MXPA06012504A

MXPA06012504A - Moduladores del receptor neuropeptido.

Info

Publication number: MXPA06012504A
Application number: MXPA06012504A
Authority: MX
Inventors: Brian Mckittrick; Andrew Stamford; William J Greenlee; Zhaoning Zhu; Yuanzan Ye; Zhong-Yue Sun; Debora E Mullins
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2004-04-30
Filing date: 2005-04-28
Publication date: 2006-12-15
Also published as: WO2005111031A3; CN1972937A; JP2007535549A; WO2005111031A2; US7459450B2; EP1747218A2; US20060089351A1; CA2564751A1

Abstract

La presente invencion describe compuestos, los cuales son nuevos antagonistas del receptor para NPY Y1, asi como metodos para preparar tales compuestos; en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden tales antagonistas del receptor NPY Y1, asi como metodos para usarlos para tratar obesidad, trastornos metabolicos, trastornos alimenticios tale como hiperfagia, y diabetes; los compuestos son representados por la formula estructural 1 (ver formula 1), un profarmaco del mismo, o cualquier sal, solvato, isomero o mezcla racemica farmaceuticamente aceptable del compuesto o dicho profarmaco, en donde R1 es heteroarilo, N-arilaminocarbonilo, N-heteroarilaminocarbonilo, bencimidazol o benzotiazolilo; R15 esta o no presente, y si esta presente es H, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilideno, heterocicloalquilideno o heterocicloalquilo, en donde dichas porciones arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilideno, heterocicloalquilideno y heterocicloalquilo puede ser sustituidas o insustituidas, y B, L, X y R16 son como se definen en este documento.

Description

por la activación del subtipo del receptor NPY Y1 . Además del tratamiento de trastornos alimenticios y metabólicos, los antagonistas del receptor NPY Y1 , tienen utilidad terapéutica potencial en áreas de dolor, disfunción sexual, insuficiencia cardiaca congestiva, hemorragia cerebral, ansiedad, depresión, ataques epilépticos, trastornos del sueño, migraña y rinitis alérgica. De este modo, el NPY Y1 y sus trayectorias regulatorias, hacen objetivos obligatorios para un amplio intervalo de terapias y particularmente, en el desarrollo de terapias de obesidad. Los compuestos fenilo sustituidos que tienen actividad contra la formación de monóxido de nitrógeno (NO), se han reportado en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei 10

