ES2905980T3

ES2905980T3 - Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

Info

Publication number: ES2905980T3
Application number: ES17728022T
Authority: ES
Inventors: Liang Lu; Ding-Quan Qian; Liangxing Wu; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-05-26
Filing date: 2017-05-24
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2037-05-24
Also published as: EP3464279A1; EP3464279B1; US11673883B2; US20210017164A1; MA45116A; TW201808902A; US20170342060A1; US20200181126A1; WO2017205464A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (II), (III), (IV) o (V): **(Ver fórmula)** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es halo, alquilo C1-6 o CN; cada R2 es H; R3 es H o alquilo C1-6; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3, R4, R5 y R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos del anillo del heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados para formar C(=O), NO, S(=O) o SO2 y el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5- miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4- , cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3- 10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R f están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- 10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-4 de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4- , cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; o dos sustituyentes Ra cualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- 10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de R h están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados de cicloalquilo C3- 6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4 de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; cada Ri o Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Ri o Rk están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; cada Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH2, halo, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1- 6, alquiltio C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR9, NR9 R9 y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R9 es independientemente alquilo C1-6; el subíndice n es un número entero de 1, 2 o 3; el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos, así como sus composiciones y sus usos. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo enfermedades infecciosas y cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El sistema inmunitario desempeña un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o suprimir el sistema inmunitario para favorecer su crecimiento. Uno de estos mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en células inmunes (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.

La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseca para prevenir la activación de las células T, que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la autotolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel crítico en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).

La estructura de PD-1 consiste de un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación localizados en un motivo inhibidor inmunorreceptor a base de tirosina y un motivo conmutador inmunorreceptor a base de tirosina, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína de PD-L1 se regula por incremento en macrófagos y células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en células T y células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa en gran medida en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta adicionalmente después del tratamiento con IFN-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en tumores es un pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7):5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y es expresada principalmente por células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La ligadura de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en células T administra una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-^y, así como la proliferación celular inducida por la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de SHP-2 o Sh P-1 fosfatasas para inhibir la señalización del receptor de células T como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías de NF-^kB y AP1, y para la producción de citoquinas como IL-2, IFN-y y TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).

Los compuestos que son útiles en el tratamiento, prevención o ralentización de la progresión de enfermedades o trastornos virológicos y el cáncer se describen en la WO 2015/034820 A1.

Los compuestos útiles como inmunomoduladores y las composiciones que comprenden tales compuestos se describen en la WO 2015/291549 A1.

Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que la PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis de tipo lupus y miocardiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 específicas del virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos apoyan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1.

SUMARIO

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (II), (III), (IV) o (V):

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente y en las reivindicaciones.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además compuestos y composiciones que pueden usarse en métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Compuestos

La presente divulgación describe, entre otras cosas, un compuesto de Fórmula (I):

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Cy es arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R⁶independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R⁶adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros y el anillo cicloalquilo C^3-6fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R⁶unidos al mismo átomo de carbono del anillo de Cy, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6, en donde el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros y el anillo cicloalquilo C^3-6están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

R¹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, N, NO², OR⁷, SR⁷, NH², -NHR⁷, -N(R⁷)², NHOR⁷, C(O)R⁷, C(O)NR⁷R⁷, C(O)OR⁷, OC(O)R⁷, OC(O)NR⁷R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NR⁷C(O)OR⁷, NR⁷C(O)NR⁷R⁷, C(=NR⁷)R⁷, C(=NR⁷)NR⁷R⁷, NR⁷C(=NR⁷)NR⁷R⁷, NR⁷S(O)R⁷, NR⁷S(O)²R⁷, NR⁷S(O)²NR⁷R⁷, S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, S(O)²R⁷, y S(O)²NR⁷R⁷, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R¹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R⁷se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R⁷están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R²se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, OH, alcoxi C^1.6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1-6, NH², -NH-alquilo C^1.4, -N(alquilo C^1-4)², NHOR⁸, C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁸, C(O)OR⁸, OC(O)R⁸, OC(O)NR⁸R⁸, NR⁸C(O)R⁸, NR⁸C(O)OR⁸, NR⁸C(O)NR⁸R⁸, C(=NR⁸)R⁸, C(=NR⁸)NR⁸R⁸, NR⁸C(=NR⁸)NR⁸R⁸, NR⁸S(O)R⁸, NR⁸S(O)²R⁸, NR⁸S(O)²NR⁸R⁸, S(O)R⁸, S(O)NR⁸R⁸, S(O)²R⁸, y S(O)²NR⁸R⁸, en donde cada R⁸se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, C arilo ^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1.4, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, en donde el alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, alcoxi C^1.4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, arilo C^6-10, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R²y R⁸están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

R³, R⁴, R⁵y R⁶se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^a, y S(O)²NR^aR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R³, R⁴, R⁵y R⁶están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R^b;

o dos sustituyentes R³unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6, en donde el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros y el anillo cicloalquilo C^3-6están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^qindependientemente seleccionados;

o R⁴y R⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos del anillo del heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados para formar C(=O), NO, S(=O) o SO²y el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

cada R^ase selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^aestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^d;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^e, y S(O)²NR^eR^e, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5 10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^destán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^findependientemente seleccionados;

cada R^ese selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^eestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^findependientemente seleccionados;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NR^c)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^findependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo

C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^g, NR^gC(O)NR^gR^g, NR^gC(O)OR^g, C(=NR^g)NR^gR^g, NR^gC(=NR^g)NR^gR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O^NR^gR^g, y S(O)²NR^gR^g; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-io-alquilo C^-m-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R ^festán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rⁿindependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4, haloalcoxi C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1.4, halo, CN, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^°R^°, NHR^o, NR^oR^o, NR^oC(O)R° NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(O)OR^o, C(=NR^o)NR^oR^o, NR^°C(=NR^°)NR^°R^°, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^oS(O)²R^o, NR^oS(O)²NR^oR^o, y S(O)²NR^oR^o, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6y haloalquilo C^1.4de Rⁿestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4de R^gestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionados de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^r, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4de R^pestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o dos sustituyentes R^acualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados de alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Rⁱ, NRⁱS(O)²Rⁱ, NRⁱS(O)²NRⁱRⁱ, y S(O)²NRⁱRⁱ, en donde el alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4- de R ^hestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^jindependientemente seleccionados de cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^k, y S(O)²NR^kR^k, en donde el alquilo C^1.4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1.4, y haloalcoxi C^1.4de R^jestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^qindependientemente seleccionados;

o dos grupos R^hunidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C^3-6o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

cada Rⁱo R^kse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de Rⁱo R^kestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R^ccualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R^ecualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R^gcualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rⁱcualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R^kcualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R^ocualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

cada R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de R^oo R^restán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q; cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR⁹, NR⁹R⁹y haloalcoxi C^1.4, en donde el alquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, COOH, NH², alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, fenilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R⁹es independientemente alquilo C^1-6;

el subíndice n es un número entero de 1, 2 o 3; y

el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

También se describe un compuesto de Fórmula (I), o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, en donde:

Cy es arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R⁶independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R⁶adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros y el anillo cicloalquilo C^3-6están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

