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JP7784795B2 - 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与 - Google Patents

抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与

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Description

配列表
本出願には、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出され、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１７年１１月１３日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４－１５０ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１１．１３．１７＿ＳＴ２５と称され、２１，１０１バイトのサイズである。
本発明は、Ｂ細胞増殖性疾患などの、がんの処置に関する。さらに特に、本発明は、抗表面抗原分類２０（ＣＤ２０）／抗表面抗原分類３（ＣＤ３）の二重特異性抗体を使用する、Ｂ細胞増殖性疾患を有するヒト患者の特異的治療に関する。
がんは、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。がんは、先進国世界における死因の第１位、及び発展途上国における死因の第２位であり、毎年１千４百万を超える新たながん症例が診断され、８百万を超えるがん死亡が生じている。米国国立がん研究所は、２０１６年には５０万人を超えるアメリカ人ががんによって死亡すると推定しており、これは、ほぼ米国の死亡４件中１件の割合を占める。がんの発症確率は７０歳を過ぎると２倍超高くなるため、高齢者人口が増加するにつれて、がんの発生率も同時に上昇している。このため、がん治療は、重大かつ増え続ける社会的負担を意味する。
血液癌は、特に、がん関連死因の第２位である。血液癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））などの、Ｂ細胞増殖性疾患を含み、急速に進行し、治療されなければ死に至る。モノクローナル抗表面抗原分類２０（ＣＤ２０）抗体のリツキシマブによる治療が再発性ＤＬＢＣＬ患者をより少なくするが、再発性または難治性ＤＬＢＣＬを有するこれらの患者を治療することがますます難しくなる。これらのような患者について、二重特異性抗体に基づく免疫療法などの、代替の、または二次治療様式は、特に効果的であることができる。二重特異性抗体は、結合された細胞傷害性細胞が結合されたがん細胞を破壊する意図をもって、細胞表面抗原を細胞傷害性細胞（たとえば、表面抗原分類３（ＣＤ３）に結合することを介して、Ｔ細胞など）及びがん細胞（たとえば、ＣＤ２０に結合することを介して、Ｂ細胞など）上で同時に結合することが可能である。しかしながら、これらのような抗体に基づく免疫療法は、サイトカイン駆動毒性（たとえば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、及び中枢神経系（ＣＮＳ）毒性を含む、望まれない影響により制限される可能性がある。
このため、より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成するがん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）の処置のために治療用二重特異性抗体（たとえば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３の二重特異性抗体）を投与する効果的な方法の開発についての分野において未だ対処されていない必要性がある。
本発明は、抗表面抗原分類２０（ＣＤ２０）／抗表面抗原分類３（ＣＤ３）の二重特異性抗体を使用して、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を処置する方法に関する。
１つの態様において、本発明は、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを含む投与計画に、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を被検体へ投与することを備える、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を処置する方法を特徴とする。その中で、（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を有し、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ３よりそれぞれ多くなく、（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３以上であり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の最も高く清澄化された投与量より約５０％多い累積投与量を有し、最も高く清澄化された投与量は、約０．２ｍｇから約３０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の最も高く清澄化された投与量に等しい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ１は、等しい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２５０％までＣ１Ｄ１より多い。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約３００％までＣ１Ｄ２より多い。
別の態様において、本発明は、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを有する投与計画においてＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を被検体に投与することを備える、Ｂ細胞増殖性疾患を有する被検体を処置する方法を特徴とする。そこで（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を有し、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ３よりそれぞれ多くなく、Ｃ１Ｄ１は、約０．００５６ｍｇから約１２．５０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０１２５ｍｇから約２０．００ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約０．０５００ｍｇから約５０．００ｍｇの間にあり、（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体の単回投与量を有し、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３以上であり、約０．０５００ｍｇから約５０．００ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．０２ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約０．２ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約０．２ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．４ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．４ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり（たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり）、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある（たとえば、Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである）。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３に等しい。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３に等しい。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．０２ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約０．２ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．４ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にある。
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約４．２ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約４．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである。上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、第一投与サイクルの長さは、２１日である。いくつかの実施形態において、方法は、被検体へＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を第一投与サイクルの、それぞれ１日目、８日目、及び１５日目に、または約１日目、約８日目、及び約１５日目に投与することを備える。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、第二投与サイクルの長さは、２１日である。いくつかの実施形態において、方法は、被検体へＣ２Ｄ１を第二投与サイクルの１日目に投与することを備える。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、投与計画は、１回以上の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、１から１４回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態において、投与計画は、１から６回の追加の投与サイクルを含む。いくつかの実施形態において、１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、７日、１４日、２１日、または２８日である。いくつかの実施形態において、１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日である。いくつかの実施形態において、１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれは、二重特異性抗体の単回投与量を含む。いくつかの実施形態において、方法は、被検体へ１回以上の追加の投与サイクルの単回投与量を１回以上の追加の投与サイクルの１日目に投与することを備える。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、以下の６箇所の超可変領域（ＨＶＲ）を含む第一結合領域を有する抗ＣＤ２０アームを含む。これらの６箇所の超可変領域（ＨＶＲ）は、（ａ）アミノ酸配列のＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）アミノ酸配列のＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）アミノ酸配列のＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）アミノ酸配列のＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）アミノ酸配列のＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）アミノ酸配列のＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸配列の配列番号７に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）アミノ酸配列の配列番号８に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、を含む第一結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームを備える。いくつかの実施形態において、第一結合ドメインは、アミノ酸配列の配列番号７を含むＶＨドメイン、及びアミノ酸配列の配列番号８を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、以下の６箇所のＨＶＲを含む第二結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含み、これら６箇所のＨＶＲは、（ａ）アミノ酸配列のＮＹＹＩＨ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）アミノ酸配列のＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）アミノ酸配列のＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）アミノ酸配列のＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）アミノ酸配列のＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）アミノ酸配列のＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）を含むＨＶＲ－Ｌ３、を含む。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸配列の配列番号１５に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）アミノ酸配列の配列番号１６に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、を含む第二結合ドメインを備える抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの実施形態において、第二結合ドメインは、アミノ酸配列の配列番号１５を含むＶＨドメイン、及びアミノ酸配列の配列番号１６を含むＶＬドメインを含む。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、アグリコシル化部位変異を含む。いくつかの実施形態において、アグリコシル化部位変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの実施形態において、アグリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、Ｎ２９７Ａである。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、モノクローナル抗体である。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ヒト化抗体である。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、キメラ抗体である。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＣＤ２０及びＣＤ３を結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態において、抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２フラグメントからなる群から選択される。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、抗体全長である。上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態において、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、１箇所以上の重鎖定常ドメインを含み、これらの１箇所以上の重鎖定常ドメインは、第一ＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第一ＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第一ＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第二ＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第二ＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第二ＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの実施形態において、１箇所以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１箇所は、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの実施形態において、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、突起または空洞を各含み、ＣＨ３１ドメイン内の突起または空洞は、それぞれ、ＣＨ３２ドメイン内の空洞または突起中に配置可能である。いくつかの実施形態において、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、突起と空洞との間の境界面において会合する。いくつかの実施形態において、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、突起または空洞を各含み、ＣＨ２１ドメイン内の突起または空洞は、それぞれ、ＣＨ２２ドメイン内の空洞または突起中に配置可能である。いくつかの実施形態において、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、突起と空洞との間の境界面において会合する。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、被検体へ単剤治療として投与される。
上記の態様のいずれかの他の実施形態において、二重特異性抗体は、被検体へ併用療法として投与される。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、被検体へ追加の治療剤（たとえば、アテゾリズマブ）と同時に投与される。他の実施形態において、二重特異性抗体は、追加の治療剤（たとえば、アテゾリズマブ）の投与前に、被検体へ投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、この方法は、二重特異性抗体のＣ２Ｄ１と同時にアテゾリズマブの第一投与量を第二投与サイクルの１日目に被検体へ投与することをさらに備える。いくつかの実施形態において、この方法は、アテゾリズマブを１回以上の追加の投与サイクルの二重特異性抗体の単回投与量と同時に１回以上の追加の投与サイクルの１日目に被検体へ投与することをさらに備える。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、被検体へ二重特異性抗体と同時にのみ投与される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブの各投与量は、約１２００ｍｇである。
さらに他の実施形態において、二重特異性抗体は、追加の治療剤（たとえば、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））またはトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の投与後に、被検体へ投与される。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）である。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、投与は、静脈内注入によるものである。
上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態において、投与は、皮下投与である。
上記の態様のいずれか１つのいくつかの実施形態において、被検体は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を経験し、方法は、この被検体へインターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、ＣＲＳ事象を管理することをさらに備える。
いくつかの実施形態において、トシリズマブは、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの単回投与量として静脈内に投与される。
他の実施形態において、ＣＲＳ事象は、このＣＲＳ事象の症状を処置してから２４時間以内に回復しない、または悪化しないため、この方法は、被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ）の１回以上の追加の投与量を投与し、ＣＲＳ事象を管理することをさらに備える。いくつかの実施形態において、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症状を処置してから２４時間以内に回復しない、または悪化しないため、方法は、被検体へトシリズマブの１回以上の追加の投与量を投与し、ＣＲＳ事象を管理することをさらに備える。いくつかの実施形態において、トシリズマブの１回以上の追加の投与量は、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの１回投与量で静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、方法は、被検体へ有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに備える。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、被検体へ静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回投与量で投与される。他の実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの１回投与量で投与される。
Ｉ．定義
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
本明細書の目的での「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワークまたは重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでもよく、あるいはアミノ酸配列変化を含有してもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。いくつかの実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列において同一である。
「親和性」とは、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途指示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）で表され得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定されることができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、かかる改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
「抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ３を標的とする際に診断剤及び／または治療剤として有用であるように、ＣＤ３に十分な親和性で結合可能である抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ＣＤ３タンパク質への抗ＣＤ３抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定されるとき、ＣＤ３への抗体への結合の約１０％未満である。ある一定の実施形態において、ＣＤ３に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（たとえば、１０－８Ｍ以下、たとえば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、たとえば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３間で保存されるＣＤ３のエピトープに結合する。
「抗ＣＤ２０抗体」及び「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ２０を標的とする際に診断剤及び／または治療剤として有用であるように、ＣＤ２０に十分な親和性で結合可能である抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ＣＤ２０タンパク質への抗ＣＤ２０抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定されるとき、ＣＤ２０への抗体への結合の約１０％未満である。ある一定の実施形態において、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（たとえば、１０－８Ｍ以下、たとえば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、たとえば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種由来のＣＤ２０間で保存されるＣＤ２０のエピトープに結合する。
用語「抗ＣＤ２０抗体／抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体」、またはその変異体は、抗体がＣＤ２０及び／またはＣＤ３を標的とする際に診断剤及び／または治療剤として有用であるように、十分な親和性によってＣＤ２０及びＣＤ３に結合することが可能である多特異性抗体（たとえば、二重特異性抗体）を指す。１つの実施形態において、無関係の非ＣＤ３タンパク質及び／または非ＣＤ２０タンパク質への、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の結合の程度は、たとえば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）などによって測定されるとき、ＣＤ３及び／またはＣＤ２０への抗体の結合の約１０％未満である。ある一定の実施形態において、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（たとえば、１０－８Ｍ以下、たとえば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、たとえば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある一定の実施形態において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、異なる種由来のＣＤ３間で保存されるＣＤ３のエピトープ、及び／または異なる種由来のＣＤ２０間で保存されるＣＤ２０のエピトープに結合する。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含むが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。
「抗体フラグメント」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部分を含む、無傷抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２と、ダイアボディと、線状抗体と、単鎖抗体分子（たとえば、ｓｃＦｖ）と、抗体フラグメントから形成される多特異性抗体が含まれるが、これらに限定されない。
