JP2013522305A

JP2013522305A - β−セクレターゼ調節剤としてのスピロ−四環式環化合物

Info

Publication number: JP2013522305A
Application number: JP2013500141A
Authority: JP
Inventors: チヨン，ユアン; ホワイト，ライアン; アメガジエ，アルバート; ブラウン，ジエームズ; チヨン，アラン・シー; デイマウロ，エリン・エフ; デイニーン，トーマス; エプスタイン，オレグ; ゴアー，ビジエイ・ケシヤブ; ヒユーマン，ジエイソン・ブルツクス; ジヤツド，テツド; クレイマン，チヤールズ; リウ，チンイエン; ロペス，パトリシア; マー，ブー・バン; マークス，アイザツク; ミナツチ，アナ・エレナ; グエン，ハン・ニヨ; パラス，ニツク・エイ; パテル，ビノツド・エフ
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2010-03-15
Filing date: 2011-03-14
Publication date: 2013-06-13
Also published as: AU2011227511B2; MX2012010658A; UY33277A; CA2791281A1; WO2011115938A1; US20110251190A1; TW201144322A; EP2547685A1; AU2011227511A1; AR080524A1; US8883782B2

Abstract

本発明は、β−セクレターゼ酵素活性の調節およびアルツハイマー病（ＡＤ）および他の関連状態などのβ−セクレターゼ介在疾患の治療に有用な新たな種類の化合物を含むものである。１実施形態において、その化合物は、一般式（Ｉ）を有しており、式ＩのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２、Ｒ^７、ＸおよびＹは本明細書で定義されている。本発明は、β−セクレターゼタンパク質の活性に関係する障害および状態の処置、予防または治療のための医薬組成物でのこれら化合物の使用をも含むものである。そのような障害には、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認識障害、統合失調症および脳でのプラークの生成および／または沈着に関連および／または起因する他の脳神経系状態などがある。本発明は、式Ｉのさらなる実施形態、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体および方法をも含む。

Description

本願は、２０１０年３月１５日出願の米国仮出願第６１／３１４１２９号の恩恵を主張するものであり、その明細書全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、アルツハイマー病、脳でのプラーク形成および関連障害など（これらに限定されるものではない）のβ−セクレターゼが介在する疾患および状態を治療する上での医薬活性化合物、医薬組成物およびそれの使用方法に関するものである。

世界的には１２００万人を超える人々が、アルツハイマー病（ＡＤ）を発症している。ＡＤは、６０歳以降で臨床的に診断される認知症の大半を占めている。ＡＤは通常、記憶、論理的思考、判断および見当識の進行性の低下を特徴とする。その疾患が進行するに連れて、運動、感覚および発声能力に影響が出て、最終的には複数の認知機能の全体的な障害に至る。認知機能の低下は徐々に起こり、自己、家族および友人の認識が低下するのが普通である。重度の認知障害を有する患者および／または末期ＡＤと診断された患者は、寝たきりとなり、失禁状態となり、そして介護ケアに依存するようになる。ＡＤ患者は最終的に、初期診断から平均で約９から１０年以内に死亡する。ＡＤは活動不能とし、屈辱的で、最終的には致死的であるため、診断時にＡＤを効果的に治療することが必要とされている。

ＡＤは、脳における二つの主要な生理的変化を特徴とする。第１の変化であるβ−アミロイドプラーク形成は、特徴的なβ−アミロイドペプチド（Ａ−β）またはそれのＡ−β断片の形成、脳での沈着物（一般に、β−アミロイド「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）および脳血管での沈着物（β−アミロイド血管症）によってＡＤが引き起こされるという考えを持つ「アミロイドカスケード仮説」を支持するものである。多くの証拠から、β−アミロイドおよび付随するアミロイドプラーク形成がＡＤの病態生理の中核を成すものであり、この難治性の神経変性障害の早期において役割を果たしている可能性があることが示唆される。ＡＤにおける第２の変化は、凝集形態のタウタンパク質からなるニューロン内濃縮体の形成である。ＡＤ患者で認められる以外に、ニューロン内濃縮体は、他の認知症誘発性の障害でも認められる（Ｊｏａｃｈｉｍｅｔａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２））。

いくつかの一連の証拠は、進行性のＡ−β脳沈着がＡＤの病因において発生的役割を果たし、認知症状が出る数年または数十年前に起こり得ることを示している（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１））。培養で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出および通常の個人およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）でのＡ−βの存在が示されている（Ｓｅｕｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２））。ＡＤ患者の剖検で、記憶および認識において重要であると考えられているヒト脳の領域で、これら二つの要素を含む非常に多くの病変が明らかになっている。

より制限された解剖学的分布でのより少ない数のこれら病変が、臨床的ＡＤを持たない最も高齢のヒトの脳において認められる。アミロイド含有プラークおよび血管アミロイド血管症も、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）および他の神経変性性障害を有する個人の脳で認められている。

Ａ−β形成がＡＤの進行における原因的前兆または要素であるという仮説が出されている。より具体的には、認識因子を担当する脳の領域でのＡ−βの沈着が、ＡＤ進行における主要な因子であると考えられている。β−アミロイドプラークは主として、アミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）からなる。Ａ−βペプチドは、大型の膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解開裂由来であり、約３９から４２個のアミノ酸残基の範囲のペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）が、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらプラーク沈着物の主要成分であると考えられている（Ｃｉｔｒｏｎ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４））。

同様のプラークが、レヴィー小体認知症のいくつかの変形形態において、および封入体筋炎、筋肉疾患において認められる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管の表面を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、アミロイド繊維と呼ばれる規則正しく並んだ繊維状凝集体の絡み、すなわちタンパク質の誤った折り畳みの疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドと共有されるタンパク質の折り畳みから構成される。実験用ラットに関する研究により、ペプチドの２分子可溶性形態がアルツハイマーの進行における原因物質であり、この２分子形態が可溶性アミロイドベータオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることが示唆される（Ｓｈｎａｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅｄｏｉ１０：１０３８ｎｍ１７８２）。

いくつかのアスパルチルプロテアーゼが、ＡＰＰのプロセシングまたは開裂に関与して、Ａ−βペプチドの形成に至ると考えられている。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、一般にはメマプシンとも称される）が、最初にＡＰＰを開裂させて２種類の断片（１）第１のＮ末端断片（βＡＰＰ）および（２）第２のＣ−９９断片を生じ、それが次にγセレクターゼによって開裂されてＡ−βペプチドを生じると考えられている。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって開裂されて、β−アミロイドプラーク形成を生じない分泌型のＡＰＰであるα−ｓＡＰＰを生じることも認められている。この代替経路は、Ａ−βペプチドの形成を妨げるものである。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシング断片についての説明が、例えば米国特許第５４４１８７０号、同５７１２１３０号および同５９４２４００号にある。

ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的開裂部位でのＡＰＰのプロセシングを担当する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２という二つの形態で存在し、それらはＡＰＰの特異的開裂部位に応じてそのように呼ばれる。βセクレターゼについては、シンハらの報告（Ｓｉｎｈａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ．５１０））およびＰＣＴ特許出願ＷＯ２０００／１７３６９に記載されている。Ａ−βペプチドがＢＡＣＥによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提案されている。さらに、βセクレターゼ開裂部位でのＡＰＰのイン・ビボプロセシングが、Ａ−β産生における律速段階であると考えられている（Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＡＩｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７））。従って、ＢＡＣＥ酵素活性を阻害することが、ＡＤの治療において望ましい。

研究により、ＢＡＣＥの阻害をＡＤの治療と関連づけることができることが証明された。ＢＡＣＥ酵素は、ベータ−アミロイドまたはＡ−ベータの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはベータ−アミロイドを生成せず、ニューロンの欠損およびある種の記憶障害をはじめとするアルツハイマーに関連する病状がない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ２：２２，２００７。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配した場合、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は、対照動物と比較すると、脳抽出物中のＡ−ベータの量が減少していた（Ｌｕｏｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがベータ−アミロイドの形成を開始するという事実、およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害に向けられる療法を開発してベータ−アミロイドおよびその関連する毒性を減少させる直接的で強力な理由を提供する。この目的を達成するために、ベータセクレターゼ活性の阻害および、それに対応した脳におけるＡ−ベータの減少によって、ＡＤおよび他のベータアミロイドまたはプラーク関連障害の治療法が提供されるはずである。

ＡＤおよびプラーク関連障害を治療する可能性があるいくつかの手法が着手されている。一つの手法は、ＢＡＣＥの活性を阻害または低下させることで、脳上でのプラーク形成を減らそうとするものであった。例えば、次のＰＣＴ公開：ＷＯ０９／０９１０１６、ＷＯ０８／１０８３７８、ＷＯ０９／１３４６１７、ＷＯ０５／０９７７６７、ＷＯ０８／０９２７８５、ＷＯ０６／１３８２６５、ＷＯ０８／１０３３５１、ＷＯ０６／１３８２３０、ＷＯ０８／２００４４５、ＷＯ０６／１１１３７０、ＷＯ０７／２８７６９２、ＷＯ０５／０５８３１１、ＥＰ０１９４２１０５、ＷＯ０８／１３３２７３、ＷＯ０８／１３３２７４、ＷＯ０７／０４９５３２、ＵＳ２００７００２７１９９、ＷＯ０７／０３８２７１、ＵＳ２００７００７２９２５、ＵＳ２００７０２０３１１６、ＷＯ０８／１１８３７９、ＷＯ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＷＯ０６／０８３７６０、ＷＯ０７／０１１８１０、ＷＯ０７／０１１８３３およびＷＯ０８／０５４６９８のそれぞれには、ＡＤおよび他のβ−セクレターゼ介在障害の治療に有用なＢＡＣＥの阻害薬が記載されている。

米国特許第５４４１８７０号明細書米国特許第５７１２１３０号明細書米国特許第５９４２４００号明細書国際公開第２０００／１７３６９号国際公開第０９／０９１０１６号国際公開第０８／１０８３７８号国際公開第０９／１３４６１７号国際公開第０５／０９７７６７号国際公開第０８／０９２７８５号国際公開第０６／１３８２６５号国際公開第０８／１０３３５１号国際公開第０６／１３８２３０号国際公開第０８／２００４４５号国際公開第０６／１１１３７０号国際公開第０７／２８７６９２号国際公開第０５／０５８３１１号欧州特許出願公開第０１９４２１０５号明細書国際公開第０８／１３３２７３号国際公開第０８／１３３２７４号国際公開第０７／０４９５３２号米国特許出願公開第２００７００２７１９９号明細書国際公開第０７／０３８２７１号米国特許出願公開第２００７００７２９２５号明細書米国特許出願公開第２００７０２０３１１６号明細書国際公開第０８／１１８３７９号国際公開第０６／０７６２８４号米国特許出願公開第２００７０００４７８６号明細書国際公開第０６／０８３７６０号国際公開第０７／０１１８１０号国際公開第０７／０１１８３３号国際公開第０８／０５４６９８号

Ｊｏａｃｈｉｍｅｔａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）．Ｓｅｕｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）．Ｃｉｔｒｏｎ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）．Ｓｈｎａｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅｄｏｉ１０：１０３８ｎｍ１７８２）．Ｓｉｎｈａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ．５１０）Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＡＩｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ２：２２，２００７Ｌｕｏｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１）

本発明は、β−セクレターゼ活性の調節に有用な新たな種類の化合物を提供する。そのために、本発明の化合物は、Ａ−βペプチド形成の調節または低下に有用であり、結果的に脳上でのβ−アミロイドプラーク形成の調節および／または低下に有用である。従って、当該化合物は、アルツハイマー病および他のβ−セクレターゼおよび／またはプラーク介在障害の治療に有用である。例えば当該化合物は、脳上でのβ−アミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積およびプラークの形成が関与する、ＡＤおよび他の疾患または状態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。

立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグを含む本発明によって提供される化合物は、下記式Ｉによって定義される。

式中、式ＩのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２、Ｒ^７、ＸおよびＹは下記で定義の通りである。本発明は、それらの下位式の化合物を製造する手順、そしてそのような手順で有用な中間体をも提供する。

本発明はさらに、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いるＡＤなどのβ−セクレターゼ介在疾患の治療方法を提供する。例えば、および１実施形態において、本発明は、少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤とともに有効用量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。

以上の説明は、単に本発明のある種の態様をまとめたものであり、いずれの形でも本発明を制限するものではなく、それをそのように解釈すべきでもない。本明細書で引用の全ての特許および他の刊行物は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。

本発明の１実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^２はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＮであり；
Ａ^５はＣＨ、ＣＲ^１またはＮであり；
Ａ^６はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^１はＦ、Ｂｒまたは

であり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、そのスピロ環状環は１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２であり；
ＹはＣＲ^９Ｒ^９であり、各Ｒ^９は独立にＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキルまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

本発明の１実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ａの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^２はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦ、ＯＨ、ＯＣＨ_３またはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５はＣＨ、ＣＲ^１またはＮであり；
Ａ^６はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^１はＦ、Ｂｒまたは

であり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルまたはシクロヘキシルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に、１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２である。

本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は下記式Ｉ−Ｂによって定義される。

式中、
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２およびＲ^７のそれぞれは上記で定義の通りである。

本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、下記式Ｉ−Ｂによって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^２はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５はＣＨであり；
Ａ^６はＣＨまたはＣＦであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良い。

本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ^１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^２がＣＨであり；
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５がＣＨであり；
Ａ^６がＣＨであり；ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２が、Ｃ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルであり、前記Ｃ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７が、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８が独立に、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、オキセタニルまたはＣ_２−３アルキニルである式Ｉ−Ｂによって定義される。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は下記式Ｉ−Ｃによって定義される。

であり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良い。

本発明の１実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ａ^１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^２がＣＨであり；
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５がＣＨであり；
Ａ^６がＣＨまたはＣＦであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７がＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルまたはシクロヘキシルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８が独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシルおよび環のそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、そのスピロ環状環が１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良い式Ｉ−Ｃによって定義される。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ａ^１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^２がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５がＣＨであり；
Ａ^６がＣＨまたはＣＦであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３が独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７がＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルおよびピラゾリルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８が独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良い式Ｉ−Ｃによって定義される。

本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ^１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^２がＣＨであり；
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５がＣＨであり；
Ａ^６がＣＨであり；ただし、Ａ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２がＣ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルであり、前記Ｃ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７がＣ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８が独立に、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、スピロ−オキセタニルまたはＣ_２−４アルキニルである式Ｉ−Ｃによって定義される。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｉ−Ｄによって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^２はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５はＣＨ、ＣＲ^１またはＮであり；
Ａ^６はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^１は、Ｆ、Ｂｒまたは

であり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルまたはシクロヘキシルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシル、またはオキセタニルの置換基で置換されていても良い。

本発明の別の実施形態において、当該化合物ならびにそれの溶媒和物、互変異体、立体異性体および医薬として許容される塩は、
Ａ^１がＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^２がＣＨであり；
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５がＣＨであり；
Ａ^６がＣＨであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２がＣ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルであり、前記Ｃ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７がＣ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８が独立に、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、スピロ−オキセタニルまたはＣ_２−３アルキニルである式Ｉ−Ｄによって定義される。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式ＩＩの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２である。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式ＩＩ−Ａの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^３はＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、のそれぞれはＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環は独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環は１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２である。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式ＩＩＩの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^４はＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、のそれぞれはＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環は独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環は１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２である。

本発明の別の実施形態において、立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式ＩＶの化合物によって定義される。

式中、
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^４はＨまたはＦであり；
Ｒ^７はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環は１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２である。

本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｖの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３は独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルおよびピラゾリルは独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
ＸはＯまたはＳである。

本発明の別の実施形態において、医薬として許容される塩を含む直前に記載の実施形態における化合物は、下記式Ｖａの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^２、Ｒ^７およびＸは直前の記載で定義されている。

本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２が５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、４−モルホリニル、２−ピリミジニル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジニルエチニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２−ブチン−２−オール、４−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、６−メチル−３−ピリジル、３−ピリジル、２−メチル−５−ピリミジニルまたは２，２−ジフルオロプロポキシルであり；
Ｒ^７が２，４−ジフルオロ−３ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、３−シアノフェニル、２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル、２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル、５−ピリミジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシルであり；
ＸがＯまたはＳである式Ｖの化合物によって定義される。

本発明の別の実施形態において、立体異性体および医薬として許容される塩を含む当該化合物は、
Ａ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２が５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、４−モルホリニル、２−ピリミジニル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジニルエチニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２−ブチン−２−オール、４−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、６−メチル−３−ピリジル、３−ピリジル、２−メチル−５−ピリミジニルまたは２，２−ジフルオロプロポキシルであり；
Ｒ^７が２，４−ジフルオロ−３ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、３−シアノフェニル、２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル、２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル、５−ピリミジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシルであり；
ＸがＯである式Ｖの化合物によって定義される。

本発明の別の実施形態において、医薬として許容される塩を含む当該化合物は、下記式Ｖａの化合物によって定義される。

式中、
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２は５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、４−モルホリニル、２−ピリミジニル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジニルエチニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２−ブチン−２−オール、４−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、６−メチル−３−ピリジル、３−ピリジル、２−メチル−５−ピリミジニルまたは２，２−ジフルオロプロポキシルであり；
Ｒ^７は２，４−ジフルオロ−３ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、３−シアノフェニル、２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル、２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル、５−ピリミジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシルであり；
ＸはＯまたはＳである。

本発明の別の実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物は、Ｘ（式Ｉ−Ａ）Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２およびＲ^７に関して上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でスピロ環状４級中心での立体化学が下記の配向である化合物を含む。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、Ａ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７およびＸに関して上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でスピロ環状４級中心での立体化学が下記の配向である化合物を含む。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、ＸがＯ、ＳまたはＣＦ_２である化合物を含む。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸがＯまたはＳである化合物を含む。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸがＯである化合物を含む。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸがＳである化合物を含む。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＸがＣＦ_２である化合物を含む。

本発明は、下記に記載の各個々の可変要素Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２、Ｒ^７およびＸの下記の各種の異なる実施形態が「他の｛上記および下記の｝実施形態のいずれかとの関連で」適用されて、本明細書で文字通りに記載されていない上記の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶならびにそれらの各下位式の各種実施形態を形成し得ることを想定している。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^１がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^１がＣＨである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^１がＣＦである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^１がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^２がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^２がＣＨである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^２がＣＦである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^２がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^３がＣＨ、ＣＦ、ＯＨ、ＯＣＨ_３またはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^３がＣＨ、ＣＦ、オキソ、ＯＣＨ_３またはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^３がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^３がＣＨである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^３がＣＦである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^３がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^４がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^４がＣＨである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^４がＣＦである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^４がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^５がＣＨ、ＣＲ^１であり、Ｒ^１がＦ、Ｂｒまたは

であるか、Ａ^５がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^５がＣＨである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、である化合物を含む。上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^５がＣＲ^１であり、Ｒ^１がＦ、Ｂｒまたは

である化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^５がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^６がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^６がＣＨである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^６がＣＦである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＡ^６がＮである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２がＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３が独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２がＣ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルであり、前記Ｃ_３−６−アルキル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２がＣ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２がＣ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ジヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ジヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^２が５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、４−モルホリニル、２−ピリミジニル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジニルエチニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２−ブチン−２−オール、４−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、６−メチル−３−ピリジル、３−ピリジル、２−メチル−５−ピリミジニルまたは２，２−ジフルオロプロポキシルである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７がＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルまたはシクロヘキシルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７がＣ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７がＣ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジニルまたは２−ピリダジニルであり、前記Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジニルおよび２−ピリダジニルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７がフェニル、３−ピリジル、５−ピリミジルまたは２−ピリダジニルから選択される環であり、前記環が独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７がフェニル、３−ピリジル、５−ピリミジルまたは２−ピリダジニルであり、それらのそれぞれが１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ハロアルコキシル、Ｃ_１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−６−アルキル、ＳＣ_１−６−アルキル、オキセタニルまたはＣ_２−３アルキニルの置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７がＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルおよびピラゾリルが独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良い化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でＲ^７が２，４−ジフルオロ−３−ピリジル、３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、３−シアノフェニル、２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル、２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル、５−ピリミジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシルである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ^８が独立にＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、オキセタニル、スピロ−オキセタニルまたはＣ_２−３アルキニルである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ^８が独立にＦ、メチル、ＣＮ、ＯＨ、オキセタニルまたはＣ_２−３アルキニルである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連で各Ｒ^８が独立にＦ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、スピロ−オキセタニル、オキセタニルまたはＣ_２−３アルキニルである化合物を含む。

別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−メチル−５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−６−フルオロ−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−７′−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−ピラジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（４Ｒ）−７′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−２′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンから選択される式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−メチル−５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−８−フルオロ−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−７′−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−ピラジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｒ）−７′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−２′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３５′−ジフルオロ−７′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−１−メトキシ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−４′，６′−ジフルオロ−７′−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−１−フルオロ−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；および
（５Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７′−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
４−（（４Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；および
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−ピラジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−１−フルオロ−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；および
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（４Ｓ）−２′−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

別の実施形態において本発明は、
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７′−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；および
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンから選択される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは立体異性体を提供する。

式Ｉの化合物の各種のＲ基について本明細書に記載の可能な実施形態はいずれも、適宜に、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶならびにこれらのあらゆる下位式の化合物に適用可能である。

別の実施形態において本発明は、本明細書に記載の例示的化合物およびそれの立体異性体、互変異体、溶媒和物、医薬として許容される塩、誘導体またはプロドラッグのそれぞれ、ならびに関連する中間体を提供する。

別の実施形態において本発明は、本明細書で記載する例示化合物、およびそのそれぞれの医薬として許容される塩形態を提供する。

定義
下記の定義は、本明細書に記載の発明を理解する上で役立つものとなるはずである。

本明細書で使用される「２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成している」という表現は、自体が記載されたように置換されていても良いＲ^８置換基としてのスピロ環状環を指すものであった。例えば、下記のアゼチジンＲ^２基は、１個の−Ｏ−原子を含む６員のスピロ環状Ｒ^８置換基を有する。

同様に、「スピロ−オキセタニル」という用語は、上記で示したスピロ環状テトラヒドロピランと同様のスピロ環状に結合したオキセタン環を指す。

「含む」という用語は、制限がないこと、すなわち全てを包含し、限定しないことを意味する。それは本明細書において、「有する」と同意語的に使用することができる。「含む」は、示されたもしくは列記された構成要素もしくは要素それぞれおよび全てを包含するものであるが、他の構成要素や要素を排除するものではない。

単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で使用される場合、「Ｃ_α−βアルキル」という用語は、αからβ個の炭素原子（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０；Ｃ_１−Ｃ_６；またはＣ_１−Ｃ_４）を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。別段の記載がない限り、その「アルキル」基の１以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換されていても良い。「アルキル」基の例には、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。

単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃ_α−βアルケニル」という用語は、αからβの範囲の多くの炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を包含する。アルケニル基に含まれるものに、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば２から約４個の炭素原子を有する基がある。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、当業者には明らかなように、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。

単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃ_α−βアルキニル」という用語は、αからβの範囲の多くの炭素原子を有する部分において少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の基を指す。アルキニル基の例には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基などがある。そのような基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「前記Ｃ_α−β−アルキル、Ｃ_α−β−アルケニルまたはＣ_２α−β−アルキニルの１、２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＮから選択されるヘテロ原子で置き換わっていても良い」等の他の標語とともに用いた場合、「Ｃ_α−β−アルキル」、「Ｃ_α−β−アルケニル」および「Ｃ_α−β−アルキニル」という用語は、炭素原子のうちの１以上がヘテロ原子で置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐の基を包含する。そのような「アルキル」基の例には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｓ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３などがある。従って、そのような基は、−ＯＲ^７（Ｒ^７はＣ_α−β−アルキルとして定義されても良い）によって包含される基をも含む。そのような「アルケニル」基の例には、−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３などがある。当業者には明らかなように、そのような「アルキニル」基にも同様の例が存在する。

単独または組み合わせで用いられる場合、「Ｃ_α−βアルコキシル」という用語は、それぞれαからβ個の炭素原子（Ｃ_１−Ｃ_１０など）を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有アルキル基を包含する。単独または組み合わせで用いられる場合、「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、それぞれ１以上の炭素原子のアルキル部分および置換アルキル部分を有する直鎖もしくは分岐の酸素含有基を包含する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を提供したり、他の置換を有していていても良い。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシなどがある。

単独または組み合わせで用いられる場合、「アリール」という用語は、１、２または３個の環を含む炭素環系芳香族部分を意味し、そのような環は縮合形態で結合していても良い。「アリール」多環系の全ての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環は部分もしくは完全不飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む。従って、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。「アリール」基は、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの１から５個の置換基で置換されていても良い。−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。

単独または組み合わせで用いられる場合、本明細書において「シクロアルキル」とも称される「炭素環」という用語は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個（「三環式」）の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で互いに結合していても良く、炭素原子から形成されていても良い。飽和炭素環基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの飽和３から６員単環式基などがある。炭素環は本明細書に記載のように置換されていても良い。

「環」および「環系」という用語は、示された数の原子を含む環を指し、その原子は炭素または指定されている場合は窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」のように原子数が指定されていない場合、原子の数は単環式で３から８個、二環式環で６から１２個である。その環自体ならびにその上の置換基は、安定な化合物の形成を可能とする原子で結合していることができる。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式もしくは三環式環系における少なくとも一つ（全てである必要はない）の環が非芳香族であることを指す。

単独または組み合わせで用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、構造に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する構造に１、２または３個の環を含む部分もしくは完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンなど（これらに限定されるものではない）の化合物等のＣ_３−Ｃ_６環などがある。その用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基も含む。シクロアルキルジエニル基の例には、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

単独または組み合わせで用いられる場合、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。

単独または組み合わせで用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子のうちのいずれか１以上が上記で定義のハロで置換されている基を包含する。例えばこの用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有していても良い。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置き換わっているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。

単独または組み合わせで本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子から形成され、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。その環部分または環系は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個（「三環式」）の環を含むことができ、そのような環は縮合形態で一緒に結合している。「ヘテロアリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、それに（ヘテロ芳香族環に）縮合した環は部分もしくは完全飽和であることができ、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいても良い。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環は含まない。

不飽和ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１、２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾール；１から４個の窒素原子を含む不飽和７から１０員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなど；酸素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど；硫黄原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などがある。

単独または組み合わせで用いられる場合、「複素環」という用語は、１、２または３個の環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、そのような環は縮合形態で一緒に結合していることができ、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。

複素環という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。複素環基の例には、５から１０員の縮合基または非縮合基などがある。

部分飽和および完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立にアルキル基１個で置換された「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子数１から６個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどがある。

「ジアルキルアミノ」という用語には、アミノ基が独立に２個のアルキル基で置換されている「Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ」などがある。好ましいアルキルアミノ基は、炭素原子１から６個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子１から３個を有する低級アルキルアミノ基である。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどがある。

単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。「カルボニル」は、本明細書においては、「オキソ」という用語と同意的にも用いられる。

「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２のアミド基を指す。

「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の例は、メチルチオ（ＣＨ_３Ｓ−）である。

「式Ｉ」という用語は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄなどの下位式を含む。

式ＩからＶの化合物に関連して使用される場合に、「医薬として許容される」という用語は、投与するのに安全な形態の化合物を指す。例えば、米国の食品・医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制当局によって、経口摂取その他の投与形態を介して、哺乳動物での使用に関して承認されている式ＩからＶの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体型は医薬として許容されるものである。

式ＩからＶの化合物には、遊離塩基化合物の医薬として許容される塩形態が含まれる。「医薬として許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。当業者には明らかなように、塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位などから形成することができる。その塩の性質は、それが医薬として許容されるのであれば、あまり重要ではない。

式ＩからＶの化合物の好適な医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。

式ＩからＶの化合物の好適な医薬として許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級および３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば式ＩからＶの化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。

塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライドハライド；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライド等の薬剤で４級化することもできる。それによって、水または油に溶解性もしくは分散性の生成物が得られる。窒素原子が酸化されて相当するＮ−オキサイドを形成していても良い。そのような酸化された化合物も本発明の範囲に包含される。

そのような塩の別の例は、バージらの報告（Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７））に記載されている。従来の方法を用いて、その塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒または溶媒組み合わせ中で、所望の温度で、代表的には加熱下に（溶媒の沸点によって決まる）、所望の化学量論量で所望の化合物遊離塩基をリン酸と混合することで製造することができる。その塩は、冷却すると沈殿する可能性があり（ゆっくりまたは急速に）、当業者には明らかなように結晶化し得る（すなわち、結晶性がある場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩および多価塩形態も本発明においては想到される。同様に、その化合物、それの塩および誘導体の半水和物、１水和物、２水和物、３水和物および多価水和物形態も、本発明においては想到される。

「誘導体」という用語は、患者に投与すると、（直接または間接に）酵素を調節する能力を特徴とする本発明の化合物またはそれの代謝物もしくは残留物を与えることができる本発明の化合物のいずれかの塩、本発明の化合物のいずれかのエステル、またはいずれか他の化合物を包含するものである。

本明細書で使用される「医薬として許容される誘導体」という用語は、医薬として許容されるものである誘導体を指す。

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象者または患者に投与すると、本発明の化合物を（直接または間接に）提供することができる化合物を指す。プロドラッグの例には、エステル化もしくはヒドロキシル化化合物などがあると考えられ、そのエステル基またはヒドロキシル基は、腸などでイン・ビボで開裂して、式ＩからＶの化合物を生じるものと考えられる。本明細書で使用される「医薬として許容されるプロドラッグ」は、医薬として許容されるものであるプロドラッグを指す。式ＩからＶの化合物に対する医薬として許容される修飾は、当業者であれば容易に理解するものである。

式ＩからＶの化合物は、その化合物を医薬組成物として投与することで対象者を治療するのに用いることができる。このために、当該化合物を、担体、希釈剤または補助剤など（これらに限定されるものではない）の１以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書により詳細に記載されている好適な組成物を形成することができる。

本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または投与を目的とした、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の医薬として許容される添加剤、担体、補助剤その他の好適な成分を指す。「希釈剤」および「補助剤」についての定義は後述する。

本明細書で使用される「治療する」、「治療」、「処置」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および予防治療など（これらに限定されるものではない）の療法を指す。予防処置は通常、個体における障害の発症の一斉防止または前臨床的に明らかな障害の段階の発症遅延を構成する。

「有効用量」という表現は、代表的には別の療法に関連する副作用を回避しながら、各薬剤自体の治療にわたり、障害重度および発生頻度における改善という目標を達成する各薬剤の量を量化するためのものである。従って、この用語は、単一用量に限定されるものではなく、対象者において治療応答または予防応答を生じさせるのに要求される複数用量を含むことができる。例えば、「有効用量」は単一のカプセルや錠剤に限定されるものではなく、資格のある医師または医療介護者が対象者に処方する用量となる複数のカプセルまたは錠剤を含み得るものである。

「脱離基」（「ＬＧ」とも称する）という用語は、求核剤によって置換可能な基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル類（例：メシレート、トシレート）、スルフィド類（例：ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤は、脱離基の結合箇所で分子を攻撃して、脱離基の置換を生じさせることができる化学種である。求核剤は当業界では公知である。求核性基の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。

一般合成手順
本発明はさらに、式ＩからＶの化合物、中間体および／または式ＩからＶの化合物を製造するための原料の製造手順を含むものである。式ＩからＶの化合物は、下記の図式１および２に記載の手順に従って合成することができ、それら図式中、さらに記載がある場合を除き、置換基は上記の式ＩからＶについて定義の通りである。式ＩからＶの化合物は、本明細書に記載の実施例に示された各種方法によって合成することもできる。さらに、式ＩからＶの化合物およびそれを製造する上での中間体は、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２０１０００３０９５４に記載の方法によって合成することができ、中間体を形成することができる。下記に記載の合成方法は例示的なものに過ぎず、本発明の化合物は、当業者であれば理解するように、別途合成戦略を用いる別途経路によって合成することもできる。

本明細書を通じて使用される略称のリストは下記のものを表し、本発明を理解する上で役立つはずである。

ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ．−水系
Ａｒ−アルゴン（気体）
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ−ブチルリチウム
Ｃｓ_２ＣＯ_３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ_３−クロロホルム
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｃｕ（１）Ｉ−ヨウ化銅（１）
ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＡ−ジイソプロピルアミン
ＤＣＥ−ジクロロエタン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ−ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ_２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
Ｈ_２−水素
Ｈ_２Ｏ−水
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ−酢酸
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ_２ＣＯ_３−炭酸カリウム
ＫＩ−ヨウ化カリウム
ＬＧ−脱離基
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミン
ＬｉＯＨ−水酸化リチウム
ＭｇＳＯ_４−硫酸マグネシウム
ＭＳ−質量スペクトラム
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ_２−窒素
ＮａＣＮＢＨ_３−水素化シアノホウ素ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３−炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３−重炭酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ_４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４−硫酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ−水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）_３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ−パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロライド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２−酢酸パラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ−室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ−丸底フラスコ
ＴＬＣ、ｔｌｃ−薄層クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ−フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＵＶ−紫外線。

図式１には、ＸがＯであり、ＹおよびＺのうちの一方がＯであり、ＹおよびＺのうちの他方が非存在であり、Ａ^１がＣＲ^６であり、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８がそれぞれＨである式ＩからＩＩの化合物８の製造方法の例を記載している。ここで示したように、好適な条件下に炭酸セシウムなどの好適な塩基と組み合わせて銅試薬を用いて、ブロモ安息香酸安息香酸１をブロモ−フェノール２にカップリングさせることができる。次に、カップリングしたエーテル３を硫酸などの酸で処理して閉環することで相当するブロモ−キサンテン４とすることができる。好適な塩基の存在下などのそれぞれ好適な反応条件下にＴＭＳ−メチルリチウムまたはトリフェニルホスホニウムメチルブロマイドを使用する等の好適な条件下で、キサンテン４のケトンを示したような相当するエン基に変換して、エン化合物５を得ることができる。ヨウ素および水酸化アンモニウムの存在下に中間体５をシアン酸銀（ｃｙａｎｏｔｏｓｉｌｖｅｒ）と反応させて、アミノ−オキサゾリン中間体６を得ることができる。次に、スズキまたはスズキ様の芳香族−ハロゲン交換反応などにより、ブロマイドの部位でのカップリングを介して、化合物６のブロマイドを所望の化合物８に変換することができ、その反応では通常、ボロン酸部分、ホスフィン試薬および塩基が用いられる。

ボロン酸エステル中間体７は、参考文献：（１）ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ２００５０７３１８９、発明の名称「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｆｕｓｅｄｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｐ３８ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」または（２）ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ２００６０９４１８７、発明の名称「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅ，ａｚａ− ａｎｄｄｉａｚａ−ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ、ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｐ３８ｋｉｎａｓｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」に記載の方法によって製造することができる。さらに、所望のボロン酸はカタログで商業的に購入することができるか、特別に製造業者が製造することができる。

スズキ法は、ボロン酸７またはジオキサボロラン（不図示）などのエステルなどのボラン試薬およびＢｒ−キサンテン６（Ｂｒが好適なハロゲン脱離基「ＬＧ」である。）などの好適な脱離基含有試薬を用いる反応である。当業者には明らかなように、スズキ反応はパラジウム触媒も利用するものである。好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などがあるが、これらに限定されるものではない。ＬＧがハライドである場合、ハライドはヨージド、ブロマイドまたはさらにはクロライドであることができる。クロロ−ピリジル環（Ａ^１＝Ｎ）はＰｄ（ＯＡｃ）_２の存在下にスズキ反応を受ける。他のＬＧも好適である。例えば、スズキカップリングは、脱離基としてトリフルオロメタンスルホネートなどのスルホネートで起こることが知られている。

スズキ反応条件は変動し得るものである。例えば、スズキ反応は炭酸塩塩基、重炭酸塩塩基または酢酸塩塩基などの好適な塩基の存在下に、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水系−有機溶媒の組み合わせまたは二相系の溶媒などの好適な溶媒中で行われる。さらにその反応は、当業者は理解しているように、特定のブロマイド６および／またはボロン酸またはエステル７次第で加熱を必要とする場合がある。さらに、ブロマイドがフェニルなどの芳香族部分である場合、その反応は加熱によって短時間で完結する可能性がある。

所望の芳香族環にボロネートを組み込む他の方法が知られている。例えば、スティル、クマダ、ネギシカップリング法などの金属カップリング化学をキサンテン核６に用いて所望の環状生成物８を製造することができる。

Ｒ^２基が−ＯＲ^１０である所望の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物１３は、図式２に記載の方法に従って製造することができる。ここで示したように、ブロモ−メトキシ中間体９を三臭化ホウ素などの公知の試薬を用いてＯ−脱メチル化して、アルコール付加物１０を得ることができる。アルコール１０のブロマイドを図式２で前述のようにカップリングさせて、所望のＲ^７基中間体１１を得ることができる。所望の方法で、例えば図示のようなアルキル化等により、溶媒条件下での図示のような炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下にアルキルハライドと反応させることで中間体１１のアルコールを官能化して、最終的に所望の生成物１３を得ることができる。

この場合の「ＬＧ」は、ヨージド、ブロマイドまたはクロライドなどのハライドであることができる「脱離基」である。ＬＧはアルキルスルホネートまたは求電子化学種（Ｅ^＋）を形成する他の公知の基などの非ハライド部分であることもできる。カップリング反応は、１種類または組み合わせの溶媒および塩基中にてより容易に行われる。好適な溶媒には、トルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非求核性脱水溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。その溶媒は、当業者には明らかなように極性に幅があり得る。好適な塩基には例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの３級アミン塩基、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの炭酸塩塩基、ＮａＨ、ＫＨ、水素化ホウ素化合物、水素化シアノホウ素化合物などの水素化物、ＮａＯＣＨ_３などのアルコキシド類などがある。塩基自体が溶媒として働くこともできる。これらのカップリング反応は一般的に速く、変換は代表的には環境条件で起こる。しかしながら、当業者には明らかなように、特定の基質次第で、そのような反応では加熱が必要となる場合がある。

下記の実施例は、各種の例示的な原料、中間体および式ＩからＩＶの化合物を表すものであり、それは本発明の範囲および式ＩからＩＶの化合物を合成するのに用いることができる各種方法についての理解および評価を高めるのを助けるはずである。本明細書において実施例で使用される原料および中間体は、同時係属の２００９年９月１１日出願の米国特許出願第１２／５５８４２６号（その明細書および開示内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載の手順を用いて製造することもできる。理解すべき点として、上記の一般的方法および下記の具体的な実施例は支援および本発明についての理解を目的とした例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

