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KR20130018370A - β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 - Google Patents

β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 Download PDF

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KR20130018370A
KR20130018370A KR1020137000175A KR20137000175A KR20130018370A KR 20130018370 A KR20130018370 A KR 20130018370A KR 1020137000175 A KR1020137000175 A KR 1020137000175A KR 20137000175 A KR20137000175 A KR 20137000175A KR 20130018370 A KR20130018370 A KR 20130018370A
Authority
KR
South Korea
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substituent
compound
substituents
lower alkyl
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020137000175A
Other languages
English (en)
Inventor
아키히로 호리
슈지 요네자와
치아키 후지코시
사에 마츠모토
유우지 쿠리야마
타츠히코 우에노
테루카즈 카토
Original Assignee
시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41416802&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20130018370(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 시오노기세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20130018370A publication Critical patent/KR20130018370A/ko
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Abstract

본 발명은 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서, 예를 들면 이하의 화합물 등을 제공한다. 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00173

(화학식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고, R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 등, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 등, R3a 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬 등을 나타냄)

Description

β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체{SULFUR-CONTAINING HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING β-SECRETASE-INHIBITING ACTIVITY}
본 발명은 아밀로이드 β 생산 억제 작용을 갖고, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머병 환자의 뇌 내에는 아밀로이드 β 단백질이라고 불리는 약 40개의 아미노산을 포함하는 펩티드가 신경 세포 밖에 축적된 불용성의 반점(노인반)이 광범위하게 인정된다. 이 노인반이 신경 세포를 사멸시킴으로써 알츠하이머병이 발병한다고 생각되고 있고, 알츠하이머병 치료제로서 아밀로이드 β 단백질의 분해 촉진제, 아밀로이드 β 백신 등이 연구되어 있다.
세크레타제는 아밀로이드 β 전구체 단백질(APP)이라고 불리는 단백질을 세포내에서 절단하여 아밀로이드 β 단백질을 생성시키는 효소이다. 아밀로이드 β 단백질의 N 말단의 생성을 담당하는 효소는 β 세크레타제(beta-site APP-cleaving enzyme 1, BACE-1)라고 불리고 있고, 이 효소를 저해함으로써 아밀로이드 β 단백질 생성이 억제되어, 알츠하이머병 치료제가 될 수 있다고 생각된다.
특허 문헌 1에는 본 발명 화합물과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있고, NO 합성 효소 저해 활성을 갖고, 인지증에 유효하다는 취지가 개시되어 있다.
특허 문헌 2 내지 5, 비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2에는 본 발명과 구조가 유사한 화합물이 기재되어 있지만, 각각 혈압 상승제, 모르핀 유사 진통제 또는 트란퀼라이저, 의약품 중간체, NPYY5 길항제, 진통제 등으로서 유용한 취지가 기재되어 있다.
β 세크레타제 저해제로서 특허 문헌 6 내지 24 등이 알려져 있지만, 모두 본 발명 화합물과는 다른 골격을 갖는 것이다.
국제 공개 제96/014842호 공보 미국 특허 제3235551호 명세서 미국 특허 3227713호 명세서 일본 특허 공개 (평)9-067355호 공보 국제 공개 제2005/111031호 공보 국제 공개 제02/96897호 공보 국제 공개 제04/043916호 공보 국제 공개 제2005/058311호 공보 국제 공개 제2005/097767호 공보 국제 공개 제2006/041404호 공보 국제 공개 제2006/041405호 공보 미국 출원 공개 제2007/0004786호 미국 출원 공개 제2007/0004730호 미국 출원 공개 제2007/27199호 국제 공개 제2007/049532호 공보 국제 공개 제2007/146225호 공보 국제 공개 제2007/114771호 공보 국제 공개 제2007/073284호 공보 국제 공개 제2007/058583호 공보 국제 공개 제2007/058580호 공보 국제 공개 제2006/138217호 공보 국제 공개 제2006/138192호 공보 국제 공개 제2006/065277호 공보 국제 공개 제2005/058311호 공보 국제 공개 제2008/103351호 공보
저널ㆍ오브ㆍ헤테로시클릭ㆍ케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 14권, 717 페이지 내지 723 페이지(1977년) 저널ㆍ오브ㆍ오르가닉ㆍ케미스트리(Journal of Organic Chemistry), 33권, 8호, 3126 페이지 내지 3132 페이지(1968년) 저널ㆍ오브ㆍ메디시널ㆍ케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 50권, 24호, 5912 페이지 내지 5925 페이지(2007년)
아밀로이드 β 생산 억제 작용, 특히 β 세크레타제 저해 작용을 갖고, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명은
1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 I]
Figure pat00001
(화학식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 아실이고,
R3a 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이거나 R3a 및 R3c가 함께 환을 형성하고 있을 수도 있음)
2) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 II]
Figure pat00002
(화학식 중, Rx는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
환 A, R2a 및 R2b는 상기 1)과 동의임)
3) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 III]
Figure pat00003
(화학식 중, Ry는 할로게노 저급 알킬이고,
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
환 A, R2a 및 R2b는 상기 1) 또는 2)와 동의임)
4) 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 IV]
Figure pat00004
(화학식 중, Rza 및 Rzb는 각각 독립적으로 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소환을 형성하고,
환 A, R2a, R2b는 상기 1)과 동의이고, R3c 및 R3d는 상기 3)과 동의임)
4') 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(화학식 중, Rza 및 Rzb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 Rza 및 Rzb가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소환을 형성하고,
환 A, R2a, R2b는 상기 1)과 동의이고, R3c 및 R3d는 상기 3)과 동의임)
5) R3a 또는 R3c가 수소인 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
6) R3a 및 R3c가 함께 수소인 상기 1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
7) R1이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 상기 1), 4), 5) 또는 6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
8) Rx가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 페닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 질소 함유 방향족 복소환식기인 상기 2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
9) R3a 및 R3b가 함께 수소인 상기 2) 또는 8)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
10) R3a, R3b, R3c 및 R3d가 전부 수소인 상기 3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
11) R2a 및 R2b가 함께 수소인 상기 1) 내지 10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
12) 환 A가
Figure pat00005
인 상기 1) 내지 11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
(화학식 중, 환 A'은 탄소환식기 또는 복소환식기이고,
G가
Figure pat00006
이고,
(화학식 중, R5는 수소, 저급 알킬이거나 또는 아실이고,
R6은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐이고,
W1은 O 또는 S이고,
W2는 O, S 또는 NR5이고,
Ak는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐렌이고,
환 B는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기임)
R4는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 머캅토, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아미노 또는 저급 알킬티오이고, n은 0 내지 2의 정수임)
13) 환 A'이 페닐 또는 질소 함유 방향족 복소환식기인 상기 12)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
14) 환 A'이 질소 함유 방향족 복소단환식기인 상기 12)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
15) 환 A'이 페닐인 상기 12)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
16) 환 B가 질소 함유 방향족 복소단환식기인 상기 12) 내지 15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
17) 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물, 및
18) 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 β 세크레타제 저해 활성을 갖는 의약 조성물,
19) 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 β 세크레타제 활성을 저해하는 방법,
20) β 세크레타제 활성을 저해하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용,
21) β 세크레타제 활성을 저해하기 위해서 사용하는 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
22) 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료 방법,
23) 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용,
24) 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료를 위해 사용하는 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
25) 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병의 치료 방법,
26) 알츠하이머병의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 사용,
27) 알츠하이머병의 치료를 위해 사용하는 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물,
을 제공한다.
본 발명 화합물은 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환(알츠하이머병 등)의 치료제로서 유용하다.
본 명세서 중, 「할로겐」이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
「할로게노 저급 알킬」, 「할로게노 저급 알콕시」 및 「할로게노 저급 알콕시카르보닐」의 할로겐 부분은 상기 「할로겐」과 동일하다.
「저급 알킬」이란, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지상의 알킬을 포함하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시」, 「할로게노 저급 알킬」, 「히드록시 저급 알킬」, 「할로게노 저급 알콕시」, 「히드록시 저급 알콕시」, 「저급 알콕시카르보닐」, 「할로게노 저급 알콕시카르보닐」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알킬」, 「저급 알킬아미노」, 「저급 알콕시 저급 알킬」, 「히드록시이미노 저급 알킬」, 「저급 알콕시이미노 저급 알킬」, 「아미노 저급 알킬」, 「저급 알콕시 저급 알콕시」, 「저급 알콕시 저급 알케닐」, 「저급 알콕시 저급 알케닐옥시」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐」, 「저급 알콕시 저급 알키닐」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알키닐」, 「저급 알킬카르바모일」, 「히드록시 저급 알킬카르바모일」, 「저급 알콕시이미노」, 「저급 알킬티오」, 「저급 알킬술포닐」, 「저급 알킬술포닐옥시」, 「저급 알킬술포닐아미노」, 「저급 알킬술포닐 저급 알킬아미노」, 「저급 알킬술포닐이미노」, 「저급 알킬술피닐아미노」, 「저급 알킬술피닐 저급 알킬아미노」, 「저급 알킬술피닐이미노」, 「저급 알킬술파모일」, 「저급 알킬술피닐」, 「탄소환 저급 알킬」, 「탄소환 저급 알콕시」, 「탄소환 저급 알콕시카르보닐」, 「탄소환 저급 알킬아미노」, 「탄소환 저급 알킬카르바모일」, 「시클로알킬 저급 알킬」, 「시클로알킬 저급 알콕시」, 「시클로알킬 저급 알킬아미노」, 「시클로알킬 저급 알콕시카르보닐」, 「시클로알킬 저급 알킬카르바모일」, 「아릴 저급 알킬」, 「아릴 저급 알콕시」, 「아릴 저급 알킬아미노」, 「아릴 저급 알콕시카르보닐」, 「아릴 저급 알킬카르바모일」, 「복소환 저급 알킬」, 「복소환 저급 알콕시」, 「복소환 저급 알킬아미노」, 「복소환 저급 알콕시카르보닐」, 「복소환 저급 알킬카르바모일」, 「헤테로아릴 저급 알킬」 및 「헤테로아릴 저급 알콕시」의 저급 알킬 부분도 상기 「저급 알킬」과 동일하다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬」은 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
여기서 치환기군 α란, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시, 히드록시 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 아실아미노, 저급 알킬아미노, 이미노, 히드록시이미노, 저급 알콕시이미노, 저급 알킬티오, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 히드록시 저급 알킬카르바모일, 술파모일, 저급 알킬술파모일, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐아미노, 저급 알킬술포닐 저급 알킬아미노, 저급 알킬술포닐이미노, 저급 알킬술피닐아미노, 저급 알킬술피닐 저급 알킬아미노, 저급 알킬술피닐이미노, 시아노, 니트로, 탄소환식기 및 복소환식기(각각의 탄소환 및 복소환은 할로겐 및/또는 히드록시로 치환되어 있을 수도 있음)로 이루어지는 군이다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시」, 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐」 및 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오」의 치환기로서는 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「할로게노 저급 알킬」의 바람직한 양태로서는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸 등을 들 수 있다.
「저급 알킬리덴」이란, 상기 「저급 알킬」의 2가의 기를 포함하고, 예를 들면 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 등이다.
「저급 알케닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지상의 알케닐을 포함한다. 구체적으로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐 등을 포함한다.
「저급 알키닐」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알키닐을 포함한다. 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 가질 수도 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐」 및 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐」의 치환기로서는 상기 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
「히드록시 저급 알케닐」, 「저급 알콕시 저급 알케닐」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐」, 「탄소환 저급 알케닐」, 「저급 알케닐옥시」, 「저급 알콕시 저급 알케닐옥시」, 「저급 알케닐티오」 및 「저급 알케닐아미노」의 저급 알케닐 부분은 상기 「저급 알케닐」과 동일하다.
「히드록시 저급 알키닐」, 「저급 알콕시 저급 알키닐」, 「저급 알콕시카르보닐 저급 알키닐」, 「탄소환 저급 알키닐」, 「저급 알키닐옥시」, 「저급 알콕시 저급 알키닐옥시」, 「저급 알키닐티오」 및 「저급 알키닐아미노」의 저급 알키닐 부분은 상기 「저급 알키닐」과 동일하다.
「치환기를 가질 수도 있는 아미노」 및 「치환기를 가질 수도 있는 카르바모일」의 치환기로서는 저급 알킬, 아실, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 탄소환식기 및 복소환식기 등으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기를 들 수 있다.
「아실」이란, 탄소수 1 내지 10의 지방족 아실, 탄소환 카르보닐 및 복소환 카르보닐을 포함한다. 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피오일, 메타크릴로일, 크로토노일, 벤조일, 시클로헥산카르보닐, 피리딘카르보닐, 푸란카르보닐, 티오펜카르보닐, 벤조티아졸카르보닐, 피라진카르보닐, 피페리딘카르보닐, 티오모르폴리노 등이 예시된다.
「아실아미노」 및 「아실옥시」의 아실 부분도 상기와 동일하다.
「치환기를 가질 수도 있는 아실」의 치환기로서는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다. 또한, 탄소환 카르보닐 및 복소환 카르보닐의 환 부분은 저급 알킬, 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.
「탄소환식기」로서는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 비방향족 축합 탄소환식기 등을 포함한다.
「시클로알킬」이란 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 4 내지 8의 탄소환식기이고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실 등을 포함한다.
「시클로알킬 저급 알킬」, 「시클로알킬옥시」, 「시클로알킬 저급 알콕시」, 「시클로알킬티오」, 「시클로알킬아미노」, 「시클로알킬 저급 알킬아미노」, 「시클로알킬술파모일」, 「시클로알킬술포닐」, 「시클로알킬카르바모일」, 「시클로알킬 저급 알킬카르바모일」, 「시클로알킬 저급 알콕시카르보닐」 및 「시클로알킬옥시카르보닐」의 시클로알킬 부분도 상기 「시클로알킬」과 동일하다.
「시클로알케닐」이란, 상기 시클로알킬의 환 중의 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖고 있는 것을 포함하고, 구체적으로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐 및 시클로헥사디에닐 등을 들 수 있다.
「아릴」이란, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 등을 포함하고, 특히 페닐이 바람직하다.
「비방향족 축합 탄소환식기」란, 상기 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」 및 「아릴」로부터 선택되는 2개 이상의 환상기가 축합된 비방향족 기를 포함하고, 구체적으로는 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐 등을 들 수 있다.
「결합하는 탄소 원자와 함께 탄소환을 형성한다」란, 2개의 치환기가 함께 상기 「시클로알킬」 또는 「시클로알케닐」을 형성하는 것을 말한다.
「탄소환 옥시」, 「탄소환 저급 알킬」, 「탄소환 저급 알케닐」, 「탄소환 저급 알키닐」, 「탄소환 저급 알콕시」, 「탄소환 저급 알콕시카르보닐」, 「탄소환 티오」, 「탄소환 아미노」, 「탄소환 저급 알킬아미노」, 「탄소환 카르보닐」, 「탄소환 술파모일」, 「탄소환 술포닐」, 「탄소환 카르바모일」, 「탄소환 저급 알킬카르바모일」 및 「탄소환 옥시카르보닐」의 탄소환 부분도 「탄소환식기」와 동일하다.
「아릴 저급 알킬」, 「아릴옥시」, 「아릴옥시카르보닐」, 「아릴옥시카르보닐옥시」, 「아릴 저급 알콕시카르보닐」, 「아릴티오」, 「아릴아미노」, 「아릴 저급 알콕시」, 「아릴 저급 알킬아미노」, 「아릴술포닐」, 「아릴술포닐옥시」, 「아릴술피닐」, 「아릴술파모일」, 「아릴카르바모일」 및 「아릴 저급 알킬카르바모일」의 아릴 부분도 상기 「아릴」과 동일하다.
「복소환식기」로서는 O, S 및 N에서 임의로 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는 복소환식기를 포함하고, 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등의 5 내지 6원의 헤테로아릴;
디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디히드로티아졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사지닐, 헥사히드로아제피닐, 테트라히드로디아제피닐, 테트라히드로피리다지닐 등의 비방향족 복소환식기;
인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 티에노피라졸릴, 티에노피라지닐, 프로피롤릴, 티에노티에닐, 이미다조피리딜, 이미다조피라졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로피라지닐, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트리아니딜, 피리다졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조티에닐, 테트라히드로벤조푸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥소닐, 크로마닐, 크로메닐, 옥타히드로크로메닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로벤조옥세디닐, 디히드로벤조디옥세피닐, 디히드로티에노디옥시닐 등의 2환의 축합 복소환식기;
카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 디벤조푸릴, 이미다조퀴놀릴, 테트라히드로카르바졸릴 등의 3환의 축합 복소환식기 등을 포함한다. 바람직하게는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 비방향족 복소환식기이다.
「복소환 저급 알킬」, 「복소환 옥시」, 「복소환 티오」, 「복소환 카르보닐」, 「복소환 저급 알콕시」, 「복소환 아미노」, 「복소환 카르보닐아미노」, 「복소환 술파모일」, 「복소환 술포닐」, 「복소환 카르바모일」, 「복소환 옥시카르보닐」, 「복소환 저급 알킬아미노」, 「복소환 저급 알콕시카르보닐」 및 「복소환 저급 알킬카르바모일」의 복소환 부분도 상기 「복소환식기」와 동일하다.
「질소 함유 방향족 복소환식기」란, 상기 「복소환식기」중, 1개 이상의 질소를 함유하는 기이고, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등의 5 내지 6원의 헤테로아릴; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸리디닐, 디히드로벤조푸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤즈옥사진 등의 2환의 축합 복소환식기; 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 이미다조퀴놀릴 등의 3환의 축합 복소환식기; 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴 등을 포함한다.
