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JP3756313B2 - 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 - Google Patents

新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 Download PDF

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JP3756313B2 JP05511498A JP5511498A JP3756313B2 JP 3756313 B2 JP3756313 B2 JP 3756313B2 JP 05511498 A JP05511498 A JP 05511498A JP 5511498 A JP5511498 A JP 5511498A JP 3756313 B2 JP3756313 B2 JP 3756313B2
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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なヌクレオシド類縁体とヌクレオチド類縁体に関し、更に詳細にはアンチセンス分子に適したヌクレオチド類縁体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１９７８年にアンチセンス分子がインフルエンザウィルスの感染を阻害したとの報告が初めて成された。以後、ガン遺伝子発現やＡＩＤＳ感染を阻害したとの報告もなされている。アンチセンスオリゴヌクレオチドが望ましくない遺伝子の発現を特異的に制御することから、医薬品として近年、最も期待されている分野の一つである。
【０００３】
アンチセンス法とは、ＤＮＡ→ＲＮＡ→タンパク質という、いわゆるセントラルドグマの一連の流れをアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて制御しようという概念に基づいている。
【０００４】
しかしながら、天然型オリゴヌクレオチドをアンチセンス分子としてこの方法に適用した場合、生体内の各種ヌクレアーゼにより分解を受けたり、細胞膜透過性が高くないなどの問題が生じた。そのため、様々な核酸誘導体や類縁体が数多く合成され、研究が重ねられてきた。例えば、リン原子上の酸素原子をイオウ原子に置換したホスホロチオエート、メチル基に置換したメチルホスホネート、また最近になっては、リン原子も炭素原子で置換したもの、さらには糖部の構造を変換したもの、核酸塩基を修飾したものなども合成されている。しかし、いずれの場合も、生体内での安定性、合成の容易さ、配列特異性（特定の遺伝子発現のみを選択的に制御する）などの点で十分に満足のいく誘導体や類縁体が得られていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
生体内でヌクレアーゼによる分解を受けにくく、高い親和力で標的のメッセンジャーＲＮＡに結合し、その特異性に優れ、よって特定の遺伝子の発現を効率よく制御することのできるアンチセンス用の分子の創製が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、アンチセンス法において有用と考えられる、核酸における糖部のコンホメーションの固定化を施したした核酸類縁体を設計し、その単位構造となるヌクレオシド類縁体の合成を行い、これを用いて調製したオリゴヌクレオチド類縁体にアンチセンス分子として極めて有用であることを確認した。以下に本発明の詳細を説明する。
【０００７】
本発明のヌクレオシド類縁体の構造は下記の一般式（Ｉ）で表すことができる。
【０００８】
【化４】
Figure 0003756313
［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体であり、 Ｘ及びＹは同一もしくは異なり、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、又はシリル基である］で表わされるヌクレオシド類縁体もしくはそれらのアミダイト誘導体である。
【０００９】
アルキル基とは炭素数１ー２０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等があげられる。
【００１０】
アルケニル基とは、炭素数２−２０の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、ファルネシル基等があげられる。
【００１１】
アルキニル基とは、炭素数２−２０の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等があげられる。
【００１２】
シクロアルキル基とは、炭素数３−８のシクロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。シクロアルキル基の環上の１つ以上の任意のメチレンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環基も含まれ、例えばテトラヒドロピラニル基などがあげられる。
【００１３】
アリール基とは、芳香族複素環基又は芳香族炭化水素基、から水素原子１個を除いた１価の置換基を意味し、好ましくは、芳香族炭化水素基から水素原子１個を除いた１価の置換基を意味し、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等である。また、アリール基の環上の炭素原子はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基及びアリールオキシ基等の１種以上の基によって置換されていてもよい。
【００１４】
アラルキル基とは、アリール基にアルキル基が結合した基で、アラルキル基は置換されていてもよい。置換されていてもよいアラルキル基とはアリール基にアルキル基が結合した基で、アリール基及びアルキル基の任意の１つ以上の水素原子が以下の置換基で置換されていてもよい基を意味する。ここで置換基としては、アシル基、アミノ基、アリール基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子等がある。
【００１５】
アミノ基は置換されていてもいなくてもよいが、置換されているアミノ基の例としてはアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アシルアミノ基等がある。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、フェノキシ基等がある。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素がある。
【００１６】
アラルキル基の好ましい例としては、例えばトリチル基、ベンジル基、フェネチル基、トリチルメチル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基、４,４'−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基等があるが、特に好ましいのはＤＭＴｒ基である。
【００１７】
アシル基としては、アセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等があげられる。シリル基の例としては、トリアルキルシリル基があげられるが、好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等があげられ、更に好ましくはトリメチルシリル基である。
【００１８】
また、本発明のヌクレオチド類縁体は、一般式（Ｉａ）
【化５】
Figure 0003756313
［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体である］で表される構造を１または２以上有するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド類縁体、または、 一般式（II）
【化６】
Figure 0003756313
［式中、Ｂ1、Ｂは同一または異なり、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体であり、Ｒは水素、水酸基、ハロゲン、またはアルコキシ基であり、Ｗ1、Ｗ2は同一または異なり、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、シリル基またはリン酸残基もしくはリン酸ジエステル結合を介した天然型ヌクレオシド、合成ヌクレオシドまたはこれらヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドであり、ｎ1またはｎ2は同一または異なり、０〜５０の整数である（ただし、ｎ1またはｎ2が同時にゼロになることはない。また、ｎ2の全てが同時にゼロになることはない。）、ｎ3は１〜５０の整数である、ただし、ｎ1および／またはｎ2が２以上の場合にはＢ1とＢは同一でなくてもよく、Ｒも同一でなくてもよい］で表されるオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド類縁体である。
【００１９】
本発明における、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基とは、チミン、ウラシル、シトシン、アデニン、グアニン及びそれらの誘導体である。
【００２０】
本発明のヌクレオシド類縁体及びヌクレオチド類縁体は次のように合成できる。
【００２１】
（１）ヌクレオシド類縁体の合成
【化７】
Figure 0003756313
【００２２】
ウリジンから文献［ J. A. Secrist et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 1554 (1979); G. H. Jones et al., J. Org. Chem., 44, 1309 (1979)］に従い合成した化合物１をトシルクロリド（ＴｓＣｌ）で２個ある第一級アルコールの一方のみをトシル化して化合物２に導き、酸加水分解してトリオール体３とした。化合物３はベンズアルデヒドと酸触媒下で縮合反応を行いベンジリデン化合物４として、このものを四塩化チタン（ＴｉＣｌ4）存在下にナトリウムシアノボロヒドリド（ＮａＢＨ3ＣＮ）で還元すると化合物５が得られた。本化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）と反応させたところ、ビシクロ化合物６（化合物Ｉ：Ｂ＝ウラシル（Ｕ）， Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ベンジル）が得られた。化合物６をパラジウム炭素触媒下で接触還元すると、ジオール化合物７（化合物（Ｉ）；Ｂ＝Ｕ，Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）が得られ、更に、４、４’ージメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ）処理するとトリチル体８（化合物Ｉ；Ｂ＝Ｕ，Ｘ＝ＤＭＴｒ，Ｙ＝Ｈ）が得られた。化合物６、７及び８は様々な化合物Ｉの原料として利用することができる。
