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JP5490692B2 - βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体 - Google Patents

βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物に関する。
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
セクレターゼはアミロイドβ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site APP-cleaving enzyme 1、ＢＡＣＥ−１）と呼ばれており、この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療剤になり得ると考えられる。
特許文献１には本発明化合物と構造が類似した化合物が記載されており、ＮＯ合成酵素阻害活性を有し、認知症に有効である旨開示されている。
特許文献２〜５、非特許文献１および非特許文献２には本発明と構造が類似した化合物が記載されているが、それぞれ、血圧上昇剤、モルヒネ様鎮痛剤またはトランキライザー、医薬品中間体、ＮＰＹＹ５拮抗剤、鎮痛剤等として有用である旨記載されている。
βセクレターゼ阻害剤として特許文献６〜２４等が知られているが、いずれも本発明化合物とは異なる骨格を有するものである。
国際公開第９６／０１４８４２号パンフレット 米国特許第３２３５５５１号明細書 米国特許３２２７７１３号明細書 特開平９−０６７３５５号公報 国際公開第２００５／１１１０３１号パンフレット 国際公開第０２／９６８９７号パンフレット 国際公開第０４／０４３９１６号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００５／０９７７６７号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
国際公開第２００６／０４１４０５号パンフレット 米国出願公開第２００７／０００４７８６号 米国出願公開第２００７／０００４７３０号 米国出願公開第２００７／２７１９９号 国際公開第２００７／０４９５３２号パンフレット 国際公開第２００７／１４６２２５号パンフレット 国際公開第２００７／１１４７７１号パンフレット 国際公開第２００７／０７３２８４号パンフレット 国際公開第２００７／０５８５８３号パンフレット 国際公開第２００７／０５８５８０号パンフレット 国際公開第２００６／１３８２１７号パンフレット 国際公開第２００６／１３８１９２号パンフレット 国際公開第２００６／０６５２７７号パンフレット 国際公開第２００５／０５８３１１号パンフレット 国際公開第２００８／１０３３５１号パンフレット
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４巻、７１７頁〜７２３頁（１９７７年） ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３巻、８号、３１２６頁〜３１３２頁（１９６８年） ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、２４号、５９１２頁〜５９２５頁（２００７年）
アミロイドβ産生抑制作用、特にβセクレターゼ阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な化合物を提供する。
本発明は、
１）下式（Ｉ）：
Figure 0005490692
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、シアノ、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルキルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、シアノ置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはＲ３ａおよびＲ３ｃが一緒になって環を形成していてもよい。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２）下式（ＩＩ）：
Figure 0005490692
（式中、Ｒｘは、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級ルコキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
環Ａ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは上記１）と同義である。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
３）下式（ＩＩＩ）：
Figure 0005490692
（式中、Ｒｙは、ハロゲノ低級アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
環Ａ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは上記１）または２）と同義である。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４）下式（ＩＶ）：
Figure 0005490692
（式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
環Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは上記１）と同義であり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ上記３）と同義である。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４’）上式（ＩＶ）
（式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは、ＲｚａおよびＲｚｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
環Ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは上記１）と同義であり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ上記３）と同義である。）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
５）Ｒ３ａまたはＲ３ｃが水素である、上記１）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
６）Ｒ３ａおよびＲ３ｃが共に水素である、上記１）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
７）Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである、上記１）、４）、５）または６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
８）Ｒｘが、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環式基である、上記２）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
９）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に水素である、上記２）または８）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１０）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが全て水素である、上記３）に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、上記１）〜１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１２）環Ａが
Figure 0005490692
（式中、環Ａ’は炭素環式基または複素環式基であり、
Ｇが
Figure 0005490692
（式中、Ｒ５は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
Ｒ６は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
Ｗ１はＯまたはＳであり、
Ｗ２はＯ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
環Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である）であり、
Ｒ４はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは低級アルキルチオであり、ｎは０〜２の整数である）
である、上記１）〜１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１３）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である、上記１２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１４）環Ａ’が含窒素芳香族複素単環式基である、上記１２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１５）環Ａ’がフェニルである、上記１２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１６）環Ｂが含窒素芳香族複素単環式基である、上記１２）〜１５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
１７）上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、医薬組成物、および
１８）上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とする、βセクレターゼ阻害活性を有する医薬組成物、
１９）上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、βセクレターゼ活性を阻害する方法、
２０）βセクレターゼ活性を阻害するための医薬を製造するための、上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２１）βセクレターゼ活性を阻害するために使用する上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２２）上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法、
２３）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬を製造するための、上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２４）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２５）上記上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法、
２６）アルツハイマー症の治療のための医薬を製造するための、上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
２７）アルツハイマー症の治療のために使用する上記１）〜１６）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
を提供する。
本発明化合物はアミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー症等）の治療剤として有用である。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」および「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシイミノ低級アルキル」、「低級アルコキシイミノ低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルホニルイミノ」、「低級アルキルスルフィニルアミノ」、「低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ」、「、低級アルキルスルフィニルイミノ」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「アリール低級アルキル」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリール低級アルキルカルバモイル」、「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」、「複素環低級アルキルカルバモイル」、「ヘテロアリール低級アルキル」および「ヘテロアリール低級アルコキシ」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」は置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルイミノ、低級アルキルスルフィニルアミノ、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」の好ましい態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。
「低級アルキリデン」とは、上記「低級アルキル」の２価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」および「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基としては上記置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシ低級アルケニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「炭素環低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。
「ヒドロキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシ低級アルキニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキニル」、「炭素環低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」、「低級アルコキシ低級アルキニルオキシ」、「低級アルキニルチオ」および「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分は上記「低級アルキニル」と同様である。
「置換基を有していてもよいアミノ」および「置換基を有していてもよいカルバモイル」の置換基としては、低級アルキル、アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。
「アシル」とは、炭素数１〜１０の脂肪族アシル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。
「アシルアミノ」および「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「置換基を有していてもよいアシル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、低級アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される１以上の基により置換された低級アルキルから選択される１以上の基により置換されていてもよい。
「炭素環式基」としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等包含する。
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルキル低級アルキル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキル低級アルコキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキル低級アルキルアミノ」、「シクロアルキルスルファモイル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルキルカルバモイル」、「シクロアルキル低級アルコキシカルボニル」および「シクロアルキルオキシカルボニル」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルキル」と同様である。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成する」とは、２個の置換基が一緒になって上記「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」を形成することをいう。
「炭素環オキシ」、「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルケニル」、「炭素環低級アルキニル」、「炭素環低級アルコキシ」、「炭素環低級アルコキシカルボニル」、「炭素環チオ」、「炭素環アミノ」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環カルボニル」、「炭素環スルファモイル」、「炭素環スルホニル」、「炭素環カルバモイル」、「炭素環低級アルキルカルバモイル」および「炭素環オキシカルボニル」の炭素環部分も「炭素環式基」と同様である。
「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールアミノ」、「アリール低級アルコキシ」、「アリール低級アルキルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルファモイル」、「アリールカルバモイル」および「アリール低級アルキルカルバモイル」のアリール部分も上記「アリール」と同様である。
「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；
ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル等の非芳香族複素環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、
テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の２環の縮合複素環式基；
カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の３環の縮合複素環式基等を包含する。好ましくは５〜６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
「複素環低級アルキル」、「複素環オキシ」、「複素環チオ」、「複素環カルボニル」、「複素環低級アルコキシ」、「複素環アミノ」、「複素環カルボニルアミノ」、「複素環スルファモイル」、「複素環スルホニル」、「複素環カルバモイル」、「複素環オキシカルボニル」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルコキシカルボニル」および「複素環低級アルキルカルバモイル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「含窒素芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、少なくとも１個の窒素を含有する基であり、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン等の２環の縮合複素環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、イミダゾキノリル等の３環の縮合複素環式基；ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。
上記「複素環式基」、「含窒素芳香族複素環式基」の結合手はいずれの環に位置していてもよい。
「含窒素芳香族複素単環式基」とは、上記「含窒素芳香族複素環式基」のうち、単環性のものをいう。例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員のヘテロアリール等を包含する。
上記「含窒素芳香族複素単環式基」の結合手はいずれの炭素原子上に位置していてもよい。
「ヘテロアリール」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族環式基であるものを包含する。「ヘテロアリール低級アルキル」、「ヘテロアリール低級アルコキシ」のヘテロアリール部分も同様である。
環Ａ、環ＢおよびＲｘにおける「置換基を有していてもよい炭素環式基」および「置換基を有していてもよい複素環式基」の置換基としては、
置換基群α（好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、低級アルキルアミノおよび／または低級アルキルチオ等）、
置換基群α、ヒドロキシイミノおよび低級アルコキシイミノからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基としては好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび／または低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ低級アルキル（ここで置換基としては好ましくはアシル、低級アルキルおよび／または低級アルコキシ等）、
ヒドロキシイミノ低級アルキル、
低級アルコキシイミノ低級アルキル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニル（ここで置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび／またはハロゲノ低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニル（ここで置換基としては好ましくは低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ（ここで置換基としては好ましくはハロゲン、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよび／またはヒドロキシ低級アルキルカルバモイル等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルコキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ（ここで置換基として好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび／または低級アルキルアミノ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルケニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルオキシ（ここで置換基として好ましくはハロゲンおよび／またはヒドロキシ等）、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルコキシ低級アルキニルオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルケニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキニルチオ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルケニルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換された低級アルキニルアミノ、
置換基群αおよび低級アルキリデンから選択される１以上の基で置換されていてもよいアミノオキシ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアシル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環式基（例えばシクロアルキル、アリール等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキル（例えばシクロアルキル低級アルキル、アリール低級アルキル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシ（例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等）
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシ（例えばシクロアルキル低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルコキシカルボニル（例えばシクロアルキル低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルコキシカルボニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環チオ（例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環チオ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環アミノ（例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環アミノ、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ（例えばシクロアルキル低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルアミノ等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、
置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルスルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルファモイル（例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルファモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環スルホニル（例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環スルホニル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環カルバモイル（例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環カルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環低級アルキルカルバモイル（例えばシクロアルキル低級アルキルカルバモイル、アリール低級アルキルカルバモイル）、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環低級アルキルカルバモイル、
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル（例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等）
置換基群α、アジド、低級アルキルおよびハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
別の態様として、環Ａは、以下に示す置換基：
Figure 0005490692
（式中、Ａｋ１、Ａｋ２およびＡｋ３が各々独立して単結合、置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
Ａｋ４は置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
Ｗ１およびＷ３は各々独立してＯまたはＳであり、
Ｗ２は各々独立してＯ、ＳまたはＮＲ５であり、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、炭素環低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ低級アルケニル、低級アルコキシ低級アルケニル、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、炭素環低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキニル、炭素環低級アルキニルまたはアシルであり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
環Ｂが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
ｐは１または２である）
で示される基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。複数のＷ１、複数のＷ３、複数のＲ５等が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよい。
(xii)において酸素原子は置換基Ｒ７に対してシスまたはトランスの関係であってよい。
上記(i)〜(xixi)で示される基のうち、好ましくは
Figure 0005490692
（式中、Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、その他の各記号は前記と同義）