상기 「복소환식기」, 「질소 함유 방향족 복소환식기」의 결합손은 어느쪽의 환에 위치하고 있을 수도 있다.
「질소 함유 방향족 복소단환식기」란, 상기 「질소 함유 방향족 복소환식기」 중, 단환성인 것을 말한다. 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 등의 5 내지 6원의 헤테로아릴 등을 포함한다.
상기 「질소 함유 방향족 복소단환식기」의 결합손은 어느 쪽의 탄소 원자상에 위치하고 있을 수도 있다.
「헤테로아릴」이란, 상기 「복소환식기」 중, 방향족환식기인 것을 포함한다. 「헤테로아릴 저급 알킬」, 「헤테로아릴 저급 알콕시」의 헤테로아릴 부분도 동일하다.
환 A, 환 B 및 Rx에서의 「치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기」 및 「치환기를 가질 수도 있는 복소환식기」의 치환기로서는
치환기군 α(바람직하게는 할로겐, 히드록시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아미노, 시아노, 저급 알킬아미노 및/또는 저급 알킬티오 등),
치환기군 α, 히드록시이미노 및 저급 알콕시이미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬(여기서 치환기로서는 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및/또는 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아미노 저급 알킬(여기서 치환기로서는 바람직하게는 아실, 저급 알킬 및/또는 저급 알콕시 등),
히드록시이미노 저급 알킬,
저급 알콕시이미노 저급 알킬,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알케닐(여기서 치환기로서는 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐, 할로겐 및/또는 할로게노 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알키닐(여기서 치환기로서는 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알콕시(여기서 치환기로서는 바람직하게는 할로겐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일 및/또는 히드록시 저급 알킬카르바모일 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알콕시 저급 알콕시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알케닐옥시(여기서 치환기로서 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 아미노 및/또는 저급 알킬아미노 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알콕시 저급 알케닐옥시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알키닐옥시(여기서 치환기로서 바람직하게는 할로겐 및/또는 히드록시 등),
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알콕시 저급 알키닐옥시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬티오,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알케닐티오,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알키닐티오,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알킬아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알케닐아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 저급 알키닐아미노,
치환기군 α 및 저급 알킬리덴으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노옥시,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 아실,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬술포닐,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬술피닐, 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬술파모일,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환식기(예를 들면 시클로알킬, 아릴 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환식기,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 저급 알킬(예를 들면 시클로알킬 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 저급 알킬,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 옥시(예를 들면 시클로알킬옥시, 아릴옥시 등)
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 옥시,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 저급 알콕시(예를 들면 시클로알킬 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 저급 알콕시,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 저급 알콕시카르보닐(예를 들면 시클로알킬 저급 알콕시카르보닐, 아릴 저급 알콕시카르보닐 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 저급 알콕시카르보닐,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 티오(예를 들면 시클로알킬티오, 아릴티오 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 티오,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 아미노(예를 들면 시클로알킬아미노, 아릴아미노 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 아미노,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 저급 알킬아미노(예를 들면 시클로알킬 저급 알킬아미노, 아릴 저급 알킬아미노 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 저급 알킬아미노,
치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬술파모일,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 술파모일(예를 들면 시클로알킬술파모일, 아릴술파모일 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 술파모일,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 술포닐(예를 들면 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 술포닐,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 카르바모일(예를 들면 시클로알킬카르바모일, 아릴카르바모일 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 카르바모일,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 저급 알킬카르바모일(예를 들면 시클로알킬 저급 알킬카르바모일, 아릴 저급 알킬카르바모일),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 저급 알킬카르바모일,
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소환 옥시카르보닐(예를 들면 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 등),
치환기군 α, 아지드, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환 옥시카르보닐,
할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌디옥시,
옥소, 아지드 등을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
별도의 양태로서, 환 A는 이하에 나타내는 치환기로 표시되는 기로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있다. 복수의 W1, 복수의 W3, 복수의 R5 등이 존재하는 경우에는 각각 독립적으로 상이할 수 있다.
Figure pat00007
(화학식 중, Ak1, Ak2 및 Ak3이 각각 독립적으로 단결합, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐렌이고,
Ak4는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐렌이고,
W1 및 W3은 각각 독립적으로 O 또는 S이고,
W2는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR5이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬, 탄소환 저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시 저급 알케닐, 저급 알콕시 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐 저급 알케닐, 탄소환 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시 저급 알키닐, 저급 알콕시 저급 알키닐, 저급 알콕시카르보닐 저급 알키닐, 탄소환 저급 알키닐 또는 아실이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
환 B가 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
p는 1 또는 2임)
(xii)에 있어서 산소 원자는 치환기 R7에 대하여 시스 또는 트랜스의 관계일 수 있다.
상기 (i) 내지 (xixi)로 표시되는 기 중, 바람직하게는
Figure pat00008
(화학식 중, Ak는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐렌이고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동의)
이다. B환의 치환기로서는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기가 바람직하다.
상기한 환 A, 환 B 및 Rx 이외에 있어서 「치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기」, 「치환기를 가질 수도 있는 복소환식기」, 「치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬」, 「치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알콕시」, 「치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬」, 「치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알콕시」, 「치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬」, 「치환기를 가질 수도 있는 페닐」, 「치환기를 가질 수도 있는 질소 함유 방향족 복소환식기」의 치환기로서는 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 및 치환기군 α로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기를 들 수 있다.
R4 중 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로게노 저급 알콕시를 들 수 있다.
「저급 알킬렌」이란, 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분지상의 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌 등이다.
「저급 알킬렌디옥시」의 저급 알킬렌 부분도 상기 「저급 알킬렌」과 동일하다.
「저급 알케닐렌」이란, 임의의 위치에 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌, 메틸프로페닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐렌」이란, 임의의 위치에 삼중 결합을 갖고, 추가로 이중 결합을 가질 수도 있고, 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 2가의 탄소쇄를 포함한다. 구체적으로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌 등을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌」, 「치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐렌」의 치환기로서는 치환기군 α를 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 히드록시 등이다.
화학식 I에 있어서, 「R3a 및 R3c가 함께 환을 형성하고 있을 수도 있다」란, 이하의 화학식 I''을 포함하고, 환 C의 바람직한 양태로서는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 시클로헥센, 테트라히드로피리딘, 디히드로피란 등을 들 수 있다.
[화학식 I'']
Figure pat00009
(화학식 중, 환 C는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고, 그 밖의 기호는 화학식 I의 정의와 동의임)
본 명세서 중, 「용매화물」이란, 예를 들면 유기 용매와의 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 수화물을 형성할 때에는 임의의 수의 물 분자와 배위하고 있을 수도 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 알칼리 금속(리튬, 나트륨 또는 칼륨 등), 알칼리 토금속(마그네슘 또는 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 또는 요오드화 수소산 등), 및 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 인산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등이 바람직하다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해서 형성시킬 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물은 특정한 이성체로 한정할 만한 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(케토-에놀 이성체, 이민-에나민 이성체, 부분 입체 이성체, 광학 이성체 및 회전 이성체 등)이나 라세미체를 포함하는 것이다. 예를 들면 R2a가 수소인 화학식 I로 표시되는 화합물은 이하와 같은 호변 이성체를 포함한다.
Figure pat00010
화학식 II, III 및 IV로 표시되는 화합물에 대해서도 동일한 호변 이성체가 포함된다.
화학식 I, II, III 또는 IV로 표시되는 본 발명 화합물은, 예를 들면 특허 문헌 15 또는 비특허 문헌 1에 기재된 방법에 준하여, 또는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 하기 모든 공정에서, 반응의 장해가 되는 치환기(예를 들면, 히드록시, 머캅토, 아미노, 포르밀, 카르보닐, 카르복실 등)을 갖는 경우에는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 미리 보호하여, 바람직한 단계에서 그의 보호기를 제거할 수 있다.
또한, 상기 모든 공정에 대해서, 실시하는 공정의 순서를 적절하게 변경할 수 있고, 각 중간체를 단리하여 다음 공정에 이용할 수도 있다.
A. 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조
화학식 I로 표시되는 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 화합물 v 또는 화합물 ab의 합성법에 따라서, 제조할 수 있다.
A-1) 화합물 v의 합성
Figure pat00011
(화학식 중, 환 A는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
R2a는 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 아실이고,
R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기임)
제1 공정
톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 리튬디이소프로필아미드 등의 염기의 존재하에서, 프로피온산 t-부틸 등의 목적으로 하는 에스테르와 반응시켜 얻은 에놀레이트에 클로로티타늄트리이소프로폭시드 등의 티타늄 시약을 가하고, 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 p를 가하여, -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 q를 부분 입체 선택적으로 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 q를 디옥산, 메탄올, 디클로로메탄 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 등의 산의 존재하, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써 화합물 r을 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 r을 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 보란, 수소화나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 가하여, -80 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 s를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 s를 디메틸술폭시드, 디클로로메탄 등의 용매 중, 2-요오독시벤조산 등의 산화제를 가하여, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃에서, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 u를 얻을 수 있다.
또한, 제3 공정 및 제4 공정에서, 화합물 s 및 화합물 u의 아민 및/또는 알데히드기는 필요에 따라서 문헌[Protective Groups in organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 보호하여, 적시 탈보호할 수 있다.
제5 공정
화합물 u를 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 25 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 3시간 반응시키고, 계속해서, 농황산, 농질산 등을 가하여, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃에서, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 v를 얻을 수 있다.
A-2) 화합물 ab의 합성
Figure pat00012
(화학식 중, Rp는 아민의 보호기를 나타내고,
R3a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
그 밖의 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
상기 화합물 s의 아미노기를 보호기로 보호하여 조정할 수 있는 화합물 w를 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 염화옥살릴-디메틸술폭시드를 이용하는 스원(Swern) 산화 반응의 조건하, 또는 2-요오독시벤조산 등의 알코올기의 산화제를 가하여, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃에서, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 x를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 x를 톨루엔, 에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 등의 목적물에 대응하는 그리냐르 시약을 가하여, 0.2시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 y를 얻을 수 있다. 반응시, 사염화티탄을 가함으로써, 수율이 향상될 수 있다.
제3 공정
화합물 y를 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 염화옥살릴-디메틸술폭시드, 또는 2-요오독시벤조산 등의 알코올기의 산화제를 가하여, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃에서, 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 aa를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 aa를 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 25 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 3시간 반응시키고, 계속해서, 농황산, 농질산 등을 가하여, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃에서, 0.5시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 ab를 얻을 수 있다.
B. 화학식 II로 표시되는 화합물의 제조
화학식 II로 표시되는 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 화합물 f 또는 화합물 o의 합성법에 따라서 제조할 수 있다.
B-1) 화합물 f의 합성
Figure pat00013
(화학식 중, Rx는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 아실이고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
L은 할로겐 또는 저급 알킬술포닐옥시기 등의 이탈기이고,
그 밖의 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 a를 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하에 N,O-디메틸히드록실아민염산염 또는 그의 프리체(free form)를 -40 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.3시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 b를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 b를 에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 시클로헥실마그네슘 브로마이드 등의 목적물에 대응하는 그리냐르 시약을 가하여, 0.2시간 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써, 화합물 c를 얻을 수 있다.
또한, 제1 공정 및 제2 공정에서, 제2 공정의 반응에 의해서 화합물 a에서 화합물 c가 직접적으로 얻어지는 경우에는 제1 공정을 행하지 않을 수도 있다.
제3 공정
에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 합성할 수 있는 R3aR3bCHPPh3L 등(예를 들면, 메틸트리페닐포스포늄요우디도 등)에 n-부틸리튬 등의 알킬 금속 시약 등의 강염기를 가하여, 목적물에 대응하는 위티그(Wittig) 시약을 조정하고, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 용매에 용해시킨 화합물 c를 -40 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.3시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 d를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 d를 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 물 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 티오포스겐 또는 요오드, 티오시안산염을 가하여 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 6시간 내지 48시간 반응시킴으로써, 화합물 e를 얻을 수 있다. 반응시, 필요에 따라서, 적량의 상간 이동 촉매(예를 들면, 테트라n-부틸암모늄클로라이드, 테트라메틸암모늄브로마이드 등)을 넣어 반응시킬 수 있다.
제5 공정
화합물 e를 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, R2aR2b-아민을 가하여 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃에서 1시간 내지 72시간, 바람직하게는 6시간 내지 48시간 반응시킴으로써, 화합물 f를 얻을 수 있다.
B-2) 화합물 o의 합성
Figure pat00014
(화학식 중, Hal은 할로겐이고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 g를 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등의 염기의 존재하에, 에티닐-Rx 및 트리스벤질리덴아세톤디팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 또는 계내에서 조정되는 Pd(0) 촉매 및 트리t-부틸포스핀, 디시클로헥실비페닐포스핀 등의 배위자를 가하고, 추가로 요오드화 구리를 가하여, 20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 h를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 h를 디메틸술폭시드에 용해하고, 요오드를 가하여, 20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 100 ℃ 내지 180 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 i를 얻을 수 있다.
제3 공정
문헌[Chem. Lett., 3, 373-376(1990)]에 기재된 방법에 준하여, 화합물 i를 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매 중, 물 및 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 염기의 존재하, 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃에서, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 j를 얻을 수 있다.
제4 공정
아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산의 존재하, 화합물 j에 2-클로로아세토니트릴 및 농황산을 가하여, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 k를 얻을 수 있다.
제5 공정
메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매 중, 화합물 k에 아세트산 및 티오우레아를 가하여, -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 l을 얻을 수 있다.
제4 공정 및 제5 공정은 문헌[Synthesis, 12, 1709-1712(2000)]에 기재된 방법에 준하여 행할 수 있다.
제6 공정
화합물 l을 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, 보란, 수소화나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 가하여, -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 40 ℃에서, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 m을 얻을 수 있다.
제7 공정
화합물 m을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 또는 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 25 ℃에서, 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 n을 얻을 수 있다.
제8 공정
화합물 n을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐 등과 촉매량의 N,N,-디메틸포름아미드를 가하거나 1-클로로-2-트리메틸프로페닐아민 등의 클로로화 시약을 가하여, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃에서, 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 o를 얻을 수 있다.
B-2')
상기 화합물 j는 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
Figure pat00015
(화학식 중, Pc는 카르복실산의 보호기이고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 ca를 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, Rx 마그네슘 브로마이드 등의 대응하는 그리냐르 시약을 -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 10 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 cb를 얻을 수 있다.
제2 공정
통상의 방법에 의해, 카르복실산의 보호기 Pc를 탈보호 반응에 가함으로써, 화합물 j를 얻을 수 있다.
C. 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조
화학식 III으로 표시되는 화합물은, 예를 들면 이하에 나타내는 화합물 ai 또는 화합물 al의 합성법에 따라서 제조할 수 있다.
C-1) 화합물 ai의 합성
Figure pat00016
(화학식 중, R11은 치환되어 있을 수도 있는 아릴이고,
Ry는 할로게노 저급 알킬이고,
R3d는 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴알킬옥시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
그 밖의 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
시판 또는 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 ac에 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 2-아미노-2-페닐에탄올 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 시약 및 촉매량의 황산, 피리디늄파라톨루엔술폰산 등의 산의 존재하, 50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃에서, 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 2시간 내지 24시간, 탈수 조건하에서 반응시킴으로써 화합물 ad를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물 ad를 에테르, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, -80 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃에서의 목적물에 대응하는 비닐리튬시약을 가하여, 0.2시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 ae를 얻을 수 있다.
비닐리튬 시약은 목적으로 하는 테트라비닐주석에, 부틸리튬 등의 알킬리튬 시약을 첨가함으로써 조정할 수 있다.
제3 공정
화합물 ae를 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 보란 시약을 가하여, 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃에서 0.2시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 6시간 반응시켜, 수산화나트륨 수용액 등의 알칼리수 및 과산화수소수를 첨가하여, 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 af를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 af를 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, Pd(OH)2, Pd-C 등의 팔라듐 촉매를 가하여, 수소 기류하에서, 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃에서 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써, 화합물 ag를 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 ag를 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서, 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 ah를 얻을 수 있다.
제6 공정
화합물 ah를 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 옥살릴클로라이드, 염화티오닐 등과 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여, 또는 1-클로로-2-트리메틸프로페닐아민 등의 클로로화 시약을 가하여, 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃에서, 0.5시간 내지 72시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 ai를 얻을 수 있다.
C-2) 화합물 al의 합성
Figure pat00017
(화학식 중, R12는 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로아릴이고, 그 밖의 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 염기의 존재하에서, 대응하는 페닐알킬케톤(예를 들면, 아세토페논 등)을 반응시켜 얻은 엔놀레이트에 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 p를 가하여, -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 aj를 입체 선택적으로 얻을 수 있다.
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 aj에 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등을 가하여, 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 ak를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 ak를 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 6시간 반응시키고, 계속해서, 용매를 증류 제거한 후에 농황산, 농질산 등을 가하여 -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃에서, 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 al을 얻을 수 있다.
D. 화합물 (IV)의 제조
화합물 (IV)는, 예를 들면 이하에 나타내는 화합물 ao, 화합물 be 또는 화합물 bh의 합성법에 따라서 제조할 수 있다.
D-1) 화합물 ao의 합성
Figure pat00018
(화학식 중, Rza 및 Rzb는 각각 독립적으로 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소환을 형성하고,
그 밖의 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 염기의 존재하에서, 대응하는 알킬케톤(예를 들면, 3-메틸-2-부타논 등)을 반응시켜 얻은 엔놀레이트에 공지된 방법에 의해 조정할 수 있는 화합물 p를 가하여, -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 am을 입체 선택적으로 얻을 수 있다.
