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TW202448484A - Ｍａｐｔ調節組合物及其使用方法 - Google Patents

Ｍａｐｔ調節組合物及其使用方法 Download PDF

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TW202448484A
TW202448484A TW113114826A TW113114826A TW202448484A TW 202448484 A TW202448484 A TW 202448484A TW 113114826 A TW113114826 A TW 113114826A TW 113114826 A TW113114826 A TW 113114826A TW 202448484 A TW202448484 A TW 202448484A
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李
銳 朱
輝靜 黃
程波
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美商雅迪克斯製藥公司
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Abstract

本揭示案之態樣提供用於調節微管相關蛋白tau (MAPT)之表現或活性之化合物、組合物及方法。在一些態樣中，本揭示案之該等化合物、組合物及方法可用於降低細胞或動物中MAPT mRNA之表現。在一些態樣中，本揭示案之該等化合物、組合物及方法可用於降低細胞或動物中MAPT蛋白之表現。

Description

MAPT調節組合物及其使用方法
本揭示案提供用於調節微管相關蛋白tau (MAPT)之表現或活性之化合物、組合物及方法。在某些實施例中，該等化合物、組合物及方法可用於降低細胞或動物中MAPT mRNA之表現。在某些實施例中，該等化合物、組合物及方法可用於減少細胞或動物中MAPT蛋白之量。
在某些實施例中，動物患有CNS相關之疾病、病症或疾患。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為神經退化性疾病，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群(Dravet’s Syndrome)。本文所提供之某些化合物、組合物及方法係關於減少動物的CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，本文所提供之化合物及組合物係強效且可耐受的，且抑制MAPT表現，該等化合物及組合物可用於治療、預防、改善CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害，或減緩其進展。
在某些實施例中，該等化合物及組合物包含一或多種有效增加效能之特徵。在某些實施例中，該等化合物及組合物包含一或多種有效增加耐受性之特徵。在某些實施例中，化合物及組合物包含一或多種有效使化合物或組合物靶向細胞或組織之特徵。在某些實施例中，該等化合物及組合物相較於已公開揭示之化合物更強效、作用持續時間更長或治療價值更大。
相關申請案之交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2023年4月20日提出申請之美國臨時申請案第63/460,874號；2023年8月16日提出申請之美國臨時申請案第63/520,070號；及2024年1月9日提出申請之美國臨時申請案第63/619,022號之優先權權益。每一先前申請案之揭示內容視為本申請案之揭示內容之一部分，且係以全文引用的方式併入本申請案之揭示內容中。
應理解，前述發明內容及以下實施方式均僅為例示性及解釋性的，而不限制所主張之實施例。本文所用之章節標題僅用於組織目的，而不應解釋為限制所描述之標的物。
截至本申請案之申請日期，本申請案中引用之所有文件或文件部分，包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、論文及GenBank、NCBI及其他序列參考記錄就本文所論述之文件部分以及全文在此係以引用方式明確地併入。
應理解，即使在上下文中與經修飾之化合物一起顯示，但本文所含之每一SEQ ID NO中所示之序列獨立於對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之任何修飾。因此，由SEQ ID NO定義之化合物可獨立地包含對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之一或多種修飾。由化合物編號或Ref ID NO提及之寡聚化合物指示核鹼基序列、化學修飾及模體之組合。
在本文中，除非另有明確說明，否則單數之使用包括複數。舉例而言，冠詞「一種/個(a及an)」在本文中用於指該冠詞之一個或一個以上(亦即指至少一個)文法受詞。舉例而言，「要素」意指一個要素或一個以上要素，例如複數個要素。除非另有說明，否則如本文所用，使用「或」意指「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及諸如「包括(includes及included)」等其他形式之使用不為限制性的，且可與片語「包括(但不限於)」互換使用。 定義
除非另有指示，否則以下術語具有以下含義：
「微管相關蛋白Tau」可與術語「MAPT」互換使用，其係指MAPT之任何核酸或蛋白質。MAPT之例示性核苷酸及胺基酸序列可參見例如GenBank登錄號NM_001377265.1 (以SEQ ID NO: 1併入本文中)，及NT_010783.14之核苷酸2624000至2761000 (以SEQ ID NO: 2併入本文中)。MAPT序列之其他實例可經由可公開獲得之資料庫容易地獲得，例如GenBank、UniProt及OMIM。關於MAPT之進一步資訊可參見例如www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/?term=MAPT。如本文所用，MAPT亦指MAPT基因之變化形式，包括SNP資料庫中所提供之變異體。已鑑別出MAPT基因內之多種序列變化形式，且可參見例如NCBI dbSNP及UniProt (例如，參見www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/?term=MAPT)。「MAPT mRNA」意指編碼MAPT蛋白之mRNA。MAPT可以大寫或小寫字母來提及。
「MAPT特異性抑制劑」係指能夠在分子層面上特異性地抑制MAPT RNA及/或MAPT蛋白表現或活性之任何劑。舉例而言，MAPT特異性抑制劑包括能夠抑制MAPT RNA及/或MAPT蛋白之表現之核酸(包括寡核苷酸化合物)、肽、抗體、小分子及其他劑。
「2’-O-甲氧基乙基」或「2’-MOE」意指2’-O(CH 2) 2-OCH 3修飾。2’-O-甲氧基乙基修飾之糖係用2’-O(CH 2) 2-OCH 3代替核糖基環之2’-OH基團之經修飾糖。
「5’起始位點」意指靶核酸或區域之與反義寡核苷酸之最3’核苷對齊之核苷酸。
「3’終止位點」意指與反義寡核苷酸之最5’核苷對齊之靶核酸或區域之核苷酸。
「約」意指在一值之±10%內。舉例而言，若陳述「化合物達成約70%之MAPT抑制」，則其暗示MAPT水準受抑制之範圍為60%至80%。當約出現在一系列數值或範圍之前時，應理解，「約」可修飾該系列或範圍內之每一數值。
「投與(administer或administering)」係指將本文所提供之化合物或組合物引入至個體以實現其預期功能之途徑。可使用之實例投與途徑包括(但不限於)鞘內(IT)投與、腦室內(ICV)投與、非經腸投與，諸如皮下投與、靜脈內投與、肌內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。
「改善」係指改進或減輕相關疾病、病症或疾患之至少一種指標、徵象或症狀。在某些實施例中，改善包括延遲或減緩疾患或疾病之一或多種指標之進展或嚴重程度。指標之進展或嚴重程度可藉由主觀或客觀量度來確定，其為熟習此項技術者所已知。
「動物」係指人類或非人類動物，包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬及非人類靈長類動物，包括(但不限於)猴及黑猩猩。
「反義寡核苷酸」或「反義股」意指包括與靶核酸(例如MAPT RNA或其區域)互補之區域的寡核苷酸。
就寡核苷酸而言，「互補性」意指當兩個核鹼基序列以相反方向對齊時，此寡核苷酸或其一或多個區域之核鹼基序列與另一寡核苷酸或核酸或其一或多個區域之核鹼基序列互補。除非另有指定，否則如本文所闡述之互補核鹼基限於以下各對：腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)，及胞嘧啶(C)與鳥嘌呤(G)。互補寡核苷酸及/或核酸不需要在每一核苷處具有核鹼基互補性，且可包括一或多個核鹼基失配。相比之下，就寡核苷酸而言，「完全互補」或「100%互補」意指此等寡核苷酸在每一核苷處具有核鹼基匹配，而無任何核鹼基失配。
「組合物」或「醫藥組合物」意指適於投與給個體之物質混合物。舉例而言，組合物可包含一或多種化合物或其鹽及無菌水溶液。
「共投與」意指以任何方式投與兩種或更多種化合物，其中兩者之藥理學效應在患者體內同時顯現。共投與不要求兩種化合物以單一醫藥組合物、以相同劑型、按相同投與途徑或同時投與。兩種化合物之效應不需要同時顯現。該等效應僅需要在一段時間內重疊，而無需同延。共投與包括同時或依序投與一或多種化合物。
「結合基團」意指連接至寡核苷酸之原子團。結合基團視情況經由結合連接體連接至寡核苷酸。結合基團可例如改變併有該結合基團之化合物之分佈、靶向或半衰期。結合基團包括脂質(或親脂性部分)、配位體及其他靶向部分。
「結合連接體」意指包含至少一個將連接部分連結至寡核苷酸之鍵的原子團。
就寡核苷酸而言，「一致性」意指此寡核苷酸或其一或多個區域之核鹼基序列與另一寡核苷酸或核酸或其一或多個區域之核鹼基序列匹配。寡核苷酸與另一寡核苷酸或核酸之一致性不要求每一核鹼基均匹配，且可包括一或多個不同的核鹼基。相比之下，就寡核苷酸而言，「完全一致」或「100%一致性」意指此等寡核苷酸在其長度上之每一相對位置具有與另一寡核苷酸或核酸相同之核鹼基。
「個體」意指選擇進行治療或療法之人類或非人類動物。
就靶核酸或蛋白質而言，「抑制表現或活性」意指相對於未經處理或對照樣品中之表現或活性，降低或阻斷此靶標之表現或活性，且不一定指示完全消除表現或活性。
如本文所用，術語「核苷間鍵聯」係寡核苷酸中毗鄰核苷之間的共價鍵聯。如本文所用，「經修飾之核苷間鍵聯」意指除磷酸二酯核苷間鍵聯以外之任何核苷間鍵聯。「硫代磷酸酯核苷間鍵聯」係經修飾之核苷間鍵聯，其中磷酸二酯核苷間鍵聯之一個非橋接氧原子經硫原子置換。
具有手性中心之代表性核苷間鍵聯包括(但不限於)烷基膦酸酯及硫代磷酸酯。如下文進一步闡述，可將包含具有手性中心之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸製備成包含立體隨機核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體，或製備成包含呈特定立體化學構形之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體。除非另有指示，否則本文所闡述之經修飾之寡核苷酸的手性核苷間鍵聯可為立構隨機的或呈特定立體化學構形。
本揭示案之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射標記，該等放射性同位素諸如為氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。本揭示案化合物之所有同位素變化形式(無論是否具有放射性)均涵蓋在本揭示案之範圍內。
術語「同位素變異體」係指在構成治療劑(例如本文所揭示之化合物及/或經修飾之寡核苷酸)之一或多個原子處含有非天然比例之同位素的此一治療劑。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘 123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(H)、氘( 2H)、氚( 3H)、碳-11 ( 11C)、碳-12 ( 12C)、碳-13 ( 13C)、碳-14 ( 14C)、氮-13 ( 13N)、氮-14 ( 14N)、氮-15 ( 15N)、氧-14 ( 14O)、氧-15 ( 15O)、氧-16 ( 16O)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、氟-17 ( 17F)、氟-18 ( 18F)、磷-31 ( 31P)、磷-32 ( 32P)、磷-33 ( 33P)、硫-32 ( 32S)、硫-33 ( 33S)、硫-34 ( 34S)、硫-35 ( 35S)、硫-36 ( 36S)、氯-35 ( 35Cl)、氯-36 ( 36Cl)、氯-37 ( 37Cl)、溴-79 ( 79Br)、溴-81 ( 81Br)、碘 123 ( 123I)、碘-125 ( 125I)、碘-127 ( 127I)、碘-129 ( 129I)及碘-131 ( 131I)。
將理解，在治療劑(例如本文所揭示之化合物及/或經修飾之寡核苷酸)中，根據熟習此項技術者之判斷，在可行之情形下，任何氫可為例如 2H，或任何碳可為例如 13C，或任何氮可為例如 15N，或任何氧可為例如 18O。在某些實施例中，治療劑之「同位素變異體」含有非天然比例之氘(D)。
「脂質」或「親脂性部分」係指脂肪族、環狀(諸如脂環族)或多環(諸如多脂環族)化合物，諸如類固醇(例如固醇)或直鏈或具支鏈脂肪族烴。術語脂質包括膽固醇、視黃酸、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、二氫睪固酮、1,3-雙-O(十六烷基)甘油、香葉草基氧己醇(geranyloxyhexyanol)、十六烷基甘油、冰片、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、二甲氧基三苯甲基或吩噁嗪。術語脂質包括飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈(例如C 4-C 30烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈(例如直鏈C 5-C 20烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈(例如直鏈C 14-C 20烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 6-C 18烴鏈(例如直鏈C 6-C 18烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 16烴鏈(例如直鏈C 16烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 17烴鏈(例如直鏈C 17烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 18烴鏈(例如直鏈C 18烷基或烯基)。在某些實施例中，親脂性部分含有飽和或不飽和C 22烴鏈(例如直鏈C 22烷基或烯基)。
「失配」或「非互補」意指當將第一寡核苷酸/核酸與第二寡核苷酸/核酸以反平行定向對齊時，第一寡核苷酸或核酸之核鹼基不與第二寡核苷酸或核酸之相應核鹼基互補。舉例而言，核鹼基、包括(但不限於)通用核鹼基、肌苷及次黃嘌呤，能夠與至少一個核鹼基雜交，但仍與其所雜交之核鹼基失配或不互補。作為另一實例，當將第一與第二寡核苷酸以反平行定向對齊時，第一寡核苷酸/核酸中不能與第二寡核苷酸/核酸之相應核鹼基雜交之核鹼基為失配或非互補核鹼基。
「經修飾之寡核苷酸」意指其中至少一個糖、核鹼基或核苷間鍵聯經修飾之寡核苷酸。
「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中之特徵。舉例而言，調節MAPT RNA可意指增加或減少細胞、組織、器官或生物體中MAPT RNA及/或MAPT蛋白之水準。「調節劑」引起細胞、組織、器官或生物體中之變化。舉例而言，MAPT化合物可為減少細胞、組織、器官或生物體中MAPT RNA及/或MAPT蛋白之量的調節劑。
「模體」意指寡核苷酸中未經修飾及經修飾之糖部分、核鹼基及/或核苷間鍵聯之模式。
「核酸」係指由單體核苷酸構成之分子。核酸包括(但不限於)核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。
「核鹼基」意指能夠與另一核酸之鹼基配對之雜環部分。如本文所用，「天然核鹼基」為腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及鳥嘌呤(G)。「經修飾之核鹼基」係經化學修飾之天然核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」係除天然核鹼基及經修飾之核鹼基以外且能夠與任何核鹼基配對之核鹼基。
「核鹼基序列」意指核酸或寡核苷酸中鄰接核鹼基之順序，該順序與任何糖或核苷間鍵聯無關。
「核苷」意指包含核鹼基及糖部分之化合物。核鹼基及糖部分各自獨立地未經修飾或經修飾。「經修飾之核苷」意指包含經修飾之核鹼基及/或經修飾之糖部分的核苷。經修飾之核苷包括缺少核鹼基之無鹼基核苷。
「寡聚化合物」意指包含一或多種寡核苷酸及視情況一或多種額外特徵(諸如結合基團或末端基團)之化合物。寡聚化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如寡核苷酸、反義寡核苷酸、干擾RNA化合物(RNAi化合物)、靶向微小RNA之寡核苷酸、基於佔位之化合物(例如mRNA加工或轉譯阻斷化合物及剪接化合物)。RNAi化合物包括雙股化合物(例如短干擾RNA (siRNA)及雙股RNA (dsRNA))及單股化合物(例如單股siRNA (ssRNA)、單股RNAi (ssRNAi)、短髮夾RNA (shRNA)及微小RNA模擬物)，其至少部分地經由RNA誘導之沈默複合物(RISC)路徑起作用，從而經由稱為RNA干擾(RNAi)之過程導致靶核酸之序列特異性降解及/或螯合。術語「RNAi化合物」意欲等同於用於描述能夠介導序列特異性RNA干擾之核酸化合物之其他術語，例如干擾RNA (iRNA)、iRNA劑、RNAi劑、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾經修飾寡核苷酸、經化學修飾之siRNA等。另外，術語「RNAi」意欲等同於用於描述序列特異性RNA干擾之其他術語。
「寡聚雙鏈體」意指由兩種具有互補核鹼基序列之寡聚化合物形成的雙鏈體。寡聚雙鏈體之每一寡聚化合物可稱為「雙鏈體化之寡聚化合物」。寡聚雙鏈體之每一寡聚化合物之寡核苷酸可包括非互補懸垂核苷。在一些實施例中，術語「雙鏈體化之寡聚化合物」及「經修飾之寡核苷酸」可互換使用。在其他實施例中，術語「寡聚雙鏈體」與「化合物」可互換使用。
「寡核苷酸」意指連接核苷之聚合物，每一核苷可彼此獨立地經修飾或未經修飾。
「非經腸投與」意指經由注射或輸注投與。非經腸投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌內投與、動脈內投與、腹膜內投與或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。
「醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑」意指適用於投與給個體之任何物質。在某些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑有助於將化合物投與給個體並由個體吸收，且可包括在本揭示案之組合物中，而不會對患者產生顯著不良毒性效應。醫藥學上可接受之賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液及諸如此類。舉例而言，醫藥學上可接受之載劑可為無菌水溶液，諸如PBS或注射用水。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑可用於本揭示案中。
「醫藥學上可接受之鹽」意指或係指化合物(諸如寡聚化合物或寡核苷酸)之生理學及醫藥學上可接受之鹽，亦即保留母體化合物之期望生物活性且不會產生不期望之毒性效應之鹽。
在本文中可互換使用之「原肌凝蛋白受體激酶B」或「TrkB」意指腦源性神經營養因子(BDNF)蛋白受體，其由NTRK2基因編碼。TrkB亦稱為酪胺酸受體激酶B、BDNF/NT-3生長因子受體及2型神經營養酪胺酸激酶受體。
如本文所用，醫藥學上可接受之鹽係保留本文所提供化合物之生物性質且無毒或不會在其他方面為醫藥用途不期望之任何鹽。本文所揭示治療劑之醫藥學上可接受之鹽包括利用相對無毒酸或鹼製備之鹽，此取決於在本文所闡述化合物或經修飾之寡核苷酸上所發現之特定取代基。
當本揭示案之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。
當本揭示案之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此等化合物之中性形式與足夠量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。
因此，本揭示案之化合物可以鹽形式存在，諸如與醫藥學上可接受之酸的鹽。此等鹽可源自此項技術中所熟知之多種有機及無機相對離子。此等鹽包括(但不限於)：(1)與有機或無機酸形成之酸加成鹽，該等有機或無機酸諸如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、環戊基丙酸、羥乙酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗壞血酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、酞酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、麩胺酸、羥基萘酸、柳酸、硬脂酸、環己基胺基磺酸、奎尼酸、黏康酸及類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子(a)經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鋅及氫氧化鋇)、氨置換或(b)與有機鹼(諸如脂肪族、脂環族或芳香族有機胺，諸如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡萄糖胺六氫吡嗪、參(羥甲基)-胺基甲烷、四甲基氫氧化銨及諸如此類)配位時形成之鹽(例如，參見Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。
醫藥學上可接受之鹽進一步包括(僅舉例而言而不限於)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及諸如此類，及(當化合物含有鹼性官能基時)無毒有機或無機酸之鹽，諸如氫鹵化物(例如鹽酸鹽及氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊基丙酸鹽、羥乙酸鹽、戊二酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、苦味酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、酞酸鹽、月桂酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)、乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate、besylate)、4-氯苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸鹽、黏康酸鹽及諸如此類。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及經修飾之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及經修飾之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習用方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式可在某些物理性質(諸如於極性溶劑中之溶解性)方面與各種鹽形式不同。在實施例中，本揭示案之化合物含有容許將該等化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基二者。化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習用方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式在某些物理性質(諸如於極性溶劑中之溶解性)方面與各種鹽形式不同，但除非明確指示，否則出於本揭示案之目的，本文所揭示之鹽等效於化合物之母體形式。
「醫藥劑」意指在投與給個體時提供治療益處之化合物。
「硫代磷酸酯鍵聯」意指經修飾之磷酸酯鍵聯，其中一個非橋接氧原子經硫原子置換。
「部分」意指核酸中確定數量之鄰接(亦即連接)核鹼基。在某些實施例中，部分係靶核酸中確定數量之鄰接核鹼基。在某些實施例中，部分係寡核苷酸中確定數量之鄰接核鹼基。
「預防」係指在一段時間內延遲或預先阻止疾病、病症或疾患之發作、發展或進展。
「RNA干擾化合物」或「RNAi化合物」意指至少部分地經由RNA誘導之沈默複合物(RISC)路徑或Ago2、而不經由RNA酶H起作用，以調節靶核酸及/或由靶核酸編碼之蛋白質之化合物。RNAi化合物包括(但不限於)雙股siRNA、單股siRNA及微小RNA，包括微小RNA模擬物。
「有義寡核苷酸」或「有義股」意指雙股化合物之股，其包括與該化合物之反義股區域實質上互補之區域。
就靶核酸或蛋白質而言，「特異性地抑制」意指降低或阻斷靶核酸或蛋白質之表現或活性，同時最小化或消除對非靶核酸或蛋白質之效應。
就寡核苷酸而言，「亞單元」意指如本文所提供之核苷酸、核苷、核鹼基或糖或者經修飾之核苷酸、核苷、核鹼基或糖。
「靶核酸」、「靶RNA」及「核酸靶標」均意指能夠由本文所闡述之化合物靶向之核酸。
「靶區域」意指一或多種化合物靶向之靶核酸之一部分。
「靶向部分」意指例如與不存在此一部分之化合物相比，對選定靶標(例如分子、細胞或細胞類型、區室(例如細胞或器官區室)、組織、器官或身體區域)提供增強親和力之結合基團。
「末端基團」意指共價連接至寡核苷酸末端之化學基團或原子團。
「治療有效量」或「有效量」意指化合物、醫藥劑或組合物為個體提供治療益處之量。「治療有效量」或「有效量」係相對於不存在化合物時，化合物足以實現所述目的之量(例如，達成投與該化合物之效應，治療、預防或改善疾病，或減少疾病或疾患之一或多種症狀)。「治療有效量」或「有效量」之實例為足以有助於治療、預防、改善或減少疾病之一或多種症狀之量。一或多種症狀之「減少」(及此片語之文法等效形式)意指降低該(等)症狀之嚴重程度或頻率，或消除該(等)症狀。藥物之「預防有效量」係當投與給個體時將具有預期預防效應之藥物量，例如預防或延遲損傷、疾病、病狀或疾患之發作(或復發)，或降低損傷、疾病、病狀或疾患或其症狀發作(或復發)之可能性。如本文所用，術語「治療有效量」係指治療劑足以為個體提供治療益處之量，諸如如上文所闡述治療、預防或改善疾病或病症或其症狀。舉例而言，對於給定參數，治療有效量將顯示出至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或至少100%之增加或減少。治療功效亦可表述為「倍」數增加或減小。舉例而言，治療有效量之效應可為對照的至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更高。
術語「治療(treating或treatment)」係指在療法或改善損傷、疾病、病狀或疾患方面之任何成功跡象，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；減少症狀或使患者更能耐受損傷、病狀或疾患；減緩退化或衰退之速率；使退化終點較少地減弱；改進患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數，包括身體檢查結果。術語「治療」及其詞形變化可包括預防損傷、病狀、疾患或疾病。在實施例中，治療為預防。在實施例中，治療不包括預防。
如本文所用(且如此項技術中所充分理解)，「治療(treating或treatment)」亦廣泛地包括針對個體疾患獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望之臨床結果可包括(但不限於)緩和或改善一或多種症狀或疾患、減輕疾病程度、使疾病狀態穩定(亦即不惡化)、預防疾病傳播或擴散、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病狀態、減少疾病復發，以及緩解，無論為部分還是全部，且無論可偵測到還是偵測不到。換言之，如本文所用之「治療」包括疾病之任何治癒、改善或預防。治療可預防疾病發生；抑制疾病傳播；減輕疾病症狀；完全或部分消除疾病潛在原因；縮短疾病持續時間；或該等事項之組合。
如本文所用，「治療(treating及treatment)」包括預防性治療。治療方法包括向個體投與治療有效量之本文所闡述之化合物。投與步驟可由單次投與組成，或可包括一系列投與。治療期之長度取決於多種因素，諸如疾患之嚴重程度、患者年齡、化合物濃度、治療中所用組合物之活性或其組合。亦應瞭解，用於治療或預防之劑的有效劑量可在特定治療或預防方案之過程中增加或減少。在一些情況下，可能需要長期投與。舉例而言，將組合物以足以治療患者之量及持續時間向個體投與。「治療」係指向動物投與化合物或醫藥組合物，以實現動物疾病、病症或疾患之改變或改進。
本揭示案之某些化合物具有不對稱碳原子(光學或手性中心)或雙鍵；鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-或對於胺基酸而言可定義為(D)-或(L)-之立體異構形式以及個別異構物涵蓋在本揭示案之範圍內。本揭示案之化合物不包括此項技術中已知之太不穩定而不能合成及/或分離之彼等化合物。本揭示案意欲包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用習用技術來拆分。當本文所闡述之化合物含有烯烴鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所用，術語「異構物」係指具有相同數量及種類之原子且由此具有相同之分子量，但關於原子之結構排列或構形有所不同之化合物。
如本文所用，術語「互變異構物」係指兩種或更多種結構異構物中之一者，該等結構異構物以平衡狀態存在且易於自一種異構形式轉化成另一種異構形式。
熟習此項技術者將明瞭，本揭示案之某些化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有此等互變異構形式均在本揭示案之範圍內。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括該結構之所有立體化學形式(亦即，每一不對稱中心之R及S構形)。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構及非鏡像異構混合物在本揭示案之範圍內。
如本文所用，「手性富集群體」意指複數個具有相同分子式之分子，其中群體內在特定手性中心處含有特定立體化學構形之分子的數目或百分比大於在該特定手性中心為立體隨機的情況下群體內在相同特定手性中心處預期含有相同特定立體化學構形之分子的數目或百分比。在每一分子內具有多個手性中心之分子的手性富集群體可含有一或多個立體隨機手性中心。在某些實施例中，分子為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，分子為包含經修飾之寡核苷酸之化合物。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，除用氘或氚置換氫或用 13C或 14C富集碳置換碳外具有本發明結構之化合物在本揭示案之範圍內。
如本文所用，「立體隨機手性中心」在具有相同分子式之分子群體背景下意指具有隨機立體化學構形之手性中心。舉例而言，在包含立體隨機手性中心之分子群體中，具有立體隨機手性中心(S)構形之分子的數目可與具有立體隨機手性中心(R)構形之分子的數目相同，但不一定相同。當手性中心之立體化學構形係並非為控制立體化學構形而設計之合成方法的結果時，可將其視為隨機的。在某些實施例中，立體隨機手性中心為立體隨機硫代磷酸酯核苷間鍵聯。 某些實施例
在某些態樣中，本揭示案係關於抑制MAPT之方法、化合物及組合物。在某些實施例中，MAPT特異性地受到抑制。在某些實施例中，MAPT特異性地降解。在某些實施例中，MAPT表現受到抑制。在某些實施例中，MAPT轉譯受到抑制。在某些實施例中，MAPT活性受到抑制。在某些實施例中，相對於未經處理或對照樣品中之表現、轉譯或活性，MAPT表現、轉譯或活性降低至少10%。舉例而言，在某些實施例中，相對於未經處理或對照樣品中之表現、轉譯或活性，MAPT表現、轉譯或活性降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、10%-50%、25%-50%、25%-75%、50%-75%、50%-99%或75%-99%。在某些實施例中，如藉由任何適宜分析所量測，MAPT表現、轉譯或活性降低，該適宜分析包括(但不限於)免疫分析、基於雜交之分析或基於測序之分析(例如RNA-Seq)。
在某些態樣中，本揭示案係關於靶向MAPT核酸之化合物。在某些實施例中，MAPT核酸具有GenBank登錄號NM_001377265.1 (以SEQ ID NO: 1併入本文中)，及NT_010783.14之核苷酸2624000至2761000 (以SEQ ID NO: 2併入本文中)中所示之序列。
在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物係單股的。在某些實施例中，化合物係雙股的。
某些實施例提供包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。
某些實施例提供包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者組成之群的核鹼基序列。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的修飾。在某些實施例中，化合物係雙股的。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有包含表2及表3中所提供之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其包含5'-膦酸酯修飾，其中該第一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2之區域至少80%互補；及第二經修飾之寡核苷酸，其包含一或多種本文所闡述之配位體(例如，一或多種原肌凝蛋白受體B (TrkB)配位體、一或多種1型大麻素受體(CB 1)配位體或一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體)。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含含有5'-膦酸酯修飾之5'末端核苷。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。
在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。
在某些實施例中，任一前述化合物之經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1或2具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%之互補性或一致性。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2之區域具有至少1個、至少2個、至少3個失配。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區長度為14至30個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區長度為14至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區長度為19至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸或第一股與第二經修飾之寡核苷酸或第二股之間的互補區長度為21至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸與第二經修飾之寡核苷酸完全互補。
在某些實施例中，任一前述化合物之經修飾之寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的修飾。在某些實施例中，任一前述化合物之第二經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自由經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯位於第一或第二經修飾之寡核苷酸之3’末端或位於第一經修飾之寡核苷酸之5’末端。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含2’-F修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含2’-OMe修飾。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖或其組合組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由2’-MOE、2’-F及2’-OMe或其組合組成之群的修飾。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含不超過十個2’-F糖修飾。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含不超過五個2’-F糖修飾。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種選自一或多種原肌凝蛋白受體B (TrkB)配位體、一或多種1型大麻素受體(CB 1)配位體及一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體之配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種TrkB配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種CB 1配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體連接在寡核苷酸之5’端或3’端，或寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體連接在寡核苷酸之5’端或3’端，或寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接在寡核苷酸之5’端或3’端，或寡核苷酸之5’端及3’端。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(I)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(I)， 其中： R 1為經修飾之寡核苷酸； L 1、L 2、L 3及L 4係如本文所闡述； R 2為氫、-OR 7、-SR 8或-NR 9R 10； R 3為氫、-OR 11、-SR 12或-NR 13R 14； R 4為氫、-OR 15、-SR 16或-NR 17R 18； R 5為氫、-OR 19、-SR 20或-NR 21R 22； R 6為氫、-OH、視情況經取代之-O-烷基、視情況經取代之-OAc、-NH 2、視情況經取代之-NHAc、-SH或=O； R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21及R 22各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； Y為CH 2、NH、S或O；且 Z為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21及R 22各自獨立地為視情況經取代之不飽和或部分不飽和烷基。在某些實施例中，R 7、R 8、R 9及R 10各自獨立地為烯基。在某些實施例中，R 7、R 8、R 9及R 10各自獨立地為炔基。
在某些實施例中，R 2為OR 7。在某些實施例中，R 3為OR 11。在某些實施例中，R 7及R 11各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之烯基。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為氫。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為視情況經取代之烷基。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為視情況經取代之不飽和或部分不飽和烷基。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為烯基。在某些實施例中，R 7為視情況經取代之烷基且R 11為氫。在某些實施例中，R 7為氫且R 11為視情況經取代之烷基。在某些實施例中，R 7為烯基且R 11為氫。在某些實施例中，R 7為氫且R 11為視情況經取代之烯基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(II-A)、 式(II-B)、 式(II-C)， 其中： R 1為經修飾之寡核苷酸； L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(XXXXXVII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXVII)， 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 11及R 13各自獨立地不存在、為氫或視情況經取代之烷基； R 12、R 14及R 15各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 16為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n16R 1A、-SO v16NR 16BR 16C、-NHNR 16BR 16C、-ONR 16BR 16C、-NHC(O)NHNR 16BR 16C、-NHC(O)NR 16BR 16C、-N(O) m16、-NR 16BR 16C、-C(O)R 16D、-C(O)OR 16D、-C(O)NR 16BR 16C、-OR 16A、-NR 16BSO 2R 16A、-NR 16BC(O)R 16D、-NR 16BC(O)OR 16D、-NR 16BOR 16D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；
及 各自獨立地為單鍵或雙鍵，其中若 為單鍵，則 為雙鍵且R 13不存在；且進一步其中若 為單鍵，則 為雙鍵且R 11不存在； R 16A、R 16B、R 16C、R 16D各自獨立地為氫、鹵素、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-COOH、-CONH 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；或鍵結至同一氮原子之R 16B及R 16C取代基可視情況接合形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； z3為0、1、2、3、4或5； n16為0、1、2、3或4；且 v16及m16各自獨立地為1或2。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(XXXXXIX)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXIX)， 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 17、R 18及R 19各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； z4為0、1或2；且 z5為0、1、2或3。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(XXXXXX)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXX)， 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 20為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n20R 1A、-SO v20NR 20BR 20C、-NHNR 20BR 20C、-ONR 20BR 20C、-NHC(O)NHNR 20BR 20C、-NHC(O)NR 20BR 20C、-N(O) m20、-NR 20BR 20C、-C(O)R 20D、-C(O)OR 20D、-C(O)NR 20BR 20C、-OR 20A、-NR 20BSO 2R 20A、-NR 20BC(O)R 20D；-NR 20BC(O)OR 20D、-NR 20BOR 20D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 21為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n21R 1A、-SO v21NR 21BR 21C、-NHNR 21BR 21C、-ONR 21BR 21C、-NHC(O)NHNR 21BR 21C、-NHC(O)NR 21BR 21C、-N(O) m21、-NR 21BR 21C、-C(O)R 21D、-C(O)OR 21D、-C(O)NR 21BR 21C、-OR 21A、-NR 21BSO 2R 21A、-NR 21BC(O)R 21D；-NR 21BC(O)OR 21D、-NR 21BOR 21D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 22及R 23各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 24為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n24R 24A、-SO v24NR 24BR 24C、-NHNR 24BR 24C、-ONR 24BR 24C、-NHC(O)NHNR 24BR 24C、-NHC(O)NR 24BR 24C、-N(O) m24、-NR 24BR 24C、-C(O)R 24D、-C(O)OR 24D、-C(O)NR 24BR 24C、-OR 24A、-NR 24BSO 2R 24A、-NR 24BC(O)R 24D；-NR 24BC(O)OR 24D、-NR 24BOR 24D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 20A、R 20B、R 20C、R 20D、R 21A、R 21B、R 21C、R 21D、R 24A、R 24B、R 24C及R 24D各自獨立地為氫、鹵素、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-COOH、-CONH 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 鍵結至同一氮原子之R 20B、R 20C、R 21B、R 21C、R 24B、R 24C、R 24B及R 2 4C取代基可視情況接合形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； n21、n22、n24、z6及z8各自獨立地為0、1、2、3或4； v20、v21、v24、m20、m21及m24各自獨立地為1或2；且 z7為0、1或2。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之CB 1配位體具有式(XXXXXXI)或為其鹽、溶劑合物或水合物： ， 式(XXXXXXI) 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； X 1為NR 10或CR 11R 12； R 10、R 11及R 12各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 19為氫、-SO n19R 19A、-SO v19NR 19BR 19C、-NHNR 19BR 19C、-ONR 19BR 19C、-NHC(O)NHNR 19BR 19C、-NHC(O)NR 19BR 19C、-NR 19BR 19C、-C(O)R 19D、-C(O)OR 19D、-C(O)NR 19BR 19C、-OR 19A、-NR 19BSO 2R 19A、-NR 19BC(O)R 19D、-NR 19BC(O)OR 19D、-NR 19BOR 19D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 19A、R 19B、R 19C、R 19D各自獨立地為氫、鹵素、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-COOH、-CONH 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；其中鍵結至同一氮原子之R 19B及R 19C取代基可視情況接合形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； n19為0、1、2、3或4；且 v19為1或2。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXII) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2為H、聚乙二醇(PEG)、視情況經取代之雜烷基或視情況經取代之雜芳基；且 R 3及R 4各自獨立地為H、鹵素、視情況經取代之烷基或視情況經取代之-O-烷基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXIII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXIII) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地為H、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之-O-烷基、環烷基，或不存在； R 8為視情況經取代之C 1-C 5烷基、視情況經取代之C 1-C 5伸烷基-(C 3-C 6)-環烷基或視情況經取代之(C 1-C 4)-伸烷基-(C 1-C 4)-烷氧基；且 R 6及R 7各自獨立地為H、鹵素、烷基或視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXIV)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXIV) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2為H、-CONHR 4、-CH 2OR 4、-(CH 2) 2OR 4、-CH 2NHCOR 4或-OR 4； R 3為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R 4為H、聚乙二醇、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜芳基； R 5為-OH或不存在；且 X為H、視情況經取代之CH 2、視情況經取代之NH或環烷基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXXXIII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXXXIII) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2為H、-CONHR 3、-CH 2OR 3、-(CH 2) 2OR 3、-CH 2NHCOR 3或-OR 3； R 3之每一實例獨立地為H、聚乙二醇、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜芳基；且 X為H或鹵素。
在某些實施例中，L 1、L 2、L 3及L 4各自獨立地不存在，為鍵、視情況經取代之烷基連接體、視情況經取代之聚乙二醇(PEG)連接體、視情況經取代之雜烷基連接體或視情況經取代之雜芳基連接體。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之雜芳基連接體。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之不飽和雜芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之飽和或部分不飽和雜環烷基連接體。
在某些實施例中，L 1包含結構： 。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之雜烷基連接體。在某些實施例中，視情況經取代之雜烷基連接體為視情況經取代之雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10烷基鏈，其中一或多個碳原子經O、N或S置換。
在某些實施例中，L 1包含結構： 或 。
在某些實施例中，L 1包含結構： 或-N(CH 3)-。
在某些實施例中，L 2為視情況經取代之PEG連接體。
在某些實施例中，PEG連接體之長度為五個PEG單元。在某些實施例中，PEG連接體之長度為四個PEG單元。在某些實施例中，PEG連接體之長度為三個PEG單元。
在某些實施例中，L 2為視情況經取代之烷基連接體。在某些實施例中，L 2為視情況經取代之C 1-20烷基連接體。在某些實施例中，L 2為視情況經取代之C 8烷基連接體。在某些實施例中，L 3為視情況經取代之雜芳基連接體。
在某些實施例中，L 3為視情況經取代之部分不飽和雜芳基連接體、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之飽和或部分不飽和雜環烷基連接體。
在某些實施例中，L 3包含結構： 。
在某些實施例中，L 4為視情況經取代之雜烷基連接體。在某些實施例中，雜烷基連接體經一或多個=O取代基取代。
在某些實施例中，雜烷基連接體包含兩個接合在一起形成視情況經取代之碳環基環之取代基。
在某些實施例中，L 4包含結構： 或其鹽，其中X為O或S。
在某些實施例中，L 4包含結構： 或其鹽，其中X為O或S。
在某些實施例中，L 1-L 2-L 3-L 4包含結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 或其鹽，其中X為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(III)、 式(IV)、 式(V)、 式(VI)、 式(VII)、 式(VIII)、 式(IX)、 式(X)、 式(XI)、 式(XII)、 式(XIII)、 式(XIV)、 式(XV)、 式(XVI)、 式(XVII)、 式(XVIII)、 式(XIX)、 式(XX)、 BA-129 式(XXI)、 BA-169 式(XXII)、 BA-170：異構物混合物 式(XXIII)、 BA-173 式(XXIV)、 BA-183 式(XXV)、 BA-201 式(XXVI)、 BA-203 式(XXVII)、 BA-196 式(XXIX) BA-197 式(XXX) BA-198 式(XXXI) BA-225 式(XXXIII) BA-246 式(XXXIV) 式(XXXXXXV) 式(XXXXXXVI) 式(XXXXXXVII) 式(XXXXXXIX) 式(XXXXXXX) 式(XXXXXXXI) 式(XXXXXXXII) 式(XXXXXXXIII)， 其中： R為經修飾之寡核苷酸；且 X為S或O。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之CB 1配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXXXIV) 式(XXXXXXXV) 式(XXXXXXXVI) 式(XXXXXXXVII) 式(XXXXXXXVIII) 其中： R為經修飾之寡核苷酸；且 X為S或O。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXXXIX) 式(XXXXXXXX) 式(XXXXXXXXI) 式(XXXXXXXXII) 式(XXXXXXXXIV) 其中： R為經修飾之寡核苷酸；且 X為S或O。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物包含脂質。在某些實施例中，脂質連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種脂質。在某些實施例中，該一或多種脂質連接至經修飾之寡核苷酸之一或多個核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸之一或多個核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。
在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 16烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 17烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 18烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 22烴鏈。
在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸(例如第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸)之核苷間鍵聯。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之末端(例如5'端及/或3'端) 10個位置內(例如8個位置內、6個位置內、5個位置內、4個位置內、3個位置內、2個位置內)的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端5個位置內的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端5個位置內的核苷之間。
在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的2位與3位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的2位與3位之間。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXV)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXV)， 其中： Y為-C(=O)N(R C)-或-N(R C)C(=O)-； Q 1及Q 3各自獨立地為-H、-OR 4、配位體、連接體或脂質； Q 2及Q 4各自獨立地為鍵、 、配位體、連接體或脂質； R C獨立地為-H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基； Z 1或Z 2之每一實例獨立地為鍵、C 1-C 6伸烷基或C 2-C 6伸烯基；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXVI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXVI)， 其中： R C為-H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXVII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXVII)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXVIII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXVIII)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXIX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXIX)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXX)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë mU式(XXXXI) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mA式(XXXXII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXIII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mU式(XXXXIII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXIV)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mG式(XXXXIV) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXV)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mC式(XXXXV) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXVI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë mA式(XXXXVI) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXVII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë mG式(XXXXVII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXVIII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë fC式(XXXXVIII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXIX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： fG ë mU式(XXXXIX) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mG ë fG式(XXXXX) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXXI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mG ë mC式(XXXXXI) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXXII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mC ë mA式(XXXXXII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含以下各式中之一者之核苷間鍵聯： 式(XXXXXIII)、 式(XXXXXIV)、 式(XXXXXV)、 式(XXXXXVI)。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物包含5'-膦酸酯修飾。舉例而言，在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個在5'位具有膦酸酯修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含5'-膦酸酯修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含含有5'-膦酸酯修飾之5'末端核苷(例如5'末端)。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾 。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-伸乙基膦酸酯修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第一經修飾之寡核苷酸或反義寡核苷酸。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其包含5'-膦酸酯修飾，其中該第一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2之區域至少80%互補；及第二經修飾之寡核苷酸，其包含一或多種配位體。
在一些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含含有5'-膦酸酯修飾之5'末端核苷。在一些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。在一些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾。在一些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-伸乙基膦酸酯修飾。
在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種選自一或多種TrkB配位體、一或多種CB 1配位體及一或多種α4β1/7整聯蛋白配位體之配位體。在一些實施例中，該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α4β1/7整聯蛋白配位體連接至第二經修飾之寡核苷酸之5’端。在一些實施例中，該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α4β1/7整聯蛋白配位體連接至第二經修飾之寡核苷酸之3’端。在一些實施例中，該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α4β1/7整聯蛋白配位體連接至第二經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。在一些實施例中，該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者；該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者；且該一或多種α4β1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。
在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種TrkB配位體。在一些實施例中，該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者。在一些實施例中，該一或多種TrkB配位體係選自式XXIX-式XXXI及式XXXXXXV中之任一者。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一種TrkB配位體。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含兩種TrkB配位體。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含至少兩種TrkB配位體。在一些實施例中，該至少兩種TrkB配位體係相同的。在一些實施例中，該至少兩種TrkB配位體係不同的。
在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種CB 1配位體。在一些實施例中，該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者。在一些實施例中，該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVI中之任一者。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一種CB 1配位體。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含兩種CB 1配位體。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含至少兩種CB 1配位體。在一些實施例中，該至少兩種CB 1配位體係相同的。在一些實施例中，該至少兩種CB 1配位體係不同的。
在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在一些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。在一些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXXXI、式XXXXXXXXII及式XXXXXXXXIV中之任一者。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在一些實施例中，該至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係相同的。在一些實施例中，該至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係不同的。
在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種脂質。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在一些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈。在一些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈。在一些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈。在一些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 16烴鏈、飽和或不飽和C 17烴鏈、飽和或不飽和C 18烴鏈或飽和或不飽和C 22烴鏈。
在一些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基連接至第二經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之末端(例如5'端及/或3'端) 10個位置內(例如8個位置內、6個位置內、5個位置內、4個位置內、3個位置內、2個位置內)的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之5'端5個位置內的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之3'端5個位置內的核苷之間。
在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之5'端的2位與3位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距第二經修飾之寡核苷酸之3'端的2位與3位之間。
在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。
在一些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸之長度為14至30個連接核苷。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸之長度為14至30個連接核苷，其具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在一些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之至少14個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之至少14個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在一些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸係選自表3中IA Ref ID NO中之任一者。在一些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸係選自表3中IS Ref ID NO中之任一者。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之Ref ID NO中之任一者組成之群；及長度為14至21個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其與該第一經修飾之寡核苷酸完全互補。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之IA Ref ID NO中之任一者組成之群；及第二經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之IS Ref ID NO中之任一者組成之群。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含本文所提供之任一或多種TrkB配位體。在某些實施例中，TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，TrkB配位體係選自式XXIX-式XXXI及式XXXXXXV，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由磷酸二酯基連接至TrkB配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由硫代磷酸酯基連接至TrkB配位體。在某些實施例中，本文提供選自由表3中所列示之化合物中之任一者組成之群的化合物。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之IA Ref ID NO中之任一者組成之群；及第二經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之IS Ref ID NO中之任一者組成之群。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含本文所提供之任一或多種CB 1配位體。在某些實施例中，CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，CB 1配位體係選自式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVI，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由磷酸二酯基連接至CB 1配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由硫代磷酸酯基連接至CB 1配位體。在某些實施例中，本文提供選自由表3中所列示之化合物中之任一者組成之群的化合物。
某些實施例提供包含以下之化合物：第一經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之IA Ref ID NO中之任一者組成之群；及第二經修飾之寡核苷酸，其係選自由表3中所列示之IS Ref ID NO中之任一者組成之群。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含本文所提供之任一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXXXI、式XXXXXXXXII及式XXXXXXXXIV，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由磷酸二酯基連接至α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由硫代磷酸酯基連接至α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，本文提供選自由表3中所列示之化合物中之任一者組成之群的化合物。
在某些實施例中，本文所提供之經修飾之寡核苷酸的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。在某些實施例中，本文所提供化合物之醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或鉀鹽。
在某些實施例中，本文提供經修飾之寡核苷酸群體，其中經修飾之寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。在某些實施例中，本文提供化合物群體，其中經修飾之寡核苷酸之所有硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
某些實施例提供組合物，其包含如前述實施例中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
某些實施例提供包含任一前述實施例之化合物之組合物，其用於療法中。
某些實施例提供治療、預防或改善個體之與MAPT相關的疾病、病症或疾患之方法，其包括向該個體投與靶向MAPT之化合物，藉此治療、預防或改善該疾病。
在某些實施例中，向個體投與任一前述實施例之化合物或組合物。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。
在某些實施例中，投與化合物抑制或減少或改進CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。
在某些實施例中，將化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物以治療有效量投與給個體。在某些實施例中，將化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物以足以遞送約1至100 mg/kg個體體重之劑量水準投與給個體。在某些實施例中，將化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物以約25 mg至約1,000 mg之固定劑量投與給個體。在某些實施例中，在一天內向個體投與一或多次化合物或組合物，直至該劑量水準或固定劑量。
在某些實施例中，每天、每週、每月、每季度或每年向個體投與化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物。在某些實施例中，約每季度一次(亦即每三個月一次)至約每年一次向個體投與化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物。在某些實施例中，約每季度一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物。
某些實施例提供抑制細胞中之MAPT表現之方法，其包括使該細胞與靶向MAPT之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之MAPT表現。在某些實施例中，細胞在個體之肝臟中。在某些實施例中，個體患有CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害，或處於患有此類疾病、病症或疾患或其症狀之風險下。
某些實施例提供減少或抑制個體之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀、包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害之方法，其包括向該個體投與靶向MAPT之化合物，藉此減少或抑制該個體之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，個體患有CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害，或處於患有此類疾病、病症或疾患或其症狀之風險下。在某些實施例中，化合物為靶向MAPT之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。在某些實施例中，非經腸投與化合物或組合物。在某些實施例中，藉由鞘內(IT)投與來投與化合物或組合物。
某些實施例提供靶向MAPT之化合物之用途，其用於治療、預防或改善與MAPT相關之疾病、病症或疾患。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物為靶向MAPT之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。
某些實施例提供靶向MAPT之化合物之用途，其用於製造用以治療、預防或改善與MAPT相關之疾病、病症或疾患的藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物為靶向MAPT之化合物。在某些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者。
在某些實施例中，圖1-圖4、表A、表2及表3中所示之任一化合物可用於本揭示案之任何態樣中。在本揭示案之化合物、組合物、方法或用途之一些實施例中，化合物為圖1-圖4、表A、表2及表3中所示之任一化合物。
在某些實施例中，圖1-圖4中所示之任一化合物可用於本揭示案之任何態樣中。在本揭示案之化合物、組合物、方法或用途之一些實施例中，化合物為圖1-圖4中所示之任一化合物。
在某些實施例中，表2中之任一化合物可用於本揭示案之任何態樣中。在本揭示案之化合物、組合物、方法或用途之一些實施例中，化合物為表2中之任一化合物。
在某些實施例中，表3中之任一化合物可用於本揭示案之任何態樣中。在本揭示案之化合物、組合物、方法或用途之一些實施例中，化合物為表3中之任一化合物。
在某些實施例中，表A中之任一化合物可用於本揭示案之任何態樣中。在本揭示案之化合物、組合物、方法或用途之一些實施例中，化合物為表A中之任一化合物。在本揭示案之任一態樣之一些實施例中，化合物係選自表A中化合物1至285中之任一者。下文所示之表A為化合物1至285中之每一者提供以下：顯示股修飾(如表1中所定義)之反義(「A」)及有義(「S」)股核鹼基序列(SEQ ID NO)，且在有義股包含配位體之情形下，在有義股5’端(「5’-配位體」)及/或3’端(「3’-配位體」)處之配位體類型(例如如本文所闡述之TrkB配位體、CB 1配位體或α 4β 1/7整聯蛋白配位體)。在一些實施例中，5’-配位體及/或3’-配位體經由連接體連接至有義股。在一些實施例中，連接體包含聚乙二醇(PEG)。在一些實施例中，連接體包含長度為一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為一個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為兩個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為三個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為四個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為五個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為六個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為七個PEG單元之PEG鏈。在某些實施例中，連接體包含長度為八個PEG單元之PEG鏈。在一些實施例中，連接體包含視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在某些實施例中，連接體包含PEG及視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。 表A. 例示性化合物
名稱 股 5’- 配位體 經修飾之股(5’-3’) 3’- 配位體 SEQ ID NO:
1 A vU*fU*mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG.fC.mU*mU*mU 11
S TrkB mA*mG.mC.mU.mC.mG.fC.mA.fU.fG.fG.fU.mC.mA.mG.mU.mA.mA.mA.mA*mA*dQ 81
2 A vU*fU*mU.fA.mC.fA.mA.fA.mG.fA.mG.fA.mA.fU.mU.fG.mG.fU.mU.fA.mG*mC*mC 12
S TrkB mC*mU.mA.mA.mC.mC.fA.mA.fU.fU.fC.fU.mC.mU.mU.mU.mG.mU.mA.mA*mA*dQ 82
3 A vU*fC*mU.fU.mA.fC.mA.fA.mA.fG.mA.fG.mA.fA.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mA*mG*mC 13
S TrkB mU*mA.mA.mC.mC.mA.fG.mU.fU.fC.fU.fC.mU.mU.mU.mG.mU.mA.mA.mG*mA*dQ 83
4 A vA*fG*mU.fC.mC.fU.mU.fA.mC.fA.mA.fA.mG.fA.mG.fA.mA.fC.mU.fG.mG*mU*mU 14
S TrkB mC*mC.mA.mG.mU.mU.fC.mU.fC.fU.fU.fU.mG.mU.mA.mA.mG.mG.mA.mC*mU*dQ 84
5 A vU*fG*mA.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fG.mU.fA.mU.fA.mG.fG.mC.fA.mG.fU.mG*mA*mU 15