R¹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C^1-4-, CN, NO², OR⁷, SR⁷, NH², -NHR⁷, -N(R⁷)², NHOR⁷, C(O)R⁷, C(O)NR⁷R⁷, C(O)OR⁷, OC(O)R⁷, OC(O)NR⁷R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NR⁷C(O)OR⁷, NR⁷C(O)NR⁷R⁷, C(=NR⁷)R⁷, C(=NR⁷)NR⁷R⁷, NR⁷C(=NR⁷)NR⁷R⁷, NR⁷S(O)R⁷, NR⁷S(O)²R⁷, NR⁷S(O)²NR⁷R⁷, S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, S(O)²R⁷, y S(O)²NR⁷R⁷, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R¹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R⁷se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R⁷están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R²se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, OH, alcoxi C^1.6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1-6, NH², -NH-alquilo C^1-4,-N(alquilo C^1-4)², N^hOR8, C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁸, C(O)OR⁸, OC(O)R⁸, OC(O)NR⁸R⁸, NR⁸C(O)R⁸, NR⁸C(O)OR⁸, NR⁸C(O)NR⁸R⁸, C(=NR⁸)R⁸, C(=NR⁸)NR⁸R⁸, NR⁸C(=NR⁸)NR⁸R⁸, NR⁸S(O)R⁸, NR⁸S(O)²R⁸, NR⁸S(O)²NR⁸R⁸, S(O)R⁸, S(O)NR⁸R⁸, S(O)²R⁸, y S(O)²NR⁸R⁸, en donde cada R⁸se selecciona independientemente de H y alquilo C^1-4opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C^1-6; y en donde el alquilo C^1-6, cicloalquilo C³-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C^2-6y alcoxi C^1-6de R2 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C¹-⁴;

R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, haloalquilo C¹-⁶, haloalcoxi C¹-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C¹-⁴-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, CN, NO², ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)²Ra, NRaS(O)²NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C¹.⁴-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴- de R3, R4, R5 y R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R3 unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o un anillo cicloalquilo C³-⁶, en donde el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros y el anillo cicloalquilo C^3-6están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos del anillo del heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados para formar C(=O), NO, S(=O) o SO²y el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁴, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo

C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹-⁴- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁶, halo, cicloalquilo C³-¹⁰, arilo C⁶-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, CN, NH², NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)²NReRe, y S(O)²NReRe, en donde el alquilo C¹-⁴, cicloalquilo C³-¹⁰, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5 10 miembros)-alquilo C¹.⁴- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁴, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹.⁴- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rg independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹.⁶, haloalcoxi C¹.⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, CN, OH, NH², NO², NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)²Rc, NRcS(O)²NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; en donde el alquilo C¹-⁴, haloalquilo C¹.⁴, haloalcoxi C¹.⁴, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

cada Rcse selecciona independientemente de H, alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo

C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹.⁴- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C¹-⁴, haloalquilo C¹.⁴, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NR^gC(O)NR^gR^g, NR^gC(O)OR^g, C(=NR^g)NR^gR^g, NR^gC(=NR^g)NR^gR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(o)²NR^gR^g, y S(O^NR^gR^g; en donde el alquilo C^-m, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-io-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^festán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rⁿindependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, halo, CN, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^°R^°, NHR^o, NR^°R^°, NR^°C(O)R^°, NR^°C(O)NR^°R^°, NR^°C(O)OR^°, C(=NR^°)NR^°R^°, NR^°C(=NR^°)NR^°R^°, S(O)R^°, S(O)NR^°R^°, S(O)²R^°, NR^°S(O)²R^°, NR^°S(O)²NR^°R^°, y S(O)²NR^°R^°; cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^gestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionados; o dos sustituyentes R^acualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados de alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Rⁱ, NRⁱS(O)²Rⁱ, NRⁱS(O)²NRⁱRⁱ, y S(O)²NRⁱRⁱ, en donde el alquilo C^{i -6}, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4- de R^hestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^jindependientemente seleccionados de cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1.4, haloalquilo C^1.4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^k, y S(O)²NR^kR^k;

o dos sustituyentes R^°cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados;

cada Rⁱ, R^k, R^°o R^pse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de Rⁱ, R^k, R^°o R^pestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^i-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR⁹, NR⁹R⁹y haloalcoxi C^1-4, en donde el alquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, COOH, NH², alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, fenilo, cicloalquilo C^3-10y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R⁹es independientemente alquilo C^{i -6};

el subíndice n es un número entero de 1, 2 o 3; y

el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), Cy es arilo C^6-10, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R⁶independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es fenilo. En ciertas realizaciones, Cy es 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados.

En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), Cy es cicloalquilo C³-¹⁰, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados.

En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), Cy es heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es piridilo, primidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1.2.3- triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es tiofenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, Cy es 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados.

En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), Cy es heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertas realizaciones, Cy es azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo o tiomorfolino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, Cy es 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados.

En algunos aspectos de los compuestos de Fórmula (I), Cy es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo C^3-6o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6 independientemente seleccionados. En ciertos casos, Cy es fenilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, cicloalquilo C^3-6o 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R6

En algunos aspectos, Cy es fenilo, ciclohexilo, tiofenilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, piridilo, 1H-indazolilo o 1-ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6

En algunos aspectos, Cy es fenilo, ciclohexilo o 1-ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6

En algunos aspectos, Cy es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6 Por ejemplo, Cy es fenilo no sustituido.

En algunos aspectos, Cy es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6 Por ejemplo, Cy es ciclohexilo no sustituido.

En algunos aspectos, Cy es 1-ciclohexenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6 Por ejemplo, Cy es 1-ciclohexenilo no sustituido.

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (II):

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R¹es halo, alquilo C^1-6o CN;

cada R²es H;

R³es H o alquilo C1-6;

R⁴, R⁵y R⁶se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, CN, NO², OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aC(O)NR^aR^a, C(=NR^a)R^a, C(=NR^a)NR^aR^a, NR^aC(=NR^a)NR^aR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)²R^a, NR^aS(O)²NR^aR^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)²R^a, y S(O)²NR^aR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R⁴, R⁵y R⁶están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R^b;

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^aestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^d;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, halo, cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eC(O)NR^eR^e, NR^eC(O)OR^e, C(=NR^e)NR^eR^e, NR^eC(=NR^e)NR^eR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^e, y S(O)²NR^eR^e, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5 10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^destán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^findependientemente seleccionados;

cada R^ese selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^eestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^findependientemente seleccionados;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NR^c)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^findependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo

C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^g, NR^gC(O)NR^gR^g, NR^gC(O)OR^g, C(=NR^g)NR^gR^g, NR^gC(=NR^g)NR^gR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(o)²NR^gR^g, y S(O^NR^gR^g; en donde el alquilo C^-m, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-io-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^festán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rⁿindependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalcoxi C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1.4, halo, CN, NHOR^o, OR^o, SR^o, C(O)R^o, C(O)NR^°R^°, C(O)OR^o, OC(O)R^o, OC(O)NR^°R^°, NHR^o, NR^oR^o, NR^oC(O)R^o, NR^oC(O)NR^oR^o, NR^oC(O)OR^o, C(=NR^o)NR^oR^o, NR^°C(=NR^°)NR^°R^°, S(O)R^o, S(O)NR^oR^o, S(O)²R^o, NR^oS(O)²R^o, NR^oS(O)²NR^oR^o, y S(O)²NR^oR^o, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4-, haloalcoxi C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6y haloalquilo C^1.4de cada Rⁿestá opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^gestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionados de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, halo, CN, NHOR^r, OR^r, SR^r, C(O)R^r, C(O)NR^rR^r, C(O)OR^r, OC(O)R^r, OC(O)NR^rR^r, NHR^r, NR^rR^r, NR^rC(O)R^r, NR^rC(O)NR^rR^r, NR^rC(O)OR^r, C(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NR^r)NR^rR^r, NR^rC(=NOH)NR^rR^r, NR^rC(=NCN)NR^rR^r, S(O)R^r, S(O)NR^rR^r, S(O)²R^r, NR^rS(O)²R^r, NR^rS(O)²NR^rR^ry S(O)²NR^rR^r, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R^pestá cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

