ES2292236T3 - Variantes de anticuerpos y sus fragmentos. - Google Patents
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Abstract
Una variante de un polipéptido que comprende una región Fc de IgG humana, y dicha variante tiene una capacidad reducida o nula de activar el complemento y comprende una sustitución de aminoácidos en la posición del aminoácido 270 ó 329, o en dos o más de las posiciones de los aminoácidos 270, 322, 329 y 331 de la región Fc de IgG humana, en la que la numeración de los residuos en la región Fc de IgG es la del índice de EU de Kabat.
Description
Variantes de anticuerpos y sus fragmentos.
La presente invención se refiere a variantes de
polipéptidos que comprenden una región Fc. Más en particular, la
presente invención se refiere a polipéptidos que contienen una
región Fc que tienen una función efectora alterada como
consecuencia de una o más sustituciones de aminoácidos en la región
Fc del polipéptido no variante.
Los anticuerpos son proteínas que exhiben
especificidad de unión hacia un antígeno específico. Los anticuerpos
nativos son habitualmente glicoproteínas heterotetraméricas de
alrededor de 150.000 daltons, compuestas de dos cadenas ligeras (L)
idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera
está unida a una cadena pesada mediante un enlace covalente
disulfuro, mientras el número de enlaces disulfuro varía entre las
cadenas pesadas de los diferentes isotipos de inmunoglobulinas. Cada
cadena pesada y ligera tiene también puentes disulfuro
intracatenarios espaciados de manera regular. Cada cadena pesada
tiene en un extremo un dominio variable (V_{H}) seguido de varios
dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable
en un extremo (V_{L}) y un dominio constante en su otro extremo;
el dominio constante de la cadena ligera está alineado con el
primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable
de la cadena ligera está alineado con el dominio variable de la
cadena pesada. Se cree que algunos residuos de aminoácidos
particulares forman una interfase entre los dominios variables de
las cadenas ligeras y pesadas.
El término "variable" se refiere al hecho
de que ciertas partes de los dominios variables difieren
considerablemente en secuencia entre anticuerpos, y son
responsables de la especificidad de unión de cada anticuerpo
particular por su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad
no está distribuida de manera uniforme en los dominios variables de
los anticuerpos. Se concentra en tres segmentos denominados regiones
determinantes de la complementariedad (CDRs) tanto en los dominios
variables de las cadenas ligeras como en los de las cadenas pesadas.
Las porciones más conservadas de los dominios variables se
denominan regiones estructurales (FR). Los dominios variables de
las cadenas pesadas y ligeras nativas comprenden cada uno cuatro
regiones FR, que adoptan en gran medida una configuración de lámina
\beta, conectadas por tres CDRs, que forman bucles que conectan, y
en algunos casos forman parte de, la estructura de lámina \beta.
Las CDRs de cada cadena se mantienen unidas en una estrecha
proximidad mediante las regiones FR y, con las CDRs de la otra
cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión al antígeno
de los anticuerpos (véase Kabat et al., Sequences of
Proteins of Immunological Interest, 5ª ed. Public Health
Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)).
Los dominios constantes no están implicados
directamente en la unión de un anticuerpo a un antígeno, pero
exhiben diversas funciones efectoras. Dependiendo de la secuencia de
aminoácidos de la región constante de sus cadenas pesadas, los
anticuerpos o las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes
clases. Existen cinco clases principales de inmunoglobulinas: IgA,
IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de éstas se pueden dividir
adicionalmente en subclases (isotipos), p.ej. IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4; IgA1 e IgA2. Las regiones constantes de las cadenas pesadas
que corresponden a las diferentes clases de inmunoglobulinas se
denominan \alpha, \delta, \varepsilon, \gamma y \mu,
respectivamente. Se sabe que, de las diversas clases de
inmunoglobulinas humanas, solamente las IgG1, IgG2, IgG3 e IgM
humanas activan el complemento.
En la Fig. 1 se muestra una representación
esquemática de la estructura de IgG1 nativa, en la que están
indicadas las diversas partes de la molécula de anticuerpo nativa.
La digestión con papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos
de unión al antígeno idénticos, denominados fragmentos Fab, cada uno
con un único sitio de unión al antígeno, y un fragmento "Fc"
residual, cuyo nombre refleja su capacidad para cristalizar
fácilmente. Se ha determinado la estructura cristalina de la región
Fc de IgG humana (Deisenhofer, Biochemistry
20:2361-2370 (1981)). En las moléculas de IgG
humanas la región Fc se genera mediante escisión con papaína en
posición N-terminal de la Cys 226. La región Fc es
fundamental para las funciones efectoras de los anticuerpos.
Las funciones efectoras mediadas por la región
Fc del anticuerpo se pueden dividir en dos categorías: (1)
funciones efectoras que actúan tras la unión del anticuerpo a un
antígeno (estas funciones implican la participación de la cascada
del complemento o de células que albergan receptores de Fc (FcR)); y
(2) funciones efectoras que actúan independientemente de la unión
al antígeno (estas funciones confieren resistencia en la circulación
y la capacidad de transferirse a través de barreras celulares
mediante transcitosis). Ward y Ghetie, Therapeutic
Immunology 2:77-94 (1995).
Aunque la unión de un anticuerpo al antígeno
preciso tiene un efecto neutralizador que podría evitar la unión de
un antígeno extraño a su objetivo endógeno (p.ej. receptor o
ligando), la unión por sí sola puede no eliminar el antígeno
extraño. Para ser eficaz en la eliminación y/o destrucción de
antígenos extraños, un anticuerpo debería estar dotado tanto de una
unión de elevada afinidad a su antígeno como de funciones efectoras
eficaces.
C1q y dos serín proteasas, C1r y C1s, forman el
complejo C1, el primer componente de la ruta de citotoxicidad
dependiente del complemento (CDC). C1q es una molécula hexavalente
con un peso molecular de aproximadamente 460.000, y una estructura
comparable a un ramo de tulipanes en el que seis "tallos"
colagenosos están conectados a seis regiones de cabezas globulares.
Burton y Woof, Advances in Immunol. 51:1-84
(1992). Para activar la cascada del complemento es necesario que
C1q se una a, al menos, dos moléculas de IgG1, IgG2 o IgG3 (el
consenso es que IgG4 no activa el complemento), pero solamente a una
molécula de IgM, unidas al objetivo antigénico. Ward y Ghetie,
Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995) en la
página 80.
Basándose en los resultados de las
modificaciones químicas y los estudios cristalográficos, Burton
et al. (Nature, 288:338-344 (1980))
propuso que el sitio de unión para el subcomponente C1q del
complemento en IgG implica las dos últimas cadenas \beta
(C-terminales) del dominio CH2. Burton propuso más
tarde (Molec. Immunol., 22(3):161-206
(1985)) que la región que comprende los residuos de aminoácidos 318
a 337 podría estar implicada en la fijación del complemento.
Duncan y Winter (Nature
332:738-40 (1988)), mediante el uso de mutagénesis
dirigida, informaron que Glu318, Lys320 y Lys322 forman el sitio de
unión a C1q. Los datos de Duncan y Winter se generaron analizando la
unión de un isotipo IgG2b de ratón a C1q de conejillo de indias. El
papel de los residuos Glu318, Lys320 y Lys322 en la unión de C1q se
confirmó mediante la capacidad de un péptido sintético corto que
contenía estos residuos para inhibir la lisis mediada por el
complemento. Se describen resultados similares en la patente de
EE.UU. nº 5.648.260 expedida el 15 de julio de 1997, y en la
patente de EE.UU. nº 5.624.821 expedida el 29 de abril de 1997.
Se ha implicado al residuo Pro331 en la unión a
C1q mediante el análisis de la capacidad de las subclases de IgG
humanas para llevar a cabo la lisis celular mediada por el
complemento. La mutación de Ser331 a Pro331 en IgG4 confirió la
capacidad de activar el complemento (Tao et al., J. Exp.
Med., 178:661-667 (1993); Brekke et al.,
Eur. J. Immunol., 24:2542-47 (1994); Morrison
et al., The Immunologist, vol. 2, 1994, págs.
119-124).
A partir de la comparación de los datos del
grupo de Winter, y de los artículos de Tao et al. y Brekke
et al., Ward y Ghetie concluyeron en su artículo de revisión
que existen al menos dos regiones diferentes implicadas en la unión
de C1q: una en la cadena \beta del dominio CH2 que alberga los
residuos Glu318, Lys320 y Lys322, y la otra en un giro localizado
muy cerca de la misma cadena \beta, y que contiene un residuo de
aminoácido clave en la posición 331.
Otros informes sugirieron que los residuos de
IgG1 humana Lys235 y Gly237, localizados en la región inferior de
la bisagra, desempeñan un papel crítico en la fijación y activación
del complemento. Xu et al., J. Immunol. 150:152A
(resumen) (1993). El documento WO94/29351 publicado el 22 de
diciembre de 1994 informa que los residuos de aminoácidos
necesarios para la unión de C1q y FcR de IgG1 humana están
localizados en la región N-terminal del dominio
CH2, es decir, los residuos 231 a 238.
Se ha propuesto además que la capacidad de IgG
para unirse a C1q y activar la cascada del complemento depende
también de la presencia, ausencia o modificación del resto de
carbohidrato ubicado entre los dos dominios CH2 (que normalmente
está anclado en Asn297). Ward y Ghetie, Therapeutic
Immunology 2:77-94 (1995) en la página 81.
Las funciones efectoras pueden estar mediadas
también por la interacción de la región Fc de un anticuerpo con los
receptores de Fc (FcRs), que son receptores de superficie celular
especializados de las células hematopoyéticas. Los receptores de Fc
pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, y se ha
demostrado que actúan como mediadores tanto en la eliminación de
patógenos revestidos de anticuerpos mediante fagocitosis de
inmunocomplejos, como en la lisis de eritrocitos y otros diversos
objetivos celulares (p.ej. células tumorales) revestidos con el
anticuerpo correspondiente, por medio de la citotoxicidad mediada
por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Van de Winkel y
Anderson, J. Leuk. Biol. 49:511-24
(1991).
Los FcRs se definen por su especificidad por los
isotipos de inmunoglobulinas; los receptores de Fc para los
anticuerpos IgG se denominan Fc\gammaR, para IgE Fc\varepsilonR,
para IgA Fc\alphaR y así sucesivamente. Se han identificado tres
subclases de receptores gamma: Fc\gammaRI (CD64), Fc\gammaRII
(CD32) y Fc\gammaRIII (CD16). Debido a que cada subclase de
Fc\gammaR está codificada por dos o tres genes, y un corte y
empalme alternativo del ARN conduce a múltiples transcritos, existe
una amplia diversidad de isoformas de Fc\gammaR. Los tres genes
que codifican la subclase Fc\gammaRI (Fc\gammaRIA, Fc\gammaRIB
y Fc\gammaRIC) están agrupados en la región 1q21.1 del brazo
largo del cromosoma 1; los genes que codifican las isoformas de
Fc\gammaRII (Fc\gammaRIIA, Fc\gammaRIIB y Fc\gammaRIIC) y
los dos genes que codifican las isoformas de Fc\gammaRIII
(Fc\gammaRIIIA y Fc\gammaRIIIB) están todos agrupados en la
región 1q22. Los FcRs se revisan en Ravetch y Kinet, Annu. Rev.
Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al.,
Immunomethods 4:25-34 (1994); y de Haas
et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41
(1995).
Mientras Fc\gammaRI se une a IgG monomérica
con una afinidad elevada, Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII son
receptores de baja afinidad, que interaccionan con IgG complejada o
agregada. El método clásico para detectar estos receptores de baja
afinidad es mediante la formación de "rosetas", mediante el uso
de eritrocitos revestidos con anticuerpos (EA) sensibilizados con
IgGs. Bredius et al. evaluó la formación de rosetas entre
eritrocitos sensibilizados con IgG y leucocitos polimorfonucleares
(PMN) que expresan Fc\gammaRIIa y Fc\gammaRIIIb en su
superficie celular. La roseta se definió como tres o más EA unidos
por PMN (Bredius et al., Immunology
83:624-630 (1994)). Véase también, Tax et
al., J. Immunol. 133(3):1185-1189
(1984); Nagarajan et al. J. Biol. Chem.
270(43):25762-25770 (1995); y Warmerdam et
al. J. Immunol. 147(4):1338-1343 (1991)
sobre ensayos de formación de rosetas. Sin embargo, la unión de
estos "inmunocomplejos" de EA a FcR no se cuantifica
fácilmente. Por lo tanto, se han desarrollado complejos más
definidos con afinidad detectable para estos FcRs. Por ejemplo, se
han formado dímeros de IgG mediante el uso de anticuerpos
monoclonales anti-cadena ligera (Nagarajan et
al., anteriormente mencionado, y Warmerdam et al.,
anteriormente mencionado) o agentes químicos de entrecruzamiento
(Hogarth et al. Immunomethods 4:17-24 (1994);
y Tamm et al. J. Biol. Chem.
271(7):3659-3666 (1996)). Se han estudiado
también los inmunocomplejos agregados térmicamente con respecto a
la unión a células que expresan FcRs (Tax et al.,
anteriormente mencionado y Tam et al., anteriormente
mencionado).
Se descubrió que el sitio de unión para los
Fc\gammaRs en la IgG humana se encuentra en la región inferior de
la bisagra, y principalmente implica los residuos en las posiciones
de los aminoácidos 233-238, todos los cuales se
descubrió que eran necesarios para una actividad completa de unión a
Fc\gammaR. Canfield y Morrison, J. Exp. Med.
173:1483-91 (1991); Chappel et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 88:9036-40 (1991); Lund
et al., J. Immunol., 147:2657-62
(1991); Lund et al., Molec. Immunol.,
29:53-59 (1992); Jefferis et al., Molec.
Immunol., 27:1237-40 (1990): y Sarmay et
al., Molec. Immunol., 29:633-639
(1992).
Se cambió Pro331 en IgG3 por Ser, y se analizó
la afinidad de este mutante hacia las células objetivo. Se
descubrió que la afinidad era seis veces menor que la de IgG3 sin
mutar, lo que indica la implicación de Pro331 en la unión a
Fc\gammaRI. Morrison et al., Immunologist,
2:119-124 (1994); y Canfield y Morrison, J. Exp.
Med. 173:1483-91 (1991).
Además, se identificó que Glu318 está implicado
en la unión a Fc\gammaRII. Ward y Ghetie, Therapeutic
Immunology 2:77-94 (1995).
La presente invención proporciona una variante
de un polipéptido que comprende una región Fc de IgG humana, y
dicha variante tiene una capacidad reducida o nula de activar el
complemento y comprende una sustitución de aminoácidos en la
posición del aminoácido 270 ó 329, o en dos o más de las posiciones
de los aminoácidos 270, 322, 329 y 331 de la región Fc de IgG
humana, en la que la numeración de los residuos en la región Fc de
IgG es la del índice de EU de Kabat.
La invención se refiere además a una variante de
un polipéptido que comprende una región Fc de IgG humana, y dicha
variante se une a Fc\gammaRI, Fc\gammaRII, Fc\gammaRIII y FcRn
pero no activa el complemento, y comprende una sustitución de
aminoácidos en la posición del aminoácido 322 o en la posición del
aminoácido 329, o en ambas posiciones de aminoácidos en la región
Fc de IgG humana, en la que la numeración de los residuos en la
región Fc de IgG es la del índice de EU de Kabat.
En aún otro aspecto adicional, la invención
proporciona un método para modificar un polipéptido que comprende
una región Fc de IgG humana, que comprende sustituir un residuo de
aminoácido en la posición del aminoácido 270 ó 329, o en dos o más
posiciones de los aminoácidos 270, 322, 329 y 331 de la región Fc de
IgG humana, en la que la numeración de los residuos en la región Fc
de IgG es la del índice de EU de Kabat.
La invención también proporciona una composición
que comprende la variante de polipéptido y un vehículo o diluyente
fisiológicamente aceptable. Esta composición para uso terapéutico
potencial es estéril y se puede liofilizar.
Se contemplan los usos diagnósticos y
terapéuticos para la variante de polipéptido. En una aplicación
diagnóstica, la invención proporciona un método para determinar la
presencia de una proteína de interés, que comprende exponer a una
muestra, que se sospecha que contiene la proteína, a la variante de
polipéptido y determinar la unión de la variante de polipéptido a
la muestra. En una aplicación terapéutica, la invención proporciona
un método para tratar a un mamífero que padece un trastorno, que
comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de una variante de un polipéptido que comprende una región Fc
de IgG humana, y dicha variante se une a Fc\gammaRI,
Fc\gammaRII, Fc\gammaRIII y FcRn pero no activa el complemento,
y comprende una sustitución de aminoácidos en la posición del
aminoácido 270, 322, 329 ó 331 de la región Fc de IgG humana, en la
que la numeración de los residuos en la región Fc de IgG es la del
índice de EU de Kabat.
La invención proporciona además: el ácido
nucleico aislado que codifica la variante de polipéptido; un vector
que comprende el ácido nucleico, opcionalmente unido de forma
operable a secuencias de control reconocidas por una célula
hospedadora transformada con el vector; una célula hospedadora que
comprende el vector; un proceso para producir la variante de
polipéptido, que comprende cultivar esta célula hospedadora de forma
que se expresa el ácido nucleico y, opcionalmente, recuperar la
variante de polipéptido del cultivo de célula hospedadora (p.ej.
del medio de cultivo de célula hospedadora).
La Figura 1 es una representación esquemática de
una IgG nativa. Los enlaces disulfuro están representados por
líneas gruesas entre los dominios CH1 y CL y los dos dominios CH2. V
es dominio variable; C es dominio constante; L significa cadena
ligera y H significa cadena pesada.
La Figura 2 muestra la unión a C1q de anticuerpo
C2B8 de tipo natural (tn); anticuerpo C2B8 con una región constante
de IgG2 humana (IgG2); y los mutantes K322A, K320A y E318A.
La Figura 3 representa la unión a C1q de los
mutantes P331A, P329A y K322A.
Las Figuras 4A (ID SEC Nº: 1) y 4B (ID SEC Nº:
2) representan las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera
(Fig. 4A) y de la cadena pesada (Fig. 4B) del anticuerpo
anti-IgE E27.
La Figura 5 es un diagrama esquemático del
"inmunocomplejo" preparado para el uso en el ensayo de FcR
descrito en el Ejemplo 1. Se muestra el hexámero que comprende las
tres moléculas de anticuerpo anti-IgE (el
"polipéptido que contiene la región Fc") y tres moléculas de
IgE (la "primera molécula objetivo"). La IgE tiene dos
"sitios de unión" para el anticuerpo anti-IgE
(E27) en su región Fc. Cada molécula de IgE del complejo es capaz
además de unir dos moléculas de VEGF ("el segundo polipéptido
objetivo"). VEGF tiene dos "sitios de unión" para IgE.
La Figura 6 muestra los resultados de unión a
C1q obtenidos para los mutantes D270K y D270V comparado con C2B8 de
tipo natural.
La Figura 7 representa la citotoxicidad
dependiente del complemento (CDC) de los mutantes D270K y D270V,
comparado con C2B8 de tipo natural.
A lo largo de la presente memoria descriptiva y
reivindicaciones, la numeración de los residuos en una cadena
pesada de IgG es la del índice de EU de Kabat et al.,
Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª ed.
Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD
(1991), incorporado expresamente aquí como referencia. El "índice
de EU de Kabat" se refiere a la numeración de residuos del
anticuerpo EU de IgG1 humano.
La expresión "región Fc" se usa para
definir una región C-terminal de una cadena pesada
de IgG como se muestra en la Figura 1. Aunque los límites de la
región Fc de una cadena pesada de IgG podrían variar ligeramente,
habitualmente se define que la región Fc de la cadena pesada de IgG
humana se extiende desde el residuo de aminoácido de la posición
Cys226 hasta el extremo carboxilo. La expresión "polipéptido que
contiene la región Fc" se refiere a un polipéptido, tal como un
anticuerpo o inmunoadhesina (véanse las definiciones más adelante)
que comprende una región Fc.