S TrkB mC*mA.mC.mU.mG.mC.fC.mU.fA.fU.fA.fC.mC.mC.mC.mU.mC.mA.mU.mC*mA*dQ 85
6 A vA*fA*mC.fA.mU.fC.mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG*mC*mU 16
S TrkB mC*mU.mG.mA.mA.mC.fA.mU.fA.fU.fA.fC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*mU*dQ 86
7 A vU*fC*mU.fA.mA.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fA.mU.fU.mU.fU.mA.fG.mG.fC.mU*mG*mG 17
S TrkB mA*mG.mC.mC.mU.mA.fA.mA.fA.fU.fC.fA.mU.mG.mG.mU.mU.mU.mA.mG*mA*dQ 87
8 A vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC 18
S TrkB mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU*mA*dQ 88
9 A vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ 89
10 A vA*fU*mA.fG.mC.fA.mA.fA.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mA.fC.mA.fG.mU.fC.mU*mC*mA 20
S TrkB mA*mG.mA.mC.mU.mG.fU.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mU.mU.mU.mG.mC.mU.mA*mU*dQ 90
11 A vA*fC*mC.fG.mA.fA.mG.fA.mA.fA.mU.fC.mA.fU.mG.fG.mG.fA.mC.fU.mU*mG*mC 21
S TrkB mA*mA.mG.mU.mC.mC.fC.mA.fU.fG.fA.fU.mU.mU.mC.mU.mU.mC.mG.mG*mU*dQ 91
12 A vA*fC*mU.fA.mU.fA.mU.fA.mG.fA.mC.fA.mU.fU.mC.fA.mC.fA.mG.fA.mC*mA*mG 22
S TrkB mG*mU.mC.mU.mG.mU.fG.mA.fA.fU.fG.fU.mC.mU.mA.mU.mA.mU.mA.mG*mU*dQ 92
13 A vU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG*mC*mU 23
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC*mA*dQ 93
14 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
15 A vU*fG*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mU.fU.mG.fU.mC.fA.mU.fC.mG.fC.mU.fU.mC*mC*mA 25
S TrkB mG*mA.mA.mG.mC.mG.fA.mU.fG.fA.fC.fA.mA.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mC*mA*dQ 95
16 A vU*fU*mG.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fU.mU.fG.mU.fU.mA.fU.mC.fG.mC.fU.mU*mC*mC 26
S TrkB mA*mA.mG.mC.mG.mA.fU.mA.fA.fC.fA.fA.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mC.mA*mA*dQ 96
17 A vU*fU*mU.fG.mG.fC.mU.fU.mU.fU.mU.fU.mG.fU.mC.fA.mU.fC.mG.fC.mU*mU*mC 27
S TrkB mA*mG.mC.mG.mA.mU.fG.mA.fC.fA.fA.fA.mA.mA.mA.mG.mC.mC.mA.mA*mA*dQ 97
18 A vU*fU*mC.fA.mA.fC.mU.fG.mG.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fG.mA.fC.mU.fA.mU*mU*mU 28
S TrkB mA*mU.mA.mG.mU.mC.fU.mA.fC.fA.fA.fA.mC.mC.mA.mG.mU.mU.mG.mA*mA*dQ 98
19 A vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC 29
S TrkB mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG*mA*dQ 99
20 A vA*fU*mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG.mC.fU.mG*mC*mU 30
S TrkB mC*mA.mG.mC.mU.mG.fA.mA.fC.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*mU*dQ 100
21 A vA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG.mC*mU*mG 31
S TrkB mG*mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG*mU*dQ 101
22 A vU*fA*mA.fG.mC.fA.mU.fA.mA.fA.mC.fA.mG.fA.mC.fA.mA.fA.mU.fC.mC*mA*mA 32
S TrkB mG*mG.mA.mU.mU.mU.fG.mU.fC.fU.fG.fU.mU.mU.mA.mU.mG.mC.mU.mU*mA*dQ 102
23 A vU*fA*mC.fA.mC.fU.mA.fU.mA.fU.mA.fG.mA.fU.mA.fU.mU.fC.mA.fC.mA*mG*mA 33
S TrkB mU*mG.mU.mG.mA.mA.fU.mA.fU.fC.fU.fA.mU.mA.mU.mA.mG.mU.mG.mU*mA*dQ 103
24 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 34
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 104
25 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 37
S TrkB mU*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 107
26 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 38
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 108
27 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mG*mA 39
S TrkB mU*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 109
28 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mG 40
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 110
29 A vU*fG*mA.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fG.mU.fA.mU.fA.mG.fG.mC.fA.mG.fU.mG*mA*mU 41
S TrkB mU*mC.mA.mC.mU.mG.mC.fC.mU.fA.fU.fA.fC.mC.mC.mC.mU.mC.mA.mU.mC*mA*dQ 111
30 A vU*fG*mA.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fG.mU.fA.mU.fA.mG.fG.mC.fA.mG.fU*mG*mA 42
S TrkB mU*mC.mA.mC.mU.mG.mC.fC.mU.fA.fU.fA.fC.mC.mC.mC.mU.mC.mA.mU.mC*mA*dQ 112
31 A vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC 43
S TrkB mG*mC.mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU*mA*dQ 113
32 A vA*fC*mC.fG.mA.fA.mG.fA.mA.fA.mU.fC.mA.fU.mG.fG.mG.fA.mC.fU.mU*mG*mC 44
S TrkB mC*mA.mA.mG.mU.mC.mC.fC.mA.fU.fG.fA.fU.mU.mU.mC.mU.mU.mC.mG.mG*mU*dQ 114
33 A vA*fC*mC.fG.mA.fA.mG.fA.mA.fA.mU.fC.mA.fU.mG.fG.mG.fA.mC.fU*mU*mG 45
S TrkB mC*mA.mA.mG.mU.mC.mC.fC.mA.fU.fG.fA.fU.mU.mU.mC.mU.mU.mC.mG.mG*mU*dQ 115
34 A vU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG*mC*mU 46
S TrkB mG*mC.mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC*mA*dQ 116
35 A vU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA*mG*mC 47
S TrkB mG*mC.mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC*mA*dQ 117
36 A vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU*fG*mC 48
S TrkB mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG*mA*dQ 118
37 A vU*fC*mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fC.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA.fG.mC*mU*mU 49
S TrkB mG*mC.mU.mC.mG.mC.fA.mU.fG.fG.fU.fC.mA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG*mA*dQ 119
38 A vA*fA*mC.fU.mG.fG.mU.fU.mU.fG.mU.fA.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mU.fU.mG*mC*mA 50
S TrkB mG*mC.mA.mA.mA.mU.mA.fG.mU.fC.fU.fA.fC.mA.mA.mA.mC.mC.mA.mG.mU*mU*dQ 120
39 A vU*fC*mA.fA.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mU.fG.mU.fA.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mU*mU*mG 51
S TrkB mA*mA.mA.mU.mA.mG.mU.fC.mU.fA.fC.fA.fA.mA.mC.mC.mA.mG.mU.mU.mG*mA*dQ 121
40 A vU*fC*mU.fU.mA.fC.mA.fA.mA.fG.mA.fG.mA.fA.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mA*mG*mC 52
S TrkB mC*mU.mA.mA.mC.mC.mA.fG.mU.fU.fC.fU.fC.mU.mU.mU.mG.mU.mA.mA.mG*mA*dQ 122
41 A vU*fA*mA.fC.mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA*mG*mC 53
S TrkB mC*mU.mG.mA.mA.mC.mA.fU.mA.fU.fA.fC.fA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU.mU*mA*dQ 123
42 A vA*fA*mC.fA.mG.fA.mC.fA.mA.fA.mU.fC.mC.fA.mA.fC.mU.fA.mC.fA.mA*mC*mU 54
S TrkB mG*mU.mU.mG.mU.mA.mG.fU.mU.fG.fG.fA.fU.mU.mU.mG.mU.mC.mU.mG.mU*mU*dQ 124
43 A vU*fA*mU.fA.mA.fA.mC.fA.mG.fA.mC.fA.mA.fA.mU.fC.mC.fA.mA.fC.mU*mA*mC 55
S TrkB mU*mA.mG.mU.mU.mG.mG.fA.mU.fU.fU.fG.fU.mC.mU.mG.mU.mU.mU.mA.mU*mA*dQ 125
44 A vU*fC*mA.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fA.mA.fU.mC.fC.mA.fA.mC*mU*mA 56
S TrkB mA*mG.mU.mU.mG.mG.mA.fU.mU.fU.fG.fU.fC.mU.mG.mU.mU.mU.mA.mU.mG*mA*dQ 126
45 A vA*fA*mG.fC.mA.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fU.mA.fA.mA.fU.mC.fC.mA*mA*mC 57
S TrkB mU*mU.mG.mG.mA.mU.mU.fU.mA.fU.fC.fU.fG.mU.mU.mU.mA.mU.mG.mC.mU*mU*dQ 127
46 A vA*fC*mC.fU.mC.fU.mU.fU.mA.fC.mA.fA.mG.fU.mA.fU.mU.fU.mC.fA.mA*mG*mA 58
S TrkB mC*mU.mU.mG.mA.mA.mA.fU.mA.fC.fU.fU.fG.mU.mA.mA.mA.mG.mA.mG.mG*mU*dQ 128
47 A vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mC*mU*mC 59
S TrkB mA*mG.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA*mA*dQ 129
48 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 130
49 A vA*fU*mU.fC.mA.fU.mC.fC.mC.fA.mA.fU.mC.fU.mC.fU.mG.fC.mU.fG.mU*mG*mG 61
S TrkB mC*mA.mC.mA.mG.mC.mA.fG.mA.fG.fA.fU.fU.mG.mG.mG.mA.mU.mG.mA.mA*mU*dQ 131
50 A vA*fU*mG.fG.mA.fG.mU.fU.mU.fG.mU.fG.mC.fA.mA.fG.mG.fU.mC.fA.mG*mC*mG 62
S TrkB mC*mU*mG.mA.mC.mC.fU.mU.fG.fC.fA.fC.mA.mA.mA.mC.mU.mC.mC.mA*mU*dQ 132
51 A vU*fA*mU.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fU.mG.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fG.mU.fC.mA*mG*mC 63
S TrkB mC*mU.mG.mA.mC.mC.mU.fU.mA.fC.fA.fC.fA.mA.mA.mC.mU.mC.mC.mA.mU*mA*dQ 133
52 A vA*fA*mA.fG.mC.fU.mC.fU.mA.fG.mC.fU.mG.fU.mA.fC.mA.fC.mG.fA.mA*mG*mC 64
S TrkB mC*mU.mU.mC.mG.mU.mG.fU.mA.fC.fA.fG.fC.mU.mA.mG.mA.mG.mC.mU.mU*mU*dQ 134
53 A vU*fC*mA.fU.mA.fC.mA.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fU.mC.fU.mA.fU.mC.fU.mA*mG*mC 65
S TrkB mC*mU.mA.mG.mA.mU.mA.fG.mA.fA.fU.fA.fU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG*mA*dQ 135
54 A vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 136
55 A vU*fU*mU.fU.mU.fG.mC.fU.mG.fG.mA.fA.mU.fU.mC.fU.mG.fG.mU.fG.mG*mC*mG 67
S TrkB mG*mC.mC.mA.mC.mC.mA.fG.mA.fA.fU.fU.fC.mC.mA.mG.mC.mA.mA.mA.mA*mA*dQ 137
56 A vU*fG*mA.fU.mC.fC.mC.fC.mU.fG.mA.fU.mU.fU.mU.fG.mG.fA.mG.fG.mU*mU*mC 68
S TrkB mA*mA.mC.mC.mU.mC.mC.fA.mA.fA.fA.fU.fC.mA.mG.mG.mG.mG.mA.mU.mC*mA*dQ 138
57 A vA*fU*mA.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fA.mA.fU.mC.fC.mA.fA.mC.fU.mA*mC*mA 69
S TrkB mG*mU.mA.mG.mU.mU.mG.fG.mA.fU.fU.fU.fG.mU.mC.mU.mG.mU.mU.mU.mA*mU*dQ 139
58 A vU*fC*mU.fU.mC.fA.mG.fU.mC.fC.mU.fA.mA.fU.mC.fC.mU.fG.mU.fG.mC*mU*mU 70
S TrkB mA*mG.mC.mA.mC.mA.mG.fG.mA.fU.fU.fA.fG.mG.mA.mC.mU.mG.mA.mA.mG*mA*dQ 140
59 A vU*fU*mU.fG.mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*mG*mC 71
S TrkB mC*mU.mU.mA.mC.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fU.fG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*mA*dQ 141
60 A vU*fU*mU.fA.mU.fC.mU.fG.mC.fC.mA.fG.mC.fA.mC.fU.mG.fA.mU.fC.mA*mC*mC 72
S TrkB mG*mU.mG.mA.mU.mC.mA.fG.mU.fG.fC.fU.fG.mG.mC.mA.mG.mA.mU.mA.mA*mA*dQ 142
61 A vU*fG*mG.fC.mA.fU.mA.fC.mA.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fC.mC.fU.mA.fU.mC*mU*mA 73
S TrkB mA*mG.mA.mU.mA.mG.mG.fA.mU.fA.fU.fA.fC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mC*mA*dQ 143
62 A vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ 89
63 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
64 A vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB mA*mG.mA.mUëmA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ 89
65 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
66 A eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ 89
67 A eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB mA*mG.mA.mUëmA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ 89
68 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
69 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
70 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
71 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
72 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
73 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGêmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
74 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
75 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
76 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
77 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
78 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
79 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
80 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
81 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
82 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
83 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
84 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
85 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
86 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë1]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
87 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë2]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
88 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
89 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
90 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
91 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 130
92 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 130
93 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 136
94 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 136
95 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 130
96 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG*mC*mC 144
S TrkB mG*mG.mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 150
97 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 130
98 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB mG*mG.mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ 150
99 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 136
100 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG*mA*mG 146
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 136
101 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC*fG*mA 147
S TrkB mU*mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 151
102 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB mU*mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ 151
103 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
104 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
105 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA TrkB 152
106 A eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA TrkB 153
107 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
108 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
109 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
110 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
111 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
112 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
113 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mGëfG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
114 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
115 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
116 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
117 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
118 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mAëmG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
119 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mGëmC.mA.mA*mA*dQ 94
120 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mCëmA.mA*mA*dQ 94
121 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ 94
122 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
123 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
124 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA TrkB 149
125 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
126 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
127 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
128 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
129 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
130 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
131 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
132 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
133 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mUëmA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
134 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
135 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
136 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
137 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC TrkB 152
138 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
139 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
140 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
141 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGêmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
142 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë1]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
143 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë2]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
144 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
145 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
146 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mGëfG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
147 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
148 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
149 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
150 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
151 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mAëmG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
152 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mGëmC.mA.mA*mA*dQ 94
153 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mCëmA.mA*mA*dQ 94
154 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ 94
155 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
156 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
157 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
158 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S c6*mG*mC.mU.mUëmA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
159 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S c6*mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
160 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
161 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
162 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB t6.mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC TrkB 152
163 A eU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mC*mU*mC 59
S c6*mA*mG.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ*c6 129
164 A eU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC*mC 177
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 154
165 A eU*fU*mU.fG.mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*mG*mC 71
S TrkB mC*mU.mU.mA.mC.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fU.fG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA.mA*dQ TrkB 141
166 A eU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG*mC*mU 23
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*dQ TrkB 93
167 A eU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG*fA*mG 178
S TrkB mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*dQ TrkB 93
168 A eU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA*mG*mC 47
S TrkB mG*mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*dQ TrkB 116
169 A eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB mU*mA.mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ TrkB 155
170 A eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC*mU*mA 179
S TrkB mU*mA.mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ TrkB 155
171 A eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU*fC*mU 180
S TrkB mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ TrkB 89
172 A eA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG.mC*mU*mG 31
S TrkB mA*mG.mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*dQ TrkB 157
173 A eA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG*mC*mU 181
S TrkB mA*mG.mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*dQ TrkB 157
174 A eA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA*fG*mC 182
S TrkB mG*mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*dQ TrkB 101
175 A eU*fA*mA.fC.mU.fG.mG.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fG.mA.fC.mU.fA.mU.fU.mU*mG*mC 183
S TrkB mC*mA.mA.mA.mU.mA.mG.fU.mC.fU.fA.fC.fA.mA.mA.mC.mC.mA.mG.mU.mU.mA*dQ TrkB 159
176 A eU*fC*mU.fA.mA.fA.mG.fU.mC.fC.mC.fA.mG.fG.mU.fC.mU.fG.mC.fA.mA*mA*mG 184
S TrkB mU*mU.mU.mG.mC.mA.mG.fA.mC.fC.fU.fG.fG.mG.mA.mC.mU.mU.mU.mA.mG.mA*dQ TrkB 160
177 A eU*fU*mA.fU.mG.fC.mA.fU.mG.fU.mG.fG.mA.fG.mC.fU.mG.fA.mG.fC.mA*mG*mC 185
S TrkB mC*mU.mG.mC.mU.mC.mA.fG.mC.fU.fC.fC.fA.mC.mA.mU.mG.mC.mA.mU.mA.mA*dQ TrkB 161
178 A eU*fA*mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fG.mC.fA.mU.fG.mG.fC.mU.fU.mC.fC.mA*mG*mC 186
S TrkB mC*mU.mG.mG.mA.mA.mG.fC.mC.fA.fU.fG.fC.mU.mG.mU.mC.mU.mG.mU.mU.mA*dQ TrkB 162
179 A eA*fG*mC.fA.mG.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fG.mC.fA.mU.fG.mG.fC.mU*mU*mC 187
S TrkB mA*mA.mG.mC.mC.mA.mU.fG.mC.fU.fG.fU.fC.mU.mG.mU.mU.mC.mU.mG.mC.mU*dQ TrkB 163
180 A eU*fC*mU.fU.mC.fA.mG.fU.mC.fC.mU.fA.mA.fU.mC.fC.mU.fG.mU.fG.mC*mU*mU 70
S TrkB mA*mG.mC.mA.mC.mA.mG.fG.mA.fU.fU.fA.fG.mG.mA.mC.mU.mG.mA.mA.mG.mA*dQ TrkB 140
181 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
182 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mCëmA*mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ.t6.mC 149
183 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mCëmA*mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ TrkB 149
184 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
185 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
186 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 94
187 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ 94
188 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 152
189 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*C16 152
190 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S C18*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 130
191 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC*mA*dQ*t6.mC 152
192 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC*mA*dQ*t6.mC TrkB 152
193 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC.mA*dQ TrkB 130
194 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC.mA*dQ TrkB 130
195 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 149
196 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mCëmU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 130
197 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC.mA*dQ TrkB 130
198 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG 188
S TrkB mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 164
199 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG 188
S TrkB mC*mU.mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 165
200 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mG*mG 190
S TrkB mC*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 166
201 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mA*mA*mG 191
S TrkB mU*mU.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 167
202 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU*mG*mA 192
S TrkB mC*mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 168
203 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU*mG*mA 192
S TrkB mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 164
204 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mG*mG 194
S TrkB mC*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 166
205 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mC*mA 195
S TrkB mU*mG.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 171
206 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG*fC*mC 196
S TrkB mG*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 172
207 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mG*mG 197
S TrkB mC*mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 168
208 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mG*mG 197
S TrkB mC*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 174
209 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU*mG*mG 199
S TrkB mC*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 174
210 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fG.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 200
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fC.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 176
211 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
212 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*C22 152
213 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
214 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mCëmA*mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ.t6.mC 149
215 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG 188
S TrkB mC*mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 168
216 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG 188
S TrkB mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 164
217 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mG*mG 190
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 94
218 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ 94
219 A vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mC*mU*mC 59
S TrkB mA*mG.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ TrkB 129
220 A vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fU.mC*mU*mC 209
S TrkB mA*mG.mA.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ TrkB 201
221 A vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mU*mU*mC 210
S TrkB mA*mA.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ TrkB 202
222 A vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*fU*mC 211
S TrkB mG*mA.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ TrkB 203
223 A vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*fC*mU 212
S TrkB mA*mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ TrkB 204
224 A vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC*mC 177
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 154
225 A vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mU*mC 213
S TrkB mA*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 205
226 A vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC 214
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 154
227 A vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA*mG*mU 215
S TrkB mA*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 205
228 A vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA*fA*mG 216
S TrkB mC*mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 206
229 A vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC*mU 217
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ TrkB 154
230 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG 188
S TrkB mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ TrkB 164
231 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG 188
S TrkB mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ TrkB 164
232 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG*fC*mC 196
S TrkB mG*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ TrkB 172
233 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ TrkB 94
234 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mGëmC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ TrkB 94
235 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
236 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 130
237 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*c6 130
238 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ TrkB 130
239 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ TrkB 94
240 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S CB1 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
241 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
242 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S CB1 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
243 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S CB1 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC CB1 149
244 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC α 4β 1/7整聯蛋白 149
245 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
246 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S CB1 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
247 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC TrkB 149
248 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC α 4β 1/7整聯蛋白 149
249 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
250 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC TrkB 149
251 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
252 A eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ 94
253 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
254 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S CB1 c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
255 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
256 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S α 4β 1/7整聯蛋白 t6.mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC α 4β 1/7整聯蛋白 152
257 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S CB1 c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC 152
258 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
259 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
260 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
261 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
262 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
263 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
264 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
265 A vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG 24
S TrkB c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 TrkB 94
266 A vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC 18
S TrkB c6*mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mA*dQ*c6 TrkB 88
267 A vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC 18
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mA*dQ*c6 α 4β 1/7整聯蛋白 88
268 A vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC 18
S CB1 c6*mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mA*dQ*c6 CB1 88
269 A vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S TrkB c6*mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ*c6 TrkB 89
270 A vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ*c6 α 4β 1/7整聯蛋白 89
271 A vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG 19
S CB1 c6*mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ*c6 CB1 89
272 A vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC 29
S TrkB c6*mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*dQ*c6 TrkB 99
273 A vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC 29
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*dQ*c6 α 4β 1/7整聯蛋白 99
274 A vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC 29
S CB1 c6*mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*dQ*c6 CB1 99
275 A vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S TrkB c6*mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*dQ*c6 TrkB 136
276 A vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S α 4β 1/7整聯蛋白 c6*mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*dQ*c6 α 4β 1/7整聯蛋白 136
277 A vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC 66
S CB1 c6*mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*dQ*c6 CB1 136
278 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB AC6*mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 130
279 A fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB AC6*mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 130
280 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB AC6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 130
281 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB AC6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 130
282 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB AC6*mG*mCëmU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 130
283 A eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC 145
S TrkB AC6*mG*mCëmU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 130
284 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB AC6*mG*mG.mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 150
285 A vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU 60
S TrkB AC6*mG*mGëmC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 TrkB 150
某些適應症
在某些態樣中，本揭示案係關於藉由投與靶向MAPT之化合物而抑制MAPT表現之方法，其可用於治療、預防或改善個體之與MAPT相關之疾病。在某些實施例中，該化合物可為MAPT特異性抑制劑。在某些實施例中，該化合物可為靶向MAPT之反義寡核苷酸、寡聚化合物或寡核苷酸(例如圖1-圖4、表A、表2及表3中所示化合物中之任一者之化合物)。
在某些態樣中，本揭示案係關於治療、預防或改善與MAPT相關之疾病、病症或疾患。在某些實施例中，本文所提供之方法可治療、可預防及/或可改善之與MAPT相關之疾病、病症或疾患包括CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。本文所提供之某些化合物係關於減少動物之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀、包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害之化合物及組合物。
在某些實施例中，治療、預防或改善個體之與MAPT相關之疾病的方法包括向該個體投與包含MAPT特異性抑制劑之化合物，藉此治療、預防或改善該疾病。在某些實施例中，個體鑑別為患有與MAPT相關之疾病，或處於患有該疾病之風險下。在某些實施例中，疾病為CNS相關之疾病。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在某些實施例中，單股化合物之長度可為14至30個、14至23個、14至20個、16至20個或14至16個連接核苷。在某些實施例中，單股化合物之長度可為14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個連接核苷。在某些實施例中，如本文中別處所闡述，雙股化合物可包含兩個相同或不同長度之寡核苷酸。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，將化合物非經腸投與給個體。在某些實施例中，藉由鞘內(IT)投與將化合物投與給個體。在某些實施例中，投與化合物改進、保持或預防動物之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。
在某些實施例中，治療、預防或改善動物之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀、包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害之方法包括向個體投與包含MAPT特異性抑制劑之化合物，藉此治療、預防或改善CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，投與化合物改進、保持或預防動物之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，個體鑑別為患有與MAPT相關之疾病，或處於患有該疾病之風險下。
在某些實施例中，抑制患有與MAPT相關之疾病或處於患有該疾病之風險下的個體中之MAPT表現之方法包括向該個體投與包含MAPT特異性抑制劑之化合物，藉此抑制該個體中之MAPT表現。在某些實施例中，投與化合物抑制肝臟中之MAPT表現。在某些實施例中，疾病為CNS相關之疾病。在某些實施例中，個體患有CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害，或處於患有此類疾病、病症或疾患或其症狀之風險下。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，將化合物非經腸投與給個體。在某些實施例中，藉由鞘內(IT)投與將化合物投與給個體。在某些實施例中，投與化合物改進、保持或預防CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀、神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。
在某些實施例中，抑制細胞中之MAPT表現之方法包括使該細胞與包含MAPT特異性抑制劑之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之MAPT表現。在某些實施例中，細胞為肝細胞。在某些實施例中，細胞在肝臟中。在某些實施例中，細胞在個體之肝臟中，該個體患有CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害，或處於患有此類疾病、病症或疾患或其症狀之風險下。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之任一核鹼基序列或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之序列組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在某些實施例中，減少或抑制患有與MAPT相關之疾病或處於患有該疾病之風險下的個體之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀、包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害之方法包括向該個體投與包含MAPT特異性抑制劑之化合物，藉此減少或抑制該個體之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，個體患有CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害，或處於患有此類疾病、病症或疾患或其症狀之風險下。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206序列中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之序列之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，將化合物非經腸投與給個體。在某些實施例中，藉由鞘內(IT)投與將化合物投與給個體。在某些實施例中，個體鑑別為患有與MAPT相關之疾病，或處於患有該疾病之風險下。
某些實施例係關於包含MAPT特異性抑制劑之化合物，其用於治療與MAPT相關之疾病、病症或疾患。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，將化合物非經腸投與給個體。在某些實施例中，藉由鞘內(IT)投與將化合物投與給個體。
某些實施例係關於包含MAPT特異性抑制劑之化合物，其用於減少或抑制CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例係關於包含MAPT特異性抑制劑之化合物之用途，其用於製造或製備用以治療與MAPT相關之疾病之藥劑。某些實施例係關於包含MAPT特異性抑制劑之化合物之用途，其用於製備用以治療與MAPT相關之疾病、病症或疾患之藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
某些實施例係關於包含MAPT特異性抑制劑之化合物之用途，其用於製造或製備用以減少或抑制個體之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀的藥劑，該個體患有與MAPT相關之CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀，或處於患有此類疾病、病症或疾患或其症狀之風險下。在某些實施例中，CNS相關之疾病、病症或疾患為神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。某些實施例係關於包含MAPT特異性抑制劑之化合物之用途，其用於製備用以治療與MAPT相關之疾病、病症或疾患之藥劑。在某些實施例中，疾病、病症或疾患為CNS相關之疾病、病症或疾患或其症狀或者神經退化性疾病或其症狀，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇、德拉韋氏症候群或認知損害。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含靶向MAPT之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，且該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206之核鹼基序列組成之群的核鹼基序列。在任一前述實施例中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述實施例中，化合物可為反義寡核苷酸或寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及第二經修飾之寡核苷酸(例如，長度為14至30個、例如14至23個連接核苷)，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
在任一前述方法或用途中，化合物可為寡聚化合物。在任一前述方法或用途中，化合物可為單股或雙股的。在任一前述方法或用途中，化合物可靶向MAPT。在某些實施例中，化合物包含經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，化合物包含一或多種經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之長度為8至80個連接核苷、長度為10至30個連接核苷、長度為14至30個連接核苷、長度為14至23個連接核苷或長度為19至23個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1及3中所列舉之任一核鹼基序列至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、至少一個經修飾之糖及/或至少一個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖、2’-MOE、2’-F或2’-OMe。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在任一前述實施例中，每一經修飾之寡核苷酸之長度獨立地為12至30個、14至30個、14至25個、14至24個、14至23個、16至23個、17至23個、18至23個、19至23個、19至22個或19至20個連接核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1及2之區域具有至少1個、至少2個、至少3個失配。
在任一前述方法或用途中，化合物包含第一及第二經修飾之寡核苷酸，其中在第一經修飾之寡核苷酸與第二經修飾之寡核苷酸之間存在互補區。在某些實施例中，第一寡核苷酸與第二寡核苷酸之間的互補區之長度為14至23個、19至23個或21至23個連接核苷。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸與第二經修飾之寡核苷酸完全互補。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的修飾。在某些實施例中，第二經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自由經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯位於第一或第二經修飾之寡核苷酸之3’末端或位於第一或第二經修飾之寡核苷酸之5’末端。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸包含一或多個經修飾之糖。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖組成之群的修飾。在某些實施例中，經修飾之糖包含選自由2’-MOE、2’-F及2’-OMe或其組合組成之群的修飾。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸包含不超過十個2’-F糖修飾。在某些實施例中，第一或第二經修飾之寡核苷酸包含不超過五個2’-F糖修飾。
在任一前述方法或用途中，在某些實施例中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，一個結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端，且一個結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種TrkB配位體。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體連接在寡核苷酸之5’端或3’端，或寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由磷酸二酯基連接至TrkB配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由硫代磷酸酯基連接至TrkB配位體。在某些實施例中，結合基團包含一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種配位體及一或多種脂質。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種脂質連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種TrkB配位體及一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體連接至經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸，且經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸，且經修飾之寡核苷酸亦包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。
在任一前述方法或用途中，在某些實施例中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，一個結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端，且一個結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種CB 1配位體。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體連接在寡核苷酸之5’端或3’端，或寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由磷酸二酯基連接至CB 1配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由硫代磷酸酯基連接至CB 1配位體。在某些實施例中，結合基團包含一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種配位體及一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種CB 1配位體，及一或多種脂質。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體連接至經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種脂質連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸，且經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸，且經修飾之寡核苷酸亦包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。
在任一前述方法或用途中，在某些實施例中，化合物包含結合基團。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，一個結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端，且一個結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種配位體。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接在寡核苷酸之5’端或3’端，或寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由磷酸二酯基連接至α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸經由硫代磷酸酯基連接至α 4β 1/7整聯蛋白配位體。在某些實施例中，結合基團包含一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種配位體及一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種脂質(例如一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基)連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體及一或多種脂質。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至經修飾之寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至經修飾之寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種脂質連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸，且經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物。在某些實施例中，該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸，且經修飾之寡核苷酸亦包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者，或其鹽、溶劑合物或水合物，其中R為經修飾之寡核苷酸。
在任一前述方法或用途中，在某些實施例中，化合物包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸之一或多個核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 16烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 17烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 18烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 22烴鏈。