[1998]-101658. Se describen compuestos que tienen la fórmula: en donde los varios elementos son definidos en este documento, compuesto ilustrativo de tal serie es: BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En muchas modalidades, la invención proporciona una nueva clase de antagonistas de NPY Y1 , métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con la trayectoria del NPY usando los compuestos y composiciones de la invención. En una modalidad, esta invención proporciona nuevos compuestos que tienen actividad antagonista del receptor NPY Y1 , profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los compuestos. Estos compuestos están representados en parte, por la fórmula estructural 1 : Fórmula I o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri es heteroarilo, N-arilaminocarbonilo, N-heteroarilaminocarbonilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo, y en donde bencimidazolilo y benzotiazolilo son cada uno opcionalmente sustituidos o insustituidos con 1 a 5 sustituyentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, tio, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR20,-CN, -NO2, -NR20R21 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i , -S(O)0. 2NR20 21 , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -N(R2o)S(O)o-2R2i ,-N(R2o)C(O)(R2i), -N(R20)C(O)NR21R22, -C(O)N(R20)(R2i ), -SO2R20 y - R20, R21 y R22 son independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetercicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetercicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1 -5 sustituyentes, los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de, -CF3, -CN, -COOH, -C(0)Oalquilo, -C(O)Ocicloalquilo, -C(0)0-arilalquilo, -C(0)0-heteroarilalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(H)(ahlalquilo), -C(O)N(H)(heteroarilalquilo), -C(O)N(H)(cicloalquilo), -C(O)N(H)(arilo), -C(0)N(H)(heteroarilo), -C(O)N(H)(arilalquilo), -C(0)N(H)(heteroarilalquilo), -C(O)N(alquilo)(alquilo), -C(O)N(alquilo)(arilo), -C(O)N(alquilo)(heteroarilo), -S-alquilo, -S-arilo, -S-arilalquilo, -S-heteroarilalquilo, -S(0)2(alquilo), -S(0)2(arilo), -S(0)2(ar¡lalquilo), -S(0)2(heteroarilo), -S(0)2(heteroa lalquilo), -S(0)2(cicloalquilo), -S(0)2N(H)(heterocicloalquilo), -S(O)NH2l- S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)N(H)(alquilo), -S(0)N(H)(arilo), S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)2NH2, -S(O)2N(H)(alqu¡lo), -S(O)2N(H)(arilo), -S(0)2N(H)(arilalqu¡lo),-S(0)2N(H)(heteroar¡lalquilo), -S(0)2N(H)(cicloalqu¡lo), -S(O)2N(alquilo)(arilo), -S(0)2N(alquilo)(alquilo), OH, -O(C1-C6)alquilo, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-C¡cloalquilalqu¡lo, -O-heterocicloalquilalquilo, -O-arilalquilo, -O-heteroarilalquilo, -O-Arilo, -O-heteroarilo, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(H)(arilo), -N(H)(heteroarilo), N(H)arilalquilo, -N(H)(heteroarilaiqu¡lo), -N(alquilo)(alquilo), N(ar¡lalqu¡lo)(arilalqu¡lo), -N(heteroarilalqu¡lo)(arilalquilo), -N(H)C(O)-alquilo, N(H)C(O)-ar¡lalquilo, -N(H)C(O)-heteroarilalqu¡lo, -N(H)C(O)-heteroarilo, -N(H)C(O)-arilo, -N(H)C(O)NH2, -N(H)C(O)N(H)(alqu¡lo), N(H)C(O)N(alqu¡lo)(alqu¡lo), -N(alqu¡lo)C(O)N(H)(alqu¡lo), N(alquilo)C(O)N(alqu¡lo)(alqu¡lo), -N(H)S(O)2-alqu¡lo, -N(H)S(O)2-ar¡lalqu¡lo, -N(H)S(O)2-heteroar¡lalquilo, -N(H)S(O)2-ar¡lo, -N(H)S(O)2-heteroar¡lo, N(H)S(O)2N(H)(alquilo), -N(H)S(O)2N(alquilo)(alquilo), N(alquilo)S(O)2N(H)(alquilo) y -N(alquilo)S(O)2N(alquilo)(alquilo); X es -CH o N; L es una cadena enlazadora alifática o heteroalifática opcionalmente independientemente ligada con uno o más seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, arilo, cicloalquilo, espiroalquilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos; Ri5 está presente o ausente y si esta presente, es H, arilo, alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; Ría es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR20, -CN, -NO2, -NR20 21 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i , -S(O)0-2NR2oR2i , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, , -N(R20)S(0)o.2R2i , -N(R20)C(O)(R2i ), -N(R20)C(O)NR21R22, -C(O)N(R20)(R2i ), -SO2R20 o A es representado por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 Ri4 está presente o ausente y su está presente, es H, arilo, alquilo, arilalquilo, carboxilo, alquilarilo, acilo, alquenilo, heteroarilalquilo, alcoxicarbonilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, o arilcarbonilo; o Ri4 tomado junto con Ri6 or Ri6 es heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterociclenilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo, cicloalquilheteroariol o heterocicloalquilheteroarilo; R16 and Ri6' son independientemente presentes o ausentes, son los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, carboxilo, carboxilo sustituido, aroilo, heteroarilalquilo, ciclohexanilo, cicloalquilo, alquiltio, alkoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, alquilaminocarbonilo, haloarilo, haloalquilo, fenilalquilo, alcoxi, acilo, aroilo, alquilcarboxilo, alquilcicloalquilo, alquilamino, adamantilo, alquiltioéter, bifenilo, alcanol, dialquilisocianato y alquilimidiazol, con la condición de que al mnenos uno de R16 y Ri6' esté presente; o R16 y Ri6' tomados juntos forman un gurpo espiroalquilo, grupo heteroespiroalquilo o =0; Y es S, O, N o C, con la condición de que (1 ) cuando Y es N, N es sustituido o insustituido con alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: ? o Jl 3 XO^VCH3 , V C H 0— CH3 o (2), cuando Y es N, los sustituyentes de N tomados junto con Z, forman una porción heterocicloalquilo, o (3) cuando Y es C, C es sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes, los cuales son los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo; Z está ya sea presente o ausente y si se presenta, es H, arilo, alquilo, alcoxi, arilalquilo, fenilalquilo, cicloalquilo, espiroalquilo, alquilarilo, alquilaminocarbonilo, haloarilo, haloalquilo, (CH3)2NC(O)-, alquilcarboxilo, acilo, heteroarilalquilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcicloalquilo, alquílamino, alquiltioéter, bifenilo, alcanol, dialquilisocianato, alquilimidazol o = o; o Z tomado junto con R|6 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclenilo, heterocicloalquilo, arilcicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquenilarilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo o cicloalquilheteroarilo; o Z ligado junto con Y es heterocicloalquilo; B es n anillo de seis elementos; y n es 1 , 2 ó 3; con la condición de que cuando se satisface ya sea la condición (i) o condición (¡i), entonces al menos uno de Ri6, Ri6', Ríe y Z, está presente y es un sustituyente distinto de H; la condición (i) se satisface cuando el compuesto de Fórmula 1 eS en donde Ri se selecciona de las siguientes estructuras: q es 1 ó 2; p es un número entero de 1 a 5; y S' es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, halógeno, metoxi, carboxiaminometilo, alcoxicarbonilo y alcanoilaminometilo; la condición (ii) se satisface cuando el compuesto de Fórmula 1 es en donde Ri es opcionalmente sustituido o insustituido y se selecciona de las siguientes estructuras: m es un número entero de 1 a 5; y S' es seleccionado independientemente del grupo que consiste de H: alquilo, halógeno, metoxi, carboxiaminometilo, alcoxi, carbonilo y alcanoilaminometilo. Una característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo, al menos un compuesto de Fórmula 1 , junto con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula 1 , así como también métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con la trayectoria del NPY. Los métodos de tratamiento comprenden, administrar a un paciente que sufre de tal enfermedad, o enfermedades asociadas con la trayectoria del NPY, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 . También se describe el uso de un compuesto de Fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para tratar una o más enfermedades asociadas con la trayectoria del NPY. También se describe un método de tratamiento de una o más enfermedades asociadas con la trayectoria del NPY, que comprende, administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos inventivos. También se describe un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de la hepatitis C, que comprende, administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos inventivos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula estructura 1 , un profármaco o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde las varias porciones son como se describen anteriormente. Los compuestos de Fórmula 1 pueden ser administrados como mezclas racémicas o compuestos enantioméricamente puros. En una modalidad de los compuestos de fórmula 1 , A se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, Rw está presente o ausente y si está presente, se selecciona del grupo que consiste de: H, O i! "CH3 v0- CH3 Í-C H3 En otra modalidad, R|4 y/o R|5 es H. En otra modalidad, Ri6 y R-?ß· se seleccionan del grupo que consiste de: En una modalidad, Ri6 y R16' se seleccionan del grupo que consiste de: Ri6 y Ri6' tomados juntos son R-I6 y Z tomados juntos son En otra modalidad, Z está presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo que consiste de: H, u ?=0 I— 0-CH3 ' - J'L CH: -CH., X JL ?? O SS-CH3 ,S-CH3 A CH3 O OH V"' V "CH3 CH3 En una modalidad adicional, Z se selecciona del grupo que consiste de: H, En una modalidad adicional, Y es S o C; n es 0, 1 ó 2; L es alquilo o más específicamente, L es -CH2CH2-; X es -CH y R|8 es H. En todavía otra modalidad adicional, R| es Río y Río' son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo y alcoxi; y W es S, O u N, N es sustituido o insustituido con alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo. Modalidades más particulares incluyen aquellos compuestos en donde W es S'. Rio se selecciona del grupo que consiste de: H ci — - y F— \ Aun más particular, son aquellos compuestos en donde R10' es H o Cl. En una modalidad todavía adicional, es un compuesto de Fórmula estructural 3: Fórmula 3 en donde R-? , R15 y A son como se definen en este documento. En todavía otra modalidad, es un compuesto de Fórmula estructural 4: Fórmula 4 en donde R 0 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo y alcoxi; y W es S, O u N, con la condición de que cuando W es N, N es sustituido con H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo; En una modalidad todavía adicional, es un compuesto de Fórmula estructural 5: Fórmula 5 en donde R10 y R16 son como se definen en este documento. Más particularmente, R16 se selecciona del grupo que consiste de: CH3, En una modalidad todavía adicional, es un compuesto Fórmula estructural 6: Fórmula 6 en donde Río y Ri6 son como se definen en este documento Más particularmente, Ri6 es: En todavía una modalidad adicional, Ri es y RII se selecciona del grupo que consiste de: H , halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio y alquilcarbonilo. En una modalidad todavía adicional, es un compuesto de Fórmula estructural 7: Fórmula 7; y RII se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilaquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio y alquilcarbonilo. En aún una modalidad adicional, es un compuesto representado por la Fórmula estructural 8: Fórmula 8 en donde: R10 es H, -OCH3, -CH3, Cl o F; A se selecciona de las siguientes estructuras Modalidades más particulares, son aquellos compuestos de Fórmulas estructurales 9, 10 y 1 1 , siguientes: Fórmula 1 1 En todavía una modalidad adicional, es compuesto de la fórmula 1 , con la condición que cuando cualquier condición (iii) o condición (iv) sea satisfactoria, entonces al menos uno de R16, Ri6', R18, y Z está presente y es un sustituyente diferente de H; condición (iii) es satisfactoria cuando el compuesto de la Fórmula 1 es en donde Ri se selecciona de las siguientes estructuras: q es 1 ó 2; p es un número entero de 1 a 5; y S' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, tio, alquilsulfonil, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR2o, -CN, -NO2, -NR20R2i, -C(O)R2o, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i, -S(O)0-2NR20R2i, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=N-OR20)R2i , -N(R20)S(O)0-2R2i , -N(R20)C(O)(R21 ), -N(R20)C(O)NR21 R22, -C(O)N(R20)(R2i), -SO2R20 y -SO2N(R20)(R21); la condición (iv) es satisfactoria cuando el compuesto de la Fórmula 1 es en donde Ri es opcionalmente sustituido o no sustituido y se selecciona de las siguientes estructuras: m es un número entero de 1 a 5; y S' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, tio, alquiisulfonilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR2o, -CN, -NO2, -NR20R21 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i, -S(O)0-2NR2oR2i , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=N-OR20)R2i, -N(R20)S(O)0-2R2 , -N(R20)C(O)(R21), -N(R20)C(O)NR21R22, -C(O)N(R20)(R2i), -SO2R20 y -SO2N(R20)(R2i). Las modalidades más particulares, son aquellos compuestos de las fórmulas estructurales 12, 13, 14, 15 y 16.