である。Ｂ環の置換基としては置換基群αから選択される１以上の基が好ましい。
上記の環Ａ、環ＢおよびＲｘ以外において「置換基を有していてもよい炭素環式基」、「置換基を有していてもよい複素環式基」、「置換基を有していてもよいアリール低級アルキル」、「置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいフェニル」、「置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環式基」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
Ｒ４のうち好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシが挙げられる。
「低級アルキレン」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記「低級アルキレン」と同様である。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４の２価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよい低級アルキニレン」の置換基としては置換基群αが挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ等である。
式（Ｉ）において、「Ｒ３ａおよびＲ３ｃが一緒になって環を形成していてもよい」とは、以下の式（Ｉ’’）
Figure 0005490692
（式中、環Ｃは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、その他の記号は、式（Ｉ）の定義と同義である。）
を包含し、環Ｃの好ましい態様としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、シクロへキセン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン等が挙げられる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等）やラセミ体を含むものである。例えばＲ２ａが水素である式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
Figure 0005490692
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される本発明化合物は、例えば特許文献１５または非特許文献１に記載の方法に準じて、または下記方法により製造することができる。
なお、下記すべての工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
また、上記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。
Ａ．式（Ｉ）で示される化合物の製造
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下に示す化合物ｖまたは化合物ａｂの合成法に従って、製造することができる。
Ａ−１）化合物ｖの合成
Figure 0005490692
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ２ａは水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
Ｒ３ｃは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、プロピオン酸ｔ−ブチル等の目的とするエステルとを反応させて得たエノラートに、クロロチタニウムトリイソプロポキシド等のチタニウム試薬を加え、公知の方法により調整できる化合物ｐを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｑをジアステレオ選択的に得ることができる。
第二工程
化合物ｑを、ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより化合物ｒを得ることができる。
第三工程
化合物ｒを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ボラン、水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−８０℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｓを得ることができる。
第四工程
化合物ｓを、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン等の溶媒中、２−ヨードキシ安息香酸等の酸化剤を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｕを得ることができる。
なお、第三工程および第四工程において、化合物ｓおよび化合物ｕのアミンおよび／またはアルデヒド基は必要に応じてProtective Groups in organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons) 等に記載の方法で保護し、適時脱保護することができる。
第五工程
化合物ｕをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｖを得ることができる。
Ａ−２）化合物ａｂの合成
Figure 0005490692
（式中、Ｒpは、アミンの保護基を表わし、
Ｒ３ａは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
その他の記号は前記と同義である。）
第一工程
上記化合物ｓのアミノ基を保護基で保護して調整できる化合物ｗをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシドを用いるＳｗｅｒｎ酸化反応の条件下、または２−ヨードキシ安息香酸等のアルコール基の酸化剤を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｘを得ることができる。
第二工程
化合物ｘをトルエン、エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃にてメチルマグネシウムブロミド等の目的物に対応するグリニヤール試薬を加えて、０．２時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｙを得ることができる。反応の際、四塩化チタンを加えることにより、収率が向上しうる。
第三工程
化合物ｙをジメチルスルホキシド等の溶媒中、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド、または２−ヨードキシ安息香酸等のアルコール基の酸化剤を加え、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で、０．５時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜６時間反応させることにより化合物ａａを得ることができる。
第四工程
化合物ａａをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させ、続いて、濃硫酸、濃硝酸等を加えて、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で、０．５時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間反応させることにより化合物ａｂを得ることができる。
Ｂ．式（ＩＩ）で示される化合物の製造
式（ＩＩ）で示される化合物は、例えば以下に示す化合物ｆまたは化合物ｏの合成法に従って製造することができる。
Ｂ−１）化合物ｆの合成
Figure 0005490692
（式中、Ｒｘは、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
Ｌはハロゲンまたは低級アルキルスルホニルオキシ基等の脱離基であり、
その他の記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調整できる化合物aを、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩またはそのフリー体を−４０℃〜６０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．３時間〜６時間反応させることにより化合物ｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−８０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２０℃にてシクロへキシルマグネシウムブロミド等の目的物に対応するグリニヤール試薬を加えて、０．２時間〜４８時間、好ましくは、１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｃを得ることができる。
なお、第一工程および第二工程において、第二工程の反応によって化合物ａから化合物ｃを直接に得られる場合は、第一工程を行なわなくてもよい。
第三工程
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により合成できるR3aR3bCHPPh3L等（例えば、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド等）に、ｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属試薬などの強塩基を加え、目的物に対応するＷittig試薬を調整し、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解した化合物ｃを、−４０℃〜６０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃を加え、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．３時間〜６時間反応させることにより化合物ｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｄをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、チオホスゲンまたはヨウ素、チオシアン酸塩を加えて１時間〜７２時間、好ましくは、６時間〜４８時間反応させることにより、化合物eを得ることができる。反応の際、必要に応じて、適量の相間異動触媒（例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド等）を入れて反応させることができる
第五工程
化合物eをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Ｒ２ａＲ２ｂ−アミンを加えて０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて１時間〜７２時間、好ましくは、６時間〜４８時間反応させることにより、化合物ｆを得ることができる。
Ｂ−２）化合物ｏの合成
Figure 0005490692
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調整できる化合物ｇをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等の塩基の存在下に、エチニル−Ｒｘならびにトリスベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは系内で調整されるＰｄ（０）触媒および、トリt−ブチルホスフィン、ジシクロへキシルビフェニルホスフィン等の配位子を加え、さらにヨウ化銅を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは３０℃〜８０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｈを得ることができる。
第二工程
化合物ｈをジメチルスルホキシドに溶解し、ヨウ素を加え、２０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１８０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物iを得ることができる。
第三工程
Chem. Lett., 3, 373-376 (1990) に記載の方法に準じて、化合物iをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、水および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下、２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃〜１００℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｊを得ることができる。
第四工程
酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸の存在下、化合物ｊに２−クロロアセトニトリルおよび濃硫酸を加え、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で、０．２時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｋを得ることができる。
第五工程
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、化合物ｋに酢酸およびチオウレアを加え、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃で、０．２時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｌを得ることができる。
第四工程および第五工程は、Synthesis, 12, 1709-1712 (2000) に記載の方法に準じて行なうことができる。
第六工程
化合物ｌをテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、ボラン、水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を加え、−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜４０℃で、０．２時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｍを得ることができる。
第七工程
化合物ｍをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、または混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは、０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｎを得ることができる。
第八工程
化合物ｎをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドを加え、または１−クロロ−２−トリメチルプロペニルアミン等のクロロ化試薬を加え、０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜５０℃で、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ｏを得ることができる。
Ｂ−２’)
上記化合物ｊは以下の方法によっても合成することができる。
Figure 0005490692
（式中、Ｐｃはカルボン酸の保護基であり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調整できる化合物ｃａをトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Ｒｘマグネシウムブロミドなどの対応するグリニヤール試薬を−８０℃〜３０℃、好ましくは−４０℃〜１０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｃｂを得ることができる。
第二工程
通常の方法により、カルボン酸の保護基Ｐｃを脱保護反応に付すことにより、化合物ｊを得ることができる。
Ｃ．式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、例えば以下に示す化合物ａｉまたは化合物ａｌの合成法に従って製造することができる。
Ｃ−１）化合物ａｉの合成
Figure 0005490692
（式中、Ｒ１１は置換されていてもよいアリールであり、
Ｒｙは、ハロゲノ低級アルキルであり、
Ｒ３ｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
市販または公知の方法により調整できる化合物ａｃに、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、２−アミノ−２−フェニルエタノール等の目的とする化合物に対応する試薬および、触媒量の硫酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸の存在下、５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃で、１時間〜４８時間、好ましくは、２時間〜２４時間、脱水条件下で反応させることにより化合物ａｄを得ることができる。
第二工程
化合物ａｄをエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、−８０℃〜５０℃、好ましくは−８０℃〜０℃にての目的物に対応するビニルリチウム試薬を加えて、０．２時間〜２４時間、好ましくは、０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｅを得ることができる。
ビニルリチウム試薬は、目的とするテトラビニルスズに、ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を添加することによって調整することができる。
第三工程
化合物ａｅを、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ボラン試薬を加え、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは、０．５時間〜６時間反応させ、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水および、過酸化水素水を添加し、０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｆを得ることができる。
第四工程
化合物ａｆをメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ−Ｃ等のパラジウム触媒を加えて、水素気流下で、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃にて１時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｇを得ることができる。
第五工程
化合物ａｇをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜５０℃で、１時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間反応させることにより化合物ａｈを得ることができる。
第六工程
化合物ａｈをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、または１−クロロ−２−トリメチルプロペニルアミン等のクロロ化試薬を加え、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で、０．５時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜６時間反応させることにより化合物ａｉを得ることができる。
Ｃ−２）化合物ａｌの合成
Figure 0005490692
（式中、Ｒ１２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールであり、その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するフェニルアルキルケトン（例えば、アセトフェノン等）を反応させて得たエノラートに、公知の方法により調整できる化合物ｐを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ａｊを立体選択的に得ることができる。
第二工程
第一工程で得られた化合物ａｊに塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ａｋを得ることができる。
第三工程
化合物ａｋをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させ、続いて、溶媒を留去した後に濃硫酸、濃硝酸等を加え−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、１時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間反応させることにより化合物ａｌを得ることができる。
Ｄ．化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＶ）は、例えば以下に示す化合物ａｏ、化合物ｂｅまたは化合物ｂｈの合成法に従って製造することができる。
Ｄ−１）化合物ａｏの合成
Figure 0005490692
（式中、ＲｚａおよびＲｚｂは、各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、または、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
その他の各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、対応するアルキルケトン（例えば、３−メチル−２−ブタノン等）を反応させて得たエノラートに、公知の方法により調整できる化合物ｐを加えて、−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ａｍを立体選択的に得ることができる。
第二工程
第一工程で得られた化合物ａｍに塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．５時間〜１２時間反応させることにより化合物ａｎを得ることができる。
第三工程
化合物ａｎをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させ、続いて、溶媒を留去した後に濃硫酸、濃硝酸等を加え−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、１時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間反応させることにより化合物ａｏを得ることができる。
Ｄ−２）化合物ｂｅの合成
Figure 0005490692
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、臭化アリルマグネシウムなどの対応するグリニヤー試薬を−８０℃〜３０℃、好ましくは−８０℃〜０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ａｍを立体選択的に得ることができる。
第二工程
第一工程で得られた化合物ｂａにメタノール、エタノール、水等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素溶液を加え、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、０．１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｂｂを得ることができる。
第三工程
化合物ｂｂをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｃを得ることができる。
第四工程
化合物ｂｃをジクロロメタンなどの溶媒中、ヨウ素、臭素、ＮＢＳ等のハロゲニウム陽イオン源を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させることにより化合物ｂｄを得ることができる。
第五工程
化合物ｂｄをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの塩基を加え、２０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃で、０．１時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間反応させることにより化合物ｂｄを得ることができる。
Ｄ−３）化合物ｂｈの合成
Figure 0005490692
（式中、各記号は前記と同義である。）
第一工程
トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、アミノ基を適宜保護基で保護した化合物ｂｂをアクリル酸エチルとグラブス試薬を加え、オレフィンメタセシス反応に付すことにより化合物ｂｆを得ることができる。反応温度は−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃であり、反応時間は０．５時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜１２時間である。
第二工程
化合物ｂｆをジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、市販または公知の方法により調整した保護基を有するイソチオシアネート（例えば、ベンゾイルイソチオシアネート）を加え、−３０℃〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｇを得ることができる。
第三工程
化合物ｂｇをジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムなどを加えて還元反応に付し、−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−２０℃で、０．１時間〜１２時間、好ましくは、０．１時間〜３時間反応させることにより化合物ｂｈを得ることができる。
化合物ｂｈは適当な反応に付すことにより、アルコール基をさらに変換することが可能である。
Ｅ．置換基の変換（１）
次に示すのは置換基の変換による化合物ａｂ−２の合成
Figure 0005490692
（式中、ＰａおよびＰｂはアミノ保護基、その他の各記号は前記と同義である。）
である。
テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、化合物ａｂ−１にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム(0)等とトリtert−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、−１０℃〜３０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは３時間〜２０時間、反応させることにより化合物ａｆ−１を得ることが出来る。
アミノ保護基としてはProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。
Ｆ．置換基の変換（２）
以下は置換基の変換による化合物ａｂ−４の合成
Figure 0005490692
（式中、各記号は前記と同義である。）
である。
酢酸および水の混合溶媒中、化合物ａｂ−３に鉄を加え、２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させることにより、化合物ａｂ−４を得ることが出来る。
その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、化合物ａｂ−３に１０％パラジウム／炭素等の接触還元触媒を加え、常圧〜５気圧、好ましくは常圧〜２気圧の水素雰囲気下、３０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜８０℃で０．５時間〜４８時間、好ましくは６時間〜２０時間反応させる、または、Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載の方法によっても化合物ａｂ−４を得ることが出来る。
上記化合物ｖ、ａｂ、ａｌ、ａｏ、ｂｅおよびｂｈは例えば(1)T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2)D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999) (3)Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002)または(4)T. Vilavan et al, Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005)に記載の方法に準じて、または各中間体および最終物の光学分割または下記方法により製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。
本発明化合物のうち、以下の化合物が好ましい。
式（Ｉ’）：
Figure 0005490692
において
１）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物（以下、環Ａ’がＡ’１である化合物とする）、
環Ａ’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、またはジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’２である化合物とする）、
