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JP5383483B2 - アルツハイマー症治療用医薬組成物 - Google Patents

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JP5383483B2
JP5383483B2 JP2009511887A JP2009511887A JP5383483B2 JP 5383483 B2 JP5383483 B2 JP 5383483B2 JP 2009511887 A JP2009511887 A JP 2009511887A JP 2009511887 A JP2009511887 A JP 2009511887A JP 5383483 B2 JP5383483 B2 JP 5383483B2
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岳 阪口
晃 加藤
顕 行正
章洋 堀
雄二 郡山
英和 原口
健 安井
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Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患、特にアルツハイマー症の治療用医薬組成物に関する。
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療用医薬組成物としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチンなどが研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はＢＡＣＥ１（beta-site APP-cleaving enzyme 1、βセクレターゼ）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療用医薬組成物になり得ると考えられる。
特許文献１には本発明の医薬組成物に含まれる化合物と構造が類似した化合物が記載されており、ＮＯ合成酵素阻害活性を有し、痴呆に有効である旨開示されている。
ＢＡＣＥ−１阻害剤として特許文献２〜１０等が知られているが、いずれも本発明の医薬組成物に含まれる化合物とは異なる骨格を有するものである。
国際公開第９６／０１４８４２号パンフレット 国際公開第０２／９６８９７号パンフレット 国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット 米国出願公開第２００７／０００４７８６号 米国出願公開第２００７／０００４７３０号 米国出願公開第２００７／２７１９９号 国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット
アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤を提供する。
本発明は、
（ａ）式（Ｉ）：
Figure 0005383483
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 0005383483
であり、Ａｌｋ１は低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、Ｒ０は水素、低級アルキルまたはアシルであり、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、
Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｎおよびｍは各々独立して０〜３の整数であり、ｎ＋ｍは１〜３であり、
各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく、
Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 0005383483
（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、ｎ＋ｍが２であり、R５が水素であり、環Ａが無置換フェニルである化合物を除く。）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ａ１）式（Ｉ）：
Figure 0005383483
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 0005383483
であり、Ａｌｋ１は低級アルキレンであり、Ｒ０は水素、低級アルキルまたはアシルであり、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、
Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｎおよびｍは各々独立して０〜３の整数であり、ｎ＋ｍは１〜３であり、
各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく、
Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Figure 0005383483
（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよい。
ただし、ｎ＋ｍが２であり、R５が水素であり、環Ａが無置換フェニルである化合物を除く。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物。
（ｂ）ＸがＳである、（ａ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｃ）ｎが２であり、ｍが０である、（ａ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｄ）Ｅが単結合である、（ａ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｅ）式（Ｉ）：
Figure 0005383483
（式中、各記号は（ａ）と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
i)ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換のフェニルである化合物、
ii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
iii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５および環Aがフェニルである化合物、
v)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ５および環Ａが一緒になって
Figure 0005383483
（式中、Ｍｅはメチルであり、各記号は前記と同義）
を形成する化合物、
vi)ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオおよびカルバモイルから選択される１〜２個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｆ）ＸがＳである、（ｅ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
（ｇ）ｎが２であり、ｍが０である、（ｅ）または（ｆ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｈ）Ｒ５が置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である、（ｅ）〜（ｇ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｉ）Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである、（ｅ）〜（ｈ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｊ）ＮＲ２ａＲ２ｂが
Figure 0005383483
であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ＺはＯまたはＳである、（ｅ）〜（ｈ）のいずれかに記載の化合物アルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｋ）環Ａが置換されたフェニルである、（ｅ）〜（ｊ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｌ）環Ａが
Figure 0005383483
（Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素またはＧであり、Ｇはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のＧは異なっていてもよい）
である、（ｅ）〜（ｊ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｍ）Ｇが
Figure 0005383483
であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
ｐが１または２であり、
複数のＷ１、複数のＷ３、複数のＲ１２が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよく、(xii)において酸素原子は置換基Ｒ１４に対してシスまたはトランスの関係であってよい、（ｌ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｎ）環Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、（ｍ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｏ）Ｇが
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
である、（ｍ）記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｐ）Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである、（ｅ）〜（ｏ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｑ）Ｒ５がメチルである、（ｅ）〜（ｏ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｒ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである、（ｅ）〜（ｑ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｓ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である、（ｅ）〜（ｑ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｔ）アミロイドβ産生抑制剤である、（ａ）〜（ｄ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
（ｕ）アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤である、（ａ）〜（ｄ）または（ｔ）のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物、
を提供する。
また、
（ｖ）上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（例えばアルツハイマー症）の治療方法、
（ｗ）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（例えばアルツハイマー症）の治療のための医薬を製造するための、上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
（ｘ）上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
（ｙ）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記（ａ）記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
を提供する。
本発明に係る医薬組成物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
また、本発明に係る医薬組成物は、ＢＡＣＥ−１に対する阻害活性が高い、他の酵素に対する選択性が高い等の効果を有する化合物を有効成分とすることから、副作用が軽減された医薬品となりうる。また、本発明に係る医薬組成物は、適切な立体化学を有する光学活性体を有効成分とすることで、副作用に対してより安全マージンの広い医薬品となりうる。さらに、本発明に係る医薬組成物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、ｈＥＲＧチャネル阻害が低い、ＣＹＰ阻害が低い、および／またはＡｍｅｓ試験で陰性を示す等の利点を有する化合物を有効成分とすることから、優れた医薬品となりうる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキルチオ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルオキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「アミノ低級アルキル」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキルアミノ」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルキル」とは、置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)、(x)で示される基（それぞれＱ１は置換基を有していてもよい低級アルキレン）、(iii)、(v)、(vii)、(ix)（それぞれＱ２は置換基を有していてもよい低級アルキレン）、(xii)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、アリールおよび複素環式基からなる群である。
特にＡｌｋ２における「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノおよび／または低級アルキルチオ等が好ましい。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」としては、上記置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、および上記(iii)（Ｑ１は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｑ２は単結合であり、Ｗ２はＯ）、(v)（Ｑ１は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｑ２は単結合であり、Ｗ３はＯ）、(vi)（Ｑ１は単結合であり、Ｑ２は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｗ２はＯ）または(xi)（Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、Ｗ２はＯ）で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」並びに「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよい低級アルケニル」とは、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、上記(i)、(ii)、(iv)、(vi)、(viii)または(x)（Ｑ１は置換基を有していてもよい低級アルケニレン）で示される基、(iii)、(v)、(vii)または(ix)（Ｑ２は置換基を有していてもよい低級アルケニレン）で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよいアミノ」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノおよび上記(ii)（Ｑ1は単結合）、(iv)（Ｑ1は単結合）、(v)（Ｑ２は単結合であり、Ｗ３はＮＲ１２）、(ix)（Ｑ２は単結合）、(xiii)または(xiv)で示される基が挙げられる。
環Ａの置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいカルバモイルおよび上記(i)、(viii)（それぞれＱ１は単結合）または(xv)で示される基が挙げられる。
それ以外の場合における「置換基を有していてもよいアミノ」、「置換基を有していてもよいアミジノ」、「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル」、および「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「ハロゲノアシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」および「置換基を有していてもよいアシルオキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」および「炭素環低級アルキル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環アミノ」、「複素環カルボニルアミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
環Ａにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、
置換基群α（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル（ここで置換基としてはアシル、低級アルキルおよび／または低級アルコキシ等）、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル（置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル（置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基としては好ましくは低級アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ、アジド、
Figure 0005383483
（Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである）
で示される基等が挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。複数のＷ１、複数のＷ３、複数のＲ１２等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
また、(xii)において酸素原子は置換基Ｒ１４に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
「置換されたフェニル」の置換基も上記と同様であり、好ましくは置換基群αおよび(i)〜(xv)で示される基から選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。
環Ｂにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」または「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば
置換基群α（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ等）
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ（置換基として好ましくはハロゲン）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ（置換基として好ましくはアミノ）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル（置換基として好ましくはハロゲン）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
スルファモイル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基（置換基としては好ましくはハロゲン、低級アルキル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ（置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシル等）、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、オキソ等が挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
上記の場合以外において「置換基を有していてもよい炭素環式基」、「置換基を有していてもよい複素環式基」、「置換基を有していてもよい炭素環オキシ」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」、「置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ」、「置換基を有していてもよい複素環オキシ」、「置換基を有していてもよいアリールスルフィニル」、「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換基を有していてもよいアリールチオ」の置換基としては、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。
「置換基を有していてもよい５〜６員のヘテロアリール」の置換基としては、上記「環Ｂにおける「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基と同様である。好ましくは低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基である。
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
「各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく」とは、ｎが２または３である場合、２または３個のＲ３ａがそれぞれ異なっていてもよく、２または３個のＲ３ｂがそれぞれ異なっていてもよいことを意味する。同様にｍが２または３である場合、２または３個のＲ４ａがそれぞれ異なっていてもよく、２または３個のＲ４ｂがそれぞれ異なっていてもよい。
Figure 0005383483
を形成する場合とは、例えば以下のような場合を包含する。
Figure 0005383483
（各記号は前記と同義）
好ましくはＲ５ａ、Ｒ５ｂが全て水素である基である。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物（Ｉ）は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である化合物（Ｉ）は以下のような互変異性体を包含する。
Figure 0005383483
本発明の医薬組成物に係る化合物（Ｉ）は例えば非特許文献１に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ａ法
Figure 0005383483
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃にてビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、プロペニルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下に酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素、硫酸等の酸またはそれらの混合物中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換基を有する置換チオ尿素を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、Ｒ２ｂが水素である場合（Ｉ−２）を、Ｒ２ｃが水素である場合（Ｉ−１）をそれぞれ得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｂ法
Figure 0005383483
（式中、Ｌはハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシ基等の脱離基であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｄをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水および塩酸、硫酸等の酸の存在下にチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩を０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｅを得ることができる。
第二工程
化合物ｅにテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水などの溶媒中またはエタノール−水等の混合溶媒中、燐酸二水素ナトリウム等の緩衝剤存在下または非存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆを得ることができる。
第三工程
化合物ｆをトルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｆにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｇを得ることができる。
第四工程
化合物ｇにメタノール、エタノール、水等の溶媒中またはメタノール−水等の混合溶媒中アンモニアまたはメチルアミン等の第一アミンを、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−３）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｃ法
Figure 0005383483
（式中、Ｒは水素またはカルボキシル基の保護基であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｈと、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｉを得ることができる。
第二工程
化合物ｉにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、４−メトキシベンジルイソチオシアナート、ｔ−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナート、あるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｊを得ることができる。
第三工程
化合物ｊをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｊにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホン化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホニル化合物に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−４）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｄ法
アミノチアゾリン環の合成 Ａ法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 Ａ法
Figure 0005383483
（式中、Lはハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシ基等の脱離基であり、ｍは１〜３の整数であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｋに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化剤を加え、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｌを得ることができる。
第二工程
化合物ｌと、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｍを得ることができる。
第三工程
化合物ｍにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｎを得ることができる。
第四工程
化合物ｎをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｎにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−５）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｅ法
アミノチアゾリン環の合成 Ｂ法
アミノテトラヒドロチアゼピン環の合成 B法
Figure 0005383483
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一方は水素であり、nは１〜３の整数であり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｏに、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、チオ尿素またはＮ−メチルチオ尿素、N，N−ジメチルチオ尿素、N，N’−ジメチルチオ尿素等の目的とする化合物に対応する置換チオ尿素と、−２０℃〜２００℃好ましくは０℃〜１５０℃で０．５時間〜２００時間、好ましくは１時間〜１２０時間反応させることにより、化合物ｐを得ることができる。
第二工程
化合物ｐをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ベンジルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応するグリニア試薬を加えて０．２時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜５時間反応させることにより、化合物ｑを得ることができる。
第三工程
化合物ｑにトルエン等の溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜1００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５時間〜２００時間、好ましくは１時間〜１５０時間反応させることにより、化合物（Ｉ−６）（R2c=H）または（Ｉ−７）（R2b=H）を得ることができる。
アミノジヒドロチアジン環の合成 Ｆ法
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ｒに，酢酸等の溶媒中，塩化アンモニウムを ０℃〜２００℃，好ましくは１０℃〜１００℃で０．１時間〜１００時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより，化合物ｓを得ることができる。
第二工程
化合物ｓと水素化リチウムアルミニウム，水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔを得ることができる。
第三工程
化合物ｔに，トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下、４−メトキシベンジルイソチオシアナート、ｔ−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ｕを得ることができる。
第四工程
化合物ｕをアセトニトリル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中に、塩化チオニル、オキシ塩化燐、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化剤と−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させるか、化合物ｕにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させる。得られたハロゲン化物、またはスルホン酸エステル誘導体に、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−８）を得ることができる。
アミノジヒドロオキサジン環の合成 Ａ法
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 Ａ法
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
