KR20080028881A

KR20080028881A - 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20080028881A
Application number: KR1020077029569A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 스탬포드; 구오큉 리; 윌리엄 제이. 그린리; 자오닝 주; 브라이언 맥킷트릭; 로버트 마졸라; 잉 후앙; 타오 구오; 투이 엑스. 에이취. 레; 강 퀴안; 유에페이 샤오
Original assignee: 쉐링 코포레이션; 파마코페이아, 인크.
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-04-02
Also published as: US20080176868A1; AR056865A1; WO2006138265A3; JP5454956B2; TW200716643A; RU2008100164A; EP2345411A1; US8722708B2; BRPI0612545A2; JP2008546696A; IL187455A0; MX2007016183A; EP1896032B1; CN101394852A; CA2610828A1; ES2436795T3; ECSP078004A; EP1896032A2; NO20080186L; US20140206715A1

Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법; 및 특히, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Q는 결합 또는 -N(R⁵)-이고;

T는 결합, -O-, -C(O)-; -S-, -N(R⁵)-, 또는 -C(R^6'R^7')-이며;

U는 결합, 또는 -C(R⁶)(R⁷)-이고;

Y는 C 또는 N이며;

Z는 C 또는 N이고;

변수 Y 및 Z를 포함하는 환 A는 O, S, N 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개, 바람직하게는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 9-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 환이고, 여기서, 환 A가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐인 경우, 환 A는 치환되지 않거나, 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R¹ 잔기 및/또는 옥소로 치환되며;

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6', R⁷ 및 R^7'는 명세서에서 정의한 바와 같다.

아스파르틸 프로테아제 억제제, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환,

Description

헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제, 이의 제조방법 및 용도{HETEROCYCLIC ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS, PREPARATION AND USE THEREOF}

본 발명은 아스파르틸 프로테아제 억제제로서 작용하는 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환의 치료시 이의 용도, 및 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신(plasmepsin), 카텝신 D 및 원생동물 효소의 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.

생리학적 상태와 연관되어온 펩신 A 및 C, 레닌, BACE, BACE 2, 납신(Napsin) A, 및 카텝신 D를 포함하는 다수의 아스파르틱 프로테아제가 지금까지 공지되어 있다.

혈압 및 체액 전해질의 조절에 있어 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 역활은 잘 확립되어 있다(참조: Oparil, S, et al. N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57). 강력한 혈관수축인자 및 부신 알도스테론의 방출을 위한 자극제인, 옥타펩타이드 안지오텐신-II는 전구체 데카펩타이드 안지오텐신-I으로부터 프로세싱되었으며, 이는 다시 레닌 효소에 의해 안지오텐시노겐으로부터 프로세싱된다. 안지오텐신-II는 또한 혈관 평활근 세포 성장, 염증, 반응성 산소 종 생성 및 혈전증에 있 어 역활을 하며 아테롬경화발생((atherogenesis) 및 혈관 손상에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 임상적으로, 안지오텐신-I의 전환의 길항작용을 통한 안지오텐신-II의 생성 차단의 이점은 잘 알려져 있으며, 다수의 ACE 억제제 약물이 시판되고 있다. 안지오텐시노겐의 안지오텐신-I로의 조기 전환의 차단, 즉, 레닌 효소의 억제는 유사하지만 동일하지 않은 효과를 지닌 것으로 예측된다. 레닌은, 이의 유일한 천연 기질이 안지오텐시노겐인 아스파르틸 프로테아제이므로, 안지오텐신-II에 의한 이의 억제를 통해 조절된 고혈압 및 관련 증후군을 조절하는데 있어 빈번한 부작용이 거의 없는 것으로 여겨진다.

다른 프로테아제, 카텝신-D는 라이소좀 생발생 및 단백질 표적화에 관여하며, 또한 펩타이드 단편의 항원 프로세싱 및 항원 전달(antigen presentation)에 관여할 수 있다. 이는 알츠하이머병, 연결조직병, 근육퇴행위축(muscular dystrophy) 및 유방암을 포함하는, 다수의 질병에 연관되어 왔다.

알츠하이머 병(AD)은 궁극적으로 치사되는 진행성 신경변성병이다. 질병 진행은 기억, 추론, 지남력 및 판단과 관련된 인지 작용의 점진적인 손실과 연관되어 있다. 혼돈, 우울증 및 공격을 포함하는 행위 변화 또한 질병이 진행하면서 빈번해진다. 인지 및 행위 기능장애는 해마 및 대뇌 피질내 변경된 신경세포 작용 및 신경세포 손실로부터 초래되는 것으로 여겨진다. 현재 이용가능한 AD 치료는 완화성이어서, 이들이 인지 및 행위 장애를 완화시키지만, 질병 진행을 예방하지는 못한다. 따라서, 질병 진행을 정지시키는 AD 치료에 대해 충족되는 않는 의학적 요구가 존재한다.

AD의 병리학적 특징은 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크 및 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau로 이루어진 세포내 신경섬유 매듭의 침착이다. AD를 가진 개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에서 특징적인 Aβ 침착을 나타낸다. Aβ는 신경 세포 손실 및 인지 및 행위 저하와 관련된 기능장애의 근본적인 원인물질이다. 아밀로이드 플라크는 40 내지 42개의 아미노산으로 이루어진 Aβ 펩타이드로 주로 이루어지며, 당해 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한다. APP는 다수의 명백한 프로테아제 활성으로 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치에서 β 세크레타제에 의해, 및 C-말단에서 γ-세크레타제 활성에 의해 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 α-세크레타제 활성에 의해 분해되어 가용성 APP로 공지된, 분비되는 비-아밀로이드성 단편을 생성한다.

BACE-1으로 공지된 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제 활성으로 확인되어왔다.

축적된 생화학적 및 유전적 현상은 AD의 병인에서 Aβ의 중추적 역활을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내에서 및 설치류 뇌로 주사하는 경우 신경 세포에 대해 독성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 초기-발병된 AD의 유전된 형태는 잘 알려져 있는데, 여기서, APP 또는 프레세닐린의 잘-정의된 돌연변이가 존재한다. 이들 돌연변이는 Aβ의 생성을 증진시키고, AD의 유발제로서 고려된다.

Aβ 펩타이드는 β-세크레타제 활성의 결과로서 형성되므로, BACE-1의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제하여야 한다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD 및 Aβ 플라크 침착으로 유발된 기타 인지 및 신경변성 질환의 치료에 대한 치료학적 시도이다.

사람 면역결핍 바이러스(HIV)는 선천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 유발인자이다. 전통적으로, 연구자의 주요 표적은 레닌과 관련된 아스파르틸 프로테아제인 HIV-1 프로테아제이다. HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제인, 인디나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르와 같은 화합물은 바이러스 부하(viral load)를 저하시키는 것으로 임상적으로 입증되었다. 그 자체로서, 본원에 기술된 화합물은 AIDS의 치료에 유용한 것으로 예측된다.

또한, 사람 T-세포 백혈병 바이러스 제I형(HTLV-I)은 성인 T-세포 백혈병 및 기타 만성 질병과 임상적으로 연관되어온 사람 레트로바이러스이다. 다른 레트로바이러스와 같이, HTLV-I은 성숙된 비리온(virion)을 생성하는 바이러스 전구체 단백질을 프로세싱시키기 위해 아스파르틸 프로테아제를 필요로 한다. 이는 프로테아제가 억제제 설계를 위한 매력적인 표적이 되도록 한다[참조: Moore, et al. Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55^th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US November 16-19, 2003 (2003), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS].

플라스멥신은 말라리아 기생충의 필수적인 아스파르틸 프로테아제 효소이다. 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신 억제용 화합물, 특히 I, II, IV 및 HAP는 말라 리아 치료용으로 개발중에 있다[참조: Freire, et al. WO 2002074719. Na Byoung-Kuk, et al., Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates, Korean Journal of Parasitology (2004 June), 42(2) 61-6. Journal code: 9435800]. 또한, 아스파르틸 프로테아제 플라스멥신을 표적화하는데 사용된 화합물(예: I, II, IV 및 HAP)을 사용하여 말라리아 기생충을 사멸시킴으로써, 감염된 환자를 치료할 수 있다.

아스파르틸 프로테아제 억제제로서 작용하는 화합물은 예를 들면, 본원에 참조로 인용된, 2004년 12월 13일자로 출원된 미국 특허원 제USSN 11/010,772호에 기술되어 있다.

본원에 참조로 인용된 제WO/9304047호는 퀴나졸린-2-(티)온 핵을 지닌 화합물을 기술하고 있다. 당해 문헌은, 본원에 기술된 화합물이 HIV 역전사효소의 억제제임을 주장하고 있다.

본원에 참조로 인용된 미국 특허 공보 제US 2005/0282826 A1호는 환자에서 상승된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준으로 특징화되는 질병 또는 질환의 치료학적 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 일컬어지는 디페닐이미다조피리미딘 또는 -이미다졸 아민을 기술하고 있다. 당해 공보에 언급된 질병 상태는 알츠하이머병, 가벼운 인지 손상, 다운 증후군(Down's syndrome), 독일형(Dutch type)의 아밀로이드증을 지닌 유전성 뇌 출혈, 중추 아밀로이드 혈관병증 및 퇴행성 치매를 포함한다.

본원에 참조로 인용된 미국 특허공보 제US 2005/0282825 A1호는 환자에서 상 승된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 질환의 치료학적 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 일컬어지는 아미노-5,5-디페닐이미다졸론을 기술하고 있다. 당해 공보에 언급된 질병 상태는 알츠하이머병, 가벼운 인지 손상, 다운 증후군, 독일형의 아밀로이드증을 지닌 유전성 뇌 출혈, 중추 아밀로이드 혈관병증 및 퇴행성 치매를 포함한다.

알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물을 기술하고 있는 기타 공보는 β-세크레타제의 억제제로 일컬어지는 스피로피페리딘 화합물을 기술하고 있는 제WO 2006/044492호, 및 Aβ 관련 병리학의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 일컬어지는 치환된 아미노 화합물을 기술하고 있는 제WO 2006/041404호를 포함한다. 이들 공보 둘다는 본원에 참조로 인용되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:

상기 화학식 I에서,

Q는 결합 또는 -N(R⁵)-이고;

T는 결합, -O-, -C(O)-; -S-, -N(R⁵)-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -C(R^6'R^7')-이며;

U는 결합, 또는 -C(R⁶)(R⁷)-이고;

Y는 C 또는 N이며;

Z는 C 또는 N이고;

변수 Y 및 Z를 포함하는 환 A는 O, S, N 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 7개, 바람직하게는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 9-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 환이고, 여기서, 환 A가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐인 경우, 환 A는 치환되지 않거나 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R¹ 잔기 및/또는 옥소로 치환되며;

여기서,

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR¹⁵, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), 및 -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)로 이루어진 그룹 중에서 독 립적으로 선택되며;

R¹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)_0-2R¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

임의로:

i) 환 A가 동일한 탄소 원자상에서 2개의 R¹ 그룹으로 이치환되는 경우, 2개의 R¹ 그룹은 환 탄소 원자와 함께, O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 4개, 바람직하게는 O 내지 2개의 헤테로원자를 갖고, 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환을 형성하거나; 또는

ii) 환 A가: a) 2개의 R¹ 그룹; 또는 b) R 그룹 및 R¹ 그룹으로 이치환되는 경우, 2개의 R¹ 그룹 또는 R 그룹 및 R¹ 그룹이 이들이 부착된 환 A 원자와 함께, O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹으로 임의 치환된 O 내지 4개, 바람직하게는 O 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며;

R²는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -OR¹⁵, -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³, R⁴, R⁶ 및 R⁷은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

임의로,

(i) R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소와 함께, O, N, S, 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나;

(ii) R⁶ 및 R⁷은, 이들이 부착된 탄소와 함께 O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환 인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나;

(iii) U가 -C(R⁶)(R⁷)-인 경우, R³ 및 R⁶은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 4개, 바람직하게는 O 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되며;

(iv) T가 -C(R^6')(R^7')-인 경우, R³ 및 R^6'는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 4개, 바람직하게는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나;

(v) T가 -N(R⁵)-인 경우, R³ 및 R⁵는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 7-원의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴 환을 형성하며, 당해 환이 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나; 또는

(vi) a) R³ 및 R⁴가 이들이 부착된 탄소와 함께, 또는 b) R⁶ 및 R⁷은, 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 멀티사이클릭 그룹중 하나를 형성하며;

;

여기서:

M은 독립적으로 -(CH₂)-, -S-, -N(R¹⁹)- , -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -C(O)-이고;

q는 0, 1, 또는 2이며;

A 및 B는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴이고;

E는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

F는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고,

단, 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않으며 또한,

단, (a) R³ 및 R⁴; 및 (b) R⁶ 및 R⁷은 결합하여 동시에 상기 멀티사이클릭 그룹:

을 형성할 수 없고, 바람직하게는, a) R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 또는 b) R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 멀티사이클릭 그룹 중 하나를 형성하며:

여기서,

M은 -CH₂-, -S-, -N(R¹⁹)-, -O-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-S-, -CH₂-O-, -0-CH₂-, -S-CH₂-, -CH₂-N(R¹⁹)- 또는 -N(R¹⁹)-CH₂-이고,

A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며,

q는 0 또는 1이고,

을 형성할 수 없으며,

단, 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 상기 기술한 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재할 수 없으며;

R⁵는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알 케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R^6' 및 R^7'는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사 이클로알케닐아릴, -할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

임의로, R^6' 및 R^7'는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N, S, 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 상기 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되며, 단, 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 환 시스템내에 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재할 수 없고;

R⁸은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R¹⁵)(R¹⁶)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹¹, R¹² 및 R¹³은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁴는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-알킬, R¹⁸-사이클로알킬, R¹⁸-사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴, R¹⁸-아릴알킬, R¹⁸-헤테로아릴 및 R¹⁸- 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은

이며;

여기서, R²³은 O 내지 5개의 치환체이고, m은 O 내지 6이며, n은 1 내지 5이고;