o dos sustituyentes R^acualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados de alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^{i -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)²Rⁱ, NRⁱS(O)²Rⁱ, NRⁱS(O)²NRⁱRⁱ, y S(O)²NRⁱRⁱ, en donde el alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4- de R^hestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^jindependientemente seleccionados de cicloalquilo C^3-6, C arilo ^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, CN, NHOR^k, OR^k, SR^k, C(O)R^k, C(O)NR^kR^k, C(O)OR^k, OC(O)R^k, OC(O)NR^kR^k, NHR^k, NR^kR^k, NR^kC(O)R^k, NR^kC(O)NR^kR^k, NR^kC(O)OR^k, C(=NR^k)NR^kR^k, NR^kC(=NR^k)NR^kR^k, S(O)R^k, S(O)NR^kR^k, S(O)²R^k, NR^kS(O)²R^k, NR^kS(O)²NR^kR^k, y S(O)²NR^kR^k, en donde el alquilo C^1.4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1.4, y haloalcoxi C^1.4de R ^jestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^qindependientemente seleccionados;

cada Rⁱo R^kse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-i0-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-i0-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de Rⁱo R^kestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionados;

cada R^oo R^rse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de R^oo R^restán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q; cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, alquiltio C^1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR⁹, NR⁹R⁹y haloalcoxi C^1-4, en donde el alquilo C^1-6, fenilo, cicloalquilo C^3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de R^qestán cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, COOH, NH², alquilo C^1-4, alcoxi C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, fenilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R⁹es independientemente alquilo C^1-6;

el subíndice n es un número entero de 1, 2 o 3;

el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5.

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (III):

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n y p son como se definen en relación con la Fórmula (II).

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (IV):

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (V):

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, m, n y p son como se definen en relación con la Fórmula (II).

En la presente invención, R¹es halo, alquilo C^1-6, o CN. Por ejemplo, R¹es CH³, CN o Cl. En algunas realizaciones, R¹es CH³o CN. En algunas realizaciones, R¹es CH³. En otras realizaciones, R¹es CN.

En la presente invención, R²es H.

En la presente invención, R³es H o alquilo C^1-6. Por ejemplo, R³es H.

En algunas realizaciones, R⁴se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, CN y OR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R³están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁴se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6. En algunos casos, R⁴es H o alquilo C^1-6.

En algunas realizaciones, R⁵es alquilo C^1-6, fenilo, fenil- alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-6-alquilo C^1-4-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, heteroarilo de 5-6 miembros o (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁵es alquilo C^1-6opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b. En algunas realizaciones, R⁵es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b. En algunas realizaciones, ⁵es cicloalquilo C^3-10opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b. En algunas realizaciones, cicloalquilo C^3-6-alquilo C^1.4- opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bEn algunas realizaciones, R⁵es heterocicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bEn algunas realizaciones, R⁵es (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b. En algunas realizaciones, R⁵es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b. En algunas realizaciones, R⁵es (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4- opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁵es ciclobutilo, ciclopropilo, metilo, ciclopropilmetilo, 1H-pirazol-4-iletilo, 2,2-dimetilpropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, espiro[3.3]heptan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, butilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b

En algunas realizaciones, R⁴y R⁵tomados juntos forman heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional como miembro del anillo, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁴y R⁵tomados juntos forman pirrolidin-1-ilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁴y R⁵tomados juntos forman pirrolidin-1-ilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁵es 3-hidroxiciclobutilo, ciclopropilo, metilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropilmetilo, 1-metil-1H-pirazol-4-iletilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-(hidroximetil)ciclobutilo, espiro[3.3]heptan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2-(hidroximetil)ciclohexilo, 3-metoxiciclobutilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, 2-(hidroximetil)ciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilmetilo, ciclohexilo, 1 -metilciclopropilo, 4-hidroxiciclohexilo, metilciclopropilmetanol, 1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanona, ciclopentilmetanol, 2-butan-1-ol, ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico, ciclohex-4-ilacetonitrilo, ciclohex-4-ilcarbonitrilo, ácido ddohex-4-Ncarboxílico, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metoxipropan-2- ilo, ácido cidobut-3-ilcarboxílico, o ácido 1-(4-clorofenil)ciclohexano-1-carboxílico.

En algunas realizaciones, R⁴y R⁵tomados juntos forman 3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-ilo, 2-hidroxietilpirrolidin-1-ilo, 3-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.

En algunas realizaciones, R⁴es H y R⁵es alquilo C^1-6, fenilo, fenil-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3.10, cicloalquilo C^3-6-alquilo C^1.4-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, heteroarilo de 5-6 miembros o (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁴es H y R⁵es ciclobutilo, ciclopropilo, metilo, ciclopropilmetilo, 1H-pirazol-4-iletilo, 2,2-dimetilpropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, espiro[3.3]heptano-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, butilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b.

En algunas realizaciones, R⁴es H y R⁵es 3-hidroxiciclobutilo, ciclopropilo, metilo, 1-(hidroximetil)ciclopropilmetilo, 1-metil-1H-pirazol-4-iletilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-(hidroximetil)ciclobutilo, espiro[3.3]heptano-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2-(hidroximetil)ciclohexilo, 3-metoxiciclobutilo, tetrahidro-2H-piran-3- ilo, 2-(hidroximetil)ciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilmetilo, ciclohexilo, 1 -metilciclopropilo, 4-hidroxiciclohexilo, metilciclopropilmetanol, 1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanona, ciclopentilmetanol, 2-butan-1-ol, ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico, ciclohex-4-ilacetonitrilo, ciclohex-4-ilcarbonitrilo, ácido ciclohex-4-ilcarboxílico, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metoxipropan-2-ilo, ácido ciclobut-3-ilcarboxílico o ácido 1-(4-clorofenil)ciclohexano-1-carboxílico.

En algunas realizaciones, R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C-^{, .6}, arilo C^6-10, CN, OH, NH², OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R ^c, y OC(O)NR^cR^c; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, y arilo C^6-10de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados. En algunos casos, R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, arilo C^6-10, CN, OH, NH², OR^c, y C(O)NR^cR^c, C(O)OR ^c; en donde el alquilo C^1-4y el arilo C^6-10de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, halo, CN, NH ², y OR^e, en donde el alquilo C^1-4de R^destán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^findependientemente seleccionados. En algunos casos, R^dse selecciona independientemente de halo, CN y OR^e.

En algunas realizaciones, R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^findependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo y CN. En algunos casos, R^cse selecciona independientemente de H y alquilo C^1-6.

En algunas realizaciones, R⁶se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, CN y OR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R³están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R^b

En algunas realizaciones, R⁶es H, halo, alquilo C^1-6o alcoxi C^1.6. En algunos casos, R⁶es H. En otros casos, R⁶es alcoxi C^1-6. Por ejemplo, R⁶es metoxi.

En algunas realizaciones, el subíndice m es 1 o 2.

En algunas realizaciones, R², R³y R⁶son cada uno H.