「結合ドメイン」とは、標的エピトープ、抗原、リガンド、または受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体フラグメントまたはその部分（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のＶＨ及び／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、アルキル化剤（チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））など）；アルキルスルホネート類（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど）；アジリジン類（ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など）；エチレンイミン類及びメチルアメラミン類（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン類；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；窒素マスタード（クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質、たとえば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンωＩＩ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ＣＤＰ３２３、経口α４インテグリン阻害剤；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注入（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ Ｄ－９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンＣなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝物（メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）；コンブレタスタチン；葉酸類似体（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセートなど）；プリン類似体（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）プロピオン酸エステル、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブチル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（マイタンシン及びアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特に、Ｔ－２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド（たとえば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アルブミン工学的に設計されたパクリタキセルナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ－Ｐｏｕｌｅｎｅ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メソトレキセート；白金剤（シスプラチン、オキサリプラチン（たとえば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなど）；ビンカス（ｖｉｎｃａｓ）（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む、マイクロチューブルをチューブリン重合が形成するのを妨げる）；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含むレチノイン酸など）；ビスホスホネート（クロドロネート（たとえば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））など）；トロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド類（特に、たとえば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、Ｈ－Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）などの異常な細胞増殖と関連付けられるシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの（たとえば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））））；ならびにＶＥＧＦ－Ａ（細胞増殖を減少させる）；ワクチン類（ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、たとえば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなど）；トポイソメラーゼ１阻害剤（たとえば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（たとえば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ、Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ－１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（たとえば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（たとえば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ－７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（ｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤（オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））など）；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン－スレオニンキナーゼ阻害剤（ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））など）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸または誘導体；ならびにＣＨＯＰ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法についての略称などの上記の２つ以上の組み合わせ；ならびにＦＯＬＦＯＸ、５－ＦＵ及びロイコボリンと併用されるオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による治療計画についての略称、及び上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸または誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせ、などが含まれる。
本明細書で定義される化学治療剤は、がんの成長を促進し得るホルモンの効果を調節、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療薬」を含む。それらは、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ．ｃｎｄｏｔ．トレミフェンを含む；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール等；ならびに抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、具体的には、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｆ、及びＨ－Ｒａｓ等；リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤；ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、ならびに上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上述のうちの２つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない、ホルモン自体であることができる。
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の源または種に由来し、一方で重鎖及び／または軽鎖の残りが異なる源または種に由来する抗体を指す。
「表面抗原分類３」または「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、及びＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、若しくは修飾されていないＣＤ３εまたはＣＤ３γ）、ならびに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語は、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型を含む、ＣＤ３の自然発生変異型も包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００７２４）、及び１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００００６４）を含む。
本明細書で使用される「表面抗原分類２０」または「ＣＤ２０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然ＣＤ２０を指す。用語は、「全長」の非プロセシングＣＤ２０、及び細胞内でのプロセシングから得られるＣＤ２０の任意の形態を包含する。この用語は、例えば、スプライス変異型または対立遺伝子変異型を含む、ＣＤ２０の自然発生変異型も包含する。ＣＤ２０は、たとえば、ヒトＣＤ２０タンパク質（たとえば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６８７６９．２及びＮＰ＿６９０６０５．１、参照）を含み、これは、たとえば、２９７アミノ酸長であり、たとえば、５’ＵＴＲの一部を欠く変異型ｍＲＮＡ転写物（たとえば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０２１９５０．３、参照）、またはより長い変異型ｍＲＮＡ転写物（たとえば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿１５２８６６．２、参照）から産生されることができる。
抗体の「クラス」は、その重鎖が所有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。５つの主要なクラスの抗体、つまり、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。免役グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止する、及び／または細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤若しくは化学療法薬（たとえば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤）；増殖抑制剤；核酸分解酵素などの酵素及びそれらのフラグメント；抗生物質；細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらのフラグメント及び／または変異形を含む）などの毒素；ならびに下に開示される種々の抗腫瘍または抗がん薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
「障害」は、哺乳動物を問題の疾患に罹患しやすくする病態を含む慢性及び急性の障害または疾患を含むがこれらに限定されない、処置から利益を受け得る任意の状態である。
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、がんである。他の実施形態では、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
「Ｂ細胞増殖性疾患」または「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、たとえば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群を含む疾患を指す。１つの実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は、たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（たとえば、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ）などを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫である。他の実施形態において、Ｂ細胞増殖性疾患は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの、白血病である。
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的病態を指すか、または説明する。がんの例は、ホジキンリンパ腫を除外するが、再発性または難治性ＤＬＢＣＬであることができる、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む、成熟Ｂ細胞癌などの、血液癌を含むが、これらに限定されない。またがんの他の特異的な例は、胚中心Ｂ細胞様 （ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、及びＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、を含む。さらに、がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのようながんのさらに特定の例は、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。用語「がん」、「がん性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」、及び「腫瘍」は、本明細書で言及されるように、相互排他的ではない。
本明細書で使用される「腫瘍抗原」という用語は、腫瘍細胞上に提示される抗原として理解され得る。これらの抗原は、分子の膜貫通及び細胞質部分と結合していることが多い細胞外部分とともに細胞表面に提示されることがある。これらの抗原は、腫瘍細胞によりのみ提示され、通常細胞によっては決して提示され得ない。腫瘍抗原は、腫瘍細胞上にのみ発現されるか、または通常細胞と比較して腫瘍特異的な変異を表すことがある。この場合、それらは腫瘍特異的抗原と称される。腫瘍細胞及び通常細胞により提示される腫瘍抗原がより一般的であり、それらは腫瘍関連抗原と称される。これらの腫瘍関連抗原は、通常細胞と比較して過剰発現される場合がある、または通常組織と比較して腫瘍組織の構造が小さくないことから腫瘍細胞中で結合する抗体にアクセス可能である。１つの態様において、腫瘍抗原は、ＣＤ２０である。
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因しうる生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、以下が挙げられる：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
「有効量」の化合物、例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体またはその組成物（例えば、薬学的組成物）は、特定の疾患（たとえば、がん、たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患、たとえば、ＮＨＬ、たとえば、ＤＬＢＣＬ）の測定可能な改善または予防のような所望の治療的または予防的結果の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な効果が治療の任意の毒性効果または有害効果を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または挙動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除若しくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、及び／または生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、または望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、または望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的に関しては、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、予防的または治療的治療を直接または間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されても、されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与に関連して考慮される場合があり、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せると望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。
本明細書の「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。本用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異型Ｆｃ領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在することもあれば、しないこともある。本明細書において別段明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において以下の配列、ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４で出現する。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指すために本明細書で同義に使用される。
「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリー若しくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当技術分野で既知の種々の技術を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製のために利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してかかる抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関しては、米国特許第６，０７５，１８１号及び第６，１５０，５８４号参照）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体についても、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループに由来する。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３．にあるようなサブグループである。一実施形態において、ＶＬについて、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（上記参照）におけるサブグループカッパＩである。一実施形態において、ＶＨについて、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（上記参照）におけるサブグループＩＩＩである。
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基及びヒトＦＲからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）、及び／または構造的に規定されたループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／または抗原接触残基（「抗原接触」）を含む、抗体可変ドメインの各領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。本明細書における例示的なＨＶＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））、
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触体（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））、ならびに
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６～５６（Ｌ２）、４７～５６（Ｌ２）、４８～５６（Ｌ２）、４９～５６（Ｌ２）、２６～３５（Ｈ１）、２６～３５ｂ（Ｈ１）、４９～６５（Ｈ２）、９３～１０２（Ｈ３）、及び９４～１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせ、を含む。
別途示されない限り、可変ドメイン中のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（上記参照）に従って本明細書において番号付けされる。
「免疫コンジュゲート」は、細胞毒性剤を含むが、これに限定されない１つ以上の異種分子（複数可）にコンジュゲートされる抗体である。
「対象」または「個体」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象または個体は、ヒトである。
「単離された」抗体は、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動法（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動法）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換若しくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％または９９％を超える純度に精製される。抗体の純度を評価するための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、同一である、及び／または同じエピトープに結合するが、例えば、天然に存在する変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能なバリアント抗体を除いて、そのようなバリアントは一般に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、様々な技法により作製され得、モノクローナル抗体を作製するためのかかる方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載される。
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在し得る。
「天然抗体」は、異なる構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、その後に３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、その後に定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの種類のうちの１つに割り当てられ得る。
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症、及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有する、治療製品の商業用パッケージに通例含まれる指示書を指すために使用される。
本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、別段示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。用語は、「全長」の非プロセシングタンパク質、及び細胞内でのプロセシングから得られるタンパク質の任意の形態を包含する。用語は、タンパク質の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体または対立遺伝子変異体も包含する。
基準ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大の配列同一性パーセントを達成するように、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、基準ポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一であるパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当業者が備えている技能の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９にユーザ文書と共に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルされ得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合はコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムにより設定されており、変動しない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況において、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対するある特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａと表現され得る）は、以下、
１００×分数Ｘ／Ｙ
のように計算され、式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢへのアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡへのアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解されるだろう。別段具体的に述べられない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載されるようにＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して得られる。
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、かつ製剤が投与され得る対象に許容できない毒性を有する追加の成分を含有しない、調製物を指す。
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法上の変形）とは、治療されている個体の自然経過を変更することを目的とした臨床介入を指し、予防のために、または臨床病理過程中に行われ得る。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体を使用して、疾患の発達を遅延させるか、または疾患の進行を減速させる。
本明細書で使用されるとき、障害または疾患の「進行を遅延させること」とは、疾患または障害（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ、例えば、ＤＬＢＣＬ）の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／または延滞させることを意味する。この遅延は、治療されている病歴及び／または個体に応じて異なる期間であり得る。当業者に明らかであるように、十分な、または著しい遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。例えば、転移の発症などの末期がんを遅延させることができる。
「低減する」または「阻害する」とは、例えば、２０％以上の、５０％以上の、または７５％、８５％、９０％、９５％、若しくはそれ以上の全体的な減少を生じる能力を意味する。ある一定の実施形態において、低減または阻害は、非分画投与計画を使用する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による治療と比較して本発明の分画用量漸増投与計画を使用する、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による治療後の、サイトカイン駆動毒性（たとえば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性などの望ましくない事象の低減または阻害を指す。他の実施形態では、低減するまたは阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、かかるエフェクター機能は、具体的に補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、類似の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照されたい）。単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、ＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して抗原に結合する抗体から単離されて、それぞれ相補的ＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）を参照されたい。
「ＰＤ－１軸結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）を復元または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合拮抗薬には、ＰＤ－１結合拮抗薬、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬、及びＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬が含まれる。