La región Fc de una IgG comprende dos dominios
constantes, CH2 y CH3, como se muestra en la Figura 1. El dominio
"CH2" de una región Fc de IgG humana (también denominado
dominio "C\gamma2") se extiende habitualmente desde el
aminoácido 231 hasta el aminoácido 340. El dominio CH2 es único en
cuanto a que no está emparejado estrechamente con otro dominio. En
vez de ello, hay interpuestas dos cadenas de carbohidratos
ramificadas asociadas a N entre los dos dominios CH2 de una
molécula de IgG nativa intacta. Se ha especulado que el carbohidrato
puede proporcionar un sustituto para el emparejamiento
dominio-dominio y ayuda a estabilizar el dominio
CH2. Burton, Molec. Immunol. 22:161-206
(1985).
Se define en general que la "región
bisagra" se extiende desde Glu216 hasta Pro230 de IgG1 (Burton,
Molec. Immunol. 22:161-206 (1985)). Las
regiones bisagra de otros isotipos de IgG se pueden alinear con la
secuencia de IgG1 colocando el primer y el último residuo de
cisteína que forman los enlaces S-S entre las
cadenas pesadas en las mismas posiciones.
"C1q" es un polipéptido que incluye un
sitio de unión para la región Fc de una inmunoglobulina. C1q junto
con dos serín proteasas, C1r y C1s, forma el complejo C1, el primer
componente de la ruta de la citotoxicidad dependiente del
complemento (CDC). Se puede adquirir comercialmente C1q humano,
p.ej., de Quidel, San Diego, CA.
La expresión "receptor de Fc" o "FcR"
se usa para describir un receptor que se une a la región Fc de un
anticuerpo. El FcR preferido es uno que se une a un anticuerpo IgG
(un receptor gamma) e incluye los receptores de las subclases
Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII, que incluyen las
variaciones alélicas y las formas cortadas y empalmadas de manera
alternativa de estos receptores. Los FcRs se revisan en Ravetch y
Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991);
Capel et al., Immunomethods 4:25-34
(1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med.
126:330-41 (1995). Otros FcRs, que incluyen los que
se identificarán en el futuro, están abarcados aquí por el término
"FcR". El término también incluye el receptor neonatal, FcRn,
que es responsable de la transferencia de IgGs maternas al feto
(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) y Kim et
al., J. Immunol. 24:249 (1994)).
La expresión "dominio de unión" se refiere
a la región de un polipéptido que se une a otra molécula. En el
caso de un FcR, el dominio de unión puede comprender una parte de
una cadena polipeptídica suya (p.ej. su cadena \alpha) que es
responsable de la unión a una región de Fc. Un dominio de unión útil
es el dominio extracelular de una cadena \alpha de FcR.
La expresión "anticuerpo" se usa en el
sentido más amplio, y cubre específicamente los anticuerpos
monoclonales (que incluyen los anticuerpos monoclonales de longitud
completa), anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos
(p.ej., anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpos, con
tal de que exhiban la actividad biológica deseada.
Los "fragmentos de anticuerpos", como se
definen para el propósito de la presente invención, comprenden una
parte de un anticuerpo intacto, que incluye en general la región
variable o de unión al antígeno del anticuerpo intacto, con tal de
que conserven al menos la región CH2 de un dominio constante de la
cadena pesada de inmunoglobulina IgG, que comprende los residuos de
aminoácidos 322, 329 y 331, y que tengan la capacidad, solos o en
combinación con otro fragmento de anticuerpo, de unirse
específicamente a un antígeno seleccionado. Los ejemplos de
fragmentos de anticuerpos incluyen los anticuerpos lineales; las
moléculas de anticuerpo de cadena única; y los anticuerpos
multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Los
fragmentos de anticuerpos conservan preferiblemente al menos parte
de la bisagra y opcionalmente la región CH1 de una cadena pesada de
IgG. Más preferiblemente, los fragmentos de anticuerpos conservan
la región constante completa de una cadena pesada de IgG, e incluyen
una cadena ligera de IgG.
La expresión "anticuerpo monoclonal", como
se usa aquí, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población
de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos
individuales que comprende la población son idénticos excepto por
posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en
cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son sumamente
específicos y se dirigen contra un único sitio antigénico. Además,
en contraste con las preparaciones de anticuerpos convencionales
(policlonales), que incluyen típicamente diferentes anticuerpos
dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada
anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante del
antígeno. El modificador "monoclonal" indica el carácter del
anticuerpo que se obtiene de una población sustancialmente
homogénea de anticuerpos, y no se debe interpretar que requiera la
producción del anticuerpo mediante ningún método particular. Por
ejemplo, los anticuerpos monoclonales a usar de acuerdo con la
presente invención se pueden producir mediante el método de
hibridomas descrito por primera vez por Kohler et al.,
Nature 256:495 (1975), o se pueden producir mediante métodos
de ADN recombinante (véase, p.ej., la patente de EE.UU. nº
4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" se pueden aislar
también de bibliotecas de anticuerpos en fagos mediante el uso de
las técnicas
descritas en Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), por ejemplo.
descritas en Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), por ejemplo.
Los anticuerpos monoclonales incluyen
específicamente aquí anticuerpos "quiméricos"
(inmunoglobulinas) en los que una parte de la cadena pesada y/o
ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes de
anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a
una clase o subclase particular de anticuerpos, mientras el resto
de la(s) cadena(s) es/son idéntica(s) u
homóloga(s) a las secuencias correspondientes de anticuerpos
derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase
de anticuerpos, así como los fragmentos de tales anticuerpos,
mientras exhiban la actividad biológica deseada (patente de EE.UU.
nº 4.816.567; y Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 81:6851-6855 (1984)).
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no
humanos (p.ej. murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen
una secuencia mínima derivada de una inmunoglobulina no humana. En
su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas
humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región
hipervariable del receptor se sustituyen por residuos de una región
hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante) tal
como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la
especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los
residuos de la región estructural (FR) de Fv de la inmunoglobulina
humana se sustituyen por los residuos no humanos correspondientes.
Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que
no se hallan en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante.
Estas modificaciones se hacen para perfeccionar adicionalmente el
rendimiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado
comprenderá sustancialmente todos o al menos uno, y típicamente
dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos
los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina
no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son las
de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado
comprenderá también opcionalmente al menos una parte de una región
constante (Fc) de inmunoglobulina, típicamente la de una
inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales, véase Jones et
al., Nature 321:522-525 (1986);
Riechmann et al., Nature 332:323-329
(1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol.
2:593-596 (1992).
La expresión "región hipervariable", cuando
se usa aquí, se refiere a los residuos de aminoácidos de un
anticuerpo que son responsables de la unión al antígeno. La región
hipervariable comprende los residuos de aminoácidos de una
"región determinante de la complementariedad" o "CDR" (es
decir, los residuos 24-34 (L1),
50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el
dominio variable de la cadena ligera y 31-35 (H1),
50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el
dominio variable de la cadena pesada; Kabat et al.,
Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª ed.
Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.
(1991)) y/o los residuos de un "bucle hipervariable" (es
decir, los residuos 26-32 (L1),
50-52 (L2) y 91-96 (L3) del dominio
variable de la cadena ligera y 26-32 (H1),
53-55 (H2) y 96-101 (H3) del dominio
variable de la cadena pesada; Chothia y Lesk, J. Mol. Biol.
196:901-917 (1987)). Los residuos
"estructurales" o "FR" son los residuos del dominio
variable distintos de los residuos de la región hipervariable
definidos aquí.
Como se usa aquí, el término
"inmunoadhesina" designa moléculas similares a anticuerpos que
combinan el "dominio de unión" de una proteína "adhesina"
heteróloga (p.ej. un receptor, ligando o enzima) con un dominio
constante de inmunoglobulina. Estructuralmente, las inmunoadhesinas
comprenden una fusión de la secuencia de aminoácidos de la adhesina
que tiene la especificidad de unión deseada, que es distinta del
sitio de reconocimiento y unión al antígeno (sitio de combinación
con el antígeno) de un anticuerpo (es decir, es "heteróloga"),
y una secuencia del dominio constante de una inmunoglobulina.
La expresión "dominio de unión del
ligando", como se usa aquí, se refiere a cualquier receptor
nativo de la superficie celular o cualquier región o derivado suyo
que mantiene al menos una capacidad cualitativa de unión al ligando
del receptor nativo correspondiente. En una realización específica,
el receptor es un polipéptido de superficie celular que tiene un
dominio extracelular que es homólogo a un miembro de la superfamilia
génica de inmunoglobulinas. Otros receptores, que no son miembros
de la superfamilia génica de inmunoglobulinas pero que sin embargo
están incluidos específicamente en esta definición, son los
receptores para citocinas, y en particular los receptores con
actividad de tirosina quinasa (receptores tirosina quinasa), los
miembros de las superfamilias de receptores de hematopoyetina y de
factor de crecimiento nervioso, y las moléculas de adhesión
celular, p.ej. (E-, L- y P-) selectinas.
La expresión "dominio de unión a receptor"
se usa para designar cualquier ligando nativo para un receptor, que
incluye las moléculas de adhesión celular, o cualquier región o
derivado de tal ligando nativo que mantiene al menos una capacidad
de unión cualitativa al receptor de un ligando nativo
correspondiente. Esta definición, entre otras, incluye
específicamente las secuencias de unión de los ligandos para los
receptores anteriormente mencionados.
Una "quimera
anticuerpo-inmunoadhesina" comprende una molécula
que combina al menos un dominio de unión de un anticuerpo (como se
define aquí) con al menos una inmunoadhesina (como se define en esta
solicitud). Las quimeras anticuerpo-inmunoadhesina
ejemplares son las quimeras biespecíficas CD4-IgG
descritas en Berg et al., PNAS (USA)
88:4723-4727 (1991) y Chamow et al., J.
Immunol. 153:4268 (1994).
Un polipéptido "aislado" es uno que se ha
identificado y separado y/o recuperado de un componente de su medio
natural. Los componentes contaminantes de su medio natural son
materiales que interferirían con los usos diagnósticos o
terapéuticos del polipéptido, y pueden incluir enzimas, hormonas y
otros solutos proteicos o no proteicos. En las realizaciones
preferidas, el polipéptido se purificará (1) en más de un 95% en
peso de polipéptido determinado mediante el método de Lowry, y lo
más preferiblemente en más de un 99% en peso, (2) hasta un grado
suficiente para obtener al menos 15 residuos de la secuencia de
aminoácidos N-terminal o interna mediante el uso de
un secuenciador de cubeta rotatoria, o (3) hasta homogeneidad
mediante SDS-PAGE en condiciones reductoras o no
reductoras mediante el uso de azul de Coomassie o, preferiblemente,
tinción de plata. El polipéptido aislado incluye el polipéptido
in situ dentro de las células recombinantes, ya que al menos
un componente del medio natural del polipéptido no estará presente.
Habitualmente, sin embargo, el polipéptido aislado se preparará
mediante al menos una etapa de purificación.
"Tratamiento" se refiere tanto al
tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o
preventivas. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen
aquellos que ya tienen el trastorno, así como aquellos en los que
se va a prevenir el trastorno.
Un "trastorno" es cualquier estado que se
beneficiaría del tratamiento con la variante de polipéptido. Esto
incluye los trastornos o enfermedades crónicos y agudos que incluyen
aquellos estados patológicos que predisponen al mamífero hacia el
trastorno en cuestión.
La palabra "marcador", cuando se usa aquí,
se refiere a un compuesto o composición detectable que se conjuga
directa o indirectamente con el polipéptido. El marcador puede ser
detectable por sí mismo (p.ej., marcadores de radioisótopos o
marcadores fluorescentes) o, en el caso de un marcador enzimático,
puede catalizar la alteración química de un compuesto o composición
sustrato que es detectable.
Una molécula de ácido nucleico "aislada" es
una molécula de ácido nucleico que se identifica y se separa de al
menos una molécula de ácido nucleico contaminante con la que está
asociada habitualmente en la fuente natural del ácido nucleico del
polipéptido. Una molécula de ácido nucleico aislada está en una
forma o entorno distinto del que se encuentra en la naturaleza. Por
lo tanto, las moléculas de ácido nucleico aisladas se distinguen de
la molécula de ácido nucleico tal como existe en las células
naturales. Sin embargo, una molécula de ácido nucleico aislada
incluye una molécula de ácido nucleico contenida en las células que
expresan habitualmente el polipéptido en las que, por ejemplo, la
molécula de ácido nucleico está en una localización cromosómica
diferente de la de las células naturales.
La expresión "secuencias de control" se
refiere a las secuencias de ADN necesarias para la expresión de una
secuencia codificante unida de manera operable en un organismo
hospedador particular. Las secuencias de control que son adecuadas
para procariotas, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente
una secuencia operadora, y un sitio de unión al ribosoma. Se sabe
que las células eucarióticas utilizan promotores, señales de
poliadenilación y potenciadores.
El ácido nucleico está "unido de manera
operable" cuando está colocado en una relación funcional con otra
secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, el ADN de una
presecuencia o secuencia líder secretora está unido de manera
operable al ADN de un polipéptido si se expresa en forma de una
preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un
promotor o potenciador está unido de manera operable a una secuencia
codificante si afecta a la transcripción de la secuencia; o un
sitio de unión al ribosoma está unido de manera operable a una
secuencia codificante si está posicionado de forma que facilita la
traducción. En general, "unido de manera operable" significa
que las secuencias de ADN que se unen están contiguas, y, en el caso
de una secuencia líder secretora, contiguas y en fase de lectura.
Sin embargo, los potenciadores no tienen que estar contiguos. La
unión se realiza mediante ligadura en sitios de restricción
adecuados. Si tales sitios no existen, se usan los adaptadores o
ligadores oligonucleotídicos sintéticos de acuerdo con la práctica
convencional.
Como se usa aquí, las expresiones "célula",
"línea celular" y "cultivo celular" se usan de manera
intercambiable, y todas las designaciones incluyen la progenie.
Así, las palabras "transformantes" y "células
transformadas" incluyen las células y cultivos principales
derivados de ellos, independientemente del número de transferencias.
También se entiende que toda la progenie puede no ser idéntica
exactamente en el contenido de ADN, debido a mutaciones deliberadas
o involuntarias. Se incluye la progenie mutante que tiene la misma
función o actividad biológica tal como se identificó en la célula
originalmente transformada. Cuando se pretendan realizar
denominaciones distintas, será evidente a partir del contexto.
La expresión "complejo molecular", cuando
se usa aquí, se refiere a la estructura relativamente estable que
se forma cuando dos o más moléculas heterólogas (p.ej. polipéptidos)
se unen (preferiblemente de manera no covalente) entre sí. El
complejo molecular preferido aquí es un inmunocomplejo.
"Inmunocomplejo" se refiere a la estructura
relativamente estable que se forma cuando al menos una molécula
objetivo y al menos un polipéptido que contiene una región Fc
heteróloga se unen entre sí formando un complejo de peso molecular
mayor. Los ejemplos de inmunocomplejos son los agregados
antígeno-anticuerpo y los agregados molécula
objetivo-inmunoadhesina. El término
"inmunocomplejo", tal como se usa aquí, a menos que se indique
de otra manera, se refiere a un complejo ex vivo (es decir,
distinto de la forma o entorno en el que se puede hallar en la
naturaleza). Sin embargo, el inmunocomplejo se puede administrar a
un mamífero, p.ej. para determinar el aclaramiento del
inmunocomplejo en el mamífero.
La expresión "molécula objetivo" se refiere
a una molécula, habitualmente un polipéptido, que es capaz de
unirse a una molécula heteróloga, y tiene uno o más sitios de unión
para la molécula heteróloga. La expresión "sitio de unión" se
refiere a una región de una molécula a la que se puede unir otra
molécula. La "primera molécula objetivo" comprende aquí al
menos dos sitios de unión distintos (por ejemplo, dos a cinco sitios
de unión distintos) para un analito (p.ej. un polipéptido que
contiene una región Fc), de forma que al menos dos moléculas de
analito se pueden unir a la primera molécula objetivo. En la
realización preferida de la invención, los dos o más sitios de
unión son idénticos (p.ej. tienen la misma secuencia de aminoácidos,
cuando la molécula objetivo es un polipéptido). En el Ejemplo 1 más
adelante, la primera molécula objetivo fue IgE y tuvo dos sitios de
unión distintos en su región Fc a los que se pudo unir el
polipéptido que contiene la región Fc (un anticuerpo
anti-IgE, E27). Las otras primeras moléculas
objetivo incluyen dímeros de monómeros sustancialmente idénticos
(p.ej. neurotrofinas, IL8 y VEGF) o son polipéptidos que comprenden
dos o más cadenas polipeptídicas sustancialmente idénticas (p.ej.
anticuerpos o inmunoadhesinas). La "segunda molécula objetivo"
comprende al menos dos sitios de unión diferentes (por ejemplo, dos
a cinco sitios de unión diferentes) para la primera molécula
objetivo, de forma que al menos dos primeras moléculas objetivo se
pueden unir a la segunda molécula objetivo. Preferiblemente, los
dos o más sitios de unión son idénticos (p.ej. tienen la misma
secuencia de aminoácidos, cuando la molécula objetivo es un
polipéptido). En el Ejemplo 2, la segunda molécula objetivo fue
VEGF, que tiene un par de sitios de unión distintos a los que se
pudo unir el dominio variable del anticuerpo IgE. Se contemplan
otras segundas moléculas objetivo, p.ej. otros dímeros de monómeros
sustancialmente idénticos (p.ej. neurotrofinas o IL8) o
polipéptidos que comprenden dos o más dominios sustancialmente
idénticos (p.ej. anticuerpos o inmunoadhesinas).
Un "analito" es una sustancia que se va a
analizar. El analito preferido es un polipéptido que contiene una
región Fc que se va a analizar en función de su capacidad de unirse
a un receptor de Fc.
Un "receptor" es un polipéptido capaz de
unir al menos un ligando. El receptor preferido es un receptor de
superficie celular que tiene un dominio extracelular de unión a
ligando y, opcionalmente, otros dominios (p.ej. dominio
transmembrana, dominio intracelular y/o anclaje de membrana). El
receptor a analizar en el ensayo descrito aquí puede ser un
receptor intacto o un fragmento o derivado suyo (p.ej. una proteína
de fusión que comprende el dominio de unión del receptor fusionado
con uno o más polipéptidos heterólogos). Además, el receptor a
analizar en función de sus propiedades de unión puede estar presente
en una célula o aislado, y opcionalmente revestido en una placa de
ensayo o en alguna otra fase sólida.
La frase "receptor de baja afinidad" denota
un receptor que tiene una afinidad de unión débil por un ligando de
interés, p.ej. que tiene una constante de unión de alrededor de 50
nM o una afinidad peor. Los receptores de baja afinidad ejemplares
incluyen Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII, así como moléculas de
adhesión, tales como integrinas.
Un "polipéptido originario" es un
polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que carece de
una o más de las sustituciones de la región Fc descritas aquí y/o
que difiere en la función efectora comparado con una variante de
polipéptido como se describe aquí. El polipéptido originario puede
comprender una región Fc de secuencia nativa o una región Fc con
modificaciones en la secuencia de aminoácidos existente (tales como
adiciones, deleciones y/o sustituciones).
La invención se refiere a un método para
producir una variante de polipéptido. El polipéptido
"originario", "inicial" o "no variante" se prepara
mediante el uso de los métodos disponibles en la técnica para
generar polipéptidos que comprenden una región Fc. En la
realización preferida de la invención, el polipéptido es un
anticuerpo, y los métodos ejemplares para generar anticuerpos se
describen con más detalle en las siguientes secciones. El
polipéptido puede ser, sin embargo, cualquier otro polipéptido que
comprende una región Fc, p.ej. una inmunoadhesina. Los métodos para
producir inmunoadhesinas se elaboran con más detalle más
adelante.
