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ES2347630B1 - Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. - Google Patents

Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. Download PDF

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ES2347630B1
ES2347630B1 ES200901191A ES200901191A ES2347630B1 ES 2347630 B1 ES2347630 B1 ES 2347630B1 ES 200901191 A ES200901191 A ES 200901191A ES 200901191 A ES200901191 A ES 200901191A ES 2347630 B1 ES2347630 B1 ES 2347630B1
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Spain
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Xavier Berzosa Rodriguez
Jose Ignacio Borrell Bilbao
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FUNDACIO PRIVADA INSITUT QUIMIC DE SARRIA CETS FUNDACIO PRIVADA
UNI RAMON LLULL
Institut Quimic de Sarria CETS Fundacio Privada
Universitat Ramon Llull
Original Assignee
FUNDACIO PRIVADA INSITUT QUIMIC DE SARRIA CETS FUNDACIO PRIVADA
UNI RAMON LLULL
Institut Quimic de Sarria CETS Fundacio Privada
Universitat Ramon Llull
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Abstract

Síntesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
La presente invención se refiere a 4-clanopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos
sustituidos de fórmula general 2 y a un procedimiento para su obtención.

Description

Síntesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
Preparación y uso como precursores de compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 y a un procedimiento para su obtención. La invención se refiere asimismo al empleo de los 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 como intermedios de síntesis en la obtención de compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos.
1
Estado de la técnica
Las Proteína Quinasas (PKs) se hallan implicadas en procesos tan diversos como la angiogénesis, restenosis, arteriosclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento tumoral. En consecuencia, el desarrollo de inhibidores selectivos de PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. Los compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables han demostrado ser inhibidores selectivos de diversas proteína quinasas. Concretamente KDR (kinase insert domaincontainig receptor) y FGFR (fibroblast growth factor receptor) quinasas (US709833B2). Este hecho hace que estos compuestos dihidropiridinónicos 3 tengan actividad antiproliferativa y por lo tanto sean útiles en el tratamiento o control del cáncer, concretamente en el caso de tumores sólidos.
2
Estos compuestos de fórmula general 3 donde R_{4} puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no y R_{3} y Ar pueden ser arilo o heteroarilo sustituidos o no se obtienen en la actualidad a partir del uracilo en un mínimo de seis etapas sintéticas (US709833B2).
En este entorno Borrell y colaboradores (Nuria Mont, Jordi Teixidó, C. Oliver Kappe, José I. Borrell, Molecular Diversily 2003 7, 153-159) desarrollaron previamente una ruta sintética para la obtención de sistemas piridopirimidínicos referibles 11 por tratamiento de un éster \alpha,\beta-insaturado 8 con un acetonitrilo con un sustituyente aceptor G (7a y 7b) y posteriormente con una guanidina o amidina sustituida 10.
3
Estos sistemas piridopirimidínicos 11 presentan un grupo amina o alcohol en posición 4 del anillo de pirimidina. Para obtener piridopirimidinas 3 con un H en posición 4 en lugar del alcohol o la amina es necesario utilizar un acetonitrilo en el que G fuese un grupo aldehído. Por lo tanto el compuesto a utilizar sería el cianoacetaldehído, compuesto no accesible sintéticamente. Una alternativa al uso de cianoacetaldehído es el 3,3-dimetoxipropanonitrilo 5 donde R_{2} es Me, que presenta el grupo aldehído protegido en forma de acetal. El grupo acetal no es un aceptor al contrario que el aldehído por lo que la acidez de los H del metileno presente en el 3,3-dimetoxipropanonitrilo disminuye drásticamente respecto los acetonitrilos usados por Borrell y colaboradores. Éste hecho hace necesaria la búsqueda de una base más fuerte que el NaOMe usado por Borrell y colaboradores. El 3,3-dimetoxipropanonitrilo da una reacción de eliminación por tratamiento con bases fuertes o bajo catálisis ácida generando 3-metoxiacrilonitrilo (US 2002028962 (A1)). Sorprendentemente el uso de bases concretas como NaOH/DMF o t-ButOK/THF permiten la ionización del 3,3-dimetoxipropanonitrilo sin que tenga lugar la citada eliminación. Esto permite su uso para la obtención de 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 sobre los que se refiere la presente invención.
A la vista de lo expuesto anteriormente existe en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar una ruta sintética más sencilla para la obtención de sistemas 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3. Esta ruta sintética pasa por la obtención de 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 o 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2, pudiendo obtenerse compuestos de fórmula general 3 en dos etapas sintéticas.
Objeto de la invención
En un aspecto la invención se refiere por tanto a 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 donde
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4 