アミノジヒドロチアジン環の合成D法の第三工程（ｍからｎ）で得られた化合物ｎに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｖを得ることができる。
第二工程
化合物ｖに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃で１時間〜１２０時間、好ましくは０．５時間〜１００時間反応させることにより、化合物（Ｉ−９）を得ることができる。
アミノジヒドロオキサジン環の合成 Ｂ法
アミノオキサゾリン環の合成
アミノテトラヒドロオキサゼピン環の合成 Ｂ法
Figure 0005383483
(式中、Ｒ１５は置換基を有していてもよい低級アルキル（ｔ−ブチル、ベンジル等）であり、R１６は水素または低級アルキルであり、nは１〜３の整数であり、その他の記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ｗにトルエン、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、アジ化ジフェニルホスホリル等のアジド化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｘを得ることができる。
第二工程
化合物ｘに、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ｔ−ブチルアルコール、３，４−ジメトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール等のアルコールを、０℃〜３００℃、好ましくは５０℃〜２００℃で１時間〜８００時間、好ましくは５時間〜５００時間反応させることにより、化合物ｙを得ることができる。
第三工程
化合物ｙを水、トルエン、ジクロロメタン、メタノール、１，４−ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒の存在下または非存在下に、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下で０℃〜２００℃、好ましくは２５℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより化合物ｚを得ることができる。
第四工程
化合物ｚにトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナート等の目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリド等の目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ａａを得ることができる。
第五工程
化合物ａａに、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
第六工程
化合物ａｂに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物を、０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃で１時間〜１２０時間、好ましくは０．５時間〜１００時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１０）を得ることができる。
アミノテトラヒドロピリミジン環の合成
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
第一工程
公知の方法により調製できる化合物ａｃをジメチルホルムアミド、メタノール等の溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム等のアジド化剤を加え、２０℃〜１５０℃好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより化合物ａｄを得ることができる。
第二工程
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、−８０℃〜２０℃好ましくは−３０℃〜０℃で化合物ａｄをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を加え、1分間〜10時間好ましくは10分間〜1時間反応させることによるか、もしくは化合物ａｄをエタノール、イソプロパノール、n-ブタノール等の溶媒中、10℃〜110℃好ましくは50℃〜80℃でラネーニッケルを加え1分間〜10時間好ましくは10分間〜1時間反応させることにより化合物ａｅを得ることができる。
第三工程
化合物ａｅをテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、酢酸、プロピオン酸等の酸存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−５０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．１時間〜４８時間好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることによるか、または化合物ａｅをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下、またトリエチルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下に蟻酸、酢酸等のカルボン酸と−５０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．１時間〜４８時間好ましくは０．５時間〜１６時間反応させることによりアミド誘導体を得ることができる。次いで、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウムをテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させ、−５０℃〜６０℃好ましくは０℃〜５０℃で上述のアミド誘導体をテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒に溶解させた溶液を加え、１分間〜４８時間好ましくは１０分間〜１０時間反応させることにより化合物ａｆを得ることができる。
第四工程
化合物ａｅまたはａｆをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはＳ−メチルチオ尿素等と０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより化合物ａｇを得ることができる。
第五工程
化合物ａｇ（Ｒ２ｂおよびＲ２ｃのうち少なくとも一方は水素である）にトルエンなどの溶媒の存在下または非存在下にトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸またはそれらの混合物を加え、−２０℃〜１００℃好ましくは０℃〜５０℃で０．５〜１２０時間好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、Ｒ２ｂが水素である場合（Ｉ−２）を、またＲ２ｃが水素である場合（Ｉ−１）をそれぞれ得ることができる。ただしＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃがｔ−ブチルオキシカルボニル等の酸性条件下で分解しやすい構造を有する場合、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）中のＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃは水素へ変換されることがある。
アミノチアゾリン環の合成 C法
Figure 0005383483
（式中、Halはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａｈをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはクロロホルム−水等の混合溶媒中、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲンとチオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩、必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒存在下、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｉを得ることができる。
第二工程
化合物ａｉをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アンモニアまたはメチルアミン、、ジエチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアミンを加え、０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１１）を得ることができる。
アシルアミノ誘導体−１
Figure 0005383483
（式中、Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
Ｒ２ｂが水素である化合物（Ｉ−１２）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアシル化剤と−８０℃〜１００℃好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉ−１２）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド，カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤存在下にアミノ酸、グリコール酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１３）および／または（Ｉ−１４）（Ｒ２ａが水素の場合）を得ることができる。
グアニジノ誘導体
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
Ｒ２ｂが水素である化合物（Ｉ−１２）をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下または非存在下に３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンまたはＳ−メチルイソチオ尿素等と０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１５）を得ることができる。
カルバモイル誘導体
Figure 0005383483
（式中、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９は置換基を有していてもよいカルバモイルであり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてカルボキシル基を有する化合物（Ｉ−１６）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミン（アニリン、２−アミノピリジン、ジメチルアミン等）と、−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１７）を得ることができる。
アシルアミノ誘導体−２
Figure 0005383483
（式中、ＮＨＲ２０は置換基を有していてもよいアミノであり、ＮＲ２０ＣＯＲ２１は置換基を有していてもよいアシルアミノ、置換基を有していてもよいウレイド、酸素上に置換基を有するカルボキシアミノであり、その他の各記号は前記と同義）
環Ａに置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物（Ｉ−１８）をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下または非存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する酸クロリド類、酸無水もの、クロロ炭酸エステル類、イソシアナート類等の反応剤（ベンゾイルクロリド、２−フロイルクロリド、無水酢酸、クロロ炭酸ベンジル、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル、フェニルイソシアナート等）と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させるか、あるいは化合物（Ｉ−１８）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に安息香酸、２−ピリジンカルボン酸等の目的とする化合物に対応する置換基を有するカルボン酸と−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−１９）を得ることができる。
アルキルアミノ誘導体
Figure 0005383483
（式中、ＮＨＲ２０は置換基を有していてもよいアミノであり、Ｒ２２は低級アルキルである）
環Ａにアミノ基を有する化合物（Ｉ−１８）をジクロロメタン，テトラヒドロフラン等の溶媒中、酢酸等の酸の存在下または非存在下に、ベンズアルデヒド、ピリジン−２−カルボアルデヒド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルデヒドおよびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２０）を得ることができる。
置換アルコキシ誘導体
Figure 0005383483
（式中、Ｒ２３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
Ａ環の置換基としてヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ−２１）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に、ベンジルクロリド、ヨウ化メチル等の目的とする化合物に対応する置換基を有するアルキル化剤と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させるか、または、化合物（Ｉ−１８）をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジエチル等のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応試薬の存在下に２−アミノエタノール等のアルコール類と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２２）を得ることができる。
パラジウムカップリングによる置換基の導入
Figure 0005383483
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｇは置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてハロゲンを有する化合物（Ｉ−２３）をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の塩基、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィン等の配位子存在下に、目的とする化合物の置換基に対応する化合物（スチレン、プロパルギルアルコール、アリールボロン酸、一酸化炭素等）と、マイクロ波の照射下または非照射下において、−８０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．５時間〜７２時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２４）を得ることができる．
オキシム誘導体
Figure 0005383483
（式中、Ｒ２４は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｒ２５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基等であり、その他の記号は前記と同義）
環Ａの置換基としてアシル基を有する化合物（Ｉ−２５）をメタノールまたはエタノール等の溶媒中、酢酸カリウム等の添加剤の存在下または非存在下に目的化合物に対応する置換基を有するヒドロキシルアミン類（ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン等）またはその塩と−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．５時間〜１５０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物（Ｉ−２６）を得ることができる。
光学活性体の製造
例えば、本発明の医薬組成物の一態様である光学活性体ａｑは以下の方法により合成することができる。
１）ｎ＝２の場合
１−１）Ｘ＝Ｓの場合
Figure 0005383483
（式中、R５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Ｒ２６は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基を持つキラルなスルホキシド、Ｒ３aおよびＲ３bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシまたは置換基を有していてもよいアミノであり、Ｒ２７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルであり、Ｒ２aおよびＲ２bは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、Ｌは脱離基（例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）であり、その他の各記号は前記と同義）
上記化合物ａｋおよびａｌは例えば(1)T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2)D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3)Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4)T. Vilavan et al, Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005)に記載の方法に準じて、または各中間体および最終物の光学分割または下記方法により製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応などを利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法などがある。
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａｊをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃にて、モレキュラーシーブスまたは硫酸マグネシウム等の存在下、またはディーンスタークを用いて連続的に脱水を行いながら、または上記文献に記載の方法に準じてpara−トルエン、tert−ブチルスルフィンアミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するキラルな試薬を加えて０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ａｋを得ることができる。
第二工程
市販または公知の方法により調製できる酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬のリチウム、アルミ、亜鉛、チタン等のエノラート、または酢酸エステル等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬から調整されるケテンシリルアセテートをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−１００℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−５０℃にて化合物ａｋと０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させる、または、上記文献(1), (3)に記載の方法に準じて、ジアステレオ選択的に、化合物ａｌを得ることができる。
第三工程
化合物ａｌを塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−３０℃~１００℃、好ましくは−１０℃〜９０℃にて、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ａｍを得ることができる。
第四工程
化合物ａｍをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にて、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体等の還元剤、またはそれらのエーテル、テトラヒドロフラン溶液を加え、０．５時間~１２時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ａｎを得ることができる。
第五工程
化合物ａｎの塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、または塩化メチレン−水等の混合溶媒中、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃にて、チオホスゲンを加え、０．５時間~１２時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ａｏを得ることができる。
第六工程
化合物ａｏの塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にてオギサリルクロライド、チオニルクロライド等と触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜９０℃にて、０．５時間~１２時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法でハロゲン化を行うか、化合物ａｏにトルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下にメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ａｐを得ることができる。
第七工程
化合物ａｐの酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃にて１５〜３０％アンモニア水またはtert−ブチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、−１０℃〜３０℃にて０℃〜３０℃にて、０．５時間~７２時間、反応させることにより、化合物ａｑ−ｉまたは化合物ａｑ−ｉｉを得ることができる。
こうして得られた化合物ａｑ−ｉまたは化合物ａｑ−ｉｉがＲ２ａおよび／またはＲ２ｂが水素である場合には、必要であれば常法により目的とする置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂを導入すればよい。
１−２）Ｒ３ａ，Ｒ３ｂの導入
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
Ｘの隣接位の炭素原子に置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂが置換する化合物ａｑ−ｉｉｉまたはａｑ−ｉｖを得る場合には、上記１−１）の方法の第三工程および第四工程に変えて以下の第三’工程および第四’工程に付し、あらかじめ置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂを導入すればよい。
第三’工程
化合物ａｌをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−１００℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜３０℃にてメチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を加える、または化合物ａｌからＷｅｉｎｒｅｂ Ａｍｉｄｅを経由して、Ｒ３ａＭｇＢｒ、Ｒ３ｂＭｇＢｒ等の目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬を順次作用させて、０．２時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜5時間反応させることにより、化合物ａｍ’を得ることができる。
第四’工程
前述の第三工程に準じて化合物ａｎ’を合成できる。化合物ａｍ’を塩化水素、トリフルオロ酢酸等を含むメタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、または、無溶媒下、トリフルオロ酢酸中、−３０℃~１００℃、好ましくは−１０℃〜９０℃にて、０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、化合物ａｎを得ることができる。
以下、上記１−１）の第五〜第七工程と同様の反応に付せば目的とする化合物ａｑ−ｉｉｉまたはａｑ−ｉｖが得られる。
１−３）Ｘ＝Ｏの場合
Figure 0005383483
（式中、Ｒ２８はアルキルまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環スルホニルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環スルホニルであり、その他の各記号は前記と同義）
上記１−１）の方法の第五〜第七工程に変えて以下の工程に付すことにより、目的化合物が得られる。
第五’工程
化合物ａｎ’にトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、アリルイソチオシアナート、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアナートなどの目的とする化合物に対応するイソチオシアナートあるいは、N，N−ジメチルチオカルバモイルクロリド、N，N−ジエチルチオカルバモイルクロリドなどの目的とする化合物に対応するチオカルバモイルハライドを０℃〜１５０℃好ましくは２０℃〜１００℃で０．５時間〜１２０時間、好ましくは１時間〜７２時間反応させることにより、化合物ａｏ’を得ることができる。
第六’工程
化合物ａｏ’に、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤またはｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｐ’’を得ることができる。
第七’工程
化合物ａｐ’に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に酸化銀、酸化水銀、二酸化マンガン等の金属酸化物存在下または非存在化で、０℃〜２００℃、好ましくは１０℃〜１５０℃で１時間〜１２０時間、好ましくは０．５時間〜１００時間反応させることにより、化合物ａｑ−ｖまたはａｑ−ｖｉを得ることができる。
１−４）Ｘ＝Ｎの場合
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
第六’’工程
化合物ａｏ’にクロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下または非存在下、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化剤と−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｐ’’’を得ることができる。
第七’’工程
化合物ａｐ’’’に、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下または非存在下に、ヨウ化メチル、ジエチル硫酸、ベンジルブロミド等のアルキル化剤またはｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を、０℃〜２００℃、好ましくは４０℃〜１５０℃で０．１時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２４時間反応させることにより、化合物ａｒを得ることができる。
第八’’工程
化合物ａｒのテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、10%パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧~５気圧、好ましくは常圧〜２気圧の水素雰囲気下、１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で０．５時間~４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法でアジド基を還元することにより、環化まで進行した化合物ａｑ−ｖｉｉまたはａｑ−ｖｉｉｉを得ることができる。必要であれば還元後、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の塩基を作用させることで化合物ａｑ−ｖｉｉまたはａｑ−ｖｉｉｉを得ることができる。
２）ｎ＝３の場合
Figure 0005383483
（式中、各記号は前記と同義）
第二’’工程
化合物ａｋをエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−８０℃〜５０℃、好ましくは−４０℃〜３０℃にて、アリルグリニア試薬などの目的とする化合物に対応する置換基を有するグリニア試薬と０．５時間~１２時間、好ましくは０．５時間〜８時間反応させることにより、化合物ａｌ’を得ることができる。
第三’’工程
化合物ａｌ’をエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒またはエーテル−テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、−３０℃〜３０℃、好ましくは−１５℃〜２０℃にて、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−ピリジン錯体等の還元剤、またはそれらのエーテル、テトラヒドロフラン溶液を０．５時間~１２時間、好ましくは０．５時間〜5時間反応させることにより、ヒドロホウ素化することで化合物ａｎ’’を得ることができる。
得られた化合物ａｎ’’は上記１−２）の方法に順じ、置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂを導入することも可能である。
３）置換基の変換（１）
Figure 0005383483
（式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはアミノ保護基、その他の各記号は前記と同義）
化合物ａｓ−１の合成
化合物ａｑ−１のテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム（０）等とトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−１０℃〜３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間、反応させることにより化合物ａｓ−１を得ることが出来る。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
４）置換基の変換（２）
Figure 0005383483
化合物ａｓ−２の合成
化合物ａｑ−２のテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、10%パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧~５気圧、好ましくは常圧〜２気圧の水素雰囲気下、１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃で０．５時間~４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法で化合物ａｓ−２を得ることが出来る。
５）置換基の変換（３）
Figure 0005383483
（式中、R１４はヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アミノ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環オキシまたは複素環オキシ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環アミノまたは複素環式アミノ、置換基を有していてもよい芳香族炭素環チオまたは複素環式チオ、シアノ、アジド、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい複素環式基、置換基を有していてもよいカルバモイル等であり、その他の各記号は前記と同義）

