満、および糖尿病等の疾患と関連している。ＴＧレベルの上昇は、膵臓炎と関連している。ＡｐｏＣＩＩＩは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の阻害およびリポタンパク質の細胞表面グリコサミノグリカンマトリックスへの結合の妨害により脂肪分解を阻害することによってＴＧ豊富なリポタンパク質の除去を遅延する。ＡｐｏＣＩＩＩを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００４／０９３７８３号および同第ＷＯ２０１２／１４９４９５号に以前に開示されている。現在、ＡｐｏＣＩＩＩを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＡＰＯＣＩＩＩＲｘは、第ＩＩ相臨床試験において糖尿病または高トリグリセリド血症のその治療有効性を評価するためのものである。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号４として本明細書に組み込まれる、核酸塩基２０２６２６４０から２０２６６６０３まで切断されたＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＴ＿０３３８９９．８の配列を有するＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号４に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号５として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿００００４０．１の配列を有するＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号５に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ある特定の実施形態において、配列番号５を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３２の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号５を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３２の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＡｐｏＣＩＩＩ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＡｐｏＣＩＩＩの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＣＩＩＩの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、心臓血管および／または代謝性疾患、障害、もしくは状態を有する。ある特定の実施形態において、対象は、高トリグリセリド血症、非家族性高トリグリセリド血症、家族性高トリグリセリド血症、ヘテロ接合性家族性高トリグリセリド血症、ホモ接合性家族性高トリグリセリド血症、混合脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性、冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の病歴、早期発症性冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の１つ以上の危険因子、２型糖尿病、脂質異常症を伴う２型糖尿病、脂質異常症、脂質異常症、高コレステロール血症、高脂肪酸血症、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、膵臓炎および／または非アルコール性脂肪肝疾患を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
５． Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
ＣＲＰ（別名、ＰＴＸ１）は、様々な炎症性サイトカインに応答して肝臓で産生される必須ヒト急性期反応物質である。１９３０年に初めて特定されたこのタンパク質は、高度に保存されており、感染または炎症状態の早期指標と見なされる。血漿ＣＲＰレベルは、感染、虚血、外傷、熱傷、および炎症状態に応答して１，０００倍増加する。患者がスタチン療法等の脂質低下療法を受ける臨床試験において、ＬＤＬ−ＣおよびＣＲＰが両方ともに減少した患者は、ＬＤＬ−Ｃのみが減少した患者と比較して、今後の冠動脈イベントの危険性が低下することが実証されている。ＣＲＰを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００３／０１０２８４号および同第ＷＯ２００５／００５５９９号に以前に開示されている。ＣＲＰを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＣＲＰＲｘは、現在、第ＩＩ相臨床試験においてリウマチ性関節炎および発作性心房細動を有する対象を治療する際のその有効性を試験するためのものである。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＣＲＰ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号６として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号Ｍ１１７２５．１の配列を有するＣＲＰ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号６に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３３の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３３の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＣＲＰ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＲＰ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＣＲＰの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＣＲＰの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＣＲＰ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、心臓血管および／または代謝性疾患、障害、もしくは状態を有する。ある特定の実施形態において、対象は、高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、混合脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性、冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の病歴、早期発症性冠状動脈性心臓病、冠状動脈性心臓病の１つ以上の危険因子を有する。ある特定の実施形態において、個人は、発作性心房細動、急性冠不全症候群、血管損傷、動脈閉塞、不安定狭心症、末梢血管疾患後（ｐｏｓｔ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、心筋梗塞後（ｐｏｓｔ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）（ＭＩ）、血栓症、深部静脈血栓症、末期腎不全（ＥＳＲＤ）、慢性腎不全、相補体活性化、うっ血性心不全、または全身性血管炎を有する。ある特定の実施形態において、個人は、脳卒中を有している。ある特定の実施形態において、個人は、選択的ステント留置術、血管形成術、経皮経管的血管形成術後（ｐｏｓｔ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）（ＰＴＣＡ）、心臓移植、腎臓透析、または心肺バイパスから選択される手術を受けている。ある特定の実施形態において、個人は、炎症性疾患を有する。ある特定のそのような実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、リウマチ性関節炎、または変形性関節症から選択される。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＲＰ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
６． ｅＩＦ４Ｅ
ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、多くのヒト癌および癌由来の細胞株において報告されており
、動物モデルにおける細胞の発癌性形質転換および侵襲性／転移性表現型もまたもたらす。非形質転換培養細胞とは異なり、形質転換細胞株は、血清成長因子の存在とは無関係にｅＩＦ４Ｅを発現する（Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９５，９８，７７−８２）。過剰なｅＩＦ４Ｅは、ＨｅＬａ細胞の異常増殖および新生物形態につながり、足場非依存性増殖、培養物における形質転換巣の形成、およびヌードマウスにおける腫瘍形成によって判断されるＮＩＨ ３Ｔ３およびＲａｔ２線維芽細胞における腫瘍原性形質転換も引き起こす（Ｄｅ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ，１９９０，８７，８２１２−８２１６、およびＬａｚａｒｉｓ−Ｋａｒａｔｚａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４５，５４４−５４７）。
ｅＩＦ４Ｅの上昇は、非ホジキンリンパ腫、結腸腺腫、および癌腫、ならびに喉頭癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、および膀胱癌を含むが、これらに限定されないいくつかのヒト癌に見られる（Ｃｒｅｗ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８２，１６１−１６６、Ｇｒａｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００３，２０，２６５−２７３、Ｈａｙｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８８，２８０３−２８１０、Ｋｅｒｅｋａｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，６４，２７−３１、Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，２５０７−２５１７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９９，１５５，２４７−２５５）。ｅＩＦ４Ｅの上方調節は、結腸癌発症における早期イベントであり、多くの場合、サイクリンＤ１レベルの増加を伴う（Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，２５０７−２５１７）。ｅＩＦ４Ｅを標的とするアンチセンス化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００５／０２８６２８号に以前に開示されている。ｅＩＦ４Ｅを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ｅＩＦ４ＥＲｘは、現在、第Ｉ／ＩＩ臨床試験において癌を有する対象を治療する際のその有効性を試験するためのものである。
ｅＩＦ４Ｅ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号７として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号Ｍ１５３５３．１の配列を有するｅＩＦ４Ｅ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号７に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号７を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３４の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号７を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３４の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ｅＩＦ４Ｅ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ｅＩＦ４Ｅ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるｅＩＦ４Ｅの発現を調節するための方法を提供する。ある
特定の実施形態において、ｅＩＦ４Ｅの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のｅＩＦ４Ｅ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、癌を有する。ある特定の態様において、癌は、前立腺癌である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ｅＩＦ４Ｅ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
７． 第ＶＩＩ因子
第ＶＩＩ凝固因子（別名、血清プロトロンビン転化促進因子）は、組織因子凝固経路の主要な成分である。臨床医は、第ＶＩＩ因子活性レベルの上昇を、心臓発作等のいくつかの血栓疾患の予後不良、および癌患者における第２の死の主な原因である癌関連血栓症と結びつけている。前臨床研究において、第ＶＩＩ因子のアンチセンス阻害は、第ＶＩＩ因子の活性を３日間で急速に９０パーセント超減少させ、現在利用可能な抗血栓薬の一般的な副作用である出血の増加は観察されなかった。第ＶＩＩ因子を標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００９／０６１８５１号、同第ＷＯ２０１２／１７４１５４号、およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２５３８１号、に以前に開示されている。臨床研究は、患者が有害な血餅を発症しないように、急性臨床状況下で、例えば、外科手術後に、ＩＳＩＳ−ＦＶＩＩＲｘを評価するよう計画されている。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
第ＶＩＩ因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号８として本明細書に組み込まれる、核酸塩基１２５５０００から１２７３０００まで切断されたＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＴ＿０２７１４０．６の配列を有する第ＶＩＩ因子核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号８を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号８に少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号８を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３５〜４３の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号８を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号３５〜４３の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
第ＶＩＩ因子治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩ因子核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象における第ＶＩＩ因子の発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、第ＶＩＩ因子の発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中の第ＶＩＩ因子核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、心臓発作、脳卒中、深部静脈血栓症、もしくは肺塞栓症等の血栓塞栓性状態を有するか、またはこれを発症する危険性がある。ある特定の実施形態において、対象は、血栓塞栓性状態を発症する危険性があり、かつ／またはさもなければ抗凝固療法を必要とする。そのような対象の例として、重大な整形外科手術を受ける対象および長期間の抗凝固薬治療を必要とする患者が挙げられる。ある特定の実施形態において、対象は、炎症性疾患、障害、もしくは状態を有するか、またはこれを発症する危険性がある。ある特定の実施形態において、対象は、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節炎、強皮症、乾癬、セリアック病）、心臓血管疾患、結腸炎、糖尿病（例えば、インスリン依存性１型真性糖尿病）、過敏症（例えば、１、２、３、または４型過敏症）、感染性疾患（例えば、ウイルス感染、ミコバクテリア感染、蠕虫感染）、後部ブドウ膜炎、気道過敏症、喘息、アトピー性皮膚炎、結腸炎、子宮内膜症、甲状腺疾患（例えば、グレーブス病）、および膵臓炎を有するか、またはこれらを発症する危険性がある。
ある特定の実施形態において、本発明は、第ＶＩＩ因子核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
８． 第ＸＩ因子
第ＸＩ凝固因子（別名、血漿トロンボプラスチン前駆物質）は、凝固経路の重要なメンバーである。高レベルの第ＸＩ因子は、ほとんどの心臓発作および脳卒中に関与する異常な血餅形成を伴うプロセスである血栓症の危険性を増加させる。第ＸＩ因子レベルの増加は、外科手術後、具体的には、膝または股関節置換等の重大な整形外科処置後の一般的な問題である静脈血栓症の危険性も増加させる。第ＸＩ因子が不足している人々は、出血の危険性のわずかな増加を有する血栓塞栓イベントの発生率が低い。第ＸＩ因子を標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１０／０４５５０９号および同第ＷＯ２０１０／１２１０７４号に以前に開示されている。現在、第ＸＩ因子を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘは、第ＩＩ相臨床研究において出血を増加させることなく膝関節全置換術後に患者における血栓イベントの数を減少させる際のＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘの有効性を評価するためのものである。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
第ＸＩ因子核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号９として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿０００１２８．３の配列を有する第ＸＩ因子核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号９に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号９を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号４４〜４８の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号９を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号４４〜４８の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
第ＸＩ因子治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、第ＸＩ因子核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象における第ＸＩ因子の発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、第ＸＩ因子の発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中の第ＸＩ因子核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、心臓発作、脳卒中、深部静脈血栓症、もしくは肺塞栓症等の血栓
塞栓性状態を有するか、またはこれを発症する危険性がある。ある特定の実施形態において、対象は、血栓塞栓性状態を発症する危険性があり、かつ／またはさもなければ抗凝固療法を必要とする。そのような対象の例として、重大な整形外科手術を受ける対象および長期間の抗凝固薬治療を必要とする患者が挙げられる。ある特定の実施形態において、対象は、炎症性疾患、障害、もしくは状態を有するか、またはこれを発症する危険性がある。ある特定の実施形態において、対象は、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻副鼻腔炎）、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節炎、強皮症、乾癬、セリアック病）、心臓血管疾患、結腸炎、糖尿病（例えば、インスリン依存性１型真性糖尿病）、過敏症（例えば、１、２、３、または４型過敏症）、感染性疾患（例えば、ウイルス感染、ミコバクテリア感染、蠕虫感染）、後部ブドウ膜炎、気道過敏症、喘息、アトピー性皮膚炎、結腸炎、子宮内膜症、甲状腺疾患（例えば、グレーブス病）、および膵臓炎を有するか、またはこれらを発症する危険性がある。
ある特定の実施形態において、本発明は、第ＸＩ因子核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
９． グルココルチコイド受容体（ＧＣＣＲ）
ヒトグルココルチコイド受容体をコードする相補的ＤＮＡクローン（別名、核受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー１；ＮＲ３Ｃ１；ＧＣＣＲ；ＧＣＲ；ＧＲＬ；グルココルチコイド受容体、リンパ球）は、１９８５年に初めて単離された（Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１８，６３５−６４１、Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，７４０−７４２））。遺伝子は、ヒト染色体５ｑ１１−ｑ１３に位置し、９個のエキソンからなる（Ｅｎｃｉｏ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒａ−Ｗａｄｌｅｉｇｈ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９１，２６６，７１８２−７１８８、Ｇｅｈｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９８５，８２，３７５１−３７５５）。
ヒトグルココルチコイド受容体は、３つの主要なドメイン、Ｎ末端活性化ドメイン、中央のＤＮＡ結合ドメイン、およびＣ末端リガンド結合ドメインから成る（Ｇｉｇｕｅｒｅ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８６，４６，６４５−６５２）。リガンドの不在下において、グルココルチコイド受容体は、いくつかの他のタンパク質とともに大きい異種複合体を形成し、この複合体は、リガンド結合時にそれらの他のタンパク質から解離する。
肝臓において、グルココルチコイド作動薬は、グルココルチコイド受容体を活性化することにより肝臓におけるグルコース産生を増加させ、これは、その後、糖新生酵素ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）およびグルコース−６−ホスファターゼの発現の増加につながる。糖新生により、グルコースは、乳酸塩、ピルビン酸塩、およびアラニン等の非ヘキソース前駆体により形成される（Ｌｉｎｋ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ，２００３，４，４２１−４２９）。
ＧＣＣＲを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００７／０３５７５９号、同第ＷＯ２００５／０７１０８０号、およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６１９８４号に以前に開示されている。ＧＣＣＲを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＧＣＣＲＲｘは、近年、肯定的な結果のＩ相臨床試験を完了した。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＧＣＣＲ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１０として本明細書に組み込まれる、核酸塩基３８１８０００から３９８００００まで切断されたＧＥＮＢ
ＡＮＫ受入番号ＮＴ＿０２９２８９．１０の相補体の配列を有するＧＣＣＲ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１０を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１０に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１０を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号４９〜５９の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１０を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号４９〜５９の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＧＣＣＲ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＣＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＧＣＣＲの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＧＣＣＲの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＧＣＣＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、メタボリックシンドローム、真性糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症、肥満、および体重増加を含む代謝関連疾患を有する。
真性糖尿病は、多数の身体的および生理学的症状を特徴とする。２型糖尿病と関連した当業者に既知の任意の症状は、改善され得るか、またはさもなければ上述の方法に記載されるように調節され得る。ある特定の実施形態において、症状は、グルコースレベルの増加、体重増加、頻尿、異常な喉の渇き、極度の空腹感、極度の疲労感、視覚のぼけ、頻発する感染症、四肢のうずきまたはしびれ、乾燥敏感肌、体重減少、回復の遅い痛み、および歯茎の腫れからなる群から選択される身体的症状である。ある特定の実施形態において、症状は、インスリン耐性の増加、グルコースレベルの増加、脂肪量の増加、代謝率の低下、グルコースクリアランスの低下、グルコース耐性の低下、インスリン感受性の低下、肝臓におけるインスリン感受性の低下、脂肪組織の大きさおよび重量の増加、体脂肪の増加、ならびに体重の増加からなる群から選択される生理学的症状である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＣＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
１０． グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）
糖尿病は、インスリン分泌および／または作用不全を特徴とする慢性代謝性障害である。２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）において、インスリン耐性は、インスリンが糖新生酵素の活性を制御することを不能にし、多くの対象は、空腹および食後状態で不適切なレベルの循環グルカゴンも呈する。グルカゴンは、膵島のα細胞から分泌され、肝臓におけるグルコース産生を調節することによりグルコース恒常性を調整する（Ｑｕｅｓａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００８．１９９：５−１９）。グルカゴンは、その受容体（ＧＣＧＲ）の活性化により標的組織に対してその作用を発揮する。グルカゴン受容体は、受容体のクラスＢ Ｇ−タンパク質共役型ファミリーのメンバーである６２ｋＤａのタンパク質である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ．２００２．８：１７９−８８）。ＧＣＧＲ活性化は、Ｇタンパク質（ＧｓαおよびＧｑ）によるシグナル変換につながり、それにより、Ｇｓαは、アデニル酸シクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰ産生を引き起こし、タンパク質キナーゼＡのレベルの増加をもたらす。肝臓におけるＧＣＧＲシグナル伝達は、グリコーゲン生成の阻害に加えてグリコーゲン分解および糖新生の誘導により肝臓におけるグルコース産生の増加をもたらす（Ｊｉａｎｇ
ａｎｄ Ｚｈａｎｇ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００３．２８４：Ｅ６７１−Ｅ６７８）。ＧＣＧＲは、心臓、腸平滑筋、腎臓、脳、および脂肪組織を含む肝臓外組織においても発現される（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．１９９５．１６：１１６３−１１６６）。
ＧＣＧＲを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００４／０９６９９６号、同第ＷＯ２００４／０９６０１６号、同第ＷＯ２００７／０３５７７１号、および同第ＷＯ２０１３／０４３８１７号に以前に開示されている。ＧＣＧＲを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＧＣＧＲＲｘは、近年、肯定的な結果のＩ相臨床研究を完了した。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＧＣＧＲ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１１として本明細書に組み込まれる核酸塩基１６８６５０００から１６８８５０００まで切断されたＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＷ＿９２６９１８．１の配列を有するＧＣＧＲ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１１に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６０〜６７の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１１を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６０〜６７の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＧＣＧＲ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＧＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＧＣＧＲの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＧＣＧＲの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＧＣＧＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、メタボリックシンドローム、真性糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症、肥満、および体重増加を含む代謝関連疾患を有する。
真性糖尿病は、多数の身体的および生理学的兆候および／または症状を特徴とする。２型糖尿病と関連した当業者に既知の任意の症状は、改善され得るか、またはさもなければ上述の方法に記載されるように調節され得る。ある特定の実施形態において、症状または兆候は、グルコースレベルの増加、体重増加、頻尿、異常な喉の渇き、極度の空腹感、極度の疲労感、視覚のぼけ、頻発する感染症、四肢のうずきまたはしびれ、乾燥敏感肌、体重減少、回復の遅い痛み、および歯茎の腫れ等の身体的症状または兆候である。ある特定の実施形態において、症状または兆候は、インスリン耐性の増加、グルコースレベルの増加、脂肪量の増加、代謝率の低下、グルコースクリアランスの低下、グルコース耐性の低下、インスリン感受性の低下、肝臓におけるインスリン感受性の低下、脂肪組織の大きさおよび重量の増加、体脂肪の増加、ならびに体重の増加からなる群から選択される生理学的症状または兆候である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＧＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
１１． Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）
Ｂ型肝炎は、血液および血液製剤、ならびに汚染された注射針等の汚染物質によって非経口的に、感染した母親または保菌者である母親からその子孫まで性的および縦関係的に伝染したウイルス性疾患である。世界保健機関は、世界中で２０億を超える人々が感染しており、１年に約４００万人が急性症例であり、１年に１００万人が死亡し、３．５〜４億人が慢性保菌者であると推定している（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，２００４．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｖａｃｃｉｎｅｓ−ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ／ｇｒａｐｈｉｃｓ／ｈｔｍｌｓ／ｈｅｐｂｐｒｅｖ．ｈｔｍ）。
ウイルスであるＨＢＶは、ヒトおよび非ヒト霊長類のみに感染する二本鎖肝臓指向性ウイルスである。ウイルス複製は、主に肝臓で起こり、程度は低いが、腎臓、膵臓、骨髄、および脾臓でも起こる（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｖ．６４：２０００；５１−６８）。ウイルスおよび免疫マーカーは、血液中で検出可能であり、特徴的な抗原−抗体パターンは、経時的に進化する。第１の検出可能なウイルスマーカーは、ＨＢｓＡｇであり、その後にＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）およびＨＢＶ ＤＮＡが続く。力価は、インキュベーション期間中は高くあり得るが、ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＢｅＡｇのレベルは、疾患の発病時に低下し始め、臨床的疾患のピーク時に検出不能になり得る（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ-ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５０：２００４；１１１８−１１２９）。ＨＢｅＡｇは、血液中で検出可能なウイルスマーカーであり、活性ウイルス複製、ひいては高ウイルス量および高感染性と相関する（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ-ｔｈｅ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ｅｎｄ ｇａｍｅ ｏｆ ｈｅｐａ
ｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３４７：２００２；２０８−２１０）。抗ＨＢｓＡｂおよび抗ＨＢｃＡｂ（ＩｇＧ）の存在は、以前に感染した個人の回復および免疫力を示す。
米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）および欧州肝臓病学会（ＥＡＳＬ）が現在推奨する慢性ＨＢＶ感染療法には、インターフェロンα（ＩＮＦα）、ペグ化インターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇ−ＩＦＮ２ａ）、エンテカビル、およびテノフォビルが含まれる。ヌクレオシドおよび核酸塩基療法であるエンテカビルおよびテノフォビルは、ウイルス量をうまく減少させるが、ＨＢｅＡｇセロコンバージョン率およびＨＢｓＡｇ損失率は、ＩＦＮα療法を用いて得られるものよりもさらに低い。ラミブジン（３ＴＣ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、およびアデフォビルを含む他の同様の療法も用いられるが、一般にヌクレオシド／核酸塩基療法の場合、耐性発生は、治療効果を制限する。
したがって、当技術分野における新たな抗ウイルス療法の発見および開発が必要とされている。さらに、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇのセロコンバージョン率を増加させることができる新たな抗ＨＢＶ療法が必要とされている。近年の臨床研究は、ＨＢｅＡｇのセロコンバージョンおよび減少（Ｆｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ（２００８）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ
４７：４２８）とＨＢｓＡｇの減少（Ｍｏｕｃａｒｉ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４９：１１５１）との間の相関を見出している。高レベルの抗原が免疫学的寛容を誘導すると考えられるため、抗原レベルの減少は、ＨＢＶ感染の免疫学的制御を可能にしたかもしれない。現在のＨＢＶに対するヌクレオシド療法は、ＨＢＶの血清レベルを劇的に減少させることができるが、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇレベルにはほとんど影響を及ぼさない。
ＨＢＶを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１／０４７３１２号、同第ＷＯ２０１２／１４５６７４号、および同第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に以前に開示されている。臨床研究は、患者におけるＨＢＶを標的とするアンチセンス化合物の影響を評価するよう計画されている。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＨＢＶ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１２として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号Ｕ９５５５１．１の配列を有するＨＢＶ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１２に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６８の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１２を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６８の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＨＢＶ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＨＢＶの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＨＢＶの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＢＶ関連状態を有する。ある特定の実施形態において、ＨＢＶ関連状態には、慢性ＨＢＶ感染、炎症、線維症、硬変、肝臓癌、血清肝炎、黄疸、肝臓癌、肝臓炎、肝線維症、肝硬変、肝不全、びまん性肝細胞炎症性疾患、血球貪食症候群、血清肝炎、およびＨＢＶウイルス血症が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ＨＢＶ関連状態は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス抗原の存在についての陽性試験、またはＢ型肝炎ウイルス抗原に特異的な抗体の存在についての陽性試験と相まって、インフルエンザ様疾患、脱力感、疼痛、頭痛、発熱、食欲喪失、下痢、黄疸、嘔気および嘔吐、身体の肝臓領域の痛み、粘土色または灰色の便、体中の痒み、および暗色の尿のうちのいずれかまたはすべてを有し得、含み得る。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＢＶ関連状態の危険性がある。この対象には、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個人への性的曝露、生涯にわたるＢ型肝炎ウイルス感染を有する個人との同居、Ｂ型肝炎ウイルスに感染したヒト血液への曝露、不正薬物の注入、血友病を有する人との接触、およびＢ型肝炎がよく見られる地域への訪問を含む、ＨＢＶ関連状態を発症する１つ以上の危険因子を有する対象が含まれる。ある特定の実施形態において、対象は、ＨＢＶ関連状態の治療を必要とすると特定されている。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＨＢＶ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
１２． タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）
ＰＴＰ１Ｂは、ＰＴＰのファミリーのメンバーであり（Ｂａｒｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４．２６３：１３９７−１４０４）、細胞質内酵素である（Ｎｅｅｌ ａｎｄ Ｔｏｎｋｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９７．９：１９３−２０４）。ＰＴＰ１Ｂは、遍在的（肝臓、筋肉、および脂肪等のインスリン代謝の主要な調節因子である組織を含む）に発現し（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ １９９３．３：１−１５）、ＰＴＰ１Ｂは、主なＰＴＰ酵素である。
ＰＴＰ１Ｂは、インスリンシグナル伝達の負の調節因子と見なされる。ＰＴＰ１Ｂは、インスリン受容体と相互作用してそれを脱リン酸化し、それ故に、インスリンシグナル伝達変換を減弱させ、潜在的に終了させる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００．２７５：４３８３−４３８９）。インスリンシグナル伝達におけるＰＴＰ１Ｂの生理学的役割は、ノックアウトマウスモデルにおいて実証されている。ＰＴＰ１Ｂ遺伝子を欠くマウスは、インスリン耐性および肥満から保護された（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９．２８３：１５４４−１５４８）。ＰＴＰ１Ｂ欠損マウスは、低脂肪症を有し、基礎代謝率および総エネルギー消費量を増加させ、食事性肥満から保護された。インスリン刺激によるグルコース取り込みが骨格筋で増加した一方で、脂肪組織は影響を受けないままであり、ＰＴＰ１Ｂ欠損マウスにおけるインスリン感受性の増加が組織特異的であるという証拠を提供した（Ｋｌａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０００．２０：５４７９−５４８９）。これらのマウスは、表現型的には、正常であり、食事性肥満にも耐性を示し、インスリン耐性であり、高脂肪食で著しく低いトリグリセリドレベルを有した。したがって、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性脂質異常症、または関連代謝性疾患に罹患している患者におけるＰＴＰ１Ｂの阻害が有益であった。
ＰＴＰ１Ｂを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００１／０５３５２８号、同第ＷＯ２００２／０９２７７２号、同第ＷＯ２００４／０７１４０７号、同第ＷＯ２００６／０４４５３１号、同第ＷＯ２０１２／１４２４５８号、同第ＷＯ２００６／０４４５３１号、および同第ＷＯ２０１２／１４２４５８号に以前に開示されている。ＰＴＰ１Ｂを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＰＴＰ１ＢＲｘは、近年、肯定的な結果のＩ相臨床研究を完了した。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＰＴＰ１Ｂ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１３として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿００２８２７．２または配列番号１４として本明細書に組み込まれる核酸塩基１４１７８０００から１４２５６０００まで切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＴ＿０１１３６２．９の配列を有するＰＴＰ１Ｂ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１３を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１３に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１３を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６９〜７２の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１３を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号６９〜７２の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＰＴＰ１Ｂ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＴＰ１Ｂ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＰＴＰ１Ｂの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＰＴＰ１Ｂの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＰＴＰ１Ｂ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、メタボリックシンドローム、真性糖尿病、インスリン耐性、糖尿病性脂質異常症、高トリグリセリド血症、肥満、および体重増加を含む代謝関連疾患を有する。
真性糖尿病は、多数の身体的および生理学的症状を特徴とする。２型糖尿病と関連した当業者に既知の任意の症状は、改善され得るか、またはさもなければ上述の方法に記載されるように調節され得る。ある特定の実施形態において、症状は、グルコースレベルの増加、体重増加、頻尿、異常な喉の渇き、極度の空腹感、極度の疲労感、視覚のぼけ、頻発する感染症、四肢のうずきまたはしびれ、乾燥敏感肌、体重減少、回復の遅い痛み、および歯茎の腫れからなる群から選択される身体的症状である。ある特定の実施形態において、症状は、インスリン耐性の増加、脂肪量の増加、代謝率の低下、グルコースクリアランスの低下、グルコース耐性の低下、インスリン感受性の低下、肝臓におけるインスリン感受性の低下、脂肪組織の大きさおよび重量の増加、体脂肪の増加、ならびに体重の増加からなる群から選択される生理学的症状である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＴＰ１Ｂ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
１３． ＳＴＡＴ３
タンパク質のＳＴＡＴ（転写のシグナル変換因子および活性化因子）ファミリーは、転写のシグナル変換と活性化の二役を果たすＤＮＡ結合タンパク質を含む。現在、ＳＴＡＴファミリーには６つの異なるメンバー（ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、およびＳＴＡＴ６）、ならびにいくつかのイソ型（ＳＴＡＴ１α、ＳＴＡＴ１β、ＳＴＡＴ３α、およびＳＴＡＴ３β）が存在する。ＳＴＡＴの活性は、様々なサイトカインおよび増殖刺激によって調節される。サイトカインがその受容体に結合することにより、これらの受容体と会合したヤヌスタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）の活性化がもたらされる。これは、ＳＴＡＴをリン酸化し、核への転位およびＳＴＡＴ応答性遺伝子の転写活性化をもたらす。ＳＴＡＴの特定のチロシン残基におけるリン酸化は、それらの活性化をもたらし、特定の遺伝子プロモーター配列に結合するＳＴＡＴのホモ二量体および／またはヘテロ二量体の形成をもたらす。ＳＴＡＴ活性化によるサイトカインによって媒介される事象には、細胞増殖および分化ならびにアポトーシスの阻止が含まれる。
ＳＴＡＴ活性化の特異性は、特異的サイトカインに起因し、すなわち、各ＳＴＡＴは、少数の特異的サイトカインに応答する。増殖因子等の他の非サイトカインシグナル伝達分子もＳＴＡＴを活性化することが見出されている。これらの因子がタンパク質チロシンキナーゼと会合した細胞表面受容体に結合することは、ＳＴＡＴのリン酸化もまたもたらす。
特に、ＳＴＡＴ３（さらに急性期応答因子（ＡＰＲＦ））が、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ならびに上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）に応答することが見出されている（Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６４，１４１５−１４２１）。加えて、ＳＴＡＴ３がインターフェロンによるシグナル変換において重要な役割を果たすことが見出されている（Ｙａｎｇ，Ｃ．−Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８，９５，５５６８−５５７２）。ＳＴＡＴ３がＭＡＰＫ経路によって調整され得ることを示唆する証拠が存在する。ＥＲＫ２は、セリンリン酸化を誘導し、またＳＴＡＴ３と会合する（Ｊａｉｎ，Ｎ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９８，１７，３１５７−３１６７）。
ＳＴＡＴ３は、ほとんどの細胞型で発現する（Ｚｈｏｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，４８０６−４８１０）。これは、組織損傷および炎症への応答に関与する遺伝子の発現を誘導する。ＳＴＡＴ３は、ｂｃｌ−２の発現によりアポトーシスを阻止することも示されている（Ｆｕｋａｄａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９６，５，４４９−４６０）。