R¹⁸은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO₂, 할로, 헤테로아릴, HO-알콕시알킬, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NH₂-C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁰, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R¹⁸ 잔기는 함께 결합되어

를 형성할 수 있고;

R¹⁹는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;

R²⁰은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

여기서:

i) R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6', R⁷ 및 R^7'내의 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 및

ii) R, R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴ 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-R¹⁵; -CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, -N₃, -NO₂ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²¹ 그룹으로 치환되며; 여기서, R²¹ 내의 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -알킬-C(O)OR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵XR¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂- N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), - N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂- N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂, -S(O)R¹⁵ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 R²² 그룹으로 치환되거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R²¹ 또는2개의 R²² 잔기는 함께 결합되어

를 형성할 수 있고;

R²¹ 또는R²²이 -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ 및 -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R¹⁵ 및 R¹⁶은 함께 C₂ 내지 C₄ 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고 R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 R²³로 임의 치환된 5 내지 7원의 환을 형성하며;

R²³은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N (R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R²³ 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, 알킬-C(O)OR²⁴, C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N (R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²⁷ 그룹으로 치환되며;

R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R²⁷-알킬, R²⁷-사이클로알킬, R²⁷-사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬, R²⁷- 헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴, R²⁷-아릴알킬, R²⁷-헤테로아릴 및 R²⁷-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R²⁷은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, -NO₂, 할로, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), - S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸, -S(O)₂NH(아릴), - S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OH, -OR²⁹, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁹, -N(알 킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R²⁸은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;

R²⁹는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;

단:

i) U가 결합이고, Q가 결합이며, Y가 N이고, Z가 C인 경우, T는 -N(R⁵)-이 아니며;

ii) U가 -C(R⁶)(R⁷)-이고, Q가 결합이며, Y가 N이고, Z가 C인 경우, T는 -N(R⁵)-이 아니고;

iii) Q가 -N(R⁵)-이고, U가 결합인 경우, T는 결합이 아니고;

iv) Q가 -N(R⁵)이고, T가 결합이며, Z가 N이고 Y가 C인 경우, U는 결합이 아 니며;

v) Q가 -N(R⁵)이고, Z가 N이며, Y가 C이고 U가 결합인 경우, T는 결합, -C(O)-, 또는 -C(R^6')(R^7')-이 아니고;

vi) R³ 및 R⁴가 둘다 페닐인 경우, A는

이 아니고,

여기서, R³⁰⁰은 H, 임의 치환된 C₁-C₄ 알킬 그룹이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 및 인접한 환 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;

R⁴⁰⁰은 H 또는 임의 치환된 C₁-C₄ 알킬 그룹이거나 또는

R³⁰⁰ 및 R⁴⁰⁰은 함께 취해져서 O, N 및 S 중에서 임의 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 7-원의 환을 형성하고;

j는 O, 1, 2, 또는 3이며,

vii) Q가 NR⁵이고 T가 결합 또는 -CR^6'R^7'인 경우,

는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬에테르 환이 아니다.

본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

상기 화학식 II에서,

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR¹⁵, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), 및 -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)_0-2R¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R³ 및 R⁴는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이 클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

임의로,

(i) R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소와 함께, O, N, S, 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나; 또는

(ii) a) R³ 및 R⁴가, 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 멀티사이클릭 그룹 중 하나를 형성하며:

;

여기서:

M은 독립적으로 -(CH₂)-, -S-, -N(R¹⁹)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -C(O)-이고;

q는 0, 1, 또는 2이며;

E는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

단, 환 시스템 내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않고; 바람직하게는, a) R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소와 함께 다음 멀티사이클릭 그룹 중 하나를 형성하며:

;

여기서,

A 및 B는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며,

q는 0 또는 1이고,

단, 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 상술한 환 시스템내에 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재할 수 없으며,

R⁵는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알 킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹XR¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, - N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로 알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R¹⁵)(R¹⁶)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹⁴는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), - SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알 킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-알킬, R¹⁸-사이클로알킬, R¹⁸-사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴, R¹⁸-아릴알킬, R¹⁸-헤테로아릴 및 R¹⁸-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은

이고;

여기서, R²³은 0 내지 5개의 치환체이며, m은 0 내지 6이고, n은 1 내지 5이며;

R¹⁸는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO₂, 할로, 헤테로아릴, HO-알콕시알킬, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NH₂-C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알 킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁰, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R¹⁸ 잔기는 함께 결합되어

를 형성할 수 있고;

여기서:

iii) R², R³, R⁴, 및 R⁵에서 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴; 및

iv) R, R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사 이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, - CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-R¹⁵; -CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), - N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, -N₃, -NO₂ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²¹ 그룹으로 치환되며; 여기서, R²¹에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사 이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -알킬-C(O)OR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂- N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂, -S(O)R¹⁵ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²² 그룹으로 치환되거나, 또는 인접한 탄소상의 2개의 R²¹ 또는2개의 R²² 잔기는 함께 결합되어

를 형성할 수 있고;

R²¹ 또는R²²가 -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ 및 -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R¹⁵ 및 R¹⁶은 함께 C₂ 내지 C₄ 쇄를 형성할 수 있으며, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 R²³에 의해 임의 치환된 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있으며;

R²³은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R²³ 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, 알킬-C(O)OR²⁴, C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N (R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R²⁷-알킬, R²⁷-사이클로알킬, R²⁷-사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬, R²⁷- 헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴, R²⁷-아릴알킬, R²⁷-헤테로아릴 및 R²⁷-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되 고;

R²⁷은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, -NO₂, 할로, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(알킬)₂₎ -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), - S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸, -S(O)₂NH(아릴), - S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OH, -OR²⁹, - O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁹, - N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

i는 1, 2, 또는 3이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법을 포함한다.

보다 상세하게, 본 발명은, 고혈압과 같은 심혈관 질환, 신부전, 또는 레닌 억제에 의해 조절되는 질병을 치료하는 방법; 사람 면역결핍 바이러스를 치료하는 방법; 알츠하이머 병과 같은 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법; 말라리아 치료를 위해 플라스멥신 I 및 II를 억제하는 방법; 알츠하이머 병, 유방암 및 난소암의 치료를 위해 카텝신 D를 억제하는 방법; 및 원생동물 효소를 억제하는 방법, 예를 들면, 진균 감염의 치료를 위해 플라스모디움 팔시파눔(plasmodium falciparnum)을 억제하는 방법을 포함한다. 상기 치료방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함한다. 특히, 본 발명은 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물을 알츠하이머 병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법을 포 함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물과 콜린에스테라제 억제제, 또는 무스카린성 m₂ 길항제 또는 m₁ 무스카린성 효능제와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 무스카린성 수용체의 조절인자의 조합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 II의 화합물, 및 베타 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비-스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 세크레타고구에스; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 및 알파 세크레타제 활성 증진제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제2의 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 당해 화합물과 관련된 질병 상태를 치료하는 방법이다.

최종 측면에서, 본 발명은 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장(package)내의 별개의 용기 속에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이며, 여기서, 하나의 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물을 포함하고, 제2 용기는 약제학적으로 허용되는 담체속에 콜린에스테라제 억 제제 또는 무스카린성 길항제를 포함하며, 조합된 양은 알츠하이머병과 같은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 효과적인 양이다.

본원에 사용된 용어는 이들의 통상적인 의미를 지니며 이러한 용어의 의미는 이의 각각의 존재시 독립적이다. 주목하고 달리 기술한 경우를 제외하고는, 다음 정의들이 명세서 및 청구의 범위 전체에 적용되며, 화학명, 일반명 및 화학 구조는 동일한 구조를 기술하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이들 정의는 달리 나타내지 않는 한, 용어가 자체로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 것에 상관없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라, "하이드록시알킬", "할로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부위에도 적용된다.

위에서 사용된 바와 같이, 및 명세서 전체에서 사용된 것으로서, 다음 용어들은, 달리 나타내지 않는 한 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:

"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.

"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.

"알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n- 펜틸, 헵틸, 노닐 및 데실을 포함한다. R²¹-치환된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.

"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.

"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다.

"아릴"은, 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의되어 있는 바와 같은 하나 이상의 치환체(예: R¹⁸, R²¹, R²² 등)로 임의 치환될 수 있거나, 인접한 탄소상의 2개의 치환체는 함께 결합되어

을 형성할 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은, 1 내지 4개의 환 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합인, 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.

"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 15, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 사이클로알킬의 추가의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:

.

"사이클로알킬에테르"는 산소 원자와 2 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 7원의 비-방향족 환을 의미한다. 환 탄소 원자는 치환될 수 있으며, 단, 환 산소에 인접한 치환체는 할로, 또는 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 환에 결합된 치환체를 포함하지 않는다.

"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 환은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.

"헤테로사이클레닐"(또는 "헤테로사이클로알케닐")은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 원자의 단독 또는 조합이고, 이는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, "환 시스템 치환체"는 위에서 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 아자헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등을 포함한다. 적합한 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 3,4-디하이드로-2H-피란, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 옥사헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐이다. 적합한 모노사이클릭 티아헤테로사이클레닐 환의 비-제한적 예는 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하다.

"할로알킬"은, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자가 위에서 정의한 할로 그룹으로 대체된 알킬을 의미한다.

"헤테로사이클릴" (또는 헤테로사이클로알킬)은, 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합임을 의미한다. 환 시스템내 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피오피라닐 등을 포함한다.

"아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞에서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"아릴사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같이 융합된 아릴 및 사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴사이클로알킬은 1 내지 5개의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴사이클로알킬의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

"아릴헤테로사이클로알킬"은, 본원에 정의한 바와 같은 융합된 아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴사이클로알킬은, 아릴이 페닐이고 헤테로사이클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 환 원자로 이루어진 것들이다. 아릴헤테로사이클로알킬은 1 내지 5개의 R²¹ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴헤테로사이클로알킬의 비-제한적 예는

를 포함한다.

모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

유사하게, "헤테로아릴알킬" "사이클로알킬알킬" 및 "헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로아릴-, 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 알킬은 앞서 기술한 바와 같다. 또한, 용어 "아릴사이클로알킬알킬", "헤테로아릴사이클로알킬알킬", "아릴헤테로사이클로알킬알킬", "헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬", "헤테로아릴사이클로알킬", "헤테로아릴헤테로사이클로알킬", "아릴사이클로알케닐", "헤테로아릴사이클로알케닐", "헤테로사이클로알케닐", "아릴헤테로사이클로알케닐", "헤테로아릴헤테로사이클로알케닐", "사이클로알킬아릴", "헤테로사이클로알킬아릴", "헤테로사이클로알케닐아릴", "헤테로사이클로알킬헤테로아릴", "사이클로알케닐아릴", "사이클로알케닐헤테로아릴", "헤테로사이클로알케닐아릴" 및 "헤테로사이클로알케닐헤테로아릴"이 앞서 기술된 바와 같이 그룹 아릴-, 사이클로알킬-, 알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로사이클로알킬-, 사이클로알케닐- 및 헤테로사이클로알케닐-의 조합으로 유사하게 나타내었음은 또한 이해된다. 바람직한 그룹은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 아릴-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.

"알콕시"는 알킬-O- 그룹을 의미하며, 여기서, 알킬 그룹은 앞서 기술된 바와 같다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.

"알콕시알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 알콕시 및 알킬로부터 기원한 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"아릴알케닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알케닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알케닐은, 아릴이 페닐이고 알케닐이 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알케닐은 하나 이상의 R²⁷ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

"아릴알키닐"은 본원에 정의한 바와 같은 아릴 및 알키닐로부터 기원한 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴알키닐은, 아릴이 페닐이고 알키닐이 약 3 내지 약 6개의 원자로 이루어진 것들이다. 아릴알키닐은 하나 이상의 R²⁷ 치환체로 임의 치환될 수 있다. 모 잔기에 대한 결합은 비-방향족 탄소 원자를 통한다.

알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 등에서 접미어 "엔"은 2가 잔기를 나타내며, 예를 들어, -CH₂CH₂-는 에틸렌이고,

는 파라-페닐렌이다.

용어 "임의 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 유용한 위치 또는 위치들에서의 임의의 치환을 의미한다.

사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 잔기상의 치환은 그룹의 환 부위 및/또는 알킬 부위상의 치환을 포함한다.

변수가 그룹내에 1회 이상 존재하는 경우(예를 들면, -N(R⁸)₂에서 R⁸), 또는 변수가 화학식 I의 구조내에 1회 이상 나타나는 경우(예를 들어, R¹⁵는 R¹ 및 R³ 둘 다에 나타날 수 있다), 변수는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

화합물 내에서 다수의 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)를 참조하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 많은 잔기가 존재할 수 있고, 이러한 잔기의 최대 수가 당해 분야의 숙련가의 지식내에서 결정됨을 의미한다. "적어도 하나의 화학식 I의 화합물"의 사용을 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여, 1 내지 3개의 화학식 I의 화합물이 동시에, 바람직하게는 한번에 투여될 수 있다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

결합으로서 파선

은 일반적으로 예를 들면, (R)- 및 (S)-입체화학을 포함하는 가능한 이성체의 혼합물, 또는 가능한 이성체중 하나를 나타낸다. 예를 들어,

는

둘 다를 포함함을 의미한다.

예를 들어,

와 같이 환 시스템내로 그어진 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자의 어느것에도 부착될 수 있음을 나타낸다.

"옥소"는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환내 환 탄소에 이중 결합된 산소 원자, 예를 들면,

로서 정의된다.

본 명세서에서, 환 시스템내 다수의 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 경우, 상기 환 시스템내에는 어떠한 산소 및/또는 황도 존재할 수 없다.

화학식 I 또는 화학식 II에 대한 탄소 원자는 모든 원자가 요구도가 충족되는 한 1 내지 3개의 규소 원자로 대체될 수 있다.

당해 분야에 잘 공지된 것으로서, 어떠한 잔기도 결합의 말단에 묘사되어 있지 않은 특정 원자로부터 그어진 결합은 달리 기술하지 않는 한, 원자에 대한 결합을 통해 결합한 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들면:

는

를 나타낸다.