在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸(例如第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸)之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸(例如第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸)之核苷間鍵聯。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之末端(例如5'端及/或3'端) 10個位置內(例如8個位置內、6個位置內、5個位置內、4個位置內、3個位置內、2個位置內)的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端5個位置內的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端5個位置內的核苷之間。
在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的2位與3位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的2位與3位之間。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。
在任一前述方法或用途中，在某些實施例中，化合物包含5'-膦酸酯修飾。舉例而言，在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個在5'位具有膦酸酯修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含5'-膦酸酯修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含含有5'-膦酸酯修飾之5'末端核苷(例如5'末端)。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾 。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-伸乙基膦酸酯修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第一經修飾之寡核苷酸或反義寡核苷酸。
在任一前述方法或用途中，化合物包含選自由表3中之IA Ref ID NO中之任一者組成之群的第一經修飾之寡核苷酸及長度為14至23個連接核苷且與該第一經修飾之寡核苷酸完全互補的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含選自表3中之IA Ref ID NO中之任一者的第一經修飾之寡核苷酸 及選自表3中之IS Ref ID NO中之任一者的第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。在某些實施例中，組合物包含如前述實施例中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在任一前述方法或用途中，將化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物以治療有效量投與給個體。在某些實施例中，將化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物以足以遞送約1至100 mg/kg個體體重之劑量水準投與給個體。在某些實施例中，將化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物以約25 mg至約1,000 mg之固定劑量投與給個體。在某些實施例中，在一天內向個體投與一或多次組合物，直至該劑量水準或固定劑量。
在任一前述方法或用途中，每天、每週、每月、每季度或每年向個體投與化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物。在某些實施例中，約每季度一次(亦即每三個月一次)至約每年一次向個體投與化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物。在某些實施例中，約每季度一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與化合物或包含任一前述實施例之化合物之組合物。 某些化合物
在某些態樣中，本揭示案係關於包含寡聚化合物或由寡聚化合物組成之化合物。在某些實施例中，寡聚化合物包含與靶核酸之核鹼基序列互補之核鹼基序列。
在某些態樣中，本揭示案係關於包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成之化合物。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與靶核酸之核鹼基序列互補之核鹼基序列。
在某些態樣中，本揭示案係關於包含反義寡核苷酸或由反義寡核苷酸組成之化合物。在某些實施例中，反義寡核苷酸具有與靶核酸之核鹼基序列互補之核鹼基序列。
在某些態樣中，本揭示案係關於作為單股化合物之化合物。在某些實施例中，單股化合物包含寡聚化合物或由寡聚化合物組成。在某些實施例中，此一寡聚化合物包含寡核苷酸及視情況結合基團或由寡核苷酸及視情況結合基團組成。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，單股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸包含自補核鹼基序列。
在某些態樣中，本揭示案係關於作為雙股化合物之化合物。在某些實施例中，雙股化合物包含寡聚化合物或由寡聚化合物組成。在某些實施例中，雙股化合物包含第一寡核苷酸及第二寡核苷酸。在某些實施例中，第一寡核苷酸具有與靶核酸互補之區域，且第二寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，雙股化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸具有與靶核酸互補之區域。在某些實施例中，雙股化合物包含第一經修飾之寡核苷酸及第二經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，第一經修飾之寡核苷酸具有與靶核酸互補之區域，且第二經修飾之寡核苷酸具有與第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸為RNA寡核苷酸。在此等實施例中，經修飾之寡核苷酸中之胸腺嘧啶核鹼基經尿嘧啶核鹼基置換。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物之第一寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物之第二寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，雙股化合物之第一寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸以及第二寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸各自包含結合基團。
在某些實施例中，化合物之長度為14-30個連接核苷。在某些實施例中，雙股化合物之第一寡核苷酸或第一經修飾之寡核苷酸之長度為14-30個連接核苷。在某些實施例中，第二寡核苷酸或第二經修飾之寡核苷酸之長度為14-30個連接核苷。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸在該化合物之一端或兩端為平端。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸在該化合物之一端或兩端包括非互補懸突核苷。
在某些實施例中，化合物具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之至少14個鄰接核鹼基之核鹼基序列。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸或經修飾之寡核苷酸中之一者具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之至少14個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
單股及雙股化合物之實例包括(但不限於)寡核苷酸、反義寡核苷酸、siRNA、靶向微小RNA之寡核苷酸、基於佔位之化合物(例如mRNA加工或轉譯阻斷化合物及剪接化合物)及單股RNAi化合物(例如小髮夾RNA (shRNA)、單股siRNA (ssRNA)及微小RNA模擬物)。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物具有核鹼基序列，當該核鹼基序列以5’至3’方向書寫時，包含該序列所靶向之靶核酸之靶區域的反向互補序列。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為12至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為12至23個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為14至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為14至23個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為15至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為15至23個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為16至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為16至23個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為17至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為17至23個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為18至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為18至23個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為19至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為19至23個連接亞單元之寡核苷酸。換言之，此等寡核苷酸分別為12至30個連接亞單元、12至23個連接亞單元、14至30個連接亞單元、14至23個連接亞單元、15至30個連接亞單元、15至23個連接亞單元、16至30個連接亞單元、16至23個連接亞單元、17至30個連接亞單元、17至23個連接亞單元、18至30個連接亞單元、18至23個連接亞單元、19至30個連接亞單元或19至23個連接亞單元。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為14個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為16個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為17個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為18個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為19個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為20個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為21個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為22個連接亞單元之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為23個連接亞單元之寡核苷酸。在其他實施例中，本文所闡述之化合物包含8至80個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至23個、18至24個、18至25個、18至50個、19至23個、19至30個、19至50個、20至23個或20至30個連接亞單元之寡核苷酸。在某些此類實施例中，本文所闡述之化合物包含長度為8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個連接亞單元或由上述值中之任兩者所界定範圍之寡核苷酸。
在某些實施例中，化合物可進一步包含額外部分，諸如結合基團或遞送部分。在某些實施例中，此等化合物為寡聚化合物，且額外部分連接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合基團連接至寡核苷酸之核苷。
在某些實施例中，化合物可縮短或截短。舉例而言，可自寡核苷酸之5’端(5’截短)或替代地3’端(3’截短)缺失一或多個亞單元。
在某些實施例中，化合物可加長。舉例而言，一或多個亞單元可連接至寡核苷酸之3'端或5'端。在某些實施例中，至少一個亞單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個亞單元)連接至寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，至少一個亞單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個亞單元)連接至寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，至少一或多個亞單元可連接至雙股化合物之寡核苷酸之3'端或5'端，從而產生3'端及/或5'端懸突。在某些實施例中，至少一個亞單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個亞單元)連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之5'端。在某些實施例中，至少一個亞單元(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多個亞單元)連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之3'端。在某些實施例中，亞單元連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之同一端(例如，亞單元連接至一種寡核苷酸之3'端，且亞單元連接至另一寡核苷酸之5'端)。在某些實施例中，當亞單元連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之同一端時，連接至每一寡核苷酸之亞單元數量可相同或可不同。在某些實施例中，當亞單元連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之同一端時，連接至每一寡核苷酸之亞單元數量係相同的。在某些實施例中，當亞單元連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之同一端時，連接至每一寡核苷酸之亞單元數量係不同的。亞單元連接至雙股化合物之兩種寡核苷酸之同一端的此種情形可發生在雙股化合物之一端或兩端。在某些實施例中，連接至3'端及/或5'端之亞單元經修飾。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物為寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，本文所闡述之化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，本文所闡述之化合物為RNAi化合物。在某些實施例中，本文所闡述之化合物為siRNA化合物。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物可包含本文所闡述之靶向MAPT之寡核苷酸序列中之任一者。在某些實施例中，化合物可為雙股的。
在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，該寡核苷酸包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，該寡核苷酸包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基之部分。在某些實施例中，化合物包含第二寡核苷酸。在某些實施例中，化合物包含寡核苷酸，該寡核苷酸包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基之部分。
在某些實施例中，化合物包含核糖核苷酸，對於本文所提供之任一序列，該等核糖核苷酸中之寡核苷酸用尿嘧啶(U)代替胸腺嘧啶(T)。在某些實施例中，化合物包含去氧核糖核苷酸，對於本文所提供之任一序列，該等去氧核糖核苷酸中之寡核苷酸用胸腺嘧啶(T)代替尿嘧啶(U)。 某些機制
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含經修飾之寡核苷酸或由經修飾之寡核苷酸組成。在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含反義寡核苷酸或由反義寡核苷酸組成。在某些實施例中，化合物包含寡聚化合物或由寡聚化合物組成。在某些實施例中，本文所闡述之化合物能夠與靶核酸雜交。在某些實施例中，本文所闡述之化合物選擇性地影響一或多種靶核酸。此等化合物包含如下核鹼基序列，該核鹼基序列與一或多種靶核酸雜交，從而產生一或多種期望活性，且不與一或多種非靶核酸雜交或與一或多種非靶核酸雜交之方式不會產生顯著不期望之活性。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物與靶核酸雜交募集一或多種使靶核酸裂解之蛋白質。舉例而言，本文所闡述之某些化合物或該化合物之一部分裝載至RNA誘導之沈默複合物(RISC)中，最終導致靶核酸裂解。舉例而言，本文所闡述之某些化合物導致靶核酸由亞古爾蛋白(Argonaute)裂解。裝載至RISC中之化合物為RNAi化合物。RNAi化合物可為雙股(siRNA)或單股(ssRNA)。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物與靶核酸雜交不募集裂解該靶核酸之蛋白質。在某些此類實施例中，化合物與靶核酸雜交改變該靶核酸之剪接。在某些實施例中，化合物與靶核酸雜交抑制該靶核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用。在某些此類實施例中，化合物與靶核酸雜交改變RNA加工。在某些此類實施例中，化合物與靶核酸雜交改變該靶核酸之轉譯。
可直接或間接觀察到化合物與靶核酸雜交所產生之活性。在某些實施例中，觀察或偵測活性涉及觀察或偵測靶核酸或由該靶核酸編碼的蛋白質之量的變化、核酸或蛋白質之剪接變異體之比率的變化及/或細胞或動物之表型變化。 某些修飾
在某些態樣中，本揭示案係關於包含寡核苷酸或由寡核苷酸組成之化合物。寡核苷酸係由連接核苷組成。在某些實施例中，寡核苷酸可為未經修飾之RNA或DNA，或可經修飾。在某些實施例中，寡核苷酸為經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，相對於未經修飾之RNA或DNA，經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之糖、經修飾之核鹼基或經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸具有經修飾之核苷。經修飾之核苷可包含經修飾之糖、經修飾之核鹼基或經修飾之糖及經修飾之核鹼基二者。經修飾之寡核苷酸亦可包括末端修飾，例如5’端修飾及3’端修飾。 糖修飾及模體
在某些實施例中，經修飾之糖為經取代之呋喃糖基糖或經修飾之非雙環糖。在某些實施例中，經修飾之糖為經修飾之雙環或三環糖。在某些實施例中，經修飾之糖為糖替代物。糖替代物可包含本文所闡述之一或多種取代。
在某些實施例中，經修飾之糖為經取代之呋喃糖基糖或經修飾之非雙環糖。在某些實施例中，呋喃糖基糖為核糖基糖。在某些實施例中，呋喃糖基糖包含一或多個取代基，包括(但不限於)在2’位、3’位、4’位及5’位之取代基。
在某些實施例中，2’位取代基包括(但不限於) F及OCH 3(「OMe」、「O-甲基」或「甲氧基」)。在某些實施例中，適於經修飾之非雙環糖之2’位取代基包括(但不限於)鹵基、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF 3、OCF 3、F、Cl、Br、SCH 3、SOCH 3、SO 2CH 3、ONO 2、NO 2、N 3及NH 2。在某些實施例中，2’位取代基包括(但不限於) O-(C 1-C 10)烷氧基、烷氧基烷基、O-烷基、S-烷基、N-烷基、O-烯基、S-烯基、N-烯基、O-炔基、S-炔基、N-炔基、O-烷基-O-烷基、炔基，其中烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C 1至C 10烷基或C 2至C 10烯基及炔基。在某些實施例中，2’位取代基包括(但不限於)烷芳基、芳烷基、O-烷芳基及O-芳烷基。在某些實施例中，該等2’取代基可進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO 2)、硫醇、硫烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。在某些實施例中，2’位取代基包括(但不限於) O[(CH 2) nO] mCH 3、O(CH 2) nOCH 3、O(CH 2) nCH 3、O(CH2) nONH 2、O(CH 2) nNH 2、O(CH 2) nSCH 3及O(CH 2) nON[(CH 2) nCH 3)] 2，其中n及m獨立地為1至約10。在某些實施例中，2’位取代基包括(但不限於) OCH 2CH 2OCH 3(「MOE」)、O(CH 2) 2ON(CH 3) 2(「DMAOE」)、O(CH 2) 2O(CH 2) 2N(CH 3) 2(「DMAEOE」)及OCH 2C(=O)-N(H)CH 3(「NMA」)。
在某些實施例中，適於經修飾之非雙環糖之4’位取代基包括(但不限於)烷氧基(例如甲氧基)、烷基及Manoharan等人，WO 2015/106128中所闡述之彼等取代基。在某些實施例中，適於經修飾之非雙環糖之5’位取代基包括(但不限於)甲基(「Me」或「CH 3」) (R或S)、乙烯基及甲氧基。在某些實施例中，5'修飾為5'-單磷酸酯((HO) 2(O)P-O-5')；5'-二磷酸酯((HO) 2(O)P-O-P(HO)(O)-O-5')；5'-三磷酸酯((HO) 2(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5')；5'-鳥苷帽(7-甲基化或非甲基化) (7m-G-O-5'-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5')；5'腺苷帽(Appp)，及任何經修飾或未經修飾之核苷酸帽結構(N-O-5'(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5')；5'-單硫代磷酸酯(硫代磷酸酯；(HO) 2(S)P-O-5')；5'-單二硫代磷酸酯(二硫代磷酸酯；(HO)(HS)(S)P-O-5')、5'硫代磷酸酯((HO) 2(O)P-S-5')；氧/硫置換之單磷酸酯、二磷酸酯及三磷酸酯之任何額外組合(例如5'-α-硫基三磷酸酯、5'-γ硫基三磷酸酯等)、5'-胺基磷酸酯((HO) 2(O)P-NH-5'、(HO)(NH 2)(O)P-O-5')、5'烷基膦酸酯(R=烷基=甲基、乙基、異丙基、丙基等，例如RP(OH)(O)-O-5'-)、5'烯基膦酸酯(亦即乙烯基、經取代之乙烯基)、(OH) 2(O)P-5'-CH 2-)、5'烷基醚膦酸酯(R=烷基醚=甲氧基甲基(MeOCH 2-)、乙氧基甲基等，例如RP(OH)(O)-O-5'-)。在某些實施例中，一或多個糖包含5'-膦酸酯修飾。在某些實施例中，5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。在某些實施例中，一或多個糖包含5'-乙烯基膦酸酯修飾。在某些實施例中，一或多個糖包含5'-伸乙基膦酸酯修飾。在某些實施例中，5'修飾位於寡核苷酸之末端。在某些實施例中，5'修飾位於反義寡核苷酸之末端。在某些實施例中，可將本文所闡述之2’位、4’位及5’位取代基添加至糖上之其他特定位置。在某些實施例中，此類取代基可添加至3’末端核苷上之糖的3’位或5’末端核苷之5’位。在某些實施例中，經修飾之非雙環糖可包含一個以上之非橋接糖取代基。在某些此類實施例中，經修飾之非雙環糖取代基包括(但不限於) 5’-Me-2’-F、5’-Me-2’-OMe (包括R及S異構物二者)。在某些實施例中，經修飾之糖取代基包括Migawa等人，WO 2008/101157及Rajeev等人，US2013/0203836中所闡述之彼等取代基。
在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖。雙環糖係包含兩個環之經修飾之糖，其中經由連結第一環中的兩個原子之橋形成第二環，藉此形成雙環結構。在某些實施例中，雙環糖包含橋接取代基，該橋接取代基橋接呋喃糖基環之兩個原子以形成第二環。在某些實施例中，雙環糖不包含呋喃糖基部分。「雙環核苷」(「BNA」)係具有雙環糖之核苷。在某些實施例中，雙環糖在4’與2’呋喃糖環原子之間包含橋。在某些實施例中，雙環糖在5’與3’呋喃糖環原子之間包含橋。在某些此類實施例中，呋喃糖環為核糖環。在某些實施例中，4’至2’橋接取代基包括(但不限於) 4'-CH 2-2'、4'-(CH 2) 2-2'、4'- (CH 2) 3-2'、4'-CH 2-O-2' (「LNA」)、4'-CH 2-S-2'、4'-(CH 2) 2-O-2' (「ENA」)、4'-CH(CH 3)-O-2' (當呈S構形時，為「約束乙基」或「cEt」)、4’-CH2-O-CH 2-2’、4’-CH 2-N(R)-2’、4'- CH(CH 2OCH 3)-O-2' (「約束MOE」或「cMOE」)及其類似物(例如美國專利第7,399,845號)、4'-C(CH 3)(CH 3)-O-2'及其類似物(例如美國專利第8,278,283號)、4'-CH 2-N(OCH 3)-2'及其類似物(例如美國專利第8,278,425號)、4'-CH 2-O-N(CH 3)-2' (例如美國專利公開案第2004/0171570號)、4'-CH 2-N(R)-O-2' (其中R為H、C 1-C 12烷基或保護基團(例如美國專利第7,427,672號))、4'-CH 2-C(H)(CH 3)-2' (例如Chattopadhyaya等人，J. Org. Chem., 2009, 74, 118- 134)及4'-CH 2-C(=CH 2)-2'及其類似物(例如美國專利第8,278,426號)。前述文獻各自之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。教示雙環核酸核苷酸之製備之其他代表性美國專利及美國專利公開案包括(但不限於)以下：美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,034,133號；第7,084,125號；第7,399,845號；第7,427,672號；第7,569,686號；第7,741,457號；第8,022,193號；第8,030,467號；第8,278,425號；第8,278,426號；第8,278,283號；US 2008/0039618；及US 2009/0012281、US 2013/0190383；及WO 2013/036868，其各自之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。前述雙環核苷中之任一者均可製備成具有一或多種立體化學糖構形，包括例如α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(例如，參見WO 99/14226)。除非另有指定，否則本文指定之雙環核苷係呈β-D構形。
在某些實施例中，經修飾之糖為糖替代物。在某些實施例中，糖替代物之氧原子經例如硫、碳或氮原子置換。在某些此類實施例中，糖替代物亦可包含如本文所闡述之橋接及/或非橋接取代基。在某些實施例中，糖替代物包含具有不為5個原子之環。在某些此類實施例中，糖替代物包含環丁基部分代替呋喃戊糖基糖。在某些實施例中，糖替代物包含六員環代替呋喃戊糖基糖。在某些實施例中，糖替代物包含四氫哌喃(「THP」)代替呋喃戊糖基糖。在某些實施例中，糖替代物包含嗎啉基代替呋喃戊糖基糖。教示此等經修飾之糖結構之製備之代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第4,981,957號；第5,118,800號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號；第5,700,920號；第7,875,733號；第7,939,677號、第8,088,904號；第8,440,803號；及第9,005,906號，前述專利各自之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，糖替代物包含非環狀部分。在某些實施例中，糖替代物為解鎖核酸(「UNA」)。UNA係一種解鎖非環狀核酸，其中糖之任何鍵均已去除，從而形成解鎖「糖」殘基。在一個實例中，UNA亦涵蓋C1’-C4’之間的鍵(亦即C1’碳與C4’碳之間的共價碳-氧-碳鍵)已去除之單體。在另一實例中，糖之C2’-C3’鍵(亦即C2’碳與C3’碳之間的共價碳-碳鍵)已去除。教示UNA之製備之代表性美國公開案包括(但不限於)美國專利第8,314,227號；及美國專利公開案第2013/0096289號；第2013/0011922號；及第2011/0313020號，其各自之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，糖替代物包含肽核酸(「PNA」)、非環狀丁基核酸(例如，參見Kumar等人，Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865)，以及Manoharan等人，US2013/130378中所闡述之核苷及寡核苷酸，該等文獻之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。此項技術中已知可用於經修飾之核苷中之許多其他雙環及三環糖及糖替代物環系統。
在某些態樣中，本揭示案係關於包含至少一種寡核苷酸之化合物，其中此種寡核苷酸之核苷包含一或多種類型之經修飾之糖及/或未經修飾之糖，該等糖以確定之模式或「糖模體」沿著寡核苷酸或其區域排列。在某些情況下，此等糖模體包括(但不限於)本文所闡述之糖修飾模式中之任一者。
在某些實施例中，寡核苷酸包含間隔體(gapmer)糖模體。間隔體寡核苷酸包含具有兩個外部「翼」區及一個中央或內部「空位」區之區域，或由該區域組成。空位區及翼區形成核苷鄰接序列，其中每一翼之大部分核苷糖不同於空位之大部分核苷糖。在某些實施例中，翼區包含大部分經修飾之糖，且空位包含大部分未經修飾之糖。在某些實施例中，空位之核苷為去氧核苷。具有間隔體糖模體之化合物闡述於例如美國專利8,790,919中，該專利之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，雙股化合物之一種或兩種寡核苷酸包含三聯體糖模體。具有三聯體糖模體之寡核苷酸在三個連續核苷上包含三個相同之糖修飾。在某些實施例中，三聯體位於寡核苷酸之裂解位點處或附近。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸可含有一個以上之三聯體糖模體。在某些實施例中，三聯體糖模體之相同糖修飾為2’-F修飾。具有三聯體糖模體之化合物揭示於例如美國專利10,668,170中，該專利之全部內容係以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，雙股化合物之一種或兩種寡核苷酸包含四聯體糖模體。具有四聯體糖模體之寡核苷酸在四個連續核苷上包含四個相同之糖修飾。在某些實施例中，四聯體位於裂解位點處或附近。在某些實施例中，雙股化合物之寡核苷酸可含有一個以上之四聯體糖模體。在某些實施例中，四聯體糖模體之相同糖修飾為2’-F修飾。對於具有長度為19-23個核苷酸之雙鏈體區域之雙股化合物，反義寡核苷酸之裂解位點通常位於距5’端10、11及12個位置附近。在某些實施例中，自有義寡核苷酸5’端之第一核苷計數，或自有義寡核苷酸5’端雙鏈體區域內之第一配對核苷酸開始計數，四聯體糖模體位於有義寡核苷酸之8位、9位、10位、11位；9位、10位、11位、12位；10位、11位、12位、13位；11位、12位、13位、14位；或12位、13位、14位、15位。在某些實施例中，自反義寡核苷酸5’端之第一核苷計數，或自反義寡核苷酸5’端雙鏈體區域內之第一配對核苷酸開始計數，四聯體糖模體位於反義寡核苷酸之8位、9位、10位、11位；9位、10位、11位、12位；10位、11位、12位、13位；11位、12位、13位、14位；或12位、13位、14位、15位。裂解位點可根據雙股化合物之雙鏈體區域長度而變化，且可相應地改變四聯體之位置。
在某些實施例中，寡核苷酸包含交替性糖模體。在某些實施例中，雙股化合物之一種或兩種寡核苷酸包含交替性糖模體。具有交替性糖模體之寡核苷酸包含至少兩種不同的糖修飾，其中包含第一糖修飾之一或多個連續核苷與包含第二糖修飾之一或多個連續核苷及包含第三糖修飾之一或多個連續核苷等等交替。舉例而言，若A、B及C各自代表核苷之一種修飾類型，則交替性模體可為「ABABABABABAB...」、「AABBAABBAABB...」、「AABAABAABAAB...」、「AAABAAABAAAB...」、「AAABBBAAABBB...」或「ABCABCABCABC...」等。在某些實施例中，交替性糖模體沿著寡核苷酸重複至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個鄰接核鹼基。在某些實施例中，交替性糖模體包含兩種不同的糖修飾。在某些實施例中，交替性糖模體包含2’-OMe及2’-F糖修飾。
在某些實施例中，寡核苷酸之每一核苷獨立地經本文所提供之一或多種糖修飾修飾。在某些實施例中，雙股化合物之每一寡核苷酸獨立地具有一或多個本文所提供之糖模體。在某些實施例中，含有糖模體之寡核苷酸完全經修飾，此乃因除包含糖模體之核苷以外的每一核苷均包含糖修飾。 核鹼基修飾及模體
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個包含經修飾之核鹼基的核苷。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個不包含核鹼基之核苷，稱為無鹼基核苷。
在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代之嘧啶、烷基取代之嘌呤以及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤。在某些實施例中，經修飾之核鹼基係選自：2-胺基丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(C≡C-CH 3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、8-氮雜及其他8-取代之嘌呤；5-鹵基、具體而言5-溴、5-三氟甲基、5-鹵基尿嘧啶及5-鹵基胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤、3-去氮腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、大小擴大之鹼基及氟化鹼基。其他經修飾之核鹼基包括三環嘧啶，諸如1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮雜吩噻嗪-2-酮及9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩噁嗪-2-酮(G夾)。經修飾之核鹼基亦可包括嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換之彼等核鹼基，該等其他雜環例如7-去氮-腺嘌呤、7-去氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。
其他核鹼基包括以下文獻中所揭示之彼等核鹼基：美國專利3,687,808；Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine，Herdewijn, P.編輯，Wiley-VCH, 2008；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering，第858-859頁; Kroschwitz, J.L.編輯，John Wiley & Sons, 1990, 858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie，國際版，1991, 30, 613；Sanghvi, Y.S.，第15章，dsRNA Research and Applications，第289-302頁；Antisense Research and Applications, Crooke, S.T.及Lebleu, B.編輯，CRC Press, 1993, 273-288；Antisense Drug Technology, Crooke S.T.編輯，CRC Press, 2008, 163-166及442-443 (第6章及第15章)，該等文獻各自在此係以引用的方式併入本文中。
教示某些上述經修飾之核鹼基以及其他經修飾之核鹼基之製備的公開案包括(但不限於)美國申請公開案第2003/0158403號及第2003/0175906號；美國專利4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,434,257；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121；5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,681,941；5,811,534；5,750,692；5,948,903；5,587,470；5,457,191；5,763,588；5,830,653；5,808,027；6,005,096；6,015,886；6,147,200；6,166,197；6,166,199；6,222,025；6,235,887；6,380,368；6,528,640；6,639,062；6,617,438；7,045,610；7,427,672；及7,495,088，該等案件各自之全部內容在此係以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含寡核苷酸。在某些實施例中，寡核苷酸包含以確定之模式或模體沿著寡核苷酸或其區域排列的經修飾及/或未經修飾之核鹼基。在某些實施例中，每一核鹼基均經修飾。在某些實施例中，核鹼基均不經修飾。在某些實施例中，每一嘌呤或每一嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一腺嘌呤均經修飾。在某些實施例中，每一鳥嘌呤均經修飾。在某些實施例中，每一胸腺嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一尿嘧啶均經修飾。在某些實施例中，每一胞嘧啶均經修飾。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中之一些或所有胞嘧啶核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含經修飾之核鹼基之嵌段。在某些此類實施例中，嵌段位於寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，嵌段位於寡核苷酸之3’端的3個核苷內。在某些實施例中，嵌段位於寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，嵌段位於寡核苷酸之5’端的3個核苷內。 核 苷 間鍵聯修飾及模體
3'至5'磷酸二酯鍵聯係RNA及DNA之天然核苷間鍵聯。在某些實施例中，本文所闡述之化合物具有一或多個經修飾(亦即非天然)之核苷間鍵聯。某些非天然核苷間鍵聯可賦予合意性質，諸如細胞攝取增強、對靶核酸之親和力增強且在核酸酶存在下穩定性增加。代表性經修飾之含磷核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如甲基膦酸酯)、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯(「P=S」)及二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性不含磷之核苷間連接基團包括(但不限於)亞甲基甲基亞胺基(-CH 2-N(CH 3)-O-CH 2)、硫代二酯、硫羰胺基甲酸酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH 2-O-)；及N,N'-二甲基肼(-CH 2-N((CH 3)-N((CH 3)-)。含磷及不含磷核苷間鍵聯之製備方法為熟習此項技術者所熟知。中性核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI (3'-CH 2-N(CH 3)-O-5')、醯胺-3 (3'-CH 2-C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4 (3'-CH 2-N(H)-C(=O)-5')、甲縮醛(3'-O-CH 2-O-5')、甲氧基丙基及硫基甲縮醛(3'-S-CH 2-O-5')。其他中性核苷間鍵聯包括非離子鍵聯，其包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯及醯胺(例如，參見Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi及P.D. Cook編輯，ACS Symposium Series 580; 第3章及第4章，40-65)。其他中性核苷間鍵聯包括包含混合之N、O、S及CH 2組成部分的非離子鍵聯。
在某些實施例中，本文所提供之化合物包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。經修飾之核苷間鍵聯可位於寡核苷酸之任何位置。對於雙股化合物，經修飾之核苷間鍵聯可位於雙股化合物之有義寡核苷酸內、反義寡核苷酸內或該兩種寡核苷酸內。
在某些實施例中，核苷間鍵聯修飾可發生在寡核苷酸之每個核苷上。在某些實施例中，核苷間鍵聯修飾可沿著寡核苷酸以交替模式發生。在某些實施例中，基本上每一核苷間連接基團均為磷酸酯核苷間鍵聯(P=O)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之每一核苷間連接基團為硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之每一核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯及磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，雙股化合物之每一寡核苷酸上之核苷間鍵聯修飾模式係相同的。在某些實施例中，雙股化合物之每一寡核苷酸上之核苷間鍵聯修飾模式係不同的。在某些實施例中，雙股化合物包含6-8個經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，該6-8個經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或烷基膦酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，有義寡核苷酸在5’端及3’端中之任一者處或在該兩個末端包含至少兩個經修飾之核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或烷基膦酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，反義寡核苷酸在5’端及3’端中之任一者處或在該兩個末端包含至少兩個經修飾之核苷間鍵聯。在某些此類實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或烷基膦酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，雙股化合物包含懸突區。在某些實施例中，雙股化合物在懸突區中包含硫代磷酸酯或烷基膦酸酯核苷間鍵聯修飾。在某些實施例中，雙股化合物包含連接懸突核苷酸與靠近該懸突核苷酸之配對核苷酸之硫代磷酸酯或烷基膦酸酯核苷間鍵聯。舉例而言，在末端三個核苷之間可能存在至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中該三個核苷中之兩個為懸突核苷，且第三個為靠近懸突核苷之配對核苷。該三個末端核苷可位於反義寡核苷酸之3’端、有義寡核苷酸之3’端、反義寡核苷酸之5’端或有義寡核苷酸之5’端。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個具有手性中心之核苷間鍵聯。代表性手性核苷間鍵聯包括(但不限於)烷基膦酸酯及硫代磷酸酯。可將包含具有手性中心之核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸製備成包含立體隨機核苷間鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體，或製備成包含呈特定立體化學構形之硫代磷酸酯鍵聯的經修飾之寡核苷酸群體。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間鍵聯，其中所有該等硫代磷酸酯核苷間鍵聯均為立體隨機的。此等經修飾之寡核苷酸可使用可隨機選擇每一硫代磷酸酯鍵聯之立體化學構形之合成方法來生成。如熟習此項技術者所充分理解，每一個別寡核苷酸分子之每一個別硫代磷酸酯具有確定之立體構形。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集經修飾之寡核苷酸，該等經修飾之寡核苷酸包含一或多個呈特定獨立選擇之立體化學構形之特定硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，群體中至少65%之分子中存在特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形。在某些實施例中，群體中至少70%之分子中存在特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形。在某些實施例中，群體中至少80%之分子中存在特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形。在某些實施例中，群體中至少90%之分子中存在特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形。在某些實施例中，群體中至少99%之分子中存在特定硫代磷酸酯鍵聯之特定構形。經修飾之寡核苷酸之此類富集群體可使用此項技術中已知之合成方法來生成，例如以下文獻中所闡述之方法：Oka等人，JACS 125, 8307 (2003)；Wan等人，Nuc. Acid. Res. 42, 13456 (2014)；及WO 2017/015555。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一種呈(Sp)構形之所指示硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸群體富集具有至少一種呈(Rp)構形之硫代磷酸酯的經修飾之寡核苷酸。 結合基團
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含一或多種寡核苷酸及視情況一或多種結合基團，或由其組成。結合基團可連接至寡核苷酸之任一端或兩端及/或連接在任一內部位置。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之3’端。在某些實施例中，結合基團連接在寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，寡核苷酸共價連接至一或多種結合基團。
在某些實施例中，結合基團為連接至寡核苷酸之任一端或兩端之末端基團。在某些此類實施例中，末端基團連接在寡核苷酸之3’端。在某些此類實施例中，末端基團連接在寡核苷酸之5’端。在某些實施例中，末端基團包括(但不限於)封端基團、磷酸酯部分、保護基團、經修飾或未經修飾之核苷及兩個或更多個獨立地經修飾或未經修飾之核苷，諸如懸突。
在某些實施例中，結合基團使所連接之寡核苷酸之一或多種性質改質，包括(但不限於)藥效學、藥物動力學、穩定性、活性、半衰期、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷及清除。在某些實施例中，例如與不存在結合基團之化合物相比，此一結合基團增強化合物對選定靶標(例如分子、細胞或細胞類型、區室(例如細胞或器官區室)、組織、器官或身體區域)之親和力。在某些實施例中，結合基團賦予所連接之寡核苷酸新的性質，例如使得能夠偵測寡核苷酸之螢光團或報導基團。
在某些實施例中，結合基團包括(但不限於)嵌插物、報導分子、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫膽固醇、膽酸部分、葉酸鹽、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光黃、玫瑰紅、香豆素、螢光團及染料。
在某些實施例中，結合基團包括活性原料藥，例如阿司匹林(aspirin)、華法林(warfarin)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、布洛芬、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺醯肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、醛葉酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮呯、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺藥、抗糖尿病藥、抗細菌劑或抗生素。
在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包括(但不限於)凝集素、糖蛋白、脂質、蛋白質、肽、肽模擬物、受體配位體、抗體、促甲狀腺素、黑促素、表面活性劑蛋白A、碳水化合物、碳水化合物衍生物、經修飾之碳水化合物、碳水化合物群集、多糖、經修飾之多糖或多糖衍生物、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳胺糖(GalNAc)、N-乙醯基葡萄糖胺多價甘露糖、多價岩藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙膦酸酯、聚麩胺酸鹽、聚天冬胺酸鹽、脂質、膽固醇、類固醇、膽汁酸、葉酸鹽、維生素B12、維生素A、生物素或RGD肽或RGD肽模擬物。
在某些實施例中，結合基團可包括(但不限於)以下參考文獻中所闡述之結合基團，諸如膽固醇(例如Letsinger等人，Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556)；膽酸(例如Manoharan等人，Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(例如Manoharan等人，Αnn. NY. Acad. Sci., 1992, 660:306-309；Manoharan等人，Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770)；硫膽固醇(例如Oberhauser等人，Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538)；脂肪族鏈，例如十二烷-二醇或十一烷基殘餘物(例如Saison-Behmoaras等人，EMBO J, 1991, 10:1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett., 1990, 259:327-330；Svinarchuk等人，Biochimie, 1993, 75:49-54)；磷脂，例如二-十六烷基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油-3-H-膦酸三乙基-銨(例如Manoharan等人，Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654；Shea等人，Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783)；聚胺或聚乙二醇鏈(例如Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973)；金剛烷乙酸(例如Manoharan等人，Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654)；棕櫚基(例如Mishra等人，Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237)；十八烷基胺或己基胺基-羰基羥膽固醇部分(例如Crooke等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)；生育酚(例如Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220及Nishina等人，Molecular Therapy, 2008, 16:734-740)；GalNAc及其他碳水化合物(例如Maier等人，Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29；Rensen等人，J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808；WO2009/073809及美國專利8,106,022；8,450,467及8,828,957；及WO2014/179445；WO2014/179620及美國專利9,127,276；9,181,549及10,844,379)，該等文獻各自係以全文引用的方式併入本文中。
結合基團可經由結合連接體連接至寡核苷酸。在某些實施例中，結合連接體包含鏈結構，諸如烴基鏈，或重複單元之寡聚物或此等重複單元之組合。在某些實施例中，結合連接體包含一或多個選自以下之基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚及羥基胺基。在某些實施例中，結合連接體包含至少一個磷基。在某些實施例中，結合連接體包含至少一個磷酸酯基。在某些實施例中，結合連接體包括至少一個中性連接基團。在某些實施例中，結合連接體包括(但不限於)吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺酯(SMCC)及6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他結合連接體包括(但不限於)經取代或未經取代之C 1-C 10烷基、經取代或未經取代之C 2-C 10烯基或經取代或未經取代之C 2-C 10炔基，其中較佳取代基之非限制性清單包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基及炔基。在某些實施例中，結合連接體包含1-10個連接體核苷。在某些實施例中，此等連接體核苷可為經修飾或未經修飾之核苷。通常期望連接體核苷在化合物到達靶組織後自化合物裂解。因此，本文之連接體核苷可經由可裂解鍵彼此連接及連接至化合物之其餘部分。在本文中，連接體核苷不視為寡核苷酸之一部分。因此，在化合物包含由指定數目或範圍之連接核苷組成及/或與參照核酸具有指定互補性百分比之寡核苷酸且化合物亦包含含有結合連接體(包含連接體核苷)之結合基團的實施例中，彼等連接體核苷不計入寡核苷酸之長度且不用於確定寡核苷酸對於參照核酸之互補性百分比。
在某些實施例中，結合基團及結合連接體以及其他修飾包括(但不限於)以下參考文獻中所闡述者：US 5,994,517；US 6,300,319；US 6,660,720；US 6,906,182；US 7,262,177；US 7,491,805；US 8,106,022；US 7,723,509；US 9,127,276；US 2006/0148740；US 2011/0123520；WO2013/033230；WO2012/037254；Biessen等人，J. Med. Chem. 1995, 38, 1846-1852；Lee等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011,19, 2494-2500；Rensen等人，J. Biol. Chem. 2001, 276, 37577-37584；Rensen等人，J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808；Sliedregt等人，J. Med. Chem. 1999, 42, 609-618；Valentijn等人，Tetrahedron, 1997, 53, 759-770；Lee, Carhohydr Res, 1978, 67, 509-514；Connolly等人，J Biol Chem, 1982, 257, 939-945；Pavia等人，Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548；Lee等人，Biochem, 1984, 23, 4255-4261；Lee等人，Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328；Toyokuni等人，Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676；Biessen等人，J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546；Valentijn等人，Tetrahedron, 1997, 53, 759-770；Kim等人，Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490；Lee等人，Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765；Kato等人，Glycohiol, 2001, 11, 821-829；Rensen等人，J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584；Lee等人，Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43；Westerlind等人，Glycoconj J, 2004, 21, 227-241；Lee等人，Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135；Maierhofer等人，Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676；Khorev等人，Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231；Lee等人，Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500；Kornilova等人，Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46；Pujol等人，Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448；Biessen等人，J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852；Sliedregt等人，J Med Chem, 1999, 42, 609-618；Rensen等人，J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808；Rensen等人，Arterioscler Thromh Vase Biol, 2006, 26, 169-175；van Rossenberg等人，Gene Ther, 2004, 11, 457-464；Sato等人，JAm Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022；Lee等人，J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571；Biessen等人，FASEB J, 2000, 14, 1784-1792；Rajur等人，Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940；Duff等人，Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321；Maier等人，Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29；Jayaprakash等人，Org Lett, 2010, 12, 5410-5413；Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128；Merwin等人，Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620；Tomiya等人，Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281；國際申請案WO1998/013381；WO2011/038356；WO1997/046098；W02008/098788；W02004/101619；WO2012/037254；WO2011/120053；WO2011/100131；WO2011/163121；WO2012/177947；W02013/033230；W02013/075035；WO2012/083185；WO2012/083046；W02009/082607；WO2009/134487；W02010/144740；W02010/148013；WO1997/020563；W02010/088537；W02002/043771；W02010/129709；WO2012/068187；WO2009/126933；W02004/024757；WO2010/054406；WO2012/089352；WO2012/089602；WO2013/166121；WO2013/165816；美國專利4,751,219；7,582,744；8,552,163；8,137,695；6,908,903；6,383,812；7,262,177；6,525,031；5,994,517；6,660,720；6,300,319；7,723,509；8,106,022；7,491,805；7,491,805；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467； 8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；已公佈之美國專利申請公開案US2011/0097264；US2011/0097265；US2013/0004427；US2003/0119724；US2011/0207799；US2012/0035115；US2012/0230938；US2005/0164235；US2006/0183886；US2012/0136042；US2012/0095075；US2013/0109817；US2006/0148740；US2008/0206869；US2012/0165393；US2012/0101148；US2013/0121954；US2011/0123520；US2003/0077829；US2008/0108801；及US2009/0203132；該等參考文獻各自係以全文引用的方式併入本文中。 某些結合基團
在某些實施例中，本文所提供之化合物包含結合基團。在某些實施例中，本文所提供之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，結合基團為靶向部分。在某些實施例中，靶向部分包含一或多種TrkB配位體。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(I)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(I)， 其中： R 1為經修飾之寡核苷酸； L 1、L 2、L 3及L 4係如本文所闡述； R 2為氫、-OR 7、-SR 8或-NR 9R 10； R 3為氫、-OR 11、-SR 12或-NR 13R 14； R 4為氫、-OR 15、-SR 16或-NR 17R 18； R 5為氫、-OR 19、-SR 20或-NR 21R 22； R 6為氫、-OH、視情況經取代之-O-烷基、視情況經取代之-OAc、-NH 2、視情況經取代之-NHAc、-SH或=O； R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21及R 22各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基； Y為CH 2、NH、S或O；且 Z為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21及R 22各自獨立地為視情況經取代之不飽和或部分不飽和烷基。在某些實施例中，R 7、R 8、R 9及R 10各自獨立地為烯基。在某些實施例中，R 7、R 8、R 9及R 10各自獨立地為炔基。
在某些實施例中，R 2為OR 7。在某些實施例中，R 3為OR 11。在某些實施例中，R 7及R 11各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之烯基。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為氫。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為視情況經取代之烷基。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為視情況經取代之不飽和或部分不飽和烷基。在某些實施例中，R 7及R 11中之一者或兩者各自獨立地為烯基。在某些實施例中，R 7為視情況經取代之烷基且R 11為氫。在某些實施例中，R 7為氫且R 11為視情況經取代之烷基。在某些實施例中，R 7為烯基且R 11為氫。在某些實施例中，R 7為氫且R 11為視情況經取代之烯基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(II-A)、 式(II-B)、 式(II-C)， 其中： R 1為經修飾之寡核苷酸； L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(XXXXXVII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXVII)， 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 11及R 13各自獨立地不存在、為氫或視情況經取代之烷基； R 12、R 14及R 15各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 16為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n16R 1A、-SO v16NR 16BR 16C、-NHNR 16BR 16C、-ONR 16BR 16C、-NHC(O)NHNR 16BR 16C、-NHC(O)NR 16BR 16C、-N(O) m16、-NR 16BR 16C、-C(O)R 16D、-C(O)OR 16D、-C(O)NR 16BR 16C、-OR 16A、-NR 16BSO 2R 16A、-NR 16BC(O)R 16D、-NR 16BC(O)OR 16D、-NR 16BOR 16D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 及 各自獨立地為單鍵或雙鍵，其中若 為單鍵，則 為雙鍵且R 13不存在；且進一步其中若 為單鍵，則 為雙鍵且R 11不存在； R 16A、R 16B、R 16C、R 16D各自獨立地為氫、鹵素、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-COOH、-CONH 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結至同一氮原子之R 16B及R 16C取代基可視情況接合形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； z3為0、1、2、3、4或5； n16為0、1、2、3或4；且 v16及m16各自獨立地為1或2。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(XXXXXIX)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXIX)， 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 17、R 18及R 19各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； z4為0、1或2；且 z5為0、1、2或3。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體具有式(XXXXXX)或為其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXX)， 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 20為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n20R 1A、-SO v20NR 20BR 20C、-NHNR 20BR 20C、-ONR 20BR 20C、-NHC(O)NHNR 20BR 20C、-NHC(O)NR 20BR 20C、-N(O) m20、-NR 20BR 20C、-C(O)R 20D、-C(O)OR 20D、-C(O)NR 20BR 20C、-OR 20A、-NR 20BSO 2R 20A、-NR 20BC(O)R 20D；-NR 20BC(O)OR 20D、-NR 20BOR 20D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 21為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n21R 1A、-SO v21NR 21BR 21C、-NHNR 21BR 21C、-ONR 21BR 21C、-NHC(O)NHNR 21BR 21C、-NHC(O)NR 21BR 21C、-N(O) m21、-NR 21BR 21C、-C(O)R 21D、-C(O)OR 21D、-C(O)NR 21BR 21C、-OR 21A、-NR 21BSO 2R 21A、-NR 21BC(O)R 21D；-NR 21BC(O)OR 21D、-NR 21BOR 21D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 22及R 23各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 24為氫、鹵素、-CN、-N 3、-SO n24R 24A、-SO v24NR 24BR 24C、-NHNR 24BR 24C、-ONR 24BR 24C、-NHC(O)NHNR 24BR 24C、-NHC(O)NR 24BR 24C、-N(O) m24、-NR 24BR 24C、-C(O)R 24D、-C(O)OR 24D、-C(O)NR 24BR 24C、-OR 24A、-NR 24BSO 2R 24A、-NR 24BC(O)R 24D；-NR 24BC(O)OR 24D、-NR 24BOR 24D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 20A、R 20B、R 20C、R 20D、R 21A、R 21B、R 21C、R 21D、R 24A、R 24B、R 24C及R 24D各自獨立地為氫、鹵素、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-COOH、-CONH 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 鍵結至同一氮原子之R 20B、R 20C、R 21B、R 21C、R 24B、R 24C、R 24B及R 2 4C取代基可視情況接合形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； n21、n22、n24、z6及z8各自獨立地為0、1、2、3或4； v20、v21、v24、m20、m21及m24各自獨立地為1或2；且 z7為0、1或2。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之CB 1配位體具有式(XXXXXXI)或為其鹽、溶劑合物或水合物： ， 式(XXXXXXI) 其中： L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； X 1為NR 10或CR 11R 12； R 10、R 11及R 12各自獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 19為氫、-SO n19R 19A、-SO v19NR 19BR 19C、-NHNR 19BR 19C、-ONR 19BR 19C、-NHC(O)NHNR 19BR 19C、-NHC(O)NR 19BR 19C、-NR 19BR 19C、-C(O)R 19D、-C(O)OR 19D、-C(O)NR 19BR 19C、-OR 19A、-NR 19BSO 2R 19A、-NR 19BC(O)R 19D、-NR 19BC(O)OR 19D、-NR 19BOR 19D、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R 19A、R 19B、R 19C、R 19D各自獨立地為氫、鹵素、-CF 3、-CCl 3、-CBr 3、-CI 3、-COOH、-CONH 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；其中鍵結至同一氮原子之R 19B及R 19C取代基可視情況接合形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基； n19為0、1、2、3或4；且 v19為1或2。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXII) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2為H、聚乙二醇(PEG)、視情況經取代之雜烷基或視情況經取代之雜芳基；且 R 3及R 4各自獨立地為H、鹵素、視情況經取代之烷基或視情況經取代之-O-烷基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXIII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXIII) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地為H、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之-O-烷基、環烷基，或不存在； R 8為視情況經取代之C 1-C 5烷基、視情況經取代之C 1-C 5伸烷基-(C 3-C 6)-環烷基或視情況經取代之(C 1-C 4)-伸烷基-(C 1-C 4)-烷氧基；且 R 6及R 7各自獨立地為H、鹵素、烷基或視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXIV)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXIV) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2為H、-CONHR 4、-CH 2OR 4、-(CH 2) 2OR 4、-CH 2NHCOR 4或-OR 4； R 3為H、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R 4為H、聚乙二醇、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜芳基； R 5為-OH或不存在；且 X為H、視情況經取代之CH 2、視情況經取代之NH或環烷基。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體具有式(XXXXXXXXIII)或為其鹽、溶劑合物或水合物： . 式(XXXXXXXXIII) 其中 L 1、L 2、L 3、L 4及R 1係如本文所闡述； R 2為H、-CONHR 3、-CH 2OR 3、-(CH 2) 2OR 3、-CH 2NHCOR 3或-OR 3； R 3之每一實例獨立地為H、聚乙二醇、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之雜芳基；且 X為H或鹵素。
在某些實施例中，L 1、L 2、L 3及L 4各自獨立地不存在，為鍵、視情況經取代之烷基連接體、視情況經取代之聚乙二醇(PEG)連接體、視情況經取代之雜烷基連接體或視情況經取代之雜芳基連接體。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之雜芳基連接體。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之不飽和雜芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之飽和或部分不飽和雜環烷基連接體。
在某些實施例中，L 1包含結構： 。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之雜烷基連接體。在某些實施例中，視情況經取代之雜烷基連接體為視情況經取代之雜烷基或視情況經取代之C 1-C 10烷基鏈，其中一或多個碳原子經O、N或S置換。
在某些實施例中，L 1包含結構： 或 。
在某些實施例中，L 1包含結構： 或-N(CH 3)-。
在某些實施例中，L 2為視情況經取代之PEG連接體。
在某些實施例中，PEG連接體之長度為五個PEG單元。在某些實施例中，PEG連接體之長度為四個PEG單元。在某些實施例中，PEG連接體之長度為三個PEG單元。
在某些實施例中，L 2為視情況經取代之烷基連接體。在某些實施例中，L 2為視情況經取代之C 1-20烷基連接體。在某些實施例中，L 2為視情況經取代之C 8烷基連接體。在某些實施例中，L 3為視情況經取代之雜芳基連接體。
在某些實施例中，L 3為視情況經取代之部分不飽和雜芳基連接體、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之飽和或部分不飽和雜環烷基連接體。
在某些實施例中，L 3包含結構： 。
在某些實施例中，L 4為視情況經取代之雜烷基連接體。在某些實施例中，雜烷基連接體經一或多個=O取代基取代。
在某些實施例中，雜烷基連接體包含兩個接合在一起形成視情況經取代之碳環基環之取代基。
在某些實施例中，L 4包含結構： 或其鹽，其中X為O或S。
在某些實施例中，L 4包含結構： 或其鹽，其中X為O或S。
在某些實施例中，L 1-L 2-L 3-L 4包含結構： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或其鹽，其中X為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之TrkB配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(III)、 式(IV)、 式(V)、 式(VI)、 式(VII)、 式(VIII)、 式(IX)、 式(X)、 式(XI)、 式(XII)、 式(XIII)、 式(XIV)、 式(XV)、 式(XVI)、 式(XVII)、 式(XVIII)、 式(XIX)、 式(XX)、 BA-129 式(XXI)、 BA-169 式(XXII)、 BA-170：異構物混合物 式(XXIII)、 BA-173 式(XXIV)、 BA-183 式(XXV)、 BA-201 式(XXVI)、 BA-203 式(XXVII)、 BA-196 式(XXIX) BA-197 式(XXX) BA-198 式(XXXI) BA-225 式(XXXIII) BA-246 式(XXXIV) 式(XXXXXXV) 式(XXXXXXVI) 式(XXXXXXVII) 式(XXXXXXIX) 式(XXXXXXX) 式(XXXXXXXI) 式(XXXXXXXII) 式(XXXXXXXIII) 式(XXXXXXXXV) 其中： R為經修飾之寡核苷酸；且 X為S或O。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之CB 1配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXXXIV) 式(XXXXXXXV) 式(XXXXXXXVI) 式(XXXXXXXVII) 式(XXXXXXXVIII) 其中： R為經修飾之寡核苷酸；且 X為S或O。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自以下各式或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXXXXXIX) 式(XXXXXXXX) 式(XXXXXXXXI) 式(XXXXXXXXII) 式(XXXXXXXXIV) 其中： R為經修飾之寡核苷酸；且 X為S或O。