【００２３】
ウリジン以外の天然・非天然を問わず様々な核酸塩基を有する化合物（Ｉ）は３通りの方法で合成することができる。
【００２４】
その一つは、化合物８からの変換である。すなわち、化合物８をアセチル化して化合物９とした後、１、２、４ートリアゾールと反応して化合物１０に導き、加水分解すると化合物１１（化合物（Ｉ）；Ｂ＝シトシン（Ｃ），Ｘ＝ＤＭＴｒ，Ｙ＝Ｈ）が得られた。オリゴヌクレオチド合成の原料となる化合物１２（化合物（Ｉ）；Ｂ＝ベンゾイルシトシン（ＣBz），Ｘ＝ＤＭＴｒ，Ｙ＝Ｈ）は化合物１１のベンゾイル化で容易に得られる。
【００２５】
【化８】
Figure 0003756313
【００２６】
第二の方法はＤ−リボースから文献［1) A.G.M. Barrett et al., J. Org. Chem., 55, 3853(1990); 2) G.H. Jones et al., ibid., 44, 1309 (1979)］に従って容易に得られる化合物１３を経由する方法である。すなわち、化合物１３を３工程で化合物１６に導き、塩基性条件下に閉環反応すると、目的のメチルグリコシル化合物１７が得られた。本化合物の１位ＯＭｅ基を天然の様々な核酸塩基や非天然の核酸塩基類縁体に置換するには、既に開発された種々の方法により可能である。例えば、下式化合物１７から化合物２０のような方法が使用できる。
【００２７】
【化９】
Figure 0003756313
【００２８】
さらに、第三の方法としては、Ｄ-グルコースから１工程で得られ、しかも市販品であるジアセトン Ｄ-グルコースを出発原料とする方法である。文献 5) R. D. Youssefyeh, J. P. H. Verheyden and J. G. Moffatt., J. Org. Chem.,44, 1301-1309 (1979）に従って化合物３１を調製する。次いで、化合物３１を下記の式に示した通り、２種の１級水酸基を t-ブチルジフェニルシリル基、p-トルエンスルホニル基で段階的に保護し、アセチル化処理して化合物３４に導いた。
【００２９】
【化１０】
Figure 0003756313
【００３０】
化合物３４にトリメチルシリル化して活性化したチミン（2ＴＭＳ・Ｔ）、ベンゾイルアデニン（2ＴＭＳ・ＡBz）、イソブチリルグアニン（3ＴＭＳ・ＧiBu）を別々に縮合させ、下記の式に示すように、化合物５、１０、１４をそれぞれ高収率で得た。ついで、これら縮合体は脱アセチル化（化合物３６、４１、４５）、５員環形成（化合物３７、４２、４６）、脱シリル化（化合物３８、４３、４７）、更に脱ベンジル化して目的の化合物３９へと誘導した。
【００３１】
【化１１】
Figure 0003756313
【００３２】
（２）オリゴヌクレオチド類縁体の合成
化合物８に２ーシアノエエチルーＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロアミダイトを作用させ、アミダイト体２１を得、このものと天然ヌクレオシドアミダイト体とを組み合わせて、ＤＮＡ自動合成機を用いて種々のオリゴヌクレオチド類縁体を合成する。合成した粗生成物はオリゴパック、逆相クロマトカラムを用いて精製し、精製物の純度をＨＰＬＣで分析することにより確認する。
【００３３】
【化１２】
Figure 0003756313
【００３４】
化合物８のモノマーユニットは、オリゴヌクレオチド類縁体の中に１つ以上存在させることができる。また、オリゴヌクレオチド類縁体の中の２ケ所以上の位置に、１または２以上の天然ヌクレオチドを介して隔離された状態で存在させても良い。本発明に依れば、本発明のヌクレオチド類縁体（ヌクレオシド類縁体）を必要な位置に必要な数（長さ）で導入したアンチセンス分子を合成することができる。オリゴヌクレオチド類縁体全体の長さとしてヌクレオシド単位が２〜５０、好ましくは１０〜３０個である。
【００３５】
このようなオリゴヌクレオチド類縁体（アンチセンス分子）は、各種ヌクレアーゼに対して分解されにくく、生体への投与後、長時間生体内に存在することができる。そして、例えば、メッセンジャーＲＮＡと安定な二重鎖を形成して病因となるタンパク質の生合成を阻害したり、ゲノム中の二重鎖ＤＮＡとの間で三重鎖を形成して、メッセンジャーＲＮＡへの転写を阻害する。また、感染したウイルスの増殖を抑えることも可能となる。
【００３６】
これらのことから、本発明のヌクレオシド類縁体を用いたオリゴヌクレオチド類縁体（アンチセンス分子）は、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめとした、特定遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品としての有用性が期待される。
【００３７】
本発明のヌクレオチド（ヌクレオチド）類縁体を用いたアンチセンス分子は、例えば、緩衝剤および／または安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与製剤としたり、リポソーム製剤とすることができる。また、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤、または膏薬等に調剤できる。
【００３８】
実施例では、塩基としてウラシルを主として使用しているが、他のプリン核酸塩基も同様に使用できる。
【００３９】
【実施例】
本発明のヌクレオシド類縁体ならびにヌクレオチド類縁体の合成を実施例および製造例により、さらに詳しく説明する。
【００４０】
［実施例１］ヌクレオシド類縁体の合成
（１）２',３'-Ｏ-シクロヘキシリデン-４'-(p-トルエンスルホニルオキシメチル）ウリジン(２)の合成
窒素気流下、文献既知化合物１ ( 956 mg, 2.70 mmol ) の無水ピリジン溶液 ( 13.5 ml ) に室温でp -トルエンスルホニルクロリド (771 mg, 4.05 mmol)を加え、60 ℃で５時間撹拌した。
【００４１】
反応溶液に飽和重曹水を加えた後、ベンゼンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水 MgSO4 にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、ベンゼンで３回共沸し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3:MeOH = 15:1) により精製後、ベンゼンーヘキサンにて再沈澱し、白色粉末として化合物２ (808 mg, 1.59 mmol, 59%) を得た。
【００４２】
化合物２: 白色粉末 mp 104-106 ℃ (ベンゼンーヘキサン). IR ν (KBr): 3326, 2929, 2850, 1628, 1577, 1544, 1437, 1311, 1244 cm-1. 1H-NMR (d6-acetone): δ 1.45-1.67 (10H, m), 2.45 (3H, s), 3.71 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4.20 (2H, ABq, J = 11 Hz), 4.92 (1H, d, J' = 6 Hz), 5.05, 5.06 (1H, dd, J = 4, 6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 10.10 (1H, s, ). 13C-NMR (d6-acetone): δ 21.5, 24.1, 24.5, 25.5, 34.8, 36.9, 63.5, 69.7, 82.5, 84.7, 87.8, 92.9, 102.9, 115.4, 128.8, 130.8, 133.9, 142.7, 145.9, 151.3, 163.5. Mass(EI): m/z 481(M+- H2O).
Anal. Calcd for C23H28N2O9S・1/3 H2O: C, 53.69; H, 5.61; N, 5.44; S, 6.22. Found: C, 53.99;H,5.48:N,5.42:S,6.10．
【００４３】
（２）４'−(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)ウリジン(３)の合成
化合物２ (107 mg, 0.21 mmol)をＴＦＡ−Ｈ2Ｏ (98:2, 1 ml) 中室温で10 分間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、EtOHを加えて３回共沸した。得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH = 10:1)により精製し、化合物３(85.0 mg, 0.20 mmol, 94%)を得た。
【００４４】
化合物３: 白色粉末 mp 119-120 ℃. IR ν (KBr): 3227, 3060, 2932, 2837, 1709, 1508, 1464, 1252, 978, 835, 763, 556 cm-1. 1H-NMR (d6-acetone):δ 2.31 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.13, 4.20 (2H, ABq, J = 11 Hz), 4.28, 4.31 (1H, dd, J' = 9, 6 Hz), 4.36 (1H, d, J' = 6 Hz), 5.54 (1H, d, J' = 8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J' = 8 Hz), 10.14 (1H, s). 13C-NMR (d6-acetone): δ 21.5, 63.7, 70.8, 72.7, 74.6, 86.8, 88.8, 103.1, 128.8, 130.7, 133.9, 141.7, 145.8, 151.8, 163.9. Mass (EI): m/z 256 (M+- OTs) .