También se describe un compuesto como se describe en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, en el que:

o dos sustituyentes R⁶adyacentes en el anillo Cy, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, un anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros o un anillo cicloalquilo C^3-6fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros y el anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo fusionado de 5, 6 o 7 miembros, anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros y anillo cicloalquilo C^3-6fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b independientemente seleccionados;

R¹es halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, N, NO², OR⁷, NH², -NHR⁷, -N(R⁷)², NHOR⁷, C(O)R⁷, C(O)NR⁷R⁷, C(O)OR⁷, OC(O)R⁷, OC(O)NR⁷R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NR⁷C(O)OR⁷, NR⁷S(O)R⁷, NR⁷S(O)²R⁷, NR⁷S(O)²NR⁷R⁷, S(O)R⁷, S(O)NR⁷R⁷, S(O)²R⁷, y S(O)²NR⁷R⁷, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, y haloalcoxi C^1-6de R¹están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R⁷se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R⁷están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^b;

cada R²se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, OH, alcoxi C^1-6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1.6, NH², -NH-alquilo C^1.4-, y -N(alquilo C^1-4)², en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6y alcoxi C^1.6de R²están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C^1-4;

R³, R⁴, R⁵y R⁶se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, NO2, OR^a, SR^a, NHOR^a, C(O)R^a, C(O)NR^aR^a, C(O)OR^a, OC(O)R^a, OC(O)NR^aR^a, NHR^a, NR^aR^a, NR^aC(O)R^a, NR^aC(O)OR^a, NR^aS(O)R^a, NR^aS(O)2R^a, S(O)R^a, S(O)NR^aR^a, S(O)2R^a, y S(O)²NR^aR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R³, R⁴, R⁵y R⁶están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R^b;

cada R^ase selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, o alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, y alquinilo C^2-6de R^aestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^d;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, NH², NHOR^e, OR^e, SR^e, C(O)R^e, C(O)NR^eR^e, C(O)OR^e, OC(O)R^e, OC(O)NR^eR^e, NHR^e, NR^eR^e, NR^eC(O)R^e, NR^eC(O)OR^e, S(O)R^e, S(O)NR^eR^e, S(O)²R^e, NR^eS(O)²R^e, NR^eS(O)²NR^eR^e, y S(O)²NR^eR^e, en donde el alquilo C^1-4de R^destá opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^findependientemente seleccionados;

cada R^ese selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^eestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^gindependientemente seleccionados; cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, OH, NH², NO², NHOR^c, OR^c, SR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, OC(O)NR^cR^c, C(=NR^c)NR^cR^c, NR^cC(=NR^c)NR^cR^c, NHR^c, NR^cR^c, NR^cC(O)R^c, NR^cC(O)OR^c, NR^cC(O)NR^cR^c, NR^cS(O)R^c, NR^cS(O)²R^c, NR^cS(O)²NR^cR^c, S(O)R^c, S(O)NR^cR^c, S(O)²R^cy S(O)²NR^cR^c; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R^cestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^findependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, NHOR^g, OR^g, SR^g, C(O)R^g, C(O)NR^gR^g, C(O)OR^g, OC(O)R^g, OC(O)NR^gR^g, NHR^g, NR^gR^g, NR^gC(O)R^g, NR^gC(O)OR^g, S(O)R^g, S(O)NR^gR^g, S(O)²R^g, NR^gS(O)²R^g, NR^gS(O)²NR^gR^g, y S(O)²NR^gR^g; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R^festán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rⁿindependientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, halo y CN; cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1.6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R^gestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R^pindependientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R^acualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^hindependientemente seleccionados de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, y CN, en donde el alquilo C^1-6de R^hestán cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes R^jindependientemente seleccionados de alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1-4y haloalquilo C^1-4;

cada R^pse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de R^pestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^q;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, y haloalcoxi C^1-4;

el subíndice n es un número entero de 1, 2 o 3; y

el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula (II), (III), (IV) o (V), o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde:

R¹es halo, alquilo C^1-6o CN;

cada R²es H;

R³es H o alquilo C^1-6;

R⁴, R⁵y R⁶se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, C^6-10arilo, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN y OR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C^1.4- de R⁴, R⁵y R⁶están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R^b;

cada R^ase selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, o alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R^aestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes R^d;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, halo, CN, NH², y OR^e;

cada R^ese selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, y alquinilo C^2-6de R^eestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^gindependientemente seleccionados;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, arilo C^6-10, CN, OH, NH², OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, y OC(O)NR^cR^c; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, y arilo C^6-10de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^cse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, alquenilo C^{2 -6}y alquinilo C^2-6;

cada R^gse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6; cada R^hse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6;

el subíndice n es un número entero de 1 o 2; y

el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula (II), (III), (IV) o (V), o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es halo, alquilo C^1-6o CN;

R²es H;

R³es H o alquilo C^1-6;

R⁴, R⁵y R⁶se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN y OR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C^1.4- de R4, R5 y R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R^b;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos del anillo del heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados para formar C(=O), NO, S(=O) o SO²y el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, halo, CN, NH², y OR^e;

cada R^ese selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, y alquinilo C^2-6de R^eestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R^gindependientemente seleccionados;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, arilo C^6-10, CN, OH, NH², OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, y OC(O)NR^cR^c; en donde el alquilo C^1.4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1.4, y arilo C^6-10de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^qse selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1-6, alcoxi C^1-6, y C^1-4haloalcoxi;

el subíndice n es un número entero de 1 o 2; y

el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.

R1 es halo, alquilo C^1-6o CN;

cada R2 es H;

R3 es H o alquilo C^1-6;

R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN y OR^a, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C^1-4- de R4, R5 y R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R^b;

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

cada R^ase selecciona independientemente de H o alquilo C^1-6;

cada R^dse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, halo, CN y OR^e;

cada R^ese selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6; cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, CN, OH, NH², OR^c, C(O)R^c, C(O)NR^cR^c, C(O)OR^c, OC(O)R^c, y OC(O)NR^cR^c; en donde el alquilo C^1.4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, y arilo C^6-10de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^hse selecciona independientemente de alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6;

el subíndice n es un número entero de 1; y

el subíndice m es un número entero de 1.

R¹es halo, alquilo C^1-6o CN;

cada R²es H;

R³es H o alquilo C^1-6;

R⁴, R⁵y R⁶se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN y OR^a, en donde el alquilo C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R⁴, R⁵y R⁶están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R^b;

o R⁴y R⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R^bindependientemente seleccionados;

cada R^ase selecciona independientemente de H o alquilo C^1-6;

cada R^dse selecciona independientemente de halo, CN y OR^e;

cada R^ese selecciona independientemente de H y alquilo C^1-6;

cada sustituyente R^bse selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, arilo C^6-10, CN, OH, OR^c, C(O)NR^cR^cy C(O)OR^c; en donde el alquilo C^1-4y el arilo C^6-10de R^bestán cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R^dindependientemente seleccionados;

cada R^cse selecciona independientemente de H y alquilo C^1-6;

cada R^hes alquilo C^1-6;

o dos sustituyentes R^ccualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 sustituyente R^h;

el subíndice n es un número entero de 1; y

el subíndice m es un número entero de 1.

Se aprecia además que ciertas características divulgadas en la presente, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en forma dependiente múltiple). A la inversa, varias características divulgadas en la presente que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como aspectos de los compuestos de Fórmula (I) puedan combinarse en cualquier combinación adecuada.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, se divulgan ciertas características de los compuestos en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo CW divulgue individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C³, alquilo C⁴, alquilo C⁵y alquilo C⁶.

El término "de n miembros", donde n es un número entero, describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en una fracción donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")ⁿ- incluye tanto -NR(CR'R")ⁿ- como -(CR'R")ⁿNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Donde la estructura requiere un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace respectivamente.

El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde se permita tal sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.