化合物ａｓ−３の合成
化合物ａｑ−３のテトラヒドロフラン、エタノール等の溶媒中、エタノール、メタンチオール、ジメチルアミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を、−１０℃〜３０℃にて加え、０．５時間~１２時間、好ましくは１時間〜８時間、反応させることにより化合物ａｓ−３を得ることが出来る。
以下、上述の４）置換基の変換（２）記載の方法と同様に反応させ、必要であれば上述の化合物（Ｉ−１９）を製造する方法と同様にカップリング反応を行えばよい。
上記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
本発明の医薬組成物に係る化合物（Ｉ）のうち、特にＸがＳであり、Ｅが単結合またはメチレンである、以下の化合物が好ましい。
１）式（Ｉ’）で示される化合物、
Figure 0005383483
（式中、ｔは０または１であり、その他の各記号は上記（ａ）と同義であり、ただし以下の化合物を除く。
i)ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換のフェニルである化合物、
ii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
iii)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物、
iv)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５および環Aがフェニルである化合物、
v)ｎが２であり、ｍが０であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ５および環Ａが一緒になって
Figure 0005383483
を形成する化合物、
vi)ｎ＋ｍが１または２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルバモイルおよび低級アルコキシカルボニルから選択される１〜２個の置換基のみで置換されたフェニル、無置換フェニルまたは無置換ナフチルである化合物）
また、式（Ｉ’）において、以下の化合物が好ましい。
２）ｎが１であり、ｍが０である化合物（以下、ｎｍ−１である化合物とする）、
３）ｎが２であり、ｍが０である化合物（以下、ｎｍ−２である化合物とする）、
４）ｎが３であり、ｍが０である化合物（以下、ｎｍ−３である化合物とする）、
５）Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノである化合物、（以下、Ｒ２−１である化合物とする）
６）Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルである化合物、（以下、Ｒ２−２である化合物とする）
７）ＮＲ２ａＲ２ｂが
Figure 0005383483
（各記号は前記と同義）
であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
ＺはＯまたはＳである化合物（以下、Ｒ２−３である化合物とする）、
８）ＮＲ２ａＲ２ｂがＮＨ２である化合物（以下、Ｒ２−４である化合物とする）、
９）環Ａが置換されたフェニルまたは置換されたピリジルである化合物（以下、Ａ−１である化合物とする）、
１０）環Ａが
Figure 0005383483
（Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素またはＧであり、
Ｇはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアシルオキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニルオキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリールチオ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基を有していてもよいアリールスルフィニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、各々のＧは異なっていてもよい）（以下、Ａ−２であるとする）
１１）環Ａが
Figure 0005383483
（Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、Ｇは上記１０）と同義）
である化合物（以下、Ａ−３である化合物とする）、
１２）環Ａが
Figure 0005383483
（Ｒ９およびＲ１０は１１）と同義であり、Ｇは上記１０）と同義）である化合物（以下、Ａ−４である化合物とする）、
１３）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが置換基を有していてもよいアミノである化合物（以下、Ａ−５である化合物とする）、
１４）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノまたは置換基を有していてもよい複素環カルボニルアミノである化合物、
１５）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが置換基を有していてもよい複素環カルボニルアミノである化合物（以下、Ａ−６である化合物とする）
１６）環Ａが１１）で定義された基であり、Ｇが
Figure 0005383483
（Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルである）
であり、Ｒ９およびＲ１０は１１）と同義である化合物（以下、Ａ−７である化合物とする）、
１７）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが１６）で定義された基であり、環Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、その他の記号は１６）と同義である化合物（以下、Ａ−８である化合物とする）、
１８）環Ａ、Ｒ９およびＲ１０が１１）で定義された基であり、Ｇが
Figure 0005383483
（式中、各記号は１６）と同義）
である化合物（以下、Ａ−９である化合物とする）
１９）環Ａが
Figure 0005383483
であり、Ｇが１６）で定義された基であり、環Ｂが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、Ｒ９およびＲ１０の一方が水素であり、他方が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である化合物（以下、Ａ−１０である化合物とする）、
２０）環Ａが
Figure 0005383483
であり、Ｇが１８）で定義された基であり、その他の記号が１９）と同義である化合物（以下、Ａ−１１である化合物とする）、
２１）環Ａが
Figure 0005383483
であり、Ｇが１６）で定義された基であり、環Ｂがそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル、５〜６員のヘテロアリール、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾチエニルであり、Ｒ９およびＲ１０が１９）と同義である化合物（以下、Ａ−１２である化合物とする）、
２２）環Ａが
Figure 0005383483
であり、Ｇが１８）で定義された基であり、環Ｂが２１）と同義であり、Ｒ９およびＲ１０が１９）と同義である化合物（以下、Ａ−１３である化合物とする）、
２３）環Ａが
Figure 0005383483
（式中、Ｒ９が水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、環Ｂが２１）と同義であり、Ｒ１２は水素または低級アルキルである）である化合物（以下、Ａ−１４である化合物とする）
２４）Ｒ５が水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物（以下、Ｒ５−１である化合物とする）、
２５）Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物（以下、Ｒ５−２である化合物とする）、
２６）Ｒ５がメチルである化合物（以下、Ｒ５−３である化合物とする）、
２７）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールである化合物（以下、Ｒ３−１である化合物とする）、
２８）Ｒ３ａが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシまたは置換基を有していてもよいアリールであり、Ｒ３ｂが水素であり、ｎが２であるとき１個のＲ３ａが水素であり、ｎが３であるとき１〜２個のR２ａが水素である化合物（以下、Ｒ３−２である化合物とする）
２９）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である化合物（以下、Ｒ３−３である化合物とする）、
式（Ｉ’）において、ｎ、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、環Ａ、Ｒ５、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの組み合わせ（ｎｍ、Ｒ２、Ａ、Ｒ５、Ｒ３）が以下のものである化合物。
(nm、R2、A、R5、R3)＝
(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-1,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-4,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-5,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-6,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-7,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-8,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-9,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-10,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-11,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-12,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-13,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-2,A-14,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-1,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-2,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-2,R3-2),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-1),(nm-1,R2-3,A-3,R5-3,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-1,R3-2),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-1),(nm-1,R2-3,A-4,R5-2,R3-2),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式（Ｉ’）において、ｎ、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、環Ａ、Ｒ５、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの組み合わせ(nm、R2、A、R5、R3)が上記のいずれかであり、Ｅが単結合である化合物。
本発明に係る医薬組成物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型痴呆（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年痴呆等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
本発明に係る医薬組成物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療用医薬組成物等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗痴呆薬等との併用が可能である。
本発明に係る医薬組成物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本医薬組成物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉＰｒ、Ｐｒｉ イソプロピル
Ｐｈ フェニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
参考例１ 化合物５８８の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１−１）（７．９８ｇ）を窒素雰囲気下ジエチルエーテル（３３０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）混合溶媒に溶解し、ドライアイス―アセトン浴で冷却しながらビニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．３２ｍｏｌ／Ｌ，４４．８ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した。その後反応液を氷冷下で３０分間、室温で３５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（１−２）（６．００ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.63(3H, s), 2.08(1H, br), 5.20(1H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 5.31(1H, dd, J=17.1, 1.6Hz), 6.09(1H, m), 7.46(1H, m), 7.52(1H, dd, J=3.4, 2.6 Hz), 7.80(1H, dd, J=3.9, 2.6 Hz), 8.06(1H, br)
第二工程
化合物（１−２）（６．３６ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、チオ尿素（１．５０ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸溶液（２０．７ｍｌ）を加え、室温で３時間、４０℃で３時間撹拌し、さらに室温で６６時間、４０℃で１９時間撹拌した。チオ尿素（０．４５０ｇ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸溶液（７．５３ｍｌ）を追加し、４０℃で２３時間撹拌した。化合物（１−２）の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化して化合物（１−３）（５．２３ｇ）を結晶として得た。また、母液を減圧下濃縮乾固して化合物（１−３）（３．００ｇ）を固体の粗生成物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 2.09(3H, s), 4.10(2H, d, J=7.3 Hz), 5.94(1H, t, J=7.7 Hz), 7.50(1H, s), 7.75(1H, s), 7.87(1H, s), 9.17(3H, br), 11.46(1H, s)
第三工程
化合物（１−３）（５．２３ｇ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸（２．１４ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温に昇温して３．５時間撹拌し、化合物（１−３）の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に水と炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して化合物（１−４）（４．９０ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.53(3H, s), 1.90(1H, m), 2.09(1H, m), 2.74(1H, m), 2.97(1H, m), 4.32(2H, br), 7.34(1H, t, J=1.6 Hz), 7.37(1H, t, J=1.8 Hz), 7.86(1H, t, J=1.8 Hz)
第四工程
化合物（１−４）（４．９０ｇ）を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌しながら二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．９７ｇ）、トリエチルアミン（１．８９ｍｌ）を加えて２時間撹拌した。反応液を室温に昇温してさらに３時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化して化合物（１−５）（４．６２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.36(9H, s), 1.72(3H, s), 2.10(1H, m), 2.41(1H, m), 2.62(1H, m), 2.75(1H, m), 7.22(1H, s), 7.48(1H, s), 8.29(1H, s)
第五工程
化合物（１−５）（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（８．７ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（４．４３ｍｌ）を加えて５０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１−６）（０．６６８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 2.06(1H, m), 2.40(1H, m),
2.68-2.74(2H, m), 3.83(2H, br), 6.51(1H, t, J=1.8 Hz), 6.72-6.74(2H, m)
第六工程
化合物（１−６）（２０．０ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液に溶解し、１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化することにより、化合物（５８８）（１４．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.59(3H, s), 2.09-2.76(4H, m), 6.44(1H, t, J=1.6 Hz), 6.60(1H, t J=1.9 Hz), 6.71(1H, t, J=2.0 Hz), 10.4(1H, s)
参考例２ 化合物８３５の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（２−１）（２０２０ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながら水（４ｍｌ）、チオシアン酸ナトリウム（１４７０ｍｇ）を加えた後、氷冷下にて硫酸（１．９４ｍｌ）を滴下した。滴下終了後反応液を室温に昇温して３４５分間攪拌した後、６０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより化合物（２−１）の残存を確認したため、反応液を室温まで冷却した後、チオシアン酸ナトリウム（１４７０ｍｇ）、水（５ｍｌ）、硫酸（１．９４ｍｌ）を順次加えた。反応液を６０℃に昇温した後、１日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加え反応液を塩基性にした後に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（２−２）（９６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
化合物（２−２）（８４２ｍｇ）をエタノール（８．４ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら燐酸ニ水素ナトリウム（１６００ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１１３．２ｍｇ）の水（２．８ｍｌ）溶液を順次加えた後、同温にて３０分間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（２−２）の消失を確認した後、氷冷下酢酸エチルと水を加え数分間攪拌した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物（２−３）（９０４．８ｍｇ）を粗生成物として得た。
第三工程
化合物（２−３）（９００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩化チオニル（０．７ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を加えた後、同温にて１時間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（２−３）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物（２−４）（１０７６．８ｍｇ）を粗生成物として得た。
第四工程
化合物（２−４）（１０７０ｍｇ）を室温下にて約７ｍｏｌ／Ｌのアンモニアのメタノール溶液（２０ｍｌ）に溶解し、同温にて１日間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（２−４）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物（８３５）（２６３３ｍｇ）を粗生成物として得た。
参考例３ 化合物５６１の合成
Figure 0005383483
第一工程
氷冷攪拌下、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（０．６３ｇ）を少しずつ加えた後、化合物（３−１）（１．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２０分間、加熱還流下で３時間反応させた後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（３−２）（０．９０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.22(3H, s), 3.08(1H, d, J =12.5 Hz), 3.34(1H, d, J =12.5 Hz), 3.85(1H, d, J =11.0 Hz), 4.11(1H, d, J =11.0 Hz), 7.21-7.25(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.46-7.50(2H, m).
第二工程
化合物（３−２）（０．９０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ｔ−ブチルイソチオシアナート（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で３日間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（３−３）（１．３３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.12(9H, s), 1.34(3H, s), 3.15(1H, br), 3.76(1H, d, J =11.2 Hz), 3.87(1H, dd, J =14.2, 4.6 Hz), 4.13(1H, d, J =11.2 Hz), 4.23(1H, dd, J =14.2, 6.6 Hz), 5.18(1H ,br), 6.01(1H, br), 7.23-7.28(1H, m), 7.34-7.41(4H, m).
第三工程
化合物（３−３）（３１５ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ）および、四塩化炭素（５２０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム（４６０ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（３−４）（０．２３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.30(9H, s), 1.36(3H, s), 3.13(1H, d, J =12.2 Hz), 3.24(1H, dd, J =12.2, 2.3 Hz), 3.51(1H, br), 3.53(1H, d, J =15.2 Hz), 3.99(1H, dd, J =15.2, 2.3 Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.30-7.36(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).
第四工程
化合物（３−４）（０．２２ｇ）に、濃塩酸（４．５ｍｌ）を加え、加熱還流下、２時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物５６１（０．１６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.33(3H, s), 3.33-3.49(2H, m), 3.65-3.96(2H, m), 7.29(1H, t. J=7.6 Hz), 7.40(2H, t. J=7.6 Hz), 7.48(2H, t. J=7.6 Hz).
参考例４ 化合物534の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（４−１）（０．７２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．３１ｇ）を加えた。１００℃で１３時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物（４−２）（０．７１ｇ）を得た。
第二工程
化合物（４−２）（０．７１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（０．１４ｇ）を少しずつ加えた後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下で氷を少しずつ加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下留去し、粗生成物として化合物（４−３）（０．８９ｇ）を得た。
第三工程
化合物（４−３）（０．８９ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ｔ−ブチルイソチオシアナート（０．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で４時間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（４−４）（０．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.09-2.15(2H, m), 3.37-3.44(1H, m), 3.80-3.87(1H, m), 5.97(1H, br.), 6.86(1H, br.), 7.28-7.43(5H, m).
第四工程
化合物（４−４）（１２０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、トリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ）および、四塩化炭素（２００ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を加えた。室温で５時間攪拌後、氷冷攪拌下、炭酸カリウム（１７７ｍｇ）を加え、室温で５日間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（４−５）（０．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(9H, s), 1.59(3H, s), 1.91(1H, ddd, J =13.5, 8.8, 5.0 Hz), 2.06(1H, dt, J =13.5, 5.0 Hz), 3.00(1H, ddd, J =15.1, 8.8, 5.0 Hz), 3.30(1H, dt, J =15.1, 5.0 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第五工程
化合物（４−５）（０．０６ｇ）に、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／水により結晶化し、化合物５３４（０．０２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.43(3H, s), 1.77(1H, dt. J=8.4, 3.4 Hz), 2.11(1H, d. J=9.2 Hz), 2.48-2.50(1H, m), 2.83-2.99(1H, m), 6.12(1H, br), 6.65(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.31-7.37(4H, m).
参考例５ 化合物１００８の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（５−１）（３．００ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、チオ尿素（１．１３ｇ）を加え、２６時間加熱還流を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化し化合物（５−２）（４．０３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.95(2H, quint, J=6.8 Hz), 3.13(2H, t, J=6.8 Hz), 3.21(2H, t, J=6.8 Hz), 3.85(3H, s), 7.06(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(2H, d, J=8.8 Hz), 9.18(4H, br).
第二工程
化合物（５−２）（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、二炭酸‐ジ‐ｔ−ブチル（１．７４ｇ）、およびトリエチルアミン（０．８８ｇ）を加え、室温で３時間攪拌を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（５−３）（１．２４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.50(9H, s), 2.07-2.17(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.8 Hz), 3.09(2H, t, J=6.3 Hz), 6.95(2H, d, J=8.9 Hz), 7.95(2H, d, J=8.9 Hz).
第三工程
化合物（５−３）（１．１８ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解し、アセトニトリル／ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、０．９ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液（１０．１ｍｌ）を加え、１時間攪拌を行った後、室温下で、３０分間攪拌を行った。反応後、氷冷攪拌下で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（５−４）（０．３９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.63(3H, s), 1.55-1.65(2H, m), 1.87-1.91(2H, m), 2.96-3.12(2H, m), 6.86(2H, d, J=8.9 Hz), 7.36(2H, d, J=8.9 Hz).
第四工程
化合物（５−４）（０．２４ｇ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解し、室温で２０時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去した。残渣に水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物１００８（０．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.54(3H, s), 1.77-1.87(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.20-2.36(2H, m), 2.67-2.79(2H, m), 3.81(3H, s), 5.30(2H, br), 6.87(2H, d, J=9.0 Hz), 7.33(2H, d, J=9.0 Hz).
参考例６ 化合物７８３の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（６−１）（０．５５ｇ）をメタノール（７ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル（０．３６ｇ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物（６−２）（０．９２ｇ）を得た。
第二工程
化合物（６−２）（０．９２ｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２４ｇ）および、酸化銀（１．１ｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（６−３）（０．３１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.35(9H, s), 1.60(3H, s), 1.92(1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 2.07(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 3.00(1H, ddd, J =9.2, 5.8, 3.4 Hz), 3.30(1H, dt, J =9.2, 3.4 Hz), 7.24-7.38(5H, m).
第三工程
化合物（６−３）（０．２９ｇ）に、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣に水を加え結晶化を行い、化合物７８３（０．１３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.44(3H, s), 1.78(1H, dt. J=12.4, 4.2 Hz), 2.12(1H, d. J=8.9 Hz), 2.51-2.52(1H, m), 2.96(1H, d. J=4.2 Hz), 6.12(1H, br), 6.66(1H, br), 7.21-7.24(1H, m), 7.32-7.37(4H, m).
参考例７ 化合物６９の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（７−１）（１．９３ｇ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．６０ｇ）、トリエチルアミン（０．５９ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を、８０℃で３時間攪拌後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（７−２）（１．６９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.00(9H, s), 1.72(3H, s), 2.17-2.22(2H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 7.20-7.42(10H, m), 7.58-7.63(5H, m).
第二工程
化合物（７−２）（１．６８ｇ）をトルエン（９ｍｌ）に溶解し、３、４‐ジメトキシベンジルアルコール（０．７９ｇ）を加え、８日間加熱還流を行った後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（７−３）（２．０９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.03(9H, s), 1.87(3H, s), 2.04(2H, m), 3.48(1H, m), 3.51(1H, m), 3.62(3H, s), 3.65(3H, s), 4.95(1H, d, J=12.2 Hz), 5.03(1H, d, J=12.2 Hz), 6.80-7.09(3H, m), 7.22-7.42(10H, m), 7.56-7.64(5H, m).
第三工程
化合物（７−３）（２．０９ｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を加え、室温下で、２４時間攪拌を行った後、水および１ｍｏｌ／Ｌ‐水酸化ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（７−４）（０．４５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.57(3H, s), 1.07-1.98(2H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.72-3.86(1H, m), 7.23-7.45(15H, m).
第四工程
化合物（７−４）（０．４４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルイソチオシアナート（０．４１ｇ）および、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ）を加えた。室温で３日間攪拌後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（７−５）（０．１７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.79(3H, s), 1.82-2.20(2H, m), 3.71-3.81(2H, m), 5.09(1H, br), 7.30-7.52(5H, m).