環Ａ’がフェニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’３である化合物とする）、
環Ａ’がピリジルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’４である化合物とする）、
２）Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−１である化合物とする）、
Ｒ１がメチルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−２である化合物とする）、
３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−１である化合物とする）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−２である化合物とする）、
４）Ｒ３ａおよびＲ３cが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３cがＲ３−１である化合物とする）、
Ｒ３ａまたはＲ３cがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３cがＲ３−２である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３cが全て水素である化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３cがＲ３−３である化合物とする）、
５）ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、または低級アルキレンジオキシである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−１である化合物とする）、
ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲンである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−２である化合物とする）、
６）Ｇが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物（以下、ＧがＧ１である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物（以下、ＧがＧ２である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ３である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ４である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、Ｒ５が水素または低級アルキルであり、Ｗ１がＯであり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ５である化合物とする）、
式（Ｉ’）において、環Ａ’、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３c、ｎおよびＲ４、Ｇの組み合わせが以下のものである化合物。
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2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2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
式（ＩＩ’）：
Figure 0005490692
において
１）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物（以下、環Ａ’がＡ’１である化合物とする）、
環Ａ’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’２である化合物とする）、
環Ａ’がフェニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’３である化合物とする）、
環Ａ’がピリジルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’４である化合物とする）、
２）Ｒｘが置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である化合物（以下、ＲｘがＲｘ−１である化合物とする）、
Ｒｘが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである化合物（以下、ＲｘがＲｘ−２である化合物とする）、
Ｒｘがシクロへキシル、ピロリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニルである化合物（以下、ＲｘがＲｘ−３である化合物とする）、
３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−１である化合物とする）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−２である化合物とする）、
４）Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＲ３−１である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＲ３−２である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＲ３−３である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である化合物（以下、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＲ３−４である化合物とする）、
５）ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アルキレンジオキシである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−１である化合物とする）、
ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲンである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−２である化合物とする）、
６）Ｇが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物（以下、ＧがＧ１である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物（以下、ＧがＧ２である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ３である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ４である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、Ｒ５が水素または低級アルキルであり、Ｗ１がＯであり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ５である化合物とする）、
式（ＩI’）において、環Ａ’、Ｒｘ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ｎおよびＲ４、Ｇの組み合わせが以下のものである化合物。
(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Rx-3,R2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-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
式（ＩＩＩ’）：
Figure 0005490692
において
１）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物（以下、環Ａ’がＡ’１である化合物とする）、
環Ａ’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’２である化合物とする）、
環Ａ’がフェニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’３である化合物とする）、
環Ａ’がピリジルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’４である化合物とする）、
２）Ｒｙがハロゲンで置換されている低級アルキルである化合物（以下、ＲｙがＲｙ−１である化合物とする）、
Ｒｙがトリフルオロメチルである化合物（以下、ＲｙがＲｙ−２である化合物とする）、
３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−１である化合物とする）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−２である化合物とする）、
４）Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−１である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３cおよびＲ３dが一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルを形成する化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−２である化合物とする）、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、またはＲ３cおよびＲ３dがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−３である化合物とする）、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dが全て水素である化合物（以下、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−４である化合物とする）、
５）ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アルキレンジオキシである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−１である化合物とする）、
ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲンである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−２である化合物とする）、
６）Ｇが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物（以下、ＧがＧ１である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物（以下、ＧがＧ２である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ３である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ４である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、Ｒ５が水素または低級アルキルであり、Ｗ１がＯであり、環Ｂが置置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ５である化合物とする）、
環Ａ’、Ｒｙ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３cおよびＲ３d、ｎおよびＲ４、Ｇの組み合わせが以下のものである化合物。
(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,Ry-1,R2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2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)、(A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5)。
式（ＩＶ’）：
Figure 0005490692
においてＲｚaおよびＲｚｂが各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
１）環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である化合物（以下、環Ａ’がＡ’１である化合物とする）、
環Ａ’がフェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソラニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’２である化合物とする）、
環Ａ’がフェニルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’３である化合物とする）、
環Ａ’がピリジルである化合物（以下、環Ａ’がＡ’４である化合物とする）、
２）Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−１である化合物とする）、
Ｒ１がメチルである化合物（以下、Ｒ１がＲ１−２である化合物とする）、
３）Ｒ２ａおよびＲ２ｂが各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルである化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−１である化合物とする）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物（以下、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＲ２−２である化合物とする）、
４）Ｒ３cおよびＲ３dが各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたはアミノである化合物（以下、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−１である化合物とする）、
Ｒ３cおよびＲ３dがハロゲンまたは低級アルキルから選ばれる同一の置換基である化合物（以下、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−２である化合物とする）、
Ｒ３cおよびＲ３dが全て水素である化合物（以下、Ｒ３cおよびＲ３dがＲ３−３である化合物とする）、
５）ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アルキレンジオキシである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−１である化合物とする）、
ｎが０〜２であり、Ｒ４が各々独立してハロゲンである化合物（以下、Ｒ４がＲ４−２である化合物とする）、
６）Ｇが上記(ii)、(iv)、(v)、(x)、(xiii)または(xiv)である化合物（以下、ＧがＧ１である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')である化合物（以下、ＧがＧ２である化合物とする）、
Ｇが上記(ii'), (ii'')、(iv')、(v')、(x')、(xiii')または(xiv')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ３である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリルまたは置換基を有していてもよいナフチリジニル、置換基を有していてもよいキナゾリニルまたは置換基を有していてもよいピリドピリミジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ４である化合物とする）、
Ｇが上記(ii')であり、Ｒ５が水素または低級アルキルであり、Ｗ１がＯであり、環Ｂが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルである（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）化合物（以下、ＧがＧ５である化合物とする）、
環Ａ’、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ３cおよびＲ３d、ｎおよびＲ４、Ｇの組み合わせが以下のものである化合物。
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'2,R1-1,R2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2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4)、(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5)。
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患に有用であり、例えばアルツハイマー型認知症（アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（MCI）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療および／または予防、症状改善に対して有効である。
本発明化合物は、βセクレターゼに対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。また、本発明化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランス、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、および／またはAmes試験陰性等の利点も有する。
本発明化合物を投与する場合、他の医薬（例えばアセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤等）と併用してもよい。例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等の抗認知症薬等との併用が可能である。
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、各略号の意味は以下の通りである。
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｉＰｒ、Ｐｒｉ イソプロピル
ｔＢｕ ｔ−ブチル
Ｐｈ フェニル
Ｂｎ ベンジル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ ９-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｔｒｔ トリチル
ＴＦＡ トリフルオロアセチル
ＤＭＡＣ ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
第二世代グラブス触媒 ベンジリデン［１，３−ビス(２，４，６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリヂニリデン］ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件（メソッドＡおよびＢ）のいずれかで測定し、保持時間および［Ｍ＋Ｈ］＋を示した。

（メソッドＡ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ
サイズ：４．６ｘ５０ｍｍ
流速：３ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：ＰＤＡ（２５４ｎｍ）
３分間、１０％−１００％溶媒（０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液）のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒（０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液）を維持した。
（メソッドＢ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ５０Ｌ×３．０
サイズ：５０ｘ３．０ｍｍ
流速：１．６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：ＰＤＡ（２５４ｎｍ）
３分間、１０％−１００％溶媒（０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液）のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒（０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液）を維持した。
参考例１
中間体化合物（２１）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(10)(7.17 g)をテトラヒドロフラン(70.0 ml)に溶解し、１−エチニル−４−メトキシベンゼン（5.63 g）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.10 g)、ヨウ化銅(338 mg)、ジイソプロピルアミン(70.0 ml)を加え、30分間、還流攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンを加え、不溶物を除去した。カラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンおよびｎ−ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、化合物(11)(8.99 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.81 (3H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s).
第二工程
化合物(11)（1.00 g）をジメチルスルホキシド(10.0 ml)に溶解し、ヨウ素(501 mg)を加え、2時間、165℃で加熱攪拌した。反応溶媒から酢酸エチルを用いて抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、および蒸留水で洗浄した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、化合物(12)(532 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.89 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.58-8.61 (2H, m).
第三工程
化合物(12)(2.00 g)をエタノール(10.0 ml)に溶解し、水酸化カリウム(7.87 g)、および蒸留水(10.0 ml)を加え、3時間、還流攪拌した。反応溶液から蒸留水および水酸化カリウム水溶液を用いて抽出し、クロロホルムにより洗浄した。分取した水相を塩酸により中和した後、クロロホルム・メタノール混合溶液で有機相に抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物(13)(2.02 g)を得た。得られた化合物(13)(2.02 g)に2−クロロアセトニトリル(10.1 ml)、酢酸(12.8 ml)、および濃硫酸(12.8 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷水に入れ、析出した固体を濾取し、化合物(14)(2.34 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.74 (30H, s), 4.26 (2H, dd, J = 20.5, 13.1 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25 (1H, s), 9.22 (1H, s).
第四工程
化合物(14)(2.34 g)にチオウレア(564 mg)、エタノール(12.0 ml)、および酢酸(2.40 ml)を加え、80℃で一晩過熱攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に蒸留水を加えて析出した固体を濾取し、化合物(15)(4.76 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.75 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, br s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, s).
第五工程
化合物(15)(455 mg)をテトラヒドロフラン(5.00 ml)に溶解し、0.99mol/Lボラン・テトラヒドロフラン錯体(10.0 ml)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、さらに室温で3時間攪拌した。反応溶液に２mol/L塩酸(6.8 ml)を加え、溶媒を濃縮し、不溶物を濾別した。得られたろ液から、蒸留水で抽出し、ジクロロメタンにより洗浄した。得られた水相を塩酸により中和し、ジクロロメタン・メタノール混合溶液を用いて抽出し、溶媒を減圧留去し、化合物(16)(300 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.71 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.04 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.10 (1H, s), 5.75 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, s).
第六工程
化合物(16)(300 mg)をアセトン(3.00 ml)に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート(187 mg)を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物(17)(470 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.76 (3H, s), 4.54 (2H, s), 5.42 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 13.6, 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, s), 8.31 (2H, s), 11.20 (1H, s), 12.15 (1H, s).
第七工程
化合物(17)(31.2 mg)をジクロロメタン(1.00 ml)に溶解し、１−クロロ−２−トリメチルプロペニルアミン(0.0183 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液から、ジクロロメタンを用いて抽出し、蒸留水で洗浄した後、溶媒を減圧留去することにより、化合物(18)(15.6 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, dd, J = 20.2, 11.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, s).
第八工程
化合物(18)(320 mg)をメタノール(3.00 ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.107 ml)を加え、40℃で3時間攪拌した後、さらに室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物(19)(128 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.78 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, s).
第九工程
化合物(19)(120 mg)をジクロロメタン(1.20 ml)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(564 mg)を加え、室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物(20)(105 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 1.41 (9H, s), 3.72 (3H, s), 3.90 (2H, dd, J = 22.7, 12.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.1 Hz).
第十工程
化合物(20)(106 mg)をメタノールに溶解し、10%パラジウムカーボン(52.5 mg)を加え、水素雰囲気下で5時間攪拌した。セライトろ過により不溶物を除去し、溶媒を減圧留去することにより、化合物(21)(98.7 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 1.40 (9H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 3.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.85-6.89 (3H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz).