Fórmula 12 Fórmula 13 Fórmula 14 Fórmula Fórmula 16 Excepto donde se establezca de otra forma, las siguientes definiciones se aplican en toda la presente especificación y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican a pesar de si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos. Puesto que la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" asi como también a las porciones "alquilo" de "heteroarilalquilo", "-N(R6)C(O)Oalquilo, etc. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también son contemplados en la misma. El término "profármaco", como se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor de fármaco el cual, en la administración a un sujeto, sufre conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la Fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Huguchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia a ésta. Las formas polimórficas de los compuestos de la Fórmula 1 y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la Fórmula 1 , se pretende que sean incluidas en la presente invención. "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Espiroalquilo" significa un sistema de anillo alquilo tal que al menos un átomo de carbono se divide por el anillo y la porción de origen. El grupo espiroalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" el cual puede ser el mismo o diferente, y son como se definen en la presente. "Carbonilo" significa e incluye porciones carbonilo opcionalmente sustituidas con alquilo, arilo, u otras porciones enlazadas a la porción de origen a través de átomo de carbono de carbonilo. "insulina" (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), una mimético de insulina, metformina, acarbosa. "Díluyente" significa sustancias que usualmente hacen la mayor porción de la forma de dosificación o composición. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar desde aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total preferiblemente desde aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, en forma más preferida por aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, en forma aún más preferible desde aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)2, carboxi, -C(O)0-alquilo y -S(alquilo). Los ejemplos no limitativos de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y en forma más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitativos de los grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 1 5 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y en forma preferible de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena la cual puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquileno" significa un grupo disfuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un grupo alquilo que se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Arilo" (algunas veces abreviado "ar") significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de manera preferible aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen en la presente. Los ejemplos no limitativos de los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, de manera preferible aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen en la presente. El prefijo aza, oza o tia antes del nombre de la raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar de manera opcional al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y semejantes. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y alquilo se describen como anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el alquilo y arilo son como se describieron anteriormente. Los alquiladlos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiladlo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace a la porción de origen es a través del arilo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno se remplaza por un grupo alquilo como se definió anteriormente. "Alquilaminocarbonilo" significa un grupo alquilamino como se definió anteriormente enlazado a una porción adyacente a través de un grupo carbonilo. El alquilaminocarbonilo se puede sustituir opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquiladlo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo. "Arilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno se remplaza por un grupo arilo como se definió anteriormente. "Arilaminocarbonilo" significa un grupo arilamino como se definió anteriormente enlazado a una porción adyacente a través de un grupo carbonilo. El arilaminocarbonilo se puede sustituir opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo. Un ejemplo no limitativo del arilaminocarbonilo es N-arilaminocarbonilo. "Heteroarilamino" significa un heteroarilo como se definió anteriormente enlazado a una porción adyacente a través de un grupo amino. El heteroarilamino se puede sustituir opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo. "Heteroarilaminocarbonilo" significa un heteroarilamino como se definió anteriormente enlazado a una porción adyacente a través de un grupo carbonilo. El heteroarilaminocarbonilo se puede sustituir opcionalmente en el anillo remplazando un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquilo. Un ejemplo no limitativo de heteroarilaminocarbonilo es N-heteroarilaminocarbonilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de manera preferible aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definieron anteriormente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclico adecuados incluyen 1 -decalina, norbornilo, indanilo, adamantilo y similares. La abreviación "ci" representa ciclohexilo. "Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y son más preferidos flúor y cloro. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. Son preferidos fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos fluoro y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo como se definió anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza por un grupo halo definido anteriormente. "Haloarilo" significa un arilo como se definió anteriormente en donde uno o más átomos de hidrógeno en el arillo se reemplaza por un grupo halo como se definió anteriormente. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, OCF3, OCOalquilo, OCOarilo, CF3, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, cetona, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterociclenilo, Y1Y2N-, YiY2N-alquil-, YiY2NC(O)- y YTY2NS02-, en donde ?-? y ?2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo de los cuales 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno del anillo en el anillo arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterociclenilo. Los ejemplos no limitantes incluyen: y similares.

Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono el cual contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definieron anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y similares. El ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o enlace doble carbono-nitrógeno. Existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropihdilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H- piran, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. El ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo. Los ejemplos no limitantes de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterocicloalquilo" (o heterociclilo) significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4- dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Arilcicloalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquenilo fusionado como se define en la presente por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El arilcicloalquenilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes del sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de arilcicloalquenilos adecuados incluyen 1 ,2-dihidronaftaleno, indeno, y similares. El enlace a la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. "cicloalquenilalquilo" significa un grupo derivado de un arilcicloalquenilo fusionado como se define en la presente por remoción de átomo de hidrógeno de la porción arilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilarilos adecuados son como se describen en la presente para un arilcicloalquenilo, excepto que el enlace a la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo o cicloalquilo fusionado como se define en la presente por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los arilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El arilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de arilcicloalquilos adecuados incluyen indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. El enlace a la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquilarilo" significa un grupo derivado de un arilcicloalquilo fusionado como se define en la presente por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción arilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilarilos adecuados son como se describe en la presente para un grupo arilcicloalquilo, excepto que el enlace a la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. "Heteroarilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un heteroarilo y cicloalquilo fusionado como se define en la presente por remoción de un átomo de hidrógeno de la porción cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos preferidos son aquellos en donde el heteroarilo de los mismos consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilcicloalquilos adecuados incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazolilo, 1 H-4-oxa-1 ,5-diazanaftalen-2-onilo, 1 ,3-d¡hidroimidizol-[4,5]-piridin-2-onilo, y similares. El enlace a la porción de origen es a través de un átomo de carbono no aromático. "Cicloalquilheteroarilo" significa un grupo derivado de un beteroarilcicloalquilo fusionado. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilheteroarilos adecuados son como se describe en la presente para heteroarilcicloalquilo, excepto que el enlace a la porción de origen es a través de un átomo de carbono aromático. "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil- en el cual el arilo y alquenilo son como se describieron previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquenilo. "Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinil- en el cual el arilo y alquinilo con como se describieron previamente. Los aralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace a la porción de origen es a través del alquinilo. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquinilos adecuados incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los heteroaralquilos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo- en el cual el heteroarilo y alquenilo con como se describieron previamente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace a la porción de origen es a través del alquenilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)- en el cual los diversos grupos son como se describieron previamente. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1 - y 2-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace a la porción de origen es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción de origen es a través del oxígeno del éter. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno se reemplaza por un grupo alquilo como se definió anteriormente. "Arilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno se reemplaza por un grupo arilo como se definió anteriormente. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace a la porción de origen es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción de origen es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. El ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción de origen es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción de origen es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(0)2-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción de origen es a través del sulfonilo. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción de origen es a través del sulfinilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O)2-. El enlace a la porción de origen es a través del sulfonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace a la porción de origen es a través del sulfinilo. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones específicos, en posición o posiciones disponibles.