クロマトグラフィー
別段の断りがない限り、粗生成物を含む残留物は、粗取得物もしくは濃縮物をＩＳＣＯ銘柄のシリカゲルカラム（ＳｉＯ_２を予め充填または個別に充填）に通過させ、指定の溶媒勾配を用いて生成物をカラムから溶出することで精製した。例えば、（３３０ｇＳｉＯ_２、０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、シリカ３３０ｇを充填したカラムから、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出することで生成物を得たことを意味している。

分取ＨＰＬＣ法
別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物は、次の２種類のＨＰＬＣカラム：（ａ）フェノメネクス・ルナ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ）または（ｂ）ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）カラム（５μｍまたは１０μｍ、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの一方を利用する、次の装置：島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、バリアン（ｖａｒｉａｎ）、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）のいずれかを用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製した。

その装置で行う溶離の代表的なものには、１０分間かけての１０％（体積比）から１００％ＭｅＣｎ（０．１体積％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配による４５ｍＬ／分での溶離などがあった。条件を変動させて、至適な分離を行うようにすることができる。

プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、全ての^１ＨＮＭＲスペクトラムは、ブルカ（Ｂｒｕｋｅｒ）シリーズ３００ＭＨｚ装置またはブルカーシリーズ４００ＭＨｚ装置で得たものである。そうして特性決定を行う場合に、全ての観察されるプロトンは、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部標準から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）として報告している。

質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての質量スペクトラムデータはいずれも、（Ｍ＋Ｈ^＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、ＰＥＳＣＩＥＸＡＰＩ１５０ＥＸＭＳ装置またはアギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシスエムを用いるエレクトロスプレー検出方法（一般に、ＥＳＩＭＳと称される）によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出された同位体パターンに従って報告している。

本明細書に開示および記載の化合物は、（１）ケム・オフィス（ＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ）で入手可能なケム−ドロー・ウルトラ（Ｃｈｅｍ−ＤｒａｗＵｌｔｒａ）８．０ソフトウェアを伴う命名法を用いるか、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（アドバンスト・ケミストリー・デザイン・ラブス（ＡｄｖａｎｃｅｄｃｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｓｉｇｎＬａｂｓ）またはＡＣＤソフトウェア）によって命名している。場合により、適切な場合は、「スピロ炭素環」という用語を挿入して化合物を命名した。

実施例１

２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンの合成
段階１：２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸
封管中４−ブロモフェノール（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＴｆトルエン錯体（２：１）（０．６２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％Ｃｕ、１５０ｍｇ）、酢酸エチル（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物をＮ_２でパージし、加熱して１１０℃としてＬＣ−ＭＳによる測定でアリールハライドが消費されるまで経過させた（４８時間）。冷却して室温とした後、混合物をセライト層で濾過した。セライト層をＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を１ＮＨＣｌによって酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭによる勾配溶離）によって精製して、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＯ_４の計算値：３２３．１。

段階２：２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
硫酸（４１ｍＬ、７６５ｍｍｏｌ）を、室温で２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（３７５０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を６０℃で６０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応完結が示された。反応混合物を冷却して室温とし、氷および水の撹拌混合物（１００ｍＬ）にゆっくり投入した。黄褐色沈殿を濾過し、水（３０ｍＬで３回）、０．５ＮＮａＯＨ３０ｍＬで２回、再度水で洗浄した。残留物をＴＨＦ４０ｍＬから再結晶して、標題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_９ＢｒＯ_３の計算値：３０５．１。

実施例２

２′−ヒドロキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２−ブロモ−７−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン
２５０ｍＬＲＢＦに入った２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．０３５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴で１０分間冷却して乳白色混合物を得た。トリメチルシリルメチルリチウム（１．０Ｍのペンタン中溶液１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して透明橙赤色溶液を得た。混合物を１５分間撹拌し、次にアセチルクロライド（０．７６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下したところ、透明明黄色溶液となった。混合物を昇温させて室温として３時間経過させ、追加量のアセチルクロライド（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物をさらに３０分間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１２ＢｒＯ_２の計算値：３０３．０。

段階２：２′−ブロモ−７′−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
粗２−ブロモ−７−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンをエーテル（３３ｍＬ）に懸濁させ、シアン酸銀（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をその順で加えて、褐色混合物を得た。室温で４０分間撹拌後、反応混合物をエーテルを用いてセライトで濾過し、濾液を溶媒留去した。残留物をＴＨＦ（２６ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２．６ｍＬ）の混合物に溶かし、１５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（７０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（７０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（０％から４０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭで溶離）、２′−ブロモ−７′−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを淡黄色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏ_３の計算値：３６１．２。

段階３：２′−ブロモ−７′−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン

１００ｍＬＲＢＦに入った２′−ブロモ−７′−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．０３４ｇ、２８６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）中溶液を氷浴で１５分間冷却した。三臭化ホウ素の溶液（１．０ＭのＤＣＭ中溶液８．５ｍＬ、８５８８μｍｏｌ）を５分間かけて滴下して、暗褐色溶液を得た。氷浴を外し、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、フィルターケーキを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの順で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（０％から７０％［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ溶液］／ＤＣＭで溶離）、２′−ブロモ−７′−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１２ＢｒＮ_２Ｏ_３の計算値：３４７．０。

段階４：２′−ヒドロキシ−７′−（５−ピリミジニルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン

１５０ｍＬ圧力容器にＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２′−ブロモ−７′−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（８４５ｍｇ、２４３４μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（７５４ｍｇ、６０８５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、２４３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２Ｍ水溶液１０．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密閉し、１００℃の油浴に４時間入れた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％から１００％の［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ溶液］／ＤＣＭで溶離）によって精製して、２′−ヒドロキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：３４７．１。

実施例３
２′−ブロモ−７′−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成

段階１：２′−ブロモ−７′−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
２−ブロモ−７−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４−ブロモフェノールおよび２−ブロモ−５−クロロ安息香酸を用いて実施例１に記載の方法に従って製造）（１２．７８ｇ、４１ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ１００ｍＬで処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、得られた懸濁液をさらに１０分間水−氷浴に入れた。ＭｅＭｇＢｒ（２３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）（３ＭＴＨＦ中溶液）をアルゴン下に注射器を用いて滴下した。添加が進むに連れて、多量の固体が溶けて赤色溶液が形成された。混合物を０℃でさらに５分間撹拌し、浴から外し、放置して室温とした。フラスコを再冷却して０℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液約２０ｍＬをゆっくり滴下した（注意：ガス発生！）。混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、油状物を得た。その油状物をＤＣＭ１００ｍＬに溶かし、ＰＰＴＳ（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間加熱還流し、室温で終夜放置した。沈殿を濾過し、エーテルで洗い、濾液を減圧下に濃縮し、熱メタノール（約３０ｍＬ）で処理し、室温で結晶化させた。結晶物を濾過し、真空乾燥した。これら二つのバッチによって、２−ブロモ−７−クロロ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを得た（８．６９ｇ、収率６８％）。ｍ／ｚ＝３０７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_８ＢｒＣｌＯの計算値：３０７．５。

段階２：２′−ブロモ−７′−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
２−ブロモ−７−クロロ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（２４４．０ｍｇ、７９３μｍｏｌ）のエーテル（７．９ｍＬ）中懸濁液をシアン酸銀（３５７ｍｇ、２３８０μｍｏｌ）およびヨウ素（２０１ｍｇ、７９３μｍｏｌ）の順で処理した。混合物を６時間撹拌し、エーテルを用いてセライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．４ｍＬ）に溶かした。得られた混合物は直ちに粘稠沈殿を生じ、それを１時間撹拌した。シリカゲルを加え、溶媒を留去して粗生成物を吸着させた。そのシリカゲルをシリカゲルカラムに乗せ、０％から４０％の［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物］／ＤＣＭで溶離して、２′−ブロモ−７′−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１１ＢｒＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：３６５．０。

実施例４（方法Ａ）
２′−プロポキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成

段階１：２′−プロポキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
ガラス製バイアルに２′−ヒドロキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（実施例２に記載の方法に従って製造；５３．６８ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５．７ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．６２ｍＬ）および１−ヨードプロパン（１６．６μＬ、１７０μｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（０％から８０％の［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ溶液］／ＤＣＭで溶離）、２′−（１−プロピルオキシ）−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：３８９．２。

段階２：ラセミ体２′−プロポキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
２′−プロポキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４０ｍｇ）について、２０×２５０ｍｍ、５μｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＳ−Ｈカラムおよび１００バールの系内圧で８０ｍＬ／分での１５：８５：０．２ＭｅＯＨ：ＣＯ_２：ＤＥＡを用いるクロマトグラフィーを行った。第１のピーク（ＲＴ＝３．５分）によって（Ｒ）−２′−プロポキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１３．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（ＲＴ＝４．３分）によって（Ｓ）−２′−プロポキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１２．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）が得られた。

実施例５

ラセミ体２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：ラセミ体−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−ブロモ−７′−クロロ−スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
２−ブロモ−７−クロロ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（９５０ｍｇ、３０８９μｍｏｌ）およびチオシアン酸銀（１５３８ｍｇ、９２６６μｍｏｌ）のエーテル（３０８８７μＬ、３０８９μｍｏｌ）中混合物をヨウ素（７８４ｍｇ、３０８９μｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌後、混合物を、エーテルを用いてセライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（６４９μＬ、６１７７μｍｏｌ）に溶かした。得られた混合物を５時間撹拌し、シリカゲル上で濃縮し、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う１２０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−ブロモ−７′−クロロ−スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを明黄色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１９ＢｒＣｌＮ_２ＯＳの計算値：４３７．０。

段階２：ラセミ体−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
１０から２０ｍＬマイクロ波バイアルにラセミ体−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−ブロモ−７′−クロロ−スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３６３ｍｇ、８２９μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２５７ｍｇ、２０７３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５．８ｍｇ、８２．９μｍｏｌ）、ＴＨＦ（８２９２μＬ、８２９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２Ｍ水溶液３４５５μＬ、４１４６μｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）雰囲気で覆い、キャップを施し、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中１００℃で１時間加熱した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを橙赤色−黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_４ＯＳＳの計算値：４３７．１。

段階３：ラセミ体−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
バイアルにｒａｃ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（６３．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１１１μＬ、１４４１８μｍｏｌ）を入れて暗橙赤色混合物を得た。バイアルにキャップを施し、それを１５０℃の油浴に２日間入れた。反応混合物冷却して室温とし、６ＮＮａＯＨ（水溶液）に投入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から５０％の９０：１０：１の［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製してラセミ体−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_４ＯＳの計算値：３８１．１。

段階４：ラセミ体２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４４０ｍｇ）について２０×１５０ｍｍ、５μｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラムおよび１００バールの系内圧での７０ｍＬ／分で２０：８０：０．２ＭｅＯＨ：ＣＯ_２：ＤＥＡを用いるクロマトグラフィーを行った。第１のピーク（ＲＴ＝６．３１分）によって（４Ｒ）−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（９８％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（ＲＴ＝１５．７分）によって（４Ｓ）−２−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。

実施例６（方法Ｎ）

７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）（５．３３ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬＲＢフラスコに、ＤＭＦ（１２７ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーに０℃で４−メトキシフェノール（７．８８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１分間かけて加えたところ、多量の水素ガスが発生した。混合物を氷浴（ｂａｔｃｈ）から取り出し、５分間撹拌してから、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１５．００ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて導入した。得られた緑色スラリーを室温で１０分間撹拌し、その時点で反応液は均一となった。溶液を１４０℃で１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水８００ｍＬで希釈した。水をエーテル（３００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を酢酸（１８．２ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）で酸性とし、室温で１２時間撹拌して、微細オフホワイト固体を得た。濾過して、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１１ＢｒＮＯ_４の計算値：３２４．０。

段階２：３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸（１２．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２００ｇ）のスラリーを１３５℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷３００ｇに注いでから、５０％ＫＯＨ水溶液（１．５リットル）でｐＨ１２の塩基性とした。得られた黄色スラリーを濾過し、エーテル１００ｍＬで洗浄した。湿った固体を水とＤＣＭ（１：１；２０００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで５回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮＯ_３の計算値：３０６．０。

段階３：３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）中溶液に５℃でメチルマグネシウムブロマイド（１Ｍブチルエーテル中溶液）（３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴から外し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣで、よりＲ_ｆの低い物質に完全に変換されていることが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）で反応停止し、それにＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間高撹拌してから、ＤＣＭ３００ｍＬの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＤＣＭ１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。ＴＬＣで３級アルコールがあり、オレフィンのないことが明らかになった。有機層を６０℃で減圧下に濃縮した。フラスコをロータリーエバポレータで１時間にわたり６０℃に維持し、その時点でＴＬＣおよびＮＭＲによって明瞭な３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンへの変換が示された。ＭＳｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＮＯ_２の計算値：３０４．０。

段階４：３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］−オキサゾール］−２′−アミン
ヨウ素（３０６７ｍｇ、１２０８３μｍｏｌ）およびＴＨＦ６０ｍＬの入った５００ｍＬＲＢＦを冷却して−１５℃とした。シアン酸銀（５１７５ｍｇ、３４５２４μｍｏｌ）を１回で加え、混合物を−１５から−２０℃で２０分間撹拌し、その後３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（３５００ｍｇ、１１５０８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を混合物に加え、次にＴＨＦ２ｍＬで洗浄した。得られた黄色スラリーを−２０℃から−１０℃に１時間維持し、その時点でＬＣＭＳによって原料が完全に消費されたことが示された。混合物をエーテル２０ｍＬで希釈し、セライト層で濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、ごく軽く加熱しながら濃縮して、橙赤色残留物を得た。この残留物をＴＨＦ７０ｍＬに取り、冷却して０℃とし、アンモニア（２Ｍプロパノール中溶液）（１７２６２μＬ、３４５２４μｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に氷浴から外し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３２５０ｍＬで反応停止し、酢酸エチル２５０ｍＬに投入した。層を分離し、水層を酢酸エチル２５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。得られた粗物質を０％から１００％ＥＡ／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンを黄褐色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１３ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：３６２．０。

段階５：３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン
３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（２３００ｍｇ、６３５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１２７００９μＬ、６３５０μｍｏｌ）中溶液に０℃で、トリブロモボラン（１８０１μＬ、１９０５１μｍｏｌ）を加えた。直後に粘稠沈殿が生じた。得られた赤色スラリーを０℃で１０分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。追加のトリブロモボラン１ｍＬを室温で加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、飽和重炭酸ナトリウム２５０ｍＬで注意深く反応停止し、ＤＣＭ２５０ｍＬに投入した。層を分離し、水層をＤＣＭ３００ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。その抽出プロセスをＤＣＭで繰り返した。全ての有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：３４８．０。

段階６：３−ブロモ−７−（２．２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン
マイクロ波バイアルにて、３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（６５０ｍｇ、１８６７μｍｏｌ）およびＤＭＦ（７４６８μＬ、１８６７μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１５２１ｍｇ、４６６８μｍｏｌ）および１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（４９５μＬ、３７３４μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置にて１００℃で１時間加熱し、それに追加の１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン４００ｍＬを加え、マイクロ波装置において１００℃でさらに１時間加熱した。反応を水５ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬで希釈し、均一になるまで５分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル１０ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム２５ｍＬに投入し、層を分離した。水層を酢酸エチル２０ｍＬで３回で抽出した。水層をＤＣＭ１５ｍＬで３回で抽出した。有機層をそれぞれブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐ）０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製し、次に０％から１００％ＥＡ／ヘキサンで再精製して、３−ブロモ−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_２１ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：４１８．１。

段階７：７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン
密閉管に３−ブロモ−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（０．１２０ｇ、２８７μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（９８ｍｇ、７８９μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３３ｍｇ、２９μｍｏｌ）、ＴＨＦ８ｍＬおよび炭酸カリウムの溶液（１Ｍ）（１４３４μＬ、１４３４μｍｏｌ）を入れた。管を密閉し、９０℃で２．５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水１５ｍＬで希釈した。有機層を除去しおよび水層を酢酸エチル４５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０ｇ；０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４１８．２。

段階８：ラセミ体７−（２，２−ジメチルプロポキシ−３−（５−ピリミジニル−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５．４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンのキラル分離
ラセミ体７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（６９ｍｇ）について、２×１５ｃｍ、５μｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラムおよび１００バールの系内圧にて７０ｍＬ／分で１５：８５：０．１ＭｅＯＨ：ＣＯ_２：ＤＥＡを用いるクロマトグラフィーを行った。第１のピーク（ＲＴ＝３．２分）によって（Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（２９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（ＲＴ＝６．８分）によって（Ｒ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。

実施例７

（ｒａｃ）−２′−（３，３−ジメチルブチル）−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
マイクロ波バイアルに（ｒａｃ）−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（９０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１１ｍｇ、１２μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ、２５μｍｏｌ）、（Ｅ）−３，３−ジメチルブト−１−エンイルボロン酸（６３ｍｇ、４９３μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５７ｍｇ、７４０μｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトの層で濾過した。溶媒除去後、残留物をフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、２０％から１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＤＣＭ）によって精製して、２′−（３，３−ジメチルブト−１−エンイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（６５ｍｇ、６４％収率）を得た。この生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物中にて１０％パラジウム／炭素（５３ｍｇ、４９μｍｏｌ）を用いて１気圧のＨ_２下で６０時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によってさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、高真空下に終夜乾燥させて、２′−（３，３−ジメチルブチル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをそれのＴＦＡ塩として得た。

段階２：ラセミ体２′−（３，３−ジメチルブチル−７′−（ピリミジン−５−イル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
段階１からのラセミ体２′−（３，３−ジメチルブチル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４９０ｍｇ）について、２０×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラムおよび１００バールの系内圧での７０ｍＬ／分で２０：８０：０．１ＭｅＯＨ：ＣＯ_２：ＤＥＡを用いるクロマトグラフィーを行った。第１のピーク（ＲＴ＝１．９７分）によって（４Ｓ）−２′−（３，３−ジメチルブチル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２１０ｍｇ、９９％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（ＲＴ＝４．４３分）によって（４Ｒ）−２′−（３，３−ジメチルブチル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。

実施例８

２′−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
マイクロ波バイアルに（ラセミ体）−２′−クロロ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ、２７４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３４ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１９ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１６ｍｇ、５５μｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＢＵ（２１μＬ、１３７μｍｏｌ）および３，３−ジメチルブト−１−イン（１６７μＬ、１３７１μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で６０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ５ｍＬで希釈し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ７ｍＬに再溶解させ、２ＮＨＣｌ１０ｍＬとともに振盪した。酸性水層を３０％水酸化アンモニウムで塩基性とし、沈殿した褐色油状物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ＤＭＦ１．５ｍＬに溶かし、ＮａｌｇｅｎｅＰＴＦＥ０．２ｍｋｍフィルターで濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（１５％から９０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）を行った。生成物を含む分画を減圧下に濃縮してＡＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライで洗浄しン、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、（ｒａｃ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た（収率４９％）。

段階２：ラセミ体２′−（３．３−ジメチルブト−１−インイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
ラセミ体２′−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４９０ｍｇ）について、２０×１５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラムおよび１００バールの系内圧での６５ｍＬ／分で２０：８０：０．１ＭｅＯＨ：ＣＯ_２：ＤＥＡを用いるクロマトグラフィーを行った。第１のピーク（ＲＴ＝３．５１分）によって（４Ｓ）−２′−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２０４ｍｇ、９９％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（ＲＴ＝５．４４分）によって（４Ｒ）−２′−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。

実施例９

７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンの合成
原料として２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸を用いた以外は実施例１に記載の手順と同様の方法で標題化合物を製造し、原料は下記のように製造した。

段階１：４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール
２−フルオロ−５−メチルフェノール（２３．８ｇ、０．１９ｍｏｌ）および臭素（９．７ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を氷酢酸５０ｍＬ中で合わせ、室温で１時間撹拌した。酢酸を減圧下に除去した。液体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色液体として４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（３８ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳにより［Ｍ＋Ｈ］ピークはなかった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．９８（ｓ、１Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、０．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝９．８８Ｈｚ、１Ｈ）。

段階２：１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（４０ｇ、０．１９ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびヨードメタン（１５ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬ中で合わせ、室温で１時間撹拌した（発熱的）。溶液を酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶液を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＲｅｄｉＳｅｐ３３０ｇカラム）、１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（３８ｇ、収率８９％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳによって［Ｍ＋Ｈ］ピークはなかった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２４（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）。

段階３：２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
過マンガン酸カリウム（５３ｇ、３．４ｍｏｌ）を、６０℃で１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（３７ｇ、１．７ｍｏｌ）のピリジン７５ｍＬおよび水１５０ｍＬ中溶液に加えた。溶液を６０℃で２４時間撹拌した。溶液を濾過し、固体を水／メタノールの溶液（５０：５０）で洗浄した。濾液を濃縮して約１００ｍＬとし、濃ＨＣｌで酸性とした（ｐＨ１）。固体を濾過によって回収し、減圧下に脱水して、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４８．９［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０

２−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールの合成
原料２として３−フルオロ−４−ブロモ−フェノール（図式１参照）を用いた以外は、図式１ならびに実施例１および２に記載の手順と同様の方法で標題化合物を製造した。

実施例１１

（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンの合成
１リットルＲＢＦに２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）（２，５−ジヨード安息香酸および４−ブロモフェノールから実施例１に記載の方法に従って製造）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）を入れ、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし（水−氷浴）、メチルマグネシウムブロマイド（６２．４ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を０℃で注射器によって滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を注意深く滴下して反応停止した。エーテル（約１００ｍＬ）と次に水を加えて、綺麗に相分離した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＰＰＴＳ（０．５２６ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流した。冷却して室温としたら、混合物は結晶化した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、生成物６．１２ｇ（約１５％）を得た。ＤＣＭ濾液をＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を脱水エーテル１５０ｍＬで処理した。沈殿を濾過し、乾燥させて、２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを黄色様固体として得た。濾液から、追加の２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンが得られた。

段階２：２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
５００ｍＬＲＢＦにヨウ素（７．０４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ２１０ｍＬを入れた。混合物を冷却して−２０から−１５℃とし（メタノール−氷浴）、シアン酸銀（１１．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた褐色スラリーを１時間撹拌し、２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１０．５５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。濾液に、アンモニア（３９．６ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）（２Ｍｉ−ＰｒＯＨ中溶液）を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。得られた褐色溶液を５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）の溶液で希釈し、次にＥｔＯＡｃ５０ｍＬを加えた。有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し（５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、１０％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）］／ＤＣＭの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を褐色ガラス状物として得て、それは終夜で結晶化した。この結晶物をＤＣＭ２０ｍＬで処理し、固体を濾過し、乾燥させて、２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン３．３ｇを白色固体として得た。濾液を、５％から４０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）］／ＤＣＭの勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、追加の２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを黄褐色ガラス状結晶物として得た。

段階３：（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
ラセミ体２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを２０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ−Ｈカラムおよび１００バールの系内圧での８０ｍＬ／分で２０：８０：０．２ＭｅＯＨ：ＣＯ_２：ＤＥＡの溶離勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製した。第１のピーク（ＲＴ＝３．４分）によって（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（９９％ｅｅ）が得られ、第２のピーク（ＲＴ＝４．７分）によって（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。

実施例１２（方法ＡＡ６６）

（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（５Ｓ）−３−ブロモ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン
密閉管に（５Ｓ）−７−ヨード−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（３５０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（９４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．０４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７６４１μＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒで２分間パージし、炭酸カリウムの溶液（１．５Ｍ）（１０１９μＬ、１．５２８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、１１０℃で６時間加熱した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（で４回５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（５Ｓ）−３−ブロモ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（１７５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を褐色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＢｒＮ_４Ｏ_２の計算値：４０９．０。

段階２：（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール−２′−アミン
（５Ｓ）−３−ブロモ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（１７０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２９１１μＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．８２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブト−１−イン（１７１ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２７６９μＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を密閉管中で合わせ、それにアルゴンを流し、９０℃で５時間加熱した。冷却して室温とした後、管中の反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を褐色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４１１．２。

実施例１３

（Ｒ）−４−（２−アミノ−２′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ベンゾニトリルの合成
段階１：（Ｒ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
２５０ｍＬＲＢＦに（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を入れた。脱水ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、混合物をＡｒでパージした。ジクロロメタンとの［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（５８７ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流冷却管下Ａｒ下に８０℃の油浴で３時間、次に１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮して暗褐色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で再懸濁させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、脱色炭で処理し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮して褐色残留物を得た。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させ、３０秒間超音波処理し、ヘキサン（１２０ｍＬ）に加えた。得られた沈殿を吸引濾過によって回収し、風乾して粗所望の生成物を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_３３ＢＮ_２Ｏ_５の計算値：４６４．２５。

段階２：（Ｒ）−４−（２−アミノ−２′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ベンゾニトリル
２ｍＬマイクロ波バイアルに、ｎ−ブタノール（１７２３μＬ）中の（Ｒ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）および水（４３１μＬ）中の酢酸カリウム（６３．４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を入れた。容器をアルゴンガスでパージした。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１ｍｇ、４．３μｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエータにおいて反応液を加熱して１２０℃として１５分経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＧｅｍｉｎｉＮＸＣ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、０．１％トリフルオロ酢酸／［アセトニトリル／水］、１０分間かけての勾配１０％から７０％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４３９．１９。

実施例１４

（Ｓ）−２′−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
２ｍＬマイクロ波バイアルにｎ−ブタノール（９５９μＬ）中の（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（５０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４９．９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）および水（２４０μＬ）中の酢酸カリウム（３５．３ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を入れた。容器をＡｒでパージした。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を加え、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエータにおいて反応液を加熱して１２０℃として３０分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＡｃｃｕＢＯＮＤＩＩＳＣＸカートリッジに乗せ、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、２Ｎアンモニア／メタノール（６ｍＬ）で溶離して粗生成物を得た。粗混合物を、ＧｅｍｉｎｉＮＸＣ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、０．１％ＴＦＡ／［アセトニトリル／水］、１０分間かけての勾配１０％から９０％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４１８．２０。

実施例１５

バイアルに（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１３２ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で終夜撹拌した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、それを追加のＤＭＳＯで流した。取得物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０％から９０％ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ）によって精製した。純粋な生成物分画をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳＭＨ＋４１６．４。

実施例１６

（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
バイアルに（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（５５．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１４８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．７ｍＬ）を入れた。バイアルをＡｒガス雰囲気下に密閉し、１００℃オイルに１６時間入れた。混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、褐色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨに溶かし、２ミクロンフィルターで濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によってさらに精製した。生成物を含有する分画をＭｅＯＨを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせた。混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４１７．１９。

実施例１７ａおよび１７ｂ

２，８−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１７ｂ）および２−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１７ａ）の合成
段階１：ＲＢＦに３−クロロ−２−シアノピリジン（４０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（４９．９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１３ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をＤＭＳＯ５０ｍＬに懸濁させ、８５℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、それに水６００ｍＬを加えた。反応液を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾して、３−（４−ブロモフェノキシ）ピコリノニトリルを黄褐色固体として得た。

段階２：３−（４−ブロモフェノキシ）ピコリノニトリル（５７ｇ、２０７ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ３００ｇの混合物を１９０℃で２時間、次に１８０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水５００ｇに投入した。ＫＯＨでｐＨを調節して７とした後、懸濁液を濾過した。固体を大過剰の水で洗浄し、次にメタノールおよびアセトンで洗浄した。得られた固体を風乾して、８−ブロモ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンを純度＞９０％の黄褐色固体として得た。取得物を次の段階に用いた。

段階３：８−ブロモ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（６０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）および過酸化尿素（４２．９ｇ、４５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に０℃で無水トリフルオロ酢酸（６３．９ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応液を２時間撹拌した。１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して乾固させて、粗８−ブロモ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキサイドを淡黄色固体として得た。

段階４：８−ブロモ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキサイドのトルエン（１００ｍＬ）中懸濁液に０℃でオキシ塩化リン（３５．８ｍＬ、３９１ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ２ｍＬを滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を水から粉砕し、濾過し、水、メタノールおよびアセトンの順で洗浄した。固体を風乾して８−ブロモ−２−クロロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンを黄褐色固体として得た。

段階５：８−ブロモ−２−クロロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（２０ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中懸濁液に−７８℃で、メチルマグネシウムブロマイド３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液（１３．８２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をゆっくり昇温させて約２時間以内で０℃とした。ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、相当する粗３級アルコールを得た。この固体残留物をＴＨＦ１００ｍＬに再溶解させ、クロロホルム３０ｍＬで処理し、得られた溶液を７５℃水浴で１０分間溶媒留去して、粗８−ブロモ−２−クロロ−１０−メチレン−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジンを褐色様固体として得た。

段階６：ヨウ素（１２．９６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−２５℃で、シアン酸銀（２１．８６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）によって処理した。３０分後、８−ブロモ−２−クロロ−１０−メチレン−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン（１５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。ＬＣＭＳで原料が完全に消費されたことが示されるまでスラリーを−２５℃に２時間維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトで濾過した。褐色溶液を濃縮して乾固させ、ＴＨＦに取り、冷却して０℃とし、アンモニアの２Ｍ２−プロパノール中溶液（４．２２ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）で処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝３：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２から１００：５）によって精製して、８−ブロモ−２−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミン（低純度）を褐色様固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５．９。

段階７：８−ブロモ−２−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミン（段階６から、４０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７．３μＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．８３ｍｇ、５．４６μｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（４０．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝２：１（１．５ｍＬ）中混合物を１１０℃でマイクロ波照射下に１５分間加熱した。１５分後に、ＬＣＭＳおよびＴＬＣで変換が完結していないことが示された。反応をマイクロ波装置にて１３０℃でさらに２０分間再加熱した。冷却後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から１００：５から１００：１０から１００：２０）によって精製して、２，８−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミンをガム状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．０。２−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミンもガム状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５．０。

以下は、本発明の代表的なものである例示化合物を製造するのに用いた中間体の製造手順である。以下の手順および方法を用いて、本明細書における表１の化合物を製造した。

実施例１８（方法ＡＡ１）

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：１０から２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（５０３ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１４３ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＴＨＦ（５４８９μＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５Ｍ）（１４６４μＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）（水溶液）をその順で加えた。バイアルを密閉し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭ混合物で溶離を行う１００ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階２：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（６８．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．１８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８３０μＬ）および炭酸カリウム（４１５μＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）を入れた。バイアルを密閉し、１１０℃に入れて５時間経過させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から６０％の［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭの混合物で溶離を行う２５−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例１９（方法ＡＡ２）

（Ｓ）−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
ガラス状マイクロ波反応容器に、ジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中の（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５．６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ（１．５２５ｍｇ、２．１５３μｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（３２．２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波装置にて１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。有機抽出液を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し（５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を黄色固体として得た。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例２０（方法ＡＡ３）

段階１：７−ブロモ−２，３−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３．１ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（１．４４５ｍＬ、１９．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）中溶液に０℃で水素化ナトリウム（０．５９８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり少量ずつ加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで１回）。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄して（１００ｍＬで１回）、７−ブロモ−２−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン２．７６ｇを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３９０．９、３９２．９（Ｍ＋１）。

段階２：７−ブロモ−２−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．００ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃でメチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍジエチルエーテル中溶液（３．４１ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を冷却して０℃とし、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで１回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、７−ブロモ−２−フルオロ−９−メチレン−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテンを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．９、３９０．９（Ｍ＋１）。

段階３：ヨウ素（０．２５４ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に−２０℃で、シアン酸銀（０．６１６ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次に、７−ブロモ−２−フルオロ−９−メチレン−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテン（１．６００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。次に、アンモニア（６．１７ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）（２Ｍのｉ−ＰｒＯＨ中溶液）を濾液に滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２Ｏ_３Ｓ_２（５ｍＬ）を加え、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をＩＳＣＯ装置を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体負荷、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、７′−ブロモ−２′−フルオロ−３′−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４６．９、４４８．９（Ｍ＋１）。

段階４：７′−ブロモ−２′−フルオロ−３′−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．２５０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）中溶液に室温で、炭酸ナトリウム１水和物結晶（０．０７０ｍＬ、１．６７７ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．１０４ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として５時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、溶液混合物を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ溶液での所望の生成物を得た。次に、溶液混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３によって中和し、ＭｅＣＮを減圧下に除去した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、上記で描いた生成物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。

実施例２１（方法ＡＡ４）

（Ｓ）−２−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）ベンゾニトリルの合成
段階１：バイアルに、（Ｒ）−２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（２１０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３７ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０３３μＬ）を入れた。混合物を１５分間撹拌し、２−フルオロベンゾニトリル（８１μＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で終夜加熱した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製した。このように単離した生成物は純度が低かったことから、取得物について４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーを再度行い、この場合は０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行った。これによって、（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）ベンゾニトリルをＨＰＬＣによって純度９４％として得た。それはＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に黄色固体であった。

段階２：バイアルに（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（５１．４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．６７ｍｇ、８．３７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（８３７μＬ）および炭酸カリウム（４１８μＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）を入れた。バイアルを密閉し、振盪器で加熱して１００℃として終夜経過させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を溶媒留去し、残留物を、０％から８０％の［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物］／ＤＣＭで溶離を行う２５ｇＳＮＡＰカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−２−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。

実施例２２（方法ＡＡ５）

（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：密閉管に（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２．０００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．５０４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．５６８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１．８３ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物にＡｒを流し、炭酸カリウムの溶液（１．５Ｍ）（５．８２ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で２時間加熱してから、水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで３回抽出した。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを明黄色泡状物として得た。

段階２：反応バイアルにて（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（７５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．４８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３６６μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３６６μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を合わせた。その混合物に、ジイソプロピルアミン（５１２μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、次にエチニルシクロプロパン（６０．４ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉し、１１０℃で１．５時間加熱した。反応液を放冷して室温としてから、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで１回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを橙赤色固体として得た。

実施例２３（方法ＡＡ６）

（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブチル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：密閉管に（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（６００ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１６１ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６５５０μＬ、１．３１０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒで２分間パージし、炭酸カリウムの溶液（１７４７μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、１１０℃で２時間加熱した。反応液を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ５０ｍＬの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１０％メタノール／ＤＣＭ（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを明黄色泡状物として得た。

段階２：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７０．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．２７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０７３μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を密閉管中で合わせた。（２０１ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（４３５３μＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを流し、密閉し、９０℃で終夜加熱した。反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで１回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを褐色固体として得た。

段階３：（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（５％）（１５６ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素ガス雰囲気下に２０時間維持してから、セライト層で濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブチル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例２４（方法ＡＡ７）

バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１０６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５４０μＬ）を入れて橙赤色溶液を得た。バイアルを氷浴に１５分間浸し、ｎ−ブロモコハク酸イミド（５４．８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を１時間撹拌し、それをメタノールで希釈し、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、２−ｇＳＣＸ−２酸性カラムに乗せた。そのカラムを最初にメタノールで溶離して不純物を除去し、次に２Ｍアンモニア／メタノールで溶離して生成物を溶出させた。濾液を減圧下に溶媒留去して褐色油状物を得た。この油状物を、０％から１００％の［９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合液］／ＤＣＭで溶離を行う４０−ｇＨＰ（高速）Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、図示の化合物を黄色固体として得た。

実施例２５（方法ＡＡ８）

（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２８２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（２２０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（４０４４μＬ）および水（２ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃の油浴に入れた。５０分間撹拌後、混合物をブラインと１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から８０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２５９．３６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率８９％）を橙赤色固体として得た。

段階２：２５ｍＬフラスコにＤＣＭ（７２１７μＬ）中の（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２５９．３６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を入れて、透明橙赤色溶液を得た。トリエチルアミン（２０１μＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２７１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を４時間撹拌してから、ＤＣＭを用いて２５−ｇシリカゲルを充填したカラムに直接乗せた。そのカラムを０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて予め平衡とした４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムで溶離して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（３１７．３４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、収率８９％）をクリーム色固体として得た。

段階３：バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（４５．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３８．７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２９μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．２９ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（４５８μＬ）（実際の量１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃の油浴に２時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２９．５３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を黄褐色固体として得た。

実施例２６（方法ＡＡ９）

（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（３０２．９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（１０２ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（３３０６μＬ）および水（１．７ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、７５℃の油浴に２時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から６０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階２：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１１０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１２．１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．７９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。容器にＡｒ（ガス）を流し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７７２μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）（１．０ＭのＴＨＦ中溶液）および２，２−ジメチルモルホリン（６１．８μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、７５℃の油浴に２時間入れた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出して（２０ｍＬで３回）、暗油状固体が残った。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から７０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭを用いる２４ｇＲｅｄｉ−ＳｅｐＧｏｌｄカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。

実施例２７（方法ＡＡ１０）

Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７′−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドの合成
段階１：５ｍＬスミス合成装置バイアルに、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）、水（２．６ｍＬ）中の（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．２４８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６８４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０５７ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３１ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１６ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を入れ、反応液をマイクロ波装置にて加熱して１００℃として３５分間経過させた。反応バイアルを冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）に取り、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ＧＩＳＣＯシリカゲルカートリッジを使用）によって精製し、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて溶離した。分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２′−アジド−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。

段階２：（Ｓ）−２′−アジド−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．１６２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を室温で、ピリジン（０．７７５ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）と次に無水トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を２時間撹拌し、その間に微量の未反応原料とともに所望の生成物の生成が検出された（Ｍ＋Ｈ約４２０）。反応液をさらに６時間撹拌し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２′−アジド−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを黄色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。

段階３：（Ｓ）−Ｎ−（２′−アジド−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４１０ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、大気圧の水素下および室温で２時間にわたり水酸化パラジウム、２０重量％Ｐｄ（乾燥重基準）／炭素、含水品、デグッサ型ｅ１０１ｎｅ／ｗ（０．１３６ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。触媒をセライト層での濾過によって除去し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物（１０４５８４−３７−２）を得た。生成物（Ｓ）−Ｎ−（２′−アミノ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）。

段階４：（Ｓ）−Ｎ−（２′−アミノ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０５８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液が入った２５ｍＬＲＢＦを１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１４ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させて（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２′−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピコリンアミドを褐色様固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。

段階５：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２′−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピコリンアミド（０．０５４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）中溶液を無水炭酸カリウム（０．０４５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を黄色様ガム状固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［勾配１０％から９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）］によって精製して純粋な生成物を得て、それをメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ−ＨＣＯ_３多孔質樹脂カートリッジに溶液を通すことによって中和し、濾液を濃縮してＮ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７′−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）。

実施例２８（方法ＡＡ１１）

（Ｒ）−２′−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：１００ｍＬＲＢＦに（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３．３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１．１６３ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３４ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を入れた。これにＤＭＥ（５１．６ｍＬ）と次に炭酸ナトリウム（１０．８３ｍＬ、２１．６６ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層を分離し、濃縮した。粗取得物を５％から７０％勾配の［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭを用いる８０ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムでのＦＣによって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン）を得た。