第五工程
化合物（７−５）（０．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、ヨウ化メチル（０．１１ｇ）を加えた。室温で２３時間攪拌後、減圧下にて反応液を留去し、粗生成物として化合物（７−６）（０．２８ｇ）を得た。
第六工程
化合物（７−６）（０．２８ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７４ｍｇ）および、酸化銀（０．３４ｇ）を加えた。室温で２０時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（７−７）（０．１４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.36(9H, s), 1.49(3H, s), 1.96-2.09(2H, m), 2.77-3.83(1H, m), 4.05-4.10(1H, m), 7.19(1H, t, J=7.3 Hz), 7.31(2H, t, J=7.3 Hz), 7.44(2H, d, J=7.3 Hz).
第七工程
化合物（７−７）（０．１２ｇ）に、濃塩酸（９ｍｌ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／水により結晶化し、化合物６９（０．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.65(3H, s), 2.28-2.35(1H, m), 2.39-2.44(1H, m), 3.97(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 4.53(1H, dt, J=7.8, 3.0 Hz), 7.32-7.44(5H, m), 8.44(2H, br), 10.33(1H, s).
参考例８ 化合物２５６の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（８−１）（４８９０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながらアジ化ナトリウム（５７２０ｍｇ）を加えた後、反応液を８０℃に昇温して１２時間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（８−１）の消失を確認した後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物（８−２）（４９４０ｍｇ）を粗生成物として得た。
第二工程
窒素雰囲気下、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）懸濁液に化合物（８−２）（４９４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加えた後、同温にて３０分攪拌した。ＴＬＣにより化合物（８−２）の消失を確認した後、氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌した。生じたゲルを濾別し、母液をジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物（８−３）（４２１９．１ｍｇ）を粗生成物として得た。
第三工程
化合物（８−３）（８００ｍｇ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながら化合物（８−４）（１８４０ｍｇ）を加えた後、同温にて１３時間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（８−３）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（８−５）（１５５０．７ｍｇ）を得た。
8-5-(Z) : 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.49 (18H, s), 2.06 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.91-4.00 (2H, m), 5.54 (1H, td, J = 7.1, 1,4 Hz), 7.12-7.41 (5H, m), 8.17-8.25 (1H, m), 11.47 (1H, s)
8-5-(E) : 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.49 (9H, s), 1.52 (9H,s), 2.09 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.24 (2H, dd, J = 6.6, 5.3 Hz), 5.80 (1H, td, J = 6.6, 1,5 Hz), 7.21-7.48 (5H, m), 8.28-8.38 (1H, m), 11.51 (1H,s)
第四工程
化合物（８−５）（４７４．１ｍｇ）を氷冷下にてトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）に溶解し、室温に昇温した後４時間攪拌した。ＮＭＲにより化合物（８−５）の消失を確認した後、反応液を氷を浮かべた１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ中和を行い、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物（８−６）（３２６．４ｍｇ）を粗生成物として得た。
第五工程
化合物（８−６）（３２６．４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．４ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながら水酸化ナトリウム（１９５ｍｇ）、水（１．２ｍｌ）を順次加えた後、氷冷下にて二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（０．８４ｍｌ）を加えた。室温に昇温し１５時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳにより化合物（８−６）の消失を確認した。水を加えた後に反応液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（８−７）（１１３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.64 (3H, s), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 11.4, 5.0 Hz), 2.27 (1H, dt, J = 13.4, 4.6 Hz), 3.15 (1H, ddd, J = 12.9, 11.3, 4.6 Hz), 3.70 (1H, dt, J = 12.9, 4.7 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m)
第六工程
化合物（８−７）（１１０ｍｇ）を氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解し、室温まで昇温後２日間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより化合物（８−７）の消失を確認した後、室温下で反応液にジエチルエーテルと水を加えた。ジエチルエーテル層を分離した後、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、生じた結晶を濾別した。母液のメタノールを減圧留去することで、化合物（２５６）（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.57 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J = 13.6, 3.8 Hz), 2.60 (1H, td, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 12.8, 8.2, 4.4 Hz), 6.93 (2H,s), 7.27-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s), 8.63 (1H,s)
参考例９ 化合物２４の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（９−１）（０．３９ｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、ヨウ素（１．５３ｇ）、チオシアン酸カリウム（１．２５ｇ）、触媒量のテトラブチルアンモニウムクロリドおよび、水（１ｍｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（９−２）（０．５６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.95(3H, s), 3.62(2H, s), 7.30-7.40(4H, m).
第二工程
化合物（９−２）（０．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルアミン（０．２４ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（９−３）（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.43(9H, s), 1.56(3H, s), 3.27(1H, d, J =10.6 Hz), 3.36(1H, d, J =10.6 Hz), 7.28(2H, d, J =8.2 Hz), 7.43(2H, d, J =8.2 Hz).
第三工程
化合物（９−３）（１９０ｍｇ）に、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、１００℃で、７時間攪拌を行った後、氷冷攪拌下で６ｍｏｌ／Ｌ‐水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンにより抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン／ノルマルヘキサンより結晶化を行い、化合物２４（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.62(3H, s), 3.47(1H, d, J=10.6 Hz), 3.52(1H, d, J=10.6 Hz), 4.59(2H, br), 7.29(2H, d, J=8.6 Hz), 7.39(2H, d, J=8.6 Hz).
参考例１０ 化合物４８の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１０−１）（７９．６ｍｇ）及び（１０−２）（１２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、室温にて攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４．６ｍｇ）、及び、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０６３ｍｌ）を加えた。その後、反応液を室温にて一晩攪拌し、化合物（１０−１）の消失を確認した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（１０−３）（１１０．２ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 0.78-1.00 (6H, m,), 1.14 (9/2H, s), 1.16 (9/2H, s) 1.52 (3/2H, s), 1.54 (3/2H, s) 1.86-2.28 (3H, m), 2.56-2.89 (2H, m), 3.80 (3/2H, s), 3.81 (3/2H, s) 4.04-4.14 (1H, m), 6.80-6.91 (2H, m), 7.08-7.22 (2H, m), 7.30-7.51 (6H, m), 7.61-7.76 (4H, m)
第二工程
窒素気流下、化合物（１０−３）（１００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、０℃にて攪拌しながらテトラブチルアンモニウムフルオリドの１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（０．１８ｍｌ）を加えた。その後、反応液を０℃にて５分間攪拌し、化合物（１０−３）の消失を確認した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物４８（４０．７ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR(CDCl3) : 0.80-0.90 (3H, m,) 1.01-1.12(3H, m) 1.70 (3H, ｍ), 2.02-2.31 (2H, m) 2.39--2.55 (1H, m), 2.61-2.90 (2H, m) 3.53-3.70 (1H, m) 3.81 (３H, ｍ), 3.96-4.08(1H, m ) 6.87-6.96 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m)
参考例１１ 化合物７０７の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１１−１）（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながら化合物（１１−２）（２１９．６ｍｇ）を加えた後、反応液を６０℃に昇温して２５時間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１１−１）の残存が確認された。減圧下で反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１１−３）（２１１．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.90 (1H, ddd, J = 13.7, 10.0, 3.8 Hz) 2.11 (1H, ddd, J = 13.7, 6.5, 3.7 Hz) 2.68-2.76 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.91 (1H, t, J = 8.6 Hz) 6.99-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 13.0, 2.2 Hz), 10.14 (1H, s), 13.93 (1H, s)
第二工程
化合物（１１−３）（２１０ｍｇ）を氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、室温まで昇温後６７時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより化合物（１１−３）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルを用いて結晶化した後、結晶を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、化合物（７０７）（１４０．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.56 (3H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.43-2.62 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.84 (3H, s), 7.10-7.27 (3H, m), 7.76 (3H, br s), 8.26 (1H, br s), 9.42 (1H, s)
参考例１２ 化合物８４５の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１２−１）（５０ｍｇ）及びピペリジン（１７．９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、室温にて攪拌しながらＯ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９．８ｍｇ）を加えた。その後、反応液を室温にて４０時間攪拌し、化合物（１２−１）の消失を確認した後、加熱減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物８４５（３０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.60 (3H, s), 1.51-1.82 (6H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.09-2.19(1H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.64-3.68 (4H, m), 6.73 (1H, d, J=4.05 Hz), 7.14(1H, d, J=4.05 Hz)
参考例１３ 化合物１２６２の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１３−１）（５０．０ｍｇ）を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（１９μｌ）、４−ブロモベンゾイルクロリド（３０．１ｍｇ）を加え、４０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。析出した結晶を濾取して化合物（１３−２）（５７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.48(9H, s), 1.68(3H, s), 2.08(1H, m), 2.44(1H, m), 2.65(1H, m), 2.76(1H, m), 7.18(1H, s), 7.32(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.2 Hz), 7.78(2H, d, J=8.2 Hz), 8.15(1H, s), 8.25(1H, br)
第二工程
化合物（１３−２）（６２．３ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１，４−ジオキサン溶液に溶解し、２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化し、化合物（１２６２）（４４．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.67(3H, s), 2.10(1H, m), 2.50-2.61(3H, m), 7.33(1H, s), 7.74(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.6 Hz), 7.91(2H, d, J=8.6 Hz), 8.08(1H, s), 10.6(1H, s)
参考例１４ 化合物７５３の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１４−１）（４６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、４−クロロベンズアルデヒド（２０ｍｇ）および、酢酸（１７ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌後、氷冷下攪拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を加えた。室温で、１４時間攪拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１４−２）（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.50(9H, s), 1.64(3H, s), 2.02-2.10(1H, m), 2.40(1H, dt, J=14.0, 4.1 Hz), 2.62-2.74(2H, m), 4.30(2H, s), 6.49(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 6.52(1H, t, J=2.0 Hz), 6.60(1H, ddd, J=, 7.8, 2.0, 0.8 Hz), 7.16(1H, t, J= 7.8 Hz), 7.18-7.33(4H, m).
第二工程
化合物（１４−２）（５２ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）を加え、室温下で、４日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物７５３（４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.58(3H, s), 2.00(1H, ddd, J=, 14.3, 11.3, 3.3 Hz),2.49-2.57(2H, m), 3.07(1H, dt, J=12.7, 3.3 Hz), 4.27(2H, s), 6.47(1H, d, J=8.2 Hz), 6.51-6.53(2H, m), 7.08(1H, t, J=8.2 Hz), 7.37(4H, s), 8.80(2H, br).
参考例１５ 化合物１１３５の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１５−１）（１０１ｍｇ）、２−プロパノール（５６μｌ）、トリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチルの２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（３２８μｌ）を滴下した。滴下終了後、室温にて１時間攪拌し、化合物（１５−１）の消失を確認した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（１５−２）をトリフェニルホスフィンオキサイド及びヒドラゾジカルボン酸ジエチルとの混合物（２８０ｍｇ）として得た。
第二工程
５−クロロピリジン−２−カルボン酸（４７ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）懸濁液に、ジメチルホルムアミド（１滴）及び塩化チオニル（９１μｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃で化合物（１５−２）の混合物（２８０ｍｇ）及びピリジン（１９４μｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１０分間攪拌し、化合物（１５−２）の消失を確認した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（１５−３）をヒドラゾジカルボン酸ジエチルとの混合物（６８ｍｇ）として得た。
第三工程
化合物（１５−３）とヒドラゾジカルボン酸ジエチルの混合物（６８ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ‐塩酸／１、４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で、１６時間攪拌し、化合物（４４）の消失を確認した後、減圧下にて反応液を留去した。残渣を２−プロパノール／エーテルにより結晶化し、化合物１１３５（３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.30(3H, d, J=6.4 Hz), 1.31(3H, d, J=6.4 Hz), 1.65(3H, s), 2.04-2.11(1H, m), 2.50-2.64(2H, m), 3.12-3.16(1H, m), 4.61(1H, sep, J=6.4 Hz), 6.66(1H, t, J=2.0 Hz), 7.48(1H, t, J=2.0 Hz), 7.60(1H, t, J=2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 8.22(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 8.79(1H, dd, J=2.4, 0.8 Hz), 10.33(1H, s), 10.72(1H, s).
参考例１６ 化合物１６１の合成
Figure 0005383483
第一工程
窒素雰囲気下、化合物（１６−１）（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．７ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１２．５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながらｎ−ブチルアミン（０．１９６ｍｌ）、ｐ−クロロスチレン（０．０７４ｍｌ）を加えた後、反応液を８０℃に昇温して３時間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１６−１）の消失を確認した後、室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１６−２）（２１３．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, s), 1.96 (1H, ddd, J = 13.7, 9.1, 4.0 Hz) 2.10 (1H, ddd, J = 13.7, 8.1, 3.4 Hz) 2.86 (1H, ddd, J = 12.3, 9.1, 3.4 Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 12.3, 8.1, 4.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 16.4 Hz) 7.15 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.40 (5H, m) 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, s)
第二工程
化合物（１６−２）（２１３ｍｇ）を氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に溶解し、室温まで昇温後６３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより化合物（１６−２）の消失を確認した後、反応液をジエチルエーテルで希釈した。析出している結晶を濾取してジエチルエーテルで洗浄し、化合物（１６１）（１０８．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.69 (3H, s), 2.08-2.18 (1H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, t, 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61-7.64 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53-9.50 (2H, br), 10.67 (1H, br s)
参考例１７ 化合物５９７の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１７−１）（１３５ｍｇ）、塩酸メトキシルアミン（３９ｍｇ）、酢酸カリウム（２７ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を室温で１６時間撹拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１７−２）（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51(9H, s), 1.70(3H, s), 2.14(1H, ddd, J=14.4, 11.4, 3.4 Hz), 2.22(3H, s), 2.48(1H, m), 2.65(1H, dt, J=12.6, 11.4 Hz), 2.78(1H, ddd, J=12.6, 5.6, 3.4 Hz), 4.00(3H, s), 7.30(1H, d, J=7.8 Hz), 7.38(1H, d, J=7.8 Hz), 7.54-7.57(2H, m).
第二工程
化合物（１７−２）（１１０ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍｌ）を加え、室温下で、４日間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルにより結晶化し、化合物５９７（６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.67(3H, s), 2.08-2.15(1H, m), 2.20(3H, s), 2.56-2.64(2H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.92(3H, s), 7.37(1H, d, J=8.0 Hz), 7.48(1H, d, J=8.0 Hz), 7.56(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.0 Hz).
参考例１８ 化合物１３４、１３５の合成
Figure 0005383483
第一工程
化合物（１８−１）（２０２０ｍｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながら水（４ｍｌ）、チオシアン酸ナトリウム（１４７０ｍｇ）を加えた後、氷冷下にて硫酸（１．９４ｍｌ）を滴下した。滴下終了後反応液を室温に昇温して３４５分間攪拌した後、６０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１８−１）の残存を確認したため、反応液を室温まで冷却した後、チオシアン酸ナトリウム（１４７０ｍｇ）、水（５ｍｌ）、硫酸（１．９４ｍｌ）を順次加えた。反応液を６０℃に昇温した後、１日間攪拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加え反応液を塩基性にした後に、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１８−２）（９６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) : 1.99 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.12-7.64 (8H, m), 7.82-7.95 (2H, m)
第二工程
化合物（１８−２）（８４２ｍｇ）をエタノール（８．４ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら燐酸ニ水素ナトリウム（１６００ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１１３．２ｍｇ）の水（２．８ｍｌ）溶液を順次加えた後、同温にて３０分間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１８−２）の消失を確認した後、氷冷下酢酸エチルと水を加え数分間攪拌した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物（１８−３）（９０４．８ｍｇ）を粗生成物として得た。
第三工程
化合物（１８−３）（９００ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら塩化チオニル（０．７ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を加えた後、同温にて１時間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１８−３）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物（１８−４）（１０７６．８ｍｇ）を粗生成物として得た。
第四工程
化合物（１８−４）（１０７０ｍｇ）を室温下にて約７ｍｏｌ／Ｌのアンモニアのメタノール溶液（２０ｍｌ）に溶解し、同温にて１日間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１８−４）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮し化合物（１８−５）（２６３３ｍｇ）を粗生成物として得た。
第五工程
化合物（１８−５）（２６３３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下攪拌しながら４−ジメチルアミノピリジン（４３．２ｍｇ）、二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（０．９７６ｍｌ）を順次加えた後、室温に昇温し２６０分間攪拌した。ＴＬＣにより化合物（１８−５）の残存が示唆されたため、室温にて二炭酸−ジ−ｔ−ブチル（０．４８８ｍｌ）を追加した後、同温にてさらに一晩攪拌した。水を加えた後に反応液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１８−６ａ）（９９．６ｍｇ）、（１８−６ｂ）（１８３．２ｍｇ）を得た。
18-6a : 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.49 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.22 (1H, t, J = 13.6 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 14.2, 3.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 12.6, 3.4 Hz), 7.27-7.47 (10H, m)
18-6b : 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.53 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.34 (1H, t, J = 13.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 14.0, 2.5 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.4, 2.5 Hz), 7.20-7.45 (10H, m)
第六工程
化合物（１８−６ａ）（９９．６ｍｇ）を氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解し、室温まで昇温後６日間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより化合物（１８−６ａ）の消失を確認した後、減圧下で反応液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン−酢酸エチルを用いて結晶化した後、結晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、化合物（４４１）（５２．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : 1.83 (3H, s), 2.43 (1H, t, J = 13.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.0, 2.8 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 12.4, 2.8 Hz), 7.34-7.48 (6H, m), 7.53-7.57 (4H, m), 8.35-8.90 (0.5H, br), 8.95-9.55 (0.5H, br), 10.7 (1H, s)
第七工程
化合物（１８−６ｂ）（１８３ｍｇ）を氷冷下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（８ｍｌ）に溶解し、室温まで昇温後６日間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより化合物（１８−６ｂ）の残存を確認したため、室温下にて４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた後、４０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、飽和重曹水で塩基性にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化した。結晶を濾取してジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物（８３５）（３２．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) : 1.64 (3H, s), 1.95 (1H, t, J = 13.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 13.8, 3.0 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.6, 3.0 Hz), 4.16-4.76 (2H, br), 7.20-7.39 (10H, m)
参考例１９
Figure 0005383483
第一工程
濃硫酸（２７９ｍｌ）をアセトニトリル／ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、化合物（１９−１）（７０．００ｇ）を滴下後、発煙硝酸（４２ｍｌ）と、濃硫酸（９８ｍｌ）の混合物を滴下した。１６分間攪拌後、氷に少量ずつ加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物（１９−２）（７７．７９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71 (3H, d, J = 4.9 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 9.3, 6.2, 3.0 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz).
第二工程
化合物（１９−２）（７３．９４ｇ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５３．８２ｇ）および、オルトチタン酸テトラエチル（２３０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液を、加熱還流下で２時間半反応した後、氷に少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル／ノルマルヘキサンにより結晶化し、化合物（１９−３）（８５．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 8.9, 2.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz).
