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CN109923128A - 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 - Google Patents

用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 Download PDF

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CN109923128A
CN109923128A CN201780069187.2A CN201780069187A CN109923128A CN 109923128 A CN109923128 A CN 109923128A CN 201780069187 A CN201780069187 A CN 201780069187A CN 109923128 A CN109923128 A CN 109923128A
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acid sequence
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朱宇维
I·侯赛尼
S·拉马努詹
K·加德卡尔
李奇中
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Genentech Inc
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Abstract

本发明提供用于用抗分化簇20(CD20)/抗分化簇3(CD3)双特异性抗体治疗诸如B细胞增殖性病症的癌症的给药方法。

Description

用于用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗的给药
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。在2017年11月13日创建的所述ASCII拷贝命名为50474-150WO3_Sequence_Listing_11.13.17_ST25，并且大小为21,101字节。
发明领域
本发明涉及诸如B细胞增殖性病症的癌症的治疗。更特定来说，本发明涉及使用抗分化簇20(CD20)/抗分化簇3(CD3)双特异性抗体特异性治疗具有B细胞增殖性病症的人类患者。
背景技术
癌症的特征为细胞亚群的生长不受控制。癌症在发达国家中为主要死亡原因且在发展中国家中为第二主要死亡原因，已诊断出超过1400万新的癌症病例且每年产生超过八百万例癌症死亡。国家癌症协会估计在2016年超过五十万美国人死于癌症，占所述国家中每四个死亡中的几乎一个。由于在七十岁之后发展癌症的概率高超过两倍，所以随着老年群体不断增长，癌症的发病率同时升高。因此，癌症照护代表了显著且不断增加的社会负担。
特定来说，血液学癌症为癌症相关死亡的第二主要原因。血液学癌症包括B细胞增殖性病症，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))，其快速发展且如果不治疗则为致命的。虽然用单克隆抗分化簇20(CD20)抗体利妥昔单抗(rituximab)治疗已使得DLBCL患者较少复发，但治疗具有复发性或难治性DLBCL的那些患者已变得愈发具挑战性。对于此类患者，替代或二级治疗模式(诸如基于双特异性抗体的免疫治疗)可能特别有效。双特异性抗体能够同时结合细胞毒性细胞(例如T细胞，通过结合于分化簇3(CD3))和癌细胞(例如B细胞，通过结合于CD20)上的细胞表面抗原，希望结合的细胞毒性细胞将破坏结合的癌细胞。然而，此类基于抗体的免疫治疗会受到不想要的效应的限制，所述不想要的效应包括细胞因子驱动的毒性(例如细胞因子释放综合症(CRS))、输注相关反应(IRR)、严重肿瘤溶解综合症(TLS)和中枢神经系统(CNS)毒性。
因此，在所述领域中对研发给予治疗性双特异性抗体(例如抗CD20/抗CD3双特异性抗体)来治疗癌症(例如B细胞增殖性病症)从而实现更有利的效益-风险型态的有效方法存在未满足的需要。
发明内容
本发明涉及使用抗分化簇20(CD20)/抗分化簇3(CD3)双特异性抗体治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法。
在一个方面中，本发明以治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法为特征，所述方法包括以一给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，所述给药方案至少包括第一给药循环和第二给药循环，其中：(a)第一给药循环包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1和C1D2各自不大于C1D3，并且(b)第二给药循环包括单一剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1等于或大于C1D3，其中C1D1、C1D2和C1D3具有累积剂量，所述累积剂量比非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的最高明确剂量大约50％，并且其中所述最高明确剂量在约0.2mg至约30mg之间。在一些实施方案中，C1D3等于非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的最高明确剂量。在一些实施方案中，C1D2与C1D1相等。在一些实施方案中，C1D2比C1D1大约50％至约250％。在一些实施方案中，C1D3比C1D2大约150％至约300％。
在另一方面中，本发明以治疗具有B细胞增殖性病症的受试者的方法为特征，所述方法包括以一给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，所述给药方案至少包括第一给药循环和第二给药循环，其中：(a)第一给药循环包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1和C1D2各自不大于C1D3，并且其中C1D1在约0.0056mg至约12.50mg之间，C1D2在约0.0125mg至约20.00mg之间，并且C1D3在约0.0500mg至约50.00mg之间；且(b)第二给药循环包括单一剂量的双特异性抗体，其中C2D1等于或大于C1D3且在约0.0500mg至约50.00mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.02mg至约4.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约0.2mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约0.2mg至约50.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.4mg至约4.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约50.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.4mg至约4.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约50.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3在约3.0mg至约50.0mg之间(例如C1D3为约6.0mg)，并且(b)C2D1在约3.0mg至约50.0mg之间(例如C2D1为约6.0mg)。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3在约3.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1等于C1D3。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约6.0mg，并且(b)C2D1等于C1D3。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.02mg至约4.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约0.2mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.4mg至约4.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。在一些实施方案中，(a)C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约6.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约6.0mg之间。
在一些实施方案中，(a)C1D1为约0.8mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约4.2mg，并且(b)C2D1为约4.2mg。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约1.0mg，并且C1D3为约3.0mg，并且(b)C2D1为约3.0mg。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约6.0mg，并且(b)C2D1为约6.0mg。在一些实施方案中，(a)C1D1为约0.8mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约6.0mg，并且(b)C2D1为约6.0mg。在以上方面中的任一者的一些实施方案中，第一给药循环的持续时间为21天。在一些实施方案中，所述方法包括分别在或约在第一给药循环的第1天、第8天和第15天向受试者施用C1D1、C1D2和C1D3。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，第二给药循环的持续时间为21天。在一些实施方案中，所述方法包括在第二给药循环的第1天向受试者施用C2D1。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，给药方案包括一或多个其他给药循环。在一些实施方案中，给药方案包括1至14个其他给药循环。在一些实施方案中，给药方案包括一至六个其他给药循环。在一些实施方案中，所述一或多个其他给药循环中的每一者的持续时间为7天、14天、21天或28天。在一些实施方案中，所述一或多个其他给药循环中的每一者的持续时间为21天。在一些实施方案中，所述一或多个其他给药循环中的每一者包含单一剂量的双特异性抗体。在一些实施方案中，所述方法包括在所述一或多个其他给药循环的第1天向受试者施用所述一或多个其他给药循环的所述单一剂量。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体包含含有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含以下六个高变区(HVR)：(a)包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含APSNLAS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，双特异性抗体包含含有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含(a)重链可变(VH)域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；(b)轻链可变(VL)域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中，第一结合域包含含有SEQ IDNO:7的氨基酸序列的VH域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL域。在一些实施方案中，双特异性抗体包含含有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含以下六个HVR：(a)包含NYYIH(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含WASTRES(SEQ IDNO:13)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含TQSFILRT(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些实施方案中，双特异性抗体包含含有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含(a)VH域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；(b)VL域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些实施方案中，第二结合域包含含有SEQID NO:15的氨基酸序列的VH域和含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VL域。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体包含去糖基化位点突变。在一些实施方案中，去糖基化位点突变降低双特异性抗体的效应功能。在一些实施方案中，去糖基化位点突变为取代突变。在一些实施方案中，双特异性抗体在Fc区中包含降低效应功能的取代突变。在一些实施方案中，取代突变位于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些实施方案中，取代突变是选自由以下组成的群组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些实施方案中，取代突变位于氨基酸残基N297处。在一些实施方案中，取代突变为N297A。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体为人类化抗体。在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体为嵌合抗体。在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体为结合CD20和CD3的抗体片段。在一些实施方案中，抗体片段是选自由以下组成的群组：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段。在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体为全长抗体。在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体为IgG抗体。在一些实施方案中，IgG抗体为IgG1抗体。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体包含一或多个重链恒定域，其中所述一或多个重链恒定域是选自第一CH1(CH11)域、第一CH2(CH21)域、第一CH3(CH31)域、第二CH1(CH12)域、第二CH2(CH22)域和第二CH3(CH32)域。在一些实施方案中，所述一或多个重链恒定域中的至少一者与另一重链恒定域配对。在一些实施方案中，CH31和CH32域各自包含突起或空腔，并且其中CH31域中的突起或空腔分别可安置于CH32域中的空腔或突起中。在一些实施方案中，CH31和CH32域在突起与空腔之间的界面处相接。在一些实施方案中，CH21和CH22域各自包含突起或空腔，并且其中CH21域中的突起或空腔分别可安置于CH22域中的空腔或突起中。在一些实施方案中，CH21和CH22域在所述突起与空腔之间的界面处相接。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，双特异性抗体是以单一疗法形式施用于受试者。
在以上方面中的任一者的其他实施方案中，双特异性抗体是以组合疗法形式施用于受试者。在一些实施方案中，双特异性抗体是与另一治疗剂(例如阿特珠单抗)同时施用于受试者。在其他实施方案中，双特异性抗体是在施用另一治疗剂(例如阿特珠单抗)之前施用于受试者。在一些实施方案中，另一治疗剂为阿特珠单抗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在第二给药循环的第1天与C2D1的双特异性抗体同时向受试者施用第一剂量的阿特珠单抗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在所述一或多个其他给药循环的第1天与所述一或多个其他给药循环的单一剂量的双特异性抗体同时向受试者施用阿特珠单抗。在一些实施方案中，阿特珠单抗是仅与双特异性抗体同时施用于受试者。在一些实施方案中，阿特珠单抗的各剂量为约1200mg。
在其他实施方案中，双特异性抗体是继施用另一治疗剂(例如奥妥珠单抗(obinutuzumab)或托珠单抗(tocilizumab))之后施用于受试者。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，B细胞增殖性病症为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一些实施方案中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。在一些实施方案中，NHL为滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，NHL为原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，所述施用是通过静脉输注来进行。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，所述施用为经皮下施用。
在以上方面中的任一者的一些实施方案中，受试者经历细胞因子释放综合症(CRS)事件，并且所述方法进一步包括向受试者施用有效量的白介素-6受体(IL-6R)拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理CRS事件。
在一些实施方案中，托珠单抗是以约8mg/kg的单一剂量静脉内施用于受试者。
在其他实施方案中，在处理CRS事件的症状的24小时内CRS事件未消退或变糟，并且所述方法进一步包括向受试者施用一或多个其他剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理CRS事件。在一些实施方案中，在处理CRS事件的症状的24小时内CRS事件未消退或变糟，并且所述方法进一步包括向受试者施用一或多个其他剂量的托珠单抗来管理CRS事件。在一些实施方案中，所述一或多个其他剂量的托珠单抗是以约8mg/kg的剂量静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，皮质类固醇为甲基培尼皮质醇(methylprednisolone)。在一些实施方案中，甲基培尼皮质醇是以每天约2mg/kg的剂量施用。在其他实施方案中，皮质类固醇为地塞米松(dexamethasone)。在一些实施方案中，地塞米松是以约10mg的剂量施用。
具体实施方式
I.定义
如本文所用的术语“约”是指相应值的此技术领域中的熟练人员容易知晓的通常的误差范围。在本文中提到“约”为一值或参数包括(且描述)关于彼值或参数本身的实施方案。
“受体人类构架”出于本文的目的为包含如下文所定义衍生自人类免疫球蛋白构架或人类共同构架的轻链可变域(VL)构架或重链可变域(VH)构架的氨基酸序列的构架。“衍生自”人类免疫球蛋白构架或人类共同构架的受体人类构架可包含其相同氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中，氨基酸的数目变化为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少或2或更少。在一些实施方案中，VL受体人类构架的序列与VL人类免疫球蛋白构架序列或人类共同构架序列相同。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和强度。除非另有指示，否则如本文所用，“结合亲和力”是指固有结合亲和力，其反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可由解离常数(Kd)表示。亲和力可通过此项技术中已知的常用方法来测量，包括本文所描述的那些方法。用于测量结合亲和力的特定说明性和示例性实施方案描述于下文中。
“亲和力成熟”抗体是指与不具有改变的亲本抗体相比在一或多个高变区(HVR)中具有一或多个改变的抗体，此类改变引起抗体对抗原亲和力的改良。
术语“抗CD3抗体”和“结合于CD3的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD3使得抗体适合在靶向CD3时作为诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量，抗CD3抗体结合至不相关、非CD3蛋白质的程度不到所述抗体结合至CD3的约10％。在某些实施方案中，结合于CD3的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗CD3抗体结合于CD3的在来自不同物种的CD3间保守的表位。
术语“抗CD20抗体”和“结合于CD20的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD20使得抗体适合在靶向CD20时作为诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量，抗CD20抗体结合至不相关、非CD20蛋白质的程度不到所述抗体结合至CD20的约10％。在某些实施方案中，结合于CD20的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗CD20抗体结合于CD20的在来自不同物种的CD20间保守的表位。
术语“抗CD20/抗CD3抗体”和“结合于CD20和CD3的抗体”或其变体是指能够以足够的亲和力结合于CD20和CD3使得抗体在靶向CD20和/或CD3时适合作为诊断剂和/或治疗剂的多特异性抗体(例如双特异性抗体)。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量，抗CD20/抗CD3抗体结合至不相关、非CD3蛋白质和/或非CD20蛋白质的程度不到所述抗体结合至CD3和/或CD20的约10％。在某些实施方案中，结合于CD20和CD3的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗CD20/抗CD3抗体结合于CD3的在来自不同物种的CD3间保守的表位和/或CD20的在来自不同物种的CD20间保守的表位。
术语“抗体”在本文中以广义使用且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要其展现出所需抗原结合活性即可。
“抗体片段”是指不是完整抗体且包含完整抗体中结合与完整抗体结合的抗原的部分的分子。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双功能抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
“结合域”意谓化合物或分子中特异性结合于目标表位、抗原、配体或受体的部分。结合域包括但不限于抗体(例如单克隆、多克隆、重组、人类化和嵌合抗体)、抗体片段或其部分(例如Fab片段、Fab'2、scFv抗体、SMIP、域抗体、双功能抗体，微型抗体、scFv-Fc、亲和体、纳米抗体和抗体的VH和/或VL域)、受体、配体、适配体和具有经鉴定的结合配偶体的其他分子。
“化学治疗剂”为适合用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷基化剂，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)和乌瑞多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(卓那比醇(dronabinol)、)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan)CPT-11(伊立替康(irinotecan)、)、乙酰基喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；薯司他汀(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素；足叶草酸；替尼泊苷(teniposide)；克拉特非辛(cryptophycin)(特定来说为克拉特非辛1和克拉特非辛8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；伊斯罗宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥，诸如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基二氯乙胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其加利车霉素γ1I和加利车霉素ωIl(参见例如Nicolaou等,Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；CDP323，一种口服α-4整合素抑制剂；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代基-L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)(包括吗啉基-阿霉素、氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯啉基-阿霉素、阿霉素HCl脂质粒注射剂脂质粒阿霉素TLC D-99聚乙二醇化脂质粒阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢产物，诸如氨甲蝶呤、吉西他滨(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他滨(capecitabine)埃博霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；考布他汀(combretastatin)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸盐(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄酮(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；贝斯西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；多弗酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗鸟氨酸(elformithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2'-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其T-2毒素、疣孢菌素A(verracurinA)、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；氨基甲酸酯；长春地辛(vindesine)达喀尔巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替派；类紫杉醇，例如帕西他赛(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、白蛋白工程改造的帕西他赛纳米粒子配制剂(ABRAXANETM)和多西他赛(docetaxel)(Rhome-Poulene Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂药剂，诸如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)(例如)和卡铂(carboplatin)；防止微管蛋白聚合形成微管的长春花属(vinca)，包括长春花碱长春新碱长春地辛和长春瑞滨依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；亚叶酸(leucovorin)；双羟蒽醌(novantrone)；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；依班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸，包括蓓萨罗丁(bexarotene)双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如或)、依替膦酸盐(etidronate)NE-58095、唑来膦酸(zoledronic acid)/唑来膦酸盐(zoledronate)阿仑膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特定来说为抑制异常细胞增殖中所涉及的信号传导路径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)(例如埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM))；和VEGF-A，其减少细胞增殖；疫苗，诸如疫苗和基因疗法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如)；rmRH(例如)；BAY439006(索拉非尼(sorafenib)；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib)，Pfizer)；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)或依托昔布(etoricoxib))、蛋白体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib)CCI-779；替匹法尼(tipifarnib)(R11577)；索拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利默森钠(oblimersensodium)匹克生琼(pixantrone)；EGFR抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，诸如雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)、)；法尼基转移酶(farnesyltransferase)抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636、SARASARTM)；和以上物质中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物以及以上物质中的两者或更多者的组合，诸如CHOP，其为环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和培尼皮质醇的组合疗法的缩写；和FOLFOX，其为奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸和以上物质中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物组合的治疗方案的缩写；以及以上物质中的两者或更多者的组合。