Aquellos expertos en la técnica apreciarán que el término "enfermedad neurodegenerativa" tiene su significado médico comúnmente aceptado y describe enfermedades y condiciones que resultan de la función anormal de neuronas, incluyendo muerte neuronal y liberación anormal de neurotransmisores o sustancias neurotoxicas. En este caso también incluye todas las enfermedades que resultan de los niveles anormales de proteína beta-amiloide. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con la edad, amiloidosis cerebral o sistémica, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, y síndrome de Down. Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Como es bien conocido en la técnica, un enlace dibujado de un átomo particular en donde la porción no se representa en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo enlazado a través de este enlace al átomo. Por ejemplo: Adicionalmente en donde los sustituyentes listados anteriormente se pueden enlazar conjuntamente en combinaciones para formar un sustituyente. Por ejemplo, un grupo arilcicloalquilo podría ser un sustituyente que comprende un grupo arilo unido a la porción de origen vía un grupo cicloalquilo. Otro ejemplo es un grupo alquiltioamino el cual es un grupo alquilo unido a un grupo tio el cual se une a un grupo amino en donde el sustituyente alquiltioamino se conecta a la porción de origen vía el grupo amino. También, las definiciones anteriores se aplican sin considerar si un término se usa por si mismo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "alquilamino", etc. Con referencia al número de porciones (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina de otra forma, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden existir no menos de las porciones químicamente permitidas, y la determinación del número máximo de tales porciones está bien dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. Como se usa en la presente, el término "composición " se propone para incluir un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificada, así como cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificadas. La línea de ondas como un enlace generalmente indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo que contienen estereoquímica (R) y (S). Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo: Indican que la línea (enlace) indicada se puede unir a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Como es bien conocido en la técnica, un enlace dibujado de un átomo particular en donde ninguna porción se representa en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de este enlace al átomo, a menos que se establezca de otra forma. Por ejemplo: También se deberá señalar que cualquier carbono o heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, formulas estructurales, y el cuadro 1 en la presente se asume que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. El término "profármaco", como se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor de fármaco el cual, en la administración a un sujeto, sufre conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Biorevestible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas se incorporan en la presente para referencia a esta. Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra la variación de grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende que describe una cantidad de compuesto de la presente invención efectiva para tratar un mamífero (por ejemplo, humano) que tiene una enfermedad o condición mediada por Y Y1 , y produce el efecto terapéutico deseado. Los compuestos de la fórmula 1 forman sales las cuales también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la fórmula 1 en la presente se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique de otra forma. El término "sal(es)", como se emplea en la presente, denota sales ácidos formados con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula 1 contiene tanto una porción básica, tal como, pero no limitada a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, zwiteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque otras sales también son útiles. Las sales de compuestos de la fórmula 1 se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) los cuales son generalmente considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan en la presente para referencia a esta. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, semisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en la presente), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos, y similares. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tales como sales de sodio, litio y potasios, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales ácidas y sales básicas se proponen para ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes de las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los compuestos de la fórmula 1 , y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo como una amida o imino éter). Tales formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Todos los estereoisomeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos o varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aún en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisomeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se propone para aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisomeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula 1 , y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de la fórmula 1 , se propone para ser incluidas en la presente invención. "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo, porción, grupo o molécula designada se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. Con referencia al número de porciones (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina de otra forma, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que pueden existir tantas porciones como se permitan químicamente, y la determinación del número máximo de tales porciones está bien dentro del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. También se deberá señalar que cualquier fórmula, compuesto, porción o ilustración química con valencias insatisfechas en la presente especificación y/o reivindicaciones en la presente se asume que tienen el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula 1 , su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. En sus muchas modalidades, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad, y trastornos del comer tal como hiperfagia. En un aspecto, esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de obesidad el cual comprende una cantidad de tratamiento para obesidad de un compuesto de la fórmula 1 .