近年、ＳＴＡＴ３は、形質転換細胞のミトコンドリア中で検出され、癌細胞と同様に、解糖系および酸化的リン酸化活性を促進することが示された（Ｇｏｕｇｈ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４，１７１３−１７１６）。ミトコンドリアにおけるＳＴＡＴ３の阻害は、活性化Ｒａｓによる悪性形質転換を妨げた。データは、その核の役割に加えて、ミトコンドリアにおけるＳＴＡＴ３に対するＲａｓ媒介形質転換機能を裏付ける。
ＳＴＡＴ３の異常な発現または構成的発現は、いくつかの疾患過程と関連している。
ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２／１３５７３６号および同第ＷＯ２００５／０８３１２４号に以前に開示されている。ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＳＴＡＴ３Ｒｘは、現在、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験において癌を有する対象を治療する際のその有効性を試験するためのものである。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＳＴＡＴ３核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１５として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿１３９２７６．２の配列を有するＳＴＡＴ３核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１５を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１５に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１５を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７３の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１５を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７３の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチ
センス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＳＴＡＴ３治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴ３核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＳＴＡＴ３の発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＳＴＡＴ３の発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＳＴＡＴ３核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、過剰増殖性疾患、障害、または状態を有する。ある特定の実施形態において、そのような過剰増殖性疾患、障害、および状態には、癌、ならびに関連した悪性腫瘍および転移癌が含まれる。ある特定の実施形態において、そのような癌には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、多発性骨髄腫、肝細胞癌（ＨＣＣ）、神経膠芽腫、卵巣癌、骨肉腫、頭頸部癌、乳癌、扁平上皮癌、腸腺腫、前立腺癌、および胃癌が含まれる。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＳＴＡＴ３核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
１４． トランスサイレチン（ＴＴＲ）
ＴＴＲ（別名、プレアルブミン、高サイロキシン血症、プレアルブミン異常、チロキシン；老人性全身性アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイドーシスＩ、ＰＡＬＢ；トランスサイレチン障害、ＨＳＴ２６５１；ＴＢＰＡ；プレアルブミン障害甲状腺機能正常性過剰サイロキシン血症）は、チロキシンおよびレチノールの輸送に関与する血清／血漿および脳脊髄液タンパク質である（Ｓａｋａｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ
Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．１９８９，６：１６１−８）。構造的に、ＴＴＲは、ホモ四量体であり、タンパク質の点変異およびミスフォールディングは、アミロイド原線維の沈着につながり、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイド多発ニューロパチー（ＦＡＰ）、および家族性アミロイド心臓病（ＦＡＣ）等の障害と関連している。
ＴＴＲは、主に肝臓および脳脈絡叢によって合成され、程度は低いが、ヒト網膜によっても合成される（Ｐａｌｈａ，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｅｄ，２００２，４０，１２９２−１３００）。肝臓で合成されるトランスサイレチンが血液中に分泌される一方で、脈絡叢に由来するトランスサイレチンは、ＣＳＦに向かう運命にある。脈絡叢において、トランスサイレチン合成は、全局所タンパク質合成の約２０％に相当し、全ＣＳＦタンパク質の２５％にも相当する（Ｄｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８６，２６１，３４７５−３４７８）。
遺伝子および免疫組織化学的診断試験を使用することで、ＴＴＲアミロイドーシスを有する患者は、世界各地で見つけられている。最近の研究は、ＴＴＲアミロイドーシスが以前に考えられていたような稀な風土病ではなく、高齢者人口の２５％にも影響を及ぼし得ることを示している（Ｔａｎｓｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｍｅｄ．２００８；４０（３）：２３２−９）。
生化学的レベルで、ＴＴＲは、ＦＡＰ患者のアミロイド沈着における主要なタンパク質
成分と特定され（Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９７８，７５：４４９９−４５０３）、後に、タンパク質の３０位でのメチオニンのバリンとの置換がその疾患を引き起こす最も一般的な分子欠損であることが見出された（Ｓａｒａｉｖａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８４，７４：１０４−１１９）。ＦＡＰにおいて、ＴＴＲ凝集体およびアミロイド原線維の広く行き渡った全身性細胞外沈着は、結合組織にわたって、特に末梢神経系で生じる（Ｓｏｕｓａ ａｎｄ Ｓａｒａｉｖａ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００３，７１：３８５−４００）。ＴＴＲ沈着後、軸索変性が生じ、小径の無髄および有髄線維で始まり、および最終的に神経節部位でニューロンの損失につながる。
ＴＴＲを標的とするアンチセンス化合物は、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第ＵＳ２００５／０２４４８６９号、国際公開第ＷＯ２０１０／０１７５０９号、および同第ＷＯ２０１１／１３９９１７号に以前に開示されている。ＴＴＲを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−ＴＴＲＲｘは、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において家族性アミロイド多発ニューロパチーを有する対象を治療する際のその有効性を試験するためのものである。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＴＴＲ核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１６として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＮＭ＿０００３７１．３の配列を有するＴＴＲ核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１６に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７４〜８１の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１６を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号７４〜８１の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＴＴＲ治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＴＴＲの発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＴＴＲの発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態
において、対象は、トランスサイレチン関連疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を有する。ある特定の実施形態において、トランスサイレチン関連疾患、障害、または状態は、トランスサイレチンアミロイドーシスである。「トランスサイレチン関連アミロイドーシス」または「トランスサイレチンアミロイドーシス」または「トランスサイレチンアミロイド疾患」とは、本明細書で使用されるとき、トランスサイレチン含有アミロイド原線維の形成をもたらすトランスサイレチンの機能不全または異常調節と関連したあらゆる病変または疾患である。トランスサイレチンアミロイドーシスには、遺伝性ＴＴＲアミロイドーシス、軟膜アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症、家族性眼軟膜アミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、または老人性全身性アミロイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＴＴＲ核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
１５． ＰＣＳＫ９
ＰＣＳＫ９（別名、前駆タンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９）は、サブチリシンセリンプロテアーゼファミリーのメンバーである。他の８個の哺乳類サブチリシンプロテアーゼであるＰＣＳＫ１〜ＰＣＳＫ８（別名、ＰＣ１／３、ＰＣ２、フーリン、ＰＣ４、ＰＣ５／６、ＰＡＣＥ４、ＰＣ７、およびＳ１Ｐ／ＳＫＩ−１）は、分泌経路内の多種多様のタンパク質を処理し、様々な生物学的プロセスに役立つ前駆タンパク質転換酵素である（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｆ．（２０００）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２４，１−２２，Ｇｅｎｓｂｅｒｇ，Ｋ．，（１９９８）Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．９，１１−１７，Ｓｅｉｄａｈ，Ｎ．Ｇ．（１９９９）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８４８，４５−６２，Ｔａｙｌｏｒ，Ｎ．Ａ．，（２００３）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１７，１２１５−１２２７、およびＺｈｏｕ，Ａ．，（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，２０７４５−２０７４８）。ＰＣＳＫ９は、コレステロール代謝に役立つと提案されている。ＰＣＳＫ９ ｍＲＮＡ発現は、コレステロール生合成酵素および低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）と同様に、マウスにおいて食事性コレステロール摂取によって下方調節され（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｋ．Ｎ．，（２００３ Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４４，２１０９−２１１９）、スタチンによってＨｅｐＧ２細胞において上方調節され（Ｄｕｂｕｃ，Ｇ．，（２００４）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４，１４５４−１４５９）、ステロール調節要素結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）トランスジェニックマウスにおいて上方調節される（Ｈｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｄ．，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００，１２０２７−１２０３２）。さらに、ＰＣＳＫ９ミスセンス変異が常染色体優性高コレステロール血症（Ｈｃｈｏｌａ３）のある形態と関連していることが見出されている（Ａｂｉｆａｄｅｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３４，１５４−１５６，Ｔｉｍｍｓ，Ｋ．Ｍ．，（２００４）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１４，３４９−３５３，Ｌｅｒｅｎ，Ｔ．Ｐ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．６５，４１９−４２２）。単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が日本の人口のコレステロールレベルと関連しているため、ＰＣＳＫ９は、一般人口のＬＤＬコレステロールレベルの決定にも役立ち得る（Ｓｈｉｏｊｉ，Ｋ．，（２００４）Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９，１０９−１１４）。
ＰＣＳＫ９を標的とするアンチセンス化合物は、米国特許第８，０８４，４３７号、同第８，０９３，２２２号、同第８，６６４，１９０号、ならびに国際公開第ＷＯ２００８／０６６７７６号および同第ＷＯ２００９／１４８６０５号に以前に開示されている。しかしながら、患者にさらなるより有力な治療選択肢を提供することが依然として必要とされている。
ＰＣＳＫ９核酸を標的にするある特定の共役アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、配列番号１６０として本明細書に組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号の配列を有するＰＣＳＫ９核酸を標的にする。ある特定のそのような実施形態において、配列番号１６０を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１６０に少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号１６０を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１５６〜１５９の少なくとも８連続核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、配列番号１６０を標的にする共役アンチセンス化合物は、配列番号１５６〜１５９の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態において、そのような共役アンチセンス化合物は、１〜３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む共役体を含む。ある特定の実施形態において、そのようなアンチセンス化合物は、本明細書に開示される共役体を含む。
ＰＣＳＫ９治療指標
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＣＳＫ９核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象におけるＰＣＳＫ９の発現を調節するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９の発現が低下する。
ある特定の実施形態において、本発明は、医薬組成物中のＰＣＳＫ９核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて対象を治療するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、対象は、ＰＣＳＫ９関連疾患、障害、もしくは状態、またはその症状を有する。ある特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９関連疾患、障害、または状態は、代謝性または心臓血管疾患である。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＰＣＳＫ９核酸を標的にする共役アンチセンス化合物を用いて薬剤を調製するための方法を提供する。
Ｅ． ある特定の核酸ＧａｌＮＡｃ共役体
ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＧａｌＮＡｃ共役体に結合される以下の表１６におけるアンチセンス化合物の核酸塩基配列を有するアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態において、共役アンチセンス化合物は、ＧａｌＮＡｃ共役体に結合される以下の表１６におけるアンチセンス化合物の核酸塩基配列および化学修飾を有するアンチセンス化合物を含む。すべてのヌクレオシド間結合は、別途示されない限り、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。下付き文字「ｌ」は、ＬＮＡ二環式ヌクレオシドを示す。下付き文字「ｄ」は、２’−デオキシヌクレオシドを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示す。下付き文字「ｖ」は、２−アミノ−２’−デオキシアデノシンを示す。
さらなる配列および本明細書における任意の共役体との共役に好適なオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知の真核性開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ｄＩＦ４Ｅを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ｄＩＦ４Ｅを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なｅＩＦ４Ｅを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７，４２５，５４４号に開示されるものが挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７，４２５，５４４号に開
示される配列番号１８〜１２２のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７，４２５，５４４に開示される配列番号２１２〜４５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンス鎖と、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知の転写３のシグナル変換因子および活性化因子（ＳＴＡＴ３）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＳＴＡＴ３を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＳＴＡＴ３を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２／１３５７３６号、同第ＷＯ２００５／０８３１２４、および米国特許第ＵＳ６，７２７，０６４号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１２／１３５７３６号に開示される、配列番号９〜４２６、４３０〜４４２、４４５〜４６４、４７１〜４９８、５００〜１０３４、１０３６〜１５１２、および１５４１〜２７５７のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００５／０８３１２４号に開示される、配列番号２〜８１、１０８〜１５０、および１５９〜３８１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ６，７２７，０６４号に開示される、配列番号２〜８１および１０８〜１５０のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のグルココルチコイド受容体（ＧＣＣＲ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＧＣＣＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＧＣＣＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＧＣＣＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００５／０７１０８０号、同第ＷＯ２００７／０３５７５９号、および同第ＷＯ２００７／１３６９８８号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００５／０７１０８０号に開示される、配列番号３０〜２１６および３０６〜３１０のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／０３５７５９号に開示される、配列番号２６〜１１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に開示される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／１３６９８８号に開示される、配列番号４１３〜４８５のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に開示される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のグルカゴン受容体（ＧＣ
ＧＲ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＧＣＧＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＧＣＧＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＧＣＧＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第ＵＳ７，７５０，１４２号、同第ＵＳ７，３９９，８５３号、国際公開第ＷＯ２００７／０３５７７１号、および同第ＷＯ２００７／１３４０１４号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７，７５０，１４２号に開示される、配列番号２０〜３９９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７，３９９，８５３号に開示される、配列番号２０〜３９９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／０３５７７１号に開示される、配列番号２の核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／１３４０１４号に開示される、配列番号４８６〜６８０のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＰＴＰ１Ｂを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＰＴ１Ｂを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＰＴＰ１Ｂを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ７，５６３，８８４号および国際公開第ＷＯ２００７／１３１２３７号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７，５６３，８８４号に開示される、配列番号１７〜９６および２４４〜３８９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／１３１２３７号に開示される、配列番号８８６〜１５５２のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知の線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＦＧＦＲ４を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＦＧＦＲ４を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００９／０４６１４１号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００９／０４６１４１号に開示される、配列番号２１〜２４、２８、２９、３６、３８、３９、４３、４８、５１、５４〜５６、５８〜６０、６４〜６６、および９２〜１６６のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載され
る共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のα−１−抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、Ａ１ＡＴを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、Ａ１ＡＴを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＡ１ＡＴを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１３／１４２５１４号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１３／１４２５１４号に開示される、配列番号２０〜４１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知の第ＶＩＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、第ＶＩＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、第ＶＩＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適な第ＶＩＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１３／１１９９７９号および同第ＷＯ２００９／０６１８５１号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１３／１１９９７９号に開示される、配列番号２１〜６５９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００９／０６１８５１号に開示される、配列番号４〜１５９および１６８〜６１１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知の第ＸＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、第ＸＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、第ＸＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適な第ＸＩ因子を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１０／０４５５０９号および同第ＷＯ２０１０／１２１０７４号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１０／０４５５０９号に開示される、配列番号１５〜２７０のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１０／１２１０７４号に開示される、配列番号１５〜２７０のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢ
Ｖ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＨＢＶを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＨＢＶを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＨＢＶを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６９７号および同第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１２／１４５６９７号に開示される、配列番号５〜３１０、３２１〜８０２、８０４〜１２７２、１２８８〜１３５０、１３６４〜１３７２、１３７５、１３７６、および１３７９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１１／０４７３１２号に開示される、配列番号１４〜２２のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のトランスサイレチン（ＴＴＲ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＴＴＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＴＴＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＴＴＲを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１１／１３９９１７号および米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１１／１３９９１７号に開示される、配列番号８〜１６０、１７０〜１７７のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示される、配列番号１２〜８９のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，１０１，７４３号に開示される、配列番号９０〜１３３のうちのいずれかの好ましい標的セグメントに相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のアポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ａｐｏ（ａ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なａｐｏ（ａ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２０１３／１７７４６８号、米国特許第ＵＳ８，６７３，６３２号、同第ＵＳ７，２５９，１５０号、および米国特許出願公開第ＵＳ２００４／０２４２５１６号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１３／１７７４６８号に開示される、配列番号１２〜１３０、１３３、１３４のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施
形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，６７３，６３２号に開示される、配列番号１１〜４５および８５〜９６のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ７，２５９，１５０号に開示される、配列番号１１〜４５のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／０２４２５１６号に開示される、配列番号７〜４１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＢを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＢを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＡｐｏＢを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０３３１３９０号、同第ＵＳ２００９／０３０６１８０号、および同第ＵＳ２００５／０００９０８８号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ２０１０／０３３１３９０号に開示される、配列番号２０の核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ２００９／０３０６１８０号に開示される、配列番号１６〜２１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ２００５／０００９０８８号に開示される、配列番号１７〜７０、１２４〜３１７、３１９〜３３３、３３５〜５０２、５０４〜８０４、および８６４〜８８７のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（ＡｐｏＣ−ＩＩＩ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＣ−ＩＩＩを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＣ−ＩＩＩを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＡｐｏＣ−ＩＩＩを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０３１７０８５号に開示されるものが挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ２０１３／０３１７０８５号に開示される、配列番号１９〜９６および２０９〜２２１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知の前駆タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮ
Ａ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＰＣＳＫ９を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８，１４３，２３０号および同第ＵＳ８，６６４，１９０号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，１４３，２３０号に開示される、配列番号３２９〜４０３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、米国特許第ＵＳ８，６６４，１９０号に開示される、配列番号４〜４５５および４５８〜４６１のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、化合物は、当技術分野で既知のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、ＣＲＰを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡまたはｓｓＲＮＡ）化合物である。ある特定の実施形態において、ＣＲＰを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である。共役に好適なＣＲＰを標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００３／０１０２８４号、同第ＷＯ２００５／００５５９９号、および同第ＷＯ２００７／１４３３１７号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００３／０１０２８４号に開示される、配列番号１０〜６３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００５／００５５９９号に開示される、配列番号１９〜７２、７６〜２５９、および５９８〜６１３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。ある特定の実施形態において、化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／１４３３１７号に開示される、配列番号４０９〜４１２のうちのいずれかの核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドと、本明細書に記載される共役基とを含む。前記参照される配列番号のうちのすべての核酸塩基配列が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｆ． ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本開示は、１個以上のアンチセンス化合物を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、好適な薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物を含む。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液および１個以上のアンチセンス化合物からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌水を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１個以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードのＰＢＳである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物または製剤を調製す
るために薬剤的に許容される活性および／または不活性物質と混合され得る。組成物および医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、任意の薬剤的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１個以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬剤的に許容される塩、および他の生物学的等価物を対象とする。好適な薬剤的に許容される塩には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
プロドラッグは、体内で内因性ヌクレアーゼによって切断されて活性アンチセンスオリゴヌクレオチドを形成するオリゴヌクレオチドの一方または両方の末端におけるさらなるヌクレオシドの組み込みを含み得る。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。ある特定のそのような方法において、核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、１個以上の修飾オリゴヌクレオチドおよび１個以上の賦形剤を含む。ある特定のそのような実施形態において、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例として、リポソームおよびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含む医薬組成物を含むある特定の医薬組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態において、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が用いられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、特定の組織または細胞型に本開示の１個以上の薬剤を送達するように設計された１個以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む。ある特定の実施形態において、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、および６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度および毒
性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、注入による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内等）のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液等の中で製剤化される。ある特定の実施形態において、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。ある特定の実施形態において、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いて調製される。注入用のある特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル単位で提供されるか、または多用量容器内に提供される。注入用のある特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注入用の医薬組成物における使用に好適なある特定の溶媒には、親油性溶媒および脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、およびリポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、そのような懸濁液は、好適な安定剤または高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態において、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤化において用いられる。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、治療的に効果的な量のオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、治療的に効果的な量は、疾患の症状を防止するか、疾患の症状を軽減するか、もしくは疾患の症状を改善するか、または治療される対象の生存期間を延長させるのに十分な量である。治療的に効果的な量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される１個以上の修飾オリゴヌクレオチドは、プロドラッグとして製剤化される。ある特定の実施形態において、生体内投与時に、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドの生物学的に、薬剤的に、または治療的により活性な形態に化学変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも投与し易いため、有用である。例えば、ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも生物学的に利用可能である（例えば、経口投与によって）。ある特定の事例において、プロドラッグは、対応する活性形態と比較して、改善された溶解度を有し得る。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、対応する活性形態よりも水溶性が低い。ある特定の事例において、そのようなプロドラッグは、水溶解度が移動性に害を及ぼす細胞膜にわたって優れた透過性を有する。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、エステルである。ある特定のそのような実施形態において、エステルは、投与時にカルボン酸に代謝的に加水分解される。ある特定の事例において、カルボン酸含有化合物は、対応する活性形態である。ある特定の実施形態において、プロドラッ
グは、酸基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）を含む。ある特定のそのような実施形態において、ペプチドは、投与時に切断されて、対応する活性形態を形成する。
ある特定の実施形態において、本開示は、細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる、組成物および方法を提供する。ある特定の実施形態において、細胞は、動物内に存在する。ある特定の実施形態において、動物は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、動物は、齧歯動物である。ある特定の実施形態において、動物は、霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、非ヒト霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、ヒトである。
ある特定の実施形態において、本開示は、本開示のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を動物に投与する方法を提供する。好適な投与経路には、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸内投与、経腸投与、局所投与、坐薬投与、吸入による投与、髄腔内投与、脳室内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、眼内投与、腫瘍内投与、ならびに非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下）投与が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、薬学的髄腔内薬が投与されて、全身曝露ではなく局所曝露を達成する。例えば、医薬組成物は、所望の罹患部に（例えば、肝臓に）直接注入され得る。
参照による非限定的な開示および組み込み
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、および方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号等の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書におけるある特定の化合物、組成物、および方法は、特定の数の特定の要素または特徴を「正確に含む」か、または「正確に含んでいる」とされる。そのような記述を用いて、化合物、組成物、または方法がさらなる他の要素を含み得るが、特定の要素または特徴の数が特定された数であることを示す。例えば、「正確に１個のＧａｌＮＡｃを含む共役体」は、唯一のＧａｌＮＡｃを含有する共役体であるが、その１個のＧａｌＮＡｃに加えて他の要素も含有し得る。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のそのような指定が、ある特定の事例において、任意であることを容易に認識する。例えば、２’−ＯＨ糖部分およびチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの天然２’−Ｈの場合、２’−ＯＨ）または修飾塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡの天然ウラシルの場合、チミン（メチル化ウラシル））と記載され得る。
したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書に提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡおよび／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含有する核酸を包含するよう意図される。さらなる例であって制限するものではなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」等のいくつかのＤＮＡ塩基およびいくつかのＲＮＡ塩基を有するオリゴヌクレオチド、ならびに「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチドを含むそのような化合物を含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任
意のオリゴヌクレオチドを包含し、式中、ｍｅＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す。
実施例
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされる。
実施例
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾は、別途示されない限り、好適であると見なされる。
実施例１：ホスホラミダイト（化合物１、１ａ、および２）の調製のための一般的方法
化合物１、１ａ、および２を、本明細書に記載される当技術分野で周知の手順通りに調製した（Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２１（４），１１２２−１１２５，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５（５），１５６９−１５８１，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，２００８，５２（１），５５３−５５４）、ならびに公開されたＰＣＴ国際出願（国際公開第ＷＯ２０１１／１１５８１８号、同第ＷＯ２０１０／０７７５７８号、同第ＷＯ２０１０／０３６６９８号、同第ＷＯ２００９／１４３３６９号、同第ＷＯ２００９／００６４７８、および同第ＷＯ２００７／０９００７１号）、ならびに米国特許第７，５６９，６８６号も参照のこと）。
実施例２：化合物７の調製
化合物３（２−アセトアミド−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄガラクトピラノースまたはガラクトサミンペンタアセテート）は、市販のものである。化合物５を公開された手順（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，２６９２）に従って調製した。
実施例３：化合物１１の調製
化合物８および９は、市販のものである。
実施例４：化合物１８の調製
化合物１１を実施例３に例証される手順通りに調製した。化合物１４は、市販のものである。化合物１７を、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，５７９８−５８０８）によって報告された同様の手順を用いて調製した。
実施例５：化合物２３の調製
化合物１９および２１は、市販のものである。
実施例６：化合物２４の調製
化合物１８および２３を実施例４および５に例証される手順通りに調製した。
実施例７：化合物２５の調製
化合物２４を実施例６に例証される手順通りに調製した。
実施例８：化合物２６の調製
化合物２４を実施例６に例証される手順通りに調製する。