El polipéptido inicial de interés particular
aquí habitualmente es uno que se une a C1q y que exhibe
citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Las sustituciones
de aminoácidos descritas aquí servirán en general para alterar la
capacidad del polipéptido inicial para unirse a C1q y/o modificar su
función de citotoxicidad dependiente del complemento, p.ej. para
reducir y preferiblemente eliminar estas funciones efectoras. Sin
embargo, se contemplan aquí los polipéptidos que comprenden
sustituciones en una o más de las posiciones descritas con
funciones efectoras mejoradas. Por ejemplo, el polipéptido inicial
puede ser incapaz de unirse a C1q y/o actuar como mediador en la
CDC, y se puede modificar según las presentes enseñanzas de forma
que adquiera estas funciones efectoras. Además, los polipéptidos
con actividad de unión a C1q preexistente, que tienen opcionalmente
además la capacidad de actuar como mediadores en la CDC, se pueden
modificar de forma que una o ambas de estas actividades se
potencien.
Para generar la variante de polipéptido, se
introducen una o más alteraciones de aminoácidos (p.ej.
sustituciones) en la región Fc del polipéptido inicial. Las
posiciones de aminoácidos a modificar se seleccionan en general de
las posiciones de la cadena pesada 270, 322, 329 y 331, en las que
la numeración de los residuos en una cadena pesada de IgG es la del
índice de EU de Kabat et al., Sequences of Proteins of
Immunological Interest, 5ª ed. Public Health Service, National
Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). La región Fc es
preferiblemente de una IgG humana, y lo más preferiblemente de una
IgG1 humana o IgG3 humana. La región Fc de IgG1 humana puede ser un
alotipo A o no A humano.
La prolina está conservada en la posición 329 de
las IgGs humanas. Este residuo se sustituye preferiblemente con
alanina, sin embargo se contempla la sustitución con cualquier otro
aminoácido, p.ej., serina, treonina, asparagina, glicocola o
valina.
La prolina está conservada en la posición 331 en
IgG1, IgG2 e IgG3 humanas, pero no en IgG4 (que tiene un residuo de
serina en la posición 331). El residuo 331 se sustituye
preferiblemente por alanina u otro aminoácido, p.ej. serina (para
las regiones de IgG distintas de IgG4), glicocola o valina.
La lisina 322 está conservada en las IgGs
humanas, y este residuo se sustituye preferiblemente por un residuo
de alanina, pero se contempla la sustitución con cualquier otro
residuo de aminoácido, p.ej. serina, treonina, glicocola o
valina.
D270 está conservado en las IgGs humanas, y este
residuo se puede sustituir por otro residuo de aminoácido, p.ej.
alanina, serina, treonina, glicocola, valina o lisina.
En una realización, se altera solamente una de
las ocho posiciones anteriormente identificadas para generar la
variante de polipéptido. Preferiblemente, se altera solamente el
residuo 270 o 329 si este es el caso. De forma alternativa, se
modifican dos o más de las posiciones anteriormente identificadas.
Si las sustituciones se van a combinar, se combinan en general las
sustituciones que disminuyen la unión a C1q humano (p.ej. en las
posiciones de los residuos 270, 322, 329 y 331). En una realización
posterior, se pueden sustituir las cuatro posiciones (es decir,
270, 322, 329 y 331). Se puede generar una variante en la que el
residuo de aminoácido nativo en la posición 329 de la región
constante de la cadena pesada humana se sustituye con otro
aminoácido, opcionalmente en combinación con una sustitución del
residuo de aminoácido en la posición 331 y/o una sustitución del
residuo de aminoácido en la posición 322. Por otra parte, el residuo
de aminoácido nativo en la posición 331 y el residuo de aminoácido
nativo en la posición 322 de la región Fc de IgG humana se pueden
sustituir ambos con otro residuo de aminoácido. También se puede
combinar una sustitución de aminoácido en la posición 270 con
sustitución(es) adicional(es) en la(s)
posición(es) 322, 329 y/o 331.
El ADN que codifica la variante de secuencia de
aminoácidos del polipéptido inicial se prepara mediante una
diversidad de métodos conocidos en la técnica. Estos métodos
incluyen, pero no se limitan a, la preparación mediante mutagénesis
dirigida (o mediada por oligonucleótidos), mutagénesis mediante PCR
y mutagénesis mediante casete de un ADN previamente preparado que
codifica el polipéptido.
La mutagénesis dirigida es un método preferido
para preparar variantes de sustitución. Este método se conoce bien
en la técnica (véase, p.ej., Carter et al. Nucleic Acids
Res. 13:4431-4443 (1985) y Kunkel et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488 (1987)).
Brevemente, al llevar a cabo la mutagénesis dirigida del ADN, el
ADN inicial se altera hibridando primero un oligonucleótido que
codifica la mutación deseada a una única cadena de tal ADN inicial.
Tras la hibridación, se usa una ADN polimerasa para sintetizar una
segunda cadena entera, mediante el uso del oligonucleótido
hibridado como cebador, y mediante el uso de la cadena única del
ADN inicial como molde. Así, el oligonucleótido que codifica la
mutación deseada se incorpora en el ADN bicatenario resultante.
La mutagénesis mediante PCR es también adecuada
para producir variantes de la secuencia de aminoácidos del
polipéptido inicial. Véase Higuchi, en PCR Protocols, págs.
177-183 (Academic Press, 1990); y Vallette et
al., Nuc. Acids Res. 17:723-733 (1989).
Brevemente, cuando se usan pequeñas cantidades de ADN molde como
material inicial en una PCR, se pueden usar cebadores que difieren
ligeramente en la secuencia de la región correspondiente de un ADN
molde para generar cantidades relativamente grandes de un fragmento
de ADN específico que difiere de la secuencia molde solamente en
las posiciones en las que los cebadores difieren del molde.
Otro método para preparar variantes, la
mutagénesis mediante casete, se basa en la técnica descrita por
Wells et al., Gene 34:315-323 (1985).
El material inicial es el plásmido (u otro vector) que comprende el
ADN del polipéptido inicial a mutar. El/los codon(es) en el
ADN inicial a mutar están identificados. Debe haber un único sitio
de endonucleasa de restricción a cada lado de el/los sitio(s)
de mutación identificado(s). Si no existen tales sitios de
restricción, se pueden generar mediante el uso del método de
mutagénesis mediada por oligonucleótidos anteriormente descrito
para introducirlos en los lugares apropiados en el ADN del
polipéptido inicial. El ADN plasmídico se corta en estos sitios
para linealizarlo. Se sintetiza un oligonucleótido bicatenario que
codifica la secuencia del ADN entre los sitios de restricción pero
que contiene la(s) mutación(es) deseada(s)
mediante el uso de procedimientos estándar, en los que las dos
cadenas del oligonucleótido se sintetizan por separado y después se
hibridan mediante el uso de técnicas estándar. Este oligonucleótido
bicatenario se denomina casete. Este casete está diseñado para
tener extremos 5' y 3' que son compatibles con los extremos del
plásmido linealizado, de forma que se puede ligar directamente al
plásmido. Este plásmido contiene ahora la secuencia de ADN
mutada.
Alternativamente, o adicionalmente, se puede
determinar la secuencia de aminoácidos deseada que codifica una
variante de polipéptido, y se puede generar de manera sintética una
secuencia de ácido nucleico que codifica tal variante de secuencia
de aminoácidos.
La(s) variante(s) de
polipéptido(s) preparada(s) así se puede(n)
someter a modificaciones adicionales, que dependerán a menudo del
uso al que se destina el polipéptido. Tales modificaciones pueden
implicar la alteración adicional de la secuencia de aminoácidos, la
fusión a polipéptido(s) heterólogo(s) y/o las
modificaciones covalentes.
Por ejemplo, puede ser útil combinar las
sustituciones de aminoácidos anteriores con una o más sustituciones
de aminoácidos adicionales que reducen o eliminan la unión a FcR.
Por ejemplo, los residuos de aminoácidos nativos en cualquiera o
cualesquiera de las posiciones de la cadena pesada
233-238, 318 ó 331 (en las que la numeración de los
residuos en una cadena pesada de IgG es la del índice de EU de Kabat
et al., anteriormente mencionado) se pueden sustituir con
residuo(s) no nativo(s), p.ej. alanina.
Con respecto a las alteraciones adicionales de
la secuencia de aminoácidos, también se puede sustituir cualquier
residuo de cisteína que no esté implicado en mantener la
conformación apropiada de la variante de polipéptido, en general
con serina, para mejorar la estabilidad oxidativa de la molécula y
evitar el entrecruzamiento anormal.
Otro tipo de sustitución de aminoácidos sirve
para alterar el patrón de glicosilación del polipéptido. Esto se
puede conseguir eliminando uno o más restos de carbohidrato que se
hallan en el polipéptido, y/o añadiendo uno o más sitios de
glicosilación que no están presentes en el polipéptido. La
glicosilación de los polipéptidos está típicamente asociada a N o
asociada a O. Asociada a N se refiere a la unión del resto de
carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las
secuencias de tripéptidos
asparagina-X-serina y
asparagina-X-treonina, en las que X
es cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de
reconocimiento para la unión enzimática del resto de carbohidrato a
la cadena lateral de asparagina. Así, la presencia de cualquiera de
estas secuencias de tripéptidos en un polipéptido crea un sitio de
glicosilación potencial. La glicosilación asociada a O se refiere a
la unión de uno de los carbohidratos
N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un
hidroxiaminoácido, lo más comúnmente serina o treonina, aunque
también se puede usar 5-hidroxiprolina o
5-hidroxilisina. La adición de sitios de
glicosilación al polipéptido se realiza convenientemente alterando
la secuencia de aminoácidos, de forma que ésta contiene una o más
de las secuencias de los tripéptidos anteriormente descritos (para
los sitios de glicosilación asociada a N). La alteración también se
puede producir mediante la adición de, o sustitución por, uno o más
residuos de serina o treonina en la secuencia del péptido original
(para los sitios de glicosilación asociada a O). Una variante de
glicosilación ejemplar tiene una sustitución de aminoácido del
residuo Asn 297 de la cadena pesada.
La variante de polipéptido se puede someter a
uno o más ensayos para determinar cualquier cambio en la actividad
biológica comparado con el polipéptido inicial. Por ejemplo, se
puede determinar la capacidad de la variante para unirse a C1q y
mediar en la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
Para determinar la unión a C1q, se puede
realizar un ELISA de unión de C1q. Brevemente, se pueden revestir
placas de ensayo durante la noche a 4ºC con variante de polipéptido
o polipéptido inicial (control) en tampón de revestimiento. Las
placas se pueden lavar y bloquear después. Después de lavar, se
puede añadir una alícuota de C1q humano a cada pocillo e incubar
durante 2 h a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional,
se pueden añadir 100 \mul de un anticuerpo de oveja conjugado a
peroxidasa anti-C1q del complemento a cada pocillo
e incubar durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa se puede
lavar de nuevo con tampón de lavado y se pueden añadir 100 \mul
de tampón de sustrato que contiene OPD (dihidrocloruro de
o-fenilendiamina (Sigma)) a cada pocillo. Se puede
dejar progresar la reacción de oxidación, observada mediante la
aparición de un color amarillo, durante 30 minutos, y pararla
mediante la adición de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 4,5 N. La
absorbancia se puede leer después a (492-405)
nm.
Una variante de polipéptido ejemplar es una que
exhibe una "reducción significativa de la unión a C1q" en este
ensayo. Esto significa que alrededor de 100 \mug/ml de la variante
de polipéptido exhibe una reducción de alrededor de 50 veces o más
en la unión a C1q comparado con 100 \mug/ml de un anticuerpo de
control que tiene una región Fc de IgG1 sin mutar. En la
realización más preferida, la variante de polipéptido "no se une
a C1q", es decir, 100 \mug/ml de la variante de polipéptido
exhibe una reducción de alrededor de 100 veces o más en la unión a
C1q comparado con 100 \mug/ml del anticuerpo de control.
Otra variante ejemplar es una que "tiene una
afinidad de unión mejor para C1q humano que el polipéptido
originario". Tal molécula puede exhibir, por ejemplo, una mejora
de alrededor de dos veces o más, y preferiblemente alrededor de
cinco veces o más, en la unión a C1q humano comparado con el
polipéptido originario (p.ej. a los valores de CI_{50} para estas
dos moléculas). Por ejemplo, la unión a C1q humano se puede mejorar
alrededor de dos veces hasta alrededor de 500 veces, y
preferiblemente alrededor de dos veces o alrededor de cinco veces
hasta alrededor de 1000 veces comparado con el polipéptido
originario.
Para estudiar la activación del complemento, se
puede realizar un ensayo de citotoxicidad dependiente del
complemento (CDC), p.ej. como se describe en
Gazzano-Santoro et al., J. Immunol
Methods 202:163 (1996). Brevemente, se pueden diluir con tampón
diversas concentraciones de la variante de polipéptido y del
complemento humano. Las células que expresan el antígeno al que se
une la variante de polipéptido se pueden diluir hasta una densidad
de \sim 1 x 10^{6} células/ml. Se pueden añadir mezclas de
variante de polipéptido, complemento humano diluido y células que
expresan el antígeno a una placa de 96 pocillos de cultivo de
tejidos de fondo plano, y dejarlas incubar durante 2 h a 37ºC y un
5% de CO_{2} para facilitar la lisis celular mediada por el
complemento. Se pueden añadir después 50 \mul de azul Alamar
(Accumed International) a cada pocillo e incubar durante la noche a
37ºC. La absorbancia se mide mediante el uso de un fluorímetro de 96
pocillos con excitación a 530 nm y emisión a 590 nm. Los resultados
se pueden expresar en unidades relativas de fluorescencia (URF).
Las concentraciones de muestra se pueden calcular a partir de una
curva patrón, y se informa la actividad en porcentaje para la
variante de polipéptido de interés comparada con el polipéptido no
variante.
Aún otra variante ejemplar "no activa el
complemento". Por ejemplo, 0,6 \mug/ml de la variante de
polipéptido exhibe alrededor de un 0-10% de
actividad de CDC en este ensayo comparado con 0,6 \mug/ml de un
anticuerpo de control que tiene una región Fc de IgG1 sin mutar.
Preferiblemente, la variante no parece tener actividad de CDC en el
ensayo de CDC anterior.
Preferiblemente, la variante de polipéptido
mantiene esencialmente la capacidad de unirse al antígeno comparado
con el polipéptido no variante, es decir, la capacidad de unión no
es peor que alrededor de 20 veces, p.ej. no es peor que alrededor
de 5 veces la del polipéptido no variante. La capacidad de unión de
la variante de polipéptido se puede determinar mediante el uso de
técnicas tales como separación de células activada por
fluorescencia (FACS) o radioinmunoprecipitación (RIA), por
ejemplo.
También se puede estudiar la capacidad de la
variante de polipéptido para unirse a un FcR. Cuando el FcR es un
receptor de Fc de elevada afinidad, tal como Fc\gammaRI o FcRn, la
unión se puede medir mediante titulación de la variante de
polipéptido monomérica y midiendo la variante de polipéptido unida
mediante el uso de un anticuerpo que se une de manera específica a
la variante de polipéptido en un formato de ELISA estándar (véase
el Ejemplo 2 más adelante). Otro ensayo de unión de FcR para FcRs de
baja afinidad se elabora con más detalle en la siguiente
sección.
Preferiblemente, la variante mantiene la
capacidad de unirse a uno o más FcRs, p.ej. la capacidad de la
variante de polipéptido de unirse a Fc\gammaRI, Fc\gammaRII,
Fc\gammaRIII y/o FcRn no se reduce más de alrededor de 20 veces,
preferiblemente no se reduce más de alrededor de 10 veces, y lo más
preferiblemente no se reduce más de alrededor de dos veces
comparado con el polipéptido inicial, tal como se determina en los
ensayos de Fc\gammaRI o FcRn del Ejemplo 2 o en los ensayos de
Fc\gammaRII o Fc\gammaRIII descritos en la siguiente
sección.
Se ha desarrollado aquí un ensayo de unión a
receptor que es particularmente útil para determinar la unión de un
analito de interés a un receptor en el que la afinidad del analito
por el receptor es relativamente débil, p.ej. en el intervalo
micromolar, como en el caso de Fc\gammaRIIa, Fc\gammaRIIb,
Fc\gammaRIIIa y Fc\gammaRIIIb. El método implica la formación
de un complejo molecular que tiene una avidez mejorada por el
receptor de interés comparado con el analito sin complejar. El
complejo molecular preferido es un inmunocomplejo que comprende:
(a) un polipéptido que contiene una región Fc (tal como un
anticuerpo o una inmunoadhesina); (b) una primera molécula objetivo
que comprende al menos dos sitios de unión para el polipéptido que
contiene la región Fc; y (c) una segunda molécula objetivo que
comprende al menos dos sitios de unión para la primera molécula
objetivo.
En el Ejemplo 1 más adelante, el polipéptido que
contiene una región Fc es un anticuerpo anti-IgE,
tal como el anticuerpo E27 (Figs. 4A-4B). E27,
cuando se mezcla con IgE humana en una proporción molar 1:1, forma
un hexámero estable que consiste en tres moléculas E27 y tres
moléculas de IgE. En el Ejemplo 1 más adelante, la "primera
molécula objetivo" es una forma quimérica de IgE en la que la
parte Fab de un anticuerpo anti-VEGF está fusionada
con la parte Fc de IgE humana, y la "segunda molécula objetivo"
es el antígeno al que se une Fab (es decir, VEGF). Cada molécula de
IgE se une a dos moléculas de VEGF. VEGF también se une a dos
moléculas de IgE por molécula de VEGF. Cuando se añadió VEGF humano
recombinante en una proporción molar 2:1 a hexámeros IgE:E27, los
hexámeros se unieron en complejos de pesos moleculares mayores por
medio de la interacción IgE:VEGF (Fig. 5). La región Fc del
anticuerpo anti-IgE del inmunocomplejo resultante se
une a FcR con una avidez mayor que la anti-IgE sin
complejar o los hexámeros anti-IgE:IgE.
Se contemplan otras formas de complejos
moleculares para el uso en el ensayo de receptores. Los ejemplos que
comprenden solamente una combinación polipéptido que contiene una
región Fc:primera molécula objetivo incluyen una combinación
inmunoadhesina:ligando, tal como receptor de VEGF
(KDR)-inmunoadhesina:VEGF y un anticuerpo
biespecífico de tamaño completo (bsAb):primera molécula objetivo. Un
ejemplo adicional de una combinación polipéptido que contiene una
región Fc:primera molécula objetivo:segunda molécula objetivo
incluye una combinación anticuerpo no bloqueante:receptor
soluble:ligando tal como anticuerpo
anti-Trk:receptor Trk soluble:neurotrofina (Urfer
et al. J. Biol. Chem.
273(10):5829-5840 (1998)).
Además del uso en un ensayo de unión a receptor,
los inmunocomplejos descritos anteriormente tienen usos adicionales
que incluyen el estudio de la función del polipéptido que contiene
una región Fc y el aclaramiento in vivo del inmunocomplejo.
Por lo tanto, el inmunocomplejo se puede administrar a un mamífero
(p.ej. en un estudio preclínico con animales) y determinar su
semivida, etc.