参考例２
中間体化合物（３１）の合成
Figure 0005490692
第一工程
2.0mol/Lリチウムジイソプロピルアミドのノルマルヘプタン/エチルベンゼン/テトラヒドロフラン(16.2 ml) 溶液を−78℃で攪拌しながら、プロピオン酸ｔ−ブチル(4.73 ml) のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液を 10分間かけて滴下した。−78℃で 1時間20分間攪拌した後、クロロチタニウムトリイソプロポキシド(12.0 g) のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を 40分間かけて滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、化合物(22)(3.00 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を 30分間かけて滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液へ少量ずつ加え、生じた不溶物をろ別した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(23) (5.00 g)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(23) (5.00 g)に、４mol/L塩酸/ジオキサン溶液(39 ml) 及びメタノール(1.2 ml) を加え、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル(60 ml) を加え、沈殿物を濾取し粗生成物として化合物(24)(2.37 g)を得た。
第三工程
第二工程で得られた化合物(24)(2.37 g)をテトラヒドロフラン(8 ml)に懸濁させ、0℃で 1mol/Lボラン/テトラヒドロフラン溶液(24 ml)を加えた。室温で3.5時間攪拌した後、氷水に注ぎ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(25)(1.67 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(25)(1.67 g)のテトラヒドロフラン(16 ml)溶液に、水(8 ml)、炭酸水素ナトリウム(1.74 g)及び N−(フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)コハク酸イミド(1.74 g)を加え、室温で 2時間20分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(26)(3.72 g) を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(26)(3.72 g)のジメチルスルホキシド(15 ml)溶液に、２−ヨードキシ安息香酸(1.93 g)を加え、室温で2時間30分間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(27)(3.77 g) を得た。
第六工程
第五工程で得られた化合物(27)(3.77 g)のメタノール(60 ml)溶液に、オルトギ酸メチル (38 μl)、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(66 mg)を加え、加熱還流下で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(28)(3.55 g) を得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物(28)(3.55 g)のジメチルホルムアミド(14 ml)溶液に、ピペリジン(1 ml)を加え、室温で30分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー混合物(29)(985 mg)を1H-NMRのプロトン比より約2 : 3で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ジアステレオマー混合物、CDCl3)δ: 0.80 (d, J = 7.2 Hz), 1.06 (d, J = 7.2 Hz), 1.48 (d, J = 1.4 Hz), 1.62 (d, J = 1.7 Hz), 2.40-2.60 (m), 3.17 (s), 3.21 (s), 3.36 (s), 3.41 (s), 3.72 (d, J = 2.6 Hz), 4.34 (d, J = 3.8 Hz), 7.11-7.20 (m), 8.10-8.19 (m), 8.59 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz), 8.71 (dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第八工程
化合物(29)(985 mg)のアセトン(5 ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアネート(497 μl) を加え、0℃で20分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(6 ml) を加え、50℃で一晩攪拌した後、氷を加え、氷冷下で攪拌しながら 28％アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(30)(968 mg) を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.77 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.82 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.07 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz), 8.16 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz).
第九工程
化合物(30)(968 mg)の酢酸(8 ml)及び水(1 ml)の溶液に、鉄(769 mg)を加え、60℃で攪拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(31)(968 mg) を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.66 (3H, s), 1.78 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.51 (2H, br), 5.94 (1H, d, J = 4.7, 1.5 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 8.5, 3.8, 2.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz).
参考例３
中間体化合物（３９）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(32)(5.14 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、水(40 ml)、炭酸水素ナトリウム(7.57 g) 及び、N−(フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)コハク酸イミド(8.36 g)を加え、室温で2.5時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(33)(11.0 g)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(33)(11.0 g)のジメチルスルホキシド(40 ml)溶液に、２−ヨードキシ安息香酸(6.94 g)を加え、室温で2時間攪拌した後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(34)(6.06 g)を得た。
MS (M+1) 449.00
第三工程
ジエチルエーテル(60 ml) に、−78℃で四塩化チタン(3.1 ml)を加え、生じた黄色懸濁液に3 mol/L臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(9.5 ml)を滴下した。−40℃まで昇温後、化合物(34) (3.18 g)のジエチルエーテル(15 ml)溶液を30分間かけて滴下した。2.5時間攪拌後、氷を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(35)(3.4 g)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(35)(3.4 g)のジメチルスルホキシド(16 ml)溶液に、２−ヨードキシ安息香酸(1.98 g)を加え、室温で2日間攪拌した後、水及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(36)(2.34 g)を得た。
MS (M+1) 463.15
第五工程
化合物(36) (2.34 g)のジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に、ピペリジン(600 μl)を加え、室温下20分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(37)(928 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.51 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 18 Hz), 3.44 (1H, d, J = 18 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 8.13 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 7.2, 2.9 Hz).
第六工程
化合物(37)(928 mg)のアセトン(4 ml)溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(497 μl)を 0℃で加え、20分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(6 ml)を加え、室温で 3時間攪拌した後、氷を加え、氷冷下で攪拌しながら28％アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール(6 ml) に溶解し、ヒドラジン一水和物(290 mg)を加えた。50℃で2時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(38)(523 mg) を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.68 (3H, d, J = 1.2 Hz), 1.99 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.63 (2H, br), 5.93 (2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 10.3, 8.9 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.9, 4.1, 2.9 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz).
第七工程
化合物(38)(523 mg)の酢酸(5 ml)及び水(0.5 ml)の溶液に、鉄(415 mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、化合物(39)(407 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.66 (3H, d, J = 1.1 Hz), 1.96 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.51 (2H, br), 5.95 (2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 6.48 (1H, ddd, J = 8.5, 3.6, 2.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz).
参考例４
中間体化合物（５３）の合成
Figure 0005490692
第一工程
氷冷下濃硫酸(61 ml)に硝酸(20 ml)を滴下し試薬を調整した。−38℃下にて化合物(40)(50 g)に濃硫酸(137 ml)を滴下溶解した。本溶液に先に調整した試薬を−25℃下、1時間を要し滴下した。この際、内温を−15℃から−20℃に保持した。1時間撹拌後、氷水に反応溶液を加え氷冷下にて40分間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出、水洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(41)(72.3 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ハイドレート体との混合物、CDCl3)δ: 8.81 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.44 (1.5H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1.5H, d, J = 6.8 Hz), 7.93 (1.5H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1.5H, t, J = 16.8 Hz).
第二工程
化合物(41)(10 g)をメタノール(200 ml)に溶解し、鉄(15 g)を加えた後、氷冷下濃塩酸(23 ml)を滴下した。室温で5時間撹拌した後、セライトろ過にて不溶物を除去、得られたろ液に氷冷下4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(69 ml)を加えた。セライトろ過後、酢酸エチルにより抽出、食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(42)(8.63 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.93 (2H, br s).
第三工程
化合物(42)(37.2 g)を酢酸エチル(200 ml)に溶解し、無水酢酸(19.5 ml)を加え室温で2時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、生じた固体を濾取し、イソプロピルエーテルにて洗浄して化合物(43)(15.8 g)を得た。また、得られたろ液に水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルにより抽出、食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(43)(10.5 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ハイドレート体との混合物、DMSO-d6)δ: 10.33 (1H, s), 10.01 (0.7H, s), 8.41 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (0.7H, s), 7.73-7.70 (1.7H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1.4H, s), 7.32-7.27 (1.4H, m), 2.08 (3H, s), 2.04 (2.1H, s).
第四工程
化合物(43)(2.0 g)をトルエン(100 ml)に溶解し、２−アミノ−２−フェニルエタノール (1.2 g)および、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸(0.22 g)を加え、130℃下、ディーンスタークにて脱水を行った。同温にて10時間撹拌後室温へ冷却し、重曹を加えた後酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(44)(1.8 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 10.07 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.27 (7H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.59 (1H, t, J = 8.3 Hz), 2.04 (3H, s).
第五工程
テトラビニルスズ(10 ml)に窒素気流下ブチルリチウム(42.2 ml: 2.6 mol/L)を滴下し、生じた白色固体をペンタンにてデカンテーション後、THF(25 ml)に溶解した。一方、化合物(44)(3.2 g)をTHF(32 ml)に溶解し、−78℃にて先に調整したビニルリチウム溶液(22.1 ml)を滴下した。1.5時間撹拌後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に反応液を加え、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(45)(1.7 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 7.88 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39-7.37 (1H, m), 7.24-7.19 (7H, m), 5.74 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 5.23 (2H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 3.97-3.95 (1H, m), 3.68-3.66 (1H, m), 3.47-3.45 (1H, m), 3.25-3.23 (1H, m), 2.86-2.84 (1H, m), 2.10 (3H, s).
第六工程
化合物(45)(1.1 g)をエタノール(11 ml)に溶解し、塩酸(5.5 ml: 6 mol/L)を加え90℃で5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム(8.7 ml: 4 mol/L)を加えた。酢酸エチルにより抽出、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物(46)(728 mg)を得た。
第七工程
化合物(46)(728 mg)をジクロロメタン(7 ml)に溶解し、窒素気流下氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(0.42 ml)及びクロロギ酸ベンジル(0.308 ml)を加えた。1時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、食塩水洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(47)(839 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 9.79 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.48-7.14 (13H, m), 5.80 (1H, dd, J = 18.1, 11.2 Hz), 5.42-5.38 (2H, dd, J = 18.1, 11.2 Hz), 5.15 (2H, s), 5.08 (1H, s), 3.89-3.87 (1H, m), 3.35-3.25 (2H, m), 3.03-3.00 (1H, m).
第八工程
化合物(47)(4.8 g)をTHF(48 ml)に溶解し、窒素気流下氷冷下にてボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス(15.3 ml: 2 mol/L)を加え、同温にて30分間撹拌した後、室温に昇温し30分間撹拌した。更に40℃に昇温し2.5時間撹拌した後、氷冷した。水(4.8 ml)を反応溶液に加えた後、水酸化ナトリウム水溶液(25.5 ml: 4 mol/L)および過酸化水素水(10.4 ml: 30%)を加えた。室温にて終夜撹拌した後、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(48)(1.7 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 9.77 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.49-7.12 (13H, m), 5.16 (2H, s), 4.98-4.96 (1H, m), 4.52-4.49 (1H, m), 3.86-3.84 (1H, m), 3.37-3.18 (4H, m), 2.90-2.87 (1H, m), 2.28-2.25 (1H, m), 2.12-2.10 (1H, m).
第九工程
化合物(48)(50 mg)をメタノール(0.5 ml)に溶解し、20% Pd(OH)2(28 mg: 50%wet)を加え、水素気流下8時間撹拌した後、セライトろ過にて得られたろ液を減圧下溶媒留去し、粗生成物(49)(33 mg)を得た。
第十工程
化合物(49)(24 mg)をTHF(0.5 ml)に溶解し、氷冷下にて無水トリフルオロ酢酸(0.029 ml)を加え室温で5.5時間攪拌した後、重曹水を加えた。更に酢酸エチルにより抽出、食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(50)(12 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 8.53 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.61-3.58 (1H, m), 3.46-3.39 (1H, m), 2.22 (2H, t, J = 5.2 Hz).
第十一工程
化合物(50)(68 mg)をアセトン(1 ml)に溶解し、氷冷下ベンゾイルイソチオシアネート(0.043 ml)を加えた。15分撹拌後、室温に昇温して2.5時間、更に40℃で4時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(51)(80 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 12.40 (1H, s), 11.69 (1H, s), 11.30 (1H, s), 8.03-8.01 (2H, m), 7.84-7.81 (2H, m), 7.68-7.66 (1H, m), 7.56-7.54 (2H, m), 7.45-7.43 (1H, m), 7.34-7.33 (1H, m), 4.81-4.79 (1H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 2.67-2.65 (1H, m).
第十二工程
化合物(51)(80 mg)をジクロロメタン(2 ml)に溶解し、窒素気流下１−クロロ−２−トリメチルプロペニルアミン(0.043 ml)を加えた。室温下1時間撹拌した後、重曹水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出、水洗浄及び食塩水洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物(52)(58 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 11.42 (1H, s), 11.23 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.84-7.81 (2H, m), 7.70-7.46 (5H, m), 3.10-2.99 (1H, m), 2.92-2.82 (1H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 2.12-2.05 (1H, m).