実施例９：３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１を含む共役ＡＳＯ（化合物２９）の一般的調製
保護されたＧａｌＮＡｃ３−１は、以下の構造を有する。
共役基ＧａｌＮＡｃ３−１（ＧａｌＮＡｃ３−１ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ＧａｌＮＡｃ３−１ａは、以下の式を有する。
固体支持体結合保護ＧａｌＮＡｃ３−１（化合物２５）を実施例７に例証される手順通りに調製した。３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１を含むオリゴマー化合物２９を、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３−３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト構築ブロック（化合物１および１ａ）を実施例１に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載されるギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例１０：５’末端にＧａｌＮＡｃ３−１を含む共役ＡＳＯ（化合物３４）の一般的調製
Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ（商標）３０は、市販のものである。５’末端にＧａｌＮＡｃ３−
１クラスターを含むオリゴマー化合物３４を、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製する（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３−３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト構築ブロック（化合物１および１ａ）を実施例１に例証される手順通りに調製した。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて既定の配列および組成を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、本明細書に記載されるギャップトオリゴマー化合物を調製することができる。そのようなギャップトオリゴマー化合物は、任意の所与の標的によって指示される既定の組成および塩基配列を有し得る。
実施例１１：化合物３９の調製
化合物４、１３、および２３を実施例２、４、および５に例証される手順通りに調製した。化合物３５をＲｏｕｃｈａｕｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，１２，２３４６−２３５３に公開された同様の手順を用いて調製する。
実施例１２：化合物４０の調製
化合物３８を実施例１１に例証される手順通りに調製する。
実施例１３：化合物４４の調製
化合物２３および３６を実施例５および１１に例証される手順通りに調製する。化合物４１を、国際公開第ＷＯ２００９０８２６０７号に公開された同様の手順を用いて調製する。
実施例１４：化合物４５の調製
化合物４３を実施例１３に例証される手順通りに調製する。
実施例１５：化合物４７の調製
化合物４６は、市販のものである。
実施例１６：化合物５３の調製
化合物４８および４９は、市販のものである。化合物１７および４７を実施例４および１５に例証される手順通りに調製する。
実施例１７：化合物５４の調製
化合物５３を実施例１６に例証される手順通りに調製する。
実施例１８：化合物５５の調製
化合物５３を実施例１６に例証される手順通りに調製する。
実施例１９：固相技法による３’位にＧａｌＮＡｃ３−１を含む共役ＡＳＯの調製のための一般的方法（ＩＳＩＳ６４７５３５、６４７５３６、および６５１９００の調製）
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびｍＣ残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの０．１Ｍ溶液をb−Ｄ−２’−デオキシリ
ボヌクレオシドおよび２’−ＭＯＥに用いた。
カラムに充填されたＧａｌＮＡｃ３−１を充填したＶＩＭＡＤ固体支持体（１１０μｍｏｌ／ｇ、Ｇｕｚａｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００３）におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ＡＳＯ合成を、ＡＢＩ ３９４合成装置（１〜２μｍｏｌの規模）またはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡｅＫＴＡオリゴパイロット合成装置（４０〜２００μｍｏｌの規模）上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の充填に対して４倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイト縮合を１０分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の６％ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの５’−ヒドロキシル基からジメチルトリチル（ＤＭＴ）基を除去した。カップリングステップ中、無水ＣＨ３ＣＮ中の４，５−ジシアノイミダゾール（０．７Ｍ）を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、３分間の接触時間で、１：１のピリジン／ＣＨ３ＣＮのキサンタンヒドリドの０．１Ｍ溶液との硫化によって導入した。６％の水を含有するＣＨ
３ＣＮ中の２０％のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、１２分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を得た。
所望の配列が構築された後、シアノエチルホスフェート保護基を、４５分間の接触時間で、トリエチルアミンとアセトニトリルの１：１（ｖ／ｖ）の混合物を用いて脱保護した。固体支持体結合ＡＳＯをアンモニア水（２８〜３０重量％）中に懸濁し、５５℃で６時間加熱した。
その後、非結合ＡＳＯを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４×８ｃｍ、Ａ＝３０％ＣＨ３ＣＮ水溶液中１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝Ａ中１．５Ｍ ＮａＢｒ、６０分後０〜４０％のＢ、流量１４ｍＬ／分−１、λ＝２６０ｎｍ）。残渣を逆相カラム上でのＨＰＬＣにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて１５〜３０％の単離収率で所望のＡＳＯを得た。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
当技術分野で周知の標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて共役体を含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成した。
これらの方法を用いて、ＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３個の別個のアンチセンス化合物を調製した。以下の表１７に要約されるように、ＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３個のアンチセンス化合物の各々は、同一の核酸塩基配列を有し、ＩＳＩＳ ３０４８０１は、すべてのホスホロチオエート結合を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーであり、ＩＳＩＳ ６４７５３５は、ＧａｌＮＡｃ３−１をその３’末端で共役させたことを除いて、ＩＳＩＳ ３０４８０１と同一であり、ＩＳＩＳ ６４７５３６は、その化合物のある特定のヌクレオシド間結合がホスホジエステル結合であることを除いて、ＩＳＩＳ ６４７５３５と同一であった。表１７にさらに要約されるように、ＳＲＢ−１を標的とする２個の別個のアンチセンス化合物を合成した。ＩＳＩＳ ４４０７６２は、すべてのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する２−１０−２ ｃＥｔギャップマーであり、ＩＳＩＳ ６５１９００は、その３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１を含めたことを除いて、ＩＳＩＳ ４４０７６２と同一であった。
下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。上付き文字「ｍ」は、５−メチルシトシンを示す
。「ＧａｌＮＡｃ３−１」は、先に実施例９に示された構造を有する共役基を示す。ＧａｌＮＡｃ３−１が、ＡＳＯを共役体の残りに連結させる切断可能なアデノシンを含み、「ＧａｌＮＡｃ３−１ａ」と指定されることに留意されたい。上述の表でこの命名法を用いて、共役体の一部であるアデノシンを含む全核酸塩基配列を示す。したがって、上述の表において、「Ａｄｏ」を省略して「ＧａｌＮＡｃ３−１」で終了する配列を列記することもできる。下付き文字「ａ」を用いて切断可能なヌクレオシドまたは切断可能な部分を欠く共役基の部分を示すこの慣例をこれらの実施形態にわたって用いる。切断可能な部分を欠く共役基のこの部分は、本明細書において「クラスター」または「共役クラスター」または「ＧａｌＮＡｃ３クラスター」と称される。ある特定の事例において、これは、そのクラスターおよびその切断可能な部分を別々に提供することによって共役基を説明するのに好都合である。
実施例２０：ｈｕＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩの用量依存的アンチセンス阻害
それぞれヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とし、かつ上に記載されるＩＳＩＳ ３０４８０１およびＩＳＩＳ ６４７５３５を別々に試験し、用量依存的試験において、ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを阻害するそれらの能力について評価した。
処理
ヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期で維持し、Ｔｅｋｌａｄ実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも７日間順化させた。ＡＳＯをＰＢＳ中に調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにＡＳＯを０．９％ＰＢＳ中に溶解した。
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１もしくは６４７５３５を、０．０８、０．２５、０．７５、２．２５、もしくは６．７５μｍｏｌ／ｋｇで、または対照としてＰＢＳを、週１回２週間、腹腔内に注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終用量の投与から４８時間後に血液を各マウスから採取し、マウスを屠殺し、組織を収集した。
ＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡ分析
標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いてマウスの肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。各ＡＳＯの半数効果濃度（ＥＤ５０）も以下の表１８に示される。
例証されるように、ＰＢＳ対照と比較して、両方のアンチセンス化合物がＡｐｏＣ ＩＩＩ ＲＮＡを減少させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３−１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもはるかに強力であった。
ＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質分析（比濁アッセイ）
２０１３年３月２９日の出版前にオンラインで公開されたＧｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）によって報告された手順を用いて、血漿ＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質分析を決定した。
マウスから単離した約１００μＬの血漿を、希釈することなく、Ｏｌｙｍｐｕｓ臨床分析器および市販の比濁ＡｐｏＣ ＩＩＩアッセイ（Ｋａｍｉｙａ、カタログ番号ＫＡＩ−００６、Ｋａｍｉｙａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）を用いて分析した。アッセイプロトコルを供給業者が説明する通りに実行した。
以下の表１９に示されるように、ＰＢＳ対照と比較して、両方のアンチセンス化合物がＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質を減少させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３−１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもはるかに強力であった。
血漿トリグリセリドおよびコレステロールを、Ｂｌｉｇｈ ａｎｄ Ｄｙｅｒの方法（Ｂｌｉｇｈ，Ｅ．Ｇ．ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７：９１１−９１７、１９５９）（Ｂｌｉｇｈ，Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ，Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ，３７，９１１−９１７，１９５９）（
Ｂｌｉｇｈ，Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ，Ｗ，Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ，３７，９１１−９１７，１９５９）を用いて抽出し、Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ臨床分析器および市販の試薬を用いて測定した。
トリグリセリドレベルを、ＰＢＳを注入したマウスに対して相対的に測定し、「％ＰＢＳ」で表示する。結果が表２０に提示される。例証されるように、両方のアンチセンス化合物がトリグリセリドレベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３−１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりも実質的にはるかに強力であった。
血漿試料をＨＰＬＣによって分析して、総コレステロールの量およびコレステロール（ＨＤＬおよびＬＤＬ）の異なる画分の量を決定した。結果が表２１および２２に提示される。例証されるように、両方のアンチセンス化合物が総コレステロールレベルを低下させ、ＬＤＬを低下させ、ＨＤＬを上昇させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３−１に共役されるアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりも実質的にはるかに強力であった。ＨＤＬレベルの増加およびＬＤＬレベルの減少は、ＡｐｏＣ ＩＩＩのアンチセンス阻害の心臓血管の有益な影響である。
薬物動態分析（ＰＫ）
ＡＳＯのＰＫも評価した。肝臓および腎臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。試料をＩＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳを利用するＭＳＤ１で分析した。全長ＩＳＩＳ ３０４８０１および６４７５３５の組織レベル（μｇ／ｇ）を測定し、結果が表２３に提供される。例証されるように、総全長アンチセンス化合物の肝臓濃度は、これら２個のアンチセンス化合物と同様であった。したがって、ＧａｌＮＡｃ３−１共役アンチセンス化合物が肝臓でより活性であるが（上のＲＮＡおよびタンパク質データによって実証されるように）、肝臓内で著しく高い濃度では存在しない。実際には、計算されたＥＣ５０（表２３に提供される）は、共役化合物の強度の観察された増加が蓄積の増加に完全に起因するわけではないことを裏付ける。この結果は、共役体が、肝臓蓄積単独以外の機構によって、恐らくアンチセンス化合物の細胞への生産的な取り込みを改善することによって、強度を改善したことを示唆する。
結果は、腎臓におけるＧａｌＮＡｃ３−１共役アンチセンス化合物の濃度が、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠くアンチセンス化合物の濃度よりも低いことも示す。これは、いくつかの有益な治療的意味を有する。腎臓における活性が要求されない治療的指標において、腎臓への曝露は、腎毒性の危険性を有し、それに見合う利益がない。さらに、腎臓における高濃度は、典型的には、尿への化合物の損失をもたらし、より迅速なクリアランスをもたらす。したがって、非腎臓標的の場合、腎臓蓄積は望ましくない。これらのデータは、ＧａｌＮＡｃ３−１共役が腎臓蓄積を減少させることを示唆する。
ＩＳＩＳ ６４７５３５の代謝物も特定し、それらの質量を高分解能質量分析によって確認した。観察された代謝物の切断部位および構造が以下に示される。標準の手順を用いて全長ＡＳＯの相対％を計算し、結果が表２３に提示される。ＩＳＩＳ ６４７５３５の主な代謝物は、全共役体を欠く全長ＡＳＯ（すなわち、ＩＳＩＳ ３０４８０１）であり、これは、以下に示される切断部位Ａでの切断に由来する。さらに、他の切断部位に由来するさらなる代謝物も観察された。これらの結果は、細胞内の酵素によって切断され得るか、またはサイトゾルの還元環境下で切断し得るか、またはエンドソームおよびリゾソーム内の酸性ｐＨに適応性のある、ＧａｌＮＡｃ３−１糖とＡＳＯとの間のエステル、ペプチド、ジスルフィド、ホスホラミデート、またはアシルヒドラゾン等の他の切断可能な結合の導入も有用であり得ることを示唆する。
実施例２１：単回投与試験におけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩのアンチセンス阻害
それぞれヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とし、かつ表１７に記載されるＩＳＩＳ ３０４８０１、６４７５３５、および６４７５３６を、単回投与試験において、ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを阻害するそれらの能力についてさらに評価した。
処理
ヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを１２時間の明暗周期に維持し、Ｔｅｋｌａｄ実験食餌を不断給餌した。実験開始前に動物を研究施設で少なくとも７日間順化さ
せた。ＡＳＯをＰＢＳ中に調製し、０．２ミクロンのフィルターを通して濾過して滅菌した。注入のためにＡＳＯを０．９％ＰＢＳ中に溶解した。
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１、６４７５３５、もしくは６４７５３６（上述のもの）、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、腹腔内注入した。処理群は、３匹の動物から成り、対照群は、４匹の動物から成った。治療前および最終用量後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。
試料を収集し、分析して、肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡおよびタンパク質レベル、血漿トリグリセリド、ならびにＨＤＬおよびＬＤＬ画分を含むコレステロールを決定し、上述（実施例２０）のように評価した。これらの分析からのデータは、以下の表２４〜２８に提示される。血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。ＡＬＴおよびＡＳＴレベルは、アンチセンス化合物がすべての投与量で良好な耐性であったたことを示した。
これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）と比較して、３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体を含むアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６４７５３５および６４７５３６）の強度の改善を示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体およびいくつかのホスホジエステル結合を含むＩＳＩＳ ６４７５３６は、同一の共役体を含むＩＳＩＳ ６４７５３５と同程度に強力であり、ＡＳＯ内のすべてのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体がアンチセンス化合物の強度を改善することを裏付ける。これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役アンチセンス化合物の同等の強度も示し、これらのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、混合結合（６個のホスホジエステル結合を有するＩＳＩＳ ６４７５３６）および同一のアンチセンス化合物の完全なホスホロチオエートバージョン（ＩＳＩＳ ６４７５３５）を有する。
ホスホロチオエート結合は、アンチセンス化合物にいくつかの特性を提供する。例えば、これらは、ヌクレアーゼ消化に抵抗し、タンパク質に結合し、腎臓／尿ではなく肝臓における化合物の蓄積をもたらす。これらは、肝臓における兆候を治療する際に特に望ましい特性である。しかしながら、ホスホロチオエート結合は、炎症性応答とも関連している
。したがって、化合物におけるホスホロチオエート結合の数を減少させることにより、炎症の危険性の減少が見込まれるが、肝臓中の化合物の濃度も低下させ、腎臓および尿中の濃度を増加させ、ヌクレアーゼの存在下で安定性を低下させ、全体の強度を低下させる。これらの結果は、ある特定のホスホロチオエート結合がホスホジエステル結合に置換されたＧａｌＮＡｃ３−１共役アンチセンス化合物が、肝臓における標的に対して、完全なホスホロチオエート結合を有する対応物と同程度に強力であることを示す。そのような化合物は、より炎症誘発性が低いと見込まれる（ＰＳの減少が炎症性効果の減少をもたらすことを示す実験を説明する実施例２４を参照のこと）。
実施例２２：生体内におけるＳＲＢ−１を標的とするＧａｌＮＡｃ３−１共役修飾ＡＳＯの影響
それぞれＳＲＢ−１を標的とし、かつ表１７に記載されるＩＳＩＳ ４４０７６２および６５１９００を、用量依存的試験において、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＳＲＢ−１を阻害するそれらの能力について評価した。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の４８時間後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。
表２９に例証されるように、両方のアンチセンス化合物がＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体（ＩＳＩＳ ６５１９００）を含むアンチセンス化合物は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠くアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ４４０７６２）よりもはるかに強力であった。これらの結果は、異なる標的に相補的であり、かつ異なる化学修飾ヌクレオシドを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体の強度利益が観察されることを実証し、この事例において、修飾ヌクレオシドは、拘束エチル糖部分（二環式糖部分）を含む。
実施例２３：ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）アッセイプロトコル
ＢＤ Ｖａｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴチューブ法を用いてｈＰＢＭＣアッセイを実行した。ＵＳ ＨｅａｌｔｈＷｏｒｋｓ ｃｌｉｎｉｃ（Ｆａｒａｄａｙ ＆ Ｅｌ Ｃａｍｉｎｏ Ｒｅａｌ，Ｃａｒｌｓｂａｄ）においてインフォームドコンセントを得た志願ドナー由来の全血試料を得て、４〜１５個のＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＣＰＴ８ｍＬチューブ（ＶＷＲカタログ番号ＢＤ３６２７５３）内に収集した。ＰＢＭＣアッセイデータシートを用いて、各ドナーのＣＰＴチューブ内の開始合計全血量の近似値を記録した。
血液試料を、チューブの８〜１０回の穏やかな反転による遠心分離の直前に再度混合した。ＣＰＴチューブを、水平（スイングアウト）ローター内で、室温（１８〜２５℃）で３０分間、ブレーキオフで１５００〜１８００ＲＣＦで遠心分離した（２７００ＲＰＭ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ）。細胞を（Ｆｉｃｏｌｌとポリマーゲル層との間の）バフィーコート界面から回収し、５０ｍＬの滅菌円錐チューブに移し、最大５個のＣＰＴチューブ／５０ｍＬの円錐チューブ／ドナーをプールした。その後、細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない；ＧＩＢＣＯ）で２回洗浄した。チューブを最大５０ｍＬまで満たし、数回反転させて混合した。その後、試料を、室温で１５分間、３３０×ｇで遠心分離し（１２１５ＲＰＭ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｌｌｅｇｒａ ６Ｒ）、ペレットを乱すことなくできるだけ多くの上澄みを吸引した。チューブを穏やかに回転させて細胞ペレットを取り除き、細胞をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（約１ｍＬ／１０ｍＬの開始全血量）中に再懸濁した。６０μＬの試料を、６００μＬのＶｅｒｓａＬｙｓｅ試薬（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カタログ番号Ａ０９７７７）を有する試料バイアル（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）にピペット注入し、１０〜１５秒間穏やかにボルテックスした。試料を室温で１０分間インキュベートさせ、係数前に再度混合した。ＰＢＭＣ細胞型を用いたＶｉｃｅｌｌ ＸＲ細胞生存率分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で細胞懸濁液を計数した（１：１１の希釈係数を他のパラメータで保存した）。生細胞／ｍＬおよび生存率を記録した。細胞懸濁液をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ中で１×１０７生ＰＢＭＣ／ｍＬに希釈した。
細胞を９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ）の５０μＬ／ウェル中に５×１０５でプレーティングした。ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ中で希釈した２倍濃度のオリゴ／対照の５０μＬ／ウェルを実験テンプレートに従って添加した（合計１００μＬ／ウェル）。プレートを振盪器に設置し、約１分間混合させた。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、プレートを４００×ｇで１０分間遠心分離し、その後、ＭＳＤサイトカインアッセイ（すなわち、ヒトＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−８、およびＭＣＰ−１）のために上澄みを除去した。
実施例２４：ｈＰＢＭＣアッセイにおけるＧａｌＮＡｃ３−１共役ＡＳＯの炎症誘発作用の評価
表３０に列記されるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を、実施例２３に記載されるプロトコルを用いたｈＰＢＭＣアッセイにおいて炎症誘発作用について評価した。ＩＳＩＳ ３５３５１２は、このアッセイにおいてＩＬ−６放出に対する高応答物として知られる内部標準物である。ｈＰＢＭＣを新鮮な志願ドナーから単離し、０、０．０１２８、０．０６４、０．３２、１．６、８、４０、および２００μｍ濃度のＡＳＯで処理した。処理から２４時間後、サイトカインレベルを測定した。
ＩＬ−６のレベルを一次読み出しとして用いた。標準の手順を用いてＥＣ５０およびＥｍａｘを計算した。結果が２つのドナー由来のＥｍａｘ／ＥＣ５０の平均比率として表され、「Ｅｍａｘ／ＥＣ５０」で表示される。より低い比率は、炎症誘発応答の相対的減少を示し、より高い比率は、炎症誘発応答の相対的増加を示す。
試験化合物に関して、炎症誘発性が最も低い化合物は、ＰＳ／ＰＯ結合ＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６１６４６８）であった。ＧａｌＮＡｃ３−１共役ＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６４７５３５）は、その非共役対応物（ＩＳＩＳ ３０４８０１）よりもわずかに炎症誘発性が低かった。これらの結果は、いくつかのＰＯ結合の組み込みが炎症誘発反応を減少させ、ＧａｌＮＡｃ３−１共役体の添加が化合物の炎症誘発性を高めず、炎症誘発応答を減少させ得ることを示す。したがって、混合ＰＳ／ＰＯ結合およびＧａｌＮＡｃ３−１共役体の両方を含むアンチセンス化合物が、完全ＰＳ結合アンチセンス化合物（ＧａｌＮＡｃ３−１共役体の有無にかかわらず）と比較して、より低い炎症誘発応答をもたらすことが予想されるであろう。これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役アンチセンス化合物、特に減少したＰＳ含有量を有するものの炎症誘発性がより低いことを示す。
総合して、これらの結果は、ＧａｌＮＡｃ３−１共役化合物、特に減少したＰＳ含有量を有するものを、対応物であるＧａｌＮＡｃ３−１共役体を欠く完全ＰＳアンチセンス化合物よりも高い用量で投与することができることを示唆する。これらの化合物の半減期が実質的に異なることが予想されないため、そのようなより高い投与量は、結果として低頻度の投薬につながる。ＧａｌＮＡｃ３−１共役化合物がより強力であり（実施例２０〜２２を参照のこと）、化合物の濃度が所望のレベル未満に低下した時点で再投薬が必要であるため、実際には、そのような投与の頻度はさらに低く、そのような所望のレベルは、強度に基づく。
下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。上付き文字「ｍ」は、５−メチルシトシンを示す。「Ａｄｏ’−ＧａｌＮＡｃ３−１ａ」は、示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に結合される、実施例９に示される構造ＧａｌＮＡｃ３−１を有する共役体を示す。
実施例２５：生体外におけるヒトＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とするＧａｌＮＡｃ３−１共役修飾ＡＳＯの影響
上述のＩＳＩＳ ３０４８０１および６４７５３５を生体外で試験した。トランスジェニックマウス由来の２５，０００細胞／ウェルの密度の初代肝細胞を、０．０３，０．０８、０．２４、０．７４、２．２２、６．６７、および２０μｍ濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲで測定し、ｈＡｐｏＣ ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮで測定された全ＲＮＡ含有量に従って調整した。
標準の方法を用いてＩＣ５０を計算し、結果が表３２に提示される。例証されるように、対照ＩＳＩＳ ３０４８０１と比較して、同程度の強度がＩＳＩＳ ６４７５３５で処理した細胞において観察された。
この実験において、生体内で観察されるＧａｌＮＡｃ３−１共役の大きな強度利益は、生体外では観察されなかった。生体外での初代肝細胞におけるその後の遊離取り込み実験は、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠くオリゴヌクレオチドと比較して、様々なＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドの強度の増加を示した（実施例６０、８２、および９２を参照のこと）。
実施例２６：ＡｐｏＣ ＩＩＩ ＡＳＯ 活性へのＰＯ／ＰＳ結合の影響
ヒトＡｐｏＣ ＩＩＩトランスジェニックマウスに、ＩＳＩＳ ３０４８０１もしくはＩＳＩＳ ６１６４６８（両方ともに上述のもの）またはＰＢＳ処理対照を、２５ｍｇ／ｋｇで週１回２週間、腹腔内注入した。処理群は、３匹の動物から成り、対照群は、４匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。
試料を収集し、分析して、上述のように肝臓におけるＡｐｏＣ ＩＩＩタンパク質レベルを決定した（実施例２０）。これらの分析からのデータが以下の表３３に提示される。
これらの結果は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ３０４８０１）と比較して、ウィングにＰＯ／ＰＳを有するアンチセンス化合物（ＩＳＩＳ ６１６４６８）の強度の減少を示す。
実施例２７：化合物５６
化合物５６は、Ｇｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈから市販されているか、またはＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７−４４５４によって報告された公開された手順に従って調製することができる。
実施例２８：化合物６０の調製
化合物４を実施例２に例証される手順通りに調製した。化合物５７は、市販のものである。化合物６０を構造分析で確認した。
本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の単保護された置換または非置換アルキルジオールを用いて既定の組成を有するホスホラミダイトを調製すること
ができるため、化合物５７は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。
実施例２９：化合物６３の調製
化合物６１および６２を、Ｔｏｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，３，５６６−５７７、およびＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３（１９），３９８２−３９８８によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
あるいは、化合物６３を、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．の科学文献および特許文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００３，１２，１８３８−１８４０、およびＫｉｍ ｅｔ ａｌ．の公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００４０６３２０８号）に報告される手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３０：化合物６３ｂの調製
化合物６３ａを、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，７４（９），１７３１−１７３７によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３１：化合物６３ｄの調製
化合物６３ｃを、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，９（５），４５１−４５３によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。
実施例３２：化合物６７の調製
実施例２に例証される手順通りに化合物６４を調製した。化合物６５を、Ｏｒ ｅｔ ａｌ．の公開されたＰＣＴ国際出願第ＷＯ２００９００３００９号によって報告された手順と同様の手順を用いて調製する。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の保護基を用いることができるため、化合物６５に用いた保護基は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。
実施例３３：化合物７０の調製
実施例２に例証される手順通りに化合物６４を調製した。化合物６８は、市販のものである。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他の保護基を用いることができるため、化合物６８に用いた保護基は、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。
実施例３４：化合物７５ａの調製
化合物７５をＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７−４４５４によって報告された公開された手順に従って調製する。
実施例３５：化合物７９の調製
化合物７６をＳｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７−４４５４によって報告された公開された手順に従って調製した。
実施例３６：化合物７９ａの調製
化合物７７を実施例３５に例証される手順通りに調製する。
実施例３７：固体支持体による５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体を含む共役オリゴマー化合物８２の調製のための一般的方法（方法Ｉ）
ＧａｌＮＡｃ３−２が、以下の構造を有する：
共役基ＧａｌＮＡｃ３−２（ＧａｌＮＡｃ３−２ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と合わせて、様々な共役基を提供することができる。ＧａｌＮＡｃ３−２ａは、以下の式を有する：
ＶＩＭＡＤ結合オリゴマー化合物７９ｂを、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手
順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３−３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト化合物５６および６０を、それぞれ、実施例２７および２８にそれぞれ例証される手順通りに調製した。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、５’末端にホスホジエステル結合共役基を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例３８：５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体を含むオリゴマー化合物８２の調製のための代替方法（方法ＩＩ）
ＶＩＭＡＤ結合オリゴマー化合物７９ｂを、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成における標準の手順を用いて調製した（Ｄｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３−３６２７を参照のこと）。ＧａｌＮＡｃ３−２クラス
ターホスホラミダイト（化合物７９）を実施例３５に例証される手順通りに調製した。この代替方法は、合成の最終ステップでのホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体のオリゴマー化合物への一段階導入を可能にする。本明細書に提示されるものを含むが、これらに限定されない他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて５’末端にホスホジエステル共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例３９：固体支持体による５’末端にＧａｌＮＡｃ３−３共役体（５’末端結合のためにＧａｌＮＡｃ３−１修飾されたもの）を含むオリゴマー化合物８３ｈの調製のための一般的方法
化合物１８を実施例４に例証される手順通りに調製した。化合物８３ａおよび８３ｂは、市販のものである。ホスホジエステル結合ヘキシルアミンを含むオリゴマー化合物８３ｅを標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて調製した。保護されたオリゴマー化合物をアンモニア水で処理することにより、５’−ＧａｌＮＡｃ３−３共役オリゴマー化合物（８３ｈ）を提供した。
ＧａｌＮＡｃ３−３が、以下の構造を有する：
共役基ＧａｌＮＡｃ３−３（ＧａｌＮＡｃ３−３ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と合わせて、様々な共役基を提供することができる。ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、以下の式を有する：
実施例４０：固体支持体による３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−４共役体を含むオリゴマー化合物８９の調製のための一般的方法
ＧａｌＮＡｃ３−４が、以下の構造を有する：
式中、ＣＭは、切断可能な部分である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下のものである：
共役基ＧａｌＮＡｃ３−４（ＧａｌＮＡｃ３−４ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と合わせて、様々な共役基を提供することができる。ＧａｌＮＡｃ３−４ａは、以下の式を有する：
保護されたＵｎｙｌｉｎｋｅｒ機能化固体支持体化合物３０は、市販のものである。化合物８４を、文献に報告される手順と同様の手順を用いて調製する（Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４４７−４４５４、Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２７，３０３５−３０４１、およびＨｏｒｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５，４８４２−４８４９を参照のこと）。
ホスホラミダイト構築ブロック（化合物６０および７９ａ）を実施例２８および３６に例証される手順通りに調製する。他のホスホラミダイト構築ブロックを用いて、既定の配列および組成を有する３’末端にホスホジエステル結合共役体を有するオリゴマー化合物を調製することができるため、例証されるホスホラミダイトは、代表的なものであり、限定するようには意図されていない。固体支持体に添加されるホスホラミダイトの順序および量を調整して、任意の既定の配列および組成を有する本明細書に記載されるオリゴマー化合物を調製することができる。
実施例４１：固相技法による５’位にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２（Ｂｘがアデニンである実施例３７を参照のこと）共役体を含むＡＳＯの調製のための一般的方法（ＩＳＩＳ ６６１１３４の調製）
別途明記されない限り、オリゴマー化合物の合成に用いるすべての試薬および溶液を商業的供給源から購入する。標準のホスホラミダイト構築ブロックおよび固体支持体を、例えば、Ｔ、Ａ、Ｇ、およびｍＣ残基を含む、ヌクレオシド残基の組み込みのために用いる。ホスホラミダイト化合物５６および６０を用いて、５’末端のホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体を合成した。無水アセトニトリル中のホスホラミダイトの０．１Ｍ溶液をb−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドおよび２’−ＭＯＥに用いた。
カラムに充填されたＶＩＭＡＤ固体支持体（１１０μｍｏｌ／ｇ、Ｇｕｚａｅｖ ｅｔ
ａｌ．，２００３）におけるホスホラミダイトカップリング方法を用いて、ＡＳＯ合成を、ＡＢＩ ３９４合成装置（１〜２μｍｏｌの規模）またはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒ
ｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＡｅＫＴＡオリゴパイロット合成装置（４０〜２００μｍｏｌの規模）上で実行した。このカップリングステップについて、固体支持体の初期充填に対して４倍超過したホスホラミダイトを送達し、ホスホラミダイトカップリングを１０分間行った。すべての他のステップは、製造業者から提供された標準のプロトコルに従った。トルエン中の６％ジクロロ酢酸の溶液を用いて、ヌクレオチドの５’−ヒドロキシル基からジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基を除去した。カップリングステップ中、無水ＣＨ３ＣＮ中の４，５−ジシアノイミダゾール（０．７Ｍ）を活性剤として用いた。ホスホロチオエート結合を、３分間の接触時間で、１：１のピリジン／ＣＨ３ＣＮのキサンタンヒドリドの０．１Ｍ溶液との硫化によって導入した。６％の水を含有するＣＨ３ＣＮ中の２０％のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液を酸化剤として用いて、１２分間の接触時間で、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を提供した。
所望の配列が構築された後、シアノエチルホスフェート保護基を、４５分間の接触時間で、トルエン中の２０％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）を用いて脱保護した。固体支持体結合ＡＳＯをアンモニア水（２８〜３０重量％）中に懸濁し、５５℃で６時間加熱した。
その後、非結合ＡＳＯを濾過し、アンモニアを沸去した。残渣を強力なアニオン交換カラム上での高圧液体クロマトグラフィーによって精製した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４×８ｃｍ、Ａ＝３０％ＣＨ３ＣＮ水溶液中１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝Ａ中１．５Ｍ ＮａＢｒ、６０分後０〜４０％のＢ、流量１４ｍＬ／分−１、λ＝２６０ｎｍ）。残渣を逆相カラム上でのＨＰＬＣにより脱塩して、固体支持体への初期充填に基づいて１５〜３０％の単離収率で所望のＡＳＯを得た。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（例えば、ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。上付き文字「ｍ」は、５−メチルシトシンを示す。ＧａｌＮＡｃ３−２ａの構造が実施例３７に示される。
実施例４２：固相技法による５’位にＧａｌＮＡｃ３−３共役体を含むＡＳＯの調製のための一般的方法（ＩＳＩＳ ６６１１６６の調製）
ＩＳＩＳ ６６１１６６の合成を、実施例３９および４１に例証される手順と同様の手順を用いて実行した。
ＩＳＩＳ ６６１１６６は、５’位がＧａｌＮＡｃ３−３共役体を含む５−１０−５ＭＯＥギャップマーである。ＡＳＯを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン対ＨＰＬＣカップリングＭＳ分析によって特徴付けた。
下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。上付き文字「ｍ」は、５−メチルシトシンを示す。「５’−ＧａｌＮＡｃ３−３ａ」の構造が実施例３９に示される。
実施例４３：生体内におけるＳＲＢ−１を標的とする５’末端でのホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２の用量依存的試験（Ｂｘがアデニンである実施例３７および４１を参照のこと）
５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体を含むＩＳＩＳ ６６１１３４（実施例４１を参照のこと）を、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ４４０７６２および６５１９００（３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体、実施例９を参照のこと）を比較のために試験に含め、先の表１７に記載する。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、６６１１３４、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを標準プロトコルに従って決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し、以下に提示する。
表３５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体（ＩＳＩＳ ６６１１３４）または３’末端に連結されたＧａｌＮＡｃ３−１共役体（ＩＳＩＳ ６５１９００）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４４０７６２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体を含むＩＳＩＳ ６６１１３４は、３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体を含むＩＳＩＳ ６５１９００と比較して、等効力であった。
３’ＧａｌＮＡｃ３−１および５’ＧａｌＮＡｃ３−２の構造は、先の実施例９および３７に記載されている。
薬物動態分析（ＰＫ）
高用量群（７ｍｇ／ｋｇ）のＡＳＯのＰＫを試験し、実施例２０に例証される様式と同一の様式で評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出した。６６１１３４（５’ＧａｌＮＡｃ３−２）およびＩＳＩＳ ６５１９００（３’ＧａｌＮＡｃ３−１）の全長代謝物を特定し、これらの質量を高分解能質量分析によって確認した。結果は、５’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−２共役体を含むＡＳＯ（ＩＳＩＳ
６６１１３４）に対して検出された主な代謝物が、ＩＳＩＳ ４４０７６２であったことを示した（データ示されず）。検出可能なレベルでさらなる代謝物は観察されなかった。その対応物とは異なり、先の表２３ａに報告された代謝物と同様のさらなる代謝物が、３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体を有するＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６５１９００）で観察された。これらの結果は、ホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−１またはＧａｌＮＡｃ３−２共役体を有することで、それらの強度を損なうことなくＡＳＯのＰＫプロファイルを改善し得ることを示唆する。
実施例４４：ＳＲＢ−１を標的とする３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体（実施例９を参照のこと）を含むＡＳＯのアンチセンス阻害へのＰＯ／ＰＳ結合の影響
それぞれＳＲＢ−１を標的とする３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体を含むＩＳＩＳ
６５５８６１および６５５８６２を、単回投与試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１を阻害するそれらの能力について試験した。親非共役化合物ＩＳＩＳ ３５３３８２を比較のために試験に含めた。