「ＰＤ－１結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合拮抗薬は、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、抗ＰＤ－１抗体である。特定の実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、本明細書に記載のＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、本明細書に記載されるＭＫ－３４７５（ランブロリズマブ）である。別の特定の実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、本明細書に記載のＣＴ－０１１（ピディリズマブ）である。別の特定の実施形態では、ＰＤ－１結合拮抗薬は、本明細書に記載のＡＭＰ－２２４である。
「ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１またはＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及び／またはＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１またはＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によってまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られており、本明細書に記載される、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されるＭＤＸ－１１０５である。さらに別の特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６である。
「ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な一態様において、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、機能障害性Ｔ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の共刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。
本明細書において使用される場合、１「週間」は、７日±２日である。
本明細書で使用されるとき、「投与する」とは、ある投薬量の化合物（例えば、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に用いられる化合物及び／または組成物は、例えば、静脈内（たとえば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、または脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物または組成物、及び治療される状態、疾患、または障害の重症度）に応じて多様であり得る。
ＩＩ．治療方法
本発明は、抗表面抗原分類２０（ＣＤ２０）／抗表面抗原分類３（ＣＤ３）の二重特異性抗体による分画用量漸増投与計画を使用して、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を治療する方法に部分的に基づく。方法は、サイトカイン駆動毒性（たとえば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性を含む、望まれない治療効果を低下させる、または阻害すると予想される。したがって、これらの方法は、より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成しながら被検体を処置するために有用である。
本発明は、分画用量漸増投与計画におけるＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（すなわち、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）を被検体へ投与することを備える、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患、たとえば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（たとえば、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、または縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ））を有する被検体を治療するために有用な方法を提供する。
本発明は、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを有する投与計画における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を被検体へ投与することを備える、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を治療する方法を提供する。その中で、（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を有し、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ３よりそれぞれ多くなく、（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３以上であり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の最も高く清澄化された投与量（すなわち、患者に許容不可能な毒性を誘導しない投与量）より約５０％多い累積投与量を有し、最も高く清澄化された投与量は、約０．０５ｍｇから約３０ｍｇの間（たとえば、約０．０５ｍｇから約２５ｍｇの間、たとえば、約０．０５ｍｇから約２０ｍｇの間、たとえば、約０．０５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５ｍｇから約１３ｍｇの間、たとえば、約０．１ｍｇから約１３ｍｇの間、たとえば、約０．２ｍｇから約１３ｍｇの間、たとえば、約０．２ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．２ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．４ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．４ｍｇから約６ｍｇの間、たとえば、約０．４ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約０．８ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約１ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約２．８ｍｇ）にある。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の最も高く清澄化された投与量に等しい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ１は、等しい。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２５０％までＣ１Ｄ１より多い（たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２２５％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２００％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１７５％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１５０％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１２５％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１００％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約７５％までＣ１Ｄ１より多い）。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約３００％までＣ１Ｄ２より多い（たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約２７５％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約２５０％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約２３３％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約２２５％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約２００％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約１８０％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約１７５％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約１６７％までＣ１Ｄ２より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ３は、約１５０％から約１５７％までＣ１Ｄ２より多い）。
また本発明は、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを含む投与計画における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を被検体へ投与することを備える、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を治療する方法を提供する。その中で、（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を有し、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、Ｃ１Ｄ３よりそれぞれ多くなく、Ｃ１Ｄ１は、約０．００５６ｍｇから約１２．５０ｍｇの間（たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２．５０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約７ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約６ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約４ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１５ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．２ｍｇの間、たとえば、約０．８ｍｇから約１ｍｇの間）にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０１２５ｍｇから約２０．００ｍｇの間（たとえば、約０．０１２５ｍｇから約１７．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１２５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０２５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０３０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０３５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０４０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０４５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１２．５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約１ｍｇまたは約２ｍｇ）にあり、Ｃ１Ｄ３は、約０．０５００ｍｇから約５０ｍｇの間（たとえば、約０．０５５ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約０．１０ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約１．０ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約２ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇの間、たとえば、約３．０ｍｇ、４．２ｍｇ、または６ｍｇ）にあり、（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３以上であり、約０．０５００ｍｇから約５０ｍｇの間（たとえば、約０．０５００ｍｇから約５０ｍｇ（たとえば、約０．０５５ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約０．１０ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約１．０ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約１．０ｍｇから約３５ｍｇの間、たとえば、約２ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇの間、たとえば、約３．０ｍｇ、４．２ｍｇ、または６ｍｇ）にある。いくつかの例において、たとえば、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．０２ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約０．２ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．４ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にある。いくつかの例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３に等しい。いくつかの例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約２０．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ３に等しい。いくつかの例において、たとえば、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．０２ｍｇから４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約０．２ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約０．２ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。いくつかの例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．４ｍｇから約４．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にあり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇの間にある。他の例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約２０．０ｍｇである。他の例において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇから約３．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇから約６．０ｍｇの間にあり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇから約６．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約４．２ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約４．２ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約３．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約３．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約１．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである。いくつかの実施形態において、（ａ）Ｃ１Ｄ１は、約０．８ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２は、約２．０ｍｇであり、Ｃ１Ｄ３は、約６．０ｍｇであり、（ｂ）Ｃ２Ｄ１は、約６．０ｍｇである。また本発明は、第一投与サイクル、及び任意選択で第二投与サイクルを有する投与計画における、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を被検体へ投与することを備える、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を処置する方法を提供する。その中で、（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）及び第二投与量（Ｃ１Ｄ２）を有し、Ｃ１Ｄ１は、Ｃ１Ｄ２投与量より多くなく、任意選択で（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、Ｃ２Ｄ１は、Ｃ１Ｄ２以上であり、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の最も高く清澄化された投与量より約５０％多い累積投与量を有し、最も高く清澄化された投与量は、約０．０５ｍｇから約３０ｍｇの間（たとえば、約０．０５ｍｇから約２５ｍｇの間、たとえば、約０．０５ｍｇから約２０ｍｇの間、たとえば、約０．０５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５ｍｇから約１３ｍｇの間、たとえば、約０．１ｍｇから約１３ｍｇの間、たとえば、約０．２ｍｇから約１３ｍｇの間、たとえば、約０．２ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．２ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．４ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．４ｍｇから約６ｍｇの間、たとえば、約０．４ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約０．８ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約１ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約２．８ｍｇ）にある。いくつかの実施形態において、Ｃ１Ｄ２は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の最も高く清澄化された投与量に等しい。いくつかの例において、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２５０％までＣ１Ｄ１より多い（たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２２５％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約２００％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１７５％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１５０％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１２５％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約１００％までＣ１Ｄ１より多い、たとえば、Ｃ１Ｄ２は、約５０％から約７５％までＣ１Ｄ１より多い）。
いくつかの例において、Ｃ１Ｄ１は、約０．００５６ｍｇから約１２．５０ｍｇの間（たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２．５０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約７ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約６ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約４ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１５ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．２ｍｇの間、たとえば、約０．８ｍｇまたは約１ｍｇ）にある。いくつかの例において、Ｃ１Ｄ２は、約０．０１２５ｍｇから約１９．４４ｍｇの間（たとえば、約０．０１２５ｍｇから約１７．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１２５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０２５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０３０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０３５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０４０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０４５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１２．５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約５ｍｇの間）にある。いくつかの例において、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５００ｍｇから約５０ｍｇの間（たとえば、約０．０５５ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約４５ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約４０ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約３５ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約３０ｍｇの間、たとえば、約０．１０ｍｇから約３０ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約３０ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約２５ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約２０ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約１７．５ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．２０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．２０ｍｇから約１２．８ｍｇの間、たとえば、約０．２０ｍｇから約１２．５ｍｇの間）にある。
いくつかの例において、Ｃ１Ｄ１は、約０．００５６ｍｇから約１２．５０ｍｇの間（たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２．５０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約７ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約６ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約４ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１５ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．２ｍｇの間、たとえば、約１．６ｍｇ）にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０１２５ｍｇから約１９．４４ｍｇの間（たとえば、約０．０１２５ｍｇから約１７．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１２５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０２５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０３０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０３５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０４０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０４５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１２．５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約７．５ｍｇの間、たとえば、約０．０５０ｍｇから約５ｍｇの間）にある。いくつかの例では、Ｃ１Ｄ１は、約０．００５６ｍｇから約１２．５０ｍｇの間（たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２．５０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１２ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約０．００７５ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約８ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約７ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約６ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約５ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約４ｍｇの間、たとえば、約０．０１０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０１５ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．５ｍｇの間、たとえば、約０．０２０ｍｇから約３．２ｍｇの間、たとえば、約１．６ｍｇ）にあり、Ｃ１Ｄ２は、約０．０５００ｍｇから約５０ｍｇの間（たとえば、約０．０５５ｍｇから約５０ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約４５ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約４０ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約３５ｍｇの間、たとえば、約０．０５５ｍｇから約３０ｍｇの間、たとえば、約０．１０ｍｇから約３０ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約３０ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約２５ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約２０ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約１７．５ｍｇの間、たとえば、約０．１５ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．２０ｍｇから約１５ｍｇの間、たとえば、約０．２０ｍｇから約１２．８ｍｇの間、たとえば、約０．２０ｍｇから約１２．５ｍｇの間）にある。上記の例のいずれかにおいて、投与計画は、第一投与サイクル、及び任意選択で第二投与サイクルを備えることができる。そこで（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体のＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２からなり、任意選択で（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体のＣ２Ｄ１を含む。上記の例のいずれかにおいて、投与計画は、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを有することができる。そこで（ａ）第一投与サイクルは、二重特異性抗体のＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２からなり、（ｂ）第二投与サイクルは、二重特異性抗体のＣ２Ｄ１からなる。