El término "C^n-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C^1-4y C^1-6.

El término "alquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo C^n-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, npentilo, 3-pentilo, n-hexilo y 1,2,2-trimetilpropilo.

El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo C^n-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, d e 2 a 4 o d e 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, npropenilo, isopropenilo, n-butenilo y sec-butenilo.

El término "alquinilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo C^n-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo y propin-2-ilo. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno C^n-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo y 2-metil-propan-1,3-diilo.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi C^n-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.

El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula — C^eN, que también puede escribirse como -CN.

Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.

El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo C^n-m" se refiere a un grupo alquilo C^n-mque tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos haloalquilo de ejemplo incluyen CF3, C²F⁵, c HF2, CCh, CHCh y C²Cl⁵. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.

El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en el que el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando está unido al carbono, o unido a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).

El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.

El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones n (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo C^n-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro del anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-10 átomos de anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo bicíclico fusionado de ocho, nueve o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2 ,3-y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo y purinilo.

Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos del anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonado no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo C^n-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos formadores del anillo (C^3-7). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 miembros de anillo, de 3 a 5 miembros de anillo o de 3 a 4 miembros de anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo monocíclico C3-6. Los átomos de carbono formadores del anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados fusionados con benzo o tienilo de ciclopentano y ciclohexano. Un ejemplo de dicho cicloalquilo es 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolilo. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador del anillo, incluyendo un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, espiro[3.3]heptanilo, biciclo[1.1.1]petanilo y biciclo[2.1.1]hexanilo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene por lo menos un miembro de anillo de heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-10 miembros de anillo, 4-7 miembros de anillo o 4-6 miembros de anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o bicíclicos (por ejemplo, que tienen dos anillos fusionados o con puente). En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono formadores del anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)², N-óxido, etc.) o puede cuaternizarse un átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono formador del anillo o un heteroátomo formador del anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados fusionados con benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador del anillo, incluyendo un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo y tiomorfolino.

En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo está unido en la posición 3.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se incluyen todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica métodos se conocen sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como mediante resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos, como olefinas y enlaces dobles C=N, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales, ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-anforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina y 1,2-diaminociclohexano.

La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición del solvente de elución adecuada.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras realizaciones, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H -imidazol, 1H- 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.

Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse por deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. En la técnica se conocen métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos.

El término "compuesto", como se usa en la presente, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. También se pretende que el término también se refiera a los compuestos de la invención, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.

Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en la presente y las sales de los mismos pueden presentarse en varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluyendo hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la memoria descriptiva a compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97% o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

La expresión "temperatura ambiente" como se usa en la presente, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.

La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y enStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.

II. Síntesis

Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.

Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que un experto en la técnica de síntesis orgánica puede seleccionar fácilmente. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.

La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry", J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in OrganiCSynthesis, ⁴a Ed., (Wiley, 2006).

Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).

Los esquemas siguientes proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica comprenderá que las preparaciones mostradas en los esquemas pueden modificarse u optimizarse usando el conocimiento general de la química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando un proceso como se ilustra en los Esquemas 1-4.

Los compuestos de fórmula 1-7 pueden sintetizarse usando procedimientos como se describe en el Esquema 1. El acoplamiento selectivo de haluros aromáticos de fórmula 1-1 (por ejemplo, Hal¹y Hal²es Cl, Br o I) con compuestos de fórmula 1-2 [en donde M es un ácido borónico, éster borónico o un metal apropiadamente sustituido (por ejemplo, M es B(o H)², Sn(Bu)³o ZnBr)] para dar el compuesto 1-3 puede lograrse en condiciones de Suzuki adecuadas {por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio como, pero no limitado a, [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (1:1) y una base de bicarbonato o carbonato}, o condiciones de Stille adecuadas [por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio como, pero no limitado a, Pd(dba)²] o condiciones de Negishi adecuadas [por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como, pero no limitado a, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)]. El compuesto 1-5 puede obtenerse a partir del compuesto 1-3 y derivados de 4-oxopiperdina 1-4 usando aminación de Buchwald-Hartwig en condiciones estándar {por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como, pero no limitado a, (2'-aminobifenN-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosforanil]paladio y una base, como, pero no limitado a, carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio }. La aminación reductora del compuesto 1-5 con la amina 1-6 puede proporcionar el compuesto 1-7.

Alternativamente, los compuestos de fórmula 2-5 pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 2. El acoplamiento selectivo de Buchwald-Hartwig del haluro aromático 2-1 con derivados de 4-aminopiperidina 2-2 puede dar compuestos de fórmula 2-3. La instalación del anillo Cy puede lograrse usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1 mediante el acoplamiento del haluro de arilo 2-3 con el compuesto 2-4 para dar compuestos de fórmula 2-5.

Esquema 3

Cy

acoplamiento

catalizado por metales

Los compuestos de fórmula 3-5 pueden sintetizarse usando un procedimiento alternativo mostrado en el Esquema 3. El compuesto 3-3 puede prepararse mediante el tratamiento del compuesto 3-1 (Hal es Cl, Br o I) y un derivado de piperdina apropiado 3-2 con una base fuerte, como, pero no limitado a, NaH o Cs²CO³en DMSO o DMF. De manera similar, el anillo Cy puede introducirse mediante el acoplamiento de haluros aromáticos 3-3 con el compuesto 3-4 en las condiciones descritas en el Esquema 1 para dar el compuesto 3-5.

Esquema 4

n de

Hartwig

Los compuestos de fórmula 4-5 también pueden prepararse usando los procedimientos descritos en el Esquema 4. El material de partida de la fórmula 4-1 puede sintetizarse usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 1. El acoplamiento selectivo del haluro aromático 4-1 con los derivados de 4-aminopiperidina de fórmula 4-2 en condiciones adecuadas de aminación de Buckwald-Hartwig puede dar compuestos de fórmula 4-3. La eliminación del grupo protector BoC puede dar el derivado 4-4 de 4-aminopiperdina, seguido de alquilación o aminación reductora que puede proporcionar los productos finales de fórmula 4-5.

III. Usos de los compuestos

Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1 que incluyen su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o las sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para la administración terapéutica para potenciar, estimular y/o incrementar la inmunidad en el cáncer o la infección crónica, incluyendo la potenciación de la respuesta a la vacunación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir o bloquear la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de las realizaciones de los mismos.

Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1, dando como resultado un bloqueo de la ruta PD-1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmunitaria a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluyendo los humanos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo de manera que se inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, junto con otros agentes o tratamientos contra el cáncer estándar, como se describe a continuación. En una realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o de una sal o estereoisómero del mismo. En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o un paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento puede inhibirse usando compuestos de la divulgación y cánceres que responden típicamente a la inmunoterapia.

En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente. El método incluye administrar al paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo.

Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse usando los compuestos o combinaciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, sarcoma de ewing, colangiocarcinoma, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluyendo los inducidos por amianto y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon y cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas). Además, la divulgación incluye enfermedades malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos o combinaciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluyendo NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.