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 am에 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등을 가하여, 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 an을 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 an을 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 6시간 반응시키고, 계속해서, 용매를 증류 제거한 후에 농황산, 농질산 등을 가하여 -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃에서, 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 ao를 얻을 수 있다.
D-2) 화합물 be의 합성
Figure pat00019
(화학식 중, 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 브롬화알릴마그네슘 등의 대응하는 그리냐르 시약을 -80 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 am을 입체 선택적으로 얻을 수 있다.
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 ba에 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 염화수소 용액을 가하여, -20 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 bb를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 bb를 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 6시간 반응시킴으로써, 화합물 bc를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물 bc를 디클로로메탄 등의 용매 중, 요오드, 브롬, NBS 등의 할로게늄 양이온원을 가하여, -20 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 20 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 6시간 반응시킴으로써 화합물 bd를 얻을 수 있다.
제5 공정
화합물 bd를 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등의 염기를 가하여, 20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 80 ℃에서, 0.1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 반응시킴으로써 화합물 bd를 얻을 수 있다.
D-3) 화합물 bh의 합성
Figure pat00020
(화학식 중, 각 기호는 상기와 동의임)
제1 공정
톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 아미노기를 적절하게 보호기로 보호한 화합물 bb를 아크릴산에틸과 그럽스 시약을 가하여, 올레핀 복분해 반응 시킴으로써 화합물 bf를 얻을 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이고, 반응 시간은 0.5시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간이다.
제2 공정
화합물 bf를 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 시판 또는 공지된 방법에 의해 조정한 보호기를 갖는 이소티오시아네이트(예를 들면, 벤조일이소티오시아네이트)를 가하여, -30 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 6시간 반응시킴으로써, 화합물 bg를 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물 bg를 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 수소화나트륨 등을 가하여 환원 반응시키고, -80 ℃ 내지 0 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 -20 ℃에서, 0.1시간 내지 12시간, 바람직하게는 0.1시간 내지 3시간 반응시킴으로써 화합물 bh를 얻을 수 있다.
화합물 bh는 적당히 반응시킴으로써, 알코올기를 추가로 변환하는 것이 가능하다.
E. 치환기의 변환 (1)
다음으로 나타내는 것은 치환기의 변환에 의한 화합물 ab-2의 합성이다.
Figure pat00021
(화학식 중, Pa 및 Pb는 아미노 보호기, 그 밖의 각 기호는 상기와 동의임)
테트라히드로푸란, 톨루엔, 크실렌 등의 용매 중, 화합물 ab-1에 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐, 아세트산팔라듐, 또는 계내에서 제조되는 팔라듐(0) 등과 트리tert-부틸포스핀, 디시클로헥실비페닐포스핀 등의 포스핀 배위자를 가하고, -10℃ 내지 30 ℃에서 리튬헥사메틸디실라지드, 벤조페논이민 등의 목적으로 하는 화합물에 대응하는 치환기를 갖는 시약을 가하여, 30 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 3시간 내지 20시간, 반응시킴으로써 화합물 af-1을 얻을 수 있다.
아미노 보호기로서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)] 등에 기재된 방법으로 탈보호할 수 있는 치환기일 수 있고, 예를 들면 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 트리알킬실릴, 아실, 메탄술포닐, 트리플루오로에탄술포닐, 톨루엔술포닐 등을 들 수 있다.
F. 치환기의 변환 (2)
이하는 치환기의 변환에 의한 화합물 ab-4의 합성이다.
Figure pat00022
(화학식 중, 각 기호는 상기와 동의임)
아세트산 및 물의 혼합 용매 중, 화합물 ab-3에 철을 가하여, 20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 6시간 내지 20시간 반응시킴으로써, 화합물 ab-4를 얻을 수 있다.
그 밖에, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 메탄올 등의 용매 중, 화합물 ab-3에 10％ 팔라듐/탄소 등의 접촉 환원 촉매를 가하여, 상압 내지 5기압, 바람직하게는 상압 내지 2기압의 수소 분위기하, 30 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃에서 0.5시간 내지 48시간, 바람직하게는 6시간 내지 20시간 반응시키거나, 또는 문헌[Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)]에 기재된 방법에 의해서도 화합물 ab-4를 얻을 수 있다.
상기 화합물 v, ab, al, ao, be 및 bh는 예를 들면 문헌[(1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp.211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002) 또는 (4) T. Vilavan et al, Cuuent Organic Chemistry, 9, 1315-1392 (2005)]에 기재된 방법에 준하여, 또는 각 중간체 및 최종물의 광학 분할 또는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다. 광학 분할의 수법으로서는 광학 활성 칼럼을 이용하여 광학 이성체를 분리하는 방법, 효소 반응 등을 이용한 속도론적 광학 분할, 키랄산, 키랄 염기를 이용한 염 형성에 의한 디아스테레오머의 정석 분할, 우선 정출법 등이 있다.
본 발명 화합물 중, 이하의 화합물이 바람직하다.
화학식 I'에 있어서
[화학식 I']
Figure pat00023
1) 환 A'이 페닐 또는 질소 함유 방향족 복소환식기인 화합물(이하, 환 A'이 A'1인 화합물로 함),
환 A'이 페닐, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조피라졸릴 또는 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 또는 디히드로벤조디옥솔라닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'2인 화합물로 함),
환 A'이 페닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'3인 화합물로 함),
환 A'이 피리딜인 화합물(이하, 환 A'이 A'4인 화합물로 함),
2) R1이 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬인 화합물(이하, R1이 R1-1인 화합물로 함),
R1이 메틸인 화합물(이하, R1이 R1-2인 화합물로 함),
3) R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나 또는 아실인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-1인 화합물로 함),
R2a 및 R2b가 함께 수소인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-2인 화합물로 함),
4) R3a 및 R3c가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬이거나 또는 아미노인 화합물(이하, R3a 및 R3c가 R3-1인 화합물로 함),
R3a 또는 R3c가 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물(이하, R3a 및 R3c가 R3-2인 화합물로 함),
R3a 및 R3c가 전부 수소인 화합물(이하, R3a 및 R3c가 R3-3인 화합물로 함),
5) n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 옥소, 또는 저급 알킬렌디옥시인 화합물(이하, R4가 R4-1인 화합물로 함),
n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물(이하, R4가 R4-2인 화합물로 함),
6) G가 상기 (ii), (iv), (v), (x), (xiii) 또는 (xiv)인 화합물(이하, G가 G1인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')인 화합물(이하, G가 G2인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G3인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G4인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, R5가 수소 또는 저급 알킬이고, W1이 O이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G5인 화합물로 함),
화학식 I'에 있어서, 환 A', R1, R2a 및 R2b, R3a 및 R3c, n 및 R4, G의 조합이 이하의 것인 화합물.
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5).
화학식 II'에 있어서
[화학식 II']
Figure pat00024
1) 환 A'이 페닐 또는 질소 함유 방향족 복소환식기인 화합물(이하, 환 A'이 A'1인 화합물로 함),
환 A'이 페닐, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조피라졸릴 또는 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥솔라닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'2인 화합물로 함),
환 A'이 페닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'3인 화합물로 함),
환 A'이 피리딜인 화합물(이하, 환 A'이 A'4인 화합물로 함),
2) Rx가 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기인 화합물(이하, Rx가 Rx-1인 화합물로 함),
Rx가 치환기를 가질 수도 있는 페닐, 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인 화합물(이하, Rx가 Rx-2인 화합물로 함),
Rx가 시클로헥실, 피롤리닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐인 화합물(이하, Rx가 Rx-3인 화합물로 함),
3) R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나 또는 아실인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-1인 화합물로 함),
R2a 및 R2b가 함께 수소인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-2인 화합물로 함),
4) R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬이거나 또는 아미노인 화합물(이하, R3a 및 R3b가 R3-1인 화합물로 함),
R3a 및 R3b가 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 화합물(이하, R3a 및 R3b가 R3-2인 화합물로 함),
R3a 및 R3b가 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물(이하, R3a 및 R3b가 R3-3인 화합물로 함),
R3a 및 R3b가 전부 수소인 화합물(이하, R3a 및 R3b가 R3-4인 화합물로 함),
5) n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 옥소, 저급 알킬렌디옥시인 화합물(이하, R4가 R4-1인 화합물로 함),
n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물(이하, R4가 R4-2인 화합물로 함),
6) G가 상기 (ii), (iv), (v), (x), (xiii) 또는 (xiv)인 화합물(이하, G가 G1인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')인 화합물(이하, G가 G2인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G3인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G4인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, R5가 수소 또는 저급 알킬이고, W1이 O이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G5인 화합물로 함),
화학식 II'에 있어서, 환 A', Rx, R2a 및 R2b, R3a 및 R3b, n 및 R4, G의 조합이 이하의 것인 화합물.
(A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Rx-3,R2-2,R3-4,R4-2,G5).
화학식 III'에 있어서
[화학식 III']
Figure pat00025
1) 환 A'이 페닐 또는 질소 함유 방향족 복소환식기인 화합물(이하, 환 A'이 A'1인 화합물로 함),
환 A'이 페닐, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조피라졸릴 또는 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥솔라닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'2인 화합물로 함),
환 A'이 페닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'3인 화합물로 함),
환 A'이 피리딜인 화합물(이하, 환 A'이 A'4인 화합물로 함),
2) Ry가 할로겐으로 치환되어 있는 저급 알킬인 화합물(이하, Ry가 Ry-1인 화합물로 함),
Ry가 트리플루오로메틸인 화합물(이하, Ry가 Ry-2인 화합물로 함),
3) R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나 또는 아실인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-1인 화합물로 함),
R2a 및 R2b가 함께 수소인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-2인 화합물로 함),
4) R3a, R3b, R3c 및 R3d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬이거나 또는 아미노인 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-1인 화합물로 함),
R3a 및 R3b, 또는 R3c 및 R3d가 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하는 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-2인 화합물로 함),
R3a 및 R3b, 또는 R3c 및 R3d가 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-3인 화합물로 함),
R3a, R3b, R3c 및 R3d가 전부 수소인 화합물(이하, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 R3-4인 화합물로 함),
5) n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 옥소, 저급 알킬렌디옥시인 화합물(이하, R4가 R4-1인 화합물로 함),
n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물(이하, R4가 R4-2인 화합물로 함),
6) G가 상기 (ii), (iv), (v), (x), (xiii) 또는 (xiv)인 화합물(이하, G가 G1인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')인 화합물(이하, G가 G2인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G3인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G4인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, R5가 수소 또는 저급 알킬이고, W1이 O이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G5인 화합물로 함),
환 A',Ry, R2a 및 R2b, R3a, R3b, R3c 및 R3d, n 및 R4, G의 조합이 이하의 것인 화합물.
(A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'1,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'2,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'3,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Ry-1,R2-2,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-1,R3-4,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-1,G5), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G2), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R4-2,G5).
화학식 IV'에 있어서 Rza 및 Rzb가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이고,
[화학식 IV']
Figure pat00026
1) 환 A'이 페닐 또는 질소 함유 방향족 복소환식기인 화합물(이하, 환 A'이 A'1인 화합물로 함),
환 A'이 페닐, 피리딜, 인돌릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조피라졸릴 또는 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥솔라닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'2인 화합물로 함),
환 A'이 페닐인 화합물(이하, 환 A'이 A'3인 화합물로 함),
환 A'이 피리딜인 화합물(이하, 환 A'이 A'4인 화합물로 함),
2) R1이 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬인 화합물(이하, R1이 R1-1인 화합물로 함),
R1이 메틸인 화합물(이하, R1이 R1-2인 화합물로 함),
3) R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나 또는 아실인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-1인 화합물로 함),
R2a 및 R2b가 함께 수소인 화합물(이하, R2a 및 R2b가 R2-2인 화합물로 함),
4) R3c 및 R3d가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬이거나 또는 아미노인 화합물(이하, R3c 및 R3d가 R3-1인 화합물로 함),
R3c 및 R3d가 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택되는 동일한 치환기인 화합물(이하, R3c 및 R3d가 R3-2인 화합물로 함),
R3c 및 R3d가 전부 수소인 화합물(이하, R3c 및 R3d가 R3-3인 화합물로 함),
5) n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알킬티오, 옥소, 저급 알킬렌디옥시인 화합물(이하, R4가 R4-1인 화합물로 함),
n이 0 내지 2이고, R4가 각각 독립적으로 할로겐인 화합물(이하, R4가 R4-2인 화합물로 함),
6) G가 상기 (ii), (iv), (v), (x), (xiii) 또는 (xiv)인 화합물(이하, G가 G1인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')인 화합물(이하, G가 G2인 화합물로 함),
G가 상기 (ii'), (ii''), (iv'), (v'), (x'), (xiii') 또는 (xiv')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G3인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 이속사졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 벤조티아졸릴, 치환기를 가질 수도 있는 티아졸로피리딜, 치환기를 가질 수도 있는 퀴놀릴, 치환기를 가질 수도 있는 이소퀴놀릴 또는 치환기를 가질 수도 있는 나프틸리디닐, 치환기를 가질 수도 있는 퀴나졸리닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 피리도피리미디닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G4인 화합물로 함),
G가 상기 (ii')이고, R5가 수소 또는 저급 알킬이고, W1이 O이고, 환 B가 치환기를 가질 수도 있는 피리딜 또는 치환기를 가질 수도 있는 피라지닐인(여기서 치환기란 치환기군 α 및 치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기임) 화합물(이하, G가 G5인 화합물로 함),
환 A', R1, R2a 및 R2b, R3c 및 R3d, n 및 R4, G의 조합이 이하의 것인 화합물.
(A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G5), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G1), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4), (A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G5).
본 발명 화합물은, 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 또는 침착에 의해 유발되는 질환에 유용하고, 예를 들면 알츠하이머형 인지증(알츠하이머병, 알츠하이머형 노년 인지증 등), 다운병, 기억 장해, 프리온병(크로이츠펠트ㆍ야콥병 등), 경증 인지 장해(MCI), 네덜란드형 유전성 아밀로이드성 뇌출혈, 뇌아밀로이드 혈관 장해, 다른 변성 인지증, 혈관성 변성 혼합형 인지증, 파킨슨병에 수반하는 인지증, 진행성 핵상 마비에 수반하는 인지증, 피질 기저핵 변성증에 수반하는 인지증, 비만성 레비소체형 알츠하이머병, 가령 황반 변성증, 파킨슨병, 아밀로이드 안지오퍼시 등의 치료 및/또는 예방, 증상 개선에 대하여 유효하다.
본 발명 화합물은 β 세크레타제에 대한 저해 활성이 높고, 및/또는 다른 효소에 대한 선택성이 높기 때문에, 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있다. 또한 세포계에서의 아밀로이드 β 생산 억제 효과가 높고, 특히 뇌내에서의 아밀로이드 β 생산 억제 효과가 높기 때문에, 우수한 의약품이 될 수 있다. 또한, 적절한 입체 화학을 갖는 광학 활성체로 함으로써, 부작용에 대한 안전 마진이 보다 넓은 의약품이 될 수 있다. 또한, 본 발명 화합물은 대사 안정성이 높은, 용해도가 높은, 경구 흡수성이 높은, 양호한 생물학적 이용가능성을 나타내는, 양호한 클리어런스, 뇌 이행성이 높은, 반감기가 긴, 비단백질 결합율이 높은, hERG 채널 저해가 낮은, CYP 저해가 낮은 것, 및/또는 Ames 시험 음성 등의 이점도 가진다.
본 발명 화합물을 투여하는 경우, 다른 의약(예를 들면 아세틸콜린에스테라아제 등의 다른 알츠하이머병 치료제 등)과 병용할 수도 있다. 예를 들면, 염산도네페질, 타크린, 갈란타민, 리바스티그민, 자나페질, 메만틴, 빈포세틴 등의 항인지증약 등과의 병용이 가능하다.
본 발명 화합물을 인간에게 투여하는 경우에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등으로서 경구적으로, 또는 주사제, 좌제, 경피 흡수제, 흡입제 등으로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 또한, 본 화합물의 유효량에 그의 제형에 알맞은 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 활택제 등의 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 제제로 할 수 있다.
투여량은 질환의 상태, 투여 루트, 환자의 연령, 또는 체중에 따라서도 다르지만, 성인에 경구로 투여하는 경우, 통상 0.1 μg 내지 1 g/일이고, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/일이고, 비경구투여의 경우에는 통상 1 μg 내지 10 g/일이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일이다.
<실시예>
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 중, 각 약호의 의미는 이하와 같다.
Me 메틸
Et 에틸
iPr, Pri 이소프로필
tBu t-부틸
Ph 페닐
Bn 벤질
Bz 벤조일
Boc t-부톡시카르보닐
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
Trt 트리틸
TFA 트리플루오로아세틸
DMAC 디메틸아세트아미드
THF 테트라히드로푸란
DMSO 디메틸술폭시드
DMT-MM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
mCPBA 메타클로로과벤조산
제2세대 그럽스 촉매 벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스핀)루테늄
본 발명의 화합물의 LC/MS 데이터는 이하의 조건(메소드 A 및 B) 중 어느 하나로 측정하여, 유지 시간 및 [M+H]+를 나타내었다.
(메소드 A)
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 5 μm
크기: 4.6×50 mm
유속: 3 mL/분
칼럼 오븐: 50 ℃
UV 검출 파장: PDA(254 nm)
3분간, 10％-100％ 용매(0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액)의 선형 그래디언트를 행하여, 0.5분간, 100％ 용매(0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액)을 유지하였다.