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R_{1} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
R_{2} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro.
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En otro aspecto la invención se refiere por tanto a 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 donde
5 
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R_{1} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
R_{2} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro.
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En una realización preferida el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo formado por:
[1] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5,5-dimetoxipentanoato de metilo
[2] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-o-tolilpentanoato de etilo
[3] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(2-metoxifenil)pentanoato de metilo
[4] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(naftalen-1-il)pentanoato de metilo
[5] 4-ciano-5,5-dimetoxi-3-fenilpentanoato de metilo.
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En una realización preferida el compuesto de fórmula 2 se selecciona del grupo formado por:
[6] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato de metilo
[7] 4-ciano-5-metoxi-2-o-tolilpent-4-enoato de etilo
[8] 4-ciano-5-metoxi-2-(2-metoxifenil)pent-4-enoato de metilo
[9] 4-ciano-5-metoxi-2-(naftalen-1-il)pent-4-enoato de metilo
[10] 4-ciano-5-metoxi-3-fenilpent-4-enoato de metilo.
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En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento de obtención de los 4-cianopentanoatos sustituidos 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos 2 de fórmula general de la invención. Dicho procedimiento, en adelante procedimiento de la invención comprende tratar un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula general 4 con un propionitrilo de fórmula general 5 en presencia de una base en un disolvente inerte. Cuando la reacción se lleva a cabo a bajas temperaturas (-78ºC) se obtiene mayoritariamente el 4-cianopentanoato sustituido de fórmula general 1 mientras que si la reacción se hace a temperaturas mayores (60ºC) el compuesto mayoritario es el 4-cianopentenoato sustituido de fórmula general 2. La obtención de 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 también es posible por calefacción de los 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 en presencia de una base. La reacción de adición conjugada se representa en el Esquema 1, donde R_{1}, R_{2} y Ar tienen el significado anteriormente definido.
Esquema 1
6
En una realización particular del procedimiento de invención la base utilizada es un alcóxido alcalino como por ejemplo tert-butóxido potásico o un hidróxido alcalino como por ejemplo hidróxido sódico. El disolvente inerte es un disolvente que no interfiere en la reacción y puede seleccionarse de un amplio grupo de disolventes orgánicos convencionales. En una realización particular se utiliza un disolvente de tipo éter, preferiblemente tetrahidrofurano u otros tipos de disolventes como dimetilformamida.
Los 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1 y los 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2 obtenidos pueden purificarse y/o aislarse del medio de reacción según procedimientos que los expertos en la técnica conocen, por ejemplo procedimientos cromatográficos o destilación.
Si los compuestos de fórmula general 1 o 2 se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente diastereoisómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos convencionales que los expertos en la técnica conocen, por ejemplo procedimientos cromatográficos.
En otro aspecto de la invención se relaciona el empleo de los compuestos de fórmula general 1 y 2 como precursores en la síntesis de compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3. En este sentido la presente invención se relaciona por tanto con un procedimiento para la preparación de sistemas dihidropirimidinónicos sustituidos 3 que comprende el paso a través de un compuesto de fórmula general 1 o 2 y que de acuerdo con una realización particular del mismo comprende las siguientes etapas de reacción (Esquema 2):
a) ciclación del 4-cianopentanoato sustituido 1 o 4-cianopentenoato sustituido 2 por reacción con una guanidina o sal de guanidina sustituida de formula general 6, donde R_{3} puede ser H, alquilo C_{1-6}, arilo, sustituido o no, y heteroarilo, sustituido o no, obteniéndose un compuesto de fórmula general 3 con R_{4} = H.
b) si se desea se puede derivatizar el nitrógeno lactámico en posición 8. Este puede ser arilado por tratamiento con haluros de arilo en presencia de CuI, un ligando 1,2-diamina y un carbonato alcalino como base o alquilado por reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base como hidruro sódico. Así se obtienen compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3.
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Esquema 2
7 