Para determinar la unión a receptor, se puede
revestir un polipéptido que comprende al menos el dominio de unión
del receptor de interés (p.ej. el dominio extracelular de una
subunidad \alpha de un FcR) en fase sólida, tal como en una placa
de ensayo. Se puede revestir el dominio de unión del receptor solo o
una proteína de fusión del receptor sobre la placa mediante el uso
de procedimientos estándar. Los ejemplos de proteínas de fusión de
receptor incluyen la proteína de fusión
receptor-glutatión S-transferasa
(GST), proteína de fusión receptor-dominio de unión
de quitina, proteína de fusión receptor-señal
hexaHis (revestidas en placas revestidas de glutatión, quitina y
níquel, respectivamente). De manera alternativa, se puede revestir
una molécula de captura en la placa de ensayo y usarla para unir la
proteína de fusión de receptor por medio de la parte no receptora
de la proteína de fusión. Los ejemplos incluyen F(ab')_{2}
anti-hexaHis revestido en la placa de ensayo usado
para capturar la fusión receptor-cola de hexaHis o
anticuerpo anti-GST revestido en la placa de ensayo
usado para capturar una fusión receptor-GST. En
otras realizaciones, se puede estudiar la unión a células que
expresan al menos el dominio de unión del receptor. Las células
pueden ser células hematopoyéticas naturales que expresan el FcR de
interés o pueden transformarse con ácido nucleico que codifica el
FcR o un dominio de unión suyo, de forma que el dominio de unión se
expresa en la superficie de la célula a ensayar.
El inmunocomplejo descrito anteriormente se
añade a las placas revestidas de receptor y se incuba durante un
período de tiempo suficiente para que el analito se una al receptor.
Las placas se pueden lavar después para eliminar los complejos sin
unir, y la unión del analito se puede detectar según métodos
conocidos. Por ejemplo, la unión se puede detectar mediante el uso
de un reactivo (p.ej. un anticuerpo o su fragmento) que se une de
manera específica al analito, y que está conjugado opcionalmente con
un marcador detectable (los marcadores detectables y los métodos
para conjugarlos a los polipéptidos se describen más adelante en la
sección titulada "Usos no terapéuticos de la variante de
polipéptido").
Por comodidad, los reactivos se pueden
proporcionar en un equipo de ensayo, es decir, una combinación
empaquetada de reactivos, para combinarlos con el analito al
ensayar la capacidad del analito de unirse a un receptor de
interés. Los componentes del equipo se proporcionarán en general en
proporciones predeterminadas. El equipo puede proporcionar la
primera molécula objetivo y/o la segunda molécula objetivo,
opcionalmente complejadas entre sí. El equipo puede incluir además
placas de ensayo revestidas con el receptor o con un dominio de
unión suyo (p.ej. el dominio extracelular de la subunidad \alpha
de un FcR). Normalmente, también se proporcionarán otros reactivos
en el equipo, tales como un anticuerpo que se une de manera
específica al analito a ensayar, marcado directa o indirectamente
con un marcador enzimático. Cuando el marcador detectable sea una
enzima, el equipo incluirá los sustratos y cofactores necesarios
para la enzima (p.ej. un sustrato precursor que proporciona el
cromóforo o fluoróforo detectable). Además, se pueden incluir otros
aditivos tales como estabilizantes, tampones (p.ej. tampón de lisis
de ensayo y/o lavado) y similares. Las cantidades relativas de los
diversos reactivos se pueden variar ampliamente para proporcionar
las concentraciones en disolución de los reactivos que optimizan
sustancialmente la sensibilidad del ensayo. En particular, los
reactivos se pueden proporcionar en forma de polvos secos,
normalmente liofilizados, que incluyen excipientes que en disolución
proporcionarán una disolución de reactivo que tiene la
concentración apropiada. El equipo también incluye de manera
adecuada las instrucciones para llevar a cabo el ensayo.
En la realización preferida de la invención, el
polipéptido que contiene una región Fc que se modifica según estas
enseñanzas es un anticuerpo. A continuación se exponen las técnicas
para producir anticuerpos:
Cuando el polipéptido es un anticuerpo, se
dirige contra un antígeno de interés. Preferiblemente, el antígeno
es un polipéptido biológicamente importante y la administración del
anticuerpo a un mamífero que padece una enfermedad o trastorno
puede dar como resultado un beneficio terapéutico en ese mamífero.
Sin embargo, también se contemplan los anticuerpos dirigidos contra
antígenos no polipeptídicos (tales como antígenos de glicolípidos
asociados a tumores; véase la patente de EE.UU. 5.091.178).
Cuando el antígeno es un polipéptido, puede ser
una molécula transmembrana (p.ej. un receptor) o un ligando, tal
como un factor de crecimiento. Los antígenos ejemplares incluyen
moléculas tales como renina; una hormona del crecimiento, que
incluye la hormona del crecimiento humana y la hormona del
crecimiento bovina; un factor liberador de hormona del crecimiento;
hormona paratiroidea; hormona estimulante del tiroides;
lipoproteínas;
\alpha-1-antitripsina; cadena A de
la insulina; cadena B de la insulina; proinsulina; hormona
estimulante del folículo; calcitonina; hormona luteinizante;
glucagón; factores de coagulación tales como factor VIIIC, factor
IX, factor tisular y factor de von Willebrand; factores
anticoagulantes tales como Proteína C; factor natriurético atrial;
surfactante pulmonar; un activador del plasminógeno, tal como
uroquinasa o activador del plasminógeno de orina humana o de tipo
tisular (t-PA); bombesina; trombina; factor de
crecimiento hematopoyético; factor de necrosis tumoral \alpha y
\beta; encefalinasa; RANTES (regulado por activación, normalmente
expresado y secretado en células T); proteína inflamatoria de
macrófagos humanos (MIP-1\alpha); una seroalbúmina
tal como seroalbúmina humana; sustancia inhibidora de Müller;
cadena A de la relaxina; cadena B de la relaxina; prorrelaxina;
péptido asociado a gonadotropina de ratón; una proteína microbiana,
tal como \beta-lactamasa; ADNasa; IgE; un
antígeno asociado a linfocito T citotóxico (CTLA), tal como
CTLA-4; inhibina; activina; factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF); receptores para hormonas o factores de
crecimiento; proteína A o D; factores reumatoides; un factor
neurotrófico tal como factor neurotrófico derivado de hueso (BDNF),
neurotrofina-3, -4, -5 o -6 (NT-3,
NT-4, NT-5 o NT-6),
o un factor de crecimiento nervioso tal como
NGF-\beta; factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF); factor de crecimiento de fibroblastos tal como
aFGF y bFGF; factor de crecimiento epidérmico (EGF); factor de
crecimiento transformante (TGF) tal como
TGF-\alpha y TGF-\beta, que
incluyen TGF-\beta1, TGF-\beta2,
TGF-\beta3, TGF-\beta4 o
TGF-\beta5; factor de crecimiento similar a
insulina-l y -II (IGF-I e
IGF-II);
des(1-3)-IGF-I
(IGF-I de cerebro), proteínas de unión de factor de
crecimiento similar a insulina; proteínas CD tales como CD3, CD4,
CD8, CD19 y CD20; eritropoyetina; factores osteoinductores;
immunotoxinas; una proteína morfogénica ósea (BMP); un interferón
tal como interferon-\alpha, -\beta, y
-\gamma; factores estimuladores de colonias (CSFs), p.ej.,
M-CSF, GM-CSF y
G-CSF; interleucinas (ILs), p.ej.,
IL-1 a IL-10; superóxido dismutasa;
receptores de células T; proteínas de membranas superficiales;
factor acelerador de la degradación; antígeno viral tal como, por
ejemplo, una parte de la cubierta del SIDA; proteínas de
transporte; receptores de localización; adresinas; proteínas
reguladoras; integrinas tales como CD11a, CD11b, CD11c, CD18, una
ICAM, VLA-4 y VCAM; un antígeno asociado a tumor tal
como el receptor HER2, HER3 o HER4; y los fragmentos de cualquiera
de los polipéptidos anteriormente
enumerados.
enumerados.
Los objetivos moleculares preferidos para los
anticuerpos abarcados por la presente invención incluyen las
proteínas CD tales como CD3, CD4,CD8, CD19, CD20 y CD34; los
miembros de la familia de receptores ErbB tales como el receptor de
EGF, el receptor HER2, HER3 o HER4; moléculas de adhesión celular
tales como LFA-1, Mac1, p150.95,
VLA-4, ICAM-1, VCAM e integrina
\alphav/\beta3 que incluye sus subunidades \alpha o \beta
(p.ej. anticuerpos anti-CD11a,
anti-CD18 o anti-CD11b); factores de
crecimiento tales como VEGF; IgE; antígenos de los grupos
sanguíneos; receptor flk2/flt3; receptor de la obesidad (OB);
receptor mpl; CTLA-4; proteína C, etc.
Se pueden usar antígenos solubles o sus
fragmentos, conjugados opcionalmente a otras moléculas, como
inmunógenos para generar los anticuerpos. Para las moléculas
transmembrana, tales como receptores, se pueden usar los fragmentos
de éstas (p.ej. el dominio extracelular de un receptor) como
inmunógeno. De forma alternativa, se pueden usar células que
expresan la molécula transmembrana como inmunógeno. Tales células
pueden derivarse de una fuente natural (p.ej. líneas celulares de
cáncer) o pueden ser células que se han transformado mediante
técnicas recombinantes para expresar la molécula transmembrana.
Serán aparentes para los expertos en la técnica otros antígenos y
sus formas útiles para preparar anticuerpos.
Los anticuerpos policlonales se generan
preferiblemente en animales mediante inyecciones subcutáneas (sc) o
intraperitoneales (ip) múltiples del antígeno relevante y un
adyuvante. Puede ser útil conjugar el antígeno relevante a una
proteína que es inmunógena en la especie a inmunizar, p.ej.
hemocianina de lapa californiana, seroalbúmina, tiroglobulina
bovina o inhibidor de tripsina de soja mediante el uso de un agente
bifuncional o derivatizador, por ejemplo, éster de maleimidobenzoil
sulfosuccinimida (conjugación por medio de residuos de cisteína),
N-hidroxisuccinimida (por medio de residuos de
lisina), glutaraldehído, anhídrido succínico, SOCl_{2} o
R^{1}N=C=NR, en el que R y R^{1} son grupos alquilo
diferentes.
Los animales se inmunizan contra el antígeno,
conjugados inmunógenos o derivados combinando, p.ej., 100 \mug o
5 \mug de la proteína o conjugado (para conejos o ratones,
respectivamente) con 3 volúmenes de adyuvante completo de Freund, y
se inyecta la disolución de manera intradérmica en múltiples sitios.
Un mes más tarde se aplica una dosis de refuerzo a los animales de
1/5 a 1/10 de la cantidad original del péptido o conjugado en
adyuvante completo de Freund mediante inyección subcutánea en
múltiples sitios. Siete a 14 días más tarde se extrae sangre a los
animales y se analiza el título de anticuerpos en el suero. Se
administran dosis de refuerzo a los animales hasta que el título
alcanza una meseta. Preferiblemente, el animal se refuerza con el
conjugado del mismo antígeno, pero conjugado a una proteína
diferente y/o por medio de un agente de entrecruzamiento diferente.
Los conjugados también se pueden producir en cultivo de células
recombinantes en forma de fusiones de proteínas. Además, se usan de
manera adecuada agentes agregantes tales como alumbre para potenciar
la respuesta inmunitaria.
Se pueden producir anticuerpos monoclonales
mediante el uso del método de hibridomas descrito por primera vez
por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), o se pueden
producir mediante métodos de ADN recombinante (patente de EE.UU. nº
4.816.567).
En el método de hibridomas, se inmuniza a un
ratón u otro animal hospedador apropiado, tal como un hámster o
mono macaco, como se describió anteriormente para producir
linfocitos que producen o son capaces de producir anticuerpos que
se unirán de manera específica a la proteína usada para la
inmunización. De manera alternativa, los linfocitos se pueden
inmunizar in vitro. Los linfocitos se fusionan después con
células de mieloma mediante el uso de un agente de fusión adecuado,
tal como polietilenglicol, para formar una célula de hibridoma
(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,
págs. 59-103 (Academic Press, 1986)).
Las células de hibridoma así preparadas se
siembran y se cultivan en un medio de cultivo adecuado que contiene
preferiblemente una o más sustancias que inhiben el crecimiento o la
supervivencia de las células de mieloma originarias sin fusionar.
Por ejemplo, si las células de mieloma originarias carecen de la
enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT o HPRT),
el medio de cultivo para los hibridomas incluirá típicamente
hipoxantina, aminopterina y timidina (medio HAT), cuyas sustancias
evitan el crecimiento de las células deficientes de HGPRT.
Las células de mieloma preferidas son aquellas
que se fusionan de manera eficaz, mantienen una producción estable
de elevado nivel de anticuerpo por las células productoras de
anticuerpo seleccionadas, y son sensibles a un medio tal como el
medio HAT. Entre éstas, las líneas celulares de mieloma preferidas
son las líneas de mieloma murinas, tales como las derivadas de los
tumores de ratón MOPC-21 y MPC-11
disponibles del Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego,
California, EE.UU., y las células SP-2 o
X63-Ag8-653 disponibles de la
American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, EE.UU. Se han
descrito también líneas celulares de mieloma humano y heteromieloma
de ratón-humano para la producción de anticuerpos
monoclonales humanos (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984);
Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques
and Applications, págs. 51-63 (Marcel Dekker,
Inc., Nueva York, 1987)).
El medio de cultivo en el que crecen las células
de hibridoma se analiza en cuanto a la producción de anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el antígeno. Preferiblemente, la
especificidad de unión de los anticuerpos monoclonales producidos
por las células de hibridoma se determina mediante
inmunoprecipitación o mediante un ensayo de unión in vitro,
tal como un radioinmunoensayo (RIA) o un ensayo de inmunoabsorción
ligado a enzimas (ELISA).
Después de identificar las células de hibridoma
que producen anticuerpos de la especificidad, afinidad y/o
actividad deseadas, los clones se pueden subclonar mediante
procedimientos de dilución limitante y cultivarlos mediante métodos
estándar (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and
Practice, págs. 59-103 (Academic Press, 1986)).
Los medios de cultivo adecuados para este propósito incluyen, por
ejemplo, medio D-MEM o RPMI-1640.
Además, las células de hibridoma se pueden cultivar in vivo
como tumores ascíticos en un animal.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los
subclones se separan de manera adecuada del medio de cultivo,
líquido ascítico o suero mediante procedimientos convencionales de
purificación de inmunoglobulinas tales como, por ejemplo, proteína
A-Sepharose, cromatografía con hidroxiapatito,
electroforesis en gel, diálisis o cromatografía de afinidad.
El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales
se aísla y se secuencia fácilmente mediante el uso de procedimientos
convencionales (p.ej., usando sondas oligonucleotídicas que son
capaces de unirse de manera específica a los genes que codifican
las cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos monoclonales). Las
células de hibridoma sirven como fuente preferida de tal ADN. Una
vez aislado, el ADN se puede colocar en vectores de expresión, que
se transfectan después a células hospedadoras tales como células de
E. coli, células COS de simio, células de ovario de hámster
chino (CHO), o células de mieloma que no producen de otra forma
proteína inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos
monoclonales en las células hospedadoras recombinantes. La
producción recombinante de anticuerpos se describirá con más
detalle más adelante.
En una realización adicional, se pueden aislar
anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de bibliotecas de
anticuerpos en fagos generadas mediante el uso de las técnicas
descritas en McCafferty et al., Nature,
348:552-554 (1990). Clackson et al.,
Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et
al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)
describen el aislamiento de anticuerpos murinos y humanos,
respectivamente, mediante el uso de bibliotecas de fagos. Las
publicaciones posteriores describen la producción de anticuerpos
humanos de elevada afinidad (intervalo nM) mediante ordenamiento
aleatorio de cadenas (Marks et al., Bio/Technology,
10:779-783 (1992)), así como la infección
combinatoria y la recombinación in vivo como estrategia para
construir bibliotecas de fagos muy grandes (Waterhouse et
al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266
(1993)). Así, estas técnicas son alternativas viables a las
técnicas de hibridomas de anticuerpos monoclonales tradicionales
para el aislamiento de anticuerpos monoclonales.
También se puede modificar el ADN, por ejemplo,
sustituyendo la secuencia codificante de los dominios constantes de
las cadenas pesadas y ligeras humanas en lugar de las secuencias
homólogas murinas (patente de EE.UU. nº 4.816.567; Morrison, et
al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)), o
uniendo de manera covalente a la secuencia codificante de la
inmunoglobulina toda o parte de la secuencia codificante de un
polipéptido que no es una inmunoglobulina.
Típicamente, tales polipéptidos que no son
inmunoglobulinas se sustituyen por los dominios constantes de un
anticuerpo, o se sustituyen por los dominios variables de un sitio
de combinación con un antígeno de un anticuerpo para crear un
anticuerpo bivalente quimérico, que comprende un sitio de
combinación con un antígeno que tiene especificidad por un antígeno
y otro sitio de combinación con un antígeno que tiene especificidad
por un antígeno diferente.
Un anticuerpo humanizado tiene uno o más
residuos de aminoácidos introducidos en él desde una fuente que no
es humana. Estos residuos de aminoácidos no humanos se denominan a
menudo residuos "importados", que típicamente se toman de un
dominio variable "importado". La humanización se puede realizar
básicamente siguiendo el método de Winter y colaboradores (Jones
et al., Nature, 321:522-525 (1986);
Riechmann et al., Nature, 332:323-327
(1988); Verhoeyen et al., Science,
239:1534-1536 (1988)), sustituyendo secuencias de
CDRs o CDR de roedor por las secuencias correspondientes de un
anticuerpo humano. Por lo tanto, tales anticuerpos
"humanizados" son anticuerpos quiméricos (patente de EE.UU. nº
4.816.567) en los que se ha sustituido sustancialmente menos de un
dominio variable humano intacto por la secuencia correspondiente de
una especie no humana. En la práctica, los anticuerpos humanizados
son típicamente anticuerpos humanos en los que ciertos residuos de
CDR y posiblemente ciertos residuos de FR se sustituyen por residuos
de sitios análogos de anticuerpos de roedor.
La elección de los dominios variables humanos,
tanto ligeros como pesados, a usar en la producción de los
anticuerpos humanizados es muy importante para reducir la
antigenicidad. Según el método denominado del "mejor ajuste",
se criba la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de
roedor con la biblioteca completa de las secuencias de los dominios
variables humanos conocidos. La secuencia humana que es la más
cercana a la del roedor se acepta entonces como la estructura (FR)
humana para el anticuerpo humanizado (Sims et al., J.
Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol.
Biol., 196:901 (1987)). Otro método usa una estructura
particular derivada de la secuencia consenso de todos los
anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligeras o
pesadas. Se puede usar la misma estructura para varios anticuerpos
humanizados diferentes (Carter et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J.
Immnol., 151:2623 (1993)).
Es importante además que los anticuerpos se
humanicen con el mantenimiento de una afinidad elevada por el
antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para conseguir
este objetivo, según un método preferido, los anticuerpos
humanizados se preparan mediante un proceso de análisis de las
secuencias originarias y diversos productos humanizados
conceptuales mediante el uso de modelos tridimensionales de las
secuencias originarias y humanizadas. Los modelos de
inmunoglobulinas tridimensionales están disponibles habitualmente y
son conocidos para los expertos en la técnica. Hay disponibles
programas informáticos que ilustran y visualizan las estructuras
conformacionales tridimensionales probables de las secuencias de
inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La inspección de estas
visualizaciones permite el análisis del papel probable de los
residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina
candidata, es decir, el análisis de los residuos que influyen en la
capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su
antígeno. De esta manera, los residuos de FR se pueden seleccionar
y combinar de las secuencias receptora e importada, de forma que se
consigue la característica deseada del anticuerpo, tal como la
afinidad incrementada por el/los antígeno(s)
objetivo(s). En general, los residuos de CDR están
implicados de forma directa y muy considerable en influir en la
unión al antígeno.