(메소드 B)
칼럼: 시마즈 심팩(Shimadzu Shim-pack) XR-ODS 50 L×3.0
크기: 50×3.0 mm
유속: 1.6 mL/분
칼럼 오븐: 50 ℃
UV 검출 파장: PDA(254 nm)
3분간, 10％-100％ 용매(0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액)의 선형 그래디언트를 행하여, 0.5분간, 100％ 용매(0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액)을 유지하였다.
참고예 1
중간체 화합물 (21)의 합성
Figure pat00027
제1 공정
화합물 (10)(7.17 g)을 테트라히드로푸란(70.0 ml)에 용해하고, 1-에티닐-4-메톡시벤젠(5.63 g), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(4.10 g), 요오드화 구리(338 mg), 디이소프로필아민(70.0 ml)을 가하여, 30분간, 환류 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 디클로로메탄을 가하여, 불용물을 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 n-헥산을 가하여 석출한 고체를 여과 취출하여, 화합물 (11)(8.99 g)을 얻었다.
Figure pat00028
제2 공정
화합물 (11)(1.00 g)을 디메틸술폭시드(10.0 ml)에 용해하고, 요오드(501 mg)를 가하여, 2시간, 165 ℃에서 가열 교반하였다. 반응 용매로부터 아세트산에틸을 이용하여 추출하고, 티오황산나트륨 수용액, 및 증류수로 세정하였다. 분취한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄 및 디이소프로필에테르를 가하여 석출한 고체를 여과 취출하여, 화합물 (12)(532 mg)을 얻었다.
Figure pat00029
제3 공정
화합물 (12)(2.00 g)을 에탄올(10.0 ml)에 용해하고, 수산화칼륨(7.87 g), 및 증류수(10.0 ml)를 가하여, 3시간, 환류 교반하였다. 반응 용액으로부터 증류수 및 수산화칼륨 수용액을 이용하여 추출하고, 클로로포름으로 세정하였다. 분취한 수상을 염산에 의해 중화한 후, 클로로포름ㆍ메탄올 혼합 용액으로 유기상으로 추출하였다. 분취한 유기층을 무수 황산나트륨에 의해 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (13)(2.02 g)을 얻었다. 얻어진 화합물 (13)(2.02 g)에 2-클로로아세토니트릴(10.1 ml), 아세트산(12.8 ml), 및 농황산(12.8 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 넣고, 석출한 고체를 여과 취출하여, 화합물 (14)(2.34 g)을 얻었다.
Figure pat00030
제4 공정
화합물 (14)(2.34 g)에 티오우레아(564 mg), 에탄올(12.0 ml), 및 아세트산(2.40 ml)을 가하여, 80 ℃에서 밤새 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 증류수를 가하여 석출한 고체를 여과 취출하여, 화합물 (15)(4.76 g)을 얻었다.
Figure pat00031
제5 공정
화합물 (15)(455 mg)을 테트라히드로푸란(5.00 ml)에 용해하고, 0.99 mol/L 보란ㆍ테트라히드로푸란 착체(10.0 ml)를 가하였다. 0 ℃에서 1시간 교반한 후, 추가로 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 2 mol/L 염산(6.8 ml)을 가하여, 용매를 농축하고, 불용물을 여과 분별하였다. 얻어진 여과액으로부터, 증류수로 추출하고, 디클로로메탄에 의해 세정하였다. 얻어진 수상을 염산에 의해 중화하고, 디클로로메탄ㆍ메탄올 혼합 용액을 이용하여 추출하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 (16)(300 mg)을 얻었다.
Figure pat00032
제6 공정
화합물 (16)(300 mg)을 아세톤(3.00 ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이트(187 mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 화합물 (17)(470 mg)을 얻었다.
Figure pat00033
제7 공정
화합물 (17)(31.2 mg)을 디클로로메탄(1.00 ml)에 용해하고, 1-클로로-2-트리메틸프로페닐아민(0.0183 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액으로부터, 디클로로메탄을 이용하여 추출하고, 증류수로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 (18)(15.6 mg)을 얻었다.
Figure pat00034
제8 공정
화합물 (18)(320 mg)을 메탄올(3.00 ml)에 용해하고, 히드라진 일수화물(0.107 ml)을 가하여, 40 ℃에서 3시간 교반한 후, 추가로 실온에서 14시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 (19)(128 mg)을 얻었다.
Figure pat00035
제9 공정
화합물 (19)(120 mg)을 디클로로메탄(1.20 ml)에 용해하고, 디-t-부틸디카보네이트(564 mg)를 가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행하여, 화합물 (20)(105 mg)을 얻었다.
Figure pat00036
제10 공정
화합물 (20)(106 mg)을 메탄올에 용해하고, 10％ 팔라듐 카본(52.5 mg)을 가하여, 수소 분위기하에서 5시간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 (21)(98.7 mg)을 얻었다.
Figure pat00037
참고예 2
중간체 화합물 (31)의 합성
Figure pat00038
제1 공정
2.0 mol/L 리튬디이소프로필아미드의 노르말헵탄/에틸벤젠/테트라히드로푸란(16.2 ml) 용액을 -78 ℃에서 교반하면서, 프로피온산t-부틸(4.73 ml)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 10분간 걸쳐 적하하였다. -78 ℃에서 1시간 20분간 교반한 후, 클로로티타늄트리이소프로폭시드(12.0 g)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 40분간 걸쳐 적하하였다. -78 ℃에서 1시간 교반한 후, 화합물 (22)(3.00 g)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 30분간 걸쳐 적하하였다. -78 ℃에서 1시간 교반한 후, 빙냉하, 포화염화암모늄 수용액에 소량씩 가하여, 생긴 불용물을 여과 분별하였다. 불용물을 아세트산에틸로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (23)(5.00 g)을 얻었다.
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 (23)(5.00 g)에 4 mol/L 염산/디옥산 용액(39 ml) 및 메탄올(1.2 ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸에테르(60 ml)를 가하고, 침전물을 여과 취출하여 조 생성물로서 화합물 (24)(2.37 g)을 얻었다.
제3 공정
제2 공정에서 얻어진 화합물 (24)(2.37 g)을 테트라히드로푸란(8 ml)에 현탁시켜, 0 ℃에서 1 mol/L 보란/테트라히드로푸란 용액(24 ml)을 가하였다. 실온에서 3.5시간 교반한 후, 얼음물에 부어, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (25)(1.67 g)을 얻었다.
제4 공정
제3 공정에서 얻어진 화합물 (25)(1.67 g)의 테트라히드로푸란(16 ml) 용액에 물(8 ml), 탄산수소나트륨(1.74 g) 및 N-(플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신산이미드(1.74 g)를 가하여, 실온에서 2시간 20분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (26)(3.72 g)을 얻었다.
제5 공정
제4 공정에서 얻어진 화합물 (26)(3.72 g)의 디메틸술폭시드(15 ml) 용액에 2-요오독시벤조산(1.93 g)을 가하여, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 가하여, 불용물을 여과 분별하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (27)(3.77 g)을 얻었다.
제6 공정
제5 공정에서 얻어진 화합물 (27)(3.77 g)의 메탄올(60 ml) 용액에 오르토포름산메틸(38 μl), p-톨루엔술폰산일수화물(66 mg)을 가하여, 가열 환류하에서 30분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 아세트산에틸로 희석하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (28)(3.55 g)을 얻었다.
제7 공정
제6 공정에서 얻어진 화합물 (28)(3.55 g)의 디메틸포름아미드(14 ml) 용액에 피페리딘(1 ml)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 디아스테레오머 혼합물 (29)(985 mg)을 1H-NMR의 양성자비로부터 약 2:3으로 얻었다.
Figure pat00039
제8 공정
화합물 (29)(985 mg)의 아세톤(5 ml) 용액에 0 ℃에서 벤조일이소티오시아네이트(497 μl)를 가하여, 0 ℃에서 20분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 농황산(6 ml)을 가하여, 50 ℃에서 밤새 교반한 후, 얼음을 가하여, 빙냉하에서 교반하면서 28％ 암모니아 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (30)(968 mg)을 얻었다.
Figure pat00040
제9 공정
화합물 (30)(968 mg)의 아세트산(8 ml) 및 물(1 ml)의 용액에 철(769 mg)을 가하여, 60 ℃에서 교반하였다. 28％ 암모니아수로 알칼리성으로 한 후, 불용물을 여과 분별하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (31)(968 mg)을 얻었다.
Figure pat00041
참고예 3
중간체 화합물 (39)의 합성
Figure pat00042
제1 공정
화합물 (32)(5.14 g)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액에 물(40 ml), 탄산수소나트륨(7.57 g) 및 N-(플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신산이미드(8.36 g)를 가하여, 실온에서 2.5시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (33)(11.0 g)을 얻었다.
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 (33)(11.0 g)의 디메틸술폭시드(40 ml) 용액에 2-요오독시벤조산(6.94 g)을 가하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 유기층을 수세하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (34)(6.06 g)을 얻었다.
MS(M+1) 449.00
제3 공정
디에틸에테르(60 ml)에 -78 ℃에서 사염화티탄(3.1 ml)을 가하여, 생긴 황색 현탁액에 3 mol/L 브롬화메틸마그네슘의 디에틸에테르 용액(9.5 ml)을 적하하였다. -40 ℃까지 승온 후, 화합물 (34)(3.18 g)의 디에틸에테르(15 ml) 용액을 30분간 걸쳐 적하하였다. 2.5시간 교반 후, 얼음을 가하여, 실온까지 승온하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (35)(3.4 g)을 얻었다.
제4 공정
제3 공정에서 얻어진 화합물 (35)(3.4 g)의 디메틸술폭시드(16 ml) 용액에 2-요오독시벤조산(1.98 g)을 가하여, 실온에서 2일간 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 가하여, 불용물을 여과 분별하였다. 유기층을 수세하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (36)(2.34 g)을 얻었다.
MS(M+1) 463.15
제5 공정
화합물 (36)(2.34 g)의 디메틸포름아미드(10 ml) 용액에 피페리딘(600 μl)을 가하여, 실온하 20분간 교반한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (37)(928 mg)을 얻었다.
Figure pat00043
제6 공정
화합물 (37)(928 mg)의 아세톤(4 ml) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(497 μl)를 0 ℃에서 가하여, 20분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 농황산(6 ml)을 가하여, 실온에서 3시간 교반한 후, 얼음을 가하여, 빙냉하에서 교반하면서 28％ 암모니아 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔사를 에탄올(6 ml)에 용해하고, 히드라진일수화물(290 mg)을 가하였다. 50 ℃에서 2시간 교반한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (38)(523 mg)을 얻었다.
Figure pat00044
제7 공정
화합물 (38)(523 mg)의 아세트산(5 ml) 및 물(0.5 ml)의 용액에 철(415 mg)을 가하여, 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 28％ 암모니아수로 알칼리성으로 한 후, 불용물을 여과 분별하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (39)(407 mg)을 얻었다.
Figure pat00045
참고예 4
중간체 화합물 (53)의 합성
Figure pat00046
제1 공정
빙냉하 농황산(61 ml)에 질산(20 ml)을 적하하여 시약을 조정하였다. -38 ℃ 하에서 화합물 (40)(50 g)에 농황산(137 ml)을 적하 용해하였다. 본 용액에 먼저 조정한 시약을 -25 ℃하, 1시간을 요하여 적하하였다. 이 때, 내온을 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 유지하였다. 1시간 교반 후, 얼음물에 반응 용액을 가하여 빙냉하에서 40분간 격렬히 교반한 후, 디에틸에테르로 추출, 물 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (41)(72.3 g)을 얻었다.
Figure pat00047
제2 공정
화합물 (41)(10 g)을 메탄올(200 ml)에 용해하고, 철(15 g)을 가한 후, 빙냉하 농염산(23 ml)을 적하하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 셀라이트 여과로 불용물을 제거하여, 얻어진 여과액에 빙냉하 4 mol/L 수산화나트륨 수용액(69 ml)을 가하였다. 셀라이트 여과 후, 아세트산에틸로 추출, 식염수 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (42)(8.63 g)을 얻었다.
Figure pat00048
제3 공정
화합물 (42)(37.2 g)을 아세트산에틸(200 ml)에 용해하고, 무수 아세트산(19.5 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 이소프로필에테르를 가하여, 생긴 고체를 여과 취출하고, 이소프로필에테르로 세정하여 화합물 (43)(15.8 g)을 얻었다. 또한, 얻어진 여과액에 물 및 아세트산에틸을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (43)(10.5 g)을 얻었다.
Figure pat00049
제4 공정
화합물 (43)(2.0 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해하고, 2-아미노-2-페닐에탄올 (1.2 g) 및 피리디늄파라톨루엔술폰산(0.22 g)을 가하여, 130 ℃하, 딘스타크(Dean-Stark)로 탈수를 행하였다. 동온에서 10시간 교반 후 실온으로 냉각하여, 중탄산 소다를 가한 후 아세트산에틸로 추출, 식염수 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (44)(1.8 g)을 얻었다.
Figure pat00050
제5 공정
테트라비닐주석(10 ml)에 질소 기류하 부틸리튬(42.2 ml: 2.6 mol/L)을 적하하여, 생긴 백색 고체를 펜탄으로 기울여 따른 후, THF(25 ml)에 용해하였다. 한편, 화합물 (44)(3.2 g)을 THF(32 ml)에 용해하고, -78 ℃에서 먼저 조정한 비닐리튬 용액(22.1 ml)을 적하하였다. 1.5시간 교반 후, 빙냉한 포화염화암모늄 수용액에 반응액을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 식염수 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (45)(1.7 g)을 얻었다.
Figure pat00051
제6 공정
화합물 (45)(1.1 g)을 에탄올(11 ml)에 용해하고, 염산(5.5 ml: 6 mol/L)을 가하여 90 ℃에서 5시간 교반한 후, 수산화나트륨(8.7 ml: 4 mol/L)을 가하였다. 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 조 생성물 (46)(728 mg)을 얻었다.
제7 공정
화합물 (46)(728 mg)을 디클로로메탄(7 ml)에 용해하고, 질소 기류하 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민(0.42 ml) 및 클로로포름산벤질(0.308 ml)을 가하였다. 1시간 교반한 후, 빙냉하 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 식염수 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (47)(839 mg)을 얻었다.
Figure pat00052
제8 공정
화합물 (47)(4.8 g)을 THF(48 ml)에 용해하고, 질소 기류하 빙냉하에서 보란ㆍ디메틸술피드 콤플렉스(15.3 ml: 2 mol/L)를 가하여, 동온에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하여 30분간 교반하였다. 추가로 40 ℃로 승온하여 2.5시간 교반한 후, 빙냉하였다. 물(4.8 ml)을 반응 용액에 가한 후, 수산화나트륨 수용액(25.5 ml: 4 mol/L) 및 과산화 수소수(10.4 ml: 30％)를 가하였다. 실온에서 철야 교반한 후, 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (48)(1.7 g)을 얻었다.
Figure pat00053
제9 공정
화합물 (48)(50 mg)을 메탄올(0.5 ml)에 용해하고, 20％ Pd(OH)2(28 mg: 50％ wet)를 가하여, 수소 기류하 8시간 교반한 후, 셀라이트 여과로 얻어진 여과액을 감압하 용매 증류 제거하여, 조 생성물 (49)(33 mg)을 얻었다.
제10 공정
화합물 (49)(24 mg)을 THF(0.5 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 무수 트리플루오로아세트산(0.029 ml)을 가하여 실온에서 5.5시간 교반한 후, 중조수를 가하였다. 추가로 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (50)(12 mg)을 얻었다.
Figure pat00054
제11 공정
화합물 (50)(68 mg)을 아세톤(1 ml)에 용해하고, 빙냉하 벤조일이소티오시아네이트(0.043 ml)를 가하였다. 15분 교반 후, 실온으로 승온하여 2.5시간, 추가로 40 ℃에서 4시간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (51)(80 mg)을 얻었다.
Figure pat00055
제12 공정
화합물 (51)(80 mg)을 디클로로메탄(2 ml)에 용해하고, 질소 기류하 1-클로로-2-트리메틸프로페닐아민(0.043 ml)을 가하였다. 실온하 1시간 교반한 후, 중조수 용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 물 세정 및 식염수 세정을 행한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (52)(58 mg)을 얻었다.
Figure pat00056
제13 공정
화합물 (52)(57 mg)을 에탄올(1 ml)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.6 ml)을 가하였다. 70 ℃ 가온하 7.5시간 교반한 후, 실온까지 냉각하여 아세트산에틸로 추출하고 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (53)(7.7 mg)을 얻었다.
Figure pat00057
참고예 5
중간체 화합물 (58)의 합성
Figure pat00058
제1 공정
0.5 mol/L 칼륨헥사메틸디실라지드의 톨루엔(7.3 ml) 용액에 테트라히드로푸란(30 ml)을 가하여, -78 ℃에서 교반하면서, 아세토페논(407 μl)을 천천히 적하하였다. -78 ℃에서 1시간 교반한 후, 화합물 (54)(500 mg)의 테트라히드로푸란(3 ml) 용액을 적하하였다. -78 ℃에서 1시간 교반한 후, 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 실온까지 승온시켰다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (55)의 디아스테레오머 혼합물(380 mg)을 얻었다.
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 (55)의 혼합물(380 mg)에 4 mol/L 염산/디옥산 용액(1.8 ml) 및 메탄올(45 μl)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 디에틸에테르 및 물을 가하여, 수층을 28％ 암모니아수로 알칼리성으로 한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (56)(181 mg)을 얻었다.