段階２：１５ｍＬ密閉式バイアルに、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（７００ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、かなりの量のビス−ピナコールボランを含む二重結合の位置異性体（主要なものを図示している）の１．５：１混合物を入れた。炭酸カリウム（７０９ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）およびＡｍＰｈｏｓ（６０．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９９７８μＬ）および水（１４２５μＬ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中にて１００℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から６０％勾配の［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）］／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−２′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２′−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの１：１混合物４５０ｍｇ（収率６０％）を得た。

段階３：（Ｒ）−２′−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（５５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（６６．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃（１気圧の水素ガス）で３０分間水素化した。追加のＰｄ／Ｃ２０ｍｇを加え、水素化を５０℃で１．５時間続けた。混合物をセライトの層で濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−２′−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

実施例２９（方法ＡＡ１２）

（Ｓ）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：封管中、（Ｓ）−２′−アミノ−７−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−オール（３９０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４８１μＬ、１．１２０ｍｍｏｌ）中溶液に炭酸セシウム（９１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１分間撹拌後、ヨウ化ネオペンチル（２２３μＬ、１．６８０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、１００℃で２．５時間加熱した。反応液を冷却して室温として、過剰のアルキル化を防止した。反応液を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、３０分間撹拌してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をそれぞれ水および次にブラインで洗浄し、その時点で全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。

段階２：密閉管に（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（７５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．３８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ＤＭＦ（３５５μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４９８μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（９０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。管にアルゴンを流し、密閉し、加熱して９０℃として１２時間経過させた。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水および次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。

実施例３０（方法ＡＡ１３）

（Ｒ）−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：３５０ｍＬ密閉式フラスコに、（Ｒ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（１２．１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、炭酸セシウム（２８．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色スラリーを室温で３分間撹拌してから、ヨウ化ネオペンチル（９．２１ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応容器を密閉し、１００℃で加熱した。４時間加熱後、追加のヨウ化ネオペンチル１ｍＬを加え、１００℃での加熱をさらに１時間続け、その時点で反応を放冷して室温とした。反応液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２０００ｍＬ）に投入してから、酢酸エチル（５００ｍＬ）の入った分液漏斗に移し入れた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水および次にブラインで洗浄した。水層を上記のブライン処理洗浄液と合わせ、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層を水と次にブラインで洗浄した。全ての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０％から１０％メタノール／ＤＣＭ（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｒ）−３−ブロモ−７−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを明黄色固体として得た。

段階２：（Ｒ）−３−ブロモ−７−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（９．１５ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５３ｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（６．７２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を合わせた。ＴＨＦ（１４６ｍＬ、２１．８８ｍｍｏｌ）と次に炭酸カリウム（１．５Ｍ）（５８．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応管にアルゴンを流し、密閉し、１１０℃で２．５時間加熱した。反応液を放冷して室温としてから、酢酸エチル（５００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。水（１０００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得た。この泡状物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｒ）−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを明黄色固体として得た。

実施例３１（方法ＡＡ１４）

（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２５ｍＬＲＢＦに（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（６２９ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（３２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（８６１３μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（２５８μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（約５ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。沈殿を濾過し、水で洗浄し（５ｍＬで３回）、１：１ｉ−ＰｒＯＨ／水で洗浄して脱色し、真空乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを黄色固体として得た。

段階２：バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（６１．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６７０μＬ）を入れた。得られた混合物を１０分間高撹拌し、バイアルを大きい氷浴に１０分間入れ、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピル（３３．３μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後に氷浴を外し、混合物を室温で６時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、５％から６０％勾配の［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）］／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。

実施例３２（方法ＡＡ１６）

（Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２から５ｍＬマイクロ波バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（３００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）（１０４７８０−２６−０）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３９．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（４０．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルモルホリン（２９９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（４３２１μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて１１０℃で１時間加熱した。水２ｍＬおよびＥｔＯＡｃを加えることで反応混合物を反応停止し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えた。有機層をセライトで濾過し、減圧下に濃縮し、１５％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭを用いる４０ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムで精製して、（Ｒ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールを得た。

段階２：（Ｒ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（３７０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４８５０μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９４０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５２０ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６０時間撹拌後、混合物を１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムに直接乗せ、１５％から６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いて精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを得た。

段階３：２５ｍＬＲＢフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（２７０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１１９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２６２９μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（７８９μＬ、１．５７７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴン下に８５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、セライトの層に通し、濃縮した。暗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から７０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

実施例３３（方法ＡＡ１７）

（Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２′−アミノ−７−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−オール（７５０ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８６１７μＬ、２．１５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１０６ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を冷却して０℃とし、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピル（９６６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴から外し、室温で４５分間撹拌した。反応液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを明黄色固体として得た。

段階２：密閉管に（Ｓ）−７−ブロモ−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（７５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．３８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（３５５μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４９８μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（７５μＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加え、管にアルゴンを流し、密閉し、加熱して１１０℃として２時間経過させた。追加のヨウ化銅（３．３８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４９８μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（７５μＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を加え、黒色混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄褐色固体として得た。

実施例３４（方法ＡＡ１８）

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：ＲＢＦに炭酸ナトリウム（２Ｍ、２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（０．７５ｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．５７９ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。溶液を８５℃で終夜加熱した。溶液を水（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をメタノールで磨砕し、真空乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを黄褐色固体として得た。

段階２：フラスコに（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（３００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１９ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３３７ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカカラムに直接乗せた。生成物を５％から２５％９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇカラム）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを黄色固体として得た。

段階３：フラスコにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１３０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（飽和）（０．２５３ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。溶液を８５℃で１８時間加熱した。生成物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（勾配溶離２０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

段階４：（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（７．１４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１０ｍＬ中で合わせ、水素雰囲気下に終夜撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。

実施例３５（方法ＡＡ１９）

（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（３８０ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５４５７μＬ）および水（２．５ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、８０℃に入れ、終夜加熱した。混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを橙赤色固体として得た。

段階２：２５ｍＬフラスコに（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２１１ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５０７μＬ）を入れた。混合物を１分間超音波処理して不透明混合物を得た。パラジウム／炭素（６３．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ_２（ガス）を混合物に１分間吹き込んだ。混合物をＨ_２（ガス）風船下に６０時間さらに撹拌した。混合物を、メタノールを用いてセライトで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を、０％から１００％の９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合液を用いる４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールをオフホワイト固体として得た。

段階３：２５ｍＬＲＢＦにＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の［反応物］およびトリエチルアミン（１９４μＬ、１．３９２ｍｍｏｌ）を入れて不透明混合物を得た。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２６１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌してから追加量のトリフルイミド（５０ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルを白色固体として得た。

段階４：バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（７０．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．３３ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（７２１μＬ）および水（０．３ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃に１．５時間入れた。混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から６０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭを用いる２４ｇＲｅｄｉ−ＳｅｐＧｏｌｄカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例３６（方法ＡＡ２０）

（Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
段階１：２５ｍＬＲＢフラスコに（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（６２９ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（３２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（８６１３μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（２５８４μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（約５ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。沈殿を濾過し、水で洗浄し（５ｍＬで３回）、１：１ｉ−ＰｒＯＨ／水で洗浄して脱色し、真空乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを黄色固体として得た。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（３７４ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５１３３μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２８６μＬ、２．０５３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のＮ−フェニルトリフルイミド（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、撹拌を４時間続けた。混合物を１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムに直接乗せ、１５％から６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを用いて精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを得た。

段階３：０．５から２ｍＬマイクロ波バイアルにＰｄ_２ｄｂａ_３（７．３９ｍｇ、８．０７μｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（５．７８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を入れた。固体にアルゴン下でキャップを施し、２，２−ジメチルモルホリン（５５．８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（０．６４６ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、バイアル密閉し、マイクロ波リアクターにおいて１１０℃で１時間加熱した。混合物を水１ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈した。有機層をセライトで濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１５％から９０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）によって精製して、（Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。

実施例３７（方法ＡＡ２１）

（Ｓ）−５−（２′−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ニコチノニトリルの合成
段階１：（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（０．２５０ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０８３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＴＨＦ１ｍＬと次にジイソプロピルアミン（１．５３５ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をアルゴンで脱気し、３，３−ジメチルブト−１−イン（０．２９５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを得た。

段階２：（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（０．２００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８７ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＤＭＦ２ｍＬで処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ｎ−フェニルトリフルアミド（０．２４５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（０．１８３ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を得た。

段階３：５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（１０．８０ｍｇ、９．３５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（０．０９０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをジオキサン１ｍＬと次に水０．４ｍＬで処理した。バイアルにアルゴンを流し、加熱して８０℃として４時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。有機層を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｓ）−５−（２′−アミノ−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ニコチノニトリルを得た。

実施例３８（方法ＡＡ２２）

（Ｒ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７６ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−３′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（３００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５２３ｍｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）およびＣｌ_２Ｐｄビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスフィン）（１５．２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝２：１（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置にて１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から１００：６）によって精製して、（Ｒ）−２−アミノ−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを白色固体として得た。

段階２：（Ｒ）−２−アミノ−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２１８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中懸濁液にＴＥＡ（１４２μＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、溶液を溶媒留去して乾固させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝４：１から３：１から２：１から１：１）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを白色固体として得た。

段階３：５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７３．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＡｍＰｈｏｓ（４．２４ｍｇ、５．９９μｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を１３０℃で１時間加熱した。冷却および高真空下での溶媒留去後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝１：１から１：２から純粋なＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０）によって精製して、（Ｒ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。

実施例３９（方法ＡＡ２３）

（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−フェニル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールの合成
段階１：２５ｍＬフラスコに（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（１．０１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、セプタムを取り付けた。ＤＭＦ（５．８１ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（６．１１ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）および２−メチルブト−３−イン−２−オール（１．１３７ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）をその順で加えて透明褐色溶液を得た。還流冷却管を取り付け、フラスコを７５℃の油浴に４時間入れた。混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。かなりの量のＤＭＦを含む残留物をメタノールを用いて１０−ｇＳＣＸ−２カラムに乗せた。カラムをメタノールで溶離して不純物を除去し、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離して生成物を溶出させた。濾液を溶媒留去し、残留物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを得た。

段階２：１０ｍＬナシ型フラスコに（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（１１１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５８０μＬ）を入れた。得られた混合物を５分間撹拌し、氷浴に５分間入れた。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１２４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外し、撹拌を１時間続けた。混合物を、少量のブラインを加えて水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配して乳濁を解消した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（トリフルオロメタンスルホン酸Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルを羽毛状白色固体として得た。

段階３：０．５から２ｍＬバイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（７２．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５４．８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．６４ｍｇ、７．４８μｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、ジオキサン（７４８μＬ）および水（０．３７ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、９０℃の油浴に１時間入れた。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−フェニル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを明黄褐色固体として得た。

実施例４０（方法ＡＡ２４）

１５０ｍＬ圧力容器にＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２′−ブロモ−７′−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（８４５ｍｇ、２４３４μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（７５４ｍｇ、６０８５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、２４３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２Ｍ水溶液１０．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密閉し、１００℃の油浴に４時間入れた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（３０％から１００％の［９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ溶液］／ＤＣＭで溶離）によって精製して、２′−ヒドロキシ−７′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。

実施例４１（方法ＡＡ２５）

（Ｓ）−７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２８２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（２２０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（４０４４μＬ）および水（２ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃の油浴に１時間入れた。混合物をブラインと１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から８０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを橙赤色固体として得た。

段階２：２５ｍＬフラスコにＤＣＭ（７２１７μＬ）中の（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２５９．３６ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を入れて、透明橙赤色溶液を得た。トリエチルアミン（２０１μＬ、１．４４３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２７１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をその順で加え、４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて２５−ｇシリカゲル充填カラムに直接乗せた。そのカラムを０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて予め平衡とした４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムで溶離して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルをクリーム色固体として得た。

段階３：バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（２０９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．１１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（１７０４μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１１９４μＬ、８．５２ｍｍｏｌ）および２−メチルブト−３−イン−２−オール（２０８μＬ、２．１３０ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、７０℃の油浴に２時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（完全に溶解していない）に取り、０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して（生成物が線状に出た）、（Ｓ）−４−（２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを明黄色固体として得た。

段階４：バイアルに（Ｓ）−４−（２′−アミノ−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（１３４．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３１６１μＬ）およびメタンスルホン酸（１０３μＬ、１．５８１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、７０℃の油浴に４時間入れた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して低純度の取得物を得て、それをメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画をメタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせ、混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、（Ｓ）−７−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−３−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例４２（方法ＡＡ２６）

（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（１．２６０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４．４８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４．４８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を密閉式反応管中で合わせた。ジイソプロピルアミン（１０．１４ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）と次に２−メチルブト−３−イン−２−オール（１．７６８ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、１１０℃で３時間加熱した。混合物を水（１５０ｍＬ）および１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を合わせ、水（６０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う１００−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを褐色固体として得た。

段階２：容器にメタノール（１７．７３ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（０．５１２ｇ、１．４５７ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホン酸（０．９４５ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、５５℃の油浴に終夜入れた。炭酸カリウムを加えて酸を失活させ、混合物をＤＣＭを用いて濾過した。濾液を溶媒留去したところ、残留物はＭｅＯＨ／ＤＣＭに可溶であったが、少量の炭酸カリウムがまだ通り抜けていた。残留物を０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物］／ＤＣＭで溶離を行う５０−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。そうして得られた取得物を同じ条件下で再度クロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを淡黄色固体として得た。

段階３：１５ｍＬＲＢＦにＤＭＦ（４９９５μＬ）中の炭酸セシウム（３５８ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（３６５．０１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１０分間撹拌し、フラスコを氷浴に５分間浸した。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３９３ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を２分間撹拌し、氷浴を外し、撹拌を１時間続けた。混合物を水（および乳濁を解消するための少量のブライン）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から６０％の９０：１０［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う５０−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物を水（合計２０ｍＬ）に取り、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルを得た。

段階４：バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（１０４ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（７７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４．２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、ＤＭＦ（１０４８μＬ）および炭酸カリウム（５２４μＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）をその順で加えた。バイアルにキャップを施し、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクターにて７０℃で１．５時間加熱した。混合物を希釈し水（１０ｍＬ）で抽出しＥｔＯＡｃ（で２回１０ｍＬ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から６０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う２５−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例４３（方法ＡＡ２７）

（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピラジン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（．６４７ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０８８ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を入れた。容器にＡｒ（ガス）を流し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液）（９．２９ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４８６ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、７０℃で１時間加熱し、その時点で混合物を水および飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。水層を酢酸エチルおよび１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、固体を有機層に取った。異なる有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを橙赤色固体として得た。

段階２：２５ｍＬＲＢＦにＤＭＦ（４．７４ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．３７１ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２′−アミノ−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（．３３６ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１０分間撹拌し、フラスコを氷浴に５分間浸した。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３７３ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を氷浴で冷却し、炭酸セシウム１５０ｍｇを加えた。反応液を１０分間撹拌し、ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド４０ｍｇを加え、反応液を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（少量のブラインを加えて乳濁の処理を行った。）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルをオフホワイト固体として得た。

段階３：バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（０．１２０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８５ｍｇ、２．４６７μｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．７０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（０．９８７ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（０．６９２ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（０．１０４ｍＬ、１．２３３ｍｍｏｌ）をその順で加えて黄色溶液を得た。バイアルを密閉し、加熱して７０℃として２時間経過させ、その時点でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８ｍｇおよびシクロプロピルアセチレン０．１ｍＬを加え、反応液を加熱して１００℃とし、２時間撹拌した。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、ＤＭＦ（１．０３９ｍＬ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．１９７ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、加熱して１１０℃として１時間経過させた。混合物を２−ｇＳＣＸ−２カラムに乗せ、メタノールで４回溶離を行って不純物を除去した。次に、生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（ピラジン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例４４（方法ＡＡ３０）

０．５から２ｍＬマイクロ波バイアルを入れた（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．１０００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）_６（０．０６３ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、アセトキシ（２−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０２５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．４４３ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を密閉し、加熱して１７０℃として３０分間経過させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ３回で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、次に１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ：２６分以内で１０％から５５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ）によって再度精製した。分画を合わせ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を濃縮して（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−カルボキサミドを得た。

実施例４５（方法ＡＡ３１）

（Ｓ）−３−クロロ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／炭素（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１気圧のＨ_２下に２４時間水素化した。濾過および濃縮後、粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、定組成％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例４６（方法ＡＡ３２）

（Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリダジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：反応管中、（Ｒ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２．２５９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７５０ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２４ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６．０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６．０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を合わせた。ジイソプロピルアミン（１８．１９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）と次に２−メチルブト−３−イン−２−オール（３．１７ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、８５℃で３時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで１回、５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた液体を２５−ｇＳＣＸ−２カラムに注ぎ、メタノールで溶離した。生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う１２０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを黄褐色固体として得た。

段階２：容器にメタノール（２３．５１ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（０．６７９ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホン酸（０．６２７ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、７０℃の油浴に５時間入れた。揮発分を溶媒留去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭでシリカゲルカートリッジに乗せた。そのカラムを３０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭを用いて８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムで溶離した。生成物を含む分画を溶媒留去して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールをオフホワイト固体として得た。

段階３：２５ｍＬフラスコに（Ｒ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（５７７．５３ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７９０３μＬ）を入れた。得られた混合物を１０分間撹拌し、バイアルを氷浴に１０分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（３０６μＬ、１．７３９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から５０％の９０：１０［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸（Ｒ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルを白色固体として得た。

段階４：バイアルに１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸（Ｒ）−２′−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（１０２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．２４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０．９６ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、次にＤＭＦ（７９０μＬ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１４６μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、１１０℃の油浴に４時間入れた。混合物を２−ｇＳＣＸ−２カラムに乗せ、メタノールで４回溶離して不純物を除去した。生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製した。得られた取得物はまだ低純度であったことから、その取得物をメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（１５％かｒ８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画をメタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、（Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリダジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例４７（方法ＡＡ３３）

段階１：（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．２５０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、１−エチニルシクロブタノール（０．０７９ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７１μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．６１３ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｍＬで１回）。合わせた濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、得られた固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体負荷、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、アルキニル化生成物を褐色固体として得た。

段階２：（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）エチニル）シクロブタノール（０．２９０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５．５ｍＬ）中溶液に３−ピリジルボロン酸（０．０８４ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１水和物結晶（０．２１７ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として５時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体負荷、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、描いた生成物を褐色固体として得た。

実施例４８（方法ＡＡ３４）

（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−（シクロプロピルエチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールの合成
段階１：（Ｒ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（２．２５９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７５０ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２４ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６．０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６．０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を合わせた。ジイソプロピルアミン（１８．１９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）と次に２−メチルブト−３−イン−２−オール（３．１７ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、８５℃で３時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで１回、５０ｍＬで２回）（この生成物は水に部分的に可溶であり、ＥｔＯＡｃがそれに対して良好な溶媒ではないことからＤＣＭを用いた。）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた液体を２５−ｇＳＣＸ−２カラムに注ぎ、メタノールで溶離した。生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う１２０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを黄褐色固体として得た。

段階２：２５ｍＬフラスコに（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（４３７．２４ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４６ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６２２２μＬ）を入れた。得られた混合物を１０分間撹拌し、バイアルを氷浴に１０分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（２４１μＬ、１．３６９ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を３時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）および少量のブラインで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から６０％の９０：１０［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う８０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルを白色固体として得た。

段階３：０．５から２ｍＬバイアルに１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（１０６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（６６９μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４６９μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（７０．８μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）をその順で加えて黄色溶液を得た。バイアルを密閉し、８０℃で終夜加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から５０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−（シクロプロピルエチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを黄褐色固体として得た。

実施例４９（方法ＡＡ３６）

（Ｓ）−２′−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１１７０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７８０ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（２２９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル中で合わせた。ジオキサン（１４ｍＬ）を加え、Ａｒガスを吹き込み、バイアルを密閉し、加熱して９０℃とした。３日後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（約１０ｍＬ）に取った。得られた暗褐色溶液にＨ_２Ｏを加えたところ、沈殿が生成した。溶液を濾過して褐色固体を得た。濾液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。沈殿をＤＣＭ（１ｍＬ）に取り、３０秒間超音波処理した。ヘキサンを加えることでごく少量の所望の生成物を析出さえ、沈殿および溶液を以前からの有機層と合わせ、濃縮した。粗混合物をＨ_２Ｏで希釈し、濾過して粗生成物を褐色固体として得て、それを最小量のＤＣＭに取り、２０秒間超音波処理し、ヘキサンで希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを褐色固体として得た。

段階２：（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（８６１μＬ）中溶液、２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．１２９ｍｍｏｌ）および水（２１５μＬ）中のＫＯＡｃ（３１．７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を封管中Ａｒでパージした。ＡｍＰｈｏｓ（１．５２５ｍｇ、２．１５３μｍｏｌ）を加え、マイクロ波装置において反応液を加熱して１２０℃として３０分経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＡｃｃｕＢＯＮＤＩＩＳＣＸカートリッジに乗せ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、２ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で溶離して粗生成物を得て、それをＧｅｍｉｎｉＮＸｃ！８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ］、勾配１０分間かけて０％から７０％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−２′−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

実施例５０（方法ＡＡ３７）

段階１：５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（１４．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に４−メトキシフェノール（６．１６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、Ｎ_２を流した。次に、銅（トリフルオロメタン）（０．９１９ｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して１１５℃として１７時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、濃縮して最初の容量の１／１０とした。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）に溶かした。有機層を分離し、水層を回収した。水層を、濃ＨＣｌを用いて０℃で注意深くｐＨ＝４．０に調節した。次に、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。褐色沈殿（生成物ではない）が認められた。混合物を濾過し、濾液を回収し、濃縮した。次に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を残留物に加え、明褐色沈殿が認められた。混合物を濾過し、固体を回収した。次に、固体をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶かした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して生成物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８０、２８２（Ｍ＋１）。

段階２：ＲＢＦに、２−クロロ−５−（４−メトキシフェノキシ）イソニコチン酸（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５６ｇ）を加えた。得られた混合物を加熱して１５０℃として１時間経過させた。次に、氷および水の入ったビーカーに混合物を注意深く投入した。次に、ＮａＨＣＯ_３（固体）を用いて混合物を調節してｐＨ＝７とした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６２、２６４（Ｍ＋１）。

段階３：３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．４１０ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）および水（２．３３３ｍＬ）中溶液に、３−ピリジルボロン酸（０．２８９ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．９９８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウムＩＩ（０．１１１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１５分間マイクロ波照射した。次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで１回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。次に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を残留物に加えた。黄色沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色固体を回収し、真空乾燥して生成物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）。

段階４：７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３６３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に三臭化ホウ素、１．０ＭＤＣＭ中溶液（２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。黄色沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色固体を回収した。次に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を黄色固体に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、黄色固体を回収し、真空乾燥して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋１）。

段階５：マイクロ波バイアルに、７−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．３１２ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）、炭酸セシウム（０．５２５ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ネオペンチル（０．５１３ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波照射した。次に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。黄色沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色固体を回収し、真空乾燥して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）。

段階６：７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．２３０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に０℃で、メチルマグネシウムクロライド、３．０ＭのＴＨＦ中溶液（０．４２５ｍＬ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。次に、有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、生成物２４０ｍｇを明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）。

段階７：５−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（０．２４０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６．４１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して６５℃として６時間経過させた。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶液に溶かした。明褐色沈殿が認められた。混合物を濾過し、明褐色固体をヘキサンで洗浄して（５ｍＬで２回）、所望の生成物を得て、それを次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋１）。

段階８：ヨウ素（０．１７８ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に−２０℃でシアン酸銀（０．２８７ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次に、５−メチレン−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．２２９ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、混合物をＴＨＦ（７ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。次に、アンモニア（０．９５８ｍＬ、１．９１７ｍｍｏｌ）（２Ｍのｉ−ＰｒＯＨ中溶液）を濾液に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１．０ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ_３（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をＩＳＣＯ装置を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体負荷、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、描いた生成物を褐色固体として得て、それを分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中溶液で所望の生成物を得た。溶媒、ＭｅＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、描いた生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）。

実施例５１（方法ＡＡ３９）

段階１：（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．０７０ｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に１−エチニルシクロブタノール（０．３３８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３２９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（２．６２ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（５ｍＬで１回）。合わせた濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体負荷、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物を明褐色固体として得た。

段階２：（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）エチニル）シクロブタノール（８８３ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．３３３ｍＬ）中溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（２８３ｍｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８７ｍＬ、２．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に溶かした。溶液を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、生成物を明黄色固体として得た。

段階３：（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）エチニル）シクロブタノール（０．１３４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温でＨ_２下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬで２回）。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。溶液を分取ＨＰＬＣ（０％から９０％ＭｅＣＮ０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。

実施例５２（方法ＡＡ４０）

（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
バイアルに（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（１．１３２ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０９７ｍｇ、１．１９８μｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ中溶液）（０．９５９ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、加熱して１００℃として終夜経過させた。追加のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０９７ｍｇ、１．１９８μｍｏｌ）、２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（１．１３２ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ中溶液）（０．４８０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２時間経過させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（２０％から９０％ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ）によって精製した。生成物分画をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。

実施例５３（方法ＡＡ４１）

（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：１０から２０ｍＬマイクロ波バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（５０３ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１４３ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＴＨＦ（５４８９μＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５Ｍ）（１４６４μＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）（水溶液）をその順で加えた。バイアルを密閉し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う１００−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階２：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（９９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９６９μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９６９μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＩＰＡ（６７９μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）と次に２−メチルブト−３−イン−２−オール（１１８μＬ、１．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から１００％の９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物で溶離を行う２５−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを白色固体として得た。

段階３：バイアル中にて（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７０３μＬ、４２．１ｍｍｏｌ）中溶液にメタンスルホン酸（９１μＬ、１．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、７０℃の油浴に３時間入れた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に投入し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から７０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う２５−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、ＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例５４（方法ＡＡ４２）

３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
３−ブロモ−７−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１０４１８６−１０−ピーク１）（５００ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物にＤＭＦ（６９０３μＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブト−１−イン（３４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（４８３７μＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にアルゴンを流し、密閉し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１０％メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、トリフェニルホスフィンを不純物として含む所望の生成物を得た。その黄色固体をエーテル２５ｍＬに懸濁させたところ、微細白色沈殿が生成した。エーテルを傾斜法で除去し、油状物をエーテル１０ｍＬで洗浄した。真空乾燥して、３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例５５（方法ＡＡ４３）

（Ｓ）−２′−（シクロプロピルエチニル）−７′−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｒ）−２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（０．７３２ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（１４．４０ｍＬ）を入れた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、反応液を加熱して５０℃とし、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−２′−（シクロプロピルエチニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールを黄褐色固体として得た。

段階２：２から５ｍＬマイクロ波バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−２′−（シクロプロピルエチニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（０．２５０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９８０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０１ｍＬ）を入れた。混合物を５分間高撹拌し、１−ヨード−２−メトキシ−２−メチルプロパン（０．３０３ｍＬ、２．２５７ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。バイアルを密閉し、反応液を１１０℃で２時間マイクロ波処理した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２′−（シクロプロピルエチニル）−７′−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。

実施例５６（方法ＡＡ４４）

段階１：１００ｍＬＲＢＦバイアルにジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３．３７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、フェニルボロン酸（０．９６５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（３．１７ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を油浴にて加熱して１００℃として８時間経過させた。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮およびシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−フェニル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

段階２：（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−フェニル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．１０００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）_６（０．０６５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、アセトキシ（２−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０２６ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．５４１ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を入れた０．５から２ｍＬマイクロ波バイアルを密閉し、加熱して１７０℃として３０分経過させた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２、次に１０％から２０％ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ_３）−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ：２６分以内で１５％から６０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ）によって再度精製した。分画を合わせ、固体Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。描いた生成物を白色固体として得た。

実施例５７（方法ＡＡ４５）

（Ｓ）−２−（２−アミノ−２′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）プロパン−２−オールの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にメチルマグネシウムブロマイド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、冷却浴を外した。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、１０分以内で２％から１０％、次に１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。生成物を白色固体として得た。ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）。

実施例５８（方法ＡＡ４６）

段階１：２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して６０℃として終夜経過させた。ＬＣＭＳで生成物が示され、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７０ｍｇ）を加え、反応を終夜続けた。ＬＣにより、変換にそれ以上の改善は示されなかった。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０％から１０％、次に１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。Ｂｏｃ保護２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳ：５１７、５１９、４６２（Ｍ＋１）。上記の生成物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｄｃｐｐＨＢＦ_４（０．４１ｍｇ、０．６８μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２ｍｇ、０．５４μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を一酸化炭素で加圧し、ＣＯガス（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））で２回パージし、加熱して１００℃（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））として終夜経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取ＴＬＣ：８％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２によって精製した。生成物を白色固体として得た。ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）。

段階２：２−アミノ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、８３μｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、７ｍｇ、１６６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、４０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で中和した。エーテルを混合物に加え、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥した。生成物を白色固体として得た。ＭＳ：３８３（Ｍ＋１）。

段階３：２−アミノ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−カルボン酸（１７ｍｇ、４４μｍｏｌ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３ｍｇ、６７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ＡｎａＳｐｅｃ、３ｍｇ、２２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３７μＬ、２６７μｍｏｌ）、ジメチルアミン．ＨＣｌ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、３３ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、０％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。描いた生成物を無色フィルム状物として得た。ＭＳ：４１０（Ｍ＋１）。

実施例５９（方法ＡＡ４７）

１−（（Ｓ）−２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールの合成
段階１：３５０ｍＬ圧力容器に（Ｒ）−２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（４．００ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３．５４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３１ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５７．６ｍＬ）および炭酸カリウム（２．０Ｍ水溶液）（２８．８ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密閉し、加熱して１００℃とし、２時間撹拌した。層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（乳濁）、硫酸ナトリウムで脱水し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾過した。濾液を溶媒留去して黄色固体を得た。この固体を最小量のＤＣＭに取り、５分間超音波処理した。固体を濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾過およびＤＣＭによる洗浄によって、（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを淡黄色固体として得た。

段階２：バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４２５ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（３．４７ｍＬ）を加え、バイアルを３０秒間超音波処理し、混合物を２０分間高撹拌し、その時点で少量の白色固体がなお残っていた。バイアルを氷浴で１０分間冷却し、１−クロロアセトン（０．０８３ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を週末にかけて撹拌しながら、その間に浴は昇温して室温となった。反応液を再度冷却して０℃とし、１−クロロアセトン（０．０８３ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌してから、反応が完結するまで１時間の間隔を設けて０．５当量の炭酸セシウムおよびクロロアセトンを加えた。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−１−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）プロパン−２−オンを白色固体として得た。残った分画を合わせ、濃縮して、純度の低い取得物をオフホワイト固体として得た。

段階３：（Ｓ）−１−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）プロパン−２−オン（．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２４６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。エチルマグネシウムブロマイド１．０ＭＴＨＦ中溶液（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。追加のエチルマグネシウムブロマイド１．０ＭＴＨＦ中溶液（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を再度加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（２５％から９０％ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ）によって精製した。生成物分画をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して１−（（Ｓ）−２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールを白色固体として得た。

実施例６０（方法ＡＡ４８）

段階１：（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．９７８ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）塩化亜鉛（ＩＩ）（１７．１２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して８５℃として終夜経過させた。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体負荷、０％から１００％［アンモニア／メタノール２Ｍ］／ＤＣＭ）によって精製して、生成物を褐色固体として得た。

段階２：（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０５ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中溶液に５−ピリミジニルボロン酸（０．１５５ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１水和物（０．１４２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して９０℃として１０時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に溶かした。溶液混合物を分取ＨＰＬＣ（０％から９０％ＭｅＣＮ０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、生成物を明黄色固体として得た。

段階３：（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を混合物に０℃でゆっくり加えて、ｐＨを７に調節した。次に、溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の溶液に溶かした。溶液混合物を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、描いた生成物を白色固体として得た。

実施例６１（方法ＡＡ４９）

（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．０５００ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）およびパラジウム１０％／活性炭（０．０１３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧のＨ_２ガス下に終夜撹拌した。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。

実施例６２（方法ＡＡ５０）

（Ｓ）−１−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オンの合成
段階１：２５０ｍＬＲＢフラスコに（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４．０６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．４１９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２６ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＥ（６３．４ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１３．３２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加え、混合物を７０℃で１５時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機層を分離し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％勾配の［９０／１０／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階２：２から５ｍＬマイクロ波バイアルに（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（９６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、２−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＡｍＰｈｏｓ（１６．６５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。１，４−ジオキサン（１１７６μＬ）および水（３９２μＬ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて１００℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、シリカゲル２ｇ上で濃縮した。５％から５０％勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）／ＤＣＭを用いる１２ｇｒｅｄｉＳｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、（Ｓ）−１−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オンをオフホワイト固体として得た。

実施例６３（方法ＡＡ５１）

７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：２′−アミノ−７−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−オール（１５．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液をＤＢＵ（９．６８ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロペン（５．４４ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎクエン酸２００ｍＬで反応停止し、濃縮して有機層を除去した。得られた固体を濾過し、１：１水／アセトンで洗浄し、乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。

段階２：７−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．５０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液をＮＩＳ（５．８５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１：１水／ブラインに投入し、エーテルおよび次にＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７−ブロモ−３−（３−ヨード−２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを黄色固体として得た。

段階３：７−ブロモ−３−（３−ヨード−２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．１０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を冷却して−４０℃とし、メチルマグネシウムクロライド（５．４２ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、スーパーヒドリド（４０．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間撹拌後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで反応停止した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液に投入し、ＥｔＯＡｃを抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールを得た。

段階４：７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（１．７８０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（０．１１３ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として１時間経過させた。反応混合物を冷却して０℃とし、下記の混合物に加えた。

別のヨウ素（１．２６０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を調製し、冷却して−４０℃とした。シアン酸銀（１．６９２ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。上記の溶液をカニューレを介して加え、反応混合物をさらに１時間撹拌してから、アンモニア２Ｎ／ＩＰＡ（１３．５４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

段階５：２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１５６ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５５ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１６０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＴＨＦ３ｍＬおよび水０．５ｍＬに溶かし、加熱して１１０℃として２時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって直接精製して７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例６４（方法ＡＡ５２）

（Ｒ）−２−アミノ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−カルボニトリルの合成
（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２６８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１９９７μＬ）に取り、マイクロ波装置において加熱して２００℃とした。反応液を冷却して室温とし、濾過し、ＧｅｍｉｎｉＮＸｃ！８カラム（１５０＊３０ｍｍ、５μｍ）、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ］、１０分間かけての勾配０％から７０％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。溶媒を留去によって除去し、生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＤＣＭに取り、ＤＣＭで抽出した。有機洗浄液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して（Ｒ）−２−アミノ−７′−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−カルボニトリルを得た。

実施例６５（方法ＡＡ５４）

（Ｓ）−１′−ブロモ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：７５ｍＬ圧力容器に原料（３．２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２．８８ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０８１ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４６．８ｍＬ）および炭酸カリウム（２３．４０ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）を入れた。容器を密閉し、１００℃の油浴に５時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて濾過した。濾液を溶媒留去して黄色固体を得た。この固体をＤＣＭ（８０ｍＬ）に取り、５分間超音波処理した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し（４０ｍＬで２回）、フィルター上で風乾した。濾液を溶媒留去し、再度ＤＣＭ（８０ｍＬ）に取った。混合物を１０分間超音波処理し、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を風乾し、最初の固体と合わせて、（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを得た。

段階２：５０ｍＬＲＢＦに（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１．４２６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０．６５ｍＬ）を入れた。混合物を３０分間撹拌し、２分間超音波処理したが、それは透明溶液にならなかった。追加量のＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、橙赤色混合物を得た。フラスコを氷浴で１５分間冷却した。ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．７３５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。２時間撹拌後、混合物をメタノールで希釈し、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、１０−ｇＳＣＸ−２カラムに乗せた。カラムをメタノールで溶離して不純物を除去し、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離して生成物を得た。濾液を溶媒留去し、残留物を０％から１００％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う１００−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物は２個のピークで生じ、それらを合わせて（Ｓ）−２−アミノ−１′−ブロモ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールをオフホワイト粉末として得た。ＮＭＲは生成物のものと一致した。

段階３：バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−１′−ブロモ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１６３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。混合物を１０分間撹拌し、１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（１０２μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータマイクロ波リアクターにおいて１１０℃で２時間加熱した。この時点でのＬＣＭＳでは原料がなく、主として所望の生成物が示された。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ブラインを加えて生成した乳濁を解消し、それは部分的に奏功した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から７０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う５０−ｇＳＮＡＰカラムでクロマトグラフィー精製して、ＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に（Ｓ）−１′−ブロモ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。

実施例６６（方法ＡＡ５５）

（Ｓ）−２−アミノ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−１′−カルボニトリルの合成
バイアルに（Ｓ）−１′−ブロモ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（６８．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（８１ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６８９μＬ）を入れた。バイアルを密閉し、１２０℃の油浴に１２時間入れた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭで溶離を行う２５−ｇＳＮＡＰカラムでクロマトグラフィー精製した。これによって、白色粉末約４０ｍｇが得られ、それはＨＰＬＣによって低純度であった。その固体をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中で１０４４８７−６−２と合わせ、逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画をメタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で合わせ、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、ＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に（Ｓ）−２−アミノ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−１′−カルボニトリルをオフホワイト粉末として得た。

実施例６７（方法ＡＡ５６）

段階１：密閉式管に入れ１−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン（０．５００ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．５ｍＬ）。酢酸アンモニウム（１．２４８ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を加え、系をアルゴンでパージし、管を密閉した。混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した。フィルターケーキをヘプタンから濃縮して、８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，１０（２Ｈ）−ジオンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３の計算値：２９０．０７。

段階２：８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，１０（２Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍジエチルエーテル中溶液）（０．３４５ｍＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止し、酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。取得物を１，２−ジクロロエタン（３．００ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８．６６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流して黄褐色懸濁液を得た。この混合物を濾過し、固体を１，２−ジクロロエタンで洗浄し、乾燥させて１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２，１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オンを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：２８８．１。

段階３：密閉式管に（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（９．７７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．７２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２，１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オン（０．０６６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、４−ヨードトルエン（０．０５５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６３ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を入れた。系をアルゴンでパージし、管を密閉した。混合物をイニシエータマイクロ波リアクター（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−２，１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３７８．４。

段階４：ヨウ素（０．０６１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を冷却して−２５℃とし、シアン酸銀（０．１０２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、次に１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−２，１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オン（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を−２５℃としたものをカニューレを介して加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して−４０℃とし、アンモニア２．０Ｍの２−プロパノール中溶液（０．５６８ｍＬ、１．１３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温として終夜経過させた。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。この取得物を５０％から１００％（（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタン）による勾配溶離シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラムによって精製して、２′−アミノ−８−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−１（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４３６．２。