De forma alternativa, actualmente es posible
producir animales transgénicos (p.ej. ratones) que son capaces,
tras la inmunización, de producir un repertorio completo de
anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulinas
endógenas. Por ejemplo, se ha descrito que la deleción homocigota
del gen de la región de unión de la cadena pesada (J_{H}) de
anticuerpos en ratones mutantes quiméricos y de línea germinal da
como resultado la inhibición completa de la producción de
anticuerpos endógenos. La transferencia de la colección de genes de
inmunoglobulina de la línea germinal humana en tales ratones
mutantes de línea germinal dará como resultado la producción de
anticuerpos humanos tras la exposición al antígeno. Véase, p.ej.,
Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature,
362:255-258 (1993); Bruggermann et al.,
Year in Immuno., 7:33 (1993); y Duchosal et al.
Nature 355:258 (1992). Los anticuerpos humanos pueden
derivarse también de bibliotecas de expresión en fagos (Hoogenboom
et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et
al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991);
Vaughan et al. Nature Biotech 14:309 (1996)).
Los anticuerpos multiespecíficos tienen
especificidades de unión para al menos dos antígenos diferentes.
Aunque tales moléculas normalmente sólo se unirán a dos antígenos
(es decir, anticuerpos biespecíficos, BsAbs), los anticuerpos con
especificidades adicionales tales como los anticuerpos
triespecíficos están abarcados por esta expresión cuando se usa
aquí. Los ejemplos de BsAbs incluyen aquellos con un brazo dirigido
contra un antígeno de una célula tumoral y el otro brazo dirigido
contra una molécula que desencadena la citotoxicidad, tal como
anti-Fc\gammaRI/anti-CD15,
anti-p185^{HER2}/Fc\gammaRIII (CD16),
anti-CD3/anti-célula B maligna
(1D10), anti-CD3/anti-p185^{HER2},
anti-CD3/anti-p97,
anti-CD3/anti-carcinoma de células
renales,
anti-CD3/anti-OVCAR-3,
anti-CD3/L-D1
(anti-carcinoma de colon),
anti-CD3/anti-análogo de la hormona
estimulante de melanocitos, anti-receptor de
EGF/anti-CD3,
anti-CD3/anti-CAMA1,
anti-CD3/anti-CD19,
anti-CD3/MoV18, anti-molécula de
adhesión celular neural (NCAM)/anti-CD3,
anti-proteína de unión a folato
(FBP)/anti-CD3, anti-antígeno
asociado a carcinomas
(AMOC-31)/anti-CD3; BsAbs con un
brazo que se une específicamente a un antígeno tumoral y otro brazo
que se une a una toxina tal como
anti-saporina/anti-ld-1,
anti-CD22/anti-saporina,
anti-CD7/anti-saporina,
anti-CD38/anti-saporina,
anti-CEA/anti-cadena A de la ricina,
anti-interferón-\alpha
(IFN-\alpha)/anti-idiotipo de
hibridoma, anti-CEA/anti-alcaloide
de la vinca; BsAbs para convertir profármacos activados mediante
enzima tales como
anti-CD30/anti-fosfatasa alcalina
(que cataliza la conversión del profármaco fosfato de mitomicina a
alcohol de mitomicina); BsAbs que se puede usar como agente
fibrinolítico tal como
anti-fibrina/anti-activador del
plasminógeno tisular (tPA),
anti-fibrina/anti-activador del
plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA); BsAbs para dirigir
inmunocomplejos a receptores de superficie celular tales como
anti-lipoproteína de baja densidad
(LDL)/anti-receptor de Fc (p.ej. Fc\gammaRI,
Fc\gammaRII o Fc\gammaRIII); BsAbs para el uso en la terapia de
enfermedades infecciosas tal como
anti-CD3/anti-virus herpes simplex
(HSV), anti-receptor de células T:complejo
CD3/anti-gripe,
anti-Fc\gammaR/anti-HIV; BsAbs
para la detección de tumores in vitro o in vivo tales
como anti-CEA/anti-EOTUBE,
anti-CEA/anti-DPTA,
anti-p185^{HER2}/anti-hapteno;
BsAbs como adyuvantes de vacunas; y BsAbs como herramientas
diagnósticas tales como anti-IgG de
conejo/anti-ferritina,
anti-peroxidasa de rábano
(HRP)/anti-hormona,
anti-somatostatina/anti-sustancia
P, anti-HRP/anti-FITC,
anti-CEA/anti-\beta-galactosidasa.
Los ejemplos de anticuerpos triespecíficos incluyen
anti-CD3/anti-CD4/anti-CD37,
anti-CD3/anti-CD5/anti-CD37
y
anti-CD3/anti-CD8/anti-CD37.
Los anticuerpos biespecíficos se pueden preparar como anticuerpos
de longitud completa o como fragmentos de anticuerpos (p.ej.
anticuerpos biespecíficos F(ab')_{2}).
Los métodos para producir anticuerpos
biespecíficos se conocen en la técnica. La producción tradicional de
anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la
coexpresión de dos pares cadena pesada-cadena
ligera de inmunoglobulina, en los que las dos cadenas tienen
especificidades diferentes (Millstein et al., Nature,
305:527-539 (1983)). Debido a la mezcla aleatoria de
las cadenas pesadas y ligeras de la inmunoglobulina, estos
hibridomas (cuadromas) producen una mezcla potencial de 10 moléculas
de anticuerpos diferentes, de las cuales solamente una tiene la
estructura biespecífica correcta. La purificación de la molécula
correcta, que se realiza habitualmente mediante etapas de
cromatografía de afinidad, es bastante engorrosa, y los rendimientos
del producto son bajos. Se describen procesos similares en el
documento WO 93/08829 y en Traunecker et al., EMBO
J., 10:3655-3659 (1991).
Según una aproximación diferente, se fusionan
los dominios variables de anticuerpos con las especificidades de
unión deseadas (sitios de combinación
anticuerpo-antígeno) con las secuencias de los
dominios constantes de inmunoglobulina. La fusión es
preferiblemente con un dominio constante de cadena pesada de
inmunoglobulina, que comprende al menos parte de las regiones de la
bisagra, CH2 y CH3. Se prefiere tener presente en al menos una de
las fusiones la primera región constante de la cadena pesada (CH1)
que contiene el sitio necesario para la unión de la cadena ligera.
Los ADNs que codifican las fusiones de la cadena pesada de la
inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de la
inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión distintos, y
se cotransfectan en un organismo hospedador adecuado. Esto
proporciona una gran flexibilidad al ajustar las proporciones
mutuas de los tres fragmentos de polipéptido en las realizaciones
cuando las proporciones desiguales de las tres cadenas
polipeptídicas usadas en la construcción proporcionan los
rendimientos óptimos. Sin embargo, es posible insertar las
secuencias codificantes de dos o de las tres cadenas polipeptídicas
en un vector de expresión cuando la expresión de al menos dos
cadenas polipeptídicas en proporciones iguales da como resultado
rendimientos elevados, o cuando las proporciones no son de interés
particular.
En una realización preferida de esta
aproximación, los anticuerpos biespecíficos están compuestos de una
cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera
especificidad de unión en un brazo, y un par cadena
pesada-cadena ligera de inmunoglobulina híbrida
(que proporciona una segunda especificidad de unión) en el otro
brazo. Se descubrió que esta estructura asimétrica facilita la
separación del compuesto biespecífico deseado de las combinaciones
de cadenas de inmunoglobulinas indeseadas, ya que la presencia de
una cadena ligera de inmunoglobulina en solamente una mitad de la
molécula biespecífica proporciona una manera sencilla de separación.
Esta aproximación se describe en el documento WO 94/04690. Para
detalles adicionales para generar anticuerpos biespecíficos véase,
por ejemplo, Suresh et al., Methods in Enzymology,
121:210 (1986).
Según otra aproximación descrita en el documento
WO96/27011, la interfase entre un par de moléculas de anticuerpo se
puede modificar para maximizar el porcentaje de heterodímeros que se
recuperan del cultivo de células recombinantes. La interfase
preferida comprende al menos una parte del dominio C_{H}3 de un
dominio constante de anticuerpo. En este método, se sustituyen una
o más cadenas laterales de aminoácidos pequeños de la interfase de
la primera molécula de anticuerpo con cadenas laterales mayores
(p.ej. tirosina o triptófano). Se crean "cavidades"
compensatorias de tamaño idéntico o similar al de la(s)
cadena(s) lateral(es) grande(s) en la interfase
de la segunda molécula de anticuerpo sustituyendo las cadenas
laterales de aminoácidos grandes con cadenas laterales más pequeñas
(p.ej. alanina o treonina). Esto proporciona un mecanismo para
incrementar el rendimiento del heterodímero sobre otros productos
finales indeseados, tales como homodímeros.
Los anticuerpos biespecíficos incluyen
anticuerpos entrecruzados o "heteroconjugados". Por ejemplo,
uno de los anticuerpos del heteroconjugado se puede unir a avidina,
y el otro a biotina. Tales anticuerpos se han propuesto, por
ejemplo, para dirigir a las células del sistema inmunitario hacia
células indeseadas (patente de EE.UU. nº 4.676.980), y para el
tratamiento de la infección por VIH (documentos WO 91/00360, WO
92/200373 y EP 03089). Se pueden producir anticuerpos
heteroconjugados mediante el uso de cualquier método conveniente de
entrecruzamiento. Los agentes de entrecruzamiento adecuados se
conocen en la técnica, y se describen en la patente de EE.UU. nº
4.676.980, junto con varias técnicas de entrecruzamiento.
Se contemplan los anticuerpos con más de dos
valencias. Por ejemplo, se pueden preparar anticuerpos
triespecíficos. Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991).
Aunque el polipéptido de interés aquí es
preferiblemente un anticuerpo, se contemplan otros polipéptidos que
contienen una región Fc que se pueden modificar según los métodos
descritos aquí. Un ejemplo de tal molécula es una
inmunoadhesina.
El diseño de inmunoadhesinas más simple y más
sencillo combina el/los dominio(s) de unión de la adhesina
(p.ej. el dominio extracelular (ECD) de un receptor) con la región
Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina. Normalmente, cuando se
preparan las inmunoadhesinas de la presente invención, el ácido
nucleico que codifica el dominio de unión de la adhesina se
fusionará de forma C-terminal al ácido nucleico que
codifica el extremo N-terminal de una secuencia de
dominio constante de inmunoglobulina, sin embargo también son
posibles las fusiones N-terminales.
Típicamente, en tales fusiones el polipéptido
quimérico codificado mantendrá al menos los dominios funcionalmente
activos de la bisagra, C_{H}2 y C_{H}3 de la región constante de
una cadena pesada de inmunoglobulina. Las fusiones se producen
también en el extremo C-terminal de la parte Fc de
un dominio constante, o de forma inmediatamente
N-terminal del C_{H}1 de la cadena pesada o de la
región correspondiente de la cadena ligera. El sitio exacto en el
que se produce la fusión no es crítico; se conocen sitios
particulares y se pueden seleccionar para optimizar la actividad
biológica, la secreción o las características de unión de la
inmunoadhesina.
En una realización preferida, la secuencia de
adhesina se fusiona al extremo N-terminal de la
región Fc de la inmunoglobulina G_{1} (IgG_{1}). Es posible
fusionar toda la región constante de la cadena pesada a la
secuencia de adhesina. Sin embargo, más preferiblemente, se usa en
la fusión una secuencia que comienza en la región de la bisagra
justo en posición N-terminal del sitio de escisión
con papaína que define químicamente el Fc de IgG (es decir, el
residuo 216, tomando como primer residuo de la región constante de
la cadena pesada el 144), o los sitios análogos de otras
inmunoglobulinas. En una realización particularmente preferida, la
secuencia de aminoácidos de la adhesina se fusiona a (a) la región
de la bisagra y C_{H}2 y C_{H}3 o (b) los dominios C_{H}1,
bisagra, C_{H}2 y C_{H}3, de una cadena pesada de IgG.
Para las inmunoadhesinas biespecíficas, se
construyen las inmunoadhesinas como multímeros, y en particular
como heterodímeros o heterotetrámeros. En general, estas
inmunoglobulinas construidas tendrán estructuras unitarias
conocidas. Una unidad estructural básica de cuatro cadenas es la
forma en la que existen IgG, IgD e IgE. Se repite una unidad de
cuatro cadenas en las inmunoglobulinas de pesos moleculares
superiores; IgM existe en general en forma de un pentámero de
cuatro unidades básicas mantenidas juntas mediante enlaces
disulfuro. La globulina IgA, y en ocasiones la globulina IgG,
pueden existir también en forma multimérica en el suero. En el caso
de los multímeros, cada una de las cuatro unidades pueden ser
iguales o diferentes.
Se representan esquemáticamente diversas
inmunoadhesinas construidas ejemplares dentro del alcance de la
presente invención a continuación:
- (a)
- AC_{L}AC_{L};
- (b)
- AC_{H}-(AC_{H}, AC_{L}-AC_{H}, AC_{L}-V_{H}C_{H} o V_{L}C_{L}-AC_{H});
- (c)
- AC_{L}-AC_{H}-(AC_{L}-AC_{H}, AC_{L}-V_{H}C_{H}, V_{L}C_{L}-AC_{H} o V_{L}C_{L}-V_{H}C_{H})
- (d)
- AC_{L}-V_{H}C_{H}-(AC_{H} o AC_{L}-V_{H}C_{H} o V_{L}C_{L}-AC_{H});
- (e)
- V_{L}C_{L}-AC_{H}-(AC_{L}-V_{H}C_{H} o V_{L}C_{L}-AC_{H}); y
- (f)
- (A-Y)_{n}-(V_{L}C_{L}-V_{H}C_{H})_{2},
en la que cada A representa secuencias de
aminoácidos de adhesina idénticas o diferentes;
V_{L} es un dominio variable de cadena ligera
de inmunoglobulina;
V_{H} es un dominio variable de cadena pesada
de inmunoglobulina;
C_{L} es un dominio constante de cadena ligera
de inmunoglobulina;
C_{H} es un dominio constante de cadena pesada
de inmunoglobulina;
n es un número entero mayor que 1;
Y designa el residuo de un agente de
entrecruzamiento covalente.
Para mayor brevedad, las estructuras anteriores
solamente muestran características claves; no indican los dominios
de unión (J) u otros dominios de las inmunoglobulinas, ni se
muestran los enlaces disulfuro. Sin embargo, cuando tales dominios
sean necesarios para la actividad de unión, se deberán construir
para que estén presentes en las localizaciones habituales que
ocupan en las moléculas de inmunoglobulina.
De forma alternativa, las secuencias de adhesina
se pueden insertar entre las secuencias de la cadena pesada y de la
cadena ligera de la inmunoglobulina, de forma que se obtiene una
inmunoglobulina que comprende una cadena pesada quimérica. En esta
realización, las secuencias de adhesina se fusionan al extremo 3' de
una cadena pesada de inmunoglobulina en cada brazo de una
inmunoglobulina, ya sea entre la bisagra y el dominio C_{H}2, o
entre los dominios C_{H}2 y C_{H}3. Hoogenboom, et al.,
Mol. Immunol. 28:1027-1037 (1991) ha
informado de construcciones similares.
Aunque la presencia de una cadena ligera de
inmunoglobulina no es necesaria en las inmunoadhesinas de la
presente invención, podría haber presente una cadena ligera de
inmunoglobulina asociada de manera covalente al polipéptido de
fusión adhesina-cadena pesada de inmunoglobulina, o
fusionada directamente a la adhesina. En el primer caso, el ADN que
codifica una cadena ligera de inmunoglobulina se coexpresa
típicamente con el ADN que codifica la proteína de fusión
adhesina-cadena pesada de inmunoglobulina. Tras la
secreción, la cadena pesada híbrida y la cadena ligera estarán
asociadas de forma covalente para proporcionar una estructura
similar a inmunoglobulina que comprende dos pares cadena
pesada-cadena ligera de inmunoglobulina unidas por
disulfuros. Los métodos adecuados para la preparación de tales
estructuras se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº
4.816.567, expedida el 28 de marzo de 1989.
Las inmunoadhesinas se construyen de la manera
más conveniente fusionando en el marco de lectura la secuencia de
cADN que codifica la parte de adhesina a una secuencia de cADN de
inmunoglobulina. Sin embargo, se puede usar también la fusión a
fragmentos genómicos de inmunoglobulina (véase, p.ej. Aruffo et
al., Cell 61:1303-1313 (1990); y
Stamenkovic et al., Cell 66:1133-1144
(1991)). El segundo tipo de fusión requiere la presencia de
secuencias reguladoras de Ig para la expresión. Los cADNs que
codifican las regiones constantes de la cadena pesada de IgG se
pueden aislar basándose en las secuencias publicadas de las
bibliotecas de cADN derivadas de linfocitos de bazo o de sangre
periférica, mediante técnicas de hibridación o mediante reacción en
cadena de la polimerasa (PCR). Los cADNs que codifican las partes de
"adhesina" y de inmunoglobulina de la inmunoadhesina se
insertan en tándem en un vector plasmídico que dirige la expresión
eficaz en las células hospedadoras elegidas.
La invención también proporciona un ácido
nucleico aislado que codifica una variante de polipéptido como se
describe aquí, los vectores y las células hospedadoras que
comprenden el ácido nucleico, y las técnicas recombinantes para la
producción de la variante de polipéptido.
Para la producción recombinante de la variante
de polipéptido, el ácido nucleico que lo codifica se aísla y se
inserta en un vector replicable para el clonado adicional
(amplificación del ADN) o para la expresión. El ADN que codifica la
variante de polipéptido se aísla y se secuencia fácilmente mediante
el uso de procedimientos convencionales (p.ej., mediante el uso de
sondas oligonucleotídicas que son capaces de unirse de manera
específica a los genes que codifican la variante de polipéptido).
Hay muchos vectores disponibles. Los componentes del vector
incluyen en general, pero no se limitan a, uno o más de los
siguientes: una secuencia señal, un origen de replicación, uno o
más genes marcadores, un elemento potenciador, un promotor y una
secuencia de terminación de la transcripción.
La variante de polipéptido de esta invención se
puede producir de forma recombinante no sólo directamente, sino
también en forma de un polipéptido de fusión con un polipéptido
heterólogo, que es preferiblemente una secuencia señal u otro
polipéptido que tiene un sitio de escisión específico en el extremo
N-terminal de la proteína o polipéptido maduro. La
secuencia señal heteróloga seleccionada es preferiblemente una que
es reconocida y procesada (es decir, escindida por una peptidasa
señal) por la célula hospedadora. Para las células hospedadoras
procarióticas que no reconocen y procesan la secuencia señal de la
variante de polipéptido nativa, la secuencia señal se sustituye por
una secuencia señal procariótica seleccionada, por ejemplo, del
grupo de secuencias líder de fosfatasa alcalina, penicilinasa, Ipp,
o de enterotoxina II termoestable. Para la secreción en levaduras,
la secuencia señal nativa se puede sustituir por, p.ej., la
secuencia líder de invertasa de levadura, la secuencia líder del
factor \alpha (que incluye las secuencias líder de los factores
\alpha de Saccharomyces y Kluyveromyces), o la
secuencia líder de la fosfatasa ácida, la secuencia líder de la
glucoamilasa de C. albicans, o la señal descrita en el
documento WO 90/13646. Para la expresión en células mamíferas,
están disponibles las secuencias señal de mamíferos, así como las
secuencias señal secretoras de virus, por ejemplo la señal gD de
herpes simplex.
El ADN de la región precursora se liga en el
marco de lectura del ADN que codifica la variante de
polipéptido.
Tanto los vectores de clonado como los de
expresión contienen una secuencia de ácido nucleico que permite que
el vector se replique en una o más células hospedadoras
seleccionadas. En general, en los vectores de clonado esta
secuencia es una secuencia que permite que el vector se replique
independientemente del ADN cromosómico del hospedador, e incluye
orígenes de replicación o secuencias replicantes de manera autónoma.
