CN111148745A

CN111148745A - Fgfr抑制剂的结晶形式及其制备方法

Info

Publication number: CN111148745A
Application number: CN201880046482.0A
Authority: CN
Inventors: Y·潘; C·S·E·史; M·陶; W·韩; M·夏; D·王; Z·贾; J·周; Q·李
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2017-05-26
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2020-05-12
Anticipated expiration: 2038-05-25
Also published as: CO2019014699A2; JP2020521754A; AR111960A1; BR112019024769A2; CR20220454A; PE20250269A1; PH12019502675A1; TW201904966A; KR20200013700A; US20200270245A1; EA201992794A1; CA3064894A1; MA48779A; US10611762B2; WO2018218100A1; CL2019003439A1; US20190055237A1; US11472801B2; CN115785090A; AU2018272013A1

Abstract

本公开涉及N‑{[2'‑(2,6‑二氟‑3,5‑二甲氧基苯基)‑3'‑氧代‑2',3'‑二氢‑1'H‑螺[环丙烷‑1,4'‑[2,7]萘啶]‑6'‑基]甲基}丙烯酰胺的固体形式、其制备方法以及在其制备过程中的中间体，所述固体形式适用于治疗FGFR相关或介导的疾病诸如癌症。

Description

FGFR抑制剂的结晶形式及其制备方法

技术领域

本申请涉及纤维原细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂的结晶形式，包括其制备方法，以及在其制备过程中的中间体，所述结晶形式适用于治疗FGFR介导疾病诸如癌症。

背景技术

纤维母细胞生长因子受体(FGFR)为结合纤维母细胞生长因子(FGF)配体的受体酪氨酸激酶。存在四种FGFR蛋白(FGFR1至4)，其能够结合配体并参与许多生理过程的调控，包括组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调控。在配体结合时，受体经历二聚化及磷酸化，从而引起对蛋白激酶活性的刺激和对许多细胞内船坞蛋白的募集。这些相互作用有助于使对细胞生长、增殖和存活重要的一系列细胞内信号传导路径(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C)活化(综述于Eswarakumar等人Cytokine&Growth Factor Reviews,2005中)。

通过FGF配体或FGFR过表达或FGFR中的活化突变所致的此路径的异常活化可引起肿瘤产生、进展和对常规癌症疗法的抗性。在人类癌症中，已描述了包括基因扩增、染色体易位和体细胞突变的遗传变化，所述遗传变化引起非配体依赖性受体活化。数千个肿瘤样品的大规模DNA测序已揭示FGFR路径的组分是人类癌症中最频繁突变的组分。许多这些活化突变与引起骨骼发育不良综合征的生殖系突变相同。在人类疾病中引起异常配体依赖性信号传导的机制包括FGF过表达和FGFR剪接的变化，所述变化导致受体具有更混杂的配体结合能力(综述于Knights和Cook Pharmacology&Therapeutics,2010；Turner和Grose,Nature Reviews Cancer,2010中)。因此，开发靶向FGFR的抑制剂可适用于临床治疗具有提高的FGF或FGFR活性的疾病。

涉及FGF/FGFR的癌症类型包括但不限于：癌瘤(例如膀胱、乳房、子宫颈、结肠直肠、子宫内膜、胃、头颈、肾、肝、肺、卵巢、前列腺)；造血系统恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、骨髓增生性赘生物和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglubulinemia)；以和其他赘生物(例如神经胶质母细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤(rhabdosarcoma))。除在致癌性赘生物中的作用以外，FGFR活化也已牵涉于骨骼和软骨细胞病症中，所述病症包括但不限于软骨发育不全(achrondroplasia)和颅缝早闭综合征。

确切地说，FGFR4-FGF19信号传导轴已牵涉于包括肝细胞癌的许多癌症的发病机制中(Heinzle等人Cur.Pharm.2014年12月，20:2881)。显示基因转殖小鼠中FGF19的异位表达引起肝中肿瘤形成，并且发现FGF19的中和抗体抑制小鼠中肿瘤生长。此外，已在包括肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺癌的多种肿瘤类型中观察到FGFR4的过表达。此外，已报导在横纹肌肉瘤中的FGFR4的活化突变(Taylor等人JCI 2009,119:3395)。

目前正在开发FGFR的抑制剂用于治疗癌症。例如，分子N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯酰胺和FGFR的其他小分子抑制剂在例如美国公布号2012/0165305、2014-0045814、2013-0338134、2014/0171405、2014/0315902、2016/0115164、2016/0244448、2016/0244449和2016-0244450中报告。因此，需要新形式的FGFR-抑制分子用于制备药学上适用的制剂和剂型，所述制剂和剂型具有与例如有助于制造安全、有效和高质量药物产品相关的合适性质。

发明内容

本文提供N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯酰胺或其盐的固体形式。

本文还提供药物组合物，其包含如本文描述的固体形式(例如，结晶形式)和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。

本公开还提供使用如本文描述的固体形式(例如，结晶形式)来抑制FGFR4酶的方法。

本公开还提供使用如本文描述的固体形式(例如，结晶形式)的治疗方法。

本文还提供用于制备如本文描述的N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯酰胺及其固体形式(例如，结晶形式)的方法。

本文还提供适用于制备本文描述的N-{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]甲基}丙烯酰胺及其固体形式(例如，结晶形式)的中间体。

附图说明

图1示出化合物1晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2示出化合物1晶型I的示差扫描量热分析(DSC)热谱。

图3示出化合物1晶型I的热重分析(TGA)热谱。

图4示出化合物1晶型II的XRPD图。

图5示出化合物1晶型II的DSC热谱图。

图6示出化合物1晶型III的XRPD图。

图7示出化合物1晶型III的DSC热谱图。

图8示出化合物1晶型IV的XRPD图。

图9示出化合物1晶型IV的DSC热谱图。

图10示出化合物1晶型V的XRPD图。

图11示出化合物1晶型V的DSC热谱图。

图12示出化合物1晶型V的TGA热谱图。

图13示出化合物1晶型VI的XRPD图。

图14示出化合物1晶型VII的XRPD图。

图15示出化合物1晶型VII的DSC热谱图。

图16示出化合物1晶型VII的TGA热谱图。

图17示出化合物1晶型VIII的XRPD图。

图18示出化合物1晶型VIII的DSC热谱图。

图19示出化合物1晶型VIII的TGA热谱图。

图20示出化合物1晶型IX的XRPD图。

图21示出化合物1晶型IX的DSC热谱图。

图22示出化合物1晶型IX的TGA热谱图。

图23示出化合物1晶型IXa的XRPD图。

图24示出化合物1晶型IXa的DSC热谱图。

图25示出化合物1晶型IXa的TGA热谱图。

图26示出化合物1晶型X的XRPD图。

图27示出化合物1晶型XI的XRPD图。

图28示出化合物1晶型XI的DSC热谱图。

图29示出化合物1晶型XI的TGA热谱图。

具体实施方式

本公开尤其涉及N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯酰胺(化合物1)或其盐的固体形式，其结构示出如下。

化合物1在US 2016/0244448中描述，所述文献的完整内容以引用方式并入本文。

化合物1可分离为一种或多种固体形式。本文所述的固体形式(例如晶体形式)具有许多优点，例如它们具有期望的性质，例如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化。此外，结晶形式可用于改善药物产品的性能特征，例如溶出曲线、储存寿命和生物利用度

如本文所用，并且除非另有说明，术语“约”在与提供用于描述特定固体形式(例如，特定温度或温度范围，例如描述熔化、脱水或玻璃化转变；质量变化，例如随着温度或湿度的质量变化；溶剂或水含量，例如就质量或百分比而言；或峰位，例如在通过例如¹³C NMR、DSC、TGA和XRPD进行的分析中)的数值或数值范围一起使用时，表明数值或数值范围可能在本领域普通技术人员认为合理的程度上有所偏离，同时仍然描述特定固体形式。具体而言，术语“约”，在此情况下使用时，指示数值或数值范围可在所列举数值或数值范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％内变化，同时仍然描述特定固体形式。术语“约”，在参考一定度数2θ值使用时，是指+/-0.3度2θ或+/-0.2度2θ。

如本文所用，短语“固体形式”是指呈非晶质状态或结晶状态(“结晶形式”或“结晶固体”或“结晶固体形式”)的本文提供的化合物，其中本文提供的呈结晶状态的化合物可以任选地在晶格内包含溶剂或水，例如以形成溶剂化或水合的结晶形式。

如本文使用，术语“峰”或“特征峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％的相对高度/强度的反射。

如本文使用，术语“结晶”或“结晶形式”是指化合物的结晶固体形式，包括但不限于单组分或多组分晶体形式，例如，包括溶剂化物、水合物、包合物和共晶体。例如，结晶意指具有分子的规则重复和/或有序排列，并且具有可区分的晶格。术语“结晶形式”意指结晶物质的某种晶格构型。相同物质的不同结晶形式通常具有不同的晶格(例如，晶胞)，由于其不同的晶格而通常具有不同的物理性质，并且在一些情况下具有不同的水或溶剂含量。不同晶格可通过固体状态表征方法诸如X射线粉末衍射(XRPD)来识别。其他表征方法诸如示差扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)及其类似方法进一步有助于识别结晶形式，并且有助于确定稳定性和溶剂/水含量。

特定物质诸如如本文描述的化合物1的不同结晶形式可包括此物质的无水形式和此物质的溶剂化/水合形式两者，其中无水形式和溶剂化/水合形式中的每一者通过不同XRPD图，或其他固体状态表征方法而彼此不同，从而指示不同晶格。在一些情况下，单一结晶形式(例如，通过独特XRPD图来识别)可具有可变水或溶剂含量，其中晶格保持实质上不改变(如同XRPD图那样保持实质上不改变)，尽管存在关于水和/或溶剂的成分变化。

反射(峰)的XRPD图通常被视为特定结晶形式的指纹。众所周知，尤其根据样品制备技术、晶体尺寸分布、所使用的过滤器、样品安装程序以及所采用的特定仪器，XRPD峰的相对强度可以广泛地变化。在某些情况下，根据机器的类型或设置(例如，是否使用镍过滤器)，可能会观察到新的峰或现有的峰可能会消失。如本文所用，术语“峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约3％或至少约4％的相对高度/强度的反射。另外，仪器变化和其他因素会影响2θ峰。因此，诸如本文中报导的那些峰分配可以正负约0.2°(2θ)或约0.3°(2θ)变化，并且本文中XRPD的上下文中使用的术语“基本上”意图包含上述变化。

同样，根据仪器、特定设置、样品制备等，与DSC、TGA或其他热实验相关的温度读数可以变化约±3℃。因此，本文报导的具有“基本上”如附图中的任一者所示的DSC热谱图的结晶形式应理解为适应此类变化。

如本领域已知的，物质的结晶形式可以通过多种方法获得。这些方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在有限空间例如纳米孔或毛细管中重结晶、在表面或模板上重结晶(例如在聚合物上重结晶)、在添加剂诸如例如共晶反分子存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、暴露于湿气、研磨和溶剂滴加研磨。

如本文所用，术语“非晶质”或“非晶质形式”旨在表示如例如通过XRPD所确定，所论述的物质、组分或产物不是结晶的，或者当用显微镜观察时，所论述的物质、组分或产物例如不是双折射的。例如，非晶质意味着基本上没有分子的规则重复排列或缺少晶体的长程有序，即非晶质形式是非结晶的。非晶质形式不显示具有急剧最大值的定义的x射线衍射图。在某些实施方案中，包含物质的非晶质形式的样品可实质上不含其他非晶质形式和/或晶体形式。例如，非晶质物质可以通过没有反射的XRPD谱来识别。

如本文所用，术语“基本上非晶质”是指化合物1的样品或制剂的大部分重量是非晶质的，并且样品的其余部分是相同化合物的结晶形式。在一些实施方案中，基本上非晶质的样品具有小于约5％的结晶度(例如，约95％的相同化合物的非晶质形式)、小于约4％的结晶度(例如，约96％的相同化合物的非晶质形式)、小于约3％的结晶度(例如，约97％的相同化合物的非晶质形式)、小于约2％的结晶度(例如，约98％的相同化合物的非晶质形式)、小于约1％的结晶度(例如，约99％的相同化合物的非晶质形式)或约0％结晶度(例如，约100％的相同化合物的非晶质形式)。在一些实施方案中，术语“完全非晶质”是指小于约99％或约0％的结晶度。

化合物1可以分批制备，称为批料、样品或制剂。批料、样品或制剂可以包含本文所述的结晶或非结晶形式中的任一者的化合物1，包括水合和非水合形式及其混合物。

本文所提供的化合物(例如化合物1)还可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本文提供的化合物的一种或多种组成原子可以被天然或非天然丰度的原子的同位素置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包含至少一个氘原子。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可被氘置换或取代。在一些实施方案中，所述化合物包含两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包含1、2、3、4、5、6、7或8个氘原子。用于将同位素并入有机化合物中的合成方法为本领域中已知的。

在一些实施方案中，化合物1是基本上分离的。“基本上分离”意指化合物至少部分地或基本上与其形成或检测的环境分离。部分分离可以包括例如富含本文提供的化合物、盐、水合物、溶剂化物或固体形式的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文所述的化合物、盐、水合物、溶剂化物或固体形式的组合物。

如本文所用，术语“水合物”意指包含水的化合物1的固体形式。水合物中的水相对于固体中的盐的量可以以化学计量的量存在，或者可以以不同的量存在，例如可以在通道水合物中发现的量。

如本文所用，当提及晶体形式的特征图，诸如XRPD图、DSC热谱图、TGA热谱图等时，术语“基本上”意指所论述的图可能与本文描绘的参照物不相同，但其落入实验误差的限度内并因此可认为源于本文所公开的相同晶体形式，如本领域普通技术人员所判断的。

如本文所用，术语“基本上结晶的”是指化合物1的样品或制剂的大部分重量是结晶的，并且样品的其余部分是相同化合物的非结晶形式(例如非晶质形式)。在一些实施方案中，基本上结晶的样品具有至少约95％的结晶度(例如，约5％的相同化合物的非结晶形式)、至少约96％的结晶度(例如，约4％的相同化合物的非结晶形式)、至少约97％的结晶度(例如，约3％的相同化合物的非结晶形式)、至少约98％的结晶度(例如，约2％的相同化合物的非结晶形式)、至少约99％的结晶度(例如约1％的相同化合物的非结晶形式的)或约100％结晶度(例如约0％的相同化合物的非结晶形式)。在一些实施方案中，术语“完全结晶”是指至少约99％或约100％的结晶度。

如本文所用，术语“％结晶度”或“结晶纯度”是指制剂或样品中结晶形式的百分比，所述制剂或样品可以含有其他形式，例如相同化合物的非晶质形式，或化合物的至少一种其他结晶形式或其混合物。在一些实施方案中，可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离结晶形式。在一些实施方案中，可以以大于约99％的纯度分离结晶形式。

如本文所用，术语“反应”是如本领域中所已知地使用并且通常是指以允许化学试剂在分子层面上相互作用以实现化学或物理转化的方式使其集合。在一些实施方案中，反应涉及两种试剂，其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。在一些实施方案中，合成方法的反应步骤可以涉及除了诸如溶剂和/或催化剂的试剂以外的一种或多种物质。本文所述的方法的反应步骤可持续一定时间并且在适用于制备所鉴别产物的条件下进行。