在某些實施例中，本文所提供之化合物包含結合基團。在某些實施例中，本文所提供之寡核苷酸包含結合基團。在某些實施例中，結合基團為脂質。在某些實施例中，本文所提供之經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯包含一或多種脂質。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXV)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXV)， 其中： Y為-C(=O)N(R C)-或-N(R C)C(=O)-； Q 1及Q 3各自獨立地為-H、-OR 4、配位體、連接體或脂質； Q 2及Q 4各自獨立地為鍵、 、配位體、連接體或脂質； R C獨立地為-H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基； Z 1或Z 2之每一實例獨立地為鍵、C 1-C 6伸烷基或C 2-C 6伸烯基；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXVI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXVI)， 其中： R C為-H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXVII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXVI)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXVIII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXVIII)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXIX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXIX)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： 式(XXXX)， 其中： 每一R 2獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 6、-N(R 6)或-SR 6； 每一R 3獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-OR 7、-N(R 7)或-SR 7； R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸； 每一R 6獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 7獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之雜烷基； 每一R 8獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環； 每一R 9獨立地為經取代或未經取代之雜芳基環；且 每一X獨立地為O或S； 或其鹽或前藥。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë mU式(XXXXI). 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mA式(XXXXII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXIII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mU式(XXXXIII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXIV)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mG式(XXXXIV) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXV)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mA ë mC式(XXXXV) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXVI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë mA式(XXXXVI) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXVII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë mG式(XXXXVII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXVIII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mU ë fC式(XXXXVIII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXIX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： fG ë mU式(XXXXIX) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXX)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mG ë fG式(XXXXX) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXXI)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mG ë mC式(XXXXXI) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式(XXXXXII)，或其鹽、溶劑合物或水合物： mC ë mA式(XXXXXII) 其中： R 4及R 5獨立地為寡核苷酸，或R 4及R 5接合在一起形成單一寡核苷酸；且 每一X獨立地為O或S。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含以下各式中之一者之核苷間鍵聯： 式(XXXXXIII)、 式(XXXXXIV)、 式(XXXXXV)、 式(XXXXXVI)。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物包含一或多個脂質結合基團。在某些實施例中，該一或多個脂質結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之一或多個核苷間鍵聯。在某些實施例中，該一或多個脂質結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之5’端或3’端。在某些實施例中，該一或多個脂質結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯以及5’端或3’端。在某些實施例中，該一或多個脂質結合基團連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯以及5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種配位體(例如一或多種TrkB配位體、一或多種CB 1配位體、一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體)連接至經修飾之寡核苷酸之5’端或3’端，或經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。在某些實施例中，該一或多種結合基團包含至少一種連接至經修飾之寡核苷酸之5’端或3’端或經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端的配位體(例如至少一種TrkB配位體、至少一種CB 1配位體、至少一種α 4β 1/7整聯蛋白配位體)，以及至少一種脂質。在某些實施例中，該一或多種結合基團包含至少一種連接至經修飾之寡核苷酸之5’端或3’端或經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端的配位體(例如至少一種TrkB配位體、至少一種CB 1配位體、至少一種α 4β 1/7整聯蛋白配位體)，以及一或多種連接至經修飾之寡核苷酸之一或多個核苷間鍵聯之脂質結合基團。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含配位體(例如TrkB配位體、CB 1配位體、α 4β 1/7整聯蛋白配位體)及脂質。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多種配位體(例如一或多種TrkB配位體、一或多種CB 1配位體、一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體)及一或多種脂質。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。
在某些實施例中，任一前述實施例之化合物包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸之一或多個核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸為第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 16烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 17烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 18烴鏈。在某些實施例中，該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 22烴鏈。
在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸(例如第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸)之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經取代或未經取代之烷基或烯基連接至經修飾之寡核苷酸(例如第二經修飾之寡核苷酸或有義寡核苷酸)之核苷間鍵聯。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之末端(例如5'端及/或3'端) 10個位置內(例如8個位置內、6個位置內、5個位置內、4個位置內、3個位置內、2個位置內)的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端5個位置內的核苷之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端5個位置內的核苷之間。
在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之5'端的2位與3位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。在某些實施例中，核苷間鍵聯位於距經修飾之寡核苷酸之3'端的2位與3位之間。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。 靶核酸及靶區域
在某些實施例中，本文所闡述之化合物包含含有與靶核酸互補之區域的寡核苷酸或由其組成。在某些實施例中，靶核酸為內源性RNA分子。在某些實施例中，靶核酸編碼蛋白質。在某些實施例中，靶核酸係非編碼的。在某些此類實施例中，靶核酸係選自mRNA及前mRNA，包括內含子區、外顯子區及非轉譯區。在某些實施例中，靶RNA為mRNA。在某些實施例中，靶核酸為前mRNA。在某些此類實施例中，靶區域完全位於外顯子內。在某些此類實施例中，靶區域完全位於內含子內。在某些實施例中，靶區域跨內含子/外顯子接點。在某些實施例中，靶區域至少50%位於內含子內。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物與MAPT核酸雜交。最常見的雜交機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結。雜交可在不同條件下發生。雜交條件依賴於序列，且由待雜交核酸分子之性質及組成決定。確定序列是否與靶核酸特異性地雜交之方法為此項技術中所熟知。在某些實施例中，本文所提供之化合物與MAPT核酸特異性地雜交。
編碼MAPT之核苷酸序列包括(但不限於)以下： GenBank登錄號NM_001377265.1 (以SEQ ID NO: 1併入本文中)，及NT_010783.14之核苷酸2624000至2761000 (以SEQ ID NO: 2併入本文中)。 互補性
本文所提供之寡核苷酸可與特定核酸、靶區域、寡核苷酸或其部分具有確定之互補性百分比。非互補核鹼基係可容忍的，前提條件為寡核苷酸仍能夠與核酸、寡核苷酸或其部分特異性地雜交。在某些實施例中，本文所提供之寡核苷酸或其指定部分與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分至少或高達70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補。在某些實施例中，本文所提供之寡核苷酸或其指定部分與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分互補70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%，或該等範圍之間的任何數值。可使用常規方法來確定寡核苷酸與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分之互補性百分比。舉例而言，寡核苷酸之20個核鹼基中有18個與靶區域互補，且因此將特異性地雜交之寡核苷酸將代表90%之互補性。在該實例中，其餘非互補核鹼基可與互補核鹼基成簇或間雜排列，且不需要彼此鄰接或與互補核鹼基鄰接。因此，具有4個非互補核鹼基(側翼為與靶核酸完全互補之兩個區域)之長度為18個核鹼基之寡核苷酸與靶核酸之總互補性為77.8%。寡核苷酸與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分之區域的互補性百分比可使用此項技術中已知之BLAST程式(基本局部比對搜索工具)常規地確定。在某些實施例中，本文所闡述之寡核苷酸或其指定部分與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分完全互補(亦即100%互補)。舉例而言，寡核苷酸可與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分完全互補。如本文所用，「完全互補」意指寡核苷酸之每一核鹼基與靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分之相應核鹼基互補。舉例而言，20個核鹼基之寡核苷酸與長為400個核鹼基之靶序列完全互補，只要靶核酸之相應20個核鹼基部分與化合物完全互補即可。針對第一核酸及/或第二核酸之指定部分亦可使用「完全互補」。舉例而言，30個核鹼基之寡核苷酸之20個核鹼基部分可與長為400個核鹼基之靶序列之20個核鹼基區域「完全互補」。若靶序列具有20個核鹼基部分，其中每一核鹼基與30個核鹼基化合物之20個相應核鹼基部分互補，則該化合物之該20個核鹼基部分與靶序列完全互補。同時，整個30個核鹼基化合物可與靶序列完全互補或可不完全互補，此取決於該化合物之其餘10個核鹼基是否亦與靶序列互補。
在某些實施例中，本文所闡述之寡核苷酸相對於靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分包含一或多個失配核鹼基。在某些實施例中，本文所闡述之長度為或高達12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個核鹼基之寡核苷酸相對於靶核酸或其指定部分包含不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個非互補核鹼基。在某些實施例中，本文所闡述之長度為或高達14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基之寡核苷酸相對於靶核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分包含不超過6個、不超過5個、不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個非互補核鹼基。在某些實施例中，失配位於距寡核苷酸5’端之1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位或14位處。在某些實施例中，失配位於距寡核苷酸3’端之1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位或12位、13位或14位處。在某些實施例中，失配與靶核酸上之相應核鹼基形成搖擺鹼基對。舉例而言，在某些實施例中，失配形成選自以下之搖擺鹼基對：次黃嘌呤(肌苷核鹼基)與尿嘧啶(I:U鹼基對)；鳥嘌呤與尿嘧啶(G:U鹼基對)；次黃嘌呤與腺嘌呤(I:A鹼基對)；及次黃嘌呤與胞嘧啶(I:C鹼基對)。因此，在某些實施例中，寡核苷酸上之失配核鹼基包含次黃嘌呤、鳥嘌呤或尿嘧啶。
在某些實施例中，本文所闡述之寡核苷酸可與核酸之一部分互補。如本文所用，「部分」係指核酸區域內確定數量之鄰接核鹼基。「部分」亦可指寡核苷酸之確定數量之鄰接核鹼基。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少8個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少9個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少10個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少11個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少12個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少13個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少14個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少15個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，寡核苷酸與核酸之至少16個核鹼基之部分互補。亦考慮與核酸之至少9、10、17、18、19、20、21、22、23或更多個核鹼基之部分互補之寡核苷酸，或由該等值中之任兩者界定之範圍。在某些實施例中，寡核苷酸為反義寡核苷酸。在某些實施例中，將反義寡核苷酸之一部分與靶核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與靶核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，寡核苷酸為有義寡核苷酸。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之一部分與反義寡核苷酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與反義寡核苷酸之等長部分進行比較。 一致性
本文所提供之寡核苷酸亦可與特定核酸、靶區域、寡核苷酸或其指定部分具有確定之一致性百分比。如本文所用，若寡核苷酸具有相同的核鹼基配對能力，則其與本文所揭示之序列一致。舉例而言，含有胸苷代替所揭示RNA序列中之尿嘧啶之DNA將視為與該RNA序列一致，此乃因尿嘧啶及胸苷二者均與腺嘌呤配對。亦考慮本文所闡述化合物之縮短及加長形式，以及相對於本文所提供之化合物具有不同鹼基之化合物。不同鹼基可彼此毗鄰，或分散在整個化合物中。根據相對於與寡核苷酸相比較之序列具有相同鹼基配對之鹼基數，計算寡核苷酸之一致性百分比。在某些實施例中，本文所闡述之寡核苷酸或其部分與本文所揭示之核酸、寡核苷酸或其一部分中之一或多者之一致性為或至少為70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在某些實施例中，本文所闡述之寡核苷酸與特定核酸或寡核苷酸或其部分約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致，或此等值之間的任何百分比。
在某些實施例中，寡核苷酸可具有一或多個失配核鹼基。在某些此類實施例中，失配位於距寡核苷酸5’端之1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位或14位處。在某些此類實施例中，失配位於距寡核苷酸3’端之1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位或12位、13位或14位處。在某些實施例中，將寡核苷酸之一部分與靶核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與靶核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，寡核苷酸為有義寡核苷酸。在某些實施例中，將有義寡核苷酸之一部分與靶核酸之等長部分進行比較。在某些實施例中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與靶核酸之等長部分進行比較。 醫藥組合物及調配物
本文所闡述之化合物可與醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合以供製備醫藥組合物或調配物。用於調配醫藥組合物之組合物及方法取決於多種準則，包括(但不限於)投與途徑、疾病程度或欲投與之劑量。某些實施例提供包含一或多種化合物或其鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含一或多種經修飾之寡核苷酸或由其組成。在某些此類實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及適宜的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌鹽水溶液。在某些實施例中，此醫藥組合物係由一種化合物及無菌鹽水溶液組成。在某些實施例中，無菌鹽水為醫藥級鹽水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及無菌水。在某些實施例中，醫藥組合物係由一種化合物及無菌水組成。在某些實施例中，無菌水為醫藥級水。在某些實施例中，醫藥組合物包含一或多種化合物及磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施例中，醫藥組合物係由一種化合物及無菌PBS組成。在某些實施例中，無菌PBS為醫藥級PBS。
可藉由將本文所闡述之靶向MAPT之化合物與適宜的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合，將該化合物用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，本文所闡述之方法中採用包含靶向MAPT之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，化合物包含本文所提供之一或多種經修飾之寡核苷酸或由其組成。
包含本文所提供化合物之醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或此等酯之鹽，或在投與給動物、包括人類時能夠(直接或間接)提供其生物活性代謝物或殘餘物之任何其他寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為反義寡核苷酸。在某些實施例中，化合物為寡聚化合物。在某些實施例中，化合物包含一或多種經修飾之寡核苷酸或由其組成。因此，舉例而言，本揭示案亦係關於化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、此等前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效形式。適宜的醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。前藥可包括在化合物之一端或兩端併入額外核苷，其在體內由內源性核酸酶裂解，形成活性化合物。在某些實施例中，化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 實例
以下實例闡述鑑別靶向MAPT之前導化合物之過程。某些化合物認定為具有高效能及耐受性。
以下實例僅用於闡釋本文所闡述之化合物，而不意欲對其加以限制。本申請隨附之以下實例及相關序列表可將序列鑑別為「RNA」或「DNA」；然而，如本文所揭示，彼等序列可經化學修飾之任何組合修飾。熟習此項技術者將容易地瞭解，在某些情況下，將序列命名為「RNA」或「DNA」係任意的。舉例而言，可將包含含有2’-OH糖部分及胸腺嘧啶鹼基之核苷的寡核苷酸描述為具有經修飾之糖(2’-OH代替DNA之天然2’-H)的DNA或描述為具有經修飾之鹼基(甲基化尿嘧啶代替RNA之天然尿嘧啶)的RNA。因此，本文所提供之核酸序列(包括(但不限於)序列表中之彼等核酸序列)意欲涵蓋含有天然或經修飾之RNA及/或DNA之任何組合的核酸，包括(但不限於)具有經修飾之核鹼基的此等核酸。
本申請案中所引用之每一參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。 表1 化學命名法
縮寫 結構
『m』 2’-O-甲基糖修飾(例如mA、mG、mC、mU)
『f』 2’-F糖修飾(例如fA、fG、fC、fU)
『*』 硫代磷酸酯核苷間鍵聯
『.』 磷酸酯核苷間鍵聯
『dQ』 反向無鹼基去氧核糖
『v』 5’-乙烯基膦酸酯修飾
『e』 5’-伸乙基膦酸酯修飾
『c6』 5’或3’胺基改質劑C6
『C16』 C16脂質
『C17』 C17脂質
『C18』 C18脂質
『C22』 C22脂質
『DBCO』 二苯并環辛炔(DBCO)連接體
『5’-L』 5’配位體
『3’-L』 3’配位體
『FIII』 TrkB配位體式III，其中X為S
『FIV』 TrkB配位體式IV，其中X為S
『FIV.』 TrkB配位體式IV，其中X為O
『FV』 TrkB配位體式V，其中X為S
『FVI』 TrkB配位體式VI，其中X為S
『FVII』 TrkB配位體式VII，其中X為S
『FVII.』 TrkB配位體式VII，其中X為O
『FX』 TrkB配位體式X，其中X為S
『FXIV』 TrkB配位體式XIV，其中X為S
『FXVI』 TrkB配位體式XVI，其中X為S
『FXX』 TrkB配位體式XX，其中X為S
『FXXI』 TrkB配位體式XXI，其中X為S
『FXXI.』 TrkB配位體式XXI，其中X為O
『FXXII』 TrkB配位體式XXII，其中X為S
『FXXIII』 TrkB配位體式XXIII，其中X為S
『FXXIV』 TrkB配位體式XXIV，其中X為S
『FXXV』 TrkB配位體式XXV，其中X為S
『FXXVI』 TrkB配位體式XXVI，其中X為S
『FXXVI.』 TrkB配位體式XXVI，其中X為O
『FXXVII』 TrkB配位體式XXVII，其中X為S
『FXXIX』 TrkB配位體式XXIX，其中X為S
『FXXX』 TrkB配位體式XXX，其中X為S
『FXXXI』 TrkB配位體式XXXI，其中X為S
『FXXXIII』 TrkB配位體式XXXIII，其中X為S
『FXXXIV』 TrkB配位體式XXXIV，其中X為S
『FIV』 TrkB配位體式IV，其中X為S
『FXII』 TrkB配位體式XII，其中X為S
『FXIV』 TrkB配位體式XIV，其中X為S
『FXV』 TrkB配位體式XV，其中X為S
『FXVI』 TrkB配位體式XVI，其中X為S
『FXXIV』 TrkB配位體式XXIV，其中X為S
『FXXXIII』 TrkB配位體式XXXIII，其中X為S
『FXXXXXXV』 TrkB配位體式XXXXXXV，其中X為S
『FXXXXXXVI』 TrkB配位體式XXXXXXVI，其中X為S
『FXXXXXXVII』 TrkB配位體式XXXXXXVII，其中X為S
『FXXXXXXIX』 TrkB配位體式XXXXXXIX，其中X為S
『FXXXXXXX』 TrkB配位體式XXXXXXX，其中X為S
『FXXXXXXXI』 TrkB配位體式XXXXXXXI，其中X為S
『FXXXXXXXII』 TrkB配位體式XXXXXXXII，其中X為S
『FXXXXXXXIII』 TrkB配位體式XXXXXXXIII，其中X為S
『FXXXXXXXIV』 CB 1配位體式XXXXXXXIV，其中X為S
『FXXXXXXXV』 CB 1配位體式XXXXXXXV，其中X為S
『FXXXXXXXVI』 CB 1配位體式XXXXXXXVI，其中X為S
『FXXXXXXXVII』 CB 1配位體式XXXXXXXVII，其中X為S
『FXXXXXXXVIII』 CB 1配位體式XXXXXXXVIII，其中X為S
『FXXXXXXXIX』 α 4β 1/7整聯蛋白配位體式XXXXXXXIX，其中X為S
『FXXXXXXXX』 α 4β 1/7整聯蛋白配位體式XXXXXXXX，其中X為S
『FXXXXXXXXI』 α 4β 1/7整聯蛋白配位體式XXXXXXXXI，其中X為S
『FXXXXXXXXII』 α 4β 1/7整聯蛋白配位體式XXXXXXXXII，其中X為S
『FXXXXXXXXIV』 α 4β 1/7整聯蛋白配位體式XXXXXXXXIV，其中X為S
『ê』 核苷間鍵聯
『ë』 核苷間鍵聯
『[ë1]』 核苷間鍵聯
『[ë2]』 核苷間鍵聯
『t6.mC』 SC6mC保護基團
表2 化合物序列及SEQ ID NO: 1上之靶向位置
化合物編號 SEQ ID NO:1 SEQ ID NO:1 反義序列 SEQ ID NO: 有義序列 SEQ ID NO:
起始位點 終止位點 (5’-3’) (5’-3’)
RD3168 1498 1520 UUUUUACUGACCAUGCGAGCUUU 11 AGCUCGCAUGGUCAGUAAAAA 81
RD3169 3648 3670 UUUACAAAGAGAAUUGGUUAGCC 12 CUAACCAAUUCUCUUUGUAAA 82
RD3170 3649 3671 UCUUACAAAGAGAACUGGUUAGC 13 UAACCAGUUCUCUUUGUAAGA 83
RD3171 3652 3674 AGUCCUUACAAAGAGAACUGGUU 14 CCAGUUCUCUUUGUAAGGACU 84
RD3172 3836 3858 UGAUGAGGGGUAUAGGCAGUGAU 15 CACUGCCUAUACCCCUCAUCA 85
RD3173 4456 4478 AACAUCUAUGUAUAUGUUCAGCU 16 CUGAACAUAUACAUAGAUGUU 86
RD3174 5745 5767 UCUAAACCAUGAUUUUAGGCUGG 17 AGCCUAAAAUCAUGGUUUAGA 87
RD3175 5899 5921 UAUACAGUAUAUCUUAUCUAGCC 18 CUAGAUAAGAUAUACUGUAUA 88
RD3176 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD3177 5983 6005 AUAGCAAACAGGAUACAGUCUCA 20 AGACUGUAUCCUGUUUGCUAU 90
RD3178 6640 6662 ACCGAAGAAAUCAUGGGACUUGC 21 AAGUCCCAUGAUUUCUUCGGU 91
RD3179 6711 6733 ACUAUAUAGACAUUCACAGACAG 22 GUCUGUGAAUGUCUAUAUAGU 92
RD3180 1500 1522 UGCUUUUACUGACUAUGCGAGCU 23 CUCGCAUAGUCAGUAAAAGCA 93
RD3181 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3182 1533 1555 UGGCUUUUUUGUCAUCGCUUCCA 25 GAAGCGAUGACAAAAAAGCCA 95
RD3183 1534 1556 UUGGCUUUUUUGUUAUCGCUUCC 26 AAGCGAUAACAAAAAAGCCAA 96
RD3184 1535 1557 UUUGGCUUUUUUGUCAUCGCUUC 27 AGCGAUGACAAAAAAGCCAAA 97
RD3185 2246 2268 UUCAACUGGUUUGUAGACUAUUU 28 AUAGUCUACAAACCAGUUGAA 98
RD3186 4452 4474 UCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUC 29 GCAGCUGAACAUAUACAUAGA 99
RD3187 4453 4475 AUCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCU 30 CAGCUGAACAUAUACAUAGAU 100
RD3188 4455 4477 ACAUCUAUGUAUAUGUUCAGCUG 31 GCUGAACAUAUACAUAGAUGU 101
RD3189 4516 4538 UAAGCAUAAACAGACAAAUCCAA 32 GGAUUUGUCUGUUUAUGCUUA 102
RD3190 6714 6736 UACACUAUAUAGAUAUUCACAGA 33 UGUGAAUAUCUAUAUAGUGUA 103
RD3668 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 36 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 106
RD3745 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 37 UCGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 107
RD3746 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 38 CUCGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 108
RD3747 1503 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGA 39 UCGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 109
RD3748 1504 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCG 40 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 110
RD3863 3836 3858 UGAUGAGGGGUAUAGGCAGUGAU 41 UCACUGCCUAUACCCCUCAUCA 111
RD3864 3837 3858 UGAUGAGGGGUAUAGGCAGUGA 42 UCACUGCCUAUACCCCUCAUCA 112
RD3865 5899 5921 UAUACAGUAUAUCUUAUCUAGCC 43 GCUAGAUAAGAUAUACUGUAUA 113
RD3866 6640 6662 ACCGAAGAAAUCAUGGGACUUGC 44 CAAGUCCCAUGAUUUCUUCGGU 114
RD3867 6641 6662 ACCGAAGAAAUCAUGGGACUUG 45 CAAGUCCCAUGAUUUCUUCGGU 115
RD3868 1500 1522 UGCUUUUACUGACUAUGCGAGCU 46 GCUCGCAUAGUCAGUAAAAGCA 116
RD3869 1501 1522 UGCUUUUACUGACUAUGCGAGC 47 GCUCGCAUAGUCAGUAAAAGCA 117
RD3870 4454 4474 UCUAUGUAUAUGUUCAGCUGC 48 GCAGCUGAACAUAUACAUAGA 118
RD3942 1499 1521 UCUUUUACUGACCAUGCGAGCUU 49 GCUCGCAUGGUCAGUAAAAGA 119
RD3943 2243 2265 AACUGGUUUGUAGACUAUUUGCA 50 GCAAAUAGUCUACAAACCAGUU 120
RD3944 2245 2267 UCAACUGGUUUGUAGACUAUUUG 51 AAAUAGUCUACAAACCAGUUGA 121
RD3945 3649 3671 UCUUACAAAGAGAACUGGUUAGC 52 CUAACCAGUUCUCUUUGUAAGA 122
RD3946 4457 4479 UAACAUCUAUGUAUAUGUUCAGC 53 CUGAACAUAUACAUAGAUGUUA 123
RD3947 4508 4530 AACAGACAAAUCCAACUACAACU 54 GUUGUAGUUGGAUUUGUCUGUU 124
RD3948 4512 4534 UAUAAACAGACAAAUCCAACUAC 55 UAGUUGGAUUUGUCUGUUUAUA 125
RD3949 4513 4535 UCAUAAACAGACAAAUCCAACUA 56 AGUUGGAUUUGUCUGUUUAUGA 126
RD3950 4515 4537 AAGCAUAAACAGAUAAAUCCAAC 57 UUGGAUUUAUCUGUUUAUGCUU 127
RD3951 4599 4621 ACCUCUUUACAAGUAUUUCAAGA 58 CUUGAAAUACUUGUAAAGAGGU 128
RD3952 4954 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCUC 59 AGGCUUACAACUCCUGCAUCAA 129
RD3953 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD3954 5117 5139 AUUCAUCCCAAUCUCUGCUGUGG 61 CACAGCAGAGAUUGGGAUGAAU 131
RD3955 5247 5269 AUGGAGUUUGUGCAAGGUCAGCG 62 CUGACCUUGCACAAACUCCAU 132
RD3956 5248 5270 UAUGGAGUUUGUGUAAGGUCAGC 63 CUGACCUUACACAAACUCCAUA 133
RD3957 5430 5452 AAAGCUCUAGCUGUACACGAAGC 64 CUUCGUGUACAGCUAGAGCUUU 134
RD3958 5900 5922 UCAUACAGUAUAUUCUAUCUAGC 65 CUAGAUAGAAUAUACUGUAUGA 135
RD3959 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD4139 1827 1849 UUUUUGCUGGAAUUCUGGUGGCG 67 GCCACCAGAAUUCCAGCAAAAA 137
RD4140 1885 1907 UGAUCCCCUGAUUUUGGAGGUUC 68 AACCUCCAAAAUCAGGGGAUCA 138
RD4141 4511 4533 AUAAACAGACAAAUCCAACUACA 69 GUAGUUGGAUUUGUCUGUUUAU 139
RD4142 4796 4818 UCUUCAGUCCUAAUCCUGUGCUU 70 AGCACAGGAUUAGGACUGAAGA 140
RD4143 4957 4979 UUUGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 71 CUUACAACUCCUGCAUCACAAA 141
RD4144 5767 5789 UUUAUCUGCCAGCACUGAUCACC 72 GUGAUCAGUGCUGGCAGAUAAA 142
RD4145 5902 5924 UGGCAUACAGUAUAUCCUAUCUA 73 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCCA 143
RD3657 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD3658 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3659 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3663 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD3752 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD3753 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD3754 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3755 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3818 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3821 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3880 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3910 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3912 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3933 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD3969 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3970 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3973 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3977 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4044 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4060 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4066 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4110 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4137 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4147 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4149 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4151 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4155 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4156 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4157 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4173 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4174 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4176 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD4177 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD4179 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4180 4956 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCC 144 GGCUUACAACUCCUGCAUCACA 150
RD4181 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4182 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GGCUUACAACUCCUGCAUCACA 150
RD4183 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD4184 1502 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAG 146 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD4185 1503 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGA 147 UCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 151
RD4186 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 UCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 151
RD4219 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4220 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4232 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4233 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAAC 153
RD4234 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4264 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4267 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4269 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4299 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4300 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4301 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4302 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4303 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4304 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4305 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4306 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4307 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4308 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4309 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4310 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4311 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4321 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4332 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4339 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4341 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4349 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4350 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4351 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4373 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4384 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4413 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4414 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4417 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4418 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4419 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD3806 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3810 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3837 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3978 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4153 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4154 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4205 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4218 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4221 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4222 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4223 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4224 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4225 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4226 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4227 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4228 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4229 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4230 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4347 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4348 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4363 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4369 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4370 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4386 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4390 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4421 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4452 4954 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCUC 59 AGGCUUACAACUCCUGCAUCAA 129
RD4453 4956 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAGCC 177 GCUUACAAAUCCUGCAUCACAA 154
RD4454 4957 4979 UUUGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 71 CUUACAACUCCUGCAUCACAAA 141
RD4455 1500 1522 UGCUUUUACUGACUAUGCGAGCU 23 CUCGCAUAGUCAGUAAAAGCA 93
RD4456 1502 1522 UGCUUUUACUGACUAUGCGAG 178 CUCGCAUAGUCAGUAAAAGCA 93
RD4457 1501 1522 UGCUUUUACUGACUAUGCGAGC 47 GCUCGCAUAGUCAGUAAAAGCA 116
RD4458 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 UAGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 155
RD4460 5902 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUA 179 UAGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 155
RD4461 5903 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCU 180 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD4462 4455 4477 ACAUCUAUGUAUAUGUUCAGCUG 31 AGCUGAACAUAUACAUAGAUGU 157
RD4463 4456 4477 ACAUCUAUGUAUAUGUUCAGCU 181 AGCUGAACAUAUACAUAGAUGU 157
RD4464 4457 4477 ACAUCUAUGUAUAUGUUCAGC 182 GCUGAACAUAUACAUAGAUGU 101
RD4497 2244 2266 UAACUGGUUUGUAGACUAUUUGC 183 CAAAUAGUCUACAAACCAGUUA 159
RD4498 3626 3648 UCUAAAGUCCCAGGUCUGCAAAG 184 UUUGCAGACCUGGGACUUUAGA 160
RD4499 4333 4355 UUAUGCAUGUGGAGCUGAGCAGC 185 CUGCUCAGCUCCACAUGCAUAA 161
RD4500 4424 4446 UAACAGACAGCAUGGCUUCCAGC 186 CUGGAAGCCAUGCUGUCUGUUA 162
RD4501 4428 4450 AGCAGAACAGACAGCAUGGCUUC 187 AAGCCAUGCUGUCUGUUCUGCU 163
RD4502 4796 4818 UCUUCAGUCCUAAUCCUGUGCUU 70 AGCACAGGAUUAGGACUGAAGA 140
RD4519 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4533 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4534 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4535 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4536 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4842 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4844 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4845 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4886 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4887 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4892 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4894 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4896 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4897 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4899 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4901 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4914 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD4944 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGAG 188 UCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 164
RD4945 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGAG 188 CUCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 165
RD4947 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGGG 190 CCGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 166
RD4948 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCAAG 191 UUGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 167
RD4949 1503 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGA 192 CACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 168
RD4950 1503 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGA 192 UCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 164
RD4951 1503 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGG 194 CCGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 166
RD4952 1503 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCCA 195 UGGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 171
RD4954 1504 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCC 196 GGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 172
RD4955 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGGG 197 CACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 168
RD4956 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGGG 197 CCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 174
RD4957 1503 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGG 199 CCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 174
RD4958 1502 1524 UUUGCUUUUGCUGACCAUGCGAG 200 CGCAUGGUCAGCAAAAGCAAA 176
RD4959 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4975 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD3838 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4532 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4943 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGAG 188 CACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 168
RD4944 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGAG 188 UCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 164
RD4946 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGGG 190 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4981 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD5019 4954 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCUC 59 AGGCUUACAACUCCUGCAUCAA 129
RD5020 4954 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGUCUC 209 AGACUUACAACUCCUGCAUCAA 201
RD5021 4954 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGCUUC 210 AAGCUUACAACUCCUGCAUCAA 202
RD5022 4956 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGUC 211 GACUUACAACUCCUGCAUCAA 203
RD5023 4956 4976 UUGAUGCAGGAGUUGUAAGCU 212 AGCUUACAACUCCUGCAUCAA 204
RD5024 4956 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAGCC 177 GCUUACAAAUCCUGCAUCACAA 154
RD5025 4956 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAGUC 213 ACUUACAAAUCCUGCAUCACAA 205
RD5026 4957 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAGC 214 GCUUACAAAUCCUGCAUCACAA 154
RD5027 4957 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAGU 215 ACUUACAAAUCCUGCAUCACAA 205
RD5028 4958 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAG 216 CUUACAAAUCCUGCAUCACAA 206
RD5029 4956 4978 UUGUGAUGCAGGAUUUGUAAGCU 217 GCUUACAAAUCCUGCAUCACAA 154
RD5065 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGAG 188 UCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 164
RD5262 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGUGAG 188 UCACAUGGUCAGUAAAAGCAAA 164
RD5263 1504 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCC 196 GGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 172
RD5286 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD5345 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD5350 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD5470 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5497 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5498 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5670 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3666 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3667 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3913 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3937 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD3941 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD3971 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD3995 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4157 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4235 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4267 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4269 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAAC 149
RD4310 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4336 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD4387 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4389 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4394 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4420 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD4518 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACAC 152
RD6027 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6028 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6029 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6030 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6031 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6032 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6034 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6035 1502 1524 UUUGCUUUUACUGACCAUGCGAG 24 CGCAUGGUCAGUAAAAGCAAA 94
RD6036 5899 5921 UAUACAGUAUAUCUUAUCUAGCC 18 CUAGAUAAGAUAUACUGUAUA 88
RD6037 5899 5921 UAUACAGUAUAUCUUAUCUAGCC 18 CUAGAUAAGAUAUACUGUAUA 88
RD6039 5899 5921 UAUACAGUAUAUCUUAUCUAGCC 18 CUAGAUAAGAUAUACUGUAUA 88
RD6041 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD6042 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD6044 5901 5923 UGCAUACAGUAUAUCCUAUCUAG 19 AGAUAGGAUAUACUGUAUGCA 89
RD6046 4452 4474 UCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUC 29 GCAGCUGAACAUAUACAUAGA 99
RD6047 4452 4474 UCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUC 29 GCAGCUGAACAUAUACAUAGA 99
RD6049 4452 4474 UCUAUGUAUAUGUUCAGCUGCUC 29 GCAGCUGAACAUAUACAUAGA 99
RD6051 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD6052 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD6054 1501 1523 UUGCUUUUACUGAUCAUGCGAGC 66 CUCGCAUGAUCAGUAAAAGCAA 136
RD5470 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5946 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5947 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5948 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5954 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5955 4957 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGC 145 GCUUACAACUCCUGCAUCACA 130
RD5956 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GGCUUACAACUCCUGCAUCACA 150
RD5967 4955 4977 UGUGAUGCAGGAGUUGUAAGCCU 60 GGCUUACAACUCCUGCAUCACA 150
表3 化合物化學
化合物 5’-L 經修飾之股(5’-3’) 3’-L Ref ID NO: SEQ ID NO:
RD3168 vU*fU*mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG.fC.mU*mU*mU IA1104 11
FIII mA*mG.mC.mU.mC.mG.fC.mA.fU.fG.fG.fU.mC.mA.mG.mU.mA.mA.mA.mA*mA*dQ IS1389 81
RD3169 vU*fU*mU.fA.mC.fA.mA.fA.mG.fA.mG.fA.mA.fU.mU.fG.mG.fU.mU.fA.mG*mC*mC IA1105 12
FIII mC*mU.mA.mA.mC.mC.fA.mA.fU.fU.fC.fU.mC.mU.mU.mU.mG.mU.mA.mA*mA*dQ IS1390 82
RD3170 vU*fC*mU.fU.mA.fC.mA.fA.mA.fG.mA.fG.mA.fA.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mA*mG*mC IA1106 13
FIII mU*mA.mA.mC.mC.mA.fG.mU.fU.fC.fU.fC.mU.mU.mU.mG.mU.mA.mA.mG*mA*dQ IS1391 83
RD3171 vA*fG*mU.fC.mC.fU.mU.fA.mC.fA.mA.fA.mG.fA.mG.fA.mA.fC.mU.fG.mG*mU*mU IA1127 14
FV mC*mC.mA.mG.mU.mU.fC.mU.fC.fU.fU.fU.mG.mU.mA.mA.mG.mG.mA.mC*mU*dQ IS1319 84
RD3172 vU*fG*mA.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fG.mU.fA.mU.fA.mG.fG.mC.fA.mG.fU.mG*mA*mU IA1108 15
FV mC*mA.mC.mU.mG.mC.fC.mU.fA.fU.fA.fC.mC.mC.mC.mU.mC.mA.mU.mC*mA*dQ IS1320 85
RD3173 vA*fA*mC.fA.mU.fC.mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG*mC*mU IA1128 16
FV mC*mU.mG.mA.mA.mC.fA.mU.fA.fU.fA.fC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*mU*dQ IS1321 86
RD3174 vU*fC*mU.fA.mA.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fA.mU.fU.mU.fU.mA.fG.mG.fC.mU*mG*mG IA1110 17
FV mA*mG.mC.mC.mU.mA.fA.mA.fA.fU.fC.fA.mU.mG.mG.mU.mU.mU.mA.mG*mA*dQ IS1322 87
RD3175 vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC IA1111 18
FV mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU*mA*dQ IS1323 88
RD3176 vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1112 19
FV mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ IS1324 89
RD3177 vA*fU*mA.fG.mC.fA.mA.fA.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mA.fC.mA.fG.mU.fC.mU*mC*mA IA1129 20
FV mA*mG.mA.mC.mU.mG.fU.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mU.mU.mU.mG.mC.mU.mA*mU*dQ IS1325 90
RD3178 vA*fC*mC.fG.mA.fA.mG.fA.mA.fA.mU.fC.mA.fU.mG.fG.mG.fA.mC.fU.mU*mG*mC IA1130 21
FV mA*mA.mG.mU.mC.mC.fC.mA.fU.fG.fA.fU.mU.mU.mC.mU.mU.mC.mG.mG*mU*dQ IS1326 91
RD3179 vA*fC*mU.fA.mU.fA.mU.fA.mG.fA.mC.fA.mU.fU.mC.fA.mC.fA.mG.fA.mC*mA*mG IA1131 22
FV mG*mU.mC.mU.mG.mU.fG.mA.fA.fU.fG.fU.mC.mU.mA.mU.mA.mU.mA.mG*mU*dQ IS1327 92
RD3180 vU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG*mC*mU IA1116 23
FV mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC*mA*dQ IS1339 93
RD3181 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FV mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1340 94
RD3182 vU*fG*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mU.fU.mG.fU.mC.fA.mU.fC.mG.fC.mU.fU.mC*mC*mA IA1118 25
FV mG*mA.mA.mG.mC.mG.fA.mU.fG.fA.fC.fA.mA.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mC*mA*dQ IS1341 95
RD3183 vU*fU*mG.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fU.mU.fG.mU.fU.mA.fU.mC.fG.mC.fU.mU*mC*mC IA1119 26
FV mA*mA.mG.mC.mG.mA.fU.mA.fA.fC.fA.fA.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mC.mA*mA*dQ IS1342 96
RD3184 vU*fU*mU.fG.mG.fC.mU.fU.mU.fU.mU.fU.mG.fU.mC.fA.mU.fC.mG.fC.mU*mU*mC IA1120 27
FIII mA*mG.mC.mG.mA.mU.fG.mA.fC.fA.fA.fA.mA.mA.mA.mG.mC.mC.mA.mA*mA*dQ IS1405 97
RD3185 vU*fU*mC.fA.mA.fC.mU.fG.mG.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fG.mA.fC.mU.fA.mU*mU*mU IA1121 28
FIII mA*mU.mA.mG.mU.mC.fU.mA.fC.fA.fA.fA.mC.mC.mA.mG.mU.mU.mG.mA*mA*dQ IS1406 98
RD3186 vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC IA1122 29
FV mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG*mA*dQ IS1345 99
RD3187 vA*fU*mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG.mC.fU.mG*mC*mU IA1132 30
FV mC*mA.mG.mC.mU.mG.fA.mA.fC.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*mU*dQ IS1346 100
RD3188 vA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG.mC*mU*mG IA1133 31
FV mG*mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG*mU*dQ IS1347 101
RD3189 vU*fA*mA.fG.mC.fA.mU.fA.mA.fA.mC.fA.mG.fA.mC.fA.mA.fA.mU.fC.mC*mA*mA IA1125 32
FIII mG*mG.mA.mU.mU.mU.fG.mU.fC.fU.fG.fU.mU.mU.mA.mU.mG.mC.mU.mU*mA*dQ IS1410 102
RD3190 vU*fA*mC.fA.mC.fU.mA.fU.mA.fU.mA.fG.mA.fU.mA.fU.mU.fC.mA.fC.mA*mG*mA IA1126 33
FIII mU*mG.mU.mG.mA.mA.fU.mA.fU.fC.fU.fA.mU.mA.mU.mA.mG.mU.mG.mU*mA*dQ IS1411 103
RD3658 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 34
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 104
RD3745 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 37
FIII mU*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1490 107
RD3746 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 38
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1491 108
RD3747 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mG*mA IA1186 39
FIII mU*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1490 109
RD3748 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mG IA1187 40
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 110
RD3863 vU*fG*mA.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fG.mU.fA.mU.fA.mG.fG.mC.fA.mG.fU.mG*mA*mU IA1108 41
FIII mU*mC.mA.mC.mU.mG.mC.fC.mU.fA.fU.fA.fC.mC.mC.mC.mU.mC.mA.mU.mC*mA*dQ IS1520 111
RD3864 vU*fG*mA.fU.mG.fA.mG.fG.mG.fG.mU.fA.mU.fA.mG.fG.mC.fA.mG.fU*mG*mA IA1223 42
FIII mU*mC.mA.mC.mU.mG.mC.fC.mU.fA.fU.fA.fC.mC.mC.mC.mU.mC.mA.mU.mC*mA*dQ IS1520 112
RD3865 vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC IA1111 43
FIII mG*mC.mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU*mA*dQ IS1521 113
RD3866 vA*fC*mC.fG.mA.fA.mG.fA.mA.fA.mU.fC.mA.fU.mG.fG.mG.fA.mC.fU.mU*mG*mC IA1130 44
FIII mC*mA.mA.mG.mU.mC.mC.fC.mA.fU.fG.fA.fU.mU.mU.mC.mU.mU.mC.mG.mG*mU*dQ IS1522 114
RD3867 vA*fC*mC.fG.mA.fA.mG.fA.mA.fA.mU.fC.mA.fU.mG.fG.mG.fA.mC.fU*mU*mG IA1224 45
FIII mC*mA.mA.mG.mU.mC.mC.fC.mA.fU.fG.fA.fU.mU.mU.mC.mU.mU.mC.mG.mG*mU*dQ IS1522 115
RD3868 vU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG*mC*mU IA1116 46
FIII mG*mC.mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC*mA*dQ IS1523 116
RD3869 vU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA*mG*mC IA1225 47
FIII mG*mC.mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC*mA*dQ IS1523 117
RD3870 vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU*fG*mC IA1226 48
FIII mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG*mA*dQ IS1407 118
RD3942 vU*fC*mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fC.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA.fG.mC*mU*mU IA1239 49
FIII mG*mC.mU.mC.mG.mC.fA.mU.fG.fG.fU.fC.mA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG*mA*dQ IS1539 119
RD3943 vA*fA*mC.fU.mG.fG.mU.fU.mU.fG.mU.fA.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mU.fU.mG*mC*mA IA1241 50
FIII mG*mC.mA.mA.mA.mU.mA.fG.mU.fC.fU.fA.fC.mA.mA.mA.mC.mC.mA.mG.mU*mU*dQ IS1541 120