또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 어떠한 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 특정의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기 위한 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 추정된다.

당해 분야의 숙련가들은, 화학식 I의 특정 화합물이 토우토머이며, 모든 이러한 토우토머형이 본원에서 본 발명의 일부로 고려됨을 인식할 것이다. 예를 들어, Q가 결합이고 변수 Y 및 Z를 포함하는 환 A가 벤젠 환인 화합물은 다음 식으로 나타낼 수 있다:

.

유사하게, Q가 -N(R⁵)-이고, R⁵가 H이며, T가 결합인 화합물은 다음 식으로 나타낼 수 있다:

R²¹ 및 R²²가 예를 들어, -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)이고 R¹⁵ 및 R¹⁶이 환을 형성하는 경우, 형성된 잔기는 예를 들면,

이다.

본 발명의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시 대사과정 또는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 전구약물에 대한 논의는 둘 다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.

예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂- C₃)알킬 등과 같은 그룹으로 대체시켜 형성한 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 알코올 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 대체시켜 형성할 수 있으며, 여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹을 제거하여 생성된 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 아민 작용 그룹을 혼입하는 경우, 전구약물은 아민 그룹내 수소 원자를 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₃-C₇) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹(여기서, Y¹는 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질이다), -C(OY²)Y³(여기서, Y²는 (C₁-C₄)알킬이고, Y³는 (C₁-C₆)알킬, 카복시 (C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬이다), -C(Y⁴)Y⁵(여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다)이다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우에 분리될 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 아스파르틸 프로테아제를 억제하고/하거나 BACE-1을 억제함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성한다. 본원의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기 염도 나타낸다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에서 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염들이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 등량과 같은 양의 산 또는 염기를, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성)의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산(및 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용된다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이브로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 비설페이트, 설페이트, 설포네이트(본원에서 언급된 것들과 같음), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염과 같은 알칼리 토 금속 염, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민과 함께 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들어, 거울상 이성체형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형, 아트로프이성체 및 부분입체이성체 형을 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들도 본 발명의 영역내에서 고려된다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 이중 결합 또는 융합 환을 혼입시키는 경우, 시스- 및 트랜스-형 둘 다, 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와는 실질적으로 유리되거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

부분입체이성체 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같이, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 하여 이들의 개개 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절하게 광학적으로 활성인 화합물[예: 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]와 반응시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시켜 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 중 일부는 아트로프이성체(예: 치환된 비아릴)일 수 있으며 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함하나, 하나 이상의 원자는 천연에서 일반적으로 발견된 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl 각각을 포함한다.

특정의 동위원소적으로-표지된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(예: ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된(즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 측정가능성으로 인하여 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, ²H)와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 우수한 대사 안정성(예: 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구도)를 초래하는 특정의 치료학적 잇점을 제공하므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에서 기술된 것과 유사한 다음 과정에 의해, 동위원소적으로 표지되지 않은 시약을 적절하게 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해 일반적으로 제조할 수 있다.

본원에 첨부된 명세서 및 청구의 범위를 통해, 충족되지 않은 원자가를 갖는 특정의 식, 화합물, 잔기 또는 화학 나열은, 문맥에서 결합을 나타내지 않는 한, 원자가를 충족시키기 위한 수소원자를 가질 수 있는 것으로 추정한다.

변수가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 다음의 독립적으로 바람직한 식의 화합물을 포함한다:

화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 그룹은, R²가 H인 것이다.

환 A에 대한 바람직한 양태는 다음 식을 포함한다:

상기식에서, 바람직하게는,

R은 수소, 저급 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이고;

R¹은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이다.

또한, 하기 식을 포함하는 환 A의 양태가 바람직하다:

상기식에서,

R은 수소, 저급 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이고;

R³, R⁴, R⁶, R^6', R⁷ 및 R^7'는 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

보다 바람직하게는, R³, R⁴, R⁶ , R^6', R⁷ 및 R^7'는 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

바람직한 화합물의 그룹에서

U는 결합이고;

R²는 H이며;

R³는 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R²¹-알킬, R²¹- 사이클로알킬알킬, R²¹-사이클로알킬, R²¹-아릴 또는 R²¹-아릴알킬이고;

R⁴는 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R²¹-알킬, R²¹- 사이클로알킬알킬, R²¹-사이클로알킬, R²¹-아릴 또는 R²¹-아릴알킬이다.

바람직한 화합물의 그룹에서, R³ 또는 R⁴는 알킬 또는

이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가의 그룹은,

a) U가 -C(R⁶)(R⁷)-이고,

R², R³, R⁴가 H이며,

T가 결합이고,

Q가 결합인 화합물;

b) U가 -C(R⁶)(R⁷)-이고,

R²가 H이며,

R³, R⁴가 H 또는 알킬인 화합물;

c) T가 결합이고,

Q가 -N(R⁵)-이며,

Y가 C이고,

Z가 C인 화합물;

d) T가 -C(R^6')(R^7')-, -O- 또는 -N(R⁵)-이고,

Q가 결합이며,

U가 -C(R⁶)(R⁷)-이고,

R²가 H이며,

R³, R⁴가 H 또는 알킬이고,

Y가 C이며,

Z가 C인 화합물; 또는

e) T가 -C(R^6')(R^7')-이고,

Q가 NR⁵이며,

U가 결합이고,

R²가 H이며,

R³, R⁴가 H 또는 알킬이고,

Y가 C이며,

Z가 C인 화합물이다.

바람직한 화합물의 추가의 그룹에서:

T는 결합이고;

U는 결합이며;

Q는 결합이고;

Y는 C이며;

Z는 C이고;

Y 및 Z를 포함하는 환 A는

이며,

R¹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, 및 -OR¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R²가 H이며;

R³이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R²¹-알킬, R²¹- 사이클로알킬알킬, R²¹-사이클로알킬, R²¹-아릴, R²¹ -아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R²¹-헤테로아릴알킬, R²¹-헤테로아릴, R²¹-헤테로사이클로알킬 또는 R²¹-헤테로사이클로알킬알킬이고;

R⁴가 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R²¹-알킬, R²¹- 사이클로알킬알킬, R²¹-사이클로알킬, R²¹-아릴, R²¹ -아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R²¹-헤테로아릴알킬, R²¹-헤테로아릴, R²¹-헤테로사이클로알킬 또는 R²¹-헤테로사이클로알킬알킬이다.

바람직한 화학식 I의 화합물의 추가의 그룹은

U가 결합이고;

Q가 결합이며;

T가 -C(R⁶)(R^7')-이고;

Y가 N이며;

Z가 C이고;

R²가 H인 것들이다.

화학식 I의 화합물의 이러한 바람직한 그룹 중의 화합물의 보다 더 바람직한 그룹은 화학식 III의 화합물이다:

상기 화학식 III에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R^6' 및 R^7'는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

화학식 III의 화합물의 보다 바람직한 그룹은 식 III'의 화합물이다:

상기 식 III'에서,

R²¹은 H, 알킬, 할로, CN 또는 -OR²⁴이고, 여기서 R²⁴는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

R²¹에 대한 특히 바람직한 정의는, 페닐 잔기가 알킬, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 임의 치환된 페닐이며, 여기서, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴상의 임의 치환체는 알킬, 할로, CN 또는 -OR²⁴이고, 여기서, R²⁴는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 식 II-A의 화합물이다:

.

화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 출발 물질 및 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 제조 방법은 일반 반응식에 이어 특수 과정으로서 하기 나타내나, 당해 분야의 숙련가들은, 다른 과정들도 또한 적합할 수 있음을 인지할 것이다. 하기 반응식 및 실시예에서, 다음 약자가 사용될 수 있다: 메틸: Me; 에틸: Et; 프로필: Pr; 부틸: Bu; 벤질: Bn; 3급 부틸옥시카보닐: Boc 또는 BOC

고압 액체 크로마토그래피: HPLC

액체 크로마토그래피 질량 분광법: LCMS

박층 크로마토그래피: TLC

제조 박층 크로마토그래피: PTLC

실온: RT

시간: h

분: min

보유 시간: t_R

N,N-디메틸포름아미드: DMF

N-브로모석신이미드: NBS

에틸 아세테이트: EtOAc

메탄올: MeOH

트리플루오로아세트산: TFA

중합체-계 트리페닐포스핀-Pd (0): PS-Ph₃P-Pd

메타 클로로퍼벤조산: mCPBA

트리메틸실릴 시아나이드: TMSCN

리튬 디이소프로필아미드: LDA

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드: EDCI

디이소프로필에틸아민: DIEA

디이소프로필 아조디카복실레이트: DIAD

포화된(포화); 무수(anhyd);

분자량(MW); 밀리리터(mL); 그람(g). 밀리그람(mg); 당량(eq); 일(d); 초음파(μW);

마이크로리터(μL);

모든 NMR 데이타는 달리 제시하지 않는 한 400 MHz NMR 분광광도계상에서 수집하였다. 실시예 1 내지 7에서 C-18 컬럼 및 이동상으로서 수중 5% 내지 95% MeCN를 사용하는 LC-전자분무-질량분광법을 사용하여 분자량 및 보유 시간을 측정하였다. 표는 보유시간/관측된 MW 및/또는 NMR 데이타를 지닌 화합물을 함유한다.

실시예 8 내지 21에 있어서, HPLC 보유 시간은 분석적 C18 역-상 컬럼상에서 1.0 mL/분의 유동 속도, 0.05% TFA를 사용한 10% 내지 90% CH₃CN/H₂O인 6분 구배의 조건하에 보고한다.

특정 화합물의 합성을 위해, 당해 분야의 숙련가는, 단백질 그룹이 사용이 요구될 수 있음을 인지할 것이다. 적합한 보호 그룹의 기술은 문헌[참조: "Protective Goups in Organic Synthesis", 3^nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1999) by T.W. Greene]에서 찾을 수 있다.

일반적으로, 본 발명에서 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종의 과정에 의해 및 이와 유사한 공지된 과정에 의해 제조할 수 있다. 다음 반응식은 이들 과정의 예로서 제공하며 특정 양태를 제조하기 위한 경로를 예시하고; 전문가들을 이러한 방법에 한정되지 않는다.

당해 분야의 숙련가들은, 하나의 경로가 부속된 치환체의 선택에 따라 최적화될 것을 인지할 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가들은, 일부 경우에, 단계의 순서를 조절하여 작용 그룹의 비혼화성을 피하여야 함을 인지할 것이다.

제조된 화합물은 이들의 조성 및 순도, 및 예를 들면, 원소 분석, NMR, 질량 분광법 및 IR 스펙트럼과 같은 표준 분석 기술에 의해 특성화될 수 있다.

당해 분야의 숙련가는, 실제 사용된 시약 및 용매가 당해 분야에서 효과적인 등량체인 것으로 잘 공지된 몇가지 시약 및 용매로부터 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 특정 용매 또는 시약이 언급되는 경우, 이는 하기 기술된 특정 반응식 및 제조 및 실시예에 대해 바람직한 조건의 예시적 예임을 의미한다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법

다음 반응식에서, 각각의 변수는 변수의 정의내의 특정한 잔기일 수 있다.

화학식 IA의 화합물은 반응식 I에 따라 합성할 수 있다. 화합물 1은 HCO₂H 및 HCONH₂와 반응시켜 화합물 2를 수득한다. 이후에, 화합물 2를 Et₃OBF₄와 반응시켜 화합물 3을 수득한다. 이후에, 화합물 3을 수소화나트륨 및 할라이드 R⁴X(여기 서, X는 예를 들면, Br 또는 I일 수 있다)와 반응시켜 화합물 4를 수득한다. 화합물 IA는 화합물 4를 암모니아 및 메탄올과 반응시켜 형성시킨다.

화학식 IB의 화합물은 반응식 2로 제조할 수 있다. 아세토아세틸 클로라이드와 메틸 베타-아미노 카복실레이트를 반응시켜 제조한 화합물 5를 메탄올중 나트륨 메톡사이드와 같은 염기와 반응시켜 화합물 6을 수득한다. 화합물 6을 H₂NNHR과 반응시켜 화합물 7을 수득한다. 화합물 7은 오황화인과 반응시켜 화합물 8을 수득한 후, 메틸 요오다이드 및 염기와 반응시켜 화합물 9를 수득한다. 화합물 9를 암모니아와 반응시켜 화합물 1B를 수득한다.

화학식 1C의 화합물은 케톤 10으로 출발하여 이를 2-메틸-2-프로판설핀아미드 및 티탄(IV) 에톡사이드와 반응시켜 화합물 11을 수득함에 의해 다음 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 이후에, 화합물 11을 화합물 12 및 ClTi(O-iPr)₃와 반응시켜 화합물 13을 수득하고, 이후에, 이를 HCl과 같은 무기산과 반응시켜 화합물 14를 수득한다. 화합물 14는 에틸 클로로옥소아세테이트, 및 피리딘과 같은 염기와 반응시켜 화합물 15를 수득한 후, 이를 에탄올중 나트륨 에톡사이드와 같은 염기속에서 폐환시켜 화합물 16을 형성시킨다. 화합물 16은 H₂NNHR과 반응시켜 화합물 17을 수득한다. 화합물 17을 오황화인과 반응시켜 화합물 18을 수득한다. 이후에, 화합물 18을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 메틸 요오다이드와 반응시켜 화합물 19를 수득한다. 이후에, 화합물 19를 암모니아와 반응시켜 화학식 1C의 화합물을 수득한다.