Figure pat00059
제3 공정
화합물 (56)(181 mg)의 아세톤(1.5 ml) 용액에 0 ℃에서 벤조일이소티오시아네이트(81 μl)를 가하여, 0 ℃에서 30분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 농황산(1.1 ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 물(500 μl)을 가하여, 50 ℃에서 6시간 교반하였다. 빙냉하에서 교반하면서 28％ 암모니아 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (57)(112 mg)을 얻었다.
Figure pat00060
제4 공정
화합물 (57)(112 mg)의 아세트산(1 ml) 및 물(0.1 ml)의 용액에 철(91 mg)을 가하고, 50 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여, 28％ 암모니아수로 알칼리성으로 한 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (58)(98.7 mg)의 조 생성물을 얻었다.
참고예 6
중간체 화합물 (63)의 합성
Figure pat00061
제1 공정
0.5 mol/L 칼륨헥사메틸디실라지드의 톨루엔(8 ml) 용액에 디에틸에테르(30 ml)를 가하여, -78 ℃에서 교반하면서, 3-메틸-2-부타논(376 μl)을 천천히 적하하였다. -78 ℃에서 1시간 교반한 후, 화합물 (59)(500 mg)의 디에틸에테르(8 ml) 용액을 적하하였다. -78 ℃에서 1.5시간 교반한 후, 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 실온까지 승온시켰다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (60)(307 mg)을 얻었다.
Figure pat00062
제2 공정
제1 공정에서 얻어진 화합물 (60)(307 mg)에 4 mol/L 염산/디옥산 용액(1.65 ml) 및 메탄올(40 μl)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 디에틸에테르 및 물을 가하여, 수층을 28％ 암모니아수로 알칼리성으로 한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (61)(209 mg)을 얻었다.
제3 공정
화합물 (61)(209 mg)의 아세톤(1 ml) 용액에 0 ℃에서 벤조일이소티오시아네이트(105 μ l)를 가하여, 0 ℃에서 30분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 농황산(1.6 ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉하에서 교반하면서 28％ 암모니아 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (62)(96 mg)을 얻었다.
Figure pat00063
제4 공정
화합물 (62)(96 mg)의 아세트산(1 ml) 및 물(0.1 ml)의 용액에 철(87 mg)을 가하여, 50 ℃에서 2시간 교반하였다. 28％ 암모니아수로 알칼리성으로 한 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (63)(78.3 mg)의 조 생성물을 얻었다.
참고예 7
중간체 화합물 (70)의 합성
Figure pat00064
제1 공정
화합물 (64)(12 g)을 테트라히드로푸란(240 ml)에 용해시켜, 교반하 -78 ℃에서 1 mol/L 브롬화알릴마그네슘/에테르 용액을 1시간 걸쳐 적하하였다. -78 ℃에서 추가로 1시간 교반한 후, 포화염화암모늄 수용액에 옮겨, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기물을 여과 분별한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (65)(9.7 g)을 얻었다.
Figure pat00065
제2 공정
화합물 (65)(3.99 g)을 에탄올(20 ml)에 용해시켜, 실온 교반하 1 mol/L 염산-에탄올 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석하여, 2 mol/L 염산으로 추출하였다. 얻어진 수층을 탄산칼륨으로 염기성으로 하고(pH=8 내지 9), 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 무기물을 여과 분별한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (66)을 얻었다. 정제는 행하지 않고 다음 반응에 전량 이용하였다.
Figure pat00066
제3 공정
얻어진 화합물 (66)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하 벤조일이소티오시아네이트(1.43 ml)를 적하하고, 빙냉하 5분간 교반하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (67)(4.34 g)을 얻었다.
Figure pat00067
제4 공정
화합물 (67)(4.34 g)을 염화메틸렌(220 ml)에 용해시키고, 빙냉 교반하 요오드(3.64 g)를 한번에 가하여, 추가로 빙냉하 30분간 교반하였다. 물로 희석 후, 차아황산나트륨에서 잔존하는 요오드를 환원하고, 탄산수소나트륨으로 수층을 중화(pH=8)한 후에 아세트산에틸로 추출하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 무기물을 여과 분별한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (68)을 얻었다. 정제는 행하지 않고, 다음 반응에 전량 이용하였다.
제5 공정
화합물 (68)을 테트라히드로푸란(130 ml)에 용해시켜, 피롤리딘(4 ml)을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 무기물을 여과 분별한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (69)(3.44 g)을 얻었다.
제6 공정
화합물 (69)(459 mg)을 에탄올(9.2 ml)에 용해시켜, 히드라진 1수화물(0.986 ml)을 가하고, 50 ℃에서 4.5시간 교반하였다. 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 무기물을 여과 분별한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (70)(158 mg)을 얻었다.
Figure pat00069
참고예 8
중간체 화합물 (76)의 합성
Figure pat00070
제1 공정
화합물 (71)(8.00 g)을 염화메틸렌(20 ml)에 용해시켜, 아크릴산에틸(40 ml)과 제2세대 그럽스 촉매(0.412 g)를 가하고, 질소 분위기하 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (72)(8.34 g)을 얻었다.
Figure pat00071
제2 공정
화합물 (72)(8.32 g)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켜, 피페리딘(0.125 ml)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (73)(4.81 g)을 얻었다.
Figure pat00072
제3 공정
화합물 (73)(0.950 g)을 염화메틸렌(14 ml)에 용해시켜, 빙냉하 벤조일이소티오시아네이트(0.370 ml)를 10분간 걸쳐 적하하고, 빙냉하 30분간 교반하였다. 그 후, 빙냉하 요오드(0.732 g)를 한번에 가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 재차, 빙냉하여, 1,8-비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.581 ml)을 염화메틸렌(10 ml)에 용해시킨 용액을 5분간 걸쳐 적하하고, 실온으로 승온시켜, 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 및 물로 희석하여, 아황산나트륨을 가한 후, 탄산수소나트륨으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (74)(0.939 g)을 얻었다.
Figure pat00073
제4 공정
화합물 (74)(0.700 mg)을 톨루엔(2.5 ml)에 용해시켜, 내온 -50 ℃ 이하를 유지하고, 1 mol/L 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액을 5분간 걸쳐 적하하여, 아세톤-드라이 아이스욕에 의한 냉각하 추가로 30분간 교반하였다. 메탄올로 퀀치(quench)한 후, 실온까지 승온시켜, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (75)(0.183 g)을 얻었다.
Figure pat00074
제5 공정
화합물 (75)(60.4 mg)을 에탄올(600 μl)에 용해시켜, 히드라진 1수화물(38 μl)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 포화식염수로 묽게하여, 클로로포름 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 벤조일히드라진과의 혼합물로서 화합물 (76)을 얻었다. 화합물 (76)은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
Figure pat00075
참고예 9
중간체 화합물 (79)의 합성
Figure pat00076
제1 공정
화합물 (77)(500 mg)을 디메틸아세트아미드(7.5 ml)에 용해하고, 탄산칼륨(440 mg) 및 1H-1,2,4-트리아졸(200 mg)을 가하여, 마이크로 웨이브 조사하 130 ℃에서 10분간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필알코올로 세정하여, 화합물 (78)(451 mg)을 얻었다.
Figure pat00077
제2 공정
화합물 (78)(50 mg)을 테트라히드로푸란(1 ml)과 메탄올(1 ml)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.12 ml)을 가하여, 실온하 2시간 교반하였다. 2 mol/L 염산(0.12 ml)을 가하여 감압하 유기 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 클로로포름을 가하여 여과 취출하여, 화합물 (79)(27 mg)(염화나트륨 함유)를 얻었다.
Figure pat00078
참고예 10
중간체 화합물 (84)의 합성
Figure pat00079
제1 공정
화합물 (80)(1.0 g)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 용해하고, 메탄술폰아미드(0.66 g) 및 탄산칼륨(1.6 g)을 가하여, 120 ℃에서 1시간 교반하였다. 0.2 mol/L 염산을 가하여 pH=4로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 화합물 (81)(1.1 g)을 얻었다.
Figure pat00080
제2 공정
화합물 (81)(200 mg)을 테트라히드로푸란(4 ml)과 메탄올(4 ml)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.3 ml)을 가하여, 실온하 3시간 교반하였다. 2 mol/L 염산(1.3 ml)을 가하여 감압하 유기 용매를 증류 제거한 후, 물을 가하여 여과 취출하고, 잔사를 테트라히드로푸란으로 세정하여 화합물 (82)(161 mg)을 얻었다.
Figure pat00081
제3 공정
화합물 (81)(300 mg)과 탄산칼륨(197 mg)을 디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고, 요오드화메틸(203 mg)을 가하여, 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (83)(162 mg)을 얻었다.
Figure pat00082
제4 공정
화합물 (83)(153 mg)을 테트라히드로푸란(3 ml)과 메탄올(3 ml)에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.31 ml)을 가하여, 실온하 1시간 교반하였다. 2 mol/L 염산(0.31 ml)을 가하여 감압하 유기 용매를 증류 제거한 후, 물을 가하여 여과 취출하고, 잔사를 물로 세정하여 화합물 (84)(121 mg)을 얻었다.
Figure pat00083
참고예 11
중간체 화합물 (88)의 합성
Figure pat00084
제1 공정
화합물 (85)(2.50 g)을 피리딘(25 ml)에 용해하고, 트리틸클로라이드(5.47 g), 디메틸아미노피리딘(2.40 g)을 가하여, 100 ℃에서 22시간 교반을 행한 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (86)(2.81 g)을 얻었다.
Figure pat00085
제2 공정
테트라히드로푸란(25 mL)을 빙냉 교반하, 수소화리튬알루미늄(333 mg)을 가한 후, 화합물 (86)(2.80 g)의 테트라히드로푸란 용액(40 mL)을 적하하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 빙냉 교반하에서, 물(0.35 mL), 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.35 mL), 물(1.05 mL)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 제거하여, 셀라이트 상의 불용물을 가열한 클로로포름과 메탄올로 세정하였다. 이들 세정액을 감압하 증류 제거하여 화합물 (87)(960 mg)을 얻었다.
Figure pat00086
제3 공정
화합물 (87)(681 mg), 5-클로로피라진-2-카르복실산(317 mg)을 DMF(20 ml)에 용해하고, 빙냉 교반하에서 수소화나트륨(240 mg)을 가하여, 75 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 후, 포화염화암모늄 수용액(50 mL)에 가한 후, 이들 반응액을 감압하에서 농축하였다. 잔사에 열에탄올을 가하여 추출한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (88)(497 mg, 불순물 함유)을 얻었다.
Figure pat00087
참고예 12
중간체 화합물 (95)의 합성
Figure pat00088
(화학식 중, n=1 또는 2를 나타냄)
제1 공정
n=1일 때
화합물 (89)(10.0 g)을 아세토니트릴(200 ml)에 용해하고, 벤질2-브로모에틸에테르(9.5 ml), 탄산칼륨(11.3 g)을 가하여 85 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 용매를 증류 제거하여 화합물 (90)(17.0 g)을 얻었다.
Figure pat00089
n=2일 때
화합물 (89)(10.0 g)을 아세토니트릴(100 ml)에 용해하고, 벤질3-브로모프로필에테르(11.2 ml), 탄산칼륨(11.3 g)을 가하여 85 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 용매를 증류 제거하여 화합물 (90)(18.0 g)을 얻었다.
Figure pat00090
제2 공정
n=1일 때
화합물 (90)(17.0 g)을 MeOH에 용해하고, 빙냉 교반하, 1.7 mol/L 수산화나트륨 수용액(32 ml)을 가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 감압하에서 반응액을 증류 제거하였다. 0.2 mol/L 염산 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 조 생성물로서 화합물 (91)(16.0 g)을 얻었다.
n=2도 동일하게 하여 합성하였다.
조 생성물에 대하여 스펙트럼은 미측정.
제3 공정
n=1일 때
화합물 (91)(16.0 g)을 t-부틸알코올에 용해하고, 디페닐포스포릴아지드(14 ml), 트리에틸아민(10 ml)을 가하여, 가열 환류하, 4시간 교반을 행한 후, 감압하에서 반응액을 증류 제거하였다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (92)(15.0 g)을 얻었다.
Figure pat00091
n=2도 동일하게 하여 합성하였다.
Figure pat00092
제4 공정
n=1일 때
화합물 (92)(15.0 g)을 메탄올(150 ml)에 용해하고, 수산화팔라듐(1.40 g)을 가한 후, 수소 기류하, 실온하 격렬하게 교반하였다. 5시간 후, 불용물을 셀라이트로 여과 분별하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 화합물 (93)(11.4 g)을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pat00093
n=2도 동일하게 하여 합성하였다.
Figure pat00094
제5 공정
n=1일 때
화합물 (93)(11.4 g)을 THF(400 ml)에 용해하고, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페라진(12.1 g), 트리부틸포스핀(13 ml)을 가하여, 75 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응 후, 실온으로 방냉하여 석출한 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압에서 농축하였다. 잔사에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (94)(7.60 g)을 얻었다.
Figure pat00095
n=2도 동일하게 하여 합성하였다.
Figure pat00096
제6 공정
n=1일 때
화합물 (94)(1.01 g)을 THF (10 ml), MeOH(10 ml)에 용해하고, 4 mol/L 수산화리튬 수용액(1.9 ml)을 가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 0.1 mol/L 염산 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 화합물 (95)(844 mg)을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pat00097
n=2도 동일하게 하여 합성하였다.
Figure pat00098
참고예 13
중간체 화합물 (101)의 합성
Figure pat00099
제1 공정
화합물 (96)(15 g)을 디클로로메탄(150 ml)에 용해하고, mCPBA(21.4 g)를 가하여 실온에서 24시간 교반 후, 포화중조수를 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화중조수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (97)(14.3 g)을 얻었다.
Figure pat00100
제2 공정
화합물 (97)(14.3 g)을 에탄올(72 ml) 및 물(72 ml)에 용해하고, 농염산(14.3 ml)을 가하여 60 ℃에서 14.5시간 교반한 후, 빙냉하 얻어진 고체를 여과 취출 후, 물로 세정하여, 화합물 (98)(9.8 g)을 얻었다.
Figure pat00101
제3 공정
염화티오닐(13.5 ml)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해하고, 빙냉하 DMF(4.7 ml)를 가한 후, 동온하 화합물 (98)(9.7 g)을 가하여 65 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 빙냉하에서 물(31 ml)을 가한 후, 감압하 디클로로메탄을 증류 제거하여 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하여, 화합물 (99)(9.3 g)을 얻었다.
Figure pat00102
제4 공정
화합물 (99)(6 g)에 28％ 암모니아수(40.2 ml)를 가하고, 실온하 2시간 교반 후, 빙냉하에서 농염산(44.1 ml)을 적하하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하여, 화합물 (100)(4.6 g)을 얻었다.
Figure pat00103
제5 공정
화합물(100)(1.5 g)을 DMF(15 ml)에 용해하고, 빙냉하에서 염화옥살릴(1.9 ml)을 가하여, 동온하 1.5시간 교반 후, 4 mol/L 수산화나트륨(9.4 ml)을 가하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하여, 화합물 (6)(706 mg)을 얻었다. 또한, 여과액은 아세트산에틸에스테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물로 세정 후 여과 취출하여, 화합물 (101)(305 mg)을 얻었다.
Figure pat00104
참고예 14
중간체 화합물 (105)의 합성
Figure pat00105
제1 공정
수소화나트륨(3.90 g)의 테트라히드로푸란(30 ml) 현탁액에 15 ℃에서 화합물 (102)(9.8 ml) 및 포름산에틸(10.8 ml)을 가하여, 실온하 5일간 교반하였다. 고체를 여과 취출하고, 에테르로 세정 후 자연 건조하여, 화합물 (103)(11.7 g)을 얻었다.
제2 공정
화합물 (103)(1.05 g)을 에탄올(3 ml)에 용해하고, 아세토아미딘염산염(500 mg)을 가하여, 7시간 가열 환류하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여 화합물 (104)(294 mg)을 얻었다.
Figure pat00106
제3 공정
화합물 (104)(2.15 g)을 피리딘(20 ml) 용액에 이산화셀레늄(4.01 g)을 가하여, 80 ℃에서 4시간 교반한다. 실온에서 철야 정치하여, 불용물을 여과에 의해 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 물에 용해시켜, HP-20SS 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 아세톤으로 세정하여 화합물 (105)(491 mg)을 얻었다.
Figure pat00107
참고예 15
중간체 화합물 (107)의 합성
Figure pat00108
제1 공정
화합물 (106)(1.0 g)의 농황산(5.4 ml) 및 물(600 μl) 용액을 110 ℃에서 22시간 교반한 후, 얼음물에 넣고, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 물로 세정 후, 자연 건조하여 화합물 (107)(1.02 g)을 얻었다.
Figure pat00109
실시예 1
화합물 2의 합성
Figure pat00110
제1 공정
화합물 (1)(21.25 g)을 디클로로메탄(106 ml)에 용해하고, 빙냉하 N,O-디메틸히드록실아민염산염(12.29 g) 및 피리딘(23.2 ml)을 가하여, 20분간 교반하였다. 묽은 염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 묽은 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 가하고, 석출한 고체를 여과 취출하여, 화합물 (2)(22.47 g)을 얻었다.
Figure pat00111
제2 공정
화합물 (2)(22.26 g)을 메탄올(111 ml)에 용해하고, 5％ 팔라듐 카본(6.68 g)을 가하여, 수소 분위기하 7시간 교반하였다. 추가로 5％ 팔라듐 카본(4.45 g)을 추가하여 수소 분위기하 1.5시간 교반한 후, 반응액을 여과하고, 모액을 감압 농축하여, 화합물 (3)의 잔사(15.86 g)를 얻었다.