如本文所用，关于在化学反应中改变中间体或起始试剂或材料的术语“转化”是指使中间体或起始试剂或材料经受合适的试剂和条件(例如温度、时间、溶剂等)以实现某些改变(例如，破坏或形成化学键)以产生期望的产物。

化合物1可以以各种固体形式制备，包括例如晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型IXa、晶型X和晶型XI。

化合物1晶型I

本文提供了具有晶型I的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型I具有选自约8.1、约9.0和约12.3度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型I具有选自约8.1、约9.0、约12.3、约16.0、约18.0和约23.3度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型I具有选自约8.1、约9.0、约11.5、约12.3、约15.1、约16.0、约18.0、约19.6、约20.0、约20.4、约21.0、约23.3、约24.2、约24.7和约27.1度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型I具有选自约8.1、约9.0、约11.5、约12.3、约15.1、约16.0、约18.0、约19.6、约20.0、约20.4、约21.0、约23.3、约24.2、约24.7和约27.1度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型I具有XRPD图，其具有基本如图1所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型I显示在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型I具有基本如图2所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型I具有基本如图3所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型I具有选自约8.1、约9.0和约12.3度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型I具有选自约8.1、约9.0、约12.3、约16.0、约18.0和约23.3度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型I具有基本上如图1所示的XRPD图和基本如图2所示的DSC热谱图。

本文还提供了用于制备化合物1的晶型I的方法，其包括将化合物1溶解在溶剂中以形成溶液；并从溶液中分离出晶型I。分离可以包括使化合物1从溶液中沉淀或结晶以产生晶型I。

在一些实施方案中，分离通过(1)降低化合物1的溶液的温度、(2)浓缩化合物1的溶液或(3)其组合来进行。

本文还提供了用于制备化合物1的晶型I的方法，其包括将化合物1与溶剂混合以生成晶型I。所述方法可以还包括分离晶型I。在一些实施方案中，混合包括搅拌包含化合物1和溶剂的混合物。在一些实施方案中，分离包括过滤混合物以获得晶型I。

在一些实施方案中，溶剂包括丙酮、水或其混合物。

在一些实施方案中：

溶解包括将化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃的温度；并且

分离包括减少化合物1溶液的体积以形成化合物1的体积减少的溶液；并冷却化合物1的体积减少的溶液以使晶型I沉淀。例如，溶液可以冷却到22℃。

在一些实施方案中：

溶解包括将化合物1的溶液加热至约40℃至约60℃的温度，其中溶液包含丙酮和水作为溶剂；并且

分离包括减少化合物1溶液的体积以形成化合物1的体积减少的溶液；并冷却化合物1的体积减少的溶液以使晶型I沉淀。

在一些实施方案中，晶型I可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型I可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型II

本文提供了具有晶型II的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型II具有选自约11.4、约12.6、约14.7和约16.1度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型II具有选自约11.4、约12.6、约14.7、约16.1、约18.3、约21.2和约24.8度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型II具有选自约11.4、约12.6、约14.5、约14.7、约16.1、约18.3、约21.2、约24.8、约27.9和约28.3度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型II具有选自约11.4，约12.6，约14.5，约14.7，约16.1，约18.3，约21.2，约24.8，约27.9和约28.3度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型II具有XRPD图，其具有基本如图4所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型II显示具有在约208℃的温度下的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型II具有基本上如图5所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型II具有基本上如图6所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型II具有选自约11.4、约12.6、约14.7和约16.1度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型II具有选自约11.4、约12.6、约14.7、约16.1、约18.3、约21.2和约24.8度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型II具有基本上如图4所示的XRPD图和基本如图5所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型II可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型II可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型III

本文提供了具有晶型III的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型III具有选自约4.2、约7.6和约15.2度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型III具有选自约4.2、约7.6、约13.2、约15.2、约19.3和约20.7度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型III具有选自约4.2、约7.6、约8.0、约12.5、约13.2、约15.2、约16.0、约19.3、约20.7和约25.6度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型III具有选自约4.2、约7.6、约8.0、约12.5、约13.2、约15.2、约16.0、约19.3、约20.7和约25.6度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型III具有XRPD图，其具有基本如图6所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型III显示在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型III具有基本上如图7所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型III具有选自约4.2、约7.6和约15.2度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型III具有选自约4.2、约7.6、约13.2、约15.2、约19.3和约20.7度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型III具有基本上如图6所示的XRPD图和基本如图7所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型III可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型III可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型IV

本文提供了具有晶型IV的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型IV具有选自约4.3、约11.9和约12.9度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IV具有选自约4.3、约11.9、约12.9、约14.3、约15.1和约18.0度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IV具有选自约4.3、约11.9、约12.9、约14.3、约15.1、约15.5、约18.0、约23.3、约24.5、约25.1和约26.8度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IV具有选自约4.3、约11.9、约12.9、约14.3、约15.1、约15.5、约18.0、约23.3、约24.5、约25.1和约26.8度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IV具有XRPD图，其具有基本如图8所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型IV显示在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型IV具有基本上如图9所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IV具有选自约4.3，约11.9和约12.9度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IV具有选自约4.3，约11.9，约12.9，约14.3，约15.1和约18.0度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IV具有基本上如图8所示的XRPD图和基本如图9所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IV可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型IV可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1的晶型V

本文提供了具有晶型V的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型V具有选自约6.6、约8.2、约9.2和约17.9度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型V具有选自约6.6、约8.2、约9.2、约11.5、约13.5、约15.6、约17.9、约19.4和约20.7度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型V具有选自约6.6、约8.2、约9.2、约11.5、约13.5、约15.6、约17.9、约19.4、约20.7、约23.5和约26.8度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型V具有选自约6.6、约8.2、约9.2、约11.5、约13.5、约15.6、约17.9、约19.4、约20.7、约23.5和约26.8度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型V具有XRPD图，其具有基本如图10所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型V显示在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型V具有基本上如图11所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型V具有基本如图12所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型V具有选自约6.6、约8.2、约9.2和约17.9度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型V具有选自约6.6、约8.2、约9.2、约11.5、约13.5、约15.6、约17.9、约19.4和约20.7度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型V具有基本上如图10所示的XRPD图和基本如图11所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型V可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型V可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型VI

本文提供了具有晶型VI的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型VI具有选自约4.4、约5.2和约6.8度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VI具有选自约4.4、约5.2、约6.8、约10.1、约10.5、约13.2和约15.8度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VI具有选自约4.4、约5.2、约6.8、约10.1、约10.5、约12.7、约13.2、约15.8、约18.4、约19.2、约19.6和约20.4度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VI具有选自约4.4、约5.2、约6.8、约10.1、约10.5、约12.7、约13.2、约15.8、约18.4、约19.2、约19.6和约20.4度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VI具有XRPD图，其具有基本如图13所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型VI可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型VI可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型VII

本文提供了具有晶型VII的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型VII具有选自约5.1、约8.0和约10.2度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VII具有选自约5.1、约8.0、约10.2、约12.3、约13.0、约13.5和约16.3度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VII具有选自约5.1、约8.0、约10.2、约12.3、约13.0、约13.5、约15.6、约16.3、约18.2、约21.3、约24.7和约37.4度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VII具有选自约5.1、约8.0、约10.2、约12.3、约13.0、约13.5、约15.6、约16.3、约18.2、约21.3、约24.7和约37.4度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VII具有XRPD图，其具有基本如图14所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型VII显示在约205℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型VII具有基本上如图15所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型VII具有基本如图16所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型VII具有选自约5.1、约8.0和约10.2度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出具有在约205℃温度下的吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型VII具有选自约5.1、约8.0、约10.2、约12.3、约13.0、约13.5和约16.3度2θ的至少一个特征XRPD峰；显示在约205℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型VII具有基本上如图14所示的XRPD图和基本如图15所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型VII可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型VII可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型VIII

本文提供了具有晶型VIII的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型VIII具有选自约4.5、约8.0和约9.0度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VIII具有选自约4.5、约8.0、约9.0、约12.7、约13.3、约14.3、约15.5、约16.4和约18.1度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VIII具有选自约4.5、约8.0、约9.0、约12.7、约13.3、约14.3、约15.5、约16.4、约18.1、约19.6、约20.2、约20.7、约24.0、约25.4和约26.6度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VIII具有选自约4.5、约8.0、约9.0、约12.7、约13.3、约14.3、约15.5、约16.4、约18.1、约19.6、约20.2、约20.7、约24.0、约25.4和约26.6度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型VIII具有XRPD图，其具有基本如图17所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型VIII显示具有在约207℃的温度下的吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型VIII具有基本上如图18所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型VIII具有基本如图19所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型VIII具有选自约4.5、约8.0和约9.0度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型VIII具有选自约4.5、约8.0、约9.0、约12.7、约13.3、约14.3、约15.5、约16.4和约18.1度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型VIII具有基本上如图17所示的XRPD图和基本如图18所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型VIII可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型VIII可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型IX

本文提供了具有晶型IX的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型IX具有选自约6.4、约8.0和约9.6度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IX具有选自约6.4、约8.0、约9.6、约13.3、约15.3、约16.0和约17.9度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IX具有选自约6.4、约8.0、约9.6、约13.3、约15.3、约16.0、约17.9、约18.7、约19.7、约20.5、约22.4、约23.3、约24.2度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IX具有选自约6.4、约8.0、约9.6、约13.3、约15.3、约16.0、约17.9、约18.7、约19.7、约20.5、约22.4、约23.3、约24.2度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IX具有XRPD图，其具有基本如图20所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型IX显示在约207℃的温度具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型IX具有基本上如图21中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型IX具有基本如图22所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型IX具有选自约6.4、约8.0和约9.6度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IX具有选自约6.4、约8.0、约9.6、约13.3、约15.3、约16.0和约17.9度2θ的至少一个特征XRPD峰；并显示在约207℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IX具有基本上如图20所示的XRPD图和基本如图21所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IX可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型IX可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型IXa

本文提供了具有晶型IXa的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型IXa具有选自约6.4、约8.1和约11.3度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IXa具有选自约6.4、约8.1、约11.3、约12.4、约13.2、约15.4、约17.8和约19.0度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IXa具有选自约6.4、约8.1、约11.3、约12.4、约13.2、约15.4、约17.8、约19.0、约20.5、约21.3、约22.8、约23.3、约23.9和约26.6度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IXa具有选自约6.4、约8.1、约11.3、约12.4、约13.2、约15.4、约17.8、约19.0、约20.5、约21.3、约22.8、约23.3、约23.9和约26.6度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型IXa具有XRPD图，其具有基本如图23所示的特征峰。

在一些实施方案中，IXa型表达出在约208℃的温度具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型IXa具有基本如图24中所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型IXa具有基本如图25所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型IXa具有选自约6.4、约8.1和约11.3度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IXa具有选自约6.4、约8.1、约11.3、约12.4、约13.2、约15.4、约17.8和约19.0度2θ的至少一个特征XRPD峰；并展现出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IXa具有基本上如图23所示的XRPD图和基本如图24所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型IXa可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型IXa可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型X

本文提供了具有晶型X的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型X具有选自约4.4、约6.6和约8.2度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型X具有选自约4.4、约6.6、约8.2、约8.8、约12.9、约21.4、约22.4和约23.3度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型X具有选自约4.4、约6.6、约8.2、约8.8、约12.9、约16.3、约21.4、约22.4、约23.3和约25.8度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型X具有选自约4.4、约6.6、约8.2、约8.8、约12.9、约16.3、约21.4、约22.4、约23.3和约25.8度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型X具有XRPD图，其具有基本如图26所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型X可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型X可以以大于约99％的纯度分离。

化合物1晶型XI

本文提供了具有晶型XI的化合物1的固体形式，其在以下实施例中描述。在一些实施方案中，晶型XI具有选自约8.2、约9.8和约13.5度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型XI具有选自约8.2、约9.8、约13.5、约16.1、约18.0和约22.7度2θ的至少一个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型XI具有选自约8.2、约9.8、约13.5、约16.1、约18.0、约18.9、约19.7、约20.5、约22.7和约23.6度2θ的至少两个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型XI具有选自约8.2、约9.8、约13.5、约16.1、约18.0、约18.9、约19.7、约20.5、约22.7和约23.6度2θ的至少三个特征XRPD峰。

在一些实施方案中，晶型XI具有XRPD图，其具有基本如图27所示的特征峰。

在一些实施方案中，晶型XI显示在约208℃的温度具有吸热峰的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型XI具有基本上如图28所示的DSC热谱图。在一些实施方案中，晶型XI具有基本如图29所示的TGA热谱图。

在一些实施方案中，晶型XI具有选自约8.2、约9.8和约13.5度2θ的一个或多个特征XRPD峰；并显示出在约208℃温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型XI具有至少一个选自约8.2、约9.8、约13.5、约16.1、约18.0和约22.7度2θ的特征XRPD峰；并显示出在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型XI具有基本上如图27所示的XRPD图和基本如图28所示的DSC热谱图。

在一些实施方案中，晶型XI可以以至少约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的纯度分离。在一些实施方案中，晶型XI可以以大于约99％的纯度分离。

制备化合物1的方法

本申请还提供了制备化合物1的方法，其中所述方法可适用于放大。制备化合物1的方法描述于US 2016/0244448中，其全部内容以引用的方式并入本文。与US 2016/0244448中描述的方法相比，本文提供的方法具有某些优点，使其适合于放大。例如，本文提供的方法提供高产率和高质量产品。

在一些实施方案中，用于制备化合物1：

或其盐的方法，所述方法包含：

(i)将化合物8：

转化为化合物9：

(ii)将化合物9转化为化合物10：

(iii)将化合物10转化为化合物11：

(iv)将化合物11转化为化合物12二乙酸酯：

(v)将化合物12二乙酸酯转化为化合物12盐酸盐：

(vi)将化合物12盐酸盐转化为化合物1。

在一些实施方案中，化合物8可通过包括以下步骤的方法来制备：(i)将化合物2：

转化为化合物4A：

(ii)将化合物4A转化为化合物4：

(iii)将化合物4转化为化合物5：

(iv)将化合物5转化为化合物6：

(v)将化合物6转化为化合物7：

(vi)将化合物7转化为化合物8。

本文提供用于制备化合物1或其盐的方法，其包括将化合物12或其盐转化为化合物1。

在一些实施方案中，化合物12的盐是化合物12盐酸盐：

将化合物12盐酸盐转化为化合物1可以包括使化合物12盐酸盐与丙烯酰氯在B1和S1存在下反应，其中B1是碱并且S1是溶剂。例如，B1是碱金属氢氧化物碱(例如氢氧化钠)。在一些实施方案中，S1包括卤化溶剂(例如二氯甲烷)。将化合物12盐酸盐转化为化合物1可以在约30℃或更低(例如约-10℃至约10℃，或约0℃至约10℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物12盐酸盐，使用约2至约4当量(例如约3当量)的B1。在一些实施方案中，基于1当量的化合物12盐酸盐，使用约1至约1.5当量(例如，约1当量)的丙烯酰氯。