【００４５】
（３）２',３'-Ｏ-ベンジリデン−４'−(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル）ウリジン（４）の合成
窒素気流下、化合物３（400 mg, 0.93 mmol) にベンズアルデヒド (2.4 ml, excess)、塩化亜鉛 (670 mg, 5.0 mmol)を加え室温にて５時間撹拌した。反応を飽和重曹水により止め、クロロホルムで抽出し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH = 40：1）により精製し、化合物４(380 mg,0.74 mmol, 80%)を得た。
【００４６】
化合物４: 白色粉末. mp 99-102 ℃ (CH2Cl2-ヘキサン). [α]D 23-26.7 ゜
(c = 1.0, CHCl3). IR ν (KBr): 3059, 1691, 1460, 1362, 1269, 1218, 1177 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 3.25 (1H, br), 3.79 (2H, m), 4.19 (2H, s), 5.09 (1H, d, J = 7 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 3, 7 Hz), 5.60 (1H, d ,J = 4 Hz), 5.73 (1H, d ,J = 8 Hz), 5.94 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (5H, br), 7.69 (2H, d, J = 9 Hz), 9.11 (1H, br). 13C-NMR ( CDCl3): δ 21.6, 63.5, 68.3, 77.2, 82.8, 84.2, 87.7, 94.9, 102.6, 107.5, 126.5, 127.9, 128.5, 129.7, 132.2, 135.0, 143.0, 145.0, 150.4, 163.5.
Anal. Calcd for C24H24N2O9S・1/3 H2O: C, 55.17; H, 4.76; N, 5.36; S, 6.14. Found: C, 55.19;H, 4.66; N, 5.29; S, 5.98.
【００４７】
（４）３'−Ｏ−ベンジル−４'−(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル)ウリジン（５）の合成
窒素気流下、化合物４（150 mg, 0.29 mmol)のアセトニトリル溶液 (3 ml)にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (92 mg, 1.5 mmol)を室温にて加えた。その後、四塩化チタン (0.16 ml, 1.5 mmol)を氷冷下で滴下し室温にて15 時間撹拌した。反応液をクロロホルムに希釈して飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH = 25:1)により精製し、化合物５（112 mg, 0.22 mmol, 75%)を得た。
【００４８】
化合物５: 無色結晶. mp 195-197℃ (AcOEt-ヘキサン). [α]Ｄ 23 -14.6゜
(c = 1.0, CHCl3). IR ν (KBr): 3033, 2885, 2820, 1726, 1470, 1361, 1274, 1175, 1119 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.59-3.77 (3H, m), 4.10,4.24 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.32 (1H, d, J = 6 Hz), 4.56 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 11 Hz), 5.52 (1H, d ,J = 6 Hz), 5.67 (1H, d ,J = 8 Hz), 7.24-7.29 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 9.91 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3): δ 21.6, 63.2, 69.2, 73.6, 74.6, 78.1, 86.6, 92.9, 102.5, 127.9, 128.2, 128.3, 128.6, 129.9, 132.3, 136.9, 142.4, 145.2, 150.7, 163.8.
Anal. Calcd for C24H26N2O9S : C, 55.59; H, 5.05; N, 5.40; S, 6.18.
Found: C, 55.41;H, 5.02; N, 5.32; S, 6.15.
【００４９】
（５）３'−Ｏ−ベンジル−２'−Ｏ，４'−Ｃ−メチレンウリジン（６）の合成
窒素気流下、化合物５（80 mg, 0.16 mmol)の無水ＴＨＦ溶液 (1.5 ml) に室温で NaHMDS (3.2 mmol) の無水ベンゼン懸濁液 (0.7 ml) を加え、室温で20 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、CHCl3 にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3：MeOH = 10:1) にて精製後、MeOHにて再結晶し、化合物６（41 mg, 0.10 mmol, 61%) を得た。
【００５０】
化合物６: 無色結晶. mp 217-219 ℃ (MeOH). [α]Ｄ 23+108.4 ゜(c = 0.3, MeOH). IR ν (KBr): 3059, 2951, 1688, 1459, 1271, 1053 cm-1. 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.75, 3.85 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.77 (2H, d, J = 5 Hz), 3.92 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.60 (2H, s), 5.39 (1H, t ,J = 5 Hz), 5.48 (1H, s), 7.31 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 11.37 (1H, s). 13C-NMR (d6-DMSO): δ 56.0, 71.1, 71.6, 75.8, 76.5, 86.5, 88.3, 100.9, 127.4, 127.6, 128.2, 137.9, 139.0, 150.0, 163.3. Mass(EI): m/z 346 (M+, 1.1).
Anal. Calcd． for C17H18N2O6 : C, 58.96; H, 5.24; N, 8.09.
Found: C, 58.67; H, 5.23; N, 8.05.
【００５１】
（６）２'−Ｏ，４'−Ｃ−メチレンウリジン（７）の合成
化合物６（25 mg, 0.072 mmol)のメタノール溶液 (2.5 ml)に10% Pd-C (25 mg)を加え、水素気流下、常圧にて15 時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3：MeOH = 10:1 then 5:1) にて精製し、7 (18.3 mg, quant.)を得た。
【００５２】
化合物７: 無色結晶. mp 239-243 ℃ (MeOH). [α]Ｄ 23+92.2 ゜(c = 0.3, MeOH). IR ν (KBr): 3331, 3091, 3059, 2961, 1689, 1463, 1272, 1049 cm-1.
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.76, 3.96 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.90 (2H, s), 4.04 (1H, s), 4.28 (1H, s), 5.55 (1H, s), 5.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8 Hz).
Anal. Calcd. for C10H12N2O6 : C, 46.88; H, 4.72; N,10.93．
Found: C, 46.74; H, 4.70; N, 10.84.
【００５３】
（７）５'−Ｏ−(４,４'−ジメトキシトリチル)−２'−Ｏ,４'−Ｃ−メチレンウリジン（８）の合成
化合物７（140 mg, 0.53 mmol) に無水ピリジンを加えて３回共沸した後、無水ピリジン溶液 (1.5 ml) とし、窒素気流下、室温で４,４'−ジメトキシトリチルクロリド (210 mg, 0.63 mmol)、ＤＭＡＰ（6.5 mg, 0.053 mmol)を加え室温で５時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、CH2Cl2 で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH = 40:1)により精製し、化合物８(230 mg, 0.34 mmol, 66%)を得た。
【００５４】
化合物８: 白色粉末. mp 117-120 ℃ (CHCl3). [α]Ｄ 23+17.2 ゜(c = 1.0,CHCl3). IR ν (KBr): 3393, 3101, 2885, 1689, 1464, 1272, 1047 cm-1.1H-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (1H, br), 3.56 (2H, q, J = 7, 11 Hz), 3.87 (1H, d, J = 7 Hz), 4.26 (1H, s), 4.47 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 9 Hz), 5.63 (1H, s), 5.84 (4H, d, J = 9 Hz), 7.22-7.45 (9H, m), 7.93 (1H, d, J = 9 Hz).
【００５５】
［実施例２］ヌクレオシド類縁体の合成
（１）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−４−ヒドロキシメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド（１４）の合成
窒素気流下、文献既知化合物１３（2.00g,8.54mmol)の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液(40ml)に氷冷下でEt3N(2.62ml,18.8mmol)、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド(4.88ml,18.8mmol)を加え、室温で１３時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=5:1)により精製し、無色油状物質１４(2.82g,5.98mmol,70%)を得た。
【００５６】
[α]D 17-16.2°(c=0.52,CHCl3) IRν(KBr):3510, 3061, 2938, 2852, 1465, 1103cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.09(9H,s), 1.28(3H,s), 1.49(3H,s), 3.22(3H,s), 3.67,3.76(2H,AB,J=11Hz), 3.88,3.93(2H,AB,J=11Hz), 4.49(1H,d,J=6Hz),4.57(1H,d,J=6Hz), 4.93(1H,s), 7.38-7.43(6H,m), 7.67(4H,d,J=7Hz).