화학식 1D의 화합물은 반응식 4에 요약된 합성에 따라 제조할 수 있다. 화합물 20[문헌: Bioorganic & Medicinal Chemistry, (1999), 7(8), 1665-1682에 기술됨; R¹은 H이고 PG는 t-부틸디메틸실릴인 경우)을 염기의 존재하에 케톤 21과 반응시켜 화합물 22를 수득한다. 당해 반응식에서 PG는 TBDMS ("t-부틸디메틸실릴") 잔기와 같은 보호 그룹이다. 이후에, 화합물 22를 2-메틸-2-프로판설핀아미드 및 티탄(IV) 에톡사이드와 반응시켜 화합물 23을 수득한다. 화합물 23을 R⁷MgBr과 반응시켜 화합물 24를 수득한다. 화합물 25는 화합물 24를 우선 테트라부틸암모늄 플루오라이드("TBAF")와 반응시킨 후 이산화망간과 같은 산화제와 반응시켜 형성시킨다. 화합물 25와 HCl과 같은 무기산을 반응시켜 화합물 26을 수득하고, 이후에 이를 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드("EDCI)")를 사용하여 화합물 27로 폐환시킨다. 화합물 27을 우선 오황화인과 반응시킨 후 염기속에서 메틸 요오다이드와 반응시켜 화합물 28을 수득한다. 식 1D의 화합물은 화합물 28로부터 화합물 28을 암모니아와 반응시켜 형성한다.

반응식 5는 화학식 1E의 화합물을 제조하기 위한 합성을 요약한다. 화합물 29를 화합물 30과 리튬 헥사메틸디실리잔과 같은 염기의 존재하에 반응시켜 화합물 31(여기서, Bn은 벤질이다)을 수득한다. 화합물 31은 하이드라진과 반응시켜 화합물 32를 수득하고, 이후에, 이를 질산과 같은 산 속에서 아질산나트륨과 반응시켜 화합물 33을 수득한다. 화합물 33은 수소 및 탄소상 팔라듐과, HCl과 같은 산의 존재하에 반응시킨 후 1,1'-티오카보닐 디이미다졸, 및 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시켜 화합물 34를 수득한다. 화학식 1E의 화합물은 화합물 34로부터, 화합물 34를 우선 메틸 요오다이드와 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 반응시킨 후 암모니아와 반응시켜 형성한다.

화학식 1F의 화합물은 반응식 6에 요약된 바와 같이 제조한다 에스테르를 설피닐 이민 11 및 ClTi(O-iPr)₃과 반응시켜 화합물 35를 수득한다. 화합물 35를 디아민 및 트리메틸알루미늄(AIMe₃)으로 축합시켜 화합물 36을 수득한다. 화합물 36을 HCl로 가수분해하여 화합물 37을 수득한다. 화합물 37과 시아노겐 브로마이드를 반응시켜 화학식 1F의 화합물을 수득한다.

화학식 1G의 화합물은 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 3-피리딜마그네슘 브로마이드를 케톤 10에 첨가하여 부가물 38을 수득한다. 부가물 38을 티오닐 클로라이드와 반응시키고 중간체 클로라이드를 나트륨 아지드로 대체하여 아지도 유도체 39를 수득한다. 화합물 39는 mCPBA(메타-클로로퍼벤조산)으로 산화시켜 N-옥사이드 40을 수득한다. 화합물 40을 TMSCN(트리메틸실릴시아나이드)와 디메틸카보닐 클로라이드의 존재하에 반응시켜 시아노피리딘 41을 수득한다. 화합물 41을 PPh₃(트리페닐포스핀)으로 환원시켜 화학식 1G의 화합물을 수득한다.

반응식 8에서, 설피닐 이민 11은 ClTi(OiPr)₃의 존재하에 메틸 아세테이트로부터 기원한 에놀레이트와 반응시켜 부가물 42를 수득한다. 화합물 42의 메틸 에스테르를 가수분해하여 산 43을 수득하고, 이를 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 멜드룸산(Meldrum's acid)의 존재하에 이소프로페닐 클로로포르메이트 (IPCF)와 반응시킨 후, 가열하여 케토 에스테르 44로 전환시킨다. 화합물 44를 하이드라진으로 축합시켜 화합물 45를 수득하고, 이를 HCl로 가수분해시켜 아민을 수득하고, 이를 염기의 존재하에 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 화학식 1H의 화합물을 수득한다.

화학식 1I의 화합물의 제조는 반응식 9에 기술되어 있다. 산 14을 IPCF 및 염기의 존재하에 o-페닐렌디아민과 축합시켜 아미드 46을 수득한다. 화합물 46은 아세트산(AcOH)과 초음파 조건하에 반응시킴에 의해 사이클로탈수 반응시켜 벤즈이미다졸 47을 수득한다. 화합물 47의 설피닐 그룹은 HCl로 가수분해시키고 수득되는 디아민 유도체는 BrCN과 축합시켜 화학식 1I의 화합물을 수득한다.

화학식 1J 및 화학식 1F의 화합물은 반응식 10에 요약된 방법으로 제조할 수 있다. 설피닐 이민 1I를 트리메틸암모늄(AlMe₃)의 존재하에 메틸 치환된 사이클릭 아미딘 48로부터 기원한 음이온과 반응시켜 부가물 49를 수득한다. 화합물 49를 TFA로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거한 후 설피닐 그룹을 분해하여 화합물 50을 수득한다. 화합물 50을 BrCN과 축합시켜 화학식 1J의 화합물을 수득한다. 달리는, 화합물 49의 설피닐 그룹을 HCl로 가수분해한 후 염기의 존재하에 에틸 이소티오시아네이토포르메이트와 반응시켜 티오우레아 유도체 51을 수득한다. 화합물 51을 TFA에 적용시켜 Boc 그룹을 제거한 후 EDC (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 트리에틸아민(Et₃N)에 의해 매개된 분자내 구아니딘 형성에 의해 화합물 52를 수득한다. 화합물 52의 카바메이트를 TMSBr(트리메틸실릴 브로마이드)로 분해하여 화학식 1F의 화합물을 수득한다.

화학식 II의 화합물의 일반적인 제조 방법

화학식 II의 화합물은 반응식 11에 요약한 바와 같이 제조할 수 있다. 적절한 전구체, 예를 들면, 락톤 53의 음이온을 설피닐 이민 11에 첨가하여 부가 생성물 54를 수득한다. 화합물 54를 HCl로 처리하여 설피닐 그룹을 분해한 후, N-Boc-N'-메틸티오우레아 및 EDCI와 커플링시켜 사이클릭 이미노 생성물 55를 수득한다. 화합물 55의 하이드록실 그룹은 미쓰노부 조건(Mitsunobu condition)하에 아지드로 처리함으로써 아지드 56으로 전환시킬 수 있다. 화합물 56과 Bu₃P의 아자-비티그 반응(Aza-Wittig reaction)으로 비사이클릭 구조물 57을 수득하고, 이를 TFA로 처리하여 화학식 II의 화합물(여기서, R²는 H이고 R⁵는 Me이다)을 수득한다.

다음의 제조 실시예는 설명하기 위한 것이지만, 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.

제조 실시예

화합물 실시예 1

단계 1

포름산(54 g, 1.2 mol) 및 포름아미드 (29.7 g, 0.66 mol)중 2-벤조일벤조산 A1 (11.3 g, 50 mmol)의 혼합물을 환류에서 22시간 동안 가열하였다. 고체를 여과로 수집하고, 빙-H₂O로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 A2(10.1 g, 97%)를 수득한다. ¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD): δ 7.77 (m, 1 H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 6H), 5.78 (s,1H). MS m/e 210 (M+H)⁺.

단계 2

공개된 과정(참조: M. Eberle and W. J. Houlihan, Tetrahedron Lett., 1970, 36, 3167)과 유사하게, 무수 CH₂Cl₂ (60 mL)중 화합물 A2(2.09 g, 10.0 mmol)의 현탁액을 CH₂Cl₂(12 mL, 12.0 mmol)중 1M 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 탄산나트륨(50 mL)으로 퀀칭(quenching)시키고 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(K₂CO₃)시키며 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂로 용출)함으로써 생성물 A3(900 mg, 38%)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.56 (m, 1 H), 7.20-7.35 (m, 8H), 5.66 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 1.45 (m, 3H). MS m/e 238 (M+H)⁺.

단계 3

공개된 과정(참조: M.K. Eberle et. al, J. Org. Chem., 1977, 42, 894)과 유사하게, N₂ 플러싱된 플라스크에 NaH(무기 오일중 60%, 44 mg, 1.1 mmol) 및 무수 DMF(3 mL)를 가하였다. 플라스크에 아르곤을 퍼징한 후, DMF(1.5 mL)중 화합물 A3(237 mg, LOmmoi)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, CH₃I (213 mg, 1.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(100 mL)로 희석시킨 후 포화된 NH₄Cl로 퀀칭시켰다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산으로 용출)로 정제하여 생성물 A4(220 mg, 88%)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.48 (m, 1 H), 7.16-7.39 (m, 8H), 4.51 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.45 (m, 3H). MS m/e 252 (M+H)⁺.

단계 4

7 N NH₃/MeOH (15 mL)중 화합물 A4 (70 mg, 0.28 mmol)의 용액을 170℃에서 고압 반응기 속에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. PTLC(10% MeOH (2M NH₃)/CH₂Cl₂, 3회 전개)로 정제하여 생성물 1(17 mg, 27%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7.68 (m, 1 H), 7.31- 7.39 (m, 5H), 7.13-7.22 (m, 3H), 1.77 (s, 3H). LCMS t_R=2.63 min m/e 223 (M+H)⁺.

화합물 실시예 2

단계 1

TFA (60 mL)중 2-벤조일벤조산 A1 (11.3 g, 50.0 mmol)의 용액에 농 H₂SO₄ (12 mL)을 가하였다. 이후에, NBS(13.3 g, 75.0mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 100 g의 빙-H₂O에 붓고, EtOAc (200 mL x 5)로 추출하였다. 유기 층을 H₂O (200 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며 농축시켰다. 잔사에 100 mL의 냉 H₂O를 가하였다. 생성물(13.2 g)을 여과하여 수득하였다. LCMS는 ~62%의 목적 생성물 B1, 12%의 디브로모-생성물 및 23%의 출발 물질이 혼합물 속에 존재함을 나타내었다. LCMS t_R=2.93 분 m/e 305 (M+H)⁺.

단계 2

실시예 1에 기술된 반응의 순서와 유사하게, 화합물 B1을 화합물 B5로 전환시켰다. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7.68 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.14 (t, 1H, J = 8Hz), 1.73 (s, 3H). LCMS t_R=2.95 분 m/e 303 (M+H)⁺.

단계 6

에탄올(1 mL) 및 H₂O (0.1 mL)중 화합물 B5 (30mg, 0.10 mmol), 3-시아노페닐보론산 (22 mg, 0.15 mmol), K₂CO₃ (28 mg, 0.20 mmol), 및 PS-Ph₃P-Pd(0.1 mmol/g, 50mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시킨 후 초음파 반응기속에서 110℃로 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔사를 PTLC(10% (2M NH₃ MeOH)/CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 2(23 mg, 71%)를 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.70-7.75(m, 2H), 7.41-7.56 (m, 10H), 1.86 (s, 3H). LCMS t_R=3.14 분 m/e 324 (M+H)⁺.

실시예 2의 과정과 유사하게, 다음 화합물을 제조하였다:

화합물 실시예 7

단계 1

THF(50 ml)중 3-브로모피리딘 (7.9 g, 50 mmol)의 용액에 THF (22.5 ml, 45 mmol)중 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 3-브로모아세토페논(9.95 g, 50.0 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 4시간 동안 교반하고 포화된 NH₄Cl로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2x200 ml)로 추출하고 합한 유기 층을 포화된 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(구배 0 내지 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 C1(1.68 g, 13%)을 수득하였다. MS(M+H):278, 280

단계 2

무수 톨루엔 (12 ml)중 단계 1 C1의 생성물(1.26 g, 4.53 mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.595 g, 5.00 mmol)의 혼합물을 8O℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 DMSO(10 ml) 속에 용해하였다. 나트륨 아지드(0.878 g, 13.5 mmol)를 가하고 혼합물을 5O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)로 희석시키고 EtOAc(2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 C2(1.05 g)를 수득하였다. MS(M+H):303, 305

단계 3

CH₂Cl₂ (5 ml)중 생성물 C2 (190 mg, 0.629 mmol) 및 mCPBA (155 mg, 0.692 mmol)의 혼합물을 80분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(50 ml)로 희석시키고 포화된 NaHCO₃ 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(구배 0 내지 2% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 생성물 C3 (210 mg, 100%)를 수득하였다. MS(M+H):319, 321.

단계 4

무수 CH₃CN (5 ml)중 단계 3 C3 (210 mg, 0.629 mmol)의 생성물의 용액에 TMSCN(103 mg, 1.04 mmol) 및 디메틸카바모일 클로라이드(112 mg, 1.04 mmol)를 가하였다. 당해 용액을 밀봉 튜브속에서 8O℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(60 ml)로 희석시킨 후 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(구배 0 내지 15% EtOAC/헥산)로 정제하여 생성물 C4 (40 mg, 19%)을 수득하였다. MS(M+H):328, 330

단계 5

THF (2.5 ml) 및 물 (75 μl)중 단계 4 C4 (40 mg, 0.12 mmol)의 생성물의 용액에 트리페닐포스핀(54 mg, 0.21 mmol)을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고 1M 트리메틸포스핀 (0.4 ml)을 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 제조 TLC(CH₂Cl₂중 10% 2M NH₃/MeOH)로 정제하여 생성물 C5(27 mg, 74%)를 수득하였다. MS(M+H):302, 304.

단계 6

물 (0.1 ml) 및 EtOH (1 ml)중 단계 5 C5의 생성물 (13 mg, 0.043 mmol), 3-시아노페닐보론산 (9.5 mg, 0.065 mmol), 탄산칼륨 (12 mg, 0.086 mmol), 및 PS -PPh₃-Pd (22 mg, 0.0022 mmol)의 혼합물을 초음파 반응기 속에서 11O℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키며, 제조 TLC(CH₂Cl₂중 10% 2M NH₃/MeOH)로 정제하여 생성물 7(10 mg, 72%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.59 (m, 1 H), 7.79 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.32 (m, 1 H), 1.90 (s, 3H).