Tales secuencias se conocen para una diversidad de bacterias,
levaduras y virus. El origen de replicación del plásmido pBR322 es
adecuado para la mayoría de bacterias gram negativas, el origen del
plásmido 2 \mu es adecuado para levaduras, y diversos orígenes
virales (SV40, polioma, adenovirus, VSV o BPV) son útiles para los
vectores de clonado en células mamíferas. En general, el componente
del origen de replicación no es necesario para los vectores de
expresión en mamíferos (el origen de SV40 se puede usar típicamente
solo porque contiene el promotor temprano).
Los vectores de expresión y de clonado pueden
contener un gen de selección, también denominado marcador
seleccionable. Los genes de selección típicos codifican proteínas
que (a) confieren resistencia a los antibióticos o a otras toxinas,
p.ej., ampicilina, neomicina, metotrexato o tetraciclina, (b)
complementan deficiencias auxótrofas, o (c) aportan nutrientes
críticos que no están disponibles en los medios complejos, p.ej., el
gen que codifica D-alanina racemasa para
Bacilli.
Un ejemplo de un esquema de selección utiliza un
fármaco para detener el crecimiento de una célula hospedadora. Las
células que se transforman de manera eficaz con un gen heterólogo
producen una proteína que confiere resistencia al fármaco, y así
sobreviven con el régimen de selección. Los ejemplos de tal
selección dominante usan los fármacos neomicina, ácido micofenólico
e higromicina.
Otro ejemplo de marcadores seleccionables
adecuados para las células mamíferas son aquellos que permiten la
identificación de las células competentes para absorber el ácido
nucleico de la variante de polipéptido, tales como DHFR, timidina
quinasa, metalotioneína-I y -II, preferiblemente
genes de metalotioneína de primates, adenosina desaminasa, ornitina
descarboxilasa, etc.
Por ejemplo, las células transformadas con el
gen de selección DHFR se identifican primero cultivando todos los
transformantes en un medio de cultivo que contiene metotrexato
(Mtx), un antagonista competitivo de DHFR. Cuando se emplea DHFR de
tipo natural, una célula hospedadora apropiada es la línea celular
de ovario de hámster chino (CHO) deficiente en actividad de
DHFR.
De forma alternativa, se pueden seleccionar
células hospedadoras (en particular hospedadores de tipo natural
que contienen DHFR endógeno) transformadas o cotransformadas con
secuencias de ADN que codifican la variante de polipéptido, la
proteína DHFR de tipo natural y otro marcador seleccionable tal como
aminoglicósido 3'-fosfotransferasa (APH) mediante
cultivo celular en un medio que contiene un agente de selección para
el marcador seleccionable, tal como un antibiótico
aminoglicosídico, p.ej., kanamicina, neomicina o G418. Véase la
patente de EE.UU. nº 4.965.199.
Un gen de selección adecuado para el uso en
levaduras es el gen trp1 presente en el plásmido de levaduras
YRp7 (Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979)). El
gen trp1 proporciona un marcador de selección para una cepa
mutante de levaduras que carece de la capacidad de crecer en
triptófano, por ejemplo, ATCC nº 44076 o PEP4-1.
Jones, Genetics, 85:12 (1977). La presencia de la lesión en
trp1 en el genoma de la célula hospedadora de levadura
proporciona entonces un medio eficaz para detectar la transformación
mediante el crecimiento en ausencia de triptófano. De forma
similar, las cepas de levadura deficientes de Leu2 (ATCC
20.622 ó 38.626) se complementan mediante plásmidos conocidos que
albergan el gen Leu2.
Además, se pueden usar los vectores derivados
del plásmido circular de 1,6 \mum pKD1 para la transformación de
levaduras Kluyveromyces. De forma alternativa, se informó de
un sistema de expresión para la producción a gran escala de
quimosina bovina recombinante para K. lactis. Van den Berg,
Bio/Technology, 8:135 (1990). También se han descrito
vectores de expresión multicopia estables para la secreción de
seroalbúmina humana recombinante madura mediante cepas industriales
de Kluyveromyces. Fleer et al., Bio/Technology,
9:968-975 (1991).
Los vectores de expresión y de clonado contienen
habitualmente un promotor que es reconocido por el organismo
hospedador y que está unido de manera operable al ácido nucleico de
la variante de polipéptido. Los promotores adecuados para el uso
con hospedadores procarióticos incluyen el promotor phoA, los
sistemas promotores de \beta-lactamasa y lactosa,
fosfatasa alcalina, un sistema promotor de triptófano (trp), y
promotores híbridos tales como el promotor tac. Sin embargo, son
adecuados otros promotores bacterianos conocidos. Los promotores
para el uso en los sistemas bacterianos también contendrán una
secuencia de Shine-Dalgarno (S.D.) unida de manera
operable al ADN que codifica la variante de polipéptido.
Se conocen secuencias promotoras para
eucariotas. Virtualmente todos los genes eucariotas tienen una
región rica en AT localizada aproximadamente de 25 a 30 bases en
dirección 5' del sitio en el que se inicia la transcripción. Otra
secuencia hallada de 70 a 80 bases en dirección 5' del inicio de la
transcripción de muchos genes es una región CNCAAT en la que N
puede ser cualquier nucleótido. En el extremo 3' de la mayoría de
genes eucarióticos hay una secuencia AATAAA que puede ser la señal
para la adición de la cola de poli A al extremo 3' de la secuencia
codificante. Todas estas secuencias se insertan de manera adecuada
en los vectores de expresión eucarióticos.
Los ejemplos de secuencias promotoras adecuadas
para el uso con hospedadores de levadura incluyen los promotores
para la 3-fosfoglicerato quinasa u otras enzimas
glicolíticas, tales como enolasa,
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa, hexoquinasa, piruvato descarboxilasa,
fosfofructoquinasa,
glucosa-6-fosfato isomerasa,
3-fosfoglicerato mutasa, piruvato quinasa,
triosafosfato isomerasa, fosfoglucosa isomerasa, y glucoquinasa.
Otros promotores de levaduras, que son
promotores inducibles que tienen la ventaja adicional de una
transcripción controlada por las condiciones de cultivo, son las
regiones promotoras para la alcohol deshidrogenasa 2, isocitocromo
C, fosfatasa ácida, enzimas degradativas asociadas al metabolismo
del nitrógeno, metalotioneína,
gliceraldehído-3-fosfato
deshidrogenasa, y las enzimas responsables de la utilización de
maltosa y galactosa. Los vectores y promotores adecuados para el
uso en la expresión en levaduras se describen adicionalmente en el
documento EP 73.657. También se usan de manera ventajosa los
potenciadores de levaduras con los promotores de levaduras.
La transcripción de la variante de polipéptido a
partir de vectores en células hospedadoras mamíferas se controla,
por ejemplo, mediante promotores obtenidos de los genomas de virus
tales como el virus del polioma, virus de la viruela aviar,
adenovirus (tal como Adenovirus 2), papilomavirus bovino, virus del
sarcoma aviar, citomegalovirus, un retrovirus, virus de la
hepatitis B y lo más preferiblemente el virus simio 40 (SV40), de
promotores mamíferos heterólogos, p.ej., el promotor de actina o un
promotor de inmunoglobulina, de promotores sensibles a temperatura,
con tal de que tales promotores sean compatibles con los sistemas
celulares hospedadores.
Los promotores temprano y tardío del virus SV40
se obtienen convenientemente en forma de un fragmento de restricción
de SV40 que también contiene el origen de replicación viral de
SV40. El promotor inmediatamente temprano del citomegalovirus
humano se obtiene convenientemente en forma de un fragmento de
restricción de HindIII E. Se describe un sistema para expresar el
ADN en hospedadores mamíferos mediante el uso del papilomavirus
bovino como vector en la patente de EE.UU. nº 4.419.446. Se
describe una modificación de este sistema en la patente de EE.UU.
nº 4.601.978. Véase también Reyes et al., Nature
297:598-601 (1982) sobre la expresión de cADN de
interferón \beta humano en células de ratón bajo control de un
promotor de timidina quinasa de virus herpes simplex. De forma
alternativa, se puede usar como promotor la repetición terminal
larga del virus de sarcoma de Rous.
La transcripción de un ADN que codifica la
variante de polipéptido de esta invención por eucariotas superiores
se incrementa a menudo insertando una secuencia potenciadora en el
vector. Actualmente se conocen muchas secuencias potenciadoras
procedentes de genes mamíferos (globina, elastasa, albúmina,
\alpha-fetoproteína e insulina). Típicamente, sin
embargo, se usará un potenciador de un virus de células
eucarióticas. Los ejemplos incluyen el potenciador de SV40 del lado
tardío del origen de replicación (pb 100-270), el
potenciador del promotor temprano de citomegalovirus, el
potenciador de polioma del lado tardío del origen de replicación, y
los potenciadores de adenovirus. Véase también Yaniv, Nature
297:17-18 (1982) sobre los elementos potenciadores
para la activación de los promotores eucarióticos. El potenciador
se puede cortar y ligar en el vector en una posición en 5' o 3' de
la secuencia que codifica la variante de polipéptido, pero se coloca
preferiblemente en un sitio en 5' del promotor.
Los vectores de expresión usados en las células
hospedadoras eucarióticas (de levadura, hongos, insecto, vegetal,
animal, humano o células nucleadas de otros organismos
multicelulares) contendrán también las secuencias necesarias para
la terminación de la transcripción y para estabilizar el ARNm. Tales
secuencias están disponibles habitualmente a partir de las regiones
sin traducir de 5' y a veces de 3' de los ADNs o cADNs eucarióticos
o virales. Estas regiones contienen segmentos de nucleótidos
transcritos en forma de fragmentos poliadenilados en la parte sin
traducir del ARNm que codifica la variante de polipéptido. Un
componente de terminación de la transcripción útil es la región de
poliadenilación de la hormona del crecimiento bovina. Véase el
documento WO94/11026 y el vector de expresión descrito allí.
Las células hospedadoras adecuadas para clonar o
expresar el ADN de los presentes vectores son las células de
procariotas, de levaduras o de eucariotas superiores descritas
anteriormente. Los procariotas adecuados para este propósito
incluyen las eubacterias, tales como organismos gram negativos o
gram positivos, por ejemplo, Enterobacteriaceae tales como
Escherichia, p.ej., E. coli, Enterobacter,
Erwinia, Klebsiella, Proteus,
Salmonella, p.ej., Salmonella typhimurium,
Serratia, p.ej., Serratia marcescans, y
Shigella, así como Bacilli tales como B.
subtilis y B. licheniformis (p.ej., el B.
licheniformis 41P descrito en el documento DD 266.710 publicado
el 12 de abril de 1989), Pseudomonas tales como P.
aeruginosa, y Streptomyces. Un hospedador de clonado de
E. coli preferido es E. coli 294 (ATCC 31.446),
aunque son adecuadas otras cepas tales como E. coli B, E.
coli X1776 (ATCC 31.537), y E. coli W3110 (ATCC 27.325).
Estos ejemplos son ilustrativos, y no son limitantes.
Además de procariotas, los microbios eucariotas
tales como los hongos filamentosos o las levaduras son hospedadores
de clonado o de expresión adecuados para los vectores que codifican
la variante de polipéptido. Saccharomyces cerevisiae, o la
levadura de cerveza común, es el más comúnmente usado entre los
microorganismos hospedadores eucarióticos. Sin embargo, hay
disponibles habitualmente y son útiles aquí otros géneros, especies
y cepas, tales como Schizosaccharomyces pombe; hospedadores
de Kluyveromyces tales como, p.ej., K. lactis, K.
fragilis (ATCC 12.424), K. bulgaricus (ATCC 16.045),
K. wickeramii (ATCC 24.178), K. waltii (ATCC 56.500),
K. drosophilarum (ATCC 36.906), K. thermotolerans y
K. marxianus; yarrowia (documento EP 402.226);
Pichia pastoris (documento EP 183.070); Candida;
Trichoderma reesia (documento EP 244.234); Neurospora
crassa; Schwanniomyces tales como Schwanniomyces
occidentalis; y hongos filamentosos tales como, p.ej.,
Neurospora, Penicillium, Tolypocladium y
hospedadores de Aspergillus tales como A. nidulans y
A. niger.
Las células hospedadoras adecuadas para la
expresión de la variante de polipéptido glicosilada derivan de
organismos multicelulares. Los ejemplos de células de invertebrados
incluyen las células de plantas y de insectos. Se han identificado
numerosas cepas y variantes baculovirales y las células permisivas
hospedadoras correspondientes de insectos, de hospedadores tales
como Spodoptera frugiperda (oruga), Aedes aegypti
(mosquito), Aedes albopictus (mosquito), Drosophila
melanogaster (mosca de la fruta), y Bombyx mori. Hay
disponibles públicamente una diversidad de cepas virales para la
transfección, p.ej. la variante L-1 de NPV de
Autographa californica y la cepa Bm-5 de NPV
de Bombyx mori, y tales virus se pueden usar como los virus
según la presente invención, en particular para la transfección de
células de Spodoptera frugiperda.
También se pueden usar como hospedadores los
cultivos de células vegetales de algodón, maíz, patata, soja,
petunia, tomate y tabaco.
Sin embargo, el mayor interés se ha dirigido a
las células de los vertebrados, y la propagación de las células de
vertebrados en cultivo (cultivo tisular) se ha convertido en un
procedimiento rutinario. Los ejemplos de líneas celulares
hospedadoras de mamíferos útiles son la línea CV1 de riñón de mono
transformada mediante SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651);
la línea de riñón embrionario humano (células 293 o 293 subclonadas
para el crecimiento en cultivo en suspensión, Graham et al.,
J. Gen. Virol. 36:59 (1977)); células de riñón de cría de
hámster (BHK, ATCC CCL 10); células de ovario de hámster chino/-DHFR
(CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
77:4216 (1980)); células de Sertoli de ratón (TM4, Mather, Biol.
Reprod. 23:243-251 (1980)); células de riñón de
mono (CV1 ATCC CCL 70); células de riñón de mono verde africano
(VERO-76, ATCC CRL-1587); células
de carcinoma de cuello uterino humano (HELA, ATCC CCL 2); células de
riñón canino (MDCK, ATCC CCL 34); células de hígado de ratas
Buffalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); células de pulmón humano (W138,
ATCC CCL 75); células de hígado humano (Hep G2, HB 8065); tumor
mamario de ratón (MMT 060562, ATCC CCL51); células TRI (Mather
et al., Annals N.Y. Acad. Sci.
383:44-68 (1982)); células MRC 5; células FS4; y una
línea de hepatoma humano (Hep G2).
Las células hospedadoras se transforman con los
vectores de expresión o de clonado anteriormente descritos para la
producción de la variante de polipéptido, y se cultivan en medios
nutrientes convencionales modificados según sea apropiado para
inducir los promotores, seleccionar los transformantes o amplificar
los genes que codifican las secuencias deseadas.
Las células hospedadoras usadas para producir la
variante de polipéptido de esta invención se pueden cultivar en una
diversidad de medios. Los medios disponibles comercialmente tales
como F10 de Ham (Sigma), Medio Esencial Mínimo ((MEM), (Sigma)),
RPMI-1640 (Sigma), y medio de Eagle modificado por
Dulbecco ((DMEM), Sigma) son adecuados para cultivar las células
hospedadoras. Además, cualquiera de los medios descritos en Ham
et al., Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes et
al., Anal. Biochem. 102:255 (1980), las patentes de
EE.UU. nºs 4.767.704; 4.657.866; 4.927.762; 4.560.655; o 5.122.469;
los documentos WO 90/03430; WO 87/00195; o la reexpedición de
patente de EE.UU. 30.985 se pueden usar como medios de cultivo para
las células hospedadoras. Cualquiera de estos medios se puede
suplementar según sea necesario con hormonas y/o otros factores de
crecimiento (tales como insulina, transferrina o factor de
crecimiento epidérmico), sales (tales como cloruro sódico, calcio,
magnesio y fosfato), tampones (tales como HEPES), nucleótidos (tales
como adenosina y timidina), antibióticos (tales como el fármaco
GENTAMYCIN^{TM}), elementos traza (definidos como los compuestos
inorgánicos presentes habitualmente a concentraciones finales en el
intervalo micromolar), y glucosa o una fuente de energía
equivalente. También se puede incluir cualquier otro suplemento
necesario a las concentraciones apropiadas que sería conocido para
los expertos en la técnica. Las condiciones de cultivo, tales como
la temperatura, el pH y similares, son los usados previamente con
la célula hospedadora seleccionada para la expresión, y serán
aparentes para el técnico de experiencia habitual.
Cuando se usan técnicas recombinantes, la
variante de polipéptido se puede producir de manera intracelular,
en el espacio periplásmico, o secretada directamente al medio. Si la
variante de polipéptido se produce de manera intracelular, como
primera etapa se eliminan los residuos particulados, las células
hospedadoras o los fragmentos lisados, por ejemplo, mediante
centrifugación o ultracentrifugación. Carter et al.,
Bio/Technology 10:163-167 (1992) describe un
procedimiento para aislar anticuerpos que son secretados al espacio
periplásmico de E. coli. Brevemente, la pasta celular se
descongela en presencia de acetato sódico (pH 3.5), EDTA y fluoruro
de fenilmetilsulfonilo (PMSF) durante alrededor de 30 min. Los
residuos celulares se pueden eliminar mediante centrifugación.
Cuando la variante de polipéptido se secreta al medio, en general
los sobrenadantes de tales sistemas de expresión se concentran
primero mediante el uso de un filtro de concentración de proteínas
disponible comercialmente, por ejemplo, una unidad de
ultrafiltración de Amicon o Pellicon de Millipore. Se puede incluir
un inhibidor de proteasas tal como PMSF en cualquiera de las etapas
anteriores para inhibir la proteolisis, y se pueden incluir
antibióticos para evitar el crecimiento de contaminantes
adventicios.
La composición de variante de polipéptido
preparada a partir de las células se puede purificar mediante el
uso, por ejemplo, de cromatografía con hidroxiapatito,
electroforesis en gel, diálisis y cromatografía de afinidad, y la
cromatografía de afinidad es la técnica de purificación preferida.
La idoneidad de la proteína A como ligando de afinidad depende de
la especie y del isotipo de la región Fc de inmunoglobulina que esté
presente en la variante de polipéptido. Se puede usar la proteína A
para purificar variantes de polipéptidos que se basan en las
cadenas pesadas \gamma1, \gamma2 o \gamma4 humanas (Lindmark
et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13
(1983)). La proteína G se recomienda para todos los isotipos de
ratón y para \gamma3 humano (Guss et al., EMBO J.
5:1567-1575 (1986)). La matriz a la que se une el
ligando de afinidad es habitualmente agarosa, pero hay disponibles
otras matrices. Las matrices mecánicamente estables tales como
vidrio de tamaño de poro controlado o poli(estirendivinil
benceno) permiten caudales mayores y tiempos de procesamiento más
cortos que los que se pueden conseguir con agarosa. Cuando la
variante de polipéptido comprende un dominio C_{H}3, la resina
Bakerbond ABX^{TM} (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) es útil para la
purificación. También hay disponibles otras técnicas para la
purificación de proteínas, tales como el fraccionamiento en una
columna de intercambio iónico, precipitación en etanol, HPLC de
fase inversa, cromatografía en sílice, cromatografía en
heparina-SEPHAROSE^{TM}, cromatografía en una
resina de intercambio aniónico o catiónico (tal como una columna de
ácido poliaspártico), cromatoenfoque, SDS-PAGE y
precipitación con sulfato amónico, dependiendo de la variante de
polipéptido a recuperar.
Tras cualquier/cualesquiera etapa(s) de
purificación preliminar(es), la mezcla que comprende la
variante de polipéptido de interés y los contaminantes se puede
someter a cromatografía de interacción hidrofóbica a pH bajo
mediante el uso de un tampón de elución a un pH entre alrededor de
2,5-4,5, realizada preferiblemente a
concentraciones salinas bajas (p.ej., alrededor de
0-0,25 M de sal).