在一些实施方案中，化合物12盐酸盐可以通过包括将化合物12二乙酸酯：

转化为化合物12盐酸盐的方法来制备。

将化合物12二乙酸酯转化为化合物12盐酸盐可以包括使化合物12二乙酸酯与B2和盐酸在S2存在下反应，其中B2是氢氧化物碱并且S2是溶剂。例如，B2是碱金属氢氧化物碱，诸如氢氧化钠和氢氧化铵。在一些实施方案中，S2包括卤化溶剂、质子性溶剂或其混合物。例如，S2包括二氯甲烷、水或其混合物。

在一些实施方案中，化合物12二乙酸酯可以通过包括将化合物11：

转化为化合物12二乙酸酯的方法来制备。

将化合物11转化为化合物12二乙酸酯可以包括使化合物11与乙酸和锌反应。在一些实施方案中，将化合物11转化为化合物12二乙酸酯在约10℃至约30℃(例如约15℃至约25℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物11，使用约5至约7当量(例如约6当量)的锌。

在一些实施方案中，化合物11可以通过包括将化合物10：

转化为化合物11的方法来制备。

在一些实施方案中，将化合物10转化为化合物11包括使化合物11与盐酸羟胺在S3存在下反应，其中S3是溶剂。例如，S3包括质子性溶剂、碱性溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S3包括甲醇、吡啶或其混合物。将化合物10转化为化合物11可以在约45℃或更低(例如约15℃至约45℃)的温度下进行。

在一些实施方案中，化合物10可以通过包括将化合物9：

转化为化合物10的方法来制备。

将化合物9转化为化合物10可以包括使化合物10与高碘酸钠和四氧化锇在S4存在下反应，其中S4是溶剂。转化可以还包含B4，其中B4是碱。在一些实施方案中，B4是碱金属碳酸氢盐碱(例如碳酸氢钠)。在一些实施方案中，S4包括醚溶剂、质子性溶剂、非质子性溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S4包括四氢呋喃、水、乙酸乙酯或其混合物。转化可以在约40℃或更低(例如约10℃至约40℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物9，使用约3至约4当量(例如，约3.5当量)的高碘酸钠。在一些实施方案中，基于1当量的化合物9，使用约0.05至约0.10当量(例如约0.07当量)的四氧化锇。

在一些实施方案中，化合物9可以通过包括将化合物8：

转化为化合物9的方法来制备。

在一些实施方案中，将化合物8转化为化合物9包括使化合物8与4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、P1和B5在S5存在下反应，其中P1是过渡金属催化剂，B5是碱，并且S5是溶剂。在一些实施方案中，P1是钯催化剂(例如，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl₂))。在一些实施方案中，B5为氟化铯。在一些实施方案中，S5包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S5包括水、1,4-二噁烷或其混合物。转化可以在约80℃至约100℃(例如约85℃至约95℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物8，使用约3至约5当量(例如约4当量)的B5。在一些实施方案中，基于1当量的化合物8，使用约0.01至约0.05当量(约0.02当量)的P1。

化合物12盐酸盐也可以使用其他方法制备。例如，化合物12盐酸盐可以通过包括将化合物15：

转化为化合物12盐酸盐的方法来制备。

在一些实施方案中，化合物15转化为化合物12盐酸盐包括使化合物15与盐酸在S6存在下反应，其中S6是溶剂。在一些实施方案中，S6包括非质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S6包括二氯甲烷、1,4-二噁烷或其混合物。在一些实施方案中，基于1当量的化合物15，使用约5至约10当量(约8当量)的盐酸。

在一些实施方案中，化合物15可以通过包括将化合物8转化成化合物15的方法来制备。

在一些实施方案中，将化合物8转化为化合物15包括使化合物8与N-Boc-氨基甲基三氟硼酸钾、P2和B7反应，其中P2是过渡金属催化剂且B7是碱。在一些实施方案中，P2是钯催化剂(例如，cataCXium Pd G4)。在一些实施方案中，B7是碳酸盐碱(例如碳酸铯碱)。在一些实施方案中，转化在S7中进行，其中S7是溶剂。S7可以包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S7包括水、二噁烷或其混合物。转化可以在约80℃至约90℃(例如约85℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物8，使用约2至约3当量(例如约2.5当量)的N-Boc-氨基甲基三氟硼酸盐。在一些实施方案中，基于1当量的化合物8，使用约4至约5当量(约4.5当量)的B7。在一些实施方案中，基于1当量的化合物8，使用约0.01至约0.05当量(0.03当量)的P2。

在一些实施方案中，化合物15可以通过包括将化合物12二乙酸酯转化成化合物15的方法来制备。

在一些实施方案中，将化合物12二乙酸酯转化为化合物15包括使化合物12二乙酸酯与二碳酸二叔丁酯与B8反应。在一些实施方案中，B8为碱金属氢氧化物碱(例如，氢氧化钠)。所述转化可以在S8中进行，其中S8是溶剂。在一些实施方案中，S8包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S8包括水、四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，基于1当量的化合物12二乙酸酯，使用约2当量的二碳酸二叔丁酯。在一些实施方案中，基于1当量的化合物12二乙酸酯，使用约2至约4当量(例如3当量)的B8。

在一些实施方案中，化合物8可以通过包括将化合物7：

转化为化合物8的方法来制备。

在一些实施方案中，化合物7转化为化合物8包括使化合物7与1-溴-2-氯乙烷和B9反应，其中B9是碱。在一些实施方案中，B9是碳酸盐碱(例如碳酸铯)。所述转化可以在S9中进行，其中S9是溶剂。在一些实施方案中，S9包括非质子性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，基于1当量的化合物7，使用约2当量(例如约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9或约2.0当量)的1-溴-2-氯乙烷。在一些实施方案中，基于1当量的化合物7，使用约1至约3当量(2当量)的B9。

在一些实施方案中，化合物7可以通过包括将化合物6：

转化为化合物7的方法来制备。

在一些实施方案中，化合物6转化为化合物7包括使化合物6与氯化氢反应。所述转化可以在S10中进行，其中S10是溶剂。在一些实施方案中，S10包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S10包括水、1,4-二噁烷或其混合物。所述转化可以在约70℃至约90℃(例如约80℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物6，使用约5至约15当量(例如，约10当量)的氯化氢。如HPLC所示，可认为化合物6向化合物7的转化完成。用氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至8。

在一些实施方案中，化合物6可以通过包括将化合物5：

转化为化合物6的方法来制备。

在一些实施方案中，化合物5转化成化合物6包括使化合物5与CuI、B11和2-吡啶羧酸反应，其中B11是碱。在一些实施方案中，B11是碳酸盐碱诸如碳酸铯。所述转化可以在S11中进行，其中S11是溶剂。在一些实施方案中，S11包括非质子性溶剂诸如二甲亚砜。转化可以在约110℃至约130℃(例如约120℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物5，使用约0.1至约0.3当量(例如，约0.2当量)的CuI。在一些实施方案中，基于1当量的化合物5，使用约2至约4当量(例如，约3当量)的B11。在一些实施方案中，基于1当量的化合物5，使用约0.5至约1当量(例如，约0.8当量)的2-吡啶羧酸。

或者，化合物5转化为化合物6包括使化合物5与B12反应，其中B12是碱。在一些实施方案中，B12是磷酸盐碱诸如磷酸钾。在一些实施方案中，转化可以在S12中进行，其中S12是溶剂。在一些实施方案中，S12包括非质子性溶剂(例如二甲亚砜)。在一些实施方案中，将化合物5转化为化合物6在约70℃至约100℃(例如约80℃至约90℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物5，使用约3至约4当量(例如，约3.5当量)的B12。

在一些实施方案中，化合物5可以通过包括将化合物4：

转化为化合物5的方法来制备。

在一些实施方案中，将化合物4转化为化合物5包括使化合物4与乙基丙二酰氯和B13反应，其中B13是碱。在一些实施方案中，B13是三甲胺或碳酸氢钠。所述转化可以在S13中进行，其中S13是溶剂。在一些实施方案中，S13包括非质子性溶剂如二氯甲烷。在一些实施方案中，基于1当量的化合物4，使用约1至约1.5当量(例如1当量)的乙基丙二酰氯。在一些实施方案中，基于1当量的化合物4，使用约1至约2当量(例如1.5当量)的三甲胺。在一些实施方案中，基于1当量的化合物4使用约2至约4当量(例如3当量)的碳酸氢钠。

在一些实施方案中，化合物4可以通过包括将化合物4A：

转化为化合物4的方法来制备。

在一些实施方案中，化合物4A转化成化合物4包括使化合物4A与硼氢化钠反应。所述转化可以在S14中进行，其中S14是溶剂。在一些实施方案中，S14包括卤化溶剂、质子性溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S14包括二氯甲烷、甲醇或其混合物。所述转化可以在约5℃至约10℃(例如约8℃)的温度下进行。在一些实施方案中，基于1当量的化合物4A，使用约1至约1.5当量(例如，约1当量)的硼氢化钠。

在一些实施方案中，化合物4A可以通过包括将化合物2：

转化为化合物4A的方法来制备。

在一些实施方案中，将化合物2转化为化合物4A包括使化合物2与2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和乙酸反应。转化可以在S15中进行，其中S15是溶剂。在一些实施方案中，S15包括质子性溶剂诸如乙醇。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2使用约1当量的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2使用约3当量的乙酸。

化合物4也可以在不分离化合物4A的情况下从化合物2开始来制备。例如，将化合物2转化为化合物4A包括使化合物2与2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺和二丁基二氯化锡反应。在一些实施方案中，将化合物2转化为化合物4还包含苯基硅烷。所述转化可以在S16中进行，其中S16是溶剂。在一些实施方案中，S16包括醚溶剂(例如四氢呋喃)。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2使用约1当量的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2，使用约0.1至约0.3当量(例如，约0.2当量)的二丁基二氯化锡。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2使用约1当量的苯基硅烷。

或者，化合物4可以如下所述在不分离化合物4A的情况下从化合物2开始来制备。例如，将化合物2转化为化合物4A包括使化合物2与2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺、TMSCl和硼烷反应。所述转化可以在S17中进行，其中S17是溶剂。在一些实施方案中，S17包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。在一些实施方案中，S17包括水、四氢呋喃或其混合物。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2，使用约1当量的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2，使用约2至约3当量(例如，约2.5当量)的TMSCl。在一些实施方案中，基于1当量的化合物2，使用约1当量的硼烷。在一些实施方案中，化合物2转化成化合物4还包括用氢氧化铵处理化合物2、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺、TMSCL和硼烷的混合物。

在一些实施方案中，本文提供为下式的化合物

在一些实施方案中，本文提供为下式的化合物

在一些实施方案中，本文提供为下式的化合物

在一些实施方案中，本文提供为下式的化合物

在一些实施方案中，本文提供为下式的化合物

本文描述的过程可以根据本领域中已知的任何合适的方法来监测。例如，产物形成可通过以下方式监测：光谱手段，诸如核磁共振光谱法(例如¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱；或色谱法，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。通过反应获得的化合物可以通过本领域中已知的任何合适的方法纯化。例如，在合适的吸附剂(例如硅胶、氧化铝等)上进行色谱法(中压)、HPLC或制备型薄层色谱法；蒸馏；升华、研磨或重结晶。一般而言，所述化合物的纯度通过物理方法，诸如测量熔点(在固体的情况下)、获得NMR谱或执行HPLC分离来测定。如果熔点降低，如果NMR谱中不需要的信号减少，或如果HPLC迹线中的外来峰被移除，则可认为所述化合物已经纯化。在一些实施方案中，所述化合物是实质上纯化的。

化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可容易地确定对保护和去保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学可以在例如Wuts和Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley&Sons:New York,2006中找到，其全部内容以引用的方式并入本文。

本文所述的方法的反应可在可易于由熟练技术人员确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如剧烈放热反应可能需要在低温下进行)；以及反应的动力学(例如高活化能障壁可能需要高温)。

在一些实施方案中，如本文所述浓缩溶液是指通过使溶剂蒸发、通过加热溶液、通过使溶液经受减压、或其任何组合来减小其体积的溶液。

如本文所用，单独或与其他术语组合使用的短语“碱金属碳酸氢盐碱”是指具有式M(HCO₃)的碱，其中M是指碱金属(例如锂、钠或钾)。示例性碱金属碳酸氢盐碱包括但不限于碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾。

如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的短语“碱金属氢氧化物碱”是指具有式MOH的碱，其中M是指碱金属(例如锂、钠或钾)。示例性碱金属氢氧化物碱包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。

如本文所用，短语“过渡金属催化剂”是指适用于催化碳-碳偶联反应的金属催化剂(例如钯或镍催化剂)。示例性过渡金属催化剂包括但不限于PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、二氯(双{二-叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]-磷烷基})钯(Pd-132)、NiCl₂(dppf)和NiCl₂(dppp)，其中(dppf)是指1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁并且(dppp)是指1,3-双(二苯基膦基)丙烷。

示例性钯催化剂包括但不限于PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、二氯(双{二-叔丁基[4-(二甲基氨基)苯基]-磷烷基})钯(Pd-132)、碳载钯、PdCl₂,Pd(OAc)₂、PdCl₂(MeCN)₂、参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃、4-(二-叔丁基膦基)-N、N-二甲基苯胺-二氯钯(2:1)、Pd(dppf)Cl₂(例如Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂)，和肆(三(邻-甲苯基)膦)钯(0)。

在一些实施方案中，如本文所述的反溶剂是指其中化合物1相对于溶液中的另一种溶剂或溶剂混合物较不可溶的溶剂。例如，反溶剂可以包括但不限于苯、环己烷、戊烷、己烷、庚烷(例如正庚烷)、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。

本文所述的方法的反应可在可容易由有机合成领域技术人员选择的适合溶剂中进行。适合溶剂可实质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，可选择适用于特定反应步骤的溶剂。在一些实施方案中，反应可在不存在溶剂下进行，诸如在至少一种试剂为液体或气体时。

适合溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、氯丁烷、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物等。

适合醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、叔丁基甲基醚、其混合物等。

适合质子性溶剂可包括例如且不限于水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。

适合非质子性溶剂可包括例如且不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。

适合烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、辛烷、二氢茚、壬烷或萘。

本文所述的方法的反应可在空气中或在惰性氛围下进行。通常，含有实质上可与空气反应的试剂或产物的反应可使用熟练技术人员熟知的空气敏感性合成技术进行。

如本文使用的表述“环境温度”和“室温”是本领域中理解的，并且一般是指约为进行反应的室的温度(例如，约20℃至约30℃的温度)的温度，例如反应温度。

使用方法

如本文所述的化合物1或其固体形式可以抑制FGFR4酶的活性。例如，化合物1可用于通过向有需要抑制所述酶的细胞、个体或患者施用抑制量的化合物1来抑制所述细胞或个体或患者中FGFR4酶的活性。

在一些实施方案中，化合物1对酶FGFR4的选择性超过FGFR1、FGFR2和/或FGFR3中的一者或多者。在一些实施方案中，化合物1对酶FGFR4的选择性超过FGFR1、FGFR2和FGFR3。在一些实施方案中，化合物1对酶FGFR4的选择性超过VEGFR2。在一些实施方案中，选择性为2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以上、25倍或25倍以上、50倍或50倍以上，或100倍或100倍以上。