如本文所定义的化学治疗剂包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其发挥调控、降低、阻断或抑制可能会促进癌症增长的激素效应的作用。其本身可为激素，包括但不限于：抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON.cndot.托瑞米芬；抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调控肾上腺中的雌激素产生，诸如4(5)-咪唑、胺鲁米特、甲地孕酮乙酸盐(megestrolacetate)、依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、伏罗唑(vorozole)、来曲唑(letrozole)和阿那曲唑(anastrozole)；和抗雄激素，诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特定来说为抑制异常细胞增殖中的信号传导路径所涉及的基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如PKC-α、Raf和H-Ras；核糖酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如核糖酶)和HER2表达抑制剂；疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如疫苗、疫苗和疫苗；rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂；rmRH；长春瑞滨和埃斯泊拉米星(Esperamicin)(参见美国专利第4,675,187号)和以上物质中的任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及以上物质中的两者或更多者的组合。
术语“嵌合”抗体是指重链和/或轻链的一部分衍生自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分衍生自不同来源或物种的抗体。
除非另外指出，否则如本文所用的术语“分化簇3”或“CD3”是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人类)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的任何天然CD3，包括例如CD3ε、CD3γ、CD3α和CD3β链。所述术语涵盖“全长”、未加工的CD3(例如未加工或未修饰的CD3ε或CD3γ)以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CD3。所述术语还涵盖天然存在的CD3变体，包括例如剪接变体或对偶变体。CD3包括例如人类CD3ε蛋白质(NCBIRefSeq No.NP_000724)，其长度为207个氨基酸；和人类CD3γ蛋白质(NCBIRefSeq No.NP_000064)，其长度为182个氨基酸。
除非另外指出，否则如本文所用的术语“分化簇20”或“CD20”是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人类)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的任何天然CD20。所述术语涵盖“全长”、未加工的CD20以及由细胞中的加工产生的任何形式的CD20。所述术语还涵盖天然存在的CD20变体，包括例如剪接变体或对偶变体。CD20包括例如人类CD20蛋白质(参见例如NCBI RefSeq No.NP_068769.2和NP_690605.1)，其长度为297个氨基酸，并且可例如由缺乏5'UTR的一部分的变体mRNA转录物(参见例如NCBIRefSeqNo.NM_021950.3)或较长变体mRNA转录物(参见例如NCBI RefSeqNo.NM_152866.2)产生。
抗体的“类别”是指其重链所具有的恒定域或恒定区的类型。存在五种主要类别的抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且所述类别中的若干可进一步划分成诸多个子类(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
应了解，本文所描述的本发明方面和实施方案包括“包含”方面和实施方案、“由其组成”和“基本上由其组成”。
如本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如氨甲蝶呤、亚德里亚霉素(adriamicin)、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、阿霉素、美法仑、丝裂霉素C、氮芥苯丁酸、柔红比星或其他插入剂)；生长抑制剂；酶和其片段，诸如核酸酵素酶；抗生素；毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；和以下公开的各种抗肿瘤剂或抗癌剂。
“病症”为将受益于治疗的任何病状，包括但不限于包括使哺乳动物易患所讨论的病症的那些病理学条件的慢性和急性病症或疾病。
术语“细胞增殖性病症”和“增殖性病症”是指与一定程度的异常细胞增殖相关的病症。在一个实施方案中，细胞增殖性病症为癌症。在另一实施方案中，细胞增殖性病症为肿瘤。
术语“B细胞增殖性病症”或“B细胞恶性肿瘤”是指与一定程度的异常B细胞增殖相关的病症，并且包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和脊髓发育不良综合症。在一个实施方案中，B细胞增殖性病症为淋巴瘤，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如复发性或难治性DLBCL)。在另一实施方案中，B细胞增殖性病症为白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中典型地以无秩序细胞生长为特征的生理条件。癌症的实例包括但不限于血液学癌症，诸如成熟B细胞癌症，排除霍奇金氏淋巴瘤，但包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其可为复发性或难治性DLBCL。癌症的其他特定实例还包括生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、沃尔德斯特罗姆巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia，WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma，BL)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、不可归类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、变异型毛细胞白血病、沃尔德斯特罗姆巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞肉瘤、骨外浆细胞瘤、粘膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、CNS的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL-腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特莱曼病(Castlemandisease)中出现的大B细胞淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤：特征介于DLBCL与伯基特淋巴瘤之间的不可归类B细胞淋巴瘤和特征介于DLBCL与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的不可归类B细胞淋巴瘤。癌症的其他实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴系统恶性肿瘤，包括B细胞淋巴瘤。此类癌症的更特定实例包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)；低级/滤泡性NHL；小淋巴细胞性(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞性NHL；高级淋巴母细胞性NHL；高级小无核裂细胞NHL；大包块病NHL；AIDS相关淋巴瘤；和急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性髓母细胞性白血病；和移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)。
如本文所用的“肿瘤”是指所有恶性或良性的赘生性细胞生长和增殖和所有癌前和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性病症”、“增殖性病症”和“肿瘤”在本文中提到时不互相排斥。
如本文所用的术语“肿瘤抗原”可理解为存在于肿瘤细胞上的那些抗原。所述抗原可存在于细胞表面上，并且胞外部位常常与分子的跨膜和胞质部分组合。所述抗原有时仅可由肿瘤细胞呈现，而从不由正常细胞呈现。肿瘤抗原可排他地表达于肿瘤细胞上或可与正常细胞相比代表肿瘤特异性突变。在这种情况下，其称为肿瘤特异性抗原。更常见的为由肿瘤细胞和正常细胞呈现的肿瘤抗原，并且其称为肿瘤相关抗原。所述肿瘤相关抗原与正常细胞相比为可过表达的，或归因于肿瘤组织与正常组织相比较不致密的结构而在肿瘤细胞中可用于抗体结合。在一个方面中，肿瘤抗原为CD20。
“效应功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随抗体同型而变化。抗体效应功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；噬菌作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；和B细胞活化。
例如抗CD20/抗CD3抗体或其组合物(例如药物组合物)等化合物的“有效量”至少为实现所需治疗或预防结果，诸如特定病症(例如癌症，例如B细胞增殖性病症，例如NHL，例如DLBCL)的可测量的改良或预防所需的最小量。本文中的有效量可根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和重量等因素和抗体在个体中引发所需反应的能力而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或所需结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病，包括疾病的生物化学、组织和/或行为症状；其在疾病发展期间存在的并发症和中间病理表型的危险、减轻其严重程度或延迟其发作。对于治疗用途，有益或所需结果包括诸如以下的临床结果：减轻由疾病产生的一或多种症状、提高那些罹患疾病者的生活质量、降低治疗疾病所需的其他药物的剂量、诸如通过靶向来增强另一药物的作用、延迟疾病进展和/或延长存活期。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物在减少癌细胞数目、减小肿瘤尺寸、抑制(即在某种程度上减慢或理想地停止)癌细胞浸润至外周器官中、抑制(即在某种程度上减慢且理想地停止)肿瘤转移、在某种程度上抑制肿瘤生长和/或在某种程度上缓解与病症相关的一或多种症状方面可具有作用。有效量可以一或多次施用来施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所了解，药物、化合物或药物组合物的有效量可能会或可能不会是结合另一药物、化合物或药物组合物来实现。因此，“有效量”可为在施用一或多种治疗剂的背景下考虑，并且如果结合一或多种其他药剂可实现或实现了所需结果，那么单一药剂可视为以有效量给予。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C端区，其含有恒定区的至少一部分。所述术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施方案中，人类IgG重链Fc区从Cys226，或从Pro230延伸至重链的羧基端。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可能存在或可能不存在。除非另外指明，否则在本文中，Fc区或恒定区中的氨基酸残基的编号是如Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版.Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所描述，根据EU编号系统(还称为EU索引)来进行。
“构架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基外的可变域残基。可变域的FR通常由四个FR域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常按以下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“整个抗体”在本文中可互换地用于指结构大体上类似于天然抗体结构或重链含有如本文所定义的Fc区的抗体。
“人类抗体”为具有如下氨基酸序列的抗体，所述氨基酸序列对应于由人类或人类细胞产生或衍生自非人类来源的抗体的氨基酸序列，所述非人类来源利用人类抗体谱或其他人类抗体编码序列。此人类抗体定义特定地排除包含非人类抗原结合残基的人类化抗体。人类抗体可使用此项技术中已知的各种技术来制备，包括噬菌体-展示文库。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。描述于Cole等,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,第77页(1985)；Boerner等,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)中的方法还可用于制备人类单克隆抗体。还参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。人类抗体可通过向转基因动物施用抗原来制备，所述转基因动物已经改变以响应于抗原激发而产生此类抗体，但其内源性基因座已被禁用，例如免疫的异种小鼠(xenomice)(关于XENOMOUSETM技术参见例如美国专利第6,075,181号和第6,150,584号)。关于通过人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体还参见例如Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
“人类共同构架”为代表在人类免疫球蛋白VL或VH构架序列的选择中最常出现的氨基酸残基的构架。通常，人类免疫球蛋白VL或VH序列是选自可变域序列亚群。通常，序列亚群为如Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,NIHPublication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中的亚群。在一个实施方案中，对于VL，所述亚群为如Kabat等，同上中的亚群κI。在一个实施方案中，对于VH，所述亚群为如Kabat等，同上中的亚群III。
“人类化”抗体是指包含来自非人类HVR的氨基酸残基和来自人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人类化抗体将包含大体上全部至少一个(且典型地两个)可变域，其中所有或大体上所有HVR(例如CDR)对应于非人类抗体的那些HVR，并且所有或大体上所有FR对应于人类抗体的那些FR。人类化抗体任选地可包含衍生自人类抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人类抗体)的“人类化形式”是指已经历人类化的抗体。
如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变域中序列高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成在结构上确定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接点”)的区中的每一者。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1、H2、H3)，并且三个在VL中(L1、L2、L3)。本文中的示例性HVR包括：
(a)存在于氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处的高变环(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)存在于氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)处的CDR(Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))；
(c)存在于氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)处的抗原接点(MacCallum等，J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；和
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)和94-102(H3)。
除非另外指出，否则HVR残基和可变域中的其他残基(例如FR残基)在本文中是根据Kabat等，同上来编号。
“免疫缀合物”为抗体缀合至一或多个异源分子，包括但不限于细胞毒性剂。
“受试者”或“个体”为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物，诸如猴)、兔和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体为人类。
“分离”的抗体为已与天然环境的组分分离的抗体。在一些实施方案中，如通过例如电泳(例如SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如离子交换或逆相HPLC)所测定，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于用于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指获自大体上均质的抗体群体(即构成群体的个别抗体为相同的和/或结合相同表位)的抗体，除了例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的制备期间出现的可能的变体抗体，此类变体通常以微小量存在。与典型地包括针对不同决定位(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比之下，单克隆抗体制剂的各单克隆抗体是针对抗原上的单一决定位。因此，修饰语“单克隆”指示抗体的特征为获自大体上均质的抗体群体，并且不应视为需要通过任何特定方法来制备抗体。举例来说，待根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来制备，包括但不限于杂交瘤法、重组DNA法、噬菌体展示法和利用含有全部或部分的人类免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，此类方法和用于制备单克隆抗体的其他示例性方法描述于本文中。
“裸抗体”是指未缀合至异源部分(例如细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于医药配制剂中。
“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。举例来说，天然IgG抗体为约150,000道耳顿的杂四聚糖蛋白，其由二硫键键结的两个相同轻链和两个相同重链组成。从N端至C端，各重链具有可变区(VH)，还称为可变重域或重链可变域，随后为三个恒定域(CH1、CH2和CH3)。类似地，从N端至C端，各轻链具有可变区(VL)，还称为可变轻域或轻链可变域，随后为恒定轻(CL)域。抗体的轻链可基于其恒定域的氨基酸序列分配给称为κ和λ的两种类型中的一者。
术语“包装插页”用于指照例包括于治疗剂产品的商业包装中的说明书，其含有关于涉及此类治疗剂产品的使用的适应症、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌和/或警告的信息。
除非另外指出，否则如本文所用的术语“蛋白质”是指来自任何脊椎动物来源，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人类)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)的任何天然蛋白质。所述术语涵盖“全长”、未加工的蛋白质以及由细胞中的加工产生的任何形式的蛋白质。所述术语还涵盖天然存在的蛋白质变体，例如剪接变体或对偶变体。
相对于参考多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为在比对序列且在必要时引入间隙以实现最大序列同一性百分比之后，在候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比，并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分。出于测定氨基酸序列同一性百分比的目的而进行比对可以此项技术内的各种方式来实现，例如使用公共可获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。所属领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的整个长度上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文中的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2来产生氨基酸序列同一性％值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.创作，并且源代码已与用户文件一起提交给美国版权局(U.S.Copyright Office,WashingtonD.C.,20559)，其登记在美国版权登记号TXU510087下。ALIGN-2程序为从Genentech,Inc.,South San Francisco,California公共可获得的，或可由源代码编译而来。ALIGN-2程序应经编译用于在UNIX操作系统，包括数字UNIX V4.0D上使用。所有序列比较参数是通过ALIGN-2程序设定且不改变。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况中，给定氨基酸序列A对、与或相对于给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可替代地用词组表述为给定氨基酸序列A对、与或相对于给定氨基酸序列B具有或包含某一氨基酸序列同一性％)是如下计算：
100×分数X/Y
其中X为由序列比对程序ALIGN-2在所述程序的A与B的比对中评为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y为B中的氨基酸残基的总数目。应了解，在氨基酸序列A的长度与氨基酸序列B的长度不同的情况下，A对B的氨基酸序列同一性％与B对A的氨基酸序列同一性％将不相等。除非另外特别陈述，否则本文中所用的所有氨基酸序列同一性％值是如前一段落中所描述使用ALIGN-2计算机程序获得。
术语“医药配制剂”是指一种制剂，其呈容许其中所含的活性成分的生物活性有效的形式，并且其不含对将施用所述配制剂的受试者具不可接受的毒性的其他组分。
“药学上可接受的载体”是指医药配制剂中除活性成分外的成分，其对受试者为无毒的。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“治疗(treatment)”(和其语法变化型式，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指临床干预以求改变所治疗个体的天然过程，并且可为了预防或在临床病理学过程期间进行。治疗的所需效果包括但不限于防止疾病发生或复发、缓解症状、消除疾病的任何直接或间接病理结果、防止转移、降低疾病进展速率、改善或减缓疾病状态和缓和或改良预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用于延迟疾病发展或用于减慢疾病进展。
如本文所用，“延迟病症或疾病的进展”意谓延期、防碍、减慢、阻滞、稳定和/或推迟疾病或病症(例如B细胞增殖性病症，例如NHL，例如DLBCL)的发展。此延迟可视病史和/或所治疗个体而定具有变化的时间长度。如所属领域技术人员显而易见，充足或显著延迟事实上可涵盖预防，其中个体不发展所述疾病。举例来说，晚期癌症(诸如转移的发展)可得以延迟。
“降低”或“抑制”意谓引起例如20％或更大、50％或更大或75％、85％、90％、95％或更大的总体降低的能力。在某些实施方案中，降低或抑制可指相对于使用非分次给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗，在使用本发明的分次、剂量递增给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗之后意外事件的减少或抑制，所述意外事件为诸如细胞因子驱动的毒性(例如细胞因子释放综合症(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合症(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合症(TLS)、中性白细胞减少、血小板减少、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。在其他实施方案中，降低或抑制可指抗体的由抗体Fc区介导的效应功能，此类效应功能特定地包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞噬菌作用(ADCP)。