RD3944 vU*fC*mA.fA.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mU.fG.mU.fA.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mU*mU*mG IA1242 51
FIII mA*mA.mA.mU.mA.mG.mU.fC.mU.fA.fC.fA.fA.mA.mC.mC.mA.mG.mU.mU.mG*mA*dQ IS1542 121
RD3945 vU*fC*mU.fU.mA.fC.mA.fA.mA.fG.mA.fG.mA.fA.mC.fU.mG.fG.mU.fU.mA*mG*mC IA1106 52
FIII mC*mU.mA.mA.mC.mC.mA.fG.mU.fU.fC.fU.fC.mU.mU.mU.mG.mU.mA.mA.mG*mA*dQ IS1543 122
RD3946 vU*fA*mA.fC.mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA*mG*mC IA1243 53
FIII mC*mU.mG.mA.mA.mC.mA.fU.mA.fU.fA.fC.fA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU.mU*mA*dQ IS1544 123
RD3947 vA*fA*mC.fA.mG.fA.mC.fA.mA.fA.mU.fC.mC.fA.mA.fC.mU.fA.mC.fA.mA*mC*mU IA1244 54
FIII mG*mU.mU.mG.mU.mA.mG.fU.mU.fG.fG.fA.fU.mU.mU.mG.mU.mC.mU.mG.mU*mU*dQ IS1545 124
RD3948 vU*fA*mU.fA.mA.fA.mC.fA.mG.fA.mC.fA.mA.fA.mU.fC.mC.fA.mA.fC.mU*mA*mC IA1245 55
FIII mU*mA.mG.mU.mU.mG.mG.fA.mU.fU.fU.fG.fU.mC.mU.mG.mU.mU.mU.mA.mU*mA*dQ IS1546 125
RD3949 vU*fC*mA.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fA.mA.fU.mC.fC.mA.fA.mC*mU*mA IA1246 56
FIII mA*mG.mU.mU.mG.mG.mA.fU.mU.fU.fG.fU.fC.mU.mG.mU.mU.mU.mA.mU.mG*mA*dQ IS1547 126
RD3950 vA*fA*mG.fC.mA.fU.mA.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fU.mA.fA.mA.fU.mC.fC.mA*mA*mC IA1247 57
FIII mU*mU.mG.mG.mA.mU.mU.fU.mA.fU.fC.fU.fG.mU.mU.mU.mA.mU.mG.mC.mU*mU*dQ IS1548 127
RD3951 vA*fC*mC.fU.mC.fU.mU.fU.mA.fC.mA.fA.mG.fU.mA.fU.mU.fU.mC.fA.mA*mG*mA IA1248 58
FIII mC*mU.mU.mG.mA.mA.mA.fU.mA.fC.fU.fU.fG.mU.mA.mA.mA.mG.mA.mG.mG*mU*dQ IS1549 128
RD3952 vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mC*mU*mC IA1249 59
FIII mA*mG.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA*mA*dQ IS1550 129
RD3953 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1250 60
FIII mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1551 130
RD3954 vA*fU*mU.fC.mA.fU.mC.fC.mC.fA.mA.fU.mC.fU.mC.fU.mG.fC.mU.fG.mU*mG*mG IA1251 61
FIII mC*mA.mC.mA.mG.mC.mA.fG.mA.fG.fA.fU.fU.mG.mG.mG.mA.mU.mG.mA.mA*mU*dQ IS1552 131
RD3955 vA*fU*mG.fG.mA.fG.mU.fU.mU.fG.mU.fG.mC.fA.mA.fG.mG.fU.mC.fA.mG*mC*mG IA1252 62
FIII mC*mU*mG.mA.mC.mC.fU.mU.fG.fC.fA.fC.mA.mA.mA.mC.mU.mC.mC.mA*mU*dQ IS1553 132
RD3956 vU*fA*mU.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fU.mG.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fG.mU.fC.mA*mG*mC IA1253 63
FIII mC*mU.mG.mA.mC.mC.mU.fU.mA.fC.fA.fC.fA.mA.mA.mC.mU.mC.mC.mA.mU*mA*dQ IS1554 133
RD3957 vA*fA*mA.fG.mC.fU.mC.fU.mA.fG.mC.fU.mG.fU.mA.fC.mA.fC.mG.fA.mA*mG*mC IA1254 64
FIII mC*mU.mU.mC.mG.mU.mG.fU.mA.fC.fA.fG.fC.mU.mA.mG.mA.mG.mC.mU.mU*mU*dQ IS1555 134
RD3958 vU*fC*mA.fU.mA.fC.mA.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fU.mC.fU.mA.fU.mC.fU.mA*mG*mC IA1255 65
FIII mC*mU.mA.mG.mA.mU.mA.fG.mA.fA.fU.fA.fU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG*mA*dQ IS1556 135
RD3959 vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1240 66
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1557 136
RD4139 vU*fU*mU.fU.mU.fG.mC.fU.mG.fG.mA.fA.mU.fU.mC.fU.mG.fG.mU.fG.mG*mC*mG IA1289 67
FIII mG*mC.mC.mA.mC.mC.mA.fG.mA.fA.fU.fU.fC.mC.mA.mG.mC.mA.mA.mA.mA*mA*dQ IS1592 137
RD4140 vU*fG*mA.fU.mC.fC.mC.fC.mU.fG.mA.fU.mU.fU.mU.fG.mG.fA.mG.fG.mU*mU*mC IA1290 68
FIII mA*mA.mC.mC.mU.mC.mC.fA.mA.fA.fA.fU.fC.mA.mG.mG.mG.mG.mA.mU.mC*mA*dQ IS1593 138
RD4141 vA*fU*mA.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fA.mA.fU.mC.fC.mA.fA.mC.fU.mA*mC*mA IA1291 69
FIII mG*mU.mA.mG.mU.mU.mG.fG.mA.fU.fU.fU.fG.mU.mC.mU.mG.mU.mU.mU.mA*mU*dQ IS1594 139
RD4142 vU*fC*mU.fU.mC.fA.mG.fU.mC.fC.mU.fA.mA.fU.mC.fC.mU.fG.mU.fG.mC*mU*mU IA1292 70
FIII mA*mG.mC.mA.mC.mA.mG.fG.mA.fU.fU.fA.fG.mG.mA.mC.mU.mG.mA.mA.mG*mA*dQ IS1595 140
RD4143 vU*fU*mU.fG.mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*mG*mC IA1293 71
FIII mC*mU.mU.mA.mC.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fU.fG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*mA*dQ IS1596 141
RD4144 vU*fU*mU.fA.mU.fC.mU.fG.mC.fC.mA.fG.mC.fA.mC.fU.mG.fA.mU.fC.mA*mC*mC IA1294 72
FIII mG*mU.mG.mA.mU.mC.mA.fG.mU.fG.fC.fU.fG.mG.mC.mA.mG.mA.mU.mA.mA*mA*dQ IS1597 142
RD4145 vU*fG*mG.fC.mA.fU.mA.fC.mA.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fC.mC.fU.mA.fU.mC*mU*mA IA1295 73
FIII mA*mG.mA.mU.mA.mG.mG.fA.mU.fA.fU.fA.fC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mC*mA*dQ IS1598 143
RD3663 vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1112 19
FX mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ IS1397 89
RD3668 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3657 vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1112 19
FIII mA*mG.mA.mUëmA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ IS1444 89
RD3659 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1445 94
RD3752 eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1155 19
FIII mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ IS1397 89
RD3753 eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1155 19
FIII mA*mG.mA.mUëmA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC*mA*dQ IS1444 89
RD3754 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3755 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1445 94
RD3818 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FIII mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1492 94
RD3821 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1495 94
RD3880 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1445 94
RD3910 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGêmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1524 94
RD3912 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3933 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FIV IS1525 149
RD3969 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
XXII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3970 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3973 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
XXIV mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3977 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4044 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FIX IS1525 149
RD4060 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FVII IS1525 149
RD4066 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FVII IS1525 149
RD4110 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA XXIII IS1525 149
RD4137 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
XXV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4147 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
XXIII c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1445 94
RD4149 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë1]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1590 94
RD4151 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë2]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1591 94
RD4155 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FIV IS1599 149
RD4156 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
DBCO c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FIV IS1525 149
RD4157 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FIV IS1599 149
RD4173 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1296 60
FVI mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1600 130
RD4174 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1296 60
XXIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1600 130
RD4176 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1297 66
FVI mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1557 136
RD4177 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1297 66
XXIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1557 136
RD4179 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1296 60
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1600 130
RD4180 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG*mC*mC IA1298 144
FIII mG*mG.mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1601 150
RD4181 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1600 130
RD4182 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1296 60
FIII mG*mG.mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA*dQ IS1601 150
RD4183 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1297 66
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1557 136
RD4184 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG*mA*mG IA1300 146
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1557 136
RD4185 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC*fG*mA IA1301 147
FIII mU*mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1602 151
RD4186 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1297 66
FIII mU*mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA*dQ IS1602 151
RD4219 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1493 94
RD4220 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA FIV IS1618 149
RD4232 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1296 60
FIII mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC*mA FIV IS1603 152
RD4233 eU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1297 66
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*mA FIV IS1604 153
RD4234 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA XXI IS1525 149
RD4264 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1445 94
RD4267 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXIV mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4269 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA XXI IS1599 149
RD4299 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1492 94
RD4300 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1493 94
RD4301 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mGëfG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1494 94
RD4302 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1495 94
RD4303 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1496 94
RD4304 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1497 94
RD4305 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1498 94
RD4306 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mAëmG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1499 94
RD4307 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mGëmC.mA.mA*mA*dQ IS1500 94
RD4308 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mCëmA.mA*mA*dQ IS1501 94
RD4309 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ IS1502 94
RD4310 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXV mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4311 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4321 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA XXVI IS1525 149
RD4332 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
XXVII c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4339 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1633 94
RD4341 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1633 94
RD4349 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXX mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1633 94
RD4350 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1634 94
RD4351 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1635 94
RD4373 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FVI mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1639 152
RD4384 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FX mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4413 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FIII mG*mC.mU.mUëmA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIV IS1638 152
RD4414 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FIII mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIV IS1639 152
RD4417 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FIV. mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIV IS1641 152
RD4418 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FVII. mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FVII IS1641 152
RD4419 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
XXI. mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC XXI IS1641 152
RD3806 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
c6*mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1492 94
RD3810 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1495 94
RD3837 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1445 94
RD3978 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGêmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1524 94
RD4153 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë1]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1590 94
RD4154 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG[ë2]mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1591 94
RD4218 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mUëmG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1493 94
RD4221 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mAëmU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1492 94
RD4222 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mGëfG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1494 94
RD4223 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mUëfC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1495 94
RD4224 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1496 94
RD4225 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1497 94
RD4226 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1498 94
RD4227 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mAëmG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1499 94
RD4228 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mGëmC.mA.mA*mA*dQ IS1500 94
RD4229 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mCëmA.mA*mA*dQ IS1501 94
RD4230 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ IS1502 94
RD4347 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mAëmA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1634 94
RD4348 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mAëmA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1635 94
RD4363 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mAëmA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1633 94
RD4369 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
c6*mG*mC.mU.mUëmA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1638 152
RD4370 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
c6*mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1639 152
RD4386 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4390 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXVI mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4421 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXVI. t6.mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC FXXVI IS1641 152
RD4452 eU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mC*mU*mC IA1321 59
c6*mA*mG.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ*c6 IS1648 129
RD4453 eU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC*mC IA1322 177
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FIII IS1649 154
RD4454 eU*fU*mU.fG.mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*mG*mC IA1323 71
FIII mC*mU.mU.mA.mC.mA.mA.fC.mU.fC.fC.fU.fG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA.mA*dQ FIII IS1650 141
RD4455 eU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA.mG*mC*mU IA1325 23
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*dQ FIII IS1660 93
RD4456 eU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG*fA*mG IA1326 178
FIII mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*dQ FIII IS1660 93
RD4457 eU*fG*mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fU.mA.fU.mG.fC.mG.fA*mG*mC IA1327 47
FIII mG*mC*mU.mC.mG.mC.mA.fU.mA.fG.fU.fC.fA.mG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA*dQ FIII IS1661 116
RD4458 eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1155 19
FIII mU*mA.mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ FIII IS1662 155
RD4460 eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC*mU*mA IA1328 179
FIII mU*mA.mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ FIII IS1662 155
RD4461 eU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU*fC*mU IA1329 180
FIII mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ FIII IS1664 89
RD4462 eA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG.mC*mU*mG IA1330 31
FIII mA*mG.mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*dQ FIII IS1665 157
RD4463 eA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA.fG*mC*mU IA1331 181
FIII mA*mG.mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*dQ FIII IS1665 157
RD4464 eA*fC*mA.fU.mC.fU.mA.fU.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mG.fU.mU.fC.mA*fG*mC IA1332 182
FIII mG*mC.mU.mG.mA.mA.fC.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mA.mU.mA.mG.mA.mU.mG.mU*dQ FIII IS1666 101
RD4497 eU*fA*mA.fC.mU.fG.mG.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fG.mA.fC.mU.fA.mU.fU.mU*mG*mC IA1335 183
FIII mC*mA.mA.mA.mU.mA.mG.fU.mC.fU.fA.fC.fA.mA.mA.mC.mC.mA.mG.mU.mU.mA*dQ FIII IS1673 159
RD4498 eU*fC*mU.fA.mA.fA.mG.fU.mC.fC.mC.fA.mG.fG.mU.fC.mU.fG.mC.fA.mA*mA*mG IA1336 184
FIII mU*mU.mU.mG.mC.mA.mG.fA.mC.fC.fU.fG.fG.mG.mA.mC.mU.mU.mU.mA.mG.mA*dQ FIII IS1674 160
RD4499 eU*fU*mA.fU.mG.fC.mA.fU.mG.fU.mG.fG.mA.fG.mC.fU.mG.fA.mG.fC.mA*mG*mC IA1337 185
FIII mC*mU.mG.mC.mU.mC.mA.fG.mC.fU.fC.fC.fA.mC.mA.mU.mG.mC.mA.mU.mA.mA*dQ FIII IS1675 161
RD4500 eU*fA*mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fG.mC.fA.mU.fG.mG.fC.mU.fU.mC.fC.mA*mG*mC IA1338 186
FIII mC*mU.mG.mG.mA.mA.mG.fC.mC.fA.fU.fG.fC.mU.mG.mU.mC.mU.mG.mU.mU.mA*dQ FIII IS1676 162
RD4501 eA*fG*mC.fA.mG.fA.mA.fC.mA.fG.mA.fC.mA.fG.mC.fA.mU.fG.mG.fC.mU*mU*mC IA1339 187
FIII mA*mA.mG.mC.mC.mA.mU.fG.mC.fU.fG.fU.fC.mU.mG.mU.mU.mC.mU.mG.mC.mU*dQ FIII IS1677 163
RD4502 eU*fC*mU.fU.mC.fA.mG.fU.mC.fC.mU.fA.mA.fU.mC.fC.mU.fG.mU.fG.mC*mU*mU IA1340 70
FIII mA*mG.mC.mA.mC.mA.mG.fG.mA.fU.fU.fA.fG.mG.mA.mC.mU.mG.mA.mA.mG.mA*dQ FIII IS1678 140
RD4519 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXXIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4533 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mCëmA*mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ.t6.mC IS1679 149
RD4534 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FIII mC*mG.mCëmA*mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ FIV. IS1679 149
RD4535 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXV mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FXXX IS1640 152
RD4536 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXVI mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FXXXI IS1640 152
RD4842 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1685 94
RD4844 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FVI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ IS1502 94
RD4845 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIV IS1639 152
RD4886 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*C16 IS1640 152
RD4887 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
C18*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIII IS1680 130
RD4892 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC*mA*dQ*t6.mC IS1686 152
RD4894 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC*mA*dQ*t6.mC FIV IS1686 152
RD4896 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXV mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC.mA*dQ FXV IS1683 130
RD4897 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXVI mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC.mA*dQ FXVI IS1683 130
RD4899 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIV IS1684 149
RD4901 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mCëmU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIII IS1688 130
RD4914 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mAëmC.mA*dQ FIII IS1683 130
RD4944 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG IA1605 188
FIII mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1997 164
RD4945 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG IA1605 188
FIII mC*mU.mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1998 165
RD4947 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mG*mG IA1606 190
FIII mC*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1999 166
RD4948 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mA*mA*mG IA1607 191
FIII mU*mU.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS2000 167
RD4949 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU*mG*mA IA1608 192
FIII mC*mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1996 168
RD4950 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU*mG*mA IA1608 192
FIII mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1997 164
RD4951 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mG*mG IA1616 194
FIII mC*mC.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1999 166
RD4952 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC*mC*mA IA1617 195
FIII mU*mG.mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS2001 171
RD4954 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG*fC*mC IA1612 196
FIII mG*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS2002 172
RD4955 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mG*mG IA1613 197
FIII mC*mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1996 168
RD4956 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mG*mG IA1613 197
FIII mC*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS2003 174
RD4957 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU*mG*mG IA1614 199
FIII mC*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS2003 174
RD4958 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fG.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1615 200
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fC.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS2004 176
RD4959 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXXXIV mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4975 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*C22 IS1640 152
RD3838 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4532 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mCëmA*mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ.t6.mC IS1679 149
RD4943 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG IA1605 188
FIII mC*mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1996 168
RD4944 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG IA1605 188
FIII mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1997 164
RD4946 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mG*mG IA1606 190
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FIII IS1685 94
RD4981 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA*mA*dQ IS1502 94
RD5019 vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mC*mU*mC IA1249 59
FXXXI mA*mG.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS1648 129
RD5020 vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fU.mC*mU*mC IA1625 209
FXXXI mA*mG.mA.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2016 201
RD5021 vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG.fC.mU*mU*mC IA1626 210
FXXXI mA*mA.mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2017 202
RD5022 vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*fU*mC IA1627 211
FXXXI mG*mA.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2018 203
RD5023 vU*fU*mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fG.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*fC*mU IA1628 212
FXXXI mA*mG.mC.mU.mU.mA.fC.mA.fA.fC.fU.fC.mC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2019 204
RD5024 vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC*mC IA1629 177
FXXXI mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS1649 154
RD5025 vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mU*mC IA1630 213
FXXXI mA*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2020 205
RD5026 vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC IA1631 214
FXXXI mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS1649 154
RD5027 vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA*mG*mU IA1632 215
FXXXI mA*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2020 205
RD5028 vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA*fA*mG IA1633 216
FXXXI mC*mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS2021 206
RD5029 vU*fU*mG.fU.mG.fA.mU.fG.mC.fA.mG.fG.mA.fU.mU.fU.mG.fU.mA.fA.mG*mC*mU IA1634 217
FXXXI mG*mC.mU.mU.mA.mC.mA.fA.mA.fU.fC.fC.fU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA.mA*dQ FXXXI IS1649 154
RD5065 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG IA1605 188
FXXXI mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mAëmA.mA*dQ FXXXI IS1997 164
RD5262 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fU.mG*mA*mG IA1605 188
FXXXI mU*mC.mA.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ FXXXI IS2123 164
RD5263 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG*fC*mC IA1612 196
FXXXI mG*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ FXXXI IS2124 172
RD5286 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FIII mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ FIII IS2006 94
RD5345 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXI mC*mGëmC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ FXXXI IS2143 94
RD5350 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD5470 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXXXI mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FXXXI IS2178 130
RD5497 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*c6 IS1681 130
RD5498 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FIII mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ FIII IS1681 130
RD5670 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXI mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ FXXXI IS2006 94
RD3666 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXXIV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3667 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXXIX c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3913 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXXVI c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3937 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXXIV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC FXXXXXXXV IS1525 149
RD3941 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXXIX c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC FXXXXXXXXIV IS1525 149
RD3971 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXX c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD3995 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXXVII c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4157 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC FIV IS1599 149
RD4235 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXX c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC FXXXXXXXX IS1525 149
RD4267 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXIV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4269 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fGëmU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*t6.mC FXXXXXXXII IS1599 149
RD4310 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4336 eU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1156 24
FXXXXXXXXI c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*mA*dQ IS1402 94
RD4387 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXXXXXX c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4389 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXXXXXXVII c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4394 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXXXXXXXII c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD4420 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXXXXXXX t6.mG*mC*mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC FXXXXXXXX IS1641 152
RD4518 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXXXXXXXVIII c6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*t6.mC IS1640 152
RD6027 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXV IS2006 94
RD6028 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXVI c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXVI IS2006 94
RD6029 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXVII c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXVII IS2006 94
RD6030 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXIX c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXIX IS2006 94
RD6031 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXIV c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXIV IS2006 94
RD6032 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXXI c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXXI IS2006 94
RD6034 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXXXXXII c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXXII IS2006 94
RD6035 vU*fU*mU.fG.mC.fU.mU.fU.mU.fA.mC.fU.mG.fA.mC.fC.mA.fU.mG.fC.mG*mA*mG IA1117 24
FXXXIII c6*mC*mG.mC.mA.mU.mG.fG.mU.fC.fA.fG.fU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA.mA*dQ*c6 FXXXIII IS2006 94
RD6036 vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC IA1111 18
FXVI c6*mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mA*dQ*c6 FXVI IS2458 88
RD6037 vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC IA1111 18
FXXXXXXXIX c6*mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mA*dQ*c6 FXXXXXXXIX IS2458 88
RD6039 vU*fA*mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fU.mU.fA.mU.fC.mU.fA.mG*mC*mC IA1111 18
FXXXXXXXVIII c6*mC*mU.mA.mG.mA.mU.fA.mA.fG.fA.fU.fA.mU.mA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mA*dQ*c6 FXXXXXXXVIII IS2458 88
RD6041 vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1112 19
FXVI c6*mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ*c6 FXVI IS1664 89
RD6042 vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1112 19
FXXXXXXXIX c6*mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ*c6 FXXXXXXXIX IS1664 89
RD6044 vU*fG*mC.fA.mU.fA.mC.fA.mG.fU.mA.fU.mA.fU.mC.fC.mU.fA.mU.fC.mU*mA*mG IA1112 19
FXXXXXXXVIII c6*mA*mG.mA.mU.mA.mG.fG.mA.fU.fA.fU.fA.mC.mU.mG.mU.mA.mU.mG.mC.mA*dQ*c6 FXXXXXXXVIII IS1664 89
RD6046 vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC IA1122 29
FXVI c6*mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*dQ*c6 FXVI IS2459 99
RD6047 vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC IA1122 29
FXXXXXXXIX c6*mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*dQ*c6 FXXXXXXXIX IS2459 99
RD6049 vU*fC*mU.fA.mU.fG.mU.fA.mU.fA.mU.fG.mU.fU.mC.fA.mG.fC.mU.fG.mC*mU*mC IA1122 29
FXXXXXXXVIII c6*mG*mC.mA.mG.mC.mU.fG.mA.fA.fC.fA.fU.mA.mU.mA.mC.mA.mU.mA.mG.mA*dQ*c6 FXXXXXXXVIII IS2459 99
RD6051 vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1240 66
FXVI c6*mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*dQ*c6 FXVI IS2460 136
RD6052 vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1240 66
FXXXXXXXIX c6*mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXXIX IS2460 136
RD6054 vU*fU*mG.fC.mU.fU.mU.fU.mA.fC.mU.fG.mA.fU.mC.fA.mU.fG.mC.fG.mA*mG*mC IA1240 66
FXXXXXXXVIII c6*mC*mU.mC.mG.mC.mA.mU.fG.mA.fU.fC.fA.fG.mU.mA.mA.mA.mA.mG.mC.mA.mA*dQ*c6 FXXXXXXXVIII IS2460 136
RD5470 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXVI AC6*mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 IS2178 130
RD5946 fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXVI AC6*mG*mC.mU.mU.mAëmC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS2178 130
RD5947 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXVI AC6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS1681 130
RD5948 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXVI AC6*mG*mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS1681 130
RD5954 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1603 145
FXVI AC6*mG*mCëmU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS1688 130
RD5955 eU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA*fG*mC IA1299 145
FXVI AC6*mG*mCëmU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS1688 130
RD5956 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1250 60
FXVI AC6*mG*mG.mC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS2422 150
RD5967 vU*fG*mU.fG.mA.fU.mG.fC.mA.fG.mG.fA.mG.fU.mU.fG.mU.fA.mA.fG.mC*mC*mU IA1250 60
FXVI AC6*mG*mGëmC.mU.mU.mA.mC.fA.mA.fC.fU.fC.fC.mU.mG.mC.mA.mU.mC.mA.mC.mA*dQ*AC6 FXVI IS2424 150
配位體之製備
配位體BA-120、BA-128、BA-171、BA-168、BA-177、BA-210、BA-215、BA-236、BA-135、BA-136、BA-137、BA-144、BA-118、BA-196、BA-197、BA-198、BA-167、BA-216、BA-173、BA-183、BA-225、BA-129、BA-169、BA-170、BA-201及BA-203係如下文所闡述來製備。 實例1：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)-6-(4-甲基六氫 吡 啶 -1- 基)-1,3,5-三 嗪 -2- 胺(BA-120)之製備 步驟1：2-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪
在0℃下經10 min向2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1.0 g, 5.42 mmol)及NaHCO 3(911 mg, 10.84 mmol)於丙酮(8 mL)中之懸浮液中添加17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-醇(1.67 g, 5.42 mmol)。移除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌20小時。蒸發溶劑，且使所得殘餘物在水與DCM之間分配，以形成乳液。添加鹽水且分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之0-100%乙酸乙酯梯度進行純化，得到標題化合物(1.48 g, 60%)。
MS (ESI)： m/z= 455.3 [M+H] +。 步驟2：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-胺
在0℃下向2-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(500 mg, 1.1 mmol)於THF (9.5 mL)中之混合物中逐滴添加金剛烷胺(166 mg, 0.151 ml, 1.1 mmol)及DIEA (0.29 mL, 1.65 mmol)於THF (1.2 mL)中之混合物。移除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著濃縮並藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之0-85%乙酸乙酯梯度進行純化，得到標題化合物(282 mg, 90%)。
MS (ESI) m/z= 570.6 [M+H] +。 步驟3：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)-6-(4-甲基六氫吡啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
在0℃下向於無水THF (0.76 ml)中之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(50 mg, 0.088 mmol)逐滴添加4-甲基六氫吡啶(16 mL, 0.13 mmol)及DIEA (18 mL, 0.10 mmol)於THF (0.1 mL)中之混合物。將混合物在60℃下攪拌3小時，接著濃縮且藉由反相管柱層析使用於水(+0.1%甲酸)中之0-100%乙腈梯度純化殘餘物，得到標題化合物(36 mg, 65%)。
MS (ESI)：m/z =  633.2 [M+H] +, 655.2 [M+Na] +。 實例2：(S)-3-(4-(5-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒 嗪 -4- 基)苯基)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)丙酸(BA-128)之製備 步驟1：(S)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)-3-(4-(5-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)丙酸第三丁酯
將(S)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)-3-(4-(2-甲基-3-側氧基-5-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)氧基)-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)丙酸第三丁酯(如Gong等人，「Synthesis and Biological Evaluation of Novel Pyridazinone-Based α4 Integrin Receptor Antagonists」, J. Med. Chem., 2006, 49, 11, 3402-3411中所闡述來製備，0.81 g, 1.02 mmol)於甲醇(17 ml)中之溶液在Pd/C (0.11 g, 1.02 mmol)存在下在氫氣氣氛(1 atm)下攪拌2小時。藉由過濾去除觸媒，且將濾液濃縮並藉由矽膠管柱層析使用於DCM中之0-5% MeOH進行純化，獲得標題化合物(0.47 g, 66%)。
MS (ESI) m/z 696.6 [M+H] + 步驟2：(S)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)-3-(4-(2-甲基-5-(2-(2-(2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)丙酸第三丁酯
在0℃下將含甲磺醯氯(17 ul, 0.216 mmol)之DCM (1.4 ml)逐滴添加至(S)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)-3-(4-(5-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)丙酸第三丁酯(0.10 g, 0.144 mmol)於吡啶(1.4 ml)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，接著藉由添加水(10 ml)淬滅，且用DCM (3×10 ml)萃取。用飽和NaHCO 3溶液(10 ml)及鹽水(10 ml)洗滌有機層。使合併的有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(0.11 g，定量)。
MS (ESI) m/z 773.5 [M+H] + 步驟3：(S)-3-(4-(5-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)丙酸第三丁酯
向(S)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)-3-(4-(2-甲基-5-(2-(2-(2-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)丙酸第三丁酯(0.11 mg, 0.143 mmol)於DMF (2.3 ml)中之溶液中添加NaN 3(21 mg, 0.316 mmol)，之後添加1滴水。將混合物在80℃下攪拌6小時，接著冷卻至室溫且在乙酸乙酯(20 ml)與水(20 ml)之間分配。分離有機相，且將水相用乙酸乙酯(2×15 ml)萃取兩次。將合併的有機萃取物用鹽水(×2)洗滌，乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之0-100%乙酸乙酯梯度進行純化，得到呈澄清油狀物之標題化合物(85 mg, 82%)。
MS (ESI) m/z 721.6 [M+H] + 步驟4：(S)-3-(4-(5-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)丙酸
在0℃下向(S)-3-(4-(5-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫嗒嗪-4-基)苯基)-2-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)丙酸第三丁酯(25 mg, 0.035 mmol)於DCM (0.3 ml)中之溶液中逐滴添加TFA (0.14 ml)。移除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌17小時，且接著濃縮並藉由矽膠管柱層析使用於DCM中之0-100%甲醇梯度進行純化，得到標題產物(16 mg, 69%)。
MS (ESI) m/z 687.8 [M+Na] +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ12.95 (s, 1H), 9.31 (d, J= 10 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.42 (d, J= 10 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 10 Hz, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.66 (s, 5H), 3.57 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 5 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 8H), 3.20 (dd, J= 10, 5 Hz, 1H), 2.93 (q, J= 10 Hz, 1H) 實例3：(3S)-3-(2-(4-(14-疊氮基-3-甲基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基 吡 啶 -1(2H)- 基)-5-甲基己醯胺基)-3-(2’,4’,6’-三甲基-[1,1’-聯苯]-3-基)丙酸 (BA-171) 之製備 步驟1：(E)-2-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-5-甲基己酸乙酯
在氮氣氣氛下在室溫下向2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1-基)-5-甲基己酸乙酯(4.8 g, 14.54 mmol)及2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.76 g, 29.081 mmol)於二噁烷(50 ml)及水(5 ml)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(4.02 g, 29.10 mmol)及Pd(PPh 3) 4(1.68 g, 1.45 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，且接著藉由添加水淬滅。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用PE / EA (1:1)溶析進行純化，得到標題產物(含有頻哪醇)。藉由反相急速層析，利用以下條件進一步純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水，在25 min內10%-100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈褐色油狀物之2-(4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-側氧基吡啶-1-基-5-甲基己酸乙酯(4 g, 86%)。
MS (ESI) m/z 322.1 [M+H] +
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.16 (m, J= 19.4, 10.1 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.19 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 5.54 (m, J= 10.2, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.94 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.03 (m, 1H), 1.86 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 1.57 (m, J= 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.24 (m, J= 8.5, 7.8 Hz, 4H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.87 (m, J= 6.8, 3.0 Hz, 6H) 步驟2：5-甲基-2-(2-側氧基-4-(2-側氧基乙基)吡啶-1(2H)-基)己酸乙酯
將2-(4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-側氧基吡啶-1-基-5-甲基己酸乙酯(3.9 g, 12.134 mmol)及TFA (40 ml)在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，用PE / EA (1:2)溶析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.9 g, 53%)。
MS (ESI) m/z 294.2