Figure pat00112
제3 공정
화합물 (3)(15.81 g)을 디클로로메탄(79 ml)에 용해하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 무수물(13.6 ml) 및 피리딘(7.8 ml)을 가하여, 30분간 교반하였다. 묽은 염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 묽은 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 가하고, 석출한 고체를 여과 취출하여, 화합물 (4)(14.92 g)을 얻었다.
Figure pat00113
제4 공정
화합물 (4)(4.00 g)을 테트라히드로푸란(32 ml)에 용해하고, 빙냉하 1 mol/L 시클로헥실마그네슘 브로마이드-테트라히드로푸란 용액(43.5 ml)을 가하여, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 빙냉하 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 불용물을 여과 분별하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (5)(833 mg)을 얻었다.
Figure pat00114
제5 공정
메틸트리페닐포스포늄요우디도(5.73 g)를 테트라히드로푸란(21 ml)에 현탁하고, 빙냉하 1.57 mol/L n-부틸리튬-헥산 용액(9.0 ml)을 적하하였다. 실온에서 50분간 교반 후, 빙냉하에서 화합물 (5)(1.42 g)-테트라히드로푸란(8 ml) 용액을 가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (6)(1.47 g)을 얻었다.
Figure pat00115
제6 공정
화합물 (6)(1.20 g)을 클로로포름(60 ml)에 용해하고, 요오드(2.46 g), 티오시안산칼륨(1.96 g), 테트라n-부틸암모늄클로라이드(50 mg), 물(3 ml)을 가하여 60 ℃에서 45.5시간 교반하였다. 빙냉하, 티오황산나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (7)(619 mg)을 얻었다.
Figure pat00116
제7 공정
화합물 (7)(70 mg)을 테트라히드로푸란(0.7 ml)에 용해하고, t-부틸아민(0.046 ml)을 가하여 60 ℃에서 26시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 동일하게, 화합물 (7)(578 mg), 테트라히드로푸란(5.8 ml), t-부틸아민(0.378 ml)을 이용하여 반응을 행하였다. 양쪽의 반응 잔사를 합하여 크로마토그래피로 정제하고, 화합물 (8)(511 mg)을 얻었다.
Figure pat00117
제8 공정
화합물 (8)(464 mg)을 농염산(4.6 ml)에 현탁시키고, 100 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 5 mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (9)(280 mg)을 얻었다.
Figure pat00118
제9 공정
5-메톡시피라진-2-카르복실산(47 mg)을 메탄올(1.4 ml)에 현탁시키고, DMT-MM(88 mg), 메탄올(0.7 ml), 이어서 화합물 (9)(70 mg)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸, 5％ 탄산칼륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2(63 mg)을 얻었다.
Figure pat00119
실시예 2
화합물 56의 합성
Figure pat00120
제1 공정
화합물 (108)(4.00 g)의 테트라히드로푸란(40 ml) 용액을 빙냉 교반하, 1 mol/L 3-브로모페닐마그네슘 브로마이드/테트라히드로푸란 용액(24.9 ml)을 적하하여 1시간 반응을 행한 후, 포화염화암모늄물을 가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (109)(3.24 g)을 얻었다.
Figure pat00121
제2 공정
화합물 (109)(3.24 g)의 메탄올(32 ml) 용액을 빙냉 교반하, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(15.9 ml)을 적하하여, 30분간 교반을 행하였다. 반응액에 2 mol/L 염산 수용액을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (110)(2.77 g)을 얻었다.
Figure pat00122
제3 공정
화합물 (110)(0.96 g)의 2-클로로아세토니트릴(4.98 g) 용액을 빙냉 교반하, 농황산(3.23 g)을 가하여 4시간 교반을 행하였다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (111)을 얻었다.
제4 공정
제3 공정에서 얻어진 화합물 (111)의 디클로로메탄(24 ml) 용액을 빙냉 교반하, N,N-디메틸포름아미드(0.024 g) 및 염화옥살릴(1.16 ml)을 가하여, 실온하에서 3시간 교반을 행하였다. 반응액을 메탄올(20 ml)에 부어 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (112)를 얻었다.
제5 공정
제4 공정에서 얻어진 화합물 (112)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 빙냉 교반하, 1 mol/L 보란/테트라히드로푸란 용액(66.0 ml)을 적하하여 실온하에서 3시간 교반을 행하였다. 반응액을 얼음에 부어 농염산을 가하여, 산성으로 한 후, 실온하에서 15분간 교반을 행하였다. 4 mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하 용매를 증류 제거하여, 조 생성물로서 화합물 (113)을 얻었다.
제6 공정
제5 공정에서 얻어진 화합물 (113)의 아세톤(3.6 ml) 용액을 빙냉 교반하, Fmoc-이소티오시아네이트(0.40 g)를 가하고, 실온하에서 1.5시간 교반을 행하였다. 반응액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (114)(0.57 g)을 얻었다.
제7 공정
화합물 (114)(0.57 g)을 디클로로메탄(31 ml)에 용해하고 빙냉 교반하, 1-클로로-N,N-2-트리메틸-1-프로페닐아민(0.27 g)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (115)(0.24 g)을 얻었다.
Figure pat00123
제8 공정
화합물 (115)(0.22 g)의 아세트산에틸(2.2 ml), 메탄올(2.2 ml) 용액에 10％ 팔라듐 탄소 분말(0.07 g)을 가하여, 실온하에서 7시간 교반을 행하였다. 불용물을 여과 분별 후, 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (116)(0.18 g)을 얻었다.
Figure pat00124
제9 공정
3,5-디클로로피리딘-2-카르복실산의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml) 용액을 빙냉 교반하, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.05 mg) 및 트리에틸아민(0.01 mg)을 가하였다. 10분간 교반을 행한 후, 화합물 (116)(0.05 g)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 용액을 가하여, 실온하에서 2.5시간 교반을 행하였다. 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (117)(0.05 g)을 얻었다.
Figure pat00125
제10 공정
화합물 (117)(0.05 g)의 디클로로메탄(0.5 ml) 용액을 빙냉 교반하, 피페리딘(0.03 mg)을 가하여, 실온하에서 1시간 교반을 행하였다. 물을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 56(0.02 g)을 얻었다.
Figure pat00126
참고예 16
화합물 203의 합성
Figure pat00127
제1 공정
원료 (118)(500 mg)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해하고, -78 ℃하 LDA(2 mol/L: 2.59 mL)를 적하하여, 약 1시간 교반하였다. 그 후, 클로로트리에틸실란(0.527 mL)을 적하하여, 약 5시간 교반한 후, 0 ℃로 승온하여 포화염화암모늄 수용액을 가하였다. 에테르로 추출 후, 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 가하여, 조 생성물 (119)(932 mg)를 얻었다.
제2 공정
디이소프로필아민(0.554 mL)을 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해하고, -78 ℃하 부틸리튬(1.66 mol/L: 1.873 mL)을 적하하여, 10분 교반하였다. 다음으로, 조 생성물 (119)(796 mg)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액을 적하하고, 10분 교반 후, 메틸비닐케톤(0.315 mL)을 적하하여 약 3시간 교반하였다. 0 ℃로 승온하여 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 에테르로 추출 후, 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 조 생성물 (120)(1.26 g)을 얻었다.
제3 공정
조 생성물 (120)(978 mg)을 에탄올(8 mL) 및 물(2 mL)에 용해하고, 수산화칼륨(291 mg)을 가하여, 약 4시간 가열 환류하였다. 실온으로 방냉 후 농축하여, 물, 아세트산에틸 및 에테르를 가하고, 에테르로 추출하였다. 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하고, 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 가하여, 조 생성물 (121)(200 mg)을 얻었다.
제4 공정
조 생성물 (121)(200 mg)에 염산아세트산 용액(1 mol/L:1.901 mL) 및 티오우레아(63.7 mg)를 가하고, 40도에서 4.5시간 교반 후 50도로 승온하였다. 철야 교반 후, 반응 용액을 농축하여 조 생성물 (122)(272 mg)를 얻었다.
제5 공정
조 생성물 (122)(272 mg)에 트리플루오로아세트산(3 mL) 및 농황산(0.162 mL)을 가하고, 60도에서 약 7시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후 반응 용액을 농축하여, 탄산칼륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (123)(146 mg)을 얻었다.
Figure pat00128
제6 공정
화합물 (123)(146 mg)을 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 용해하고, Boc2O(298 mg)를 가하여, 실온하 약 1시간 교반하였다. 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (124)(174 mg)을 얻었다.
Figure pat00129
제7 공정
화합물 (124)(47 mg), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(38 mg) 및 PdCl2(dppf)(9.11 mg)에 DME(1 mL)를 가한 후, 탄산나트륨 수용액(1 mol/L : 0.335 mL)을 가하고, 70 ℃하 마이크로 웨이브를 조사하여 30분 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 크로마토그래피에 가하여, 조 생성물 (125)(24 mg)을 얻었다.
제8 공정
조 생성물 (125)(24 mg)을 클로로포름(0.5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 가하여, 실온하 3시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피로 정제 후 이소프로필에테르로 세정하여, 화합물 (203)(3.5 mg)을 얻었다.
Figure pat00130
참고예 17
화합물 205의 합성
Figure pat00131
제1 공정
화합물 (126)(200 mg)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해하고, 테트라플루오로붕산 수용액(0.096 mL)을 가하였다. 그 후, 0도하에서 아질산이소펜틸(0.098 mL)을 가하여, 30분 교반 후, 요오드화칼륨(293 mg) 수용액을 가하고, 실온하 약 3.5시간 교반하였다. 중탄산소다를 가하여, 아세트산에틸로 추출 후, 물 및 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하고, 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (127)(87 mg)을 얻었다.
Figure pat00132
제2 공정
화합물 (127)(100 mg), 2-플루오로피리딘-3-보론산(40.7 mg), Pd(PPh3)4(25.7 mg) 및 탄산나트륨(47.1 mg)에 DME(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 가하여, 50도하 철야 교반 후 70도로 승온하고, 약 7.5시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 2 mol/L 염산을 가하여 철야 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 가하여, 9시간 교반하였다. 포화탄산나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출 후, 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 크로마토그래피로 정제 후 이소프로필에테르로 세정한 후, MS 트리거로 정제하여, 화합물 (205)(9.3 mg)을 얻었다.
Figure pat00133
참고예 18
중간체 화합물 (135)의 합성
Figure pat00134
제1 공정
원료 (128)(35 g) 및 수산화나트륨(20.6 g)을 물(300 mL)에 용해하고, 2.5시간 가열 환류하였다. 0도로 냉각 후, 농염산(44.7 mL)을 가한 후, 물(120 mL)을 가하고, 석출한 고체를 여과 취출하여, 조 생성물 (129)(25.9 g)을 얻었다. 여과액에 4 mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여 중성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출 후, 황산나트륨으로 건조하여, 조 생성물 (2)(5.29 g)을 얻었다.
제2 공정
포스포러스옥시 브로마이드(100 g)을 톨루엔(100 mL)에 용해하고, 60도하 가열 용해하였다. 동온하 조 생성물 (129)(25.7 g)을 천천히 가하여, 110 ℃하 약 4시간 교반하였다. 실온에 방냉 후, 0도에서 얼음물을 가한 후, 동온하 10 mol/L 수산화나트륨(174 mL)을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 중탄산 소다 및 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하여, 조 생성물 (130)(40.3 g)을 얻었다.
제3 공정
부틸리튬(2.73 mol/L: 0.914 mL)을 톨루엔(5 mL) 및 헥산(3 mL)에 용해하고, -78 ℃하 조 생성물 (130)(500 mg)의 톨루엔(1 mL) 용액을 적하하였다. 45분 교반 후, 드라이 아이스를 천천히 가하여, 40분 교반 후 실온으로 승온하였다. 에테르를 가한 후, 석출한 고체를 여과 취출하여, 조 생성물 (131)(461 mg)을 얻었다.
제4 공정
조 생성물 (131)(361 mg)을 메탄올(8 mL)에 용해시킨 후, 염화티오닐(0.218 mL)을 가하여, 약 2시간 가열 환류하였다. 실온으로 방냉 후 용액을 농축하여, 중탄산 소다를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하여, 조 생성물 (132)(243.6 mg)을 얻었다.
제5 공정
조 생성물 (132)(100 mg), Pd(OCOCF3)2(17.54 mg), 아연 분말(6.55 mg) 1,1'-바이나프틸-2-일디-tert-부틸포스핀(18.5 mg) 및 시안화아연(57.8 mg)을 질소 기류하 DMAC(3 mL)에 용해하여, 80 ℃하 약 3시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 아세트산에틸을 가하여 생긴 고체를 여과하고, 여과액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출, 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하였다. 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (133)(54.3 mg)을 얻었다.
Figure pat00135
제6 공정
화합물 (133)(64 mg)을 테트라히드로푸란(1 mL)에 용해하고, 0 ℃하 1 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.391 mL)을 가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 용액을 농축 후, 0도하 2 mol/L 염산(0.195 mL)을 가하고, 생긴 고체를 여과 취출하여, 조 생성물 (134)(47 mg)을 얻었다.
제7 공정
조 생성물 (134)(47 mg)을 DMF(1 mL)에 용해하고, 0 ℃하 염화옥살릴(0.066 mL)을 가하여, 2시간 교반하였다. 동온하 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.638 mL)을 가하고, 아세트산에틸에스테르로 추출, 물 및 식염수로 세정 후 황산나트륨으로 건조하여, 조 생성물 (135)(8 mg)을 얻었다. 한편, 추출시의 수층을 농축한 후, 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란을 가하여 여과하였다. 여과액을 농축하여, 조 생성물 (135)(28 mg)을 얻었다.
참고예 19
중간체 화합물 (145)의 합성
Figure pat00136
제1 공정
디이소프로필아민(13.1 g)을 테트라히드로푸란(75 ml)으로 희석한 용액에 교반하 -25 내지 -40 ℃에서 2.67 mol/L n-부틸리튬/헥산 용액(48.6 ml)에 5분간 걸쳐 적하하였다. 또한, 동 온도에서 20분간 교반한 후에, 2-메틸-3-옥소부탄산에틸(9.36 g)을 테트라히드로푸란(75 ml)에 희석한 용액을 10분간 걸쳐 가하여, 50분간 교반을 행하고, 화합물 (136)(7.63 g)을 테트라히드로푸란(150 ml)에 용해시킨 용액을 10분간 걸쳐 적하하였다. 동 온도에서 75분간 교반한 후에, 포화염화암모늄 수용액에 옮겨, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (137)(6.57 g)을 얻었다.
Figure pat00137
제2 공정
화합물 (137)(7.57 g)을 에탄올 22 ml에 용해시킨 후에 2 mol/L 염산/에탄올 용액(22 ml)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 물로 희석하여, 헥산-디에틸에테르(1:1)로 세정 후, 수층을 탄산칼륨으로 염기성으로 하고, 클로로포름으로 추출하여, 그의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하여, 화합물 (138)을 얻었다. 정제는 행하지 않고 전량을 다음 반응에 이용하였다.
제3 공정
화합물 (138)을 염화메틸렌(30 ml)에 용해시켜, 빙냉하 벤조일이소티오시아네이트(2.05 ml)를 가하고, 동 온도에서 30분간 교반한 후에, 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (139)를 얻었다. 정제는 행하지 않고 전량을 다음 반응에 이용하였다.
제4 공정
화합물 (139)에 미리 빙냉한 농황산(30 ml)을 가하고, 서서히 용해시켜, 15도에서 40분간 교반하고, 추가로 미리 빙냉한 농황산(10 ml)을 가하여 20도에서 20분간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 옮겨, 탄산칼륨으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하여, 그의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (140)(2.86 g)을 얻었다.
Figure pat00138
제5 공정
화합물 (140)(296.6 g)을 톨루엔(3 ml)에 용해시켜, -78도에서 1 mol/L 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(3.31 ml)을 5분간 걸쳐 적하하고, 추가로 동 온도에서 1시간 교반한 후에, 빙냉하 1시간 교반하였다. 20 w/w％ 타르타르산나트륨칼륨 수용액 10 ml-아세트산에틸 10 ml를 가하여, 실온에서 30분간 교반하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 감압하 용매를 증류 제거하여, 화합물 (141)을 얻었다. 정제는 행하지 않고 전량을 다음 반응에 이용하였다.
제6 공정
화합물 (141)을 에탄올(3.0 ml)에 용해시켜, 히드라진 1수화물(0.268 ml)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 포화식염수로 희석한 후에, 클로로포름으로 추출하여, 그의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (142)(94.4 mg)를 얻었다.
Figure pat00139
제7 공정
화합물 (142)(94 mg)을 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해시켜, 이탄산t-부틸(209 mg)을 가하고, 60도에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (143)(111 mg)을 얻었다.
Figure pat00140
제8 공정
화합물 (143)(110 mg)을 염화메틸렌(2 ml)에 용해시켜, 이산화망간(510 mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하여, 화합물 (144)를 얻었다. 정제는 행하지 않고 전량을 다음 반응에 이용하였다.
제9 공정
화합물 (144)를 염화메틸렌(2 ml)에 용해시킨 후, 빙냉하 삼불화 N,N-디에틸아미노황(88 ul)을 가하여, 동온에서 1시간, 50 ℃에서 3시간, 65 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 그의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (145)(30.2 mg)을 얻었다.