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.2, 24.4, 25.9, 26.9, 55.0, 62.9, 64.8,82.2, 85.9, 88.7, 108.6, 112.6, 127.8, 129.9, 133.0, 135.7.
Anal．Calcd for C26H36O6Si・1/4 H2O：C,65.45; H,7.71. Found:C,65.43;H,7.59.
【００５７】
（２）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−β−リボフラノシド（１５）の合成
窒素気流下、化合物(2.13g,4.51mmol)の無水CH2Cl2溶液（15ml)に室温でEt3N(3.92g,28.0mmol)、ｐ−トルエンスルホニルクロリド(1.34g,7.22mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(90mg,0.72mmol)を加え、室温で１７時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=10:1)により精製し、無色油状物質１５（2.76g,4.42mmol,98%)を得た。
【００５８】
[α]D 17-3.82°(c=0.56,CHCl3) IRν(KBr):2934, 2852, 1369, 1104cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.02(9H,s), 1.20(3H,s), 1.32(3H,s), 2.41(3H,s), 3.09(3H,s), 3.51,3.77(2H,AB,J=10Hz), 4.34(1H,d,J=6Hz), 4.25,4.39(2H,AB,J=9Hz), 4.47(1H,d,J=6Hz), 4.77(1H,s), 7.28,7.81(4H,AB,J=9Hz), 7.39-7.44(6H,m), 7.62-7.65(4H,m), 7.81(2H,d,J=9Hz).
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.2, 21.6, 24.5, 25.8, 26.8, 54.9, 62.7,68.8, 81.9, 85.6, 87.5, 108.7, 112.8, 127.7, 127.8, 128.2, 129.6, 129.9,132.9, 135.6, 144.4.
Anal．Calcd for C33H42O8SSi:C,63.23; H,6.75;S,5.11. Found:C,62.99; H,6.53; S,5.13.
【００５９】
（３）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−β−Ｄ−リボフラノシド（１６）の合成
化合物１５(645mg,1.03mmol)のTHF-H2O[11ml,8:3(v/v)]溶液に室温でトリフロロ酢酸(14ml)を加え、室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:AcOEt=5:1)により精製し、無色油状物質１６（464mg,0.79mmol,77%)を得た。
【００６０】
[α]D 17-35.8°(c=1.90,CHCl3) IRν(KBr):3499, 3051, 2931, 2840, 1594, 1468,1362, 1109cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.02(9H,s), 2.42(3H,s), 3.16(3H,s), 3.54,3.70(2H,AB,J=10Hz), 3.97(1H,d,J=5Hz), 4.18(1H,d,J=5Hz), 4.26,4.39(2H,AB,J=10Hz), 4.73(1H,s), 7.30(2H,d,J=8Hz), 7.36-7.44(6H,m), 7.59-7.66(4H,m),7.78(2H,d,J=8Hz).
13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δc：19.2, 21.6, 26.7, 55.2, 66.5, 69.6, 74.0,75.2, 76.5, 84.8, 107.5, 127.7, 128.0, 129.8, 132.6, 132.7, 132.8, 135.5, 135.6, 144.9.
Anal．Calcd for C30H38SSiO8・1/4 H2O:C,60.94; H,6.56.Found:C,60.94; H,6.43.
【００６１】
（４）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−Ｏ，４−Ｃ−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシド（１７）及びメチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−３−Ｏ，４−Ｃ−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシド（１８）の合成
窒素気流下、化合物１６（194mg,0.33mmol)の無水ＴＨＦ溶液（4ml)に室温でNaHMDS(3.30mmol)のbenzene懸濁液（1.6ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、反応溶媒を留去し、AcOEtで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=5:1)により精製し、無色油状物質１７（48mg,0.116mmol,35%)及び無色油状物質１８（59mg,0.142mmol,43%)を得た。
【００６２】
化合物１７:IRν(KBr):3438, 3064, 1103, 1036cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.08(9H,s), 2.04(1H,br s), 3.39(3H,s), 3.65,3.98(2H,AB,J=8Hz), 3.95,4.02(2H,AB,J=12Hz), 4.02(1H,s), 4.30(1H,s), 4.79(1H,s), 7.38-7.46(6H,m), 7.65-7.69(4H,m).
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.2, 26.7, 55.0, 60.7, 71.2, 73.1, 79.9, 85.5, 104.3, 127.8, 129.9, 130.0, 132.9, 135.6, 135.7.
Anal.Calcd for C23H30O5Si・1/4 H2O:C,65.68; H,7.34.Found:C,65.98; H,7.23.化合物１８:IRν(KBr):3456, 3058, 2938, 2852, 1467, 1108cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.10(9H,s), 3.26(3H,s), 3.71(2H,s), 4.02(1H,d,J=6Hz), 4.35,4.95(2H,d,J=7Hz), 5.01(1H,s), 5.11(1H,d,J=6Hz), 7.38-7.44(6H,m), 7.66(4H,d,J=7Hz).
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.3, 26.8, 55.4, 63.7, 75.1, 77.9, 84.5, 86.3, 111.9, 127.8, 128.0, 129.9, 132.9, 133.0, 135.6, 135.8, 135.9.
Anal.Calcd for C23H30O5Si・1/4 H2O:C,65.91; H,7.34.Found:C,66.07; H,7.14.
【００６３】
（５）メチル＝３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−Ｏ，４−Ｃ−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシド（１９）の合成
窒素気流下、化合物１７(704mg,1.70mmol)の無水ピリジン溶液（10ml)に室温で無水酢酸(0.38ml,4.08mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(21mg,0.170mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=7:1)により精製し、無色油状物質１９(665mg,1.46mmol,86%)を得た。
[α]D 17-34.3°(c=0.93,CHCl3) IRν(KBr):3438, 3064, 2934, 1749, 1468, 1103, 1036cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.99(9H,s), 1.97(3H,s), 3.34(3H,s), 3.69,3.86(2H,AB,J=8Hz), 3.86(2H,s), 4.17(1H,s), 4.77(1H,s), 5.06(1H,s), 7.28-7.39(6H,m), 7.58-7.63(4H,m).
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.3, 20.9, 26.7, 55.0, 60.3, 72.0, 73.6, 78.3, 85.3, 104.4, 127.7, 129.8, 133.0, 135.6, 169.8.
Anal.Calcd for C25H32O6Si・1/4 H2O:C,65.12; H,7.10. Found:C,65.27;H,7.00.
【００６４】
（６）５'−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチルウリジン（２０）の合成
窒素気流下、化合物１９（109.2g,0.239mmol)の無水ＣＨ3ＣＮ溶液（2ml)に室温でＯ，Ｏ'−ビストリメチルシリルチミン(154mg,0.598mmol)を加えた後、氷冷下でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.82ml,8.74mmol)の１，１−ジクロロエタン(0.31ml)溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=3:1)により精製し、無色油状物質２０(87.7mg,0.173mmol, 70%)を得た。
【００６５】
IRν(KBr):3048, 2935, 2852, 1749, 1466, 1369, 1234, 1108, 1040cm-1.
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.06(9H,s), 1.94(3H,s), 2.98(1H,br s), 3.63,4.00(2H,AB,J=10Hz), 3.72(1H,d,J=7Hz), 3.82-3.84(2H,m), 4.30(1H,s), 5.25(1H,s), 7.40-7.46(6H,m), 7.60(4H,d,J=6Hz), 7.66(1H,s), 9.68(1H,br s).