1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 9.76 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.14 (m, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.56 (m, J= 10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J= 2.0, 0.8 Hz, 2H), 2.19 (m, J= 14.0, 11.1, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (m, J= 18.8, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 1.59 (m, J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 4H), 1.16 - 0.98 (m, 1H), 0.88 (q, J= 6.6, 3.1 Hz, 6H) 步驟3：5-甲基-2-(2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1(2H)-基)己酸乙酯
向5-甲基-2-[2-側氧基-4-(2-側氧基乙基)吡啶-1-基]己酸乙酯(1.8 g, 6.136 mmol)於DCM (27 ml)中之攪拌溶液中添加15,15,16,16-四甲基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜-15-矽雜十七烷(1.97 g, 6.127 mmol)、STAB (2.60 g, 12.268 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，藉由添加水(100 ml)淬滅且用DCM (3 × 120 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 50 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用DCM / MeOH (10:1)溶析進行純化，得到呈黃褐色油狀物之5-甲基-2-[2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1-基]己酸乙酯(1.6 g, 44%)。
MS(ESI) m/z 599.3 [M+H] +
1HNMR (300 MHz，乙腈-d3) δ 7.25 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.11 (m, J= 7.1, 2.0 Hz, 1H), 5.08 (m, J= 10.2, 5.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (m, J= 5.7, 4.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 11H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.48 (m, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 5H),1.07-0.88 (m, 1H), 0.83 (s, 9H), 0.79 (m, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H), 0.02 (s, 6H) 步驟4：5-甲基-2-(2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1(2H)-基)己酸
向5-甲基-2-[2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1-基]己酸乙酯(1.4 g, 2.338 mmol)於THF (14 ml)及水(2.8 ml)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(223.95 mg, 9.352 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著在0℃下逐滴添加於水(14 ml)中之乙酸(0.71 g, 11.688 mmol)。用CH 3Cl (3 × 100 ml)萃取所得混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 40 ml)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，提供呈黃色半固體之標題化合物(0.90 g, 67%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS(ESI) m/z 571.3 [M+H] + 步驟5：(3S)-3-(5-甲基-2-(2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1(2H)-基)己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯
向(3S)-3-胺基-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基丙酸甲酯(600 mg, 2.017 mmol)及5-甲基-2-[2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1-基]己酸(1.15 g, 2.017 mmol)於DMF (12 ml)中之攪拌混合物中添加DIEA (782.27 mg, 6.051 mmol)、HBTU (765.13 mg, 2.017 mmol)及HOBT (27.26 mg, 0.202 mmol)，且將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，且接著藉由反相急速層析，利用以下條件進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水，在10 min內40%-100%梯度；在20 min內100%梯度；偵測器，UV 220 nm/305 nm，提供呈褐色油狀物之標題化合物(509.0 mg, 29%)。
MS(ESI) m/z 850.6 [M+H] +
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ8.95 (m, J= 27.0, 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.57 (m, J= 12.3, 7.3, 5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 2H), 7.12 - 6.86 (m, 4H), 6.18 (m, J= 21.3, 11.5, 5.6 Hz, 2H), 5.77 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.34 (m, J= 61.7, 13.7, 5.9 Hz, 2H), 3.68 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 15H), 3.32 (s, 2H), 2.83 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.24 (m, J= 12.7, 5.5 Hz, 6H), 1.95 - 1.80 (m, 7H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.15-0.96 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 13H), 0.72 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 0.08 - 0.01 (m, 6H) 步驟6：(3S)-3-(2-(4-(14-羥基-3-甲基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-5-甲基己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯
向(3S)-3-(5-甲基-2-(2-側氧基-4-(2,2,3,3,16-五甲基-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜-3-矽雜十八烷-18-基)吡啶-1(2H)-基)己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯(0.25 g, 0.294 mmol)於THF (2 ml)中之溶液中逐滴添加TBAF (0.35 ml, 0.35 mmol，1 M於THF中)。將反應混合物在惰性氣氛下在室溫下攪拌2小時，且接著用飽和氯化銨溶液(15 ml)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 15 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析使用於DCM中之0-15% MeOH進行純化，提供呈澄清油狀物之標題產物(0.12 mg, 55%)。
MS (ESI) m/z 759.1 [M+Na] + 步驟7：(3S)-3-(5-甲基-2-(4-(3-甲基-14-((甲基磺醯基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯
向(3S)-3-(2-(4-(14-羥基-3-甲基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-5-甲基己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯(0.12 g, 0.163 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.016 ml, 0.212 mmol)及三乙胺(0.045 ml, 0.33 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)稀釋並用DCM (3 × 20 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得呈褐色油狀物之標題化合物(0.11 g, 83%)。
MS (ESI) m/z 815.1 [M+H] + 步驟8：(3S)-3-(2-(4-(14-疊氮基-3-甲基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-5-甲基己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯
向(3S)-3-(5-甲基-2-(4-(3-甲基-14-((甲基磺醯基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯(0.11 g, 0.135 mmol)於DMF (1 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉(24 mg, 0.37 mmol)。將反應混合物在65℃下加熱2小時，且接著用水(15 ml)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 15 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於DCM中之0-15% MeOH梯度進行純化，提供呈澄清油狀物之標題化合物(45 mg, 44%)。
MS (ESI) m/z 762.2 [M+H] + 步驟9：(3S)-3-(2-(4-(14-疊氮基-3-甲基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-5-甲基己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸
向(3S)-3-(2-(4-(14-疊氮基-3-甲基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-5-甲基己醯胺基)-3-(2',4',6'-三甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)丙酸甲酯(45 mg, 0.059 mmol)於甲醇/水/二噁烷混合物(1.5 ml, 1:1:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(4 mg, 0.177 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。使溶劑在真空中蒸發，且將所得殘餘物用10%檸檬酸溶液處理並用乙酸乙酯(3 × 15 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(5 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，提供呈澄清油狀物之標題化合物(30 mg, 75%)。
MS (ESI) m/z 748.1 [M+H] +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ12.35 (bs, 1H), 9.00 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 10 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, J= 5 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (d, J= 5 Hz, 1H), 5.47 (q, J= 5 Hz, 1H), 5.17 (q, J= 5 Hz, 1H), 4.09 (m, 3H), 2.64 (t, 5 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 13H), 3.16 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 0.95-0.82 (m, 3H), 6.60 (d, J= 10 Hz, 6H) 實例4：N-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-((6-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫 吡 啶 -4- 基)胺基) 喹啉 -8- 基)氧基)戊醯胺(BA-168)之製備 步驟1：5-((6-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)喹啉-8-基)氧基)戊酸乙酯
向6-[雙(4-氯苯基)甲基]-4-[(1-三氟甲磺醯基六氫吡啶-4-基)胺基]喹啉-8-醇(2.0 g, 3.3 mmol，如 J. Med. Chem., 2018, 61, 22, 10276-10298中所闡述來製備)及5-溴戊酸乙酯(0.75 g, 3.6 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(3.20 g, 9.8 mmol)，且將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下攪拌隔夜。添加乙酸乙酯(100 mL)，且用水(3 × 100 mL)洗滌混合物。使有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用DCM:甲醇(10:1, V/V)溶析進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.9 g, 78%)。
MS (ESI)： m/z= 738.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 7.31 (s, OH), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.40 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.74 (s, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H) 步驟2：5-((6-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)喹啉-8-基)氧基)戊酸
將氫氧化鈉(1 M水溶液，7.8 mL, 25 mmol)添加至於THF (15 mL)中之5-((6-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)喹啉-8-基)氧基)戊酸乙酯(1.9 g, 2.6 mmol)中，且將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌隔夜。用冰乙酸中和並淬滅反應物，且接著用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由反相急速層析(管柱，C18矽膠；移動相，含乙腈之水，在20 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm.)進行純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物(484 mg, 26%)。
MS (ESI)： m/z= 710.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 4H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 4H), 6.78 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.98 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 13.4 Hz, 3H), 3.40 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 6H) 步驟3：N-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-((6-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)喹啉-8-基)氧基)戊醯胺
將5-((6-(雙(4-氯苯基)甲基)-4-((1-((三氟甲基)磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)喹啉-8-基)氧基)戊酸(0.20 g, 0.44 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.90 mmol)及胺(0.12 g, 0.55 mmol，1.25當量)於DMA (3 mL)中之溶液用HATU (0.34 g, 0.88 mmol)處理並攪拌3小時。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，且用水(2 × 100 mL)洗滌。將有機層用飽和NaHCO 3(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(於己烷中之0至100%乙酸乙酯、之後為於乙酸乙酯中之0至40%甲醇，12 g Claricep管柱)進行純化，得到呈澄清油狀物之標題化合物(231 mg, 90%)。
MS (ESI)： m/z= 910.6 [M+H] +
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 20.1 Hz, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 6H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 3.38 (dt, J= 21.8, 5.4 Hz, 5H), 3.22 (q, J= 5.9 Hz, 2H), 2.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.10 (dd, J= 13.5, 3.8 Hz, 2H), 1.70 (tt, J= 12.7, 7.9 Hz, 7H) 實例5：(R)-(6-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基) 萘 -1- 基)(5-甲基-3-(嗎 啉 基甲基 )-2,3- 二氫-[1,4]噁 嗪 并 [2,3,4-hi] 吲哚 -6- 基)甲酮(BA-177)之製備 步驟1：6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)-1-萘甲酸甲酯
在室溫下向6-羥基萘-1-甲酸甲酯(5.0 g, 25 mmol)於乙腈(150 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(5.13 g, 37.1 mmol)及4-甲基苯磺酸2,2,3,3-四甲基-4,7,10, 13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基酯(15.0 g, 27.2 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌隔夜，且接著使其冷卻至室溫。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物，用水(2 × 50 mL)及鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃褐色油狀物之標題化合物。
MS (ESI)：m/z = 581 [M+H] + 步驟2：N-甲氧基-N-甲基-6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)-1-萘甲醯胺
在氬氣氣氛下在0℃下向6-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基]萘-1-甲酸甲酯(15 g, 26 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.78 g, 38.7 mmol)於THF (300 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加i-PrMgCl (99 mL, 129 mmol)。將所得混合物在氬氣氣氛下在0℃下攪拌1小時。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水溶液) (60 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用CH 2Cl 2/ EA (1:1)溶析進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(9.6 g, 52%)。
MS (ESI)：m/z = 610 [M+H] + 步驟3：1-(6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)萘-1-基)乙-1-酮
在氬氣氣氛下在室溫下向N-甲氧基-N-甲基-6-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基]萘-1-甲醯胺(9.6 g, 16 mmol)於THF (38.4 mL)中之攪拌溶液中添加MeMgBr (157 mL, 157 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，藉由添加NH 4Cl水溶液(飽和) (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 60 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用CH 2Cl 2/ EA (1:1)溶析進行純化，得到呈淺褐色油狀物之標題化合物(6.5 g, 72%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 8.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.36 (m, 20H), 2.68 (s, 3H), 0.82 (s, 9H)
MS (ESI)： m/z= 565 (M+H) +。 步驟4：3-羥基-1-(6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)萘-1-基)丁-1-酮
將1-(6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)萘-1-基)乙-1-酮(6.5 g, 11 mmol)於THF (260 mL)中之溶液在氮氣氣氛下在-40℃下用LiHMDS (15.9 mL, 0.796 mmol)處理10 min，之後在-40℃下分多次逐滴添加於THF中之CH 3CHO (4.2 mL, 44 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在-40℃下攪拌30 min，在-40℃下用NH 4Cl水溶液(飽和)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由反相急速層析進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，含ACN之H 2O，在30 min內10%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.65 g, 24%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.7, 3.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 13H), 3.43 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.16 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H)
MS (ESI)：m/z = 609 [M+H] + 步驟5：1-(6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1,3-二酮
將3-羥基-1-(6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)萘-1-基)丁-1-酮(1.5 g, 2.464 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (1.36 g, 3.20 mmol)於CH 3Cl (20 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌1小時。過濾所得混合物，且用DCM (3 × 20 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由反相急速層析進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，含ACN之H 2O，在30 min內10%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1 g, 74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.83 (dd, J= 3.8, 2.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.62 (dd, J= 4.6, 1.9 Hz, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 14H), 3.42 (dd, J= 6.0, 4.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 0.85 (s, 12H)
MS (ESI)： m/z= 607 [M+H] + 步驟6：(R)-(6-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)萘-1-基)(5-甲基-3-(嗎啉基甲基)-2,3-二氫-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)甲酮
將(3R)-3-(嗎啉-4-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-胺(900 mg, 3.610 mmol)、1-(6-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16,19-六氧雜-3-矽雜二十一烷-21-基)氧基)萘-1-基)丁烷-1,3-二酮(1.10 g, 1.81 mmol)於乙醇(18 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌20 min，之後在室溫下逐滴添加H 2SO 4(5%於乙醇中，3 mL)。將所得混合物在氮氣氣氛下在78℃下攪拌2小時，藉由在0℃下添加Na 2HCO 3(飽和)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由反相急速層析進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，含ACN之H 2O，在30 min內10%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之標題化合物(704.6 mg, 27%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 6.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.73 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.67 -3.50 (m, 22H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.61 (dd, J= 12.7, 7.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.18 (m, 8H)
MS (ESI)： m/z= 707 [M+H] + 步驟7：(R)-(6-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)萘-1-基)(5-甲基-3-(嗎啉基甲基)-2,3-二氫-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)甲酮
在0℃下向(R)-(6-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)氧基)萘-1-基)(5-甲基-3-(嗎啉基甲基)-2,3-二氫-[1,4]噁嗪并[2,3,4-hi]吲哚-6-基)甲酮(0.25 g, 0.35 mmol)於無水二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中添加Et 3N (74 mL, 0.53 mmol)，之後添加MsCl (30 mL, 0.3 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫，且在1小時後，用飽和NaHCO 3淬滅反應物並用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製甲磺酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。在室溫下向該甲磺酸鹽於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加NaN 3(69 mg, 1.06 mmol)，且接著將反應混合物加熱至90℃持續16小時，且接著冷卻至室溫。用水稀釋混合物，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速層析(25 g，20微米Biotage管柱)使用己烷/EtOAc 0-20%進行純化，得到呈褐色油狀物之標題化合物(232 mg, 67.4%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.97 (d, J= 10Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 5Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.46 (d, J= 5Hz, 1 H), 7.34-7.32 (m, 1 H), 6.78 (t, J= 10Hz, 1 H), 6.58(d, J= 10 Hz, 1 H), 6.32 (d, J= 10Hz, 1 H), 4.88-4.85 (br, 1 H), 4.72 (d, J=10 Hz,1 H), 4.24-4.16 (m, 3 H), 3.82-3.80 (m, H), 4.01-3.99 (m, 2 H), 3.61-3.49 (m, 23 H), 3.37 - 3.34 (m, 18 H), 2.49-2.39 (m, 8 H)
MS (ESI)：m/z = 754.2 [M+Na] + 實例6：4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基) 脲 基 ) 苯基)乙醯基)-4-氟 吡 咯啶 -2- 基)甲氧基)苯甲酸(BA-210) 步驟1：4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
向2-(4-(3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)脲基)苯基)乙酸(如Tolomelli等人，「Dehydro-β-proline Containing α 4β 1Integrin Antagonists: Stereochemical Recognition in Ligand–Receptor Interplay」, ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 6, 701-706所闡述來製備；0.25 g, 0.626 mmol)於無水DMF (3 ml)中之溶液中添加4-(((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(如Muro等人，「A novel and potent VLA-4 antagonist based on trans-4-substituted cyclohexanecarboxylic acid」, Bioorg. Med. Chem. 2009, 17(3), 1232-43所闡述來製備，0.23 g, 0.626 mmol)、HATU (0.31 g, 0.814 mmol)及三乙胺(0.20 ml, 1.25 mmol)。將反應混合物在惰性氣氛下在室溫下攪拌3小時。添加水(15 ml)，且用DCM (3 × 20 ml)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之50%-100% EtOAc梯度進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.30 g, 76%)。
MS (ESI) m/z 657.8 [M+Na] + 步驟2：4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(胺基甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.30 g, 0.473 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液中逐滴添加TFA (0.3 ml)。移除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮，定量得到呈黃色油狀物之標題化合物。
MS (ESI) m/z 1069.3 [2M] + 步驟3：4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
向4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(胺基甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.28 g, 0.43 mmol)於無水DMF (3 ml)中之溶液中添加1-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(0.125 g, 0.43 mmol)、HATU (0.21 g, 0.56 mmol)及三乙胺(0.18 ml, 1.29 mmol)。將反應混合物在惰性氣氛下在室溫下攪拌3小時，接著用水(20 ml)稀釋且用DCM (3 × 20 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之50%-100% EtOAc梯度進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.20 g, 57%)。
MS (ESI) m/z 808.9 [M+H] + 步驟4：4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸
向4-(((2S,4S)-1-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.20 g, 0.248 mmol)於甲醇/水/二噁烷(3 ml, 1:1:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(20 mg, 0.744 mmol)，且在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用檸檬酸溶液(10%)處理且用DCM (3 × 20 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(5 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(0.19 g, 97%)。
MS (ESI) m/z 816.9 [M+Na] +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ12.32 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.20 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.46 (m, 17H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 2.75 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.91 (s, 2H) 實例7：(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基) 脲 基 ) 苯基)乙醯基)嗎 啉 -3- 羰基)六氫 吡 啶 -4- 基)乙酸(BA-215)之製備 步驟1：(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯
向2-(4-(3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)脲基)苯基)乙酸(0.15 g, 0.36 mmol)於無水DMF (3 ml)中之溶液中添加(S)-2-(1-(嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯(如Chiba等人，「Identified a morpholinyl-4-piperidinylacetic acid derivative as a potent oral active VLA-4 antagonist」, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 15, 1, 41-45所闡述來製備；97 mg, 0.36 mmol)、HATU (0.18 g, 0.47 mmol)及三乙胺(0.10 ml)。將反應混合物在惰性氣氛下在室溫下攪拌3小時，且接著用水(20 ml)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 20 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(25 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於DCM中之0-20% MeOH梯度進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.18 g, 57%)。
MS (ESI) m/z 652.6 [M+H] +。 步驟2：(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(胺基甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃下向(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯(0.18 g, 0.276 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液中逐滴添加TFA (0.3 ml)。移除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌5小時，接著濃縮，定量得到呈黃色油狀物之標題化合物。
MS (ESI) m/z 552.6 [M+H] + 步驟3：(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(胺基甲基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯(0.18 g, 0.276 mmol)於無水DMF (1.5 ml)中之溶液中添加1-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(80 mg, 0.276 mmol)、HATU (0.14 g, 0.36 mmol)及三乙胺(0.20 ml)。將反應混合物在惰性氣氛下在室溫下攪拌3小時，且接著用水(20 ml)稀釋並用DCM (3 × 20 ml)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(15 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析使用於DCM中之0-20% MeOH梯度進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.11 g, 48%)。
MS (ESI) m/z 825.5 [M+H] + 步驟4：(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸
向(S)-2-(1-(4-(2-(4-(3-(4-(17-疊氮基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷基)苯基)脲基)苯基)乙醯基)嗎啉-3-羰基)六氫吡啶-4-基)乙酸甲酯(0.11 g, 0.248 mmol)於甲醇/水/二噁烷(1.5 ml, 1:1:1)中之溶液中添加氫氧化鋰(10 mg, 0.40 mmol)，且在室溫下攪拌5小時。使溶劑在真空中蒸發，且將所得殘餘物用10%檸檬酸溶液處理，並藉由反相管柱層析(C18)使用於水(+0.1%甲酸)中之0-40% ACN梯度進行純化，得到呈白色固體之標題化合物(56 mg, 51%)。
MS (ESI) m/z 811.9 [M+H] +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ12.13 (s, 1H) 8.64 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 5.12 (s, 1H) 4.20 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.52 (m, 13H), 3.52 - 3.46 (m, 10H), 3.38 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.37 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.68 (s, 2H) 實例8：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-2-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯甲醯胺(BA-236)之製備 步驟1：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-2-羥基苯甲醯胺
在室溫下向2-羥基苯甲酸(0.50 g, 3.620 mmol)於DCM (5 mL)及DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加HOBT (0.73 g, 5.430 mmol)、EDCI (1.04 g, 5.430 mmol)、三環[3.3.1.13,7]癸-1-胺(0.55 g, 3.620 mmol)及DIEA (1.40 g, 10.860 mmol)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌4小時。用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由層析C18 (ACN/H 2O)進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(280 mg, 28.5%)。
MS(ESI) m/z= 272.2 [M+H] + 步驟2：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-2-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯甲醯胺
在室溫下向2-羥基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-3-基)苯甲醯胺(0.28 g, 1.032 mmol)於乙腈(2.8 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(0.67 g, 2.064 mmol)及11-疊氮基-1-碘-3,6,9-三氧雜十一烷(0.34 g, 1.032 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h，且接著在氮氣下在50℃下攪拌4小時。用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。使合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由層析C18 (ACN/H2O)進行純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(252.1 mg, 51.2%)。
MS(ESI) m/z=473.3, [M+H] +
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 6H), 3.54 (s, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.06 (s, 9H), 1.67 (s, 6H) 實例9：1-疊氮基-N-(3-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-亞基)丙基)-N-甲基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-醯胺(BA-135)之製備
向3-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d][7]輪烯-5-亞基)-N-甲基丙-1-胺HCl鹽(200 mg, 0.669 mmol, 1 eq)及DIPEA (0.23 mL, 1.338 mmol, 2 eq)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加1-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(253 mg, 0.736 mmol, 1.1 eq)，且將混合物在室溫下攪拌30 min。LCMS顯示醯胺形成。添加水(20 mL)，且用DCM (2×50 m)萃取混合物。使合併的有機萃取物經乾燥，濃縮且藉由管柱層析(0-10% MeOH/DCM)進行純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(160 mg, 45%，95%純度)。
LCMS: m/z 537 [M+1]
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.30 - 6.97 (m, 8H), 5.90 - 5.71 (m, 1H), 3.58 (ddd, J= 6.7, 4.0, 1.6 Hz, 3H), 3.56 - 3.42 (m, 10H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 3.32 (m, 2H)2.84 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.40 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.26 (br。d, J= 35.2 Hz, 4H) 實例10：1-疊氮基-N-(2-(5-羥基-1H- 吲哚 -2- 基)乙基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-醯胺(BA-136)之製備
向2-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-醇(55 mg, 0.313 mmol, 1 eq)及DIPEA (0.1 mL, 0.625 mmol, 2 eq)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加1-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(118 mg, 0.344 mmol, 1.1 eq)，且將混合物在室溫下攪拌30 min.。LCMS顯示醯胺形成。添加水(20 mL)，且用DCM (2×50 mL)萃取混合物。使合併的有機萃取物經乾燥，濃縮，且藉由管柱層析(0-20% MeOH/DCM)進行純化，得到呈澄清油狀物之標題化合物(133 mg, 94%，95%純度)。
LCMS, m/z 450 (M+1)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.46 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.44 (m, 12H), 3.37 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.71 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H) 實例11：N1-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-N3,N5-雙(2-羥基乙基)苯-1,3,5-三甲醯胺(BA-137)之製備
將苯-1,3,5-三甲酸三甲酯(0.5 g, 2.3 mmol, 1 eq)及2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(578 mg, 2.3 mmol, 1 eq)在150℃下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應，其顯示單醯胺為主要產物，具有約20%二醯胺。使混合物冷卻並添加2-胺基乙-1-醇(1.4 mL, 22.9 mmol, 10 eq)，且將混合物在150℃下攪拌3 h。LCMS顯示三醯胺為主要產物。添加飽和氯化鈉溶液(20 mL)，且用DCM (5×100 m)萃取混合物。使合併的有機萃取物經乾燥，濃縮且藉由管柱層析(0-20% MeOH/DCM)進行純化，提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(70 mg, 6%，95%純度)。
LCMS, m/z 450 [M+1]
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.70 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.61 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 8.44 - 8.39 (m, 3H), 4.76 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 14H), 3.45 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 6H)。 實例12：N1-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-N3,N5-雙(2-羥基乙基)苯-1,3,5-三甲醯胺(BA-144)之製備 步驟1：(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向2-((第三丁氧基羰基)胺基)苯甲酸(2.01 g, 8.4 mmol)及3-胺基氮雜環庚-2-酮(1.19 g, 9.27 mmol，1.1當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.0 mL, 16.9 mmol，2當量)及HATU (4.8 g, 12.6 mmol，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌3 h。LCMS顯示期望產物。將混合物傾倒至水(260 mL)中，且將所得漿液短暫音波處理且在室溫下老化30 min。藉由過濾分離沈澱固體，用水(2× 50 mL)洗滌並風乾，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.71g, 92%)。
LCMS：MS(+) m/z：348.3 [M+H] +
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J= 11.3, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J= 15.7, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.10 (dt, J= 13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 14.2, 4.3 Hz, 1H), 1.71 (qt, J= 12.7, 3.5 Hz, 1H), 1.58 (qd, J= 13.1, 2.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.18 (m, 1H)。 步驟2：2-胺基-N-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)苯甲醯胺(TFA鹽)
將TFA (6.0 mL, 78 mmol, 10 eq)添加至(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.71 g, 7.8 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中，且將混合物在20℃下攪拌18 h。LCMS資料顯示期望產物。將混合物濃縮至乾燥，重新溶解於DCM/EtOAc (1:1)中並重新濃縮，產生呈黏稠褐色油狀物之標題化合物(2.74g, 102%)。
LCMS：MS (+) m/z：248.9 [M+H]+
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 15.7, 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 1.91 (tt, J = 16.0, 3.0 Hz, 2H), 1.78 (dt, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 1.69 (qt, J = 15.4, 4.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.32 - 1.18 (m, 1H)。 步驟3：5-硝基-N-(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
向5-硝基苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.5 g, 2.1 mmol)及2-胺基-N-(2-側氧基氮雜環庚-3-基)苯甲醯胺(1 g, 3.2 mmol, 1.5 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.6 mL, 9 mmol, 4 eq)及HATU (1.3 g, 3.4 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌18 h，在此期間形成灰白色沈澱物。將混合物傾倒至水(200 mL)中，且在渦旋下音波處理5-10 min。藉由過濾分離沈澱物，用水洗滌並風乾，得到呈灰色粉末之標題產物(340 mg, 33.5%)。
LCMS：MS(+) m/z：453.3 [M+H]+
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 11.3, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 1H)。 步驟4：5-胺基-N-(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
向5-硝基-N-(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(0.2 g, 0.44 mmol)及鋅金屬(0.057 g, 0.9 mmol, 2 eq)於甲醇(9 mL)及水(1 mL)中之懸浮液中添加氯化銨(0.059 g, 1.1 mmol, 2.5 eq)。將反應混合物在20℃下攪拌隔夜。用飽和NaHCO 3(5 mL)處理混合物，且在渦旋下音波處理，直至相對均質為止(鋅金屬仍存在於反應容器之底部)。過濾，用水洗滌並風乾，產生呈米色固體之標題化合物(178 mg, 95%)。
LCMS：MS(+) m/z：423.4 [M+H] +
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.25 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.60 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 1H)。 步驟5：5-(1-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-醯胺基)-N-(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺
向5-胺基-N-(2-((2-側氧基氮雜環庚-3-基)胺甲醯基)苯基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(0.16 g, 0.4 mmol, 1.5 eq)於無水DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol, 3 eq)及1-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(0.1 g, 0.26 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌經週末，之後LCMS顯示部分轉化。添加HATU (0.5 g)，且將混合物攪拌隔夜。用DCM (60 mL)稀釋混合物，且用水(50 mL)、飽和NaHCO 3及飽和NaCl洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，在矽膠上純化(0%-25% MeOH於EtOAc中)並在高真空下乾燥，得到呈米色固體之標題化合物(68 mg, 15%)。
LCMS：MS(+) m/z：696.6 [M+H] +
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.66 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.59 (ddd, J= 10.9, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.26 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 3.74 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 12H), 3.37 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J= 14.4, 7.5 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (q, J= 11.9, 11.5 Hz, 1H), 1.27 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 1.19 - 1.01 (m, 1H) 實例13：N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7,8-二羥基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-118)之製備
將4-(7,8-二羥基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(144 mg, 0.365 mmol, 1 eq)及17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺(223 mg, 0.73 mmol, 2 eq.)於DMF (2 mL)中之溶液在60℃下攪拌20 min。接著將混合物濃縮，且藉由急速層析使用乙酸乙酯/MeOH 0-5%作為溶析液純化粗製材料，得到呈褐色固體之標題化合物(160 mg, 75%)。
LCMS m/z 587 (M+1)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 2H),, 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 1H),  3.60 - 3.48 (m, 20H), 3.45 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H) 實例14：N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7-羥基-8-甲氧基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-196)、N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(8-羥基-7-甲氧基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-197)及N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7,8-二甲氧基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-198)之製備
向N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7,8-二羥基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(400 mg, 0.683 mmol, 1 eq)及K 2CO 3(188 mg, 1.365 mmol, 2 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌懸浮液中添加碘甲烷(0.043 mL, 0.683 mmol, 1 eq)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示起始材料之混合物，為單甲基化及二甲基化的。將混合物濃縮，且藉由反相管柱層析使用含0.1%甲酸之0-60%水/MeCN作為溶析液進行純化，得到呈黃色黏性固體之三種產物： N-(17- 疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7-羥基-8-甲氧基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-196)
(50 mg，12%產率)，根據NMR，純度為85% (含有15%區域異構物)
LCMS：m/z = 601 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )  δ 10.66 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.38 Hz, 2H) 7.65 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 20H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H)。 N-(17- 疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(8-羥基-7-甲氧基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-197)
(15 mg，4%產率)，根據NMR為65%純(含有35%區域異構物及二甲基化產物)
LCMS：m/z = 601 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.71 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 - 3.42 (m, 24H), 3.39 - 3.35 (m, 2H)。 N-(17- 疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7,8-二甲氧基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-198)
(100 mg，24%產率) 100%純
LCMS：m/z = 615 [M+1]
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 22H), 3.40 - 3.34 (m, 2H)。 實例15：N-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(7,8-二羥基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲醯胺(BA-167)之製備
將4-(7,8-二羥基-4-側氧基色原烷-2-基)苯甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(665 mg, 1.684 mmol, 1 eq)及2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(440 mg, 2 mmol, 1.2 eq)及DIPEA (0.5 ml, 3.7 mmol, 2.2 eq)於THF (20 mL)中之懸浮液在60℃下攪拌3 h。將混合物濃縮，且將所得固體與甲醇一起研磨並過濾，得到呈米色固體之標題化合物(595 mg, 71%)，根據HPLC，純度＞95%。
LCMS m/z 521 (M+Na)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 12H), 3.45 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H) 實例16：N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(6-側氧基-6H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-h]色烯-8-基)苯甲醯胺(BA-216)之製備
在室溫下向N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(7,8-二羥基-4-側氧基-4H-色烯-2-基)苯甲醯胺(0.2 g, 0.341 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(94 mg, 0.682 mmol)，之後添加二碘甲烷(50 mL, 0.511 mmol)，且接著加熱至90℃持續12 h。接著使混合物冷卻，用DCM及水萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速層析(管柱：Biotage sfar二氧化矽HCD Duo 5，20微米，25 g)，用0至15% DCM:MeOH (15 CV)溶析進行純化，得到呈淺棕色固體之標題化合物(128 mg, 64%)。
MS(ESI) m/z= 621.1 [M+Na] +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 10.0Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.16 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 24H), 3.33(s, 2H) 實例17：(Z)-1-(3-((3-((1H- 吡 咯 -2- 基)亞甲基)-2-側氧基 吲哚啉 -6- 基)胺基)-4-甲基苯基)-3-(3-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基) 脲 (BA-173) 之製備 步驟1：3-(苯甲基氧基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在氮氣氣氛下在室溫下向3-(苯甲基氧基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(4.9 g, 15.593 mmol, 1 eq)於甲醇(49.00 mL, 1210.243 mmol, 77.61 eq)中之溶液中添加兩滴H 2SO 4(305.85 mg, 3.119 mmol, 0.2 eq)。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌隔夜。藉由添加NaHCO 3(飽和)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到粗製標題化合物(5 g，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
LCMS-(M+H) +：329
1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.79 (dd, J= 5.5, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。 步驟2：2-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將3-(苯甲基氧基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5 g, 15.232 mmol, 1 eq)及Pd/C (1.51 g, 14.189 mmol, 0.93 eq)於甲醇(150 mL)中之混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌3小時。接著過濾混合物，且用甲醇(3×30 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(3.7 g，粗製物)。
LCMS：(M+H) +239 步驟3：2-氟-3-((2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將2-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.7 g, 15.537 mmol, 1 eq)、K 2CO 3(3.22g, 23.306 mmol, 1.5 eq)及TBSO-PEG 3-OTs (7.18 g, 15.537 mmol, 1.0 eq)於乙腈(111 mL)中之混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌隔夜。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用EA/PE (30%)溶析進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(6 g, 58.4%)。
LCMS：(M+H) +529
1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 7.0, 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (dd, J= 5.5, 3.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 6H), 3.57 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) 步驟4：2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸
在氮氣氣氛下向2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.59 g, 10.575 mmol, 1 eq)於THF (55 mL)中之溶液中逐滴添加氫氧化鋰水溶液(26.44 mL, 52.875 mmol, 5 eq)。將所得混合物在氮氣氣氛下攪拌2小時，且接著在室溫下逐滴添加乙酸(3.81 g, 63.450 mmol, 6 eq)。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用EA/PE (75%)溶析進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.0 g, 73.5%)。
LCMS：(M+H) +515 步驟5：15-[2-氟-3-異氰酸基-5-(三氟甲基)苯氧基]-2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷
將2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.5 g, 2.915 mmol, 1 eq)、TEA (324.47 mg, 3.207 mmol, 1.1 eq)及DPPA (882.43 mg, 3.207 mmol, 1.1 eq)於甲苯(30 mL)中之溶液/混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌隔夜。藉由添加水(5 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用EA/PE (約30%)溶析進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(740 mg)。
LCMS：(M+H) +512 步驟6：2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯胺
將15-[2-氟-3-異氰酸基-5-(三氟甲基)苯氧基]-2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷(750 mg, 1.466 mmol, 1 eq)於甲苯(20.45 mL, 192.237 mmol, 131.13 eq)中在氮氣氣氛下在80℃下加熱2小時，且接著濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(720 mg，粗製物)。
LCMS：(M+H) +486 步驟7：2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸1,3-二甲酯
在氮氣氣氛下在室溫下向於DMSO- d 6 (40 mL)中之4-溴-1-氟-2-硝基苯(4 g, 18.182 mmol, 1 eq)及丙二酸1,3-二甲酯(3.60 g, 27.249 mmol, 1.50 eq)中分多次添加NaH (872.67 mg, 21.818 mmol, 1.2 eq, 60%)。將所得混合物在氮氣氣氛下在60℃下加熱2 h，且接著在0℃下用飽和NH 4Cl (水溶液)/冰淬滅，並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併的有機萃取物用水(4×40 mL)及鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(5.68 g，粗製物)。
LCMS：(M+H) +332 步驟8：(4-溴-2-硝基苯基)乙酸
將2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸1,3-二甲酯(5.68 g, 17.103 mmol)於AcOH (57 mL)及HCl (57 mL)中之溶液在氬氣氣氛下在110℃下加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫，且接著濃縮。藉由添加CH 2Cl 2產生沈澱分離產物，得到呈灰色固體之標題化合物(2.9 g, 60.5%)。
LCMS：(M+H) +260 步驟9：2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸乙酯
將(4-溴-2-硝基苯基)乙酸(2.9 g, 10.729 mmol, 1 eq)及H 2SO 4(0.42 mL, 7.939 mmol, 0.74 eq)於乙醇中之溶液/混合物在氬氣氣氛下在85℃下攪拌2 h。在0℃下用NaHCO 3淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色油狀物之標題化合物(2.9 g, 87.3%)。
LCMS：(M+H) +288 步驟10：2-{4-[(2-甲基-5-硝基苯基)胺基]-2-硝基苯基}乙酸乙酯
在氮氣氣氛下向2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸乙酯(2.9 g, 10.066 mmol, 1 eq)及2-胺基-4-硝基甲苯(2.30 g, 15.099 mmol, 1.5 eq)於甲苯中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.23 g, 1.007 mmol, 0.1 eq)及xantphos (1.16 g, 2.013 mmol, 0.2 eq)，之後在室溫下分多次添加Cs 2CO 3(8.20 g, 25.165 mmol, 2.5 eq)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下加熱3 h，且接著冷卻至室溫並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用EA/PE溶析進行純化，得到 呈黃色油狀物之標題化合物(2.4 g, 66.35%)。
LCMS：(M+H) +360 步驟11：6-[(5-胺基-2-甲基苯基)胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮
將2-{4-[(2-甲基-5-硝基苯基)胺基]-2-硝基苯基}乙酸乙酯(2.4 g, 5.566 mmol, 1 eq)及Pd/C (598.23 mg, 5.622 mmol, 1.01 eq)於乙酸(40 mL)及THF (20 mL)中之溶液/混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌隔夜。過濾所得混合物，且用THF (3×30 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮，且藉由反相急速層析進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，含ACN之水，在30 min內10%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1 g, 70.9%)。
LCMS：(M+H) +254
1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H) 步驟12：1-{2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基}-3-{4-甲基-3-[(2-側氧基-1,3-二氫吲哚-6-基)胺基]苯基}脲
在氮氣氣氛下在0℃下向2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯胺(720 mg, 1.483 mmol, 1.00 eq)及三光氣(175.99 mg, 0.593 mmol, 0.4 eq)於THF (4 mL, 49.371 mmol, 239.74 eq)中之溶液中添加DIEA (574.91 mg, 4.449 mmol, 3 eq)，且接著在0℃下攪拌15 min。在0℃下逐滴/分多次添加6-[(5-胺基-2-甲基苯基)胺基]-1,3-二氫吲哚-2-酮(751.16 mg, 2.966 mmol，2.00 eq於THF中)，且將混合物在氮氣氣氛下在0℃下攪拌30 min。在0℃下用NaHCO 3淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用EA/PE (70%)溶析進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(700 mg, 61.7%)。
LCMS：(M+H) +765 步驟13：1-[2-氟-3-(2-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-甲基-3-{[(3Z)-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-l]胺基}苯基)脲
將1-{2-氟-3-[(2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13-四氧雜-3-矽雜十五烷-15-基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基}-3-{4-甲基-3-[(2-側氧基-1,3-二氫吲哚-6-基)胺基]苯基}脲(700 mg, 0.915 mmol, 1 eq)、吡咯-2-甲醛(104.44 mg, 1.098 mmol, 1.2 eq)及六氫吡啶(155.85 mg, 1.830 mmol, 2.0 eq)於乙醇(7 mL)中之溶液在氮氣氣氛下在80℃下加熱2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，且用THF (7 mL)稀釋。添加TBAF (358.92 mg, 1.373 mmol, 1.5 eq)，且將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌2小時。接著用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取混合物，且將合併的有機萃取物用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由反相急速層析進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，含ACN之水，在30 min內10%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈紅色固體之標題化合物(545.4 mg, 80.3%)。
LCMS：(M+H) +728
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.72 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.30 (q, J= 2.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J= 5.5, 3.4 Hz, 2H), 3.60 (dd, J= 5.8, 3.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.15 (s, 3H) 步驟 14：(Z)-甲磺酸2-(2-(2-(2-(3-(3-(3-((3-((1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-側氧基吲哚啉-6-基)胺基)-4-甲基苯基)脲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯
向1-[2-氟-3-(2-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-甲基-3-{[(3Z)-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-l]胺基}苯基)脲(200 mg, 0.275 mmol, 1 eq)及三乙胺(0.1 ml, 0.7 mmol, 2.6 eq)於無水DCM (2 mL)中之混合物中添加甲磺醯氯(0.025 mL, 0.33 mmol, 1.2 eq)。將溶液在室溫下攪拌30 min。LCMS顯示形成含有約20%二甲磺醯基之期望產物。用飽和NaHCO 3水溶液(5 mL)淬滅反應物，用DCM 2×50 mL萃取，濃縮，且藉由管柱層析使用0-20% MeOH/DCM進行純化，得到呈褐色膠狀物之標題化合物(170 mg)。