実施例６８（方法ＡＡ５７）

（Ｓ）−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
密閉式容器に（Ｓ）−２′−ブロモ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（７８６ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）、ＡｍＰｈｏｓ（１８．６８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびアルゴンパージした脱水ジオキサン（３ｍＬ）を入れた。管をアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波によって１００℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。粗生成物を、１０％から５０％［９０／１０／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア］／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇカラム）によって精製して（Ｓ）−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４２８．４２。

実施例６９（方法ＡＡ６０）

（Ｓ，Ｅ）−３−（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）アクリル酸メチルの合成
マイクロ波バイアルに入った（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３．００ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０．６２１ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）、ホスフィン、トリ−ｏ−トリル（０．４００ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９５ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９９．５％（１．８２６ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間パージし、キャップを施し、マイクロ波装置で加熱して１２０℃として４０分間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。生成物を０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯで精製して、（Ｓ，Ｅ）−３−（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）アクリル酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋１）。

実施例７０（方法ＡＡ６２）

段階１：（Ｒ）−２′−ブロモ−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液に（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロライド（２１．００ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）（０．５Ｍのジエチルエーテル中溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して８５から９０℃として終夜経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かした。溶液混合物をＩＳＣＯ装置（固体負荷、０％から３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４４．９、４４６．９（Ｍ＋１）。

段階２：（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６３ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中溶液に３−ピリジンボロン酸（０．２２０ｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０６２ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）および水（２．３３３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して８５から９０℃として５時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に溶かした。溶液混合物を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡの溶液中の所望の生成物を得た。溶液混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３によって中和した。溶媒、ＭｅＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、生成物を白色固体および橙赤色固体の両方として得た（純度＜９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋１）。

段階３：（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に−７８℃で、メチルリチウム１．６Ｍのジエチルエーテル中溶液（０．６６９ｍＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で反応停止した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に溶かした。溶液混合物を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡの溶液中で２種類の生成物：（Ｒ）−１−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび（Ｒ）−１−（２−アミノ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）プロパン−２−オンを得た。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３によって中和した。次に、溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し、真空乾燥して、描いた生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。

実施例７１（方法ＡＡ６３）

（Ｒ）−２−（２−アミノ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を混合物に、ｐＨ＝７．０となるまで０℃でゆっくり加えた。次に、溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の溶液に溶かした。溶液混合物を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、酸付加物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。

実施例７２（方法ＡＡ６４）

段階１：オーバーヘッド撹拌器を取り付けた三頸３リットルフラスコに６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１０５ｇ、７４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ１リットルを入れた。混合物を冷却して０℃とし、ＮａＯＨ６Ｎ（３７３ｍＬ、２２３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、３０分の時間をかけて滴下漏斗によって過酸化水素３０％（１２６ｍＬ、４０９８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間撹拌後、混合物を氷浴から外し、室温で３０分維持した。反応液を６ＮＨＣｌ（約３００ｍＬ）で酸性としてｐＨ７とし、エーテル５００ｍＬで希釈した。水層をエーテル（１リットルで２回）で抽出し、合わせた有機層を水（１．５リットル）と次にブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および粗取得物の濃縮によって白色固体を得て、それを高真空乾燥器で終夜乾燥させて、６−フルオロピリジン−３−オールを得た。

段階２：６−フルオロピリジン−３−オール（７５ｇ、６６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６５ｍＬ、６６３ｍｍｏｌ）中溶液に炭酸カリウム（５９．７ｇ、９９５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０８ｇ、７６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１００℃で３時間加熱した。反応液を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（５００ｍＬで４回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をＤＣＭ５００ｍＬで希釈し、濃縮して黄色油状物を、多量のオフホワイト沈殿とともに得た。混合物を濾過し、得られた固体をＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物およびオフホワイト固体からなる混合物を得た。固体を濾過し、ＤＣＭによる洗浄を行った。この手順を再度繰り返し、次に濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。その油状物をエーテル１００ｍＬに取り、１０：１ヘキサン：エーテルを用いてシリカゲル層で流して、２−フルオロ−５−メトキシピリジンを黄色油状物として得た。

段階３：ＤＩＰＡ（５４．０ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０１ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）中溶液に−６０℃で、ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン中溶液（１５４ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を５分間かけて、内部温度を−６０℃以下に維持するように加えた。−６５℃で４５分間撹拌後、２−フルオロ−５−メトキシピリジン（４９ｇ、３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を、内部温度＜−６５℃を維持しながら２分間かけて加えた。反応液を−７０℃で１．５時間撹拌し、次に反応液を、砕いたドライアイス１２００ｇを入れた３リットルフラスコに投入した。反応液を昇温させて０℃とし、次に水１０００ｍＬに投入した。有機層を減圧下に除去し、水層を２ＮＨＣｌ１１００ｍＬで酸性とした。得られた粘稠白色スラリーを１時間撹拌し、濾過して２−フルオロ−５−メトキシニコチン酸を白色固体として得た。

段階４：水素化ナトリウム（６０％分散品）（２１．７４ｇ、５４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５１ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中スラリーに０℃で４−ブロモフェノール（６０．７ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を５分間の時間をかけて加えた。０℃で２分間撹拌し、氷浴から外し、さらに５分間室温で撹拌した。２−フルオロ−５−メトキシニコチン酸（３０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加え、得られたスラリーを１４０℃で加熱した。冷却して室温とした後混合物を氷１ｋｇに注ぎ、酢酸（５０．２ｍＬ、８７７ｍｍｏｌ）および次に６ＮＨＣｌ７５ｍＬで反応停止した。１時間高撹拌したところ、非常に微細な白色沈殿を含む赤色スラリーが生じた。スラリーを濾過して、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシニコチン酸を得た。

段階５：ポリリン酸（１１５％Ｈ_３ＰＯ_４）（３００ｇ、８９ｍｍｏｌ）を入れた２リットルフラスコを加熱して１４０℃とし、その時点で２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシニコチン酸（２９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を導入した。得られた濃厚粘稠混合物を、１４０℃で加熱しながらゆっくり撹拌した。２．５時間加熱後、溶液を冷却して１００℃とし、次に氷１ｋｇに注いだところ、黄色タフィー状（ｔａｆｆｙ）混合物が生じた。そのスラリーを１時間高撹拌して微細白色沈殿を生じた。この混合物の濾過をゆっくり進行させて、オフホワイト固体を得た。この固体をＤＣＭで十分に洗浄した。所望の生成物を含む濾液をブラインで洗浄し、濃縮して、７−ブロモ−３−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンをオフホワイト固体として得た。

段階６：７−ブロモ−３−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２３ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中スラリーに−４０℃でメチルマグネシウムクロライド３．０ＭのＴＨＦ中溶液（８８ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を、温度が−３５℃を越えて上昇しないように２分間かけて加えた。得られた赤色スラリーを−３０℃に維持した。１時間後、この時点で均一の反応液を酢酸エチル５０ｍＬで反応停止した。溶液を５０％塩化アンモニウム８００ｍＬで注意深く反応停止した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、上記の得られた油状物と合わせた。この有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール黄色固体として得た。

段階７：７−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（２３．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２９ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）中溶液にＨＣｌ（１Ｍのエーテル中溶液）（０．７２９ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４５℃で１時間加熱した。明黄色溶液を冷却して−２５℃とし、下記のスラリーに加えた。

別の２リットルフラスコでヨウ素（２０．３７ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ４００ｍＬを加えた。この溶液を冷却して−１５℃とし、シアン酸銀（３２．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを−４０℃で２５分間に維持してから、上記の溶液を、温度を−３５℃以下に維持しながらｗカニューレを介して１５分間かけて加えた。得られたスラリーを−３０℃に１時間維持し、その時点でそれをセライト層で濾過し、ＴＨＦ２００ｍＬで十分に洗浄した。得られた褐色溶液を冷却して−２０℃とし、アンモニア２．０Ｍの２−プロパノール中溶液（２１９ｍＬ、４３８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液をゆっくり昇温させて室温として終夜経過させた。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム７００ｍＬを加え、得られた明橙赤色溶液を１０分間撹拌してから、酢酸エチル２５０ｍＬの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次に減圧下に濃縮した。この混合物を下記で得られた有機抽出液と合わせた。

水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。これらの有機層を得られた有機層と合わせ、分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、７−ブロモ−３−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン２５ｇを褐色固体として得た。

実施例７３

（Ｓ）−３−（３−（アゼチジン−１−イル）−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：ピリジン−３−イルボロン酸（０．２９５ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．１２６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１．０００ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをジオキサン１１ｍＬと次に水４．５ｍＬで処理した。バイアルにアルゴンを流し、加熱して８０℃として４時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。有機層を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

段階２：炭酸カリウム（０．３３８ｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１００ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（０．２０９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを、ＤＭＦ２ｍＬで処理し、アルゴンガスで十分に脱気した。３−クロロ−３−メチルブト−１−イン（０．１２５ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴン下に置き、加熱して８０℃として４時間経過させた。反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、（Ｓ）−３−（３−（アゼチジン−１−イル）−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例７４（方法ＡＡ６５）

１−フルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：５００ｍＬＲＢＦに２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（３４８７ｍｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモ安息香酸（８６３０ｍｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（２：１）（３９９ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０１Ｅ＋０４ｍｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を入れた。これにトルエン１００ｍＬを加え、混合物を減圧下に共沸させてトルエン約２０ｍＬを除去させた。反応混合物にＮ_２を流し、１２０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析で、かなりの不純物とともに所望の生成物の生成が示された。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮してガム状残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）に取った。水層を１ＮＨＣｌで中和してｐＨ約２．０から３．０とした。水層を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を褐色固体として得て、それを次の段階で直接用いた。

段階２：粗５−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（８．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（６．６３ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（８．２３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ＥＡ／Ｈ＝２：１で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ１００：５から１００：１０から１００：２０から３：１）によって５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドを黄色固体として得た。

段階３：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（１．４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および過酸化尿素（１．０７６ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．６０１ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を終夜撹拌した。ＬＣＭＳで所望の変換が５０％未満に過ぎないことが示された。混合物を溶媒留去して乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝３：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２から１００：５から１００：１０）によって、３−（４−ブロモ−２−（ジエチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロピリジン１−オキサイドをオフホワイト固体として得た。

段階４：３−（４−ブロモ−２−（ジエチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロピリジン１−オキサイド（４２０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液にオキシ塩化リン（３０１μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ２滴を滴下した。室温で１時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝１０：１から５：１から３：１）によって、５−ブロモ−２−（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを無色ガム状物として得た。

段階５：５−ブロモ−２−（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド、２．０ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（１５８μＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液０．６ｍＬ）を滴下し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌによって−７８℃で反応停止し、昇温させて室温とした。反応液をＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＣＣ（ヘキサンからＨ／ＤＣＭ＝１：１からＤＣＭ）によって、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８。

段階６：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃でメチルマグネシウムクロライドの３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（１６．８７μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）（０．０７ｍＬ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて−３０℃とした。変換が１／２のみであることが検出された。これに追加のバッチのメチルマグネシウムクロライド３．０ＭＴＨＦ中溶液（１６．８７μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）（０．０７ｍＬ）を加えた。−３０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌによって反応停止し、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。それを２５℃で０．５時間にわたりＰＰＴＳ／ＤＣＭ１ｍｇで処理した。冷却後、ＮａＨＣＯ_３０．１ｇを加え、溶媒留去して乾固させて粗７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを得て、それを次の段階で直接用いた。

ヨウ素（８．２３μＬ．、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−２５℃でシアン酸銀（２２．８１μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、粗７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンのＴＨＦ中溶液を滴下した。ＬＣＭＳで原料が完全に消費されたことが示されるまで、スラリーを２時間にわたって−２５℃に維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトで濾過した。褐色溶液を濃縮して乾固させ、ＴＨＦに取り、冷却して０℃とし、アンモニア２Ｎの２−プロパノール中溶液（１３．２１μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）（０．４ｍＬ）で処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒の半量を留去し、残留物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、風乾して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４。

段階７：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２１．７３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．９５ｍｇ、４．１６μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水＝２：１（１．５ｍＬ）中混合物を１２０℃でマイクロ波にて２０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、変換モノカップリング生成物に変換されたことが示された。ピリジン−３−イルボロン酸１０ｍｇ（２１．７３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１４０℃でマイクロ波下に２０分間加熱した。反応混合物をＣＣに直接負荷して（ＳｉＯ_２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から１００：６）、粗最終生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、１−フルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６。

実施例７５

（Ｒ）および（Ｓ）−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：５００ｍＬＲＢフラスコに２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１６．０３０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、得られた懸濁液をさらに１０分間水−氷浴に入れた。メチルマグネシウムブロマイド３．０ＭＥｔ_２Ｏ中溶液（２０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、混合物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。取得物をメチレンクロライド１００ｍＬに溶かし、ＰＰＴＳ（０．２０１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、メチレンクロライドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを明橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９９．０／４０１．０。

段階２：１００ｍＬフラスコにヨウ素（１．００２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れ、得られた溶液をメタノール−氷浴で冷却して−２０℃とした。チオシアナト銀（１．８７２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた混合物を約−１５℃で０．５時間撹拌した。粗２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１．５００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を１回で固体として加え、得られた混合物を−１５℃で５分間、次に０℃で１時間撹拌した。黄色混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）を用いてセライトで濾過し、濾液に室温で２−メチルプロパン−２−アミン（１．１９５ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。２０時間後、溶液を減圧下に濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、シリカゲルに吸着させた。取得物を１５％から３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２′−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを黄色固体として得た。ＭＨ＋＝５２９．８／５３０．８。

段階３：密閉式圧力管において炭酸ナトリウム（１．５６２ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４５４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．７９１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および２′−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７′−ヨード−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２．６００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を室温で加えた。管を密閉し、加熱して８０℃とした。２４時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画をシリカゲルに吸着させ、４０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２′−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８１．０／４８３．０。

段階４：圧力管に２′−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．１５０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２３７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９２ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（７．００ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を入れた。管をアルゴンでパージし、密閉し、加熱して１００℃とした。１８時間後、暗混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、２５％から５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−（ピリミジン−５−イル）−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色泡状物として得た。ＭＨ＋＝５２９．２。

段階５：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−（ピリミジン−５−イル）−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．４７５ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ固体（０．０６２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ塩化アンモニウム（０．１２０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。４８時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水層を約ｐＨ＝７の酸性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機分画をシリカゲルに吸着させ、４０％から８０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールをオフホワイト固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１９．２。

段階６：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（０．０７５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（０．１７５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、次に１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．０４８ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１００℃とした。６時間後、混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画を減圧下に濃縮し、４０％から６０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８９．２。

段階７：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．０３３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（１．００ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）中溶液を入れた密閉式管を加熱して８０℃とした。３時間後、溶液を冷却し、Ｎ_２気流下に溶媒留去して乾固させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）で処理した。溶液をシリカゲルカラムに乗せ、１％から５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１％ＮＨ_４ＯＨ含有）によって精製して（Ｒ_ｆ＝１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１％ＮＨ_４ＯＨ含有）で０．５）、ラセミ体を得て、それをキラルクロマトグラフィーによって分割して、（Ｒ）および（Ｓ）の両方の２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＳ実測値：ＭＨ^＋＝４３３．２。

実施例７６

ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６０ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波装置において１２０℃で３０分間加熱してから、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）と次に分取ＨＰＬＣ（２０分以内に１５％から６０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）−水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た（ＭＳ：ＭＨ^＋＝４４５）。

実施例７７

バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（４５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７８７μＬ）を入れた。混合物を１５分間高撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−２−メチルプロピル（２２．５６μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を室温で１９時間撹拌してから水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を５％から６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルをオフホワイト固体として得た。（ＭＳ：ＭＨ^＋＝４６３）。

実施例７８

バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１．３３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１．６６ｍｇ、１０．０９μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（５０５μＬ）および水（０．２５ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、７０℃のオイルに１時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から６０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＤＣＭを用いる１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、ピンク固体を得た。その固体をＭｅＯＨに溶かし、５００−ｍｇＳＣＸ−２カラムに負荷した。そのカラムを最初にメタノールで溶離し、次に２Ｎアンモニア／メタノールで溶離して生成物を除去した。濾液を溶媒留去して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを淡黄色固体として得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３．０。

実施例７９

２５ｍＬＲＢフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（２７０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１１９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２６２９μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（７８９μＬ、１．５７７ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴン下に８５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、セライトの層に通し、濃縮した。暗残留物を５％から７０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭを用いる１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２′−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４６１。

実施例８０

（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
０．５から２ｍＬマイクロ波バイアルにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を入れた。トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−６′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１２０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６１２μＬ）中溶液を加え、次に炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（３６３μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて８５℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、セライトで濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗取得物を（１５％から６０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＤＣＭ）を用いる１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。

実施例８１

（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（６１．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６７０μＬ）を入れた。得られた混合物を１０分間高撹拌し、バイアルを大きい氷浴に１０分間入れた。トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピル（３３．３μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を滴下し、５分後に氷浴を外した。混合物を６時間撹拌し、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、５％から６０％勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）／ＤＣＭで溶離を行う１２ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９。

実施例８２

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１２５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を撹拌し、マイクロ波装置において１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２％から１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、次に１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを灰色固体として得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。

実施例８３

（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１１１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、次にＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸カリウム（０．７４９ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）をその順で加えた。バイアルにキャップを施し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータマイクロ波リアクターにおいて７５℃で１．５時間加熱した。生成物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（勾配溶離２０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。

実施例８４

（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．０５４ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．９７ｍｇ、５．１７μｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージした。次に、ＤＭＦ（０．５１７ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２５９ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）をその順で加えた。バイアルを密閉し、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４。

実施例８５

（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１１１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、ＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸カリウム（０．７４９ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）をその順で加えた。バイアルにキャップを施し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータマイクロ波リアクターにおいて７５℃で１．５時間加熱した。生成物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（勾配溶離２０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４３０。

実施例８６

（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
反応管において（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．６４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７４９μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７４９μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＩＰＡ（５２５μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）と次に３，３−ジメチルブト−１−イン（１１５μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加え、反応管にアルゴンを流した。密閉し、１１０℃で３時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を０％から７０％の９０：１０：１［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合物／ＤＣＭで溶離を行う２５−ｇＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、ＤＣＭ／ヘキサンからの留去後に（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色粉末を得た。実測値ＭＳ：ＭＨ＋＝４２９。

表１における下記の実施例は、上記の実施例１から８６に記載のもの同様の方法および段階によって製造した。入手可能な場合には、質量分析スペクトルデータおよびＢＡＣＥ酵素および細胞に基づくアッセイデータ（μＭ範囲でのＩＣ_５０値）も提供する。本明細書における各表での例示化合物の名称が具体的な（Ｓ）または（Ｒ）立体異性体を指定するものではない場合は、その実施例はラセミ体混合物として調べた。ラセミ体混合物の実施例は多くの場合、１：１立体異性体混合物に近いものであることが認められた。

下記は、本発明を代表する例示化合物を製造するのに用いた中間体の製造手順である。以下の手順および方法を用いて、本明細書における表１中の化合物を製造した。

実施例８７（方法ＢＢ１）

７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：２′−アミノ−７−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−オール（０．５７０ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（０．２８３ｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、１−クロロプロパン−２−オン（０．１５１ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬ中の溶液として加えた。１時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。反応混合物を１：１水／ブラインに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、１−（２′−アミノ−７−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イルオキシ）プロパン−２−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０４．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．４３１ｇ、２．４７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．０５７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６８４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および
１−（２′−アミノ−７−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イルオキシ）プロパン−２−オン（０．４００ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをジオキサン５ｍＬと次に水１ｍＬで処理した。バイアルにアルゴンを流し、加熱して８０℃として３時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。有機層を合わせ、濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２′−アミノ−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イルオキシ）プロパン−２−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：１−（２′−アミノ−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イルオキシ）プロパン−２−オン（０．１４０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１５９ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスを入れたバイアルに、トルエン３ｍＬを加えた。得られた混合物をエチレングリコール（０．０２２ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１０時間撹拌後、硫酸銅（ＩＩ）（０．０５９ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加え、次に追加量のエチレングリコール（０．０２２ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに４時間加熱還流してから、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９８．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例８８（方法ＢＢ２）

（Ｓ）−４′−フルオロ−Ｎ７′−（３−メトキシフェニル）−２′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２，７′−ジアミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（４００ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（８１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（５０．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（２４５μＬ、２．１９１ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（２１９１μＬ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、密閉し、振盪して全ての成分を合わせた。得られた暗混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で中和した。有機層を５ｇＳＣＸカラムに乗せ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨによる洗浄によって取得物をカラムから回収した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から８０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による分離によって、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（３−メトキシフェニルアミノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを得た（２３０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、収率５１．５％）。ＭＳｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（３−メトキシフェニルアミノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（２３０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２８２３μＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１５７μＬ、１．１２９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３２３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間放置した。混合物を１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムに直接乗せ、０％から５０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（３−メトキシフェニルアミノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝５４０．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：バイアルにモルホリン（０．０６２ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（３−メトキシフェニルアミノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１２７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１０．７８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、（８．４３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を入れた。管にアルゴンを流し、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（０．９４２ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクターにおいて１１０℃で１時間加熱した。混合物を水１ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ｇＳＣＸ−２カラムに乗せた。カラムをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。取得物を、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを用いてカラムから流し出した。得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−Ｎ７′−（３−メトキシフェニル）−２′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２，７′−ジアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７７．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例８９（方法ＢＢ３）

（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、方法ＢＢ４１に記載の方法に従って製造）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（０．１１１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．５１２ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を窒素で１０分間パージし、マイクロ波装置に１２０℃で１時間て加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機相をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して所望の生成物（Ｓ）−３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．４２ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階２：２０ｍＬガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（３．２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２５１ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２６９ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（０．１２２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をマイクロ波リアクターにおいて１００℃で３０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、所望の生成物を褐色残留物として得た。

段階３：ガラス製マイクロ波反応容器にジオキサン（４ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１９０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３０２ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１６９ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をマイクロ波装置において１１０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して残留物を得て、それをＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４８．１３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５４−２．７５（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．３６−４．４３（ｍ、４Ｈ）４．６３−４．８１（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．８２、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｓ、１Ｈ）。

実施例９０（方法ＢＢ４）

（５Ｓ）−７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリメチルシリル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：２，６−ジフルオロ−５−（トリメチルシリル）ピリジン−３−カルボン酸（１．１７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶かし、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、５．０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）で処理した［２，６−ジフルオロ−５−（トリメチルシリル）ピリジン−３−カルボン酸は、Ｍ．ＳｃｈｌｏｓｓｅｒａｎｄＴ．Ｒａｕｓｉｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４、ｐｐ１０１８−１０２４に従って合成した。］。得られた溶液を室温で１時間維持した。減圧下での溶媒留去およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル勾配）による精製によって、所望の２，６−ジフルオロ−５−（トリメチルシリル）ニコチン酸メチルを得た。

段階２：２，６−ジフルオロ−５−（トリメチルシリル）ニコチン酸メチル（１．１９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ヨードフェノール（１．４５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（１．４９６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１．００６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して６０℃として１０時間経過させてから、冷却して室温とし、セライト層で濾過した。水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を濾液に加え、相を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＤＣＭ勾配）を用いる精製によって、所望の２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−６−フルオロ−５−（トリメチルシリル）ニコチン酸メチルを得た。

段階３：２−（４−ブロモ−２−ヨードフェノキシ）−６−フルオロ−５−（トリメチルシリル）ニコチン酸メチル（２．０４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却して−７８℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライド（２．０Ｍジエチルエーテル中溶液、３．８９ｍＬ（７．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。混合物を冷浴から取り出し、ゆっくり昇温させて室温とした。水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル勾配）を用いて精製して、７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリメチルシリル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。

段階４：７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリメチルシリル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、２．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、５ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。相を混合しおよび分離しおよび有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからジクロロメタン勾配）を用いる精製によって、所望の７−ブロモ−２−フルオロ−５−メチレン−３−（トリメチルシリル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。

段階５：ヨウ素（０．３６４ｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。シアン酸銀（０．６１５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を５分間撹拌した。このスラリーを−３０℃浴に移し、それをさらに１０分間撹拌した。７−ブロモ−２−フルオロ−５−メチレン−３−（トリメチルシリル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４９８ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を加え、浴温度を−２５から−１５℃に維持しながら反応液を１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト層で濾過した。固体を１：１ＴＨＦ：エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、次に濾液を−２０℃浴で窒素下に冷却した。アンモニア（２．０ＭＭｅＯＨ中溶液、３．５ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを密閉した。それから１０時間をかけて溶液をゆっくり昇温させた。反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物をシリカクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）用いて精製して、７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリメチルシリル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

段階６：７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリメチルシリル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１３７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０５５ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１２７ｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、加熱して８０℃とした。２０分後、溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して約１０ｍＬとした。この溶液を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ＤＣＭ勾配、次にジクロロメタンからＥｔＯＡｃ勾配を用いる第２のカラム）を用いる精製によって所望の２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（トリメチルシリル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例９１（方法ＢＢ５）

段階１：炭酸セシウム（３．２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモサリチル酸（４．３４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロピリジン（５．５２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中混合物を１１０℃で３時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水に溶かし、１ＮＨＣｌでｐＨを調節して約３とした。反応混合物をＥｔＯＡＣで抽出し（２５ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し、溶媒留去して乾固させて粗５−ブロモ−２−（６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）安息香酸を得て、それを次の段階で直接用いた。

段階２：５−ブロモ−２−（６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）安息香酸（１６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１６．４６ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物にジエチルアミン（１３．２６ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、２：１ＥｔＯＡｃおよびヘキサン混合物で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンからＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝２０：１から１０：１から５：１）による精製によって、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。

段階３：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（６−フルオロピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（２．９０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、１１．８ｍＬ、２３．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で２時間撹拌した。１ＮＨＣｌ／エーテル３０ｍＬによって−７８℃で反応停止した。昇温させて室温とした後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）でさらに反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１からＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝１０：１）による精製によって、７−ブロモ−２−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを白色固体として、そして７−ブロモ−２−（ジエチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを白色固体として得た。

段階４：７−ブロモ−２−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１５０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−７８℃で、メチルマグネシウムクロライド、３．０ＭＴＨＦ中溶液（０．３３ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）（０．３３ｍＬ）に加え、反応液をゆっくり昇温させて−３０℃とした。この温度で、追加のメチルマグネシウムクロライド３．０ＭＴＨＦ中溶液（０．３ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）によって−３０℃で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、２５℃で０．５時間にわたりＰＰＴＳ１ｍｇ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。この混合物をＮａＨＣＯ_３０．１ｇで反応停止し、溶媒留去して乾固させて、粗７−ブロモ−２−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンを得て、それを次の段階で直接用いた。ヨウ素（２７．６μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−２５℃で、シアン酸銀（７６μＬ、２．０４０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、上記で得られたオレフィン（７−ブロモ−２−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られたスラリーを−２５℃に２時間維持し、その時点でスラリーをセライトで濾過し、エーテルで十分に洗浄した。褐色濾液を濃縮して乾固させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、冷却して０℃とし、アンモニア（２Ｍ２−プロパノール中溶液、１．１ｍＬ、２．０４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒の１／２量を減圧下に留去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝３：１から２：１から１：１から１：２）による精製によって、７−ブロモ−２−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。

段階５：７−ブロモ−２−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２６．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（１６．７４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１０３ｍｇ、２．９７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４７．３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の２：１ジオキサンおよび水混合液（１．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置において１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００：１から１００：６）による精製を行って、２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９２（方法ＢＢ６）

（Ｓ）−４−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブタン−２−オールの合成
段階１：５００ｍＬＲＢＦに（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（２０．００ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１３．８９ｇ、９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３．２２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１３０ｍＬ）を加え、混合物を１分間撹拌してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．４３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および水（５２．２ｍＬ）を加えた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、還流冷却管を取り付け、８５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、得られた黄色沈殿を濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈したところ、白色沈殿および褐色半固体が生成した。沈殿を濾過し、半固体を水（約２００ｍＬ）で磨砕して褐色固体を得て、それも濾過し、水で洗浄した。合わせた固体を過剰の水で洗浄し、空気流下に終夜乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．７３ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（０．８７７ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．７９９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間維持して、透明黄色溶液を得た。ＬＣＭＳ１１０１１０−４−２では約９０％の変換が示された。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）およびブラインの順で洗浄した。濾過および濃縮によって固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを黄色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１４．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：１５ｍＬ密閉式管にトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（３００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．１３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２９２２μＬ）、２−メチルブト−３−イン−２−オール（１１４μＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４１６μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、密閉し、８５℃で１時間加熱した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー（１０％から６０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による粗残留物の精製によって、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：１００ｍＬフラスコに（Ｓ）−４−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）エタノール（４ｍＬ）を入れた。パラジウム／炭素（８６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加え、得られた混合物を１気圧の水素ガス下に１時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブタン−２−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９３（方法ＢＢ７）

（Ｓ）−３−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
段階１：ヨウ化カリウム（２７３ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−２−メチルプロピル（１１４０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２１２ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１２００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＦ１０ｍＬを加えた。得られたスラリーを６０℃で１時間加熱した。溶液を水（２０ｍＬ）で反応停止した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２５ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、得られた残留物を１５％から７０％９０／１０／１（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−２′−ブロモ−５′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．８２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（２４８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（２−アミノ−２′−ブロモ−５′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＦ３ｍＬを加えた。得られた混合物をマイクロ波装置において１００℃で１時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣ（勾配溶離１０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９４（方法ＢＢ８）

（Ｓ）−２′−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４′−フルオロ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５０６ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１．６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（２．４２６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、マイクロ波装置において１１０℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を１０％から１００％９０／１０／１（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラム）によって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（６００ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２２５ｍＬ中で合わせ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７０６ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカゲルカラムに直接乗せた。生成物を１０％から７０％９０／１０／１（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラム）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９６．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：マイクロ波バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３．８４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０．８２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（１０４ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン下にキャップを施した。ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液）（１．５１１ｍＬ、１．５１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１１０℃で１時間加熱した。反応液に水１ｍＬを加え、混合物を減圧下に濃縮した。生成物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（勾配溶離２０％から７０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、重炭酸ナトリウムで遊離塩基化して、（Ｓ）−２′−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−４′−フルオロ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９５（方法ＢＢ９）

（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５５ｍＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加熱管中で合わせ、その管をアルゴンガスで脱気した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＡ（５．７３ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．５０５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をその順で混合物に加えて、褐色スラリーを得た。反応容器を密閉し、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を３０％から７０％ＥＡ／ＨＸを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。

段階２：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジンＨＣｌ、９８％（０．１１３ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で脱気した。ＬＨＭＤＳ（１．０６ＭＴＨＦ中溶液）（１．５７１ｍＬ、１．５７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗取得物を０％から５％２ＭＮＨ_３／［ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２］を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５２．９［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９６（方法ＢＢ１０）

（Ｒ）−４−（２−アミノ−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブタン−２−オールの合成
段階１：（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−３′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（０．２２５ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０７１ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＤＭＦ３ｍＬ、次にＤＩＰＡ（１．３１７ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をアルゴンで２分間パージし、次に２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．３０１ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０％から１００％（９：１：０．１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］による粗残留物の精製によって、（Ｒ）−２−アミノ−３′−フルオロ−７′−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：（Ｒ）−２−アミノ−３′−フルオロ−７′−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（０．２４０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム（０．３１８ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを１５分間撹拌してから、冷却して−１０℃とし、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．２４４ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１時間撹拌後、反応混合物をカラムに直接乗せ、カラムクロマトグラフィー［０％から１００％（９：１：０．１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−６′−フルオロ−２′−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０１．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−６′−フルオロ−２′−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（０．３１７ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．１５７ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４３８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液を水０．５ｍＬで処理し、加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０％から８０％（９：１：０．１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］による粗残留物の精製によって、（Ｒ）−４−（２−アミノ−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：（Ｒ）−４−（２−アミノ−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２３６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＭｅＯＨ５ｍＬに取り、十分に脱気し、次に約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ_２下に終夜置いた。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、オフホワイト固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９：１：０．１−ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって、（Ｒ）−４−（２−アミノ−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）−２−メチルブタン−２−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３５．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例９７（方法ＢＢ１２）

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．７７０ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ；方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液８ｍＬを加え、次にＢｏｃ−無水物（３．７７ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０％から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５７６．０。Ｃ_１９Ｈ_１７ＢｒＩＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５７４．２３。

段階２：バイアルにｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．４５４ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１６７ｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５４６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（５．２７ｍＬ）および水（２．６４ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃で１時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５４５．１。Ｃ_２４Ｈ_２０ＢｒＦＮ_４Ｏ_３Ｓの計算値：５４３．４１。

段階３：バイアルにｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．１０５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２２ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（１．２８８ｍＬ）および水（０．６４４ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃で終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５４７．２。Ｃ_２９Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５４６．６１。

段階４：ＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．０９１ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を入れた。取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ（０．１４９ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して５０℃とし、１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４６．１２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、５．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｔｄ、Ｊ＝１．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）。

実施例９８（方法ＢＢ１３）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートの合成
段階１：３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．７７０ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液８ｍＬを加え、次にＢｏｃ−無水物（３．７７ｍＬ、１６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０％から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５７６．０。Ｃ_１９Ｈ_１７ＢｒＩＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５７４．２３。

段階３：バイアルに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．１８１ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（１．６６５ｍＬ）、ＤＩＰＡ（０．７１２ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．２０１ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応液を加熱して９０℃とし、３時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５９．２。Ｃ_３０Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５５８．６２。

段階４：ＲＢＦに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．１０１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を入れた。取得物をＣＨ_２Ｃｌ_２１．５ｍＬに溶かし、ＴＦＡ（０．２５６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して４０℃とし、４時間撹拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し飽和重炭酸ナトリウム溶液、で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離０％から５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．３。Ｃ_２５Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５８．５１。

実施例９９（方法ＢＢ１４）

（４′Ｓ）−３−（２−メチルブチルチオ）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（９０６ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２６７ｍｇ、２．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６７ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン（９．８９ｍＬ）および水（５．１ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃の油浴に４時間入れた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）およびブライン（４５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を０％から６０％の９０：１０：１［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］混合液／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階２：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（５３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、２−メチルブタン−１−チオール（１４．２１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．９３ｍｇ、６．４８μｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３．７５ｍｇ、６．４８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４５．１μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波ガラス製容器において１６０℃で３５分間照射した。全体を冷却して室温とし、得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮した。２ｇＳＣＸカラムを用いる強カチオン交換によるキャッチ・アンド・リリースを用いてＴＦＡを除去した。最初に、取得物をＭｅＯＨを用いてカラムに乗せた。そのカラムをＭｅＯＨで洗浄してＴＦＡを除去し、２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨで洗浄して生成物を回収した。塩基性洗浄液を回収し、乾燥させて、（４′Ｓ）−３−（２−メチルブチルチオ）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

実施例１００（方法ＢＢ１５）

段階１：（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３．５ｍＬ）および水（４．５０ｍＬ）中溶液にリン酸カリウム（１．７４４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。２−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の２：１混合物を加え、得られた混合物を加熱して８５℃として４時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、固体混合物を（固体負荷、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−２′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールの混合物を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５７６．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−２′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２′−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（０．７６０ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２（約０．２９ＭＰａ（４２ｐｓｉ））下に室温で終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。シリカゲルを加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体混合物を、（固体負荷、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２−アミノ−２′−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２′−（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールの１：１混合物を明黄色固体として得た。

段階３：個々のジアステレオマー（Ｓ）−２−アミノ−２′−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２′−（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールをＳＦＣによって分離し、それぞれ個別に処理した。

段階４：（Ｓ）−２−アミノ−２′−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（０．１４３ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．１９２ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をカラムに直接乗せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、段階３の生成物を黄色固体として得た。

段階５：トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−２′−（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（０．１５２ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）中溶液にヨウ化銅（Ｉ）（０．９７１μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０５９ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．２７１ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物について１２０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。溶液を冷却して室温とし、セライトの層で濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（０％から１００％ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。得られた塩をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰ樹脂２００ｍｇ／６ｍＬ管に通し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬで２回）。濾液を濃縮し、真空乾燥して、描いた化合物を明黄色固体として得た。

実施例１０１（方法ＢＢ１６）

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：５００ｍＬＲＢＦに（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（２０．００ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１３．８９ｇ、９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３．２２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１３０ｍＬ）を加え、混合物を１分間撹拌してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．４３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および水（５２．２ｍＬ）を加えた。混合物にアルゴン下でキャップを施し、還流冷却管を取り付け、８５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、得られた黄色沈殿を濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈したところ、白色沈殿および褐色半固体が生成した。沈殿を濾過し、半固体を水（約２００ｍＬ）で磨砕して褐色固体を得て、それも濾過し、水で洗浄した。合わせた固体を過剰の水で洗浄し、空気流下に終夜乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（３６５ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）を入れた反応容器にＴＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を数分間室温で撹拌してから、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５１３ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１時間維持してから、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）］／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１３．８［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：ガラス製マイクロ波反応容器にトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（１９．６９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０４１ｍＬ、１．９８７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−トリブチル（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）スタンナン（１３６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴンで数分間パージした。容器を密閉し、イニシエータマイクロ波リアクター（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において１２０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却して室温とし、飽和ＫＦ（７ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ；０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン、次に５０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ］／ＥｔＯＡｃ）によるクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：（Ｓ，Ｅ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％）（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素ガスで５分間パージし、次に１気圧の水素ガス下に４時間維持した。混合物をセライトで濾過し、得られた濾液を濃縮して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０２（方法ＢＢ１７）

７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
段階１：バイアルに７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１．４９７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６８４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．５１０ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素（この手順を２回繰り返した。）で充填し戻した。ＡＣＮ（２０ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を加熱して１２０℃として４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とした。ＥｔＯＡｃを添加したら、固体が沈殿し、それを濾過し、真空乾燥して、３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを黄褐色固体として得た。

段階２：バイアルに３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２７５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアルコール（２９７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３８．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（６７．１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６８６ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を再充填した（手順を２回繰り返した。）。トルエン（１．７ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を油浴において加熱して９５℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（６０ｍｇ）を黄色粉末として得た。

段階３：７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、（（トリメチルシリル）メチル）リチウム（１．０Ｍのペンタン中溶液、０．６３４ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、希酢酸水溶液を加えた。低温浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、黄色残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。この溶液を、−２０℃で１時間予備撹拌したヨウ素（４４．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（７１．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を昇温させて０℃とした。室温で２時間後、反応混合物をセライト層で濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。アンモニア（２．０Ｍイソプロパノール中溶液；３．１７ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた分画を濃縮して、７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を明黄色固体として得た。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０３（方法ＢＢ１８）