いくつかの例において、上述されるこれらの方法は、３週間または２１日の第一投与サイクルを有することができる。いくつかの例において、方法は、被検体へＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３を第一投与サイクルの、それぞれ１日目、８日目、及び１５日目に、または約１日目、約８日目、及び約１５日目に投与することを備えることができる。
いくつかの例において、上述されるこれらの方法は、３週間または２１日の第二投与サイクルを有することができる。いくつかの例において、これら方法は、被検体へＣ２Ｄ１を第二投与サイクルの１日目に、またはほぼ１日目に投与することを備えることができる。
いくつかの例において、上述されるこれらの方法は、１回以上の追加の投与サイクルを有することができる。いくつかの例において、投与計画は、１から１４回の追加の投与サイクル（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４回の追加の投与サイクル（すなわち、投与計画は追加の投与サイクル（複数可）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、及びＣ１６のうちの１回以上を含む））を有する。いくつかの例において、投与計画は、１から６回の追加の投与サイクルを含む（すなわち、投与計画は追加の投与サイクル（複数可）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８の１回以上を含む）。いくつかの実施形態において、１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、７日、１４日、２１日、または２８日である。いくつかの例において、１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、３週間または２１日である。いくつかの例において、１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれは、二重特異性抗体の単回投与量を含む。いくつかの例において、方法は、被検体へ１回以上の追加の投与サイクルの単回投与量を、１回以上の追加の投与サイクルの１日目に、またはほぼ１日目に投与することを備える。
いくつかの例において、二重特異性抗体は、被検体へ皮下に投与される。この実施形態において、二重特異性抗体は、約０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、約１．０から約２０ｍｇの間、約１．０から約１０ｍｇの間、または約１．０から約５ｍｇの間の投与量で投与される。１つの実施形態において、二重特異性抗体は、１．６ｍｇの投与量内で投与される。その後の投与量は、最初の皮下投与量に等しい量内で投与される。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、被検体へ単剤治療として投与される。
他の例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、被検体へ併用療法で投与される。たとえば、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、１つ以上の追加の治療剤と同時に投与されることができる。１つの例において、治療剤は、ＣＤ２０を標的にする別の抗体である。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、キメラモノクローナルＣＤ２０抗体リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））またはモノクローナルＣＤ２０抗体オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））から選択されるＣＤ２０を標的にする１つ以上の抗体と同時に投与される。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブと同時に投与される。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブと同時に投与される。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及びリツキシマブと同時に投与される。他の例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時に投与される。
いくつかの例において、上述されるこれらの方法は、ＣＤ２０モノクローナル抗体の有り無しで、さらに化学療法剤及び／または抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を投与することを備える。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロン（ＣＨＯＰ）から選択される１つ以上の追加の化学療法剤と同時に投与される。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、ＡＤＣと同時に投与される。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、ＣＨＯＰと同時に投与され、ビンクリスチンは、ＡＤＣと置換される。いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート（米国第８，０８８，３７８号及び／または米国第２０１４／００３０２８０号のうちのいずれか１つに記載される抗ＣＤ７９ｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ若しくは抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート、またはポラツズマブベドチンなどの）、抗ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ４５抗体薬物コンジュゲート、及び抗ＣＤ３２薬物コンジュゲートから選択されるＡＤＣと同時に投与される。
いくつかの例において、治療剤は、生物学的修飾物質である。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、ＢＣＬ－２阻害剤（ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９など）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））など）、ＰＤ－１軸結合拮抗薬、アゴニスト、たとえば、活性化する共刺激分子、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０（たとえば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、若しくはＩＬＡとしても知られている）、ＣＤ２７（たとえば、ＣＤＸ－１１２７）、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７などに対して作られる、アゴニスト抗体など、拮抗薬、たとえば、抑制共刺激分子、たとえば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ（たとえば、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている））、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＧＩＴＲ（たとえば、ＴＲＸ５１８）またはアルギナーゼなどに対して作られる、拮抗薬抗体など、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）、トレメリムマブ（チシリムマブ若しくはＣＰ－６７５，２０６としても知られている）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦベータに対して作られる拮抗薬、たとえば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の養子移入（たとえば、細胞傷害性Ｔ細胞若しくはＣＴＬ）、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入から選択される１つ以上の生物学的修飾物質と同時に投与される。
いくつかの例において、たとえば、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、ＰＤ－１軸結合拮抗薬を含む併用療法で被検体へ投与される。ＰＤ－１軸結合拮抗薬は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の前に、後に、及び／またはこれと同時に投与されることができる。ＰＤ－１軸結合拮抗薬は、いくつかの例において、ＰＤ－１結合拮抗薬、ＰＤ－Ｌ１結合拮抗薬、またはＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬であり得る。
いくつかの例において、ＰＤ－１結合拮抗薬は、抗ＰＤ－１抗体である。たとえば、いくつかの特定の例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている。
アテゾリズマブは、（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３の、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３５）の配列、ならびに（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３の、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号３６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号３７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号３８）の配列を含む。
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、（ａ）重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３９）を含み、（ｂ）軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４０）を含む。
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４１）を含み、（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２）を含む。
その結果、いくつかの例において、これらの方法は、ＣＤ２０モノクローナル抗体の有り無しで、アテゾリズマブを含む、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を投与することを備える。いくつかの例において、アテゾリズマブの投与量は、二重特異性抗体のＣ２Ｄ１と同時に第二投与サイクルの１日目に投与される。いくつかの例において、アテゾリズマブの第一投与量は、二重特異性抗体のＣ２Ｄ１と同時に第二投与サイクルの１日目に投与される（すなわち、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体のＣ２Ｄ１とのその同時投与前に、被検体は投与計画に照らしてアテゾリズマブを投与されない）。いくつかの例において、これらの方法は、アテゾリズマブを１回以上の追加の投与サイクルの二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の単回投与量と同時に１回以上の追加の投与サイクルの１日目に被検体へ投与することをさらに備える。いくつかの例において、アテゾリズマブは、被検体へ二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と同時にのみ投与される。上記の例のいずれかにおいて、アテゾリズマブの各投与量は、約１２００ｍｇであることができる。
その結果、いくつかの例において、本発明は、少なくとも第一投与サイクル及び第二投与サイクルを有する投与計画においてＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体を被検体へ投与することを備える、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体を治療する方法を提供し、（ａ）第一投与サイクルは二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ２はＣ１Ｄ３よりそれぞれ多くなく、Ｃ１Ｄ１は約０．０２ｍｇから約４．０ｍｇ（たとえば、約０．８ｍｇまたは約１．０ｍｇ）の間にあり、Ｃ１Ｄ２は約０．０５ｍｇから約２０．０ｍｇの間（たとえば、約１ｍｇまたは２ｍｇ）にあり、Ｃ１Ｄ３は約０．２ｍｇから約５０．０ｍｇの間（たとえば、約２ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約３．０ｍｇ、４．２ｍｇ、または６．０ｍｇ）にあり、（ｂ）第二投与サイクルは二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、Ｃ２Ｄ１はほぼＣ１Ｄ３以上であり、約０．２ｍｇから約５０．０ｍｇの間（たとえば、約２ｍｇから約１０ｍｇの間、たとえば、約３．０ｍｇ、４．２ｍｇ、または６．０ｍｇ）にあり、投与計画の各投与サイクルの長さは２１日であり、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は第一投与サイクルの、それぞれ１日目、８日目、及び１５日目に、または約１日目、約８日目、及び約１５日目に投与され、二重特異性抗体のＣ２Ｄ１は第二投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇのアテゾリズマブの第一投与量と同時に投与され、投与計画は任意選択で、各２１日の長さの１から６回の追加の投与サイクルを含み、１から６回の追加の投与サイクルのそれぞれの１日目に、約１２００ｍｇのアテゾリズマブの単回投与量と当時に投与される、Ｃ２Ｄ１にほぼ等しい二重特異性抗体の単回投与量を各有する。アテゾリズマブは、投与計画において被検体へ二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と同時にのみ投与されることができる。これらのような例において、この方法は、投与計画に照らして１つ以上の追加の治療剤の投与を有することができる。たとえば、特定の例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））、またはトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時に投与されることが可能であり、患者は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））またはトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））を最初に投与された後に、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を別々に投与される（たとえば、患者はオビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））またはトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））により事前に治療される）。
いくつかの例において、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ－０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体などの、別の抗ＰＤ－１抗体である。ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはニボルマブとしても知られるＭＤＸ－１１０６は、国際公開第ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ペンブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られるＭＫ－３４７５は、国際公開第ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ－１、またはピディリズマブとしても知られるＣＴ－０１１は、国際公開第ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。他の例において、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されるＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。他の例において、ＰＤ－１結合拮抗薬は、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ－２２４は、国際公開第ＷＯ２０１０／０２７８２７号及び第ＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載されるＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
他の例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ならびにＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第ＷＯ２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第ＷＯ２０１１／０６６３８９号及び米国公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例、及びその作製方法は、国際公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、第ＷＯ２００７／００５８７４号、及び第ＷＯ２０１１／０６６３８９号に、また米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国公開第２０１３／０３４５５９号にも記載されており、これらは参照により本明細書に援用される。
他の例において、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（たとえば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ－Ｌ２抗体）である。いくつかの例において、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、及び１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ及びＣＨＯＰと同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ及びＡＤＣと同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ及びＣＨＯＰと同時に投与され、ビンクリスチンは、ＡＤＣと置換される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート（米国第８，０８８，３７８号及び／または米国第２０１４／００３０２８０号のうちのいずれか１つに記載される抗ＣＤ７９ｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ若しくは抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート、またはポラツズマブベドチンなどの）、抗ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ４５抗体薬物コンジュゲート、及び抗ＣＤ３２薬物コンジュゲートから選択されるＡＤＣと同時に投与される。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、及び１つ以上の生物学的修飾物質と同時に投与され、これらの１つ以上の生物学的修飾物質は、ＢＣＬ－２阻害剤（ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９など）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））など）、ＰＤ－１軸結合拮抗薬、アゴニスト、たとえば、活性化する共刺激分子、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０（たとえば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、若しくはＩＬＡとしても知られている）、ＣＤ２７（たとえば、ＣＤＸ－１１２７）、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７などに対して作られる、アゴニスト抗体など、拮抗薬、たとえば、抑制共刺激分子、たとえば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ（たとえば、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている））、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＧＩＴＲ（たとえば、ＴＲＸ５１８）またはアルギナーゼなどに対して作られる、拮抗薬抗体など、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）、トレメリムマブ（チシリムマブ若しくはＣＰ－６７５、２０６としても知られている）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦベータに対して作られる拮抗薬、たとえば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の養子移入（たとえば、細胞傷害性Ｔ細胞若しくはＣＴＬ）、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入から選択される。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、１つ以上の化学療法剤、及び１つ以上の生物学的修飾物質と同時に投与され、これらの１つ以上の生物学的修飾物質は、ＢＣＬ－２阻害剤（ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９など）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））など）、ＰＤ－１軸結合拮抗薬、アゴニスト、たとえば、活性化する共刺激分子、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０（たとえば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、若しくはＩＬＡとしても知られている）、ＣＤ２７（たとえば、ＣＤＸ－１１２７）、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７などに対して作られる、アゴニスト抗体など、拮抗薬、たとえば、抑制共刺激分子、たとえば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ（たとえば、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている））、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＧＩＴＲ（たとえば、ＴＲＸ５１８）またはアルギナーゼなどに対して作られる、拮抗薬抗体など、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）、トレメリムマブ（チシリムマブ若しくはＣＰ－６７５、２０６としても知られている）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦベータに対して作られる拮抗薬、たとえば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞の養子移入（たとえば、細胞傷害性Ｔ細胞若しくはＣＴＬ）、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入から選択される。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、リツキシマブ、ＡＤＣ、及び１つ以上の生物学的修飾物質と同時に投与され、これらの１つ以上の生物学的修飾物質は、ＢＣＬ－２阻害剤（ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９など）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））など）、ＰＤ－１軸結合拮抗薬、アゴニスト、たとえば、活性化する共刺激分子、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０（たとえば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、若しくはＩＬＡとしても知られている）、ＣＤ２７（たとえば、ＣＤＸ－１１２７）、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７などに対して作られる、アゴニスト抗体など、拮抗薬、たとえば、抑制共刺激分子、たとえば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ（たとえば、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている））、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＧＩＴＲ（たとえば、ＴＲＸ５１８）またはアルギナーゼなどに対して作られる、拮抗薬抗体など、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）、トレメリムマブ（チシリムマブ若しくはＣＰ－６７５、２０６としても知られている）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦベータに対して作られる拮抗薬、たとえば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（たとえば、細胞傷害性Ｔ細胞若しくはＣＴＬ）の養子移入、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入から選択される。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ、及び１つ以上の化学療法剤と同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及びＣＨＯＰと同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及びＡＤＣと同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及びＣＨＯＰと同時に投与され、ビンクリスチンは、ＡＤＣと置換される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート（米国第８，０８８，３７８号及び／または米国第２０１４／００３０２８０号のうちのいずれか１つに記載される抗ＣＤ７９ｂ－ＭＣ－ｖｃ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ若しくは抗ＣＤ７９ｂ抗体薬物コンジュゲート、またはポラツズマブベドチンなど）、抗ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート、抗ＣＤ４５抗体薬物コンジュゲート、及び抗ＣＤ３２薬物コンジュゲートから選択されるＡＤＣと同時に投与される。１つの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ及び１つ以上の生物学的修飾物質と同時に投与され、これらの１つ以上の生物学的修飾物質は、ＢＣＬ－２阻害剤（ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９など）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））など）、ＰＤ－１軸結合拮抗薬、アゴニスト、たとえば、活性化する共刺激分子、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０（たとえば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、若しくはＩＬＡとしても知られている）、ＣＤ２７（たとえば、ＣＤＸ－１１２７）、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７などに対して作られる、アゴニスト抗体など、拮抗薬、たとえば、抑制共刺激分子、たとえば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ（たとえば、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている））、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＧＩＴＲ（たとえば、ＴＲＸ５１８）またはアルギナーゼなどに対して作られる、拮抗薬抗体など、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）、トレメリムマブ（チシリムマブ若しくはＣＰ－６７５、２０６としても知られている）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦベータに対して作られる拮抗薬、たとえば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（たとえば、細胞傷害性Ｔ細胞若しくはＣＴＬ）の養子移入、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入から選択される。