术语“可变区”或“可变域”是指抗体重链或轻链中参与抗体结合于抗原的结构域。天然抗体的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变域通常具有类似结构，各结构域包含四个保守构架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见例如Kindt等，Kuby Immunology,第6版,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007)。)单一VH或VL域可足以赋予抗原结合特异性。此外，结合特定抗原的抗体可使用来自结合所述抗原的抗体的VH或VL域分别筛选互补VL或VH域的文库而加以分离。参见例如Portolano等,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等,Nature 352:624-628(1991)。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子，其抑制PD-1轴结合配偶体与一或多个其结合配偶体的相互作用，以便去除由PD-1信号传导轴上的信号传导产生的T细胞功能障碍，结果为恢复或增强T细胞功能(例如增殖、细胞因子产生、目标细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指降低、阻断、抑制、消除或妨碍由PD-1与其结合配偶体中的一或多者(诸如PD-L1、PD-L2)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1结合至其结合配偶体中的一或多者的分子。在特定方面中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1结合至PD-L1和/或PD-L2。举例来说，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽，和降低、阻断、抑制、消除或妨碍由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用产生的信号转导的其他分子。在一个实施方案中，PD-1结合拮抗剂降低通过PD-1信号传导介导的由T淋巴细胞介导或通过T淋巴细胞上所表达的细胞表面蛋白介导的阴性共刺激信号，从而使得功能障碍T细胞功能障碍程度较低(例如增强对抗原识别的效应反应)。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一特定实施方案中，PD-1结合拮抗剂为本文所描述的MDX-1106(纳武单抗(nivolumab))。在另一特定实施方案中，PD-1结合拮抗剂为本文所描述的MK-3475(拉姆布罗力珠单抗(lambrolizumab))。在另一特定实施方案中，PD-1结合拮抗剂为本文所描述的CT-011(皮地利珠单抗(pidilizumab))。在另一特定实施方案中，PD-1结合拮抗剂为本文所描述的AMP-224。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指降低、阻断、抑制、消除或妨碍由PD-L1与其结合配偶体中的一或多者(诸如PD-1、B7-1)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1结合至其结合配偶体的分子。在特定方面中，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1结合至PD-1和/或B7-1。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和，降低、阻断、抑制、消除或妨碍由PD-L1与其结合配偶体中的一或多者(诸如PD-1或B7-1)的相互作用产生的信号转导的其他分子。在一个实施方案中，PD-L1结合拮抗剂降低通过PD-L1信号传导介导的由T淋巴细胞介导或通过T淋巴细胞上所表达的细胞表面蛋白介导的阴性共刺激信号，从而使得功能障碍T细胞功能障碍程度较低(例如增强对抗原识别的效应反应)。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一特定实施方案中，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(atezolizumab)(CAS登记号：1422185-06-5)，其还称为MPDL3280A且描述于本文中。在另一特定实施方案中，抗PD-L1抗体为本文所描述的YW243.55.S70。在另一特定实施方案中，抗PD-L1抗体为本文所描述的MDX-1105。在另一特定方面中，抗PD-L1抗体为本文所描述的MEDI4736。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是指降低、阻断、抑制、消除或妨碍由PD-L2与其结合配偶体中的一或多者(诸如PD-1)的相互作用产生的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2结合至其结合配偶体中的一或多者的分子。在特定方面中，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2结合至PD-1。在一些实施方案中，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽，和降低、阻断、抑制、消除或妨碍由PD-L2与其结合配偶体中的一或多者(诸如PD-1)的相互作用产生的信号转导的其他分子。在一个实施方案中，PD-L2结合拮抗剂降低通过PD-L2信号传导介导的由T淋巴细胞介导或通过T淋巴细胞上所表达的细胞表面蛋白介导的阴性共刺激信号，从而使得功能障碍T细胞功能障碍程度较低(例如增强对抗原识别的效应反应)。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
如本文所用，“周”为7天±2天。
如本文所用，“施用”意谓给予受试者一定剂量的化合物(例如抗CD20/抗CD3抗体)或组合物(例如药物组合物，例如包括抗CD20/抗CD3抗体的药物组合物)的方法。本文所描述的方法中所用的化合物和/或组合物可例如静脉内(例如通过静脉输注)、皮下、肌肉内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、表面、肿瘤内、经腹腔、结膜下、血管内、经粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、表面、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以霜剂形式或以脂质组合物形式施用。投药方法可视各种因素(例如所施用的化合物或组合物和所治疗的病状、疾病或病症的严重程度)而变化。
II.治疗方法
本发明部分是基于使用分次、剂量递增给药方案用抗分化簇20(CD20)/抗分化簇3(CD3)双特异性抗体治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法。所述方法预期降低或抑制不想要的治疗作用，其包括细胞因子驱动的毒性(例如细胞因子释放综合症(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合症(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合症(TLS)、中性白细胞减少、血小板减少、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。因此，所述方法适用于在实现更有利的效益-风险型态的同时治疗受试者。
本发明提供适合用于治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如复发性或难治性DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL))的受试者的方法，所述方法包括以分次、剂量递增给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体(即抗CD20/抗CD3抗体)。
本发明提供一种治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法，所述方法包括以一给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，所述给药方案至少包括第一给药循环和第二给药循环，其中：(a)第一给药循环包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1和C1D2各自不大于C1D3，并且(b)第二给药循环包括单一剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1等于或大于C1D3，其中C1D1、C1D2和C1D3具有累积剂量，所述累积剂量比非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的最高明确剂量(即，不在患者中诱导不可接受的毒性的剂量)大约50％，并且其中所述最高明确剂量在约0.05mg至约30mg之间(例如在约0.05mg至约25mg之间，例如在约0.05mg至约20mg之间，例如在约0.05mg至约15mg之间，例如在约0.05mg至约13mg之间，例如在约0.1mg至约13mg之间，例如在约0.2mg至约13mg之间，例如在约0.2mg至约10mg之间，例如在约0.2mg至约7.5mg之间，例如在约0.4mg至约7.5mg之间，例如在约0.4mg至约6mg之间，例如在约0.4mg至约5mg之间，例如在约0.8mg至约5mg之间，例如在约1mg至约5mg之间，例如为约2.8mg)。在一些实施方案中，C1D3等于非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的最高明确剂量。在一些实施方案中，C1D2和C1D1相等。在一些实施方案中，C1D2比C1D1大约50％至约250％(例如C1D2比C1D1大约50％至约225％，例如C1D2比C1D1大约50％至约200％，例如C1D2比C1D1大约50％至约175％，例如C1D2比C1D1大约50％至约150％，例如C1D2比C1D1大约50％至约125％，例如C1D2比C1D1大约50％至约100％，例如C1D2比C1D1大约50％至约75％)。在一些实施方案中，C1D3比C1D2大约150％至约300％(例如C1D3比C1D2大约150％至约275％，例如C1D3比C1D2大约150％至约250％，例如C1D3比C1D2大约150％至约233％，例如C1D3比C1D2大约150％至约225％，例如C1D3比C1D2大约150％至约200％，例如C1D3比C1D2大约150％至约180％，例如C1D3比C1D2大约150％至约175％，例如C1D3比C1D2大约150％至约167％，例如C1D3比C1D2大约150％至约157％)。
本发明还提供一种治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法，所述方法包括以一给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，所述给药方案至少包括第一给药循环和第二给药循环，其中：(a)第一给药循环包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1和C1D2各自不大于C1D3，并且其中C1D1在约0.0056mg至约12.50mg之间(例如在约0.0075mg至约12.50mg之间，例如在约0.0075mg至约12mg之间，例如在约0.0075mg至约10mg之间，例如在约0.0075mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约7mg之间，例如在约0.010mg至约6mg之间，例如在约0.010mg至约5mg之间，例如在约0.010mg至约4mg之间，例如在约0.010mg至约3.5mg之间，例如在约0.015mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.2mg之间，例如为约0.8mg或约1mg)，C1D2在约0.0125mg至约20.00mg之间(例如在约0.0125mg至约17.5mg之间，例如在约0.0125mg至约15mg之间，例如在约0.020mg至约15mg之间，例如在约0.025mg至约15mg之间，例如在约0.030mg至约15mg之间，例如在约0.035mg至约15mg之间，例如在约0.040mg至约15mg之间，例如在约0.045mg至约15mg之间，例如在约0.050mg至约15mg之间，例如在约0.050mg至约12.5mg之间，例如在约0.050mg至约10mg之间，例如在约0.050mg至约7.5mg之间，例如在约0.050mg至约5mg之间，例如为约1mg或约2mg)，并且C1D3在约0.0500mg至约50mg之间(例如在约0.055mg至约50mg之间，例如在约0.10mg至约50mg之间，例如在约1.0mg至约50mg之间，例如在约2mg至约10mg之间，例如在约3.0mg至约6.0之间，例如为约3.0mg、4.2mg或6mg)；且(b)第二给药循环包括单一剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1等于或大于C1D3且在约0.0500mg至约50mg(例如0.0500mg至约50mg之间(例如在约0.055mg至约50mg之间，例如在约0.10mg至约50mg之间，例如在约1.0mg至约50mg之间，例如在约1.0mg至约35mg之间，例如在约2mg至约10mg之间，例如在约3.0mg至约6.0mg之间，例如为约3.0mg、4.2，mg或6mg)。在一些情况下，举例来说，(a)C1D1在约0.02mg至约4.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约0.2mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约50.0mg之间。在一些情况下，(a)C1D1在约0.4mg至约4.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约50.0mg之间。在一些情况下，(a)C1D1在约1.0mg至约3.0mg之间，C1D2在约2.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3在约6.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约6.0mg至约50.0mg之间。在一些情况下，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3在约6.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1在约6.0mg至约50.0mg之间。在一些情况下，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3在约6.0mg至约50.0mg之间，并且(b)C2D1等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约20.0mg，并且(b)C2D1等于C1D3。在一些情况下，举例来说，(a)C1D1在约0.02mg至约4.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约0.2mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约0.2mg至约20.0mg之间。在一些情况下，(a)C1D1在约0.4mg至约4.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约20.0mg之间，并且C1D3在约3.0mg至约20.0mg之间，并且(b)C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。在其他情况下，(a)C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3为约3.0mg至约20.0mg，并且(b)C2D1为约3.0mg至约20.0mg。在其他情况下，(a)C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且C1D3为约3.0mg至约6.0mg，并且(b)C2D1为约3.0mg至约6.0mg。
在一些实施方案中，(a)C1D1为约0.8mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约4.2mg，并且(b)C2D1为约4.2mg。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约1.0mg，并且C1D3为约3.0mg，并且(b)C2D1为约3.0mg。在一些实施方案中，(a)C1D1为约1.0mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约6.0mg，并且(b)C2D1为约6.0mg。在一些实施方案中，(a)C1D1为约0.8mg，C1D2为约2.0mg，并且C1D3为约6.0mg，并且(b)C2D1为约6.0mg。本发明还提供一种治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法，所述方法包括以一给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，所述给药方案包括第一给药循环和任选地存在的第二给药循环，其中：(a)第一给药循环包括第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中C1D1不大于C1D2剂量，并且任选地(b)第二给药循环包括单一剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1等于或大于C1D2，其中C1D1和C1D2具有累积剂量，所述累积剂量比非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的最高明确剂量大约50％，并且其中所述最高明确剂量在约0.05mg至约30mg之间(例如在约0.05mg至约25mg之间，例如在约0.05mg至约20mg之间，例如在约0.05mg至约15mg之间，例如在约0.05mg至约13mg之间，例如在约0.1mg至约13mg之间，例如在约0.2mg至约13mg之间，例如在约0.2mg至约10mg之间，例如在约0.2mg至约7.5mg之间，例如在约0.4mg至约7.5mg之间，例如在约0.4mg至约6mg之间，例如在约0.4mg至约5mg之间，例如在约0.8mg至约5mg之间，例如在约1mg至约5mg之间，例如为约2.8mg)。在一些实施方案中，C1D2等于非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的最高明确剂量。在一些情况下，C1D2比C1D1大约50％至约250％(例如C1D2比C1D1大约50％至约225％，例如C1D2比C1D1大约50％至约200％，例如C1D2比C1D1大约50％至约175％，例如C1D2比C1D1大约50％至约150％，例如C1D2比C1D1大约50％至约125％，例如C1D2比C1D1大约50％至约100％，例如C1D2比C1D1大约50％至约75％)。
在一些情况下，C1D1在约0.0056mg至约12.50mg之间(例如在约0.0075mg至约12.50mg之间，例如在约0.0075mg至约12mg之间，例如在约0.0075mg至约10mg之间，例如在约0.0075mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约7mg之间，例如在约0.010mg至约6mg之间，例如在约0.010mg至约5mg之间，例如在约0.010mg至约4mg之间，例如在约0.010mg至约3.5mg之间，例如在约0.015mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.2mg之间，例如为约0.8mg或约1mg)。在一些情况下，C1D2在约0.0125mg至约19.44mg之间(例如在约0.0125mg至约17.5mg之间，例如在约0.0125mg至约15mg之间，例如在约0.020mg至约15mg之间，例如在约0.025mg至约15mg之间，例如在约0.030mg至约15mg之间，例如在约0.035mg至约15mg之间，例如在约0.040mg至约15mg之间，例如在约0.045mg至约15mg之间，例如在约0.050mg至约15mg之间，例如在约0.050mg至约12.5mg之间，例如在约0.050mg至约10mg之间，例如在约0.050mg至约7.5mg之间，例如在约0.050mg至约5mg之间)。在一些情况下，C1D2在约0.0500mg至约50mg之间(例如在约0.055mg至约50mg之间，例如在约0.055mg至约45mg之间，例如在约0.055mg至约40mg之间，例如在约0.055mg至约35mg之间，例如在约0.055mg至约30mg之间，例如在约0.10mg至约30mg之间，例如在约0.15mg至约30mg之间，例如在约0.15mg至约25mg之间，例如在约0.15mg至约20mg之间，例如在约0.15mg至约17.5mg之间，例如在约0.15mg至约15mg之间，例如在约0.20mg至约15mg之间，例如在约0.20mg至约12.8mg之间，例如在约0.20mg至约12.5mg之间)。
在一些情况下，C1D1在约0.0056mg至约12.50mg之间(例如在约0.0075mg至约12.50mg之间，例如在约0.0075mg至约12mg之间，例如在约0.0075mg至约10mg之间，例如在约0.0075mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约7mg之间，例如在约0.010mg至约6mg之间，例如在约0.010mg至约5mg之间，例如在约0.010mg至约4mg之间，例如在约0.010mg至约3.5mg之间，例如在约0.015mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.2mg之间，例如为约1.6mg)，并且C1D2在约0.0125mg至约19.44mg之间(例如在约0.0125mg至约17.5mg之间，例如在约0.0125mg至约15mg之间，例如在约0.020mg至约15mg之间，例如在约0.025mg至约15mg之间，例如在约0.030mg至约15mg之间，例如在约0.035mg至约15mg之间，例如在约0.040mg至约15mg之间，例如在约0.045mg至约15mg之间，例如在约0.050mg至约15mg之间，例如在约0.050mg至约12.5mg之间，例如在约0.050mg至约10mg之间，例如在约0.050mg至约7.5mg之间，例如在约0.050mg至约5mg之间)。在一些情况下，C1D1在约0.0056mg至约12.50mg之间(例如在约0.0075mg至约12.50mg之间，例如在约0.0075mg至约12mg之间，例如在约0.0075mg至约10mg之间，例如在约0.0075mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约8mg之间，例如在约0.010mg至约7mg之间，例如在约0.010mg至约6mg之间，例如在约0.010mg至约5mg之间，例如在约0.010mg至约4mg之间，例如在约0.010mg至约3.5mg之间，例如在约0.015mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.5mg之间，例如在约0.020mg至约3.2mg之间，例如为约1.6mg)，并且C1D2在约0.0500mg至约50mg之间(例如在约0.055mg至约50mg之间，例如在约0.055mg至约45mg之间，例如在约0.055mg至约40mg之间，例如在约0.055mg至约35mg之间，例如在约0.055mg至约30mg之间，例如在约0.10mg至约30mg之间，例如在约0.15mg至约30mg之间，例如在约0.15mg至约25mg之间，例如在约0.15mg至约20mg之间，例如在约0.15mg至约17.5mg之间，例如在约0.15mg至约15mg之间，例如在约0.20mg至约15mg之间，例如在约0.20mg至约12.8mg之间，例如在约0.20mg至约12.5mg之间)。在以上情况中的任一者中，给药方案可包括第一给药循环和任选地存在的第二给药循环，其中：(a)第一给药循环由C1D1和C1D2的双特异性抗体组成，并且任选地(b)第二给药循环包括C2D1的双特异性抗体。在以上情况中的任一者中，给药方案可至少包括第一给药循环和第二给药循环，其中：(a)第一给药循环由C1D1和C1D2的双特异性抗体组成，并且(b)第二给药循环由C2D1的双特异性抗体组成。
在一些情况下，上文所描述的方法可包括三周或21天的第一给药循环。在一些情况下，所述方法可包括在或约在第一给药循环的第1天、第8天和第15天向受试者分别施用C1D1、C1D2和C1D3。
在一些情况下，上文所描述的方法可包括三周或21天的第二给药循环。在一些情况下，所述方法可包括在或约在第二给药循环的第1天向受试者施用C2D1。
在一些情况下，上文所描述的方法可包括一或多个其他给药循环。在一些情况下，给药方案包括1至14个其他给药循环(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个其他给药循环(即，给药方案包括其他给药循环C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15和C16中的一或多者)。在一些情况下，给药方案包括一至六个其他给药循环(即，给药方案包括其他给药循环C3、C4、C5、C6、C7和C8中的一或多者)。在一些实施方案中，所述一或多个其他给药循环中的每一者的持续时间为7天、14天、21天或28天。在一些情况下，所述一或多个其他给药循环中的每一者的持续时间为三周或21天。在一些情况下，所述一或多个其他给药循环中的每一者包含单一剂量的双特异性抗体。在一些情况下，所述方法包括在或约在所述一或多个其他给药循环的第1天向受试者施用所述一或多个其他给药循环的所述单一剂量。
在一些情况下，双特异性抗体是皮下施用于受试者。在此实施方案中，双特异性抗体是以约0.5mg至约40mg之间的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗体是以约1.0至约20mg之间、约1.0至约10mg之间或约1.0至约5mg之间的剂量施用。在一个实施方案中，双特异性抗体是以1.6mg的剂量施用。以等于初始皮下剂量的量施用后续剂量。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是以单一疗法形式施用于受试者。
在其他情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是以组合疗法形式施用于受试者。举例来说，双特异性抗CD20/抗CD3抗体可与一或多种其他治疗剂共施用。在一种情况下，治疗剂为靶向CD20的另一抗体。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与一或多种选自嵌合单克隆CD20抗体利妥昔单抗或单克隆CD20抗体奥妥珠单抗的靶向CD20的抗体共施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗共施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗共施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗和利妥昔单抗共施用。在其他情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与托珠单抗共施用。
在一些情况下，上文所描述的方法包括在存在或不存在CD20单克隆抗体的情况下，与另一化学治疗剂和/或抗体药物缀合物(ADC)一起施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与一或多种选自以下的其他化学治疗剂共施用：环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和培尼皮质醇(CHOP)。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与ADC共施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与CHOP共施用，其中长春新碱用ADC代替。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与选自以下的ADC共施用：抗CD79b抗体药物缀合物(诸如抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或描述于U.S.8,088,378和/或US2014/0030280中任一者中的抗CD79b抗体药物缀合物或普拉土珠单抗(polatuzumab)维多汀(vedotin))、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物和抗CD32药物缀合物。
在一些情况下，治疗剂为生物修饰剂。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与一或多种选自以下的生物修饰剂共施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺(lenalidomide)PI3K-δ抑制剂(诸如艾代拉里斯(idelalisib))、PD-1轴结合拮抗剂、激动剂(例如激动剂抗体，其针对活化共刺激分子，例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(还称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127)、拮抗剂(例如拮抗剂抗体，其针对抑制共刺激分子，例如CTLA-4(还称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(还称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如TRX518)或精氨酸酶)、伊匹单抗(还称为MDX-010、MDX-101或)、曲美木单抗(tremelimumab)(还称为替西木单抗(ticilimumab)或CP-675,206、乌瑞鲁单抗(urelumab)(还称为BMS-663513)、MGA271、针对TGFβ的拮抗剂(例如美替木单抗(metelimumab)(还称为CAT-192))、夫苏木单抗(fresolimumab)(还称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的接受性转移，例如包含显性负性TGFβ受体(例如显性负性TGFβII型受体)的T细胞的接受性转移。
在一些情况下，举例来说，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是以包括PD-1轴结合拮抗剂的组合疗法的形式施用于受试者。PD-1轴结合拮抗剂可在双特异性抗CD20/抗CD3抗体之前、之后和/或与其同时施用。在一些情况下，PD-1轴结合拮抗剂可为PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂或PD-L2结合拮抗剂。
在一些情况下，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。举例来说，在一些特定情况下，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(CAS登记号：1422185-06-5)。阿特珠单抗(Genentech)还称为MPDL3280A。