作为FGFR4抑制剂，化合物1适用于治疗与FGFR4酶或FGFR配体的异常表达或活性相关的各种疾病。抑制FGFR的化合物将适用于提供在肿瘤中防止生长或诱导细胞凋亡(具体而言通过抑制血管生成)的手段。因此预期化合物1将证明适用于治疗或预防增生性病症，诸如癌症。具体而言，具有受体酪氨酸激酶的活化突变体或上调受体酪氨酸激酶的肿瘤可尤其对抑制剂敏感。

在某些实施方案中，FGFR4(或其突变体)活性受到不可逆抑制。在某些实施方案中，FGFR4(或其突变体)活性通过共价修饰FGFR4的Cys 552而受到不可逆抑制。

在某些实施方案中，本公开提供一种用于在有需要的患者中治疗FGFR4介导的病症的方法，其包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的组合物的步骤。

例如，化合物1或其固体形式可用于治疗癌症。示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌(例如，喉癌、咽下部癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口癌)、肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞性和非小细胞性癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer))和脑癌(例如，星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。

其他示例性癌症包括造血系统恶性肿瘤，诸如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性赘生物(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛状细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母细胞性淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)。

可用化合物1或其固体形式治疗的其他癌症包括眼部肿瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤和骨肉瘤。

化合物1或其固体形式也可用于抑制肿瘤转移。

在一些实施方案中，本公开提供一种用于在有需要的患者中治疗肝细胞癌的方法，其包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的组合物的步骤。

在一些实施方案中，本公开提供一种用于在有需要的患者中治疗横纹肌肉瘤、食管癌、乳腺癌或头或颈部癌的方法，其包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的组合物的步骤。

在一些实施方案中，本公开提供一种治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、子宫癌和横纹肌肉瘤。

如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从生物体(诸如哺乳动物)切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为活在生物体(诸如哺乳动物)中的细胞。

如本文所用，术语“接触”是指使指定部分在体外系统或体内系统中集合在一起。例如，使FGFR4酶与本文描述的化合物(例如化合物1)“接触”包括向具有FGFR的个体或患者(诸如人类)施用本文描述的化合物，以及例如将本文描述的化合物(例如化合物1)引入含有包含FGFR4酶的细胞制剂或纯化制剂的样品中。

如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选地为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选地为人类。

如本文所用，短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人类中引出研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物反应或医学反应的活性化合物或药剂的量，诸如本文公开的固体形式或其盐中的任一者的量。可以使用本领域技术人员已知的技术来确定任何个别病例中的适当“有效”量。

短语“药学上可接受”在本文中用于代表在合理医学判断的范畴内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

如本文所用，短语“药学上可接受的载剂或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或囊封材料。赋形剂或载剂通常是安全的、无毒的且既不在生物学上也不在其他方面是不合需要的，并且包括可用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂或载剂。在一个实施方案中，每种组分是如本文所定义的“药学上可接受的”。参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等人编；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。

如本文所用，术语“治疗”是指以下情形：抑制疾病；例如抑制正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症(即遏制病理学和/或症状的进一步发展)；或改善疾病；例如改善正经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状的个体的疾病、病状或病症(即逆转病理学和/或症状)，诸如降低疾病的严重性。

应进一步理解，在单独实施方案的上下文中为清楚起见所描述的本发明的某些特征也可在单一实施方案中组合提供(而所述实施方案意图组合成如同以多重附属形式书写一般)。相反地，为简洁起见描述于单一实施方案的内容脉络中的各种本发明特征也可分别地或以任何合适子组合提供。

组合疗法

一种或多种额外药剂或治疗方法，诸如抗病毒剂、化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2、GM-CSF等)和/或酪氨酸激酶抑制剂可与化合物1组合用于治疗FGFR相关疾病、病症或病状，或如本文描述的疾病或病状。所述药剂可与本发明化合物组合于单一剂型中，或所述药剂可作为单独剂型同时或依次施用。

化合物1可以与一种或多种其他激酶抑制剂组合用于治疗受多种信号传导途径影响的疾病，例如癌症。例如，组合可以包括用于治疗癌症的下列激酶的一种或多种抑制剂：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。另外，化合物1可以与PIK3/Akt/mTOR信号传导途径相关联的激酶诸如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2和Akt3)以及mTOR激酶的抑制剂组合。

在一些实施方案中，化合物1可以与酶或蛋白质受体诸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2和DCLK1的一种或多种抑制剂组合使用来治疗疾病和病症。示例性疾病和病症包括癌症、感染、炎症和神经变性病症。

在一些实施方案中，化合物1可以与靶向表观遗传调节剂的治疗剂组合使用。表观遗传调节剂的实例包括溴结构域抑制剂、组蛋白赖胺酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他。

对于治疗癌症和其他增殖性疾病，化合物1可以与靶向疗法组合使用，包括JAK激酶抑制剂(鲁索利替尼，附加JAK1/2和JAK1选择性，巴瑞克替尼或INCB39110)、Pim激酶抑制剂(例如，INCB53914)、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂(例如，INCB50465和INCB54707))、PI3K-γ抑制剂(诸如PI3K-γ选择性抑制剂)、MEK抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyro-3、Axl和Mer；例如，INCB81776)、血管生成抑制剂、白细胞介素受体抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)、HDAC抑制剂(帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松、溴和额外的末端家族成员抑制剂(例如，溴结构域抑制剂或BET抑制剂，诸如INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制剂(例如，INCB59872或INCB60003)、精氨酸酶抑制剂(例如，INCB1158)、吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(例如，epacadostat、NLG919或BMS-986205)和PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼或鲁卡帕尼)。

为了治疗癌症和其他增殖性疾病，化合物1可以与化学治疗剂、核受体的激动剂或拮抗剂或其他抗增殖剂组合使用。化合物1或其固体形式也可以与医疗疗法例如手术或放射疗法例如γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身性放射性同位素组合使用。合适的化学治疗剂的实例包括以下任一种：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、阿拉坦胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴西替尼、苯达莫司汀、贝伐单抗、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉内白消安、经口白消安、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素-白喉连接物(denileukindiftitox)、右雷佐生、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮丙酸酯、依库丽单抗、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷磷酸盐、依托泊苷、依西美坦、芬太尼柠檬酸盐、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸胺丁丙醇、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二对甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、美沙利明、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、尼拉帕尼、若莫单抗、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕诺米单抗、帕尼单抗、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、鲁卡帕尼、鲁索替尼、索拉非尼、链脲佐菌素、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾酮内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、尿嘧啶芥末、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他、维利帕尼、他拉唑帕尼(talazoparib)和唑来膦酸。

在一些实施方案中，化合物1可以与免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3(例如INCAGN2385)、TIM3(例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1和PD-L2的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40(例如，INCAGN1949)、GITR(例如，INCAGN1876)和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，化合物1可以与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的药剂组合使用。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是小分子PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，在美国专利公布号US 20170107216、US 20170145025、US 20170174671、US20170174679、US 20170320875、US 20170342060、US 20170362253和US 20180016260中描述的PD-L1测定法中，小分子PD-L1抑制剂具有小于1μM、小于100nM、小于10nM或小于1nM的IC50，所述专利中的每一者出于所有目的全部以引用的方式并入。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是MGA012、纳武单抗、派姆单抗(也称为MK-3475)、pidilizumab、SHR-1210、PDR001、伊匹单抗或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是MGA012。在一些实施方案中，抗PD1抗体是SHR-1210。其他抗癌剂包括抗体治疗剂，例如4-1BB(例如，urelumab、utomilumab。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体是TRX518或MK-4166。

在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的抑制剂，例如抗OX40抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体是MEDI0562。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。

在一些实施方案中，化合物1可以与一种或多种药剂组合用于治疗疾病诸如癌症。在一些实施方案中，所述药剂是烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(POM)。

预期与化合物1组合使用的合适抗病毒剂可包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。

示例性合适NRTI包括齐多夫定(AZT)；地丹诺辛(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯(adefovir dipivoxil)[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩奇他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C且命名为β-L-2',3'-双脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛德腺苷(FddA)。典型的合适NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；德拉维拉丁(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的合适蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；印地那韦(MK-639)；奈弗那韦(AG-1343)；安泼那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-1 549。其他抗病毒剂包括羟基脲、病毒唑、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project第11607号。

适用于与化合物1组合用于治疗癌症的药剂包括化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。化合物1可有效地与抗激素剂组合来治疗乳腺癌和其他肿瘤。适合的实例为抗雌激素剂，包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制剂，包括但不限于来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)；肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone))、孕酮(例如乙酸甲地孕酮(megastrolacetate))和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。适用于治疗前列腺和其他癌症的抗激素剂也可与化合物1组合。这些药剂包括抗雄激素，包括但不限于氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁胺(nilutamide)；促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物，包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗剂(例如地格瑞克(degarelix))；雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))；以及抑制雄激素产生的药剂(例如阿比特龙(abiraterone))。

尤其对于已对靶向疗法产生原发性抗性或获得性抗性的患者，化合物1可与针对膜受体激酶的其他药剂组合或按顺序使用。这些治疗剂包括针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及针对癌症相关融合蛋白激酶(诸如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)，并且针对EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapitinib)和来那替尼(neratinib)。针对EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)和耐昔妥珠单抗(necitumumab)。c-Met的抑制剂可与FGFR抑制剂组合使用。这些抑制剂包括奥纳珠单抗(onartumzumab)、提万替尼(tivantnib)和INC-280。针对Abl(或Bcr-Abl)的药剂包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)和普纳替尼(ponatinib)，并且针对Alk(或EML4-ALK)的药剂包括克唑替尼(crizotinib)。

血管生成抑制剂与FGFR抑制剂组合可能在一些肿瘤中有效。这些抑制剂包括针对VEGF或VEGFR的抗体或者VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗性蛋白质包括贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)和凡德他尼(vandetanib)。

在癌症中细胞内信号传导路径的活化是频繁的，并且靶向这些路径的组分的药剂已与受体靶向药剂组合来增强功效和减小抗性。可与化合物1组合的药剂的实例包括PI3K-AKT-mTOR路径的抑制剂、Raf-MAPK路径的抑制剂、JAK-STAT路径的抑制剂和蛋白质伴侣蛋白(protein chaperone)和细胞周期进程的抑制剂。

针对PI3激酶的药剂包括但不限于妥拉昔布(topilaralisib)、艾迪昔布(idelalisib)、布帕昔布(buparlisib)。mTOR抑制剂(诸如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus))可与FGFR抑制剂组合。其他适合实例包括但不限于维莫非尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)(Raf抑制剂)和曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973(MEK抑制剂)。一种或多种JAK(例如，鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、周期素依赖性激酶(例如，帕博昔布(palbociclib))、HDAC(例如，帕比司他(panobinostat))、PARP(例如，奥拉帕尼(olaparib))和蛋白酶体(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))的抑制剂也可与化合物1组合。在一些实施方案中，JAK抑制剂对JAK1的选择性超过JAK2和JAK3。

其他适用于与化合物1组合的药剂包括化学疗法组合，诸如肺癌和其他实体肿瘤中所用的基于铂的双重疗法(顺铂或卡铂加吉西他宾(gemcitabine)；顺铂或卡铂加多西他赛(docetaxel)；顺铂或卡铂加紫杉醇(paclitaxel)；顺铂或卡铂加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他宾加紫杉醇结合粒子

合适的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂(包括但不限于氮芥(nitrogen mustard)、亚乙基亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)，诸如尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(Cytoxan^TM)、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基-蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。

与化合物1组合使用的其他合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地连同其他化学疗法药物，诸如卡莫司汀(BCNU)和顺铂；“达特茅斯方案”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫西芬组成；顺铂、长春碱和DTIC的组合；或替莫唑胺。化合物1也可与免疫疗法药物组合，其包括诸如干扰素α、介白素-2和肿瘤坏死因子(TNF)的细胞因子。

合适的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷去胺酶抑制剂)，诸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、喷司他汀(pentostatine)和吉西他宾。

合适的化学治疗剂或其他抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱(vinca alkaloid)、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子(lymphokine)和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，诸如长春碱、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、阿糖胞苷(ara-C)、紫杉醇(TAXOL^TM)、米拉霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、干扰素(尤其为IFN-a)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。

其他细胞毒性剂包括诺维本(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、里罗克菲、环磷酰胺、异环磷酰胺和多罗克菲。

还合适的细胞毒性剂诸如为表鬼臼毒素；抗赘生性酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，诸如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟；以及造血生长因子。

其他抗癌剂包括诸如曲妥珠单抗(Herceptin)的抗体治疗剂、共刺激分子(诸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1和PD-1)的抗体或细胞因子(IL-10、TGF-β等)的抗体。

其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的抗癌剂，诸如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。

其他抗癌剂还包括加强免疫系统的抗癌剂，诸如佐剂或过继性T细胞转移。

抗癌疫苗包括树突状细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。

本领域技术人员已知用于安全和有效施用大多数这些化学治疗剂的方法。另外，所述治疗剂的施用在标准文献中有描述。例如，多种化学治疗剂的施用描述于“Physicians'Desk Reference”(PDR，例如1996年版本,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其公开内容以引用的方式并入本文中，如同全文阐述一般。

药剂制剂和剂型

当用作药物时，如本文所述的化合物1可以以药物组合物的形式施用，所述药物组合物是指如本文所述的化合物1和至少一种药学上可接受的载剂的组合。这些组合物可以医药领域中熟知的方式制备，并且根据需要局部治疗抑或全身性治疗和欲治疗的区域，可通过多种途径施用。施用可为表面(包括眼部和黏膜，包括鼻内递送、经阴道递送和经直肠递送)、经肺(例如，通过吸入或吹入散剂或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、经表皮和经皮)、眼部、经口或胃肠外。用于眼部递送的方法可包括表面施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射，或通过以手术方式置于结膜囊中的气囊导管或眼部插入物来引入。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射或输注；或颅内，例如鞘内或室内施用。胃肠外施用可呈单一推注剂量形式，或可例如通过连续灌注泵实现。用于表面施用的药物组合物和制剂可包括经皮贴片、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规药物载剂、水性、粉末或油性基质、增稠剂及其类似物可为必需或可需的。

本公开还包括药物组合物，其含有作为活性成分的化合物1与一种或多种药学上可接受的载剂的组合。在制备本文所述的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或封闭在所述种载体内呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式。当赋形剂充当稀释剂时，其可为充当活性成分的媒剂、载剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，所述组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含锭、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌封装粉末。

在制备制剂时，活性化合物可在与其他成分组合之前进行研磨以提供适当粒径。如果活性化合物实质上不可溶，则其可研磨至小于200目的粒径。如果活性化合物实质上可溶于水，则粒径可通过研磨来调整以提供制剂中实质上均一的分布，例如约40目。

合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本文所述的组合物可被配制以使活性成分在通过使用本领域中已知的程序向患者施用之后快速、持续或延迟释放。

所述组合物可被配制成单位剂型，每个剂量含有约5mg至约100mg，更通常约10mg至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类个体和其他哺乳动物的单位剂量的物理个别单元，每个单元含有计算以产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及合适的药物赋形剂。