いくつかの例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ、ＡＤＣ、及び１つ以上の生物学的修飾物質と同時に投与され、これらの１つ以上の生物学的修飾物質は、ＢＣＬ－２阻害剤（ＧＤＣ－０１９９／ＡＢＴ－１９９など）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標））など）、ＰＤ－１軸結合拮抗薬、アゴニスト、たとえば、活性化する共刺激分子、たとえば、ＣＤ４０、ＣＤ２２６、ＣＤ２８、ＯＸ４０（たとえば、ＡｇｏｎＯＸ）、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９、４－１ＢＢ、若しくはＩＬＡとしても知られている）、ＣＤ２７（たとえば、ＣＤＸ－１１２７）、ＨＶＥＭ、またはＣＤ１２７などに対して作られる、アゴニスト抗体など、拮抗薬、たとえば、抑制共刺激分子、たとえば、ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２としても知られている）、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＩＤＯ（たとえば、１－メチル－Ｄ－トリプトファン（１－Ｄ－ＭＴとしても知られている））、ＴＩＧＩＴ、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＧＩＴＲ（たとえば、ＴＲＸ５１８）またはアルギナーゼなどに対して作られる、拮抗薬抗体など、イピリムマブ（ＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としても知られている）、トレメリムマブ（チシリムマブ若しくはＣＰ－６７５、２０６としても知られている）、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３としても知られている）、ＭＧＡ２７１、ＴＧＦベータに対して作られる拮抗薬、たとえば、メテリムマブ（ｍｅｔｅｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＡＴ－１９２としても知られている）、フレソリムマブ（ＧＣ１００８としても知られている）、ＬＹ２１５７２９９ｋ、及びキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞（たとえば、細胞傷害性Ｔ細胞若しくはＣＴＬ）の養子移入、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータ受容体、たとえば、ドミナントネガティブＴＧＦベータＩＩ型受容体を含むＴ細胞の養子移入から選択される。
いくつかの例において、追加の療法は、アルキル化剤を含む。１つの例において、アルキル化剤は、４－［５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチルベンゾイミダゾール－２－イル］ブタン酸及びその塩類である。１つの例において、アルキル化剤は、ベンダムスチンである。
いくつかの例において、追加の療法は、ＢＣＬ－２阻害剤を含む。１つの実施形態において、ＢＣＬ－２阻害剤は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド及びその塩類である。１つの例において、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラックス（ＣＡＳ番号：１２５７０４４－４０－８）である。
いくつかの例において、追加の療法は、ホスホイノシタイド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を含む。１つの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、デルタアイソフォームＰＩ３Ｋ（すなわち、Ｐ１１０δ）を阻害する。いくつかの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１－（７Ｈ－プリン－６－イルアミノ）プロピル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン及びその塩類である。いくつかの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＣＡＳ番号：８７０２８１－８２－６）である。１つの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのアルファ及びデルタアイソフォームを阻害する。いくつかの例において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、２－｛３－［２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２－４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－メチルプロパンアミド及びその塩類である。
本発明のさらなる態様において、追加の療法は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤を含む。１つの例において、ＢＴＫ阻害剤は、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロップ－２－エン－１－オン及びその塩類である。１つの例において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（ＣＡＳ番号：９３６５６３－９６－１）である。
いくつかの例において、追加の療法は、サリドマイドまたはその誘導体を含む。１つの例において、サリドマイドまたはその誘導体は、（ＲＳ）－３－（４－アミノ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン及びその塩類である。１つの例において、サリドマイドまたはその誘導体は、レンダリドミド（ｌｅｎｄａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（ＣＡＳ番号：１９１７３２－７２－６）である。
本明細書に記載される方法が上記の特定の併用療法などの併用療法を伴う場合には、併用療法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体の１つ以上の追加の治療剤との同時投与を含み、このような同時投与は、併用投与（２つ以上の治療剤は同一の製剤、または別々の製剤に含まれる）、または別々の投与であることができ、この事例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、追加の単一の治療剤または複数の治療剤の投与の前に、これらの投与と同時に、及び／またはこれらの投与の後に生じることが可能である。１つの実施形態において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与、及び追加の治療剤の投与、または放射線治療への曝露は、互いの約１ヶ月以内、または約１週間、２週間若しくは３週間以内、または約１、２、３、４、５若しくは６日以内に生じることが可能である。特定の例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））と同時に投与されることが可能であり、患者は、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））を最初に投与された後、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と別々に投与される（たとえば、患者はオビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（登録商標））によって事前に治療される）。別の特定の例において、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時に投与されることが可能であり、患者はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））を最初に投与された後、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体と別々に投与される（たとえば、患者はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））によって事前に治療される）。
本明細書に記載される本発明のこれらの方法のうちのいずれかは、Ｂ細胞増殖性疾患／悪性腫瘍を含む血液癌などの、がんを治療するために有用であることができる。特に、Ｂ細胞増殖性疾患は、本明細書に記載されるこれらの方法に従い二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体による治療に受け入れられ、再発性または難治性であることができるびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び他のがんを含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含むが、これらに限定されず、これらの他のがんは、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾リンパ腫／白血病、分類不可能な、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、骨外形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性ＣＮＳ ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症関連ＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、及びＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、を含む。Ｂ細胞増殖性疾患のさらなる例は、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。特定の例において、Ｂ細胞増殖性疾患は、ＮＨＬ（たとえば、ＤＬＢＣＬ（たとえば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ）、ＰＭＬＢＣＬ、若しくはＦＬ）またはＣＬＬであることができる。
本明細書に記載されるこれらの方法は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体により治療されているがん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患、たとえば、ＮＨＬ（たとえば、ＤＬＢＣＬ（たとえば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ）、ＰＭＬＢＣＬ、若しくはＦＬ）またはＣＬＬ）を有する患者のために改善されたベネフィット－リスクプロファイルをもたらすことができる。いくつかの例において、分画用量漸増投与計画に照らして抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与することをもたらす本明細書に記載される方法を使用する治療は、非分画投与計画を使用する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による治療と比較して本発明の分画用量漸増投与計画を使用する、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による治療後の、サイトカイン駆動毒性（たとえば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性などの望ましくない事象の低下（２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上まで）、または完全阻害（１００％低下）をもたらす。
これらの方法は、非経口投与、肺内投与、及び鼻腔内投与、ならびに局所治療に望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（及び／または任意の追加の治療剤）を投与することを備えることができる。非経口注入は、静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、及び腹腔内投与経路を含む。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、静脈内注入によって投与される。他の例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、皮下に投与される。いくつかの例において、静脈内注入によって投与される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、皮下注入によって投与される同一の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体よりも患者においてより低い毒性反応（すなわち、より不要な効果が少ない）を示す、または逆も同様である。
本明細書に記載されるこれらの方法のすべてについて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、良好な医療行為と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与されるであろう。これに関連して考慮すべき要素には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要素が含まれる。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、問題の疾患を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤とともに製剤化される必要はないが、任意選択で製剤化される。これらのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の量、疾患または治療の種類、及び上で考察される他の要因に依存する。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、一連の治療にわたって患者に適切に投与されることができる。
上述される方法のいずれかの開始後に、被検体がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の有害事象を有した場合、これらの方法は、ＣＲＳ事象を治療するために追加の処置を含むことができる。
米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０は、ＣＲＳについてグレーディングシステムを含み、その後Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｂｌｏｏｄ．１２４（２）：１８８－９５，２０１４）によって改定され、刺激剤にもかかわらず、軽症、中等症、重症、または生命を脅かすＣＲＳを定義した。この改定されたＣＲＳグレーディングシステムは、以下の表１に示される。
表１に示されるように、ＣＲＳは、うまく管理されない場合に有意な身体障害または死亡をもたらす可能性がある。現在の臨床的対応は、個々の徴候及び症状を治療すること、支持療法を提供すること、及び高い投与量のコルチコステロイドを使用して炎症反応を弱めることを試みることに焦点が置かれている。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の事例において、必ずしも成功するとは限らない。二段階の分画用量漸増投与計画中に患者において観察されたＣＲＳを、代替に管理することができる。
ＣＲＳは、ＩＦＮγ、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－αレベルにおける著しい上昇を有する、多様なサイトカイン類における上昇と関連する。現れた証拠は、特に、中心的なメディエータとしてＣＲＳとＩＬ－６を関連付ける。ＩＬ－６は、さまざまな細胞型により産生される炎症誘発性多機能サイトカインであり、このサイトカインは、Ｔ細胞活性化を有する、多種多様な生理学的なプロセスにかかわるように示されている。刺激剤にもかかわらず、ＣＲＳは、高レベルのＩＬ－６と関連し（Ｎａｇｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２５（１）：３１－５，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１２４（２）：１８８－９５，２０１４）；Ｄｏｅｓｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４（７）：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６は、ＣＲＳの重症度と相関し、患者は、ＣＲＳを経験しない、またはより軽症のＣＲＳ（グレード０－３）を経験する患者と比較してさらにより高レベルのＩＬ－６を含む、グレード４または５のＣＲＳ事象を経験する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．４３４：１－８，２０１６）。したがって、ＩＬ－６媒介型シグナル伝達を阻害し、二段階分画用量漸増投与計画中に患者に観察されるＣＲＳを管理する薬剤を使用してＩＬ－６の炎症作用を遮断することは、ステロイド治療への代替であり、Ｂ細胞増殖性疾患の治療において、Ｔ細胞機能へ負に影響する、または抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療の有効性若しくは臨床的有用性を低下させると予想されない。
トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介型シグナル伝達を阻害する、可溶性膜結合型ＩＬ－６Ｒに対して作られる組換え、ヒト化、抗ヒトモノクローナル抗体である（たとえば、ＷＯ１９９２／０１９５７９参照、これはその全体が参照により本明細書に援用される）。
被検体が二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有した場合に、方法は、この被検体へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、この事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの例において、トシリズマブは、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの単回投与量として静脈内に投与される。他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブの代替に、またはトシリズマブと併せて使用されることが可能であり、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びその変異体を含む。
被検体がＩＬ－６Ｒ拮抗薬を投与してＣＲＳ事象の症状を処置してから２４時間以内に回復しない、または悪化しないＣＲＳ事象を有する場合、この方法は、被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ）の１回以上の追加の投与量を投与し、ＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。ＣＲＳ事象がＩＬ－６Ｒ拮抗薬の投与を通じて管理されない場合、被検体は、メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのコルチコステロイドを投与されることができる。
ＣＲＳ事象の管理をＣＲＳの段階、及び併存疾患の存在に基づき合わせることができる。たとえば、二重特異性抗体の投与後に、被検体が併存疾患の非存在下で、または最小併存疾患の存在下で、グレード２のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有した場合、この方法は、二重特異性抗体による治療を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象の症状を治療することをさらに備えることができる。連続した少なくとも３日間で、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ回復する場合、この方法は、投与量を変えずに二重特異性抗体による治療を再開することをさらに備えることができる。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しない、またはグレード≧３のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、被検体へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与し、グレード２、またはグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの例において、トシリズマブは、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの単回投与量として静脈内に投与される。他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブの代替に、またはトシリズマブと併せて使用されることが可能であり、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びその変異体を含む。
被検体が二重特異性抗体の投与後の広範囲の合併症の存在下でグレード２のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第一投与量を投与し、二重特異性抗体による治療を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの例において、トシリズマブの第一投与量は、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で静脈内に投与される。他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブの代替に、またはトシリズマブと併せて使用されることが可能であり、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそれらの変異体を含む。いくつかの例において、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ２週間以内に回復する場合、この方法は、減少した投与量で二重特異性抗体による治療を再開することをさらに備える。いくつかの例において、減少した投与量は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の次に最も高く清澄化された投与量である。一方、グレード２のＣＲＳ事象がグレード２のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しない、またはグレード≧３のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ）の１回以上の（たとえば、１、２、３、４、または５回以上の）追加の投与量を投与し、グレード２、またはグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの特定の例において、グレード２のＣＲＳ事象は、グレード２のＣＲＳ事象の症状を処置してから２４時間以内に回復しない、またはグレード≧３のＣＲＳ事象へ悪化しないので、方法は、被検体へトシリズマブの１回以上の追加の投与量を投与し、グレード２、またはグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの例において、トシリズマブの１回以上の追加の投与量は、被検体へ約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約８ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で静脈内に投与される。いくつかの例において、方法は、被検体へ有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに備える。コルチコステロイドは、トシリズマブまたは他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回以上の追加の投与量の前、後、またはこれらの投与量と同時に投与されることができる。いくつかの例において、コルチコステロイドは、被検体へ静脈内に投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、たとえば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの投与量（たとえば、静脈内に約１０ｍｇの単回投与量）で投与される。
被検体が二重特異性抗体の投与後にグレード３のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第一投与量を投与し、二重特異性抗体による治療を保留しながらグレード３のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの例において、トシリズマブの第一投与量は、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で静脈内に投与される。他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブの代替に、またはトシリズマブと併せて使用されることが可能であり、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそれらの変異体を含む。いくつかの例において、グレード３のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ２週間以内に回復するため、この方法は、減少した投与量で二重特異性抗体による治療を再開することをさらに備える。いくつかの例において、減少した投与量は、非分画用量漸増投与計画の第一投与サイクルにおける二重特異性抗体の次に最も高く清澄化された投与量である。他の例において、グレード３のＣＲＳ事象がグレード３のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しない、またはグレード４のＣＲＳ事象に悪化しない場合、方法は、被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ）の１回以上の（たとえば、１、２、３、４、または５回以上の）追加の投与量を投与し、グレード３またはグレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの特定の例において、グレード３のＣＲＳ事象は、グレード３のＣＲＳ事象の症状を処置してから２４時間以内に回復しない、またはグレード４のＣＲＳ事象へ悪化しないので、方法は、被検体へトシリズマブの１回以上の追加の投与量を投与し、グレード３またはグレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに備える。いくつかの例において、トシリズマブの１回以上の追加の投与量は、被検体へ約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約８ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で静脈内に投与される。いくつかの例において、方法は、被検体へ有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに備える。コルチコステロイドは、トシリズマブまたは他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回以上の追加の投与量の前、後、またはこれらの投与量と同時に投与されることができる。いくつかの例において、コルチコステロイドは、被検体へ静脈内に投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、たとえば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの１回の投与量（たとえば、静脈内に約１０ｍｇの単回投与量）で投与される。