第三工程
２Ｍ−リチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン／ノルマルヘプタン／エチルベンゼン溶液（２７．９ｍｌ）をアセトン／ドライアイス浴にて冷却、攪拌下、酢酸ｔ−ブチル（６．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。２０分間攪拌後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド（１７．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌後、化合物（１９−３）（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間反応した後、氷冷攪拌下、塩化アンモニウム水溶液中へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（１９−４）（５．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.86 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 5.55 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 11.1, 8.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz).
ジアステレオ比 : S:R97/3, HPLC Column : AS-RH, Detection :254nm : Column temp. : 25℃ , Mobile phase : 40%MeCNaq., Flow rate : 0.5ml/min.
※得られた化合物（１９−４）の立体化学については、文献Ａ等に記載のとおりＳ体を優先して与えることは公知であり、また、用いる金属種や反応条件を適切に選択することにより両ジアステレオマーを任意に作り分けることが出来る。
文献Ａ
(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006)
第四工程
化合物（１９−４）（１２．７４ｇ）に、４Ｍ‐塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を加え、８０度で１時間攪拌を行った後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、化合物（１９−５）（７．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 3.25 (2H, s), 7.62 (1H, dd, J = 11.4, 9.4 Hz), 8.33-8.48 (2H, m).
第五工程
化合物（１９−５）（１４１．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（７０７ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、１Ｍ−テトラヒドロフラン−ボラン／テトラヒドロフラン溶液（２０２９ｍｌ）を滴下し、３時間６分間反応した後、室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム（５１１ｇ）、氷（１５００ｇ）、酢酸エチル（３０００ｍｌ）の混合物中へ加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物（１９−６）（１１５．４６ｇ）を得た。
第六工程
第五工程で得られた化合物（１９−６）（３．７６ｇ）にトルエン（２５ｍｌ）および、水（１２．５ｍｌ）を加え、氷冷攪拌下、炭酸カリウム（７．９７ｇ）を添加後、チオホスゲン（２．８５ｇ）を滴下した。３時間反応した後、水を加え、トルエンにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を一部留去し、粗生成物として化合物（１９−７）を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物（１９−７）をトルエン（１７．４ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、塩化チオニル（６．６７ｇ）、および、およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１２８ｍｌ）を加えた。８０度で、２時間攪拌を行った後、水を加え、トルエンにより抽出し、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物（１９−８）（４．０３ｇ）を得た。
第八工程
第七工程で得られた化合物（１９−８）（４．０３ｇ）をテトラヒドロフラン（２３．８ｍｌ）に溶解し氷冷攪拌下、２８％アンモニア水（２３．８ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した後、反応液を減圧下留去し、酢酸エチルを加えた。氷冷攪拌下、濃塩酸（６ｍｌ）を加え、析出した結晶を酢酸エチルおよび、水で洗浄後、乾燥して、化合物（１９−９）（２．１４ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.0, 3.5 Hz), 8.36 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 11.22 (1H, s).
第九工程
化合物（１９−９）（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、室温下にて１８時間攪拌を行った。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下留去し、炭酸ナトリウムおよび、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物（１９−１０）（６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 10.9, 3.5 Hz), 2.47 (1H, ddd, J = 14.1, 5.9, 3.5 Hz), 2.71 (1H, td, J = 10.9, 3.5 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.9, 5.9, 3.5 Hz), 3.57 (2H, br s), 6.49 (1H, dt, J = 8.5, 3.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 6.9, 3.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 11.8, 8.5 Hz).
参考例２０
Figure 0005383483
第一工程
３’−ブロモアセトフェノン（１５．０ｇ）及び化合物（２０−１）（９．１３ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、室温にて攪拌しながらテトラエトキシチタン（３９．５ｍｌ）を加えた。その後、反応液を７５度にて５時間攪拌し、化合物（２０−１）の消失を確認した後、飽和食塩水を加えた。生じた酸化チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（２０−２）（２０．１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.33 (9H, s), 2.75 (3H, s), 7.30 (1H, t. J=7.8) 7.59-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8) 8.0 (1H, s)
第二工程
窒素気流下、−７８度にて、ジイソプロピルアミン（４２．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、ノルマルブチルリチウムの２．６４Ｍヘキサン溶液（７９．５ｍｌ）を滴下した。反応液を０度にて３０分攪拌した後、再び−７８度にし、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた酢酸ｔ−ブチル（２６．９ｍｌ）、を滴下した。−７８度にて３０分攪拌した後、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解させたクロロトリイソプロポキシチタンを滴下した。その後、同温にて７０分攪拌後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた化合物（２）（２０．１ｇ）を滴下した。その後、反応液を−７８℃にて３時間攪拌し、化合物（２０−２）の消失を確認した後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。生じた酸化チタンをろ過により除き、母液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物（２０−３）の粗製成物（２６．４ｇ）を得た。
第三工程
化合物（２０−３）の粗製生物（２６．４ｇ）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍトルエン溶液（２５３ｍｌ）に０度にて攪拌しながら滴下した。その後、反応液を室温にて１．５時間攪拌し、化合物（２０−３）の消失を確認した後、１Ｍ塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣を結晶化にて精製し、化合物（２０−４）（１８．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８（９Ｈ，ｓ，），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６６(1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7.22 (1H, t. J=8.1) 7.32-7.41 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m)
第四工程
化合物（２０−４）（１８．１ｇ）をメタノール（１３０ｍｌ）に溶解させ、攪拌しながら１０％の塩酸メタノール溶液（１３０ｍｌ）を室温にて滴下した。その後、反応液を室温にて４時間攪拌し、化合物（２０−４）の消失を確認した後、１Ｍ塩酸水溶液を加えた。酢酸エチルにて洗浄し、水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、化合物（２０−５）の粗製生物（１４．１ｇ）を得た。
第五工程
化合物（２０−５）の粗製生物（３２．８ｇ）および炭酸カリウム（３７．１ｇ）をトルエン（４５０ｍｌ）と水（２２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、攪拌しながらチオホスゲン（１５．３ｍｌ）を０度にて滴下した。その後、反応液を０度にて１時間攪拌し、化合物（２０−５）の消失を確認した後、水を加えた。酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物（２０−６）の粗製生物（３８．４．ｇ）を得た。
第六工程
化合物（２０−６）の粗製生物（３８．４．ｇ）をトルエン（３８４ｍｌ）に溶解させ、攪拌しながらチオニルクロライド（２９．４ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１．０４ｍｌ）を０度にて滴下した。その後、反応液を８０度にて５時間攪拌し、化合物（６）の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去し、化合物（２０−７）の粗製生物（４０．９．ｇ）を得た。
第七工程
化合物（２０−７）の粗製生物（４０．９．ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解させ、攪拌しながら２５％アンモニア水（２５０ｍｌ）を０度にて滴下した。その後、反応液を室温にて１６時間攪拌し、化合物（６）の消失を確認した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機層を分取後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物（２０−８）の粗製生物（３８．３．ｇ）を得た。
第八工程
化合物（２０−８）の粗製生物（３８．３．ｇ）をテトラヒドロフラン（３８３ｍｌ）に溶解し、二炭酸‐ジ‐ｔ−ブチル（６１．５ｇ）、およびＮ．Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．６４ｇ）を加え、室温で７２時間攪拌する。化合物（２０−８）の消失を確認した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（２０−９）（４５．３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.54 (9H, s,), 1.57 (3H, s), 1.96 (2H, t, J=6.0), 2.80-2.92(1H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 7.21 (1H, t. J=8.1) 7.28-7.41 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m)
第九工程
窒素雰囲気下、化合物（２０−９）（１２．１ｇ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．１４ｇ）、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン（０．８８ｇ）をトルエン（１２５ｍｌ）に溶解し、室温下攪拌しながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液（４６．９ｍｌ）を加えた。反応液を８０℃に昇温して１６時間攪拌し、化合物（２０−９）の消失を確認した後、０度に冷却し，ジエチルエーテル、１Ｍ塩酸水溶液を加えた。０度にて１０分攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（２０−１０）（６．８４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) : 1.51 (9H, s,), 1.69 (3H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.40-2.51(1H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 6.55-6.67 (3H, m), 7.15 (1H, t. J=8.1)
参考例２１ 化合物２４１の合成
Figure 0005383483
インダゾール−３−カルボン酸（７１ｍｇ）と化合物（１９−１０）（１００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１７３ｍｇ）を加え５時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し阻生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ２−ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、２−８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を用いて精製し、化合物（２４１）（６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (3H, s), 1.78-1.86 (1H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 10.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.25 (1H, s).
参考例２２ 化合物７０２の合成
Figure 0005383483
１−メチルピラゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）と化合物（１９−１０）（１４５ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２５１ｍｇ）を加え５時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し阻生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ２−ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を用いて精製し、化合物（７０２）（１４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 1.91-1.98 (1H, m), 2.57-2.62 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 2.92-2.97 (1H, m), 4.18 (3H, s), 6.82 (1H, br s), 7.02-7.08 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.92-7.96 (1H, m).
参考例２３ 化合物７３７の合成
Figure 0005383483
３‐クロル‐１−メチルピラゾール−５−カルボン酸（１０２ｍｇ）と化合物（１９−１０）（１４５ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２５１ｍｇ）を加え５時間攪拌した。飽和食塩水を加え反応を停止し、酢酸エチルを用いて抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し阻生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ２−ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、３３−７８％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）を用いて精製し、化合物（７３７）（５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (3H, s), 1.87-1.94 (1H, m), 2.47-2.53 (1H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 4.10 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.85 (1H, br s).
参考例２４ 化合物９４９の合成
Figure 0005383483
５−Ｆ−２−ピリジンカルボン酸（７０．７ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１８０．１ｍｇ）を加えた。５分間攪拌後、氷冷攪拌下にて、化合物（１９−１０）（１１９．９ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を加えた。３時間攪拌後、氷冷攪拌下、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（９４９）（１４９．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 1.82-2.00 (1H, m), 2.43-2.58 (1H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 11.7, 9.0 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.15-8.18 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.1Hz),8.72 (1H, s), 9.91 (1H, br s)
参考例２５ 化合物９４３の合成
Figure 0005383483
５−ＣＦ３−２−ピリジンカルボン酸（９５．７ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１８０．１ｍｇ）を加えた。５分間攪拌後、氷冷攪拌下にて、化合物（１９−１０）（１１９．９ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を加えた。３時間攪拌後、氷冷攪拌下、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（９４３）（１７４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 1.82-2.00 (1H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 11.7, 8.1 Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 8.33 (1H, dd, J = 4.8, 9.0 Hz),8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.78 (1H, br s).
参考例２６ 化合物５７８の合成
Figure 0005383483
第一工程
２，５−ジメチル−フランカルボン酸（１１５ｍｇ）及び化合物（２０−１０）（２９０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（２７３ｍｇ）を加えた。２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し粗生成物（３００ｍｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ、５０−６６％ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ）を用いて精製し、化合物（２６−１）（２２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64-7.60 (1.0H, m), 7.43-7.41 (2.0H, m), 7.35 (1.0H, t, J = 7.93 Hz), 7.04-7.02 (1.0H, m), 6.17 (1.0H, s), 2.80-2.61 (2.0H, m), 2.59 (3.0H, s), 2.56-2.52 (1.0H, m), 2.30 (3.0H, s), 2.19-2.06 (1.0H, m), 1.71 (3.0H, s), 1.52 (9.0H, s).
第二工程
化合物（２６−１）（２２１ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。１時間１０分撹拌後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル及び炭酸ナトリウム水溶液を加えて１時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出後、炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して粗生成物（１５４ｍｇ）を得た。再結晶（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ）により精製し、化合物（５７８）（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1.0H, br s), 7.65-7.64 (1.0H, m), 7.48-7.41 (1.0H, m), 7.31 (1.0H, t, J = 8.01 Hz), 7.04-7.01 (1.0H, m), 6.23 (1.0H, br s), 2.93-2.65 (2.0H, m), 2.57 (3.0H, br s), 2.40 (1.0H, ddd, J = 14.11, 5.34, 3.43 Hz), 2.27 (3.0H, br s), 2.09-1.92 (1.0H, m), 1.67 (3.0H, s).
参考例２７ 化合物４７２の合成
Figure 0005383483
化合物（２７−１）（２５６ｍｇ）および３−アミノ−５−クロロピコリン酸塩酸塩（２６６ｍｇ）をメタノール（２．６ｍｌ）に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン（１５３μｌ）を加えて室温で攪拌した。６分撹拌後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（３８５ｍｇ）を加えた。１時間１０分間攪拌し、１３時間２０分静置した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル、メタノール、および炭酸ナトリウム水溶液を加えて４０分攪拌した。水相を除き有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ去し、減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善ＨＩ−ＦＬＡＳＨｃｏｌｕｍｎＮＨ２−４０Ｗ−Ｍ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化した。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物（４７２）（８２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H, s), 1.72 (1H, ddd, J = 13.7, 10.2, 3.6 Hz), 2.02 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.90 (1H, ddd, J = 11.9, 6.6, 3.6 Hz), 5.77 (2H, brs), 7.09 (1H, dt, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.13 (2H, brs), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.23 (1H, s).
同様にしてその他の化合物を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。
Figure 0005383483
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Figure 0005383483
上記式（Iａ）〜（Iｈ）において、ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５およびＧの組み合わせ（ＮＲ２ａＲ２ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５、Ｇ）が以下のものである化合物。
(NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONHPh),(NHMe,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,Et,NHCOPh),(NHMe,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONHPh),(NHMe,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONHPh),(NHMe,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONHPh),(NHMe,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONHPh),(NHMe,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONHPh),(NHMe,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONHPh),(NHMe,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHMe,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
(NHCH2CH2OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHCH2CH2OH,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
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h,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NHSO2Me,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
(NH2,H,H,Me,CONHPh),(NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,H,Et,CONHPh),(NH2,H,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,Et,NHCOPh),(NH2,H,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,H,Et,NHCONHPh),(NH2,H,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,Me,CONHPh),(NH2,H,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,H,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,Et,CONHPh),(NH2,H,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,Et,NHCOPh),(NH2,H,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,H,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,Me,CONHPh),(NH2,H,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,Et,CONHPh),(NH2,H,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,Et,NHCOPh),(NH2,H,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,Me,CONHPh),(NH2,H,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,H,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,Et,CONHPh),(NH2,H,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,Et,NHCOPh),(NH2,H,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,H,OH,Et,NHCONHPh),(NH2,H,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,H,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,H,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,Me,CONHPh),(NH2,Me,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,Et,CONHPh),(NH2,Me,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,Et,NHCOPh),(NH2,Me,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,H,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,Me,CONHPh),(NH2,Me,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,Et,CONHPh),(NH2,Me,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,Et,NHCOPh),(NH2,Me,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,CONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,Me,NHCOPh),(NH2,Me,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,CONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,Et,NHCOPh),(NH2,Me,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,Me,CONHPh),(NH2,Me,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,Et,CONHPh),(NH2,Me,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Me,OH,Et,NHCOPh),(NH2,Me,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Me,OH,Et,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),,(NH2,Me,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Me,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,Me,CONHPh),(NH2,Ph,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,Et,CONHPh),(NH2,Ph,H,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,H,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,H,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,H,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,H,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,CONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,CONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,Me,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Me,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,Me,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,Ph,CH2OH,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,CONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,Me,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,Me,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,CONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,Et,NHCOPh),(NH2,Ph,OH,Et,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,OH,Et,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,Et,NHCOCONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,CONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,CONH-3-pyridyl),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCO-2-furyl),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCONHPh),(NH2,Ph,OH,CH2OH,NHCOCONHPh),
(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OH,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2OMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2NHCOMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHCH2CH(OH)CH2N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)NH2,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)NHMe,H,H,Me,NHCOCONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,CONH-3-pyridyl),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCOPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCO-2-furyl),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCONHPh),(NHC(O)C(O)N(Me)Me,H,H,Me,NHCOCONHPh)。
Figure 0005383483
上記式（Ii）または（Iｊ）において、Ｂ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ａ、Ｒ5の組み合わせ（Ｂ、
Ｌｉｎｋｅｒ、Ａ、Ｒ5）が以下のものである化合物。