El bloqueo de la ruta de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también puede usarse para tratar infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones como infecciones víricas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y descrito en la presente, una sal del mismo. Los ejemplos de virus que causan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones para su uso en los métodos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, Co D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas realizaciones, los virus que causan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (A, B o C), virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV -II, y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, papilomavirus, moluscovirus, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que causan infecciones que pueden tratarse por compuestos y composiciones de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que causan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de parásitos patógenos que causan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluiyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias de combinación

El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzimas/proteínas/receptores, que muestren diferentes preferencias en los objetivos cuyas actividades modulan, para tratar tales afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de enzimas/proteínas/receptores para el tratamiento de enfermedades, como cáncer o infecciones. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como cánceres de sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas o infecciones parasitarías. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Aktl, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-M, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAl, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK(J^aK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta, un inhibidor de PI3K-gamma como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma (por ejemplo, INCB50797), un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSF1R, un receptor de tirosina quinasas de TAM (Tyro-3, y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucinas, inhibidores de bromo y de miembros extra terminales de la familia (por ejemplo, inhibidores del bromodominio o inhibidores de BET como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-Ll o un anticuerpo anti-CTLA-4.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es MPDL3280A o MEDI4736.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518 o MK-4166.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es ^mE^dI0562. En algunas realizaciones, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasomas, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas realizaciones, el inhibidor de proteasomas es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida al tumor, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, Interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia con CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo la talidomida o inhibidor de JAK1/2. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos contra el cáncer, como agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos de ejemplo incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato

Otros agentes contra el cáncer incluyen terapias de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4 (por ejemplo, Ipilimumab), 4-1BB, anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos de MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos, pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSf . En algunas realizaciones, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (HPV), virus de la hepatitis (HBV y HVC) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con inmunización con células dendríticas para activar respuestas antitumorales potentes.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que dirigen células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la respuesta inmunitaria del huésped.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con el trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmunitaria a patógenos, toxinas, y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que actualmente no existe una vacuna eficaz, o patógenos para los que las vacunas convencionales son menos que completamente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a, VIH, Hepatitis (A, B y C), Influenza, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.

Los virus que provocan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, virus de la viruela, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus de HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.

Las bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

Los hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

Los parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, y Nippostrongylus brasiliensis.

Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).

IV. Formulación, formas de dosificación y administración

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las realizaciones del mismo y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si está indicado un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, espráis, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, las bases acuosas, en polvo u oleosas y los espesantes pueden ser necesarios o deseables.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, es diluido por un excipiente o se incluye dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta al 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, de aproximadamente 40 mesh.

Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente un 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente un 2% de dióxido de silicio p/p.

En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno) es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, PolyoxWSR 1105™).

En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.

Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación conteniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de grado alimenticio nacional, generalmente por lo menos de grado analítico y más típicamente por lo menos de grado farmacéutico). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente según los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será habitualmente determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba de modelos animales o in vitro.

Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.

Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, tales materiales incluyendo varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla, tienda o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.

Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol y vaselina blanca. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol e hidroxietilcelulosa. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2 o por lo menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección cutánea.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado de la enfermedad que se esté tratando, así como del juicio del practicante clínico tratante, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad y la edad, el peso y el estado general del paciente.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden esterilizarse por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, la preparación liofilizada combinándose con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo en modelos animales o in vitro.

V. Compuestos marcados y métodos de ensayo

Los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen dichos compuestos marcados.

La presente invención incluye además compuestos isotópicamente sustituidos de la divulgación. Un compuesto "isotópicamente sustituido" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Debe entenderse que un "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un isótopo que es radiactivo (por ejemplo, un radionúclido). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N,15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerán de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competencia y marcado de proteínas PD-L1 in vitro, serán generalmente más útiles compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br,125I, 131I, 35S o. Para aplicaciones de imagenología de radio, serán generalmente más útiles, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. En la técnica se conocen métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos.

Específicamente, un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad para unirse a una proteína PD-L1 monitorizando su variación de concentración cuando entra en contacto con la proteína PD-L1, mediante el seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse para determinar su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se monitoriza la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.

VI. Kits

La presente divulgación también describe kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluyendo su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80), como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de las realizaciones de los mismos. Tales kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc. como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea como prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.

La invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 de acuerdo con por lo menos un ensayo descrito en la presente.

EJEMPLOS

A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para compuestos de la invención. La purificación por LCMS preparativa de acceso abierto de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento de masa dirigida de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Ver, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

Ejemplo 1

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-{4-[(cis-3-hidroxiciclobutil)amino]piperidin-1il}benzonitrilo

Paso 1: 2-bromo-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrílo

Se desgasificó una lechada de 2-bromo-6-yodobenzonitrilo (1,15 g, 3,73 mmol), ácido 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilborónico (0,706 g, 3,92 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejado con diclorometano (1:1) (200 mg, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (1,5 g, 11 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml)/agua (10 ml) y se recargó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a 80° C durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se usa en el paso siguiente sin purificación adicional. LC-MS calculado para C¹⁵HnBrNO²[M+H]+m/z: 316.0; encontrado: 315.9.

Paso 2: 2-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo

A una lechada agitada de 2-bromo-6-(2,3-dibidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrilo bruto (Paso 1: 1,18 g, 3,73 mmol), acetato de paladio (84 mg, 0,37 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (230 mg, 0,37 mmol) y carbonato de cesio (3,6 g, 11 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) se le añadió clorhidrato de piperidin-4-ona (0,66 g, 4,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100° C durante la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-50%/hexanos, para dar el producto deseado (0,46 g). LC-MS calculado para C²⁰H¹⁹N²O³[M+H]+ m/z: 335.1; encontrado: 335.1.

Paso 3: 2-(2,3-dihidm-1,4-benzodioxin-6-il)-6-t4-[(ds-3-hidmxiddobutil)amino]pipendin-1-il]benzonitnlo

A una solución agitada de 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo (10 mg, 0,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) se añadieron clorhidrato de c/s-3-aminociclobutanol (6,8 mg, 0,055 mmol) y ácido acético (6,2 ^l, 0,11 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (6,9 mg, 0,11 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron y el residuo se purificó en HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua+TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. LC-MS calculado para C24H2⁸N³O³[M+H]+ m/z: 406.2; encontrado: 406.2.

Tabla 1. Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el E m 1 l E m l 1 n l m ri l r i r i

continuación

Ejemplo 26

(1-((1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)metil)ciclopropil)metanol

Paso 1:3-bromo-2-metilbifenilo

Se agitó una mezcla de 1,3-dibromo-2-metilbenceno (6,0 g, 24 mmol), ácido fenilborónico (2,9 g, 24 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) complejado con diclorometano (1:1) (817 mg, 1,0 mmol) y carbonato de potasio (10 g, 72 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (70 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-5%/hexanos, para dar el producto deseado (4,7 g).

Paso 2: 8-(2-metilbifenil-3-il)- 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

Se calentó una mezcla agitada de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (0.58 g, 4.0 mmol), 3-bromo-2-metilbifenilo (0,50 g, 2,023 mmol), (2'-aminobifenil-2-il)(doro)[dicidohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosforanil] paladio (154 mg, 0,199 mmol), terc-butóxido de sodio (382 mg, 3,97 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 120° C durante 5 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-65%/hexanos, para dar el producto deseado (0,44 g). LC-MS calculado para C²⁰H²⁴NO²[M+H]+ m/z: 310.2; encontrado: 310.2

Paso 3: 1-(2-metilbifenil-3-il)piperídin-4-ona

Se agitó una solución de 8-(2-metilbifenil-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (0,44 g, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml)/cloruro de hidrógeno 3,0 M en agua (3,0 ml) a ^{6 0}° C durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO³saturado acuoso y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-25%/hexanos, para dar el producto deseado (0,30 g). LC-MS calculado para C¹⁸H²⁰NO [M+H]+ m/z: 266.2; encontrado: 266.1.