被検体が二重特異性抗体の投与後にグレード４のＣＲＳ事象を有する場合、方法は、この被検体へＩＬ－６Ｒ拮抗薬（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の第一投与量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理し、二重特異性抗体による治療を持続的に中断することをさらに備えることができる。いくつかの例において、トシリズマブの第一投与量は、被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で静脈内に投与される。他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、トシリズマブの代替に、またはトシリズマブと併せて使用されることが可能であり、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びそれらの変異体を含む。グレード４のＣＲＳ事象は、いくつかの例において、グレード４のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復することができる。他の例において、グレード４のＣＲＳ事象がこのグレード４のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しない場合、この方法は、被検体へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（たとえば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、たとえば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））））の１回以上の追加の投与量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに備えることができる。いくつかの特定の例において、グレード４のＣＲＳ事象は、グレード４のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しないので、方法は、被検体へトシリズマブの１回以上の（たとえば、１、２、３、４、または５回以上の）追加の投与量を投与し、グレード４のＣＲＳ事象を管理することをさらに備える。いくつかの例において、トシリズマブの１回以上の追加の投与量は、被検体へ約１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約４ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、たとえば、約８ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で静脈内に投与される。いくつかの例において、方法は、被検体へ有効量のコルチコステロイドを投与することをさらに備える。コルチコステロイドは、トシリズマブまたは他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体の１回以上の追加の投与量の前、後、またはこれらの投与量と同時に投与されることができる。いくつかの例において、コルチコステロイドは、被検体へ静脈内に投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例において、メチルプレドニゾロンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、たとえば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の投与量で投与される。いくつかの例において、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの１回の投与量（たとえば、静脈内に約１０ｍｇの単回投与量）で投与される。
Ａ．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体
本明細書に記載されるこれらの方法は、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患、たとえば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）たとえば、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ）を有する被検体へＣＤ２０及びＣＤ３（すなわち、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）に結合する二重特異性抗体を投与することを備える。
いくつかの例において、本明細書に記載されるこれらの方法のいずれかは、二重特異性抗体を投与することを備えることができ、この二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸配列のＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）を含む超可変領域（ＨＶＲ）－Ｈ１、（ｂ）アミノ酸配列のＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）アミノ酸配列のＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）アミノ酸配列のＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）アミノ酸配列のＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）アミノ酸配列のＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、または６箇所のＨＶＲを有する第一結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームを含む。いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１７から２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）、及び／または配列番号２１から２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）を含む。いくつかの例において、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７に対して、若しくは配列番号７のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８に対して、若しくは配列番号８のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、を含む第一結合ドメインを備える抗ＣＤ２０アームを含む。その結果、いくつかの例において、第一結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
いくつかの例において、本明細書に記載されるこれらの方法のいずれかは、二重特異性抗体を投与することを備えることができ、この二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸配列のＮＹＹＩＨ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）アミノ酸配列のＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）アミノ酸配列のＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）アミノ酸配列のＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）アミノ酸配列のＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）アミノ酸配列のＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）を含むＨＶＲ－Ｌ３、から選択される少なくとも１、２、３、４、５、または６箇所のＨＶＲを有する第二結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む。いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２５から２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）、及び／または配列番号２９から３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）を含む。いくつかの例において、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５に対して、若しくは配列番号１５のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１６に対して、若しくは配列番号１６のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、を含む第二結合ドメインを備える抗ＣＤ３アームを含む。その結果、いくつかの例において、第二結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを備える。
いくつかの例において、本明細書に記載されるこれらの方法のいずれかは、二重特異性抗体を投与することを備えることができ、この二重特異性抗体は、（１）（ａ）アミノ酸配列のＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）アミノ酸配列のＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）アミノ酸配列のＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）アミノ酸配列のＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）アミノ酸配列のＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）アミノ酸配列のＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＨＶＲ－Ｌ３、から選択される少なくとも１、２、３、４、５、または６箇所のＨＶＲを含む第一結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アーム、ならびに（２）（ａ）アミノ酸配列のＮＹＹＩＨ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）アミノ酸配列のＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｈ２、（ｃ）アミノ酸配列のＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｈ３、（ｄ）アミノ酸配列のＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）アミノ酸配列のＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｆ）アミノ酸配列のＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）を含むＨＶＲ－Ｌ３、から選択される少なくとも１、２、３、４、５、または６箇所のＨＶＲを含む第二結合ドメインを含む抗ＣＤ３アーム、を含む。いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号１７から２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）、及び／または配列番号２１から２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）、ならびに（２）配列番号２５から２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）、及び／または配列番号２９から３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１箇所（たとえば、１、２、３、または４箇所）、を含む。いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号７に対して、若しくは配列番号７のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号８に対して、若しくは配列番号８のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、を含む第一結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アーム、ならびに（２）（ａ）配列番号１５に対して、若しくは配列番号１５のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号１６に対して、若しくは配列番号１６のアミノ酸配列に、少なくとも９０％の配列同一性（たとえば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン、及び（ｂ）にあるようなＶＬドメイン、を含む第二結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを備える。いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第一結合ドメイン、ならびに、（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第二結合ドメインを含む。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような、組換え方法及び組成物を使用して産生されることができる。
いくつかの例において、上記の実施形態のいずれかによる抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、以下の項１から５に記載されるような、特長のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて組み込まれることができる。
１．抗体親和性
ある一定の実施形態において、本明細書に提供される二重特異性抗体は、ＣＤ２０、ＣＤ３、または両方に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（たとえば、１０－８Ｍ以下、たとえば、１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、たとえば、１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
一実施形態では、Ｋｄは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一実施形態では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて行われる。たとえば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、Ｆａｂを、未標識抗原の一連の滴定の存在下で最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原と平衡化させ、次いで抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートと結合した抗原を捕捉することによって、測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸塩（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、続いて、室温（約２３℃）で２～５時間、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンによってブロッキングする。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ番号＃２６９６２０）中で、１００ｐＭまたは２６ｐＭ［１２５Ｉ］－抗原を、目的とするＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体、Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次に、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡が達成されることを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続し得る。その後、混合物を、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のため、捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、プレートをＰＢＳ中０．１％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。２０％以下の最大結合を付与する各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
別の実施形態に従うと、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の反応単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって２５℃で実行する。一実施形態では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従ってＮ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化する。抗原をｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流量で注射し、カップリングされたタンパク質の約１０反応単位（ＲＵ）を達成する。抗原の注射に続いて、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応基を遮断する。動態測定のために、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）中、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流量で注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ第３．２版）を使用して、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）をｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算する。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が、上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、オン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップトフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、判定することができる。
２．抗体フラグメント
ある一定の実施形態において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、たとえば、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体フラグメントなどの、抗体フラグメントである。抗体フラグメントには、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載される他のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載される。ｓｃＦｖフラグメントの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたく、また、ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントの考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、ＷＯ１９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディもＨｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部、または軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部を含む、抗体フラグメントである。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ、たとえば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号参照）。
抗体フラグメントは、本明細書に記載の、インタクトな抗体のタンパク質消化、ならびに組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むが、これらに限定されない、種々の技術によって作製され得る。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
ある一定の実施形態において、本明細書に記載される方法に従って使用するための抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、キメラ抗体である。ある一定のキメラ抗体は、たとえば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載される。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
ある特定の実施形態において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、非ヒト親抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、及びＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意選択で、ヒト定常領域の少なくとも一部も含むことになる。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３，（２００８）に概説され、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）と、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）と、米国特許第５，８２１，３３７号、第７，５２７，７９１号、第６，９８２，３２１号、及び第７，０８７，４０９号と、Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフティングを記載する）と、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェイシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」を記載する）と、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャフリング」を記載する）と、Ｏｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）と、Ｋｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャフリングへの「誘導選択」アプローチを記載する）となどにさらに記載される。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「最も適合した」方法（たとえば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）を使用して選択されるフレームワーク領域と、軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体の共通配列に由来するフレームワーク領域（たとえば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）と、ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖系フレームワーク領域（たとえば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照する）と、ＦＲライブラリのスクリーニングから得られるフレームワーク領域（たとえば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照する）とが含まれるが、これらに限定されない。
４．ノブインホール（Ｋｎｏｂ－ｉｎ－Ｈｏｌｅ）二重特異性抗体工学的設計
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体全長または抗体フラグメントとして調製されることができる。二重特異性抗体を作製するための技法としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え共発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照する）、ならびに「ノブインホール」工学的設計（たとえば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照する）が挙げられるが、これらに限定されない。二重特異性抗体の「ノブインホール」工学的設計を利用して、ノブを含む第一アーム、及び第一アームのノブが結合することができるホールを含む第二アームを生成することができる。二重特異性抗体のノブは、１つの実施形態において、抗ＣＤ３アーム上にあることができる。代替に、本発明の二重特異性抗体のノブは、抗ＣＤ２０アーム上にあることができる。本発明の二重特異性抗体のホールは、１つの実施形態において、抗ＣＤ３アーム上にあることができる。代替に、本発明の二重特異性抗体のホールは、抗ＣＤ２０アーム上にあることができる。いくつかの例において、ノブインホール技術を使用して産生される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、１箇所以上の重鎖定常ドメインを含むことができ、１箇所以上の重鎖定常ドメインは、第一ＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第一ＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第一ＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第二ＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第二ＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第二ＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの例において、１箇所以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１箇所は、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの例において、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、突起または空洞を各含み、ＣＨ３１ドメイン内の突起または空洞は、それぞれ、ＣＨ３２ドメイン内の空洞または突起中に配置可能である。いくつかの例において、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、突起と空洞との間の境界面において会合する。いくつかの例において、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、突起または空洞を各含み、ＣＨ２１ドメイン内の突起または空洞は、それぞれ、ＣＨ２２ドメイン内の空洞または突起中に配置可能である。いくつかの例において、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、突起と空洞との間の境界面において会合する。
また二重特異性抗体は、免疫グロブリンクロスオーバー（Ｆａｂドメイン交換またはＣｒｏｓｓＭａｂ形式としても知られる）技術（たとえば、ＷＯ２００９／０８０２５３、Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， １０８：１１１８７－１１１９２（２０１１）を参照する）を使用して工学的に設計されることができる。また二重特異性抗体は、抗体Ｆｃヘテロ二量体分子を作製するために静電式ステアリング効果を工学的に設計すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）、２つ以上の抗体またはフラグメントを架橋すること（たとえば、米国特許第４，６７６，９８０号及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照する）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（たとえば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７－１５５３（１９９２）を参照する）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体フラグメントを作製すること（たとえば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照する）、及び一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（たとえば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照する）、ならびにたとえば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）などに記載されるような三重特異性抗体を調製することによって作製されることができる。
また抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、またはそれらの抗体フラグメントは、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」を含むことができる（たとえば、米国公開第２００８／００６９８２０号を参照する）。