Se preparan formulaciones terapéuticas de la
variante de polipéptido para el almacenamiento mezclando la variante
de polipéptido que tiene el grado de pureza deseado con vehículos,
excipientes o estabilizantes opcionales fisiológicamente aceptables
(Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª edición, Osol, A.
Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o disoluciones
acuosas. Los vehículos, excipientes o estabilizantes aceptables son
atóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones
empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros
ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y
metionina; conservantes (tales como cloruro de
octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o
bencílico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno;
catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y
m-cresol); polipéptido de peso molecular bajo (menor
de alrededor de 10 residuos); proteínas, tales como seroalbúmina,
gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como
polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicocola, glutamina,
asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos,
disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o
dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como
sacarosa, manitol, trealosa o sorbitol; contraiones que forman
sales tales como sodio; complejos de metales (p.ej. complejos
Zn-proteína); y/o tensoactivos no iónicos tales
como TWEEN^{TM}, PLURONICS^{TM} o polietilenglicol (PEG).
La presente formulación puede contener también
más de un compuesto activo según sea necesario para la indicación
particular a tratar, preferiblemente aquellos con actividades
complementarias que no se afectan entre sí de forma adversa. Tales
moléculas están presentes de manera adecuada en combinación en
cantidades que son eficaces para el propósito deseado.
Los ingredientes activos también se pueden
inmovilizar en una microcápsula preparada, por ejemplo, mediante
técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por
ejemplo, microcápsula de hidroximetilcelulosa o de gelatina y
microcápsula de poli(metacrilato de metilo), respectivamente,
en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo,
liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas
y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se describen
en Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª edición, Osol, A.
Ed. (1980).
Las formulaciones a usar para la administración
in vivo deben ser estériles. Esto se consigue fácilmente
mediante filtración a través de membranas de filtración
estériles.
Se pueden preparar preparaciones de liberación
sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación
sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos
sólidos que contienen la variante de polipéptido, y dichas matrices
están en forma de objetos con forma, p.ej., películas o
microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida
incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo,
poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), o
poli(alcohol vinílico)), polilactidas (pat. de EE.UU. nº
3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y
\gamma-L-glutamato de etilo,
etileno-acetato de vinilo no biodegradable,
copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como
LUPRON DEPOT^{TM} (microesferas inyectables compuestas de
copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de
leuprolida), y ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Mientras los polímeros tales como etileno-acetato
de vinilo y ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación de
moléculas durante 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas
durante periodos de tiempo más cortos. Cuando los anticuerpos
encapsulados permanecen en el cuerpo durante un tiempo largo, se
pueden desnaturalizar o agregar como resultado de la exposición a
la humedad a 37ºC, lo que da como resultado una pérdida de actividad
biológica y posibles cambios en la inmunogenicidad. Se pueden idear
estrategias racionales para la estabilización, dependiendo del
mecanismo implicado. Por ejemplo, si se descubre que el mecanismo de
agregación es la formación de enlaces S-S
intermoleculares por medio del intercambio
tio-disulfuro, se puede conseguir la estabilización
modificando los residuos sulfhidrilo, liofilizando a partir de
disoluciones ácidas, controlando el contenido de humedad, usando
aditivos apropiados, y desarrollando composiciones específicas de
matrices poliméricas.
La variante de polipéptido de la invención se
puede usar como un agente de purificación por afinidad. En este
proceso, la variante de polipéptido se inmoviliza en una fase sólida
tal como resina Sephadex o papel de filtro, mediante el uso de
métodos bien conocidos en la técnica. La variante de polipéptido
inmovilizada se pone en contacto con una muestra que contiene el
antígeno a purificar, y después se lava el soporte con un disolvente
adecuado que eliminará sustancialmente todo el material de la
muestra excepto el antígeno a purificar, que está unido a la
variante de polipéptido inmovilizada. Finalmente, el soporte se lava
con otro disolvente adecuado, tal como tampón de glicocola, pH 5,0,
que liberará el antígeno de la variante de polipéptido.
La variante de polipéptido puede ser también
útil en ensayos diagnósticos, p.ej., para detectar la expresión de
un antígeno de interés en células específicas, tejidos o suero.
Para las aplicaciones diagnósticas, la variante
de polipéptido se marcará típicamente con un resto detectable. Hay
disponibles numerosos marcadores que se pueden agrupar en general en
las siguientes categorías:
(a) Radioisótopos, tales como ^{35}S,
^{14}C, ^{125}I, ^{3}H y ^{131}I. La variante de polipéptido
se puede marcar con el radioisótopo mediante el uso de las técnicas
descritas en Current Protocols in Immunology, volúmenes 1 y
2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience,
Nueva York, New York Pubs. (1991), por ejemplo, y se puede medir la
radiactividad mediante el uso de recuento de centelleo.
(b) Hay disponibles marcadores fluorescentes
tales como quelatos de tierras raras (quelatos de europio) o
fluoresceína y sus derivados, rodamina y sus derivados, dansilo,
Lisamina, ficoeritrina y rojo Texas. Los marcadores fluorescentes
se pueden conjugar con la variante de polipéptido mediante el uso de
las técnicas descritas en Current Protocols in Immunology,
anteriormente mencionado, por ejemplo. Se puede cuantificar la
fluorescencia mediante el uso de un fluorímetro.
(c) Hay disponibles diversos marcadores
enzima-sustrato, y la patente de EE.UU. nº 4.275.149
proporciona una revisión de algunos de éstos. La enzima cataliza en
general una alteración química del sustrato cromógeno que se puede
medir mediante el uso de diversas técnicas. Por ejemplo, la enzima
puede catalizar un cambio de color en un sustrato, que se puede
medir de manera espectrofotométrica. De forma alternativa, la enzima
puede alterar la fluorescencia o la quimioluminiscencia del
sustrato. Las técnicas para cuantificar un cambio de fluorescencia
se describen anteriormente. El sustrato quimioluminiscente se excita
electrónicamente mediante una reacción química y después puede
emitir luz que se puede medir (mediante el uso de un luminómetro,
por ejemplo), o dona energía a un aceptor fluorescente. Los
ejemplos de marcadores enzimáticos incluyen luciferasas (p.ej.
luciferasa de luciérnaga y luciferasa bacteriana; patente de EE.UU.
nº 4.737.456), luciferina,
2,3-dihidroftalazinadionas, malato deshidrogenasa,
ureasa, peroxidasa tal como peroxidasa de rábano (HRPO), fosfatasa
alcalina, \beta-galactosidasa, glucoamilasa,
lisozima, sacárido oxidasas (p.ej., glucosa oxidasa, galactosa
oxidasa y glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa), heterociclo oxidasas (tales como uricasa y xantina
oxidasa), lactoperoxidasa, microperoxidasa, y similares. Las
técnicas para conjugar enzimas a anticuerpos se describen en
O'Sullivan et al., Methods for the Preparation of
Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme
Immunoassay, en Methods in Enzym. (ed J. Langone & H.
Van Vunakis), Academic Press, Nueva York, 73:147-166
(1981).
Los ejemplos de combinaciones
enzima-sustrato incluyen, por ejemplo:
(i) Peroxidasa de rábano (HRPO) con peróxido de
hidrógeno como sustrato, en el que el peróxido de hidrógeno oxida
un precursor de colorante (p.ej., ortofenilendiamina (OPD) o
hidrocloruro de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina
(TMB));
(ii) Fosfatasa alcalina (AP) con fosfato de
para-nitrofenilo como sustrato cromógeno; y
(iii)
\beta-D-galactosidasa
(\beta-D-gal) con un sustrato
cromógeno (p.ej.
p-nitrofenil-\beta-D-galactosidasa)
o el sustrato fluorógeno
4-metilumbeliferil-\beta-D-galactosidasa.
Hay disponibles otras combinaciones
enzima-sustrato para los expertos en la técnica.
Para una revisión general de éstas, véanse las patentes de EE.UU.
nºs 4.275.149 y 4.318.980.
A veces, el marcador se conjuga de manera
indirecta con la variante de polipéptido. El técnico experto
conocerá las diversas técnicas para conseguirlo. Por ejemplo, la
variante de polipéptido se puede conjugar con biotina, y cualquiera
de las tres amplias categorías de marcadores mencionadas
anteriormente se puede conjugar con avidina, o viceversa. La
biotina se une de manera selectiva a avidina y, así, el marcador se
puede conjugar con la variante de polipéptido de esta manera
indirecta. De forma alternativa, para conseguir la conjugación
indirecta del marcador con la variante de polipéptido, la variante
de polipéptido se conjuga con un hapteno pequeño (p.ej. digoxina) y
uno de los diferentes tipos de marcadores mencionados anteriormente
se conjuga con una variante de polipéptido
anti-hapteno (p.ej. anticuerpo
anti-digoxina). Así, se puede conseguir la
conjugación indirecta del marcador con la variante de
polipéptido.
En otra realización de la invención, la variante
de polipéptido no necesita estar marcada, y su presencia se puede
detectar mediante el uso de un anticuerpo marcado que se une a la
variante de polipéptido.
La variante de polipéptido de la presente
invención se puede emplear en cualquier método de ensayo conocido,
tal como ensayos de unión competitiva, ensayos de tipo sandwich
directos e indirectos, y ensayo de inmunoprecipitación. Zola,
Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, págs.
147-158 (CRC Press, Inc. 1987).
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La variante de polipéptido se puede usar también
para los ensayos diagnósticos in vivo. En general, la
variante de polipéptido se marca con un radionúclido (tal como
^{111}In, ^{99}Tc, ^{14}C, ^{131}I, ^{125}I, ^{3}H,
^{32}P o ^{35}S) de forma que el antígeno o las células que lo
expresan se pueden localizar mediante el uso de
inmunogammagrafía.
Se contempla que la variante de polipéptido de
la presente invención se puede usar para tratar a un mamífero,
p.ej. un paciente, que padece una enfermedad o trastorno que se
podría beneficiar de la administración de la variante de
polipéptido. Los estados que se pueden tratar con la variante de
polipéptido son muchos, e incluyen el cáncer (p.ej. cuando la
variante de polipéptido se une al receptor HER2 o CD20); estados
alérgicos tales como asma (con un anticuerpo
anti-IgE); y trastornos mediados por LFA (p.ej.
cuando la variante de polipéptido es un anticuerpo
anti-LFA-1 o
anti-ICAM-1), etc. Cuando la
variante de polipéptido no se une al complemento, pero mantiene la
capacidad de unión a FcR, las enfermedades o trastornos ejemplares a
tratar incluyen: cáncer (p.ej. cuando la función de ADCC es
deseable, pero la activación del complemento conduciría a efectos
secundarios amplificados, tales como vasculitis en los vasos
sanguíneos en la zona del tumor); trastornos tratados con un
anticuerpo agonista; trastornos en los que la variante de
polipéptido se une a un antígeno soluble y en los que la
estequiometría conduce a inmunocomplejos que activan la cascada del
complemento y dan como resultado efectos secundarios indeseados;
estados que emplean un anticuerpo antagonista que inhibe la función
del receptor sin dañar la función del tejido o del órgano; el
tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas para, p.ej.,
individuos inmunodeficientes con trastornos autoinmunitarios.
La variante de polipéptido se administra
mediante cualquier medio adecuado, que incluye la administración
parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal,
y, si se desea para un tratamiento inmunosupresor local,
intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la
administración intramuscular, intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal o subcutánea. Además, la variante de polipéptido se
administra de manera adecuada mediante infusión por pulsos, en
particular con dosis decrecientes de la variante de polipéptido.
Preferiblemente, se administra la dosis mediante inyecciones, lo
más preferiblemente inyecciones intravenosas o subcutáneas,
dependiendo en parte de si la administración es breve o crónica.
Para la prevención o el tratamiento de una
enfermedad, la dosis apropiada de la variante de polipéptido
dependerá del tipo de enfermedad a tratar, la gravedad y el curso
de la enfermedad, si la variante de polipéptido se administra con
fines preventivos o terapéuticos, la terapia previa, la historia
clínica del paciente y la respuesta a la variante de polipéptido, y
el juicio del médico que aplica el tratamiento. La variante de
polipéptido se administra de manera adecuada al paciente de una
sola vez o a lo largo de una serie de tratamientos.
Dependiendo del tipo y gravedad de la
enfermedad, una dosis candidata inicial para la administración al
paciente es alrededor de 1 \mug/kg a 15 mg/kg (p.ej.,
0,1-20 mg/kg) de la variante de polipéptido, por
ejemplo, mediante una o más administraciones separadas, o mediante
infusión continua. Una dosis diaria típica podría oscilar de
alrededor de 1 \mug/kg a 100 mg/kg o más, dependiendo de los
factores mencionados anteriormente. Para las administraciones
repetidas a lo largo de varios días o más, dependiendo de la
enfermedad, el tratamiento se mantiene hasta que se da la supresión
deseada de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, pueden ser
útiles otros regímenes de dosis. El progreso de esta terapia se
monitoriza fácilmente mediante técnicas y ensayos
convencionales.
La composición de variante de polipéptido se
formulará, dosificará, y administrará de una manera coherente con
una buena práctica médica. Los factores a considerar en este
contexto incluyen el trastorno particular a tratar, el mamífero
particular a tratar, el estado clínico del paciente individual, la
causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el
método de administración, el calendario de administración, y otros
factores conocidos para los médicos. La "cantidad terapéuticamente
eficaz" de la variante de polipéptido a administrar dependerá de
tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para
prevenir, mejorar o tratar una enfermedad o trastorno. La variante
de polipéptido no lo necesita, pero se formula opcionalmente con
uno o más agentes usados actualmente para prevenir o tratar el
trastorno en cuestión. La cantidad eficaz de tales agentes depende
de la cantidad de variante de polipéptido presente en la
formulación, el tipo de trastorno o tratamiento, y otros factores
discutidos anteriormente. Estos se usan en general en las mismas
dosis y con las vías de administración usadas anteriormente o
alrededor del 1 al 99% de las dosis empleadas hasta aquí.
La invención se entenderá más completamente con
referencia a los siguientes ejemplos. No se deberían considerar,
sin embargo, limitantes del alcance de esta invención. Toda la
bibliografía y las citas de patentes mencionadas aquí se incorporan
expresamente como referencia.
Este ensayo determina la unión de una región Fc
de IgG a las subunidades \alpha de Fc\gammaRIIa, Fc\gammaRIIb
y Fc\gammaRIIIa expresadas en forma de proteínas de fusión
marcadas con His6-glutatión S transferasa (GST). Ya
que la afinidad de la región Fc de IgG1 por Fc\gammaRI está en el
intervalo nanomolar, la unión de los mutantes de Fc de IgG1 se
puede medir titulando la IgG monomérica y midiendo la IgG unida con
un anticuerpo anti-IgG policlonal en un formato de
ELISA estándar (Ejemplo 2 más adelante). La afinidad de los otros
miembros de la familia Fc\gammaR, es decir, Fc\gammaRIIa,
Fc\gammaRIIb y Fc\gammaRIIIa por IgG está sin embargo en el
intervalo micromolar, y la unión de la IgG1 monomérica a estos
receptores no se puede medir de manera fiable en un formato de
ELISA.
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El siguiente ensayo utiliza mutantes de Fc de
E27 anti-IgE recombinante (Figuras 4A y 4B) que,
cuando se mezclan con IgE humana en una proporción molar 1:1,
forman un hexámero estable que consiste en tres moléculas
anti-IgE y tres moléculas de IgE. Se modificó una
forma quimérica recombinante de IgE (IgE quimérica), y consiste en
una región Fc de IgE humana y el Fab de un anticuerpo
anti-VEGF (Presta et al. Cancer Research
57:4593-4599 (1997)) que se une a dos moléculas de
VEGF por mol de anti-VEGF. Cuando se añade VEGF
humano recombinante en una proporción molar 2:1 a hexámeros
quiméricos IgE:E27, los hexámeros se unen en complejos de pesos
moleculares mayores por medio de la interacción Fab de IgE
quimérica:VEGF. El componente E27 de este complejo se une a las
subunidades \alpha de Fc\gammaRIIa, Fc\gammaRIIb y
Fc\gammaRIIIa con una avidez superior que permite la detección en
un formato de ELISA.
Revestimiento de receptores: Se
expresaron subunidades \alpha del receptor Fc\gammaR en forma de
fusiones con GST de dominios extracelulares (ECDs) marcados con
His6 en células 293, lo que dio como resultado una proteína de
fusión EDC-6His-GST (Graham et
al. J. Gen. Virol. 36:59-72 (1977) y
Gorman et al. DNA Prot. Eng. Tech.
2:3-10 (1990)) y se purificó mediante cromatografía
en columna Ni-NTA (Qiagen, Australia), y el tampón
se cambió por solución salina tamponada con fosfato (PBS). Las
concentraciones se determinaron mediante absorción a 280 nm
mediante el uso de coeficientes de extinción derivados del análisis
de la composición de aminoácidos. Los receptores se revistieron en
placas F96 Maxisorb de Nunc (nº de cat. 439454) a 100 ng por
pocillo añadiendo 100 \mul de la fusión
receptor-GST a 1 \mug/ml en PBS y se incubaron
durante 48 horas a 4ºC. Antes del ensayo, las placas se lavaron 3x
con 250 \mul de tampón de lavado (PBS de pH 7,4 que contenía un
0,5% de TWEEN 20^{TM}) y se bloquearon con 250 \mul de tampón de
ensayo (solución salina tamponada con Tris 50 mM, 0,05% de TWEEN
20^{TM}, 0,5% de albúmina bovina de grado RIA (Sigma A7888), y
EDTA 2 mM de pH 7,4).
Formación de inmunocomplejos: Se añaden
cantidades equimolares (1:1) de E27 e IgE quimérica recombinante
que une dos moles de VEGF humano recombinante por mol de IgE
quimérica a un tubo de polipropileno de 12 x 75 mm en PBS, y se
mezclan mediante rotación durante 30 minutos a 25ºC. Durante esta
incubación se forman hexámeros E27 (anti-IgE)/IgE
quimérica (IgE). Se añade VEGF humana recombinante (forma de 165
aminoácidos, PM 44.000) en una proporción molar 2:1 respecto de la
concentración de IgE y se mezcla mediante rotación 30 minutos
adicionales a 25ºC. La unión VEGF-IgE quimérica une
los hexámeros E27:IgE quimérica en complejos de peso molecular
mayor que se unen a las placas revestidas con ECD de la subunidad
\alpha de Fc\gammaR por medio de la región Fc del anticuerpo
E27.
Los complejos E27:IgE quimérica:VEGF
(proporción molar 1:1:2) se añaden a placas revestidas con subunidad
\alpha de Fc\gammaR a concentraciones de E27 de 5 \mug y 1
\mug de IgG total por cuadruplicado en tampón de ensayo, y se
incuban durante 120 minutos a 25ºC en un agitador orbital.
Detección de los complejos: Las placas se
lavan 5x con tampón de lavado para eliminar los complejos sin unir
y se detecta la unión de IgG añadiendo 100 \mul de anticuerpo
específico anti-cadena pesada de IgG humana
(\gamma) de cabra conjugado a peroxidasa de rábano (HRP)
(Boehringer Mannheim 1814249) a 1:10.000 en tampón de ensayo, y se
incuban durante 90 minutos a 25ºC en un agitador orbital. Las placas
se lavan 5x con tampón de lavado para eliminar el anticuerpo
anti-IgG humana de cabra conjugado a HRP sin unir y
se detecta el anticuerpo anti-IgG unido añadiendo
100 \mul de disolución de sustrato (0,4 mg/ml de dihidrocloruro de
o-fenilendiamina, Sigma P6912, H_{2}O_{2} 6 mM
en PBS) e incubando durante 8 minutos a 25ºC. La reacción enzimática
se para mediante la adición de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 4,5 N,
y el producto colorimétrico se mide a 490 nm en un densitómetro de
placas de 96 pocillos (Molecular Devices). La unión de los complejos
de E27 mutante se expresa como porcentaje del complejo de contiene
E27 de tipo natural.