Paso 4: (1-((1-(2-metilbifenil-3-il)piperídin-4-ilamino)metil)ddopropil)metanol

A una solución agitada de 1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ona (10 mg, 0,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml), se añadieron secuencialmente a temperatura ambiente [1-(aminometil)ciclopropil] metanol (5,6 mg, 0,055 mmol) y ácido acético (6,2 pl, 0,11 mmol). Después de 5 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (6,9 mg, 0,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó en HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. LC-MS calculado para C²³H³¹N²O [M+H]+ m/z: 351.2; encontrado: 351.3.

Tabla 2. Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el

continuación

Ejemplo 37

N-cidopentil-1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina

Paso 1: 1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina

Se calentó una mezcla agitada de terc-butilpiperidin-4-ilcarbamato (0,89 g, 4,4 mmol), 3-bromo-2-metilbifenilo (Ejemplo 26, Paso 1: 1,0 g, 4,0464 mmol), (2-aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclohexil(2',6'-dMsopropoxibifenil-2-il)fosforanil]paladio (309 mg, 0,397 mmol), terc-butóxido de sodio (764 mg, 7,95 mmol) en 1,4-dioxano (11 ml) a 120° C durante 5 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-80%/hexanos, para dar el producto deseado (0,51 g). LCMS calculado para C¹⁸H²³N²[M+H]+ m/z: 267.2; Encontrado: 267.2.

Paso 2: N-cidopentil-]-(2-metilbifenil-3-il)piperídin-4-amina

A una solución agitada de 1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina (5 mg, 0,02 mmol) en DCM (1,0 ml), se le añadieron secuencialmente a temperatura ambiente ácido acético (10,7 pl, 0,188 mmol) y ciclopentanona (3,2 mg, 0,038 mmol). Después de 0,5 horas, se añadió cianoborohidruro de sodio (3,6 mg, 0,056 mmol). Después de otras 5 horas, se eliminaron los volátiles a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. LC-MS calculado para C²³H³¹N²[M+H]+ m/z: 335.2; encontrado: 335.2.

Tabla 3. Los compuestos de la Tabla 3 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el

continuación

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Ejemplo 48

3'-metoxi-3-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1 -il)bifenil-2-carbonitrilo

Paso 1: 2-bromo-6-(4-pirrolidin-1 -ilpiperidin-1 -il)benzonitrílo

A una solución agitada de 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo (0,65 g, 3,2 mmol) y 4-pirrolidin-1-ilpiperidina (0,500 g, 3,24 mmol) en dimetilsulfóxido (13 ml), se le añadió hidruro de sodio (60% p/p en aceite mineral, 0,259 g, 6,48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100° C durante 15 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM al 0-65%, para dar el producto deseado (0,5 g). LC-MS calculado para C-ia^-iBrNa [M+H]+ m/z: 334.1; encontrado: 334.1.

Paso 2: 3'-metoxi-3-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)bifenil-2-carbonitrílo

Se calentó una solución agitada de ácido 3-metoxifenilborónico (0,0027 g, 0,018 mmol), 2-bromo-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)benzonitrilo (0,005 g, 0,02 mmol), carbonato de sodio (3,61 mg, 0,0340 mmol) y [1,1 -bis(diciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1,2 mg, 0,0015 mmol) en alcohol terc-butílico (0,6 ml)/agua (0,6 ml) a 90° C durante 0,5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y se purificó en HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. LC-MS calculado para C²³H²⁸N³O [M+H]+ m/z: 362.2; encontrado: 362.2.

Tabla 4. Los compuestos en la Tabla 4 se prepararon de acuerdo con los protocolos sintéticos expuestos en el

Ejemplo 51

2-ciclohexil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo

Se agitó una lechada de 2-ciclohex-1-en-1-il-6-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)benzonitrilo (Ejemplo 50: 5 mg, 0,01 mmol) y Pd/C(10% p/p, 1,6 mg, 0,0015 mmol) en metanol (1,0 ml) bajo la atmósfera de H²a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se purificó en HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como su sal de TFA. LC-MS calculado para C²²H³²N³[M+H]+ m/z: 338.3; encontrado: 338.2.

Ejemplo A. Ensayo de unión de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de PD-1/PD-L1 Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 |jl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y luego se añadieron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25° C en el tampón PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y BSA al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C-terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 j l al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. A la incubación le siguió la adición de 10 j l de tampón de detección HTRF suplementado con IgG antihumana marcada con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específico para FCy anticuerpo anti-His conjugado con SureLight®-Aloficocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25° C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665nm/620nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron: PD1 -3 nM, PD-L1 10 nM, IgG anti-humana de europio 1 nM y anti-His-Aloficocianina 20 nM. La determinación de IC⁵⁰se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.

Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-51, mostraron valores de IC⁵⁰en los intervalos siguientes: = IC50^100 nM; + = 100 nM<IC50^500 nM; ++ = 500 nM<IC50^10000 nM Los datos obtenidos para los compuestos de ejemplo usando el ensayo de unión de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) de PD-1/PD-L1 descrito en el Ejemplo A se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (II), (III), (IV) o (V):

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es halo, alquilo C^1-6o CN;

cada R2 es H;

R3 es H o alquilo C¹-⁶;

R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, haloalquilo C¹-⁶, haloalcoxi C¹-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C¹-⁴-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹.⁴-, CN, NO², ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)²Ra, NRaS(O)²NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, arilo C⁶-¹⁰, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-¹⁰-alquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C¹-⁴-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C^1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de R3, R4, R5 y R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, halo, cicloalquilo C^3-10, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, NH², NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)²NReRe, y S(O)²NReRe, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5 10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, CN, OH, NH², NO², NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)²Rc, NRcS(O)²NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10- alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

cada Rcse selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo

C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C^1-4, haloalquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo

C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C³-¹⁰-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)²NRgRg, y S(O^NRgRg; en donde el alquilo C^1-4, haloalquilo C^1.4, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4- de R f están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-¹⁰, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1-4, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)²Ro, NRoS(O)²R° NRoS(O)²NRoRo, y S(O)²NRoRo, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo

C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalcoxi C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6y haloalquilo C^1.4de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo

C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, en donde el alquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4de

Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados de alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)R NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)²Rr, NRrS(O)²Rr, NRrS(O)²NRrRr y S(O)²NRrRr, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1.6, haloalcoxi C^1.6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4de Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

o dos sustituyentes Ra cualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-¹⁰, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4-, haloalquilo C^1-6, haloalcoxi C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)²Ri, NRiS(O)²Ri, NRiS(O)²NRiRi, y S(O)²NRiRi, en donde el alquilo C^1-6, cicloalquilo C^3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C^6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C^1.4- de R h están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados de cicloalquilo C³-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-4, halo, alquilo C^1.4, haloalquilo C^1.4, haloalcoxi C^1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)²Rk, NRkS(O)²Rk, NRkS(O)²NRkRk, y S(O)²NRkRk, en donde el alquilo C^1.4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C^2-4, alquinilo C^2-6, haloalquilo C^1.4, y haloalcoxi C^1.4de Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C^3-6o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

cada Ri o Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo

C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1-4-, en donde el alquilo C^1-6, haloalquilo C^1-6, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, arilo C^6-10, cicloalquilo C^3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C^6-10-alquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^1.4de Ri o Rk están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

cada Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o

6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, haloalquilo C^1-4, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4, en donde el alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, arilo C^6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C^2-4y alquinilo C^2-4de Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, COOH, NH², halo, haloalquilo C^1-6, alquilo C^1.6, alcoxi C¹.