LCMS (m/z = 806 M+1)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J = 25.8, 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 4H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 5H), 3.54 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.15 (d, J = 2.7 Hz, 3H) 步驟 15：(Z)-1-(3-((3-((1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-側氧基吲哚啉-6-基)胺基)-4-甲基苯基)-3-(3-(2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
將於無水DMF (1 mL)中之(Z)-甲磺酸2-(2-(2-(2-(3-(3-(3-((3-((1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-側氧基吲哚啉-6-基)胺基)-4-甲基苯基)脲基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(170 mg, 0.211 mmol, 1 eq)及疊氮化鈉(41 mg, 0.634 mmol, 3 eq)在50℃下加熱12 h。使混合物冷卻並用5 mL水稀釋，用DCM (20 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析使用0-20% MeOH/DCM進行純化，得到呈磚紅色固體之標題化合物(60 mg, 34%) (98% HPLC純度)。
LCMS m/z-775 (M ++Na)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.7, 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.57 - 3.49 (m, 6H), 3.37 (dd, J = 5.6, 4.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H)。 實例18：2-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-8-(4-(甲基胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(BA-183)之製備 步驟1：4-(苯甲基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯
將4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(10 g, 60.54 mmol, 1 eq)、溴甲苯(12.42 g, 72.64 mmol, 8.63 mL, 1.2 eq)及K 2CO 3(25.10 g, 181.61 mmol, 3 eq)於DMF (100 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。接著將混合物濃縮，添加水(600 mL)且用DCM (800 mL × 3)萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱)，使用0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度，80 mL/min)進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(14.3 g, 92.5%)。
MS ES +：256.0
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (s, 3H) 步驟2：4-(苯甲基(甲基)胺基)苯甲酸
向4-[苯甲基(甲基)胺基]苯甲酸甲酯(14.3 g, 56.01 mmol, 1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1 M於水中，560 mL, 10 eq)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。用1 M HCl調整pH，直至在0℃下沈澱出白色固體。用水(200 mL)稀釋混合物並過濾，且在減壓下乾燥濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(13.49 g, 99.8%)，其不經進一步純化即使用。
MS ES +：241.9
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。 步驟3：4-(苯甲基(甲基)胺基)苯甲酸3-乙醯胺基-6-乙醯基-2-硝基苯酯
在25℃下向4-[苯甲基(甲基)胺基]苯甲酸(1.5 g, 6.22 mmol, 1 eq)及N-(4-乙醯基-3-羥基-2-硝基-苯基)乙醯胺(1.48 g, 6.22 mmol, 1 eq)於DCM (15 mL)中之混合物中一次性添加EDCI (2.38 g, 12.43 mmol, 2 eq)及DMAP (151.90 mg, 1.24 mmol, 0.2 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮，並藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~35%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，50 mL/min)進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.2 g, 41.8%)。
MS ES +：462.2 步驟4：7-胺基-2-(4-(苯甲基(甲基)胺基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮
在氮氣氣氛下在0℃下向於THF (15 mL)中之4-[苯甲基(甲基)胺基]苯甲酸(3-乙醯胺基-6-乙醯基-2-硝基-苯基)酯(1.2 g, 2.60 mmol, 1 eq)一次性添加NaH (312.02 mg, 7.80 mmol，60%純度，3 eq)。將混合物在0℃-25℃下攪拌1小時，且接著傾倒至NH 4Cl水溶液(600 mL)中，並用乙酸乙酯(800 mL × 3)萃取。將合併的有機層濃縮，得到粗產物(1.2 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。在25℃下向粗製(1.2 g, 2.60 mmol, 1 eq)於乙酸(12 mL)中之混合物中一次性添加H 2SO 4(0.36 mL)。將混合物加熱至110℃持續30分鐘，且接著藉由添加水溶液淬滅。藉由在0℃下添加NaHCO 3(800 ml)將pH調整至pH=7，且接著用乙酸乙酯(400 mL × 3)萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(600 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES +：402.0 步驟5：7,8-二胺基-2-(4-(甲基胺基)苯基)-4H-色烯-4-酮
使7-胺基-2-[4-[苯甲基(甲基)胺基]苯基]-8-硝基-色烯-4-酮(300 mg, 747.36 μmol, 1 eq)、Pd/C (300 mg，10%純度)及Pd(OH) 2(300 mg，20%純度)於甲醇(5 mL)中之混合物脫氣並用H 2(×3)吹掃，且接著將混合物在H 2氣氛(15 Psi)下在25℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物二胺 60(200 mg, 95.1%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES +：282.1。 步驟6：1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜二十烷-20-酸第三丁酯
在氮氣氣氛下向丙-2-烯酸第三丁酯(585.42 mg, 4.57 mmol, 662.99 uL, 1.5 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaOMe (5.4 M, 5.64 uL, 0.01 eq)，之後添加2-[2-[2-[2-(2-苯甲基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(1 g, 3.05 mmol, 1 eq)。將反應混合物在25℃下攪拌8小時，且接著藉由添加水(30 mL)淬滅並在乙酸乙酯(50 mL)與鹽水(20 mL)之間分配。用乙酸乙酯(2×40 mL)進一步萃取水相，且將合併的有機萃取物用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~30%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，50 mL/min)進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(960 mg, 69.0%)。
MS ES +：456。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.41 - 7.19 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 22H), 2.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。 步驟7：1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜二十烷-20-酸
將1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜二十烷-20-酸第三丁酯(640 mg, 1.40 mmol, 1 eq)於HCl/二噁烷(3 mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(600 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES +：401.2 步驟8：N-(8-胺基-2-(4-(甲基胺基)苯基)-4-側氧基-4H-色烯-7-基)-1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜二十烷-20-醯胺
在0℃下向7,8-二胺基-2-[4-(甲基胺基)苯基]色烯-4-酮(290 mg, 1.03 mmol, 1 eq)及1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜二十烷-20-酸(412.83 mg, 1.03 mmol, 1 eq)於DMF (2 mL)中之混合物中一次性添加DIPEA (399.71 mg, 3.09 mmol, 538.69 μL, 3 eq)及HATU (587.97 mg, 1.55 mmol, 1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，且接著濃縮並藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，40 mL/min)進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(490 mg, 71.6%)。
MS ES +：664.4 步驟9：8-(4-(甲基胺基)苯基)-2-(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
將於乙酸(10 mL)中之N-(8-胺基-2-(4-(甲基胺基)苯基)-4-側氧基-4H-色烯-7-基)-1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜二十烷-20-醯胺(490 mg, 738.22 μmol, 1 eq)加熱至110℃持續30分鐘。藉由在0℃下添加NaHCO 3水溶液(300 mL)至pH = 7-8淬滅反應物，且接著用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(300 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES +：646.2 步驟10：2-(17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-8-(4-(甲基胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
使2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-苯甲基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-8-[4-(甲基胺基)苯基]-3H-哌喃并[2,3-e]苯并咪唑-6-酮(300 mg, 464.58 umol, 1 eq)及Pd(OH) 2(255.32 mg, 363.61 μmol，20%純度)於甲醇(10 mL)中之混合物脫氣並用H 2氣(×3)吹掃，且接著將混合物在H 2氣氛(15 Psi)下在25℃下攪拌1小時。接著過濾混合物，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，40 mL/min)進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(185 mg, 71.7%)。
MS ES +：556.2 步驟11：2-(17-氯-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-8-(4-(甲基胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
在0℃下向2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]-8-[4-(甲基胺基)苯基]-3H-哌喃并[2,3-e]苯并咪唑-6-酮(240 mg, 431.95 μmol, 1 eq)於CHCl 3(0.5 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(513.89 mg, 4.32 mmol, 313.35 μL, 10 eq)。將混合物在60℃下加熱10 min，且接著藉由在0℃下添加NaHCO 3水溶液(5 ml)至pH = 7-8淬滅反應物，且接著用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC ((Welch Xtimate C18 150 × 30 mm × 5 um)；移動相A [水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；移動相B：乙腈，流量：25 mL/min，梯度條件自14% B至54%)進行純化。使所分離之殘餘物在乙腈(2 mL)與水(10 mL)之間分配，且將溶液凍乾至乾燥，得到呈黃色油狀物之標題化合物(25.02 mg, 9.6%，95.5%純度)。
MS ES +：574.5
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.02 - 7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (q, J =4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 2.9, 5.4 Hz, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 10H), 3.17 (br t, J = 6.6 Hz, 2H),2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H)。 步驟12：2-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-8-(4-(甲基胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
將於無水DMF (1 mL)中之2-(17-氯-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-8-(4-(甲基胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(57 mg, 0.099 mmol, 1 eq)及疊氮化鈉(32 mg, 0.497 mmol, 5 eq)在70℃下加熱12 h。使混合物冷卻並用鹽水(20 mL)稀釋，用DCM (50 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析使用0-10% MeOH/DCM進行純化，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(29:71互變異構混合物) (51 mg, 88%)，LCMS及HPLC純度＞95%。
LCMS m/z 580, 603 (M+Na)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 6.56 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 18H), 3.36 (dd, J = 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H)。 實例19：N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(8-羥基-4-甲氧基 喹啉 -2- 基)苯甲醯胺(BA-225)之製備 步驟1：4-(8-羥基-4-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸甲酯
向1-(2-胺基-3-羥基苯基)乙-1-酮(2.15g, 14.2 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加4-甲醯基苯甲酸甲酯(7.0 g, 43 mmol)，之後添加硫酸(650 mL, 12 mmol)，且將混合物在回流下加熱48小時。接著將混合物濃縮，且藉由急速管柱層析(管柱：Biotage sfar二氧化矽HCD Duo 5，20微米，100 g)，利用於己烷中之0至100% EA (15 CV)溶析進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(495 mg, 11%)。
MS(ESI) m/z= 310 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (br, 1H), 8.01 (d, J = 10.0Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 10 Hz,1H), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.19(s, 3H), 3.89(s, 3H)。 步驟2：N-(17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)-4-(8-羥基-4-甲氧基喹啉-2-基)苯甲醯胺
向4-(8-羥基-4-甲氧基喹啉-2-基)苯甲酸甲酯(495 mg, 1.6 mmol)於THF:H 2O (6 mL:1 mL, v/v)中之溶液中添加氫氧化鋰(192 mg, 8.35 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3小時。接著將混合物濃縮且溶解於DMF (8 mL)中。在室溫下添加HATU (1.03g, 2.72 mmol)及N 3-PEG 5-NH 2(686 mg, 2.24 mmol)，之後添加DIPEA (0.9 mL, 4.8 mmol)並攪拌30分鐘。用水稀釋反應混合物並用DCM萃取。使合併的有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速管柱層析(管柱：Biotage sfar二氧化矽HCD Duo 5，20微米，50 g)，利用MeOH:DCM (0至20%, v/v, 10 CV)溶析進行純化，得到呈褐色固體之標題化合物(770 mg, 83%)。
MS(ESI) m/z= 584.0 [M+H] +
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (br, 1H), 8.68 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.66 (s,1H), 7.54 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz,1H), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.19(s, 3H), 3.59-3.38 (m, 24H) 實例20：8-((1-(10-疊氮基癸基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(BA-129)之製備 步驟1：7-羥基-2-苯基-8-(丙-2-炔-1-基氧基)-4H-色烯-4-酮
向7,8-二羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(1.5 g, 5.906 mmol, 1 eq)及K 2CO 3(0.815 g, 5.906 mmol, 1 eq)於DMF (20 mL)中之攪拌懸浮液中添加炔丙基溴(0.447 mL, 5.906 mmol, 1 eq)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(100 mL)，形成沈澱物，藉由過濾去除該沈澱物。用DCM (2×100 mL)萃取濾液，且使合併的萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且將所得固體與甲醇一起研磨，藉由過濾分離，且在高真空下乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(500 mg, 29%)。
LCMS：m/z = 293 M+1
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.90 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。 1H NMR (499 MHz, CD 3OD) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.95 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 2.4 Hz, 1H) 步驟2：8-((1-(10-溴癸基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮
在室溫下向7-羥基-2-苯基-8-(丙-2-炔-1-基氧基)-4H-色烯-4-酮(0.15 g, 0.514 mmol, 1 eq)及1-疊氮基-10-溴癸烷(0.162 g, 0.616 mmol, 1.2 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加CuSO 4·5H 2O (64 mg, 0.257 mmol, 0.5 eq)於水(1 mL)中之溶液，之後添加抗壞血酸鈉(76 mg, 0.385 mmol, 0.75 eq)於水(1 mL)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，且接著用DCM (50 mL)稀釋並用NaHCO 3(50 mL)洗滌。用DCM (2×100 mL)萃取水相，且使有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由層析0-100% EtOAc/己烷進行純化，得到呈膠狀物之標題化合物(280 mg, 98%)。
LCMS：m/z = 554 (M+) 步驟3：8-((1-(10-疊氮基癸基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮
將8-((1-(10-溴癸基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-7-羥基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(0.275 g, 0.496 mmol, 1 eq)及疊氮化鈉(74 mg, 2.482 mmol, 5 eq)於無水DMF (5 mL)中之溶液在氬氣下加熱至60℃持續2小時。使混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鹽水溶液(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析，用0-100% EtOAc/己烷溶析進行純化，得到呈米色固體之標題化合物(220 mg, 84%)。根據HPLC，純度為99%。
LCMS m/z 517 (M+1)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.20 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.59 (p, J= 7.1 Hz, 2H), 1.51 (dq, J= 8.3, 6.8 Hz, 2H), 1.32 - 1.07 (m, 10H), 1.04 (q, J= 6.9 Hz, 2H)。 實例21：8-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(BA-169)之製備步驟1至4 步驟1：4-甲基苯磺酸1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基酯
向2-[2-[2-[2-[2-(2-苯甲基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙醇(5 g, 13.42 mmol, 1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TEA (2.72 g, 26.85 mmol, 3.74 mL, 2 eq)、4-甲苯磺醯氯(2.82 g, 14.77 mmol, 1.1 eq)及DMAP (164.01 mg, 1.34 mmol, 0.1 eq)。將混合物在30℃下攪拌5小時，在減壓下濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~50%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，100 mL/min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(6.5 g，92%產率)。
MS ES +：527.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 6H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 18H), 3.58 (s, 4H), 2.45 (s, 3H)。 步驟2：4-((1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸乙酯
向4-甲基苯磺酸1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基酯(3.25 g, 6.17 mmol, 1 eq)及4-胺基苯甲酸乙酯(1.02 g, 6.17 mmol, 1.29 mL, 1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.56 g, 18.51 mmol, 3 eq)及KI (1.02 g, 6.17 mmol, 1 eq)。將混合物在微波下在180℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~60%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，100 mL/min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2 g, 31%)。
MS ES +：520.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.34 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.62 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 18H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.35 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟3：4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸乙酯
在氮氣氣氛下在0℃下向4-((1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸乙酯(1 g, 1.92 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (115.46 mg, 2.89 mmol，60%純度，1.5 eq)。攪拌0.5小時後，添加碘甲烷(1.37 g, 9.62 mmol, 599.02 uL, 5 eq)，且將混合物在氮氣下在25℃下攪拌4小時。重複上述反應，且將兩次反應物一起後處理。藉由在0℃下添加NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，且接著用水(50 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~60%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，100 mL/min)進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.7 g, 83%)。
MS ES +：534.7
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 24H), 3.07 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 步驟4：4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸
向4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸乙酯(1.2 g, 2.25 mmol, 1 eq)於THF (12 mL)中之溶液中添加NaOH (269.82 mg, 6.75 mmol, 3 eq)於水(4 mL)中之溶液。將混合物在65℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫，濃縮，用水(10 mL)稀釋，用1 N HCl酸化至pH=5-6並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(40 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.1 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS ES +：506.1。 步驟5至9 步驟5：1-(4-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙-1-酮
在0℃下向H 2SO 4溶液(80 mL)中添加1-(4-氟-2-羥基-苯基)乙酮(20 g, 129.75 mmol, 1 eq)，經30 min逐滴添加HNO 3(15.63 g, 168.68 mmol, 11.16 mL，68%純度，1.3 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且接著添加冰-水(800 ml)，且接著用DCM (800 mL × 3)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，80 mL/min)進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(13.4 g，粗製物)。 步驟6：1-(2-(苯甲基氧基)-4-氟-3-硝基苯基)乙-1-酮
將1-(4-氟-2-羥基-3-硝基-苯基)乙酮(13.4 g, 67.29 mmol, 1 eq)、K 2CO 3(18.60 g, 134.58 mmol, 2 eq)及溴甲基苯(12.66 g, 74.02 mmol, 8.79 mL, 1.1 eq)於乙腈(130 mL)中之溶液在70℃下加熱8小時。將混合物濃縮，且藉由急速矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，65 mL/min)進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(11.5 g, 59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.07 (dd, J = 6.4, 8.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 2.61 (s, 3H)。 步驟7：1-(4-胺基-2-(苯甲基氧基)-3-硝基苯基)乙-1-酮
在25℃下向1-(2-(苯甲基氧基)-4-氟-3-硝基苯基)乙-1-酮(11.5 g, 39.76 mmol, 1 eq)於乙腈(100 mL)中之溶液中逐滴添加NH 3·H 2O (83.60 g, 596.35 mmol, 91.87 mL，25%純度，15 eq)。將混合物在50℃下加熱2小時且接著濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(8.5 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES +：286.9
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.46 (s, 3H) 步驟8：N-(4-乙醯基-3-(苯甲基氧基)-2-硝基苯基)乙醯胺
向1-(4-胺基-2-苯甲基氧基-3-硝基-苯基)乙酮(8.5 g, 29.69 mmol, 1 eq)及乙醯氯(2.56 g, 32.66 mmol, 2.33 mL, 1.1 eq)之溶液中添加甲苯(80 mL)，且將混合物在120℃下攪拌8小時且接著濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(9g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
MS ES +：329.3
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 13.74 (s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.09 (s,3H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 步驟9：N-(4-乙醯基-3-羥基-2-硝基苯基)乙醯胺
在氮氣氣氛下在-78℃下向N-(4-乙醯基-3-苯甲基氧基-2-硝基-苯基)乙醯胺(9 g, 27.41 mmol, 1 eq)於DCM (90 mL)中之溶液中逐滴添加BBr 3溶液(1 M, 32.89 mL, 1.2 eq)，且接著將混合物在-78℃下攪拌1小時。添加冰-水(1500 ml)，且用DCM (1000 mL × 3)萃取混合物。將合併的有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，80 mL/min)進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(5.5 g, 84%)。
MS ES +：239.0
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 13.30 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 步驟10至16 步驟10：4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸3-乙醯胺基-6-乙醯基-2-硝基苯酯
向4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸(1.4 g, 2.77 mmol, 1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加EDCI (1.06 g, 5.54 mmol, 2 eq)、DMAP (67.66 mg, 553.80 μmol, 0.2 eq)及N-(4-乙醯基-3-羥基-2-硝基苯基)乙醯胺(659.56 mg, 2.77 mmol, 1 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時，且接著濃縮並藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析液，100 mL/min)進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1 g, 50%)。
MS ES +：726.6
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.2, 8.9 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 6.75 - 6.71 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 24H), 3.11 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 步驟11：N-(3-羥基-4-(3-(4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯基)-3-側氧基丙醯基)-2-硝基苯基)乙醯胺
向4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯甲酸3-乙醯胺基-6-乙醯基-2-硝基苯酯(1 g, 1.38 mmol, 1 eq)於吡啶(15 mL)中之溶液中添加KOH (386.52 mg, 6.89 mmol, 5 eq)，且將混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，用1 N HCl將混合物酸化至pH=5-6，且接著用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(40 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.3 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS ES +：726.2。 步驟12：7-胺基-2-(4-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮
向N-(3-羥基-4-(3-(4-(甲基(1-苯基-2,5,8,11,14,17-六氧雜十九烷-19-基)胺基)苯基)-3-側氧基丙醯基)-2-硝基苯基)乙醯胺(1.3 g, 1.79 mmol, 1 eq)於乙酸(20 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(175.68 mg, 1.79 mmol, 95.48 μL, 1 eq)。將混合物在110℃下加熱0.5小時，且接著冷卻至室溫。用NaHCO 3水溶液將反應中和至pH=7-8，且接著用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(40 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且將所得殘餘物溶解於二噁烷(20 mL)及HCl (20 mL)中。將混合物在110℃下加熱1小時且接著濃縮，得到呈褐色膠狀物之標題化合物(1 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS ES +：576.3。 步驟13：7,8-二胺基-2-(4-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-4H-色烯-4-酮
在氮氣氣氛下向7-胺基-2-(4-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-8-硝基-4H-色烯-4-酮(1 g, 1.74 mmol, 1 eq)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%, 0.5 g)。使懸浮液脫氣並用氫氣(× 3)吹掃。將混合物在氫氣(15 Psi)下在25℃下攪拌2小時且接著過濾並將濾液濃縮，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(950 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
MS ES +：546.2 步驟14：8-(4-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基) (甲基)胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
向77,8-二胺基-2-(4-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-4H-色烯-4-酮(850 mg, 1.56 mmol, 1 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加三甲氧基甲烷(181.85 mg, 1.71 mmol, 187.86 uL, 1.1 eq)及碘(39.54 mg, 155.79 μmol, 0.1 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且接著藉由添加NaHSO 3水溶液(20 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(40 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~15% MeOH/DCM梯度溶析液，100 mL/min)進行純化，得到呈紅色膠狀物之標題化合物(500 mg，58%產率)。
MS ES +：556.3
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.71 (br s, 1H), 8.04 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.87 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.55 - 7.00 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.1 Hz, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.47 (br s, 18H), 3.38 (br s, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.05 (br s, 3H)。 步驟15：8-(4-((17-氯-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
向8-(4-((17-羥基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(450 mg, 809.91 μmol, 1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加SOCl 2(8.10 mmol, 587.53 μL, 10 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且接著傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)中並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(60 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®)，使用0-10% MeOH/DCM梯度，80 mL/min進行純化，得到呈褐色膠狀物之作為互變異構物混合物之標題化合物(350 mg, 69%)，其為91.7%純。
MS ES +：574.1
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 9.56 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 6H), 3.55 - 3.46 (m, 16H), 3.06 (s, 3H) 步驟16：8-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
將於無水DMF (1 mL)中之8-(4-((17-氯-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(180 mg, 0.314 mmol, 1 eq)及疊氮化鈉(102 mg, 1.568 mmol, 5 eq)在70℃下加熱12小時。使混合物冷卻，用水(10 mL)稀釋，用DCM (50 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析使用0-20% MeOH/DCM進行純化，得到呈黃色膠狀物之作為互變異構混合物(28:72)之標題化合物(50 mg, 25%)，根據LCMS，其純度＞95%。
LCMS m/z = 681 (M ++1)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 18H), 3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H) 實例22：8-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(BA-170及互變異構物BA-201)之製備 步驟1：8-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
向7,8-二胺基-2-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-4H-色烯-4-酮(700 mg, 1.28 mmol, 1 eq)於乙腈(15 mL)中之溶液中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(169.55 mg, 1.41 mmol, 1.1 eq)及碘(32.56 mg, 128.29 μmol, 25.84 μL, 0.1 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時，且接著藉由添加NaHSO 3水溶液(20 mL)淬滅，並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(40 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，0~15% MeOH/DCM梯度溶析液，100 mL/min)進行純化，得到呈褐色膠狀物之標題化合物(470 mg, 64%)。
MS ES +：570.2 步驟2：8-(4-((17-氯-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
向8-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(400 mg, 702.19 umol, 1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加SOCl 2(835.40 mg, 7.02 mmol, 509.39 μL, 10 eq)。將混合物在25℃下攪拌4小時，且接著傾倒至飽和NaHCO 3水溶液(40 mL)中，並用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(80 mL × 1)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色膠狀物之作為互變異構物混合物之標題化合物(320 mg, 71%)。
MS ES +：588.3
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 8.08 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 6H), 3.54 - 3.47 (m, 16H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 步驟3：8-(4-((17-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮
將於無水DMF (2 mL)中之8-(4-((17-氯-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷基)(甲基)胺基)苯基)-2-甲基色烯并[7,8-d]咪唑-6(3H)-酮(310 mg, 0.527 mmol, 1 eq)及疊氮化鈉(171 mg, 2.63 mmol, 5 eq)在70℃下加熱12小時。使混合物冷卻，用水(20 mL)稀釋且用DCM (100 mL)萃取。使有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(0-20% MeOH/DCM)進行純化，得到呈深橙色膠狀物之作為互變異構物混合物BA-170:BA-201 (30:70)之標題化合物(120 mg, 38%)，純度＞95%。
LCMS m/z = 595 (M+1)
1H NMR證實互變異構結構： BA-170異構物，其中7-NH質子出現在進一步低場之 δ13.38處；及 BA-201異構物，其中9-NH質子出現在高場之 δ12.98處
藉由急速管柱層析進一步純化BA-170互變異構混合物(80 mg)，獲得呈深橙色膠狀物之純BA-201 (50 mg)。
BA-170： 1H NMR：(499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.38, 12.85 (2s, 1H), 8.09, 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.77, 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54, 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.88, 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81, 6.79 (s, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 16H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.06, 3.05 (s, 3H), 2.63, 2.60 (s, 3H)。
BA-201： 1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.98 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 16H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 實例23：N-(18-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷基)-4-(7,8-雙(烯丙基氧基)-4-側氧基-4H-色烯-2-基)苯甲醯胺(BA-203)
在室溫下向N-(18-疊氮基-3,6,9,12,15-五氧雜十八烷基)-4-(7,8-二羥基-4-側氧基-4H-色烯-2-基)苯甲醯胺(BA-118, 200 mg, 0.34 mmol, 1 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(94 mg, 0.68 mmol, 2 eq)，之後添加烯丙基溴(35.2 uL, 0.408 mmol, 1.2 eq)，且接著將混合物加熱至80℃持續3小時。接著過濾混合物，使過量DMF與庚烷共沸。藉由急速層析(25 g biotage 20微米) 0至10% DCM/MeOH 10 CV進行純化，得到呈黃色油狀物之標題化合物(140 mg, 62%)。
LCMS：m/z 689 (M ++Na)
1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.13 (dddt, J = 24.8, 16.0, 10.4, 5.4 Hz, 2H), 5.51 - 5.39 (m, 2H), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 20H), 3.45 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 4.9 Hz, 2H)。 配位體結合之寡核 苷 酸之製備
屬於本揭示案範圍內之例示性配位體結合之寡核苷酸可根據以下程序來合成。
在一些情況下，一種配位體(下文所闡述之一般程序中之配位體A)與寡核苷酸之5'端結合。
在一些情況下，兩種相同的配位體(配位體A及配位體A)與寡核苷酸之5'端及3'端結合。
在一些情況下，兩種不同的配位體(配位體A及配位體B)與寡核苷酸之5’端及3'端結合。
在一些情況下，一種配位體(配位體A)與寡核苷酸之3'端結合。 實例24：A型一般程序I -配位體與有義股之5’端結合 步驟1：5'-DBCO官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V, 1 M, pH 7)及乙腈(20%-50% V/V)添加至5’-胺官能化之有義股之水溶液中。接著添加DBCO-NHS (1.5-3 eq)於DMSO或乙腈中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何沈澱物，且藉由反相HPLC純化水溶液，藉由凍乾乾燥且將乾燥之5'- DBCO官能化之有義股在無RNA酶之水中重構。 步驟2：5’-配位體結合之有義股
將配位體A-N 3(2 eq)於DMSO或THF中之溶液添加至5’-DBCO修飾之有義股(1 eq)溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化5’-結合之有義股。 實例25：B型一般程序I -配位體與有義股之5’端結合 步驟1：5'-DBCO官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至5’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股之水溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP) (25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH 7, 3×)截留分子量去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何固體，藉由反相HPLC純化溶液，藉由凍乾乾燥且將乾燥產物在無RNA酶之水中重構。 步驟2：5'-配位體結合之有義股
向5’-DBCO官能化之有義股(1 eq)溶液中添加配位體A-N 3(3 eq)於DMSO或THF中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化5’-結合之有義股。 實例26：A型一般程序II -雙- 同-3',5'-配位體結合之有義股 步驟1：3’,5’-雙-DBCO修飾之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)及乙腈(20%-50% V/V)添加至3’,5’胺官能化之有義股之水溶液中。接著添加DBCO-NHS (3 eq)於DMSO或CH 3CN中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，藉由反相HPLC純化產物，藉由凍乾乾燥，且在無RNA酶之水中重構。 步驟2：3’,5’-雙結合之有義股
將配位體A-N 3(3 eq)於DMSO或CH 3CN中之溶液添加至3’,5’-雙-DBCO修飾之有義股(1 eq)溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC純化3’,5’-雙結合之有義股，藉由凍乾乾燥，在無RNA酶之水中重構，且使用Amicon ®Ultra-15離心過濾器(3K，5次)去鹽。 實例27：B型一般程序II -雙- 同-5',3'-配位體結合之有義股 步驟1：3’,5’-雙-DBCO修飾之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至5’, 3’-雙(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股之水溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP) (25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由MWCO用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH 7, 3×)去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何固體，且藉由反相HPLC純化溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之雙-DBCO修飾之有義股在無RNA酶之水中重構。 步驟2：3’,5’-雙結合之有義股
向5’,3’-雙-DBCO官能化之有義股(1 eq)溶液中添加配位體A-N 3(3 eq)於DMSO或THF中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化雙-同-5’-, 3’結合之有義股。 實例28：C型一般程序II -雙- 同-5',3'-配位體結合之有義股 步驟1：5'-DBCO / 3'-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)及乙腈(20% -50% V/V)添加至5’-胺官能化之有義股之水溶液中。接著添加DBCO-NHS (1.5-3 eq)於DMSO或乙腈中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何沈澱物，且藉由反相HPLC純化水溶液。將產物流份合併，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之N-DBCO修飾之有義股在無RNA酶之水中重構以用於步驟2。 步驟2：5',3'-雙DBCO官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至5’-DBCO / 3’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股之水溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP) (25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由MWCO用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH 7, 3×)去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何固體，且藉由反相HPLC純化溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之雙-DBCO修飾之有義股在無RNA酶之水中重構以用於步驟3。 步驟3：雙- 同-5',3'-配位體結合之有義股
向5’-, 3’-雙-DBCO官能化之有義股(1 eq)溶液中添加配位體A-N 3(3 eq)於DMSO或THF中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化雙-同-5’-, 3’結合之有義股。藉由HPLC及LCMS確認產物。 實例29：D型一般程序II -雙- 同-5',3'-配位體結合之有義股 步驟1：5'-(C6-SS-C6)-mC / 3'-DBCO官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)及乙腈(20% -50% V/V)添加至5’-胺官能化之有義股之水溶液中。接著添加DBCO-NHS (1.5-3 eq)於DMSO或乙腈中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何沈澱物，且藉由反相HPLC純化水溶液。將產物流份合併，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之N-DBCO修飾之有義股在無RNA酶之水中重構以用於步驟2。 步驟2：5',3'-雙DBCO官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至5’-DBCO / 3’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股之水溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP) (25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由MWCO用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH 7, 3×)去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何固體，且藉由反相HPLC純化溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之雙-DBCO修飾之有義股在無RNA酶之水中重構以用於步驟3。 步驟3：雙- 同-5',3'-配位體結合之有義股
向5’-, 3’-雙-DBCO官能化之有義股(1 eq)溶液中添加配位體A-N 3(3 eq)於DMSO或THF中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化雙-同-5’-, 3’結合之有義股。藉由HPLC及LCMS確認產物。 實例30：A型一般程序III -雙- 雜-3',5'-配位體結合之有義股 步驟1：5’-結合之3’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股
將配位體A-N 3(2 eq)於DMSO中之溶液添加至5’-DBCO修飾之有義股(1 eq，關於製備參見上文)之水溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon ®Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化5’-結合之有義股。 步驟2：5’-結合之3’-DBCO修飾之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至5’-結合之3’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股(1 eq)於水中之溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP, 25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由MWCO用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH 7, 3×)去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC純化水溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之5’-結合之3’-DBCO修飾之有義股在磷酸鈉緩衝液(100 mM)中重構以用於步驟3。 步驟3：雙- 異-3',5'-配位體結合之有義股
將配位體B-N 3(2 eq)於DMSO中之溶液添加至5’-結合之3’-DBCO官能化之有義股(1 eq)之水溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon ®Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化5’-, 3’-結合之有義股。 實例31：B型一般程序III -雙- 雜-3',5'-配位體結合之有義股 步驟1：5'-(C6-SS-C6)-mC, 3’-結合之有義股
將配位體A-N 3(2 eq)於DMSO中之溶液添加至3'-DBCO修飾之有義股(1 eq，關於製備參見上文)之水溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon ®Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化3’-結合之有義股。 步驟2：5’-DBCO, 3’-結合之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至5’-結合之3’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股(1 eq)於水中之溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP, 25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由MWCO用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH 7, 3×)去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC純化水溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之5’-結合之3’-DBCO修飾之有義股在磷酸鈉緩衝液(100 mM)中重構以用於步驟3。 步驟3：雙- 異-3',5'-配位體結合之有義股
將配位體B-N 3(2 eq)於DMSO中之溶液添加至5’-結合之3’-DBCO官能化之有義股(1 eq)之水溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon ®Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化5’-, 3’-結合之有義股。 實例32：A型一般程序IV -配位體與有義股之3’端結合 步驟1：3’- DBCO修飾之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V 1 M, pH 7)添加至3’-(C6-SS-C6)-mC官能化之有義股之水溶液中。添加於水(pH 7)中之參(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽(TCEP, 25 eq)，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由MWCO用磷酸鈉緩衝液(100 mM, pH=7, 3×)去除過量TCEP。添加DBCO-MAL (3 eq)於DMSO中之溶液，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，經由離心去除任何固體，且藉由反相HPLC純化溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之3’-DBCO修飾之有義股在100 mM磷酸鈉緩衝液中重構以用於步驟2。 步驟2：3'-配位體結合之有義股
將配位體A-N 3(3 eq)於DMSO中之溶液添加至3’-DBCO官能化之有義股(1 eq)之水溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5×)截留分子量來純化3’-結合之有義股。 實例33：B型一般程序IV -配位體與有義股之3’端結合 步驟1：3'-DBCO官能化之有義股
將磷酸鈉緩衝液(10% V/V, 1 M, pH 7)及乙腈(20%-50% V/V)添加至3’-胺官能化之有義股之水溶液中。接著添加DBCO-NHS (1.5-3 eq)於DMSO或乙腈中之溶液，且藉由LCMS及HPLC監測反應。完成後，經由離心去除任何沈澱物，藉由反相HPLC純化水溶液，藉由凍乾乾燥，且將乾燥之DBCO修飾之有義股在無RNA酶之水中重構。 步驟2：3’-配位體結合之有義股
將配位體A-N 3(2 eq)於DMSO或THF中之溶液添加至3’-DBCO修飾之有義股(1 eq)溶液中，且藉由HPLC及LCMS監測反應。完成後，藉由反相HPLC或利用Amicon® Ultra-15離心過濾器(3K，5次)截留分子量來純化3’-結合之有義股。 實例34：雙-5'-, 3'-結合之有義股RD3937 5' BA-120 / 3' BA-120 FXXXXXXXIV+IS1525+FXXXXXXXV SEQ: RD3181 / 5'EP
根據C型一般程序II，使BA-120與寡有義股結合。產物製備純度為90%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9418.9 (計算值9420.6g/mol) 實例35：單5'結合之有義股RD3666 5' BA-120 FXXXXXXXIV+IS1402 SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序I，使BA-120與寡有義股結合。產物製備純度為92%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 8342.7 (計算值8344.2 g/mol) 實例36：單5'結合之有義股RD3913 5' BA-168 FXXXXXXXVI+IS1402 SEQ: RD3181 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-168與寡有義股結合。產物製備純度為92%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8620.5 (計算值8622.2 g/mol) 實例37：單5'結合之有義股RD3995 5' BA-177 FXXXXXXXVII+IS1402 SEQ: RD3181 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-177與寡有義股結合。產物製備純度為97%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8441.8 (計算值8443.3 g/mol) 實例38：單5'結合之有義股RD4389 5' BA-177 FXXXXXXXVII+IS1640 SEQ: RD3953 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-177與寡有義股結合。產物製備純度為93%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8900.7 (計算值8898.9 g/mol) 實例39：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6054 5' BA-236 / 3' BA-236 FXXXXXXXVIII+IS2460+LK0181 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-236與寡有義股結合。產物製備純度為93%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9401.6 (計算值9403.2 g/mol) 及 實例40：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6039 5' BA-236 / 3' BA-236 FXXXXXXXVIII+IS2458+FXXXXXXXVIII
根據A型一般程序II，使BA-236與寡有義股結合。產物製備純度為95%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9045.3 (計算值9046.9g/mol) 及 實例41：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6044 5' BA-236 / 3' BA-236 FXXXXXXXVIII+ IS1664+FXXXXXXXVIII
根據A型一般程序II，使BA-236與寡有義股結合。產物製備純度為97%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9100.4 (計算值9102.0g/mol) 及 實例42：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6049 5' BA-236 / 3' BA-236 FXXXXXXXVIII+IS2459+FXXXXXXXVIII
根據A型一般程序II，使BA-236與寡有義股結合。產物製備純度為92%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9082.3 (計算值9084.0g/mol) 實例43：單5'結合之有義股RD4518 5' BA-236 FXXXXXXXVIII+IS1640 SEQ: RD3953 / 5'EP
根據A型一般程序類型I，使BA-120與寡有義股結合。產物製備純度為95%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8641.4 (計算值8639.7 g/mol) 實例44：單5'結合之有義股RD3941 5' BA-128 / 3' BA-128 FXXXXXXXIX+IS1525+FXXXXXXXXIV SEQ: RD3181 / 5'EP
根據C型一般程序II，使BA-128與寡有義股結合。產物製備純度為96%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9482.4 (計算值9483.4 g/mol)
(AC6)*(mC)*(mG)(mC)(mA)(mU)(mG)(fG)(mU)(fC)(fA)(fG)(fU)(mA)(mA)(mA)(mA)(mG)(mC)(mA)(mA)*(mA)*(SC6)(mC) IA1156 ( eU)*(fU)*(mU)(fG)(mC)(fU)(mU)(fU)(mU)(fA)(mC)(fU)(mG)(fA)(mC)(fC)(mA)(fU)(mG)(fC)(mG)*(mA)*(mG)
實例45：雙-5'-, 3'-結合之有義股RD6037 5' BA-128 / 3' BA-128 FXXXXXXXIX+IS2458+FXXXXXXXIX
根據A型一般程序II，使BA-128與寡有義股結合。產物製備純度為97%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9429.1 (計算值9430.7 g/mol) 及 實例46：雙-5'-, 3'-結合之有義股RD6047 5' BA-128 / 3' BA-128 FXXXXXXXIX+IS2459+FXXXXXXXIX
根據A型一般程序II，使BA-128與寡有義股結合。產物製備純度為90%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9466.1 (計算值9467.8 g/mol) 及 實例47：雙-5'-, 3'-結合之有義股RD6042 5' BA-128 / 3' BA-128 FXXXXXXXIX+IS1664+FXXXXXXXIX
根據A型一般程序II，使BA-128與寡有義股結合。產物製備純度為98%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9785.3 (計算值9485.8 g/mol) 及 實例48：雙-5'-, 3'-結合之有義股RD6052 5' BA-128 / 3' BA-128 FXXXXXXXIX+IS2460+FXXXXXXXIX
根據A型一般程序II，使BA-128與寡有義股結合。產物製備純度為90%，且由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9785.3 (計算值9787.0 g/mol) 實例49：單5'結合之有義股RD3667 5' BA-128 FXXXXXXXIX+IS1402 SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序I，使BA-128與寡有義股結合。產物製備純度為97%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8374.4 (計算值8375.9 g/mol) 實例50：單5'結合之有義股RD3971 5' BA-171 FXXXXXXX+IS1402 SEQ: RD3181 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-171與寡有義股結合。產物製備純度為98%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8456.9 (計算值8458.4 g/mol) 及 實例51：單5'結合之有義股RD4387 5' BA-171 FXXXXXXX+IS1640 SEQ: RD3953 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-171與寡有義股結合。產物製備純度為89%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8915.8 (計算值8914.0 g/mol) 實例52：雙5'-, 3'-結合之有義股RD4235 5' BA-171 /3' BA-171 FXXXXXXX+IS1525+FXXXXXXXX SEQ: RD3181 / 5'EP
根據C型一般程序II，使BA-171與寡有義股結合。產物製備純度為89%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9664.9 (計算值9666.9 g/mol) 實例53：雙5'-, 3'-結合之有義股RD4420 5' BA-171 /3' BA-171 FXXXXXXXX+IS1641+FXXXXXXXX SEQ: RD3953 / 5'EP
根據B型一般程序II，使BA-171與寡有義股結合。產物製備純度為98%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 9794.2 (計算值9795.9 g/mol) 實例54：單5'結合之有義股RD4336 5' BA-210 FXXXXXXXXI+IS1402 SEQ: RD3181 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-210與寡有義股結合。製備純度為96%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8503.5 (計算值8505.3 g/mol) 實例55：單5'結合之有義股RD4394 5' BA-215 FXXXXXXXXII+IS1640 SEQ: RD3953 / 5'EP
根據A型一般程序I，使BA-215與寡有義股結合。產物製備純度為94%，由HPLC證實。
LCMS：m/z: 8977.9 (計算值8979.7 g/mol) 實例56：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6027 5' BA-135 /3' BA-135 FXXXXXXV+IS2006+FXXXXXXV SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-135與寡有義股結合。產物製備純度為87%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9249.5，(計算值9251.3 g/mol) 實例57：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6028 5' BA-136 /3' BA-136 FXXXXXXVI+IS2006+FXXXXXXVI SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-136與寡有義股結合。產物製備純度為97%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9075.2，(計算值9077.0 g/mol) 實例58：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6029 5' BA-137 /3' BA-137 FXXXXXXVII+IS2006+FXXXXXXVII SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-137與寡有義股結合。產物製備純度為92%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9169.2，(計算值9171.0 g/mol) 實例59：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6030 5' BA-144 /3' BA-144 FXXXXXXIX+IS2006+FXXXXXXIX SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-144與寡有義股結合。產物製備純度為94%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9567.7，(計算值9569.5 g/mol) 實例60：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6031 5' BA-173 /3' BA-173 FXXIV+IS2006+FXXIV SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-173與寡有義股結合。產物製備純度為81%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9681.5，(計算值9683.4 g/mol) 實例61：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6032 5' BA-183 /3' BA-183 FXXXXXXXI+IS2006+FXXXXXXXI SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-183與寡有義股結合。產物製備純度為86%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9337.4，(計算值9339.2 g/mol) 實例62：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6034 5' BA-216 /3' BA-216 FXXXXXXXII+IS2006+FXXXXXXXII SEQ: RD3181 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-216與寡有義股結合。產物製備純度為94%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9373.3，(計算值9375.2 g/mol) 實例63：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6036 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS2458+FXVI SEQ: RD3175 / 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為98%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9329.4，(計算值9331.0 g/mol) 及 實例64：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6041 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+ IS1664+FXVI SEQ: RD3176/ 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為93%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9384.4，(計算值9386.1 g/mol) 及 實例65：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6046 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+ IS2459+FXVI SEQ: RD3186/ 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為90%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9366.4，(計算值9368.1 g/mol) 及 實例66：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6051 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+ IS2460+FXVI SEQ: RD3959/ 5'VP