４′−フルオロ−２′−メトキシ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：１０ｍＬ密閉式管にｔｅｒｔ−ブチル７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−イルカーバメート（３００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０３ｍＬ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（４０２ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。固体をヘキサンで磨砕して、過剰のスズ残留物を除去し、その後濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から８０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル４′−フルオロ−２′−メトキシ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−イルカーバメートを得た。

段階２：得られたカーバメートのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮した。取得物をＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を合わせ、セライトで濾過し、濃縮して、４′−フルオロ−２′−メトキシ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０４（方法ＢＢ１９）

（Ｓ）−７−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：密閉管に（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（３．００ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９９６ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６４ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を入れた。これにトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（２．９０ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）、次にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ＭのＴＨＦ中溶液）（２５．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色溶液にアルゴンを流し、７０℃で５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水２５０ｍＬで希釈した。スラリーをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。最初の抽出で若干の乳濁が生じ、ブライン５０ｍＬを加えることでそれを解消した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０％から１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０：１メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを褐色泡状物として得た。

段階２：得られたアルコール溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２８５ｍＬに取り、ＤＩＰＥＡ（２．４０２ｍＬ、１７．２３ｍｍｏｌ）およびｎ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（３．０８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の順で処理した。得られた溶液を室温で１．５時間維持した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９５．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：酢酸カリウム（０．２１０ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０２２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（０．２６５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．１４３ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃として３時間経過させた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ブロモ−４−フルオロピリジン（０．１４１ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９６ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）および水２ｍＬを加えた。反応混合物にアルゴン下でキャップを施し、加熱して１００℃として２時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０％から１００％（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］と次にＨＰＬＣ（１０％から９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による粗残留物の精製によって、（Ｓ）−７−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０５（方法ＢＢ２０）

２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−フルオロ−８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：５−ブロモサリチル酸メチル（５．７８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．６００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、６０重量％）をゆっくり加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶媒留去し、残留物を脱水ＤＭＦ１０ｍＬに溶かした。これに、３−ブロモ−４−ニトロピリジン１−オキサイド（４．３８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で４時間および４０℃で終夜撹拌した。水を加え、得られた固体を水で洗浄し、濾過し、真空乾燥した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝１０：１から５：１から３：１から１：１から純粋なＥＡ）によって、３−（４−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−４−ニトロピリジン１−オキサイドを黄色固体として得た。

段階２：３−（４−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−４−ニトロピリジン１−オキサイド（３６９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１．９９ｍＬ、１．９９９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。この温度で１ＭＨＣｌ／エーテル１５ｍＬによって反応停止し、全体を昇温させて室温とした。反応液を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製（ヘキサンからＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１からＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、８−ブロモ−４−ニトロ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキサイド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率５．９４％）をオフホワイト固体として、８−ブロモ−４−ニトロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンを明黄色固体として得た。

段階３：過酸化尿素（５８．６ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中懸濁液に０℃で無水トリフルオロ酢酸（８７μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分間撹拌後、８−ブロモ−４−ニトロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（８０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で注意深く反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝１０：１から５：１）によって、８−ブロモ−４−ニトロ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキサイドを明黄色固体として得た。

段階４：８−ブロモ−４−ニトロ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキサイド（９０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中懸濁液を、０℃でオキシ塩化リン（４４．０μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に滴下した。０℃で０．５時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝１００：３）によって、８−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンを明黄色固体として得た。

段階５：８−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ中溶液、０．４５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝１００：３）によって、８−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンをオフホワイト固体として得た。

段階６：８−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（４４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にメチルマグネシウムクロライド（３ＭのＴＨＦ中溶液、０．１２ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を２時間かけてゆっくり昇温させて０℃とした。０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。得られた３級アルコールをＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬに取り、ＰＰＴＳ１ｍｇで処理した。３０分間撹拌後、混合物を冷却して０℃とし、ＮａＨＣＯ_３０．１ｇを加えた。溶媒留去して乾固させて、粗８−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１０−メチレン−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジンを得て、それを次の段階で直接用いた。ヨウ素（７．２４μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−２５℃で、シアン酸銀（２０．０７μＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌後、得られたオレフィン（８−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−１０−メチレン−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。スラリーを−２５℃に２時間維持し、その時点でスラリーをセライトで濾過した。褐色溶液を濃縮して乾固させ、ＴＨＦ１０ｍＬに取り、冷却して０℃とし、アンモニア（２Ｍ２−プロパノール中溶液（０．３ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。溶媒留去しおよび残留物をフラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝２：１から１：１からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００：５）によって精製して、８−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階７：８−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２７．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．４８６ｍｇ、３．５１μｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１０．８ｍｇ、．０７７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２９．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび水の２：１混合液（１．２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波において１０５℃で３５分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝２：１から１：１から３：４から１：２から１：３から純粋なＥＡ）によって精製して、２−クロロ−４−フルオロ−８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階８：２−クロロ−４−フルオロ−８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１９．００ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４．９０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６７８ｍｇ、２．３７０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２．１４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび水の２：１混合液（１．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波装置において１３５℃で２５分間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥＡ＝３：１から２：１から１：１から純粋なＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ＝１００：５）によって精製して、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−フルオロ−８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

実施例１０６（方法ＢＢ２１）

（Ｓ）−４−（２−アミノ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−１′−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールの合成
段階１：７５ｍＬ圧力容器に（Ｒ）−２−アミノ−２′−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（３．２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２．８８ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０８１ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４６．８ｍＬ）および炭酸カリウム（２３．４０ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）を入れた。容器を密閉し、１００℃の油浴に６時間入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて濾過した。濾液を溶媒留去して黄色固体を得た。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に取り、５分間超音波処理した。その固体を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（４０ｍＬで２回）、フィルター上で風乾した。濾液を溶媒留去し、再度ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に取った。混合物を１０分間超音波処理し、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を風乾し、最初の固体と合わせて、（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（１１００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５９Ｅ＋０４μＬ）を入れた。混合物を１分間超音波処理し、次にフラスコを氷浴に浸し、得られた赤色溶液をｎ−ブロモコハク酸イミド（５６７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１５分間撹拌後、混合物をＭｅＯＨ１５ｍＬで希釈し、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノールに溶かし、１０−ｇＳＣＸ−２カラムに乗せた。カラムをメタノールで溶離して不純物を除去し、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離して、生成物を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：（Ｓ）−２−アミノ−１′−ブロモ−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７１０ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０９１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３０６ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６６９４μＬ、１．６７４ｍｍｏｌ）中スラリーに０℃で、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（３０４ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴から外し、昇温させて室温とした。反応液を室温で終夜撹拌してから、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して赤色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０：１メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−１′−ブロモ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０８．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：密閉式管に（Ｓ）−１′−ブロモ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（２４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２．４８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を入れた。これに、ＤＭＦ（１１８０μＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１２４１μＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にアルゴンを流し、密閉し、９０℃で１．５時間加熱した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し。層を分離しおよび水層をで抽出し酢酸エチル（で３回２５ｍＬ）。合わせた有機層をで洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０：１メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−２′−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−７′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−１′−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１０７（方法ＢＢ２２）

（Ｓ）−２′−アミノ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−１（２Ｈ）−オンの合成
段階１：（Ｓ）−１−フルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５２．４μＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を加熱して６５℃として５時間経過させた。冷却して室温とした後、反応液を溶媒留去して乾固させ、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：１０から１００：２０）によって、（Ｓ）−１−メトキシ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階２：（Ｓ）−１−メトキシ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に室温で、三臭化ホウ素（１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液、１．０ＭＤＣＭ中溶液（０．３４ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。半飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００：１０から１００：１２から１００：１５から４：１）による精製によって、（Ｓ）−２′−アミノ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−１（２Ｈ）−オンを得た。

実施例１０８（方法ＢＢ２４）

（４′Ｒ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン；および（４′Ｓ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：ｎ−ブチルリチウム（１５０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５０ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とし、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７２．７ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液で処理した。１５分間撹拌後、溶液を冷却して−７８℃とし、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（８０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４００ｍＬ中溶液として滴下漏斗を用いて６０分間かけて滴下した。さらに３０分間撹拌後、ＣＯ_２を赤色溶液に１０分間吹き込んだ。冷却浴を外し、ＣＯ_２を反応混合物にさらに１時間吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、ヘキサンで磨砕し、再度減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＦ３６０ｍＬに取り、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（６８．１ｇ、３５７ｍｍｏｌ）と次に炭酸カリウム（６１．６ｇ、４４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を加熱して１２０℃として１８時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、６ＮＨＣｌでｐＨ３の酸性とした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をエーテル／ヘキサンで磨砕し、得られた固体を窒素気流下に乾燥させて、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−ヨードニコチン酸（１０８．９３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。

段階２：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−ヨードニコチン酸（１０９ｇ、２４９ｍｍｏｌ）および五酸化リン（７０．６ｇ、４９７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコをメタンスルホン酸（４８４ｍＬ、７４６０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を加熱して１２０℃として１８時間経過させた。反応混合物を放冷して室温とし、氷水１リットルに投入した。１時間撹拌後、得られた固体を濾過し、次に水およびＭｅＯＨの順で洗浄した。固体を乾燥させて、７−ブロモ−６−フルオロ−３−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンおよび７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンの１：４混合物（８１．９２ｇ、１９５ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト固体として得た。

段階３：７−ブロモ−６−フルオロ−３−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンおよび７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１：４混合物）（７６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１リットル）中懸濁液をアルゴン下に置き、均一溶液となるまでヒートガンで加熱した。溶液を放冷して室温とし、７２時間撹拌した。反応混合物を冷却して−１０℃とし、撹拌しながらメチルマグネシウムクロライド（１０６ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。さらに６０分間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で反応停止した。水（２５０ｍＬ）を加え、次に濃ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮してほとんどの有機層を除去した。残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２約３００ｍＬに取り、再度濃縮した。この手順を３回繰り返した。粗黒色固体をＭｅＯＨで磨砕し、再度乾燥して、７−ブロモ−６−フルオロ−３−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンおよび７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンの１：１０混合物を得た（５９．２００ｇ、１４２ｍｍｏｌ、収率７８％）。この取得物を生成せずに用いた。

段階４：７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（５９．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液をＨＣｌ４Ｎ／ジオキサン（３．３９ｍＬ、１３．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、その時点で反応混合物を冷却して０℃とした。ヨウ素（３７．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を入れた別のフラスコを冷却して−４０℃とし、シアン酸銀で処理した（５０．８ｇ、３３９ｍｍｏｌ）。この混合物を１時間撹拌してから、７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（５９．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液で処理した。得られた橙赤色スラリーを０℃で１時間維持し、その時点でアンモニア２Ｎ／ＩＰＡ（４０７ｍＬ、８１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で反応停止し、７２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで５回）。有機層を水と次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過した。残った固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で磨砕し、再度濾過した。得られた黄褐色固体を回収し、窒素気流下に脱水して、７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（３７．９０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を得た。

段階５：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（３．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、トリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（１．０６ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１３ｍＬを入れたバイアルをアルゴンで脱気し、ＤＩＰＡ（４．４９ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを室温で１８時間撹拌し、その時点で追加量のヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。得られた懸濁液をガラス製フリットで濾過し、濾液をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から５０％（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって、７−ブロモ−８−フルオロ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１．１８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を得た。

段階６：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０７７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−８−フルオロ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中溶液を水１．８ｍＬで処理し、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって、８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０６７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を得た。キラル分離によって、（４′Ｒ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０２２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、ピーク１）および（４′Ｓ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０２２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、ピーク２）を得た。

実施例１０９（方法ＢＢ２５）

７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：クロロホルム（２５０ｍＬ）中の臭素（３．６５ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍＬ）中懸濁液に室温で滴下した。溶液を１２時間撹拌し、その時点で得られたスラリーを濾過した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２で十分に洗浄し、窒素気流下に脱水して、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸ＨＢｒを得た。

ＭＳｍ／ｚ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：硫酸（４７．０ｍＬ、８８２ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸臭化水素酸塩（１６．３４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１２．４５ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。得られたスラリーを０℃で撹拌し、亜硝酸ナトリウム（３．５８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。反応液を０℃で４０分間撹拌してから、ヨウ化カリウム（１７．２３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０．００ｍＬ）を滴下した。溶液を撹拌し、昇温させて室温としたところ、粘稠混合物が生成した。環境温度で１時間後、反応液を氷水（５００ｍＬ）に投入し、得られた沈殿を濾過した。黒色固体を水で十分に洗浄して暗褐色固体を得て、それを真空乾燥機で５０℃で１２時間乾燥して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸を橙赤色／黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４４．８［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：フラスコに５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（２５．５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（１１．５１ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４８．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を２回流してから、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（０．４８８ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（１８１ｍＬ）（使用前に溶液に窒素を吹き込むことで１０分間脱気した）および酢酸エチル（０．２６３ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃で１２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水（２５０ｍＬ）に投入した。層を分離し、有機層を水で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた水層をジエチルエーテルで洗浄し、次に１ＮＨＣｌを用いて水層のｐＨをｐＨ＝３から４とした。水層を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（５３．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（３８．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（６３．３ｍＬ、６０６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。室温で５時間撹拌後、室温で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止し、水（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を減圧下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、１ＮＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過することで精製して、５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンズアミドを得た。

段階５：ｎ−ブチルリチウム、２．５Ｍ（４４．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１９．１６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に−７８℃でゆっくり加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌してから冷却して−７８℃とした。冷却して−７８℃とした５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フルオロベンズアミド（３０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を陽圧下にカニューレを介して滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮してオフホワイト固体を得て、それをメタノールで磨砕した。得られた固体を窒素気流下に乾燥させて、７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階６：メチルマグネシウムクロライド、２２重量％／テトラヒドロフラン（６．１４ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３．０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オールを得て、それを次の反応で直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階７：ｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（２．５３ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（３．１５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９１ｍＬ）中溶液に５５℃で加えた。反応液を２．５時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって反応が完結していることが示された。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に投入し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを得て、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３２７．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階８：ヨウ素（２．５６ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に−２０℃で、シアン酸銀（４．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。このスラリーに７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．９９ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３．００ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下した。反応液を０℃で２．５時間維持し、その時点でそれをセライト床で濾過した。濾液を冷却して２０℃とし、２Ｍアンモニア／ｉ−ＰｒＯＨ溶液（１３．７３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗溶液を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２、次に１：２０ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−９−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１１０（方法ＢＢ２６）

３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：ＲＢＦに３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４９ｍＬ）を入れた。混合物をアセトン／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。メチルマグネシウムクロライド（３．０ＭのＴＨＦ中溶液）（２１．８９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、昇温させて室温とした。二相溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗３−ブロモ−７−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２０．０。Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＩＮＯ_２の計算値：４１８．０２。

段階２：３−ブロモ−７−ヨード−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（１２．０９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をに取りＣＨ_２Ｃｌ_２（１１６ｍＬ）およびｐｐｔｓ（０．１００ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して５５℃とし、２時間撹拌した。反応液を濃縮して粗３−ブロモ−７−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンを橙赤色固体として得た。取得物を次の段階で直接用いた。

段階３：ＲＢＦにヨウ素（７．７１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を入れ、それをＴＨＦ１５０ｍＬに溶かし、ドライアイス／アセトニトリル浴で冷却して−４０℃とした。チオシアン酸銀（１４．４０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを３０分間撹拌した。別のフラスコで、３−ブロモ−７−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（１１．５７ｇ、収率２８．９ｍｍｏｌ、１００％）を最小量のＴＨＦに溶かした。内部温度を−３０℃以下に維持しながら、スラリーカニューレを介してオレフィン溶液をてヨウ素に滴下した。反応液を３０分間撹拌した。アンモニア（２．０ＭＩＰＡ中溶液）（７２．３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌し、その間反応液を昇温させて室温とした。反応液を濾過し、固体を酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。二相溶液を１０分間撹拌し、その後、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０％から１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンを明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７６．１。Ｃ_１４Ｈ_９ＢｒＩＮ_３ＯＳの計算値：４７４．１１。

実施例１１１（方法ＢＢ２７）

４，４−ジフルオロ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピロール−２，９′−キサンテン］−５−アミンの合成
段階１：メチルマグネシウムクロライド、２２重量％／ＴＨＦ（５．０ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）を、２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．２ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１．０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、９−メチル−２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オールを得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を９−メチル−２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−オール（０．２００ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に６５℃で加えた。反応をＴＬＣ分析（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングし、２時間後、溶液を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に投入し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをトルエンに取り、２回濃縮して残留ピリジンを除去した。生成物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：２，２−ジフルオロ−２−ヨード酢酸エチル（０．０６２ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、５５℃で銅（０．０１３ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および５−（９−メチレン−７−（ネオペンチルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−２−イル）ピリミジン（０．１５０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中混合物（使用前に窒素で１０分間脱気した。）に加えた。反応液を１２時間かけて撹拌した。冷却後、反応混合物を水および飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの１０：１混合物で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの１０：１混合物、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：１．５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル２，２−ジフルオロ−３−（９−ヒドロキシ−２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル）を得た。段階２の手順はＹａｎｇｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５６，Ｎｏ．１７，１９９１ｐｐ．５１２５−５１３２にも記載されている。

段階３：２ＭｉＰｒＯＨ中溶液としてのアンモニア（１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を２，２−ジフルオロ−３−（９−ヒドロキシ−２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル）プロパン酸エチル（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。室温で３０分間撹拌後、溶液を濃縮して、２，２−ジフルオロ−３−（９−ヒドロキシ−２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル）プロパンアミドを得た。Ｍ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：酢酸アンモニウム（０．１３１ｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−３−（９−ヒドロキシ−２−（ネオペンチルオキシ）−７−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル）プロパンアミド（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（０．８５２ｍＬ）中溶液に加え、反応液を加熱して９０℃とした。３０分後、反応液を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４，４−ジフルオロ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）スピロ［ピロリジン−２，９′−キサンテン］−５−オンを得た。Ｍ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階５：ローソン試薬（６．７２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を４，４−ジフルオロ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）スピロ［ピロリジン−２，９′−キサンテン］−５−オン（０．０１５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６６５ｍＬ）中溶液に加え、反応液を９０℃で２．５時間加熱してから濃縮した。粗取得物を、最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル層で濾過することで精製して、４，４−ジフルオロ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）スピロ［ピロリジン−２，９′−キサンテン］−５−チオンを得た。Ｍ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階６：アンモニアガスを４，４−ジフルオロ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）スピロ［ピロリジン−２，９′−キサンテン］−５−チオン（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３５０ｍＬ）中溶液に５５℃で２分間吹き込みた。塩化水銀（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を１回で加え、５５℃で加熱しながらアンモニアガスをさらに３分間に吹き込んだ（必要に応じてＴＨＦ溶液を再補充して体積を約０．２から０．３ｍＬに維持した。）。得られた反応液を５５℃で窒素雰囲気下に１４時間撹拌した。冷却後、反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの１０：１混合物で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの１０：１混合物、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それを１：１０ＭｅＯＨ：２Ｍアンモニア溶液／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うシリカゲル層での濾過によって精製し、次に分取薄層クロマトグラフィー（２０：１ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）によるさらなる精製を行って、ペンタンによる磨砕後に４，４−ジフルオロ−２′−（ネオペンチルオキシ）−７′−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［ピロール−２，９′−キサンテン］−５−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］。この手順は、Ｆｏｌｏｐｐｅｅｔａｌ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３３，２０，ｐｐ．２８０３−２８０４，１９９２に記載のものと同様である。

実施例１１２（方法ＢＢ２８）

（５Ｓ）−４′，４′−ジフルオロ−３，７−ジ−３−ピリジニル−３′，４′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロール］−５′−アミンの合成
段階１：メチルマグネシウムクロライド、２２重量％／ＴＨＦ（４．６７ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２．６６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］。ｐ−トルエン−スルホン酸ピリジニウム（０．０７８ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に５５℃で加えた。反応液を６０分間撹拌してから、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応が完結したことが示され、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを真空乾燥し、その後、次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：この手順は、Ｙａｎｇｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ５６，Ｎｏ．１７，１９９１ｐｐ．５１２５−５１３２に記載の手順に従ったものである。

銅（０．３０３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−ヨード酢酸エチル（０．７７１ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液（使用前に溶媒を通して窒素を吹き込むことで１０分間脱気したもの）に加え、反応液を加熱して５５℃とした。６時間後、反応液を放冷して室温とした。反応液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０：１飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをアンモニア、２Ｍ溶液／ｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶かし、１２時間撹拌してから濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１：２０ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、３−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：３−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．１２０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を飽和酢酸アンモニウム（２．２２８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を加熱還流した。２．５時間後、反応液を放冷して室温とし、２−プロパノールを減圧下に除去した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬで３回）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。生成物を１：１クロロホルムおよびジエチルエーテルから沈殿させて、３−ブロモ−４′，４′−ジフルオロ−７−メトキシスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−５′−オンを金色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：１ＭＤＣＭ中溶液としてのトリブロモボラン（１．０５７ｍＬ、１．０５７ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−４′，４′−ジフルオロ−７−メトキシスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−５′−オンの溶液（０．０７０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、さらに１．５時間撹拌した。この時点で、反応液を冷却して０℃とし、９：１飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムで反応停止した。この混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬで３回）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を９：１飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウム、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階５：Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．０４５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−４′，４′−ジフルオロ−７−ヒドロキシスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−５′−オン（０．０４０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０４１ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５２２ｍＬ）中混合物に０℃で加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌したところ、その時点でＬＣ／ＭＳ分析によって反応がほぼ完結していることがわかった。反応液を水（２０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を、最小量のＤＣＭに溶かし、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２、次に１：１０ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うシリカゲル層で濾過することで精製して、トリフルオロメタンスルホン酸３−ブロモ−４′，４′−ジフルオロ−５′−オキソスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−７−イルを得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１６．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階６：トリフルオロメタンスルホン酸３−ブロモ−４′，４′−ジフルオロ−５′−オキソスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−７−イル（０．０４８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．９００ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３００ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）中溶液を脱気し（窒素）、それにＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０．７７ｍｇ、９．３２μｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１．５時間加熱してから、冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）および９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階７：前の反応からの粗生成物としての４′，４′−ジフルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−５′−オン（０．０４１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、十分なＣＨ_２Ｃｌ_２とともにトルエン（１．５ｍＬ）に溶かして均一溶液を形成した。溶液を９０℃の油浴に入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を沸騰させてから、反応液にセプタムでキャップを施し、窒素雰囲気下に置いた。ローソン試薬（０．０１９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で４時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応液を水（１０ｍＬ）に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬで３回）および２：１クロロホルム／ｉ−ＰｒＯＨ混合物（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：２０、次に１：１０ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、４′，４′−ジフルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−５′−チオンを橙赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階８：アンモニアガスを４′，４′−ジフルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロリジン］−５′−チオン（０．０１９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６９１ｍＬ）中溶液に５５℃で２分間吹き込んだ。塩化水銀（０．０１９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を１回で加え、５５℃で加熱しながらアンモニアガスをさらに５分間吹き込んだ（必要に応じてＴＨＦ溶液を補充して体積を約０．６ｍＬに維持した。）。得られた反応液を５５℃で窒素雰囲気下に１２時間撹拌して完結させた。冷却後、反応をＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ_３／ｉ−ＰｒＯＨの２：１混合物で濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液の１０：１混合物（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨＣｌ_３／ｉ−ＰｒＯＨの２：１混合物で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液の１０：１混合物、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：２０ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、、次に１：１０［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液］／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、ジエチルエーテルおよびペンタンによる磨砕後に４′，４′−ジフルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−３′，４′−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，２′−ピロール］−５′−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１１３（方法ＢＢ２９）

（Ｓ，Ｅ）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：バイアルに（Ｓ）−２′−アミノ−３−ブロモ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（７１５ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１６８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（１ｍＬ）および（Ｅ）−トリブチル（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）スタンナン（１０８０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータマイクロ波リアクターにおいて１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を５−ｇＳＣＸ−２イオン交換カラムに乗せ２、メタノールで溶離して不純物を除去した。生成物を２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。硝酸塩を減圧下に濃縮し、残留物を０％から１００％の［９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物］／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）−２′−アミノ−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オールを褐色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６６．２。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_４の計算値：３６６．２。

段階２：１００ｍＬＲＢＦに（Ｓ，Ｅ）−２′−アミノ−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−オール（３５５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９．７ｍＬ）、トリエチルアミン（２７１μＬ、１．９４３ｍｍｏｌ）を入れて、透明淡褐色溶液を得た。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３６４ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。追加量の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４０ｍｇ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ，Ｅ）−２′−アミノ−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イルをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９８．０。Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_６Ｓの計算値：４９８．１。

段階３：スズキ反応と同様に、バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ，Ｅ）−２′−アミノ−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６８．０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１．３１３ｍｇ、１．６０８μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、加熱して８０℃として４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０％から８０％の［９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物］／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明橙赤色固体約５５ｍｇを得た。固体をＭｅＯＨに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（１０％から７０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。生成物を含む分画を２−ｇＳＣＸ−２イオン交換カラムに注ぎ、メタノールで溶離して不純物を除去した。生成物を２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで溶離した。濾液を減圧下に濃縮して白色固体２９ｍｇを得た。固体を以前と同じシリカゲルでのクロマトグラフィーによって再度精製して、（Ｓ，Ｅ）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ビニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４５．２。Ｃ_２５Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４４５．２。

実施例１１４（方法ＢＢ３０）

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：炭酸ナトリウム（飽和、２ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２３７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（０．７５ｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（３１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせた。溶液を８５℃で終夜加熱してから、冷却して室温とした。溶液を水（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＭｅＯＨで磨砕し、真空乾燥して（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オールを黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（９００ｍｇ、２．３６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６５８ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２２５ｍＬ中で合わせ、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０１２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカカラムに直接乗せた。生成物を１０％から７０％９０／１０／１（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラム）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１４．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：１５ｍＬ密閉式管にトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１．０７ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）、Ｃｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．１７０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（０．９００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６１４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６．９５ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、１００℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に再溶解させ、ヘキサン約１０ｍＬを加えた。得られた明黄色溶液を黒色油状物から傾斜法で取り、減圧下に濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をヘキサン２００ｍＬで磨砕し、得られた沈殿を濾過し、真空乾燥して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをベージュ固体として得た。

段階４：炭酸ナトリウム（飽和、１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．５２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−メチルピリダジン（１４１ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせた。溶液を８５℃で終夜加熱した。溶液をセライトで濾過し、得られた残留物をＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（勾配溶離２５％から６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（６−メチルピリダジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１１５ａおよび１１５ｂ（方法ＢＢ３１）

（４′Ｒ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１１５ａ）および（４′Ｓ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（１１５ｂ）の合成
段階１：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４８５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２．０００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．３５３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ９ｍＬを入れたバイアルをアルゴンで脱気し、ＤＩＰＡ（２．９９ｍＬ、２１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黒色混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から５０％（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって、４−（２′−アミノ−７−ブロモ−８−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを得た。

段階２：４−（２′−アミノ−７−ブロモ−８−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．５８０ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をメタンスルホン酸（０．８７１ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０％から１００％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］による粗残留物の精製によって、７−ブロモ−８−フルオロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

段階３：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０６４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１５５ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−８−フルオロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２４６ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液を水２ｍＬで処理し、加熱して８０℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって、（４′Ｒ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンおよび（４′Ｓ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの混合物を得た（０．１３２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）。この取得物のキラル分離によって、（４′Ｒ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（ピーク１）および（４′Ｓ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−３−メチルブト−１−インイル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（ピーク２）を得た。

実施例１１６（方法ＢＢ３２）

−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：硫酸（１９．３６ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５．１３ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で加えた。これに硝酸ナトリウム（１．８１６ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を０℃で４０分間撹拌してから、ヨウ化カリウム（７．０９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の水溶液（水９．００ｍＬ）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、その時点でそれは粘稠油状物となっていた。混合物を氷水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合物に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を１ＮＨＣｌ、１Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード安息香酸を得た。

段階２：フラスコに５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨード安息香酸（４．００ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（１．８０３ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．５６ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を２回流してから、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（０．１５６ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（５８．０ｍＬ）（使用前に溶液に窒素を吹き込むことで１０分間脱気）および酢酸エチル（０．０８４ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃で加熱した。２時間後、反応液を放冷して室温とし、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間高撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）で希釈した後、層を分離し、有機層を１０％炭酸ナトリウムで抽出した。合わせた水層のｐＨを調節してｐＨ約２とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸を固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４７．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（６．９５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（８．００ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を１．５時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−フルオロベンズアミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階４：ｎ−ブチルリチウム（３．１４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１．３４１ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌してから、陽圧下に冷却して−７８℃とした５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−フルオロベンズアミド（２．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液にカニューレを介して滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。粗取得物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２への溶解および１：１０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことによるシリカゲル層での濾過によって精製して、７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階５：メチルマグネシウムクロライド３．０ＭＴＨＦ中溶液（０．９５８ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．５９０ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。１．５時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。

段階６：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０２３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（０．６１９ｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７．１９ｍＬ）中溶液に６５℃で加えた。１．５時間後、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応完結と判断し、溶液を放冷して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に投入した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３２７．９［Ｍ＋Ｈ］。

段階７：ヨウ素（０．５０２ｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に−２０℃でシアン酸銀（０．２０２ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液としての７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．５８７ｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加え、混合物を０℃で２．５時間撹拌した。全体をＴＨＦ（約６ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。２Ｍアンモニア／ｉ−ＰｒＯＨ溶液（２．７０ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を濾液にゆっくり加え、得られた溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１１７（方法ＢＢ３３）

７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：ＤＩＰＡ（６．０ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、窒素下にドライアイス浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのヘキサン中溶液、１７ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、数分間撹拌後、２−クロロ−６−フルオロピリジン（５．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。溶液を５０分間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル（８．７２ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を１０分間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、水が留出開始するまで反応液を減圧下に濃縮した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１０．０Ｎ、１１．４０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０重量％、４．６６ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で９０分間撹拌した。追加の過酸化水素（０．７５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、氷（約１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、６０ｍＬ）を加え、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗中間体をアセトン（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（６．３０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（２．８９ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃の油浴で加熱し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応は２時間以内に完了し、減圧下に濃縮して約３０ｍＬとした。水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗油状物は６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジンであることが認められ、精製は必要なかった。

段階２：ＤＩＰＡ（０．７５０ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却して−７８℃とした。ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン中溶液、２．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を数分間撹拌した。６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（０．８６４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、得られた溶液を４０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロベンズアルでヒド（１．０２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。１０分後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）を用いる精製によって、所望の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノールを得た。

段階３：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノール（１．００８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．８９８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０４５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。酸化がＴＬＣ（ＥＡ／ヘキサン）によって完了した時点で、それを１：１ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを用いて短いシリカカルムに通して、所望のケトンを得た。減圧下に溶媒留去することで中間体を透明油状物として得て、それは静置していると結晶化した。それを窒素下にＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。三臭化ホウ素（０．５ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えると、溶液は赤変した。５分後、追加のＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、次に氷（約５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物をジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（０．２４６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間加熱還流した。それを冷却し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル勾配）を用いて精製して、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを白色固体として得た。

段階４：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２１．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、氷浴にて窒素下に脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁させた。メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、３６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、添加間隔１０から１５分にて約１２ｍＬずつ加えた。最終添加から１５分間、混合物を撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を注意深く加え、次にジエチルエーテル（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールを脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４．０Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、１６ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して５０℃とし、３０分間撹拌した。粗反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗タール状物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で磨砕し、氷浴で撹拌した。クリーム色固体が数分以内に沈殿した。１０分後、混合物を焼結ガラス製フリットで濾過し、高真空下に乾燥させて、所望の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。

段階５：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（１４．２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。シアン酸銀（１９．５５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ素（１１．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を３０分間かけてゆっくり加えた。それをさらに３０分間撹拌し、それをセライト層で濾過した。濾液をアンモニア（２．０ＭＭｅＯＨ中溶液、２５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）で処理し、キャップを施した。溶液を１０時間撹拌した。粗反応液を減圧下に濃縮して約１００ｍＬとし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄してヨウ素を除去し、次に減圧下に溶媒留去して乾固させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０：４０、３００ｍＬ）を固体に加え、粗取得物を１０分間磨砕してから、セライト層で濾過した。溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させて、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

ラセミ体混合物のキラル分離によって、個々の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーを得て、それを用いて本発明の化合物を製造することができる。

実施例１１８（方法ＢＢ３４）

２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：窒素下にＤＩＰＡ（８．０ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム溶液、２．５Ｍのヘキサン中溶液（２３．０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を数分間撹拌してから２，６−ジフルオロピリジン（５．０ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって１０分間かけて滴下した。得られた淡黄色溶液を３０分間撹拌し、追加の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）を滴下漏斗によって滴下した。固体５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１１．８５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を５分間撹拌した。追加の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を滴下して、混合物が自由に撹拌されるようにした。１５分後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えて反応停止し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＤＣＭ勾配）を用いる精製によって、（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノールを得た。

段階２：（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノール（１３．７７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．４１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下に脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．９２ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を加熱して７０℃とした。１時間後、混合物を冷却して室温とした。水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を水（２００ｍＬ）でさらに１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから１：１ＤＣＭ：ヘキサン勾配）を用いる精製によって、３−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，６−ジフルオロピリジンを粘稠油状物として得て、それは静置していると固化した。

段階３：ＤＩＰＡ（１．２ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）（蒸留したばかり）を窒素下に脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却して−７８℃とした。Ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン中溶液、３．０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を数分間撹拌した。３−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，６−ジフルオロピリジン（３．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって滴下し、溶液を１時間撹拌した。トリブチルスズクロライド（２．０ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を淡黄色溶液に加え、それを１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えることで反応停止した。水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（２％から１５％ジエチルエーテル／ヘキサン勾配）を用いる精製によって、３−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，６−ジフルオロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジンを得た。

段階４：３−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２，６−ジフルオロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．１７ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した。水（１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．４６７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０５６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理した。暗黄色溶液を、それが黒色変するまで１５分間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。相を混合し、セライト層で濾過し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＤＣＭ勾配）を用いて精製して、（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２，６−ジフルオロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン−３−イル）メタノンを得た。

段階５：（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２、６−ジフルオロ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン−３−イル）メタノン（６．４８ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を、窒素下にＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却して−７８℃とした。９−ブロモ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１ＭＤＣＭ中溶液、１１．０２ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、反応液をさらに５分間撹拌した。フラスコを低温浴から外し、環境温度で２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応停止した。水（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからジクロロメタン勾配）を用いる精製によって、７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。

段階６：７−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（０．２４０ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、ＡｍＰｈｏｓ（０．０１５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０７７ｍＬ、１．２３５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．０７０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液に懸濁させ、加熱して８５℃とした。３０分後、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を１０％飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル勾配）を用いて精製して、２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（トリブチルスタンニル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。

段階７：２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（トリブチルスタンニル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１．７９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、窒素下に氷浴で冷却して０℃とした。メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、３．２ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５分後、飽和塩化アンモニウムを注意深く加えて反応停止し、次にジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールをアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、ヨウ素（０．１５４ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）で処理した。それを室温で３０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製した。精製したアルコールを脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、触媒量の塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、０．２５ｍＬ）で処理した。それを１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率８８％）を精製せずに用いた。

段階８：２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶かし、シアン酸銀（１．１８１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を窒素下に氷浴で撹拌し、ヨウ素（０．６６６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。１５分間撹拌後、反応液をセライト層で濾過し、濾液をアンモニア（２．０Ｍメタノール中溶液、１０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を密閉し、１０時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮した。粗取得物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（０％から６％メタノール／ＤＣＭ勾配）を用いる精製によって、２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例１１９（方法ＢＢ３５）

３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１５１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１０２ｍＬ、１．２２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波容器においてアルゴン下に密閉した。混合物を加熱して１２０℃として２０分間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（８０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（１％から４％メタノール／ジクロロメタン勾配）を用いる精製によって、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例１２０（方法ＢＢ３６）

２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：３−（２，２−ジブロモビニル）−３−メチルオキセタン（０．１５６ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）および脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、窒素下にドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液２．５Ｍヘキサン中溶液（０．５２８ｍＬ、１．３２１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４０分間撹拌してから、低温浴を外し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、４０℃水浴を用いて減圧下に濃縮して約２０ｍＬとした。粗アルキンを脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２５０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９７ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．１３ｍｇ、１０．１６μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）と合わせ、加熱して９０℃とした。２時間後、ＤＩＰＡ（２ｍＬ）を加え、それを６０℃で終夜撹拌した。

追加当量のアルキンを製造し、加えた。密閉および８０℃でのさらに３時間の加熱後、混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％メタノール／ＤＣＭ勾配）による精製と、次に逆相ＨＰＬＣおよび遊離塩基化によって、所望の２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例１２１（方法ＢＢ３７）

（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２．０３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８１ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．４５２ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．６３０ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）の混合物を反応容器で合わせた。この混合物に、ジオキサン（２６ｍＬ）を加え、得られたスラリーを窒素でパージし、密閉し、１００℃で終夜加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いて再度精製して、所望の生成物を得た。

段階２：２０ｍＬガラス製マイクロ波反応容器に（Ｓ）−３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．５０６ｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．２３０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−ヨードピリジン（０．２６８０ｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を入れた。容器にアルゴンを流し、密閉し、マイクロ波装置において１００℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。

段階３：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．５０μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−７−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加熱管中で合わせ、それを次にアルゴンでパージした。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、ＤＩＰＡ（０．５３３ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブト−１−イン（０．０３１ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応容器を密閉し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５％［２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１２２（方法ＢＢ３８）

（Ｓ）−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２リットルＲＢフラスコに２−フルオロ−４−メトキシフェノール（４９．６ｇ、３４９ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモ−４−フルオロ安息香酸（８０ｇ、２６９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１．３１６ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９２ｇ、５９１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２００ｍＬ）を入れた。混合物にトリフ酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（２：１）（１．７１３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で２０分間撹拌した。溶液を加熱して７５℃として１６時間経過させ、その時点でトルエンを減圧下に除去した。溶液を水１．５リットルに溶かし、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの１：１溶液で洗浄し、真空乾燥して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸を明褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５８．８［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：ポリリン酸（３９６ｇ、４０３８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、５−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（５８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加え、粘稠混合物を１４０℃で２時間加熱した。粘稠溶液を若干冷却し、氷−水（１リットル）で希釈した。１５分間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１リットル）を加え、水系分画をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。固体を６ＮＮａＯＨと次に水で洗浄した。固体をメタノールおよび酢酸エチルの順で磨砕した。得られた固体を真空乾燥して、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを得た（４１ｇ、１２０ｍｍｏｌ、収率７４．４％）。

段階３：２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物を冷却して０℃とし、メチルマグネシウムクロライド（５８．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）（３ＭのＴＨＦ中溶液）で処理した。この温度で２０分間撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えることで反応停止した。ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−７−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オールを褐色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋１−Ｈ_２Ｏ］。

段階４：２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−７−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた１０００ｍＬＲＢＦに、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液）（１．３３０ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌してから、下記の混合物に加えた。