阿特珠单抗包含：(a)分别GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:33)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQID NO:34)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:35)的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，和(b)分别RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:36)、SASFLYS(SEQ ID NO:37)和QQYLYHPAT(SEQ ID NO:38)的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。
阿特珠单抗包含重链和轻链序列，其中：(a)重链可变区序列包含以下氨基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:39)，并且(b)轻链可变区序列包含以下氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:40)。
阿特珠单抗包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含以下氨基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:41)，并且(b)轻链包含以下氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:42)。
因此，在一些情况下，所述方法包括在存在或不存在CD20单克隆抗体的情况下与阿特珠单抗一起施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体。在一些情况下，阿特珠单抗的剂量是在第二给药循环的第1天与C2D1的双特异性抗体同时施用。在一些情况下，第一剂量的阿特珠单抗是在第二给药循环的第1天与C2D1的双特异性抗体同时施用(即，在所述给药方案的背景下受试者在同时给予C2D1的双特异性抗CD20/抗CD3抗体之前不施用阿特珠单抗)。在一些情况下，所述方法进一步包括在所述一或多种其他给药循环的第1天与所述一或多种其他给药循环的单一剂量的双特异性抗CD20/抗CD3抗体同时向受试者施用阿特珠单抗。在一些情况下，阿特珠单抗是仅与双特异性抗CD20/抗CD3抗体同时施用于受试者。在以上情况中的任一者中，阿特珠单抗的各剂量可为约1200mg。
因此，在一些情况下，本发明提供一种治疗具有癌症(例如B细胞增殖性病症)的受试者的方法，所述方法包括以一给药方案向受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，所述给药方案至少包含第一给药循环和第二给药循环，(a)第一给药循环包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1和C1D2各自不大于C1D3，并且C1D1在约0.02mg至约4.0mg之间(例如为约0.8或1.0mg)，C1D2在约0.05mg至约20.0mg之间(例如为约1mg或2mg)，并且C1D3在约0.2mg至约50.0mg之间(例如在约2mg至约10mg之间，例如为约3.0mg、4.2mg或6.0mg)，并且(b)第二给药循环包括单一剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1近似等于或大于C1D3且在约0.2mg至约50.0mg之间(例如在约2mg至约10mg之间，例如为约3.0mg、4.2mg或6.0mg)，并且其中给药方案的各给药循环的持续时间为21天；C1D1、C1D2和C1D3分别是在或约在第一给药循环的第1天、第8天和第15天施用；C2D1的双特异性抗体是在第二给药循环的第1天与第一剂量的约1200mg的阿特珠单抗同时施用；且给药方案任选地包括一至六个其他给药循环，持续时间各为21天，并且各自包括单一剂量的双特异性抗体，所述单一剂量近似等于C2D1，其是在所述一至六个其他给药循环中的每一者的第1天与单一剂量的约1200mg的阿特珠单抗同时施用。阿特珠单抗在给药方案中可仅与双特异性抗CD20/抗CD3抗体同时施用于受试者。在此类情况下，所述方法可包括在给药方案的背景下施用一或多种其他治疗剂。举例来说，在特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体可与奥妥珠单抗或托珠单抗共施用，其中首先为患者施用奥妥珠单抗或托珠单抗且然后分开地施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如用奥妥珠单抗或托珠单抗对患者进行预治疗)。
在一些情况下，PD-1结合拮抗剂为另一抗PD-1抗体，诸如抗PD-1抗体，其是选自由以下组成的群组：MDX-1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、CT-011(皮地利珠单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。MDX-1106还称为MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或纳武单抗，为PCT公开案第WO 2006/121168号中所描述的抗PD-1抗体。MK-3475还称为派姆单抗或拉姆布罗力珠单抗，为PCT公开案第WO 2009/114335号中所描述的抗PD-1抗体。CT-011还称为hBAT、hBAT-1或皮地利珠单抗，为PCT公开案第WO 2009/101611号中所描述的抗PD-1抗体。在其他情况下，PD-1结合拮抗剂为免疫粘附素(例如包含PD-L1或PD-L2的融合至恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在其他情况下，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。AMP-224还称为B7-DCIg，为PCT公开案第WO 2010/027827号和第WO 2011/066342号中所描述的PD-L2-Fc融合物可溶性受体。
在其他情况下，抗PD-L1抗体是选自YW243.55.S70、MDX-1105和MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))和MSB0010718C(阿维单抗(avelumab))。抗体YW243.55.S70为PCT公开案第WO 2010/077634号中所描述的抗PD-L1。MDX-1105还称为BMS-936559，为PCT公开案第WO 2007/005874号中所描述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(德瓦鲁单抗)为PCT公开案第WO2011/066389号和美国公开案第2013/034559号中所描述的抗PD-L1单克隆抗体。适合用于本发明的方法的抗PD-L1抗体和其制备方法的实例描述于PCT公开案第WO 2010/077634号、第WO 2007/005874号和第WO 2011/066389号中，并且还描述于美国专利第8,217,149号和美国公开案第2013/034559号中，所述专利以引用的方式并入本文中。
在其他情况下，PD-L2结合拮抗剂为抗PD-L2抗体(例如人类、人类化或嵌合抗PD-L2抗体)。在一些情况下，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗和一或多种化学治疗剂共施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗和CHOP共施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗和ADC共施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗和CHOP共施用，其中长春新碱用ADC代替。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与选自以下的ADC共施用：抗CD79b抗体药物缀合物(诸如抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或描述于U.S.8,088,378和/或US 2014/0030280中的任一者中的抗CD79b抗体药物缀合物或普拉土珠单抗维多汀)、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物和抗CD32药物缀合物。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗和一或多种选自以下的生物修饰剂共施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺PI3K-δ抑制剂(诸如艾代拉里斯)、PD-1轴结合拮抗剂、激动剂(例如激动剂抗体，其针对活化共刺激分子，例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(还称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127)、拮抗剂(例如拮抗剂抗体，其针对抑制共刺激分子，例如CTLA-4(还称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(还称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如TRX518)或精氨酸酶)、伊匹单抗(还称为MDX-010、MDX-101或)、曲美木单抗(还称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞鲁单抗(还称为BMS-663513)、MGA271、针对TGFβ的拮抗剂(例如美替木单抗(还称为CAT-192))、夫苏木单抗(还称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的接受性转移，例如包含显性负性TGFβ受体(例如显性负性TGFβII型受体)的T细胞的接受性转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗、一或多种化学治疗剂和一或多种选自以下的生物修饰剂共施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺PI3K-δ抑制剂(诸如艾代拉里斯)、PD-1轴结合拮抗剂、激动剂(例如激动剂抗体，其针对活化共刺激分子，例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(还称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127)、拮抗剂(例如拮抗剂抗体，其针对抑制共刺激分子，例如CTLA-4(还称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(还称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如TRX518)或精氨酸酶)、伊匹单抗(还称为MDX-010、MDX-101或)、曲美木单抗(还称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞鲁单抗(还称为BMS-663513)、MGA271、针对TGFβ的拮抗剂(例如美替木单抗(还称为CAT-192))、夫苏木单抗(还称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的接受性转移，例如包含显性负性TGFβ受体(例如显性负性TGFβII型受体)的T细胞的接受性转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与利妥昔单抗、ADC和一或多种选自以下的生物修饰剂共施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺PI3K-δ抑制剂(诸如艾代拉里斯)、PD-1轴结合拮抗剂、激动剂(例如激动剂抗体，其针对活化共刺激分子，例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(还称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127)、拮抗剂(例如拮抗剂抗体，其针对抑制共刺激分子，例如CTLA-4(还称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(还称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如TRX518)或精氨酸酶)、伊匹单抗(还称为MDX-010、MDX-101或)、曲美木单抗(还称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞鲁单抗(还称为BMS-663513)、MGA271、针对TGFβ的拮抗剂(例如美替木单抗(还称为CAT-192))、夫苏木单抗(还称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的接受性转移，例如包含显性负性TGFβ受体(例如显性负性TGFβII型受体)的T细胞的接受性转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗和一或多种化学治疗剂共施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗和CHOP共施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗和ADC共施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗和CHOP共施用，其中长春新碱用ADC代替。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与选自以下的ADC共施用：抗CD79b抗体药物缀合物(诸如抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或描述于U.S.8,088,378和/或US 2014/0030280中的任一者中的抗CD79b抗体药物缀合物或普拉土珠单抗维多汀)、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物和抗CD32药物缀合物。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗和一或多种选自以下的生物修饰剂共施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺PI3K-δ抑制剂(诸如艾代拉里斯)、PD-1轴结合拮抗剂、激动剂(例如激动剂抗体，其针对活化共刺激分子，例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(还称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127)、拮抗剂(例如拮抗剂抗体，其针对抑制共刺激分子，例如CTLA-4(还称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(还称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如TRX518)或精氨酸酶)、伊匹单抗(还称为MDX-010、MDX-101或)、曲美木单抗(还称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞鲁单抗(还称为BMS-663513)、MGA271、针对TGFβ的拮抗剂(例如美替木单抗(还称为CAT-192))、夫苏木单抗(还称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的接受性转移，例如包含显性负性TGFβ受体(例如显性负性TGFβII型受体)的T细胞的接受性转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体是与奥妥珠单抗、ADC和一或多种选自以下的生物修饰剂共施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺PI3K-δ抑制剂(诸如艾代拉里斯)、PD-1轴结合拮抗剂、激动剂(例如激动剂抗体，其针对活化共刺激分子，例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(还称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127)、拮抗剂(例如拮抗剂抗体，其针对抑制共刺激分子，例如CTLA-4(还称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(还称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如TRX518)或精氨酸酶)、伊匹单抗(还称为MDX-010、MDX-101或)、曲美木单抗(还称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞鲁单抗(还称为BMS-663513)、MGA271、针对TGFβ的拮抗剂(例如美替木单抗(还称为CAT-192))、夫苏木单抗(还称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的接受性转移，例如包含显性负性TGFβ受体(例如显性负性TGFβII型受体)的T细胞的接受性转移。
在一些情况下，其他疗法包括烷基化剂。在一种情况下，烷基化剂为4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸和其盐。在一种情况下，烷基化剂为苯达莫司汀(bendamustine)。
在一些情况下，其他疗法包含BCL-2抑制剂。在一个实施方案中，BCL-2抑制剂为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-哌喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺和其盐。在一种情况下，BCL-2抑制剂为维奈妥拉(venetoclax)(CAS编号：1257044-40-8)。
在一些情况下，其他疗法包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。在一种情况下，PI3K抑制剂抑制δ同种型PI3K(即，P110δ)。在一些情况下，PI3K抑制剂为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮和其盐。在一些情况下，PI3K抑制剂为艾代拉里斯(CAS编号：870281-82-6)。在一种情况下，PI3K抑制剂抑制PI3K的α和δ同种型。在一些情况下，PI3K抑制剂为2-{3-[2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2–4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺和其盐。
在本发明的另一方面中，其他疗法包含布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosinekinase，BTK)抑制剂。在一种情况下，BTK抑制剂为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮和其盐。在一种情况下，BTK抑制剂为依鲁替尼(ibrutinib)(CAS编号：936563-96-1)。
在一些情况下，其他疗法包含沙利度胺或其衍生物。在一种情况下，沙利度胺(thalidomide)或其衍生物为(RS)-3-(4-氨基-1-氧代基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮和其盐。在一种情况下，沙利度胺或其衍生物为来那度胺(CAS编号：191732-72-6)。
在本文所描述的方法涉及组合疗法(诸如上文提到的特定组合疗法)的情况下，组合疗法涵盖共施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体与一或多种其他治疗剂，并且此类共施用可为组合施用(其中相同或分开的配制剂中包括两种或更多种治疗剂)或分开施用，在这种情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体的施用可发生在其他治疗剂的施用之前、同时和/或之后。在一个实施方案中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体的施用和另一治疗剂的施用或暴露于放射疗法可发生在彼此的约一个月内，或约一周、两周或三周内，或约一天、两天、三天、四天、五天或六天内。在特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体可与奥妥珠单抗共施用，其中首先为患者施用奥妥珠单抗且然后分开地施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如用奥妥珠单抗对患者进行预治疗)。在另一特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体可与托珠单抗共施用，其中首先为患者施用托珠单抗且然后分开地施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如用托珠单抗对患者进行预治疗)。
本文所描述的本发明方法中的任一者可适用于治疗癌症，诸如血液学癌症，包括B细胞增殖性病症/恶性肿瘤。特定来说，适合根据本文所描述的方法用双特异性抗CD20/抗CD3抗体治疗的B细胞增殖性病症包括但不限于非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其可为复发性或难治性DLBCL；以及其他癌症，包括生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、沃尔德斯特罗姆巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、不可归类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、变异型毛细胞白血病、沃尔德斯特巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞肉瘤、骨外浆细胞瘤、粘膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤、CNS的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL-腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特莱曼病中出现的大B细胞淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤：特征介于DLBCL与伯基特淋巴瘤之间的不可归类B细胞淋巴瘤和特征介于DLBCL与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的不可归类B细胞淋巴瘤。B细胞增殖性病症的其他实例包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)；低级/滤泡性NHL；小淋巴细胞性(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞性NHL；高级淋巴母细胞性NHL；高级小无核裂细胞NHL；大包块病NHL；艾滋病相关淋巴瘤；和急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性髓母细胞性白血病；和移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)。在特定情况下，B细胞增殖性病症可为NHL(例如DLBCL(例如复发性或难治性DLBCL)、PMLBCL或FL)或CLL。
对于用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗的具有癌症(例如B细胞增殖性病症，例如NHL，(例如DLBCL(例如复发性或难治性DLBCL)、PMLBCL或FL)或CLL)的患者，本文所描述的方法可产生改良的效益-风险型态。在一些情况下，使用本文所描述的方法治疗使得在分次、剂量递增给药方案的背景下施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体，使得相对于使用非分次给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗，在使用本发明的分次、剂量递增给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗之后，诸如细胞因子驱动的毒性(例如细胞因子释放综合症(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合症(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合症(TLS)、中性白细胞减少、血小板减少、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性的不想要的事件减少(例如20％或更多、25％或更多、30％或更多、35％或更多、40％或更多、45％或更多、50％或更多、55％或更多、60％或更多、65％或更多、70％或更多、75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多或99％或更多)或完全抑制(减少100％)。
所述方法可涉及通过任何合适的方法施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体(和/或任何其他治疗剂)，包括非经肠、肺内和鼻内，并且如果需要局部治疗，那么为病灶内施用。非经肠输注包括静脉内、皮下、肌肉内、动脉内和腹膜内投药途径。在一些实施方案中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体是通过静脉输注来施用。在其他情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体是经皮下施用。在一些情况下，通过静脉注射施用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体与通过皮下注射施用的相同抗CD20/抗CD3双特异性抗体相比在患者中展现出较小毒性反应(即，较少的不想要的效应)或反之亦然。
对于所有本文所描述的方法，抗CD20/抗CD3双特异性抗体将以与良好医学实践一致的方式来配制、给予和施用。此背景下考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病状、病症的病因、药剂递送部位、投药方法、投药时程和执业医师已知的其他因素。抗CD20/抗CD3双特异性抗体不需要，但任选地，与当前用以预防或治疗所讨论的病症的一或多种药剂一起配制。此类其他药剂的有效量取决于存在于配制剂中的抗CD20/抗CD3双特异性抗体的量、病症或治疗的类型和以上论述的其他因素。抗CD20/抗CD3双特异性抗体可历经一系列治疗适当地向患者施用。
在受试者在上文所描述的方法中的任一者完成之后具有有害细胞因子释放综合症(CRS)事件的情况下，所述方法可涉及用以处理CRS事件的其他措施。
国家癌症协会(National Cancer Institute，NCI)有害事件常用术语准则(CTCAE)v4.0包括关于CRS的分级系统，其随后由Lee等(Blood.124(2):188-95,2014)加以修正以定义轻度、中度、重度或危及生命的CRS，不管引发剂为何。此经修正CRS分级系统显示于下表1中。
表1.CRS分级系统
如表1中所示，CRS如果管理失败则可能会产生显著残疾或死亡。当前临床管理集中于处理个别体征和症状、提供支持性照护和试图使用高剂量的皮质类固醇来阻抑炎症反应。然而，尤其在干预晚的情况下，此方法并不总是成功。在两步分次、剂量递增给药方案期间在患者中观测到的CRS可替代地得到管理。
CRS与多种细胞因子的升高，包括IFNγ、IL-6和TNF-α含量的标记性升高有关。不断出现的证据暗示特定来说IL-6在CRS中作为中心介体。IL-6为由多种细胞类型产生的促炎性、多功能性细胞因子，其已显示参与各种生理学过程，包括T细胞活化。不管引发剂为何，CRS与高IL-6含量有关(Nagorsen等，Cytokine.25(1):31-5,2004；Lee等，Blood.124(2):188-95,2014)；Doesegger等，Clin.Transl.Immunology.4(7):e39,2015)，并且IL-6与CRS的严重程度有关，与未经历CRS或经历较轻的CRS(0-3级)的患者相比，经历4级或5级CRS事件的患者具有高得多的IL-6含量(Chen等，J.Immunol.Methods.434:1-8,2016)。因此，使用抑制IL-6介导的信号传导的药剂阻断IL-6的炎性作用来管理在两步分次、剂量递增给药方案期间在患者中所观测到的CRS为类固醇治疗的替代方案，其预期将不负面地影响T细胞功能或削弱抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗在B细胞增殖性病症的治疗中的功效或临床益处。
托珠单抗为针对可溶性且膜结合性IL-6R的重组、人类化、抗人类单克隆抗体，其抑制IL-6介导的信号传导(参见例如WO 1992/019579，其以全文引用的方式并入本文中)。
如果受试者在施用双特异性抗体之后具有细胞因子释放综合症(CRS)事件，那么所述方法可进一步涉及向受试者施用有效量的白介素-6受体(IL-6R)拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理所述事件。在一些情况下，托珠单抗是以约8mg/kg的单一剂量静脉内施用于受试者。可替代托珠单抗或与其组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙里鲁单抗(sarilumab)、弗巴利珠单抗(vobarilizumab)(ALX-0061)、SA-237和其变体。