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為94%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9685.6，(計算值9687.3 g/mol) 實例67：雙5'-, 3'-結合之有義股RD6035 5' BA-225 /3' BA-225 FXXXIII+IS2006+FXXXIII
根據A型一般程序II，使BA-225與寡有義股結合。產物製備純度為80%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9343.4，(計算值9345.2 g/mol) 實例68：單5'-結合之有義股RD4267 5' BA-196 FXIV+IS1402
根據A型一般程序I，使BA-196與寡有義股結合。產物製備純度為95%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 8310.5，(計算值8311.4 g/mol) 實例69：單5'-結合之有義股RD4310 5' BA-197 FXV+IS1402
根據A型一般程序I，使BA-197與寡有義股結合。產物製備純度為95%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 8310.4，(計算值8312.0 g/mol) 實例70：單3'-結合之有義股RD4157 3' BA-118 IS1599+FIV
根據A型一般程序IV，使BA-118與寡有義股結合。產物製備純度為86%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 8652.1，(計算值8653.4 g/mol) 實例71：單3'-結合之有義股RD4269 3' BA-129 IS1599+FXXXXXXXIII
根據A型一般程序IV，使BA-129與寡有義股結合。產物製備純度為97%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 8582.1，(計算值8583.8 g/mol) 實例72：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5470 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS2178+FXVI SEQ: RD3953/ 5'VP IA1603
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為95%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9414.8，(計算值9416.5 g/mol) 實例73：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5946 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS2178+FXVI SEQ: RD3953/ 5'EP IA1299
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為95%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9414.8，(計算值9416.5 g/mol) 實例74：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5947 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS1681+FXVI SEQ: RD3953/ 5'VP IA1603
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為94%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9215.3，(計算值9217.0 g/mol) 實例75：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5948 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS1681+FXVI SEQ: RD3953/ 5'EP IA1299
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為94%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9215.3，(計算值9217.0 g/mol) 實例76：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5954 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS1688+FXVI SEQ: RD3953/ 5'VP IA1603
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為93%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9414.7，(計算值9415.5 g/mol) 實例77：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5955 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS1688+FXVI SEQ: RD3953/ 5'EP IA1299
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為93%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9414.7，(計算值9415.5 g/mol) 實例78：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5956 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS2422+FXVI SEQ: RD3953/ 5'VP IA1250
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為87%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9774.1，(計算值9775.7 g/mol) 實例79：雙5'-, 3'-結合之有義股RD5967 5' BA-198 /3' BA-198 FXVI+IS2424+FXVI SEQ: RD3953/ 5'VP IA1250
根據A型一般程序II，使BA-198與寡有義股結合。產物製備純度為87%，由HPLC證實。
LCMS：m/z 9774.1，(計算值9775.7 g/mol) 實例80：使用醯胺連接體合成配位體結合之寡核 苷 酸
使用醯胺連接體與配位體結合之寡核苷酸可使用以下方法來合成：
上文合成方法可用於合成例如以下在5'端及/或3'端包含配位體之寡核苷酸： 實例81：合成寡核 苷 酸之一般程序
使用寡核苷酸合成儀Oligopilot100 (Cytiva Life Sciences)在固相上合成股。將固體支持物(CPG, 80-90 μmol/g, 500A，來自LGC-Biosearch Technologies, Petaluma, CA)裝載至150-300 μmol規模。RNA及2'修飾之RNA亞磷醯胺係購自Hongene Biotech (Union City, CA)。
所使用之2'-O-甲基亞磷醯胺為： 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N 6-苯甲醯基-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N 4-乙醯基-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N 2-異丁醯基-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-O-甲基-尿苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺。
所使用之2'-氟亞磷醯胺為： 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N 6-苯甲醯基-2'-氟腺苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N 4-乙醯基-2'-氟胞苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N 2-異丁醯基-2'-氟鳥苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺 5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-氟尿苷-3'-O-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-亞磷醯胺。
為產生硫代磷酸酯鍵聯，使用3-((二甲基胺基-亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(DDTT. 來自Chemgenes, Wilmington, MA之0.1 M溶液)持續4-6分鐘。為產生磷酸二酯鍵聯，使用I 2O於吡啶/水中之溶液(0.05 M，來自Sigma Aldrich, St Louis, MO)。在氧化/硫化後，使用含20% n-甲基咪唑之乙腈與含40%乙酸酐/60%二甲基吡啶之乙腈的混合物(Sigma Aldrich, St Louis, MO)使連接至CPG之任何未反應鏈乙醯化。
將亞磷醯胺溶解於無水乙腈(0.2 M)中，且添加分子篩(4A)並放置隔夜(Sigma Aldrich, St. Louis, MO)。對於寡核苷酸鏈，使用5-(乙基硫基)-1H-四唑(ETT，0.6 M於乙腈中，來自Sigma Aldrich)作為活化劑溶液。偶合時間為6分鐘，每步3.0當量進行。偶合前，使用二氯乙酸於二氯甲烷中之溶液(3% Deblock, Sigma Aldrich)處理支持物結合之寡核苷酸，且用無水乙腈洗滌。 支持物結合之寡聚物之裂解及去保護
固相合成完成後，將支持物用AMA溶液在65℃下處理20分鐘，該AMA溶液為1:1體積之NH 4OH:CH 3NH 2溶液(Fisher Scientific, Spectrum Chemicals)。接著使溶液蒸發。純化前，在分析型HPLC及LCMS上實施過程中分析，以測定粗純度、鑑別目標質量並監測去保護之完成。 LCMS 方法
使用Waters XBridge寡核苷酸BEH C18管柱，130 Å, 2.5 μm, 2.1 mm × 50 mm (P/N 186003952)管柱與緩衝溶液：400 mM HFIP + 15 mM TEA (緩衝液A)及100%甲醇(緩衝液B)，梯度為5%-50%緩衝液B，2分鐘，70℃，流量為0.5 mL/分鐘。 藉由切向流過濾(TFF)濃縮
使用Pall Minimate EVO系統(產品ID：OAPMPUNV)，使用帶有3k Omega膜之Pall Minimate TFF卡匣囊式容器濃縮粗製寡聚物。 純化
使用反相HPLC實施純化。所用管柱為Phenomenex Clarity 5 μm Oligo-RP AXIOS, 250 × 30 mm (P/N: 00G-4442-U0-AX)。緩衝溶液混合物為100 mM TEAA、5% ACN，pH為7.0 (緩衝液A)及1:1乙腈:甲醇(緩衝液B)。梯度為5%-30%緩衝液B，60分鐘，60℃，流量為20 mL/分鐘。
純化後，藉由反相UPLC對流份進行分析。所用管柱為Waters ACQUITY UPLC寡核苷酸BEH C18 1.7 μm, 2.1 × 50 mm (P/N: 186003949)。緩衝溶液混合物為100 mM TEAA、5% ACN，pH為7.0 (緩衝液A)及1:1乙腈:甲醇(緩衝液B)。梯度設為5%-30%緩衝液B，5分鐘，80℃，流量為1.0 mL/分鐘。所純化匯集物(pool)之最低規格為85%。 去鹽
在匯集物確立後，即使用Pall Minimate EVO系統(產品ID：OAPMPUNV)對寡聚物進行去鹽。所用卡匣為帶有3k Omega膜之Pall Minimate TFF囊式容器(產品ID：OA003C12)。收集滲餘物進行凍乾或直接退火。 雙股siRNA之製備 實例82： 退火之一般程序
如本文所闡述製備配位體結合之RNA有義股。
根據熟習此項技術者所熟知之程序製備RNA反義股。藉由Nanodrop測定有義股及反義股二者之濃度。藉由混合等莫耳量之有義股與反義股製備雙股siRNA。藉由RP-HPLC (一種非變性方法)監測退火過程。退火後，雙鏈體混合物中之反義股不超過5%。藉由在Nanodrop上量測溶液吸光度測定雙鏈體濃度。 實例83：製備含有碳鏈之 二核苷 酸亞醯胺 之一般程序
步驟1：將N,N-二異丙基乙胺(DIPEA, 3 eq)添加至視情況鹼保護之3-(5-[「A/C/G/U」]-5-(DMTrO-甲基)-2-[F/OMe"]-四氫呋喃-3-基)乙酸(1 eq)、視情況鹼保護之1-[「A/C/G/U」]-2-[F/OMe"]-5-((十七烷基胺基)甲基)四氫呋喃-3-醇(1.15 eq)及HATU (1.5 eq)於DMF中之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h，且接著逐滴添加至水或飽和碳酸氫鈉水溶液中。藉由過濾分離所得沈澱固體，用水洗滌，乾燥，重新溶解於乙酸乙酯中且藉由層析進行純化。
步驟2：將N, N-二異丙基氯亞磷醯胺(3 eq)逐滴添加至乙醇(1 eq)及二異丙基乙胺(6 eq)於DCM中之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用DCM萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮，藉由層析純化並在高真空下乾燥。
根據上文所概述之一般程序，製備下表中含有碳鏈之二核苷酸亞醯胺。
化合物名稱 結構 NB 編號 ID
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-152 fGëmU'
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-137 mAëmA'
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-苯甲醯胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-146 mAëmC'
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-167 mAëmG'
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-165 mAëmU'
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-5-(4-苯甲醯胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-145 mCëmA'
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-4-氟-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-180 mGëfG'
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-苯甲醯胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-179 mGëmC'
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-144 mUëmA'
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-乙醯胺基-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-115 mUëmC'
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-5-(2-異丁醯胺基-6-側氧基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-126 mUëmG'
(2R,3R,4R,5R)-2-((2-((2S,3R,4R,5R)-2-((雙(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-N-十七烷基乙醯胺基)甲基)-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基(2-氰基乙基)二異丙基亞磷醯胺 NB-114 mUëmU'
所製備之包含C鏈之二核苷酸亞醯胺之分析資料：
亞磷醯胺 ID 說明 產率 純度* 質量(m/z) 31 P NMR (202 MHz, DMSO-d 6)
NB-152 fGëmU' 白色 固體 74% 95% 1399 M ++Na δ 149.86, 149.68, 149.48, 149.29
NB-137 mAëmA' 白色 固體 52% ＞95% 1556 M+Na δ 150.22, 149.78, 149.63
NB-146 mAëmC' 1532 M+ Na δ 149.98, 149.73,149.68, 149.22
NB-167 mAëmG' δ 150.45, 150.40, 150.20, 149.98
NB-165 mAëmU' 1429 M+Na + δ 149.82, 149.71, 149.48, 149.28
NB-145 mCëmA' 1532 M+ Na δ 150.14, 149.85, 149.78, 147.94
NB-180 mGëfG' 灰白色 固體 62% 94% 1486 M+ δ 150.72, 150.58, 150.51, 150.19,150.00
NB-179 mGëmC' 灰白色 固體 59% 98% 1514 M+Na δ 150.00, 149.77, 149.20
NB-144 mUëmA' 1407 M+ H δ 150.49, 150.42, 150.21,150.03, 149.83, 147.74, 149.60
NB-115 mUëmC' 白色 固體 59% 96% 1344 M+Na δ 149.94, 149.66, 149.24
NB-126 mUëmG' 米色 固體 84% 98% 1413 M+Na δ 150.46, 150.31, 150.00。
NB-114 mUëmU' 白色 固體 75% 95% 1302 M+Na δ 149.81, 149.69, 149.47, 149.34
*藉由HPLC測定純度 實例84：經修飾之寡核 苷 酸在 hMAPT 基因轉殖小鼠中靶向人類MAPT之效應
在活體內人類MAPT基因轉殖小鼠PD研究中評估化合物。動物在第1天藉由大池內(ICM)或IT或ICV接受單一媒劑或0.2 mg (10 mg/kg)劑量(n=3隻/組)。每天觀察動物之行為變化。在第15天或第29天收集腦區域，且將組織立即置於均質管中，快速冷凍，接著保持在-80℃以用於基因表現分析。
根據RNeasy Micro套組(Qiagen目錄號74004)說明書實施RNA分離。RNA分離後，將96孔板置於冰上，同時準備qRT-PCR反應。向MicroAmp光學96孔板(0.2 mL)中之含有5 μl TaqMan快速病毒1步混合母液(Thermo Fisher編號44444432)、1 μl人類MAPT TaqMan基因表現分析(Thermo Fisher：Hs00213484_m1, FAM)、1 μl小鼠GAPDH TaqMan基因表現分析(Thermo Fisher：Mm99999915_g1, VIC) 及11 μl RT-PCR級無核酸酶水之反應混合物中添加2 μl RNA。使用QuantStudio3 qPCR機，利用以下循環實施qPCR：50℃持續1分鐘，95℃持續20秒，以95℃持續15秒且60℃持續1分鐘進行40個循環。結果在以下各表中呈現為相對於媒劑對照之CTNNB1抑制百分比。
結果在下表4中呈現為相對於媒劑對照之hMAPT抑制百分比。 表4 平均MAPT抑制
研究編號 化合物 D15 D15 D15 D15 D15 D15 D15 D15 D15
CBM CTX HPC STR BS CERV THOR LUMB SC
7號 RD3168 26 17 9 0 42
8號 RD3169 22 8 31 20 40
8號 RD3170 37 31 37 42 50 27 26
6號 RD3171 3 14 5 33 31 13
5號 RD3172 30 31 43 32 31 29
6號 RD3173 7 23 33 12 22 12
5號 RD3174 0 4 14 23 27 30
5號 RD3175 23 58 60 48 56 42
5號 RD3176 50 68 68 68 64 64
6號 RD3177 4 23 38 15 25 63 48 37
6號 RD3178 17 28 47 16 43 51 49 48
7號 RD3179 12 20 25 10 20 45 52 46
5號 RD3180 38 38 50 47 46 38
14號 RD3181 19 44 24 32 55 59 62 57
5號 RD3182 25 29 30 33 38 35
5號 RD3183 14 22 30 31 46 26
7號 RD3184 33 12 22 27 1
7號 RD3185 23 6
5號 RD3186 39 49 53 53 56 43
8號 RD3187 26 9 11 53 50 61 28
7號 RD3188 28 25 5 1 74
8號 RD3189 26 40 44 45 23
8號 RD3190 16 0
9A號 RD3658 44 49 47 31 64 65 69 69
13號 RD3745 48 17 15 12 40 16 10 12
13號 RD3746 45 16 18 21 15 16 7
13號 RD3747 59 20 29 26 50 37 37 31
13號 RD3748 44 11 15 16 51 46 42 46
21號 RD3863 8 6
21號 RD3864 3 1
22號 RD3865 19 20 29 29 15
22號 RD3866 33 25 39 29 30
22號 RD3867 31 33 25 29 22
21號 RD3868 20 18 6 13 11
21號 RD3869 28 10 7 19 18
22號 RD3870 21 28 22 22 21
53號 RD3933 62 65 69 66 69 67 65 69
30號 RD3942 38 33 30 44 41
28號 RD3943 38 32 35 44 41
28號 RD3944 39 17 18 27 34
28號 RD3945 11 13 18 22 26
28號 RD3946 15 23 34 24 21
30號 RD3947 40 43 46 42 34
30號 RD3948 21 6 8 17 27
30號 RD3949 20 17 25 25 24
30號 RD3950 30 24 28 25 28
31號 RD3951 15 19 27 34 73
31號 RD3952 28 38 32 35 68
31號 RD3953 44 53 54 46 46
29號 RD3954 1 7 28
29號 RD3955 21 37 41 20 31
29號 RD3956 21 34 47 18 4
29號 RD3957 24 14 34 0
31號 RD3958 28 41 37 32 63
31號 RD3959 44 47 53 61 47
47號 RD4139 25 19 21 20 12
47號 RD4140 5 17 24 25 34
47號 RD4141 9 5 4
47號 RD4142 25 15 13 34 3
47號 RD4143 21 27 35 37 12
48號 RD4144 19 13 18 0 11
48號 RD4145 33 45 45 27 36
5號 RD3181 35 47 54 51 53 49
6號 RD3172 23 30 5 57 29 22
10號 RD3668 1 57 33 44 50 66 69 59
11號 RD3663 22 39 26 7 39 44 43
12號 RD3752 12 14 9 23 12
12號 RD3753 23 26 9 36 8
12號 RD3754 32 50 47 38 61 71 60 73
12號 RD3755 38 53 50 25 28 61 49 53
16號 RD3806 31 22 38 30 73 71 72 70
16號 RD3810 53 47 52 35 74 67 67 64
17號 RD3818 41 38 26 17 48 69 60 55
18號 RD3658 28 42 49 53 54
18號 RD3658 38 52 71 69 71
20號 RD3658 42 33 30 27 59
22號 RD3821 59 65 63 60 72
24號 RD3754 62 56 62 60 57
24號 RD3912 57 61 73 71 69
24號 RD3969 44 54 66 66 66
24號 RD3970 45 68 68 67 68
24號 RD3973 25 27 49 42 73
25號 RD3755 59 62 74 62 73
26號 RD3754 42 42 64 53 56
26號 RD3910 52 52 70 65 69
26號 RD3978 30 18 36 31 33
32號 RD3912 57 49 59 52 74
32號 RD3912 51 67 78 70 67
33號 RD3933 64 75 78 74 74
35號 RD3658 57 60 63 65 68
36號 RD3977 51 69 74 74 19
37號 RD3970 39 54 48 39 55
37號 RD3970 30 57 51 62 64
38號 RD4044 68 55 74 67 74
39號 RD4060 77 76 64 67 69
40號 RD4066 52 54 69 56 68
40號 RD4110 49 50 66 63 69
44號 RD3837 80 76 81 72 87
44號 RD3880 62 59 68 56 85
44號 RD4147 67 64 72 68 72
45號 RD4156 41 45 51 63 40
46號 RD4149 45 50 64 60 34
46號 RD4151 44 43 62 49 26
46號 RD4153 25 26 29 31 3
46號 RD4154 31 27 35 38
48號 RD4137 55 44 56 59 56
49號 RD4173 41 40 51 37 53
49號 RD4174 28 38 41 37 46
49號 RD4181 50 57 60 51 58
50號 RD4176 27 48 36 57 43
50號 RD4177 28 38 34 40 41
50號 RD4184 39 45 47 57 41
51號 RD4218 53 55 63 69 67
51號 RD4221 63 63 72 73 77
51號 RD4222 64 51 69 66 69
51號 RD4223 66 67 73 73 79
51號 RD4224 69 68 81 76 82
52號 RD4225 97 71 84 79 92
52號 RD4226 95 68 79 74 91
52號 RD4227 87 40 44 46 74
52號 RD4229 97 72 83 79 90
52號 RD4230 96 60 80 70 75
53號 RD4155 64 36 64 60 64 68 65 69
54號 RD3837 60 76 77 74
54號 RD3977 49 56 70 68
54號 RD4060 45 75 70 73
54號 RD4157 58 60 66 60
54號 RD4179 33 43 53 41
55號 RD4180 14 37 35 39 31
55號 RD4182 5 25 28 17 18
55號 RD4183 22 26 28 36 44
55號 RD4185 23 29 42 35 48
55號 RD4186 25 35 33 46 43
57號 RD4321 54 47 62 62 68
57號 RD4232 27 41 58 44 47
57號 RD4233 37 38 42 45 52
57號 RD4234 59 62 75 69 80
58號 RD4267 57 51 66 68 62
60號 RD4264 58 57 74 64 75
60號 RD4269 54 52 69 58 78
61號 RD4205 35 32 30 29 30
61號 RD4219 40 45 47 45 53
61號 RD4220 40 36 39 34 46
61號 RD4225 64 64 72 71 78
61號 RD4229 67 52 70 71 78
62號 RD4310 56 63 69 71 74
62號 RD4311 57 61 65 68 63
63號 RD4300 21 26 26 31 21
63號 RD4305 23 35 37 34 25
63號 RD4306 61 68 72 67 65
64號 RD4299 42 57 63 70 71
64號 RD4301 52 43 57 62 61
64號 RD4302 61 58 67 72 72
64號 RD4307 64 75 81 78 78
65號 RD4303 49 55 64 56 69
65號 RD4304 61 64 69 64 75
65號 RD4309 64 71 81 62 74
65號 RD4347 50 51 58 53 66
65號 RD4348 58 46 65 70 70
66號 RD4308 88 65 21 70 75
66號 RD4332 84 54 -6 43 65
66號 RD4363 68 65 -2 69 76
67號 RD4339 51 66 59 49 68
67號 RD4341 56 53 55 48 67
67號 RD4349 53 54 67 49 72
68號 RD4384 39 42 51 41 41
70號 RD4350 33 43 52 37 47
70號 RD4351 56 56 57 51 66
71號 RD4369 4 32 35 26 30
71號 RD4370 26 30 28 24 38
71號 RD4373 29 34 30 14 33
71號 RD4417 48 50 52 49 53
72號 RD4418 29 47 54 40 48
72號 RD4419 35 56 62 43 46
73號 RD4413 48 48 46 17 40
73號 RD4414 50 39 42 12 38
9A號 RD3657 11 35 37 24 21 27 58
9A號 RD3659 35 47 46 63 58 59 57
9B號 RD3658 55 76 59 45 68 64 68 65
9B號 RD3658 34 30 16 47 55 46
9B號 RD3658 21 30 66 73 75
52號 RD4228 95 55 80 81 91
75號 RD4390 27 52 46 41 35
75號 RD4421 31 38 50 45 49
76號 RD4452 42 43 43 35 57
76號 RD4453 39 42 48 39 55
76號 RD4454 34 32 43 35 39
77號 RD4460 35 31 42 26 42
77號 RD4386 37 59 55 44 52
77號 RD4519 48 52 57 44
78號 RD4455 33 24 43 43 48
78號 RD4456 29 12 27 36 30
78號 RD4457 27 20 18 42 30
78號 RD4458 28 33 46 34 29
78號 RD4461 33 17 18 33 37
78號 RD4462 23 41 47 43 26
79號 RD4463 26 30 41 14 25
79號 RD4464 19 39 41 18 30
79號 RD4497 12 18 19 6 19
79號 RD4498 12 9 15 11
80號 RD4499 25 18 14 33
80號 RD4500 14 19 14
80號 RD4501 14
82號 RD4535 13 46 52 40 46
82號 RD4536 23 54 57 45 49
83號 RD4534 58 43 65 58 72
83號 RD4502 5 15 10 8
83號 RD4533 57 44 57 53 72
83號 RD4532 53 58 67 66 76
84號 RD4886 13 1 4 50
84號 RD4887 51 12 54
85號 RD4845 25 24 39 19 35
85號 RD4844 67 55 73 68 80
87號 RD4899 46 47 57 49 67
88號 RD3754 55 59 69 72 73
88號 RD3755 46 38 60 54 73
88號 RD3933 41 66 66 62 71
88號 RD4155 53 45 64 58 73
88號 RD3838 40 50 56 59 57
88號 RD3837 73 66 79 69 72
89號 RD4842 54 57 65 61 75
89號 RD4914 41 51 57 43 48
89號 RD4944 48 49 55 45 68
89號 RD4945 45 39 49 41 63
89號 RD4947 52 49 59 48 71
90號 RD4948 43 21 45 30 46
90號 RD4949 55 42 67 58 66
90號 RD4950 48 26 49 38 63
90號 RD4951 59 37 68 56 73
90號 RD4952 51 35 58 48 59
91號 RD4954 45 58 71 56 52
91號 RD4955 40 46 47 46 52
91號 RD4956 61 37 48 46 59
91號 RD4957 60 48 58 55 63
91號 RD4958 44 36 44 41 50
92號 RD4892 53 49 57 42 47
92號 RD4894 53 62 65 54 53
92號 RD4896 53 60 67 52 50
92號 RD4897 48 62 60 50 47
93號 RD4901 38 47 55 36 47
94號 RD4975 24 40 45 28 42
94號 RD4959 28 45 56 49 44
102號 RD4943 46 55 65 56 64
106號 RD4944 63 61 70 59 73
102號 RD4946 50 55 67 60 72
96號 RD4981 61 46 66 56 71
103號 RD5019 17 26 31 21 34
103號 RD5020 33 44 44 32 39
103號 RD5021 23 18 17 16 36
103號 RD5022 35 32 37 25 38
103號 RD5023 48 38 47 27 41
103號 RD5024 41 45 44 34 46
105號 RD5025 35 38 49 39 46
105號 RD5026 23 40 54 38 39
105號 RD5027 26 31 38 39 39
105號 RD5028 30 31 35 34 40
105號 RD5029 33 27 38 39 41
106號 RD5065 31 36 31 32 31
115號 RD5263 30 46 51 41 41
115號 RD5286 39 42 62 57 62
115號 RD5345 60 55 68 60 73
114號 RD5350 54 44 57 54 60
化合物 (第15天) CBM CTX HPC STR CERV
RD3666 5 63 45 51 71
RD3667 1 64 42 50 42
RD3913 47 53 72 63 62
RD3937 58 41 68 60 76
RD3941 36 56 54 61 64
RD3971 76 72 73 77 80
RD3995 54 63 76 71 13
RD4157 58 60 66 60 -21
RD4235 52 72 72 75 76
RD4267 57 51 66 68 62
RD4269 54 52 69 58 78
RD4310 56 63 69 71 74
RD4336 53 58 71 62 70
RD4387 42 54 52 42 37
RD4389 47 63 56 49 46
RD4394 41 59 56 44 51
RD4420 29 48 52 27 38
RD4518 40 56 65 51 16
RD6027 62 50 64 66 75
RD6028 59 34 64 64 61
RD6029 60 55 65 65 66
RD6030 50 50 64 63 72
RD6031 36 51 66 56 65
RD6032 46 50 61 63 54
RD6036 -7 30 35 29 -20
RD6037 6 35 54 40 -12
RD6041 24 56 59 36 34
RD6042 41 61 54 30 45
RD6046 47 40 45 26 32
RD6047 34 49 45 32 34
RD6051 52 52 49 45 57
RD6052 43 40 52 35 34
RD6054 63 49 64 37 60
研究編號 化合物 D29 D29 D29 D29 D29 D29 D29 D29 D29
CBM CTX HPC STR BS SC CERV THOR LUMB
7號 RD3168 57 36 48 25 44 43 46 44
8號 RD3169 31 5
8號 RD3170 10 18 18 21 5 7 14 13
6號 RD3171 12 10 15 10 4
5號 RD3172 30 18 26 11 24 43
6號 RD3173 36 22 17 55 42 33 10
5號 RD3174 0 18 45
5號 RD3175 13 40 34 27 37 66
5號 RD3176 50 22 33 18 47 53
6號 RD3177 40 38 7 1 48 40 33 32
6號 RD3178 38 55 34 0 61 49 46 37
7號 RD3179 25 10 18 24 21 20 23 16
5號 RD3180 38 43 37 38 70 89
14號 RD3181 49 34 27 23 47 59 49 50
5號 RD3182 28 27 32 41 54
5號 RD3183 34 27 24 29 48 52
7號 RD3184 32 22 19 10 26 21 17 29
7號 RD3185 27 1 5 6 8 3 6 10
5號 RD3186 12 18 22 19 41 38
8號 RD3187 14 23 13 22 63 61 56 53
7號 RD3188 16 23 25 10 29 22 24 18
8號 RD3189 11 16 4 60 49 44 46
8號 RD3190 12 1 16 30 41 27
9A號 RD3658 46 44 53 60 72 71 65 59
13號 RD3745 60 37 43 41 57 50 56 59
13號 RD3746 46 39 45 56 45 38 47 53
13號 RD3747 63 48 43 54 54 67 70 63
13號 RD3748 50 37 27 49 68 73 78 63
21號 RD3863 1
21號 RD3864 18
21號 RD3868 5
21號 RD3869 9 3
53號 RD3933 51 55 68 60 66 53 57 46
5號 RD3181 49 61 51 ND 88 ND
10號 RD3668 61 73 51 66 75 80 76 76
11號 RD3663 57 56 62 68
12號 RD3752 27 21 24 27 42 58 51 34
12號 RD3753 33 40 44 38 54 73 72 66
12號 RD3754 42 38 26 18 70 68 74 55
12號 RD3755 47 47 60 55 89 85 88 78
16號 RD3806 32 50 47 41 72
16號 RD3810 34 53 50 29 74
17號 RD3818 25 13 33 19 30
18號 RD3658 55 42 63 59 41
18號 RD3658 66 38 77 71 29
20號 RD3658 40 29 30 39 74
32號 RD3912 45 56 49 30 72
32號 RD3912 70 73 73 55 75
37號 RD3970 44 63 43 54 52
37號 RD3970 48 65 68 77 77
53號 RD4155 62 25 70 62 72 63 74 65
54號 RD3837 46 58 71 70 73
54號 RD3977 60 62 67 66 68
54號 RD4060 49 59 70 69 73
9A號 RD3657 21 10 21 17 49 36 37 81
9A號 RD3659 51 25 38 34 70 67 64 56
88號 RD3754 59 57 63 69 67
88號 RD3755 57 62 72 71 77
88號 RD3933 58 78 75 74 74
88號 RD4155 47 63 64 62 78
88號 RD3838 22 32 30 54 53
88號 RD3837 54 69 71 74 72
106號 RD4944 47 63 61 49 54
106號 RD5065 54 55 60 51 72
115號 RD5263 53 51 52 51 54
115號 RD5286 54 66 67 64 68
114號 RD5350 61 66 59 70 71
RD3666 CBM CTX HPC STR CERV BS THOR LUMB
第15天 5 63 45 51 71 73 74 77
第29天 40 53 45 60 70 61 62 60
RD3667 CBM CTX HPC STR BS CERV THOR LUMB
第15天 1 64 42 50 54 42 59 55
第29天 32 32 43 24 43 46 47 52
RD3971 CBM CTX HPC STR CERV
第15天 76 72 73 77 80
第29天 56 62 63 62 74
研究編號 化合物 D43 D43 D43 D43 D43 D43 D43 D43 D43
CBM CTX HPC STR BS SC CERV THOR LUMB
10號 RD3668 61 73 51 66 75 80 76 76
11號 RD3663 57 56 62 68
106號 RD4944 47 63 61 49 54
106號 RD5065 54 55 60 51 72
114號 RD5350 57 47 62 56 59
CBM 小腦
CTX 額葉皮質
HPC 海馬體
STR 紋狀體
BS 腦幹
CERV 頸脊髓
THOR 胸脊髓
LUMB 腰脊髓
SC 脊髓
D15 第15天
D29 第29天
實例85：經修飾之寡核 苷 酸在非人類靈長類動物中靶向人類 MAPT 之效應
在活體內食蟹猴PD研究中評估某些化合物。動物在第1天經由腰部鞘內注射以2 mL人工腦脊髓液(aCSF)體積接受單次60 mg劑量。每天觀察動物之行為變化。如下文所指示，在投藥後收集每一動物之腦區域，且將組織立即置於均質管中，快速冷凍，且接著保持在-80℃直至分析。
根據RNeasy Micro套組(Qiagen目錄號74004)說明書實施RNA分離。RNA分離後，將96孔板置於冰上，同時準備qRT-PCR反應。向MicroAmp光學96孔板(0.2 mL)中之含有5 μl TaqMan快速病毒1步混合母液(Thermo Fisher編號44444432)、1 μl食蟹猴MAPT TaqMan基因表現分析(Thermo Fisher：Mf00902189_m1, FAM)、1 μl食蟹猴ARL1 TaqMan基因表現分析(Thermo Fisher：Mf02795431_m1, VIC) 及11 μl RT-PCR級無核酸酶水之反應混合物中添加2 μl RNA。使用QuantStudio3 qPCR機，利用以下循環實施qPCR：50℃持續1分鐘，95℃持續20秒，以95℃持續15秒且60℃持續1分鐘進行40個循環。
結果在下表5中呈現為相對於對照(來自同一動物之投藥前水準)之MAPT RNA抑制百分比。由於鞘內注射變化，某些動物可能接受較低之劑量，且因此可能結果顯示出較低抑制。在投藥後1 h、6 h及24 h量測CSF中所存在之測試化合物之量。表6顯示投用RD4845之兩隻動物之CSF化合物濃度(μg/mL)。 表5 腦及脊髓中之MAPT RNA抑制百分比
化合物 RD3659 RD3933 RD4155 RD4845 RD4844 RD4842
動物ID C2002 C01re1 C01re2 C2001 C01re3 C01re1 C01re2 C1001 C1002 C1002
終止日 52 43 43 43 43 57 57 57 35 46
額葉皮質 93 31 76 62 71 83 91 32 63 85
顳葉皮質 95 56 86 89 95 85 96 39 50 95
海馬體 86 9 58 48 83 75 92 53 53 80
紋狀體 58 33 25 29 36 54 81 61 22 50
小腦 85 27 34 34 62 49 54 68
腦幹 54 10 64 64 64 86 64 86 86
頸脊髓 87 48 64 72 85 72 85 77 70 93
腰脊髓 91 78 81 89 88 78 91 85 94 97
表6 CSF 化合物濃度
RD4845
CSF 化合物 (ug/mL) 投藥後小時 C01re1 C01re2
1h 3554 12750
6h 459 1647
24h 23 48
SEQ ID NO: 1 等效內容及範圍
應理解，本揭示案不限於本文明確闡述之任何或所有特定實施例，且因此當然可有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅係出於描述特定實施例之目的，而不意欲具有限制性。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本揭示案所屬領域技術者所通常理解相同之含義。儘管與本文所闡述之任何方法及材料類似或等同者亦可用於實踐或測試本揭示案，但現闡述較佳方法及材料。如熟習此項技術者將易於明瞭，且根據本文所用術語應理解，在本文中定義詞語或術語之情形下，該等詞語或術語之適用性不應限於緊接在定義之前或之後的實施例，而是應在語境允許之情形下在整個本揭示案中使用。
本說明書中所引用之所有出版物及專利經引用以揭示並闡述與所引用出版物相關之方法及/或材料。所有此等出版物及專利均係以引用方式併入本文中，如同每一個別出版物或專利明確且個別地指示以引用方式併入一般。此種以引用方式併入明確地限於所引用出版物及專利中所闡述之方法及/或材料，且不延伸至來自所引用出版物及專利之任何詞典式定義(亦即，所引用出版物及專利中的在本揭示案中未再明確重複之任何詞典式定義不應視為如此，且不應解讀為定義隨附申請專利範圍中出現之任何術語)。若任何併入之參考文獻與本揭示案之間存在衝突，則應以本揭示案為準。另外，本揭示案中屬於先前技術內之任何特定實施例可明確地自任一或多項技術方案中排除。由於認為此等實施例為熟習此項技術者所已知，故可將其排除，即使本文中未明確陳述該排除。出於任何原因，無論是否與先前技術之存在相關，本揭示案之任何特定實施例均可自任何技術方案中排除。
對任何出版物之引用係由於其揭示內容早於申請日，而不應解釋為承認本揭示案無權因先前揭示內容而早於此出版物。此外，所提供之公開日期可能與實際公開日期不同，可能需要獨立確認。
如熟習此項技術者在閱讀本揭示案後將明瞭，本文所闡述及闡釋之個別實施例中之每一者具有分立之組件及特徵，該等組件及特徵可在不背離本揭示案之範圍或精神之情形下容易地與其他若干實施例中之任一者之特徵分離或組合。任何所列舉之方法可按所列舉事件之順序或按在邏輯上可能之任何其他順序來實施。
在申請專利範圍中，除非指示相反情形或自上下文中另外明顯可見，否則諸如「一種/個(a、an)」及「該(the)」等冠詞可意指一種/個或一種/個以上。除非上下文另有明確指示或要求，否則無論性別代詞(例如男性、女性、無性、其他等)在本文中何處使用，該代詞均應解釋為性別中性的(例如，解釋為同等地指所有性別)，而不考慮隱含性別。除非上下文另有明確指示或要求，否則無論在本文中何處使用，單數形式使用之詞語包括複數，且複數形式使用之詞語包括單數。除非指示相反情形或自上下文中另外明顯可見，否則若一個、一個以上或所有群組成員存在於、用於給定產物或製程或以其他方式與給定產物或製程相關，則在群組之一或多個成員之間包括「或」之技術方案或描述視為滿足條件的。本揭示案包括其中恰好一個群組成員存在於、用於給定產物或製程或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。本揭示案包括其中一個以上或所有群組成員存在於、用於給定產物或製程或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。
此外，本揭示案涵蓋將來自所列示技術方案中之一或多者之一或多種限制、要素、條款及說明性術語引入至另一技術方案中之所有變化形式、組合及排列。舉例而言，附屬於另一技術方案之任一技術方案可經修改以包括在附屬於同一基礎技術方案之任何其他技術方案中找到之一或多種限制。倘若以列表形式(例如，以馬庫什群組(Markush group)格式)呈現要素，則亦揭示該等要素之每一亞組，且可自該群組移除任何要素。應理解，一般而言，倘若稱本揭示案或本揭示案之態樣包含特定要素及/或特徵，則本揭示案之某些實施例或本揭示案之態樣係由此等要素及/或特徵組成，或基本上由其組成。出於簡潔性目的，在本文中不以同樣的語言明確陳述彼等實施例。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且允許包括其他要素或步驟。在給出範圍之情形下，除非另有指定，否則端點包括在此等範圍中。此外，除非另有指示或自上下文及熟習此項技術者之理解另外明顯可見，否則表述為範圍之值可在本揭示案之不同實施例中假設所陳述範圍內之任一具體值或子範圍，直至該範圍之下限單位之十分之一，除非上下文另外明確指示。
熟習此項技術者將認識到，或能夠僅使用常規實驗確定本文所闡述具體實施例之許多等效形式。本文所闡述之本發明實施例之範圍不意欲限於以上說明，而是如隨附申請專利範圍中所陳述。熟習此項技術者應瞭解，在不背離如以下申請專利範圍中所定義之本揭示案之精神或範圍之情形下，可對本說明作出各種變化及修改。
圖1顯示包含一或多種配位體之本揭示案之例示性化合物。 圖2顯示包含一或多種原肌凝蛋白受體激酶B (TrkB)配位體之本揭示案之例示性化合物。 圖3顯示包含一或多種1型大麻素受體(CB 1)配位體之本揭示案之例示性化合物。 圖4顯示包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體之本揭示案之例示性化合物。
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Claims (177)

  1. 一種化合物，其包含長度為14至30個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  2. 一種化合物，其包含長度為14至23個連接核苷之經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列。
  3. 一種化合物，其包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者組成之群的核鹼基序列。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2至少80%、至少85%、至少90%或至少95%互補。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的修飾。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物為雙股的。
  7. 一種化合物，其包含長度為14至23個連接核苷之第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一核鹼基序列之至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個、至少20個、至少21個、至少22個、至少23個鄰接核鹼基之核鹼基序列；及長度為14至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
  8. 一種化合物，其包含長度為14至23個連接核苷之第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217或SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之核鹼基序列之核鹼基序列；及長度為14至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
  9. 一種化合物，其包含第一經修飾之寡核苷酸，該第一經修飾之寡核苷酸具有選自由SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217以及SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者組成之群的核鹼基序列；及長度為19至23個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸，該第二經修飾之寡核苷酸具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
  10. 如請求項7至9中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸在其長度上與SEQ ID NO: 1或2具有至少80%、至少85%、至少90%或至少95%之互補性或一致性。
  11. 如請求項7至10中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2中同該第一經修飾之寡核苷酸長度相同之區域具有至少1個、至少2個、至少3個失配。
  12. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸之間的該互補區之長度為14至23個連接核苷。
  13. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸之間的該互補區之長度為19至23個連接核苷。
  14. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸之間的該互補區之長度為21至23個連接核苷。
  15. 如請求項7至11中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸與該第二經修飾之寡核苷酸完全互補。
  16. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基的修飾。
  17. 如請求項7至16中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少一種選自由經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及經修飾之核鹼基組成之群的修飾。
  18. 如請求項5、16及17中任一項之化合物，其中該經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯或甲基膦酸酯核苷間鍵聯。
  19. 如請求項18之化合物，其中該硫代磷酸酯核苷間鍵聯或該甲基膦酸酯核苷間鍵聯位於該第一經修飾之寡核苷酸或該第二經修飾之寡核苷酸的3’末端或位於該第一經修飾之寡核苷酸的5’末端。
  20. 如請求項5、16及17中任一項之化合物，其中該經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖組成之群的修飾。
  21. 如請求項20之化合物，其中該經修飾之糖包含2’-F修飾。
  22. 如請求項20之化合物，其中該經修飾之糖包含2’-OMe修飾。
  23. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含經修飾之糖。
  24. 如請求項7至15中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸之每一核苷包含經修飾之糖。
  25. 如請求項23或24之化合物，其中該經修飾之糖包含選自由鹵素、烷氧基及雙環糖或其組合組成之群的修飾。
  26. 如請求項25之化合物，其中該經修飾之糖包含選自由LNA、cEt、2’-MOE、2’-F、2’-OMe及2’-去氧或其組合組成之群的修飾。
  27. 如請求項26之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含不超過十個2’-F糖修飾。
  28. 如請求項27之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含不超過五個2’-F糖修飾。
  29. 如任一前述請求項之化合物，其包含結合基團。
  30. 如請求項29之化合物，其中該結合基團連接至該經修飾之寡核苷酸之5’端。
  31. 如請求項29或30之化合物，其中該結合基團包含靶向部分。
  32. 如請求項31之化合物，其中該靶向部分包含一或多種選自一或多種原肌凝蛋白受體B (TrkB)配位體、一或多種1型大麻素受體(CB 1)配位體及一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體之配位體。
  33. 如請求項32之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為該第二經修飾之寡核苷酸。
  34. 如請求項33之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該經修飾之寡核苷酸之5’端。
  35. 如請求項33之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該經修飾之寡核苷酸之3’端。
  36. 如請求項33之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。
  37. 如請求項33之化合物，其中： 該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者； 該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者；且 該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。
  38. 如請求項29至37中任一項之化合物，其中該結合基團包含一或多種脂質。
  39. 如請求項38之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為該第二經修飾之寡核苷酸。
  40. 如請求項38或39之化合物，其中該一或多種脂質連接至該經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。
  41. 如請求項40之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之該核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。
  42. 如請求項38至40中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。
  43. 如請求項32至42中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一或多種TrkB配位體、一或多種CB 1配位體或一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  44. 如請求項43之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一或多種TrkB配位體。
  45. 如請求項44之化合物，其中該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者。
  46. 如請求項45之化合物，其中該一或多種TrkB配位體係選自式XXIX-式XXXI及式XXXXXXV中之任一者。
  47. 如請求項44至46中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一種或兩種TrkB配位體。
  48. 如請求項44至46中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少兩種TrkB配位體。
  49. 如請求項48之化合物，其中該至少兩種TrkB配位體係相同的。
  50. 如請求項48之化合物，其中該至少兩種TrkB配位體係不同的。
  51. 如請求項43之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一或多種CB 1配位體。
  52. 如請求項51之化合物，其中該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者。
  53. 如請求項52之化合物，其中該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVI中之任一者。
  54. 如請求項51至53中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一種或兩種CB 1配位體。
  55. 如請求項51至53中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少兩種CB 1配位體。
  56. 如請求項55之化合物，其中該至少兩種CB 1配位體係相同的。
  57. 如請求項55之化合物，其中該至少兩種CB 1配位體係不同的。
  58. 如請求項43之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  59. 如請求項58之化合物，其中該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。
  60. 如請求項59之化合物，其中該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXXXI、式XXXXXXXXII及式XXXXXXXXIV中之任一者。
  61. 如請求項58至60中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一種或兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  62. 如請求項58至60中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  63. 如請求項62之化合物，其中該至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係相同的。
  64. 如請求項62之化合物，其中該至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係不同的。
  65. 如請求項44至64中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一或多種脂質。
  66. 如請求項65之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為該第二經修飾之寡核苷酸。
  67. 如請求項44至66中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。
  68. 如請求項67之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈。
  69. 如請求項68之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈，視情況其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈。
  70. 如請求項69之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 16烴鏈、飽和或不飽和C 17烴鏈、飽和或不飽和C 18烴鏈或飽和或不飽和C 22烴鏈。
  71. 如請求項67至70中任一項之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基連接至該經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。
  72. 如請求項71之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。
  73. 如請求項72之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。
  74. 如請求項71之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。
  75. 如請求項74之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。
  76. 如請求項71至75中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸之該核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。
  77. 如請求項65至76中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。
  78. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含5'-膦酸酯修飾。
  79. 如請求項7至77中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含5'-膦酸酯修飾。
  80. 如請求項78或79之化合物，其中該5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。
  81. 一種化合物，其包含： 包含5'-膦酸酯修飾之第一經修飾之寡核苷酸，其中該第一經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO: 1或2之區域至少80%互補；及 包含一或多種配位體之第二經修飾之寡核苷酸。
  82. 如請求項81之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸包含含有該5'-膦酸酯修飾之5'末端核苷。
  83. 如請求項81或82之化合物，其中該5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾或5'-伸乙基膦酸酯修飾。
  84. 如請求項81至83中任一項之化合物，其中該5'-膦酸酯修飾為5'-乙烯基膦酸酯修飾。
  85. 如請求項81至83中任一項之化合物，其中該5'-膦酸酯修飾為5'-伸乙基膦酸酯修飾。
  86. 如請求項81至85中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種選自一或多種原肌凝蛋白受體B (TrkB)配位體、一或多種1型大麻素受體(CB 1)配位體及一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體之配位體。
  87. 如請求項86之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該第二經修飾之寡核苷酸之5’端。
  88. 如請求項86之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該第二經修飾之寡核苷酸之3’端。
  89. 如請求項86之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該第二經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。
  90. 如請求項86之化合物，其中： 該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者； 該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者；且 該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。
  91. 如請求項81至90中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種TrkB配位體。
  92. 如請求項91之化合物，其中該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者。
  93. 如請求項92之化合物，其中該一或多種TrkB配位體係選自式XXIX-式XXXI及式XXXXXXV中之任一者。
  94. 如請求項91至93中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一種或兩種TrkB配位體。
  95. 如請求項91至93中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少兩種TrkB配位體。
  96. 如請求項95之化合物，其中該至少兩種TrkB配位體係相同的。
  97. 如請求項95之化合物，其中該至少兩種TrkB配位體係不同的。
  98. 如請求項81至90中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種CB 1配位體。
  99. 如請求項98之化合物，其中該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者。
  100. 如請求項99之化合物，其中該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVI中之任一者。
  101. 如請求項98至100中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一種或兩種CB 1配位體。
  102. 如請求項98至100中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少兩種CB 1配位體。
  103. 如請求項102之化合物，其中該至少兩種CB 1配位體係相同的。
  104. 如請求項102之化合物，其中該至少兩種CB 1配位體係不同的。
  105. 如請求項81至90中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  106. 如請求項105之化合物，其中該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。
  107. 如請求項106之化合物，其中該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXXXI、式XXXXXXXXII及式XXXXXXXXIV中之任一者。
  108. 如請求項105至107中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一種或兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  109. 如請求項105至107中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體。
  110. 如請求項109之化合物，其中該至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係相同的。
  111. 如請求項109之化合物，其中該至少兩種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係不同的。
  112. 如請求項81至111中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一或多種脂質。
  113. 如請求項81至111中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基。
  114. 如請求項113之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 4-C 30烴鏈。
  115. 如請求項114之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 5-C 20烴鏈，視情況其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 14-C 20烴鏈。
  116. 如請求項115之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基包含飽和或不飽和C 16烴鏈、飽和或不飽和C 17烴鏈、飽和或不飽和C 18烴鏈或飽和或不飽和C 22烴鏈。
  117. 如請求項113至116中任一項之化合物，其中該一或多個經取代或未經取代之烷基或烯基連接至該第二經修飾之寡核苷酸之核苷間鍵聯。
  118. 如請求項117之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該第二經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。
  119. 如請求項118之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該第二經修飾之寡核苷酸之5'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。
  120. 如請求項117之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該第二經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間、7位與8位之間、8位與9位之間、9位與10位之間、10位與11位之間、11位與12位之間、12位與13位之間或13位與14位之間。
  121. 如請求項120之化合物，其中該核苷間鍵聯位於距該第二經修飾之寡核苷酸之3'端的1位與2位之間、2位與3位之間、3位與4位之間、4位與5位之間、5位與6位之間、6位與7位之間或7位與8位之間。
  122. 如請求項117至121中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸之該核苷間鍵聯係選自式XXXXXIII-式XXXXXVI中之任一者。
  123. 如請求項112至122中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸包含式XXXV-式XXXXXVI中之任一者。
  124. 如請求項81至123中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸之長度為14至30個連接核苷。
  125. 如請求項81至124中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸之長度為14至30個連接核苷，其具有與該第一經修飾之寡核苷酸互補之區域。
  126. 如請求項81至125中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 11-73、144-147、177-188、190-192、194-197、199-200及209-217中之任一者之至少14個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  127. 如請求項81至126中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸具有包含SEQ ID NO: 81-143、149-155、157、159-168、171-172、174、176及201-206中之任一者之至少14個鄰接核鹼基之核鹼基序列。
  128. 如請求項81至127中任一項之化合物，其中該第一經修飾之寡核苷酸係選自表3中IA Ref ID NO中之任一者。
  129. 如請求項81至128中任一項之化合物，其中該第二經修飾之寡核苷酸係選自表3中IS Ref ID NO中之任一者。
  130. 一種化合物，其包含選自由表3中IA Ref ID NO中之任一者組成之群的第一經修飾之寡核苷酸，及與該第一經修飾之寡核苷酸完全互補的長度為14至21個連接核苷之第二經修飾之寡核苷酸。
  131. 一種化合物，其包含選自由表3中IA Ref ID NO中之任一者組成之群的第一經修飾之寡核苷酸，及選自由表3中IS Ref ID NO中之任一者組成之群的第二經修飾之寡核苷酸。
  132. 一種化合物，其包含選自由表3中IA Ref ID NO中之任一者組成之群的第一經修飾之寡核苷酸及/或選自由表3中IS Ref ID NO中之任一者組成之群的第二經修飾之寡核苷酸。
  133. 如請求項130、131或132之化合物，其包含結合基團。
  134. 如請求項133之化合物，其中該結合基團連接至該第一經修飾之寡核苷酸或該第二經修飾之寡核苷酸之5’端。
  135. 如請求項133或134之化合物，其中該結合基團包含靶向部分。
  136. 如請求項135之化合物，其中該靶向部分包含一或多種選自一或多種原肌凝蛋白受體B (TrkB)配位體、一或多種1型大麻素受體(CB 1)配位體及一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體之配位體。
  137. 如請求項136之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸為該第二經修飾之寡核苷酸。
  138. 如請求項137之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該經修飾之寡核苷酸之5’端。
  139. 如請求項137之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該經修飾之寡核苷酸之3’端。
  140. 如請求項137之化合物，其中該一或多種TrkB配位體、該一或多種CB 1配位體或該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體連接至該經修飾之寡核苷酸之5’端及3’端。
  141. 如請求項137之化合物，其中： 該一或多種TrkB配位體係選自式I-式XXXIV、式XXXXXVII、式XXXXXIX-式XXXXXX、式XXXXXXV-式XXXXXXVII及式XXXXXXIX-式XXXXXXXIII中之任一者； 該一或多種CB 1配位體係選自式XXXXXXI及式XXXXXXXIV-式XXXXXXXVIII中之任一者；且 該一或多種α 4β 1/7整聯蛋白配位體係選自式XXXXXXII-式XXXXXXIV及式XXXXXXXIX-式XXXXXXXXIV中之任一者。
  142. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。
  143. 如請求項142之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  144. 如請求項142之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
  145. 一種組合物，其包含如任一前述請求項之化合物或經修飾之寡核苷酸以及醫藥學上可接受之載劑。
  146. 一種用於療法中之組合物，其包含如任一前述請求項之化合物或經修飾之寡核苷酸。
  147. 一種治療、預防或改善個體之與MAPT相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向該個體投與靶向MAPT之化合物，藉此治療、預防或改善該疾病、病症或疾患。
  148. 一種向個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項146之組合物的方法。
  149. 如請求項147或148之方法，其中該疾病、病症或疾患為神經退化性疾病，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群(Dravet’s Syndrome)。
  150. 如請求項147至149中任一項之方法，其中投與該化合物抑制或減少或改善神經退化性疾病，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
  151. 一種抑制細胞中之MAPT表現之方法，其包括使該細胞與靶向MAPT之化合物接觸，藉此抑制該細胞中之MAPT表現。
  152. 如請求項151之方法，其中該細胞係在個體之腦中。
  153. 如請求項152之方法，其中該個體患有神經退化性疾病或處於患有神經退化性疾病之風險下，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
  154. 一種減少或抑制個體之神經退化性疾病、包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群之方法，其包括向該個體投與靶向MAPT之化合物，藉此減少或抑制該個體之神經退化性疾病，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
  155. 如請求項154之方法，其中該個體患有神經退化性疾病或處於患有神經退化性疾病之風險下，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
  156. 如請求項147至155中任一項之方法，其中該化合物為靶向MAPT之化合物。
  157. 如請求項147至156中任一項之方法，其中該化合物或該經修飾之寡核苷酸為如請求項1至144中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項146之組合物。
  158. 如請求項157之方法，其中非經腸投與該化合物或該組合物。
  159. 如請求項157之方法，其中藉由鞘內投與來投與該化合物或該組合物。
  160. 一種靶向MAPT之化合物之用途，其用於治療、預防或改善與MAPT相關之疾病、病症或疾患。
  161. 如請求項160之用途，其中該疾病、病症或疾患為神經退化性疾病，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
  162. 如請求項160或161之用途，其中該化合物為靶向MAPT之化合物。
  163. 如請求項160至162中任一項之用途，其中該化合物或該經修飾之寡核苷酸為如請求項1至144中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項146之組合物。
  164. 一種靶向MAPT之化合物之用途，其用於製造用以治療、預防或改善與MAPT相關之疾病、病症或疾患的藥劑。
  165. 如請求項164之用途，其中該疾病為神經退化性疾病，包括tau蛋白病變、阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTDP-17、進行性核上性麻痺(PSP)、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底節退化症(CBD)、癲癇或德拉韋氏症候群。
  166. 如請求項164或165之用途，其中該化合物為靶向MAPT之化合物。
  167. 如請求項164至166中任一項之用途，其中該化合物或該經修飾之寡核苷酸為如請求項1至144中任一項之化合物或經修飾之寡核苷酸或如請求項146之組合物。
  168. 如任一前述請求項之方法或用途，其中約每三個月一次至約每年一次向個體投與該化合物或該組合物。
  169. 如任一前述請求項之方法或用途，其中約每三個月一次、約每六個月一次或約每年一次向個體投與該化合物或該組合物。
  170. 一種向個體之腦遞送治療性寡核苷酸之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、前藥或鹽或如請求項146之組合物。
  171. 如請求項170之方法，其中將該治療性寡核苷酸遞送至一或多個選自由以下組成之群的腦區域：紋狀體、小腦、腦幹、海馬體、額葉皮質及脊髓。
  172. 一種治療或改善個體之疾病、病症或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、前藥或鹽或如請求項146之組合物。
  173. 如請求項172之方法，其中該疾病、病症或其症狀為中樞神經系統(CNS)疾病、病症或其症狀。
  174. 如請求項172或173之方法，其中該疾病、病症或其症狀為阿茲海默氏病或其症狀。
  175. 如請求項170至174中任一項之方法，其中該投與為鞘內投與或腦室內(ICV)投與。
  176. 一種向個體之細胞或組織活體內遞送一或多種貨物分子之方法，其包括向該個體投與如請求項1至144中任一項之化合物或如請求項146之組合物。
  177. 如請求項176之方法，其中該細胞或組織為CNS細胞或組織。
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