活性化合物可在广泛剂量范围内有效并且通常以药物有效量施用。然而，应了解实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情形来确定，所述情形包括有待治疗的病状、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性以及其类似情形。

为了制备固体组合物诸如片剂，使主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有化合物1的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可易于细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。接着将此固体预制剂细分成上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有例如0.1mg至约500mg本公开的活性成分。

本公开的片剂或丸剂可包覆包衣或以其他方式混配以提供提供延长作用的优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈包覆前者的外包体形式。两种组分可由用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分离。多种材料可用于所述肠溶层或包衣，所述材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。

可并有如本文描述的化合物1或组合物以便经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适合调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液以及酏剂和类似药物媒剂。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物和散剂。所述液体或固体组合物可含有如上文所述的合适的药学上接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以实现局部或全身性作用。组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接从雾化装置呼吸，或雾化装置可连接至面罩或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或散剂组合物可经口或经鼻从以适当方式递送制剂的装置施用。

向患者施用的化合物或组合物的量将根据所施用物、施用目的(诸如预防或疗法)、患者状态、施用方式以及其类似因素而变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分遏制疾病及其并发症的症状的量向已罹患所述疾病的患者施用。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医师根据诸如疾病严重性、患者年龄、体重和一般状况以及其类似因素的因素所作出的判断。

向患者施用的组合物可呈上文所述的药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌或可无菌过滤。水溶液可被封装以原样使用或冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载剂组合。化合物制剂的pH通常将在3与11之间、优选地为5至9并且最优选地为7至8。应了解某些前述赋形剂、载剂或稳定剂的使用将导致形成药物盐。

化合物1的治疗剂量可根据例如治疗所需实现的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。化合物1在药物组合物中的比例或浓度可视许多因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径而变化。例如，化合物1可以含有约0.1％至约10％w/v化合物的生理缓冲水溶液形式提供以用于胃肠外施用。一些典型剂量范围为每日每千克体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每日约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能根据诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及其施用途径的变量。有效剂量可从源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推。

化合物1也可与一种或多种额外活性成分组合配制，所述一种或多种额外活性成分可包括任何药剂，诸如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂以及其类似物。

实施例

实施例1

合成N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯酰胺(化合物1)

方案1

步骤1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-乙烯基-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(9)

在搅拌下将水(9.5L)、氟化铯(CsF,3.0kg,19.75摩尔)、1,4-二噁烷(8.0L)、6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(2000g,5.25摩尔)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(971g,6.30摩尔)依次装入反应器中。在用氮气吹扫混合物之后，将与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂)(64g,0.08摩尔)装入反应器中。在用氮气吹扫反应混合物之后，将其加热至85-95℃并且在此温度下搅拌直到通过HPLC指示反应完成为止。将反应混合物通过真空蒸馏来浓缩，然后冷却至大约40-50℃。将水(8.0L)装入反应混合物中。将混合物冷却至15-30℃并且搅拌不少于1小时。将固体过滤，用正庚烷(10.0L)洗涤，部分地干燥以提供所需化合物(2772g)。

将粗产物(7692g，从使用5.9kg起始氯化物开始的两个批料合并)再溶解于DCM(41.3L)中。将水相移除并且将含有所需产物的DCM溶液装载至硅胶柱(17.7kg)上，并且在柱顶部有海砂(5.9kg)。将柱用DCM洗脱，随后用乙酸乙酯(EtOAc)与DCM的混合物来洗脱。将所需洗脱级份合并，并且在减压下浓缩以提供所需化合物(5386g,93.4％产率)。C₂₀H₁₉F₂N₂O₃[M+H]⁺的LCMS计算值：373.14；实验值：373.2；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),6.80-6.60(m,3H),6.18(m,1H),5.45(m,1H),4.95(s,2H),3.90(s,6H),2.0(m,2H),1.35(m,2H)。

步骤2和3：(E)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺-[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-甲醛肟(11)

向2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-乙烯基-1',2'-二氢-3'H-螺[环-丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(1700g,4.57摩尔)于四氢呋喃(THF,30.1L)中的溶液，装入高碘酸钠(NaIO₄,3476g,16.25摩尔)和水(8.7L)。将四氧化锇(OsO₄,80g,0.32摩尔)于THF(300mL)中的溶液分批地装入反应器中，同时保持反应温度低于40℃。将反应物在大约10-40℃下搅拌直到通过HPLC指示反应完成为止。必要时，可添加THF中的额外OsO4。将乙酸乙酯(EtOAc,8.5L)装入反应器，随后在搅拌下分批地添加碳酸氢钠(NaHCO₃,1534g,18.26摩尔)以将所得混合物的pH调整至6-8。将反应混合物过滤以移除固体。将反应器和滤饼用额外EtOAc(17.0L)冲洗。将含有所需产物的滤液和冲洗液再次装入反应器中并且将各相分离。将有机相依次用NaHCO₃水溶液(238g，在3.4L水中)和水(3.4L)洗涤。在搅拌下向有机溶液中分批地添加盐酸羟胺(698g,10.04摩尔)，随后进行吡啶(1.1L)和甲醇(0.9L)冲洗，保持温度低于40℃。将反应混合物在大约15-45℃下搅拌直到通过HPLC指示反应完成为止。将甲基叔丁基醚(MTBE,8.2L)添加至反应器并且使反应混合物冷却至大约0-10℃并且在此温度下搅拌不少于1小时。将沉淀固体过滤，用MTBE(5.4L)洗涤，干燥以得到所需化合物(1233.0g)。

将滤液和MTBE冲洗液合并，并且在减压下浓缩。使用MeOH(6.1L)，将残余物转移至反应器。使混合物冷却并且搅拌不少于1小时。将沉淀的固体过滤，用MTBE(4.3L)洗涤并且干燥以提供额外所需化合物(439.6g)。固体的总量：1672.6g(94％产率)，分两次收获。C₁₉H₁₈F₂N₃O₄[M+H]⁺的LCMS计算值：390.13；实验值：390.1；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.60(s,1H),8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.22(s,1H),7.06(m,1H),4.96(s,2H),3.88(s,6H),1.75(m,2H),1.49(m,2H)。

步骤4：6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮二乙酸酯(12二乙酸酯)

向冷却至大约15-25℃的(E)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺-[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-甲醛肟(1700g,4.37摩尔)和乙酸(HOAc,42.5L)的搅拌混合物中，分批装入锌(Zn,1656g,25.32摩尔)粉末，同时保持温度等于或低于25℃。如通过HPLC指示反应完成之后，将混合物经由硅藻土(850g)过滤。将滤饼用HOAc(3.4L)冲洗。将滤液和洗涤液合并，并且在减压下浓缩，添加正庚烷(17.0L)以辅助蒸馏，提供作为二乙酸盐的所需胺，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

步骤5和6：6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮盐酸盐(12HCl)

向6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮二乙酸酯(4560g,10.47摩尔)于DCM(45.6L)中的混合物装入氢氧化钠水溶液(NaOH,1823g，在22.8L水中)，同时保持反应温度等于或低于30℃。将反应混合物搅拌不少于30分钟之后，将各相分离。必要时，可经由硅藻土过滤混合物以促进相分离。将水相用额外DCM(36.5L)萃取。将有机相合并，经硫酸镁(MgSO₄,4560g)干燥并且在减压下浓缩以提供游离碱(1532.6g)。

或者，使用氢氧化铵水溶液将二乙酸酯游离碱化。向粗6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(9.70g,25.8mmol)于二氯甲烷(150.0ml)中的混浊混合物中添加水(50ml,2775mmol)。固体沉淀。添加H₂O中的浓氨(28％)(16.0mL,237mmol)。将固体溶解以得到两相混合物。将有机相分离并且使用于H₂O中的氨(28％)(16.0mL,846mmol)与水(50.0mL)的预混溶液来洗涤。将水相合并，并且用二氯甲烷(50.0ml)反萃取。将所有有机相合并，用水(75.0ml x 2)洗涤并且浓缩至干以提供游离碱，其在盐形成步骤之后提供10.5g盐酸盐。

向6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮游离碱(3352g,8.93摩尔)中添加DCM(70.4L)。将所得溶液冷却至大约15-30℃。将HCl于1,4-二噁烷(4N,2.46L,9.82摩尔)中的溶液添加至溶液，同时保持反应温度等于或低于30℃。在搅拌不少于1小时之后，将固体过滤，用DCM(25.1L)洗涤并且干燥以提供化合物6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮的所需HCl盐(3552g,96.6％产率,97.55A％纯度)。

步骤7、8和9：N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯酰胺(化合物1)

向6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮HCl盐(1000g,2.43摩尔)于DCM(15.0L)中的冷却混合物中添加氢氧化钠水溶液(NaOH,291g,7.28摩尔，在3.4L水中)，同时保持反应温度等于或低于30℃。将所得混合物搅拌不少于1小时并且冷却至-10-10℃。添加丙烯酰氯(216mL,2.67摩尔)。将混合物在大约0-10℃下搅拌直到通过HPLC指示反应完成为止。将反应混合物升温至rt并且将各相分离。将水相用额外DCM(7.5L)萃取。将有机相合并，用水洗涤并且装载至硅胶柱(15kg)上，并且在柱顶部有海砂(5kg)。将柱用丙酮和DCM的混合物洗脱。将所需洗脱级份合并并且在减压下浓缩以提供粗酰胺(782.7g,75％产率)。

在30-40℃下向粗丙烯酰胺(2675g,6.23摩尔)、乙腈(53.5L)和水(18.7L)的混合物中添加NaOH水溶液(234.2g,5.86摩尔，在5.65L水中)。将混合物在30-40℃下搅拌直到通过HPLC展示适当移除氯杂质为止。将反应混合物冷却并且缓慢装入磷酸水溶液(H₃PO₄,85％,321.5g,2.79摩尔，在1.67L水中稀释)以将反应混合物的pH调整至8-10之间。将批料搅拌1小时并且在减压下浓缩。将水(13.4L)装入反应残余物并且搅拌混合物。将固体回收并且用水(2.7L)洗涤。将湿滤饼返回至反应器并且在搅拌下在水(13.4L)中重新浆化不少于30分钟。将固体回收并且将水(13.4L)中的重新浆化操作再重复一次。将固体回收并且在真空下干燥以提供纯化丙烯酰胺(2962.9g)。

在40-60℃下，将固体(2950g,6.87摩尔)在丙酮(17.7L)中重新浆化不少于1小时。冷却至0-10℃之后，固体通过过滤来回收，随后用冷却的丙酮(3.0L)洗涤。

在40-60℃下，将回收的固体溶解在丙酮(59.0L)/USP等级纯化水(17.7L)中并且与活性炭(590g)一起搅拌0.5-2小时。在还热时，将其经由硅藻土床(590g)过滤。将硅藻土床用丙酮(6.64L)和水(2.21L)的热混合物冲洗。将滤液和洗涤液合并并且精细过滤至清洁反应器中。将混合物在减压下浓缩并且冷却至室温。将固体过滤，用过滤的USP等级纯化水(14.8L)洗涤并且在真空下、在40-50℃下干燥以提供最终化合物N-((2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基)丙烯酰胺(2301g,78％产率)。所分离的化合物被确定为晶型I。

C₂₂H₂₂F₂N₃O₄[M+H]⁺m/z的LC-MS计算值：430.15；实验值：430.1；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.58(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.06(t,J＝8.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.32(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.11(dd,J＝17.1,2.1Hz,1H),5.61(dd,J＝10.2,2.1Hz,1H),4.94(s,2H),4.41(d,J＝5.8Hz,2H),3.89(s,6H),1.74(dd,J＝3.9,3.9Hz,2H),1.43(dd,J＝4.0,4.0Hz,2H)；¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ168.7,164.6,157.6,145.6,145.1,143.5,141.3,131.6,125.4,125.0,119.7,114.4,100.0,56.9,49.2,44.1,23.6,20.4；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-150.9。

替代性合成6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)

(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(15)

将6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(2000.0mg,5.25mmol)、N-Boc-氨基甲基三氟硼酸钾(3213mg,13.55mmol)、碳酸铯(7838mg,24.06mmol)、cataCXiumPd G4(116mg,0.157mmol)、水(20.0ml,1110mmol)和二噁烷(20.0ml)的脱气混合物在85℃下加热3小时。使反应物冷却至室温。将有机相分离并且添加庚烷(10mL)，随后添加MTBE(10mL)。将混合物搅拌30min。将固体过滤，在真空下、在50℃下干燥过夜以得到1.78g呈棕色固体的所需产物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),6.68–6.59(m,2H),5.43(s,1H),4.90(s,2H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,6H),2.00(m,J＝3.6Hz,2H),1.64(s,1H),1.44(s,9H),1.36(q,J＝4.2Hz,2H)。

6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮二盐酸盐(12 2HCl)

在室温下，向具有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中装入{[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(14.7g,30.9mmol)和二氯甲烷(250.0mL)以得到稀浆液。在室温下添加二噁烷(59.1mL,236mmol)中的4.0M氯化氢。搅拌混合物4小时。将固体过滤，用大体积的DCM洗涤并且在过滤器上干燥，然后在真空下过夜以得到14.14g所需双HCl盐(102％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.73(s,3H),8.52(s,1H),7.45(s,1H),7.08(t,J＝8.2Hz,1H),6.81(s,1H),5.01(s,2H),4.32–4.08(m,2H),3.89(s,6H),1.82(q,J＝3.9Hz,2H),1.59(q,J＝4.0Hz,2H)。

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-腈(14)

在100℃下，将6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(2.25g,5.91mmol)、氰化锌(1.39g,11.8mmol)、dppf(0.15g,0.26mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.1g,0.089mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(25mL,270mmol)的脱气混合物搅拌1小时。将反应冷却至室温并且经由硅藻土垫过滤。将硅藻土床用25mL DMAC洗涤。将滤液和洗涤液合并并且冷却至5℃并且添加100mL水。将所得黄色浆液搅拌1.5小时并且过滤。将固体用水(3x 30mL)和庚烷(3x 20mL)洗涤并且干燥以得到2.3g所需粗产物。C₁₉H₁₆F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的LC-MS计算值：372.11；实验值：372.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.55(s,1H),7.70(s,1H),7.08(t,J＝8.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.89(s,6H),1.79(q,J＝4.0,3.6Hz,2H),1.64(q,J＝4.1Hz,2H)。

6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)

将2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-腈(37.1mg,0.100mmol)EtOH(2.0ml)在N₂下、在室温下搅拌。添加硼氢化钾(32.3mg,0.600mmol)和雷尼镍(11.7mg,0.200mmol)。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后在60℃下搅拌4小时。使混合物冷却至室温，并且经硅藻土垫过滤。将硅藻土用DCM洗涤。将滤液和洗涤液合并并且浓缩以得到粗产物。C₁₉H₂₀F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的LC-MS计算值：376.1；实验值：376.1。

替代性纯化6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(12)