如果受试者的CRS事件在施用IL-6R拮抗剂以处理CRS事件的症状的24小时内未消退或变糟，那么所述方法可进一步包括向受试者施用一或多个其他剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理CRS事件。如果通过施用IL-6R拮抗剂CRS事件未得到管理，那么可为受试者施用皮质类固醇，诸如甲基培尼皮质醇或地塞米松。
CRS事件的管理可基于CRS的阶段和共病的存在来定制。举例来说，如果在双特异性抗体施用之后受试者在不存在共病的情况下或在存在最轻微共病的情况下具有2级细胞因子释放综合症(CRS)事件，那么所述方法可进一步包括处理2级CRS事件的症状，同时中止用双特异性抗体治疗。如果随后2级CRS事件消退至≤1级CRS事件持续至少三个连续日，那么所述方法可进一步包括恢复用双特异性抗体治疗而不改变剂量。另一方面，如果在2级CRS事件的症状处理24小时内2级CRS事件未消退或变糟至≥3级CRS事件，那么所述方法可进一步涉及向受试者施用有效量的白介素-6受体(IL-6R)拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理2级或≥3级CRS事件。在一些情况下，托珠单抗是以约8mg/kg的单一剂量静脉内施用于受试者。可替代托珠单抗或与其组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙里鲁单抗、弗巴利珠单抗(ALX-0061)、SA-237和其变体。
如果在施用双特异性抗体之后受试者在存在广泛共病的情况下具有2级CRS事件，那么所述方法可进一步包括向受试者施用第一剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理2级CRS事件，同时中止用双特异性抗体治疗。在一些情况下，第一剂量的托珠单抗是以约8mg/kg的剂量静脉内施用于受试者。可替代托珠单抗或与其组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙里鲁单抗、弗巴利珠单抗(ALX-0061)、SA-237和其变体。在一些情况下，如果2级CRS事件在两周内消退达到≤1级CRS事件，那么所述方法进一步包括以降低的剂量恢复用双特异性抗体治疗。在一些情况下，降低的剂量为非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的下一个最高明确剂量。另一方面，如果在处理2级CRS事件的症状的24小时内2级CRS事件未消退或变糟至≥3级CRS事件，那么所述方法可进一步包括向受试者施用一或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个或更多个)其他剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理2级或≥3级CRS事件。在一些特定情况下，在处理2级CRS事件的症状的24小时内2级CRS事件未消退或变糟至≥3级CRS事件，并且所述方法可进一步包括向受试者施用一或多个其他剂量的托珠单抗来管理2级或≥3级CRS事件。在一些情况下，一或多个其他剂量的托珠单抗是以约1mg/kg至约15mg/kg(例如约4mg/kg至约10mg/kg，例如约6mg/kg至约10mg/kg，例如约8mg/kg)的剂量静脉内施用于受试者。在一些情况下，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的皮质类固醇。皮质类固醇可在一或多个其他剂量的托珠单抗或其他抗IL-6R抗体之前、之后或与其同时施用。在一些情况下，皮质类固醇是静脉内施用于受试者。在一些情况下，皮质类固醇为甲基培尼皮质醇。在一些情况下，甲基培尼皮质醇是以每天约1mg/kg至每天约5mg/kg(例如每天约2mg/kg)的剂量施用。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松。在一些情况下，地塞米松是以约10mg的剂量施用(例如以约10mg的单一剂量静脉内施用)。
如果在施用双特异性抗体之后受试者具有3级CRS事件，那么所述方法可进一步包括向受试者施用第一剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理3级CRS事件，同时中止用双特异性抗体治疗。在一些情况下，第一剂量的托珠单抗是以约8mg/kg的剂量静脉内施用于受试者。可替代托珠单抗或与其组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙里鲁单抗、弗巴利珠单抗(ALX-0061)、SA-237和其变体。在一些情况下，3级CRS事件在两周内消退达到≤1级CRS事件，并且所述方法进一步包括以降低的剂量恢复用双特异性抗体治疗。在一些情况下，降低的剂量为非分次、剂量递增给药方案的第一给药循环中双特异性抗体的下一个最高明确剂量。在其他情况下，如果在处理3级CRS事件的症状的24小时内3级CRS事件未消退或变糟至4级CRS事件，那么所述方法可进一步包括向受试者施用一或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个或更多个)其他剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理3级或4级CRS事件。在一些特定情况下，在处理3级CRS事件的症状的24小时内3级CRS事件未消退或变糟至4级CRS事件，并且所述方法进一步包括向受试者施用一或多个其他剂量的托珠单抗来管理3级或4级CRS事件。在一些情况下，一或多个其他剂量的托珠单抗是以约1mg/kg至约15mg/kg(例如约4mg/kg至约10mg/kg，例如约6mg/kg至约10mg/kg，例如约8mg/kg)的剂量静脉内施用于受试者。在一些情况下，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的皮质类固醇。皮质类固醇可在一或多个其他剂量的托珠单抗或其他抗IL-6R抗体之前、之后或与其同时施用。在一些情况下，皮质类固醇是静脉内施用于受试者。在一些情况下，皮质类固醇为甲基培尼皮质醇。在一些情况下，甲基培尼皮质醇是以每天约1mg/kg至每天约5mg/kg(例如每天约2mg/kg)的剂量施用。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松。在一些情况下，地塞米松是以约10mg的剂量施用(例如以约10mg的单一剂量静脉内施用)。
如果在施用双特异性抗体之后受试者具有4级CRS事件，那么所述方法可进一步包括向受试者施用第一剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理4级CRS事件且永久停止用双特异性抗体治疗。在一些情况下，第一剂量的托珠单抗是以约8mg/kg的剂量静脉内施用于受试者。可替代托珠单抗或与其组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙里鲁单抗、弗巴利珠单抗(ALX-0061)、SA-237和其变体。在一些情况下，4级CRS事件可在处理4级CRS事件的症状的24内消退。在其他情况下，如果在处理4级CRS事件的症状的24小时内4级CRS事件未消退，那么所述方法可进一步包括向受试者施用一或多个其他剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理4级CRS事件。在一些特定情况下，在处理4级CRS事件的症状的24小时内4级CRS事件未消退，并且所述方法进一步包括向受试者施用一或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个或更多个)其他剂量的托珠单抗来管理4级CRS事件。在一些情况下，一或多个其他剂量的托珠单抗是以约1mg/kg至约15mg/kg(例如约4mg/kg至约10mg/kg，例如约6mg/kg至约10mg/kg，例如约8mg/kg)的剂量静脉内施用于受试者。在一些情况下，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的皮质类固醇。皮质类固醇可在一或多个其他剂量的托珠单抗或其他抗IL-6R抗体之前、之后或与其同时施用。在一些情况下，皮质类固醇是静脉内施用于受试者。在一些情况下，皮质类固醇为甲基培尼皮质醇。在一些情况下，甲基培尼皮质醇是以每天约1mg/kg至每天约5mg/kg(例如每天约2mg/kg)的剂量施用。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松。在一些情况下，地塞米松是以约10mg的剂量施用(例如以约10mg的单一剂量静脉内施用)。
A.抗CD20/抗CD3双特异性抗体
本文所描述的方法包括向具有癌症(例如B细胞增殖性病症，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如复发性或难治性DLBCL)的受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体(即，抗CD20/抗CD3抗体)。
在一些情况下，本文所描述的方法中的任一者可包括施用双特异性抗体，所述双特异性抗体包括具有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的高变区(HVR)：(a)包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含APSNLAS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含重链构架区FR-H1、FR-H2、FR-H3以及FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述重链构架区分别包含SEQ ID NO:17-20的序列；和/或轻链构架区FR-L1、FR-L2、FR-L3以及FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述轻链构架区分别包含SEQ ID NO:21-24的序列。在一些情况下，双特异性抗体包含含有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含(a)重链可变(VH)域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:7的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQID NO:7的序列；(b)轻链可变(VL)域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:8的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQ ID NO:8的序列；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。因此，在一些情况下，第一结合域包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL域。
在一些情况下，本文所描述的方法中的任一者可包括施用双特异性抗体，所述双特异性抗体包括具有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的HVR：(a)包含NYYIH(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含DSYSNYYFDY(SEQID NO:11)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含WASTRES(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含TQSFILRT(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含重链构架区FR-H1、FR-H2、FR-H3以及FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述重链构架区分别包含SEQ ID NO:25-28的序列；和/或轻链构架区FR-L1、FR-L2、FR-L3以及FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述轻链构架区分别包含SEQ ID NO:29-32的序列。在一些情况下，双特异性抗体包含含有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含(a)VH域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:15的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQ ID NO:15的序列；(b)VL域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:16的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQID NO:16的序列；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。因此，在一些情况下，第二结合域包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH域和含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VL域。
在一些情况下，本文所描述的方法中的任一者可包括施用双特异性抗体，所述双特异性抗体包括(1)具有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的HVR：(a)包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含APSNLAS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的HVR-L3；和(2)具有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个选自以下的HVR：(a)包含NYYIH(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含WASTRES(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含TQSFILRT(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)重链构架区FR-H1、FR-H2、FR-H3以及FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述重链构架区分别包含SEQ ID NO:17-20的序列；和/或轻链构架区FR-L1、FR-L2、FR-L3以及FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述轻链构架区分别包含SEQ ID NO:21-24的序列；以及(2)重链构架区FR-H1、FR-H2、FR-H3以及FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述重链构架区分别包含SEQ ID NO:25-28的序列；和/或轻链构架区FR-L1、FR-L2、FR-L3以及FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，所述轻链构架区分别包含SEQ ID NO:29-32的序列。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)包含第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含(a)VH域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:7的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQ ID NO:7的序列；(b)VL域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:8的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQ ID NO:8的序列；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域；以及(2)包含第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含(a)VH域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:15的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQ ID NO:15的序列；(b)VL域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:16的序列具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)，或包含SEQID NO:16的序列；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)第一结合域，其包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH域和含有SEQID NO:8的氨基酸序列的VL域；以及(2)第二结合域，其包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH域和含有氨基酸序列的SEQ ID NO:16的VL域。
抗CD20/抗CD3双特异性抗体可使用例如如美国专利第4,816,567号中所描述的重组方法和组合物来制备。
在一些情况下，根据上文所描述的以上实施方案中的任一者的抗CD20/抗CD3双特异性抗体可单独地或以组合形式纳入如以下部分1-5中所描述的特征中的任一者。
1.抗体亲和力
在某些实施方案中，本文所提供的双特异性抗体相对于CD20、CD3或两者具有≤1μm、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)的解离常数(Kd)。
在一个实施方案中，Kd是通过经放射性标记的抗原结合测定(RIA)来测量。在一个实施方案中，RIA是用Fab型式的相关抗体和其抗原来进行。举例来说，Fab对抗原的溶液结合亲和力是如下测量：在存在滴定系列的非标记抗原的情况下用最小浓度的(125I)-标记抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体涂布的板捕获结合的抗原(参见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为建立用于测定的条件，用含5μg/ml的捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)的50mM碳酸钠(pH 9.6)将多孔板(Thermo Scientific)涂布隔夜，并且随后在室温(约23℃)下用含2％(w/v)牛血清白蛋白的PBS阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc编号269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与相关Fab的连续稀释液混合(例如与Presta等,Cancer Res.57:4593-4599(1997)中的抗VEGF抗体Fab-12的评估一致)。然后将相关Fab孵育隔夜；然而，所述孵育可持续更长时间(例如约65小时)以确保达到平衡。其后，将混合物转移至捕获板以在室温下孵育(例如持续一个小时)。然后移除溶液且用0.1％聚山梨醇酯20PBS溶液将板洗涤八次。当板已干燥时，每孔添加150μl的闪烁剂(MICROSCINT-20TM；Packard)，并且在TOPCOUNTTMγ计数仪(Packard)上对板计数十分钟。选择各Fab的产生小于或等于最大结合的20％的浓度用于竞争性结合测定。
根据另一实施方案，使用表面等离子体共振测定来测量Kd。举例来说，在25℃下用固定的抗原CM5芯片以约10个反应单位(RU)进行使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)的测定。在一个实施方案中，根据供货商的说明书用N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳二酰亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化羧基甲基化右旋糖酐生物传感器芯片(CM5，BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM乙酸钠(pH 4.8)稀释至5μg/ml(约0.2μM)，然后以每分钟5μl的流速注射，以获得约10个反应单位(RU)的偶合蛋白。在抗原注射之后，注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。对于动力学测量，在PBS中在25℃下以约25μl/min的流速注射Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)，以及0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)。缔合速率(k缔合)和解离速率(k解离)是使用简单一对一朗缪尔结合模型(Langmuir binding model)(评估软件版本3.2)通过同时拟合缔合和解离传感器图来计算。平衡解离常数(Kd)是以比率k解离/k缔合形式来计算。参见例如Chen等,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果通过以上表面等离子体共振测得的缔合速率超过106M-1s-1，那么缔合速率可通过使用荧光淬灭技术来测定，所述荧光淬灭技术测量在25℃下，在如在分光计(诸如停-流装备分光亮度计(Aviv Instruments)或具有搅拌比色皿的8000-系列SLM-AMINCO TM分光亮度计(ThermoSpectronic))中所测量存在增加浓度的抗原的情况下，20nM抗原抗体(Fab形式)的PBS(pH 7.2)溶液的荧光发射强度(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)的增加或减小。
2.抗体片段
在某些实施方案中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为抗体片段，例如结合于CD20和CD3的抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv和scFv片段和下文所描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等，Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如Pluckthün,The Pharmacology of MonoclonalAntibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编,(Springer-Verlag,New York),第269-315页(1994)；还参见WO 93/16185；和美国专利第5,571,894号和第5,587,458号。关于包含挽救受体结合表位残基且具有延长的活体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的论述，参见美国专利第5,869,046号。
双功能抗体为具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可为二价的或双特异性的。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等，Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)。三功能抗体和四功能抗体还描述于Hudson等，Nat.Med.9:129-134(2003)中。
单域抗体为包含抗体的重链可变域的全部或一部分或轻链可变域的全部或一部分的抗体片段。在某些实施方案中，单域抗体为人类单域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；参见例如美国专利第6,248,516B1号)。
如本文所描述，抗体片段可通过各种技术来制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及通过重组宿主细胞(例如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)来制备。
3.嵌合和人类化抗体
在某些实施方案中，用于根据本文所描述的方法中的抗CD20/抗CD3抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利第4,816,567号；和Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如衍生自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物，诸如猴的可变区)和人类恒定区。在另一实例中，嵌合抗体为“类别转换”抗体，其中类别或子类已相较于亲本抗体有所变化。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施方案中，嵌合抗体为人类化抗体。典型地，非人类抗体经人类化以降低对人类的免疫原性，同时保留亲本非人类抗体的特异性和亲和力。通常，人类化抗体包含一或多个可变域，其中HVR(例如CDR)(或其部分)衍生自非人类抗体，而FR(或其部分)衍生自人类抗体序列。人类化抗体任选地还将包含人类恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人类化抗体中的一些FR残基被非人类抗体(例如衍生出HVR残基的抗体)的对应残基取代，例如以恢复或改良抗体特异性或亲和力。
人类化抗体和其制备方法综述于例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中，并且进一步描述于以下中：例如Riechmann等,Nature 332:323-329(1988)；Queen等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利第5,821,337号、第7,527,791号、第6,982,321号和第7,087,409号；Kashmiri等,Methods36:25-34(2005)(描述特异性决定区(SDR)接枝)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述“表面重修(resurfacing)”)；Dall’Acqua等,Methods 36:43-60(2005)(描述“FR改组(FRshuffling)”)；和Osbourn等,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述对FR改组的“指导选择”方法)。
可用于人类化的人类构架区包括但不限于：使用“最佳拟合”法选择的构架区(参见例如Sims等，J.Immunol.151:2296(1993))；衍生自轻链或重链可变区的特定亚群的人类抗体共同序列的构架区(参见例如Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；和Presta等，J.Immunol.,151:2623(1993))；人类成熟(体细胞突变)构架区或人类生殖系构架区(参见例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和衍生自筛选FR文库的构架区(参见例如Baca等,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.杵臼双特异性抗体工程改造
抗CD20/抗CD3双特异性抗体可制备成全长抗体或抗体片段。用于制备双特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见Milstein和Cuello,Nature305:537(1983))、WO 93/08829和Traunecker等,EMBO J.10:3655(1991))和“杵臼”工程改造(参见例如美国专利第5,731,168号)。可利用双特异性抗体的“杵臼”工程改造来产生含有杵的第一臂和含有臼的第二臂，第一臂的杵可结合至第二臂的臼中。在一个实施方案中，双特异性抗体的杵可位于抗CD3臂上。或者，本发明的双特异性抗体的杵可位于抗CD20臂上。在一个实施方案中，本发明的双特异性抗体的臼可位于抗CD3臂上。或者，本发明的双特异性抗体的臼可位于抗CD20臂上。在一些情况下，使用杵臼技术制备的抗CD20/抗CD3双特异性抗体可包含一或多个重链恒定域，其中所述一或多个重链恒定域是选自第一CH1(CH11)域、第一CH2(CH21)域、第一CH3(CH31)域、第二CH1(CH12)域、第二CH2(CH22)域和第二CH3(CH32)域。在一些情况下，所述一或多个重链恒定域中的至少一者与另一重链恒定域配对。在一些情况下，CH31和CH32域各自包含突起或空腔，并且其中CH31域中的突起或空腔分别可安置于CH32域中的空腔或突起中。在一些情况下，CH31和CH32域在突起与空腔之间的界面处相接。在一些情况下，CH21和CH22域各自包含突起或空腔，并且其中CH21域中的突起或空腔分别可安置于CH22域中的空腔或突起中。在一些情况下，CH21和CH22域在所述突起与空腔之间的界面处相接。