Figure pat00141
참고예 20
중간체 화합물 (147)의 합성
Figure pat00142
화합물 (146)(126 mg)을 염화메틸렌(1.3 ml)에 용해시켜, 이산화망간(600 mg)을 가하고, 실온에서 철야 교반한 후에 셀라이트 여과를 행하여, 여과액을 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌-아세트산(9:1)(1.3 ml)에 용해시켜, 피롤리딘(210 μl) 및 수소화트리아세틸붕소나트륨(109 mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 희석하여, 아세트산에틸로 추출하고, 그의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 여과 후, 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (147)(65.4 mg)을 얻었다.
Figure pat00143
참고예 21
화합물 200의 합성
제1 공정
화합물 (148)(100 mg)을 2-프로판올(2 ml)에 용해하고 4-클로로퀴나졸린(52.7 mg)을 가하여 가열 환류하에서 교반하였다. 6시간 후, 4-클로로퀴나졸린(24.0 mg)을 가하여 가열 환류하, 2시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 (149)(126 mg)을 얻었다.
Figure pat00145
제2 공정
화합물 (149)(131 mg)을 에탄올(1 ml)에 용해하고, 히드라진수화물(0.067 ml)을 가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 가하여, 화합물 200(57 mg)을 얻었다.
Figure pat00146
상기와 같이 하여 이하의 화합물을 합성하였다. 필요하면, 예를 들면 참고예 1의 화합물 (21)과 같이 티아졸환 부분의 아미노기를 보호한 전구체로 축합 반응을 행하고, 마지막으로 보호기를 제거하여 목적물을 얻었다.
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
Figure pat00164
Figure pat00165
Figure pat00166
본 발명 화합물의 효과를 이하의 시험예에 의해 확인하였다.
시험예 1 β 세크레타제 저해 작용의 측정
96 구멍 하프 영역 플레이트(흑색 플레이트; 코스터사 제조)의 각 웰에 48.5 μl의 기질 펩티드(비오틴-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu: X=ε-아미노-n-카프로산, Eu=유로퓸 크립테이트) 용액을 넣고, 0.5 μl의 피검 화합물(N,N'-디메틸포름알데히드 용액) 및 1 μl의 재조립 인간 BACE-1(R&D 시스템스사 제조)을 각각 첨가한 후 30 ℃에서 3시간 반응시켰다. 기질 펩티드는 비오틴-XSEVNLDAEFRHDSGC(펩티드 겐뀨쇼 제조)에 크립테이트 TBPCOOH 모노 SMP(CIS 바이오 인터네셔널사 제조)를 반응시킴으로써 합성하였다. 기질 펩티드의 최종 농도는 18 nM, 재조립 인간 BACE-1의 최종 농도는 7.4 nM으로 하고, 반응 버퍼로는 아세트산나트륨 완충액(50 mM 아세트산나트륨 pH5.0, 0.008％ Triton X-100)을 이용하였다. 반응 종료 후, 인산 완충액(150 mM K2HPO4-KH2PO4 pH7.0, 0.008％ Triton X-100, 0.8M KF)에 용해시킨 8.0 μg/ml의 스트렙트아비딘-XL665(CIS 바이오 인터네셔널사 제조)를 각 웰에 50 μl씩 첨가하여, 30 ℃에서 1시간 정치하였다. 그 후, 형광 강도(여기 파장 320 nM, 측정 파장 620 nM 및 665 nM)를 왈랙 1420 멀티 라벨 카운터(퍼킨스 엘머 라이프 ㅅ사이언시즈사 제조)를 이용하여 측정하였다. 효소 활성은 각 측정 파장의 카운트율(10000×카운트 665/카운트 620)로부터 구하여, 효소 활성을 50％ 저해하는 용량(IC50)을 산출하였다. 피검 물질의 IC50치를 표 21에 나타내었다.
Figure pat00167
이하의 화합물도 동일한 시험에 의해, IC50치가 1 μM 이하를 나타내었다.
화합물 1, 4, 5, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 25, 26, 27,
28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 45, 49, 50, 52, 54,
55, 57, 74, 77, 78, 80, 84, 85, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 103, 105, 107 및 108.
시험예 2 래트 뇌내 β 아밀로이드 감소 작용
피검 화합물을 0.5％ 메틸셀룰로오스에 현탁시켜, 최종 농도 2 mg/mL가 되도록 제조하고, 웅성 Crj: SD 래트(7 내지 9주령)에 대하여, 10 mg/kg가 되도록 경구 투여하였다. 기제 대조군은 0.5％ 메틸셀룰로오스만을 투여하고, 각 군 3 내지 8마리로 투여 시험을 실시하였다. 투여 3시간 후에 뇌를 적출하여, 대뇌 반구를 단리하고, 중량을 측정한 후, 빠르게 액체 질소 중에서 동결시켜, 추출일까지 -80 ℃에서 보존하였다. 동결한 대뇌 반구를 빙냉하 테플론(등록 상표) 제조 호모게나이저에 옮기고, 중량의 5배 용량의 추출 버퍼(1％ CHAPS({3-〔(3-클로로아미드프로필)디메틸암모니오〕-1-프로판술포네이트}), 20 mM 트리스-HCl(pH8.0), 150 mM NaCl, 컴플리트(Complete)(로쉐사 제조) 프로테아제 저해제 함유)를 가하고, 상하 이동을 반복하여 2분간 균질화하고 가용화하였다. 현탁액을 원심용의 튜브에 옮겨, 3시간 이상 빙상에서 방치하고, 그 후, 100,000 xg, 4 ℃, 20분 원심하였다. 원심 후, 상청을 β 아밀로이드 1-40 측정용의 ELISA 플레이트(이뮤노 바이올로지컬 래보래터리즈 제조, 제품 번호 27730)에 옮겼다. ELISA 측정은 첨부의 설명서에 따라서 행하였다. 감소 작용은 각 시험의 기제 대조군의 뇌내 β 아밀로이드 1-40에 대한 비율로서 산출하였다.
본 발명 화합물은 상기 시험에 있어서 매우 우수한 효과를 나타내고, 높은 뇌내 β 아밀로이드 억제 작용을 갖는 것이 나타났다.
시험예 3 CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이고, 효소에 대장균 발현 CYP3A4을 이용하여, 7-벤질옥시트리플루오로메틸쿠마린(BFC)이 CYP3A4 효소에 의해 탈벤질화하고, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트리플루오로메틸쿠마린(HFC)을 생성하는 반응을 지표로서 행하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6 μmol/L 7-BFC; 프리 반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리 반응시 62.5 pmol/mL, 반응시 6.25 pmol/mL(10배 희석시); 피검약물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μmol/L(6점). 96 구멍 플레이트에 프리 반응액으로서 K-Pi 완충액(pH7.4) 중에 효소, 피검약물 용액을 상기한 프리 반응의 조성으로 가하여, 별도의 96 구멍 플레이트에서 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그의 일부를 이행하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리 반응 없음), 소정 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5 mol/L 트리스(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 가함으로써 반응을 정지시켰다. 또한 나머지 프리 반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리 반응을 개시하고(프리 반응 있음), 소정 시간 프리 반응 후, 별도의 플레이트에서 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시하였다. 소정 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5 mol/L 트리스(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 가함으로써 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광치를 측정하였다(Ex=420 nm, Em=535 nm). 약물을 용해시킨 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100％)로 하여, 피검약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(％)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출하였다. IC50치의 차가 5 μM 이상의 경우를 (+)로 하고, 3 μM 이하의 경우를 (-)로 하였다.
(결과)
화합물 99: (-)
화합물 108: (-)
시험예 4 CYP 저해 시험
시판의 풀드(pooled) 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O 탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 피검 화합물에 의해서 저해되는 정도를 평가하였다. 반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5 μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100 μmol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50 μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5 μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1 μmol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37 ℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2 mg 단백질/mL; 피검 약물 농도, 1, 5, 10, 20 μmol/L(4점). 96 구멍 플레이트에 반응 용액으로서, 50 mM 헤페스 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 피검 약물을 상기 조성으로 가하여, 보효소인 NADPH를 첨가하고, 지표로 하는 대사 반응을 개시하여, 37 ℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000 rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로, 톨부타미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로메토르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS에서 정량하였다. 약물을 용해시킨 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100％)로 하여, 피검약물 용액을 가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(％)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출하였다.
(결과)
화합물 No.35: 5종>20 μM
화합물 No.63: 5종>20 μM
화합물 No.68: 5종>20 μM
화합물 No.104: 5종>20 μM
화합물 No.106: 5종>20 μM
시험예 5 용해성 시험
피검 화합물의 10 mM DMSO 용액의 2배 희석 계열(12 포인트)을 매체(JP-I, JP-II)에 첨가(2％)하고, 4시간 후의 탁도(정석 정보)로부터, 용해성을 3단계 평가(High; >40 μM, Medium; 3 내지 40 μM, Low; <3 μM)하였다.
(결과)
화합물 No.2: High(JP-I)
화합물 No.9: High(JP-I)
화합물 No.23: High(JP-I)
화합물 No.32: High(JP-I)
화합물 No.60: High(JP-I)
화합물 No.70: High(JP-I)
시험예 6 대사 안정성 시험
시판의 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 피검 화합물을 일정 시간 반응시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하고, 간에서 대사되는 정도를 평가하였다. 인간 간 마이크로솜 0.5 mg 단백질/mL를 포함하는 0.2 mL의 완충액(50 mmol/L 트리스-HCl pH7.4, 150 mmol/L 염화칼륨, 10 mmol/L 염화마그네슘) 중에서, 1 mmol/L NADPH 존재하에서 37 ℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액의 100 μL에 반응액 50 μL를 첨가하고, 혼합하여 3000 rpm에서 15분간 원심하였다. 그의 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS에서 정량하고, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응시의 화합물량을 100％로서 계산하였다.
(결과)
화합물 No.38: 95％
화합물 No.70: 94％
화합물 No.212: 95％
화합물 No.213: 98％
시험예 7 hERG 시험
심전도 QT 간격 연장의 리스크 평가를 목적으로서, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에서 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)로의 작용을 검토하였다.
전자동 패치 클램프 시스템(PatchXpress 7000A, 엑손 인스트루먼트사)을 이용하여, 홀셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80 mV의 막 전위로 유지한 후, +50 mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50 mV의 재분극 자극을 2초간 제공했을 때에 유발되는 IKr을 기록하였다. 발생하는 전류가 안정된 후, 피검 물질을 목적의 농도로 용해시킨 세포 외액(NaCl: 137 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2ㆍ2H2O: 1.8 mmol/L, MgCl2ㆍ6H2O: 1 mmol/L, 글루코오스: 10 mmol/L, 헤페스(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산): 10 mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건하에서, 10분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트(DataXpress ver.1, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션)를 사용하여, 유지막 전위에 있어서의 전류치를 기준으로 최대 테일 전류의 절대치를 계측하였다. 또한, 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1％ 디메틸술폭시드 용액)과 비교하여, 피검 물질의 IKr로의 영향을 평가하였다.
(결과)
화합물 92: 7.9％
화합물 102: 2.3％
시험예 8 FAT 시험
동결 보존하고 있는 쥐티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20 μL를 10 mL 액체 영양 배지(2.5％ Oxoid nutrient broth No.2)에 접종하여 37 ℃에서 10시간, 진탕 전 배양하였다. TA98주는 9 mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거하고, 9 mL의 마이크로 F 완충액(K2HPO4: 3.5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, 시트르산삼나트륨 이수화물: 0.25 g/L, MgSO4ㆍ7H20: 0.1 g/L)에 균을 현탁하여, 110 mL의 노출(Exposure) 배지(비오틴: 8 μ g/mL, 히스티딘: 0.2 μg/mL, 글루코오스: 8 mg/mL를 포함하는 마이크로 F 완충액)에 첨가하고, TA100주는 3.16 mL 균액에 대하여 노출 배지 120 mL에 첨가하여 시험균액을 제조하였다. 피검 물질 DMSO 용액(최고 용량 50 mg/mL에서 2배 공비로 8단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건으로서는 TA98주에 대해서는 50 μg/mL의 4-니트로퀴놀린-1-옥시드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25 μg/mL의 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-2-푸릴)아크릴아미드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건으로서는 TA98주에 대하여 40 μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20 μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12 μL와 시험균액 588 μL(대사 활성화 조건으로서는 시험균액 498 μL와 S9 mix 90 μL의 혼합액)을 혼화하여, 37 ℃에서 90분간, 진탕 배양하였다. 피검 물질이 노출된 균액 460 μL를 지시(Indicator) 배지(비오틴: 8 μg/mL, 히스티딘: 0.2 μg/mL, 글루코오스: 8 mg/mL, 브로모 크레졸 퍼플: 37.5 μ g/mL를 포함하는 마이크로 F 완충액) 2300 μL에 혼화하여 50 μL씩 마이크로 플레이트 48 웰/용량에 분주하고, 37 ℃에서 3일간, 정치 배양하였다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연 변이에 의해서 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은 pH 변화에 의해 보라색에서 황색으로 변색되기 때문에, 1 용량당 48웰 중의 황색으로 변색된 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가하였다.
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 mg
젖당 700 mg
옥수수 전분 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
화학식 I로 표시되는 화합물과 젖당을 60 메쉬의 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬의 체에 통과시켰다. 이들을 V형 혼합기에서 혼합하였다. 혼합 분말에 HPC-L(저점도 히드록시프로필셀룰로오스) 수용액을 첨가하고, 연합, 조립(압출 조립 공경 0.5 내지 1 mm), 건조 공정하였다. 얻어진 건조 과립을 진동체(12/60 메쉬)로 걸러내어 과립제를 얻었다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 15 mg
젖당 90 mg
옥수수 전분 42 mg
HPC-L 3 mg
150 mg
화학식 I로 표시되는 화합물, 젖당을 60 메쉬의 체에 통과시켰다. 옥수수 전분을 120 메쉬의 체에 통과시켰다. 이들을 혼합하여, 혼합 분말에 HPC-L 용액을 첨가하고 연합, 조립, 건조하였다. 얻어진 건조 과립을 정립 후, 그의 150 mg을 4호 경젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 10 mg
젖당 90 mg
미결정 셀룰로오스 30 mg
CMC-Na 15 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
150 mg
화학식 I로 표시되는 화합물, 젖당, 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염)을 60 메쉬의 체에 통과시켜, 혼합하였다. 혼합 분말에 스테아르산마그네슘 혼합하여, 정제 제조용 혼합 분말을 얻었다. 본 혼합말을 직타하여, 150 mg의 정제를 얻었다.
제제예 4
이하의 성분을 가온 혼합 후, 멸균하여 주사제로 하였다.
성분 화학식 I로 표시되는 화합물 3 mg
비이온 계면활성제 15 mg
주사용 정제수 1 ml
[산업상 이용 가능성]
본 발명 화합물은 아밀로이드 β 단백질의 생산, 분비 및/또는 침착에 의해 유발되는 질환의 치료제로서 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure pat00168

    (화학식 중, Rx는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    환 A는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 아실임)
  2. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure pat00169

    (화학식 중, Ry는 할로게노 저급 알킬이고,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    환 A는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 아실임)
  3. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    <화학식 IV>
    Figure pat00170

    (화학식 중, Rza 및 Rzb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나, 또는 Rza 및 Rzb가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 탄소환을 형성하고,
    환 A는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    R1은 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기이고,
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 아실이고,
    R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐, 치환기를 가질 수도 있는 아실, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬티오, 카르복시, 시아노, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 가질 수도 있는 아미노, 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일, 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기임)
  4. 제3항에 있어서, R1이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, Rx가 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬, 치환기를 가질 수도 있는 페닐 또는 치환기를 가질 수도 있는 질소 함유 방향족 복소환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R3a 및 R3b가 함께 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  7. 제2항에 있어서, R3a, R3b, R3c 및 R3d가 전부 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 함께 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가
    Figure pat00171
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
    (화학식 중, 환 A'은 탄소환식기 또는 복소환식기이고,
    G가
    Figure pat00172
    이고,
    (화학식 중, R5는 수소, 저급 알킬이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐이거나 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐이고,
    W1은 O 또는 S이고,
    W2는 O, S 또는 NR5이고,
    Ak는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬렌, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알케닐렌 또는 치환기를 가질 수도 있는 저급 알키닐렌이고,
    환 B는 치환기를 가질 수도 있는 탄소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기임)
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 머캅토, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환기를 가질 수도 있는 아미노 또는 저급 알킬티오이고, n은 0 내지 2의 정수임)
  10. 제9항에 있어서, 환 A'이 페닐 또는 질소 함유 방향족 복소환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제9항에 있어서, 환 A'이 질소 함유 방향족 복소단환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  12. 제9항에 있어서, 환 B가 질소 함유 방향족 복소단환식기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
  13. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 β 세크레타제 저해 활성을 갖는 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, β 세크레타제 활성을 저해하기 위해서 사용하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물.