【００６６】
［実施例３］ヌクレオシド類縁体の合成（別法）
（１）３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロペントフラノース（３２）の合成
窒素気流下、氷冷下で文献 5) に従って調整した化合物３１(2.50 g, 8.08 mmol) の塩化メチレン溶液 (50 ml) に、トリエチルアミン (3.71 ml, 26.6 mmol)、t-ブチルジフェニルシリルクロリド (6.94 ml, 26.7 mmol) を加え、室温で 10.5 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 1:4 → 1:3) により精製し、白色固体（３２）(2.97 g, 5.41 mmol, 67 %) を得た。
【００６７】
mp. 98 - 99 ℃ (ヘキサン) . [α］D 20 + 54.8 ゜(c = 1.12, アセトン). IRνmax (KBr) : 3553, 2936, 1463, 1379, 1107 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.56 (1H, t, J = 7 Hz), 3.82, 3.92 (2H, AB, J = 11 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 5 Hz), 4.64, 4.95 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 4, 5 Hz), 5.95 (1H, d, J = 4 Hz), 7.44-7.55 (11H, m), 7.72-7.78 (4H, m). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.2, 26.2, 26.5, 26.8, 63.2, 65.4, 72.5, 77.9, 79.1, 87.4, 104.4, 113.7, 127.6, 127.7, 128.0, 128.5, 129.5, 129.7, 132.9, 133.1, 134.7, 135.5, 137.2.
Anal. Calcd for C32H40O6Si : C, 70.04; H, 7.38. Found : C, 70.19; H, 7.35.
【００６８】
（２）３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，２−α−Ｄ−エリスロペントフラノース（３３）の合成
窒素気流下、氷冷下で３２(250 mg, 0.456 mmol) の塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン (395 μl, 2.83 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (139.2 mg, 0.730 mmol) 及び 4-ジメチルアミノピリジン (8.92 mg, 0.0730 mmol) を加え、室温で 15.5 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 1:6) により精製し、淡黄色油状物質（３３）(310.6 mg, 0.442 mmol, 97 %) を得た。
【００６９】
[α］D 20 + 16.0 ゜(c = 0.44, アセトン). IR νmax (KBr) : 2935, 1595, 1462, 1363, 1174, 1106 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 1.40 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.68, 3.83 (2H, AB, J = 11 Hz) , 4.45 (2H, dd, J = 4, 5 Hz), 4.64, 4.81 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 4, 5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.72 (15H, m), 7.82, (2H, d, J = 8 Hz), 7.66 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.1, 21.5, 26.1, 26.4, 26.7, 64.4, 70.0, 72.5, 78.1, 78.9, 85.4, 104.2, 113.6, 127.3, 127.7, 127.9, 128.0, 128.4, 129.6, 129.7, 129.8, 132.7, 132.8, 135.5, 137.2, 144.4. MS (EI) m/z : 646 (M+-t-Bu). High-MS (EI) : Calcd for C35H37O8SSi (M+-t-Bu) : 645.1978, Found : 645.1969.
【００７０】
（３）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−α−および−β−Ｄ−リボフラノース（３４）の合成
窒素気流下、３４(3.70 g, 5.27 mmol) の酢酸溶液 (56 ml) に無水酢酸 (6.0 ml, 63.6 mmol) 及び濃硫酸 (56 μl, 1.10 μmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応溶液を氷水 (300 ml) にあけて 30 分間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 2:1) により精製し、黄色油状物質（３４）(3.36 g, 4.53 mmol, 86 %)をα：β = 1:4 の混合物として得た。
【００７１】
IR νmax (KBr) : 2934, 2863, 1751, 1365, 1217, 1106 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) [β体] δ: 1.02 (9H, s), 1.77 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.61, 3.76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.21-4.58 (5H, m), 5.26 (1H, d, J = 5 Hz), 5.94 (1H, s), 7.15-7.59 (13H, m), 7.58-7.66 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz). [α体] d: 1.02 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.48, 3.58 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.21-4.58 (5H, m), 5.12 (1H, dd, J = 5, 6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 5 Hz), 7.15-7.59 (13H, m), 7.58-7.66 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 14.2, 19.3, 20.5, 20.8, 21.6, 26.7, 26.8, 60.3, 64.8, 69.1, 73.6, 74.1, 78.6, 85.3, 97.4, 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 129.5, 129.6, 1289.8, 129.9, 132.4, 132.8, 132.9, 135.4, 135.5, 135.6, 136.9, 144.5, 168.7, 169.4. High-MS(FAB) : Calcd for C40H46N2O10SSiNa (M++Na) : 769.2479, Found : 769.2484.
【００７２】
（４）２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−５−メチルウリジン（３５）の合成
窒素気流下、氷冷下で３４(1.88g, 2.52 mmol) の 1,2-ジクロロエタン溶液 (26 ml) に 2TMS・T (1.04 g, 4.03 mmol) 及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート (730 μl, 4.03 mmol) を加え、室温で 17 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、セライト濾過した後、母液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 2:3) により精製し、白色粉末（３５）(2.00 g, 2.44 mmol, 97 %) を得た。
【００７３】
mp. 70 - 71.5 ℃. [α］D 24 + 4.58 ゜(c = 1.25, アセトン). IR νmax (KBr) : 3059, 2934, 1694, 1465, 1368, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (9H, s), 1.63 (3H, d, J = 1 Hz), 2.10 (3H, s) , 2.42 (3H, s) , 3.73, 3.86 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.12, 4.20 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.44, 4.57 (2H, AB, J = 11 Hz) , 4.45 (1H, d, J = 6 Hz), 5.38 (1H, t, J = 6 Hz), 6.02 (1H, d, J = 6 Hz), 7.21-7.60 (13H, m), 7.62-7.69 (7H, m), 8.91 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 11.9, 19.3, 20.6, 21.6, 27.0, 65.3, 68.6, 74.1, 74.8, 77.2, 77.3, 86.0, 86.4, 111.6, 127.9, 128.0, 128.2, 128.5, 129.7, 130.1, 130.2, 131.8, 132.3, 132.5, 135.3, 135.5, 135.6, 136.8, 144.9, 150.2, 163.4, 170.2. MS (FAB) m/z : 813 (M++H).
Anal. Calcd for C43H48N2O10SSi・2H2O: C, 60.83; H, 6.17; N, 3.30. Found : C, 60.55; H, 5.78; N, 3.22.
【００７４】
（５）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４'−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−５−メチルウリジン（３６）の合成
氷冷下、３５(250 mg, 0.308 mmol) のメチルアルコール溶液 (4 ml) に炭酸カリウム (12.75 mg, 0.0923 mmol) 及び水 (0.5 ml) を加え、室温で 22 時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に酢酸を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 3:2) により精製し、白色粉末（３６）(216.7 mg, 0.283 mmol, 92 %) を得た。
【００７５】
mp. 74 - 77 ℃. [α］D 23 + 5.15 ゜(c = 1.23, CHCl3). IR νmax (KBr) : 3048, 2934, 1695, 1363, 1181, 1108, 977, 819, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) d: 1.05 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 1 Hz), 2.39 (3H, s), 3.04 (1H, br d, J = 9 Hz), 3.72 (2H, s), 4.17 (2H, s), 4.18 (1H, d, J = 5 Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.54, 4.62 (2H, AB, J = 11 Hz), 5.62 (1H, d, J = 6 Hz), 7.19-7.69 (20H, m), 8.46 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 12.1,19.4, 26.9, 58.8, 72.0, 72.2, 75.8, 76.7, 87.4, 88.8, 110.4, 127.7, 12.79, 128.1, 128.2, 128.5, 128.7, 129.8, 130.0, 130.1, 132.2, 134.3, 135.3, 135.5, 136.8, 149.8, 163.9. MS (FAB) m/z : 771 (M++H).