LCMS RT=2.64분, M+H=325

화합물 실시예 8

단계 1

무수 THF (70 mL)중 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판 설핀아미드(5.0 g, 41 mmol, 1 당량) 및 1-(4-브로모-2-티에닐)에탄-1-온(9.3 g, 45 mmol, 1.1 당량)의 용액에 실온에서 Ti(OEt)₄(17.3 mL, 82.6 mmol, 2 당량)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 70 mL의 염수에 격렬히 교반하면서 부었다. 수득되는 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 고체를 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하였다. 여액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc(5:1)로 용출시킴에 의해 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 10.1 g (80%)의 화합물 D1을 황색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.39 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.3 (s, 9H). MS(ESI): MH⁺ = 309.7. HPLC t_R =7.1분.

단계 2

THF (5 mL)중 메틸 아세테이트 (5.15 mL, 64.8 mmol, 2 당량)의 용액에, LDA (헥산/THF중 2M, 34 mL, 68 mmol, 2.1 당량)을 주사기로 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (90 mL)중 ClTi(Oi-Pr)₃(32.5 mL, 136 mmol, 4.2 당량)의 용액을 적가하여 오렌지색의 에놀레이트 용액을 형성시켰다. 다른 30분 동안 교반한 후, THF (20 mL)중 화합물 D1 (10.0 g, 32.4 mmol, 1 당량)의 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하면 TLC는, 출발물질이 남아있지 않음을 나타내엇다. NH₄Cl(10 당량)의 포화 수용액을 가하고 현탁액을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 H₂O (100 mL) 및 EtOAc(150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하엿다. 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피함으로써 7.82 g (63%)의 화합물 D2를 황색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.14 (s, 1H), 6.79 (s, 1 H), 5.8 (br s, 1H), 3.66 ( s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.3 (s, 9H). MS(ESI): MH⁺ = 383.7. HPLC t_R = 7.05 분.

단계 3

5mL의 MeOH/H₂O (3:2 v/v)중 화합물 D2 (2.6 g, 6.8 mmol)의 용액에 LiOH (0.49 g, 20 mmol, 3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 15% MeOH/CH₂Cl₂ (20 mL) 속에 용해하고 짧은 실리카 컬럼을 통해 여과하였다. 용출액을 수집하고 농축시켜 2.2 g (88%)의 화합물 D3를 회-백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.05 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H)₁ 2.81 (m, 2H), 1.66 (br. s, 3H), 1.20 (m, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 369.7. HPLC t_R = 6.2 분.

단계 4

무수 CH₂Cl₂ (3.0 mL) 중의 이소프레닐 클로로포르메이트 (0.62 mL, 3.5 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (9 mL)중 화합물 D3(1.0 g, 2.7 mmol, 1 당량), DMAP (1.66 g, 15.6 mmol, 5 당량), 및 멜드룸 산(0.47 g, 3.2 mmol, 1.2 당량)을 -5℃에서 가하였다. -5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수득되는 혼합물을 5% KHSO₄, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키며, 진공하에 농축시켜 1.45 g의 황색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 20 mL의 톨루엔 및 5 mL의 MeOH 속에 용해하고 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 용출제로서 1:2 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 1.31 g (88%)의 화합물 D4를 황색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.06 (s, 1 H), 6.74 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49-3.32 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 425.7. HPLC t_R = 6.9 분.

단계 5

에탄올(0.5 mL)중 화합물 D4 (0.093 g, 0.22 mmol, 1 당량)의 용액에 하이드라진 (0.02 mL, 0.44 mmol, 2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 0.090 g (99%)의 화합물 D5를 황색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.1 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.6 (br s, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.24 (br s, 1 H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.81 (br s, 1 H), 1.76 (s, 3H), 1.29 (br s, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 407.7. HPLC t_R = 5.5 분.

단계 6

MeOH (2.5 mL)중 화합물 D5 (0.90 g, 0.22 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서디옥산(3.2 mL)중 4N HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1.2 mL의 MeOH 속에 용해하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 0.098 g (100 %)의 (S)-3-(2-아미노-2-(4- 브로모티오펜-2-일) 프로필)-1,2-디하이드로피라졸-5-온 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.70-3.6 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 2.05 (br s, 1 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.76 (s, 3H). MS (ESI): MH⁺= 303.8. HPLC t_R = 1.5분. EtOH (3 mL) 중 (S)-3-(2-아미노-2-(4-브로모티오펜-2-일)프로필)-1,2- 디하이드로피라졸-5-온 HCL 염 (0.044 g, 0.15 mmol)의 용액을 BrCN(0.022 g, 0.20 mmol, 1.4 당량)으로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 제조 HPLC로 정제하여 0.030 g (53%)의 실시예 8의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 3.70-3.6 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 2.05 ( br s, 1 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.76 (s, 3H)d. MS (ESI): MH⁺ + 1 = 329.8. HPLC t_R = 1.2분.

화합물 실시예 9

단계 1

25 mL의 N,N-디메틸포름아미드중 화합물 D2(500 mg, 1.3 mmol ), 3-시아노페닐보론산(385 mg, 2.6 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (92 mg, 0.13mmol)의 혼합물을 100℃에서 아르곤하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1 :3)에 적용시켜 307 mg (58%)의 화합물 E1을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.78 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.82(s, NH), 3.63(s, 3H), 3.12(s, 2H), 1.85(s, 3H), 1.32(s, 9H). MS (ESI): MH⁺= 405.4. HPLC t_R = 7.3분

단계 2

실시예 8에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 화합물 E1을 가수분해하여 화합물 E2를 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.94 (br s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.83 (br. s, 3H), 1.21 (m, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 390.7. HPLC t_R = 6.6분.

단계 3

실시예 8에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 화합물 E3 (0.61 g, 55% 수율)을 화합물 E2로부터 황색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.81 (br s, 1H), 7.72 (m, 1 H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.33 (s, 1 H), 7.18 (s, 1H), 5.49 (s, 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.63-3.32 (m, 4H), 1.77 (br. s, 3H), 1.25-1.20 (m, 12H). MS (ESI): MH⁺ = 460.7. HPLC t_R = 7.2 분.

단계 4

EtOH (1 mL)중 화합물 E3 (0.14 g, 0.30 mmol) 및 하이드라진 (0.014 mL, 0.45 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 0.12 g(90%)의 화합물 E4를 황색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.80 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 1 H), 3.46 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 1.79(s, 3H), 1.29 (br s, 9H). MS (ESI): MH⁺ =429.4.

단계 5

MeOH (2.0 mL)중 화합물 E4 (0.018 g, 0.56 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서디옥산(1.0 mL)중 4N HCl을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1.2 mL의 MeOH속에 용해하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜 0.020 g (100 %)의 (3-(5-((S)-2-아미노-1-(5-옥소-2, 5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로판-2-일)티오펜-3-일)벤조니트릴 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다. EtOH (2 mL) 속에 용해된 (S)-3-(2-아미노-2-(4-브로모티오펜-2-일)프로필)-1,2-디하이드로피라졸-5-온 HCl 염 (0.018 g, 0.056 mmol)을 BrCN (0.009 g, 0.08 mmol)으로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 역상 제조 HPLC로 정제하여 0.003 g (53%)의 실시예 9의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 12.09 (br s, 1 H), 7.74 (m, 1H)₁ 7.61-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.05 ( m, 2H), 1.76 (s, 3H). MS (ESI): MH⁺= 429.9. HPLC t_R = 5.5 분.

화합물 실시예 10

단계 1

EtOH (5 mL)중 실시예 9의 화합물(0.020 g, 0.047 mmol) 및 Pd(C) (25 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 벌룬(balloon)하에 16시간 동안 가수소반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 제조 HPLC로 정제하여 0.0030 g (18 %)의 실시예 10의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.98 (m, 1 H), 7.93-7.90 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.8-3.34 (m, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 1 H), 1.90 (s, 3H). MS (ESI): MH⁺= 350.0. HPLC t_R = 5.2 분.

화합물 실시예 11

화합물 실시예 12

단계 1

5 mL의 톨루엔중 1,3-디아미노프로판(116 mg, 1.6 mmol, 2 당량)의 용액에 -5℃ 욕에서 Al(CH₃)₃ (톨루엔중 2M, 0.75 mL, 1.5 mmol, 1.9 당량)을 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 5분 동안 교반한 후 2 mL의 톨루엔중 화합물 D2(300 mg, 0.79 mmol, 1 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 우선 실온에서 5분 동안 교반한 후 초음파 반응기속에서 90℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 고체를 여과하고 여액을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켜 화합물 F1을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺ = 406.3. HPLC t_R = 5.2 분. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.65(s, NH), 7.09 (s, 1H), 6.89 (s, 1 H), 6.67(s, NH), 2.65-2.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.30 (m, 11 H).

단계 2

10 mL의 MeOH중 조 화합물 F1(~79 mmol)의 용액에 1 mL의 4M HCl/디옥산을 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 역상 제조 HPLC상에서 정제하였다. 정제된 생성물을 3 mL의 포화된 Na₂CO₃속에 용해하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켜 182 mg (76%)의 (S)-2-(4-브로모티오펜~2-일)-1-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)프로판-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺ = 302.2. HPLC t_R = 1.1 분.

아르곤하에 4 mL의 EtOH/CH₂Cl₂ (3:1, v/v)중 (S)-2-(4-브로모티오펜-2-일)-1-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)프로판-2-아민(35 mg, 0.12 mmol)의 용액에 BrCN (18 mg, 0.17 mmol, 1.4 당량)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 역상 제조 HPLC로 정제하여 1.5 mg (4%)의 실시예 11의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺ = 327.1. HPLC t_R = 4.4 분. 또한, 15 mg의 실시예 12의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺ = 407.2. HPLC t_R = 4.8 분. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.22(s, 1 H), 6.96(s, 1H), 5.58(s, 1H), 3.83(m, 2H), 3.57(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.92(s, 3H).

화합물 실시예 13

화합물 실시예 14

단계 1

아르곤하에 -5℃에서 4 mL의 무수 톨루엔중 1,3-디아미노프로판( 37 mg, 0.50 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M, 0.25 mL, 0.50 mmol)을 5분 동안 서서히 가하였다. 혼합물을 -5℃에서 5분 동안 교반하고 2 mL의 톨루엔중 화합물 E1의 용액을 5분 내에 서서히 가하였다. 욕을 제거하고 혼합물을 5분 동안 교반한 후 초음파하에 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1mL의 물로 퀀칭시켰다. 50mL의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 염수로 2회 세척하고 건조(NaaSO₄)시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄속에 재용해하고 디클로로메탄중 15% 메탄올을 사용하는 단 실리카 플러그를 통해 여과하여 90.5 mg (42%)의 화합물 G1을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺= 429.5. HPLC t_R = 5.1 분.

단계 2

5 mL의 메탄올중 화합물 G1 ( 90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 디옥산중 1 mL의 2M HCl를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 5 mL의 포화된 탄산나트륨속에 현탁시키고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 건조(Na₂SO₄)시켰다. 용매를 제거하고 66 mg (97%)의 화합물 G2를 점성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺=325.0, HPLC t_R = 4.1 분.

단계 3

2 mL의 무수 디클로로메탄중 화합물 G2(60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드(23.5 mg, 0.22 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 제조 HPLC를 사용하여 정제함으로써 10.5 mg (17%)의 실시예 13의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺=350.1, HPLC t_R = 5.1 분. HPLC 정제로 또한 11 mg (14%)의 실시예 14의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺=428.0, HPLC t_R = 5.3 분.

화합물 실시예 15

실시예 15의 화합물을 실시예 13의 화합물에 대해 기술한 바와 유사한 과정에 따라 제조하였다. MS (ESI): MH⁺= 378.1. HPLC t_R = 4.8 분.

화합물 실시예 16

실시예 16의 화합물을 실시예 14의 화합물에 대해 기술한 것과 유사한 과정에 따라 제조하였다. MS (ESI): MH⁺= 456.0. HPLC t_R = 5.6 분. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.5-8.0(m, 6H), 5.48(s, 1 H), 3.2-3.5(m, 4H), 1.9 (s, 3H), 0.97(s, 3H), 0.46 (s, 3H).

화합물 실시예 17

단계 1

10 mL의 MeOH중 화합물 D2 ( 400 mg, 1.0 mmol)의 용액에 3 mL의 물중 LiOH (100 mg, 4.1 mmol, 4.1 당량)의 용액을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 단 실리카겔 컬럼(15% MeOH/CH₂Cl₂)을 통해 정제하여 400 mg(100%)의 화합물 H1을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2

10 mL의 THF중 화합물 H1(200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 -5℃에서 N-메틸모르폴린(58 mg, 0.57 mmol, 1.1 당량)을 가한 후 2 mL의 THF중 이소프로페닐 클로로포르메이트 (70 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량)를 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 최종적으로 1 mL의 THF중 1,2-디아미노벤젠(114 mg, 1.1 mmol, 2 당량)의 용액을 가하였다. 혼합물을 -5 내지 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc(20 mL) 속에 재용해하고, NaHCO₃ 및 포화된 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며, 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/EtOAc)하여 106 mg (44%)의 화합물 H2를 황색 점성 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.20-6.65 (m, 6H), 5.86 (s, 1 H), 3.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 458.4. HPLC t_R = 6.1 분.

단계 3

4 mL의 AcOH중 화합물 H2(98 mg, 0.21 mmol)의 용액을 초음파 반응기속에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 90 mg(100%)의 화합물 H3를 황색 점성 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺ = 440.2. HPLC t_R = 6.3 분

단계 4

조 화합물 H3(~0.21 mmol)을 10 mL의 MeOH중 HCl/디옥산(4N, 2 mL)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc (50 mL) 및 10% NaHCO₃ (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고 농축시켜 80 mg (100%)의 (S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(4-브로모티오펜-2-일)프로판-2-아민을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): MH⁺ = 336.1 HPLC t_R = 4.1 분. 8 mL의 EtOH/CH₂Cl₂ (3:1 v/v)중 (S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(4-브로모티오펜-2-일)프로판-2-아민 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 BrCN (38 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 제조 HPLC로 정제하여 31 mg (41%)의 실시예 17의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.78 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H). MS (ESI): MH⁺ = 361.3. HPLC t_R = 4.7 분.