Figure 0005383483
（Ｂ、Ｌｉｎｋｅｒ、Ａ、Ｒ5）＝(B1,L1,A1,R51),(B1,L1,A1,R52),(B1,L1,A1,R53),(B1,L1,A1,R54),(B1,L1,A1,R55),(B1,L1,A1,R56),(B1,L1,A2,R51),(B1,L1,A2,R52),(B1,L1,A2,R53),(B1,L1,A2,R54),(B1,L1,A2,R55),(B1,L1,A2,R56),(B1,L1,A3,R51),(B1,L1,A3,R52),(B1,L1,A3,R53),(B1,L1,A3,R54),(B1,L1,A3,R55),(B1,L1,A3,R56),(B1,L1,A4,R51),(B1,L1,A4,R52),(B1,L1,A4,R53),(B1,L1,A4,R54),(B1,L1,A4,R55),(B1,L1,A4,R56),(B1,L1,A5,R51),(B1,L1,A5,R52),(B1,L1,A5,R53),(B1,L1,A5,R54),(B1,L1,A5,R55),(B1,L1,A5,R56),(B1,L2,A1,R51),(B1,L2,A1,R52),(B1,L2,A1,R53),(B1,L2,A1,R54),(B1,L2,A1,R55),(B1,L2,A1,R56),(B1,L2,A2,R51),(B1,L2,A2,R52),(B1,L2,A2,R53),(B1,L2,A2,R54),(B1,L2,A2,R55),(B1,L2,A2,R56),(B1,L2,A3,R51),(B1,L2,A3,R52),(B1,L2,A3,R53),(B1,L2,A3,R54),(B1,L2,A3,R55),(B1,L2,A3,R56),(B1,L2,A4,R51),(B1,L2,A4,R52),(B1,L2,A4,R53),(B1,L2,A4,R54),(B1,L2,A4,R55),(B1,L2,A4,R56),(B1,L2,A5,R51),(B1,L2,A5,R52),(B1,L2,A5,R53),(B1,L2,A5,R54),(B1,L2,A5,R55),(B1,L2,A5,R56),(B1,L3,A1,R51),(B1,L3,A1,R52),(B1,L3,A1,R53),(B1,L3,A1,R54),(B1,L3,A1,R55),(B1,L3,A1,R56),(B1,L3,A2,R51),(B1,L3,A2,R52),(B1,L3,A2,R53),(B1,L3,A2,R54),(B1,L3,A2,R55),(B1,L3,A2,R56),(B1,L3,A3,R51),(B1,L3,A3,R52),(B1,L3,A3,R53),(B1,L3,A3,R54),(B1,L3,A3,R55),(B1,L3,A3,R56),(B1,L3,A4,R51),(B1,L3,A4,R52),(B1,L3,A4,R53),(B1,L3,A4,R54),(B1,L3,A4,R55),(B1,L3,A4,R56),(B1,L3,A5,R51),(B1,L3,A5,R52),(B1,L3,A5,R53),(B1,L3,A5,R54),(B1,L3,A5,R55),(B1,L3,A5,R56),(B1,L4,A1,R51),(B1,L4,A1,R52),(B1,L4,A1,R53),(B1,L4,A1,R54),(B1,L4,A1,R55),(B1,L4,A1,R56),(B1,L4,A2,R51),(B1,L4,A2,R52),(B1,L4,A2,R53),(B1,L4,A2,R54),(B1,L4,A2,R55),(B1,L4,A2,R56),(B1,L4,A3,R51),(B1,L4,A3,R52),(B1,L4,A3,R53),(B1,L4,A3,R54),(B1,L4,A3,R55),(B1,L4,A3,R56),(B1,L4,A4,R51),(B1,L4,A4,R52),(B1,L4,A4,R53),(B1,L4,A4,R54),(B1,L4,A4,R55),(B1,L4,A4,R56),(B1,L4,A5,R51),(B1,L4,A5,R52),(B1,L4,A5,R53),(B1,L4,A5,R54),(B1,L4,A5,R55),(B1,L4,A5,R56),(B1,L5,A1,R51),(B1,L5,A1,R52),(B1,L5,A1,R53),(B1,L5,A1,R54),(B1,L5,A1,R55),(B1,L5,A1,R56),(B1,L5,A2,R51),(B1,L5,A2,R52),(B1,L5,A2,R53),(B1,L5,A2,R54),(B1,L5,A2,R55),(B1,L5,A2,R56),(B1,L5,A3,R51),(B1,L5,A3,R52),(B1,L5,A3,R53),(B1,L5,A3,R54),(B1,L5,A3,R55),(B1,L5,A3,R56),(B1,L5,A4,R51),(B1,L5,A4,R52),(B1,L5,A4,R53),(B1,L5,A4,R54),(B1,L5,A4,R55),(B1,L5,A4,R56),(B1,L5,A5,R51),(B1,L5,A5,R52),(B1,L5,A5,R53),(B1,L5,A5,R54),(B1,L5,A5,R55),(B1,L5,A5,R56),(B2,L1,A1,R51),(B2,L1,A1,R52),(B2,L1,A1,R53),(B2,L1,A1,R54),(B2,L1,A1,R55),(B2,L1,A1,R56),(B2,L1,A2,R51),(B2,L1,A2,R52),(B2,L1,A2,R53),(B2,L1,A2,R54),(B2,L1,A2,R55),(B2,L1,A2,R56),(B2,L1,A3,R51),(B2,L1,A3,R52),(B2,L1,A3,R53),(B2,L1,A3,R54),(B2,L1,A3,R55),(B2,L1,A3,R56),(B2,L1,A4,R51),(B2,L1,A4,R52),(B2,L1,A4,R53),(B2,L1,A4,R54),(B2,L1,A4,R55),(B2,L1,A4,R56),(B2,L1,A5,R51),(B2,L1,A5,R52),(B2,L1,A5,R53),(B2,L1,A5,R54),(B2,L1,A5,R55),(B2,L1,A5,R56),(B2,L2,A1,R51),(B2,L2,A1,R52),(B2,L2,A1,R53),(B2,L2,A1,R54),(B2,L2,A1,R55),(B2,L2,A1,R56),(B2,L2,A2,R51),(B2,L2,A2,R52),(B2,L2,A2,R53),(B2,L2,A2,R54),(B2,L2,A2,R55),(B2,L2,A2,R56),(B2,L2,A3,R51),(B2,L2,A3,R52),(B2,L2,A3,R53),(B2,L2,A3,R54),(B2,L2,A3,R55),(B2,L2,A3,R56),(B2,L2,A4,R51),(B2,L2,A4,R52),(B2,L2,A4,R53),(B2,L2,A4,R54),(B2,L2,A4,R55),(B2,L2,A4,R56),(B2,L2,A5,R51),(B2,L2,A5,R52),(B2,L2,A5,R53),(B2,L2,A5,R54),(B2,L2,A5,R55),(B2,L2,A5,R56),(B2,L3,A1,R51),(B2,L3,A1,R52),(B2,L3,A1,R53),(B2,L3,A1,R54),(B2,L3,A1,R55),(B2,L3,A1,R56),(B2,L3,A2,R51),(B2,L3,A2,R52),(B2,L3,A2,R53),(B2,L3,A2,R54),(B2,L3,A2,R55),(B2,L3,A2,R56),(B2,L3,A3,R51),(B2,L3,A3,R52),(B2,L3,A3,R53),(B2,L3,A3,R54),(B2,L3,A3,R55),(B2,L3,A3,R56),(B2,L3,A4,R51),(B2,L3,A4,R52),(B2,L3,A4,R53),(B2,L3,A4,R54),(B2,L3,A4,R55),(B2,L3,A4,R56),(B2,L3,A5,R51),(B2,L3,A5,R52),(B2,L3,A5,R53),(B2,L3,A5,R54),(B2,L3,A5,R55),(B2,L3,A5,R56),(B2,L4,A1,R51),(B2,L4,A1,R52),(B2,L4,A1,R53),(B2,L4,A1,R54),(B2,L4,A1,R55),(B2,L4,A1,R56),(B2,L4,A2,R51),(B2,L4,A2,R52),(B2,L4,A2,R53),(B2,L4,A2,R54),(B2,L4,A2,R55),(B2,L4,A2,R56),(B2,L4,A3,R51),(B2,L4,A3,R52),(B2,L4,A3,R53),(B2,L4,A3,R54),(B2,L4,A3,R55),(B2,L4,A3,R56),(B2,L4,A4,R51),(B2,L4,A4,R52),(B2,L4,A4,R53),(B2,L4,A4,R54),(B2,L4,A4,R55),(B2,L4,A4,R56),(B2,L4,A5,R51),(B2,L4,A5,R52),(B2,L4,A5,R53),(B2,L4,A5,R54),(B2,L4,A5,R55),(B2,L4,A5,R56),(B2,L5,A1,R51),(B2,L5,A1,R52),(B2,L5,A1,R53),(B2,L5,A1,R54),(B2,L5,A1,R55),(B2,L5,A1,R56),(B2,L5,A2,R51),(B2,L5,A2,R52),(B2,L5,A2,R53),(B2,L5,A2,R54),(B2,L5,A2,R55),(B2,L5,A2,R56),(B2,L5,A3,R51),(B2,L5,A3,R52),(B2,L5,A3,R53),(B2,L5,A3,R54),(B2,L5,A3,R55),(B2,L5,A3,R56),(B2,L5,A4,R51),(B2,L5,A4,R52),(B2,L5,A4,R53),(B2,L5,A4,R54),(B2,L5,A4,R55),(B2,L5,A4,R56),(B2,L5,A5,R51),(B2,L5,A5,R52),(B2,L5,A5,R53),(B2,L5,A5,R54),(B2,L5,A5,R55),(B2,L5,A5,R56),(B3,L1,A1,R51),(B3,L1,A1,R52),(B3,L1,A1,R53),(B3,L1,A1,R54),(B3,L1,A1,R55),(B3,L1,A1,R56),(B3,L1,A2,R51),(B3,L1,A2,R52),(B3,L1,A2,R53),(B3,L1,A2,R54),(B3,L1,A2,R55),(B3,L1,A2,R56),(B3,L1,A3,R51),(B3,L1,A3,R52),(B3,L1,A3,R53),(B3,L1,A3,R54),(B3,L1,A3,R55),(B3,L1,A3,R56),(B3,L1,A4,R51),(B3,L1,A4,R52),(B3,L1,A4,R53),(B3,L1,A4,R54),(B3,L1,A4,R55),(B3,L1,A4,R56),(B3,L1,A5,R51),(B3,L1,A5,R52),(B3,L1,A5,R53),(B3,L1,A5,R54),(B3,L1,A5,R55),(B3,L1,A5,R56),(B3,L2,A1,R51),(B3,L2,A1,R52),(B3,L2,A1,R53),(B3,L2,A1,R54),(B3,L2,A1,R55),(B3,L2,A1,R56),(B3,L2,A2,R51),(B3,L2,A2,R52),(B3,L2,A2,R53),(B3,L2,A2,R54),(B3,L2,A2,R55),(B3,L2,A2,R56),(B3,L2,A3,R51),(B3,L2,A3,R52),(B3,L2,A3,R53),(B3,L2,A3,R54),(B3,L2,A3,R55),(B3,L2,A3,R56),(B3,L2,A4,R51),(B3,L2,A4,R52),(B3,L2,A4,R53),(B3,L2,A4,R54),(B3,L2,A4,R55),(B3,L2,A4,R56),(B3,L2,A5,R51),(B3,L2,A5,R52),(B3,L2,A5,R53),(B3,L2,A5,R54),(B3,L2,A5,R55),(B3,L2,A5,R56),(B3,L3,A1,R51),(B3,L3,A1,R52),(B3,L3,A1,R53),(B3,L3,A1,R54),(B3,L3,A1,R55),(B3,L3,A1,R56),(B3,L3,A2,R51),(B3,L3,A2,R52),(B3,L3,A2,R53),(B3,L3,A2,R54),(B3,L3,A2,R55),(B3,L3,A2,R56),(B3,L3,A3,R51),(B3,L3,A3,R52),(B3,L3,A3,R53),(B3,L3,A3,R54),(B3,L3,A3,R55),(B3,L3,A3,R56),(B3,L3,A4,R51),(B3,L3,A4,R52),(B3,L3,A4,R53),(B3,L3,A4,R54),(B3,L3,A4,R55),(B3,L3,A4,R56),(B3,L3,A5,R51),(B3,L3,A5,R52),(B3,L3,A5,R53),(B3,L3,A5,R54),(B3,L3,A5,R55),(B3,L3,A5,R56),(B3,L4,A1,R51),(B3,L4,A1,R52),(B3,L4,A1,R53),(B3,L4,A1,R54),(B3,L4,A1,R55),(B3,L4,A1,R56),(B3,L4,A2,R51),(B3,L4,A2,R52),(B3,L4,A2,R53),(B3,L4,A2,R54),(B3,L4,A2,R55),(B3,L4,A2,R56),(B3,L4,A3,R51),(B3,L4,A3,R52),(B3,L4,A3,R53),(B3,L4,A3,R54),(B3,L4,A3,R55),(B3,L4,A3,R56),(B3,L4,A4,R51),(B3,L4,A4,R52),(B3,L4,A4,R53),(B3,L4,A4,R54),(B3,L4,A4,R55),(B3,L4,A4,R56),(B3,L4,A5,R51),(B3,L4,A5,R52),(B3,L4,A5,R53),(B3,L4,A5,R54),(B3,L4,A5,R55),(B3,L4,A5,R56),(B3,L5,A1,R51),(B3,L5,A1,R52),(B3,L5,A1,R53),(B3,L5,A1,R54),(B3,L5,A1,R55),(B3,L5,A1,R56),(B3,L5,A2,R51),(B3,L5,A2,R52),(B3,L5,A2,R53),(B3,L5,A2,R54),(B3,L5,A2,R55),(B3,L5,A2,R56),(B3,L5,A3,R51),(B3,L5,A3,R52),(B3,L5,A3,R53),(B3,L5,A3,R54),(B3,L5,A3,R55),(B3,L5,A3,R56),(B3,L5,A4,R51),(B3,L5,A4,R52),(B3,L5,A4,R53),(B3,L5,A4,R54),(B3,L5,A4,R55),(B3,L5,A4,R56),(B3,L5,A5,R51),(B3,L5,A5,R52),(B3,L5,A5,R53),(B3,L5,A5,R54),(B3,L5,A5,R55),(B3,L5,A5,R56),(B4,L1,A1,R51),(B4,L1,A1,R52),(B4,L1,A1,R53),(B4,L1,A1,R54),(B4,L1,A1,R55),(B4,L1,A1,R56),(B4,L1,A2,R51),(B4,L1,A2,R52),(B4,L1,A2,R53),(B4,L1,A2,R54),(B4,L1,A2,R55),(B4,L1,A2,R56),(B4,L1,A3,R51),(B4,L1,A3,R52),(B4,L1,A3,R53),(B4,L1,A3,R54),(B4,L1,A3,R55),(B4,L1,A3,R56),(B4,L1,A4,R51),(B4,L1,A4,R52),(B4,L1,A4,R53),(B4,L1,A4,R54),(B4,L1,A4,R55),(B4,L1,A4,R56),(B4,L1,A5,R51),(B4,L1,A5,R52),(B4,L1,A5,R53),(B4,L1,A5,R54),(B4,L1,A5,R55),(B4,L1,A5,R56),(B4,L2,A1,R51),(B4,L2,A1,R52),(B4,L2,A1,R53),(B4,L2,A1,R54),(B4,L2,A1,R55),(B4,L2,A1,R56),(B4,L2,A2,R51),(B4,L2,A2,R52),(B4,L2,A2,R53),(B4,L2,A2,R54),(B4,L2,A2,R55),(B4,L2,A2,R56),(B4,L2,A3,R51),(B4,L2,A3,R52),(B4,L2,A3,R53),(B4,L2,A3,R54),(B4,L2,A3,R55),(B4,L2,A3,R56),(B4,L2,A4,R51),(B4,L2,A4,R52),(B4,L2,A4,R53),(B4,L2,A4,R54),(B4,L2,A4,R55),(B4,L2,A4,R56),(B4,L2,A5,R51),(B4,L2,A5,R52),(B4,L2,A5,R53),(B4,L2,A5,R54),(B4,L2,A5,R55),(B4,L2,A5,R56),(B4,L3,A1,R51),(B4,L3,A1,R52),(B4,L3,A1,R53),(B4,L3,A1,R54),(B4,L3,A1,R55),(B4,L3,A1,R56),(B4,L3,A2,R51),(B4,L3,A2,R52),(B4,L3,A2,R53),(B4,L3,A2,R54),(B4,L3,A2,R55),(B4,L3,A2,R56),(B4,L3,A3,R51),(B4,L3,A3,R52),(B4,L3,A3,R53),(B4,L3,A3,R54),(B4,L3,A3,R55),(B4,L3,A3,R56),(B4,L3,A4,R51),(B4,L3,A4,R52),(B4,L3,A4,R53),(B4,L3,A4,R54),(B4,L3,A4,R55),(B4,L3,A4,R56),(B4,L3,A5,R51),(B4,L3,A5,R52),(B4,L3,A5,R53),(B4,L3,A5,R54),(B4,L3,A5,R55),(B4,L3,A5,R56),(B4,L4,A1,R51),(B4,L4,A1,R52),(B4,L4,A1,R53),(B4,L4,A1,R54),(B4,L4,A1,R55),(B4,L4,A1,R56),(B4,L4,A2,R51),(B4,L4,A2,R52),(B4,L4,A2,R53),(B4,L4,A2,R54),(B4,L4,A2,R55),(B4,L4,A2,R56),(B4,L4,A3,R51),(B4,L4,A3,R52),(B4,L4,A3,R53),(B4,L4,A3,R54),(B4,L4,A3,R55),(B4,L4,A3,R56),(B4,L4,A4,R51),(B4,L4,A4,R52),(B4,L4,A4,R53),(B4,L4,A4,R54),(B4,L4,A4,R55),(B4,L4,A4,R56),(B4,L4,A5,R51),(B4,L4,A5,R52),(B4,L4,A5,R53),(B4,L4,A5,R54),(B4,L4,A5,R55),(B4,L4,A5,R56),(B4,L5,A1,R51),(B4,L5,A1,R52),(B4,L5,A1,R53),(B4,L5,A1,R54),(B4,L5,A1,R55),(B4,L5,A1,R56),(B4,L5,A2,R51),(B4,L5,A2,R52),(B4,L5,A2,R53),(B4,L5,A2,R54),(B4,L5,A2,R55),(B4,L5,A2,R56),(B4,L5,A3,R51),(B4,L5,A3,R52),(B4,L5,A3,R53),(B4,L5,A3,R54),(B4,L5,A3,R55),(B4,L5,A3,R56),(B4,L5,A4,R51),(B4,L5,A4,R52),(B4,L5,A4,R53),(B4,L5,A4,R54),(B4,L5,A4,R55),(B4,L5,A4,R56),(B4,L5,A5,R51),(B4,L5,A5,R52),(B4,L5,A5,R53),(B4,L5,A5,R54),(B4,L5,A5,R55),(B4,L5,A5,R56),(B5,L1,A1,R51),(B5,L1,A1,R52),(B5,L1,A1,R53),(B5,L1,A1,R54),(B5,L1,A1,R55),(B5,L1,A1,R56),(B5,L1,A2,R51),(B5,L1,A2,R52),(B5,L1,A2,R53),(B5,L1,A2,R54),(B5,L1,A2,R55),(B5,L1,A2,R56),(B5,L1,A3,R51),(B5,L1,A3,R52),(B5,L1,A3,R53),(B5,L1,A3,R54),(B5,L1,A3,R55),(B5,L1,A3,R56),(B5,L1,A4,R51),(B5,L1,A4,R52),(B5,L1,A4,R53),(B5,L1,A4,R54),(B5,L1,A4,R55),(B5,L1,A4,R56),(B5,L1,A5,R51),(B5,L1,A5,R52),(B5,L1,A5,R53),(B5,L1,A5,R54),(B5,L1,A5,R55),(B5,L1,A5,R56),(B5,L2,A1,R51),(B5,L2,A1,R52),(B5,L2,A1,R53),(B5,L2,A1,R54),(B5,L2,A1,R55),(B5,L2,A1,R56),(B5,L2,A2,R51),(B5,L2,A2,R52),(B5,L2,A2,R53),(B5,L2,A2,R54),(B5,L2,A2,R55),(B5,L2,A2,R56),(B5,L2,A3,R51),(B5,L2,A3,R52),(B5,L2,A3,R53),(B5,L2,A3,R54),(B5,L2,A3,R55),(B5,L2,A3,R56),(B5,L2,A4,R51),(B5,L2,A4,R52),(B5,L2,A4,R53),(B5,L2,A4,R54),(B5,L2,A4,R55),(B5,L2,A4,R56),(B5,L2,A5,R51),(B5,L2,A5,R52),(B5,L2,A5,R53),(B5,L2,A5,R54),(B5,L2,A5,R55),(B5,L2,A5,R56),(B5,L3,A1,R51),(B5,L3,A1,R52),(B5,L3,A1,R53),(B5,L3,A1,R54),(B5,L3,A1,R55),(B5,L3,A1,R56),(B5,L3,A2,R51),(B5,L3,A2,R52),(B5,L3,A2,R53),(B5,L3,A2,R54),(B5,L3,A2,R55),(B5,L3,A2,R56),(B5,L3,A3,R51),(B5,L3,A3,R52),(B5,L3,A3,R53),(B5,L3,A3,R54),(B5,L3,A3,R55),(B5,L3,A3,R56),(B5,L3,A4,R51),(B5,L3,A4,R52)
,(B5,L3,A4,R53),(B5,L3,A4,R54),(B5,L3,A4,R55),(B5,L3,A4,R56),(B5,L3,A5,R51),(B5,L3,A5,R52),(B5,L3,A5,R53),(B5,L3,A5,R54),(B5,L3,A5,R55),(B5,L3,A5,R56),(B5,L4,A1,R51),(B5,L4,A1,R52),(B5,L4,A1,R53),(B5,L4,A1,R54),(B5,L4,A1,R55),(B5,L4,A1,R56),(B5,L4,A2,R51),(B5,L4,A2,R52),(B5,L4,A2,R53),(B5,L4,A2,R54),(B5,L4,A2,R55),(B5,L4,A2,R56),(B5,L4,A3,R51),(B5,L4,A3,R52),(B5,L4,A3,R53),(B5,L4,A3,R54),(B5,L4,A3,R55),(B5,L4,A3,R56),(B5,L4,A4,R51),(B5,L4,A4,R52),(B5,L4,A4,R53),(B5,L4,A4,R54),(B5,L4,A4,R55),(B5,L4,A4,R56),(B5,L4,A5,R51),(B5,L4,A5,R52),(B5,L4,A5,R53),(B5,L4,A5,R54),(B5,L4,A5,R55),(B5,L4,A5,R56),(B5,L5,A1,R51),(B5,L5,A1,R52),(B5,L5,A1,R53),(B5,L5,A1,R54),(B5,L5,A1,R55),(B5,L5,A1,R56),(B5,L5,A2,R51),(B5,L5,A2,R52),(B5,L5,A2,R53),(B5,L5,A2,R54),(B5,L5,A2,R55),(B5,L5,A2,R56),(B5,L5,A3,R51),(B5,L5,A3,R52),(B5,L5,A3,R53),(B5,L5,A3,R54),(B5,L5,A3,R55),(B5,L5,A3,R56),(B5,L5,A4,R51),(B5,L5,A4,R52),(B5,L5,A4,R53),(B5,L5,A4,R54),(B5,L5,A4,R55),(B5,L5,A4,R56),(B5,L5,A5,R51),(B5,L5,A5,R52),(B5,L5,A5,R53),(B5,L5,A5,R54),(B5,L5,A5,R55),(B5,L5,A5,R56)。
試験例１ ラット脳内βアミロイド減少作用
被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ mg/mLとなるように調製し、雄性Crj:SDラット（７〜９週齢）に対し、１０ mg/kg となるように経口投与した。Vehicle対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施した。投与3時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存した。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％CHAPS({3-〔(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio〕-1-propanesulfonate})、２０ mM Tris-HCl(pH8.0)、１５０ ｍM NaCl、Complete(Roche社製)プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化した。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００xｇ、４℃、２０分遠心した。遠心後直ちに、上清をβアミロイド１−４０測定用のELISAプレート（免疫生物研究所製、製品番号２７７３０）に移した。ELISA測定は添付の説明書に従い行った。減少作用は各試験のVehicle対照群の脳内βアミロイド１−４０に対する割合として算出した。
Figure 0005383483