別個に、ヨウ素（２８．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に−３０℃で、シアン酸銀（９．９７ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを３０分間撹拌した。この混合物に、上記で得られたオレフィンの溶液を加えた。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、その時点でアンモニア（２Ｍイソプロパノール中溶液、２６６ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた黒色混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ１０ｍＬで希釈し、濾過した。濾液をｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２４．２９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌後、得られた沈殿を濾過によって回収した。固体を飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とともに撹拌した。有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト／黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９８．８［Ｍ＋Ｈ］。

キラル分離によって、（Ｓ）−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンがいずれもオフホワイト固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ＝３９８．８［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１２３（方法ＢＢ３９）

（Ｒ）−２−アミノ−２′−ブロモ−１′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−１′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールの合成
段階１：還流冷却管およびオーバーヘッド攪拌機を取り付けた１リットル三頸フラスコに炭酸セシウム（９９ｇ、３０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（３４．７ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（３５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）およびトルエン１００ｍＬを入れた。このスラリーにＥｔＯＡｃ（０．７４１ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（１．９５９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青色スラリーを１２０℃で加熱した。１０分間加熱後、スラリーは青色から緑色様色となった。反応液を１２０℃で２０時間維持してから、冷却して室温とし、水１リットルに投入した。酢酸エチル１リットルを加え、３ＮＨＣｌで混合物をｐＨ２の酸性とした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し明褐色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階２：２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（１００ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を入れた１リットルフラスコに硫酸（３９１ｍＬ、７３２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを加熱して８０℃とし２時間経過させた。反応液を油浴から外し、冷却して室温とし、氷水２リットルの入った３リットルフラスコに投入した。得られたスラリーを２時間高撹拌してから濾過した。得られた固体を水（５００ｍＬで３回）、３ＮＮａＯＨ（５００ｍＬで２回）および水（５００ｍＬで２回）で十分に洗浄した。湿った固体をエーテルで洗浄し（２５０ｍＬで２回）、５０℃で終夜にわたり真空乾燥した。固体をトルエンから共沸脱水して（１００ｍＬで３回）、２−ブロモ−１−フルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン：２−ブロモ−３−フルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンの４：１混合物４１ｇを得た（４０．０ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ、収率４２．２％）。この取得物の一部（１０ｇ）を熱ＩＰＡ（２００ｍＬ）でスラリーとし、冷蔵庫に終夜入れた。得られた固体を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、２−ブロモ−１−フルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４．１ｇ）および２−ブロモ−３−フルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（０．９５ｇ）をいずれも明白色固体として得た。

段階３：２−ブロモ−１−フルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（０．７９ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．６ｍＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）中溶液に−２５℃でメチルマグネシウムクロライド、（３．０ＭＴＨＦ中溶液、０．９３７ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。−２５℃で５分間撹拌後、反応液を低温浴から出し、昇温させて室温とした。室温となったら、追加の１当量のメチルマグネシウムクロライドを反応混合物に加え、撹拌をさらに１時間続けた。ＴＬＣで、相対的に低いＲ_ｆの生成物（溶離液１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）に完全に変換されていることが示された。反応液を水で希釈し（５０ｍＬ；反応液は無色となった）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望のアルコールを無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］。

段階４：２−ブロモ−１−フルオロ−７−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（０．８５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（４．０Ｍ１，４−ジオキサン中溶液、０．０３１ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＴＬＣで、相対的に高いＲ_ｆのスポット（１０％ＥＡ／ヘキサン）に完全に変換されていることが示された。この溶液を下記のスラリーに直接加えた。

ヨウ素（０．６２１ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−２５℃で、シアン酸銀（１．０９９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２５℃で２０分間撹拌し、上記で得られたオレフィンの溶液を１回で加えた。得られた橙赤色混合物を１時間−２０℃に維持してから、セライトで濾過した。濾液を冷却して−１０℃とし、アンモニア（２．０Ｍ２−プロパノール中溶液、２．４４５ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）で処理した。添加完了したら、反応液を低温浴から出し、反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０：１ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、２′−ブロモ−１′−フルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを明黄色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７８．８［Ｍ＋Ｈ］。

段階５：２′−ブロモ−１′−フルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（０．５７５ｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液に−１５℃で、三臭化ホウ素（１．０ＭＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液、４．５５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．２５時間の時間をかけゆっくり昇温させて０℃として、その時点で反応をＭｅＯＨ２ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で注意深く反応停止した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アミノ−２′−ブロモ−１′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールをガラス状赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］。

キラル分離によって、（Ｒ）−２−アミノ−２′−ブロモ−１′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールおよび（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−１′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オールをいずれもオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１２４（方法ＢＢ４０）

（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：還流冷却管およびオーバーヘッド撹拌機を取り付けた三頸ＲＢＦに、２−フルオロ−４−メトキシフェノール（１４．２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモ安息香酸（２５．５ｇ、９１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（０．４４６ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）、トリフ酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（２：１）（０．４８４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３００ｍＬ）を入れた。炭酸セシウム（５９．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を注意深く少量ずつ加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、９５℃で３時間加熱した。トルエンを冷却して室温とし、水３００ｍＬで２回抽出した。合わせた水抽出液を６ＮＨＣｌで酸性としたところ、その時点で沈殿が生成した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５００ｍＬで３回）、合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた固体を最小量の１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過した。回収固体を真空乾燥して、５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸を灰色固体として得た。母液は残しておいて、後の再結晶に供した。ＭＳｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（２８．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２０５ｇ、２０８９ｍｍｏｌ）を合わせ、１２５℃で２時間加熱した。溶液を水（１リットル）で希釈し、濾過した。固体を２ＮＮａＯＨと次に水で十分に洗浄した。固体を真空乾燥して、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２３．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３００ｍＬに溶かし、ドライアイス／ＡＣＮ浴で冷却して−３０℃とした。温度を−１５℃以下に維持しながら、メチルマグネシウムクロライド（３４．０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）（３ＭのＴＨＦ中溶液）をスラリーに加えた。溶液を昇温させて室温とし（溶解していない固体は溶液となった。）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オールを褐色液体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階４：７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（２４ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中でスラリーとし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液）（０．３５４ｍＬ、１．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて５０℃として１．５時間経過させた。ヨウ素（１８．８６ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ３００ｍＬの混合物を入れた別のＲＢにおいて−３０℃で、シアン酸銀（７．９５ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間維持し、その時点で上記で得られたオレフィンを１回で加えた。溶液を−３０℃でさらに３０分間撹拌し、その時点でアンモニア（２ＭｉＰｒＯＨ中溶液、１７７ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）を加えた。暗混合物を昇温させて室温とし、２０時間撹拌した。溶液を濾過し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え、溶液を３０分間撹拌した。水層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。固体をＩＰＡで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、所望の生成物１０ｇを第１の生成物塊として得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた固体をＩＰＡで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、第２の生成物塊２ｇを得て、それを第１の生成物塊と合わせて、７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］。

キラル分離によって、（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをいずれもオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１２５（方法ＢＢ４１）

（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンおよび（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：５リットルの三頸瓶に２，５−ジブロモ安息香酸２００ｇ（０．７１５ｍｏｌ）、５−ヒドロキシル−２−クロロピリジン１１１．０７ｇ（０．８５７ｍｏｌ）および炭酸セシウム４６９．５２ｇ（１．４３ｍｏｌ）を入れた。固体に窒素ガスを２０分間流し、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（９．６２ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）およびトルエン２５００ｍＬおよび酢酸エチル５．２４ｍＬ（５３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を加熱して１０５℃（油浴：１１５℃）とし、１．５時間撹拌した。冷却して室温とし、トルエンを単純に注ぐことで除去した。この残留物に、水１．５リットルおよびＥｔＯＡｃ５００ｍＬを加え、固体全体が溶解するまで撹拌した。ＥｔＯＡｃを分離し、水溶液をｐＨ２から３となるまで６ＮＨＣｌで中和した。ＥｔＯＡｃで抽出し（８００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過し、濃縮して褐色固体を得て、それについては精製をせず、次の段階の反応に直接用いた。上記で得られた５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸をＤＣＭ２．５リットルに溶かし、次にＴＢＴＵ２２９．６ｇ（０．７１５ｍｏｌ）を加えた。ジエチルアミン１４８．６ｍＬ（１．４３ｍｏｌ）を滴下した。得られた暗溶液を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ５００ｍＬおよび水５００ｍＬを加えた。１５分間撹拌後、水層を分離した。有機層を飽和ＮａＣＯ_３溶液１０００ｍＬで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過し、シリカゲル４００ｇを加えた。有機層を濃縮して粗取得物を得て、それをカラム（カラムの大きさ：７インチ×１６インチ、シリカゲル：３ｋｇ）に乗せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１から５：１、生成物のＲ_ｆ：０．６、ＴＬＣ溶媒：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／３：１）で溶離して、所望の生成物を得た。

段階２：５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２９０ｇ、０．７５６ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。この溶液に、ＬＤＡの溶液（ジイソプロピルアミン３９２．６ｍＬ（２．７７８ｍｏｌ）およびＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中）１０５８ｍＬ、脱水ＴＨＦ７００ｍＬを用いて調製）を加えた。添加完了後、溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴を外し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ２リットルでゆっくり反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し、シリカゲル層に通して、所望の生成物を明黄色固体として得た（１１０ｇ、収率５０％、３段階）。

段階３：化合物７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（４００ｇ、１．２８８ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５リットル）中溶液にメチルマグネシウムクロライドの溶液（２ＭのＴＨＦ中溶液、１．５リットル）を０℃で滴下した。添加完了後、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３リットル）で反応停止した。酢酸エチル２リットルを加え、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１リットル）で１回抽出した。合わせた有機層をシリカゲル層に通して、所望の生成物を明黄色固体として得た。

段階３：７−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（４５０ｇ、１．２８ｍｏｌ）のジクロロエタン（５．５リットル）中溶液に室温でＰＰＴＳ（１８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を加熱して７０℃として６時間経過させ、放冷して室温とした。混合物を濃縮して最初の体積の１０％とし、シリカゲルクロマトグラフィー（カラムの大きさ：７インチ×１６インチ、シリカゲル：２．５ｋｇ、ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を明ピンク固体として得た（４６％、２段階）。

段階４：ヨウ素（１８１．２ｇ、０．７１４ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５Ｌ）中溶液に、シアン酸銀（２９１．４８ｇ、１．９５ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。得られたスラリーをこの温度に１時間維持した。この懸濁液に、７−ブロモ−３−クロロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｇ、０．６４８２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）中溶液を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＴＨＦで十分に洗浄した。濾液を冷却して１０℃とし、アンモニアのｉ−ＰｒＯＨ中溶液（２Ｍ、９７２．３ｍＬ）で処理した。得られた暗溶液を室温で終夜撹拌し、その時点で飽和チオ硫酸ナトリウム１リットルおよび飽和重炭酸ナトリウム１．５リットルを加えた。混合物を１時間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチル（１リットル）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた固体をＤＣＭ１リットルおよび水１リットルで磨砕してから、濾過して、７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを黄色固体として得た。

キラル分離によって、（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンおよび（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをいずれも明黄色固体として得た。

実施例１２６（方法ＢＢ４２）

（Ｒ）−７′−ブロモ−３′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｓ）−７′−ブロモ−３′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸１（１．０ｋｇ、４．０２ｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（４．４１ｍｏｌ、１．０５当量、７２９．５ｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．０６ｍｏｌ、３当量、３．９２ｋｇ）の脱水ＤＭＦ（１２リットル）中混合物をＮ_２で３０分間脱気した。この混合物に、トリフ酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（２：１）（０．０４当量、８３．１２ｇ）を加え、混合物を再度Ｎ_２で１５分間脱気した。得られた混合物を１１０℃で４日間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、氷水５リットルに注いだ。濃ＨＣｌでｐＨを調節して１とし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４リットルで３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄した（２リットルで２回）。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粘稠褐色油状物を得た。その褐色油状物を環境温度にて５％ＩＰＡ／水混合物（５リットル）で磨砕して褐色固体を得た。固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、終夜真空乾燥して、２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（１．３ｋｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。

段階２：撹拌機、温度プローブおよびＮ_２導入管を取り付けた三頸２２リットルＲＢＦに、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２．７リットル）を入れ、加熱して６０℃とした。この混合物に、２−（４−ブロモフェノキシ）−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（１．３ｋｇ、３．８１ｍｏｌ）を、内部温度が７０℃以下に維持されるように少量ずつ加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌し、その時点で反応混合物を冷却して０℃とし、ゆっくり氷水に注いだ。得られた固体を濾過によって除去し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３リットル）で磨砕した。固体をＥｔＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、３０℃で真空乾燥して、７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンをオフホワイト固体として得た。

段階３：７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中懸濁液に、−２０℃（内部温度）で３０分間かけてゆっくりＭｅＭｇＣｌ（２．０当量、１４６．７５ｍｍｏｌ、４８．９ｍＬ、３．０ＭＴＨＦ中溶液）を加えた。得られた混合物を環境温度に到達させ、それを１２時間維持した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることで反応停止した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オール２５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。得られたアルコールの溶液（２５ｇ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かし、ｐＰＴＳ（２５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、その時点で反応液を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ、３：１）によって精製して、７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを橙赤色固体として得た。

段階４：ヨウ素（３０６ｇ、１．２０ｍｏｌ、１．０５当量）のＴＨＦ（１．２リットル）中溶液を冷却して−２０℃とし、シアン酸銀（５１５ｇ、３．４８ｍｏｌ、３．０当量）で処理した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次に冷却して−３０℃とした。この温度となったら、橙赤色固体としての７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（３６８ｇ、１．１４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０リットル）中溶液を、内部温度を＜−１０℃に維持しながら上記の混合物に加えた（約２０分）。反応混合物をゆっくり昇温させて０℃とし、３０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して−３０℃とし、内部温度を＜−１０℃に維持しながらアンモニウムのＩＰＡ中溶液（２．０Ｍ）をゆっくり加えた。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（約４リットル）で希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４水溶液（２リットル）およびブラインの順で洗浄した。その溶液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得て、それをエチルエーテルで磨砕した。得られた固体を濾過し、冷エーテルで洗浄して、７′−ブロモ−３′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２６０ｇ）を白色固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：３）から（１：１））によって精製して、７′−ブロモ−３′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン１８０ｇを得た。

キラル分離によって、（Ｒ）−７′−ブロモ−３′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｓ）−７′−ブロモ−３′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをいずれもオフホワイト固体として得た。

実施例８９

ガラス製マイクロ波反応容器に（Ｓ）−３−クロロ−７−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．５６７ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７５１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５９４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、反応容器にアルゴンを流し、密閉した。反応混合物をマイクロ波装置において１０５℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製してオフホワイト固体を得て、それを逆相ＨＰＬＣ（２０分で１５％から５５％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製して、上記で描いた生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１２７

バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル（９２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、方法ＣＣ６に記載の方法に従ってアルコールから製造）、３−シアノフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびＣｌ_２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１．５１６ｍｇ、１．８５７μｍｏｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、ジオキサン（９２８μＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃の油浴に１．５時間入れた。追加量の触媒（３ｍｇ）を加え、混合物を８０℃の油浴に戻した。加熱をさらに２時間続けた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、０％から５０％の９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合液／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行う４０ｇＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでクロマトグラフィー精製して、（Ｓ）−３−（２′−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリルを淡黄褐色固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２７Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４９．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６６（ｓ、３Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝５．５８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．４２（ｍ、１Ｈ）。

実施例１２８

マイクロ波バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．５１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２１６ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９７４μＬ）を入れた。塩化リチウム（８３ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、密閉し、８５℃で４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈した。有機層を２ｇＳＣＸ−２カラムに乗せ、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液を用いてカラムから取得物を放出させた。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から８０％［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（ピリミジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］。Ｃ_２４Ｈ_１６ＦＮ_５Ｏ_２の計算値：４２５．１３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．４９−６．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．０８−８．２８（ｍ、４Ｈ）、８．３０−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例１２９

炭酸ナトリウム（飽和）（１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（４７５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ；方法ＢＢ４０および実施例２に記載の段階と同様の段階によってアルコールから製造）および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８９ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせた。溶液を８５℃で３時間加熱してから、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、得られた残留物を２０％から７０％９０／１０／１（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／アンモニア）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラム）によって精製して、（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２５Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３。精密質量：４４７．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１８−２．３６（ｍ、２Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）４．２４（ｍ、２Ｈ）４．３０−４．４８（ｍ、２Ｈ）６．２２−６．３６（ｍ、１Ｈ）６．５２（ｓ、２Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ、１Ｈ）７．３８（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６６（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．２０−８．３０（ｍ、１Ｈ）。

実施例１３０

反応容器に２：１混合物のジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（９５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ；方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．３９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１１ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を入れ、マイクロ波によって１３５℃で２５分間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接乗せ、精製して（ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル＝３：１から２：１から１：１から１００％酢酸エチルから酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００：５）、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４８．４２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）＝８．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、７．７、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７−４．２９（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例１３１

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ；方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の懸濁液を室温で１気圧のＨ_２ガス下に１２時間撹拌した。懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの１：１混合液による洗浄によってシリカゲル層で濾過した。濾液を溶媒留去して乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：５から１００：７）によって精製して、（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５０．４４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、７．６、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄｔ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ、４Ｈ）。

実施例１３２

密閉式バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−２′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１３０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ；方法ＢＢ４０に記載の方法に従って製造）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（６４．０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３８７μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層をセライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１５％から９０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）によって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を１：１ＭｅＣＮ／水約１ｍＬに再溶解させ、凍結乾燥して、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４６４．１７。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、４．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、６．４１−６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６１−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３３

（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１９７ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を入れた密閉式管に、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加え、得られた混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例１３４

密閉式管に入った（Ｓ）−３−（２′−アミノ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．１１１ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）および１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５４３ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−（２′−アミノ−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリルを得た。

実施例１３５

ガラス製マイクロ波反応容器に（Ｓ）−３−クロロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２５０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ；方法ＢＢ４１に記載の方法に従って製造）、２−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３１１ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を入れた。マイクロ波リアクターにおいて、１０５℃で３０分間にわたり反応混合物をＭＷ照射に曝露した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗取得物を最初に２％から１０％ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ_３）−ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次にＳＦＣクロマトグラフィーによってさらに精製して、（Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４５８．１８。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．３８（ｄ、Ｊ＝３．１３Ｈｚ、６Ｈ）２．５７（ｄｄ、Ｊ＝５．２８、１．３７Ｈｚ、２Ｈ）３．９６（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）４．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｔ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１３６

密閉式バイアルにトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−２−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ；実施例２に記載の方法に従って方法ＡＡ１によって製造）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．９５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．３３２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１０３６μＬ）と次に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３１１μＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、８５℃で１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を２ｇＳＣＸ−２カラムに乗せ、酢酸エチルおよびＭｅＯＨで洗浄した。２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ溶液を用いて取得物をカラムから放出させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、１５％から９０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液）によって精製して、（Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４３０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_３０ＦＮ_３Ｏ_３の計算値：４２９．１５。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ３．８５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．２９−６．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、９．２９−９．７５（ｍ、２Ｈ）、１１．１５−１１．３７（ｍ、１Ｈ）。

実施例１３７

（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジンＨＣｌ（０．２４７ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）の混合物を入れた密閉式管に、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦを加え、得られた混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、０％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルで精製して、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例１３８

（Ｓ）−３−クロロ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０８５ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジンＨＣｌ（０．１００ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０．６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０１４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物を入れた密閉式管に１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３９８ｍＬ、１．３９８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦを加え、得られた混合物を９０℃で１７時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

実施例１３９

密閉式バイアルに、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−２′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１２５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ；方法ＢＢ４０および実施例２に記載の段階と同様の段階によって製造９）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（５６．０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３７２μＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を２ｇＳＣＸカラムに乗せ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：１で洗浄した。２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを用いて取得物をカラムから回収し、濃縮し、１５％から６０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをＤＣＭ２ｍＬとともに超音波処理し、濾過し、乾燥させて、（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３。精密質量：４５０．１５。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．０６−３．１８（ｍ、４Ｈ）３．８１（ｍ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、４Ｈ）４．２０−４．２９（ｍ、２Ｈ）６．５５（ｓ、２Ｈ）６．６７−６．７３（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５０−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．５８−７．７０（ｍ、２Ｈ）８．１１−８．２１（ｍ、１Ｈ）８．２６−８．３４（ｍ、１Ｈ）。

実施例１３９−Ａ（方法ＢＢ１００）

（Ｓ）−３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（実施例５８１）および（Ｒ）−３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（実施例５８０）の合成
段階１：３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．５００ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０３ｍＬ）に溶かし、５分間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．５６１ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、３−ブロモ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンをピンク固体として単離した。

段階２：バイアルに３−ブロモ−７−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．１１４ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０２９ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（１．０３５ｍＬ）および水（０．５１７ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、反応液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、勾配溶離０％から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンを白色固体として得た。

段階３：バイアルに３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．０８０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ジ酢酸パラジウム（２．６２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７１ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１．１６６ｍＬ）およびモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応液を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇ、勾配溶離０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンをオフホワイト固体として得た。

段階４：３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．０６６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を５０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇ、勾配溶離０％から１００％ＤＣＭ：１００：１０：１ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンをラセミ体混合物として得た。キラル分離によって、（Ｓ）−３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンおよび（Ｒ）−３−モルホリノ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンをいずれの異性体も白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３２．３。

実施例１４０

（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２５ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０３９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．２８１ｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）の混合物を入れた密閉式管に、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦを加え、得られた混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

表Ｉ中の下記の化合物は、本発明によって提供される式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶならびにそれらの下位式の化合物の追加の代表例である。各例示化合物を製造するのに用いた方法も、入手可能な場合には実測された質量および生物データ（酵素および細胞アッセイにおける平均ｎＭＩＣ_５０）とともに表中に含めてある。

実施例６９５（方法ＣＣ１）

（Ｓ）−２−（（２′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）エチニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの合成
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、実施例７８）の入ったバイアルに、ＴＦＡ（４．１９ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）および水（１．０２ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、８０℃で２．５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して無色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０から１００％ＤＣＭから１０：１メタノール／メチレンクロライド（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、（Ｓ）−２−（（２′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）エチニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（６３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率２４．２１％）を白色固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_４の計算値：４６１．１６。

実施例６９６（方法ＣＣ２）

４−（（Ｓ）−２′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−（クロロメチル）−２−メチルブト−３−イン−１−オールの合成
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、実施例７８）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中スラリーに１水０ｍＬと次に６ＮＨＣｌ１ｍＬを加えた。得られた溶液を５０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで１回）。合わせた有機層を水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１００％ＤＣＭから１０：１メタノール／ＤＣＭ（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、４−（（Ｓ）−２′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−（クロロメチル）−２−メチルブト−３−イン−１−オール（２９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、収率５３．６％）を白色固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４７９．１３。

実施例６９７（方法ＣＣ３）

７′−ブロモ−３′，４′−ジフルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２，５−ジブロモ安息香酸（１４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（１．２９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬフラスコに、トルエン（１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、次にＥｔＯＡｃ（０．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノール（８．４１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色混合物に、炭酸セシウム（３４．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。混合物を室温で５分間撹拌してから、１１０℃の油浴に入れ、それを１２時間維持した。反応液を冷却して室温とし、水１リットルの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した（２００ｍＬで２回）。水層を６ＮＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をで洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（１０００ｍＬ）で磨砕した。スラリーを冷却して−１０℃として４時間経過させ、次に濾過して、５−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（１１．５５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を明黄褐色固体として得た。

段階２：５−ブロモ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヨードフェノキシ）安息香酸（９．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬフラスコに、硫酸（２１．３２ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１００℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷水１リットルに投入した。得られた黄褐色スラリーを３時間高撹拌した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、得られた固体を空気流下に６時間乾燥させて、７−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（８．１０ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄褐色固体として得た。

段階３：７−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（８．２５ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４２ｍＬ、２４．１９ｍｍｏｌ）中溶液を冷却して−４０℃とした。得られたスラリーに、メチルマグネシウムクロライドの３．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液（２４．１９ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えたところ、若干暗色の強くなった混合物が得られた。３０分の時間をかけてゆっくり昇温させて−１０℃とした後、ＴＬＣによって、わずかに極性が高くなった生成物（１：１ＥＡ／ヘキサン）への変換が明瞭に示された。反応液を低温浴から取り出し、飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）で反応停止した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を１０％クエン酸２００ｍＬと次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、７−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを明黄色固体として得て、それを直ちに使用した。ヨウ素（８．９８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に−２５℃で、シアン酸銀（１５．９１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をこの温度に１５分間維持し、その時点で７−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１２．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。この添加中に反応温度は−１５℃まで上昇した。反応液を−２５℃に４５分間維持し、その時点でアンモニアの２．０Ｍ２−プロパノール中溶液（１０６ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、その温度に終夜維持した。反応液をセライト層で濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。この溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して明黄色泡状物を得た。この固体をＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬに懸濁させ、エーテル１００ｍＬを加えた。スラリーを濾過して、明黄色固体６．０ｇを得た。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０％から１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０：１メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１％水酸化アンモニウム含有））によって精製して、７′−ブロモ−３′，４′−ジフルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを橙赤色固体として得た（７．８５ｇ）。

ＭＳｍ／ｚ＝３９６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_３の計算値：３９５．９９。

実施例６９８（方法ＣＣ４）

（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の段階と同様の段階によって製造）および３−フルオロピリジン−２−イルボロン酸を用い、方法ＡＡ１について記載の方法に従って、スズキカップリングを行った。

段階２：封管中、（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン、相当するアミン（１．３当量）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）Ｍｅ−ｉ−ブチルエーテル（０．１０当量）の混合物をＮ_２でパージし、次にジオキサン（２ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．６当量）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。追加のクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）Ｍｅ−ｉ−ブチルエーテル（０．１０当量）、アミン（１．２当量）およびＬＨＭＤＳ（２．４当量）を加えた。３０分後、反応が進行して完結した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、黄色油状物を得た。生成物をＨＰＬＣによって再度精製して所望の生成物を得た。

実施例６９９（方法ＣＣ５）

（Ｓ）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（Ｓ−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロクロメノ２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（２．３１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）をジオキサン（２４．３６ｍＬ）に溶かした。飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ｍＬを加え、次にＢｏｃ−無水物（１１．３１ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜室温で撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（２．６１４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５９７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７ＢｒＩＮ_３Ｏ_３Ｓの計算値：５７４．２３。

段階２：バイアルに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（０．１９４ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（０．４１ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．４３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（１．７ｍＬ）と次にトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．１０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．１６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_４Ｓの計算値：５４１．０７。

段階３：バイアルに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．０５４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２（７．０５ｍｇ、９．９５μｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（０．６６ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）をその順で加えた。バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．０２７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：５５４．２０。

段階４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（．０２７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１．５ｍＬに取り、ＴＦＡ（０．０５７ｍＬ、．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して５０℃とし、２時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して（Ｓ）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（．０１７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を明黄色固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４５５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５４．１５。

実施例７００（方法ＣＣ６）

３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：ＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（５．３３ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬフラスコに、ＤＭＦ（１２７ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーに０℃で４−メトキシフェノール（７．８８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ１分間かけて加えたところ、多量の水素ガスが発生した。混合物を氷バッチから取り出し、５分間撹拌してから、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１５．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて導入した。得られた緑色スラリーを室温で１０分間撹拌し、その時点で反応液は均一となった。溶液を１４０℃で１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水８００ｍＬで希釈した。水層をエーテル（３００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を酢酸（１８．２ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）で酸性とし、室温で１２時間撹拌して、微細オフホワイト固体を得た。濾過によって、５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１１ＢｒＮＯ_４の計算値：３２４．０。

段階２：５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸（１２．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２００ｇ）のスラリーを１３５℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、氷３００ｇに注いでから、５０％ＫＯＨ水溶液（１．５リットル）でｐＨ１２の塩基性とした。得られた黄色スラリーを濾過し、エーテル１００ｍＬで洗浄した。湿った固体を水とＤＣＭ（１：１、２０００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ５００ｍＬで５回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを黄色固体として得た。

ＭＳｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_９ＢｒＮＯ_３の計算値：３０６．０。

段階３：３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．５０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）中溶液に５℃でメチルマグネシウムブロマイド（１Ｍブチルエーテル中溶液）（３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴から外し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣで、よりＲ_ｆの低い物質に完全に変換されていることが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）で反応停止し、それにＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間高撹拌してから、ＤＣＭ３００ｍＬの入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＤＣＭ１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。ＴＬＣで３級アルコールがあり、オレフィンがないことが明らかになった。有機層を６０℃で減圧下に濃縮した。フラスコをロータリーエバポレータにて１時間６０℃に維持し、その時点でＴＬＣおよびＮＭＲで３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンへの変換が明瞭に示された。ＭＳｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＮＯ_２の計算値：３０４．０。

段階４：ヨウ素（３．０６７ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ６０ｍＬの入った５００ｍＬフラスコを冷却して−１５℃とした。シアン酸銀（５．１７５ｍｇ、３４．５２ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を−１５から−２０℃で２０分間撹拌し、その後に３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５０ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を混合物に加え、次にＴＨＦ２ｍＬで洗浄した。得られた黄色スラリーを−２０℃から−１０℃に１時間維持し、その時点でＬＣＭＳによって原料が完全に消費されたことが示された。混合物をエーテル２０ｍＬで希釈し、セライト層で濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、わずかに加熱して濃縮して橙赤色残留物を得た。この残留物をＴＨＦ７０ｍＬに取り、冷却して０℃とし、アンモニア（２Ｍのプロパノール中溶液）（１７．２６ｍＬ、３４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で５分間撹拌し、氷浴から外し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３２５０ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬに投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をで洗浄しブライン、で脱水しＮａ_２ＳＯ_４および濾過し．得られた粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーで溶離を行う０％から１００％ＥＡ／ヘキサンによって精製して、３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンを黄褐色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１３ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：３６２．０。

段階５：３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン（２３００ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２７ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）中溶液に０℃でトリブロモボラン（１．８０ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。直後に粘稠沈殿が生成した。得られた赤色スラリーを０℃で１０分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。追加のトリブロモボラン１ｍＬを室温で加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応液を冷却して０℃とし、注意深く飽和重炭酸ナトリウム２５０ｍＬで反応停止し、ＤＣＭ２５０ｍＬに投入した。層を分離し、水層をＤＣＭ３００ｍＬで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。その抽出プロセスをＤＣＭを用いて繰り返した。全ての有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１１ＢｒＮ_３Ｏ_３の計算値：３４８．０。

実施例７０１（方法ＣＣ７）

段階１：５００ｍＬフラスコ中、２−フルオロ−５−ヨードベンゾイルクロライド（６．０６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．７７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）に溶かし、溶液を冷却して０から５℃とした。塩化アルミニウム（２．８４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を溶液に少量ずつ加えた。赤色溶液を昇温させて室温とした。２時間後、ＬＣＭＳで主として（５−ブロモ−２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノンが示された。全体を１時間還流した。ＬＣＭＳにより、（５−ブロモ−２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノンが完全に消費されたことが示された。反応液を冷却して室温とした。氷（５から１０個）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）をｐＨ約１となるまで加えた。全体を室温で３０分間撹拌した。得られたスラリーをエーテルで抽出した（８０ｍＬで３回）。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮してを半黒色固体得、それを次の段階に用いた。粗取得物をエタノール（８５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）、メタノール（３０．４ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．３０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。１時間還流後、ＬＣＭＳで主として環化キサンテノン生成物が示された。全体を冷却して室温とし、濃縮した。水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬで２回）。有機層を分離し、合わせ、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサンによる磨砕によって、２−ブロモ−７−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．９４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、収率２９％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_５ＢｒＦ_３ＩＯ_３の計算値：［Ｍ］^＋＝４８４。実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５。

段階２：ＲＢＦに２−ブロモ−７−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．９４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３３．７ｍＬ）を入れた。得られた黒色懸濁液をｉ−ＰｒＯＨ／ドライアイス浴を用いて冷却して−７８℃とした。メチルマグネシウムクロライド（３．０ＭのＴＨＦ中溶液、４．４５ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、ＬＣＭＳでオレフィン生成物が示された。全体を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）によって０℃で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。^１ＨＮＭＲによって、３級アルコールである２−ブロモ−７−ヨード−９−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オール（３．０４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率１００％）が確認された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_９ＢｒＦ_３ＩＯ_３の計算値：［Ｍ］^＋＝５００。実測値［Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋＝４８３。ＬＣＭＳで脱水が起こって、オレフィンである２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−３−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−キサンテン）が得られた。この取得物を次の段階に用いた。

段階３：窒素雰囲気下に、２−ブロモ−７−ヨード−９−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オール（２．９４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２９．３ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）に取った。ＰＰＴＳ（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を加熱して５５℃とし、１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳでオレフィンへの変換が完了したことが示された（注：オレフィンのＴＩＣはアルコールと大きく異なっていた。ｍ／ｚ＝３８１を有する主ピークはクロマトグラムで存在しなくなっていた。）。ＴＬＣでアルコールの消失と非極性スポットの形成が確認され、それはオレフィン形成を示していた。反応液を完全に濃縮し、最小量のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、別の漏斗を介して下記のスラリーに加えた。ヨウ素（１．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２．６ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）中溶液に−２５℃でシアン酸銀（２．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。内部温度を−２０から−２５℃に１５分間維持した後、同じ温度範囲を維持しながら上記のオレフィン溶液を加えた。４５分後、ＬＣＭＳでオレフィンが主としてビニルヨージドに変換されたことが示された。次に、アンモニア２．０Ｍの２−プロパノール中溶液（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。昇温させて室温とした後、乾燥ＮＨ_３ガスを懸濁液に３分間吹き込んで黒色混合物を得た。２．５時間後、ＬＣＭＳで５：１生成物：ビニルヨージドが示された。乾燥ＮＨ_３ガスを懸濁液にさらに１分間吹き込んだ。室温で２２時間後、ＬＣＭＳでビニルヨージドが完全に消費されて生成物となったことが示された。全体をフィルターを用いて傾斜法で分離した。残った固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（７０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、濃縮して褐色残留物を得た。勾配０％から５０％の［９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ］／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーを行って、生成物をによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、２′−ブロモ−７′−ヨード−３′−（トリフルオロメトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．５４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率４９％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１６Ｈ_９ＢｒＦ_３ＩＮ_２Ｏ_３の計算値：［Ｍ］^＋＝５４０。実測値［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１。

実施例７０２（方法ＣＣ８）

３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）の混合物に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を４５分間撹拌し、その後混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分配した。有機を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝１８６．９、１８８．９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋。Ｃ_７Ｈ_６ＢｒＦＯの計算値：２０３．９６。

段階２：粗油状物をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３．４７ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５．２３ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。水（１０ｍＬ）を加え、反応液を加熱して９０℃として１０分間経過させた。水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル勾配）を用いる粗取得物の精製によって、（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）メタノールを得た（２．５４ｇ、４７％）。ＭＳｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_９Ｆ_２ＮＯの計算値：２２１．０５。

段階３：（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）メタノール（２．５４ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。シリカゲル（３０ｍＬ）と次にクロロクロム酸ピリジニウム（５．３１ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。酸化が完了したら、混合物をシリカゲル層（１０ｍＬ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下に溶媒留去て、所望の２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（４．７１ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_７Ｆ_２ＮＯの計算値：２１９．０５。

段階４：ＤＩＰＡ（９０ｍＬ、６３７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．５０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を窒素下にドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン中溶液、２５０ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって加え、溶液を１５分間撹拌した。２−フルオロピリジン（５０ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって２５分間かけて加えた。８０分後、ホウ酸トリイソプロピル（１５０ｍＬ、６５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を用いて１０分間かけて加えた。添加完了後、それをさらに２０分間撹拌し、その後氷浴で昇温させて０℃とした。さらに２０分後、１０ＮＮａＯＨ（１２２ｍＬ、１２２１ｍｍｏｌ）および過酸化水素（５０重量％水溶液、４０ｍＬ、６５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を氷浴から外し、室温で３０分間撹拌した。それを減圧下に濃縮して多量のＴＨＦを除去し、さらに２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）および追加の水（５００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。水溶液を三角フラスコに戻し、有機層（未反応２−フルオロピリジンを含有）を廃棄した。水溶液を濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で酸性とし、飽和リン酸カリウムで緩衝させてｐＨ７とした。ＥｔＯＡｃによる抽出（３００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムによる脱水および減圧下での溶媒留去による乾固によって、粗２−フルオロピリジン−３−オール（５５ｇ、４８６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

ＭＳｍ／ｚ＝１１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_５Ｈ_４ＢＦＮＯの計算値：１１３．０３。

段階５：２−フルオロピリジン−３−オール（５５ｇ、４８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５８ｇ、４８６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４００ｍＬ）に懸濁させた。クロロメチルメチルエーテル（４０ｍＬ、５２７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗によって滴下した。１時間後、追加のＭＯＭ−Ｃｌ（５ｍＬ）を加え、反応液をさらに２時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、残留物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから１：１ヘキサン：ＤＣＭ勾配）を用いて精製して、所望の２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジンを得た（５３．５ｇ、３４０ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。

ＭＳ、ｍ／ｚ＝１５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８ＦＮＯ_２の計算値：１５７．０５。

段階６：ＤＩＰＡ（３．５ｍＬ、２４．９７ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのヘキサン中溶液、１０．０ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を加え、数分間撹拌後、脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（３．７１ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間撹拌した。２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（４．７１ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて滴下した。反応液を低温浴から取り出し、さらに１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）と次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）を用いる精製によって、所望の（２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）メタノール（５．５２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７７Ａ［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３の計算値：３７６．１０。

段階７：（２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）メタノール（５．５２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を窒素下にＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。三臭化ホウ素（無希釈、１．５ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０分間撹拌した。混合物を氷（２００ｍＬ）および飽和重炭酸塩（８０ｍＬ）の入った三角フラスコに投入した。数分後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層をブラインで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を精製せずに段階５に用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３３２．０８。

段階８：段階４からの粗取得物を酢酸（２００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を加え、次に臭素（０．８ｍＬ、１５．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、反応は完了したように思われた。亜硫酸ナトリウム（４ｇ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離した。有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗６−ブロモ−２−フルオロ−４−（（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−３−オールを精製せずに段階６に用いた。ＭＳｍ／ｚ＝４１１．０、４１３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４０９．９９。

段階９：６−ブロモ−２−フルオロ−４−（（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−３−オール（段階５からの粗取得物、５．７５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに懸濁させ、４−メチルモルホリン４−オキサイド（１．６４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で７０分間撹拌し、加熱還流した。さらに９０分後、酸化が完了し、中間体ケトンは環化して所望の生成物となっていた。減圧下に溶媒留去て粗生成物を得て、それを水（３００ｍＬ）で磨砕し、焼結ガラス製フリットで濾過した。固体を冷ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して、所望の３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３．７５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を灰色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９．０、３９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_７ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３８７．９７。