Fórmula 1 Un grupo de compuestos representativos, y valores Ki asociados, se listan en el Cuadro 1 posterior.

CUADRO 1 Los compuestos de la fórmula 1 pueden ser útiles como antagonistas de receptor NPY Y1 altamente selectivos, de alta afinidad útiles para el tratamiento de obesidad. Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención en el receptor NPY Y1 , existen enfermedades y condiciones que pueden beneficiarse de la pérdida de peso tales como resistencia a insulina, tolerancia a glucosa deteriorada, diabetes tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, piedras en la vesícula, ciertos cánceres, y apnea del sueño. Los compuestos de la fórmula 1 , los cuales pueden ser útiles como antagonistas de receptores NPY Y1 altamente selectivos, de alta afinidad, se pueden usar en combinación con otros compuestos incluyendo otros compuestos "diferentes" que también son útiles como antagonistas de receptor NPY Y1. Cuando el término "diferente" se usa, se propone que estos otros compuestos son químicamente diferentes de los compuestos de la fórmula 1 . Otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, humano) que tiene una enfermedad o condición mediada por antagonista de receptor NPY Y1 administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto al mamífero. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método de tratamiento de obesidad que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para el tratamiento de trastornos metabólicos y del comer tales como bulimia, hiperfagia, y anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para el tratamiento de hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para el tratamiento de acumulación de grasa y celulitis que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.

Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para el tratamiento de diabetes tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de obesidad las cuales comprenden una cantidad para tratamiento de obesidad de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de obesidad las cuales comprenden una cantidad para tratamiento de obesidad de al menos un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Todavía otro aspecto de esta invención son las combinaciones de un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y otros compuestos como se describen posteriormente. Un aspecto de esta invención es un método para tratamiento de obesidad que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un humano hembra o macho): a. una cantidad de al menos un primer compuesto, el primer compuesto es un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto; y b. una cantidad de al menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es al menos un agente anti-obesidad y/o anoréxico tal como agonista ßß, agente tiromimético, agente anoréxico, o antagonista de NPY diferente del primer compuesto en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Todavía otro aspecto de esta invención son las combinaciones de un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y otros compuestos como se describen posteriormente. Esta invención también se dirige a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende: a. al menos un primer compuesto, el primer compuesto es un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto; b. al menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es al menos un agente anti-obesidad y/o anoréxico tal como agonista ß3, agente tiromimético, anoréxico, o un antagonista de NPY diferente del primer compuesto; y/o c. opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende: a. una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un agente anti-obesidad y/o anoréxico tal como agonista ß3, agente tiromimético, agente anoréxico, o antagonista de NPY diferente del compuesto de la fórmula 1 y una portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener la primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Otro aspecto de esta invención es un método para tratamiento de diabetes que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un humano hembra o macho): a. una cantidad de al menos un primer compuesto, el primer compuesto es un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, el segundo compuesto es al menos un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicogen fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina o GW- 929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Esta invención también se dirige a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende: un primer compuesto, el primer compuesto es un compuesto de la fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto; un segundo compuesto, el segundo compuesto es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicogen fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico.