双特异性抗体还可使用免疫球蛋白交换(还称为Fab域交换或CrossMab模式)技术(参见例如WO2009/080253；Schaefer等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108:11187-11192(2011))来工程改造。还可如下制备多特异性抗体：通过工程改造静电操作作用(engineering electrostatic steering effect)以制备抗体Fc-杂二聚分子(WO 2009/089004A1)；交联两个或更多个抗体或片段(参见例如美国专利第4,676,980号和Brennan等,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链来制备双特异性抗体(参见例如Kostelny等,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用用于制备双特异性抗体片段的“双功能抗体”技术(参见例如Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；和使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如Gruber等,J.Immunol.,152:5368(1994))；和如例如Tutt等，J.Immunol.147:60(1991)中所描述制备三特异性抗体。
抗CD20/抗CD3双特异性抗体或其抗体片段还可包括包含结合于CD3以及CD20的抗原结合位点的“双效FAb”或“DAF”(参见例如美国公开案第2008/0069820号)。
5.抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体
在一些情况下，设想上文所描述的抗CD20/抗CD3双特异性抗体的氨基酸序列变体。举例来说，可能需要改良双特异性抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可通过将适当修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或取代。可进行缺失、插入和取代的任何组合以得到最终构建体，前提条件为所述最终构建体具有所需特征，例如抗原结合。
a.取代、插入和缺失变体
在某些实施方案中，提供具有一或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代诱变的相关位点包括HVR和FR。保守取代显示于表2中的项目“优选取代”下。更多实质性变化提供于表2中的项目“示例性取代”下，并且如下文关于氨基酸侧链类别所进一步描述。可将氨基酸取代引入相关抗体中且关于所需活性(例如保留/改良的抗原结合、降低的免疫原性或改良的ADCC或CDC)对产物进行筛选。
表2.示例性和优选氨基酸取代
可根据常见侧链特性对氨基酸进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代将需要将所述类别中的一者的成员换成另一类别。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如人类化或人类抗体)的一或多个高变区残基。通常，选择用于进一步研究的所得变体将相对于亲本抗体在某些生物特性方面具有改变(例如改良)(例如增加的亲和力、降低的免疫原性)且/或将具有大体上保留的亲本抗体的某些生物特性。示例性取代变体为亲和力成熟抗体，其可例如使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术(诸如本文所描述的那些技术)适宜地产生。简单来说，使一或多个HVR残基发生突变，并且使变体抗体展示于噬菌体上，并且筛检特定生物活性(例如结合亲和力)。
改变(例如取代)可在HVR中进行，例如以改良抗体亲和力。可在HVR“热点”(即，由密码子编码的在体细胞成熟过程期间以高频率经历突变的残基(参见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008)))和/或接触抗原的残基，并且对所得变体VH或VL的结合亲和力进行测试。通过从二级文库构建和选择来实现亲和力成熟已描述于例如Hoogenboom等Methods in Molecular Biology178:1-37(O'Brien等编,Human Press,Totowa,NJ,(2001)中。)在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法中的任一者(例如易错PCR、链改组或寡核苷酸定向诱变)将多样性引入选择用于成熟的可变基因中。然后形成二级文库。然后筛选所述文库以识别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一方法涉及HVR定向方法，其中若干HVR残基(例如一次4-6个残基)被随机化。例如使用丙氨酸扫描诱变或模型化可特定地识别参与抗原结合的HVR残基。常常特定来说靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施方案中，可在一或多个HVR内发生取代、插入或缺失，只要此类改变不大体上降低抗体结合抗原的能力即可。举例来说，可在HVR中实现不大体上降低结合亲和力的保守改变(例如如本文所提供的保守取代)。此类改变可例如在HVR中的抗原接触残基以外。在以上提供的变体VH和VL序列的某些实施方案中，各HVR不变，或不含超过一个、两个或三个氨基酸取代。
适用于识别抗体中可被靶向以进行诱变的残基或区的方法如由Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述称为“丙氨酸扫描诱变”。在这种方法中，识别残基或目标残基群(例如带电荷残基，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)且用中性或带负电荷的氨基酸(例如丙氨酸或聚丙氨酸)置换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。或者或另外，抗原-抗体复合物的晶体结构以识别抗体与抗原之间的接触点。可靶向此类接触残基和相邻残基作为取代的候选者或将其清除。可筛选变体以确定其是否含有所需特性。
氨基酸序列插入包括长度在一个残基至含有一百或更多个残基的多肽范围内的氨基末端和/或羧基末端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N端甲硫胺酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括抗体的N端或C端融合至酶(例如对于ADEPT)或多肽，此延长抗体的血清半衰期。
b.糖基化变体
在一些情况下，本发明的方法涉及在分次、剂量递增给药方案的背景下向受试者施用已经修饰以增加或降低双特异性抗体糖基化程度的抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。本发明的抗CD20/抗CD3抗体的糖基化位点的添加或缺失可适宜地通过改变氨基酸序列使得形成或移除一或多个糖基化位点来实现。
在双特异性抗体包含Fc区的情况下，可改变与其连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体典型地包含分支双触角寡糖，其通常通过N-键联连接至Fc区的CH2域的Asn297。参见例如Wright等，TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及连接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的海藻糖。在一些实施方案中，可对本发明的抗体中的寡糖进行修饰以形成具有某些改良特性的抗体变体。
在一些情况下，所述方法涉及施用具有缺乏连接(直接或间接)至Fc区的海藻糖的碳水化合物结构的抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。举例来说，此类抗体中的海藻糖的量可为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。海藻糖的量是如例如WO 2008/077546中所描述，通过计算相对于如通过MALDI-TOF质谱法所测量连接至Asn 297的所有糖结构(例如复合、杂合和高甘露糖结构)的总和，糖链内在Asn297处的海藻糖的平均量来确定。Asn297是指位于Fc区中约位置297(Fc区残基的EU编号)的天冬酰胺残基；然而，归因于抗体中的微小序列变化，Asn297还可位于位置297上游或下游约±3个氨基酸处，即，位置294与300之间。此类海藻糖基化变体可具有改良的ADCC功能。参见例如美国专利公开案第US 2003/0157108号(Presta,L.)；第US 2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“去海藻糖基化”或“海藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等，J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等，Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够制备去海藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质海藻糖基化的Lec13CHO细胞(Ripka等，Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请案第US 2003/0157108A1号，Presta,L；和WO 2004/056312A1，Adams等，尤其在实施例11)和敲出细胞系，诸如α-1,6-海藻糖基转移酶基因FUT8敲出CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等，Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO2003/085107)。
鉴于以上内容，在一些情况下，本发明的方法涉及在分次、剂量递增给药方案的背景下向受试者施用包含去糖基化位点突变的抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。在一些情况下，去糖基化位点突变降低双特异性抗体的效应功能。在一些情况下，去糖基化位点突变为取代突变。在一些情况下，双特异性抗体在Fc区中包含降低效应功能的取代突变。在一些情况下，取代突变位于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些情况下，取代突变是选自由以下组成的群组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些情况下，取代突变位于氨基酸残基N297处。在一优选实施方案中，取代突变为N297A。
在其他情况下，根据本发明的方法使用具有二等分寡糖的双特异性抗体变体，例如其中连接至抗体Fc区的双触角寡糖由GlcNAc二等分。此类抗体变体可具有降低的海藻糖基化和/或改良的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等)；美国专利第6,602,684号(Umana等)；和US 2005/0123546(Umana等)中。还提供在连接至Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可具有改良的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等)；WO 1998/58964(Raju,S.)；和WO 1999/22764(Raju,S.)中。
c.Fc区变体
在一些情况下，可根据本发明的方法向具有癌症(例如B细胞增殖病症)的受试者施用具有引入双特异性抗体的Fc区中的一或多个氨基酸修饰的抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体(即，Fc区变体(参见例如US 2012/0251531))。Fc区变体可包含在一或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如取代)的人类Fc区序列(例如人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区)。
在一些情况下，双特异性Fc区抗体变体具有一些但非所有效应功能，此使其成为抗体在活体内的半衰期重要而某些效应功能(诸如补体和ADCC)不必要或有害的应用的所需候选者。可进行活体外和/或活体内细胞毒性测定以证实CDC和/或ADCC活性的降低/减损。举例来说，可进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。用于调节ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达概括于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)第464页的表3中。用于评估相关分子的ADCC活性的活体外测定的非限制性实例描述于美国专利第5,500,362号中(参见例如Hellstrom,I.等，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者，可采用非放射性测定方法(参见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA；和CytoTox非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI)。适用于此类测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。或者或另外，可在活体内，例如在动物模型，诸如公开于Clynes等，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中的动物模型中评估相关分子的ADCC活性。还可进行C1q结合测定以证实抗体不能结合C1q且因此缺乏CDC活性。参见例如WO2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为评估补体活化，可进行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等，J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等，Blood.101:1045-1052(2003)；和Cragg,M.S.和M.J.Glennie Blood.103:2738-2743(2004))。还可使用此项技术中已知的方法进行FcRn结合和活体内清除率/半衰期测定(参见例如Petkova,S.B.等，Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应功能的抗体包括具有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中的一或多者的取代的那些抗体(美国专利第6,737,056号和第8,219,149号)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两处或更多处具有取代的Fc突变体，包括残基265和297取代为丙氨酸的所谓“DANA”Fc突变体(美国专利第7,332,581号和第8,219,149号)。
在某些情况下，在抗体中野生型人类Fc区的位置329处的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或足够大的氨基酸残基取代，以破坏夹在于Fc的脯氨酸329与FcgRIII的色氨酸残基Trp87和Trp 110之间形成的Fc/Fcγ受体界面内的脯氨酸(Sondermann等，Nature.406,267-273(2000))。在某些实施方案中，双特异性抗体包含至少一个其他氨基酸取代。在一个实施方案中，其他氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，并且在另一实施方案中，至少一个其他氨基酸取代为人类IgG1Fc区的L234A和L235A或人类IgG4Fc区的S228P和L235E(参见例如US 2012/0251531)，并且在另一实施方案中，至少一个其他氨基酸取代为人类IgG1Fc区的L234A和L235A和P329G。
描述了具有改良或削弱的FcR结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利第6,737,056号；WO 2004/056312和Shields等,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)
在某些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含具有改良ADCC的一或多个氨基酸取代的Fc区，例如在Fc区的位置298、333和/或334(残基的EU编号)处的取代。
在一些情况下，例如如美国专利第6,194,551号、WO 99/51642和Idusogie等，J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所描述，在Fc区中实现改变，从而产生改变(即，改良或削弱)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
具有延长的半衰期和改良的对负责将母体IgG转移至胎儿的新生儿Fc受体(FcRn)(Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)和Kim等,J.Immunol.24:249(1994))的结合的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等)中。那些抗体包含其中具有改良Fc区与FcRn的结合的一或多个取代的Fc区。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一或多处具有取代的那些Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc区残基434的取代(美国专利第7,371,826号)。
还参见Duncan和Winter,Nature 322:738-40(1988)；美国专利第5,648,260号；美国专利第5,624,821号；和涉及Fc区变体的其他实例的WO 94/29351。
d.半胱氨酸工程改造抗体变体
在某些实施方案中，可能需要形成半胱氨酸工程改造抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如“硫基单抗(thioMAb)”，其中双特异性抗体的一或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实施方案中，取代的残基存在于抗体的可及位点处。通过用半胱氨酸取代那些残基，由此将反应性硫醇基安置在双特异性抗体的可及位点处，并且可将其用于使抗体缀合至其他部分，诸如药物部分或连接体-药物部分，以形成免疫缀合物。在某些实施方案中，以下残基中的任何一或多者可被半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；和重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利第7,521,541号中所描述产生半胱氨酸工程改造的抗体。
因此，特定来说涵盖抗CD20/抗CD3双特异性抗体缀合至诸如以下的一或多种细胞毒性剂的免疫缀合物：化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如蛋白质毒素；细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素；或其片段)或放射性同位素。
在一些情况下，免疫缀合物为抗体-药物缀合物(ADC)，其中双特异性抗体缀合至一或多种药物，包括但不限于类美登素(参见美国专利第5,208,020号、第5,416,064号和欧洲专利EP 0 425 235B1)；澳瑞他汀(auristatin)，诸如单甲基澳瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利第5,635,483号和第5,780,588号和第7,498,298号)；多拉司他汀；加利车霉素或其衍生物(参见美国专利第5,712,374号、第5,714,586号、第5,739,116号、第5,767,285号、第5,770,701号、第5,770,710号、第5,773,001号和第5,877,296号；Hinman等,Cancer Res.53:3336-3342(1993)；和Lode等,Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类，诸如道诺霉素或阿霉素(Kratz等,Current Med.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等,Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；和美国专利第6,630,579号)；氨甲蝶呤；长春地辛；紫杉烷，诸如多西他赛、帕西他赛、拉洛他赛(larotaxel)、替司他赛(tesetaxel)和奥他赛(ortataxel)；单端孢霉烯；和CC1065。
在一些情况下，免疫缀合物包含缀合至包括但不限于以下的酶活性毒素或其片段的双特异性抗体：白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓杆菌)、篦麻毒素A链、相思豆毒素A链、蒴莲根毒素A链、α-八叠球菌素、油桐(Aleurites fordii)蛋白质、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制剂、麻风树毒素、巴豆毒素、肥阜草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、白树毒素(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素、伊诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯。
在另一实施方案中，免疫缀合物包含缀合至放射性原子以形成放射性缀合物的双特异性抗体。多种放射性同位素可用于制备放射性缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于侦测时，其可包含用于闪烁图像研究的放射性原子，例如tc99m或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(还称为磁共振成像mri)的自旋标记，诸如再次碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
抗CD20/抗CD3双特异性抗体与细胞毒性剂的缀合物可使用多种双官能蛋白质偶合剂来制备，诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚胺基-4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亚胺基硫杂环戊烷(IT)、亚胺酸酯的双官能衍生物(诸如二亚胺代己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二丁二酰亚胺酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。举例来说，篦麻毒素免疫毒素可如Vitetta等,Science 238:1098(1987)中所描述来制备。碳-14标记的1-异硫氰酸苯甲基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为用于使放射性核苷酸缀合至抗体的示例性螯合剂。参见WO94/11026。连接体可为有助于细胞中细胞毒性药物的释放的“可裂解连接体”。举例来说，可使用酸不稳定性连接体、肽酶敏感性连接体、光不稳性连接体、二甲基连接体或含二硫化物的连接体(Chari等,Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利第5,208,020号)。
本文明确涵盖免疫缀合物或ADC，但不限于此类用包括但不限于以下的交联剂试剂制备的缀合物：BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、硫代EMCS、硫代GMBS、硫代KMUS、硫代MBS、硫代SIAB、硫代SMCC和硫代SMPB和SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)，其可商购获得(例如从Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)。
e.其他抗体衍生物
在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体可经修饰以含有此项技术中已知且轻易可获得的其他非蛋白质部分，并且根据本文所描述的方法施用于受试者。适合用于抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚1,3-二氧杂环戊烷、聚1,3,6-三噁烷、亚乙基/顺丁烯二酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和右旋糖酐或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇和它们的混合物。聚乙二醇丙醛归因于其在水中的稳定性可在制造中具有优点。聚合物可具有任何分子量，并且可为分支的或不分支的。连接至抗体的聚合物的数目可变化，并且如果连接超过一个聚合物，那么其可为相同或不同分子。大体上，用于衍生化的聚合物的数目和/或类型可基于包括但不限于以下的考虑因素来确定：待改良的特定抗体特性或功能、抗体衍生物是否将在所规定条件下用于治疗等。
在一些情况下，提供抗体和非蛋白质部分的缀合物，其可通过暴露于辐射而进行选择性加热。在一种情况下，非蛋白质部分为碳纳米管(carbon nanotube)(Kam等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于如下波长，其不损害普通细胞，但其将非蛋白质部分加热至使抗体-非蛋白质部分近端的细胞被杀死的温度。
B.药物组合物和配制剂
抗CD20/抗CD3双特异性抗体的药物组合物和配制剂可通过将具有所需纯度的此类抗体与一或多种任选地存在的药学上可接受的载体混合来制备(Remington'sPharmaceutical Sciences第16版,Osol,
A.编(1980))成冻干配制剂或水溶液形式。药学上可接受的载体通常在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括但不限于：缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八基二甲基苯甲基铵；氯化六甲铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，诸如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性药学上可接受的载体进一步包括间质(insterstitial)药物分散剂，诸如可溶性中性-活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人类可溶性pH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP(包括rHuPH20)和使用方法描述于美国专利公开案第2005/0260186号和第2006/0104968号中。在一个方面中，sHASEGP与诸如软骨素酶的一或多种其他葡糖胺聚糖酶组合。
示例性冻干抗体配制剂描述于美国专利第6,267,958号中。水性抗体配制剂包括描述于美国专利第6,171,586号和WO2006/044908中的那些抗体配制剂，后者的配制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。
本文中的配制剂还可含有超过一种为所治疗的特定适应症所必需的活性成分，优选为具有互补活性且不会不利地影响彼此的那些活性成分。举例来说，可能需要进一步提供另一治疗剂(例如化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，诸如本文上文叙述的那些治疗剂)。此类活性成分适当地以对预定目标有效的量组合存在。
活性成分可包埋于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基甲基丙烯酸酯)微胶囊)中、胶态药物递送系统(例如脂质粒、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)中。
可制备持续释放制剂。适合的持续释放制剂实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质呈成形物品(例如膜或微胶囊)形式。
待用于活体内施用的配制剂通常为无菌的。无菌可例如通过通过无菌过滤膜过滤而轻易地实现。
III.制品
在本发明的另一方面中，提供一种含有适合用于治疗、预防和/或诊断上文所描述的病症的材料的制品。所述制品包含容器和在容器上或与容器结合的标签或包装插页。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。容器容纳单独或与另一组合物组合有效治疗、预防和/或诊断病状的组合物，并且可具有无菌存取孔(例如容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂为本文所描述的抗CD20/抗CD3双特异性抗体。标记或包装插页表明组合物是用于治疗所选病状(例如B细胞增殖病症，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如复发性或难治性DLBCL)且进一步包括与本文所描述的给药方案中的至少一者有关的信息。此外，制品可包括(a)一组合物含于其中的第一容器，其中所述组合物包含本文所描述的抗CD20/抗CD3双特异性抗体；和(b)一组合物含于其中的第二容器，其中所述组合物包含另一细胞毒性或者治疗剂。或者或另外，制品可进一步包括第二(或第三)容器，其包含药学上可接受的缓冲液，诸如抑细菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)和右旋糖溶液。其可进一步包括由商业和用户观点来看所需的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