ＡＳＯは５−１０−５ＭＯＥギャップマーであり、ギャップ領域は、１０個の２’−デオキシリボヌクレオシドを含み、各ウィング領域は、５個の２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを含む。ＡＳＯを先の実施例１９に例証される方法と同様の方法を用いて調製し、以下の表３６に示す。
下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。上付き文字「ｍ」は、５−メチルシトシンを示す。「ＧａｌＮＡｃ３−１」の構造が実施例９に示される。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６５５８６２、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。治療前および最終服用後に血液を各マウスから採取し、血漿試料を分析した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを用いて）ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処理対照に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示され、「％ＰＢＳ」で表示される。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し、以下に報告する。
表３７に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、ＰＢＳ処理対照と比較して、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５５８６１および６５５８６２）は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、混合ＰＳ／ＰＯ結合を有するＩＳＩＳ ６５５８６２は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ６５５８６１）と比較して、強度の改善を示した。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。臓器重量も評価した。結果は、ＰＢＳ対照と比較して、ＡＳＯで処理したマウスにおいて、トランスアミナーゼレベル（表３８）の増加も臓器重量（データ示されず）の増加も観察されなかったことを示した。さらに、混合ＰＳ／ＰＯ結合を有するＡＳＯ（ＩＳＩＳ ６５５８６２）は、完全ＰＳ（ＩＳＩＳ ６５５８６１）と比較して、同様のトランスアミナーゼレベルを示した。
実施例４５：ＰＦＰエステル（化合物１１０ａ）の調製
化合物４（９．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌｅ）を化合物１０３ａまたは１０３ｂ（３８ｍｍｏｌｅ）で個別に処理し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（０．５当量）および分子篩で処理し、室温で１６時間撹拌した。この時点で、セライトを通して有機層を濾過し、その後、重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、８０％超の収率で化合物１０４ａおよび１０４ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０４ａおよび１０４ｂを化合物１００ａ〜ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、９０％超の収率で化合物１０５ａおよび１０５ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０５ａおよび１０５ｂを化合物９０１ａ〜ｄと同一の条件下で化合物９０と個別に処理して、化合物１０６ａ（８０％）および１０６ｂ（２０％）を得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０６ａおよび１０６ｂを化合物９６ａ〜ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、１０７ａ（６０％）および１０７ｂ（２０％）を得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０７ａおよび１０７ｂを化合物９７ａ〜ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、４０〜６０％の収率で化合物１０８ａおよび１０８ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０８ａ（６０％）および１０８ｂ（４０％）を化合物１００ａ〜ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、８０％超の収率で化合物１０９ａおよび１０９ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０９ａを化合物１０１ａ〜ｄ（実施例４７）と同一の条件で処理して、３０〜６０％の収率で化合物１１０ａを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。あるいは、化合物１１０ｂを化合物１０９ｂから開始して同様の様式で調製することができる。
実施例４６：ＰＦＰエステル（オリゴヌクレオチド１１１）との共役のための一般的手順；ＩＳＩＳ ６６６８８１（ＧａｌＮＡｃ３−１０）の調製
標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて５’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを合成し、精製した。５’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチドを０．１Ｍ四ホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．５、２００μＬ）中に溶解し、ＤＭＳＯ（５０μＬ）中に溶解した３当量の選択されたＰＦＰエステル化ＧａｌＮＡｃ３クラスターを添加した。ＡＳＯ溶液への添加時にＰＦＰエステルが沈殿した場合、すべてのＰＦＰエステルが溶液中に存在するまでＤＭＳＯを添加した。室温で約１６時間混合した後、反応が完了した。結果として生じた溶液を水で希釈して１２ｍＬにし、その後、３０００Ｄａの質量カットオフでスピンフィルターに３０００ｒｐｍで沈降させた。このプロセスを２回繰り返して、小分子不純物を除去した。その後、この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温で２．５時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって脱塩し、凍結乾燥させて、ＧａｌＮＡｃ３共役オリゴヌクレオチドを得た。
オリゴヌクレオチド１１１をＧａｌＮＡｃ３−１０と共役する。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１０（ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、以下のＧａｌＮＡｃ３−１０で合成されたオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６６８８１）に示される−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１０（ＧａｌＮＡｃ３−１０ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
この一般的手順に従って、ＩＳＩＳ ６６６８８１を調製した。標準の固相オリゴヌクレオチド手順を用いて５’−ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６０２５４）を合成し、精製した。ＩＳＩＳ ６６０２５４（４０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を０．１Ｍ四ホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．５、２００μＬ）中に溶解し、ＤＭＳＯ（５０μＬ）中に溶解した３当量のＰＦＰエステル（化合物１１０ａ）を添加した。ＡＳＯ溶液への添加時にＰＦＰエステルが沈殿した場合、ＰＦＰエステルを完全に溶解するためにさらなるＤＭＳＯ（６００μＬ）が必要であった。室温で約１６時間混合した後、反応が完了した。この溶液を水で希釈して全体積１２ｍＬにし、３０００Ｄａの質量カットオフでスピンフィルターに３０００ｒｐｍで沈降させた。このプロセスを２回繰り返して、小分子不純物を除去した。この溶液を凍結乾燥乾固させ、濃縮アンモニア水中に再溶解し、室温で２．５時間混合し、その後、真空内で濃縮して、アンモニアの大部分を除去した。共役オリゴヌクレオチドを精製し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって脱塩し、凍結乾燥させて、９０重量％の収率でＩＳＩＳ ６６６８８１（４２ｍｇ、４．７μｍｏｌ）を得た。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
実施例４７：ＧａｌＮＡｃ３−８を含むオリゴヌクレオチド１０２の調製
三酸９０（４ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３５ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（８．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で滴加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。Ｂｏｃ−ジアミン９１ａまたは９１ｂ（６８．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３５ｍＬ、７２ｍｍｏｌｅ）とともに添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、約８０％の収率で化合物９２ａおよび９２ｂを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９２ａまたは９２ｂ（６．７ｍｍｏｌｅ）を２０ｍＬのジクロロメタンおよび２０ｍＬのトリフルオロ酢酸で、室温で１６時間処理した。結果として生じた溶液を蒸発させ、その後、メタノール中に溶解し、ＤＯＷＥＸ−ＯＨ樹脂で３０分間処理した。結果として生じた溶液を濾過し、減圧下で油に還元して、８５〜９０％の収率の化合物９３ａおよび９３ｂを得た。
化合物７または６４（９．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（３．７ｇ、９．６ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）で１５分間処理した。これに、化合物９３ａまたは９３ｂ（３ｍｍｏｌｅ）のいずれかを添加し、
室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、２０〜４０％の収率で化合物９６ａ〜ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９６ａ〜ｄ（０．７５ｍｍｏｌｅ）をラネーニッケル上で３時間、エタノール（７５ｍＬ）中で個別に水素化した。この時点で、セライトを通して触媒を濾去し、エタノールを減圧下で除去して、８０〜９０％の収率で化合物９７ａ〜ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物２３（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌｅ）で１５分間処理した。これに、化合物９７ａ〜ｄ（０．３８ｍｍｏｌｅ）を個別に添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３０〜４０％の収率で化合物９８ａ〜ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物９９（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌｅ）で１５分間処理した。これに、化合物９７ａ〜ｄ（０．５１ｍｍｏｌｅ）を個別に添加し、室温で１６時間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４０〜６０％の収率で化合物１００ａ〜ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１００ａ〜ｄ（０．１６ｍｍｏｌｅ）を、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ上で３時間、メタノール／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）中で個別に水素化した。この時点で、セライトを通して触媒を濾去し、有機物を減圧下で除去して、８０〜９０％の収率で化合物１０１ａ〜ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物１０１ａ〜ｄ（０．１５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）およびピリジン（０．０１６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）中に個別に溶解した。トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（０．０３４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌｅ）をアルゴン下で滴加し、反応物を室温で３０分間撹拌させた。この時点で、ＤＭＦを減圧下で７５％超還元し、その後、混合物をジクロロメタン中に溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で油に還元した。結果として生じた油をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、約８０％の収率で化合物１０２ａ〜ｄを得た。ＬＣＭＳおよびプロトンＮＭＲは、その構造と一致した。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−８共役基を含むオリゴマー化合物１０２を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−８（ＧａｌＮＡｃ３−８ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。好ましい一実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
ＧａｌＮＡｃ３−８（ＧａｌＮＡｃ３−８ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例４８：ＧａｌＮＡｃ３−７を含むオリゴヌクレオチド１１９の調製
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８−５８０８）に記載される手順に従って化合物１１２を合成した。
化合物１１２（５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（２２ｍＬ／２２ｍＬ）中に溶解した。炭素（０．５ｇ）上水酸化パラジウムを添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、そのパッドを１：１メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄物を合わせ、濃縮乾固させて、化合物１０５ａ（定量的）を得た。この構造を、ＬＣＭＳによって確認した。
化合物１１３（１．２５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１０５ａ（３．７７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、油を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１４（１．４５ｇ、３０％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１１４（１．４３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（４ｍＬ／４ｍＬ）中に溶解した。炭素（湿性、０．１４ｇ）上パラジウムを添加した。反応混
合物を水素で洗い流し、室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物１１５（定量的）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物８３ａ（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、無水ＤＭＦ中の化合物１１５（１．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中３〜１５％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１６（０．８４ｇ、６１％）を得た。この構造を、ＬＣ ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１１６（０．７４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／酢酸エチル（５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解した。炭素（湿性、０．０７４ｇ）上パラジウムを添加した。反応混合物を水素で洗い流し、室温で１２時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過した。このセライトパッドをメタノール／酢酸エチル（１：１）で洗浄した。濾液と洗浄物を一緒に合わせ、減圧下で蒸発させて、化合物１１７（０．７３ｇ、９８％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１１７（０．６３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（７２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。このジ
クロロメタン溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１８（０．５１ｇ、７９％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳ、ならびに１Ｈおよび１Ｈおよび１９Ｆ ＮＭＲによって確認した。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−７共役基を含むオリゴマー化合物１１９を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−７（ＧａｌＮＡｃ３−７ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
ＧａｌＮＡｃ３−７（ＧａｌＮＡｃ３−７ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例４９：ＧａｌＮＡｃ３−５を含むオリゴヌクレオチド１３２の調製
化合物１２０（１４．０１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４．０６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２１（１０ｇ、ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。さらなるトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル：ヘキサン；Ｒｆ＝０．４７）によって反応を監視した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に取り込み、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、有機層を回転蒸発によって濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中３５〜５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出して、化合物１２２（１５．５０ｇ、７８．１３％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。質量（ｍ／ｚ）５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した冷却した化合物１２２の溶液（７．７５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって監視した。反応混合物を減圧下で濃縮して、半分の体積にした。残りの溶液を氷浴中で冷却して、濃縮ＨＣｌを添加して中和した。反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。エマルジョンを形成し、一晩静置した後に取り除いた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、化合物１２３（８．４２ｇ）を得た。残留塩は、過剰な質量の推定原因である。ＬＣＭＳは、この構造と一致した。この生成物をさらに精製することなく使用した。Ｍ．Ｗ．計算値：５７４．３６、Ｍ．Ｗ．実測値：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，９５８−９６３）に記載される手順に従って化合物１２６を合成した。
化合物１２３（７．４１９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．４９ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）、および化合物１２６（６．３３ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、結果として生じた反応混合物を氷浴中で冷却した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４２ｍＬ、２５．８２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（８．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｐカップリング試薬（１．１７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。氷浴を除去し、溶液を室温まで温めた。１時間後に反応が完了し、ＴＬＣ（８９：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡＡ）によって決定した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡＣ：１００％ＥｔＯＡｃの勾配でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の発泡体として化合物１２７（９．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）７７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中の化合物１２７（１．５７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でトルエン（３０ｍＬ）と共蒸発乾固させた。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍ
Ｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）と２回共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物１２８（１．６７ｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
丸底フラスコ内で、化合物７（０．４３ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（０．０３５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一緒に合わせ、減圧下で、Ｐ２Ｏ５上で４時間乾燥させ、その後、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、５分間撹拌した。これに無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）中の化合物１２８（０．２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。３０分間後に反応が完了し、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって決定した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５〜１５％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１２９（９６．６ｍｇ）を得た。ＬＣ ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、この構造と一致する。質量（ｍ／ｚ）８８３．４［Ｍ＋２Ｈ］＋。
２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で化合物１２９（０．０９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。これに、少量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｍｇ）を添加し、反応容器をＨ２ガスで洗い流した。反応混合物を室温で１８時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、このセライトパッドをメタノールで洗浄した。濾液洗浄物を一緒にプールし、減圧下で濃縮して、化合物１３０（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、その構造と一致した。この生成物をさらに精製することなく使用した。質量（ｍ／ｚ）８３８．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。
１０ｍＬの先の尖った丸底フラスコに、化合物１３０（７５．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、０．３７Ｍピリジン／ＤＭＦ（２００μＬ）、および撹拌棒を添加した。この溶液に、０．７Ｍトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル／ＤＭＦ（１００μＬ）を撹拌しながら滴加した。１時間後に反応が完了し、ＬＣ ＭＳによって決定した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（約１０ｍＬ）中に溶解した。有機層をＮａＨＳＯ４（１Ｍ、１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）にそれぞれ３回分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１３１（７７．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、この構造と一致した。さらに精製することなく使用した。質量（ｍ／ｚ）９２１．３［Ｍ＋２Ｈ］＋。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−５共役基を含むオリゴマー化合物１３２を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−５（ＧａｌＮＡｃ３−５ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
ＧａｌＮＡｃ３−５（ＧａｌＮＡｃ３−５ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例５０：ＧａｌＮＡｃ４−１１を含むオリゴヌクレオチド１４４の調製
化合物１３４の合成。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄフラスコに、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびアセトニトリルで洗浄したアミノメチルＶＩＭＡＤ樹脂（２．５ｇ、４５０μｍｏｌ／ｇ）を添加した。この樹脂は、アセトニトリル（４ｍＬ）中で膨潤した。２０（１．０ｍｍｏｌ、０．７４７ｇ）、ＴＢＴＵ（１．０ｍｍｏｌ、０．３２１ｇ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（３．０ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加して、化合物１３３を１００ｍＬの丸底フラスコ内で事前に活性化した。この溶液を５分間撹拌させ、その後、振盪しながらＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄフラスコに添加した。懸濁液を３時間振盪させた。反応混合物を排出し、樹脂をアセトニトリル、ＤＭＦ、およびＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ中５００ｎｍ（消光係数＝７６０００）でＤＭＴカチオンの吸光度を測定することにより新たな樹脂充填を定量化し、２３８μｍｏｌ／ｇであると決定した。無水酢酸溶液中で１０分間３回懸濁することにより、この樹脂をキャップした。
反復性Ｆｍｏｃベースの固相ペプチド合成方法を用いて、固体支持体結合化合物１４１を合成した。少量の固体支持体を回収し、アンモニア水（２８〜３０重量％）中に６時間懸濁した。切断された化合物をＬＣ−ＭＳによって分析し、観察された質量は、その構造と一致した。質量（ｍ／ｚ）１０６３．８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
固相ペプチド合成方法を用いて、固体支持体結合化合物１４２を合成した。
ＤＮＡ合成装置において標準の固相合成を用いて、固体支持体結合化合物１４３を合成した。
固体支持体結合化合物１４３をアンモニア水（２８−３０重量％）中に懸濁し、５５℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、固体支持体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水中に溶解し、強アニオン交換カラム上でＨＰＬＣによって精製した。全長化合物１４４を含有する画分を一緒にプールし、脱塩した。結果として生じたＧａｌＮＡｃ４−１１共役オリゴマー化合物をＬＣ−ＭＳによって分析し、観察された質量は、その構造と一致した。
共役基ＧａｌＮＡｃ４−１１（ＧａｌＮＡｃ４−１１ａ）のＧａｌＮＡｃ４クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
ＧａｌＮＡｃ４−１１（ＧａｌＮＡｃ４−１１ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例５１：ＧａｌＮＡｃ３−６を含むオリゴヌクレオチド１５５の調製
文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５，２２９，５４−６０）に記載されるように、化合物１４６を合成した。
化合物４（１５ｇ、４５．５５ｍｍｏｌ）および化合物３５ｂ（１４．３グラム、５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。活性化分子篩（４Å、２ｇ、粉末）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌させた。ＴＭＳ−ＯＴｆを添加し（４．１ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）、反応物を室温で一晩撹拌させた。完了した時点で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）および粉砕氷（約１５０ｇ）を注いで反応物を反応停止処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１１２（１６．５３ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、予想した化合物と一致した。
化合物１１２（４．２７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム、４００ｍｇ）を添加し、この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、セライトパッドを通して触媒を濾去した。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１０５ａ（３．２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１４７（２．３１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＢＴＵ（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で約１５分間撹拌させた。これに、乾燥ＤＭＦ中の化合物１０５ａ（３．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１４８（３．４４ｇ、７３％）
を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、予想した生成物と一致した。
化合物１４８（３．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５０ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、セライトパッドを通して触媒を濾去した。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１４９（２．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。残渣を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
化合物１４６（０．６８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。これに、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＢＴＵ（１．９６ｇ、０．５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間、窒素下で撹拌させた。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４９（２．６ｇ）の溶液を添加した。ＤＩＥＡを添加することにより（必要に応じて）、反応物のｐＨをｐＨ＝９〜１０に調整した。反応物を室温で２時間、窒素下で撹拌させた。完了した時点で、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１５０（０．６２ｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１５０（０．６２ｇ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触
媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（６０ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎフィルター、０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５１（０．５７ｇ）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。この生成物を４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に溶解し、次のステップで即座に使用した。
化合物８３ａ（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰＦＰ−ＴＦＡ（９０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。接触時に反応混合物は赤紫色になり、その後３０分間かけて徐々にオレンジ色になった。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了した時点で（ＰＦＰエステルの形成）、ＤＭＦを中の化合物１５１（０．５７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加することにより（必要に応じて）、反応物のｐＨをｐＨ＝９〜１０に調整した。反応混合物を窒素下で約３０分間撹拌した。完了した時点で、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の
シロップを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物１５２（０．３５ｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
化合物１５２（０．３５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を通してアルゴン流を１５分間泡立てて反応混合物をパージした。パールマン触媒（炭素上水酸化パラジウム）を添加した（３５ｍｇ）。この溶液を通して水素ガスを３０分間泡立てた。完了した時点で（ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）およびＬＣＭＳ）、触媒を濾去した（シリンジチップＴｅｆｌｏｎフィルター、０．４５μｍ）。濾液を回転蒸発によって濃縮し、高真空下で短時間乾燥させて、化合物１５３（０．３３ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した。
化合物１５３（０．３３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰＦＰ−ＴＦＡ（３５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で約３０分間撹拌した。接触時に反応混合物は赤紫色になり、徐々にオレンジ色になった。さらにＮ，−ジイソプロピルエチルアミンを添加することにより、反応混合物のｐＨをｐＨ＝９〜１０で維持した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了した時点で、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色のシロップを得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、化合物１５４（０．２９ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−６共役基を含むオリゴマー化合物１５５を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−６（ＧａｌＮＡｃ３−６ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。
ＧａｌＮＡｃ３−６（ＧａｌＮＡｃ３−６ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例５２：ＧａｌＮＡｃ３−９を含むオリゴヌクレオチド１６０の調製
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８−５８０８）に記載される手順に従って化合物１５６を合成した。
化合物１５６（１８．６０ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。炭素（６．１５ｇ、１０重量％、充填（乾燥ベース）、マトリックス炭素粉末、湿式）上パラジウムを添加した。反応混合物を室温で１８時間、水素下で撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、このセライトパッドをメタノールで完全に洗浄した。合わせた濾液を洗浄し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、ジクロロメタン中５〜１０％メタノールで溶出して、化合物１５７（１４．２６ｇ、８９％）を得た。質量（ｍ／ｚ）５４４．１［Ｍ−Ｈ］−。
化合物１５７（５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。ＨＢＴＵ（３．６５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．７３ｍＬ、７８．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。これに、化合物４７（２．９６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して、化合物１５８（８．２５ｇ、７３．３％）を得た。この構造を、ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析によって確認した。
化合物１５８（７．２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を減圧下でＰ２Ｏ５上で乾燥させた。乾燥させた化合物を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。これに、１Ｈ−テトラゾール（０．４３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）および２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（３．６５ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中５０〜９０％酢酸エチルで溶出して、化合物１５９（７．８２ｇ、８０．５％）を得た。この構造を、ＬＣＭＳおよび３１Ｐ ＮＭＲ分析によって確認した。
標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−９共役基を含むオリゴマー化合物１６０を調製した。化合物１５９の３つの単位を固体支持体に、続いて、ヌクレオチドホスホラミダイトにカップリングした。保護されたオリゴマー化合物をアンモニア水で処理して、化合物１６０を得た。共役基ＧａｌＮＡｃ３−９（ＧａｌＮＡｃ３−９ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−９（ＧａｌＮＡｃ３−９ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例５３：化合物１８（ＧａｌＮＡｃ３−１ａおよびＧａｌＮＡｃ３−３ａ）の調製のための代替手順
ラクトン１６１をジアミノプロパン（３〜５当量）またはＭｏｎｏ−Ｂｏｃ保護ジアミノプロパン（１当量）と反応させて、アルコール１６２ａまたは１６２ｂを得た。非保護
プロパンジアミンを上述の反応で用いた場合、過剰なジアミンを高真空下で蒸発させて除去し、ＣｂｚＣｌを用いて１６２ａ中の遊離アミノ基を保護して、カラムクロマトグラフィーによって精製した後に、白色の固体として１６２ｂを得た。アルコール１６２ｂをＴＭＳＯＴｆの存在下で化合物４とさらに反応させ１６３ａを得て、触媒水素化を用いてＣｂｚ基を除去することにより、これを１６３ｂに変換した。ペンタフルオロフェニル（ＰＦＰ）エステル１６４を、三酸１１３（実施例４８を参照のこと）をＤＭＦ（０．１〜０．５Ｍ）中のＰＦＰＴＦＡ（３．５当量）およびピリジン（３．５当量）と接触させることによって調製した。トリエステル１６４をアミン１６３ｂ（３〜４当量）およびＤＩＰＥＡ（３〜４当量）と直接反応させて、化合物１８を得た。上述の方法は、中間体精製を大幅に促進し、実施例４に記載される手順を用いて形成される副生成物の形成を最小限に抑える。
実施例５４：化合物１８（ＧａｌＮＡｃ３−１ａおよびＧａｌＮＡｃ３−３ａ）の調製のための代替手順
先の実施例５３に概説される手順を用いて酸１１３からトリＰＦＰエステル１６４を調製し、モノＢｏｃ保護ジアミンと反応させて、本質的に定量的な収率で１６５を得た。Ｂｏｃ基を塩酸またはトリフルオロ酢酸で除去して、トリアミンを得て、これをＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下でＰＦＰ活性化酸１６６と反応させて、化合物１８を得た。
ＤＭＦ中のＰＦＰＴＦＡ（１〜１．２当量）およびピリジン（１〜１．２当量）で処理することにより、ＰＦＰ保護Ｇａｌ−ＮＡｃ酸１６６を対応する酸から調製した。次いで
、アセトニトリルおよび水中のＴＥＭＰＯ（０．２当量）およびＢＡＩＢを用いて酸化することにより、前駆酸を対応するアルコールから調製した。先の実施例４７に記載される条件を用いて１，６−ヘキサンジオール（または１，５−ペンタンジオールもしくは他のｎ値の他のジオール）（２〜４当量）およびＴＭＳＯＴｆと反応させることにより、前駆アルコールを糖中間体４から調製した。
実施例５５：生体内におけるＳＲＢ−１を標的とする３’−共役基または５’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチド（ＧａｌＮＡｃ３−１、３、８、および９の比較）の用量依存的試験
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物として含めた。様々なＧａｌＮＡｃ３共役基の各々は、ホスホジエステル結合２’−デオキシアデノシンヌクレオシド（切断可能な部分）によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端のいずれかで結合された。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−９の構造は、先の実施例５２に示される。ＧａｌＮＡｃ３−３の構造は、先の実施例３９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−８の構造は、先の実施例４７に示される。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６６４０７８、６６１１６１、６６５００１、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを標準プロトコルに従って決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表４０に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−１およびＧａｌＮＡｃ３−９共役体（ＩＳＩＳ ６５５８６１およびＩＳＩＳ ６６４０７８）ならびに５’末端に連結されたＧａｌＮＡｃ３−３およびＧａｌＮＡｃ３−８共役体（ＩＳＩＳ ６６１１６１およびＩＳＩＳ ６６５００１）を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。さらに、３’末端にＧａｌＮＡｃ３−９共役体を含むＩＳＩＳ ６６４０７８は、３’末端にＧａｌＮＡｃ３−１共役体を含むＩＳＩＳ ６５５８６１と比較して、本質的に等効力であった。それぞれ、ＧａｌＮＡｃ３−３またはＧａｌＮＡｃ３−９を含む５’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ６６１１６１およびＩＳＩＳ ６６５００１は、３’共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５５８６１およびＩＳＩＳ ６６４０７８）と比較して、強度を増加させた。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表に示される。
実施例５６：生体内におけるＳＲＢ−１を標的とする３’−共役基または５’−共役基のいずれかを含むオリゴヌクレオチド（ＧａｌＮＡｃ３−１、２、３、５、６、７、および１０の比較）の用量依存的試験
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物として含めた。３’末端にＧａｌＮＡｃ３共役基を結合させたＩＳＩＳ ６５５８６１を除いて、様々なＧａｌＮＡｃ３共役基の各々は、ホスホジエステル結合２’−デオキシアデノシンヌクレオシド（切断可能な部分）によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端で結合された。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−２ａの構造は、先の実施例３７に示される。ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−５ａの構造は、先の実施例４９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−６ａの構造は、先の実施例５１に示される。ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１０ａの構造は、先の実施例４６に示される。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６５５８６１、６６４５０７、６６１１６１、６６６２２４、６６６９６１、６６６９８１、６６６８８１、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表４３に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。実際には、共役アンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）と比較して、強度の大幅な改善を示した。５’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドは、３’共役アンチセンスオリゴヌクレオチドと比較して、強度のわずかな増加を示した。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表４４に示される。
実施例５７：生体内におけるＡｐｏＣ ＩＩＩを標的とする３’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの作用持続時間試験
マウスに以下に示される用量を１回注入し、ＡｐｏＣ−ＩＩＩおよび血漿トリグリセリド（血漿ＴＧ）レベルを４２日間にわたって監視した。各群におけるヒトＡＰＯＣ−ＩＩＩを発現する３匹のトランスジェニックマウスを用いて、この試験を実行した。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示される。
上の表に見られるように、作用持続時間は、非共役オリゴヌクレオチドと比較して、３’−共役基の添加とともに増加した。共役完全ＰＳオリゴヌクレオチド６４７５３５と比較して、共役混合ＰＯ／ＰＳオリゴヌクレオチド６４７５３６の作用持続時間がさらに増加した。
実施例５８：生体内におけるＳＲＢ−１を標的とする３’−共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＧａｌＮＡｃ３−１およびＧａｌＮＡｃ４−１１の比較）の用量依存的試験
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ４４０７６２を非共役標準物として含めた。共役基の各々は、ホスホジエステル結合２’−デオキシアデノシンヌクレオシド（切断可能な部分）によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端で結合された。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１１ａの構造は、先の実施例５０に示される。