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En una realización particular, el procedimiento de obtención de compuestos 5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona sustituidos 3 donde R_{4} es H se lleva a cabo sin aislar intermedio de fórmula general 1 o 2 tal y como se representa en el Esquema 3. De acuerdo con esta realización particular se hace reaccionar un éster \alpha,\beta-insaturado de fórmula general 4 con un propionitrilo de fórmula general 5 en presencia de tert-butóxido potásico. Se neutraliza con ácido acético, se elimina el disolvente a presión reducida y se añade la sal de guanidina 6 en presencia de piridina o Na_{2}CO_{3}. Si la sal de guanidina es un carbonato no es necesario añadir ninguna base. Se deja reaccionar a 150ºC - 180ºC bajo agitación obteniéndose el compuesto de fórmula general 3 con un rendimiento mayor.
\newpage
Esquema 3
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8 
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En una realización preferente R_{3} es un grupo alquilo C_{1-6}, arilo, preferentemente fenilo o H.
A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deba ser interpretado como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes ejemplos.
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Ejemplos Obtención del 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato de metilo (2, R_{1} = Me, R_{2} = Me, Ar = 2,6-diclorofenil)
A una disolución de 1,15 g (5 mmol) de 4 (R_{1} = Me Ar = 2,6-diclorofenil) en 0,85 mL (7,5 mmol) de 5 (R_{2} = Me) se añadieron 50 mL de disolución 0,1M de t-ButOK en THF. Se agitó a 60ºC durante 5 min, Se neutralizó con AcOH glacial. Se eliminó el disolvente a P reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash y posteriormente por destilación. Se obtuvieron 0,96 g (3 mmol, 61%) de aceite amarillo correspondiente a la mezcla de diastereoisómeros del producto deseado. Se describe espectroscopicamente de isómero mayoritario (E). IR (KBr) \nu_{max}: 2949, 2209, 17,39, 1645, 1437, 1266, 1222, 783. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.0 Hz),
6.69 (s), 4.68 (dd, J^{3} = 10.0 Hz, J^{3} = 5.5 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (dd, J^{3} = 5.5 Hz, J^{2} = 14.4), 2.92 (dd, J^{3} = 10.0 Hz, J^{2} = 14.4). ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 171.7, 161.1, 134.4, 129.0, 128.6, 119.3, 89.3, 61.6, 52.5, 45.4, 25.5. HRMS (EI^{+}) m/z calculado para C_{14}H_{13}Cl_{2}NO_{3} 313.0272. Obtenido 313.0271.
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Obtención del 6-(2,6-diclorofenil)-5,6-dihidro-2-(fenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3, R_{3} = Ph, R_{4} = H, Ar = 2.6-diclorofenil)
A una disolución de 0.46 g (2 mmol) de 4 (R_{1} = Me Ar = 2,6-diclorofenil) en 0,35 mL (3 mmol) de 5 (R_{2} = Me) se añadieron 20 mL de disolución 0,1M de t-ButOK en THF. Se agitó a T_{amb} durante 5 min. Se neutralizó con AcOH glacial. Se realizó un filtrado cromatográfico usando como fase estacionaria gel de sílice y como fase móvil 200 mL de mezcla AcOEt/Hexano 1:1. Se eliminó el disolvente a P reducida. Se añadieron al residuo 1,07 g (6 mmol) de carbonato de fenilguanidina 6 (R_{3} = Ph) y se calentó la mezcla a 150ºC bajo agitación durante una noche. Se suspendió el residuo sólido en MeOH, se filtró y se lavó con agua y posteriormente con MeOH. Se obtuvieron 0,28 g (0,7 mmol, 36%) de sólido blanco. IR (KBr) \nu_{max}: 3289, 3204, 3145, 1685, 16,02, 1579, 1498, 1446, 1241, 756. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 10.96 (s), 9.41 (s), 8.19 (s), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz), 7.52 (d, J= 7.9 Hz), 7.39 (t, J= 8,1 Hz), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 6.91 (t, J= 7.3 Hz), 4.76 (dd, J^{3} = 13,8 Hz, J^{2} = 8.0 Hz), 3.23 (m), 2.99 (dd, J^{3} = 15.8 Hz, J^{2} = 8.0 Hz). ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 169.8, 158.8, 157.4, 155.6, 140.7, 135.3, 134.9, 134.8, 129.9, 129.8, 128.4 (2C), 121.0, 118.6 (2C), 104.3, 43.3, 25.0. HRMS (FAB^{+}) m/z calculado para C_{19}H_{14}Cl_{2}N_{4}O 385.0623. Obtenido 385.0622.
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Obtención del 2-amino-5.6-dihidro-6-(naftalen-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3, R_{3} = H, R_{4} = H, Ar = naftil)
A una disolución de 0.45 g (2 mmol) de 4 (R_{1} = Me, Ar = naftil) en 0,35 mL (3 mmol) de 5 (R_{2} = Me) se añadieron 20 mL de disolución 0,1M de t-ButOK en THF. Se agitó a T_{amb} durante 5 min. Se neutralizó con AcOH glacial. Se realizó un filtrado cromatográfico usando como fase estacionaria gel de sílice y como fase móvil 200 mL de mezcla AcOEt/Hexano 1:1. Se eliminó el disolvente a P reducida. Se añadieron al residuo 0,54 g (6 mmol) de carbonato de guanidina 6 (R_{3} = H) y 4 mL de piridina y se calentó la mezcla en microondas 1 h a 180ºC. Se añadió agua a la disolución, se filtró el precipitado obtenido y se lavó éste con agua y posteriormente con MeOH. Se obtuvieron 0,26 g (0,9 mmol, 44%) de sólido blanco. IR (KBr) \nu_{max}: 3368, 3331, 3161, 2895, 1682, 1630, 1573, 1497, 1231, 776. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 10.80 (s), 8.10 (m), 7.95 (m), 7.90 (s), 7.85 (d, J= 8.1 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.45 (t, J= 11 Hz), 7.35 (d, J= 7.1 Hz), 6.40 (s, 2H), 4.70 (t, J= 8.5 Hz), 3.08 (d, J= 8.5 Hz). ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 172.3, 162.5, 158.0, 155.6, 135.3, 133.6, 131.2, 128.7, 127.5, 126.1, 125.6, 125.4, 125.2, 124.0, 103.5, 42.9, 27.9. HRMS (FAB^{+}) m/z calculado para C_{17}H_{14}N_{4}O 291.1246. Obtenido 291.1247.