第十三工程
化合物(52)(57 mg)をエタノール(1 ml)に溶解し、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.6 ml)を加えた。70℃加温下7.5時間撹拌した後、室温まで冷却し酢酸エチルにより抽出し減圧下溶媒を留去し、化合物(53)(7.7 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ: 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.29 (2H, s), 5.07 (2H, s), 2.90 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2.59-2.49 (2H, m), 1.74 (1H, t, J = 13.4 Hz).
参考例５
中間体化合物（５８）の合成
Figure 0005490692
第一工程
0.5mol/Lカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン(7.3 ml)溶液に、テトラヒドロフラン (30 ml)を加え、−78℃で攪拌しながら、アセトフェノン(407 μl)をゆっくり滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、化合物(54)(500 mg)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液を滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(55)のジアステレオマー混合物(380 mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物(55)の混合物(380 mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.8 ml)及びメタノール(45 μl)を加え、室温で1.5時間攪拌した。ジエチルエーテル及び水を加え、水層を28%アンモニア水でアルカリ性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(56)(181 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.62 (3H, s, J = 1.7 Hz), 3.43 (1H, d, J = 18.8 Hz), 4.02 (1H, d, J = 18.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.1, 9.0 Hz), 7.41-7.59 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.11 (1H, ddd, J = 9.0, 4.0, 2.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz).
第三工程
化合物(56)(181 mg)のアセトン(1.5 ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアネート(81 μl)を加え、0℃で30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(1.1 ml)を加え、室温で一晩攪拌した後、水(500 μl)を加え、50℃で6時間攪拌する。氷冷下で攪拌しながら 28％ アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(57)(112 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.81 (3H, d, J = 0.9 Hz), 4.80 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 10.5, 8.9 Hz), 7.34-7.49 (5H, m), 8.13 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz).
第四工程
化合物(57)(112 mg)の酢酸(1 ml)及び水(0.1 ml)の溶液に、鉄(91 mg)を加え、50℃で2.5 時間攪拌した。不溶物をろ別し、28%アンモニア水でアルカリ性にした後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(58)(98.7 mg)の粗生成物を得た。
参考例６
中間体化合物（６３）の合成
Figure 0005490692
第一工程
0.5mol/Lカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン(8 ml)溶液に、ジエチルエーテル(30 ml)を加え、−78℃で攪拌しながら、３−メチル−２−ブタノン(376 μl)をゆっくり滴下した。−78℃で1時間攪拌した後、化合物(59)(500 mg)のジエチルエーテル(8 ml)溶液を滴下した。−78℃で1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(60)(307 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.02 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.34 (9H, s), 1.77 (3H, s), 2.55 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.72 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.46 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 8.13 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.8 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 6.9, 2.8 Hz).
第二工程
第一工程で得られた化合物(60)(307 mg)に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.65 ml)及びメタノール(40 μl)を加え、室温で1時間攪拌した。ジエチルエーテル及び水を加え、水層を28%アンモニア水でアルカリ性にした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(61)(209 mg)を得た。
第三工程
化合物(61)(209 mg)のアセトン(1 ml)溶液に、0℃でベンゾイルイソチオシアネート(105 μl)を加え、0℃で30分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に濃硫酸(1.6 ml)を加え、室温で一晩攪拌した後、氷冷下で攪拌しながら28％アンモニア水溶液でアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(62)(96 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.57 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.70 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.87 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.80 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.9, 3.0 Hz).
第四工程
化合物(62)(96 mg)の酢酸(1 ml)及び水(0.1 ml)の溶液に、鉄(87 mg)を加え、50℃で2時間攪拌した。28%アンモニア水でアルカリ性にした後、不溶物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、化合物(63)(78.3 mg)の粗生成物を得た。
参考例７
中間体化合物（７０）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(64)(12 g)をテトラヒドロフラン(240 ml)に溶解させ、攪拌下−78℃で1mol/L 臭化アリルマグネシウム/エーテル溶液を1時間かけて滴下した。−78℃でさらに1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(65) (9.7 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.21 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 13.4, 6.8 Hz), 4.16 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.52-5.66 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 10.6, 10.1 Hz), 7.55-7.62 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 9.96 (1H, s).
第二工程
化合物(65)(3.99 g)をエタノール(20 ml)に溶解させ、室温攪拌下1mol/L 塩酸−エタノール溶液を加え、室温に1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、２mol/L塩酸で抽出した。得られた水層を炭酸カリウムで塩基性にして(pH = 8〜9)、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(66)を得た。精製は行わず次の反応に全量用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51 (3H, s), 1.75-1.89 (2H, br), 2.47 (1H, dd, J = 13.1, 8.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.1, 7.1 Hz), 5.03-5.11 (2H, m), 5.46-5.58 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.52-7.60 (2H, m), 8.25-8.36 (1H, br)．
第三工程
得られた化合物(66)を塩化メチレン(20 ml)に溶解させ、氷冷攪拌下ベンゾイルイソチオシアナート(1.43 ml)を滴下し、氷冷下5分間攪拌し、室温にて45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(67) (4.34 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 13.1, 6.6 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.29 (1H, J = 17.2 Hz), 5.67-5.79 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, dd, J = 10.4, 10.4 Hz), 7.45-7.53 (3H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.83 (2H, d J = 7.07 Hz), 8.39 (1H, s), 8.86 (1H, s), 11.36 (1H, s).
第四工程
化合物(67)(4.34 g)を塩化メチレン(220 ml)に溶解させ、氷冷攪拌下ヨウ素(3.64 g)を一度に加え、さらに氷冷下30分間攪拌した。水で希釈後、次亜硫酸ナトリウムで残存するヨウ素を還元し、炭酸水素ナトリウムで水層を中和(pH = 8)した後に、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、化合物(68)を得た。精製は行わず、次の反応に全量用いた。
第五工程
化合物(68)をテトラヒドロフラン(130 ml)に溶解させ、ピロリジン(4 ml)を加え、2時間加熱還流した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(69) (3.44 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.71 (3H, s), 2.71 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.01 (1H, s), 5.09 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 10.6, 10.1 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.08-8.13 (1H, m).
第六工程
化合物(69)(459 mg)をエタノール(9.2 ml)に溶解させ、ヒドラジン１水和物(0.986 ml)を加え、50℃にて4.5時間攪拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(70) (158 mg) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54(3H, s), 2.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.97 (1H, s), 5.09 (1H, s), 6.45-6.51 (1H, m), 6.73-6.84 (2H, m).
参考例８
中間体化合物（７６）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(71)(8.00 g)を塩化メチレン(20 ml)に溶解させ、アクリル酸エチル(40 ml)と第二世代グラブス触媒(0.412 g)を加え、窒素雰囲気下室温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(72) (8.34 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.53-1.78 (3H, br), 2.72-2.92 (1H, br), 3.14-3.38 (1H, br), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.25-4.50 (2H, br), 5.44-5.67 (1H, br), 5.82-5.98 (1H, br), 6.73-6.93 (1H, br), 6.97 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz), 7.19-7.85 (11H, m), 8.67-8.82 (1H, br).
第二工程
化合物(72)(8.32 g)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解させ、ピペリジン(0.125 ml)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(73) (4.81 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 1.65-1.88 (2H, br), 2.66 (1H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.69 (1H, ddd, J = 15.2, 8.1, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 10.1, 8.1 Hz), 7.56-7.64 (2H, m), 8.14-8.26 (1H, br).
第三工程
化合物(73)(0.950 g)を塩化メチレン(14 ml)に溶解させ、氷冷下ベンゾイルイソチオシアナート(0.370 ml)を10分間かけて滴下し、氷冷下30分間攪拌した。その後、氷冷下ヨウ素(0.732 g)を一度に加え、室温にて45分間攪拌した。再び、氷冷し、1,8−ビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.581 ml)を塩化メチレン(10 ml)に溶解した溶液を5分間かけて滴下し、室温に昇温させ、4時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び水で希釈し、亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(74) (0.939 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.83 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 11.1, 9.1 Hz), 7.31-7.45 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.10-8.16 (1H, m), 9.62-9.76 (1H, br).
第四工程
化合物(74)(0.700 mg)をトルエン(2.5 ml)に溶解させ、内温-50℃以下を保ち、1mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液を5分間かけて滴下し、アセトン−ドライアイス浴による冷却下さらに30分間攪拌した。メタノールでクエンチした後、室温まで昇温させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(75) (0.183 g) を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52-1.98 (1H, br), 1.78 (3H, s), 2.75 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.40 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.44-3.87 (2H, br), 4.07 (1H, dd, J = 13.1, 5.1 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 13.1, 3.5 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 6.46-6.59 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 11.1, 9.1 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.25 (2H, d, J = 7.1 Hz).
第五工程
化合物(75)(60.4 mg)をエタノール(600 μl)に溶解させ、ヒドラジン1水和物(38 μl)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を飽和食塩水で薄め、クロロホルム抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、ベンゾイルヒドラジンとの混合物として化合物(76)を得た。化合物(76)は精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45 (3H, s), 2.41 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.29-3.80 (4H, br), 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.49 (1H, m), 6.36-6.41 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 12.1, 9.1 Hz).
参考例９
中間体化合物（７９）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(77)(500 mg)をジメチルアセトアミド(7.5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(440 mg)および1H−1,2,4−トリアゾール(200 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下130 ℃で10分間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルアルコールにて洗浄し、化合物(78)(451 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (3H, s), 8.48 (1H, s), 9.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.56 (1H, s).
第二工程
化合物(78)(50 mg)をテトラヒドロフラン(1 ml)とメタノール(1 ml)に溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.12 ml)を加え、室温下2時間攪拌した。2mol/L 塩酸(0.12 ml)を加え減圧下有機溶媒を留去した後、残渣にクロロホルムを加え濾取し、化合物(79)(27 mg)(塩化ナトリウム含有)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.55 (1H, s), 14.18 (1H, s).
参考例１０
中間体化合物（８４）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(80)(1.0 g)をジメチルスルホキシド(10 ml)に溶解し、メタンスルホンアミド(0.66 g)および炭酸カリウム(1.6 g)を加え、120 ℃で1時間攪拌した。0.2 mol/L 塩酸を加えてpH=4とし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(81)(1.1 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.40 (3H, s), 3.88 (3H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.0 Hz), 11.68 (1H, s).
第二工程
化合物(81)(200 mg)をテトラヒドロフラン(4 ml)とメタノール(4 ml)に溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1.3 ml)を加え、室温下3時間攪拌した。2mol/L 塩酸(1.3 ml)を加え減圧下有機溶媒を留去した後、水を加えて濾取し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄して化合物(82)(161 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.0 Hz), 11.62 (1H, s), 13.35 (1H, s).
第三工程
化合物(81)(300 mg)と炭酸カリウム(197 mg)をジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解し、ヨウ化メチル(203 mg)を加え、60 ℃で2時間攪拌した。水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物(83)(162 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 8.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.5 Hz).
第四工程
化合物(83)(153 mg)をテトラヒドロフラン(3 ml)とメタノール(3 ml)に溶解し、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.31 ml)を加え、室温下1時間攪拌した。2 mol/L 塩酸(0.31 ml)を加え減圧下有機溶媒を留去した後、水を加えて濾取し、残渣を水で洗浄して化合物(84)(121 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (3H, s), 3.41 (3H, s), 8.85 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 13.53 (1H, s).
参考例１１
中間体化合物（８８）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(85)(2.50 g)をピリジン(25 ml)に溶解し、トリチルクロリド(5.47 g)、ジメチルアミノピリジン(2.40 g)を加え、100℃で22時間攪拌を行った後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(86)(2.81 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.82 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12 (7H, m), 7.28-7.30 (9H, m).
第二工程
テトラヒドロフラン(25 mL)を氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(333 mg)を加えた後、化合物(86)(2.80 g)のテトラヒドロフラン溶液(40 mL)を滴下した。室温で1時間反応させた後、氷冷攪拌下で、水(0.35 mL), 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL), 水(1.05 mL)を加えて室温で1時間攪拌した。不溶物をセライトで除き、セライト上の不溶物を熱したクロロホルムとメタノールにて洗浄した。これら洗浄液を減圧下留去して化合物(87)(960 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (1H, s), 3.65 (2H, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.11 (6H, m), 7.34 (9H, m).