また、733、359、39、212、793、204、243、482および1282もVehicle対照群に対して脳内βアミロイド１−４０が約６０〜約９０％に減少した。
したがって、化合物（Ｉ）はラットにおいて一連の化合物で脳内βアミロイドを減少させることが示された。
試験例２ マウス脳内βアミロイド減少作用
被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度１０ mg/mLとなるように調製し、雄性Crlj:CD-1(ICR)マウス（７〜８週齢）に対し、１００ mg/kg となるように背部皮下投与した。０．５％メチルセルロースのみを投与した群をVehicle対照群とした。各群４〜８匹で投与を実施した。投与３時間後に脳を摘出した。これ以降の操作は上述のラットにおける測定と同様に実施した。
Figure 0005383483
（＊30 mg/kg皮下投与後、3時間）
また、309、165、739、1266、900、220、964、1262および1014もVehicle対照群に対して脳内βアミロイド１−４０が約６０〜約９０％に減少した。
したがって、化合物（Ｉ）はマウスにおいて一連の化合物で脳内βアミロイドを減少させることが示された。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明に係る医薬組成物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患、特にアルツハイマー病の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005383483
     （式中、Ｅは単結合であり、
    環Ａは
    Figure 0005383483
     であり、Ｇが
    Figure 0005383483
     （Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
    Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
    Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
    環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
    ｐが１または２である）
    であり、
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、
    ＸはＳであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    ｎは２または３であり、
    ｍは０であり、
    各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂ、各々のＲ４ａ、各々のＲ４ｂは異なっていてもよく、
    Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ５は、環Ａと一緒になって
    Figure 0005383483
     （Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよく、
    環Ｂにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」または「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、
    置換基群α、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
    ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイミノ低級アルキル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
    置換基群αおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
    スルファモイル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシおよび
    オキソ
    から選択される１以上の基であり、