화합물 실시예 18

단계 1

1 mL의 DMF중 실시예 17의 화합물(14 mg, 0.039 mmol), 3-시아노페닐보론산(17 mg, 0.12 mmol, 3 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5 mg, 0.004 mmol, 0.1 당량), 및 탄산칼륨 (H₂O중 1M, 0.5 mL, 0.5 mmol, 13 당량)의 혼합물을 100℃에서 초음파 반응기속에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 제조 HPLC로 정제하여 13 mg (87%)의 실시예 18의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.85-7.30 (m, 10 H), 4.15 (d, J = 17 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI): MH⁺ = 384.1. HPLC t_R = 5.4 분.

화합물 실시예 19

단계 1

60 mL의 디클로로메탄중 2-메틸-2-이미다졸(5 g, 59 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 (Boc)₂O(13.6 g, 1.05 당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하면, TLC는, 출발 물질이 남지 않았음을 나타내었다. 이후에, 성분들을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켜 9.5 g (87%)의 화합물 I1을 황색 고체로서 약간 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 3.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

단계 2

23 mL의 톨루엔중 화합물 I1(2.54 g, 13.8 mmol, 2.0 당량)의 용액에 -78℃에서 nBuLi(1.6M, 9.5 ml, 2.2 당량)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다(용액 A). 한편, 8 mL의 톨루엔중 화합물 D1(2.13 g, 6.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 트리메틸알루미늄(톨루엔중 2M, 4.0 mL, 8.0 mmol, 1.2 당량)을 서서히 가하고 혼합물을 5분 동안 -78℃에서 교반하였다(용액 B). 용액 B를 용액 A로 20분에 걸쳐서 서서히 캐뉼화하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후 0℃로 서서히 가온시켰다. Na₂SO₄ 포화 수용액을, 첨가시 가스가 더 이상 생성되지 않을 때까지 적가하였다. 이후에, 무수 MgSO₄ 분말을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후 이를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)상에서 정제하여 2.1 g (62%)의 화합물 12를 갈색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.05 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.60 (m, 4H), 3.55 (d, J = 24 Hz, 1 H), 3.35 (d, J = 24 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 491.8. HPLC t_R = 6.2 분.

단계 3

화합물 I2(600 mg, 1.2 mmol)와 4 mL의 1:2 (v/v) TFA/CH₂Cl₂의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 6 mL의 1.5M HCl/MeOH 속에 재용해하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 230 mg (65%)의 화합물 I3으로 갈색 고체로서 농축시켰다. MS (ESI): MH⁺ = 288.2.

단계 4

6 mL의 아세토니트릴 중의 화합물 I3(230 mg, 0.80 mmol)의 용액에 0℃에서 시아노겐 브로마이드(2 mL, 아세토니트릴중 5M, 12 당량)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카겔(5% MeOH/CH₂Cl₂)상에서 크로마토그래피하여 160 mg (40%)의 실시예 19의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz, ~1:1 부분입체이성체의 혼합물): δ 7.10 (s, 1 H), 7.0 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.80 (s, 1 H), 4.0-3.6 (m, 8H), 1.75 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ESI): MH⁺ = 390.9. HPLC t_R = 4.6 분.

화합물 실시예 20

단계 1

1.24 g (2.5 mmol)의 화합물 I2와 8 mL의 1.5M HCl/MeOH의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 농축시켜 0.90 g (92%)의 (S)-3급-부틸 2-(2-아미노-2-(4-브로모티오펜-2-일)프로필)-4,5- 디하이드로이미다졸-1-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다. MH⁺ = 387.8. HPLC t_R = 5.3 분. 16 mL의 디클로로메탄중 (S)-3급-부틸 2-(2-아미노-2-(4-브로모티오펜-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이미다졸e-1-카복실레이트(~2.5 mmol)의 용액에 Et₃N (0.65 g, 6.4 mmol, 2.5 당량)에 이어, 에틸 이소티오시아네이토포르메이트(0.40 g, 3.0 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 (1 :1 EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 600 mg (50%)의 화합물 J1을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 10.65 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1 H), 4.20 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). MS (ESI): MH⁺ = 518.7. HPLC t_R = 6.4 분.

단계 2

화합물 J1(600 mg, 1.1 mmol)과 10 mL의 1:2 (v/v) TFA/ CH₂Cl₂의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 420 mg (87%)의 (S)-에틸 2-(4-브로모티오펜-2-일)-1-(4,5-디하이드로-1 H-이미다졸-2-일)프로판-2-일카바티오일카바메이트를 갈색 고체로서 수득하였다 MH⁺ = 392.2. HPLC t_R = 5.4 분. 14 mL의 디클로로메탄중 (S)-에틸 2-(4-브로모티오펜-2-일)-1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)프로판-2-일카바모일티오닐카바메이트(~1.1 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.59 g, 4.5 mmol, 4 당량)에 이어, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.47 g, 2.5 mmol, 2.2 당량)을 가하였다. 실온에서 3일동안 교반한 후, 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 (5% MeOH/ CH₂Cl₂)상에서 크로마토그래피하여 300 mg (77%)의 화합물 J2를 호박색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 9.72 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.20 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MH⁺ = 385.0. HPLC t_R = 5.3 분.

단계 3

2 mL의 1-메틸-2-피롤리디논중 화합물 J2(76 mg, 0.20 mmol, 1 당량)의 용액에 브로모트리메틸실란을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 초음파 반응기속에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(5OmL)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO₃로 퀀칭시킨 후 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 역상 제조 HPLC로 정제하여 22 mg(62%)의 실시예 20의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ¹HNMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 7.43 (s, 1 H), 7.09 (s, 1H), 4.20 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.45 (d, J 16 Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H). MH⁺ = 313.0. HPLC t_R = 4.3 분.

화합물 실시예 21

단계 1

1.5 mL의 EtOH중 실시예 20의 화합물(16 mg, 0.05 mmol), 3-시아노페닐보론산 (16 mg, 0.11 mmol), Pd(PPh₃)₄ (8 mg, 0.007 mmol), 및 K₃CO₃(0.5 mL, 1M 수용액, 0.5 mmol, 10 당량)의 혼합물을 110℃에서 초음파 반응기속에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 제조 HPLC로 정제하여 7 mg (42%)의 실시예 21의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹HNMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 12 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.2 (m, 2H), 1.90 (s, 3H). MH⁺ + 18 = 354.3. HPLC t_R = 4.6 분.

화합물 실시예 22

단계 1

0℃로 냉각시킨 THF(160 mL)중 iPr₂NH(5.0 mL, 35.6 mmol)의 용액에 BuLi를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. γ-부티롤락톤(2.5 mL, 32.5 mmol)을 THF(35 mL)중 용액으로서 서서히 가하고 수득되는 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 당해 용액에 ClTi(O/Pr)₃(14 mL, 58.5 mmol)를 가하고 추가로 25분 동안 계속 교반하였다. THF(30 mL)중 화합물 D1(5.0 g, 16.3 mmol)의 용액을 서서히 가하고, 수득되는 용액을 -20℃로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 H₂O로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 추가의 EtOAc의 보조로 여과하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 K1(4.25 g, 10.8 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 394.2 (M+H).

단계 2

MeOH (40 mL)중 화합물 K1 (4.1 g, 10.5 mmol)의 용액을 4N HCl/디옥산(40 mL)으로 실온에서 45분 동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 물질을 정제없이 사용하였다.

DMF (20 mL)중 위에서 제조된 조 물질의 용액에 DIEA (15 mL, 86.3 mmol), 1-BOC-3-메틸 티오우레아(2.4 g, 12.6 mmol), 및 EDCI (2.4 g, 12.6 mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. H₂O 및 EtOAc로 희석시킨 후, 유기 층을 제거하고 수성 상을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(4x)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 K2(4.5 g, 10.1 mmol, 96% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 446.2 (M+H).

단계 3

0℃로 냉각시킨 THF (11 mL)중 화합물 K2 (0.523g, 1.17 mmol) 및 PPh₃ (0.463 g, 1.76 mmol)의 용액에 DIAD (0.350 mL, 1.78 mmol)를 가하였다. 수득되는 황색 용액을 20분 동안 교반하고, 니코티노일 아지드(0.227 g, 1.52 mmol)를 하나의 고체 부분으로서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 오렌지색 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 K3(0.453 g, 0.96 mmol, 82% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 471.3 (M+H).

단계 4

THF (1 mL)중 화합물 K3(0.071 g, 0.15 mmol)의 탈기 용액에 Bu₃P(0.030 mL, 0.22 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 추가로 16시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고 물질을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 K4(0.002 g, 0.005 mmol, 3% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 427.2 (M+H).

단계 5

화합물 K4 (0.002 g, 0.005 mmol)를 20% TFA/CH₂Cl₂로 1시간 동안 처리하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 실시예 22의 화합물(0.001 g, 0.003 mmol, 67% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 327.2 (M+H).

다음 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 생물학적 특성을 평가할 수 있다.

사람 카텝신 D FRET 검정:

하기 사용된 기질은 문헌[참조: Y. Yasuda et al., J. Biochem., 125, 1137 (1999)]에 기술되어 있다. 기질 및 효소는 시판되고 있다. 4μM의 Km을 기술하고 야스다(Yasuda) 등과 일치하는 검정 조건하에 하기 기질에 대해 측정하였다.

검정은 384 웰 눈크 블랙 플레이트(well Nunc black plate)를 사용하여 30㎕의 최종 용적으로 수행한다. 8개 농도의 화합물을 효소와 함께 30분 동안 37℃에서 예비-항온처리한 후 기질을 첨가하면서 37℃에서 45분 동안 계속 항온처리하였다. 형광성에 있어서 증가율은 1시간에 걸쳐 선형이며 몰레큘러 디바이스 플렉스 스테이션 플레이트 판독기(Molecular Devices FLEX station plate reader)를 사용하여 항온처리 기간 말기에 측정한다. Kis는 IC₅₀으로부터 4μM의 Km 값 및 2.5μM의 기질 농도를 사용하여 외삽(interpolating)한다.

시약

Na-아세테이트 pH 5

10% 스톡[칼바이오켐(Calbiochem) 제조원]으로부터의 1% Brij-35

DMSO

정제된 (>95%) 사람 간 카텝신 D[아텐스 리서치 앤드 테크놀로지(Athens Research & Technology) 제품 번호 16-12-030104]

펩타이드 기질(Km=4uM)

바켐(Bachem) 제품 번호 M-2455

펩스타틴을 대조군 억제제(Ki~0.5 nM)로 사용하며 이는 시그마(Sigma)로부터 시판된다.

눈크 384 웰 블랙 플레이트

최종 검정 완충액 조건

100 mM Na 아세테이트 pH 5.0

0.02% Brij-35

1% DMSO

화합물을 3% DMSO를 함유하는 검정 완충액 속에서 3x 최종 농도로 희석시킨다. 10㎕의 화합물을 DMSO의 부재하에 검정 완충액속에서 희석시킨 10 ㎕의 2.25 nM 효소(3x)에 가하고, 약하게 혼합하며, 회전시키고, 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 3x 기질(7.5 μM)을 DMSO의 부재하에 1x 검정 완충액속에서 제조한다. 10㎕의 기질을 각각의 웰에 가하고 혼합하고 약하게 회전시켜 반응을 개시한다. 검정 플레이트는 37℃에서 45분 동안 항온처리하고 384 상용성 형광 플레이트 판독기상에서 328 nm Ex 및 393 nm Em을 사용하여 판독한다.

BACE -1 클로닝 , 단백질 발현 및 정제

사람 BACE1(sBACE1, 아미노산 1 내지 454에 상응)의 예측된 가용성 형태를 완전한 길이의 BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA 작제물중 완전한 길이의 사람 BACE1 cDNA; 토론토 대학)으로부터 PCR에 의해 어드밴티지(advantage)-GC cDNA PCR 키트[캘리포니아주 팔로 알토 소재의 클론테크(Clontech) 제조원]을 사용하여 생성시킬 수 있다. pCDNA4-sBACE1myc/His로부터의 HindIII/PmeI 단편을 클레노우(Klenow)를 사용하여 평활말단화하고 pFASTBACI(A)[인비트로겐(Invitrogen) 제조원]의 Stu I내로 서브클로닝(subcloning)시킨다. sBACE1mycHis 재조합체 박미드(bacmid)를 DH10Bac 세포[키브코(GIBCO)/BRL 제조원] 속에서 전위시켜 생성시킨다. 후속적으로, sBACE1mycHis 박미드 작제물을 sf9 세포내로 CellFectin(캘리포니아주 샌 디에고 소재의 인비트로겐 제조원)을 사용하여 형질감염시켜 재조합 바큘로바이러스를 생성시킬 수 있다. Sf9 세포를 3% 열 불활성화시킨 FBS 및 0.5X 페니실린/스트렙토마이신 용액(인비트로겐 제조원)으로 보충시킨 SF 900-II 배지(인비트로겐 제조원) 속에서 성장시킨다. 5mL의 고 역가 플라크 정제된 sBACEmyc/His 바이러스를 사용하여 1L의 대수적으로 성장하는 sf9 세포를 72시간 동안 감염시킨다. 완전한 세포를 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화한다. 분비된 sBACE1을 함유하는 상층액을 수집하고 50% v/v와 100 mM HEPES, pH 8.0로 희석시킨다. 희석시킨 배지를 Q-세파로즈 컬럼 상에 로딩한다. Q-세파로즈 컬럼을 완충액 A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl)로 세척한다.