第三工程
化合物(87) (681 mg)、5−クロロピラジン−2−カルボン酸 (317 mg)をDMF(20 ml)に溶解し、氷冷攪拌下で水素化ナトリウム(240 mg)を加え、75℃にて3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)に加えた後、これら反応液を減圧下にて濃縮した。残渣に熱エタノールを加えて抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(88)(497 mg、含不純物)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.85 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.00-7.42 (16H, m), 7.84 (1H, s), 8.59 (1H, s).
参考例１２
中間体化合物（９５）の合成
Figure 0005490692
（式中、ｎ＝１または２を表わす）
第一工程
ｎ＝１のとき
化合物(89)(10.0 g)をアセトニトリル(200 ml)に溶解し、ベンジル2−ブロモエチルエーテル(9.5 ml), 炭酸カリウム (11.3 g)を加え85℃にて1.5時間攪拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去して化合物(90)(17.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.90 (2H, t, J = 5.8 Hz), 7.19-7.36 (6H, m).
ｎ＝２のとき
化合物(89)(10.0 g)をアセトニトリル(100 ml)に溶解し、ベンジル3−ブロモプロピルエーテル(11.2 ml), 炭酸カリウム (11.3 g)を加え85℃にて1.5時間攪拌した。室温に放冷後、減圧下溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去して化合物(90)(18.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16-2.23 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.35 (6H, m).
第二工程
ｎ＝１のとき
化合物(90)(17.0 g）をMeOHに溶解し、氷冷攪拌下、1.7mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(32 ml)を加えた。室温で18時間攪拌した後、減圧下にて反応液を留去した。0.2mol/L 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して粗生成物として化合物(91) (16.0 g)を得た。
ｎ＝２も同様にして合成した。
粗生成物につきスペクトルは未測定。
第三工程
ｎ＝１のとき
化合物(91)(16.0 g)をt−ブチルアルコールに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド (14 ml)、トリエチルアミン(10 ml)を加え、加熱還流下、4時間攪拌を行った後、減圧下にて反応液を留去した。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(92)(15.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.85 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.28 (5H, m), 7.90 (1H, s).
ｎ＝２も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.08-2.14 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.57 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.35 (5H, m, Hz), 7.75 (1H, s).
第四工程
ｎ＝１のとき
化合物(92)(15.0 g)をメタノール(150 ml)に溶解し、水酸化パラジウム(1.40 g)を加えた後、水素気流下、室温下激しく攪拌した。5時間後、不溶物をセライトにて濾別し、濾液を減圧下にて濃縮し化合物 (93) (11.4 g)を粗成生物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.03-4.05 (2H, m), 4.28-4.31 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.75 (1H, s).
ｎ＝２も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, d, J = 19.8 Hz), 2.07-2.12 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.76 (1H, s), 7.76 (1H, s).
第五工程
ｎ＝１のとき
化合物(93)(11.4 g)をTHF (400 ml)に溶解し、１，１'−(アゾジカルボニル)ジピペラジン(12.1 g)、トリブチルホスフィン(13 ml)を加え、75℃で15分間攪拌した。反応後、室温に放冷し析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧にて濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(94)(7.60 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.39 (4H, s), 6.17 (1H, s).
ｎ＝２も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 2.20 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.80 (1H, s).
第六工程
ｎ＝１のとき
化合物(94)(1.01 g)をTHF (10 ml)、MeOH(10 ml)に溶解し、4mol/L 水酸化リチウム水溶液 (1.9 ml)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応液に0.1mol/L塩酸水溶液を加え、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して化合物(95)(844 mg) を粗成生物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 4.41 (4H, s), 6.21 (1H, s).
ｎ＝２も同様にして合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.18-2.24 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.82 (1H, s).
参考例１３
中間体化合物（１０１）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(96)(15 g)をジクロロメタン(150 ml)に溶解し、mCPBA(21.4 g)を加え室温で24時間撹拌後、飽和重曹水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(97)(14.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.60-8.58 (1.0H, m), 7.85-7.83 (2.0H, m), 4.40-4.32 (4.0H, m), 1.33-1.31 (6.0H, m).
第二工程
化合物(97)(14.3 g)をエタノール(72 ml)及び水(72 ml)に溶解し、濃塩酸(14.3 ml)を加え60℃で14.5時間撹拌した後、氷冷下得られた固体を濾取後、水にて洗浄し、化合物(98)(9.8 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.00-8.97 (1.0H, m), 8.41-8.39 (1.0H, m), 8.28-8.26 (1.0H, m), 4.40 (2.0H, q, J = 6.91 Hz), 1.36 (3.0H, t, J = 6.95 Hz).
第三工程
塩化チオニル(13.5 ml)をジクロロメタン(200 ml)に溶解し、氷冷下DMF(4.7 ml)を加えた後、同温下化合物(98)(9.7 g)を加え65℃にて2.5時間撹拌した。室温に放冷後、氷冷下にて水(31 ml)を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去し析出した固体を濾取、水にて洗浄し、化合物(99)(9.3 g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (1.0H, d, J = 1.68 Hz), 8.42 (1.0H, d, J = 1.68 Hz), 4.36 (2.0H, q, J = 7.07 Hz), 1.34 (3.0H, t, J = 7.09 Hz).
第四工程
化合物(99)(6 g)に28%アンモニア水(40.2 ml)を加え、室温下2時間撹拌後、氷冷下にて濃塩酸(44.1 ml)を滴下した。析出した固体を濾取、水にて洗浄し、化合物(100)(4.6 g)を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.97-8.95 (1.0H, m), 8.43-8.40 (1.0H, m), 8.33 (1.0H, br s), 7.84 (1.0H, br s).
第五工程
化合物(100)(1.5 g)をDMF(15 ml)に溶解し、氷冷下にて塩化オキザリル(1.9 ml)を加え、同温下1.5時間撹拌後、4mol/L 水酸化ナトリウム(9.4 ml)を加えた。析出した固体を濾取、水にて洗浄し、化合物(6)(706 mg)を得た。また、濾液は酢酸エチルエステルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去、残渣を水にて洗浄後濾取し、化合物(101)(305 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.03-9.00 (1.0H, m), 8.75-8.72 (1.0H, m).
参考例１４
中間体化合物（１０５）の合成
Figure 0005490692
第一工程
水素化ナトリウム(3.90 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)懸濁液に、15℃で化合物(102)(9.8 ml)及び蟻酸エチル(10.8 ml)を加え、室温下5日間攪拌した。固体をろ取し、エーテルで洗浄後自然乾燥し、化合物(103)(11.7 g)を得た。
第二工程
化合物(103)(1.05 g)をエタノール(3 ml)に溶解し、アセトアミジン塩酸塩(500 mg)を加え、7時間加熱還流する。減圧下溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルにより抽出した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し化合物(104)(294 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84(3H, s), 8.90(2H, s).
第三工程
化合物(104)(2.15 g)をピリジン(20 ml)溶液に、二酸化セレン(4.01 g)を加え、80℃で4時間攪拌する。室温で終夜静置し、不溶物をろ過により除去した後、減圧下溶媒を留去した。水に溶解させ、HP−20SSカラムクロマトグラフィーに通し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をアセトンで洗浄し化合物(105)(491 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.44(2H, s).
参考例１５
中間体化合物（１０７）の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(106)(1.0 g)の濃硫酸(5.4 ml)及び水(600 μl)溶液を110℃で22時間攪拌した後、氷水にあけ、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、自然乾燥して化合物(107)(1.02 g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.08 (1H, m), 8.60 (1H, m).
実施例１
化合物２の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(1)(21.25 g)をジクロロメタン(106 ml)に溶解し、氷冷下Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.29 g)およびピリジン(23.2 ml)を加え、20分間攪拌した。希塩酸を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、化合物(2)(22.47 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 3.41 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.33 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz), 8.59 (1H, t, J = 2.1 Hz).
第二工程
化合物(2)(22.26 g)をメタノール(111 ml)に溶解し、5%パラジウムカーボン (6.68 g)を加え、水素雰囲気下7時間攪拌した。さらに5%パラジウムカーボン (4.45 g)を追加し水素雰囲気下1.5時間攪拌した後、反応液をろ過して、母液を減圧濃縮し、化合物(3)の残渣(15.86 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 3.33 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.74 (2H, brs), 6.76 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz), 6.95 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz).
第三工程
化合物(3)(15.81 g)をジクロロメタン(79 ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物(13.6 ml)およびピリジン(7.8 ml)を加え、30分間攪拌した。希塩酸を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取し、化合物(4)(14.92 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 3.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.80-7.88 (2H, m), 8.78 (1H, brs).
第四工程
化合物(4)(4.00 g)をテトラヒドロフラン(32 ml)に溶解し、氷冷下1mol/Lシクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(43.5 ml)を加え、室温で16.5時間攪拌した。氷冷下塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにより抽出し、不溶物を濾別した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(5)(833 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.20-1.96 (10H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 8.1, 1.7, 1.2 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.07 (1H, brs).
第五工程
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(5.73 g)をテトラヒドロフラン(21ml)に懸濁し、氷冷下1.57mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(9.0 ml)を滴下した。室温で50分間攪拌後、氷冷下にて化合物(5)(1.42 g)−テトラヒドロフラン(8 ml)溶液を加え、室温で45分間攪拌した。酢酸エチル、水を加え酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(6)(1.47 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.10-1.88 (10H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 5.05 (1H, t, J = 1.2 Hz), 5.14 (1H, s), 7.21 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.2 Hz), 7.85 (1H, brs).
第六工程
化合物(6)(1.20 g)をクロロホルム(60 ml)に溶解し、ヨウ素(2.46 g)、チオシアン酸カリウム(1.96 g)、テトラn−ブチルアンモニウムクロリド(50 mg)、水(3 ml)を加えて60℃で45.5時間攪拌した。氷冷下、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(7)(619 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 1.10-2.10 (11H, m), 3.67, 4.00 (2H, ABq, J = 10.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.03 (1H, brs).
第七工程
化合物(7)(70 mg)をテトラヒドロフラン(0.7 ml)に溶解し、ｔ−ブチルアミン(0.046 ml)、を加えて60℃で26時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。同様に、化合物(7)(578 mg)、テトラヒドロフラン(5.8 ml)、ｔ−ブチルアミン(0.378 ml)を用いて反応を行った。両方の反応残渣を合わせてクロマトグラフィーで精製し、化合物(8)(511 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 0.90-2.00 (11H, m), 1.47 (9H, s), 3.35, 3.63 (2H, ABq, J = 10.4 Hz), 7.26-7.37 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m).
第八工程
化合物(8)(464 mg)を濃塩酸(4.6 ml)に懸濁させ、100℃で2.5時間攪拌した。5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(9)(280 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 0.94-1.95 (11H, m), 3.52, 3.71 (2H, ABq, J = 10.7 Hz), 3.63 (1H, brs), 4.63 (1H, brs), 6.55 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.73 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz).
第九工程
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸(47 mg)をメタノール(1.4 ml)に懸濁させ、DMT-MM(88 mg)、メタノール(0.7 ml)、次いでを化合物（9）（70 mg）を加えて、室温で1時間攪拌した。酢酸エチル、5%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物２(63 mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ: 0.80-2.10 (11H, m), 3.59, 3.79 (2H, ABq, J = 11.1 Hz), 4.07 (3H, s), 4.67 (1H, brs), 7.15 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8, 1.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.53 (1H, s).
実施例２
化合物５６の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(108)(4.00 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を氷冷撹拌下、1mol/L 3−ブロモフェニルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液(24.9 ml)を滴下し1時間反応を行った後、飽和塩化アンモニウム水を加えた。酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(109)(3.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.92 (3H, s), 4.37 (1H, s), 7.02-7.19 (3H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dq, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.19 (1H, dq, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.35 (1H, t, J = 2.1 Hz).