５．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３の二重特異性抗体変異体
いくつかの例において、上述される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のアミノ酸配列変異体を予想する。例えば、二重特異性抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体を符号化するヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによるか、またはペプチド合成により調製され得る。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基からの欠失、及び／または残基への挿入、及び／または残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特徴、例えば、抗原結合性を有することを条件とする。
ａ．置換、挿入、及び欠失変異体
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体を提供する。置換変異原性のために対象となる部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、表２の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２の「例示的な置換」という見出しの下に示され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って群分けされ得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
ある種類の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる試験のために選択される結果として生じる変異体（複数可）は、親抗体と比較してある特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、及び／または実質的に保持された親抗体のある特定の生物学的特性を有する。例示的な置換型変異体は、例えば、本明細書に記載の技術等のファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異され、変異形抗体がファージ上にディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）に関してスクリーニングされる。
改変（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて、例えば抗体親和性を改善するために行われ得る。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照のこと）、及び／または抗原と接触する残基で行われ得、結果として得られた変異形ＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが創出される。次いで、ライブラリがスクリーニングされ、所望の親和性を有する任意の抗体変異体を特定する。多様性を導入する別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向手法を伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発またはモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特に、ＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的化されることが多い。
ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、かかる改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。かかる改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上で提供される変異型ＶＨ及びＶＬ配列のある一定の実施形態では、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、若しくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
変異誘発の標的とされ得る抗体の残基または領域の識別のための有用な方法は、「アラニンスキャニング変異誘発」と称され、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されている。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）が特定され、中性または負に荷電されたアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）で置き換えられ、抗体の抗原との相互作用が影響を受けたかどうかを決定する。さらなる置換は、最初の置換に対する機能感受性を示すアミノ酸位置に導入され得る。あるいは、または加えて、抗原－抗体複合体の結晶構造は、抗体と抗原との間の接触点を特定する。かかる接触残基及び隣接する残基が置換の候補として標的とされてもよく、または排除されてもよい。変異体は、スクリーニングされて、それらが所望の特性を有するかどうかが決定され得る。
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、及び単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異形には、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドへの抗体のＮ末端若しくはＣ末端への融合が含まれ、これは抗体の血清半減期を増加させる。
ｂ．グリコシル化変異体
いくつかの例において、本発明の方法は、二重特異性抗体をグリコシル化する程度まで増加させる、または減少させるように、修飾されている抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の変異体を分画用量漸増投与計画に照らして被検体へ投与することを備える。本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すかまたは除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成されることができる。
二重特異性抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、ある特定の改善された特性によって抗体変異体を作製するために、本発明の抗体中にオリゴ糖の修飾が行われ得る。
いくつかの例において、これらの方法は、Ｆｃ領域へ付着している（直接的に、または間接的に）フコースを欠く糖鎖構造を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の変異体を投与することを備える。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、または２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されるように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定するとき、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計と比べた、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸の上流または下流、すなわち、２９４～３００位の間に位置してもよい。かかるフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照する。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異体に関する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１（Ａｄａｍｓら）（特に実施例１１で））、及びα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株を含む（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照する）。
上記の観点から、いくつかの例において、本発明の方法は、アグリコシル化部位の変異を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の変異体を分画用量漸増投与計画に照らして被検体へ投与することを備える。いくつかの例において、アグリコシル化部位変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの例において、アグリコシル化部位の変異は、置換変異である。いくつかの例において、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む。いくつかの例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである。いくつかの例において、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい実施形態において、置換変異は、Ｎ２９７Ａである。
他の例において、二分されたオリゴ糖を含む二重特異性抗体の変異体は、本発明の方法に従い、たとえば、抗体のＦｃ領域に付着している二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されることなどに使用される。かかる抗体変異体は、低減されたフコシル化及び／または改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異体の例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）、及び米国特許公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。Ｆｃ領域に付着しているオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を含む抗体変異体も提供される。かかる抗体変異体は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体変異体は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）、ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ｃ．Ｆｃ領域変異体
いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体変異体は、二重特異性抗体のＦｃ領域（すなわち、Ｆｃ領域変異体（たとえば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照する））に導入される１つ以上のアミノ酸修飾を有し、本発明の方法に従い、がん（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患）を有する被検体へ投与されることができる。Ｆｃ領域変異型は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
いくつかの例において、二重特異性Ｆｃ領域抗体の変異体は、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有し、かつインビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要または有害である用途に望ましい候補にする。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４ページの表３に要約される。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ． ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照のこと）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照する）に記載される。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、体内で、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるもの等の動物モデルにおいて、評価されてもよい。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが行われ得る（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及び体内クリアランス／半減期決定もまた、当該技術分野で既知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照されたい）。
低減したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号、及び第８，２１９，１４９号）。かかるＦｃ突然変異体は、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
ある特定の例において、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の３２９位におけるプロリンは、グリシン若しくはアルギニン、または、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成される、Ｆｃ／Ｆｃγ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分に大きなアミノ酸残基で置換される（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７－２７３（２０００））。ある一定の実施形態において、二重特異性抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を有する。１つの実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、またはＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（たとえば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１参照）であり、またさらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲへの結合が改善または低減されたある特定の抗体変異体が記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照のこと）。
ある一定の例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの例において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されるように、変化した（すなわち、改善されたかまたは減少したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす変化が、Ｆｃ領域において行われる。
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国公開特許第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載される。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する、１つ以上の置換を内部に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異体には、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
またＦｃ領域変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ ＆ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
ｄ．システイン工学的設計抗体の変異体
ある特定の実施形態において、二重特異性抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン工学的に設計された抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、たとえば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が二重特異性抗体のアクセス可能な部位に位置付けられ、それを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー－薬物部分など）にコンジュゲートして、免疫コンジュゲートを作製することができる。ある一定の実施形態において、以下の残基、軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）のいずれか１つ以上が、システインで置換され得る。システイン工学的に設計された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように産生され得る。
したがって、化学療法剤若しくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素（たとえば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素活性毒素、若しくはそれらのフラグメント）、または放射性同位体等の１つ以上の細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされた抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の免疫コンジュゲートを特に企図する。
いくつかの例において、免疫コンジュゲートは、二重特異性抗体が、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第ＥＰ０４２５２３５Ｂ１号を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬物部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）等のオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照されたい）；ドラスタチン；カリケアマイシンまたはそれらの誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；ならびにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８）を参照されたい）；ダウノマイシンまたはドキソルビシン等のアントラサイクリン（Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；ならびに米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；タキサン（ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル（ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、テセタキセル（ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、及びオルタタキセル（ｏｒｔａｔａｘｅｌ）等）；トリコテセン；ならびにＣＣ１０６５を含むがこれらに限定されない１つ以上の薬物とコンジュゲートされている抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。
いくつかの例において、イムノコンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素的に活性な毒素、またはそれらのフラグメントにコンジュゲートされた二重特異性抗体を含む。
別の実施形態において、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートされて放射性コンジュゲートを形成する、二重特異性抗体を含む。放射性コンジュゲートの産生には、様々な放射性同位体が利用可能である。例は、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位元素を含む。放射性コンジュゲートが検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、ｔｃ９９ｍ若しくはＩ１２３、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法（別名、磁気共鳴画像法、ｍｒｉ）のためのスピン標識、例えば、この場合もやはりヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン、若しくは鉄を含み得る。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体及び細胞傷害性剤のコンジュゲートは、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えば、アジプイミド酸ジメチルＨＣｌ）、活性エステル（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス－アジド化合物（例えば、ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６－ジイソシアネート）、及びビス－活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）などの多様な二官能性タンパク質結合剤を使用して作製され得る。例えば、リシン免疫毒素を、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されるように調製することができる。炭素－１４で標識された１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲート化のための例示的なキレート剤である。ＷＯ９４／１１０２６を参照されたい。リンカーは、細胞内において細胞毒性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、感光性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）、米国特許第５，２０８，０２０号）を使用してもよい。
本明細書の免疫コンジュゲートまたはＡＤＣは、市販されている（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、ならびにＳＶＳＢ（サクシニミジル－（４－ビニルスルホン）安息香酸塩）を含むが、これらに限定されない架橋剤試薬で調製されるかかるコンジュゲートを明示的に企図するが、これらに限定されない。
ｅ．他の抗体誘導体
いくつかの例において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、本明細書に記述される方法に従い、当該技術分野において知られており、被検体へ容易に利用可能であり、投与される追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾されることができる。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に付着したポリマーの数は異なり得、１つ超のポリマーが付着している場合、それらは同じ分子であることも異なる分子であることもできる。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
いくつかの例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。１つの例において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、いずれの波長のものであってもよく、通常の細胞を傷つけないが、抗体－非タンパク質性部分に近接する細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加温する波長を含むが、これらに限定されない。
Ｂ．薬学的組成物及び製剤
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の薬学的組成物及び製剤は、所望の程度の純度を有するこれらのような抗体を、１つ以上の任意選択の薬学的に許容可能な担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製されることが可能である。薬学的に許容される担体は一般に、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、及び他の有機酸など）、アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル若しくはプロピルパラベンなど）、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールなど）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなど）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなど）、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、糖類（スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなど）、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、及び／または非イオン性界面活性剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むある特定の例示のｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼ等の１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載されるものが含まれ、後者の製剤は、ヒスチジン－酢酸緩衝液を含む。
本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害性剤、成長阻害剤、及び／または抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上に言及されたもの）をさらに提供することが望ましくあり得る。かかる活性成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、若しくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製され得る。持続放出調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。
インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成され得る。
ＩＩＩ．製造品
本発明の別の態様では、上述の疾患の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含有する製品が提供される。製品は、容器、及び容器上の、または容器と関連したラベルまたは添付文書を含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。本組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物を使用して選択状態（たとえば、Ｂ細胞増殖性疾患、たとえば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、たとえば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、たとえば、再発性または難治性ＤＬＢＣＬ）を処置し、さらに本明細書に記載される投与計画の少なくとも１つに関する情報を含むことを示す。さらに、製品は、（ａ）本明細書に記載される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物をその中に収容した第一容器、及び（ｂ）さらなる細胞傷害性薬剤、またはその他の治療剤を含む組成物をその中に収容した第二容器を含み得る。あるいは、または加えて、本製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む第２（または第３）の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの立場から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
ＩＶ．実施例
以下は、本発明の方法の例である。上述の概要を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることを理解する。
実施例１．抗分化抗原群２０（ＣＤ２０）／抗分化抗原群３（ＣＤ３）の二重特異性抗体によるＢ細胞増殖性疾患の治療のための分画用量漸増投与計画
「ノブインホール」工学的設計を使用して、ＣＤ２０及びＣＤ３の両方を結合するＩｇＧ１二重特異性抗体全長を産生した（たとえば、米国特許第５，７３１，１６８号参照）。安全性及び薬力学（ＰＤ）は、その提案された作用機序とカニクイザルの毒物学研究において一致した。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置と関連する毒性は、サイトカインレベル、及び活性化されたＴ細胞数におけるＰＤ変化によって明らかなように、Ｔ細胞の刺激により主に駆動された。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による、カニクイザルの反復投与毒性試験において、サイトカインレベル、Ｔ細胞活性化、及び急性投与後観察の向上は、第一投与量に主に限定され、次の後の投与量を減少させた、または無視できた。したがって、臨床計画は、代替の投与計画を通してＴ細胞刺激の程度を制御するように設計された。