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende: a. una cantidad de un compuesto de Fórmula 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b. una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicogen fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutcamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c. medios para contener la primera y segunda formas de dosificación en donde las cantidades del primer y segundo compuesto resultan en un efecto terapéutico. Todavía otro aspecto de esta invención, es un método para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto representado por la Fórmula estructural 1 : Fórmula 1 Los compuestos de Fórmula 1 pueden exhibir actividad antagonizante del receptor NPY Y1 , la cual ha sido correlacionada con la actividad farmacéutica para tratar trastornos alimenticios, tales como obesidad e hiperfagia y diabetes. Los compuestos de Fórmula 1 exhiben actividad farmacológica en un procedimiento de prueba diseñado para demostrar la actividad antagonística del receptor NPY Y1 . Los compuestos son no tóxicos a dosis farmacéuticamente terapéutica. Agentes antiobesidad y/o anoréxicos preferidos (tomados individualmente o en cualquier combinación de los mismos), en los métodos de combinación anteriores, composiciones de combinación y kits de combinación son: Fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistoquinina-A (posteriormente referida como CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoamina (tales como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona de estimulación del melanocito, un análogo de la hormona de estimulación del melanocito, un antagonista del receptor canabinoide, un antagonista de la hormona de concentración de melanina, la proteína OB (posteriormente llamada como "leptina"), un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de lipasa G (tal como orlistat). Otros agentes anoréxicos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandroesterona o análogos de los mismos, agonistas del receptor glucocorticoide y antagonistas, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de enlace a urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, tal como Exendina y factores neurotróficos ciliares, tales como Axocina. Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables inertes, pueden ser ya sea, sólidos o líquidos. Las formas de preparación sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, saquillos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento del compuesto de Fórmula 1 . Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos y saquillos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para varias composiciones, se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, se pueden mencionar soluciones de propilenglicol en agua o agua, para inyección parenteral o adición de endulzantes y opcificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación, pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, los cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También están incluidas preparaciones en forma sólida, que están propuestas para ser convertidas, brevemente antes del uso, a preparaciones en forma líquida para ya sea administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser suministrables intradermalmente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden ser incluidas en un parche transdérmico de la matriz y tipo de reservorio como sea convencional en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención también pueden ser suministrados subcutáneamente. Preferiblemente, el compuesto es administrado oralmente.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado, que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad del compuesto activo en una dosis unitaria de preparación, se puede variar o ajustar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferiblemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de conformidad con la solicitud particular. Una dosificación útil es aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula 1 . Una dosificación preferida es aproximadamente 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal/día, de un compuesto de Fórmula 1 , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. La dosificación actual empleada, puede ser variada, dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular, está dentro de la habilidad de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día como se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, serán reguladas de conformidad con el juicio del especialista tratante, considerando tales factores como edad, condición y tamaño del paciente, así como también la severidad de los síntomas a ser tratados. Un régimen de dosificación diariamente recomendado típico para administración oral, puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 1 mg/día hasta 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Otra modalidad de la invención describe un método para elaborar los compuestos descritos en este documento. Los compuestos pueden ser preparados por varias técnicas conocidas en el arte. La invención descrita en este documento, es entonces además, ejemplificada por los ejemplos preparativos representativos los cuales siguen, y por compuestos de ejemplo adicionales elaborados a partir de estos, los cuales no deben ser construidos para limitar el alcance de la invención, la cual está definida en las reivindicaciones adjuntas. Si es aplicable, los valores Ki para los compuestos mostrados en las tablas abajo, son valorados, "A" para valores Ki menores de 1000 nanomolares (nM), "B" para valores Ki mayores de y que incluyen 1000 nM hasta y que incluyen 10,000 nM y "C" para valores Ki mayores de 10,000 nM. (Materiales de partida se preparan por métodos conocidos y/o métodos descritos en las Preparaciones). Las trayectorias mecanísticas alternativas y estructuras análogas, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, compuestos de Fórmula 1 se pueden producir por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica usando ya sea síntesis en fase sólida o fase de solución, como se conoce en los siguientes esquemas de reacción, preparaciones y ejemplos siguientes. Las bibliotecas combinatoriales de los compuestos de Fórmula 1 , también pueden ser preparadas usando química de fase sólida como se muestra en los procedimientos siguientes. Todos los datos de RMN se colectaron en un espectrómetro de RMN de 400 MHz, a menos que se indique de otro modo. Se usó espectroscopia de LC-Electrorrocío-Masas, para determinar la masa molecular y el tiempo de retención. Los datos de LCMS se adquirieron con una columna C-18 eluyendo con MeCN al 5% hasta 95% en agua. Los siguientes constituyentes, solventes y reactivos, pueden ser referidos por sus abreviaturas en paréntesis: ADDP ( ,1 '-(Azodicarbonil)dipiperidina); Boc (tec-butoxicarbonilo); CH3NH2 (metilamina); CH3CN (acetonitrilo); CH2CI2 (cloruro de metileno); DBU (1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno); DCM (diclorometano); DIEA diisopropiletilamina; DIPEA (N,N -diisopropiletilamina); DME (1 ,2-dimetoxietano); DMF (?,?'-Dimetilformamida); EDCI (clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida); eq (Equivalente); EtOAc (acetato de etilo); Et3N (trietilamina); Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo); g (Gramo); h (hora) HOAc (Acido acético); MeOH (metanol); mi (Mililitro); Min (Minutos); mg (Miligramo); MW (peso molecular); NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro de sodio); Na2SO4 (sulfato de sodio); NaHC03 (bicarbonato de sodio); NMP (1-Metil-2-pirrolidinona); Rt (Tiempo de retención); rt (temperatura ambiente); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TLC (cromatografía de capa delgada); TF (tetrahidrofurano); y TMAD (?,?,?',?', -Tetrametilazodicarboxamida).