第二工程
化合物(109)(3.24 g)のメタノール(32 ml)溶液を氷冷撹拌下、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(15.9ml)を滴下し、30分間撹拌を行った。反応液に2mol/L 塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(110)(2.77 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.04-7.40 (4H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, dq, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.21 (1H, dq, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.43 (1H, t, J = 1.9 Hz).
第三工程
化合物(110)(0.96 g)の2-クロロアセトニトリル(4.98 g)溶液を氷冷撹拌下、濃硫酸(3.23 g)を加え4時間撹拌を行った。反応液に水を加えクロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(111)を得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物(111) のジクロロメタン(24 ml)溶液を氷冷攪拌下、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.024 g)および塩化オキサリル(1.16 ml)を加え、室温下にて3時間撹拌を行った。反応液をメタノール(20 ml)に注ぎ減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(112)を得た。
第五工程
第四工程で得られた化合物(112) のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を氷冷撹拌下、1mol/L ボラン/テトラヒドロフラン溶液(66.0 ml)を滴下し室温下にて3時間撹拌を行った。反応液を氷に注ぎ濃塩酸を加え、酸性とした後、室温下にて15分間撹拌を行った。4mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、粗生成物として化合物(113)を得た。
第六工程
第五工程で得られた化合物(113) のアセトン(3.6 ml)溶液を氷冷撹拌下、Fmoc−イソチオシアナート(0.40 g)を加え、室温下にて1.5時間撹拌を行った。反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(114)(0.57 g)を得た。
第七工程
化合物(114)(0.57 g)をジクロロメタン(31 ml)に溶解し氷冷撹拌下、1−クロロ−N, N−2−トリメチル−1−プロペニルアミン (0.27 g)を加えた。室温で2時間撹拌した後、水を加えジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(115)(0.24 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.25 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 7.29-7.34 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, t, J = 2.0 Hz).
第八工程
化合物(115)(0.22 g) の酢酸エチル(2.2 ml)、メタノール(2.2 ml)溶液に、10%パラジウム炭素粉末 (0.07 g)を加え、室温下にて7時間撹拌を行った。不溶物を濾別後、濾液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(116)(0.18 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, br s), 3.82 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.91 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.27 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.59-6.71 (2H, m), 6.94-7.18 (4H, m), 7.29-7.32 (4H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.7 Hz).
第九工程
3,5−ジクロロピリジン−2−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.5 ml)溶液を氷冷撹拌下、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.05 mg)およびトリエチルアミン(0.01 mg)を加えた。10分間撹拌を行った後、化合物(116)(0.05 g)のＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液を加え、室温下にて2.5時間撹拌を行った。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(117)(0.05 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 7.2 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.28-7.42 (9H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.74-7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.77 (1H, s).
第十工程
化合物(117)(0.05 g)のジクロロメタン(0.5 ml)溶液を氷冷撹拌下、ピペリジン(0.03 mg)を加え、室温下にて1時間撹拌を行った。水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物５６(0.02 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.78 (2H, br s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.17-7.21 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.78-7.81 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.73 (1H, s).
参考例１６
化合物２０３の合成
Figure 0005490692
第一工程
原料(118)(500 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、-78℃下LDA (2mol/L : 2.59 mL)を滴下し、約1時間撹拌した。その後、クロロトリエチルシラン(0.527 mL)を滴下し、約5時間撹拌した後、0℃に昇温し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。エーテルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーに付し、粗成生物(119)(932 mg)を得た。
第二工程
ジイソプロピルアミン(0.554 mL)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、-78℃下ブチルリチウム (1.66mol/L : 1.873 mL)を滴下し、10分撹拌した。次に、粗成生物(119)(796 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を滴下、10分撹拌後、メチルビニルケトン(0.315 mL)を滴下し約3時間撹拌した。0℃に昇温し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗成生物(120)(1.26 g)を得た。
第三工程
粗成生物(120)(978 mg)をエタノール(8 mL)及び水(2 mL)に溶解し、水酸化カリウム(291 mg)を加え、約4時間加熱還流した。室温に放冷後濃縮し、水、酢酸エチル及びエーテルを加え、エーテルにて抽出した。食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、得られた残渣をクロマトグラフィーに付し、粗成生物(121)(200 mg)を得た。
第四工程
粗成生物(121)(200 mg)に塩酸酢酸溶液(1mol/L:1.901 mL)及びチオウレア(63.7 mg)を加え、40度にて4.5時間撹拌後50度に昇温した。終夜撹拌後、反応溶液を濃縮し粗成生物(122)(272 mg)を得た。
第五工程
粗成生物(122)(272 mg)にトリフルオロ酢酸(3 mL)及び濃硫酸(0.162 mL)を加え、60度にて約7時間撹拌した。室温に放冷後反応溶液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(123)(146 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1.0H, t, J = 8.24 Hz), 6.86 (1.0H, dd, J = 11.44, 8.08 Hz), 4.40 (2.0H, br s), 3.00 (1.0H, ddd, J = 12.35, 7.32, 3.66 Hz), 2.71 (1.0H, ddd, J = 12.35, 9.76, 3.66 Hz), 2.26 (1.0H, ddd, J = 14.03, 7.32, 3.66 Hz), 1.95 (1.0H, ddd, J = 14.03, 9.76, 3.66 Hz), 1.56 (3.0H, d, J = 1.53 Hz).
第六工程
化合物(123)(146 mg)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解し、Boc2O(298 mg)を加え、室温下約1時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物(124)(174 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50 (1.0H, t, J = 8.08 Hz), 6.94-6.89 (1.0H, m), 2.89-2.85 (1.0H, m), 2.66-2.59 (2.0H, m), 2.12-2.05 (1.0H, m), 1.68 (3.0H, s), 1.52 (9.0H, s).
第七工程
化合物(124)(47 mg)、N-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)picolinamide (38 mg)及びPdCl2(dppf) (9.11 mg)にDME(1 mL)を加えた後、炭酸ナトリウム水溶液(1 mol/L : 0.335 mL)を加え、70℃下マイクロウェイブを照射し30分撹拌した。得られた反応溶液をクロマトグラフィーに付し、粗生成物(125)(24 mg)を得た。
第八工程
粗生成物(125)(24 mg)をクロロホルム(0.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、室温下3時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、炭酸ナトリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残渣をクロマトグラフィーにて精製後イソプロピルエーテルで洗浄し、化合物(203)(3.5 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.85 (1.0H, s), 8.71 (1.0H, s), 8.15-8.08 (2.0H, m), 7.64 (1.0H, t, J = 9.09 Hz), 7.45-7.39 (1.0H, m), 6.00 (2.0H, br s), 3.09-2.99 (1.0H, m), 2.85 (3.0H, d, J = 3.54 Hz), 2.71-2.59 (1.0H, m), 2.15-2.02 (1.0H, m), 1.96-1.85 (1.0H, m), 1.49 (3.0H, s).
参考例１７
化合物２０５の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(126)(200 mg)をアセトニトリル(4 mL)に溶解し、テトラフルオロホウ酸水溶液(0.096 mL)を加えた。その後、0度下にて亜硝酸イソペンチル (0.098 mL)を加え、30分撹拌後、ヨウ化カリウム(293 mg)水溶液を加え、室温下約3.5時間撹拌した。重曹を加え、酢酸エチルにて抽出後、水及び食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、クロマトグラフィーで精製し、化合物(127)(87 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (1.0H, s), 7.76-7.61 (2.0H, m), 7.07-6.98 (1.0H, m), 3.03-2.93 (1.0H, m), 2.63-2.54 (1.0H, m), 2.25-2.03 (2.0H, m), 1.50 (3.0H, s), 1.42 (9.0H, s).
第二工程
化合物(127)(100 mg)、2-フルオロピリジン-3-ボロン酸 (40.7 mg)、Pd(PPh3)4 (25.7 mg)及び炭酸ナトリウム(47.1 mg)にDME(2 mL)及び水(0.5 mL)を加え、50度下終夜撹拌後70度に昇温し、約7.5時間撹拌した。室温に放冷後、2mol/L塩酸を加え終夜撹拌した後、トリフルオロ酢酸を加え、9時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロマトグラフィーで精製後イソプロピルエーテルにて洗浄した後、ＭＳトリガーで精製し、化合物(205) (9.3 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.31-8.23 (2.0H, m), 8.10-8.03 (1.0H, m), 7.53-7.45 (2.0H, m), 7.42-7.34 (1.0H, m), 3.16-3.09 (1.0H, m), 2.66-2.57 (2.0H, m), 2.08-1.98 (1.0H, m), 1.65 (3.0H, s).
参考例１８
中間体化合物（１３５）の合成
Figure 0005490692
第一工程
原料(128)(35 g)及び水酸化ナトリウム(20.6 g)を水(300 mL)に溶解し、2.5時間加熱還流した。0度に冷却後、濃塩酸(44.7 mL)を加えた後、水(120 mL)を加え、析出した固体をろ取し、粗生成物(129)(25.9 g)を得た。ろ液に4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え中性とした後、酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(2)(5.29 g)を得た。
第二工程
フォスホラスオキシブロマイド(100 g)をトルエン(100 mL)に溶解し、60度下加熱溶解した。同温下粗生成物(129)(25.7 g)をゆっくり加え、110℃下約4時間撹拌した。室温に放冷後、0度にて氷水を加えた後、同温下10 mol/L水酸化ナトリウム(174 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し、重曹及び食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(130)(40.3 g)を得た。
第三工程
ブチルリチウム(2.73 mol/L : 0.914 mL)をトルエン(5 mL)及びヘキサン(3 mL)に溶解し、-78℃下粗生成物(130)(500 mg)のトルエン(1 mL)溶液を滴下した。45分撹拌後、ドライアイスをゆっくり加え、40分撹拌後室温に昇温した。エーテルを加えた後、析出した固体をろ取し、粗生成物(131)(461 mg)を得た。
第四工程
粗生成物(131)(361 mg)をメタノール(8 mL)に溶解した後、塩化チオニル(0.218 mL)を加え、約2時間加熱還流した。室温に放冷後溶液を濃縮し、重曹を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(132)(243.6 mg)を得た。
第五工程
粗生成物(132)(100 mg)、Pd(OCOCF3)2 (17.54 mg)、亜鉛粉末 (6.55 mg) 1,1'-binaphthyl-2-yldi-tert-butylphosphine(18.5 mg)及びシアン化亜鉛(57.8 mg)を窒素気流下DMAC(3 mL)に溶解し、80℃下約3時間撹拌した。室温に放冷後、酢酸エチルを加え生じた固体をろ過し、ろ液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出、食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥した。クロマトグラフィーで精製し、化合物(133)(54.3 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.97 (1.0H, s), 8.62 (1.0H, d, J = 9.35 Hz), 3.93 (3.0H, s).
第六工程
化合物(133)(64 mg)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、0℃下1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.391 mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶液を濃縮後、0度下2 mol/L塩酸(0.195 mL)を加え、生じた固体をろ取し、粗生成物(134)(47 mg)を得た。
第七工程
粗生成物(134)(47 mg)をDMF(1 mL)に溶解し、0℃下塩化オキザリル(0.066 mL)を加え、2時間撹拌した。同温下2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.638 mL)を加え、酢酸エチルエステルにて抽出、水及び食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し、粗生成物(135)(8 mg)を得た。一方、抽出時の水層を濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフランを加えろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物(135)(28 mg)を得た。
参考例１９
中間体化合物（１４５）の合成
Figure 0005490692
第一工程
ジイソプロピルアミン(13.1 g)をテトラヒドロフラン(75 ml)で希釈した溶液に、攪拌下-25〜-40℃で2.67 mol/L n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(48.6ml)に5分間かけて滴下した。さらに、同温度にて20分間攪拌した後に、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル(9.36 g)をテトラヒドロフラン(75ml)に希釈した溶液を10分間かけて加え、50分間攪拌を行い、化合物(136)(7.63 g)をテトラヒドロフラン(150ml)に溶解させた溶液を10分間かけて滴下した。同温度にて75分間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液に移し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(137) (6.57 g) を得た。
1H-NMR (d6-DNSO) δ: 1.03-1.21(15H, m), 1.69-1.77(3H, m), 3.41-3.70(3H, m), 4.01-4.12(2H, m), 5.23-5.33(1H, m), 7.11-7.23(1H, m), 7.62-7.69(1H, m), 7.87-7.96(1H, m), 11.28-11.37(1H, m).