    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＡｌｋ２における「置換基を有していてもよい低級アルキル」、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５における「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、
    Ｒ５における「置換基を有していてもよい低級アルキニル」、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、
    Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、
    Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」および
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ における「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」
    の置換基は、置換基群αから選択される１以上の基であり、

    Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける「置換基を有していてもよいアミジノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル」、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」および
    Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」
    の置換基は、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基から選択される１〜２個の基であり、

    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は、置換基群αから選択される１以上の基であり、さらに炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、

    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４における「置換基を有していてもよい低級アルキレン」および「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基は置換基群αから選択され、

    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」、
    Ｒ９およびＲ１０における「置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換基を有していてもよい炭素環オキシ」および「置換基を有していてもよい複素環オキシ」
    の置換基は、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基であり、

    置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、アリールおよび複素環式基からなる群である
    ただし、ｎ＋ｍが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換フェニルである化合物を除く。）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物。
  2. ｎが２である、請求項１記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  3. 式（Ｉ）：
    Figure 0005383483
     （式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１であり、
    Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    各々のＲ３ａ、各々のＲ３ｂは異なっていてもよく、
    Ｒ５は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ５は、環Ａと一緒になって
    Figure 0005383483
     （Ｒ５ａおよびＲ５ｂは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｓは１〜４の整数であり、各々のＲ５ａ、各々のＲ５ｂは異なっていてもよい）を形成してもよい。
    ここで、
    環Ａにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、
    置換基群α、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル、
    ヒドロキシイミノ低級アルキル、
    低級アルコキシイミノ低級アルキル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルコキシカルボニル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、
    スルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールチオ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールアミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルアミノ、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
    置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール低級アルキルカルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
    置換基群α、アジドおよび低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
    ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
    オキソ、
    アジド、
    Figure 0005383483
     （Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
    Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
    Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
    環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
    ｐが１または２である）
    であり、

    環Ｂにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」または「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、請求項１と同義であり、

    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＡｌｋ２における「置換基を有していてもよい低級アルキル」、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５における「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、
    Ｒ５における「置換基を有していてもよい低級アルキニル」、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」および
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂにおける「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」
    の置換基は置換基群αから選択される１以上の基であり、

    Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける「置換基を有していてもよいアミジノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル」および
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂにおける「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」
    の置換基は、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基から選択される１〜２個の基であり、

    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂにおける「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は、置換基群αから選択される１以上の基であり、さらに炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、

    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４における「置換基を有していてもよい低級アルキレン」および「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基は置換基群αから選択され、

    Ｒ２ａおよびＲ２ｂにおける「置換基を有していてもよいアリールスルホニル」および
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ５における「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」
    の置換基は、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基であり、

    置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、アリールおよび複素環式基からなる群である。
    ただし、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換のフェニルである化合物を除く。）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物。
  4. ＸがＳである、請求項３記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure 0005383483
     （式中、各記号は請求項１と同義である。ただし、以下の化合物を除く。
    i)ｎが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａが無置換のフェニルである化合物、
    ii)ｎが２であり、Ｒ ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、アセチルまたはフェニルであり、Ｒ５がメチルであり、環Ａがフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物、
    iii)ｎが２であり、Ｒ ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、アセチルまたはフェニルであり、Ｒ５がエチルであり、環Ａが３，４−ジメトキシフェニルである化合物、
    iv)ｎが２であり、Ｒ ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアセチルであり、Ｒ５および環Ａがフェニルである化合物、
    ｖ）ｎが２であり、Ｒ ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ５および環Ａが一緒になって
    Figure 0005383483
     （式中、Ｍｅはメチルであり、各記号は前記と同義）
    を形成する化合物、
    vi)ｎが２であり、Ｒ５が水素であり、環Ａがヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノおよびカルバモイルから選択される１〜２個の置換基のみで置換されたフェニルまたは無置換フェニルである化合物）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする、アルツハイマー症治療用医薬組成物。
  6. ｎが２である、請求項５記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  7. Ｒ５は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、各置換基は請求項１に定義したものである、請求項１〜６のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  8. Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアミジノであり、各置換基は請求項１に定義したものである、請求項１〜７のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  9. ＮＲ２ａＲ２ｂが
    Figure 0005383483
    であり、
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ ６２ 、Ｒ ７２ およびＲ ８２ は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｙは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
    Ｙ ２ は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」および「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基は置換基群αから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  10. 環Ａが置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  11. 環Ａが
    Figure 0005383483
     （Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ、置換基を有していてもよい炭素環式基、置換基を有していてもよい炭素環オキシ、置換基を有していてもよい複素環式基または置換基を有していてもよい複素環オキシであり、
    Ｇが
    Figure 0005383483
     であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｑ４は置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、
    Ｗ１およびＷ２は各々独立してＯまたはＳであり、
    Ｗ３はＯ、ＳまたはＮＲ１２であり、
    Ｒ１２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ１４は水素または低級アルキルであり、
    環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり
    Ａｌｋ２が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
    「置換基を有していてもよい低級アルキレン」および「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」の置換基は請求項１記載の置換基群αから選択され、
    ｐが１または２であり、複数のＷ１、複数のＷ３、複数のＲ１２等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい）
    である、請求項１〜１０のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  12. 環Ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアミノ、シアノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基（ここで炭素環式基とはシクロアルキルまたはアリール）、置換基を有していてもよいアリールオキシまたは置換基を有していてもよい複素環式基から選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
    「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」および「置換基を有していてもよいアシル」の置換基は置換基群αから選択される１以上の基であり、
    「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基は、低級アルキル、アシル、アリールおよび複素環式基から選択される１〜２個の基であり、
    「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基は、低級アルキル、アリールおよび複素環式基から選択される１〜２個の基であり、
    「置換基を有していてもよい炭素環式基」、「置換基を有していてもよいアリールオキシ」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基は、低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基である、請求項１１記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  13. Ｇが
    Figure 0005383483
    である、請求項１１記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  14. Ｒ５がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  15. Ｒ５がメチルである、請求項１〜１４のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  16. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり、各置換基は請求項１に定義したものである、請求項１〜１５のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  17. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である、請求項１〜１６のいずれかに記載のアルツハイマー症治療用医薬組成物。
  18. アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. アルツハイマー型痴呆、ダウン症、記憶障害、プリオン病、軽度認知障害、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシーの治療および／または予防、症状改善のためのものである、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
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