段階１０：３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３．７５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で窒素下に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、１０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに１０分間撹拌してから、氷浴から取り出した。追加のＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメチルマグネシウムブロマイド（１５ｍＬ、４．５当量）をゆっくり加えた。固体が完全に溶解したところで、反応液を５分間撹拌した。５ＮＨＣｌを注意深く加えることで、それを反応停止した。水（６００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルコールを脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、塩化水素（４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を加熱して４０℃として１時間経過させた。溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、高真空下にさらに乾燥させた。粗３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を精製せずに用いた。それを脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、氷浴で窒素下に冷却した。シアン酸銀（２．５ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。ヨウ素（１．４５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、ヨウ素の色がなくなり、上清が透明となった。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、混合物をセライト層で濾過した。濾液をアンモニア（２．０Ｍのメタノール中溶液、８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、フラスコを密閉した。それを終夜撹拌した。溶液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗固体をジエチルエーテルで磨砕し、焼結ガラス製フリットで濾過した。固体を高真空下に乾燥させて、所望の３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（２．２５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４５．０、４４６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４４．０。ＳＣＦを用いる立体異性体の分離によって、光学的に純粋な（５Ｒ）−３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（ＭＳｍ／ｚ＝４４５．０、４４７．０［Ｍ＋Ｈ］）および（５Ｓ）−３−ブロモ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４４５．０、４４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１１ＢｒＦ_２Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４４．０。

実施例７０３（方法ＣＣ９）

７−ブロモ−１−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：２−フルオロピリジン−３−オール（５．９６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を酢酸に懸濁させ、氷浴で冷却した。ＮａＯＨ（１０．０Ｎ、６．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。臭素（２．８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１．４ｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルの勾配）を用いる精製によって、所望の６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オールを得た（３．６７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ、収率３６．３％）。ＭＳｍ／ｚ＝１９２．０、１９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_５Ｈ_３ＢｒＦＮＯの計算値：１９０．９４。

段階２：６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール（３．６７ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０２ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．２５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に懸濁させ、マイクロ波装置において１１０℃で２０分間加熱した。相を安定させ、有機層を減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）を用いる精製によって、所望のカップリング取得物を得た。それをＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、パラジウム（１０重量％／炭素、０．２６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）で終夜水素化した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−オール（１．９２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を得た。それを精製せずに用いた。

ＭＳｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_１２ＦＮＯ_２の計算値：１９７．０９。

段階３：２−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−オール（１．９０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１．０Ｎ、２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の混合物に溶かした。混合物を氷浴で冷却し、臭素（０．６ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。それを１５分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１．１ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層をブライン（２００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させ、高真空下にさらに乾燥させた。粗取得物をＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（０．９８ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）で処理した。それを氷浴で冷却し、クロロメチルメチルエーテル（０．９０ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくり加えた。反応液を９０分間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルの勾配）を用いる精製によって、所望の４−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１．８０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２０．０、３２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＦＮＯ_３の計算値：３１９．０２。

段階４：４−ブロモ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１．６２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却した。ブチルリチウム溶液（２．５Ｍのヘキサン中溶液、２．２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．０３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応液を３５分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサンからＥｔＯＡｃの勾配）を用いる精製によって回収原料（０．３０ｇ、１８％）、脱臭素化２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率１２．０％）および所望の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．８５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４４４．０、４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_２ＮＯ_４の計算値：４４３．０５。

段階５：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．８４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、４−メチルモルホリン４−オキサイド（０．５６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。試薬が溶解したところで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０３３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色溶液を室温で撹拌した。１０分後、混合物は暗色変していた。追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、次に水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に再溶解させ、氷浴で窒素下に冷却した。三臭化ホウ素（無希釈、０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えたところ、混合物は橙赤色黄色となった。１０分後、飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。相取得物を混合し、分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を過剰の炭酸セシウム（１．２ｇ）およびＡＣＮ（５０ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、７−ブロモ−１−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．６４５ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。それを精製せずに用いた。

ＭＳｍ／ｚ＝３７８．０、３８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。の計算値Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＦＮＯ_３：３７７．０１。

段階６：７−ブロモ−１−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．６５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液、１．７０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、固体を溶解させた。それをさらに１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を加えることで反応停止した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を脱水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４．０Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した。それを５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗アルケンを脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。シアン酸銀（０．７７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、次にヨウ素（０．４３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、低温浴から取り出した。ＡＣＮ（５０ｍＬ）を加え、ヨウ素の色が５分以内に消失した。混合物をセライト層で濾過し、濾液をアンモニア／メタノール（２Ｍ、６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。それを室温で終夜撹拌し、減圧下に溶媒留去して乾固させ、シリカ上の乾燥負荷した。精製（０％から１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）によって、所望の７−ブロモ−１−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．３８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．０、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_３の計算値：４３３．０４。

実施例７０４（方法ＣＣ１０）

（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７．７７ｍＬ）中溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．７０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加え、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７．７７ｍＬ）を室温で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。
溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イル）カーバメートを得た（１．９９３３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９３％）。

段階２：バイアルにｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（０．２５０ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉してから排気および窒素による再充填を行った。固体を１，４−ジオキサン（２．２２ｍＬ）および水（０．３７ｍＬ）に懸濁させた。バイアルを、予熱した１００℃の油浴に入れた。反応液を１時間撹拌してから、冷却して室温とした。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。

段階３：バイアルにを入れ（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イル）カーバメート（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−プレ触媒（４２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）。バイアルを密閉してから、排気および窒素による再充填を行った。固体を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させてから、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；２．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を環境温度で２０時間撹拌した。追加量の３，３−ジフルオロピロリジンＨＣｌ（１６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；１．１６ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ−プレ触媒（４２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。２３時間の合計反応時間後、追加量の３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ−プレ触媒（４２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。２９時間の合計反応時間後、追加量の３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ＭのＴＨＦ中溶液；１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ−プレ触媒（４２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。４５時間の合計反応時間後、反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イル）カーバメート（７６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２３．０％）を得た。

段階４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（７６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２８０μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を環境温度で６８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、取得物をＶａｒｉａｎＢｏｎｄＥＬＵＴＳＣＸカラムを用いて「キャッチアンドリリース」技術によって精製した。溶出液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンを得た（５２．１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率８３％）。

実施例７０５（方法ＣＣ１１）

（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：フラスコに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（１６８．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を再充填した。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を加え、次にパラジウム／活性炭（６８ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応液を陽圧水素雰囲気下に置き、環境温度で６４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶かした。パラジウム／活性炭（６８ｍｇ、１０重量％）を加え、フラスコを排気し、窒素を再充填した。反応液を陽圧水素雰囲気下に置き、環境温度で８８時間の合計反応時間にわたって撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメートを得た（７２．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率４２．９％）。

段階２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−イルカーバメート（７２．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を環境温度で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、粗残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。精製取得物を、ＶａｒｉａｎＢｏｎｄＥＬＵＴＳＣＸカラムを用いる「キャッチアンドリリース」技術によって遊離塩基とした。溶出液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンを得た（２０．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３４．６％）。

実施例７０６（方法ＣＣ１２）

７−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′，３−ジアミンの合成
段階１：３５０ｍＬ圧力管において、水溶液としてのジメチルアミン（３０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９０ｍＬ）中溶液に加えた。管に、過剰の圧を放出するためのＱｉａｎＣａｐ（商標名）でキャップを施し、溶液を１００℃で１４時間加熱した。冷却後、溶液を水に投入し、得られた沈殿を回収して、７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを橙赤色／黄色固体として得て、それは少量の未反応原料を含んでいた。固体を５５℃で１２時間かけて真空乾燥機で乾燥させてから、それ以上精製せずに用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］。

段階２：ガラス製マイクロ波反応容器に７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．５０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．４４ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２ｍＬ）を入れた。容器にセプタムでキャップを施し、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込むことで溶液を脱気した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０９１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉した。反応混合物を撹拌し、イニシエータマイクロ波リアクター（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において１２０℃で１５分間加熱した。反応液を水に投入し、混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液混合液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］。

段階３：メチルマグネシウムクロライド２２重量％のＴＨＦ中溶液（１．６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を注射器によって、３−（ジメチルアミノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．５３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を９：１飽和塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム水溶液混合液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって粗取得物を精製して、３−（ジメチルアミノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オールを黄色固体として得た。

段階４：ＰＰＴＳ（０．０８２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を３−（ジメチルアミノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）中懸濁液に１回で加え、反応液を加熱して６０℃とした。得られた溶液を、ＬＣ／ＭＳによって完了したと判断されるまで撹拌した。溶液を放冷し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に直接用いた。ＭＳｍ／ｚ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］。

段階５：シアン酸銀（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をヨウ素（０．０９１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に−１５℃にて１回で加え、混合物を１時間撹拌してから、ＴＨＦ中原液（２ｍＬ）としての７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′，３−ジアミンを滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌した。反応液をＴＨＦを用いてセライト層で濾過し、次に２Ｍアンモニア／ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌し、次に濃縮した。粗取得物をＤＣＭに取り、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得た。１：２５ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うことによるシリカゲルクロマトグラフィー、次にＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ／［ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ］、１５分間かけての勾配５％から１００％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによる再精製によって、粗取得物を精製した。精製した化合物をＣＨＣｌ_３と１ＮＮａＯＨとの間で分配した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、上記の標題化合物を遊離塩基として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例７０７（方法ＣＣ１３）

７−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′，３−ジアミンの合成
チオシアン酸銀（０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をヨウ素（０．０９１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に室温で１回で加えた。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中原液としての７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、方法ＣＣ１２に記載の方法に従って製造）を滴下し、溶液を３０分間撹拌した。反応液をＴＨＦを用いてセライト層で濾過し、次に２Ｍアンモニア／ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。反応液を２時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をＤＣＭに取り、濾過した。濾液を濃縮し、粗取得物を１：２５ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離を行うことでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例７０８（方法ＣＣ１４）

（Ｓ）−３−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）オキセタン−３−オールの合成
ＲＢＦに、（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２．１７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を用いた以外は方法ＢＢ４０に記載の方法に従って製造）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン中溶液（８．０１ｍＬ、２０．０３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＮ_２下に滴下した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（１．０３１ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、ＭｏｌｂｒｉｄｇｅＬＬＣ）をゆっくり加えた。添加後、混合物をＮ_２下に−７８℃で１．５時間撹拌した。次に、混合物を０℃にて飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、固体混合物をＩＳＣＯ装置（固体負荷、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７０９（方法ＣＣ１５）

（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
ＲＢＦに、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）オキセタン−３−オール（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、方法ＣＣ１４に記載の方法に従って製造）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．２０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を滴下した。混合物を０℃で１５分間および室温で１５分間撹拌した。次に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応停止した。混合物を０℃で５分間および室温で５分間撹拌した。次に、有機層を回収し、水層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで１回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、固体混合物を、ＩＳＣＯ装置（固体負荷、２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製て、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７１０（方法ＣＣ１６）

（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）のメタノール（１３ｍＬ）中溶液の入った１００ｍＬＲＢＦをナトリウムメトキシド（０．３６ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液をホットプレートで加熱して６５℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、高真空下に濃縮して乾固させた。得られた黄色様残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）に取り、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて溶離して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを非晶質オフホワイト固体として得た。［ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．９（Ｍ＋Ｈ）］。

実施例７１１（方法ＣＣ１７）

（Ｓ）−３−（２′−アミノ−３−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ピリジン−２−オールおよび（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）ピリジン−２−オールの合成
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いてＢＢ４１およびＡＡ１に記載の方法に従って製造）の５ＮＨＣｌ（５．５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）中懸濁液を加熱して６０℃として１２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ｐＨ約７に達するまでＮａＯＨ（５Ｎ）で中和した。沈殿の生成が認められた。固体を濾過によって回収した。固体をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１／３）（５ｍＬ）に溶かし、ＡＧＩＬＥＮＴＭＡＳＳ−ＴＲＩＧＥＲＲＥＤＨＰＬＣシステムに乗せて、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ勾配およびＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸＧｅｍｉｎｉＡｘｉａ−５Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）を用いる精製を行った。溶媒を純粋な分画から除去し、得られた生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、溶液をＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ−ＨＣＯ_３多孔質樹脂カートリッジ（０．３６ｍｍｏｌ負荷；５００ｍｇ）に通すことで中和し、濾液を濃縮し、高真空下に乾燥させた。最終生成物（Ｓ）−３，４′−（２′−アミノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３，７−ジイル）ジピリジン−２−オール［ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）］および（Ｓ）−４−（２′−アミノ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）ピリジン−２−オール［ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）］を非晶質白色固体として回収した。

実施例７１２（方法ＣＣ１８）

（Ｓ）−３−（２′−アミノ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ピリジン−２−オールの合成
（Ｓ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−７−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いてＢＢ４１およびＡＡ１に記載の方法に従って製造）および無水ヨウ化ナトリウム（０．０７７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中懸濁液をクロロトリメチルシラン（０．０７０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレータで濃縮して乾固させ、得られた残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）に取ったら、不溶固体の生成が認められた。その固体を濾過によって回収した。固体をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＡＧＩＬＥＮＴＭＡＳＳ−ＴＲＩＧＧＥＲＲＥＤＨＰＬＣシステムに乗せて、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ勾配およびＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸＧｅｍｉｎｉＡｘｉａ−５Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）を用いる精製を行った。ＧＥＮＥＶＡＣで純粋な分画から溶媒を除去し、得られた生成物をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ−ＨＣＯ_３多孔質樹脂カートリッジ（０．３６ｍｍｏｌ、負荷量；５００ｍｇ）に溶液を通過させることで中和し、濾液を高真空下に濃縮して、生成物（Ｓ）−３−（２′−アミノ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−７−イル）ピリジン−２−オールを非晶質オフホワイト固体として得た［ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．１（Ｍ＋Ｈ）］。

実施例７１３（方法ＣＣ１９）

（Ｓ）−１−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピロリジン−２−オンの合成
段階１：密閉式管に固体の（Ｓ）−２′−ブロモ−４′−フルオロ−７′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を用いた以外は方法ＢＢ４０に記載の方法に従って製造）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を入れた。ピロリジン−２−オン（１５２μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で６０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、１０％から８０％の［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＤＣＭを用いる１２ｇＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄカラムで精製して、（Ｓ）−１−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピロリジン−２−オンを得た。

段階２：（Ｓ）−１−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピロリジン−２−オン（３７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（０．２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。浴を外し、混合物を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止し、ＤＣＭで希釈した。ＭｅＯＨを加えることで不溶物を溶解させた。有機層をセライトで濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピロリジン−２−オンを得た。

段階３：（Ｓ）−１−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−ヒドロキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物は約５分以内に透明となり、撹拌をさらに２０分間続けた。混合物を１ＮＮａＯＨで洗浄し、セライトで濾過し、濃縮し、１０％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＤＣＭを用いる１２ｇＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄカラムでのＦＣによって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−２′−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルを得た。

段階４：密閉式管にトリフルオロメタンスルホン酸（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−２′−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（５１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．３ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉し、９０℃で２時間加熱した。混合物を水（１ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配し、有機層を水で洗浄し、濃縮し、１０％から８０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１］／ＤＣＭを用いる１２ｇＲｅｄｉＳｅｐＧｏｌｄカラムでのＦＣによって精製した。ＴＬＣによって純粋な生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−１−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル）ピロリジン−２−オンを得た。

実施例７１４（方法ＣＣ２０）

（Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、方法ＢＢ３４に記載の方法に従って製造）およびＲｕｐｈｏｓパラダサイクル（０．０３２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをモルホリン（０．１８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ４ｍＬで処理した。ＬｉＨＭＤＳ（２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにアルゴン下にキャップを施し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー［０％から８０％（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）／ヘプタン］によって直接精製して、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０４４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．０。

実施例７１５（方法ＣＣ２１）

（Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．８０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．０３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、方法ＢＢ３４に記載の方法に従って製造）およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．０７７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れたバイアルをＤＭＦ１．５ｍＬで処理し、アルゴン下にキャップを施し、加熱して１００℃として２時間経過させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー［０％から１００％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘキサン］によって直接精製して、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンを得た（０．０９５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率６７．７％）。ＭＳｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４６０．４３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ１．６８（ｓ、３Ｈ）４．３３（ｓ、２Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．９２−８．０３（ｍ、２Ｈ）８．１９−８．２１（ｍ、１Ｈ）。

実施例７１６（方法ＣＣ２２）

（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
段階１：を入れたバイアルアリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．４０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、方法ＢＢ２４に記載の方法に従って製造）をジオキサン３ｍＬおよび水０．３ｍＬで処理し、アルゴン下にキャップを施し、加熱して１３０℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製によって、不純物を含む（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−８−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０７３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率１９．９１％）を得た。

段階２：Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−８−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０７３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、水０．４ｍＬで処理し、加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０％から１００％（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］による粗残留物の精製によって、（４′Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０３２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．０。

実施例７１７（方法ＣＣ２３）

段階１：Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０７３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．０９２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３ｍＬを入れたバイアルを脱気し、ＤＩＰＡ（０．４５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗残留物を単離せずに次の段階で用いた。

段階２：段階１からの粗残留物をジオキサン３ｍＬに溶かし、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．０７８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、追加量のＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．０７３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および水１ｍＬで処理した。反応混合物をアルゴン下に置き、加熱して１１０℃として２時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から１００％（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタン］によって、（Ｓ）−４−（２′−アミノ−８−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．０５８ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。

段階３：（Ｓ）−４−（２′−アミノ−８−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、デオキソフルオル（０．０５０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製［０％から８０％（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）／ヘキサン］によって、（Ｓ）−８−フルオロ−３−（３−フルオロ−３−メチルブト−１−インイル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（０．０１８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０。

実施例７１８（方法ＣＣ２４）

７′−ブロモ−１′，５′−ジフルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中懸濁液に室温で、臭素（１２．０５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、白色沈殿を濾過した。固体を過剰の水で洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（２４．６８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

段階２：１リットルＲＢに、脱水トルエン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１８．８５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（４０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）・トルエン錯体（４．１６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１．６ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０５ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、１１０℃で終夜加熱した。トルエンを傾斜法で除去し、得られた緑色粘稠沈殿を過剰のヘキサンで洗浄し、次に６ＮＨＣｌ水溶液を加えることで酸性とした。得られた溶液を水に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。明褐色有機相をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物６−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（４５．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階３：５００ｍＬフラスコに、濃硫酸（１２７ｍＬ、１８１５ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（４３．４５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた粘稠混合物を６０℃で２．５時間加熱した。反応液を撹拌しながら、氷水に非常にゆっくり投入した。黄色沈殿をブフナー漏斗で濾過し、過剰の水で洗浄した。次に、フィルターケーキをビーカーに入れ、２ＮＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の混合物で注意深く中和した。混合物を１／２時間撹拌し、ブフナー漏斗によって再度濾過した。明黄色固体を過剰の水と最終的に少量のアセトンによって洗浄して、２−ブロモ−１，５−ジフルオロ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２３．３４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を明黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階４：７−ブロモ−１，５−ジフルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２２．２９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中スラリーに、氷浴で内部温度を０℃に維持しながらメチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍのジエチルエーテル中溶液）（４４．７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下した。メチルマグネシウムブロマイドの添加後、反応溶液を昇温させて室温として０．５時間経過させた。次に、反応溶液を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ１００ｍＬをゆっくり加えた。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物をとして黄色泡状物得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階５：ａ）脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の７−ブロモ−１，５−ジフルオロ−２−メトキシ−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（７．１８ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液）（０．３０ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。

ｂ）氷浴で冷却して０℃としたシアン酸銀（２．３ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ７０ｍＬ中スラリーに、内部温度を０℃に維持しながら、ヨウ素（５．３６ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた赤褐色スラリーを０℃で３時間撹拌した。次に、段階ａ）からのオレフィンのＴＨＦ中溶液を滴下漏斗でゆっくり加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。溶液の色が暗赤色から灰色黄色に変わった。

ｃ）アンモニア（２．０Ｍの２−プロパノール中溶液）（５０．３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過した（濾液がＩ_２によって暗色である場合は、１０％ＮａＳ_２ＣＯ_３によって洗浄）。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水によって希釈した。次に、それを分液漏斗に移し入れた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（約１５ｍＬ）で磨砕した。黄色沈殿をブフナー漏斗によって回収して、７′−ブロモ−１′，５′−ジフルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（４．５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を明黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７１９（方法ＣＣ２５）

７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５−（メトキシメチル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
段階１：ビニルマグネシウムクロライド（５５．９ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（８．０ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、反応液をゆっくり昇温させて室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２４０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（８．６９ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。

段階２：２５０ｍＬＲＢＦに、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（８．６９ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ、２４７５ｍｍｏｌ）および硫酸（０．２Ｍ水溶液）（１２．４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２５分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によって洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を油状物として得た。粗生成物を３５％から５０％から７５％から１００％ＤＣＭ／ヘプタンによって精製して、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９−（２−メトキシエチリデン）−９Ｈ−キサンテン（３．８７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）を得た。

段階３：ａ）ヨウ素（０．１９ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４．ｍＬ）中溶液にチオシアナト銀（１．７７ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。数分後、ヨウ素の色が消失し、混合物は明黄色となった。３５分後、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９−（２−メトキシエチリデン）−９Ｈ−キサンテン（１．３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を１回で加え、撹拌を室温でさらに３０分間続けた。得られた黄色懸濁液をガラス製フィルター漏斗で濾過し、少量のＴＨＦで洗浄した。ｂ）アンモニア（２Ｍ２−プロパノール中溶液）（７．１２ｍＬ、１４．２４ｍｍｏｌ）を濾液に加え、黄色の濁った溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５−（メトキシメチル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．３０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率８３％）を明黄色泡状物として得た。

実施例７２０（方法ＣＣ２６）

４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−５−（メトキシメチル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
密閉容器に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．５４３ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５−（メトキシメチル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１．３４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、方法ＣＣ２５と同様に製造）、炭酸カリウム（１．５Ｍ水溶液）（６．０８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を入れた。それをＮ_２でパージし、最後にＡｍＰｈｏｓ（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴において１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を橙赤色油状物として得た。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、３０％から５０％から７５％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］／［４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］の勾配で溶離を行うコールド（ｇｏｌｄ）Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，５Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−メトキシ−５−（メトキシメチル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（８１７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率５９％）を明褐色泡状物として得た。

実施例７２１（方法ＣＣ２７）

７−ブロモ−３−クロロ−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ビニルマグネシウムクロライド（１７．５１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応液をゆっくり昇温させて室温とし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液６０ｍＬで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物３．２ｇを橙赤色泡状物として得た。この取得物をＥｔ_２Ｏ約４ｍＬに加えると、沈殿が生成し、それをブフナー漏斗で濾過して、７−ブロモ−３−クロロ−５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（２．７０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。

段階２：密閉容器に、７−ブロモ−３−クロロ−５−ビニル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（２．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、メタノール（５９．８ｍＬ、１４７７ｍｍｏｌ）および硫酸（０．２Ｍ水溶液）（３．７０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。透明溶液を加熱して５０℃として週末にわたって経過させた。反応混合物は明黄色の不均一となった。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、残留物をＥｔＯＡｃ１２５ｍＬで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物７−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエチリデン）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．４０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。

段階３：ａ）ヨウ素（０．５０ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液にチオシアナト銀（３．２５ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。２０分後、ヨウ素の色が消え、混合物は橙赤色になった。７−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエチリデン）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（１．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４０分間および６５℃で１０分間撹拌を続けた。次に、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を１００ｍＬフラスコに回収した。ｂ）アンモニア（２Ｍの２−プロパノール中溶液）（８．５ｍＬ、１７．０２ｍｍｏｌ）を濾液に加え、橙赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減量し、有機混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３によって洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を橙赤色油状物として得た。粗取得物を２５ｇのＳＣＸカラムに通し、少量のアセトンを含む２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離して、７−ブロモ−３−クロロ−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．５３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を明褐色泡状物として得た。

実施例７２２（方法ＣＣ２８）

７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
段階１：マイクロ波容器に、７−ブロモ−３−クロロ−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、方法ＣＣ２７に記載の方法に従って製造）、リン酸カリウム（２．２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．１４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−ジメチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１３．２ｍＬ）および水（４．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波において１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を橙赤色固体として得た。粗取得物をシリカゲルの層に吸収させ、３０％から４５％から６０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０／１０／１）］／［４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］の勾配で溶離を行うゴールドＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．０４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率６６．８％）をオフホワイト固体として得た。

段階２：バイアルに、３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７１５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（９１０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、次にジオキサン（８．１ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）を加えた。混合物をＮ_２でパージし、最後に１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−ジメチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波において１３５℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を橙赤色固体として得た。少量のＤＣＭを加えたところ、明褐色沈殿が生成した。ブフナー漏斗による濾過後に、（４′Ｓ，５′Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′−（メトキシメチル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（５２３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６４％）が明褐色固体として得られた。

実施例７２３（方法ＣＣ２９）

（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−７′−（６−（プロプ−１−インイル）ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−７′−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、方法ＢＢ４０に記載の方法に従って製造）および２−クロロ−６−（プロプ−１−インイル）ピラジン（９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を密閉管中で合わせ、炭酸カリウム（１．５Ｍ）（１．６ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、マイクロ波装置において１１０℃で８分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それを２５％から５０％から８０％［ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）］／［４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］の勾配を用いるゴールドＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−メトキシ−７′−（６−（プロプ−１−インイル）ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を白色固体として得た。

実施例７２４（方法ＣＣ３０）

（Ｓ）−２′−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
ガラス製マイクロ波反応容器にＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６および実施例２に記載の方法に従って製造）、炭酸セシウム（３０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロプロピル（１５９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をＮ_２でパージし、最後にヨウ化カリウム（１９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、イニシエータマイクロ波リアクターにおいて１６０℃で１．５時間加熱し他。次に、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを１５％から３０％から６０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０／１０／１）］／［４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］の勾配で溶離を行うＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（２４ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−２′−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（１８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４．７８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．７５（ｔ、Ｊ＝１９．３２Ｈｚ、３Ｈ）３．３４−３．４９（ｍ、２Ｈ）４．１９−４．４３（ｍ、２Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．８９、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｓ、２Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２８、２．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２６、５．０１、１．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３４、７．５１、１．９１Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄｔ、Ｊ＝４．８２、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例７２５（方法ＣＣ３１）

（Ｓ）−７′−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
ガラス製マイクロ波反応容器にＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロピリジン（８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０２７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を用いた以外は方法ＢＢ４０および実施例２に記載の方法に従って製造）を入れた。反応混合物をイニシエータマイクロ波リアクターにおいて１００℃で３５分間撹拌および加熱した。次に、それを１２０℃で５分間加熱した。粗取得物を、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、勾配３５％から６５％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−７′−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３３．７％）をオフホワイト固体として得た。

実施例７２６（方法ＣＣ３２）

段階１：バイアルに（１Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、炭酸カリウム（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．２２ｍＬ）および水（２．１２ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で１時間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（２４ｇ）、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製して、白色固体である（Ｓ）−３−ブロモ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_４ＯＳの計算値：４４１．９９。

段階２：マイクロ波バイアルに（５）−３−ブロモ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．４６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．３５ｍＬ）および水（０．６８ｍＬ）を入れた。反応液をマイクロ波装置において１００℃で４０分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／［９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ］によって精製して、白色固体である（５）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４７．２。［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４６．５。

実施例７２７（方法ＣＣ３３）

段階１：圧力反応容器に（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、４−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６．８７ｍＬ）および水（８．４４ｍＬ）を入れた。反応液を０℃で４５分間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、ＬＣＭＳで約５０％の変換が示された。追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ）および４−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３００ｍｇ）を加え、反応液を１００℃でさらに３０分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）を加えた。白色固体が溶液から沈殿し、それを濾過し、乾燥させて、白色固体である（Ｓ）−３−ブロモ−７−（４−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（０．５１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_４ＯＳの計算値：４４１．９９。

段階２：バイアルに（Ｓ）−３−ブロモ−７−（４−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（１３７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡ（５７４μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）をその順で加えた。バイアルにＡｒ（ガス）を流し、密閉し、９０℃の油浴に入れた。混合物を終夜撹拌した。冷却して室温とした後、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／［９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ］）によって精製して、白色固体である（Ｓ）−７−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンを得た（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２８％）。

ＭＳｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４５８．５１。

実施例７２８（方法ＣＣ３４）

段階１：圧力反応容器に（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．５１２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２１．２６ｍＬ）および水（１０．６３ｍＬ）を入れた。反応液を１００℃で１時間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで１回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／［９０／１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ］）によって精製して白色固体である（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（０．６５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_４ＯＳの計算値：４４１．９９。

段階２：バイアルに（５）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＡｍＰｈｏｓ（１５．９７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３３３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５０ｍＬ）を入れた。バイアルをＡｒ（ガス）でパージし、密閉し、加熱して１００℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、粗取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで１回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して白色固体である（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１５ＦＮ_６ＯＳの計算値：４４２．４７。

実施例７２９（方法ＣＣ３５）

段階１：圧力反応容器に（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１．５１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２１．３ｍＬ）および水（１０．６ｍＬ）を入れた。反応を１００℃で１時間撹拌および加熱した。冷却して室温とした後、反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで１回）。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色泡状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／［９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ］）によって精製して、白色固体である（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（０．６５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_４ＯＳの計算値：４４１．９９。

段階２：マイクロ波容器に（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．８１ｍＬ）および水（０．９０ｍＬ）を入れた。反応液をマイクロ波装置にて１００℃で４５分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／［９０／１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ］）によって精製して、白色固体である（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４６．５。

段階３：１５ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（２．２４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０％含水品、９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素風船雰囲気下に撹拌した。３時間後、ＬＣ／ＭＳは反応が起こっていないことを示していた。追加のパラジウム／炭素（９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素風船雰囲気下に終夜撹拌した。翌日、ＬＣＭＳで少量の所望の生成物が示され、残りは原料であった。追加のパラジウム／炭素（２２０ｍｇ）を加え、水素風船雰囲気下に終夜撹拌した。粗取得物を精製のためにＤＡＳグループに提出して、白色固体である（（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１２ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４８．５１。

実施例７３０（方法ＣＣ３６）

マイクロ波バイアルに（５）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、炭酸カリウム（２９２ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）、５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イルボロン酸（１３６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を入れた。反応液をマイクロ波装置にて１００℃で４５分間加熱した。冷却して室温とした後、有機層を分液漏斗で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（２４ｇ）、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／［９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ］）によって精製して、白色固体である（５）−３，７−ビス（５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_３０Ｈ_２１Ｎ_５ＯＳの計算値：４４９．５９。

実施例７３１（方法ＣＣ３７）

（Ｓ）−３−シクロプロピル−１，８−ジフルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
マイクロ波管において（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンオキサゾール］−２′−アミン（３３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、方法ＢＢ３３およびＡＡ１に記載の方法に従って製造）をトリフルオロホウ酸シクロプロピル・カリウム塩（１２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤｉＡｄａｍｔｙｌ−ｎ−ブチルホスフィン（８．８６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０５ｍｍｏｌ、８．４７ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波装置において１２０℃で３０分間加熱した。次に、反応混合物を１０５℃の油浴で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、水（２５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液を加え、次に酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して白色固体１０ｍｇを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

表ＩＩ中の下記の化合物は、本発明によって提供される式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶならびにそれらの下位式の化合物の追加の代表例である。各例示化合物を製造するのに用いた方法も、入手可能な場合には実測された質量および生物データ（酵素および細胞アッセイにおける平均ｎＭＩＣ_５０）とともに表中に含めてある。本明細書においてＲ／Ｓと呼ばれる化合物は立体特異的エナンチオマーである。しかしながら、具体的な立体化学は確認していない。

本明細書における表ＩおよびＩＩ中の各種化合物は、下記のように製造および特性決定した。

実施例２２５

（４Ｓ）−２′−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４０および実施例２に記載の方法に従って製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ２０に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４７６．１７。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３６−６．５９（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２５（ｍ、１Ｈ）。

実施例２２６

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（５−メチルピリミジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４０および実施例２に記載の方法に従って製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ８に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５７．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６８（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５８７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３８．２８（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）。

実施例２３６

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ４１に記載の方法に従って製造）、２−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４４４．１６。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２１（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）３．８４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）４．２８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、４Ｈ）６．４４−６．７２（ｍ、３Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．３２−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）。

実施例２６２

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（６−フルオロピリジン−３−イル−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４０および実施例２に記載のものと同様の段階によって製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２４Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２。精密質量：４４５．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）４．２０−４．４４（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｓ、２Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）８．４３−８．５９（ｍ、１Ｈ）。

実施例２８０

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４０および実施例２に記載のものと同様の段階によって製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ２０に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２。精密質量：４５２．１５。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．００−２．４３（ｍ、２Ｈ）３．２４−３．６３（ｍ、５Ｈ）３．８９−４．５２（ｍ、２Ｈ）６．２１−６．３６（ｍ、１Ｈ）６．３７−６．７５（ｍ、３Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６８（ｍ、２Ｈ）８．０４−８．１７（ｍ、１Ｈ）８．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３３９

（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）−８−フルオロ−７−（ピリミジン−５−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
７−ブロモ−８−フルオロ−３−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ２４に記載の方法に従って製造）を用いた以外は方法ＡＡ３３に記載の方法に従って、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２の計算値：４２９．４５。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＣＮ）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）８．９３（ｓ、２Ｈ）９．１５（ｓ、１Ｈ）。

実施例３６９

（Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−（６−フルオロピリジン−３−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ４１に記載の方法に従って製造）、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４５８．１８^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３８（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、６Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）３．９６（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．５５−４．６６（ｍ、２Ｈ）６．５６（ｓ、１Ｈ）６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７−８．０４（ｍ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）。

実施例３８５

（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−１−フルオロ−７−（３−フルオロピリジン−２−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ４１に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４３０．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３３−２．４１（ｍ、２Ｈ）３．８６（ｓ、２Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）４．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）６．６０−６．７０（ｍ、１Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．４９−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６７（ｍ、１Ｈ）７．８１−７．９９（ｍ、１Ｈ）８．１５−８．２７（ｍ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）。

実施例４４３

（Ｓ）−３−（２−アミノ−４′−フルオロ−２′−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を用いた以外は方法ＢＢ４０に記載の方法に従って製造）、４−メチルベンゼンスルホン酸２−シアノ−２−メチルプロピルおよび（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸を用いた以外は上記の方法ＡＡ１３に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ１．４９（ｓ、６Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ）４．３５−４．４４（ｍ、２Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５４、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例４５２

（Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（４−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を用いた以外はに記載の方法に従って製造方法ＢＢ４０）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（トリブチルスタンニル）ピラジンを用いた以外は上記の方法ＡＡ２２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４３０．１３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）３．９３（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．３０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｓ、２Ｈ）６．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）７．２８−７．３９（ｍ、３Ｈ）８．０７−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）。

実施例４６３

（Ｓ）−７−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（４−ヨードフェノールを用いた以外は方法ＣＣ６に記載のものと同じ手順を用いて製造）３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シランを用いた以外は上記の方法ＡＡ５に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＦＮ_３Ｏ_３の計算値：４７５．１１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。

実施例４９２

（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン
（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３−ピリジルボロン酸を用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。^１９ＦＮＭＲは、ＴＦＡピーク：核Ｆピークの積算が９：１であることを示しており、それはこの化合物が３ＴＦＡ塩であることを示している。ＭＳｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４４３．４１．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ＝９．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、７．７、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。

実施例５０８

（Ｒ）−７′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−２′−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−３′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４２および実施例２に記載のものと同様の段階によって製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ８に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４５９．１８。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３５（ｓ、３Ｈ）１．３６（ｓ、３Ｈ）２．４２−２．５０（ｍ、２Ｈ）４．９４−３．９７（ｍ、２Ｈ）４．２８−４．４１（ｍ、２Ｈ）５．９９（ｔ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．９４（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例６８８

（Ｓ）−３−（５．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４８．１３。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３０−２．４４（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｓ、２Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、２Ｈ）４．５６−４．６１（ｍ、２Ｈ）４．６１−４．６６（ｍ、１Ｈ）６．６７−６．７７（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）７．８１−７．９５（ｍ、１Ｈ）８．１６−８．２６（ｍ、１Ｈ）。

実施例９１６

（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フルオロ−７−（ピリジン−３−イル）−５′−Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載のものと同様の段階によって製造）および３−ピリジル−ボロン酸および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＣＣ４に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５３．１４。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３９−２．５９（ｍ、２Ｈ）３．６８（ｓ、２Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．３３（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｓ、０Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ、１Ｈ）８．５５−８．６２（ｍ、１Ｈ）８．８２−８．８７（ｍ、１Ｈ）。

実施例６９８

（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル−５′−Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載のものと同様の段階によって製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＣＣ４に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８５．１５。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９３−２．１２（ｍ、４Ｈ）３．５８−３．７０（ｍ、４Ｈ）４．３２（ｓ、２Ｈ）６．５０（ｓ、１Ｈ）７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄｔ、Ｊ＝８．４８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｔ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７９、７．６０、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄｔ、Ｊ＝４．７１、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例９１８

（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル−５′−Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載のものと同様の段階によって製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＣＣ４に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４７１．１３。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４８（ｔｔ、＝１３．７８、６．９８Ｈｚ、２Ｈ）３．６６（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｔ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、２Ｈ）４．２７−４．３８（ｍ、２Ｈ）６．１６（ｓ、１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７２、７．６０、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例９２２

（Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′−Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（ＢＢ３３に記載のものと同様の段階によって製造）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＣＣ４に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３８−２．５７（ｍ、２Ｈ）３．６３（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、２Ｈ）３．７７（ｔｄ、Ｊ＝１３．０１、３．２２Ｈｚ、２Ｈ）４．２１−４．３５（ｍ、２Ｈ）６．１２（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２−７．６１（ｍ、３Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）。

実施例９２７

（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５′−Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＣＣ４に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８５．１５。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９３−２．１２（ｍ、４Ｈ）３．５９−３．７２（ｍ、４Ｈ）４．３２（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、２Ｈ）６．５０（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９−７．６１（ｍ、３Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．６４−８．６８（ｍ、１Ｈ）。

実施例９４２

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−７−（５−（プロプ−１−インイルピリジン−３−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２．３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（４−ヨードフェノールを用いた以外は方法ＣＣ６に記載のものと同じ手順を用いて製造）、５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イルボロン酸および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５０．４９。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｍ０１）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｍ０２）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｍ０３）、８．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｍ０４）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｍ０５）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｍ０６）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｍ０７）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｍ０８）、６．５０（２Ｈ、ｓ、Ｍ０９）、６．２４−６．３６（１Ｈ、ｍ、Ｍ１０）、４．２７−４．４１（２Ｈ、ｍ、Ｍ１１）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｍ１２）、３．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｍ１３）、２．４７（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｍ１４）。