6, alquiltio C^1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C^3-6, NHR9,

NR⁹R⁹y haloalcoxi C¹-⁴, en donde el alquilo C¹-⁶, fenilo, cicloalquilo C³-⁶, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, COOH, NH², alquilo C¹-⁴, alcoxi C¹-⁴, haloalquilo C¹-⁴, haloalcoxi C¹-⁴, fenilo, cicloalquilo C³-¹⁰, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R9 es independientemente alquilo C¹-⁶;

el subíndice n es un número entero de 1, 2 o 3;

el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CH³, CN o Cl.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) R4 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, haloalquilo C¹.⁶, haloalcoxi C¹-⁶, CN y ORa, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb; o

b) R4 es H o alquilo C¹-⁶.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) R5 es alquilo C¹-⁶, fenilo, fenilo-alquilo C¹-⁴, cicloalquilo C³-¹⁰, cicloalquilo C³-⁶-alquilo C¹-⁴-, heterocicloalquilo de 4- 10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, heteroarilo de 5-6 miembros o (heteroarilo de 5- 6 miembros)-alquilo C¹-⁴-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o b) R5 es ciclobutilo, ciclopropilo, metilo, ciclopropilmetilo, 1H-pirazol-4-iletilo, 2,2-dimetilpropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, espiro[3.3]heptan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, butilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o

c) R5 es 3-hidroxiciclobutilo, ciclopropilo, metilo, 1 -(hidroximetil)ciclopropilmetilo, 1-metil-1H-pirazol-4-il-etilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-(hidroximetil)ciclobutilo, espiro[3.3]heptan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2-(hidroximetil)ciclohexilo, 3-metoxiciclobutilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, 2-(hidroximetil)ciclopentilo, 2-hidroxiciclohexilmetilo, ciclohexilo, 1 -metilciclopropilo, 4-hidroxiciclohexilo, metilciclopropilmetanol, 1-(4-isopropilpiperazin-1-il)etanona, ciclopentilmetanol, 2-butan-1-ol, ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico, ciclohex-4-ilacetonitrilo, ciclohex-4-ilcarbonitrilo, ácido ciclohex-4-ilcarboxílico, tetrahidrofuran-3-ilo, 1-metoxipropan-2-ilo, ácido ciclobut-3-ilcarboxílico o ácido 1-(4 -clorofenil)ciclohexano-1-carboxílico.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) R4 y R5 tomados juntos forman heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros que tiene 0-1 heteroátomo adicional como miembro del anillo, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o

b) R4y R5 tomados juntos forman pirrolidin-1-ilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o

c) R4 y R5 tomados juntos forman 3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-ilo, 2-hidroxietilpirrolidin-1-ilo, 3-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-ilo, 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) R4 es H y R5 es alquilo C¹-⁶, fenilo, fenil-alquilo C¹-⁴, cicloalquilo C³-¹⁰, cicloalquilo C³-⁶-alquilo C¹-⁴-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C¹-⁴-, heteroarilo de 5-6 miembros o (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C¹.⁴-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb; o

b) R4 es H y R5 es ciclobutilo, ciclopropilo, metilo, ciclopropilmetilo, 1 H-pirazol-4-iletilo, 2,2-dimetilpropilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, espiro[3.3]heptan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, butilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁶, haloalcoxi C¹-⁶, arilo C⁶-¹⁰, CN, OH, NH², ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, y OC(O)NRcRc; en donde el alquilo C¹.⁴, haloalquilo C¹.⁴, haloalcoxi C-m , y arilo C^6-10de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; o

b) Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C¹-⁶, arilo C⁶-¹⁰, N, OH, NH², ORc, y C(O)NRcRc, C(O)ORc; en donde el alquilo C^1-4y el arilo C^6-10de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

a) Rd se selecciona independientemente de alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁶, halo, CN, NH², y ORe, en donde el alquilo C^1-4de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; o

b) Rd se selecciona independientemente de halo, CN y ORe.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C¹-⁶, haloalquilo C¹-⁶, alquenilo C^2-6y alquinilo C²-⁶, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, y alquinilo C^2-6de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C¹-⁴, haloalquilo C¹-⁴, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, halo y CN; o

b) Rcse selecciona independientemente de H y alquilo C¹-⁶.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

a) R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C¹-⁶, alquenilo C²-⁶, alquinilo C²-⁶, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, CN y ORa, en donde el alquilo C¹-⁶, alquenilo C^2-6y alquinilo C^2-6de R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb; o

b) R6 es H, halo, alquilo C^1-6o alcoxi Ci-6; o

c) R6 es H.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el subíndice m es 1 o 2.

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2, R3 y R6 son cada uno H.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-{4-[(cis-3-hidroxiciclobutil)amino]piperidin-1-il}benzonitrilo;

2-(4-(ciclopropilamino)piperidin-1-il)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(cis-3-(hidroximetil)ciclobutilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(trans-3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo; 2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(spiro[3.3]heptan-2-ilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-((4-(4-metoxifenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(4-(trans-2-(hidroximetil)ciclohexilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(trans-3-metoxiciclobutilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(cis-3-metoxiciclobutilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(3-(2-hidroxietil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(cis-2-(hidroximetil)ciclopentilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(trans-3-hidroxiciclobutilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-[4-({[cis-2-hidroxiciclohexil]metil}amino)piperidin-1-il]benzonitrilo;

2-(4-(ciclohexilamino)piperidin-1-il)-6-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(4-(3-(1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo;

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(1-metilciclopropilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo

2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(trans-3-(hidroximetil)ciclobutilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo 2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6-(4-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)piperidin-1-il)benzonitrilo

2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-(4-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo;

(1-((1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)metil)cidopropil)metanol;

1-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)etanona;

trans-3-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidobutanol;

cis-3-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidobutanol;

trans-4-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidohexanol;

N-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina;

1- (2-metilbifenil-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)piperidina;

cis-4-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidohexanol;

(cis-2-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidopentil)metanol;

(R)-2-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)butan-1-ol;

N-cidopropil-1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina;

N-cidopentil-1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina;

ácido 1-metil-5-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazole-3-carboxílico;

2- (4-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)ciclohexil)acetonitrilo;

4-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidohexanecarbonitrilo;

ácido 4-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidohexanecarboxílico;

1- (2-metilbifenil-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-amina;

(3-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidobutil)metanol;

N-(1-metoxipropan-2-il)-1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-amina;

ácido 3-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidobutanecarboxílico;

ácido 3-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidohexanecarboxílico;

ácido 1-(4-dorofenil)-4-(1-(2-metilbifenil-3-il)piperidin-4-ilamino)cidohexanecarboxílico;

3 - metoxi-3-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)bifenil-2-carbonitrilo;

3'-fluoro-3-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)bifenil-2-carbonitrilo;

2- ciclohexenil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo; y

2-ciclohexil-6-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)benzonitrilo;

o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 14, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer o una infección.

16. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad o trastorno es una infección y la infección es una infección viral.

17. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.

18. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 17,en donde el cáncer se selecciona de sarcoma de ewing, colangiocarcinoma, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas, incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma hipofisario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluyendo los inducidos por amianto, melanoma, melanoma maligno metastásico, cáncer renal, carcinoma de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata refractario a hormonas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, tumores sólidos, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer hepático, cáncer gástrico, cáncer de mama triple negativo, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cánceres hematológicos, linfoma, leucemia, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin, NHL en recaída o refractario, linfoma folicular recurrente, linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple.

19. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el cáncer es un cáncer metastásico que expresa PD-L1.

20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 14 para su uso en un método para potenciar, estimular y/o incrementar la respuesta inmunitaria en un paciente.