Anal. Calcd for C41H46N2O9SSi: C, 63.41; H, 6.16; N, 3.51; S, 3.95.
Found : C, 63.87; H, 6.01; N, 3.63; S, 4.16.
【００７６】
（６）３’−Ｏ−ベンジルー５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチルウリジン（３７）の合成
窒素気流下、氷冷下で３６(1.86 g, 2.42 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (30 ml) にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド (1.0 M in THF, 8.47 ml, 8.47 mmol) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水 (14 ml)を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 2:3) により精製し、白色粉末（３７）(1.42 g, 2.37 mmol, 98 %) を得た。
【００７７】
mp. 70.5- 72 ℃. [α］D 22 + 52.47 ゜(c = 1.025, アセトン). IR νmax (KBr) : 2936, 1694, 1465, 1275, 1106, 1055, 809, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (9H, s), 1.76 (3H, s), 3.88, 4.07 (2H, AB, J = 8 Hz), 4.07, 4.15 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.16 (1H, s), 4.66, 4.80 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.76 (1H, s), 7.34-7.79 (16H, m), 10.0 (1H, br s). MS (FAB) m/z : 599 (M++H).
Anal. Calcd for C34H38N2O6Si・2H2O: C, 64.33; H, 6.03; N, 4.41. Found : C, 64.58; H, 6.15; N, 4.28.
【００７８】
（７）３’−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチルウリジン（３８）の合成
窒素気流下、３７(188.7 mg, 0.316mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (1 ml) に、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M in THF, 379 μl, 0.379 μmol) を加え、室温で 2.5 時間撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 1:1→1:0) により精製し、白色粉末（３８）(94.6 mg, 0.262 mmol, 83 %) を得た。
【００７９】
IR νmax (KBr) : 3424, 3183, 3063, 2950, 1691, 1463, 1273, 1057, 734cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (3H, d, J = 1 Hz), 3.83, 4.05 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.93, 4.02 (2H, AB, J = 12 Hz), 3.94 (1H, s), 4.53 (1H, s), 4.56, 4.58 (2H, AB, J = 12 Hz), 5.65 (1H, s), 7.32 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 1 Hz). High-MS (EI) :
Calcd for C18H20NO6 (M+) : 360.1321, Found : 360.1312.
（８）２'−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチレンウリジン（３９ａ）の合成
化合物３８(86.5 mg, 0.240 mmol) のメチルアルコール溶液 (4 ml) に 20 % Pd(OH)2-C (86.5 mg) を加え、水素気流下常圧にて 14.5 時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去して無色結晶（３９）(62.5 mg, 0.230 mmol, 96 %) を得た。
【００８０】
mp. 194- 195 ℃. [α］D 20 + 53.7 ゜(c =1.02, EtOH). IR νmax (KBr) : 3323, 3163, 3027, 2889, 2826, 1689, 1471, 1276, 1057 cm-1. 1H-NMR (CD3OD) δ: 1.89 (3H, q, J = 1 Hz), 3.74, 3.95 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.90 (1H, s), 4.07 (1H, s), 4.26 (1H, s), 5.53 (1H, s) , 7.74 (1H, d, J = 1 Hz). 13C-NMR (CD3OD) δc: 12.6, 57.6, 70.3, 72.4, 80.8, 88.3, 90.4, 110.7, 136.8, 151.8, 166.5.
【００８１】
［実施例４］
（１）２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（４０）の合成
文献 6)（H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz and B. Bennua, Chem., Ber., 114, 1234-1255 (1981)）に従って調整した 2TMS・ABz (128.7 mg, 0.336 mmol) に窒素気流下、室温で３４(250 mg, 0.336 mmol) の 1, 2-ジクロロエタン溶液 (5.0 ml) 及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート (6.7μl, 0.0336 mmol) を加え、26 時間加熱還流した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末（４０）(234.5 mg, 0.253 mmol, 75 %) を得た。
【００８２】
mp. 77-78 ℃ (AcOEt / ヘキサン). [α］D 24 - 13.2 ゜(c = 1.00, CHCl3). IRνmax (KBr) : 3058, 2934, 1749, 1703, 1606, 1105 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)δ: 0.99 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.74, 3.85 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.31, 4.43 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.52, 4.58 (2H, AB, J = 11 Hz) , 4.81 (1H, d, J = 6 Hz), 5.94 (1H, d, J = 6 Hz), 6.04 (1H, d, J = 5 Hz), 7.18 - 7.61 (20H, m), 7.69 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 7 Hz), 8.56 (1H, s), 8.99 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.1, 20.5, 21.5, 26.7, 64.1, 68.4, 74.0, 74.6, 77.9, 86.57, 86.64, 123.4, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.5, 128.8, 129.6, 129.9, 132.0, 132.3, 132.6, 132.7, 133.5, 135.4, 135.5, 136.8, 142.0, 144.7, 149.6, 151.2, 152.6, 164.5, 169.8. MS (FAB) m/z : 926 (M++H) .
【００８３】
（２）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（４１）の合成
化合物４０(167.9 mg, 0.182 mmol) のメチルアルコール溶液 (3.0 ml) に室温で炭酸カリウム (15.0 mg, 0.109 mmol) を加えた後、室温で 15 分撹拌した。反応溶液に濃塩酸を加えて溶液を中和した後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末（４１）(140.5 mg, 0.160 mmol, 88 %) を得た。
【００８４】
mp. 82- 83 ℃ (AcOEt−ヘキサン). [α］D 25 - 6.02 ゜ (c = 0.96, CHCl3). IRνmax (KBr) : 3306, 3066, 2935, 2859, 1701, 1611 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.76 (2H, s), 4.39, 4.45 (1H, AB, J = 11 Hz), 4.54 (1H, d, J = 6 Hz), 4.67, 4.76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 5, 6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20 - 7.58 (21H, m), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8 Hz), 8.49 (1H, s), 9.18 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.1, 21.6, 26.8, 64.4, 68.9, 74.1, 74.6, 79.2, 86.8, 89.8, 123.1, 127.7, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 128.6, 128.8, 129.7, 130.0, 132.1, 132.5, 132.6, 132.8, 133.4, 135.4, 135.5, 136.8, 142.1, 144.8, 149.4, 152.3, 164.5.
【００８５】
（３）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−Ｎ６−ベンジルアデノシン（４２）の合成
窒素気流下、４１(210.5 mg, 0.238 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (8.0 ml) に室温でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド (1.0 M in THF, 0.58 ml, 0.572 mmol) を加えた後、室温で 3 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末（４２）(169.5 mg, 0.238 mmol, quant.) を得た。
【００８６】
mp. 80- 81 ℃. IR νmax (KBr) : 3259, 3064, 2932, 2858, 1703, 1607 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 3.95, 4.10 (2H, AB, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.56, 4.64 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.26 (1H, s) , 4.86 (1H, s), 6.14 (1H, s), 7.26 - 7.70 (18H, m), 8.04 (2H, d, J = 7 Hz), 8.22 (1H, s), 8.78 (1H, s), 9.18 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.2, 26.5, 26.8, 29.7, 59.2, 72.4, 72.6, 76.5, 76.8, 86.7, 88.6, 123.4, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.4, 128.8, 129.5, 130.0, 132.4, 132.5, 132.8, 133.5, 134.8, 135.2, 135.5, 135.6, 136.8, 140.4, 152.7.