En el presente estudio, se identificaron las
mutaciones en el dominio CH2 de un anticuerpo IgG1 humano,
"C2B8" (Reff et al., Blood 83:435 (1994)), que
eliminaron la unión del anticuerpo a C1q pero no alteraron la
conformación del anticuerpo ni afectaron a la unión a cada uno de
los Fc\gammaRs. Mediante mutagénesis de barrido de alaninas, se
identificaron cinco mutantes de IgG1 humana, D270K, D270V, K322A
P329A y P331, que no fueron líticos y que tuvieron una unión
disminuida a C1q. Los datos sugirieron que los sitios de unión a
C1q esenciales en IgG1 humana son diferentes de los de IgG2b murina.
Además, se descubrió que K322A, P329A y P331A se unen normalmente
al antígeno CD20, y a cuatro receptores de Fc, Fc\gammaRI,
Fc\gammaRII, Fc\gammaRIII y FcRn.
Construcción de mutantes de C2B8: Se
usaron las cadenas ligeras y pesadas quiméricas del anticuerpo
anti-CD20 C2B8 (Reff et al., Blood
83:435 (1994)) subclonadas por separado en los vectores PRK
previamente descritos (Gorman et al., DNA Protein Eng.
Tech. 2:3 (1990)). Se construyeron mediante mutagénesis dirigida
(Kunkel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488
(1985)) variantes de barrido de alaninas de la región Fc de la
cadena pesada. Los plásmidos de la cadena pesada y ligera se
cotransfectaron en una línea de células de riñón embrionario humano
transformadas con adenovirus como se describió previamente (Werther
et al., J. Immunol. 157:4986 (1996)). Los medios se
cambiaron a medios exentos de suero 24 horas después de la
transfección y el anticuerpo secretado se recogió después de cinco
días. Los anticuerpos se purificaron mediante el uso de Proteína
A-SEPHAROSE CL-4B^{TM}
(Pharmacia), se cambió el tampón y se concentró hasta 0,5 ml con
PBS mediante el uso de un Centricon-30 (Amicon), y
se almacenó a 4ºC. La concentración del anticuerpo se determinó
mediante el uso de ELISA de unión de Ig total.
ELISA de unión de C1q: Se revistieron
placas de 96 pocillos Costar durante la noche a 4ºC con las
concentraciones indicadas de C2B8 en tampón de revestimiento
(tampón de carbonato sódico 0,05 M), pH 9. Las placas se lavaron
después 3x con PBS/0,05% de TWEEN 20^{TM}, pH 7,4 y se bloquearon
con 200 \mul de diluyente de ELISA sin timerosal
(Na_{3}PO_{4} 0,1 M/NaCI 0,1 M/0,1% de gelatina/0,05% de TWEEN
20^{TM}/0,05% de ProClin300) durante 1 h a temperatura ambiente.
La placa se lavó 3x con tampón de lavado, se añadió una alícuota de
100 \mul de 2 \mug/ml de C1q (Quidel, San Diego, CA) a cada
pocillo y se incubó durante 2 h a temperatura ambiente. La placa se
lavó después 6x con tampón de lavado. Se añadieron 100 \mul de una
dilución 1:1000 de un anticuerpo de oveja conjugado a peroxidasa
anti-C1q del complemento (Biodesign) a cada pocillo
y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La placa se lavó
de nuevo 6x con tampón de lavado y se añadieron 100 \mul de
tampón de sustrato (PBS/0,012% de H_{2}O_{2}) que contenía OPD
(dihidrocloruro de o-fenilendiamina (Sigma)) a cada
pocillo. La reacción de oxidación, observada mediante la aparición
de un color amarillo, se dejó desarrollar durante 30 minutos y se
paró mediante la adición de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 4,5 N. La
absorbancia se leyó después a (492-405) nm mediante
el uso de un lector de microplacas (SPECTRA MAX 250^{TM},
Molecular Devices Corp.). Se analizaron los controles apropiados en
paralelo (es decir, el ELISA se realizó sin C1q para cada
concentración utilizada de C2B8, y el ELISA se realizó también sin
C2B8). Se midió la unión de C1q para cada mutante representando la
absorbancia (492-405) nm respecto de la
concentración de C2B8 en \mug/ml mediante el uso de un programa
de ajuste de curvas de 4 parámetros (KALEIDAGRAPH^{TM}) y
comparando los valores de CE_{50}.
Ensayo de citotoxicidad dependiente del
complemento (CDC): Este ensayo se realizó esencialmente como se
describió previamente (Gazzano-Santoro et
al., J. Immunol. Methods 202:163 (1997)). Se diluyeron
diversas concentraciones de C2B8 (0,08-20
\mug/ml) con tampón RHB (RPMI 1640/HEPES 20 mM (pH 7,2)/glutamina
2 mM/0,1% de BSA/100 \mug/ml de gentamicina). Se diluyó
complemento humano (Quidel) 1:3 en tampón RHB y se diluyeron
células WIL2-S (disponibles de la ATCC, Manassas,
VA) que expresan el antígeno CD20 hasta una densidad de 1 x
10^{6} células/ml con tampón RHB. Las mezclas de 150 \mul que
contenían volúmenes iguales de C2B8, complemento humano diluido y
células WIL2-S se añadieron a una placa de 96
pocillos de cultivo de tejidos de fondo plano y se dejaron incubar
durante 2 h a 37ºC y un 5% de CO_{2} para facilitar la lisis
celular mediada por el complemento. Después se añadieron 50 \mul
de azul Alamar (Accumed International) a cada pocillo y se
incubaron durante la noche a 37ºC. Se midió la absorbancia mediante
el uso de un fluorímetro de 96 pocillos con excitación a 530 nm y
emisión a 590 nm. Como describió Gazzano-Santoro
et al., los resultados se expresan en unidades relativas de
fluorescencia (URF). Las concentraciones de las muestras se
calcularon a partir de una curva patrón de C2B8, y se informa la
actividad en porcentaje comparado con C2B8 de tipo natural para
cada mutante.
Potencia de unión a CD20 de los mutantes de
C2B8: Se determinó la unión de C2B8 y de los mutantes al
antígeno CD20 mediante un método descrito previamente (Reff et
al., (1994), anteriormente mencionado; revisado en
Gazzano-Santoro et al., (1996), anteriormente
mencionado). Se cultivaron células WIL2-S durante
3-4 días hasta una densidad celular de 1 x 10^{6}
células/ml. Las células se lavaron y se centrifugaron dos veces en
tampón de FACS (PBS/0,1% de BSA/0,02% de NaN_{3}) y se
resuspendieron hasta una densidad celular de 5 x 10^{6}
células/ml. Se añadieron 200 \mul de células (5 x 10^{6}
células/ml) y 20 \mul de muestras de C2B8 diluidas a un tubo de 5
ml y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos con
agitación. La mezcla se lavó después con 2 ml de tampón de FACS
frío, se centrifugó y se resuspendió en 200 \mul de tampón de
FACS frío. A la suspensión se le añadieron 10 \mul de anticuerpo
anti-IgG humana-FITC de cabra
(American Qualex Labs.) y la mezcla se incubó en la oscuridad a
temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación. Después de
la incubación, la mezcla se lavó con 2 ml de tampón de FACS, se
centrifugó y se resuspendió en 1 ml de tampón de fijación frío (1%
de formaldehído en PBS). Las muestras se analizaron mediante
citometría de flujo, y los resultados expresados en forma de
unidades relativas de fluorescencia (URF) se representaron en
función de las concentraciones de anticuerpo mediante el uso de un
programa de ajuste de curvas de 4 parámetros (KALEIDAGRAPH^{TM}).
Los valores de CE_{50} se informan como porcentaje de los del
material de referencia de C2B8.
ELISAs de unión a Fc\gammaR: Se
revistió la fusión subunidad \alpha de
Fc\gammaRI-GST en placas F96 Maxisorb de Nunc (nº
de cat. 439454) añadiendo 100 \mul de fusión
receptor-GST a 1 \mug/ml en PBS y se incubaron
durante 48 horas a 4ºC. Antes del ensayo, las placas se lavan 3x con
250 \mul de tampón de lavado (PBS de pH 7,4 que contiene un 0,5%
de TWEEN 20^{TM}) y se bloquean con 250 \mul de tampón de
ensayo (solución salina tamponada con Tris 50 mM, 0,05% de TWEEN
20^{TM}, 0,5% de albúmina bovina de grado RIA (Sigma A7888), y
EDTA 2 mM de pH 7,4). Las muestras diluidas a 10 \mug/ml en 1 ml
de tampón de ensayo se añaden a las placas revestidas con subunidad
\alpha de Fc\gammaRI, y se incuban durante 120 minutos a 25ºC
en un agitador orbital. Las placas se lavan 5x con tampón de lavado
para eliminar los complejos sin unir, y la unión de IgG se detecta
añadiendo 100 \mul de anticuerpo específico
anti-cadena pesada de IgG (\gamma) humana de
cabra conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) (Boehringer Mannheim
1814249) a 1:10.000 en tampón de ensayo y se incuban durante 90
minutos a 25ºC en un agitador orbital. Las placas se lavan 5x con
tampón de lavado para eliminar el anticuerpo
anti-IgG humana de cabra con HRP sin unir, y el
anticuerpo anti-IgG unido se detecta mediante la
adición de 100 \mul de solución de sustrato (0,4 mg/ml de
dihidrocloruro de o-fenilendiamina, Sigma P6912,
H_{2}O_{2} 6 mM en PBS) y mediante incubación durante 8 min a
25ºC. La reacción enzimática se para mediante la adición de 100
\mul de H_{2}SO_{4} 4,5 N y el producto colorimétrico se mide
a 490 nm en un densitómetro de placas de 96 pocillos (Molecular
Devices). La unión de la variante se expresa como porcentaje de la
molécula de tipo natural.
Se realizaron ELISAs de unión a Fc\gammaRII y
III como se describió en el Ejemplo 1 anterior.
Para medir la actividad de unión a FcRn de las
variantes de IgG, las placas de ELISA se revistieron con 2
\mug/ml de estreptavidina (Zymed, South San Francisco) en tampón
carbonato 50 mM, pH 9,6, a 4ºC durante la noche y se bloquearon con
PBS-0,5% de BSA, pH 7,2 a temperatura ambiente
durante una hora. Se añadió FcRn biotinilado (preparado mediante el
uso de biotina-X-NHS de Research
Organics, Cleveland, OH y usado a 1-2 \mug/ml) en
PBS-0,5% de BSA, 0,05% de polisorbato 20, pH 7,2 a
la placa y se incubó durante una hora. Se añadieron dos diluciones
de un medio en serie de patrón de IgG (1,6-100
ng/ml) o variantes en PBS-0,5% de BSA, 0,05% de
polisorbato 20, pH 6,0, a la placa y se incubó durante dos horas. La
IgG unida se detectó mediante el uso de F(ab')_{2}
anti-IgG humana de cabra marcada con peroxidasa en
el tampón de pH 6,0 anterior (Jackson ImmunoResearch, West Grove,
PA) seguido de 3,3',5,5'-tetrametilbencidina
(Kirgaard & Perry Laboratories) como sustrato. Las placas se
lavaron entre etapas con PBS-0,05% de polisorbato 20
a pH 7,2 ó 6,0. La absorbancia se leyó a 450 nm en un lector de
placas Vmax (Molecular Devices, Menlo Park, CA). Las curvas de
titulación se ajustaron con un programa de ajuste de curvas de
regresión no lineal de cuatro parámetros (KaleidaGraph, Synergy
software, Reading, PA). Se calcularon las concentraciones de las
variantes de IgG que correspondían a la absorbancia del punto medio
de la curva de titulación del patrón y se dividieron después por la
concentración del patrón correspondiente a la absorbancia del punto
medio de la curva de titulación del patrón.
Mediante mutagénesis de barrido de alaninas, se
construyeron varias mutaciones de un único punto en el dominio CH2
de C2B8 comenzando con E318A, K320A y K322A. Todos los mutantes
construidos se unieron normalmente al antígeno CD20 (Tabla 1).
Cuando se analizó la unión del complemento
humano a un anticuerpo con un Fc humano, la capacidad de E318A y
K320A para activar el complemento fue esencialmente idéntica a la de
C2B8 de tipo natural (Tabla 1). Cuando se compara con C2B8 de tipo
natural, parece haber poca diferencia en la unión de E318A y K320A a
C1q. Hay solamente un 10% de disminución en la unión de K320A y
alrededor de un 30% de disminución en la unión de E318A a C1q (Fig.
2). Los resultados indican que el efecto de las sustituciones E318A
y K320A sobre la activación del complemento y la unión a C1q es
mínima. Además, la IgG1 humana de C2B8 se sustituyó por IgG2 humana
y se usó como control negativo en los estudios de unión a C1q. El
mutante de IgG2 parece tener una afinidad mucho menor por C1q que
los mutantes E318A y K320A (Fig. 2). Así, los resultados demuestran
que E318 y K320 no constituyen los sitios de unión a C1q esenciales
para IgG1 humana. A la inversa, la sustitución K322A tuvo un efecto
significativo sobre la actividad del complemento y sobre la unión a
C1q. El mutante K322A no tuvo actividad de CDC cuando se ensayó en
el ensayo de CDC anterior y fue más de 100 veces menor que C2B8 de
tipo natural en la unión a C1q (Fig. 2). En el sistema humano, K322
es el único residuo de los sitios de unión a C1q esenciales
propuestos que parecieron tener un efecto significativo sobre la
activación del complemento y la unión a C1q.
Ya que el estudio de Duncan y Winter se realizó
mediante el uso de IgG2b de ratón y los resultados anteriores
revelan que K320 y E318 de IgG1 humana no están implicados en la
unión a C1q, y sin limitarse por ninguna teoría, los datos
anteriores sugieren que la región de unión a C1q de las IgGs murinas
es diferente de la de las humanas. Para investigar esto
adicionalmente y también para identificar los mutantes adicionales
que no se unen a C1q y que por lo tanto no activan el complemento,
se construyeron más mutaciones puntuales en la proximidad de K322,
tal como se determinaron a partir de la estructura tridimensional
del Fc de C2B8. Se analizó en los mutantes construidos, K274A,
N276A, Y278A, S324A, P329A, P331A, K334A y T335A, su capacidad para
unirse a C1q y también para activar el complemento. Muchas de estas
sustituciones tuvieron poco o ningún efecto sobre la unión a C1q o
sobre la activación del complemento. En los ensayos anteriores, los
mutantes P329A y P331A no activaron el complemento y tuvieron una
unión disminuida a C1q. El mutante P331A no activó el complemento y
fue 60 veces inferior en la unión a C1q (Fig. 3) comparado con C2B8
de tipo natural (Fig. 2). El intervalo de concentración de las
variantes de anticuerpo usadas en la Fig. 3 se amplía a 100
\mug/ml para observar la saturación de la unión de C1q a la
variante P331A. La mutación P329A da como resultado un anticuerpo
que no activa el complemento y que es más de 100 veces inferior en
la unión a C1q (Fig. 3) comparado con C2B8 de tipo natural (Fig.
2).
Se examinó en los mutantes que no se unieron a
C1q, y que por lo tanto no activaron el complemento, la capacidad
de unirse a los receptores de Fc: Fc\gammaRI, Fc\gammaRIIa,
Fc\gammaRIIb, Fc\gammaRIIIa y FcRn. Este estudio particular se
realizó mediante el uso de un anticuerpo anti-IgE
humanizado, un anticuerpo IgG1 con estas mutaciones (véase el
Ejemplo 1 anterior). Los resultados revelaron que los mutantes,
K322A y P329A, se unen a todos los receptores de Fc en el mismo
grado que la proteína de tipo natural (Tabla 2). Sin embargo, hubo
un ligero descenso en la unión de P331A a Fc\gammaRIIb.
En conclusión, se identificaron dos
sustituciones de aminoácidos en la región
COOH-terminal del dominio CH2 de IgG1 humana, K322A
y P329A, que dan como resultado una disminución de más de 100 veces
en la unión a C1q y que no activan la ruta de CDC. Estos dos
mutantes, K322A y P329A, se unen a todos los receptores de Fc con
la misma afinidad que el anticuerpo de tipo natural. Basándose en
los resultados resumidos en la Tabla 2, y sin limitarse a ninguna
teoría, se propone que el epicentro de la unión a C1q de la IgG1
humana se centra alrededor de K322, P329 y P331, y es diferente del
epicentro de IgG2b murina, que lo constituyen E318, K320 y
K322.
Los resultados se presentan como un porcentaje
del tipo natural.
Se identificó un residuo adicional implicado en
la unión a C1q humano mediante el uso de los métodos descritos en
el presente ejemplo. El residuo D270 se sustituyó con lisina y
valina para generar los mutantes D270K y D270V, respectivamente.
Ambos mutantes mostraron una unión disminuida a C1q humana (Fig. 6)
y no fueron líticos (Fig. 7). Los dos mutantes se unieron al
antígeno CD20 normalmente y provocaron la ADCC.
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<110> Genentech, Inc.
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> Variantes de polipéptidos
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> P1266R2PCT
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\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
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<211> 218
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<222> 1-218
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia sintetizada
completamente
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<400> 1
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 451
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> Secuencia artificial
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<222> 1-451
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<223> Secuencia sintetizada
completamente
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 2
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Claims (17)
1. Una variante de un polipéptido que comprende
una región Fc de IgG humana, y dicha variante tiene una capacidad
reducida o nula de activar el complemento y comprende una
sustitución de aminoácidos en la posición del aminoácido 270 ó 329,
o en dos o más de las posiciones de los aminoácidos 270, 322, 329 y
331 de la región Fc de IgG humana, en la que la numeración de los
residuos en la región Fc de IgG es la del índice de EU de Kabat.
2. La variante de la reivindicación 1 que tiene
la Pro329 de la región Fc de IgG humana sustituida con otro
aminoácido.
3. La variante de la reivindicación 1 que tiene
el Asp270 de la región Fc de IgG humana sustituida con otro
aminoácido.
4. La variante de la reivindicación 1 en la que
el polipéptido comprende un anticuerpo.
5. La variante de la reivindicación 1 en la que
el polipéptido comprende una región Fc de IgG1 humana.
6. La variante de la reivindicación 1 que no
activa el complemento.
7. La variante de la reivindicación 6 que se une
a un FcR.
8. La variante de la reivindicación 7 que se une
a Fc\gammaRI, Fc\gammaRII, Fc\gammaRIII y FcRn.
9. La variante de la reivindicación 8 que
comprende una sustitución de aminoácido en la posición del
aminoácido 329 o en las posiciones de los aminoácidos 322 y 329 de
la región Fc de IgG humana.
10. Una composición que comprende la variante de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo
fisiológicamente aceptable.
11. Un método para modificar un polipéptido que
comprende una región Fc de IgG humana, que comprende sustituir un
residuo de aminoácido en la posición del aminoácido 270 ó 329, o en
dos o más de las posiciones de los aminoácidos 270, 322, 329 y 331
de la región Fc de IgG humana, en la que la numeración de los
residuos de la región Fc de IgG es la del índice de EU de
Kabat.
12. El ácido nucleico aislado que codifica una
variante según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. Un vector de comprende el ácido nucleico de
la reivindicación 12.
14. Una célula hospedadora que comprende el
vector de la reivindicación 13.
15. Un proceso para producir una variante de
polipéptido según las reivindicaciones 1-9, que
comprende cultivar la célula hospedadora de la reivindicación 14 de
forma que se expresa el ácido nucleico según la reivindicación
12.
16. El proceso de la reivindicación 15 que
comprende además recuperar la variante del cultivo de célula
hospedadora.
17. Una variante de polipéptido según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso como un medicamento.
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