以前の投与試験において、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を非分画方式でサイクル１中に投与し、全投与量をサイクル１で１日目（Ｃ１Ｄ１）に与えた。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体に関する前臨床データは、二段階分画がサイトカイン駆動毒性の危険性を低下させる可能性を有することを示した。したがって、我々は、二段階分画用量漸増投与スケジュールのサイクル１に照らして抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与するプロトコルを修正した。
抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による、この分画投与スケジュールを支援するために、探索の定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを使用し、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者における抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のさまざまな投与計画を用いて、単剤として抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与後の、サイクル１における全身のサイトカイン（ＩＬ６）及び活性化されたＴ細胞プロファイルの時間経過をシミュレーションした。単剤として抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による２サイクルの処置後の、血清サイトカイン濃度、及び活性化されたＴ細胞時間プロファイルのモデルに基づく予測を使用して、非分画投与スケジュール及び二段階分画投与スケジュールを比較した。モデル化及びシミュレーションは、Ｂ細胞増殖性疾患（たとえば、ＮＨＬ、たとえば、ＤＬＢＣＬ）などの血液癌を抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体によって処置するために二段階分画用量漸増投与計画を通して、より好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成することを支援する。上記に基づき、二段階分画用量漸増投与計画は、サイトカイン駆動毒性（たとえば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、輸液関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／または中枢神経系（ＣＮＳ）毒性を低下させる、または阻害すると予想される。
二段階分画用量漸増投与計画は、用量漸増の第一投与サイクル（Ｃ１）と同時に開始し、この中で患者は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体をサイクル１の１日目、８日目、及び１５日目（それぞれＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ８、及びＣ１Ｄ１５）に受容する。サイクル２以降において、単回投与量としてそれぞれ２１日サイクルの１日目にのみ二重特異性抗体を与え、サイクル２の１日目（Ｃ２Ｄ１）はＣ１Ｄ１５投与量後、約７日である。二重特異性抗体を単回投与量として各２１日サイクルの１日目にのみ与える、サイクル２以降において、二重特異性抗体を各２１日サイクルの１日目にアテゾリズマブと同時に投与することができる。ロジスティック／スケジューリングのために、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体及びアテゾリズマブを、スケジューリングされた日付から±２日までに（すなわち、投与間の最低１９日で）与える。
サイクル１の累積投与量は、非分画用量漸増投与計画の第一サイクルの最も高く清澄化された投与量より約５０％多く、開始Ｃ１Ｄ１５投与量は非分画用量漸増投与計画の第一サイクルの最も高く清澄化された投与量に対応している。Ｃ１Ｄ１５投与量は、その後のサイクル（サイクル２から最終投与サイクル）の１日目に投与された投与量レベルである。この用量漸増は、標準的な３＋３設計を使用する。
実施例２．抗インターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体によるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の管理
実施例１に記載された二段階分画用量漸増投与計画に照らして抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を投与する患者のＣＲＳを観察する事象において、観察されたＣＲＳは、適切に管理される。
ＣＲＳは、うまく管理されない場合に有意な身体障害または死亡をもたらす可能性がある。現在の臨床的対応は、個々の徴候及び症状を治療すること、支持療法を提供すること、及び高い投与量のコルチコステロイドを使用して炎症反応を弱めることを試みることに焦点が置かれている。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の事例において、必ずしも成功するとは限らない。二段階の分画用量漸増投与計画中に患者において観察されたＣＲＳを、代替に管理することができる。
ＣＲＳは、ＩＦＮγ、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－αレベルにおける著しい上昇を有する、多様なサイトカイン類における上昇と関連する。現れた証拠は、特に、中心的なメディエータとしてＣＲＳとＩＬ－６を関連付ける。ＩＬ－６は、さまざまな細胞型により産生される炎症誘発性多機能サイトカインであり、このサイトカインは、Ｔ細胞活性化を有する、多種多様な生理学的なプロセスにかかわるように示されている。刺激剤にもかかわらず、ＣＲＳは、高レベルのＩＬ－６と関連し（Ｎａｇｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２５（１）：３１－５，２００４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１２４（２）：１８８－９５，２０１４）、Ｄｏｅｓｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４（７）：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６は、ＣＲＳの重症度と相関し、患者は、ＣＲＳを経験しない、またはより軽症のＣＲＳ（グレード０－３）を経験する患者と比較してさらにより高レベルのＩＬ－６を含む、グレード４または５のＣＲＳ事象を経験する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．４３４：１－８，２０１６）。したがって、ＩＬ－６媒介型シグナル伝達を阻害し、二段階分画用量漸増投与計画中に患者に観察されるＣＲＳを管理する薬剤を使用してＩＬ－６の炎症作用を遮断することは、ステロイド治療への代替であり、Ｂ細胞増殖性疾患の治療において、Ｔ細胞機能へ負に影響する、または抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療の有効性若しくは臨床的有用性を低下させると予想されない。
トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介型シグナル伝達を阻害する、可溶性膜結合型ＩＬ－６Ｒに対して作られる組換え、ヒト化、抗ヒトモノクローナル抗体である（たとえば、ＷＯ１９９２／０１９５７９参照、これはその全体が参照により本明細書に援用される）。
グレード１のＣＲＳ発症の事象において、管理は、トシリズマブ療法なしで達成されることが可能であり、ＣＲＳの症状はたとえば、必要に応じて抗ヒスタミン薬、解熱薬、及び／または鎮痛薬を使用して症候により治療される。加えて、発熱及び好中球減少症が存在する場合、治療し、患者を体液バランスについて監視し、静脈内流体を臨床的に指示されるように投与する。
グレード１のＣＲＳ事象についての管理スキームに従い、ＣＲＳの症状が連続した３日間でグレード≦１へ回復するまで抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療を直ちに一時的に保留し（すなわち、投与を遅延させ）、この回復した時点でメディカルモニターの承認による投与量の減少をせずに患者が抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の次の投与量を受容することができることにより、合併症を有さない（または最小限の合併症を有する）患者において、グレード２のＣＲＳ事象を管理する。グレード２のＣＲＳを有する患者の心臓及び他の臓器機能を注意深く監視し、低酸素症に必要に応じて酸素を与える。２４時間以内に臨床的な改善がない場合、メディカルモニターは、通知し、トシリズマブを患者の静脈内に８ｍｇ／ｋｇの単回投与量として投与することを可能にする。下記のグレード３のＣＲＳ事象についての管理スキームに従うことによって、広範な合併症を有する患者のグレード２のＣＲＳ事象を管理する。
グレード３のＣＲＳ発症の事象において、メディカルモニターは、直ちに通知する。心肺及び臓器機能を監視し、低酸素症に酸素を与え、血行動態支持及び他の支持療法（たとえば、発熱及び／または好中球減少症）を必要に応じて提供する。加えて、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療を直ちに保留し、患者の静脈内に８ｍｇ／ｋｇでトシリズマブを投与する。臨床的な改善が２４時間以内にない場合、任意選択で静脈内コルチコステロイド治療の開始（たとえば、神経症状のために、２ｍｇ／ｋｇ／日でメチルプレドニゾロン、または１０ｍｇでデキサメタゾン）と併せて、患者へ８ｍｇ／ｋｇでトシリズマブの第二投与量を静脈内に投与する。ＣＲＳ毒性から患者が回復するために、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与は、２週間まで遅延することが可能である。トシリズマブ投与後、ＣＲＳの症状が２週間以内にグレード≦１に回復した場合、次に抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の投与を減少した投与量で継続する。抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の減少した投与量は、用量漸増（すなわち、非分画用量漸増投与計画）中に評価された二番目に最も高く清澄化された投与量レベルである。減少した投与量で同様の毒性を観察する場合、次に抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療を中断する。加えて、減少した投与量が抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の薬力学的活性範囲を下回る場合、次に抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療も中断する（すなわち、持続的に停止する）ことができる。
グレード４のＣＲＳ事象をグレード３のＣＲＳ事象について上述されるように管理するが、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体治療を直ちに中断する（すなわち、持続的に停止する）。
他の実施形態
前述の発明は、明確な理解のために例証及び例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。

Claims (65)

  1. ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する全長二重特異性抗体を含む、Ｂ細胞増殖性疾患を有する被検体を処置するための医薬であって、前記全長二重特異性抗体が、少なくとも第一の２１日投与サイクル及び第二の２１日投与サイクルを有する投与計画における前記被検体に対して投与されるように用いられることを特徴とし、
    （ａ）前記第一投与サイクルは前記全長二重特異性抗体の第一投与量（Ｃ１Ｄ１）、第二投与量（Ｃ１Ｄ２）、及び第三投与量（Ｃ１Ｄ３）を有し、前記Ｃ１Ｄ１は約１．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ２は約２．０ｍｇであり、前記Ｃ１Ｄ３は約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、
    （ｂ）前記第二投与サイクルは前記全長二重特異性抗体の単回投与量（Ｃ２Ｄ１）を有し、前記Ｃ２Ｄ１は前記Ｃ１Ｄ３以上であり、約３．０ｍｇから約５０．０ｍｇの間にあり、
    前記投与計画が、前記被検体へ前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２、及び前記Ｃ１Ｄ３を前記第一投与サイクルの、それぞれ１日目、８日目、及び１５日目に投与することを含み、前記第一投与サイクルが二段階分画用量漸増投与スケジュールであり、
    前記全長二重特異性抗体は、以下の６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第一結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを備え、
    前記６つの超可変領域は、
    （ａ）アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    （ｂ）アミノ酸配列ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    （ｃ）アミノ酸配列ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    （ｄ）アミノ酸配列ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    （ｅ）アミノ酸配列ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    （ｆ）アミノ酸配列ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３、を備え、且つ
    前記全長二重特異性抗体は、以下の６つのＨＶＲを含む第二結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを備え、
    前記６つのＨＶＲは、
    （ａ）アミノ酸配列ＮＹＹＩＨ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｈ１、
    （ｂ）アミノ酸配列ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｈ２、
    （ｃ）アミノ酸配列ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｈ３、
    （ｄ）アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）を含むＨＶＲ－Ｌ１、
    （ｅ）アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
    （ｆ）アミノ酸配列ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）を含むＨＶＲ－Ｌ３、を含む、医薬。
  2. 前記投与計画は、前記被検体へ前記Ｃ２Ｄ１を前記第二投与サイクルの１日目に投与することを含む、請求項１に記載の医薬。
  3. 前記投与計画は、１回以上の追加の投与サイクルを含む、請求項１または２に記載の医薬。
  4. 前記投与計画は、１回から６回の追加の投与サイクルを含む、請求項３に記載の医薬。
  5. 前記１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日または２８日である、請求項３または４に記載の医薬。
  6. 前記１回以上の追加の投与サイクルのそれぞれは、前記全長二重特異性抗体の単回投与量を含む、請求項３から５のいずれか１項に記載の医薬。
  7. 前記投与計画は、前記被検体へ前記１回以上の追加の投与サイクルの前記単回投与量を前記１回以上の追加の投与サイクルの１日目に投与することを含む、請求項６に記載の医薬。
  8. 前記１回以上の追加の投与サイクルの単回投与量のそれぞれは、Ｃ２Ｄ１に等しい量である、請求項６または７に記載の医薬。
  9. 前記全長二重特異性抗体は、
    （ａ）配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
    （ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン、及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン、
    を含む第一結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを備える、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬。
  10. 前記第一結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項９に記載の医薬。
  11. 前記全長二重特異性抗体は、
    （ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
    （ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン、及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン、
    を含む第二結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを備える、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬。
  12. 前記第二結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを備える、請求項１１に記載の医薬。
  13. （ｉ）第一結合ドメインが、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；または（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン、及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン、を含み、
    （ｉｉ）第二結合ドメインが、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；または（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン、及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン、を含む、請求項９から１２のいずれか１項に記載の医薬。
  14. （ｉ）前記第一結合ドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、を含み、
    （ｉｉ）前記第二結合ドメインが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、を含む、請求項１３に記載の医薬。
  15. 前記全長二重特異性抗体は、アグリコシル化部位変異を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬。
  16. 前記アグリコシル化部位変異は、前記全長二重特異性抗体のエフェクター機能を低下させる、請求項１５に記載の医薬。
  17. 前記アグリコシル化部位変異は、置換変異である、請求項１５または１６に記載の医薬。
  18. 前記全長二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む、請求項１７に記載の医薬。
  19. 前記置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｄ２６５、及び／またはＰ３２９（ＥＵ番号付け）におけるものである、請求項１８に記載の医薬。
  20. 前記置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬。
  21. 前記置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである、請求項１９または２０に記載の医薬。
  22. 前記置換変異は、Ｎ２９７Ａである、請求項２１に記載の医薬。
  23. 前記全長二重特異性抗体は、Ｆｃ領域にＮ２９７Ｇ置換変異を含む、請求項１４に記載の医薬。
  24. 前記全長二重特異性抗体は、ヒト化抗体である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の医薬。
  25. 前記全長二重特異性抗体は、キメラ抗体である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の医薬。
  26. 前記全長二重特異性抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の医薬。
  27. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項２６に記載の医薬。
  28. 前記全長二重特異性抗体は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記１つ以上の重鎖定常ドメインは、第一ＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第一ＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第一ＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第二ＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第二ＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第二ＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される、請求項１から２７のいずれか１項に記載の医薬。
  29. 前記１つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対合される、請求項２８に記載の医薬。
  30. 前記ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、突起または空洞を各々含み、前記ＣＨ３１ドメイン内の前記突起または空洞は、前記ＣＨ３２ドメイン内の、それぞれ、前記空洞または突起内に配置可能である、請求項２８または２９に記載の医薬。
  31. 前記ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、前記突起と空洞との間の境界面において会合する、請求項３０に記載の医薬。
  32. 前記ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、突起または空洞を各々含み、前記ＣＨ２１ドメイン内の前記突起または空洞は、前記ＣＨ２２ドメイン内の、それぞれ、前記空洞または突起内に配置可能である、請求項２８から３１のいずれか１項に記載の医薬。
  33. 前記ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、前記突起と空洞との間の境界面において会合する、請求項３２に記載の医薬。
  34. 前記全長二重特異性抗体は、ノブインホール（Ｋｎｏｂ－ｉｎ－Ｈｏｌｅ）修飾を含み、抗ＣＤ３アームがホールを含み、抗ＣＤ２０アームがノブを含む、請求項１４に記載の医薬。
  35. 前記全長二重特異性抗体は、前記被検体に対して単剤療法として投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から３４のいずれか１項に記載の医薬。
  36. 前記全長二重特異性抗体は、前記被検体に対して１以上の追加の治療剤と投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から３４のいずれか１項に記載の医薬。
  37. 前記全長二重特異性抗体は、前記被検体に対して前記１以上の追加の治療剤と同時に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項３６に記載の医薬。
  38. 前記全長二重特異性抗体は、前記１以上の追加の治療剤の投与前に、前記被検体に対して投与されるように用いられることを特徴とする、請求項３６に記載の医薬。
  39. 前記１以上の追加の治療剤は、アテゾリズマブである、請求項３７または３８に記載の医薬。
  40. 前記投与計画は、前記全長二重特異性抗体の前記Ｃ２Ｄ１と同時にアテゾリズマブの第一投与量を前記第二投与サイクルの１日目に前記被検体へ投与することをさらに含む、請求項１から３９のいずれか１項に記載の医薬。
  41. 前記投与計画は、アテゾリズマブを１回以上の追加の投与サイクルの前記全長二重特異性抗体の前記単回投与量と同時に前記１回以上の追加の投与サイクルの１日目に前記被検体へ投与することをさらに含む、請求項４０に記載の医薬。
  42. アテゾリズマブは、前記被検体へ前記全長二重特異性抗体と同時にのみ投与される、請求項４１に記載の医薬。
  43. アテゾリズマブの各投与量は、約１２００ｍｇである、請求項３９から４２のいずれか１項に記載の医薬。
  44. 前記全長二重特異性抗体は、前記１以上の追加の治療剤の前記投与後に、前記被検体に対して投与されるように用いられることを特徴とする、請求項３６に記載の医薬。
  45. 前記１以上の追加の治療剤は、オビヌツズマブである、請求項４４に記載の医薬。
  46. 前記１以上の追加の治療剤は、トシリズマブである、請求項４４に記載の医薬。
  47. 前記１以上の追加の治療剤は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である、請求項３６に記載の医薬。
  48. 前記ＡＤＣが、抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣである、請求項４７に記載の医薬。
  49. 前記抗ＣＤ７９ｂ ＡＤＣが、ポラツズマブベドチンである、請求項４８に記載の医薬。
  50. 前記Ｂ細胞増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１から４９のいずれか１項に記載の医薬。
  51. 前記ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔（胸腺）原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項５０に記載の医薬。
  52. 前記ＤＬＢＣＬは、再発性または難治性ＤＬＢＣＬである、請求項５１に記載の医薬。
  53. 前記全長二重特異性抗体は、静脈内注入により投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から５２のいずれか１項に記載の医薬。
  54. 前記全長二重特異性抗体は、皮下投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から５２のいずれか１項に記載の医薬。
  55. 前記被検体は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有し、前記投与計画は、前記全長二重特異性抗体による処置を保留しながら前記ＣＲＳ事象の症状を処置することをさらに含む、請求項１から５４のいずれか１項に記載の医薬。
  56. 前記投与計画は、前記被検体へトシリズマブの有効量を投与し、前記ＣＲＳ事象を処置することをさらに含む、請求項５５に記載の医薬。
  57. トシリズマブは、前記被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの単回投与量として静脈内に投与される、請求項５６に記載の医薬。
  58. 前記ＣＲＳ事象は、前記ＣＲＳ事象の前記症状を処置してから２４時間以内に回復せず、または悪化せず、且つ前記投与計画は、前記被検体へ１回以上の追加の投与量のトシリズマブを投与し、前記ＣＲＳ事象を管理することをさらに含む、請求項５７に記載の医薬。
  59. 前記１回以上の追加の投与量のトシリズマブは、前記被検体へ約８ｍｇ／ｋｇの１回投与量で静脈内に投与される、請求項５８に記載の医薬。
  60. 前記投与計画は、前記被検体へコルチコステロイドの有効量を投与することをさらに含む、請求項５８または５９に記載の医薬。
  61. 前記コルチコステロイドは、前記被検体へ静脈内に投与される、請求項６０に記載の医薬。
  62. 前記コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである、請求項６０または６１に記載の医薬。
  63. メチルプレドニゾロンは、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項６２に記載の医薬。
  64. 前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンである、請求項６０または６１に記載の医薬。
  65. デキサメタゾンは、約１０ｍｇの投与量で投与される、請求項６４に記載の医薬。
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