【００８７】
（４）３’−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（４３）の合成
化合物４２(173.6 mg, 0.244 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (7.0 ml) に室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M in THF, 1.0 ml, 1.0 mmol) を加え、室温で 25 分撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 15:1) により精製し、白色粉末（４３）(115.4 mg, 0.244 mmol, quant.) を得た。
【００８８】
mp. 154 - 155 ℃ (Et2O). IR νmax (KBr) : 3339, 2944, 1701, 1611 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91, 4.13 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.93, 4.01 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.38 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.85 (1H, s), 6.08 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7 Hz), 8.14 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.50 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 57.1, 72.4, 77.0, 77.1, 86.9, 88.6, 122.9, 127.6, 128.0, 128.1, 128.4, 128.7, 132.8, 133.5, 136.9, 140.5, 149.8, 150.5, 152.8, 165.0.
【００８９】
［実施例５］
（１）２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−Ｎ２−イソブチリルグアノシン（４４）の合成
前記の文献 6) に従って調整した 3TMS・GiBu (146.8 mg, 0.336 mmol) に窒素気流下、室温で4(250 mg, 0.336 mmol) の 1, 2-ジクロロエタン溶液 (5.0 ml) 及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート (6.7 μl, 0.0336 mmol) を加え、15 時間加熱還流した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末（４４）(213.6 mg, 0.235 mmol, 70 %) を得た。
【００９０】
mp. 96 - 97 ℃ (AcOEt−ヘキサン). [α］D 24 -11.09 ゜ (c = 0.97, CHCl3). IR νmax (KBr) : 3152, 3065, 2934, 1746, 1681, 1606 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) d: 0.96 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 9 Hz), 1.13 (3H, d, J = 9 Hz), 1.98 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.48 (1H, m), 3.65, 3.72 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.23, 4.43 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.47 (2H, s), 4.63 (1H, d, J = 6 Hz), 5.74 (1H, t, J = 6 Hz), 5.96 (1H, d, J = 6 Hz), 7.14 - 7.68 (20H, m), 9.15 (1H, s), 12.20 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.1, 19.3, 19.4, 20.8, 21.9, 27.0, 27.2, 36.5, 64.5, 68.9, 74.4, 74.9, 76.7, 86.1, 86.7, 122.0, 127.6, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.4, 128.8, 130.1, 130.4, 132.3, 132.7, 132.9, 135.7, 135.8, 137.3, 137.8, 145.2, 147.8, 148.5, 156.2, 170.2, 178.8.
【００９１】
（２）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−Ｎ２−イソブチリルグアノシン（４５）の合成
化合物４４(137.0 mg, 0.151 mmol) のメチルアルコール溶液 (3.0 ml) に室温で炭酸カリウム (15.8 mg, 0.113 mmol) を加えた後、室温で 45 分撹拌した。反応溶液に濃塩酸を加えて溶液を中和した後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末４５(83.4 mg, 0.097 mmol, 64 %) を得た。
【００９２】
mp. 102 - 103 ℃ (AcOEt−ヘキサン). [α］D 25 - 2.00 ゜ (c = 0.40, CHCl3). IR νmax (KBr) : 3166, 2932, 1684, 1607 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (9H, s), 1.09 (3H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7 Hz), 2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.71, 3.76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.32, 4.48 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.35 (1H, d, J = 6 Hz), 4.63, 4.90 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.96 (1H, t, J = 6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7 Hz), 7.17 - 7.71 (20H, m), 8.82 (1H, s), 12.05 (1H, br s).13C-NMR (CDCl3) δc: 18.7, 19.0, 21.6, 26.5, 36.2, 63.5, 69.1, 73.7, 74.3, 78.8, 86.2, 89.5, 127.7, 127.8, 128.0, 128.1, 128.5, 129.7, 130.0, 132.0, 132.6, 132.7, 135.3, 135.4, 137.4, 138.2, 144.8, 146.9, 155.5, 178.5.
【００９３】
（３）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−Ｎ２−イソブチリルグアノシン（４６）の合成
窒素気流下、４５(92.1 mg, 0.102 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (3.0 ml) に室温でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド (1.0 M in THF, 0.31 ml, 0.315 mmol) を加えた後、室温で 3 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 25:1) により精製し、白色粉末（４６）(31.4 mg, 0.160 mmol, 44 %) を得た。
【００９４】
mp. 99 - 100 ℃. IR νmax (KBr) : 3162, 3068, 2932, 1683, 1610 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7 Hz), 1.27 (3H, d, J = 7 Hz), 2.64 (1H, m), 3.83, 4.01 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7 Hz), 4.18 (1H, s), 4.51 (1H, s), 4.54 (2H, d, J = 2 Hz), 5.77 (1H, s), 7.17-7.42 (5H, m), 7.64 - 7.72 (10H, m), 7.84 (1H, s), 9.03 (1H, s), 12.08 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 18.9, 19.0, 19.1, 26.5, 26.7, 36.4, 59.1, 72.4, 72.5, 76.8, 77.5, 86.3, 88.3, 121.7, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.4, 129.6, 130.0, 132.36, 132.42, 134.8, 135.45, 135.54, 135.8, 136.8, 146.8, 147.7, 155.4, 178.6.
【００９５】
（４）３’−Ｏ−ベンジルｌ−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−Ｎ２−イソブチリルグアノシン（４７）の合成
化合物４６(41.3 mg, 0.060 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (3.0 ml) に室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M in THF, 0.90 ml, 0.90 mmol) を加えた後、室温で 1 時間撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOH-EtOH, 20:1) により精製し、白色粉末（４７）(27.1 mg, 0.060 mmol, quant.) を得た。
【００９６】
mp. 228 - 229 ℃ (Et2O). [α］D 25 + 32.90 ゜ (c = 0.875, CHCl3). IR νmax (KBr) : 3162, 2934, 1683, 1608 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, d, J = 7 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7 Hz), 2.76 (1H, m), 3.83, 4.03 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.92, 4.02 (2H, AB, J = 13 Hz), 4.33 (1H, s), 4.55 (1H, s), 4.62 (2H, s), 5.80 (1H, s), 7.25 (5H, s), 7.91 (1H, s), 9.85 (1H, s), 12.05 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.19, 19.25, 36.4, 57.4, 72.5, 77.0, 77.5, 86.5, 88.8, 121.0, 127.8, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 137.1, 137.5, 147.5, 148.2, 155.7, 179.9.
【００９７】
［実施例６］オリゴヌクレオチド類縁体の合成
【化１３】
Figure 0003756313
【化１４】
Figure 0003756313
【００９８】
（１）３'−Ｏ−[２−シアノエトキシ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ]−５'−Ｏ−(４,４'−ジメトキシトリチル)−２'−Ｏ，４'−メタノウリジン（２１）の合成
化合物８（200 mg, 0.31 mmol)、ジイソプロピルアンモニウム テトラゾリド (39.6 mg, 0.23 mmol)を無水 CH3CN で３回共沸した後、無水 CH3CN - 無水ＴＨＦ溶液 (3:1, 4 ml)とし、窒素気流下２−シアノエチル N,N,N',N'−テトライソプロピル ホスホロジアミダイト (0.12 ml, 0.37 mmol)を加え、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt：ヘキサン：Et3N = 75:25:1）により精製後、AcOEt-ヘキサンにて再沈澱し、アミダイト体２１ (181 mg, 0.25 mmol, 81%) を得た。
【００９９】
mp71-74 ℃ (AcOEt-ヘキサン). 31P-NMR (CDCl3): δ 149.6, 149.5, 149.4, 149.3, 149.2.