단백질은 Q-세파로즈 컬럼으로부터 완충액 B(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)를 사용하여 용출시킬 수 있다. Q-세파로즈 컬럼으로부터의 단백질 피크를 풀링(pooling)하고 Ni-NTA 아가로즈 컬럼상에 로딩한다. 이후에, Ni-NTA 컬럼을 완충액 C(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)로 세척할 수 있다. 이후에, 결합된 단백질을 완충액 D (완충액 C+250 mM 이미다졸)로 용출시킨다. 브래드포드 검정[Bradford Assay: 캘리포니아주 소재의 바이오라드(Biorad) 제조원]으로 측정한 피크 단백질 분획은 센트리콘 30 농축기(Centricon 30 concentrator)[밀리포어(Millipore) 제조원]을 사용하여 농축시킨다. sBACE1 순도는 SDS-PAGE 및 꼬마지에 블루우 염색(Commassie Blue staining)에 의해 평가한 것으로서 약 90%인 것으로 추정된다. N-말단 서열분석은, 90% 이상의 정제된 sBACE1이 프로도메인을 함유하였으므로; 당해 단백질을 sproBACE1으로 언급한다.

펩타이드 가수분해 검정

억제제, 25 nM EuK-바이오틴 표지된 APPsw 기질[EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-바이오틴; 프랑스 소재의 시스-바이오 인터네셔널(ClS-Bio International) 제조원], 5μM의 표지되지 않은 APPsw 펩타이드[KTEEISEVNLDAEFRHDK; 캘리포니아주 서니베일 소재의 아메리칸 펩타이드 캄파니(American Peptide Company) 제조원], 7 nM sproBACE1, 20 mM PIPES pH 5.0, 0.1% Brij-35(단백질 등급, 캘리포니아주 샌디에고 소재의 칼바이오켐 제조원) 및 10% 글리세롤을 30분 동안 30℃에서 예비항온처리시킨다. 반응은 기질을 5㎕의 분취량으로 첨가하여 개시함으로써 25㎕의 총 용적이 되도록 한다. 30℃에서 3시간 후, 반응을 동일한 용적의 50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 0.5 M KF, 0.001% Brij-35, 20㎍/ml SA-XL665(스트렙트아비딘에 커플링된 가교-결합된 알로피코시아닌 단백질; 프랑스 소재의 시스-바이오 인터네셔날 제조원)(0.5 ㎍/웰)을 함유하는 2x 정지 완충액을 첨가하여 종결시킨다. 플레이트를 약하게 진탕하고 1200xg에서 10초 동안 회전시켜 모든 액체를 플레이트의 바닥에 펠렛화한 후 항온처리한다. HTRF 측정은 Packard Discovery^®HTRF 플레이트 판독기상에서 337 nm 레이저 광을 사용하여 수행함으로써 샘플을 여기시킨 후 50μs 지연후 620 nm 및 665 nm 방사 둘다를 400 μs 동안 동시 측정한다.

억제제, (I)에 대한 IC₅₀ 측정은 변화하는 농도의 I 및 고정된 농도의 효소 및 기질의 존재하에서, 665nm에서 상대적인 형광성의 변화율을 620nm에서 상대적인 형광성으로 나누어 측정한다(665/620 비). 당해 데이타의 비선형 회귀 분석을 다양한 기울기를 허용하는, 4개의 매개변수 로지스틱(logistic) 방정식을 선택하는 그래프파드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행할 수 있다. Y=최저치 + (최상치-최하치)/(1+1O^((LogEC50-X)^*기울기)); 여기서, X는 I 농도의 대수이고, Y는 비에 있어서의 변화율이며, Y는 최하치에서 개시하여 S자 형태로 상부로 이동한다.

상기 검정을 사용하여, 실시예 1 내지 9 및 실시예 12 내지 20의 화합물의 K_i 값을 측정하였다. K_i 값은 1 내지 1,000,000nM의 범위이었으며, 일부 바람직한 화합물은 100nM 미만의 K_i 값을 나타내었다.

사람 성숙한 레닌 효소 검정:

사람 레닌은 사람 신장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하며 V5-6His 서열을 사용하여 pCDNA3.1내로 C-말단적으로 에피토프-태그할 수 있다. pCNDA3.1- 레닌-V5-6His는 HEK293 세포내에서 안정하게 발현되며 표준 Ni-친화성 크로마토그래피를 사용하여 >80%로 정제한다. 재조합 사람 레닌-V5-6His의 프로도메인을 부동화된 TPCK-트립신을 사용하여 제한된 단백질분석으로 제거함으로써 성숙한-사람 레닌을 수득할 수 있다. 레닌 효소 활성은 50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.1 % Brij-35 및 5% DMSO 완충액 속에서 시판되는 형광성 공명 에너지 전달(FRET) 펩타이드 기질, RS-1[오레곤주 유젠 소재의 몰레큘러 프로브스(Molecular Probes) 제조원]을 사용하여 40분 동안 30℃에서 상이한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 모니터링할 수 있다. 성숙한 사람 레닌은 약 200nM로 존재한다. 억제 활성은 비히클 대조군 및 효소를 결여하고 있는 샘플과 비교하여 40분 항온처리의 말기에 레닌 유도된 형광성에 있어서의 감소율로 정의한다.

화학식 I의 화합물과 콜린에스테라제 억제제의 배합물에 관한 본 발명의 측면에서, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제가 사용될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스티그민이며, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민이 바람직하다.

화학식 I의 화합물과 무스카린성 길항제의 조합물에 관한 본 발명의 측면에서, m₁ 길항제 또는 m₂ 길항제가 사용될 수 있다. m₁ 길항제의 예는 당해 분야에 공지되어 있다. m₂ 길항제의 예도 또한 당해 분야에 공지되어 있으며; 특히, m₂ 길항제는 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제6,043,255호; 제5,952,349호; 제5,935,958호; 제6,066,636호; 제5,977,138호; 제6,294,554호; 제6,043,255호; 및 제6,458,812호, 및 국제공개공보 제WO 03/031412호에 기술되어 있고, 이들 모두는 본원에 참조로 인용된다.

약제의 다른 예는 베타 세크레타제 억제제; 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심비스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제; 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 소염제, 메만틴과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 사람화된 모노클로날 항체를 포함하는 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제, CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제, 예를 들면, 도시시클릴; 성장 호르몬 세크레타고구에; 히스타민 H₃ 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성의 증진인자, 및 콜레스테롤 흡수 억제제; 예를 들면, 에제티미베(ZETIA)와 같은 담즙 봉쇄제 아제티디논을 포함한다.

본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.

액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백화제의 첨가를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.

흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.

또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시킬 의도의 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취 속에 포함될 수 있다.

바람직하게는, 화합물은 경구 투여된다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분된다.

제제의 단위 투여량중의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 변하거나 또는 조절될 수 있다.

사용된 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태를 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 분할할 수 있으며 필요에 따라 하루 동안 일부씩 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격과 같은 인자 및 치료하는 증상의 중증도를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 대표적으로 추천되는 1일 용량 섭생은 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 50 mg/일로 2 내지 4회 분할된 투여량의 범위일 수 있다.

일부 유용한 용어는 하기 기술되어 있다:

캅셀제-는 활성성분을 포함하는 조성물을 유지하거나 또는 함유하는 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 또는 변성된 젤라틴 또는 전분으로 제조된 특수 용기 또는 봉입체를 말한다. 경질 쉘 캅셀제는 통상적으로 비교적 고 겔 강도 골 및 돼지 피부 젤라틴의 블렌드(blend)로 제조된다. 캅셀제 자체는 소량의 염료, 불투명제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.

정제-는 활성 성분과 적합한 희석제를 함유하는 압착되거나 또는 성형된 고체 용량형을 말한다. 당해 정제는 습윤 과립화, 무수 과립화 또는 압착에 의해 수득된 과립체 또는 혼합물을 압착시켜 제조할 수 있다.

경구 겔제-는 친수성 반-고체 매트릭스 속에 분산되거나 또는 용해된 활성 성분을 말한다.

구성용 산제-는 활성 성분과, 물 또는 쥬스속에 현탁될 수 있는 적합한 희석제를 함유하는 산제 블렌드를 말한다.

희석제-는 일반적으로 조성물 또는 용량형의 주요 부분을 구성하는 물질을 말한다. 적합한 희석제는 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 기원한 전분; 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물중 희석제의 양은 총 조성물의 약 10 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량%, 심지어 보다 바람직하게는 약 12 내지 약 60 중량%의 범위일 수 있다.

붕해제-는 조성물에 가해져서 이것이 파괴(붕해)되어 의약을 방출하는 것을 돕는 물질을 말한다. 적합한 붕해제는 전분; 나트륨 카복시메틸 전분과 같은 "냉수 가용성"의 개질된 전분; 로커스트 빈(locust bean), 카라야, 구아, 트라가칸트 및 한천과 같은 천연 및 합성 검; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 유도체; 나트륨 크로스카르멜로즈와 같은 미세결정성 셀룰로즈 및 가교-결합된 미세결정성 셀룰로즈; 알긴산 및 나트륨 알기네이트와 같은 알기네이트; 벤토나이트와 같은 점토; 및 비등 혼합물을 포함한다. 조성물중 붕해제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.

결합제-는 분말을 함께 결합시키거나 또는 "접착"시켜 과립을 형성함으로써 이들을 밀착시켜 제형중 "접착제"로서 제공되는 물질을 말한다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제(bulking agent) 속에서 이미 유용한 접착 강도로 가해진다. 적합한 결합제는 슈크로즈와 같은 당; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 기원한 전분; 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 검; 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해초의 유도체; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 물질; 폴리비닐피롤리돈; 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물을 포함한다. 조성물중 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 약 10중량%, 심지어 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 범위일 수 있다.

윤활제-는 용량형에 가해져서 압착된 후 정제, 입제 등이 될 수 있도록 하고, 마찰 또는 마모를 감소시켜 주형 또는 다이로부터 방출되는 물질을 말한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트와 같은 스테아레이트; 스테아르산; 고 융점 왁스; 및 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-류신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 과립의 표면에 및 이들과 정제 프레스의 부품 사이에 존재하여야만 하므로 일반적으로 압착전 가장 마지막 단계에서 가해진다. 조성물중 윤활제의 양은 조성물의 약 0.2 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다.

활주제-는 케이킹을 방지하며 과립화의 유동 특성을 증진시킴으로서 유동이 부드럽고 균일하게 되도록 하는 물질이다. 적합한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물중 활주제의 양은 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.

착색제-는 조성물 또는 용량형에 색상을 제공하는 부형제이다. 이러한 부형제는 식품 등급 염료 및 점토 또는 산화알루미늄과 같이 적합한 흡착체상에 흡수된 식품 등급 염료를 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%로 변할 수 있다.

생이용성-은, 활성 약물 성분 또는 치료학적 잔기가 표준물 또는 대조군과 비교하여 투여된 용량형으로부터 전신계적 순환내로 흡수되는 속도 및 정도를 말한다. 정제를 제조하기 위한 통상의 방법은 알려져 있다. 이러한 방법은 직접적인 압착 및 압축에 의해 제조된 과립화의 압착과 같은 무수법, 또는 습윤법 또는 기타 특수 과정을 포함한다. 예를 들어, 캅셀제, 좌제 등과 같은 투여용의 다른 형태를 제조하기 위한 통상의 방법은 또한 잘 공지되어 있다.

화학식 I의 화합물을 콜린에스테라데 억제제와 함께 인지 질환을 치료하기 위해 사용하는 경우, 이들 2개의 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 공-투여될 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체속에 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 조합물의 성분들은 개별적으로 투여되거나 또는 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 통상의 경구 또는 비경구 용량형으로 함께 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 용량은 공개된 물질로부터 결정될 수 있으며, 0.001 내지 100 mg/kg 체중의 범위일 수 있다.

화학식 I의 화합물과 콜린에스테라제 억제제의 별개의 약제학적 조성물을 투여하여야 하는 경우, 이들은 단일 포장 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 별개의 용기를 포함하는 키트로 제공될 수 있으며, 화학식 I의 화합물 및 콜린에스테라제 억제제는, 당해 조합물이 치료학적으로 유효한 양으로 존재한다. 키트는 예를 들어, 성분들이 상이한 시간 간격으로 투여되어야 하거나 또는 이들이 상이한 용량형인 경우에 조합물을 투여하기에 유리하다.