処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４４０７６２、６５１９００、６６３７４８、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表４７に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。３’末端にホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−１およびＧａｌＮＡｃ４−１１共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５１９００およびＩＳＩＳ ６６３７４８）は、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４４０７６２）と比較して、強度の大幅な増加を示した。２個の共役オリゴヌクレオチド、ＧａｌＮＡｃ３−１およびＧａｌＮＡｃ４−１１は、等効力であった。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表４８に示される。
実施例５９：生体内におけるＦＸＩを標的とするＧａｌＮＡｃ３−１共役ＡＳＯの影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験においてマウスにおけるＦＸＩのアンチセンス阻害について試験した。ＩＳＩＳ ４０４０７１を非共役標準物として含めた。共役基の各々は、ホスホジエステル結合２’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端で結合された。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示される。
処理
６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ４０４０７１、６５６１７２、６５６１７３、またはＰＢＳ処理対照を、以下に示される投与量で週２回３週間、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いて血漿ＦＸＩタンパク質レベルも測定した。ＰＢＳ処理対照に規準化する前に（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて）ＦＸＩ ｍＲＮＡ
レベルを全ＲＮＡに対して相対的に決定した。以下の結果は、各処理群のＦＸＩ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。データをＰＢＳ処理対照に規準化し、「％ＰＢＳ」で表示する。前記方法と同様の方法を用いてＥＤ５０を測定し、以下に提示する。
表５０に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＦＸＩ ｍＲＮＡレベルを低下させた。３’−ＧａｌＮＡｃ３−１共役基を含むオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４０４０７１）と比較して、強度の大幅な増加を示した。ＰＳ結合のうちのいくつかをＰＯ（ＩＳＩＳ
６５６１７３）と置き換えることによって、これら２個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
表５０ａに例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＦＸＩタンパク質レベルを低下させた。３’−ＧａｌＮＡｃ３−１共役基を含むオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４０４０７１）と比較して、強度の大幅な増加を示した。ＰＳ結合のうちのいくつかをＰＯ（ＩＳＩＳ ６５６１７３）と置き換えることによって、これら２個の共役オリゴヌクレオチドの間で強度の増加がさらに提供された。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（Ａ
ＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビン、総アルブミン、ＣＲＥ、およびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表に示される。
実施例６０：生体外におけるＳＲＢ−１を標的とする共役ＡＳＯの影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、複数回投与試験において初代マウス肝細胞におけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。ＩＳＩＳ ３５３３８２を非共役標準物として含めた。共役基の各々は、ホスホジエステル結合２’−デオキシアデノシンヌクレオシドの切断可能な部分によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端で結合された。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−８ａの構造は、先の実施例４７に示される。ＧａｌＮＡｃ３−９ａの構造は、先の実施例５２に示される。ＧａｌＮＡｃ３−６ａの構造は、先の実施例５１に示される。ＧａｌＮＡｃ３−２ａの構造は、先の実施例３７に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１０ａの構造は、先の実施例４６に示される。ＧａｌＮＡｃ３−５ａの構造は、先の実施例４９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示される。
処理
上に列記されるオリゴヌクレオチドを、２５，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、かつ０．０３、０．０８、０．２４、０．７４、２．２２、６．６７、または２０ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで処理した初代マウス肝細胞において生体外で試験した。約１６時間の治療期間後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって測定し、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定された総ＲＮＡ含有量に従ってＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを調整した。
標準の方法を用いてＩＣ５０を計算し、結果を表５３に提示する。結果は、オリゴヌクレオチドの細胞への進入を人工的に促進するために試薬も電気穿孔技法も用いない遊離取り込み条件下で、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まない親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）よりも肝細胞において著しく強力であったことを示す。
ａ複数回の実行の平均。
実施例６１：ＧａｌＮＡｃ３−１２を含むオリゴマー化合物１７５の調製
化合物１６９は、市販のものである。ベンジル（ペルフルオロフェニル）グルタレートを化合物１７１に添加することによって化合物１７２を調製した。ＰＦＰ−ＴＦＡおよびＤＩＥＡをＤＭＦ中の５−（ベンジルオキシ）−５−オキソペンタン酸に添加することによって、ベンジル（ペルフルオロフェニル）グルタレートを調製した。実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１２共役基を含むオリゴマー化合物１７５を化合物１７４から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１２（ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１２（ＧａｌＮＡｃ３−１２ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例６２：ＧａｌＮＡｃ３−１３を含むオリゴマー化合物１８０の調製
実施例２に示される一般的手順を用いて、化合物１７６を調製した。実施例４９に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１３共役基を含むオリゴマー化合物１８０を化合物１７７から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１３（ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１３（ＧａｌＮＡｃ３−１３ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例６３：ＧａｌＮＡｃ３−１４を含むオリゴマー化合物１８８の調製
化合物１８１および１８５は、市販のものである。実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１４共役基を含むオリゴマー化合物１８８を化合物１８７か
ら調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１４（ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１４（ＧａｌＮＡｃ３−１４ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例６４：ＧａｌＮＡｃ３−１５を含むオリゴマー化合物１９７の調製
化合物１８９は、市販のものである。実施例３１に示される一般的手順を用いて、化合物１９５を調製した。標準のオリゴヌクレオチド合成手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１５共役基を含むオリゴマー化合物１９７を化合物１９４および１９５から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１５（ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１５（ＧａｌＮＡｃ３−１５ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例６５：生体内におけるＳＲＢ−１を標的とする５’−共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＧａｌＮＡｃ３−３、１２、１３、１４、および１５の比較）の用量依存的試験
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ−１のアンチセンス阻害について試験した。非共役ＩＳＩＳ ３５３３８２を標準物として含めた。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々は、ホスホジエステル結合２’−デオキシアデノシンヌクレオシド（切断可能な部分）によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端で結合された。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１２ａの構造は、先の実施例６１に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１３ａの構造は、先の実施例６２に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１４ａの構造は、先の実施例６３に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１５ａの構造は、先の実施例６４に示される。
処理
６〜８週齢のＣ５７ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ３５３３８２、６６１１６１、６７１１４４、６７００６１、６７１２６１、６７１２６２、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回または２回、皮下注入した。２回投与されたマウスは、第１の投与の３日後に第２の投与を受けた。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを標準プロトコルに従って決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表５５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。単回用量を受けた動物と２回の用量を受けた動物との間で標的ノックダウンの著しい差は観察されなかった（ＩＳＩＳ ３５３３８２の投与量３０および２×１５ｍｇ／ｋｇ、ならびにＩＳＩＳ ６６１１６１の投与
量５および２×２．５ｍｇ／ｋｇを参照のこと）。ホスホジエステル結合ＧａｌＮＡｃ３−３、１２、１３、１４、および１５共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、非共役アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３３５３８２）と比較して、強度の大幅な増加を示した。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な差は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表５６に示される。
実施例６６：５’−ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々は、ホスホジエステルの連結したヌクレオシド（切断可能な部分（ＣＭ））によってそれぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端で結合された。
大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３−１３ａの構造は、先の実施例６２に示した。
処理
６〜８週齢のＣ５７ｂｌ６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、ＩＳＩＳ ６６１１６１、６７０６９９、６７０７００、６７０７０１、６７１１６５、または生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表５８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。様々な切断可能な部分を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて、同様の強度を示した。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な差は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表５６に示される。
実施例６７：ＧａｌＮＡｃ３−１６を含むオリゴマー化合物１９９の調製
実施例７および９に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１６共役基を含むオリゴマー化合物１９９を調製する。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１６（ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１６（ＧａｌＮＡｃ３−１６ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例６８：ＧａｌＮＡｃ３−１７を含むオリゴマー化合物２００の調製
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１７共役基を含むオリゴマー化合物２００を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１７（ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１７（ＧａｌＮＡｃ３−１７ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例６９：ＧａｌＮＡｃ３−１８を含むオリゴマー化合物２０１の調製
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１８共役基を含むオリゴマー化合物２０１を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１８（ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１８（ＧａｌＮＡｃ３−１８ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例７０：ＧａｌＮＡｃ３−１９を含むオリゴマー化合物２０４の調製
実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−１９共役基を含むオリゴマー化合物２０４を化合物６４から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−１９（ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−１９（ＧａｌＮＡｃ３−１９ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例７１：ＧａｌＮＡｃ３−２０を含むオリゴマー化合物２１０の調製
ＰＦＰ−ＴＦＡおよびＤＩＥＡを、トリフリン酸無水物を６−アミノヘキサン酸に添加することによって調製したアセトニトリル中の６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ヘキサン酸に添加することによって、化合物２０５を調製した。反応混合物を８０℃に加熱し、その後、室温まで下げた。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−２０共役基を含むオリゴマー化合物２１０を化合物２０８から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−２０（ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
Ｈ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−２０（ＧａｌＮＡｃ３−２０ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例７２：ＧａｌＮＡｃ３−２１を含むオリゴマー化合物２１５の調製
化合物２１１は、市販のものである。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−２１共役基を含むオリゴマー化合物２１５を化合物２１３から調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ３−２１（ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−２１（ＧａｌＮＡｃ３−２１ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例７３：ＧａｌＮＡｃ３−２２を含むオリゴマー化合物２２１の調製
ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリドを用いて、化合物２２０を化合物２１９から調製した。実施例５２に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−２１共役基を
含むオリゴマー化合物２２１を化合物２２０から調製する。共役基ＧａｌＮＡｃ３−２２（ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ａｄ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−である。ＧａｌＮＡｃ３−２２（ＧａｌＮＡｃ３−２２ａ−ＣＭ−）の構造は、以下に示される：
実施例７４：５’−ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害への様々な切断可能な部分の影響
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。ＧａｌＮＡｃ３共役基の各々は、それぞれのオリゴヌクレオチドの５’末端で結合された。
すべての表において、大文字は、各ヌクレオシドの核酸塩基を示し、ｍＣは、５−メチルシトシンを示す。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ
Ｏ）を示し、「ｏ’」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−を示す。共役基は、太字で表示されている。
ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３−１７ａの構造は、先の実施例６８に示し、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａの構造は、実施例６９に示した。
処理
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、表６０に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表６１に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、同様の強度を示し、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
血清における肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、標準のプロトコルを用いて、生理食塩水を注入したマウスに対して相対的に測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかっ
た（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表６２に示される。
実施例７５：５’−共役基を含むオリゴヌクレオチドの薬物動態分析
実施例６５、６６、および７４に記載される治療手順に従って得た肝臓試料を用いて、上の表５４、５７、および６０におけるＡＳＯのＰＫを評価した。肝臓試料を切り刻み、標準のプロトコルを用いて抽出し、内部標準とともにＩＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳによって分析した。適切なＵＶピークを統合することによってすべての代謝物の合わせた組織レベル（μｇ／ｇ）を測定し、適切な抽出イオンクロマトグラム（ＥＩＣ）を用いて、共役体（この場合、ＩＳＩＳ番号３５３３８２の「親」）を欠く全長ＡＳＯの組織レベルを測定した。
上の表６３における結果は、特にＧａｌＮＡｃ３共役基を有するオリゴヌクレオチドとＧａｌＮＡｃ３共役基を有しないオリゴヌクレオチドとの間の投薬の差を考慮に入れた場合、オリゴヌクレオチド投与の７２時間後に、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むオリゴヌクレオチドの肝臓組織レベルが、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含まない親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２）の肝臓組織レベルよりも高かったを示す。さらに、７２時間までに、ＧａｌＮＡｃ３共役基を含む各オリゴヌクレオチドの４０〜９８％が親化合物に代謝され、ＧａｌＮＡｃ３共役基がオリゴヌクレオチドから切断されたことを示す。
実施例７６：ＧａｌＮＡｃ３−２３を含むオリゴマー化合物２３０の調製
化合物２２２は、市販のものである。４４．４８ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）の化合物２２２をピリジン（５００ｍＬ）中の塩化トシル（２５．３９ｇ、０．１３ｍｏｌ）で１６時間処理した。その後、反応物を蒸発させて油にし、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールで溶出して、無色の油として化合物２２３を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。１０ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）の１−トシルトリエチレングリコール（化合物２２３）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１０．６８ｇ、１６４．２８ｍｍｏｌ）で、室温で１７時間処理した。その後、反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させて、５．３ｇの化合物２２４（９２％）を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。１−アジドトリエチレングリコール（化合物２２４、５．５３ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）および化合物４（６ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を、４Ａ分子篩（５ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（１．６５ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）で、不活性雰囲気下で処理した。１４時間後、反応物を濾過して篩を除去し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２〜４％メタノールの勾配で溶出して、化合物２２５を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２５（１１．９ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）をパールマン触媒上で、ＥｔＯＡｃ／メタノール（４：１、２５０ｍＬ）中で水素化した。８時間後、触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、化合物２２６を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。
化合物２２７を生成するために、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のニトロメタントリスプロピオン酸（４．１７ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０．３ｍＬ、６０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をペンタフルオロトリフルオロアセテート（９．０５ｍＬ、５２．６５ｍｍｏｌ）で液滴処理した。３０分間後、反応物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮
乾固させ、その後、ヘプタンから再結晶化して、白色の固体として化合物２２７を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２７（１．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および化合物２２６（３．７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。その後、反応物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２〜１０％メタノールの勾配で溶出して、化合物２２８を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２２８（１．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中のラネーニッケル（約２ｇ、湿性）で、水素雰囲気下で処理した。１２時間後、触媒を濾去し、有機層を蒸発させて固体にし、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。この固体（０．８７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルグルタル酸（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２７３．７μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、ＤＭＦを減圧下で６５℃で除去して油にし、この油をジクロロメタン中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を蒸発させた後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中２〜２０％メタノールの勾配で溶出して、カップリング生成物を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。ベンジルエステルをパールマン触媒で、水素雰囲気下で１時間脱保護した。その後、この触媒を濾去し、溶媒を除去乾固して、酸を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。酸（４８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（５３．６１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンでパージした。ペンタフルオロトリフルオロアセテート（４６．３９μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に緩徐に添加した。反応物の色が淡黄色からワイン色に変化し、少しの煙を発し、この煙をアルゴン流で吹き飛ばした。反応物を室温で１時間撹拌させた（反応の完了をＬＣＭＳによって確認した）。この溶媒を減圧下（回転蒸発）で７０℃で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ４、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム、および再度ブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の脆性発泡体として２２５ｍｇの化合物２２９を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。
実施例４６に例証される一般的手順を用いて、ＧａｌＮＡｃ３−２３共役基を含むオリゴマー化合物２３０を化合物２２９から調製した。ＧａｌＮＡｃ３−２３共役基（ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ）のＧａｌＮＡｃ３クラスター部分を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ＧａｌＮＡｃ３−２３（ＧａｌＮＡｃ３−２３ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例７７：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲ
Ｂ−１のアンチセンス阻害について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−９ａは、実施例５２に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａは、実施例４６に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａは、実施例７０に示され、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａは、実施例７１に示され、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａは、実施例７６に示される。
処理
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表６４に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表６５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
標準のプロトコルを用いて、血清中の肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）も測定した。総ビリルビンおよびＢＵＮも評価した。体重の変化を評価し、生理食塩水群との有意な変化は見られなかった（データ示されず）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、およびＢＵＮ値が、以下の表６６に示される。
実施例７８：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むアンギオテンシノーゲンを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験において正常血圧のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアンギオテンシノーゲン（ＡＧＴ）のアンチセンス阻害について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示した。
処理
６週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの各々に、表６７に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にラットを屠殺した。リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡレベルを決定した。全アンギオテンシノーゲンＥＬＩＳＡ（カタログ番号ＪＰ２７４１２、ＩＢＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ）を用いて、１：２０，０００で希釈したＡＧＴ血漿タンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡレベルまたは血漿におけるＡＧＴタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
表６８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓におけるＡＧＴ ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドは、よりも著しく強力であった。
標準のプロトコルを用いて、屠殺時に血漿中の肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、ならびに体重も測定した。結果が以下の表６９に示される。
実施例７９：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡＰＯＣ−ＩＩＩを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
以下の表７０に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−７ａは、実施例４８に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａは、実施例４６に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａは、実施例６２に示される。
処理
ヒトＡＰＯＣ−ＩＩＩを発現する６〜８週齢のトランスジェニックマウスの各々に、表７０に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後７２時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、および６週間時点のレベルを決定した。実施例２０に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ−ＩＩＩタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ−ＩＩＩレベルの平均パーセントとして提示され、親オリゴヌクレオチドの投与量がＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドの投与量の３倍であったにもかかわらず、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドが共役基（ＩＳＩＳ
３０４８０１）を有しない親オリゴヌクレオチドよりも長い作用持続時間を示したことを示す。
実施例８０：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むα−１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）を標的とする
オリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表７２に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるＡ１ＡＴの用量依存的阻害試験において試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−７ａは、実施例４８に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａは、実施例４６に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａは、実施例６２に示される。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表７２に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡレベルを決定した。マウスα１−抗トリプシンＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１−Ａ１ＡＭＳ−Ｅ０１、Ａｌｐｃｏ，Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）を用いて、Ａ１ＡＴ血漿タンパク質レベルを決定した。以下の結果は、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。
表７３に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓におけるＡ１ＡＴ ｍＲＮＡおよびＡ１ＡＴ血漿タンパク質レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、親（ＩＳＩＳ ４７６３６６）よりも著しく強力であった。
標準のプロトコルを用いて、屠殺時に血漿中の肝臓トランスアミナーゼおよびＢＵＮレベルを測定した。体重および臓器重量も測定した。結果が以下の表７４に示される。体重は、ベースラインと比較した％として示される。臓器重量は、ＰＢＳ対照群と比較した体重の％として示される。
実施例８１：生体内におけるＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＡ１ＡＴを標的とするオリゴヌクレオチドの作用持続時間
表７２に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの各々に、表７２に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後５、１２、１９、および２５日時点のレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａ１ＡＴタンパク質レベルを測定した（実施例８０を参照のこと）。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿Ａ１ＡＴタンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドがＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４７６３６６）よりも強力であり、かつより長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、５’−ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６７８３８１、６７８３８２、６７８３８３、および６７８３８４）は、概して、３’−ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６３２６）よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
実施例８２：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体外におけるアンチセンス阻害
処理の２時間前に、初代マウス肝細胞を１５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。表７６に列記されるオリゴヌクレオチドをウィリアムＥ培地に２、１０、５０、または２５０ｎＭで添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。オリゴヌクレオチド添加の１６時間後に細胞を溶解し、ＲＮｅａｓｅ ３０００ ＢｉｏＲｏｂｏｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを精製した。リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを標準のプロトコルに従って決定した。Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、ＩＣ５０値を決定した。結果は、様々な異なるＧａｌＮＡｃ共役基および様々な異なる切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドが、生体外遊離取り込み実験において、ＧａｌＮＡｃ共役基を欠く親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ３５３３８２および６６６８４１）よりも著しく強力であることを示す。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−５ａは、実施例４９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−６ａは、実施例５１に示され、ＧａｌＮＡｃ３−７ａは、実施例４８に示され、ＧａｌＮＡｃ３−８ａは、実施例４７に示され、ＧａｌＮＡｃ３−９ａは、実施例５２に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａは、実施例４６に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１２ａは、実施例６１に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａは、実施例６２に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１４ａは、実施例６３に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１５ａは、実施例６４に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１７ａは、実施例６８に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１８ａは、実施例６９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａは、実施例７０に示され、ＧａｌＮＡｃ３−２０ａは、実施例７１に示され、ＧａｌＮＡｃ３−２３ａは、実施例７６に示される。
実施例８３：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含む、第ＸＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表７７に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける第ＸＩ因子の用量依存的阻害試験において試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−７ａは、実施例４８に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａは、実施例４６に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａは、実施例６２に示される。
処理
６〜８週齢のマウスの各々に、以下に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、
以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて肝臓における第ＸＩ因子ｍＲＮＡレベルを測定し、標準のプロトコルに従ってシクロフィリンに規準化した。肝臓トランスアミナーゼ、ＢＵＮ、およびビリルビンも測定した。以下の結果は、ＰＢＳ対照に規準化された各処理群の平均パーセントとして提示される。
表７８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓における第ＸＩ因子ｍＲＮＡを低下させた。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４０４０７１）よりも強力であったことを示す。さらに、５’−ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６３０８６、６７８３４７、６７８３４８、および６７８３４９）は、３’−ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６１７３）よりもさらに強力であった。
実施例８４：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含む第ＸＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
表７７に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
６〜８週齢のマウスの各々に、表７７に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に尾出血によって血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後３、１０、および１７日間時点のレベルを決定した。Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）の第ＸＩ因子捕捉およびビオチン化検出抗体（それぞれ、カタログ番号ＡＦ２４６０およびＢＡＦ２４６０）、ならびにＯｐｔＥＩＡ試薬セットＢ（カタログ番号５５０５３４、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、第ＸＩ因子血漿タンパク質レベルをＥＬＩＳＡによって測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の第ＸＩ因子血漿タンパク質レベルの平均パーセントとして提示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩ
Ｓ ４０４０７１）よりも強力であり、より長い作用持続時間を有したことを示す。さらに、５’−ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６６３０８６、６７８３４７、６７８３４８、および６７８３４９）は、３’−ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６５６１７３）よりもさらに強力であり、さらに長い作用持続時間を有した。
実施例８５：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表７６に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。
処理
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの各々に、表７６に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で週１回、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の４８時間後にマウスを屠殺して、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを決定した。以下の結果は、生理食塩水（対照）に規準化された各処理群の肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。
表８０および８１に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
標準のプロトコルを用いて、肝臓トランスアミナーゼレベル、総ビリルビン、ＢＵＮ、および体重も測定した。各処理群の平均値が以下の表８２に示される。
実施例８６：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表８３に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトＴＴＲ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）のアンチセンス阻害について試験した。
処理
８週齢のＴＴＲトランスジェニックマウスの各々に、以下の表に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回３週間、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。この実験を通して様々な時点で尾出血を実行し、血漿ＴＴＲタンパク質、ＡＬＴ、およびＡＳＴレベルを測定し、表８５〜８７に報告した。動物を屠殺した後、血漿ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびヒトＴＴＲレベルを測定し、体重、臓器重量、および肝臓におおけるヒトＴＴＲ ｍＲＮＡレベルも測定した。臨床分析器（ＡＵ４８０、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，ＣＡ）を用いて、ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるヒトＴＴＲ ｍＲＮＡレベルを決定した。表８４〜８７に提示される結果は、各処理群の平均値である。ｍＲＮＡレベルは、ＰＢＳ群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのＰＢＳ群の平均値と比較した平均値である。体重は、個々の処理群それぞれを屠殺するまでのベースラインからの平均体重変化率である。示される臓器重量は、動物の体重に規準化されており、各処理群の平均規準化臓器重量は、ＰＢＳ群の平
均規準化臓器重量と比較して提示される。
表８４〜８７において、「ＢＬ」は、第１の投与の直前に測定したベースラインを示す。表８４および８５に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＴＴＲ発現レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であった。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドおよび混合ＰＳ／ＰＯヌクレオシド間結合は、ＧａｌＮＡｃ共役体および完全ＰＳ結合を含むオリゴヌクレオチドよりもさらに強力であった。
表８５の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３−１の構造は、実施例９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、実施例３９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１０ａの構造は、実施例４６に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１３ａの構造は、実施例６２に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１９ａの構造は、実施例７０に示される。
実施例８７：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドの単回投与による生体内における作用持続時間