【０１００】
（２）オリゴヌクレオチド類縁体の一般合成 オリゴマーの合成は Pharmacia社製ＤＮＡ合成装置 Gene Assembler Plusにより0.2 μmolスケールで行った。溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然ＤＮＡ合成の場合と同じである。3'-水酸基がCPG支持体に結合した５'-Ｏ−DMTr-チミジン（0.2 μmol）のＤＭＴｒ基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、その５'-水酸基に天然ＤＮＡ合成用の４種の核酸塩基からなるアミダイトおよび化合物２１を用いて縮合反応を繰り返し行い、それぞれの配列のオリゴヌクレオチド類縁体を合成した。合成サイクルは下記の通りである。
【０１０１】
Figure 0003756313
【０１０２】
合成後は、常法に従って、濃アンモニア水処理によりオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基をはずし、さらにはアデニン、グアニン、シトシンの保護基をはずした。
【０１０３】
得られた５’−Ｏ−ＤＭＴｒ化されたオリゴヌクレオチド類縁体は、逆相カラムクロマト（Millipore, Oligo-PakTM SP）上でトリフルオロ酢酸５ｍｌによりＤＭＴｒ基をはずし、引き続き精製を行い、目的のオリゴヌクレオチド類縁体を得た。
【０１０４】
本一般合成法に従って、以下のオリゴヌクレオチド類縁体を合成した。
Figure 0003756313
【０１０５】
実験例１：融解温度（Ｔｍ）の測定
実施例２で合成した種々のオリゴヌクレオチド類縁体をアンチセンス鎖とし、天然のＤＮＡあるいはＲＮＡからなるセンス鎖とをアニーリング処理したものの融解温度（Ｔｍ値）を測定することにより、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体の相補ＤＮＡおよびＲＮＡに対するハイブリッド形成能を調べた。
【０１０６】
終濃度をそれぞれ、ＮａＣｌ １００ｍＭ、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．２）１０ｍＭ、アンチセンス鎖４μＭ、センス鎖４μＭとしたサンプル溶液（５００μＬ）を沸騰水中に浴し、１０時間をかけてゆっくり室温まで冷却した。分光光度計（島津 UV-2100PC）のセル室内に結露防止のために窒素気流を通し、サンプル溶液を５℃まで徐々に冷却し、さらに２０分間５℃に保った後、測定を開始した。サンプル温度は９０℃まで毎分０.２℃ずつ上昇させ、０.１℃間隔で２６０ｎｍにおける紫外線吸収を測定した。なお、温度上昇とともにサンプル濃度が変化するのを防ぐため、セルは蓋付きのものを用い、サンプル溶液表面に鉱油を１滴添加して測定した。
【０１０７】
結果は、下記の表に示した。
Figure 0003756313
【０１０８】
表から明らかなように、天然DNA鎖中に本発明のヌクレオシド類縁体（一般式（Ｉａ））のユニット（Ｘ）が１個あるいは２個導入したオリゴマーでは、相補DNAオリゴマーとのハイブリド形成能が、Tm値で評価して天然鎖よりも２ー７度（１修飾残基当たり２度程度）上昇し、ＴをすべてＸで置換した（Ｘ６）においては１１度も上昇した。一方、相補RNAに対するハイブリッド形成能を評価したところ、１個あるいは２個導入したオリゴマーでは天然鎖よりも４ー１０度（１修飾残基当たり４度から６度）のＴｍ値の上昇が認められ、しかも（Ｘ６）においては相補RNAに対するハイブリッド形成能が更に強まり、Ｔｍ値が２５度以上（１修飾残基当たり４度）も上昇が認められた。このように、天然鎖よりもＴｍ値がかくも上昇する類縁体の例がなく、またDNAよりも RNAに対する親和性が高いことは、本発明のビシクロオリゴヌクレオシド類縁体を構成単位としたオリゴヌクレオチド類縁体がアンチセンス分子として極めて高い性能と医薬品素材としての有用性を有していることを意味していると言える。
【０１０９】
実験例２：ヌクレアーゼ酵素耐性の測定
１５分間３７℃に保ったオリゴヌクレオチドのバッファー溶液(10μM,400μl)に蛇毒ホスホジエステラーゼのバッファー溶液（0.003U/ml,400μl)を混合した。混合溶液を３７℃に保った石英セル(800μl)に入れ、オリゴヌクレオチドの分解による紫外部吸収(260nm)の増加をSHIMADZU UV-2100PCを用いて経時的に測定した。用いたバッファーの組成はTris-HCl(pH8.6)0.1M、NaCl 0.1M、MgCl214mMであり測定前に十分に脱気した。
【０１１０】
半減期(t1/2)の測定
測定開始時(t=0)及び紫外部吸収が認められなくなった点のＵＶ吸収の平均値を示す時間を半減期（t1/2)とした。
Figure 0003756313
【０１１１】
また、紫外部吸収の経時変化を示すチャートを図１（天然鎖）及び図２（Ｘ２）に示した。天然鎖は酸素反応開始後、約３０分で紫外部吸収値が一定となり、Ｘ２では約９０分で一定となった。
【０１１２】
【配列表】
出願人の氏名：今西武
発明の名称：新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
整理番号：９７２４０７
出願番号：
出願日：平成１０年３月 日
優先権番号：特願平９−５３４０９号
優先日：平成９年３月７日
配列の数：１０
【０１１３】
配列番号：１
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＴＴＴＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１４】
配列番号：２
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＸＴＴＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１５】
配列番号：３
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＴＴＸＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１６】
配列番号：４
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＴＴＴＸＴＴＧＣＴ−３’
【０１１７】
配列番号：５
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＴＴＴＴＴＸＧＣＴ−３’
【０１１８】
配列番号：６
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＸＸＴＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１９】
配列番号：７
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＴＴＸＸＴＴＧＣＴ−３’
【０１２０】
配列番号：８
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＴＴＴＴＸＸＧＣＴ−３’
【０１２１】
配列番号：９
配列の長さ：１２
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＣＧＸＸＸＸＸＸＧＣＴ−３’
【０１２２】
配列番号：１０
配列の長さ：１３
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣ−３’
【０１２３】
配列番号：１１
配列の長さ：１３
配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体
鎖の数：１本鎖
トポロジー：直鎖状
配列：
５’−ＧＴＴＴＴＴＴＴＴＸＸＴＣ−３’
【図面の簡単な説明】
【図１】天然型のオリゴヌクレオチドをエキソヌクレアーゼで分解した時の紫外部吸収（２６０ｎｍ）の経時変化を示すチャートである。
【図２】本発明のオリゴヌクレオチド（Ｘ２）をエキソヌクレアーゼで分解した時の紫外部吸収（２６０ｎｍ）の経時的変化を示すチャートである。

Claims (5)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0003756313
    ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体であり、Ｘ及びＹは同一もしくは異なり、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、又はシリル基］で表わされるヌクレオシド類縁体もしくはそのアミダイト誘導体。
  2. Ｘ、Ｙがともに水素である請求項１記載のヌクレオシド類縁体。
  3. Ｘが ４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）で、Ｙが２ーシアノエトキシ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ基である請求項１記載のモノヌクレオシドアミダイト誘導体。
  4. 一般式（Ｉａ）
    Figure 0003756313
    ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体である］で表される構造を１または２以上有するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド類縁体。
  5. 一般式（II）
    Figure 0003756313
    ［式中、Ｂ1、Ｂは同一または異なり、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体であり、Ｒは水素、水酸基、ハロゲン、またはアルコキシ基であり、Ｗ1、Ｗ2は同一または異なり、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、シリル基またはリン酸残基もしくはリン酸ジエステル結合を介した天然型ヌクレオシド、及びその類縁体またはこれらヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドであり、ｎ1またはｎ2は同一または異なり、０から５０の整数である（ただし、ｎ1またはｎ2が同時にゼロになることはない。またｎ2のすべてがゼロになることはない。）、ｎ3は１〜５０の整数である、ただし、ｎ1および／またはｎ2が２以上の場合にはＢ1とＢは同一でなくてもよく、Ｒも同一でなくてもよい］で表されるオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド類縁体。
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