본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 함께 기술하였으나, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 통상의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화 모두는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

Q는 결합 또는 -N(R⁵)-이고;

T는 결합, -O-, -C(O)-; -S-, -N(R⁵)-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -C(R^6'R^7')-이며;

U는 결합, 또는 -C(R⁶)(R⁷)-이고;

Y는 C 또는 N이며;

Z는 C 또는 N이고;

변수 Y 및 Z를 포함하는 환 A는 O, S, N 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 7개, 바람직하게는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 9-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴 환이고, 여기서, 환 A가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐인 경우, 환 A는 치환되지 않거나 또는 1 내지 5개의 독립적으로 선택된 R¹ 잔기 및/또는 옥소로 치환되며;

여기서,

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR¹⁵, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), 및 -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)_0-2R¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

임의로:

i) 환 A가 동일한 탄소 원자상에서 2개의 R¹ 그룹으로 이치환되는 경우, 2개의 R¹ 그룹은 환 탄소 원자와 함께, O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 4개, 바람직하게는 O 내지 2개의 헤테로원자를 갖고, 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹으로 임의 치환된 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐 환을 형성하거나; 또는

ii) 환 A가: a) 2개의 R¹ 그룹; 또는 b) R 그룹 및 R¹ 그룹으로 이치환되는 경우, 2개의 R¹ 그룹 또는 R 그룹 및 R¹ 그룹이 이들이 부착된 환 A 원자와 함께, O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹으로 임의 치환된 O 내지 4개, 바람직하게는 O 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하며;

R²는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이 클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -OR¹⁵, -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³, R⁴, R⁶ 및 R⁷은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

임의로,

(i) R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소와 함께, O, N, S, 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나;

(ii) R⁶ 및 R⁷은, 이들이 부착된 탄소와 함께 O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤 테로사이클레닐 환 인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나;

(iii) U가 -C(R⁶)(R⁷)-인 경우, R³ 및 R⁶은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 4개, 바람직하게는 O 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되며;

(iv) T가 -C(R^6')(R^7')-인 경우, R³ 및 R^6'는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 4개, 바람직하게는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나;

(v) T가 -N(R⁵)-인 경우, R³ 및 R⁵는 이들이 부착된 원자와 함께, O, N, S, 또는 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 7-원의 헤테 로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로아릴 환을 형성하며, 당해 환이 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나; 또는

(vi) a) R³ 및 R⁴가 이들이 부착된 탄소와 함께, 또는 b) R⁶ 및 R⁷은, 이들이 부착된 탄소와 함께는 다음 멀티사이클릭 그룹중 하나를 형성하며;

;

여기서:

M은 독립적으로 -(CH₂)-, -S-, -N(R¹⁹)- , -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -C(O)-이고;

q는 0, 1, 또는 2이며;

A 및 B는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴이고;

E는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

F는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고,

단, 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않으며 또한,

단, (a) R³ 및 R⁴; 및 (b) R⁶ 및 R⁷은 결합하여 동시에 상기 멀티사이클릭 그룹

을 형성할 수 없고;

R⁵는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R^6' 및 R^7'는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

임의로, R^6' 및 R^7'는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N, S, 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 O 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 상기 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되며, 단, 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우, 환 시스템내에 어떠한 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재할 수 없고;

R⁸은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R¹⁵)(R¹⁶)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹¹, R¹² 및 R¹³은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁴는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-알킬, R¹⁸-사이클로알킬, R¹⁸-사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴, R¹⁸-아릴알킬, R¹⁸-헤테로아릴 및 R¹⁸- 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은

이며;

여기서, R²³은 O 내지 5개의 치환체이고, m은 O 내지 6이며, n은 1 내지 5이고;

R¹⁸은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO₂, 할로, 헤테로아릴, HO-알콕시알킬, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NH₂-C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁰, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R¹⁸ 잔기는 함께 결합되어
를 형성할 수 있고;

R¹⁹는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;

R²⁰은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

여기서:

i) R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6', R⁷ 및 R^7'내의 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아 릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 및

ii) R, R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴ 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴 알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-R¹⁵; -CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, -N₃, -NO₂ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²¹ 그룹으로 치환되며; 여기서, R²¹ 내의 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, - C(O)OR¹⁵, -알킬-C(O)OR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), - N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂- N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂, -S(O)R¹⁵ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 R²² 그룹으로 치환되거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R²¹ 또는2개의 R²² 잔기는 함께 결합되어
를 형성할 수 있고;

R²¹ 또는R²²이 -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ 및 -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R¹⁵ 및 R¹⁶은 함께 C₂ 내지 C₄ 쇄일 수 있고, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 탄소는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고 R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 R²³로 임의 치환된 5 내지 7원의 환을 형성하며;

R²³은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N (R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이고; 여기서, R²³ 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알 킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, 알킬-C(O)OR²⁴, C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N (R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²⁷ 그룹으로 치환되며;

R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R²⁷-알킬, R²⁷-사이클로알킬, R²⁷-사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬, R²⁷- 헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴, R²⁷-아릴알킬, R²⁷-헤테로아릴 및 R²⁷-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R²⁷은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, -NO₂, 할로, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), - S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸, -S(O)₂NH(아릴), - S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OH, -OR²⁹, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁹, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R²⁸은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;

R²⁹는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또 는 헤테로아릴알킬이며;

단:

i) U가 결합이고, Q가 결합이며, Y가 N이고, Z가 C인 경우, T는 -N(R⁵)-이 아니며;

ii) U가 -C(R⁶)(R⁷)-이고, Q가 결합이며, Y가 N이고, Z가 C인 경우, T는 -N(R⁵)-이 아니고;

iii) Q가 -N(R⁵)-이고, U가 결합인 경우, T는 결합이 아니고;

iv) Q가 -N(R⁵)이고, T가 결합이며, Z가 N이고 Y가 C인 경우, U는 결합이 아니며;

v) Q가 -N(R⁵)이고, Z가 N이며, Y가 C이고 U가 결합인 경우, T는 결합, -C(O)-, 또는 -C(R^6')(R^7')-이 아니고;

vi) R³ 및 R⁴가 둘다 페닐인 경우, A는
이 아니고,

여기서, R³⁰⁰은 H, 임의 치환된 C₁-C₄ 알킬 그룹이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 및 인접한 환 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하며;

R⁴⁰⁰은 H 또는 임의 치환된 C₁-C₄ 알킬 그룹이거나 또는

R³⁰⁰ 및 R⁴⁰⁰은 함께 취해져서 O, N 및 S 중에서 임의 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3- 내지 7-원의 환을 형성하고;

j는 O, 1, 2, 또는 3이며,

vii) Q가 NR⁵이고 T가 결합 또는 -CR^6'R^7'인 경우,
는 3- 내지 7-원의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬에테르 환이 아니다.
제1항에 있어서, 하기 식 IA의 화합물:

.
제2항에 있어서,

R¹이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, 및 -OR¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택 되고;

R³이 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R²¹-알킬, R²¹- 사이클로알킬알킬, R²¹-사이클로알킬, R²¹-아릴, R²¹-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R²¹-헤테로아릴알킬, R²¹-헤테로아릴, R²¹-헤테로사이클로알킬 또는 R²¹-헤테로사이클로알킬알킬이며;

R⁴가 알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, R²¹-알킬, R²¹- 사이클로알킬알킬, R²¹-사이클로알킬, R²¹-아릴, R²¹-아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, R²¹-헤테로아릴알킬, R²¹-헤테로아릴, R²¹-헤테로사이클로알킬 또는 R²¹-헤테로사이클로알킬알킬이고;

R²¹이 페닐이고, 여기서, 페닐 잔기는 알킬, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 임의 치환되며, 여기서, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 헤테로아릴상의 임의 치환체는 알킬, 할로, CN 또는 -OR²⁴이고, 여기서, R²⁴는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 식중의 하나를 갖는 화합물:

.
제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:

.
제1항에 있어서, 하기 식 중의 하나를 갖는 화합물:

.
제1항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:

.
제1항에 있어서, 하기 식 중의 하나를 갖는 화합물:

.
제1항에 있어서, 환 A가 Y 및 Z와 함께 하기 식의 화합물인 화합물:

상기식에서,

R은 수소, 저급 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이고;

R¹은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이다.
제1항에 있어서, 환 A가 Y 및 Z와 함께 하기 식의 화합물인 화합물:

상기식에서,

R은 수소, 저급 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이고;

R¹은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알킬 또는 시아노이다.
제3항에 있어서, 하기 식의 화합물인 화합물:
제1항에 있어서,

U가 결합이고;

Q가 결합이며;

T가 -C(R^6')(R^7')-이고;

Y가 N이며;

Z가 C이고;

R²가 H인 화합물.
제12항에 있어서, 화학식 III의 화합물:

화학식 III

상기 화학식 III에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R^6' 및 R⁷은 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제13항에 있어서, 식 III'의 화합물:

상기 식 III'에서,

R²¹은 H, 알킬, 할로, CN 또는 -OR²⁴이고, 여기서 R²⁴는 H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:

.
유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법.
유효량의 제1항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환을 치료하고, 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신, 카텝신 D 및 원생동물 효소를 억제하는 방법.
제18항에 있어서, 인지 또는 신경변성 질환이 치료되는 방법.
제19항에 있어서, 알츠하이머 병이 치료되는 방법.
약제학적으로 유효한 담체속에 유효량의 제1항에 따른 화합물, 유효량의 콜린에스테라제 억제제, 무스카린성 m₂ 길항제 또는 무스카린성 m₁ 효능제를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 베타 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비-스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용 체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 세크레타고구에스; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성 증진제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제2의 약제학적 제제를 포함하는 하나 이상의 제2 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제1항에 따른 화합물과 유효량의 콜린에스테라제 억제제를 조합하여 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.
화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 토우토머 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 II

상기 화학식 II에서,

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아 릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, -OR¹⁵, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), 및 -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)_0-2R¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테 로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, -OR¹⁵, -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -NO₂, -N=C(R⁸)₂ 및 -N(R⁸)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R³ 및 R⁴는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사 이클로알케닐아릴, 할로, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -SH, -CN, -OR⁹, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

임의로,

(i) R³ 및 R⁴는, 이들이 부착된 탄소와 함께, O, N, S, 및 -N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 당해 환이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클레닐 환인 경우, 이는 1 내지 5개의 R¹⁴ 그룹 및/또는 옥소로 임의 치환되거나; 또는

(ii) a) R³ 및 R⁴가, 이들이 부착된 탄소와 함께, 다음 멀티사이클릭 그룹 중 하나를 형성하며:

;

여기서:

M은 독립적으로 -(CH₂)-, -S-, -N(R¹⁹)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -C(O)-이고;

q는 0, 1, 또는 2이며;

A 및 B는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴이고;

E는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

F는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐이고,

단, 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않고;

R⁵는 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클 로알케닐아릴, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -SR¹⁹, -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)C(O)R⁸, -N(R¹¹)S(O)R¹⁰, -N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰-, -N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³), -N(R¹¹)C(O)OR⁹ 및 -C(=NOH)R⁸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

R⁸은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R⁹는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아 릴, 헤테로아릴알킬 및 -N(R¹⁵)(R¹⁶)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R¹¹, R¹² 및 R¹³은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶) 및 -CN으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R¹⁴는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) 및 - N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알 킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, R¹⁸-알킬, R¹⁸-사이클로알킬, R¹⁸-사이클로알킬알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬, R¹⁸-헤테로사이클로알킬알킬, R¹⁸-아릴, R¹⁸-아릴알킬, R¹⁸-헤테로아릴 및 R¹⁸-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은

이고;

여기서, R²³은 0 내지 5개의 치환체이며, m은 0 내지 6이고, n은 1 내지 5이며;

R¹⁸는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO₂, 할로, 헤테로아릴, HO-알콕시알킬, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)NH₂-C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알 킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁰, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이거나; 또는

인접한 탄소상의 2개의 R¹⁸ 잔기는 함께 결합되어

를 형성할 수 있고;

R¹⁹는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며;

R²⁰은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

여기서:

i) R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6', R⁷ 및 R^7' 내의 각각의 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴; 및

ii) R, R¹, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴사이클로알킬알킬, 헤테로아릴사이클로알킬알킬, 아릴헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴알케닐, 사 이클로알케닐, 아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, 아릴, 사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알킬아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬헤테로아릴, 사이클로알케닐아릴, 헤테로사이클로알케닐아릴, 할로, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, - CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-R¹⁵; -CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), - N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, -N₃, -NO₂ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²¹ 그룹으로 치환되며; 여기서, R²¹에서 각각의 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사 이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -알킬-C(O)OR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -알킬-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂- N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, -NO₂, -S(O)R¹⁵ 및 -S(O)₂R¹⁵로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R²² 그룹으로 치환되거나, 또는

인접한 탄소상의 2개의 R²¹ 또는2개의 R²² 잔기는 함께 결합되어
를 형성할 수 있고;

R²¹ 또는R²²이 -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ 및 -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, R¹⁵ 및 R¹⁶은 함께 C₂ 내지 C₄ 쇄를 형성할 수 있으며, 여기서, 임의로, 1, 2 또는 3개의 환 원자는 -C(O)- 또는 -N(H)-로 대체될 수 있고, R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 부착된 원자와 함께 R²³에 의해 임의 치환된 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있으며;

R²³은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, - OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 여기서, R²³ 내의 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, 알킬-C(O)OR²⁴, C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N (R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -알킬-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ 및 -S(O)₂R²⁴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;

R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, R²⁷-알킬, R²⁷-사이클로알킬, R²⁷-사이클로알킬알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬, R²⁷-헤테로사이클로알킬알킬, R²⁷-아릴, R²⁷-아릴알킬, R²⁷-헤테로아릴 및 R²⁷-헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R²⁷은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, -NO₂, 할로, -CF₃, -CN, 알킬-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(알킬)₂, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(알킬), - S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸, -S(O)₂NH(아릴), - S(O)₂NH(헤테로사이클로알킬), -S(O)₂N(알킬)₂, -S(O)₂N(알킬)(아릴), -OH, -OR²⁹, - O-헤테로사이클로알킬, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클로알킬알킬, -NH₂, -NHR²⁹, -N(알킬)₂, -N(아릴알킬)₂, -N(아릴알킬)(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(알킬), -NHS(O)₂N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)₂NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)₂N(알킬)(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이며;

R²⁸은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 이고;

R²⁹는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며;

i는 1, 2, 또는 3이다.
제24항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물:

.
유효량의 제24항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제24항에 따른 화합물을 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 아스파르틸 프로테아제를 억제하는 방법.
유효량의 제24항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 심혈관병, 인지 및 신경변성 질환을 치료하고, 사람 면역결핍 바이러스, 플라스멥신, 카텝신 D 및 원생동물 효소를 억제하는 방법.
제28항에 있어서, 인지 또는 신경변성 질환이 치료되는 방법.
제24항에 있어서, 알츠하이머 병이 치료되는 방법.
약제학적으로 유효한 담체 속에 유효량의 제24항에 따른 화합물, 및 유효량의 콜린에스테라제 억제제, 무스카린성 m₂ 길항제 또는 무스카린성 m₁ 효능제를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제24항에 따른 화합물, 및 유효량의 제24항에 따른 화합물 및 베타 세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 비-스테로이드성 소염제; N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제; 항-아밀로이드 항체; 비타민 E; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제; CB1 수용체 역 효능제 또는 CB1 수용체 길항제; 항생제; 성장 호르몬 세크레타고구에스; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE4 억제제; GABA_A 역 효능제; 아밀로이드 응집 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 베타 억제제; 알파 세크레타제 활성 증진제 또는 콜레스테롤 흡수 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제2의 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 제24항에 따른 화합물을 유효량의 콜린에스테라제 억제제와 조합하 여, 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법.