実施例９４７

（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７′−（５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４０および実施例２に記載のものと同様の段階によって製造）、５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イルボロン酸および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いた以外は上記の方法ＡＡ８に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２７Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２の計算値：４６５．１６。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．７９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。

実施例９５１

（Ｓ）−４−（２−アミノ−５′−フルオロ−２′−（５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イル−２−メチルブト−３−イン−２−オールの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（方法ＢＢ４０および実施例２に記載のものと同様の段階によって製造）、５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イルボロン酸および２−メチルブト−３−イン−２−オールを用いた以外は上記の方法ＡＡ２１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２８Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３の計算値：４６７．１６。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．９２−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．６７−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．１５−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、７Ｈ）、１．３７（ｓ、２Ｈ）。

実施例７５９

（Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、ピリジン−３−イルボロン酸および５−（プロプ−１−インイル）ピリジン−３−イルボロン酸を用いた以外は上記の方法Ａ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２７Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_２：４６３．１４の計算値。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）４．４２（ｓ、２Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｔ、Ｊ＝２．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２３−８．３８（ｍ、１Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．８２、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）９．１８（ｄ、Ｊ＝１．９０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例８６０

（Ｓ）−３−（２−アミノ−３′，５′−ジフルオロ−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−イルオキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
（Ｓ）−２−アミノ−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（方法ＢＢ３８および実施例２に記載の手順を用いて製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ１４に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３。精密質量：４６２．１５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０（ｓ、３Ｈ）１．３１（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｍ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ、２Ｈ）６．４２（ｓ、２Ｈ）６．５７−６．６４（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、１Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．８７（ｍ、１Ｈ）８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．５７−８．６３（ｍ、１Ｈ）。

実施例８６７

（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
２−アミノ−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（方法ＢＢ３８および実施例２に記載の手順を用いて製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ８に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンをキラルＳＦＣを用いてクロマトグラフィー精製して、（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンを得た（＞９９％ｅｅ）。

ＭＳｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２５Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３。精密質量：４６５．１３。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３７−２．４８（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）４．１９−４．３２（ｍ、４Ｈ）６．２３−６．３１（ｍ、１Ｈ）６．５１（ｓ、２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、７．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２９−８．３７（ｍ、１Ｈ）。

実施例８６９

（４Ｓ）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
２−アミノ−２′−ブロモ−３′，５′−ジフルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−７′−オール（方法ＢＢ３８および実施例２に記載の手順を用いて製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ２０に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。。３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７．９４％）をキラルＳＦＣを用いてクロマトグラフィー精製して、（４Ｓ）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７′−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（９９％ｅｅ）を得た。

ＭＳｍ／ｚ＝４６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。化学式：Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３。精密質量：４６８．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．０９（ｍ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）４．１３−４．３２（ｍ、２Ｈ）６．４７（ｓ、２Ｈ）６．５３−６．７１（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、５．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．０２−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．２８−８．３７（ｍ、１Ｈ）。

実施例９２８

（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＢＢ１２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４６．５０。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３９（ｍ、Ｊ＝４．２０、２．７０Ｈｚ、２Ｈ）３．５２−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ、２Ｈ）４．６０−４．７６（ｍ、２Ｈ）６．６３−６．７０（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．６６−７．７０（ｍ、１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７６、７．５６、１．９７Ｈｚ、１Ｈ）８．１８−８．２３（ｍ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）。

実施例７４５

（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、３−ピリジニルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_３の計算値：４３０．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３２−２．４０（ｍ、２Ｈ）３．８３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）４．５４−４．５９（ｍ、２Ｈ）６．６８−６．７３（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例７４６

（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）スピロクロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、２−フルオロ−ピリジン−３−イルボロン酸および２−メチル−ピリジン−５−イルボロン酸を用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５７．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６０（ｓ、３Ｈ）４．４０（ｓ、２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．１０−８．１８（ｍ、２Ｈ）９．０２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例８９３

（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロクロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸およびモルホリンを用い、上記の方法ＣＣ４に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４５１．１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。

実施例８９２

（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（ＢＢ３３に記載の方法に従って製造方法）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸およびモルホリンを用いて、上記の方法ＣＣ４に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４５１．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７−８．２１（ｍ、１Ｈ）。

実施例８９４

３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−１−フルオロ−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリルの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）、３−シアノフェニルボロン酸およびモルホリンを用い、上記の方法ＣＣ４に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_３の計算値：４５７．２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ、３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０００

（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル−３−（２−フルオロピリジン−４−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いた以外は上記の方法ＢＢ１２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_５ＯＳの計算値：４５９．１０。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．４２−３．６９（ｍ、２Ｈ）７．１５（ｓ、２Ｈ）７．３６−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．６１−７．７８（ｍ、３Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．０２−８．１６（ｍ、２Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）。

実施例９９６

（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いた以外は上記の方法ＢＢ１２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_５ＯＳの計算値：４７７．０９。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．５５（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９９、２．３５、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．００、７．６０、１．８５Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１００１

（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＢＢ１２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４６４．１１。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．４９−３．７６（ｍ、２Ｈ）７．０５−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）８．０６−８．１９（ｍ、１Ｈ）８．２３−８．３０（ｍ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例９９９

（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−モルホリノ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸およびモルホリンを用いた以外は上記の方法ＣＣ１０に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_２Ｓの計算値：４４９．１３。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．３３−３．４５（ｍ、６Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ、４Ｈ）６．７５（ｓ、１Ｈ）７．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５３−７．６６（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）８．１７−８．２９（ｍ、２Ｈ）。

実施例８３９

（Ｓ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシ−７−（ピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＣＣ１６に記載の方法に従って製造）、ピリジン−３−イルボロン酸および２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３の計算値：４５５．１４。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．１３（ｓ、３Ｈ）４．４３（ｓ、２Ｈ）６．５３（ｓ、２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例８０２

（Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−７′−ブロモ−４′−フルオロ−２′−メトキシ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ８に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４６３．１２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．４７（ｍ、２Ｈ）、６．２４−６．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、５．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．２７（ｍ、１Ｈ）。

実施例８０６

（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−フェニル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−オキサゾール］−２′−アミン（方法ＢＢ３３に記載の方法に従って製造）を用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４４２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４４２．１２。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２８（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０６７

（Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６および実施例２に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロ−２−メチルプロピルを用いた以外は上記の方法ＡＡ１４に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．４２（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、６Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝３．２３Ｈｚ、２Ｈ）４．０１（ｍ、２Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．８４、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．０３−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）７．５７−７．６４（ｍ、２Ｈ）８．０３−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．２０−８．３０（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０７６

（Ｓ）−２′−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６および実施例２に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＡＡ２０に記載のものと同様の段階によって標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０１．０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９９−２．１７（ｍ、４Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ、４Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ、２Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．８４、１．２７Ｈｚ、１Ｈ）６．９８−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２６、５．０１、１．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３４、７．５１、１．９１Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄｔ、Ｊ＝４．７９、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１０７７

（Ｓ）−２′−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６および実施例２に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＡＡ２０に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．５１−２．６１（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．５１（ｍ、４Ｈ）３．５８−３．７７（ｍ、２Ｈ）６．４１（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、２．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｂｒｓ、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１３、５．１０、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ、２Ｈ）８．０２８．１０（ｍ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１０７９

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（ピリミジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６および実施例２に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを用いた以外は上記の方法ＡＡ２２に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．４９（ｄ、Ｊ＝１．５０Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｓ、２Ｈ）７．４２−７．５３（ｍ、３Ｈ）７．６２−７．７０（ｍ、２Ｈ）８．０２−８．１５（ｍ、１Ｈ）８．１５−８．３１（ｍ、２Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．９３（ｄ、Ｊ＝４．８１Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例１０８３

（Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２′−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６および実施例２に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを用いた以外は上記の方法ＡＡ８に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．４１−３．５８（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｓ、２Ｈ）７．４３−７．５５（ｍ、４Ｈ）７．６１−７．７２（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．７９、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．００−８．１６（ｍ、２Ｈ）８．２２−８．２９（ｍ、１Ｈ）８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７０、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１０８４

（Ｓ）−２′−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２−アミノ−７′−ブロモ−４′−フルオロ−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９′−キサンテン］−２′−オール（７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンを用いた以外はに記載の方法に従って製造方法ＢＢ２６および実施例２）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を用いた以外は上記の方法ＡＡ２０に記載のものと同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．８５（ｄ、Ｊ＝９．３０Ｈｚ、１Ｈ）１．９３（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）２．９６（ｄ、Ｊ＝９．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．３４−３．５１（ｍ、３Ｈ）３．６６（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）３．７５（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、１Ｈ）４．４９（ｓ、１Ｈ）４．６１（ｓ、１Ｈ）６．３８（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４６、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｓ、２Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．５３（ｍ、１Ｈ）７．５４−７．６５（ｍ、２Ｈ）８．０１−８．１２（ｍ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１０２８

（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いた以外は上記の方法ＡＡ１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４６４．４９。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．３２−２．４４（ｍ、２Ｈ）３．６０（２ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）３．８４（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）４．５４−４．６４（ｍ、２Ｈ）６．６７−６．７７（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ、１Ｈ）７．６３−７．７０（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．９３（ｍ、１Ｈ）８．１６−８．２４（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０２９

（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルボロン酸を用いた以外は上記の方法ＡＡ１１に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４６６．５０。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ１．８１−２．０１（ｍ、４Ｈ）２．９７−３．１３（ｍ、１Ｈ）３．５４−３．６７（ｍ、２Ｈ）４．０１−４．１５（ｍ、４Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ、３Ｈ）７．７９−７．８６（ｍ、１Ｈ）７．９４−７．９９（ｍ、１Ｈ）８．１２−８．２１（ｍ、１Ｈ）８．２４−８．３０（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０３３

（Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸ならびに２−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの混合物を用いた以外は上記の方法ＢＢ１２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２Ｓの計算値：４９２．５４。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ１．３６（ｓ、６Ｈ）２．５０（ｔ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、２Ｈ）３．６２（２ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）６．６２（ｓ、１Ｈ）７．３７−７．４９（ｍ、３Ｈ）７．６３−７．７１（ｍ、１Ｈ）７．７６（ｔ、Ｊ＝１．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．０３−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．１７−８．２５（ｍ、１Ｈ）。

実施例１０３７

（Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル−３−（２−メチルピリジン−４−イル−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５′Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−チアゾール］−２′−アミン（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンを用いた以外は方法ＢＢ２６に記載の方法に従って製造）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いた以外は上記の方法ＢＢ１２に記載の段階と同様の段階によって、標題化合物を合成した。

ＭＳｍ／ｚ＝４７３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_５ＯＳの計算値：４７３．５。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６８（ｓ、３Ｈ）３．６７（２ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ、２Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）８．１９−８．２６（ｍ、１Ｈ）８．５６−８．６５（ｍ、１Ｈ）。

本発明は、式ＩからＶおよびそれにおける下位式の化合物の製造方法をも提供する。本発明の１実施形態において、式Ｉの化合物の製造方法であって、化合物２０：

（式ＩのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２、ＸおよびＹは本明細書で定義の通りである。）を、構造：

またはＲ^７−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^７は本明細書で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。

本発明の別の実施形態において、式ＩＩの化合物の製造方法であって、化合物２０：

（式ＩＩのＡ^１、Ａ^３、Ａ^４、Ｒ^７およびＸは本明細書で定義の通りである。）を、構造

またはＲ^２−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^２は本明細書で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて式ＩＩの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。

本発明の別の実施形態において、式Ｖの化合物の製造方法であって、化合物２０：

（式ＶのＡ^３、Ａ^４、Ｒ^２およびＸは本明細書で定義の通りである。）を、構造

またはＲ^７−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^７は本明細書で定義の通りである。）と反応させて式Ｖの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。

本発明の別の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物の製造方法であって、化合物２０：

（式Ｉ−ＣのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＲ^２は本明細書で定義の通りである。）を、構造

またはＲ^７−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^７は本明細書で定義の通りである。）と反応させて式Ｉ−Ｂの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。

（式ＩＩのＡ^１、Ａ^３、Ｒ^２およびＸは本明細書で定義の通りである。）を、構造

またはＲ^７−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^７は本明細書で定義の通りである。）と反応させて式ＩＩの化合物を製造する段階を有する方法が提供される。

当業者には明らかなように、上記の合成図式および代表例は、本願に記載および特許請求された化合物を合成することが可能な全ての手段の総合的リストを含むものではない。当業者には、さらに別の方法があるのは明らかであろう。さらに、上記で記載の各種合成段階を別の配列もしくは順序で行って、所望の化合物を得ることが可能である。

例えば、これらの手順において、必要に応じて、別の保護／脱保護段階の前または後に段階を行うことができる。特に、本発明の化合物を製造する上で、１以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基を特定の反応または化学変換に関与させたくないため、それらを保護する場合または保護する必要がある場合、各種の公知の保護基を用いることができる。例えば、複数の反応中心、キラル中心および反応試薬および／または条件に対して感受性であり得る他の部位を有するペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類などの天然および合成化合物の合成で代表的に用いられる保護基を用いることができる。

本明細書に記載の阻害薬化合物を合成する上で有用な合成化学的変換および保護基の方法（保護および脱保護）は当業者には公知であり、例えば文献（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ′ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；Ａ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＡｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５））に記載のものなどがある。

塩形成基を有する本発明の化合物の製薬上許容される塩などの塩は、従来の方法または当業者に公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬による処理によって得ることができる。二つの酸分子との塩（例えば、ジハロゲン化物）は、化合物当たり１個の酸分子との塩（例えば、モノハロゲン化物）に変換することもでき、これは加熱による溶融物形成、または例えば５０℃から１７０℃の高温での高真空下での固体としての加熱によって行うことができ、化合物１分子当たり酸１分子が追い出される。本発明の1実施形態では、最初に出願の請求項４から１１のうちのいずれか１項による化合物の酸付加塩がある。別の実施形態において本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物のモノ酸付加塩を提供する。別の実施形態において本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物のジ酸付加塩（同一酸）を提供する。これら実施形態における好適な酸付加塩の例が本明細書において提供される。

酸塩は通常、例えばその塩を好適な塩基性薬剤で、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、代表的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することで、遊離塩基化合物に変換することができる。例示的かつ好適な塩およびそれの製造は、本願の定義のセクションに記載されている。

本明細書に記載の全ての合成手順は、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）に、公知の反応条件下に、有利には本明細書に記載の条件下に行うことができる。当業者には明らかなように、溶媒は、使用される原料および他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、代表的には例えばＨ^＋形態でのカチオン交換体の非存在下もしくは存在下に反応物を部分的または完全に可溶化させることができるものでなければならない。溶媒が反応を可能とし、ないしはそれの進行もしくは速度に影響を与える能力は、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンもしくは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件および濃度のような反応条件、ならびに反応物自体の種類および特性によって決まる。

反応を実施して本発明の化合物を合成する上で好適な溶媒には、水；低級アルカン酸低級アルキル、例えばＥｔＯＡｃなどのエステル類；例えばＥｔ_２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどの脂肪族エーテル類または例えばＴＨＦなどの環状エーテル類のようなエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールなどのアルコール類；ＣＨ_３ＣＮなどのニトリル類；ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３およびＣＣｌ_４などのハロゲン化炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド類；ＤＭＳＯなどのスルホキシド類；複素環窒素塩基（例：ピリジン）などの塩基；低級アルカンカルボン酸（例：ＡｃＯＨ）のようなカルボン酸類；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ_２ＳＯ_４などの無機酸類；低級アルカン酸無水物（例：無水酢酸）などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖もしくは分岐の炭化水素；ならびに純粋に有機の溶媒の組み合わせまたは含水溶媒の組み合わせ（例：水溶液）などのこれら溶媒の組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応の「後処理」ならびに反応液の処理および／またはクロマトグラフィーなどの反応生成物の単離においても用いることができる。

精製方法は当業界で公知であり、例えば結晶化、クロマトグラフィー（液体およびガスクロマトグラフィーなど）、抽出、蒸留、磨砕、逆相ＨＰＬＣなどがある。温度、期間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境雰囲気）などの反応条件は当業界では公知であり、反応に関して適宜に調節することができる。

本発明はさらに、最終的に所望の化合物を得る前に、単離するかイン・サイツで発生させて単離しないかを問わず、記載の合成手順から製造される構造などの「中間体」化合物をも包含する。一時的原料から段階を実施することで得られる構造、いずれかの段階での記載の方法からの逸脱のために生じる構造および反応条件下で原料を形成する構造はいずれも、本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体または塩の形態で原料を用いることで製造される構造、または本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造および本発明の化合物をイン・サイツで処理することで得られる構造も、本発明の範囲に含まれる。

本発明は、新たな原料および／または中間体ならびにそれらの製造方法も提供する。特定の実施形態では、そのような原料を用い、所望の化合物が得られるように反応条件を選択する。本発明の原料は、公知であるか、市販されているか、当業界で公知の方法と同様にもしくはそれに従って合成することができる。多くの原料が、公知の方法に従って製造することができ、特には実施例に記載の方法を用いて製造することができる。原料の合成では、必要な場合いは、官能基を好適な保護基で保護することができる。保護基、それの導入および脱離は上記に記載されている。

通常、本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することから、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ系混合物の形態で存在することができる。式ＩからＶでは立体化学は考慮せずに示してあるが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにそれらの医薬として許容される塩を含む。

光学異性体は、従来の方法により、例えば光学活性な酸もしくは塩基での処理によるジアステレオマー塩の形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸があり、次に結晶化とそれに続くこれら塩からの光学活性塩基の放出によってジアステレオマー混合物の分離を行う。光学異性体の分離を行う異なる方法では、エナンチオマーの分離を最大とするよう至適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が関与する。さらに別の利用可能な方法では、本発明の化合物を、活性化型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることで共有結合性ジアステレオマー分子の合成を行う。合成されたジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法によって分離することができ、次に加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物を与えることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性原料を用いることでも得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。そのような化合物の全てのそのような異性体型は、明らかに本発明に含まれる。

本発明の化合物は、複数の互変異型で表すこともできる。互変異体は互いに平衡で存在する場合が多く、環境条件および生理条件下で相互変換する。本発明の化合物は、シスもしくはトランスまたはＥもしくはＺの二重結合異性体型でも生じ得る。本発明は明瞭に、本明細書に記載の化合物の全ての互変異型を包含するものである。

本明細書に記載の化合物の全ての結晶型は、明らかに本発明に包含される。

本発明は、１以上の原子が天然に通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという点以外は本明細書で言及されているものと同一である同位体標識化合物をも含むものである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体などがあり、例えば^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌである。

前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、医薬および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素化（^２Ｈ）、三重水素化（^３Ｈ）および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上によって得られるある種の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、状況によってはそれが好ましくなることがあり得る。本発明の同位体標識化合物は通常、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで製造することができる。

生物学的評価
本発明の化合物は、適切な官能基を結合させることで修飾して、選択的な生理特性を高めることが可能である。化合物の薬物動態特性および薬力学特性は、直接または間接に、それがそれの所期の用途において有効である能力に関係する。

本発明の化合物（式ＩからＶ）の薬理特性は構造的変化に応じて変わるが、式ＩからＶの化合物が有する活性は、イン・ビトロとイン・ビボの両方で示すことができる。以下の例示の薬理アッセイを本発明による化合物を用いて実施して、その化合物がＢＡＣＥ活性を調節し、アミロイドβ前駆体タンパク質の開裂を調節することで、アミロイドβの産生を低減もしくは阻害する能力を評価および特徴付けた。

イン・ビトロ酵素ＢＡＣＥＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ（実施例表Ｉ中の酵素アッセイデータ）
本スクリーニングで用いるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．２、１０％ＤＭＳＯ最終、１００μＭゲナポール（ｇｅｎａｐｏｌ）（ノニオン系洗剤、それの臨界ミセル濃度以下）である。βセクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を、代表的には連続希釈に従って加えたＤＭＳＯ約１μＬ中にて阻害薬とともに１時間前インキュベートする。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）を加えることでアッセイを効果的に開始し、その組み合わせ物を１時間インキュベートする。ｐＨを中性まで上昇させるＴｒｉｓ緩衝液を加えることでＦＲＥＴアッセイを停止し、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解的開裂により、蛍光のクエンチングが起こる（励起４８８ｎｍおよび発光４２５ｎｍ）。

入手可能である場合、各実施例についてのイン・ビトロＢＡＣＥＦＲＥＴ酵素データを表Ｉに示している。１０という数値はアッセイ検出の限界を示している。従って、実際の値は１０μＭより高い可能性がある。

イン・ビトロＢＡＣＥ細胞に基づくアッセイ
この細胞に基づくアッセイは、アミロイド前駆体タンパク質を発現する試験化合物で処理した細胞のならし培地でのＡβ４０の阻害または低減を測定するものである。

アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を、４０Ｋ細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）で平板培養した。細胞を、１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ中にて３７℃および５％ＣＯ_２で２４時間培養した。次に、試験化合物を、開始濃度を１００μＭまたは１０μＭのいずれかとして、１０種類の用量応答濃度点で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞での試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。試験化合物とともに２４時間インキュベートした後、上清コンディショニング培地を回収し、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４０レベルを測定した。試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントおよびＡβ４０の阻害パーセントから化合物のＩＣ_５０を計算した。

ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した９６ウェルマイクロタイタープレートで、Ａβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを実施した。細胞上清からのＡβ４０を検出するのに使用した捕捉および検出抗体のペアは、それぞれアフィニティ精製ｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）およびビオチン化６Ｅ１０（ＳｉｇｎｅｔＬａｂｓＩｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の至適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を補給したスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で３μｇ／ｍＬであった。検出抗体６Ｅ１０ビオチン化の至適濃度は、２％正常ヤギ血清および２％正常マウス血清を補給しておいたスーパーブロック／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中で０．５μｇ／ｍＬであった。

細胞上清を、捕捉抗体とともに４℃で３時間インキュベートし、次にＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）で３回の洗浄段階を行った。検出抗体インキュベーションは、４℃で２時間であり、やはり次で、前述の洗浄段階を行った。ＥＬＩＳＡの最終読取は、デルフィア（Ｄｅｌｆｉａ）試薬ストレプトアビジン−ユーロピウムおよび増強（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）およびビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）２複数標識（ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いる時間分解蛍光（カウント数／分）である。

入手可能である場合、各実施例についてのイン・ビトロでのＢＡＣＥ細胞に基づくデータを表Ｉに示している。１０という数値はアッセイ検出の限界を示している。従って、実際の値は１０μＭより高い可能性がある。

β−セクレターゼのイン・ビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルなどのいくつかの動物モデルを用いて、試験化合物サンプル投与後のイン・ビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害についてのスクリーニングを行うことができる。本発明で使用される動物は、野生型、トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物であることができる。例えば、文献（Ｈｓｉａｏｅｔａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４，９９−１０２）に記載の方法に従って準備および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニックもしくは遺伝子ノックアウト動物が、阻害性試験化合物の存在下でのアミロイドβペプチド（Ａβ）産生のイン・ビボでの阻害を分析する上で有用である。概して、２から１８月齢Ｔｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースその他の好適な媒体などの媒体中で製剤された試験化合物を投与する。化合物投与から１から２４時間で、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿を、Ａ−βレベルおよび薬剤もしくは試験化合物濃度の分析用に採取する（Ｄｏｖｅｙｅｔａｌ．，２００１，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７６，１７３−１８１）。時間０で開始して、動物に、強制経口投与または静脈注射などの他の投与手段により、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０などの標準的な従来の製剤で１００ｍｇ／ｋｇ以下の阻害性試験化合物を投与する。別の動物群には、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、試験化合物を含まない１％Ｔｗｅｅｎ８０単独を投与し、媒体対照群として用いる。試験期間終了後、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を採取する。脳は、１０倍容量（重量／体積）の０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）／５０ｍＭＮａＣｌ（Ｂｅｓｔｅｔａｌ．，２００５，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３，９０２−９０８）中または１０倍容量の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水（ｐＨ約７．６）中のいずれかで均質化する。ホモジネートを３５５０００ｇ、４℃で３０分間遠心する。ＣＳＦまたは脳上清について、ＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって、Ａβペプチドの存在を分析する。例えば、ビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）を捕捉抗体として用い、Ｆａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な社内の抗体）を検出抗体として用いて、ラットＡβ４０を測定する。例えば、体重２００ｇ雄スプレーグ・ドーリーラットに対して、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中の試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇ経口用量で投与してから４時間後に、アミロイドβペプチドレベルについて、媒体投与もしくは対照マウスで測定されるレベルと比較した場合の、脳脊髄液および脳それぞれにおけるＸ％およびＹ％の低下を測定する。

実際の使用媒体：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
静脈注射：５％ブドウ糖中５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール。

本発明の化合物が、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝化合物ｍｇ／動物体重ｋｇ）投与濃度でのマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるアミロイドβペプチドの精製および／または沈着を低減することを示すことができる。下記の実施例は、それぞれラットのＣＳＦおよび脳における１０ｍｐｋ（別段の断りがない限り）での下記のＡβ４０のパーセント低下を示した。

適応症
本発明の化合物は、β−セクレターゼ（メマプシン２）酵素の活性を調節し、特異的に阻害することで、アルツハイマー病の原因であると考えられているＡ−βペプチド断片を減らすことが明らかになっている。モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオズマブは現在、ＡＤ治療に関してＩＩＩ相臨床試験中である（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，１：２，２００９）。バピネオズマブはＡＤに関与するアミロイドタンパク質を標的とするものである。それは疾患の進行および認知機能の低下を停止させる上で臨床開発中の最新のモノクローナル抗体である。その薬剤は、ＵＳＦＤＡ（Ｍｅｄｐｅｄｉａ，２０１１）によるファスト・トラック規制状況を有する。従ってそれは、基礎となるＡＤ疾患機序のバリデーションされた生体マーカーを介して有用かつ持続的な効果を明瞭に示すものでなければならない。現在、ＡＤにおける臨床試験は、ＭＲＩおよびＦＤＧＰＥＴ走査によってＣＳＦＡβレベル、脳アミロイド負荷、ＣＳＦτ、脳容量を測定する。ＡＤの既知の遺伝的原因はそれぞれＡ−βに関連している。

認知症、ダウン症候群からＡＰＰ過剰産生などの他の状態はいずれも、脳におけるＡ−βの沈着が関係していると考えられている。脳アミロイド沈着を確認する方法により、Ａｂ４２の陽電子放出走査（ＰＥＴ）およびＣＳＦ測定、処置を必要とするＡＤを患う個体の確認がより容易になりつつある。Ａ−βの生成を低下させることにより、ＡＤを前処置することができると確信されている（Ｖａｓｓａｒｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２９（４１）：１２７８７−１２７９４，２００９）。ＡＤ治療の公開されている経路の一つがβ−セクレターゼの阻害である（Ｔｉｒｒｅｌｌ，ＢｌｏｏｍｂｅｒｇＮｅｗｓ，ＴｈｅＢｏｓｔｏｎＧｌｏｂｅ，１−７−２０１０；Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓＲｅｓ．２００８，Ａｐｒｉｌ５（２）：１２１−１３１；ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．（２００）４（４）：３１９−４１６）。

従って本発明の化合物およびその化合物を含む医薬組成物は、認知症の主たる原因であるアルツハイマー病などのβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。特に、本発明の化合物は、軽度ないし中等度ＡＤおよびＡＤを発症する素因を有する前駆患者など（これらに限定されるものではない）の各種段階のＡＤを治療する上で有用である。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を調節することで、アミロイドβ（Ａβペプチド）の産生を調節し、脳脊髄液ならびに脳の両方でのＡβペプチドの形成および沈着を遅延または低減することで脳でのアミロイド沈着を低下させる能力を有する。本発明の１実施形態では、対象者に対して有効用量の式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたはそれらの下位式の化合物を投与する段階を有する、対象者におけるβ−セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を低下させ、脳でのプラーク形成を遅延させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式ＩからＶおよびそれらの下位式のうちのいずれかによる化合物を対象者に投与する段階を有する、対象者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および／または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。

従って、本発明の化合物は、神経障害および関連状態の治療におけるＣＮＳ薬として治療上有用であると考えられる。

１実施形態において、本発明の化合物は、アルツハイマー病などのβ−アミロイドおよび／またはβ−アミロイドオリゴマーおよび／またはβ−アミロイドプラークおよびさらなる沈着のレベル亢進を特徴とする疾患および障害の治療的および／または予防的処置のための医薬品または医薬組成物の製造用に提供される。別の実施形態において本発明は、ＡＤの治療的および／または予防的処置のために有効な用量で化合物を提供する。従って、本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、ＡＤ発症の生体マーカーおよび／または特徴を示す対象者の処置を行うのに用いることができる。

ヒト治療において有用である以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのペット、珍しい動物および家畜の獣医的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコなどの動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。

製剤および使用方法
本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療的投与をも含むものである。処置には、本発明の化合物もしくはそれの医薬用塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含される。最初に、資格を有する医師および／または権限を有する開業医が対象者を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および／または治療的処置のための投与法を提案、推奨または処方する。

投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在疾患の治療のための投与法は、対象者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数ならびに使用される特定の化合物などの各種要素によって決まる。従って投与法は非常に多様となり得るが、標準的な方法を用いて通常のように決定することが可能である。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、さらに有利には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられ、本明細書に開示の全ての使用方法に有用であるはずである。１日用量は、１日１回から４回で投与することができる。

記載の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、通常投与される化合物は、医薬組成物中の有効成分として存在する。従って、本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、補助剤など（本明細書においては総称して「担体」材料と称する）などの製薬上許容される担体および所望に応じて他の有効成分と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物または有効用量の本発明の化合物を含むことができる。本発明の化合物の有効用量には、その化合物の有効量未満の量、等しい量または大きい量などがある。例えば、化合物の有効量を投与するのに錠剤、カプセルなどの２以上の単位用量が要求される医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することで、化合物の有効量が投与される粉剤、液体などの多用量医薬組成物がある。

本発明の化合物は、いずれか好適な経路により、好ましくはそのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物については、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で、例えば経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、吸入噴霧剤などの肺投与または血管投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与を行うことができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例には、錠剤またはカプセルがある。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、代表的には約５から１５０ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要素に応じて広く変動し得るものであるが、この場合もやはり、通常の方法および実務を用いて決定することができる。

治療に関しては、本発明の活性化合物は通常、示された投与経路に適した１以上の補助剤または他の「賦形剤」と組み合わせる。１用量基準で経口投与する場合、当該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、従来の投与に関して公知で許容される方法により、打錠またはカプセル化することができる。好適な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟および硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な製剤ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物とともに分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１以上の徐放剤を含むことができる。

非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及された担体もしくは希釈剤のうちの１以上を用い、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌粉末もしくは顆粒から製造することができる。当該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態が、製薬業界では十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水などの好適な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を用いて、組成物として注射によって投与することもできる。

無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が従来のように用いられる。これに関しては、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用可能である。

有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの好適な担体との組成物として注射によって投与することもできる。１日非経口投与法は、約０．１から約３０ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇとなろう。

肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与することができる。医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて調製することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。

従って、本発明のさらに別の実施形態では、ある量の式ＩからＶによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、医薬品の製造方法が提供される。

さらに別の実施形態では本発明は、ある量の式ＩからＶによる化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて医薬品を製造する段階を有する、アルツハイマー病治療用の医薬品の製造方法を提供する。

併用
本発明の化合物は単独の活性医薬剤として服用または投与することができるが、それらは１以上の本発明の化合物と併用したり、他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用剤として投与する場合、それらの治療剤は、同時または異なる時点で順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、それら治療薬を単一の組成物として与えることができる。

本発明の化合物および別の医薬剤の使用を定義する上での「共療法」（または「併用療法」）という表現は、薬剤の組み合わせの有用な効果を提供する投与法で順次にての各薬剤の投与を包含するものであり、やはりこれら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などでの、実質的に同時でのこれら薬剤の投与を包含するものである。

具体的には、本発明の化合物は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者には公知の別の治療法および／または処置を行わなければ脳でのプラーク形成の原因となるアミロイドβの形成および／または沈着に影響することで知られている他の試薬と組み合わせて投与することができる。従って、当該化合物は、他の治療剤と同時または順次で共投与することができる。

固定用量として製剤される場合、そのような組み合わせ品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いるものである。式ＩからＩＶおよびそれらの下位式の化合物は、組み合わせ製剤が適切でない場合、公知のＣＮＳ治療剤とともに順次投与することもできる。本発明は、投与の順序で制限されるものではなく、本発明の化合物は、公知の使用されているＣＮＳ剤の投与の前、その投与と同時またはその投与の後に投与することができる。

以上の記述は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。当業者には明らかである変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特性を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行うことで、本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。本明細書で引用された全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims

下記式Ｉの化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容される塩。

［式中、
Ａ^１はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^２はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＮであり；
Ａ^５はＣＨ、ＣＲ^１またはＮであり；
Ａ^６はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^１はＦ、Ｂｒまたは

であり；
Ｒ^２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれが独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、そのスピロ環状環は１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２であり；
ＹはＣＲ^９Ｒ^９であり、各Ｒ^９は独立にＨ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキルまたは−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。］
下記一般式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、水和物、溶媒和物もしくは医薬として許容される塩。

［式中、
Ａ^１はＣＨまたはＣＦであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルは独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７はＣ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−フェニルおよび環は独立に１から５個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルまたはピリジル、ピリミジル、フェニル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルおよびジオキソリルからなる群から選択される環であり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシルおよび環のそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
あるいは、２個の隣接するＲ^８置換基がそれらが結合している同一原子とともに、０から３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む３から６員スピロ環状環を形成しており、前記スピロ環状環が１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基のうちの１から３個の置換基で置換されていても良く；
ＸはＯ、ＳまたはＣＦ_２である。］
下記一般式Ｖを有する請求項２に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。

［式中、
Ａ^３はＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^４はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただしＡ^３およびＡ^４のうちの１個以下がＮであり；
Ｒ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＲ^８Ｃ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、２−フルオロ−３−ピリジル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３−ピリジニルエチニル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、３−ピリジル、２−フルオロ−４−ピリジル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ピロリジニル、４−モルホリニル、２（５Ｈ）−フラニル、フェニル、シクロプロピル、イソオキサゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、３−メチル−３，３−ジメタノール−１−プロピニル、プロピン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アゼチジニルまたは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３は独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルまたはピラゾリルであり、前記Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、３−メチル−３−オキセタニルメトキシル、３，３−ジメチル−３−シアノエトキシル、２，２−ジメチルプロポキシル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−３−オキセタニルエチニル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、フェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、５−メチル−３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル、２，４−ジフルオロピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、６−フルオロ−３−ピリジル、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル、５−（１−プロピニル）−３−ピリジル、２−フルオロ−５−（１−プロピニル）−３−ピリジル，５−（３−メチル−３−オキセタニルエチニル）−３−ピリジル、５−（シクロプロピルエチニル）−３−ピリジル、５−ピリミジル、ピラジン−２−イル、ピリダジニルおよびピラゾリルは独立に１から３個のＲ^８の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^８は独立に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、前記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１−６アルコキシル、Ｃ_１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは独立に１から５個のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ、Ｃ_１−３チオアルコキシルまたはオキセタニルの置換基で置換されていても良く；
ＸはＯまたはＳである。］
４−（（５Ｓ）−２′−アミノ−７−（５−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−３−イル）−２−ピリジンカルボニトリル；
（５Ｓ）−３，７−ジフェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（トリメチルシリル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
２−フルオロ−３，７−ビス（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−７−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−３−（２−ピラジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−７−（２−ピラジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−７−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（Ｅ）−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エテニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（Ｅ）−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エテニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｅ）−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エテニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（３，３−ジメチル−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（（２−メチルプロピル）スルファニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−７−（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（（２−メチルブチル）スルファニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノン−７−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
５−（（４Ｒ）−２−アミノ−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−３−ピリジンカルボニトリル；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−ピラジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（５−メトキシ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
３−（（４Ｒ）−２−アミノ−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）ベンゾニトリル；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５′−フルオロ−Ｎ〜２〜′−（３−メトキシフェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２，２′−ジアミン；
（４Ｓ）−５′−フルオロ−Ｎ〜２〜′−（３−メトキシフェニル）−７′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２，２′−ジアミン；
４−（（４Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（（４Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−２−メチル−２−ブタノール；および
４−（（４Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｒ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−メチル−５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−８−フルオロ−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−５′−フルオロ−７′−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−ピラジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｒ）−７′−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′−フルオロ−２′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３′，５′−ジフルオロ−７′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−２′−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−１−メトキシ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−４′，６′−ジフルオロ−７′−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−１−フルオロ−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；および
（５Ｓ）−２−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７′−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
４−（（４Ｓ）−２−アミノ−４′−フルオロ−７′−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２′−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−メチル−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；および
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（５Ｓ）−７−（２，４−ジフルオロ−３−ピリジニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−７′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３′，５′−ジフルオロ−２′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２′−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−２′−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４′−フルオロ−７′−（２−ピラジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（５Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−１−フルオロ−３−（４−モルホリニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；および
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−１−フルオロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
３−（（５Ｓ）−２′−アミノ−３−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−７−イル）ベンゾニトリル；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；および
（４Ｓ）−２′−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−２′−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７′−（５−（１−プロピン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］チアゾール］−２′−アミン；
（５Ｓ）−１−フルオロ−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４′−［１，３］オキサゾール］−２′−アミン；
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（２−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン；および
（４Ｓ）−４′−フルオロ−７′−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２′−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９′−キサンテン］−２−アミン
から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の酸付加塩。
請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
対象者の脳脊髄液中のβ−アミロイドペプチドレベルを低下させる上での請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
対象者におけるアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせの治療を行う上での請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
対象者におけるアルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせの治療を行う上での請求項１２に記載の組成物の使用であって、その方法が有効用量の請求項１４に記載の医薬組成物を前記対象者に投与する段階を有する使用。
対象者における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病関連認知症、核上麻痺関連認知症、大脳皮質基底核変性症関連認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせからなる群から選択される神経障害の治療のための請求項１から１１のうちのいずれか１項の記載の化合物の使用。
対象者における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳溢血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病関連認知症、核上麻痺関連認知症、大脳皮質基底核変性症関連認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病またはこれらの組み合わせからなる群から選択される神経障害の治療のための請求項１２の記載の医薬組成物の使用。
対象者における認知症、アルツハイマー病、認知障害またはこれらの組み合わせの治療のための請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬の製造。
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、下記化合物２０：

（式ＩのＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ｒ^２、ＸおよびＹは請求項１で定義の通りである。）を下記構造：

またはＲ^７−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^７は請求項１で定義の通りである。）を有する化合物と反応させて、式Ｉの化合物を製造する段階を有する方法。