向具有搅拌棒的1L圆底烧瓶中装入[A]6'-(氨基甲基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮乙酸酯(17.5g,40.2mmol)和四氢呋喃(350.0mL)以得到浆液。添加2.0M氢氧化钠水溶液(60.3mL,1.20E2mmol)并且将所得混合物搅拌5分钟以得到均质溶液。在室温下一次性添加二碳酸酯二叔丁酯(17.5g,80.4mmol)。2小时之后，如通过HPLC指示，反应完成。将反应物用水(350.0mL)和乙酸乙酯(350.0mL)稀释。相分离之后，将水性洗脱级份用乙酸乙酯(100.0mL)萃取。将有机萃取物合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至稠浆液。添加MTBE并且将混合物再次浓缩至相当稠的浆液。添加庚烷。在室温下搅拌混合物1小时。将固体过滤，用新鲜庚烷冲洗并且在真空下干燥以得到15.3g灰白色固体(80.1％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),6.68–6.59(m,2H),5.43(s,1H),4.90(s,2H),4.37(d,J＝5.5Hz,2H),3.87(s,6H),2.00(m,J＝3.6Hz,2H),1.64(s,1H),1.44(s,9H),1.36(q,J＝4.2Hz,2H)。

合成6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(8)

N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺

程序1：

在N₂下，向4,6-二氯烟碱醛(105.7g，546.5mmol)于无水THF(200mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(109.6g,573.8mmol)和二丁基二氯化锡(3.46g,10.9mmol)。在rt下搅拌6min之后，分批添加苯基硅烷(65.1g,601.2mmol)，并且将混合物在rt下搅拌48h。将反应混合物用己烷(1400mL)稀释，搅拌2h，并且将所得沉淀物过滤以提供粗产物(141g)。将产物经由用EtOAc洗脱的一次性漏斗上的硅胶包、通过过滤来纯化，以提供所需产物(138.6g,72.6％)。C₁₄H₁₃Cl₂F₂N₂O₂ m/z[M+H]⁺的LC-MS计算值：349；实验值：349。

程序2：

在rt下在15分钟内，向在水浴中的在N₂下的烘箱干燥100mL RBF中的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(10.09g,53.3mmol)和4,6-二氯烟碱醛(10.0g,52.3mmol)和DMF(150ml)的搅拌溶液中逐滴添加TMSCl(16.70ml,131mmol)以得到溶液。将混合物在室温下搅拌2.5小时以得到稠浆液。添加THF(1.0M,52.3ml,52.3mmol)中的硼烷。将混合物在室温下搅拌3小时并且冷却至0℃。添加水(110ml)并且将混合物搅拌20分钟。将水(21.6ml,1197mmol)中的氢氧化铵(14.2ml,89mmol)逐滴添加至反应物并且将混合物再搅拌20分钟。添加水(184ml)并且继续搅拌。将固体过滤，依次用水(3x 15mL)和庚烷(2x15mL)洗涤并且在50℃下在真空下干燥以得到粗产物(17.1g,94％产率,99.55A％纯度)。

程序3：

在室温下向2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(9.03g,47.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(38.0g,180mmol)于二氯甲烷(60mL)/三氟乙酸(30mL)中的搅拌溶液中分小批添加4,6-二氯烟碱醛(8.00g,45.5mmol)。1小时之后，在真空中除去挥发物并添加饱和NaHCO₃水溶液(200mL)。以DCM(3x 150mL)萃取所得混合物。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在硅胶上(用含0至0-40％EtOAc的己烷洗脱)纯化得到所需产物(15.0g)。C₁₄H₁₃Cl₂F₂N₂O₂[M+H]⁺m/z的LC-MS计算值：349.0；实验值：349.1。

程序4：

(E)-1-(4,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲烷-亚胺(4A)。

在室温下，将4,6-二氯烟碱醛(1293g,7.347摩尔,1.00当量)和乙酸(1300mL,22.86摩尔,3.1当量)依次添加至2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1409g,7.449摩尔,1.014当量)于乙醇(9L)中的溶液。搅拌18小时之后，将固体通过过滤收集并且用乙醇(4L)冲洗。将滤液在减压下浓缩至3L的体积。将固体通过过滤收集并用乙醇(2L)洗涤。将滤液在减压下浓缩至1.5L的体积。将固体通过过滤收集并用乙醇(1L)洗涤。将三个批次的固体个别地在真空下在40℃下干燥过夜以得到所需化合物(分别为1509g、360g和419g)。将三个批料合并并且干燥共混以得到所需化合物(2287g,89.7％产率,>97％纯度)。C₁₄H₁₁Cl₂F₂N₂O₂(M+H)的LCMS计算值：347.02；实验值：347.1。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.23(s,1H),8.95(s,1H),7.45(s,1H),6.50(m,1H),3.90(s,6H)。

N-((4,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(4)

将温度保持在27-33℃之间，将固体硼氢化钠(88g,2.33摩尔,1.1当量)分批添加至在8℃下的化合物(E)-1-(4,6-二氯吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲烷-亚胺(732g,2.11摩尔,1.0当量)于二氯甲烷(3.65L)和甲醇(1.8L)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在此时间点LCMS指示反应完成。将反应物用二氯甲烷(1.5L)和水(3.0L)稀释并且搅拌一小时。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(2x 1L)反萃取。将合并的有机层在减压下浓缩以得到粗产物(739.5g，理论)，其随后使用。C₁₄H₁₃Cl₂F₂N₂O₂(M+H)的LCMS计算值：349.03；实验值：349.2。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.35(s,1H),6.10(m,1H),4.62(s,2H),4.25(s,1H),3.85(s,6H)。

3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(5)

程序1：

在rt下，向N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(138.6g,397.0mmol)于THF(500mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(在矿物油中60％w/w,10.0g,417mmol)。在rt下搅拌15分钟之后，将溶液冷却至0℃，并且在N₂下逐滴添加乙基丙二酰氯(92.5g,614.4mmol)。10min之后移除冰浴，并且在rt下搅拌反应混合物1.5h。将反应混合物用DCM稀释并且用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并且用DCM(3×1000mL)萃取。将有机层合并，用5％NaHCO₃溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将粗产物添加到己烷中的25％MTBE，并且形成无色固体。过滤得到呈无色结晶固体的产物(177.5g,96.5％)。C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₂O₅ m/z[M+H]⁺的LC-MS计算值：463；实验值：463。

程序2：

在rt下，向N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(138.6g,397.0mmol)和三乙基胺(44g,430mmol)于DCM(500mL)中的搅拌溶液逐滴添加乙基丙二酰氯(65g,430mmol)。在rt下搅拌10分钟之后，LC-MS显示反应完成。将反应混合物在DCM与1.0N HCl溶液之间分配。将有机层用饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥并且浓缩以得到粗油产物。用己烷中的25％MTBE处理，得到产物(131g,98.7％产率)，将其用于下一个步骤。

程序3：

在室温下，将乙基丙二酰氯(477g,3.17摩尔,1.5当量)逐滴添加至粗N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(739.5g,2.11摩尔,1当量)和碳酸氢钠(550g,6.55摩尔,3.1当量)于二氯甲烷(3L)中的混合物。搅拌1小时之后，添加水(3L)并且将各层分离。将水层用二氯甲烷(1L)反萃取。在减压下浓缩合并的有机层。将粗产物经硅胶(6.5kg)纯化，用庚烷中的20％至50％乙酸乙酯的梯度洗脱以得到所需产物(754.5g,77％产率,>95％纯度)。C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₂O₅[M+H]⁺的LCMS计算值：463.06；实验值：462.9。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H),7.30(s,1H),6.67(m,1H),5.02(s,2H),4.10(m,2H),3.82(s,6H),3.23,(s,2H),1.21(m,3H)。

6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-4-羧酸酯(6)

程序1：

将3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(36.0g,77.7mmol)、Cu(I)I(2.80g,14.7mmol)、Cs₂CO₃(70.0g,215mmol)和2-吡啶羧酸(7.23g,58.7mmol)于DMSO(204mL)中的混合物搅拌并且用N₂脱气三次，然后加热至120℃，持续2h，HPLC指示没有起始材料留下。将热量移除，将反应物冷却至rt，然后在搅拌下，将反应混合物缓慢过滤至冰浴中的500mL 2N HCl水溶液，并且用更多2N HCl溶液冲洗。将HCl水溶液中的所得固体过滤，用水(3x 300mL)洗涤，在空气中干燥以提供粗产物。将粗产物搅拌并且在己烷(400mL)中的60％EtOAc中浆化。过滤，用己烷中的更多60％EtOAc洗涤得到呈灰白色固体的产物(28.6g,86.2％产率)。C₁₉H₁₈ClF₂N₂O₅ m/z[M+H]⁺的LC-MS计算值：427；实验值：427。

程序2：

向装配有搅拌棒、热电偶、冷凝器和3向阀的2L4-颈圆底烧瓶中装入3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(107.9g,232.9mmol)、二甲亚砜(647mL)和K₃PO₄(173g,813mmol)以得到浆液。在脱气4x每次用氮气回填之后，将反应混合物在80℃下搅拌过夜并且在90℃下搅拌1小时，此时如通过HPLC指示，反应完成。使反应物冷却至室温，并且在52分钟内分批缓慢添加至具有顶置式搅拌的5L4-颈圆底烧瓶中的冷却的1.0M氯化氢水溶液(1295mL,1295mmol)，同时保持温度<15℃。添加之后，将浆液在冰浴中搅拌90分钟。将固体过滤，用水(1000mL)洗涤并且在过滤器上在真空下干燥过夜以提供141.2g棕褐色固体。将固体再溶解于二氯甲烷(720mL)和乙酸乙酯(500mL)中。将所得溶液用水(1000mL x 2)洗涤并且在旋转蒸发器上在轻微真空(～200毫巴)下浓缩至314g。在35分钟内逐滴添加庚烷(3500mL)。在室温下将浆液搅拌过夜。将固体过滤，用乙酸乙酯(135mL)和庚烷(180mL)的溶液洗涤并且在真空下在漏斗上干燥以提供88g(88.5％产率)黄色固体。

6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-3(4H)-酮(7)

向具有顶置式搅拌、热电偶、加热包、冷凝器和氮入口的5L4-颈圆底烧瓶中装入6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-4-羧酸乙酯(227.1g,532.1mmol)和1,4-二噁烷(900mL)，随后装入12.0M氯化氢水溶液(448mL,5380mmol)和水(1695mL)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时，然后使其冷却至室温并且搅拌过夜。在搅拌过夜之后，如通过HPLC指示，反应完成。将混合物在冰浴中冷却至7.5℃并且使用在75分钟内经由添加漏斗逐滴添加的6.0M氢氧化钠水溶液(941mL,5646mmol)，将pH调整至8，同时保持内部温度<15℃。pH调整之后，将冷浴移除并且经由添加漏斗在17分钟内逐滴添加水(1695mL)。将混合物在室温下搅拌3.5小时。将固体过滤，用水(1695mL)洗涤，在过滤器上干燥，然后在50℃下在真空烘箱中干燥过夜以提供180.5g(85.1％产率)棕褐色/淡黄色固体。纯度为99.2％。

6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(8)

在氮气下，向装配有搅拌棒、热电偶、添加漏斗和氮入口的5L3-颈圆底烧瓶中装入6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-2,7-萘啶-3(2H)-酮(189.8g,519.0mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(570mL)和碳酸铯(377.3g,1157mmol)。将混合物在冰浴中冷却至12℃。经由添加漏斗在12分钟内逐滴装入1-溴-2-氯乙烷(130.6g,892.1mmol)。在添加结束时，使内部温度上升至19.5℃。添加之后，将冷浴移除并且将反应物在室温下搅拌3小时并且在30℃下搅拌1小时。添加额外1-溴基-2-氯乙烷(5.0mL,60.0mmol)并且将反应物在30℃下再搅拌5小时并且在室温下搅拌过夜。装入额外碳酸铯(12.0g,36.8mmol)并且将反应物在35℃下搅拌2小时，随后在40℃下搅拌4小时。通过HPLC，发现反应完成。

向反应混合物中添加庚烷(750mL)，随后添加水(2300mL)。将混合物搅拌1小时。将固体过滤，用水(2300mL)洗涤，在过滤器上在真空下干燥以提供207g(105％)所需产物，其在不进一步纯化的情况下用于下一个反应中。

制备4,6-二氯烟碱醛(2)

2,4-二氯-3-(三甲基硅烷基)吡啶(1B)

在保持内部温度低于-65℃的同时，在一小时内将2,4-二氯吡啶(650g,4.39摩尔,1当量)于THF(2L)中的溶液逐滴添加至在-78℃下的2.5M正丁基锂于己烷(1.95L,4.875摩尔,1,1当量)THF(5.2L)中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟之后，在一分钟内添加三甲基氯硅烷(580g,680mL,5.34摩尔,1.2当量)。将内部温度增加至-50℃。将反应混合物冷搅拌10分钟并且用20％氯化铵水溶液(4.3L)和饱和盐水(1.45L)淬灭。将产物用MTBE(2x 6L)萃取。将合并的有机层用盐水(2x0.9L)洗涤并在减压下浓缩。将残余物经硅胶(4kg)纯化，用庚烷中的0至20％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到呈深色油状物的所需化合物(841g,产率87％,纯度97％)。C₈H₁₂Cl₂NSi[M+H]⁺的LCMS计算值：220.01；实验值：219.9。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.20(d,5.27Hz,1H),7.20(d,5.27Hz,1H),0.52(s,9H)。

4,6-二氯-5-(三甲基硅烷基)烟碱醛(1C)

在保持温度低于-10℃的同时，在10分钟内将己烷(1540mL,3.85摩尔,1.4当量)中的2.5M正丁基锂添加至在-40℃下的2,2,6,6-四甲基哌啶(568g,4.02摩尔,1.46当量)于THF(5L)中的溶液。使反应混合物加热至0℃并且在此温度下搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并且在30分钟内，添加2,4-二氯-3-(三甲基硅烷基)吡啶(604g,2.74摩尔,1当量)于THF(2.9L)中的溶液，保持内部温度低于-70℃。将反应物在-78℃下再搅拌90分钟。在保持内部温度低于-70℃的同时，在30分钟内添加4-甲酰吗啉(552g,4.8摩尔.1.75当量)，并且将反应在-78℃下搅拌30分钟。将反应物用1N HCl淬灭并且将产物用MTBE(2x 8L)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2x 4L)洗涤并且将溶剂在减压下移除。将粗产物经硅胶(3kg)纯化，用庚烷中的0至20％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到呈淡黄色油状物的所需化合物(538g,79％产率,95％纯度)，其在静置后部分地固化。C₉H₁₂Cl₂NOSi[M+H]⁺的LCMS计算值：248.01；实验值：248.1。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.49(s,1H),8.74(s,1H),0.57(s,9H)。

4,6-二氯烟碱醛(2)

将4,6-二氯-5-(三甲基硅烷基)-烟碱醛(1112g,4.48摩尔,1当量)于THF(8.8L)和水(4.4L)中的溶液在冰/水浴中冷却至5℃。在5分钟内分批添加四丁基氟化铵三水合物(1556g,4.92摩尔,1.1当量)。将THF(2L)用于冲洗烧瓶中的试剂。观察到轻微放热作用(温度增加至15℃)。将冷却浴移除并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，在此时间点，LCMS指示反应完成。添加水(11L)并且将产物用乙酸乙酯(3x 12L)萃取。将合并的有机层用10％碳酸氢钠(10L)和饱和盐水(10L)洗涤。将溶剂在减压下蒸发并且将残余物经硅胶(3kg)纯化，用庚烷中的0至6％乙酸乙酯的梯度洗脱。将产物在真空下在30℃下干燥一小时以得到呈白色固体的所需化合物(596g,75％产率,99％纯度)。