Claims (20)

1. Compuesto de fórmula general 1,
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9
donde,
R_{1} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
R_{2} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula general 2,
\vskip1.000000\baselineskip
10
donde,
R_{1} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
R_{2} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es arilo preferiblemente naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y haluro.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar es arilo preferiblemente naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y haluro.
\newpage
5. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo formado por:
[1] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5,5-dimetoxipentanoato de metilo
[2] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-o-tolilpentanoato de etilo
[3] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(2-metoxifenil)pentanoato de metilo
[4] 4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(naftalen-1-il)pentanoato de metilo
[5] 4-ciano-5,5-dimetoxi-3-fenilpentanoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 2 seleccionado del grupo formado por:
[6] 2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato de metilo
[7] 4-ciano-5-metoxi-2-o-tolilpent-4-enoato de etilo
[8] 4-ciano-5-metoxi-2-(2-metoxifenil)pent-4-enoato de metilo
[9] 4-ciano-5-metoxi-2-(naftalen-1-il)pent-4-enoato de metilo
[10] 4-ciano-5-metoxi-3-fenilpent-4-enoato de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.
11
8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7 o 8, donde el alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico y el hidróxido alcalino es NaOH.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.
12
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 10, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 10 o 11, donde el alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico y el hidróxido alcalino es NaOH.
\newpage
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general 3 donde R_{4} es H, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 1 o 2 con un compuesto de fórmula general 6 o una sal de éste en presencia de una base.
13
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según la reivindicación 13, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino, un carbonato o una amina.
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según la reivindicación 13 o 14, donde el alcóxido alcalino es NaOMe, el carbonato es Na_{2}CO_{3} y la amina es piridina.
16. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.
17. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según la reivindicación 16 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base y a continuación con un compuesto de fórmula general 6 en presencia de una segunda base.
18. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según las reivindicaciones 16 y 17 donde la primera base se selecciona entre un un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino y la segunda base se selecciona entre un alcóxido alcalino, un carbonato o una amina.
19. Un procedimiento one-pot para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según cualquiera de las reivindicaciones de 16 a 18 donde el alcóxido alcalino es NaOMe o tert-butóxido potásico, el hidróxido alcalino es NaOH, el carbonato es Na_{2}CO_{3} y la amina es piridina.
20. Empleo de un compuesto de fórmula general 3 donde R_{4} es H como intermedio de síntesis en la preparación de un compuesto de fórmula general 3 donde R_{4} puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no.
14
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