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
RU2008100164A (ru) 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
TW201004961A (en) 2005-06-14 2010-02-01 Schering Corp Aspartyl protease inhibitors
KR101052122B1 (ko) 2005-10-25 2011-07-26 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 아미노디히드로티아진 유도체
EP2032542A2 (en) 2006-06-12 2009-03-11 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
BRPI0811034A2 (pt) 2007-04-24 2014-12-09 Shionogi & Co Derivados de aminodi-hidrotiazina substituídos com um grupo cíclico e seus usos e composições farmacêuticas
PE20091834A1 (es) 2008-04-22 2009-12-19 Schering Corp Compuestos de 2-imino-3-metilpirrolopirimidinona tiofenilo-sustituida como inhibidores de bace-1 y composiciones que los contienen
TWI431004B (zh) * 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
EP2415756A4 (en) 2009-03-31 2012-08-29 Shionogi & Co ISOTHIOROUS DERIVATIVES OR ISO-HARVEST DERIVATIVES WITH BACE1-HEMMENDER EFFECT
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011048525A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
CN102686584A (zh) * 2009-11-13 2012-09-19 盐野义制药株式会社 具有氨基连接基的氨基噻嗪或氨基噁嗪衍生物
JPWO2011070781A1 (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
JP5554346B2 (ja) * 2009-12-09 2014-07-23 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
WO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
EP2518059A4 (en) 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
JP2013522305A (ja) 2010-03-15 2013-06-13 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節剤としてのスピロ−四環式環化合物
MX2012010657A (es) 2010-03-15 2013-02-07 Amgen Inc Compuestos de espiro amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso medico.
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
JP5766198B2 (ja) * 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
ES2576182T3 (es) 2011-01-13 2016-07-06 Novartis Ag Derivados de heterocíclicos novedosos y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US9242943B2 (en) * 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US8404680B2 (en) * 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
MX2013011947A (es) 2011-04-13 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Iminotiazinas 5-sustituidas y sus monoxidos y dioxidos como inhibidores de la enzima que encinde la proteina precursora amiloide en el sitio beta, composiciones y su uso.
CN103608345A (zh) * 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
US20140235626A1 (en) * 2011-04-26 2014-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyridine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting bace1 containing them
MX2014002113A (es) 2011-08-22 2014-04-25 Merck Sharp & Dohme Iminotiazinas sustituidas en 2-espiro y sus mono y bioxidos como inhibidores de enzima de disociacion de proteina precursora amiloide del sitio beta, composiciones, y su uso.
EP2758406A1 (en) 2011-09-21 2014-07-30 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
PL2912041T3 (pl) 2012-10-26 2017-06-30 Eli Lilly And Company Pochodne tetrahydropirolotiazyny stanowiące inhibitory BACE
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
JP6389830B2 (ja) 2013-03-01 2018-09-12 アムジエン・インコーポレーテツド ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法
CN105164121A (zh) 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
AU2015301028B2 (en) 2014-08-08 2019-09-26 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
SI3207023T1 (sl) * 2014-10-14 2020-07-31 Syngenta Participations Ag Postopek za pripravo 1-(3,5-diklorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona in njegovih derivatov
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
WO2016149057A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Eli Lilly And Company Selective bace1 inhibitors
AR104241A1 (es) 2015-04-29 2017-07-05 Lilly Co Eli Derivados de tetrahidrofuro tiazina como inhibidores de bace1 selectivos
US10246429B2 (en) 2015-08-06 2019-04-02 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
CA3009478A1 (en) * 2015-12-25 2017-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Process and intermediates for preparation of thiazine derivatives
WO2017175855A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Shionogi & Co., Ltd. Stabilized solid dosage form
CA3047287A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX388696B (es) 2016-12-15 2025-03-20 Amgen Inc Derivados de oxazina como inhibidores de beta secretasa y metodos de uso.
ES2910367T3 (es) 2016-12-15 2022-05-12 Amgen Inc Derivados de tiazina y oxazina bicíclicos como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso
AU2017376446B2 (en) 2016-12-15 2021-10-14 Amgen Inc. 1,4-thiazine dioxide and 1,2,4-thiadiazine dioxide derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
MA54100A (fr) * 2016-12-15 2021-10-20 Amgen Inc Dérivés de thiazine en tant qu'inhibiteurs de bêta-sécrétase et procédés d'utilisation
MX2020011382A (es) 2018-04-27 2020-11-24 Shionogi & Co Derivados de tetrahidropiranoxazina que tienen actividad inhibidora de beta-secretasa 1 (bace1) selectiva.
CN113117365A (zh) * 2021-05-31 2021-07-16 齐鲁工业大学 一种氨纶生产中精馏釜液处理工艺
TW202342013A (zh) * 2022-02-10 2023-11-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 雜環化合物、其組成物及用其進行治療之方法

Family Cites Families (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3235551A (en) 1966-02-15 Novel derivatives of
US3227713A (en) 1966-01-04 Azine derivatives
US2899426A (en) 1959-08-11 Synthesis of l
WO1995009619A2 (en) 1993-10-04 1995-04-13 The Wellcome Foundation Limited Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US3115494A (en) * 1961-10-13 1963-12-24 Mcneilab Inc 2-amino-5, 6-dihydro-4ii-1, 3-oxazines and a process for their preparation
BE637923A (ko) 1962-09-29
US3636116A (en) * 1968-09-03 1972-01-18 Dow Chemical Co 1 2-substituted indene compounds
SU465792A3 (ru) * 1968-11-06 1975-03-30 Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) Способ получени гетероциклических соединений
US3577428A (en) 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
US3719674A (en) * 1971-02-08 1973-03-06 Dow Chemical Co 1,2-substituted indene compounds
DE2426653C3 (de) 1974-06-01 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins
DD140144A1 (de) 1978-11-08 1980-02-13 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von p-aminophenylsubstituierten 2-amino-1,3-thiaziniumsalzen
US4311840A (en) * 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4696959A (en) 1983-09-26 1987-09-29 Ppg Industries, Inc. Modified piperidines as ultraviolet light stabilizers
JPS62120374A (ja) 1985-11-20 1987-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
JPH0231792Y2 (ko) 1986-01-21 1990-08-28
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1332151C (en) * 1988-01-28 1994-09-27 Roman Amrein Use of a benzamide to treat cognitive disorder
US5236942A (en) * 1990-04-19 1993-08-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia
US5328915A (en) * 1992-09-17 1994-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amidrazone ureas
JPH08503940A (ja) 1992-11-27 1996-04-30 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬
GB9418912D0 (en) 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4149696A (en) 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
DE4442116A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
AU2629795A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
DE4444930A1 (de) 1994-12-16 1996-06-27 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazepine und deren Verwendung als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
IL122649A (en) 1995-08-11 2001-08-26 Pfizer (1s, 2s) - 1- (4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol methanesulfonate trihydrate, its use in the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0967355A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Tokyo Tanabe Co Ltd チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
CA2185737A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-19 Akira Yoshida Amid and urea derivatives
EP0858451A1 (en) 1995-10-17 1998-08-19 Astra Pharmaceuticals Limited Pharmaceutically active quinazoline compounds
HUP9901739A3 (en) 1996-04-13 2000-06-28 Astrazeneca Ab Aminoisoquinolines and aminothienopyridine derivatives, process for producing thereof and pharmaceutical compositions containing them
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5952374A (en) * 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
SE9703693D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
TW460460B (en) 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
US6294695B1 (en) * 1998-03-26 2001-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
CA2404858A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Minerva Biotechnologies Corporation Treatment of neurodegenerative disease
WO2001087293A1 (fr) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de la ?-secretase
US6420566B2 (en) * 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
US6713276B2 (en) * 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
IL161881A0 (en) 2001-11-08 2005-11-20 Upjohn Co N,N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
ES2250731T3 (es) 2001-11-09 2006-04-16 Aventis Pharma S.A. Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa inductible.
CN1314674C (zh) 2001-11-09 2007-05-09 安万特医药股份有限公司 2－氨基－二氢噻唑衍生物及其作为诱导型no－合酶抑制剂的用途
CN1288153C (zh) 2001-11-09 2006-12-06 安万特医药股份有限公司 2－氨基－4－吡啶基甲基－二氢噻唑衍生物作为诱导型no－合酶抑制剂的用途
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
WO2004000312A2 (de) * 2002-06-19 2003-12-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004014843A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. 置換アミノ化合物およびその用途
TW200502221A (en) 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
JP2006096665A (ja) 2002-10-29 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd 脊柱管狭窄症治療剤
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
US7109217B2 (en) 2002-11-12 2006-09-19 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
RU2252936C2 (ru) 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
WO2004096795A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
GB0324498D0 (en) * 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
EP1685109A2 (en) 2003-10-07 2006-08-02 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
KR101259181B1 (ko) 2003-12-15 2013-04-30 파마코페이아, 엘엘씨. 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제
EP1732906A4 (en) 2004-03-30 2007-11-21 Merck & Co Inc 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS ASPARTYLE-PROTEASE INHIBITORS
CN1972937A (zh) 2004-04-30 2007-05-30 先灵公司 神经肽受体调节剂
DE602005012825D1 (de) 2004-06-16 2009-04-02 Wyeth Corp Diphenylimidazopyrimidin- und -imidazolamine als b-sekretase-inhibitoren
EP1784188B1 (en) 2004-08-23 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2008513364A (ja) 2004-09-14 2008-05-01 ザ ジェネティクス カンパニー，インコーポレイテッド ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用
JP2008516945A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換されたアミノ化合物およびそれらの使用
CN101084198A (zh) 2004-10-15 2007-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的氨基－嘧啶酮及其用途
JP2008523139A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換アミノピリジン類及びその使用
JP5184891B2 (ja) * 2005-01-07 2013-04-17 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
CN101103034A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 惠氏公司 抑制β-分泌酶的氨基-咪唑酮
AU2006214627A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Azolylacylguanidines as beta-secretase inhibitors
WO2006088705A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
WO2006088694A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
WO2006099379A2 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
JP5118029B2 (ja) 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
RU2008100164A (ru) 2005-06-14 2009-07-20 Шеринг Корпорейшн (US) Получение и применение соединений в качестве ингибиторов протеаз
AU2006259609A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Pharmacopeia, Inc. Aspartyl protease inhibitors
CN101198609A (zh) 2005-06-14 2008-06-11 先灵公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
US7273882B2 (en) 2005-06-21 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
JP2009500329A (ja) 2005-06-30 2009-01-08 ワイス アミノ−５−（６員）ヘテロアリールイミダゾロン化合物およびβ−セレクターゼ調節のためのその使用
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
PE20070461A1 (es) 2005-09-26 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos de amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona como inhibidores de b-secretasa
KR101052122B1 (ko) 2005-10-25 2011-07-26 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 아미노디히드로티아진 유도체
EP1951680A4 (en) 2005-11-15 2011-08-10 Astrazeneca Ab NOVEL 2-AMINOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
EP1951682A4 (en) 2005-11-15 2011-06-15 Astrazeneca Ab NEW 2-AMINOPYRIMIDONE OR 2-AMINOPYRIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US20090176850A1 (en) 2005-11-21 2009-07-09 Astrazeneca Ab Novel 2-Amino-Imidazole-4-One Compounds And Their Use In The Manufacture Of A Medicament To Be Used In The Treatment Of Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, Neurodegeneration And Dementia
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
CA2634037A1 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for .beta.-secretase modulation
AR058381A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
UY30118A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US7868022B2 (en) 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092846A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
JP2009532464A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−アミノピリミジン−４−オン及びＡβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
PT2021335E (pt) * 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
EP2032542A2 (en) 2006-06-12 2009-03-11 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CN101790527A (zh) 2006-07-20 2010-07-28 凯利普西斯公司 Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
EP2064191B1 (en) 2006-12-12 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
EP2061771A1 (en) 2006-12-12 2009-05-27 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors containing a tricyclic ring system
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2121641B1 (en) * 2007-02-15 2014-09-24 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminooxazolines as taar1 ligands
BRPI0811034A2 (pt) * 2007-04-24 2014-12-09 Shionogi & Co Derivados de aminodi-hidrotiazina substituídos com um grupo cíclico e seus usos e composições farmacêuticas
US8653067B2 (en) * 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009064418A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
PL2233474T3 (pl) 2008-01-18 2015-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd Skondensowana pochodna aminodihydrotiazyny
ES2400173T3 (es) 2008-01-28 2013-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 6-sustituido-tio-2-amino-quinolina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE)
EP2240472B1 (en) 2008-01-29 2012-11-21 Janssen Pharmaceutica NV 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2009097578A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
KR101259240B1 (ko) 2008-02-18 2013-04-29 시에나 바이오테크 에스.피.에이. 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 아민 유도체
PE20091834A1 (es) 2008-04-22 2009-12-19 Schering Corp Compuestos de 2-imino-3-metilpirrolopirimidinona tiofenilo-sustituida como inhibidores de bace-1 y composiciones que los contienen
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
KR20130018370A (ko) 2008-06-13 2013-02-20 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
KR20110048491A (ko) 2008-07-28 2011-05-11 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 스피로아미노디하이드로티아진 유도체들
EP2312945A4 (en) 2008-08-13 2012-05-09 Merck Sharp & Dohme PURE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
EP2312946A4 (en) 2008-08-13 2012-10-24 Merck Sharp & Dohme PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
CN102171221B (zh) * 2008-09-30 2013-11-06 卫材R&D管理有限公司 新的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物
US8703785B2 (en) * 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
US20100125081A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 574
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010056195A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
EP2415756A4 (en) 2009-03-31 2012-08-29 Shionogi & Co ISOTHIOROUS DERIVATIVES OR ISO-HARVEST DERIVATIVES WITH BACE1-HEMMENDER EFFECT
KR101123178B1 (ko) 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
CN102459273A (zh) 2009-05-07 2012-05-16 里兰斯坦福初级大学理事会 用于研究、成像以及治疗疼痛的方法和组合物
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8563543B2 (en) 2009-10-08 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
CN102686584A (zh) 2009-11-13 2012-09-19 盐野义制药株式会社 具有氨基连接基的氨基噻嗪或氨基噁嗪衍生物
US8435994B2 (en) 2009-11-16 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-alpha]quinoxalines as adenosine A2a receptor antagonists
JPWO2011070781A1 (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
JP5554346B2 (ja) 2009-12-09 2014-07-23 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
WO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
EP2518059A4 (en) 2009-12-24 2013-05-29 Shionogi & Co 4-AMINO-1,3-THIAZINE OR OXAZINE DERIVATIVE
PT2519515E (pt) 2009-12-31 2014-02-17 Novartis Ag Derivados de pirazina e sua utilizaçâo no tratamento de distúrbios neurológicos
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
MX339640B (es) 2010-06-09 2016-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv * Derivados de 5, 6-dihidro-2h-[1, 4] oxazin-3-il-amina utiles como inhibidores de la beta-secretasa (bace).
BR112012031337A2 (pt) 2010-06-09 2016-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5-amino-3,6-di-hidro-1h-pirazin-2-ona úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
US20130102618A1 (en) 2010-06-28 2013-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia
CN102666507B (zh) 2010-07-13 2014-09-17 诺华股份有限公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途
US8815881B2 (en) 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
EA021723B1 (ru) 2010-09-22 2015-08-31 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 4,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-6-ИЛАМИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (ВАСЕ)
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
NZ610948A (en) 2010-12-22 2014-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
JP2014505688A (ja) 2011-01-12 2014-03-06 ノバルティス アーゲー オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
EA201391033A1 (ru) 2011-01-13 2014-01-30 Новартис Аг Ингибиторы bace-2 для лечения метаболических расстройств
ES2576182T3 (es) 2011-01-13 2016-07-06 Novartis Ag Derivados de heterocíclicos novedosos y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
SG192963A1 (en) 2011-03-01 2013-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
US9067924B2 (en) 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9845326B2 (en) 2011-03-09 2017-12-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-A]pyrazines as beta-secretase (BACE) inhibitors
US8748418B2 (en) 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) * 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20140235626A1 (en) 2011-04-26 2014-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyridine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting bace1 containing them
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
US8785436B2 (en) * 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012162334A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US8604024B2 (en) 2011-05-24 2013-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP2012250933A (ja) 2011-06-03 2012-12-20 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
BR112013031098A2 (pt) 2011-06-07 2016-12-06 Hoffmann La Roche halogeno-alquil-1,3 oxazinas como inibidores de bace1 e/ou bace2
WO2012168175A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag [1,3]oxazines
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
US20130073953A1 (en) 2011-09-21 2013-03-21 Timothy Onyenobi News headline screenshot viewing system
UA111749C2 (uk) 2011-12-05 2016-06-10 Янссен Фармацевтика Нв Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну
ES2582473T3 (es) 2011-12-06 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de 5-(3-aminofenil)-5-alquil-5,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-amina para el tratamiento de trastornos en que está implicada la beta-secretasa
CN104066727B (zh) 2012-01-26 2019-04-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 氟甲基-5,6-二氢-4h-[1,3]噁嗪类
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JP2015514073A (ja) 2012-03-20 2015-05-18 エラン ファーマシューティカルズ， リミテッド・ライアビリティ・カンパニー スピロ環式ジヒドロ−チアジンおよびジヒドロ−オキサジンｂａｃｅ阻害剤、ならびにその組成物および使用
EP2864324B1 (en) 2012-06-26 2018-03-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Difluoro-hexahydro-cyclopentaoxazinyls and difluoro-hexahydro-benzooxazinyls as bace1 inhibitors
WO2014010748A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Shionogi & Co., Ltd. Cyclopropane derivative having bace1 inhibiting activity
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
JP2014101354A (ja) 2012-10-24 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd Ｂａｃｅ１阻害作用を有するオキサジン誘導体
JP2014101353A (ja) 2012-10-26 2014-06-05 Shionogi & Co Ltd オキサジン誘導体を含有するアルツハイマー症治療用または予防用医薬組成物
WO2014098831A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
US20150376172A1 (en) 2013-01-22 2015-12-31 Thomas Woltering Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
JP6389830B2 (ja) 2013-03-01 2018-09-12 アムジエン・インコーポレーテツド ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法
CN105164121A (zh) 2013-03-08 2015-12-16 美国安进公司 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
US11447478B2 (en) 2013-04-11 2022-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. BACE1 inhibitors

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