IV.实施例
以下为本发明方法的实施例。应了解，鉴于以上提供的总体描述，可实践各种其他实施方案。
实施例1.用抗分化簇20(CD20)/抗分化簇3(CD3)双特异性抗体治疗B细胞增殖病症的分次、剂量递增给药方案
使用“杵臼”工程改造产生结合CD20与CD3两者的全长、IgG1双特异性抗体(参见例如美国专利第5,731,168号)。安全性和药效动力学(PD)与其在食蟹猴中的毒理学研究中提出的作用机制一致。如通过细胞因子含量和活化T细胞数目的PD变化所证实，与用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗相关的毒性主要由对T细胞的刺激驱动。在重复剂量毒性研究中，在使用抗CD20/抗CD3双特异性抗体的食蟹猴中，细胞因子含量增加、T细胞活化和急性剂量后观测结果主要限于第一剂量，并且在后续剂量之后降低或可忽略。因此，设计临床策略以通过替代给药方案来控制T细胞刺激的程度。
在先前给药研究中，在循环1期间以非分次方式给予抗CD20/抗CD3双特异性抗体，在循环1第1天(C1D1)给予全部剂量。抗CD20/抗CD3双特异性抗体的临床前数据表明两步分次进行具有降低细胞因子驱动的毒性的风险的潜能。因此，我们将方案修改成在循环1中在两步分次、剂量递增给药时间表的背景下施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体。
为支持此抗CD20/抗CD3双特异性抗体分次给药时间表，在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)患者中在使用抗CD20/抗CD3双特异性抗体的各种给药方案施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体作为单一药剂之后，使用探索性定量系统药理学(QSP)模型来模拟在循环1中全身性细胞因子(IL6)的时程和活化T细胞型态。使用在基于模型对用抗CD20/抗CD3双特异性抗体作为单一药剂治疗的两个循环之后血清细胞因子浓度和活化T细胞时间型态的预测来比较非分次和两步分次剂量时间表。所述模型化和模拟支持用抗CD20/抗CD3双特异性抗体通过两步分次、剂量递增给药方案来治疗血液学癌症(诸如B细胞增殖病症，例如NHL，例如DLBCL)实现更有利的效益-风险型态。基于以上内容，两步分次、剂量递增给药方案预期降低或抑制细胞因子驱动的毒性(例如细胞因子释放综合症(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合症(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合症(TLS)、中性白细胞减少、血小板减少、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。
两步分次、剂量递增给药方案以剂量递增的第一给药循环(C1)开始，其中患者在循环1的第1天、第8天和第15天(分别为C1D1、C1D8和C1D15)接受抗CD20/抗CD3双特异性抗体。在循环2中和循环2外，仅在各21天循环的第1天以单一剂量形式给予双特异性抗体，循环2的第1天(C2D1)为C1D15剂量之后约7天。在仅在各21天循环的第1天以单一剂量形式给予双特异性抗体的循环2中和循环2外，双特异性抗体可能在各21天循环的第1天与阿特珠单抗同时施用。出于逻辑/进度原因，可在距离进度日期长达±2天时给予抗CD20/抗CD3双特异性抗体和阿特珠单抗(即，各剂量之间最少19天)。
累积循环1剂量比非分次、剂量递增给药方案的第一周期的最高明确剂量大约50％，起始C1D15剂量对应于非分次、剂量递增给药方案的第一周期的最高明确剂量。C1D15剂量为在后续循环(循环2至终末给药循环)的第1天施用的剂量水平。此剂量递增使用标准3+3设计。
实施例2.用抗白介素-6受体(IL-6R)抗体管理细胞因子释放综合症(CRS)
在实施例1中所描述的两步分次、剂量递增给药方案的背景下施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体的患者中观测到CRS的情况下，应适当管理所观测到的CRS。
如果管理失败，那么CRS可能会产生显著残疾或死亡。当前临床管理集中于处理个别体征和症状、提供支持性照护和试图使用高剂量的皮质类固醇来阻抑炎症反应。然而，尤其在干预晚的情况下，此方法并不总是成功。在两步分次、剂量递增给药方案期间在患者中观测到的CRS可替代地得到管理。
CRS与多种细胞因子的升高，包括IFNγ、IL-6和TNF-α含量的标记性升高有关。不断出现的证据暗示特定来说IL-6在CRS中作为中心介体。IL-6为由多种细胞类型产生的促炎性、多功能性细胞因子，其已显示参与各种生理学过程，包括T细胞活化。不管引发剂为何，CRS与高IL-6含量有关(Nagorsen等，Cytokine.25(1):31-5,2004；Lee等，Blood.124(2):188-95,2014)；Doesegger等，Clin.Transl.Immunology.4(7):e39,2015)，并且IL-6与CRS的严重程度有关，与未经历CRS或经历较轻的CRS(0-3级)的患者相比，经历4级或5级CRS事件的患者具有高得多的IL-6含量(Chen等，J.Immunol.Methods.434:1-8,2016)。因此，使用抑制IL-6介导的信号传导的药剂阻断IL-6的炎性作用来管理在两步分次、剂量递增给药方案期间在患者中所观测到的CRS为类固醇治疗的替代方案，其预期将不负面地影响T细胞功能或削弱抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗在B细胞增殖性病症的治疗中的功效或临床益处。
托珠单抗为针对可溶性且膜结合性IL-6R的重组、人类化、抗人类单克隆抗体，其抑制IL-6介导的信号传导(参见例如WO 1992/019579，其以全文引用的方式并入本文中)。
如果出现1级CRS事件，可在不使用托珠单抗治疗的情况下实现管理，CRS症状按需要使用例如抗组织胺、退热剂和/或止痛剂进行症状处理。此外，处理发热和中性白细胞减少(如果存在)，并且监测患者的体液平衡，并且按临床指示施用静脉内流体。
在不具有(或具有最低程度)共病的患者中通过遵循用于1级CRS事件的管理方案来管理2级CRS事件，并且即刻暂时中止(即，延迟给予)抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗，直至CRS症状已消退达到≤1级持续三个连续日，在此时，患者可在医学监测者批准的情况下接受下一剂量的抗CD20/抗CD3双特异性抗体而不降低剂量。在具有2级CRS的患者中小心地监测心脏和其他器官功能，并且按需要在缺氧时给予氧气。如果在24小时内没有临床改良，那么应通知医学监测者且可以单一剂量形式以8mg/kg向患者静脉内施用托珠单抗。在具有大量共病的患者中通过遵循下文所描述的用于3级CRS事件的管理方案来管理2级CRS事件。
如果出现3级CRS事件，即刻通知医学监测者。监测心肺和器官功能，在缺氧时给予氧气，并且按需要提供血液动力学支持和其他支持性照护(例如对于发热和/或中性白细胞减少)。此外，即刻中止抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗且以8mg/kg为患者静脉内施用托珠单抗。如果在24小时内没有临床改良，那么以8mg/kg向患者静脉内施用第二剂量的托珠单抗，任选地与开始静脉内皮质类固醇治疗(例如对于神经症状2毫克/千克/天的甲基培尼皮质醇或10mg的地塞米松)组合。可将抗CD20/抗CD3双特异性抗体的给予延迟长达两周以使患者从CRS毒性恢复。如果在托珠单抗施用之后，在两周内CRS症状已消退达到≤1级，那么以降低的剂量继续给予抗CD20/抗CD3双特异性抗体。抗CD20/抗CD3双特异性抗体的降低的剂量为在剂量递增期间(即，在非分次、剂量递增给药方案中)评估的下一个最高明确剂量水平。如果在降低的剂量下观测到类似毒性，那么停止抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗。此外，如果降低的剂量低于抗CD20/抗CD3双特异性抗体的药效动力学活性范围，那么也可停止(即，永久停止)抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗。
如上文关于3级CRS事件所描述来管理4级CRS事件，但即刻停止(即，永久停止)抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗。
其他实施方案
虽然已出于清楚理解的目的通过说明和实施例较为详细地描述了前述发明，但所述描述和实施例不应被视为限制本发明的范畴。本文中所引用的所有专利和科学文献的公开内容明确地以全文引用的方式并入本文中。
序列表
<110> 基因泰克公司
<120> 用于用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗的给药
<130> 50474-150WO3
<150> US 62/500,217
<151> 2017-05-02
<150> US 62/422,391
<151> 2016-11-15
<160> 42
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
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<210> 16
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 17
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 19
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 21
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 25
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 29
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 31
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 32
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His
1 5 10
<210> 34
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 38
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr
1 5
<210> 39
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 41
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 42
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (69)

1.一种治疗具有B细胞增殖性病症的受试者的方法，其包括以至少包括第一给药循环和第二给药循环的给药方案向所述受试者施用结合于CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药循环包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的所述双特异性抗体，其中所述C1D1和所述C1D2各自不大于所述C1D3，并且其中所述C1D1在约0.02mg至约4.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约20.0mg之间，并且所述C1D3在约0.2mg至约20.0mg之间；且
(b)所述第二给药循环包括单一剂量(C2D1)的所述双特异性抗体，其中所述C2D1等于或大于所述C1D3且在约0.2mg至约20mg之间。
2.如权利要求1所述的方法，其中：
(a)所述C1D1在约0.4mg至约4.0mg之间，所述C1D2在约1.0mg至约20.0mg之间，并且所述C1D3在约3.0mg至约20.0mg之间；且
(b)所述C2D1在约3.0mg至约20.0mg之间。
3.如权利要求2所述的方法，其中：
(a)所述C1D1在约0.8mg至约3.0mg之间，所述C1D2在约1.0mg至约6.0mg之间，并且所述C1D3在约3.0至约6.0mg之间；且
(b)所述C2D1在约3.0至约6.0mg之间。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中：
(a)所述C1D1为约0.8mg，所述C1D2为约2.0mg，并且所述C1D3为约4.2mg，并且所述C2D1为约4.2mg；或
(b)所述C1D1为约1.0mg，所述C1D2为约1.0mg，并且所述C1D3为约3.0mg，并且所述C2D1为约3.0mg；或
(c)所述C1D1为约1.0mg，所述C1D2为约2.0mg，并且所述C1D3为约6.0mg，并且所述C2D1为约6.0mg；或
(d)所述C1D1为约0.8mg，所述C1D2为约2.0mg，并且所述C1D3为约6.0mg，并且所述C2D1为约6.0mg。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一给药循环的持续时间为21天。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述方法包括分别在或约在所述第一给药循环的第1天、第8天和第15天向所述受试者施用所述C1D1、所述C1D2和所述C1D3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第二给药循环的持续时间为21天。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述方法包括在所述第二给药循环的第1天向所述受试者施用所述C2D1。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括一或多个其他给药循环。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述给药方案包括一至六个其他给药循环。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述一或多个其他给药循环中的每一者的持续时间为21天。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述一或多个其他给药循环中的每一者包含单一剂量的所述双特异性抗体。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述方法包括在所述一或多个其他给药循环的第1天向所述受试者施用所述一或多个其他给药循环的所述单一剂量。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含含有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含以下六个高变区(HVR)：
(a)包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含APSNLAS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的HVR-L3。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含含有第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含(a)重链可变(VH)域，其所包含的氨基酸序列与SEQ IDNO:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；(b)轻链可变(VL)域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述第一结合域包含含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH域和含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL域。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含含有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含以下六个HVR：
(a)包含NYYIH(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含WASTRES(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含TQSFILRT(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列的HVR-L3。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含含有第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域包含(a)VH域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；(b)VL域，其所包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性；或(c)如(a)中的VH域和如(b)中的VL域。
19.如权利要求20所述的方法，其中所述第二结合域包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH域和含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VL域。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含去糖基化位点突变。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述去糖基化位点突变降低所述双特异性抗体的效应功能。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述去糖基化位点突变为取代突变。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述双特异性抗体在Fc区中包含降低效应功能的取代突变。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述取代突变位于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述取代突变是选自由以下组成的群组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述取代突变位于氨基酸残基N297处。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述取代突变为N297A。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为单克隆抗体。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为人类化抗体。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为嵌合抗体。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为结合CD20和CD3的抗体片段。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述抗体片段是选自由以下组成的群组：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段。
33.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为全长抗体。
34.如权利要求1至30和33中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为IgG抗体。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述IgG抗体为IgG1抗体。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含一或多个重链恒定域，其中所述一或多个重链恒定域是选自第一CH1(CH11)域、第一CH2(CH21)域、第一CH3(CH31)域、第二CH1(CH12)域、第二CH2(CH22)域和第二CH3(CH32)域。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述一或多个重链恒定域中的至少一者与另一重链恒定域配对。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中所述CH31域和所述CH32域各自包含突起或空腔，并且其中所述CH31域中的所述突起或所述空腔分别可安置于所述CH32域中的所述空腔或突起中。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述CH31域和所述CH32域在所述突起与所述空腔之间的界面处相接。
40.如权利要求36至39中任一项所述的方法，其中所述CH21域和所述CH22域各自包含突起或空腔，并且其中所述CH21域中的所述突起或所述空腔分别可安置于所述CH22域中的所述空腔或突起中。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述CH21域和所述CH22域在所述突起与所述空腔之间的界面处相接。
42.如权利要求1至41中任一项所述的方法，其中将所述双特异性抗体以单一疗法形式向所述受试者施用。
43.如权利要求1至41中任一项所述的方法，其中将所述双特异性抗体以组合疗法形式向所述受试者施用。
44.如权利要求43所述的方法，其中将所述双特异性抗体与另一治疗剂同时施用于所述受试者。
45.如权利要求43所述的方法，其中将所述双特异性抗体在施用另一治疗剂之前施用于所述受试者。
46.如权利要求44或45所述的方法，其中所述另一治疗剂为阿特珠单抗。
47.如权利要求13所述的方法，其进一步包括在所述第二给药循环的第1天与所述C2D1的所述双特异性抗体同时向所述受试者施用第一剂量的阿特珠单抗。
48.如权利要求47所述的方法，其进一步包括在所述一或多个其他给药循环的第1天与所述一或多个其他给药循环的所述单一剂量的所述双特异性抗体同时向所述受试者施用阿特珠单抗。
49.如权利要求48所述的方法，其中仅与所述双特异性抗体同时向所述受试者施用阿特珠单抗。
50.如权利要求46至49中任一项所述的方法，其中阿特珠单抗的各剂量为约1200mg。
51.如权利要求43所述的方法，其中继施用另一治疗剂之后向所述受试者施用所述双特异性抗体。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述另一治疗剂为奥妥珠单抗
53.如权利要求51所述的方法，其中所述另一治疗剂为托珠单抗。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述B细胞增殖性病症为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)或滤泡性淋巴瘤(FL)。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
57.如权利要求1至56中任一项所述的方法，其中通过静脉输注来进行所述施用。
58.如权利要求1至56中任一项所述的方法，其中所述施用为经皮下施用。
59.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述受试者具有细胞因子释放综合症(CRS)事件，并且所述方法进一步包括处理所述CRS事件的症状，同时中止用所述双特异性抗体治疗。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的托珠单抗来处理所述CRS事件。
61.如权利要求60所述的方法，其中将托珠单抗以约8mg/kg的单一剂量经静脉内施用于所述受试者。
62.如权利要求61所述的方法，其中在处理所述CRS事件的所述症状的24小时内所述CRS事件未消退或变糟，所述方法进一步包括向所述受试者施用一或多个其他剂量的托珠单抗来管理所述CRS事件。
63.如权利要求62所述的方法，其中将所述一或多个其他剂量的托珠单抗以约8mg/kg的剂量经静脉内施用于所述受试者。
64.如权利要求62或63所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的皮质类固醇。
65.如权利要求64所述的方法，其中将所述皮质类固醇经静脉内施用于所述受试者。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述皮质类固醇为甲基培尼皮质醇。
67.如权利要求66所述的方法，其中以每天约2mg/kg的剂量施用甲基培尼皮质醇。
68.如权利要求64或65所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
69.如权利要求68所述的方法，其中以约10mg的剂量施用地塞米松。
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WO (1) WO2018093821A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112955744A (zh) * 2018-10-09 2021-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于确定突触形成的方法和系统
CN115768478A (zh) * 2020-06-19 2023-03-07 中外制药株式会社 用于和血管新生抑制剂组合使用的抗t细胞抗原结合分子

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI3434767T3 (fi) 2010-11-30 2026-02-12 Chugai Seiyaku Kk Sytotoksisuutta aiheuttava terapeuttinen aine
HRP20240939T1 (hr) 2013-12-17 2024-10-25 Genentech, Inc. Anti-cd3 protutijela i metode uporabe
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
SG11201701627PA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
CN110603266A (zh) * 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
CN109923128A (zh) 2016-11-15 2019-06-21 基因泰克公司 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
CA3079039A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a cea cd3 bispecific antibody and a pd-1 axis binding antagonist in a dosage regime to treat cancer
EP3749361A1 (en) 2018-02-08 2020-12-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
PL3844189T3 (pl) * 2018-08-31 2025-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Strategia dawkowania, która łagodzi zespół uwalniania cytokin, dla przeciwciał dwuswoistych cd3/cd20
KR20210104836A (ko) * 2018-12-19 2021-08-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중 특이적 항-cd28 x 항-cd22 항체 및 그의 용도
WO2020130829A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Merus N.V. Clec12axcd3 bispecific antibodies and methods for the treatment of disease
CN113660956B (zh) * 2019-01-28 2024-10-29 Ab诊疗公司 双特异性抗体及其用途
US20220348658A1 (en) * 2019-06-10 2022-11-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-t cell antigen-binding molecule to be used in combination with cytokine inhibitor
IL292704A (en) * 2019-11-05 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Methods of treatment with antibodies against bcma and cd3
MX2022013797A (es) 2020-05-08 2022-11-30 Genmab As Anticuerpos biespecificos contra cd3 y cd20.