C₆H₆Cl₂NO₂[M+H₂O+H]⁺的LCMS计算值：193.98；实验值：194.1。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ10.44(s,1H),8.85(s,1H),7.49(s,1H)。

替代性合成4,6-二氯烟碱醛(2)

4,6-二氯烟碱醛(2)

在-78℃下在N₂下在85min内，向2,4-二氯-5-乙氧羰基吡啶(199.0g,904.3mmol)于二氯甲烷(2000.0mL)中的搅拌溶液逐滴添加二异丁基氢化铝于二氯甲烷(994.8mL,1.0M,994.8mmol)中的溶液。2h之后，LCMS指示反应完成。将反应物用2N HCl水溶液(600mL)淬灭，使其升温直至室温，并且搅拌30min。将有机层分离，并且将水层用DCM(300ml)萃取。将合并的有机层用水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，以得到粗醛(161.5g，具有91.7％纯度)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。C₆H₄Cl₂NO m/z[M+H]⁺的LC-MS计算值：176；实验值：176。

实施例2

制备并表征晶型I

在一个实验中，晶型I根据实施例1中的程序来制备。晶型I通过XRPD来表征。XRPD从Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪(XRPD)获得。XRPD的一般实验程序为：(1)使用K_β过滤器，来自

下的铜的X射线辐射；(2)30KV、15mA下的X射线功率；以及(3)将样品粉末分散在零背景样品固持器上。XRPD的一般测量条件为：开始角度3度；停止角度45度；取样0.02度；以及扫描速度2度/min。XRPD图在图1中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表1

2θ	高度	H％
			8.1	974	92.5
9.0	235	22.3
			11.5	54	5.1
12.3	602	57.2
			15.2	94	8.9
16.0	226	21.5
			17.2	48	4.6
18.0	202	19.2
			18.8	66	6.3
19.5	118	11.2
			20.0	130	12.3
20.4	85	8.1
			21.1	142	13.5
21.6	49	4.7
			22.6	83	7.9
23.3	1053	100
			24.2	342	32.5
24.7	446	42.4
			25.5	47	4.5
26.5	147	14
			27.1	374	35.5
28.1	42	4
			28.6	67	6.4
29.3	196	18.6
			30.1	45	4.3
31.7	81	7.7
			32.2	120	11.4
33.8	51	4.8
			35.1	42	4
36.7	115	10.9
			37.3	69	6.6
38.8	38	3.6
			40.1	41	3.9
41.4	240	22.8
			42.2	73	6.9
42.6	179	17
			43.3	40	3.8
43.8	42	4

晶型I通过DSC来表征。DSC从具有自动取样器的TA Instruments差示扫描量热仪型号Q200获得。DSC仪器条件如下：30-300℃，在10℃/min下；Tzero铝样品盘和盖子；以及50mL/min的氮气流量。DSC热谱图在图2中示出。DSC热谱图显示在206.9℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为207.7℃。

晶型I通过TGA来表征。TGA从TA Instrument热重分析仪型号Q500获得。TGA的一般实验条件：在20℃/min下，从20℃匀变至600℃；氮气吹扫，气体流量为40mL/min，随后进行其他吹扫流；样品吹扫流量为60mL/min；铂样品盘。TGA热谱图在图3中示出。

实施例3

制备并表征晶型II

在一个实验中，晶型II制备方法是通过将约30mg的晶型I添加至在氯仿中制备的晶型I的约3mL饱和或浑浊溶液，随后在22±1℃下搅拌3天，将其过滤。晶型II也根据在本文提供的实施例例如实施例15和19中阐明的程序来制备。

晶型II通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图4中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表2

晶型II通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图5中示出。DSC热谱图显示在206.5℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为207.8℃。

实施例4

制备并表征晶型III

在一个实验中，晶型III制备如下。向在1,4-二噁烷中制备的晶型I的约3mL饱和或浑浊溶液中添加约30mg晶型I，随后在22±1℃下搅拌3天，将其过滤。晶型III也根据在本文提供的实施例例如实施例15、19和20中阐明的程序来制备。

晶型III通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图6中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表3

晶型III通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图7中示出。DSC热谱图显示在205.5℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为206.9℃。

实施例5

制备并表征晶型IV

在一个实验中，晶型IV制备如下。向在甲苯中制备的晶型I的约3mL饱和或浑浊溶液中添加约30mg晶型I，随后在25±1℃下搅拌3天，将其过滤。晶型IV也根据在本文提供的实施例例如实施例15中阐明的程序来制备。

晶型IV通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图8中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表4

晶型IV通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图9中示出。DSC热谱图显示在206.7℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为208.2℃。

实施例6

制备并表征晶型V

在一个实验中，晶型V根据以下程序来制备。将晶型I于氯仿中的大约3-4mL饱和溶液在空气下在没有搅拌的情况下在22±1℃下蒸发。晶型V也根据在本文提供的实施例例如实施例16和20中阐明的程序来制备。

晶型V通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图10中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表5

2θ	高度	H％
			6.6	121	4
8.2	94	3.1
			9.2	128	4.2
11.5	1696	55.9
			12.5	84	2.8
13.5	302	10
			14.0	79	2.6
15.6	3031	100
			17.9	307	10.1
19.0	207	6.8
			19.4	336	11.1
20.7	1025	33.8
			21.4	282	9.3
23.5	922	30.4
			24.1	523	17.3
25.2	219	7.2
			26.8	1010	33.3
27.5	149	4.9
			28.5	194	6.4
30.8	146	4.8
			32.0	172	5.7
33.9	143	4.7
			34.5	66	2.2
36.3	47	1.5
			38.6	42	1.4
41.1	68	2.2
			42.2	90	3
42.7	64	2.1

晶型V通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图11中示出。DSC热谱图显示在206.6℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为208.1℃。

晶型V通过TGA来表征。TGA使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。TGA热谱图在图12中示出。

实施例7

制备并表征晶型VI

在一个实验中，晶型VI根据以下程序来制备。将晶型I于1,4-二噁烷中的大约3-4mL饱和溶液在空气下在没有搅拌的情况下在22±1℃下蒸发。晶型VI也根据在本文提供的实施例例如实施例16中阐明的程序来制备。

晶型VI通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图13中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表6

2θ	高度	H％
			4.4	267	25.8
5.2	1034	100
			6.9	148	14.3
8.0	51	4.9
			8.8	36	3.5
10.1	178	17.2
			10.5	90	8.7
12.7	58	5.6
			13.2	146	14.1
15.8	206	20
			18.4	67	6.5
19.2	73	7
			19.6	68	6.6
20.4	76	7.4
			21.3	66	6.4
21.9	52	5.1
			22.5	33	3.2
23.4	92	8.9
			23.6	44	4.3
24.2	50	4.9
			24.5	47	4.5
24.7	34	3.3
			25.5	75	7.2
26.0	34	3.3
			26.7	58	5.6
27.6	53	5.2
			28.9	31	3
29.6	50	4.8
			31.2	39	3.7
32.1	34	3.3
			35.4	30	2.9
42.5	36	3.5

实施例8

制备并表征晶型VII

在一个实验中，晶型VII根据以下程序来制备。将晶型I于THF中的大约3-4mL饱和溶液在空气下在没有搅拌的情况下在22±1℃下蒸发。晶型VII也根据在本文提供的实施例例如实施例16、17和18中阐明的程序来制备。

晶型VII通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图14中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表7

2θ	高度	H％
			3.6	123	14.2
5.1	330	38.2
			8.0	865	100
8.9	44	5
			10.2	75	8.7
12.3	508	58.7
			13.0	174	20.2
13.5	251	29.1
			14.8	51	5.9
15.7	66	7.6
			16.3	289	33.4
17.5	43	4.9
			18.2	99	11.4
20.0	161	18.6
			21.3	533	61.6
23.4	74	8.6
			24.1	209	24.1
24.7	856	99
			25.7	71	8.2
26.5	148	17.2
			27.3	121	13.9
28.2	63	7.3
			29.7	71	8.2
31.6	69	8
			32.2	36	4.1
33.3	36	4.1
			37.4	430	49.7
40.0	57	6.5
			42.2	38	4.4
43.7	74	8.5

晶型VII通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图15中示出。DSC热谱图显示在201.7℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为204.9℃。

晶型VII通过TGA来表征。TGA使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。TGA热谱图在图16中示出。

实施例9

制备并表征晶型VIII

在一个实验中，晶型VIII根据以下程序来制备。将晶型I于1,4-二噁烷中的大约3-4mL饱和溶液在空气下在没有搅拌的情况下在50±1℃下蒸发。晶型VIII也根据在本文提供的实施例例如实施例18中阐明的程序来制备。

晶型VIII通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图17中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表8

晶型VIII通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图18中示出。DSC热谱图显示在205.6℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为207.3℃。

晶型VIII通过TGA来表征。TGA使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。TGA热谱图在图19中示出。

实施例10

制备并表征晶型IX

在一个实验中，晶型IX根据以下程序来制备。向晶型I在氯仿中制备的1mL饱和溶液中添加5.0mL己烷以得到浆液，将其过滤。晶型IX也根据在本文提供的实施例例如实施例17中阐明的程序来制备。

晶型IX通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图20中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表9

2θ	高度	H％
			6.4	1533	75
8.0	1091	53.4
			9.6	284	13.9
11.3	133	6.5
			12.3	47	2.3
13.3	2043	100
			15.3	479	23.4
16.0	228	11.1
			17.9	303	14.8
18.7	181	8.9
			19.0	191	9.4
19.7	180	8.8
			20.5	251	12.3
21.2	176	8.6
			22.4	838	41
23.3	214	10.5
			24.2	333	16.3
26.6	177	8.7
			27.2	130	6.4
28.2	109	5.3
			28.5	73	3.6
29.3	41	2
			30.8	50	2.4
31.9	224	11
			35.3	43	2.1
41.3	52	2.5
			42.3	46	2.3

晶型IX通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图21中示出。DSC热谱图显示在205.5℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为207.2℃。

晶型IX通过TGA来表征。TGA使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。TGA热谱图在图22中示出。

实施例11

制备并表征晶型IXa

在一个实验中，晶型IXa根据以下程序来制备。向晶型I在氯仿中制备的1mL饱和溶液添加7.5mL MTBE以得到浆液，将其过滤。

晶型IXa也根据在本文提供的实施例例如实施例17中阐明的程序来制备。

晶型IXa通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图23中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表10

2θ	高度	H％
			6.4	88	8.7
8.1	1005	100
			11.3	600	59.7
12.4	177	17.7
			13.2	178	17.7
13.8	77	7.7
			15.4	935	93.1
16.0	58	5.8
			16.7	56	5.6
17.8	303	30.1
			19.0	409	40.7
19.9	43	4.3
			20.5	366	36.5
21.3	232	23.1
			22.8	358	35.7
23.3	809	80.5
			23.9	341	33.9
24.7	202	20.1
			25.0	207	20.6
26.6	673	67
			27.3	112	11.1
28.3	234	23.2
			30.6	188	18.7
32.0	111	11
			33.8	102	10.2
36.6	70	7
			40.9	75	7.5
41.2	61	6.1
			41.9	55	5.5
42.3	101	10

晶型IXa通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图24中示出。DSC热谱图显示在206.7℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为208.0℃。

晶型IXa通过TGA来表征。TGA使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。TGA热谱图在图25中示出。

实施例12

制备并表征晶型X

在一个实验中，晶型X根据以下程序来制备。向晶型I在1,4-二噁烷中制备的1mL饱和溶液添加5.0mL庚烷以得到浆液，将其过滤。晶型X也根据在本文提供的实施例例如实施例17和18中阐明的程序来制备。

晶型X通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图26中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表11

实施例13

制备并表征晶型XI

在一个实验中，晶型XI根据以下程序来制备。向5.0mL庚烷添加在二氯甲烷中制备的晶型I的1.5mL饱和溶液以得到浆液，将其过滤。晶型XI也根据在本文提供的实施例例如实施例18中阐明的程序来制备。

晶型XI通过XRPD来表征。XRPD使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。XRPD图在图27中示出并且XRPD数据在下表中提供。

表12

晶型XI通过DSC来表征。DSC使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。DSC热谱图在图28中示出。DSC热谱图显示在206.5℃的开始温度下的吸热事件，并且峰值温度为207.6℃。

晶型XI通过TGA来表征。TGA使用与晶型I的那些条件类似的条件来获得。TGA热谱图在图29中示出。

实施例14

溶解度测量

化合物1晶型I的溶解度根据程序1针对在23±1℃下的溶解度(表13)来进行测量并且根据程序2针对在50±1℃下的溶解度(表14)来进行测量，结果在表15中汇总。

化合物1晶型I在23℃和50℃下可完全溶解(>50mg/mL)于DMSO、DMF、DCM/MeOH(1:1)和THF/水(4:1)中，并且在50℃下可完全溶解于丙酮/水(4:1)和氯仿中。它在23℃和50℃下不溶解(<1mg/mL)于庚烷、己烷、甲苯、MTBE、乙酸异丁酯、IPAc、水和丙酮水(1:4)中，并且在23℃下不溶解MIBK、EtOAc、IPA和丙酮水(1:2)中。它在23℃和50℃下可稍微溶解(1-50mg/mL)于MeCN、1,4-二噁烷、MeOH、2-甲氧基乙醇、THF、丙酮、n-BuOH、EtOH、甲酸乙酯、1-丙醇、MEK、丙酮水(2:1)和丙酮水(1:1)中，并且在23℃下可稍微溶解于氯仿和二氯甲烷中，并且在50℃下可稍微溶解于MIBK、EtOAc、IPA和丙酮水(1:2)中。

表13.在23±1℃下，化合物1晶型I在各种溶剂中的溶解度测量的程序1

表14.在50±1℃下，化合物1晶型I在各种溶剂中的溶解度测量的程序2

表15.化合物1晶型I在各种溶剂中的溶解度

注：1.晶型II在氯仿中的溶解度；2.晶型III在1,4-二噁烷中的溶解度；3.晶型IV在甲苯中的溶解度。

实施例15

在23±1℃和50±1℃下的相平衡

相平衡研究被设计为提供关于主要晶体形式的信息以用于相识别。基于其在实施例14中在各种溶剂系统中的溶解度，化合物1在23±1℃(表16)和50±1℃(表17)下在一组代表性溶剂中得到平衡。向在表16(23±1℃)和表17(50±1℃)中列出的溶剂中添加化合物1晶型I直到获得浑浊溶液为止，然后将约20-40mg化合物1晶型I添加至浑浊溶液。将混合物在23±1℃下搅拌至周末并且在50±1℃下搅拌2天。将固体过滤并且通过XRPD来分析以得到表16和表17中的结果。

通过XRPD发现在23±1℃下处于相平衡中的三种新的多态晶型，包括晶型II(氯仿)、晶型III(1,4-二噁烷)和晶型IV(甲苯)。也在50±1℃下识别处于相平衡中的晶型III(1,4-二噁烷)。