ＩＳＩＳ番号４２０９１５および６６０２６１（表８３を参照のこと）を、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。ＩＳＩＳ番号４２０９１５、６８２８８３、および６８２８８５（表８３を参照のこと）も、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
処理
ヒトＴＴＲを発現する８週齢の雄トランスジェニックマウスの各々に、１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４２０９１５または１３．５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６６０２６１を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１０、１７、２４、および３９日目のレベルを決定した。実施例８６に記載されるように、血漿ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿ＴＴＲレベルの平均パーセントとして提示される。
処理
ヒトＴＴＲを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、１００ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４２０９１５、１０．０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６８２８８３、または１０．０ｍｇ／ｋｇの６８２８８５を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬前に尾出血を実行して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１０、１７、２４、および３９日目のレベルを決定した。実施例８６に記載されるように、血漿ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。以下の結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿ＴＴＲレベルの平均パーセントとして提示される。
表８８および８９における結果は、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であり、より長い作用持続時間を有することを示す。
実施例８８：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＭＮを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるスプライシング調節
表９０に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるヒト運動ニューロン生存（ＳＭＮ）のスプライシング調節について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示した。「Ｘ」は、Ｇｅｎｅ Ｔｏｏｌｓ（Ｐｈｉｌｏｍａｔｈ，ＯＲ）によって生成された５’一次アミンを示し、ＧａｌＮＡｃ３−７ｂは、以下に示されるリンカーの−ＮＨ〜Ｃ６−Ｏ部分を欠くＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造を示す。
ＩＳＩＳ番号７０３４２１および７０３４２２は、モルフォリノオリゴヌクレオチドであり、これら２個のオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドは、モルフォリノヌクレオチドである。
処理
ヒトＳＭＮを発現する６週齢のトランスジェニックマウスに、表９１に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を１回皮下注入した。各処理群は、２匹の雄および２匹の雌から成った。投与の３日後にマウスを屠殺して、標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを用いて、エキソン７を有する場合とエキソン７を有しない場合の肝臓におけるヒトＳＭＮ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ試薬を用いて総ＲＮＡを測定した。ＳＭＮ ｍＲＮＡレベルを総ｍＲＮＡに規準化し、生理食塩水処理群の平均に
さらに規準化した。結果として生じたエキソン７を含むＳＭＮ ｍＲＮＡとエキソン７を欠くＳＭＮ ｍＲＮＡとの平均比が、表９１に示される。結果は、スプライシングを調節し、かつＧａｌＮＡｃ共役体を含む完全修飾オリゴヌクレオチドが、ＧｌａＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも肝臓におけるスプライシングの変化に著しく強力であることを示す。さらに、この傾向は、２’−ＭＯＥおよびモルフォリノ修飾オリゴヌクレオチドを含む複数の化学修飾において維持される。
実施例８９：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むアポリポタンパク質Ａ（Ａｐｏ（ａ））を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９２に列記されるオリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスにおけるＡｐｏ（ａ）の用量依存的阻害試験について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８に示される。
処理
８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）の各々に、表９２に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを、以下に示される投与量で週１回、合計６回の投与で、皮下注入した。各処理群は、３〜４匹の動物から成った。第１の投与の前日に、かつ各投与後週１回、尾出血を実行して、血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを決定した。最終投与の２日後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡレベルを決定した。ＥＬＩＳＡを用いてＡｐｏ（ａ）血漿タンパク質レベルを決定し、肝臓トランスアミナーゼレベルを決定した。表９３におけるｍＲＮＡおよび血漿タンパク質の結果は、ＰＢＳ処理群と比較した処理群の平均パーセントとして提示される。血漿タンパク質レベルをＰＢＳ群のベースライン（ＢＬ）値にさらに規準化した。平均絶対トランスアミナーゼレベルおよび体重（ベースライン平均と比較した％）が表９４に報告される。
表９３に例証されるように、オリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で肝臓におけるＡｐｏ（ａ）ｍＲＮＡおよび血漿タンパク質レベルを低下させた。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、より長い作用持続時間を有した。表９４に例証されるように、トランスアミナーゼレベルおよび体重はオリゴヌクレオチドの影響を受けず、オリゴヌクレオチドが良好な耐容性を示したことを示す。
実施例９０：ＧａｌＮＡｃ３クラスターを含むＴＴＲを標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９５に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてヒトＴＴＲ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスにおけるヒトトランスサイレチン（ＴＴＲ）のアンチセンス阻害について試験した。
処理
ＴＴＲトランスジェニックマウスの各々に、表９６に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回３週間、合計３回の投与で、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。第１の投与の前に、尾出血を実行して、ベースライン（ＢＬ）での血漿ＴＴＲタンパク質レベルを決定した。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。臨床分析器（ＡＵ４８０、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，ＣＡ）を用いて、ＴＴＲタンパク質レベルを測定した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いて、肝臓におけるヒトＴＴＲ ｍＲＮＡレベルを決定した。表９６に提示される結果は、各処理群の平均値である。ｍＲＮＡレベルは、ＰＢＳ群の平均と比較した平均値である。血漿タンパク質レベルは、ベースラインでのＰＢＳ群の平均値と比較した平均値である。「ＢＬ」は、第１の投与の直前に測定したベースラ
インを示す。表９６に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＴＴＲ発現レベルを低下させた。ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、ＧａｌＮＡｃ共役体を欠く親（ＩＳＩＳ ４２０９１５）よりも強力であり、ホスホジエステルまたはデオキシアデノシンの切断可能な部分を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠く親と比較して、強度の著しい改善を示した（ＩＳＩＳ番号６８２８８３および６６６９４３対４２０９１５、ならびに実施例８６および８７を参照のこと）。
表９５の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、実施例３９に示される。ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１０ａの構造は、実施例４６に示される。ＧａｌＮＡｃ３−１３ａの構造は、実施例６２に示される。
実施例９１：非ヒト霊長類におけるＧａｌＮＡｃ３共役体を含む第ＶＩＩ因子を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表９７に列記されるオリゴヌクレオチドを、無限用量増加試験（ｎｏｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ，ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）においてサルにおける第ＶＩＩ因子のアンチセンス阻害について試験した。
処理
処置した（ｎｏｎ−ｎａiｖｅ）サルの各々に、増加用量の表９７に列記されるオリゴ
ヌクレオチドまたはＰＢＳを、０、１５、および２９日目に皮下注入した。各処理群は、４匹の雄および１匹の雌から成った。第１の投与の前とその後の様々な時点で、血液採取を実行して、血漿第ＶＩＩ因子タンパク質レベルを決定した。ＥＬＩＳＡによって第ＶＩＩ因子タンパク質レベルを測定した。表９８に提示される結果は、第１の投与の直前に測定したベースライン（ＢＬ）でのＰＢＳ群の平均値と比較した各処理群の平均値である。表９８に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式で第ＶＩＩ因子の発現レベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、サルにおいてＧａｌＮＡｃ共役体を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
表９７の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３−１０ａの構造は、実施例４６に示される。
実施例９２：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡｐｏ−ＣＩＩＩを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる初代肝細胞におけるアンチセンス阻害
初代マウス肝細胞を１５，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、マウス
ＡｐｏＣ−ＩＩＩを標的とする表９９に列記されるオリゴヌクレオチドを、０．４６、１．３７、４．１２、または１２．３５、３７．０４、１１１．１１、もしくは３３３．３３ｎＭまたは１．００μｍで添加した。オリゴヌクレオチドとともに２４時間インキュベートした後、細胞を溶解し、ＲＮｅａｓｙ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて総ＲＮＡを精製した。標準のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量化試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）を用いて、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを決定した。Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、ＩＣ５０値を決定した。結果は、切断可能な部分がホスホジエステル結合デオキシアデノシンかホスホジエステル結合デオキシアデノシンかにかかわらず、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠く親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。
ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−３ａは、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−７ａは、実施例４８に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１０ａは、実施例４６に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１３ａは、実施例６２に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａは、実施例７０に示される。
実施例９３：混合ウィングおよび５’−ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１００に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示される。下付き文字「ｅ」は、２’−ＭＯＥ修飾ヌクレオシドを示し、「ｄ」は、β−Ｄ−２’−デオキシリボヌクレオシドを示し、「ｋ」は、６’−（Ｓ）−ＣＨ３二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（ＰＳ）を示し、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（ＰＯ）を示す。上付き文字「ｍ」は、５−メチルシトシンを示す。
処理
６〜８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、表１００に列記されるオリゴヌクレオチドまたは生理食塩水を、以下に示される投与量で１回、皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして提示される。表１０１に例証されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させ、ＧａｌＮＡｃ共役体を含み、かつ完全ｃＥｔまたは混合糖修飾のいずれかのウィングを有するギャップマーオリゴヌクレオチドは、共役体を欠き、かつ完全ｃＥｔ修飾ウィングを含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であった。
体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮも測定し、各処理群の平均値が表１０１に示される。体重は、オリゴヌクレオチド投与の直前に測定したベースライン体重（％ＢＬ）と比較した平均体重率として示される。
実施例９４：２’−糖修飾および５’−ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１０２に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。
下付き文字「ｍ」は、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオシドを示す。完全な表の説明文については、実施例７４を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示した。
処理
実施例９３に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表１０３に示され、ＧａｌＮＡｃ共役体を含む２’−ＭＯＥ修飾オリゴヌクレオチドと２’−ＯＭｅ修飾オリゴヌクレオチドとが両方ともに、共役体を欠くそれぞれの親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性を示したことを示す。
実施例９５：二環式ヌクレオシドおよび５’−ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１０４に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。
下付き文字「ｇ」は、フルオロ−ＨＮＡヌクレオシドを示し、下付き文字「ｌ」は、２’−Ｏ−ＣＨ２−４’橋を含むロックドヌクレオシドを示す。他の省略形については、実施例７４の表の説明文を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３−１ａの構造は、先の実施例９に示し、ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、先の実施例３９に示し、ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示した。
処理
実施例９３に記載されるプロトコルを用いて試験を完了した。結果が以下の表１０５に
示され、ＧａｌＮＡｃ共役体および様々な二環式ヌクレオシド修飾を含むオリゴヌクレオチドが、共役体を欠くが二環式ヌクレオシド修飾を含む親オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体およびフルオロ−ＨＮＡ修飾を含むオリゴヌクレオチドは、共役体を欠くがフルオロ−ＨＮＡ修飾を含む親よりも著しく強力であった。体重、肝臓トランスアミナーゼ、総ビリルビン、およびＢＵＮの測定結果は、これらの化合物がすべて良好な耐容性であったことを示した。
実施例９６：ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿タンパク質結合
ＡｐｏＣ−ＩＩＩを標的とする表７０に列記されるオリゴヌクレオチドおよびＡｐｏ（ａ）を標的とする表１０６におけるオリゴヌクレオチドを限外濾過アッセイにおいて試験して、血漿タンパク質結合を評価した。
表の説明文については、実施例７４を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、先の実施例４８に示される。
Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ限外濾過ユニット（３０，０００ＮＭＷＬ、低結合再生セルロース膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を３００μＬの０．５％Ｔｗｅｅｎ ８０で事前に条件付け、２０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、Ｈ２Ｏ中の３００μＬの３００μｇ／ｍＬ対照オリゴヌクレオチド溶液で事前に条件付け、２０００ｇで１６分間遠心分離した。これらの試験で用いる表７０および１０６の各試験オリゴヌクレオチドのフィルターへの非特異的結合を評価するために、３００μＬのＨ２Ｏ中の２５０ｎｇ／ｍＬ溶液オリゴヌクレオチド（ｐＨ７．４）を事前に条件付けたフィルターに設置し、２０００ｇで１６分間遠心分離した。ＥＬＩＳＡアッセイによって濾過していない試料および濾過した試料を分析して、オリゴヌクレオチド濃度を決定した。３つの複製物を用いて各試料の平均濃度を得た。濾過していない試料と比較した濾過した試料の平均濃度を用いて、血漿の不在下でフィルターによって回収されたオリゴヌクレオチドの割合（％回収）を決定する。
薬物を使用していない健常なヒト志願者、カニクイザル、およびＣＤ−１マウス由来のＫ３−ＥＤＴＡ中に収集された凍結全血漿試料をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＬＬＣ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）から購入した。試験オリゴヌクレオチドを、２つの濃度（５μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬ）で血漿の１．２ｍＬの一定分量に添加した。各スパイクした血漿試料の一定分量（３００μＬ）を事前に条件付けられたフィルターユニット内に設置し、３７°Ｃで３０分間インキュベートした直後に２０００ｇで１６分間遠心分離した。ＥＬＩＳＡによって、濾過してスパイクした血漿試料および濾過していないスパイクした血漿試料の一定分量を分析して、各試料中のオリゴヌクレオチドの濃度を決定した。１つの濃度毎に３つの複製物を用いて、各試料中の結合オリゴヌクレオチドおよび非結合オリゴヌクレオチドの平均割合を決定した。濾過していない試料の濃度と比較した濾過した試料の平均濃度を用いて、血漿タンパク質に結合されていない血漿中のオリゴヌクレオチドの割合（％非結合）を決定する。各オリゴヌクレオチドの％非結合を％回収で割ることによって、最終非結合オリゴヌクレオチド値を非特異的結合に対して補正する。最終％非結合値を１００から差し引くことによって、最終％結合オリゴヌクレオチド値を決定する。各種の血漿において試験した２つの濃度のオリゴヌクレオチド（５μｇ／ｍＬおよび１５０μｇ／ｍＬ）の結果が表１０７に示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基が血漿タンパク質結合に大きな影響を与えないことを示す。さらに、完全ＰＳヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドも混合ＰＯ／ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドも血漿タンパク質に結合し、完全ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドは、混合ＰＯ／ＰＳ結合を有するオリゴヌクレオチドよりも若干高い程度に血漿タンパク質に結合する。
実施例９７：ＧａｌＮＡｃ３共役基を含むＴＴＲを標的とする修飾オリゴヌクレオチド
ＧａｌＮＡｃ共役体を含む表１０８に示されるオリゴヌクレオチドを、ＴＴＲを標的とするように設計した。
表１０８の説明文を実施例７４で見つけることができる。ＧａｌＮＡｃ３−１の構造は、実施例９に示した。ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、実施例３９に示した。ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８にした。ＧａｌＮＡｃ３−１０ａの構造は、実施例４６に示した。ＧａｌＮＡｃ３−１３ａの構造は、実施例６２に示した。ＧａｌＮＡｃ３−１９ａの構造は、実施例７０に示した。
実施例９８：ｈＰＭＢＣアッセイにおけるＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドの炎症誘発作用の評価
表１０９に列記されるオリゴヌクレオチドを、実施例２３および２４に記載されるようにｈＰＭＢＣアッセイにおいて炎症誘発作用について試験した（オリゴヌクレオチドの説明については、表３０、８３、９５、および１０８を参照のこと）。ＩＳＩＳ ３５３５１２は、正の対照として用いられる高応答物であり、他のオリゴヌクレオチドは、表８３、９５、および１０８に記載されるものである。１人の志願ドナー由来の血液を用いて表１０９に示される結果を得た。結果は、混合ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドが、完全ＰＳ結合を有する同一のオリゴヌクレオチドと比較して、著しく低い炎症誘発応答をもたらしたことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役基は、このアッセイにおいて大きく影響しなかった。
実施例９９：アシアロ糖タンパク質受容体に対するＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドの結合親和性
アシアロ糖タンパク質受容体に対する表１１０に列記されるオリゴヌクレオチド（オリゴヌクレオチドの説明については、表７６を参照のこと）の結合親和性を、競合的受容体結合アッセイにおいて試験した。競合相手のリガンドであるα１−酸糖タンパク質（ＡＧＰ）を、５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５）中で１Ｕノイラミニダーゼ−アガロースとともに３７℃で１６時間インキュベートし、シアル酸アッセイまたはサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）のいずれかで９０％を超える脱シアル化を確認した。Ａｔｓｍａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９１ Ｊａｎ；３２（１）：１７３−８１を参照のこと）の手順に従って、一塩化ヨウ素を用いてＡＧＰをヨウ素化した。この方法において、脱シアル化α１−酸糖タンパク質（ｄｅ−ＡＧＰ）を、１０ｍＭ塩化ヨウ素、Ｎａ１２５Ｉ、および０．２５Ｍ ＮａＯＨ中の１Ｍグリシンに添加した。室温で１０分間インキュベートした後、３ ＫＤＭＷＣＯスピンカラムを利用してこの混合物を２回濃縮することによって、１２５Ｉ標識ｄｅ−ＡＧＰを遊離１２５Ｉから分離した。このタンパク質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＥＣ−３カラム（７．８×３００ｍｍ）およびβ−ＲＡＭカウンタを装備したＨＰＬＣシステムにおいて標識効率および純度について試験した。１２５Ｉ標識ｄｅ−ＡＧＰおよびＡＳＯを含有する様々なＧａｌＮＡｃクラスターを利用した競合実験を以下の通りに実行した。ヒトＨｅｐＧ２細胞（１０６細胞／ｍＬ）を、２ｍＬの適切な成長培地中の６ウェルプレートにプレーティングした。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＭＥＭ培地を用いた。細胞を、それぞれ、５％および１０％ＣＯ２で、３７℃で１６〜２０時間インキュベートした。実験前に細胞をＦＢＳを有しない培地で洗浄した。細胞を、２％ＦＢＳを有する適切な成長培地を含有する１ｍＬの競合混合物、１０−８Ｍ １２５Ｉ標識ｄｅ−ＡＧＰ、および１０−１１〜１０−５Ｍの範囲の濃度のＡＳＯを含有するＧａｌＮＡｃクラスターとともに、３７℃で３０分間インキュベートした。１０−２Ｍ ＧａｌＮＡｃ糖の存在下で非特異的結合を決定した。細胞をＦＢＳを有しない培地で２回洗浄して、非結合１２５Ｉ標識ｄｅ−ＡＧＰおよび競合相手であるＧａｌＮＡｃ ＡＳＯを除去した。１％β−メルカプトエタノールを含有するＱｉａｇｅｎのＲＬＴ緩衝液を用いて、細胞を溶解した。１０分間の短時間凍結／解凍サイクル後に溶解物を丸底アッセイチューブに移し、γ−カウンタでアッセイした。非特異的結合を差し引いた後に、１２５Ｉタンパク質カウントを最も低いＧａｌＮＡｃ−ＡＳＯ濃度カウントの値で割った。非線形回帰アルゴリズムを用いた単一部位競合結合等式に従って阻害曲線を当てはめて、結合親和性（ＫＤ）を計算した。
表１１０における結果を５つの異なる日に実行した実験から得た。上付き文字「ａ」の付いたオリゴヌクレオチドの結果は、２つの異なる日に実行した実験の平均である。結果は、５’末端にＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがヒトＨｅｐＧ２細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に結合し、３’末端にＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドよりも１．５〜１６倍高い親和性を有することを示す。
実施例１００：生体内におけるＡｐｏ（ａ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表１１１ａに列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８に示した。
処理
ヒトＡｐｏ（ａ）を発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表１１１ｂに列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを、週１回、合計６回の投与で、皮下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のＡｐｏ（ａ）タンパク質のベースラインレベル、ならびに第１の投与後７２時間、１週間、および２週間時点のレベルを決定した。第１の投与後３週間、４週間、５週間、および６週間時点でさらに血液を採取する。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを測定した。表１１１ｂにおける結果は、ベースラインレベル（％ＢＬ）に規準化された各処理群の血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがＡｐｏ（ａ）発現の強力な減少を示したことを示す。この強力な影響は、完全ＰＳヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドおよび混合ＰＯおよびＰＳ結合を含むオリゴヌクレオチドにおいて観察された。
実施例１０１：安定した部分を介して連結されたＧａｌＮＡｃクラスターを含むオリゴヌクレオチドによるアンチセンス阻害
表１１２に列記されるオリゴヌクレオチドを生体内におけるマウスＡＰＯＣ−ＩＩＩ発現の阻害について試験した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの各々に、表１１２に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。ＩＳＩＳ ４４０６７０で処理した各マウスは、２、６、２０、または６０ｍｇ／ｋｇの投与を受けた。ＩＳＩＳ ６８０７７２または６９６８４７で処理した各マウスは、０．６、２、６、または２０ｍｇ／ｋｇを受けた。ＩＳＩＳ ６９６８４７のＧａｌＮＡｃ共役基は、安定した部分（容易に切断可能なホスホジエステル含有結合の代わりにホスホロチオエート結合）を介して連結されている。投与の７２時間後に動物を屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＡＰＯＣ−ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＡＰＯＣ−ＩＩＩ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。結果は、生理食塩水対照群と比較した各処理群のＡＰＯＣ−ＩＩＩ
ｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして表１１２に提示される。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドが、共役基を欠くオリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことを示す。さらに、切断可能な部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６８０７７２）は、安定した部分を介してオリゴヌクレオチドに連結されたＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ ６９６８４７）よりもさらに強力であった。
ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８に示した。
実施例１０２：ＧａｌＮＡｃ共役体を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドの肝臓における分布
ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないＩＳＩＳ ３５３３８２（表３６を参照のこと）およびＧａｌＮＡｃ共役体を含むＩＳＩＳ ６５５８６１（表３６を参照のこと）の肝臓における分布を評価した。雄ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＩＳＩＳ ３５３３８２または６５５８６１を、表１１３に列記される投与量で１回、皮下注入した。２匹の動物から成った１８ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ ６５５８６１群を除いて、各処理群は、３匹の動物から成った。投与の４８時間後に動物を屠殺して、オリゴヌクレオチドの肝臓における分布を決定した。１細胞当たりのアンチセンスオリゴヌクレオチド分子の数を測定するために、ルテニウム（ＩＩ）トリス−ビピリジン標識（ＭＳＤ ＴＡＧ、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、アンチセンスオリゴヌクレオチドを検出するために用いるオリゴヌクレオチドプローブに共役させた。表１１３に提示される結果は、１細胞当たり何百万ものオリゴヌクレオチド分子単位の各処理群のオリゴヌクレオチドの平均濃度である。結果は、等価用量で、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドが、全肝臓および肝細胞において、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも高い濃度で存在したことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役体を含むオリゴヌクレオチドは、非実質肝臓細胞において、ＧａｌＮＡｃ共役体を含まないオリゴヌクレオチドよりも低い濃度で存在した。１細胞当たりの肝細胞および非実質肝臓細胞におけるＩＳＩＳ ６５５８６１の濃度が同様であった一方で、肝臓は、約８０体積％肝細胞であった。したがって、肝臓内に存在するＩＳＩＳ ６５５８６１オリゴヌクレオチドの大部分が肝細胞内に見られる一方で、肝臓内に存在するＩＳＩＳ ３５３３８２オリゴヌクレオチドの大部分は、非実質肝臓細胞内に見られた。
実施例１０３：ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＡＰＯＣ−ＩＩＩを標的とするオリゴヌクレオチドの生体内における作用持続時間
以下の表１１４に列記されるオリゴヌクレオチドを、単回投与試験においてマウスにおける作用持続時間について試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−３ａの構造は、実施例３９に示され、ＧａｌＮＡｃ３−１９ａは、実施例７０に示される。
処理
ヒトＡＰＯＣ−ＩＩＩを発現する雌トランスジェニックマウスの各々に、表１１４に列記されるオリゴヌクレオチドまたはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、３匹の動物から成った。投薬前に血液を採取して、ベースライン、ならびに投与後３、７、１４、２１、２８、３５、および４２日間のレベルを決定した。実施例２０に記載されるように、血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ−ＩＩＩタンパク質レベルを測定した。表１１５における結果は、ベースラインレベルに規準化された各処理群の血漿トリグリセリドおよびＡＰＯＣ−ＩＩＩレベルの平均パーセントとして提示される。実施例７９の表７１における結果と以下の表１１５における結果の比較は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方を含むオリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のみを含む等価オリゴヌクレオチドよりも増加した作用持続時間を示したことを示す。
実施例１０４：５’−ＧａｌＮＡｃ２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
化合物１２０は市販されており、化合物１２６の合成は実施例４９に記載されている。化合物１２０（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．３９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１．６４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。約５分後、アミノヘキサン酸ベンジルエステル（１．３６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加した。３時間後、反応混合物を１００ｍＬの１Ｍ ＮａＨＳＯ４に注ぎ、２×５０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、３×４０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３および２倍ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１：１）によって精製して、化合物２３１を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２３１（１．３４ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として化合物２３２を得た。化合物１６６の合成は、実施例５４に記載される。化合物１６６（３．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。化合物２３２（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、水（８０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（３×８０ｍＬ）、およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２３３を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。化合物２３３（０．５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．２ｍＬ）および酢酸エチル（２．２ｍＬ）中に溶解した。炭素上パラジウム（１０重量％Ｐｄ／Ｃ、湿性、０．０７ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトパッドを通して反
応混合物を濾過し、濃縮して、カルボン酸を得た。カルボン酸（１．３２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、クラスター遊離酸）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰＦＰＴＦＡ（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。上述のように標準の後処理を完了して、化合物２３４を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、その構造と一致した。実施例４６に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド２３５を調製した。共役基ＧａｌＮＡｃ２−２４のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２−２４ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を提供することができる。ＧａｌＮＡｃ２−２４（ＧａｌＮＡｃ２−２４ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例１０５：ＧａｌＮＡｃ１−２５共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
化合物１６６の合成は、実施例５４に記載される。実施例４６に記載される一般的手順を用いて、オリゴヌクレオチド２３６を調製した。
あるいは、以下に示されるスキームを用いてオリゴヌクレオチド２３６を合成し、実施例１０に記載される手順を用いて、化合物２３８を用いてオリゴヌクレオチド２３６を形成した。
共役基ＧａｌＮＡｃ１−２５のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１−２５ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１−２５（ＧａｌＮＡｃ１−２５ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例１０６：５’−ＧａｌＮＡｃ２または５’−ＧａｌＮＡｃ３共役体を含むＳＲＢ−１を標的とするオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
表１１６および１１７に列記されるオリゴヌクレオチドを、用量依存的試験においてマウスにおけるＳＲＢ−１のアンチセンス阻害について試験した。
処理
６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、２、７、もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号４４０７６２；または０．２、０．６、２、６、もしくは２０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ番号６８６２２１、６８６２２２、もしくは７０８５６１；または生理食塩水を１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。最終投与の７２時間後にマウスを屠殺した。リアルタイムＰＣＲを用いて、肝臓におけるＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを測定した。標準のプロトコルに従って、ＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルをシクロフィリンｍＲＮＡレベルに規準化した。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、用量依存的様式でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させ、ＥＤ５０結果が、表１１６および１１７に提示される。以前の研究において、三価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドが二価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であり、これは、次いで、一価ＧａｌＮＡｃ共役オリゴヌクレオチドよりも著しく強力であったことが示されたが（例えば、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１６，５２１６−５２３１（２００８）を参照のこと）、表１１６および１１７に示されるように、一価、二価、および三価ＧａｌＮＡｃクラスターを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、同様の強度でＳＲＢ−１ ｍＲＮＡレベルを低下させた。
表の説明文については、実施例９３を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ３−１３ａの構造は、実施例６２に示し、ＧａｌＮＡｃ２−２４ａの構造は、実施例１０４に示した。
表の説明文については、実施例９３を参照されたい。ＧａｌＮＡｃ１−２５ａの構造は、実施例１０５に示した。
実施例７５に記載される手順を用いて、表１１６および１１７における肝臓中のオリゴヌクレオチドの濃度も評価した。以下の表１１７ａおよび１１７ｂに示される結果は、肝臓組織のオリゴヌクレオチド（μｇ）／ｇ単位のＵＶによって測定された各処理群の平均総アンチセンスオリゴヌクレオチド組織レベルである。結果は、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドがＧａｌＮＡｃ共役基を欠く同一の用量のオリゴヌクレオチドよりも著しく高いレベルで肝臓に蓄積したことを示す。さらに、それらのそれぞれの共役基に１、２、または３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドはすべて同様のレベルで肝臓に蓄積した。上記のＫｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．の文献参照を考慮すると、これは意外な結果であり、上の表１１６および１１７に示される活性データと一致する。
実施例１０７：ＧａｌＮＡｃ１−２６またはＧａｌＮＡｃ１−２７共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
ＤＭＦ中ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを用いて、オリゴヌクレオチド２３９を化合物４７（実施例１５を参照のこと）と酸６４（実施例３２を参照のこと）とのカップリングによって合成する。結果として生じたアミド含有化合物をホスフィチル化し、その後、実施例１０に記載される手順を用いて、オリゴヌクレオチドの５’末端に付加する。共役基ＧａｌＮＡｃ１−２６のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１−２６ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１−２６（ＧａｌＮＡｃ１−２６ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
ＧａｌＮＡｃ１共役基をオリゴヌクレオチドの３’末端に付加するために、実施例７に記載される手順を用いて、化合物４７と６４の反応から形成されたアミドを固体支持体に付加する。その後、実施例９に記載される手順を用いて、オリゴヌクレオチド合成を完了して、オリゴヌクレオチド２４０を形成する。
共役基ＧａｌＮＡｃ１−２７のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１−２７ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１−２７（ＧａｌＮＡｃ１−２７ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例１０８：生体内におけるＡｐｏ（ａ）を標的とするＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドによる生体内におけるアンチセンス阻害
以下の表１１８に列記されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおける単回投与試験において試験した。
ＧａｌＮＡｃ３−７ａの構造は、実施例４８に示される。
処理
ヒトＡｐｏ（ａ）を発現する雄トランスジェニックマウスの各々に、表１１９に列記されるオリゴヌクレオチドおよび投与量またはＰＢＳを１回皮下注入した。各処理群は、４匹の動物から成った。投薬の前日に血液を採取して、血漿中のＡｐｏ（ａ）タンパク質のベースラインレベルおよび第１の投与後の１週間時点のレベルを決定した。週１回約８週間、さらに血液を採取する。ＥＬＩＳＡを用いて血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルを測定した。表１１９における結果は、ベースラインレベル（％ＢＬ）に規準化された各処理群の血漿Ａｐｏ（ａ）タンパク質レベルの平均パーセントとして提示され、結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドがＡｐｏ（ａ）タンパク質の発現を低下させたことを示す。さらに、ＧａｌＮＡｃ共役基を含むオリゴヌクレオチドは、共役基を含まないオリゴヌクレオチドよりもさらに強力なＡｐｏ（ａ）発現の減少を示した。
実施例１０９：ＧａｌＮＡｃ１−２８またはＧａｌＮＡｃ１−２９共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
オリゴヌクレオチド２４１を実施例７１に記載される手順と同様の手順を用いて合成して、ホスホラミダイト中間体を形成し、続いて、実施例１０に記載される手順を用いてオリゴヌクレオチドを合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ１−２８のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１−２８ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１−２８（ＧａｌＮＡｃ１−２８ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
ＧａｌＮＡｃ１共役基をオリゴヌクレオチドの３’末端に付加するために、実施例７１に記載される手順と同様の手順を用いてヒドロキシル中間体を形成し、その後、実施例７に記載される手順を用いてこれを固体支持体に付加する。その後、実施例９に記載される手順を用いてオリゴヌクレオチド合成を完了させて、オリゴヌクレオチド２４２を形成する。
共役基ＧａｌＮＡｃ１−２９のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１−２９ａ）をオリゴヌクレオチド上に存在する任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ＧａｌＮＡｃ１−２９（ＧａｌＮＡｃ１−２９ａ−ＣＭ）の構造は、以下に示される：
実施例１１０：ＧａｌＮＡｃ１−３０共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
ＧａｌＮＡｃ１−３０共役基を含むオリゴヌクレオチド２４６（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ１−３０のＧａｌＮＡｃ１クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ１−３０ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、Ｙは、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、Ｙは、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ１−３０ａの構造は、以下に示される：
実施例１１１：ＧａｌＮＡｃ２−３１またはＧａｌＮＡｃ２−３２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成
ＧａｌＮＡｃ２−３１共役基を含むオリゴヌクレオチド２５０（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ２−３１のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２−３１ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ２−３１ａの構造は、以下に示される：
ＧａｌＮＡｃ２−３２共役体を含むオリゴヌクレオチドの合成は、以下に示される。
ＧａｌＮＡｃ２−３２共役基を含むオリゴヌクレオチド２５２（式中、Ｙが、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される）を上に示されるように合成する。共役基ＧａｌＮＡｃ２−３２のＧａｌＮＡｃ２クラスター部分（ＧａｌＮＡｃ２−３２ａ）を任意の切断可能な部分と組み合わせて、様々な共役基を得ることができる。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、切断可能な部分の一部である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に直接隣接したＹ含有基は、安定した部分の一部であり、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチド上に存在する。ＧａｌＮＡｃ２−３２ａの構造は、以下に示される：
実施例１１２：ＧａｌＮＡｃ１共役体を含む修飾オリゴヌクレオチド
ＳＲＢ−１を標的とする表１２０のオリゴヌクレオチドをＧａｌＮＡｃ１共役基で合成して、ＧａｌＮＡｃリガンドを含有する共役基を含むオリゴヌクレオチドの強度をさらに試験した。

ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］
式（ＸＸＶＩ）

を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様２］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様１に記載の化合物。
［態様３］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様１または２に記載の化合物。
［態様４］
前記リンカーが、以下の式

を有する、態様１または２に記載の化合物。
［態様５］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１〜４のいずれかに記載の化合物。
［態様６］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１〜５のいずれかに記載の化合物。
［態様７］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様１〜６のいずれかに記載の化合物。
［態様８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様７に記載の化合物。
［態様９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様８に記載の化合物。
［態様１０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシ
ドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様７〜９のいずれかに記載の化合物。
［態様１１］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様１０または１１に記載の化合物。
［態様１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様７〜１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様７〜１３のいずれかに記載の化合物。
［態様１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様７〜１４のいずれかに記載の化合物。
［態様１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様７〜１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様７〜１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様７〜１７のいずれかに記載の化合物。
［態様１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様７〜１８のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様７〜１８のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様７〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様７〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様７〜２０のいずれかに記載の化合物。
［態様２４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様１８〜２２のいずれかに記載の化合物。
［態様２５］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から
選択される、態様２４に記載の化合物。
［態様２６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
［態様２９］
態様１〜２８のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様３０］
代謝性障害を治療する方法であって、態様１〜２８のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様３１］
心血管障害を治療する方法であって、態様１〜２８のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様３２］
式（ＸＸＸＩ）

を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様３３］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様３２に記載の化合物。
［態様３４］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様３２または３３に記載の化合物。
［態様３５］
前記リンカーが、以下

である、態様３２〜３４のいずれかに記載の化合物。
［態様３６］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様３２〜３５のいずれかに記載の化合物。
［態様３７］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
［態様３８］
Ｔ２またはＴ３が、オリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様３２〜３７のいずれかに記載の化合物。
［態様３９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様３８に記載の化合物。
［態様４０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様３９に記載の化合物。
［態様４１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様３８〜４０のいずれかに記載の化合物。
［態様４２］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様４１に記載の化合物。
［態様４３］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様４１または４２のいずれかに記載の化合物。
［態様４４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様３８〜４３のいずれかに記載の化合物。
［態様４５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様３８〜４４のいずれかに記載の化合物。
［態様４６］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様３８〜４５のいずれかに記載の化合物。
［態様４７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様３８〜４６のいずれかに記載の化合物。
［態様４８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様３８〜４６のいずれかに記載の化合物。
［態様４９］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様３８〜４８のいずれかに記載の化合物。
［態様５０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様３８〜４９のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様５１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様３８〜４９のいずれかに記載の化合物。
［態様５２］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５３］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
［態様５５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様４９〜５４のいずれかに記載の化合物。
［態様５６］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様５５に記載の化合物。
［態様５７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
［態様５８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
［態様５９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
［態様６０］
態様３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様６１］
代謝性障害を治療する方法であって、態様３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様６２］
心血管障害を治療する方法であって、態様３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様６３］
式（ＸＸＸＩＩ）

を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様６４］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様６３に記載の化合物。
［態様６５］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様６３または６４に記載の化合物。
［態様６６］
前記リンカーが、以下

である、態様６３〜６５のいずれかに記載の化合物。
［態様６７］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様６３〜６６のいずれかに記載の化合物。
［態様６８］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様６３〜６７のいずれかに記載の化合物。
［態様６９］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様６３〜５８のいずれかに記載の化合物。
［態様７０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様６９に記載の化合物。
［態様７１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様７０に記載の化合物。
［態様７２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様６９〜７１のいずれかに記載の化合物。
［態様７３］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様７２に記載の化合物。
［態様７４］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様７２または７３のいずれかに記載の化合物。
［態様７５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様６９〜７４のいずれかに記載の化合物。
［態様７６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様６９〜７５のいずれかに記載の化合物。
［態様７７］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様６９〜７６のいずれかに記載の化合物。
［態様７８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様６９〜７７のいずれかに記載の化合物。
［態様７９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様６９〜７７のいずれかに記載の化合物。
［態様８０］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様６９〜７９のいずれかに記載の化合物。
［態様８１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様６９〜８０のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様８２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様６９〜８０のいずれかに記載の化合物。
［態様８３］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８４］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
［態様８６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様８０〜８５のいずれかに記載の化合物。
［態様８７］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様８６に記載の化合物。
［態様８８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
［態様８９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
［態様９０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
［態様９１］
態様６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様９２］
代謝性障害を治療する方法であって、態様６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様９３］
心血管障害を治療する方法であって、態様６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様９４］
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）

を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様９５］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様９４に記載の化合物。
［態様９６］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様９４または９５に記載の化合物。
［態様９７］
前記リンカーが、以下

である、態様９４〜９６のいずれかに記載の化合物。
［態様９８］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様９４〜９７のいずれかに記載の化合物。
［態様９９］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様９４〜９８のいずれかに記載の化合物。
［態様１００］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様９４〜９９のいずれかに記載の化合物。
［態様１０１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様１００に記載の化合物。
［態様１０２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様１０１に記載の化合物。
［態様１０３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様１００〜１０２のいずれかに記載の化合物。
［態様１０４］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様１０３に記載の化合物。
［態様１０５］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様１０３または１０４のいずれかに記載の化合物。
［態様１０６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様１０１〜１０５のいずれかに記載の化合物。
［態様１０７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１０１〜１０６のいずれかに記載の化合物。
［態様１０８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様１０１〜１０７のいずれかに記載の化合物。
［態様１０９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物
の残りに結合される、態様１０１〜１０８のいずれかに記載の化合物。
［態様１１０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１０１〜１０８のいずれかに記載の化合物。
［態様１１１］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、態様１０１〜１１０のいずれかに記載の化合物。
［態様１１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１０１〜１１０のいずれかの態様に記載の化合物。
［態様１１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１０１〜１１０のいずれかに記載の化合物。
［態様１１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様１０１〜１１３のいずれかに記載の化合物。
［態様１１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様１０１〜１１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様１０１〜１１２のいずれかに記載の化合物。
［態様１１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様１００〜１１６のいずれかに記載の化合物。
［態様１１８］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様１１７に記載の化合物。
［態様１１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
［態様１２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
［態様１２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
［態様１２２］
態様９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様１２３］
代謝性障害を治療する方法であって、態様９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１２４］
心血管障害を治療する方法であって、態様９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１２５］
式（ＸＬ）

を有する化合物であって、
式中、
Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
［態様１２６］
前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、態様１２５に記載の化合物。
［態様１２７］
前記リンカーがピロリジンを含まない、態様１２５または１２６に記載の化合物。
［態様１２８］
前記リンカーが、以下

である、態様１２５または１２６のいずれかに記載の化合物。
［態様１２９］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１２５〜１２８のいずれかに記載の化合物。
［態様１３０］
Ｔ２が、以下の式

を有し、
式中、
Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、態様１２５〜１２９のいずれかに記載の化合物。
［態様１３１］
Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、態様１２５〜１３０のいずれかに記載の化合物。
［態様１３２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様１３１に記載の化合物。
［態様１３３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様１３２に記載の化合物。
［態様１３４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
を含むギャップマー糖モチーフを有する、態様１３１〜１３３のいずれかに記載の化合物。
［態様１３５］
各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、態様１３４に記載の化合物。
［態様１３６］
前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、態様１３４または１３５のいずれかに記載の化合物。
［態様１３７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、態様１３１〜１３６のいずれかに記載の化合物。
［態様１３８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１３１〜１３７のいずれかに記載の化合物。
［態様１３９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、態様１３１〜１３８のいずれかに記載の化合物。
［態様１４０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１３１〜１３９のいずれかに記載の化合物。
［態様１４１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、態様１３１〜１３９のいずれかに記載の化合物。
［態様１４２］
前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様１３１〜１４１のいずれかに記載の化合物。
［態様１４３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、態様１３１〜１４２のいずれかの態様に
記載の化合物。
［態様１４４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、態様１３１〜１４２のいずれかに記載の化合物。
［態様１４５］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、態様１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
［態様１４６］
前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、態様１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
［態様１４７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、態様１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
［態様１４８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、態様１３１〜１４７のいずれかに記載の化合物。
［態様１４９］
前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、態様１４８に記載の化合物。
［態様１５０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
［態様１５３］
態様１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
［態様１５４］
代謝性障害を治療する方法であって、態様１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１５５］
心血管障害を治療する方法であって、態様１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
［態様１５６］
共役アンチセンス化合物を動物に投与することを含む方法であって、前記共役アンチセンス化合物が、ギャップマー糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドおよびＧａｌＮＡｃを含む共役体を含む、方法。
［態様１５７］
動物における細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、前記動物に、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を投与することであって、前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記共役体がＧａｌＮＡｃを含む、投与することを含み、それにより前記動物における前記細胞内の前記標的核酸の前記量または活性を低減させる、方法。
［態様１５８］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１５９］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６０］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６１］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６２］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６３］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６４］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６５］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６６］
前記共役体が、以下の構造



または

から選択される分岐基を有する、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６７］
前記共役体が、以下の構造