TWI815136B (zh) * 2020-06-30 2023-09-11 大陸商和鉑醫藥（上海）有限責任公司 一種雙特異性抗體及其用途
WO2022053657A1 (en) * 2020-09-10 2022-03-17 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma
AU2021341509A1 (en) 2020-09-10 2023-04-13 Genmab A/S Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for treating follicular lymphoma
AU2021339954A1 (en) 2020-09-10 2023-04-13 Genmab A/S Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for treating follicular lymphoma
JP2023541860A (ja) 2020-09-10 2023-10-04 ジェンマブ エー／エス びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫を治療するための併用療法におけるｃｄ３及びｃｄ２０に対する二重特異性抗体
KR20230066392A (ko) * 2020-09-10 2023-05-15 젠맵 에이/에스 미만성 대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체
EP4210746A1 (en) * 2020-09-10 2023-07-19 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20 for treating chronic lymphocytic leukemia
CA3196076A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240492A2 (en) * 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
IL302217A (en) * 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates
HRP20250696T1 (hr) 2021-01-28 2025-08-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sastavi i postupci za liječenje sindroma oslobađanja citokina
AU2021443863A1 (en) * 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
CN117321078A (zh) * 2021-04-30 2023-12-29 豪夫迈·罗氏有限公司 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药
AU2022273541A1 (en) * 2021-05-14 2023-11-30 Genentech, Inc. Methods for treatment of cd20-positive proliferative disorder with mosunetuzumab and polatuzumab vedotin
US20220380466A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-01 Genentech, Inc. Methods for treatment of b cell proliferative disorders with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US11987636B2 (en) 2021-06-04 2024-05-21 Xencor, Inc. Dosing of a bispecific antibody that binds CD20 and CD3
CA3251878A1 (en) * 2022-03-23 2023-09-28 Genentech, Inc. COMBINED TREATMENT COMBINING AN ANTI-CD20/ANTI-CD3 BISPECIFIC ANTIBODY AND CHEMOTHERAPY
IL316002A (en) 2022-04-11 2024-11-01 Regeneron Pharma Compositions and methods for universal tumor cell killing
TWI874962B (zh) 2022-04-13 2025-03-01 美商建南德克公司 莫蘇妥珠單抗之醫藥組成物及其使用方法
US20230416391A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies in elderly patients
KR20250151441A (ko) 2023-02-17 2025-10-21 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cd3/taa 이중특이적 항체에 대해 반응성인 유도된 nk 세포

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102892779A (zh) * 2010-02-18 2013-01-23 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
CN104245738A (zh) * 2012-04-05 2014-12-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 针对人tweak和人il17的双特异性抗体及其用途
CN104640881A (zh) * 2012-09-21 2015-05-20 瑞泽恩制药公司 抗cd-3抗体,与cd3及cd20结合的双特异性抗原结合分子,及其用途
CN105143258A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 Ac免疫有限公司 抗Tau抗体和使用方法
WO2016081490A1 (en) * 2014-11-17 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody
CN105934253A (zh) * 2013-12-17 2016-09-07 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗her2抗体治疗her2阳性癌症的方法
CN106029696A (zh) * 2013-12-17 2016-10-12 基因泰克公司 抗cd3抗体及使用方法

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5144088A (en) 1991-04-26 1992-09-01 Aristech Chemical Corporation Manufacture of neopentyl glycol (I)
DE69233254T2 (de) 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
FI941572A7 (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenete lmä
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
DE69334351D1 (de) 1992-02-06 2011-05-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
ATE299938T1 (de) 1997-05-02 2005-08-15 Genentech Inc Ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
JP2002506353A (ja) 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
AU759779B2 (en) 1997-10-31 2003-05-01 Genentech Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
ATE531812T1 (de) 1997-12-05 2011-11-15 Scripps Research Inst Humanisierung von nager-antikörpern
DK1068241T3 (da) 1998-04-02 2008-02-04 Genentech Inc Antistofvarianter og fragmenter deraf
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
CN1320044A (zh) 1998-08-11 2001-10-31 Idec药物公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
EP1131093A4 (en) 1998-11-09 2002-05-02 Idec Pharma Corp TREATMENT OF HEMATOLOGICAL VILTIES ASSOCIATED WITH CIRCULATING TUMOR CELLS USING CHIMERIC ANTI-CD20 ANTIBODIES
MX353234B (es) 1999-01-15 2018-01-08 Genentech Inc Variantes de polipeptidos con función efectora alterada.
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
DK1176195T3 (da) 1999-04-09 2013-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle
WO2001029246A1 (fr) 1999-10-19 2001-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede de production d'un polypeptide
NZ518764A (en) 1999-12-29 2004-02-27 Immunogen Inc Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
PL357939A1 (en) 2000-04-11 2004-08-09 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
EA013224B1 (ru) 2000-10-06 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Клетки, продуцирующие композиции антител
WO2003011878A2 (en) 2001-08-03 2003-02-13 Glycart Biotechnology Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
CA2463879C (en) 2001-10-25 2012-12-04 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
WO2003085118A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing antibody composition
DE60336548D1 (de) 2002-04-09 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
CA2481925A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia
JPWO2003085119A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物のＦｃγ受容体ＩＩＩａに対する結合活性を高める方法
BR0309145A (pt) 2002-04-09 2005-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Células das quais o genoma é modificado
JP2005522514A (ja) 2002-04-10 2005-07-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ｈｅｒ２抗体改変体
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
RS20100366A (sr) 2002-12-16 2011-04-30 Genentech, Inc. Varijante imunoglobulina i njihova upotreba
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
AU2004256042A1 (en) 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. BlyS antagonists and uses thereof
EP1688439A4 (en) 2003-10-08 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk COMPOSITION OF CONDENSED PROTEINS
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
HUE042914T2 (hu) 2003-11-05 2019-07-29 Roche Glycart Ag CD20 antitestek fokozott fc receptorkötõ affinitással és effektorfunkcióval
PT1725249E (pt) 2003-11-06 2014-04-10 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina capazes de conjugação a ligandos
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
GB0404187D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Biotransformations Ltd Binding agents
MXPA06011199A (es) 2004-03-31 2007-04-16 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados.
EP2374817B1 (en) 2004-04-13 2017-09-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
BRPI0516284A (pt) 2004-09-23 2008-09-02 Genentech Inc anticorpo construìdo com cisteìna, método de selecionar anticorpos, compostos conjugados de droga-anticorpo, composição farmacêutica, método para matar ou inibir a proliferação de células de tumor, métodos de inibir a proliferação celular e o crescimento de células de tumor, artigo manufaturado e método para produzir um composto
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
DK1874821T3 (da) 2005-04-26 2013-07-08 Trion Pharma Gmbh Kombination af antistoffer med glykokortikoider til behandling af kræft
MX2007013978A (es) 2005-05-09 2008-02-22 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos a muerte programada 1 (pd-1) y metodos para tratamiento de cancer utilizando anticuerpos anti-pd-1 solos o en combinacion con otros inmunoterapeuticos.
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
ES2856451T3 (es) 2005-10-11 2021-09-27 Amgen Res Munich Gmbh Composiciones que comprenden anticuerpos específicos para diferentes especies, y usos de las mismas
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
PT1999154E (pt) 2006-03-24 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Domínios proteicos heterodiméricos modificados
MX363905B (es) 2006-06-12 2019-04-08 Aptevo Res & Development Llc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
WO2008027236A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN101675077B (zh) 2007-04-03 2013-09-04 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 跨种特异性的双特异性结合剂
EP4059964A1 (en) 2007-04-03 2022-09-21 Amgen Research (Munich) GmbH Cross-species-specific binding domain
NZ580746A (en) 2007-04-03 2012-05-25 Micromet Ag Cross-species-specific bispecific binders
FI2155783T4 (fi) 2007-04-03 2022-12-15 Lajien välisesti spesifinen cd3-epsilon-sitoutumisdomeeni
CN111499748A (zh) 2007-07-16 2020-08-07 健泰科生物技术公司 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法
EP2190861A4 (en) 2007-08-22 2011-03-30 Univ California ACTIVE BINDING POLYPEPTIDES AND METHOD FOR THEIR IDENTIFICATION AND USE
JP5490714B2 (ja) 2007-11-28 2014-05-14 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
CN101945890A (zh) 2007-12-21 2011-01-12 健泰科生物技术公司 抗cd20抗体的结晶
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9011864B2 (en) 2007-12-26 2015-04-21 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
AU2009204501B2 (en) 2008-01-07 2015-02-12 Amgen Inc. Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
ES2639857T3 (es) 2008-02-11 2017-10-30 Cure Tech Ltd. Anticuerpos monoclonales para el tratamiento del tumor
WO2009106096A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Fresenius Biotech Gmbh Treatment of resistant tumors with trifunctional antibodies
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
WO2010027827A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer
CN102281902B (zh) 2008-11-17 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于减少大分子在生理条件下聚集的方法和制剂
EP2356131A4 (en) 2008-12-08 2012-09-12 Tegopharm Corp MASKING LIGANDS FOR REVERSIBLE INHIBITION OF VERSATILE COMPOUNDS
US20110178279A1 (en) 2009-08-03 2011-07-21 Williams John C Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects: application to anti-egfr antibodies
US8895702B2 (en) 2008-12-08 2014-11-25 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
SG174930A1 (en) 2009-04-01 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
AU2010245011B2 (en) 2009-04-27 2015-09-03 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
EP2975051B1 (en) 2009-06-26 2021-04-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
EP3211094A3 (en) 2009-09-03 2017-11-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for treating, diagnosing, and monitoring rheumatoid arthritis
US20120191435A1 (en) 2009-09-25 2012-07-26 Shanghai National Engineering Research Center Of Antibody Medicine Co., Ltd. Method of acquiring proteins with high affinity by computer aided design
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
US20130129723A1 (en) 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
JP5856073B2 (ja) 2009-12-29 2016-02-09 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｒｏｎ結合構築体およびその使用方法
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
LT2560993T (lt) 2010-04-20 2024-10-10 Genmab A/S Baltymai, kurių sudėtyje yra heterodimerinio antikūno fc, ir jų gamybos būdai
WO2011143545A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2575880B1 (en) 2010-05-27 2019-01-16 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2 epitope
US9193791B2 (en) 2010-08-03 2015-11-24 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects
WO2012025525A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Roche Glycart Ag Activatable bispecific antibodies
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
MX352929B (es) 2010-11-05 2017-12-13 Zymeworks Inc DISEÑO DE ANTICUERPOS HETERODIMÉRICOS ESTABLES CON MUTACIONES EN EL DOMINIO Fc.
US10130638B2 (en) 2010-11-10 2018-11-20 Amgen Research (Munich) Gmbh Prevention of adverse effects caused by CD3 specific binding domains
FI3434767T3 (fi) 2010-11-30 2026-02-12 Chugai Seiyaku Kk Sytotoksisuutta aiheuttava terapeuttinen aine
CA2818635C (en) 2010-12-06 2021-06-15 National Reseach Council Of Canada Antibodies selective for cells presenting erbb2 at high density
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CA2828811C (en) 2011-03-03 2021-09-21 Zymeworks Inc. Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs
CN103429619B (zh) 2011-03-17 2017-07-28 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 双特异性和单特异性、不对称抗体和其制备方法
MX358752B (es) 2011-03-25 2018-08-31 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inmunoglobulinas heterodiméricas.
TR201815420T4 (tr) 2011-03-29 2018-11-21 Roche Glycart Ag Antikor fc varyantları.
WO2012143524A2 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecific antibodies against her2 and cd3
CN107903325B (zh) 2011-05-16 2021-10-29 埃泰美德(香港)有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
MY173899A (en) 2011-05-21 2020-02-26 Macrogenics Inc Cd3-binding molecules capable of binding to human and non-human cd3
EP2578230A1 (en) 2011-10-04 2013-04-10 Trion Pharma Gmbh Removal of Tumor Cells from Intraoperative Autologous Blood Salvage
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
KR20140112515A (ko) 2011-12-27 2014-09-23 재단법인 생물기술개발중심 경쇄-가교된 이중특이성 항체
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
WO2013128027A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Amgen Research (Munich) Gmbh Long life polypeptide binding molecules
AU2013285355A1 (en) 2012-07-06 2015-01-29 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
US20140030280A1 (en) 2012-07-09 2014-01-30 Genentech, Inc. Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates
US20150203591A1 (en) 2012-08-02 2015-07-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mutivalent antigen-binding proteins
CN109513003A (zh) 2012-08-14 2019-03-26 Ibc药品公司 用于治疗疾病的t-细胞重定向双特异性抗体
WO2014079000A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody
CA2889298C (en) 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
JO3529B1 (ar) 2013-02-08 2020-07-05 Amgen Res Munich Gmbh مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد
ES2790420T3 (es) 2013-03-14 2020-10-27 Scripps Research Inst Conjugados de anticuerpos y de agentes de focalización usos de los mismos
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
BR112015023498A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-10 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd formulação para uma proteína terapêutica
HK1214605A1 (zh) 2013-04-19 2016-07-29 Covagen Ag 具有抗肿瘤活性的新颖的双特异性结合分子
CA2913051C (en) 2013-05-28 2023-09-05 Dcb-Usa Llc Antibody locker for the inactivation of protein drug
KR20160014010A (ko) 2013-05-28 2016-02-05 누맙 아게 신규 항체
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
CA2917886A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Zymeworks Inc. Bispecific cd3 and cd19 antigen binding constructs
DK3024851T3 (en) 2013-07-25 2018-08-06 Cytomx Therapeutics Inc MULTI-SPECIFIC ANTIBODIES, MULTI-SPECIFICALLY ACTIVABLE ANTIBODIES, AND METHODS FOR USING IT
MY176522A (en) 2013-11-04 2020-08-13 Ichnos Sciences SA Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
AP2016009586A0 (en) 2014-05-29 2016-11-30 Macrogenics Inc Tri-specific binding molecules and methods of use thereof
US9611325B2 (en) 2014-07-21 2017-04-04 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Construction and application of bispecific antibody HER2xCD3
CA2956014C (en) 2014-07-25 2023-10-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bispecific her2 and cd3 binding molecules
US10669337B2 (en) 2014-07-25 2020-06-02 Cytomx Therapeutics, Inc. Bispecific anti-CD3 antibodies, bispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same
SMT202400235T1 (it) 2014-08-04 2024-07-09 Hoffmann La Roche Molecole bispecifiche leganti l’antigene di attivazione delle cellule t
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
WO2016036678A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Medimmune, Llc Formulations of bispecific antibodies
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
PL3227336T3 (pl) 2014-12-05 2019-11-29 Hoffmann La Roche Przeciwciała anty-CD79b i sposoby stosowania
EP3242682A1 (en) * 2015-01-08 2017-11-15 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20
EP3262217A4 (en) 2015-02-24 2018-07-18 BioAtla LLC Conditionally active biological proteins
WO2016135239A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Biotecnol Limited Fusion protein comprising three binding domains to her2
JP2018520642A (ja) 2015-05-01 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド マスク抗ｃｄ３抗体及びその使用方法
EP3795679A1 (en) 2015-05-28 2021-03-24 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
EP3307282A4 (en) 2015-06-12 2019-05-01 Immunomedics, Inc. DISEASE THERAPY WITH CONSTRUCTS OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) AND T-CELL (CAR-T) OR NK-CELL (CAR-NK) EXPRESSIVE CAR CONSTRUCTS
EP3310811B1 (en) 2015-06-16 2021-06-16 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
JP6871874B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
EP3310812B1 (en) 2015-06-17 2025-07-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-her2 antibodies and methods of use
JP2018518972A (ja) 2015-06-26 2018-07-19 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 腫瘍特異的活性化のためのマスキングキメラ抗原受容体ｔ細胞
IL313608A (en) 2015-12-09 2024-08-01 Hoffmann La Roche Antibody against CD20 type II to reduce the formation of antibodies against drugs
US11513127B2 (en) 2016-01-25 2022-11-29 Genentech, Inc. Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies
CN109923128A (zh) 2016-11-15 2019-06-21 基因泰克公司 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102892779A (zh) * 2010-02-18 2013-01-23 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
CN104245738A (zh) * 2012-04-05 2014-12-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 针对人tweak和人il17的双特异性抗体及其用途
CN104640881A (zh) * 2012-09-21 2015-05-20 瑞泽恩制药公司 抗cd-3抗体,与cd3及cd20结合的双特异性抗原结合分子,及其用途
CN105143258A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 Ac免疫有限公司 抗Tau抗体和使用方法
CN105934253A (zh) * 2013-12-17 2016-09-07 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗her2抗体治疗her2阳性癌症的方法
CN106029696A (zh) * 2013-12-17 2016-10-12 基因泰克公司 抗cd3抗体及使用方法
WO2016081490A1 (en) * 2014-11-17 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIA-YENLU等: "Tetravalent anti-CD20/CD3 bispecific antibody for the treatment of B cell lymphoma", 《BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS》 *
DANIEL W. LEE等: "Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome", 《BLOOD》 *
IRAJ HOSSEINI等: "Abstract B043: Systems pharmacology modeling of anti-CD20/CD3 T-cell dependent bispecific antibody and its application to clinical trial design", 《CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH》 *
LIPING L. SUN等: "Anti-CD20/CD3 T cell–dependent bispecific antibody for the treatment of B cell malignancies", 《SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE》 *
熊冬生等: "抗CD3/抗CD20双功能抗体介导的特异性靶向杀伤活性的实验研究", 《中华血液学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112955744A (zh) * 2018-10-09 2021-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于确定突触形成的方法和系统
CN115768478A (zh) * 2020-06-19 2023-03-07 中外制药株式会社 用于和血管新生抑制剂组合使用的抗t细胞抗原结合分子

Also Published As

Publication number Publication date
US20240132613A1 (en) 2024-04-25
TWI791471B (zh) 2023-02-11
MX2019005438A (es) 2019-08-16
US20240376223A1 (en) 2024-11-14
JP7784795B2 (ja) 2025-12-12
TW201827075A (zh) 2018-08-01
WO2018093821A1 (en) 2018-05-24
US20230242659A1 (en) 2023-08-03
MX2024002223A (es) 2024-03-05
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