表16：在23±1℃下相平衡的晶体形式

表17：在50±1℃下相平衡的晶体形式

编号	溶剂	固体状态形式
			1	乙腈	I
2	氯仿	I
			3	1,4-二噁烷	III
4	甲醇	I
			5	2-甲氧基乙醇	I
6	MIBK	I
			7	甲苯	I
8	己烷	I
			9	THF	I
10	丙酮	I
			11	n-BuOH	I
12	MTBE	I
			13	EtOH	I
14	EtOAc	I
			15	甲酸乙酯	I
16	庚烷	I
			17	乙酸异丁酯	I
18	IPAc	I
			19	1-丙醇	I
20	IPA	I
			21	水	I
22	MEK	I
			23	DCM/MeOH(1:1)	I
24	丙酮/水(4:1)	I
			25	丙酮/水(2:1)	I
26	丙酮/水(1:1)	I
			27	丙酮/水(1:2)	I
28	丙酮/水(1:4)	I

实施例16

在23±1℃和50±1℃下的蒸发

进行蒸发研究以识别在不受控制的沉淀期间的主要晶体形式。没有产生任何颗粒固体(即透明薄膜和油)的实验没有进一步研究。XRPD用于研究在23±1℃和50±1℃下的蒸发样品的结晶形式的固体状态形态。结果呈现于表18(23±1℃)和表19(50±1℃)中。

在23±1℃(表18)下的蒸发产生新的多态晶型V(氯仿)、晶型VI(1,4-二噁烷)和晶型VII(THF)。在50±1℃(表19)下的蒸发产生新的多态晶型VIII(1,4-二噁烷)。

表18：在23±1℃下蒸发的晶体形式识别

编号	溶剂	固体状态形式
			1	乙腈	I
2	氯仿	V
			3	DCM	I
4	DMF	I
			5	1,4-二噁烷	VI
6	甲醇	I
			7	2-甲氧基乙醇
8	MIBK	N/A
			9	THF	VII
10	丙酮	I
			11	n-BuOH	N/A
12	DMSO	I
			13	EtOH	I
14	EtOAc	N/A
			15	甲酸乙酯	I
16	乙酸异丁酯	N/A
			17	IPAc	I
18	1-丙醇	I
			19	IPA	I
20	MEK	I
			21	DCM/MeOH(1:1)	I
22	THF/水(4:1)	I
			23	丙酮/水(4:1)	I
24	丙酮/水(2:1)	I

表19：在50±1℃下蒸发的晶体形式识别

实施例17

反溶剂添加

化合物1的饱和溶液通过将化合物(化合物1晶型I)添加至相应溶剂来制备。添加反溶剂以诱导沉淀。选择MTBE、甲苯、水、庚烷和己烷作为反溶剂。在添加反溶剂时没有产生任何颗粒固体的实验没有进一步研究。结果呈现于表20中。反溶剂添加产生晶型IX(氯仿-己烷)、晶型IXa(氯仿-MTBE)、晶型X(1,4-二噁烷-庚烷和1,4-二噁烷-己烷)和晶型VII(THF-己烷)。

表20.在各种溶剂中的化合物1晶型I的反溶剂添加

*饱和溶液在30℃下制备

实施例18

反向添加

化合物1晶型I的饱和溶液在表21中列出的溶剂中制备，并添加至更大体积的可混溶的反溶剂中。在添加至反溶剂后没有产生任何颗粒固体的实验没有进一步研究。反向添加产生晶型XI(二氯甲烷-庚烷)、晶型X(1,4-二噁烷-庚烷和1,4-二噁烷-己烷)和晶型VII(THF-己烷)。

表21.INCB062079在各种溶剂中的反向添加

实施例19

饱和溶液的淬灭冷却

将在约35℃下制备的化合物晶型I的饱和溶液淬灭冷却以诱导沉淀更高能量形式。代表性溶剂基于在23℃和50℃下测量的溶解度数据来选择。所研究的溶剂和每种溶剂中样品的晶体形式示出于表22中。淬灭冷却产生晶型II(氯仿)和晶型III(1,4-二噁烷)。

表22.淬灭冷却的化合物1晶型I的晶体形式识别

实施例20

通过加热和冷却循环来使饱和溶液结晶

化合物1晶型I的饱和溶液在50℃下制备，并通过使用程序控制循环浴在浴中缓慢冷却。向澄清溶液中加入约10mg化合物1晶型I，得到浆液。然后在2小时内将所形成的浆液加热至50℃，然后在2小时内冷却至5℃。此过程重复3天，过滤固体用于进一步分析。结果呈现于表23中。加热和冷却循环产生晶型V(氯仿)和晶型III(1,4-二噁烷)。

表23：通过加热和冷却循环来使化合物1的饱和溶液结晶

实施例21

化合物1晶型的稳定性关系的研究

为了评估化合物1固体形式的转化，根据表25(丙酮/水2:1)和表26(丙酮/水1:1)中的程序，使用十二(12)种多晶型物(晶型I至晶型XI)的混合物在23-25℃下在生产结晶溶剂中进行竞争性浆液实验。如XRPD所示，在搅拌3.5小时后，晶型的混合物(晶型I至晶型XI)转化为晶型I(数据未显示)。这些结果指示晶型I是在丙酮/水(2:1)和丙酮/水(1:1)中的最稳定多态晶型。

表24.不同溶剂中的混合样品(竞争性浆液)23-25℃

表25.在23-25℃下在丙酮/水(2:1)中的竞争性实验的程序

表26.在23-25℃下在丙酮/水(1:1)中的竞争性实验的程序

实施例A

FGFR酶促测定

在酶测定中测量示例性化合物的抑制剂效能，所述酶测定使用FRET测量法检测产物形成来测量肽磷酸化。在DMSO中连续稀释抑制剂并且将0.5μL的体积转移至384孔板的孔中。对于FGFR3，将10μL体积的在测定缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.01％Tween-20、5mM DTT，pH 7.5)中稀释的FGFR3酶(Millipore)添加至板中并且预温育在5-10分钟与多达4小时之间的时间。板上包括适当对照物(酶空白和无抑制剂的酶)。通过将在测定缓冲液中含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽受质(SEQ ID NO:1)和ATP(最终浓度分别为500nM和140μM)的10μL溶液添加至孔中来起始测定。在25℃下温育所述板1小时。添加10μL/孔的淬灭溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA，pH 7.8；30mM EDTA与3.75nM Eu-抗体PY20和180nM APC-抗生蛋白链菌素的Perkin Elmer Lance试剂)来结束反应。使板平衡约1小时，随后在PheraStar板读取器(BMG Labtech)上扫描所述孔。

在等效条件下，在酶和ATP浓度有以下变化下测量FGFR1、FGFR2和FGFR4：FGFR1分别为0.02nM和210uM，FGFR2分别为0.01nM和100uM并且FGFR4分别为0.04nM和600uM。酶可以是购自Millipore或Invitrogen。

使用GraphPad prism3来测定数据。通过将数据拟合至具有可变斜率的S形剂量-反应方程来得出IC₅₀值。Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*希尔斜率))，其中X为浓度对数并且Y为反应。认为IC₅₀为1μM或更小的化合物具有活性。

实施例B

FGFR4细胞和体内测定

示例化合物在细胞、组织和/或动物中的FGFR4抑制活性可以根据本领域中描述的一种或多种测定或模型来证明，例如在French等“Targeting FGFR4 InihibitsHepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models,”PLoS ONE，2012年5月，第7卷，第5期，e36713中所描述，所述文献以全文引用的方式并入本文中。

除本文所述的那些修改之外，本发明的各种修改也将为本领域技术人员根据以上描述显而易知。所述修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中引用的各种参考文献(包括所有专利、专利申请和公布)皆以全文引用的方式并入本文中。

序列表

<110> 英赛德公司(Incyte Corporation)

<120> FGFR抑制剂的结晶形式及其制备方法

<130> 20443-0512WO1

<150> US 62/511,525

<151> 2017-05-26

<160> 1

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成肽

<400> 1

Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu

1 5 10 15

Claims

1.一种具有下式的化合物1或其盐的固体形式：

2.如权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式为结晶的。

3.如权利要求2所述的固体形式，其具有晶型I。

4.如权利要求3所述的固体形式，其具有选自约8.1、约9.0和约12.3度2θ的一个或多个特征XRPD峰。

5.如权利要求3所述的固体形式，其具有选自约8.1、约9.0、约12.3、约16.0、约18.0和约23.3度2θ的至少一个特征XRPD峰。

6.如权利要求3所述的固体形式，其具有选自约8.1、约9.0、约11.5、约12.3、约15.1、约16.0、约18.0、约19.6、约20.0、约20.4、约21.0、约23.3、约24.2、约24.7和约27.1度2θ的至少两个特征XRPD峰。

7.如权利要求3所述的固体形式，其具有选自约8.1、约9.0、约11.5、约12.3、约15.1、约16.0、约18.0、约19.6、约20.0、约20.4、约21.0、约23.3、约24.2、约24.7和约27.1度2θ的至少三个特征XRPD峰。

8.如权利要求3至7中任一项所述的固体形式，其具有有实质上如图1所示的特征峰的XRPD图。

9.如权利要求3至8中任一项所述的固体形式，其展现在约208℃的温度下具有吸热峰的DSC热谱图。

10.如权利要求3至8中任一项所述的固体形式，其具有实质上如图2所描绘的DSC热谱图。

11.如权利要求3至10中任一项所述的固体形式，其具有实质上如图3所描绘的TGA热谱图。

12.如权利要求2所述的固体形式，其具有晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII、晶型IX、晶型IXa、晶型X或晶型XI。

13.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项所述的固体形式和一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。

14.一种抑制FGFR4酶的方法，其包括使所述酶与如权利要求1至12中任一项所述的固体形式或如权利要求13所述的组合物接触。

15.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所述的固体形式或如权利要求13所述的组合物。

16.一种治疗患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所述的固体形式或如权利要求13所述的组合物以及另一疗法或治疗剂。

17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、毛状细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤和横纹肌肉瘤。

18.如权利要求15或16所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、子宫癌和横纹肌肉瘤。

19.一种用于制备化合物1的晶型I的方法：

其包括将化合物1溶解在溶剂中以形成溶液；以及将晶型I从所述溶液中分离。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂包括丙酮、水或其混合物。

21.一种用于制备化合物1：

或其盐的方法，其包括：

将化合物8：

转化为化合物9：

将化合物9转化为化合物10：

将化合物10转化为化合物11：

将化合物11转化为化合物12二乙酸酯：

将化合物12二乙酸酯转化为化合物12盐酸盐：

以及

将化合物12盐酸盐转化为化合物1。

22.一种用于制备化合物1：

或其盐的方法，其包括将化合物12或其盐转化为化合物1。

23.如权利要求22所述的方法，其中化合物12的所述盐为化合物12盐酸盐：

24.如权利要求21或23所述的方法，其中所述将化合物12盐酸盐转化为化合物1包括在B1和S1存在下使化合物12盐酸盐与丙烯酰氯反应，其中B1为碱并且S1为溶剂。

25.如权利要求24所述的方法，其中B1为碱金属氢氧化物碱。

26.如权利要求24或25所述的方法，其中S1包括卤化溶剂。

27.如权利要求21和23至26中任一项所述的方法，其中所述将化合物12盐酸盐转化为化合物1在约30℃或更低的温度下进行。

28.如权利要求21和23至27中任一项所述的方法，其中化合物12盐酸盐通过包括将化合物12二乙酸酯：

转化为化合物12盐酸盐的方法来制备。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述将化合物12二乙酸酯转化为化合物12盐酸盐包括在S2存在下使化合物12二乙酸酯与B2和盐酸反应，其中B2为氢氧化物碱并且S2为溶剂。

30.如权利要求29所述的方法，其中B2为碱金属氢氧化物碱。

31.如权利要求29或30所述的方法，其中S2包括卤化溶剂、质子性溶剂或其混合物。

32.如权利要求21和28至31中任一项所述的方法，其中化合物12二乙酸酯通过包括将化合物11：

转化为化合物12二乙酸酯的方法来制备。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述将化合物11转化为化合物12二乙酸酯包括使化合物11与乙酸和锌反应。

34.如权利要求21、32和33中任一项所述的方法，其中化合物11通过包括将化合物10：

转化为化合物11的方法来制备。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述将化合物10转化为化合物11包括在S3存在下使化合物11与盐酸羟胺反应，其中S3为溶剂。

36.如权利要求35所述的方法，其中S3包括质子性溶剂、碱性溶剂或其混合物。

37.如权利要求21和34至36中任一项所述的方法，其中化合物10通过包括将化合物9：

转化为化合物10的方法来制备。

38.如权利要求37所述的方法，其中所述将化合物9转化为化合物10包括在S4存在下使化合物10与高碘酸钠和四氧化锇反应，其中S4为溶剂。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述将化合物9转化为化合物10还包括B4，其中B4为碱。

40.如权利要求39所述的方法，其中B4为碱金属碳酸氢盐碱。

41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其中S4包括醚溶剂、质子性溶剂、非质子性溶剂或其混合物。

42.如权利要求21和37至41中任一项所述的方法，其中化合物9通过包括将化合物8：

转化为化合物9的方法来制备。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述将化合物8转化为化合物9包括在S5存在下使化合物8与4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、P1和B5反应，其中P1为过渡金属催化剂，B5为碱，并且S5为溶剂。

44.如权利要求43所述的方法，其中P1为钯催化剂。

45.如权利要求43所述的方法，其中B5为氟化铯。

46.如权利要求43至45中任一项所述的方法，其中S5包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。

47.如权利要求21和23至27中任一项所述的方法，其中化合物12盐酸盐通过包括将化合物15：

转化为化合物12盐酸盐的方法来制备。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述将化合物15转化为化合物12盐酸盐包括在S6存在下使化合物15与盐酸反应，其中S6为溶剂。

49.如权利要求48所述的方法，其中S6包括非质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。

50.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中化合物15通过包括将化合物8：

转化为化合物15的方法来制备。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述将化合物8转化为化合物15包括使化合物8与N-Boc-氨基甲基三氟硼酸钾、P2和B7反应，其中P2为过渡金属催化剂并且B7为碱。

52.如权利要求51所述的方法，其中P2为钯催化剂。

53.如权利要求51或52所述的方法，其中B7为碳酸盐碱。

54.如权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述将化合物8转化为化合物15在S7中进行，其中S7为溶剂。

55.如权利要求54所述的方法，其中S7包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。

56.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中化合物15通过包括将化合物12二乙酸酯：

转化为化合物15的方法来制备。

57.如权利要求56中任一项所述的方法，其中所述将化合物12二乙酸酯转化为化合物15包括使化合物12二乙酸酯与二碳酸二叔丁酯与B8反应。

58.如权利要求57所述的方法，其中B8为碱金属氢氧化物碱。

59.如权利要求56至58中任一项所述的方法，其中所述将化合物12二乙酸酯转化为化合物15在S8中进行，其中S8为溶剂。

60.如权利要求59所述的方法，其中S8包括质子性溶剂、醚溶剂或其混合物。

61.一种化合物，其选自：

或其盐。

62.一种化合物，其选自：