から選択されるリンカーを有し、
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、態様１５６または１５７に記載の方法。
［態様１６８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１５６または１６７のいずれかに記載の方法。
［態様１６９］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１６８に記載の方法。
［態様１７０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１６８または１６９に記載の方法。
［態様１７７］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１６８または１７６のいずれかに記載の方法。
［態様１７８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１７８に記載の方法。
［態様１７９］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８０％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８０］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８５％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８１］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８２］
修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、態様１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
［態様１８３］
前記標的核酸が肝臓において発現される、態様１６８〜１８２のいずれかに記載の方法。
［態様１８４］
前記標的核酸が肝細胞において発現される、態様１６８〜１８３のいずれかに記載の方法。
［態様１８５］
前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、態様１６８〜１８４のいずれかに記載の方法。
［態様１８６］
細胞内のプレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を共役アンチセンス化合物と接触させることであって、前記共役アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含み、前記共役体がＧａｌＮａｃを含む、接触させることを含み、それにより前記細胞内の前記プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する、方法。
［態様１８７］
前記プレｍＲＮＡ標的核酸が肝細胞において発現される、態様１８６に記載の方法。
［態様１８８］
前記細胞が生体外に存在する、態様１８６または１８７に記載の方法。
［態様１８９］
前記細胞が生体内に存在する、態様１８６または１８７に記載の方法。
［態様１９０］
前記細胞が動物内に存在する、態様１８６または１８７に記載の方法。
［態様１９１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、態様１８６または１９０のいずれかに記載の方法。
［態様１９２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、態様１９１に記載の方法。
［態様１９３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、態様１９１または１９２に記載の方法。
［態様１９４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む、態様１９１〜１９３のいずれかに記載の方法。
［態様１９５］
（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、態様１９４に記載の方法。
［態様１９６］
（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、態様１９４または１９５に記載の方法。
［態様１９７］
（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシド、態様１９４〜１９６のいずれかの態様に記載の方法。
［態様１９８］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、態様１９４〜１９７のいずれかに記載の方法。
［態様１９９］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、態様１９８に記載の方法。
［態様２００］
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが互いに異なる修飾を含む、態様１９８に記載の方法。
［態様２０１］
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオチドである、態様１９４〜１９８または２００のいずれかに記載の方法。
［態様２０２］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６または２０１に記載の方法。
［態様２０３］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０４］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０５］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０６］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０７］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０８］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２０９］
前記共役体が、以下の構造

を含む、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２１０］
前記共役体が、以下の構造



または

から選択される分岐基を有する、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２１１］
前記共役体が、以下の構造

から選択されるリンカーを有し、
式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、態様１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
［態様２１２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１１のいずれかに記載の方法。
［態様２１３］
前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２１２に記載の方法。
［態様２１４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２１９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
［態様２２１］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、態様１８６〜２２０のいずれかに記載の方法。
［態様２２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシ
ド間結合である、態様２１２に記載の方法。
［態様２２３］
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、態様１８６〜２２２のいずれかに記載の方法。
［態様２２４］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、態様１８６〜２２３のいずれかに記載の方法。
［態様２２５］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮＡｅ Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
［態様２２６］
前記ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、態様２２５に記載のプロドラッグ。
［態様２２７］
前記共役体が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端で前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される、態様２２５または２２６に記載のプロドラッグ。
［態様２２８］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
［態様２２９］
前記プロドラッグの生体内代謝が、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドをもたらす、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３０］
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも５倍強力である、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３１］
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも８倍強力である、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３２］
前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも１０倍強力である、態様２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２３３］
態様２２５〜２３２のいずれかに記載の前記プロドラッグを動物に投与することを含む方法。
［態様２３４］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、マウスＲａｆキナーゼＣ、マウスＦａｓ受容体、またはヒトホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の中から選択される標的核酸に対して１００％相補的ではない、化合物。
［態様２３５］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２３４に記載の化合物。
［態様２３６］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２３４または２３５のいずれかに記載の化合物。
［態様２３７］
前記共役基がコランを含まない、態様２３４〜２３６のいずれかに記載の化合物。
［態様２３８］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２３４〜２３７のいずれかに記載の化合物。
［態様２３９］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、代謝性障害または心血管障害の前記治療のために調節され得る標的核酸に相補的である、化合物。
［態様２４０］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２３９に記載の化合物。
［態様２４１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２３９または２４０のいずれかに記載の化合物。
［態様２４２］
前記共役基がコランを含まない、態様２３９〜２４１のいずれかに記載の化合物。
［態様２４３］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２３９〜２４２のいずれかに記載の化合物。
［態様２４４］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、化合物。
［態様２４５］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２４４に記載の化合物。
［態様２４６］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、態様２４４または２４５のいずれかに記載の化合物。
［態様２４７］
前記共役基がコランを含まない、態様２５５〜２４６のいずれかに記載の化合物。
［態様２４８］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２４４〜２４７のいずれかに記載の化合物。
［態様２４９］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基がコランを含まず、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、化合物。
［態様２５０］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２４９に記載の化合物。
［態様２５１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２４９または２５０のいずれかに記載の化合物。
［態様２５２］
前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、態様２４９〜２５１のいずれかに記載の化合物。
［態様２５３］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、化合物。
［態様２５４］
前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、態様２５３に記載の化合物。
［態様２５５］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、態様２５３または２５４のいずれかに記載の化合物。
［態様２５６］
前記共役基がコランを含まない、態様２５４または２５５のいずれかに記載の化合物。
［態様２５７］
アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、化合物。
［態様２５８］
前記共役体が正確に１個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、態様２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２５９］
前記共役体が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、態様２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６０］
前記共役体が正確に３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、態様２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
［態様２６１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
［態様２６２］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
［態様２６３］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
［態様２６４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
［態様２６５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、態様１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
［態様２６６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
［態様２６７］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２６８］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２６９］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７０］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７１］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７２］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
［態様２７３］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７４］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７５］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７６］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７７］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７８］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
［態様２７９］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８０］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８１］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８２］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８３］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８４］
前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、態様２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
［態様２８５］
前記共役体が切断可能な部分を含む、態様２３４〜２６３または２６７〜２７２のいずれかに記載の化合物。
［態様２８６］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、態様２８５に記載の化合物。
［態様２８７］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、態様２８５に記載の化合物。
［態様２８８］
前記切断可能な部分がエステル結合である、態様２８５に記載の化合物。
［態様２８９］
前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、態様２８５〜２８８の
いずれかに記載の化合物。
［態様２９０］
動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、態様２８５〜２８９のいずれかに記載の化合物。
［態様２９１］
前記共役体が切断可能な部分を含む、態様１５６〜２２４または２７９〜２８４のいずれかに記載の方法。
［態様２９２］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、態様２９１に記載の方法。
［態様２９３］
前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、態様２９１に記載の方法。
［態様２９４］
前記切断可能な部分がエステル結合である、態様２９１に記載の方法。
［態様２９５］
前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、態様２９１〜２９４のいずれかに記載の方法。
［態様２９６］
動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、態様２９１〜２９５のいずれかに記載の方法。

Claims (296)

  1. 式（ＸＸＶＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、
    Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
  2. 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記リンカーがピロリジンを含まない、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記リンカーが、以下の式
    を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
    ２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
    ５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
    を含むギャップマー糖モチーフを有する、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項７〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項７〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項７〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項７〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項７〜１５のいずれかに記載の化合物。
  18. 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項７〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項７〜１８のいずれかの請求項に記載の化合物。
  20. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項７〜１８のいずれかに記載の化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項７〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項７〜２０のいずれかに記載の化合物。
  23. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、請求項７〜２０のいずれかに記載の化合物。
  24. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、請求項１８〜２２のいずれかに記載の化合物。
  25. 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
  27. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
  28. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１８〜２５のいずれかに記載の化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
  30. 代謝性障害を治療する方法であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  31. 心血管障害を治療する方法であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  32. 式（ＸＸＸＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、
    Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
  33. 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、請求項３２に記載の化合物。
  34. 前記リンカーがピロリジンを含まない、請求項３２または３３に記載の化合物。
  35. 前記リンカーが、以下
    である、請求項３２〜３４のいずれかに記載の化合物。
  36. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    ＣＭが切断可能な部分を表し、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項３２〜３５のいずれかに記載の化合物。
  37. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項３２〜３６のいずれかに記載の化合物。
  38. Ｔ２またはＴ３が、オリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、請求項３２〜３７のいずれかに記載の化合物。
  39. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項３９に記載の化合物。
  41. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
    ２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
    ５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
    を含むギャップマー糖モチーフを有する、請求項３８〜４０のいずれかに記載の化合物。
  42. 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、請求項４１または４２のいずれかに記載の化合物。
  44. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項３８〜４３のいずれかに記載の化合物。
  45. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合
    を含む、請求項３８〜４４のいずれかに記載の化合物。
  46. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項３８〜４５のいずれかに記載の化合物。
  47. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項３８〜４６のいずれかに記載の化合物。
  48. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項３８〜４６のいずれかに記載の化合物。
  49. 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項３８〜４８のいずれかに記載の化合物。
  50. 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項３８〜４９のいずれかの請求項に記載の化合物。
  51. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項３８〜４９のいずれかに記載の化合物。
  52. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
  53. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
  54. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、請求項３８〜５１のいずれかに記載の化合物。
  55. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、請求項４９〜５４のいずれかに記載の化合物。
  56. 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、請求項５５に記載の化合物。
  57. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
  58. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
  59. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項４９〜５６のいずれかに記載の化合物。
  60. 請求項３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
  61. 代謝性障害を治療する方法であって、請求項３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  62. 心血管障害を治療する方法であって、請求項３２〜５９のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  63. 式（ＸＸＸＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、
    Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
  64. 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、請求項６３に記載の化合物。
  65. 前記リンカーがピロリジンを含まない、請求項６３または６４に記載の化合物。
  66. 前記リンカーが、以下
    である、請求項６３〜６５のいずれかに記載の化合物。
  67. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユ
    ニット、またはオリゴマー化合物である、請求項６３〜６６のいずれかに記載の化合物。
  68. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項６３〜６７のいずれかに記載の化合物。
  69. Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、請求項６３〜５８のいずれかに記載の化合物。
  70. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項６９に記載の化合物。
  71. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項７０に記載の化合物。
  72. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
    ２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
    ５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
    を含むギャップマー糖モチーフを有する、請求項６９〜７１のいずれかに記載の化合物。
  73. 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、請求項７２に記載の化合物。
  74. 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、請求項７２または７３のいずれかに記載の化合物。
  75. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項６９〜７４のいずれかに記載の化合物。
  76. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項６９〜７５のいずれかに記載の化合物。
  77. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項６９〜７６のいずれかに記載の化合物。
  78. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項６９〜７７のいずれかに記載の化合物。
  79. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項６９〜７７のいずれかに記載の化合物。
  80. 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項６９〜７９のいずれかに記載の化合物。
  81. 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項６９〜８０のいずれかの請求項に記載の化合物。
  82. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項６９〜８０のいずれかに記載の化合物。
  83. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
  84. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
  85. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、請求項６９〜８２のいずれかに記載の化合物。
  86. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、請求項８０〜８５のいずれかに記載の化合物。
  87. 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、請求項８６に記載の化合物。
  88. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
  89. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
  90. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項８０〜８７のいずれかに記載の化合物。
  91. 請求項６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
  92. 代謝性障害を治療する方法であって、請求項６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物
    をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  93. 心血管障害を治療する方法であって、請求項６３〜９０のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  94. 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
    を有する化合物であって、
    式中、
    Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
  95. 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、請求項９４に記載の化合物。
  96. 前記リンカーがピロリジンを含まない、請求項９４または９５に記載の化合物。
  97. 前記リンカーが、以下
    である、請求項９４〜９６のいずれかに記載の化合物。
  98. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項９４〜９７のいずれかに記載の化合物。
  99. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項９４〜９８のいずれかに記載の化合物。
  100. Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、請求項９４〜９９のいずれかに記載の化合物。
  101. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１００に記載の化合物。
  102. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１０１に記載の化合物。
  103. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
    ２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
    ５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
    を含むギャップマー糖モチーフを有する、請求項１００〜１０２のいずれかに記載の化合物。
  104. 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、請求項１０３に記載の化合物。
  105. 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１０３または１０４のいずれかに記載の化合物。
  106. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１０１〜１０５のいずれかに記載の化合物。
  107. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１０１〜１０６のいずれかに記載の化合物。
  108. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項１０１〜１０７のいずれかに記載の化合物。
  109. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項１０１〜１０８のいずれかに記載の化合物。
  110. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項１０１〜１０８のいずれかに記載の化合物。
  111. 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンス化合物である、請求項１０１〜１１０のいずれかに記載の化合物。
  112. 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１０１〜１１０のいずれかの請求項に記載の化合物。
  113. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１０１〜１１０のいずれかに記載の化合物。
  114. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項１０１〜１１３のいずれかに記載の化合物。
  115. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項１０１〜１１２のいずれかに記載の化合物。
  116. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、請求項１０１〜１１２のいずれかに記載の化合物。
  117. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、請求項１００〜１１６のいずれかに記載の化合物。
  118. 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、請求項１１７に記載の化合物。
  119. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
  120. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
  121. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１００〜１１８のいずれかに記載の化合物。
  122. 請求項９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
  123. 代謝性障害を治療する方法であって、請求項９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  124. 心血管障害を治療する方法であって、請求項９４〜１２１のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  125. 式（ＸＬ）
    を有する化合物であって、
    式中、
    Ｔ２が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、反応性エステル、リンカー、切断可能な部分、またはオリゴマー化合物を含む基である、化合物。
  126. 前記リンカーが、アミン、アミド、エステル、エーテル、ピロリジン、ＰＥＧ、ポリアミド、またはジスルフィド結合を含む、請求項１２５に記載の化合物。
  127. 前記リンカーがピロリジンを含まない、請求項１２５または１２６に記載の化合物。
  128. 前記リンカーが、以下
    である、請求項１２５または１２６のいずれかに記載の化合物。
  129. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    ＣＭが、切断可能な部分であり、Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項１２５〜１２８のいずれかに記載の化合物。
  130. Ｔ２が、以下の式
    を有し、
    式中、
    Ｔ３が、ヌクレオシド、ヌクレオチド、単量体サブユニット、またはオリゴマー化合物である、請求項１２５〜１２９のいずれかに記載の化合物。
  131. Ｔ２またはＴ３がオリゴマー化合物を含む基であり、前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドである、請求項１２５〜１３０のいずれかに記載の化合物。
  132. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、少なくとも１個のヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１３１に記載の化合物。
  133. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥヌクレオシド、２’−ＯＭｅヌクレオシド、２’−Ｆヌクレオシド、（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、（４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシド、およびモルフォリノの中から選択される少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１３２に記載の化合物。
  134. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ２〜８個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域であって、少なくとも２個の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も３’側の５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、５’領域と、
    ２〜８個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域であって、少なくとも２個の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、最も５’側の３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、３’領域と、
    ５〜１０個の連結した中央領域ヌクレオシドからなる前記５’領域と前記３’領域との間の中央領域であって、各々が修飾ヌクレオシドおよび非修飾デオキシヌクレオシドの中から独立して選択され、最も５’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドであり、最も３’側の中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、中央領域と、
    を含むギャップマー糖モチーフを有する、請求項１３１〜１３３のいずれかに記載の化合物。
  135. 各５’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各３’領域ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドであり、各中央領域ヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオシドである、請求項１３４に記載の化合物。
  136. 前記５’領域が２〜５個の連結した５’領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が２〜５個の連結した３’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が８〜１０個の中央領域ヌクレオシドからなる、請求項１３４または１３５のいずれかに記載の化合物。
  137. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１〜１３６のいずれかに記載の化合物。
  138. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１３１〜１３７のいずれかに記載の化合物。
  139. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである、請求項１３１〜１３８のいずれかに記載の化合物。
  140. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項１３１〜１３９のいずれかに記載の化合物。
  141. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記化合物の残りに結合される、請求項１３１〜１３９のいずれかに記載の化合物。
  142. 前記修飾オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１３１〜１４１のいずれかに記載の化合物。
  143. 前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１３１〜１４２のいずれかの請求項に記載の化合物。
  144. 前記修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖である、請求項１３１〜１４２のいずれかに記載の化合物。
  145. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＩＳＣ経路を活性化する、請求項１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
  146. 前記修飾オリゴヌクレオチドがＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンス化合物である、請求項１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
  147. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的プレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、請求項１３１〜１４４のいずれかに記載の化合物。
  148. 前記修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に相補的である、請求項１３１〜１４７のいずれかに記載の化合物。
  149. 前記標的核酸が、プレｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または長い非コードＲＮＡの中から選択される、請求項１４８に記載の化合物。
  150. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
  151. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
  152. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１３１〜１４９のいずれかに記載の化合物。
  153. 請求項１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物を動物に投与する方法。
  154. 代謝性障害を治療する方法であって、請求項１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  155. 心血管障害を治療する方法であって、請求項１２５〜１５２のいずれかに記載の前記化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  156. 共役アンチセンス化合物を動物に投与することを含む方法であって、前記共役アンチセンス化合物が、ギャップマー糖モチーフを有する修飾オリゴヌクレオチドおよびＧａｌＮＡｃを含む共役体を含む、方法。
  157. 動物における細胞内の標的核酸の量または活性を低減させる方法であって、前記動物に、修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含む共役アンチセンス化合物を投与することであって、前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記共役体がＧａｌＮＡｃを含む、投与することを含み、それにより前記動物における前記細胞内の前記
    標的核酸の前記量または活性を低減させる、方法。
  158. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  159. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  160. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  161. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  162. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  163. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  164. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  165. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  166. 前記共役体が、以下の構造
    または
    から選択される分岐基を有する、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  167. 前記共役体が、以下の構造
    から選択されるリンカーを有し、
    式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、請求項１５６または１５７に記載の方法。
  168. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１５６または１６７のいずれかに記載の方法。
  169. 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１６８に記載の方法。
  170. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  171. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  172. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  173. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  174. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  175. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  176. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１６８または１６９に記載の方法。
  177. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１６８または１７６のいずれかに記載の方法。
  178. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１７８に記載の方法。
  179. 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８０％相補的である、請求項１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
  180. 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも８５％相補的である、請求項１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
  181. 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して少なくとも９０％相補的である、請求項１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
  182. 修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸に対して１００％相補的である、請求項１６８〜１７８のいずれかに記載の方法。
  183. 前記標的核酸が肝臓において発現される、請求項１６８〜１８２のいずれかに記載の方法。
  184. 前記標的核酸が肝細胞において発現される、請求項１６８〜１８３のいずれかに記載の方法。
  185. 前記標的核酸が、アンドロゲン受容体、アポリポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ｂ、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ、Ｃ反応性タンパク質、ｅＩＦ−４Ｅ、第ＶＩＩ因子、第ＸＩ因子、グルココルチコイド受容体、グルカゴン受容体、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ、ＳＴＡＴ３、およびトランスサイレチンの中から選択されるタンパク質をコードする、請求項１６８〜１８４のいずれかに記載の方法。
  186. 細胞内のプレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する方法であって、前記細胞を共役アンチセンス化合物と接触させることであって、前記共役アンチセンス化合物が修飾オリゴヌクレオチドおよび共役体を含み、前記共役体がＧａｌＮａｃを含む、接触させることを含み、それにより前記細胞内の前記プレｍＲＮＡ標的核酸のスプライシングを調節する、方法。
  187. 前記プレｍＲＮＡ標的核酸が肝細胞において発現される、請求項１８６に記載の方法。
  188. 前記細胞が生体外に存在する、請求項１８６または１８７に記載の方法。
  189. 前記細胞が生体内に存在する、請求項１８６または１８７に記載の方法。
  190. 前記細胞が動物内に存在する、請求項１８６または１８７に記載の方法。
  191. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１８６または１９０のいずれかに記載の方法。
  192. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１９１に記載の方法。
  193. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＯＣＨ３修飾を含む少なくとも１個のヌクレオシドを含む、請求項１９１または１９２に記載の方法。
  194. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の二環式ヌクレオシドを含む、請求項１９１〜１９３のいずれかに記載の方法。
  195. （４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、請求項１９４に記載の方法。
  196. （４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシドを含む、請求項１９４または１９５に記載の方法。
  197. （４’−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｏ−２’）ＢＮＡヌクレオシド、請求項１９４〜１９６のいずれかの請求項に記載の方法。
  198. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが修飾ヌクレオシドである、請求項１９４〜１９７のいずれかに記載の方法。
  199. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが同一の修飾を含む、請求項１９８に記載の方法。
  200. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２個の修飾ヌクレオシドが互いに異なる修飾を含む、請求項１９８に記載の方法。
  201. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドが非修飾デオキシヌクレオチドである、請求項１９４〜１９８または２００のいずれかに記載の方法。
  202. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６または２０１に記載の方法。
  203. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  204. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  205. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  206. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  207. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  208. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  209. 前記共役体が、以下の構造
    を含む、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  210. 前記共役体が、以下の構造
    または
    から選択される分岐基を有する、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  211. 前記共役体が、以下の構造
    から選択されるリンカーを有し、
    式中、各ｎが、０、１、２、３、４、５、６、または７から独立して選択される、請求項１８６〜２０１のいずれかに記載の方法。
  212. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１１のいずれかに記載の方法。
  213. 前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２１２に記載の方法。
  214. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  215. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも２個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  216. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  217. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも４個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  218. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも５個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  219. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも６個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  220. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも７個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１８６〜２１３のいずれかに記載の方法。
  221. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合およびホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１８６〜２２０のいずれかに記載の方法。
  222. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２１２に記載の方法。
  223. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、請求項１８６〜２２２のいずれかに記載の方法。
  224. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドがモルフォリノヌクレオシドである、請求項１８６〜２２３のいずれかに記載の方法。
  225. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがＲＮＡｅ Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
  226. 前記ＲＮａｓｅ Ｈベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項２２５に記載のプロドラッグ。
  227. 前記共役体が、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端で前記アンチセンスオリゴヌクレオチドに結合される、請求項２２５または２２６に記載のプロドラッグ。
  228. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含むプロドラッグであって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させるアンチセンスオリゴヌクレオチドである、プロドラッグ。
  229. 前記プロドラッグの生体内代謝が、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドをもたらす、請求項２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
  230. 前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも５倍強力である、請求項２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
  231. 前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも８倍強力である、請求項２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
  232. 前記プロドラッグが、前記共役体を欠く前記アンチセンスオリゴヌクレオチドよりも生体内で少なくとも１０倍強力である、請求項２２５〜２２８のいずれかに記載のプロドラッグ。
  233. 請求項２２５〜２３２のいずれかに記載の前記プロドラッグを動物に投与することを含む方法。
  234. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、マウスＲａｆキナーゼＣ、マウスＦａｓ受容体、またはヒトホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の中から選択される標的核酸に対して１００％相補的ではない、化合物。
  235. 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、請求項２３４に記載の化合物。
  236. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、請求項２３４または２３５のいずれかに記載の化合物。
  237. 前記共役基がコランを含まない、請求項２３４〜２３６のいずれかに記載の化合物。
  238. 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、請求項２３４〜２３７のいずれかに記載の化合物。
  239. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、代謝性障害または心血管障害の前記治療のために調節され得る標的核酸に相補的である、化合物。
  240. 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、請求項２３９に記載の化合物。
  241. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、請求項２３９または２４０のいずれかに記載の化合物。
  242. 前記共役基がコランを含まない、請求項２３９〜２４１のいずれかに記載の化合物。
  243. 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、請求項２３９〜２４２のいずれかに記載の化合物。
  244. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、化合物。
  245. 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、請求項２４４に記載の化合物。
  246. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、請求項２４４または２４５のいずれかに記載の化合物。
  247. 前記共役基がコランを含まない、請求項２５５〜２４６のいずれかに記載の化合物。
  248. 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、請求項２４４〜２４７のいずれかに記載の化合物。
  249. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記共役基がコランを含まず、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有する、化合物。
  250. 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、請求項２４９に記載の化合物。
  251. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、請求項２４９または２５０のいずれかに記載の化合物。
  252. 前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、請求項２４９〜２５１のいずれかに記載の化合物。
  253. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマー糖モチーフを有し、前記分岐基が四級炭素またはアミノ酸を含む、化合物。
  254. 前記共役体が前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に結合される、請求項２５３に記載の化合物。
  255. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの前記ヌクレオシド間結合が、少なくとも１個のホスホジエステル結合および少なくとも１個のホスホロチオエート結合を含む、請求項２５３または２５４のいずれかに記載の化合物。
  256. 前記共役基がコランを含まない、請求項２５４または２５５のいずれかに記載の化合物。
  257. アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび共役体を含む化合物であって、前記共役体が少なくとも１個のＧａｌＮＡｃを含み、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがプレｍＲＮＡのスプライシングを変化させる、化合物。
  258. 前記共役体が正確に１個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
  259. 前記共役体が正確に２個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
  260. 前記共役体が正確に３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項２３４〜２５７のいずれかに記載の化合物。
  261. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
  262. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
  263. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項２３４〜２６０のいずれかに記載の化合物。
  264. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
  265. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１８〜２２個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
  266. 前記修飾オリゴヌクレオチドが１６〜２０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１５６〜２２４のいずれかに記載の方法。
  267. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、請求項１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
  268. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
  269. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
  270. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
  271. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
  272. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、請求項１〜２８、３２〜５９、６３〜９０、９４〜１２１、１２５〜１５２、または２３４〜２６３のいずれかに記載の化合物。
  273. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、請求項２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
  274. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
  275. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
  276. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
  277. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
  278. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、請求項２２５〜２３２のいずれかに記載のプロドラッグ。
  279. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される核酸塩基配列のうちのいずれかと少なくとも８０％同一の核酸塩基配列を有する、請求項２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
  280. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
  281. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１０個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
  282. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１６個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
  283. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列のうちのいずれかの少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
  284. 前記オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号１７〜１５９に列挙される配列の中から選択される核酸塩基配列を有する、請求項２９〜３１、６０〜６２、９１〜９３、１２２〜１２４、１５３〜２２４、２３３、または２６４〜２６６のいずれかに記載の方法。
  285. 前記共役体が切断可能な部分を含む、請求項２３４〜２６３または２６７〜２７２のいずれかに記載の化合物。
  286. 前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、請求項２８５に記載の化合物。
  287. 前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、請求項２８５に記載の化合物。
  288. 前記切断可能な部分がエステル結合である、請求項２８５に記載の化合物。
  289. 前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、請求項２８５〜２８８のいずれかに記載の化合物。
  290. 動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、請求項２８５〜２８９のいずれかに記載の化合物。
  291. 前記共役体が切断可能な部分を含む、請求項１５６〜２２４または２７９〜２８４のいずれかに記載の方法。
  292. 前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含む、請求項２９１に記載の方法。
  293. 前記切断可能な部分が切断可能なヌクレオシドを含まない、請求項２９１に記載の方法。
  294. 前記切断可能な部分がエステル結合である、請求項２９１に記載の方法。
  295. 前記切断可能な部分が前記オリゴヌクレオチドに直接結合する、請求項２９１〜２９４
    のいずれかに記載の方法。
  296. 動物における前記切断可能な部分の切断が、前記共役体が一部たりとも残っていないオリゴヌクレオチドをもたらす、請求項２９１〜２９５のいずれかに記載の方法。
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