第二工程
化合物(137) (7.57 g)をエタノール22mlに溶解させた後に、2mol/L 塩酸/エタノール溶液(22 ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。水で希釈し、ヘキサン-ジエチルエーテル(1:1)で洗浄後、水層を炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下留去し、化合物(138)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第三工程
化合物(138)を塩化メチレン(30 ml)に溶解させ、氷冷下ベンゾイルイソチオシアナート(2.05 ml)を加え、同温度にて30分間攪拌した後に、減圧下溶媒を留去し、化合物(139)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第四工程
化合物(139)に予め氷冷した濃硫酸(30 ml)を加え、徐々に溶解させ、15度にて40分間攪拌し、さらに、予め氷冷した濃硫酸(10 ml)を加え20度にて20分間攪拌した。反応液を氷水に移し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(140) (2.86 g) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.74(3H, s), 1.93(3H, s), 2.71(1H, d, J= 14.9 Hz), 3.97(1H, d, J= 14.9 Hz), 4.09(2H, q, J= 7.0 Hz), 7.13(1H, dd, J= 11.6, 9.1 Hz), 7.29-7.38(3H, m), 7.48(1H, t, J= 7.1 Hz), 8.00(2H, d, J= 7.1 Hz), 8.10-8.16(1H, m), 9.55-9.68(1H, br), 12.06-12.36(1H, br).
第五工程
化合物(140)(296.6 g)をトルエン(3 ml)に溶解させ、-78度にて1mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(3.31 ml)を5分間かけて滴下し、さらに同温度にて1時間攪拌した後に、氷冷下1時間攪拌した。20w/w%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液10ml-酢酸エチル10mlを加え、室温にて30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、瀘液を減圧下溶媒を留去し、化合物(141)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第六工程
化合物(141)をエタノール(3.0 ml)に溶解させ、ヒドラジン1水和物(0.268 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。飽和食塩水で希釈した後に、クロロホルムで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(142) (94.4 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60(3H, s), 1.77(3H, s), 2.46(1H, d, J= 13.9 Hz), 3.20(1H, d, J=13.9 Hz), 2.79-3.69(5H, br), 4.00(1H, d, J=12.1 Hz), 4.08(1H, d, J= 12.1 Hz), 6.42-6.50(1H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.79(1H, dd, J= 11.1, 8.6 Hz).
第７工程
化合物(142)(94 mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解させ、二炭酸t-ブチル(209 mg)を加え、60度にて2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(143) (111 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44(3H, s), 1.46-1.50(21H, m), 1.69-1.75(1H, br), 2.55(1H, d, J= 14.2 Hz), 3.51(1H, d, J= 14.2 Hz), 4.00(1H, d, J= 12.6 Hz), 4.08(1H, d, J= 12.6 Hz), 6.94(1H, dd, J= 10.6, 9.6 Hz), 6.98-7.06(1H, m), 7.34-7.41(1H, m), 7.41-7.52(1H, m), 7.77-7.85(1H, m).
第八工程
化合物(143)(110 mg)を塩化メチレン(2 ml)に溶解させ、二酸化マンガン(510 mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、瀘液を減圧下留去し、化合物(144)を得た。精製は行わず全量を次の反応に用いた。
第九工程
化合物(144)を塩化メチレン(2 ml)に溶解させた後、氷冷下三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(88 ul)を加え、同温にて1時間、50℃にて3時間、65℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(145) (30.2 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51(9H, s), 1.52(3H, s), 1.53(9H, s), 1.74(3H, s), 2.73(1H, d, J= 11.6 Hz), 3.00(1H, d, J= 11.6 Hz), 6.49(1H, t, J= 53.8 Hz), 6.50-6.54(1H, m), 6.91-7.07(3H, m), 7.47-7.62(1H, m).
参考例２０
中間体化合物（１４７）の合成
Figure 0005490692
化合物(146)(126 mg)を塩化メチレン(1.3 ml)に溶解させ、二酸化マンガン(600 mg)を加え、室温にて終夜攪拌した後に、セライト濾過を行い、瀘液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン-酢酸(9:1)(1.3 ml)に溶解させ、ピロリジン(210μl)及び水素化トリアセチルホウ素ナトリウム(109 mg)を加え、室温にて2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、瀘液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(147) (65.4 mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51(9H, s), 1.52(1H, s), 1.53(9H, s), 1.67-1.73(2H, m), 1.77(3H, s), 1.94-2.03(2H, m), 2.12-2.23(2H, m), 2.42-2.56(3H, m), 2.91(1H, d, J= 13.1 Hz), 3.00(1H, d, J= 13.1 Hz), 3.70(1H, d, J= 15.2 Hz), 6.47-6.63(1H, m), 6.69-6.77(1H, m), 6.92-7.08(3H, m), 7.57-7.68(1H, m).
参考例２１
化合物２００の合成
Figure 0005490692
第一工程
化合物(148)(100 mg)を2-プロパノール(2 ml)に溶解し4-クロロキナゾリン(52.7 mg)を加えて加熱還流下にて攪拌した。6時間後、4-クロロキナゾリン (24.0 mg)を加えて加熱還流下、2時間攪拌した。室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物(149)(126 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 2.11-2.18 (1H, m), 2.75-2.82 (1H, m), 2.90-2.92 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.40-7.51 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88-7.90 (2H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 8.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.71 (1H, s).
第二工程
化合物(149)(131 mg)をエタノール(1 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物 (0.067 ml)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物200(57 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (3H, s), 1.81-1.87 (1H, m), 2.18-2.20 (1H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.98-3.02 (1H, m), 5.84 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 11.9, 8.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69-7.73 (1H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.54 (2H, t, J = 4.1 Hz), 9.89 (1H, s).
上記と同様にして以下の化合物を合成した。必要であれば、例えば参考例１の化合物（２１）のようにチアゾール環部分のアミノ基を保護した前駆体で縮合反応を行い、最後に保護基を除去して目的物を得た。
Figure 0005490692
Figure 0005490692
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Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
Figure 0005490692
本発明化合物の効果を以下の試験例により確認した。
試験例１ βセクレターゼ阻害作用の測定
96穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに48.5μlの基質ペプチド（ビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu： X = ε-アミノ-n-カプロン酸、 Eu = ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、0.5μlの被検化合物(N,N'-ジメチルホルムアルデヒド溶液)および1μlの組み替えヒトBACE-1 (R&D systems社製)をそれぞれ添加した後30℃にて3時間反応した。基質ペプチドはビオチン-XSEVNLDAEFRHDSGC（ペプチド研究所製）にクリプテート TBPCOOH mono SMP（CIS bio international社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18 nM、組み替えヒトBACE-1の最終濃度は7.4 nMとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（50 mM 酢酸ナトリウムpH 5.0、 0.008% Triton X-100）を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH 7.0、 0.008 % Triton X-100、 0.8 M KF)に溶解した8.0 μg/ml のストレプトアビジン-XL665 (CIS bio international社製)を各ウェルに50μlずつ添加し、30℃にて１時間静置した。その後、蛍光強度（励起波長 320 nM、測定波長 620 nMおよび665 nM）をワラック1420マルチラベルカウンター（Perkin Elmer life sciences社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（10000 x Count 665/Count 620)から求め、酵素活性を50%阻害する用量(IC50)を算出した。被検物質のIC50値を表２１に示す。
Figure 0005490692
以下の化合物も同様の試験により、IC50値が１μM以下を示した。
化合物１、４，５、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２５、２６、２７、
２８、２９、３０、３１、３２、３４、３６、３７、４５、４９、５０、５２、５４、
５５、５７、７４、７７、７８、８０、８４、８５、９４、９５、９６、９７、９８、１００、１０３、１０５、１０７および１０８。
試験例２ ラット脳内βアミロイド減少作用
被験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｊ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施した。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存した。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の５倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化した。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心した。遠心後、上清をβアミロイド１−４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（免疫生物研究所製、製品番号２７７３０）に移した。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行った。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド１−４０に対する割合として算出した。
本発明化合物は上記試験において極めて優れた効果を示し、高い脳内βアミロイド抑制作用を有することが示された。
試験例３ ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ） 薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とした。
（結果）
化合物 ９９：（−）
化合物１０８：（−）
試験例４ ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’−水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。 反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。 96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。 薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
（結果）
化合物Ｎｏ．３５：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．６３：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．６８：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．１０４：５種 ＞２０μＭ
化合物Ｎｏ．１０６：５種 ＞２０μＭ
試験例５ 溶解性試験
被験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液の２倍希釈系列（１２ ｐｏｉｎｔｓ）を媒体（ＪＰ−Ｉ，ＪＰ−ＩＩ）に添加（２％）し、４時間後の濁度（晶析情報）から、溶解性を３段階評価（Ｈｉｇｈ；＞４０μＭ，Ｍｅｄｉｕｍ；３〜４０μＭ，Ｌｏｗ；＜３μＭ）した。
（結果）
化合物Ｎｏ．２：High（JP-I）
化合物Ｎｏ．９：High（JP-I）
化合物Ｎｏ．２３：High（JP-I）
化合物Ｎｏ．３２：High（JP-I）
化合物Ｎｏ．６０：High（JP-I）
化合物Ｎｏ．７０：High（JP-I）
試験例６ 代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、被験化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。 ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50mｍｏｌ／Ｌ tris-HCl pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
（結果）
化合物Ｎｏ．３８：９５％
化合物Ｎｏ．７０：９４％
化合物Ｎｏ．２１２：９５％
化合物Ｎｏ．２１３：９８％
試験例７ ｈＥＲＧ試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
（結果）
化合物９２：７．９％
化合物１０２：２．３％
試験例８ ＦＡＴ試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分 式（Ｉ）で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療剤として有用な医薬となり得る。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005490692
    （式中、環Ａは
    Figure 0005490692
    （式中、環Ａ’は炭素環式基または複素環式基であり、
    Ｇが
    Figure 0005490692
    （式中、Ｒ ５ は水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ ６ は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルであり、
    Ｗ １ はＯまたはＳであり、
    Ｗ ２ はＯ、ＳまたはＮＲ ５ であり、
    Ａｋは置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは置換基を有していてもよい低級アルキニレンであり、
    環Ｂは置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基である。）であり、
    Ｒ ４ は各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノまたは低級アルキルチオであり、ｎは０〜２の整数である。）
    であり、
    Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、シアノ、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアシルであり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｃは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素環式基または置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはＲ３ａおよびＲ３ｃが一緒になって環を形成していてもよい。）
    で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ３ａおよびＲ３ｃが共に水素である、請求項１に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ１が炭素数１〜３のアルキルである、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 環Ａ’がフェニルまたは含窒素芳香族複素環式基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 環Ａ’が含窒素芳香族複素単環式基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 環Ｂが置換基を有していてもよい複素環式基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 以下から選択されるいずれかの化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
    Figure 0005490692
    Figure 0005490692
  9. 式（Ｉ’）：
    Figure 0005490692
    （式中、環Ａ’がフェニルであり、
    Ｒ １ が置換基を有していてもよい低級アルキルであり、
    Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が各々独立して水素、低級アルキルまたはアシルであり、
    Ｒ ３ａ およびＲ ３ｃ が全て水素であり、
    ｎが１または２であり、Ｒ ４ が各々独立してハロゲンであり、
    Ｇが
    Figure 0005490692
    であり、
    Ｒ ５ が水素または低級アルキルであり、
    Ｗ １ がＯであり、
    環Ｂが置換基を有していてもよいピリジルまたは置換基を有していてもよいピラジニルであり（ここで置換基とは置換基群αおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択される１〜３個の基である）、
    置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルイミノ、低級アルキルスルフィニルアミノ、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基（それぞれの炭素環および複素環はハロゲンおよび／またはヒドロキシで置換されていてもよい）からなる群である）
    で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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