*** Representa una resina para síntesis de fase sólida.

ESQUEMAS DE REACCION PREPARATIVOS GENERALES Y PROCEDIMIENTOS PARA EJEMPLOS PREPARATIVOS Los compuestos adicionales de Fórmula 1 , se pueden reparar siguientes procedimientos: Procedimiento A, etapa 1 Se agregaron 6-fluoro-2-aminobenzotiazol (44.5 mmol, 10 eq.) y 2 M de diisopropiletilamina en NMP (1 3.35 mi, 26.7 mmol, 6 eq.), a resina Wang de p-nitrofenolcarbonato (5 g, 0.89 mmol/g), suspendida en DMF anhidro (37.5 mi). La mezcla se sacudió a 60°C durante la noche. La resina se lavó con DMF (4x) y después se trató con DBU al 5% en una mezcla de solvente de CH3OH:DMF (3 x 5 min). La resina se lavó con DMF (4x), HOAc al 5% en DCM (3%), mezcla de solvente 1 : 1 de DMF: H20 (3x), CH3OH (3x), THF (3x) y DCM (3x) para proporcionar la resina A2, en donde ??|0· es 6-fluoro y Rio es H.

Procedimiento A, etapa 2: La resina A2 en donde R|0 es 6-fluoro y R|0' es H (1 7.8 mmol), se suspendió enuna mezcla de solvente 1 : 1 de THF anhidro:DCM (310 mi). Se agregó alcohol p-aminofenetílico (12.21 g, 89 mmol) y trifenilfosfina (23.32 g, 89 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó hasta que toda la trifenilfosfina se disolvió. Se agregó una solución de 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (22.5 g, 89 mmol) en 50 mi de DCM por goteo a la suspensión, bajo N2(g). La mezcla de reacción se sacudió durante la noche. La resina se lavó con una mezcla solvente 1 : 1 de THF anhidro:DCM (4x) y después se trató con HOAc al 5% en una mezcla solvente 1 :1 de THF anhidro:DCM. Después de 1 hora, la resina se enjuagó con DMF (1 x), diisopropiletilamina al 5% en una mezcla solvente DMF:THF 3: 1 , DMF (3x), THF (3x), CH3OH (3x) y DCM (3x) para proporcionar la resina A3, en donde Rio es 6-fluoro, R|0- es H y R5 es H.

Procedimeinto A, etapa 3 Se agregaron isotiocianato de 2-cloroetilo (3 eq.) a la resina pre-expandida A3 (R10 es 6-fluoro, R10- es H y R15 es ) en DCM anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La resina se lavó con THF (4x) y DCM (4x). La resina se sometió a autoclave con TFA al 50% en DCM (2h) y lo filtrado se concentró para proporcionar A4, en donde Río es 6-fluoro, R10' es H, Ri5 es H, R16 es H, R 6' es H y Z es H. Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Procedimiento B B1 Procedimiento B, etapa 1 Se agregó isotiocianato de etiloxicarbonilo (295 mg, 2.25 mmol) a la resina B1 (R10 es H, y Ri0 es H) (500 mg), suspendida en DCM (6 mi). La mezcla se sacudió durante la noche a TA. La resina se lavó con THF (5x) y DCM (5x) para proporcionar B2, en donde Río es H, R10' es H, y Y es NHC02CH2CH3.

Procedimiento B, etapa 2 Se agregaron aminoetanol (16.3 mg, 0.267 mmol) y trietilamina (50 µ?, 0.36 mmol) a B2 (R10 es H, R10- es H, y Y es NHC2CH2CH3) (100 mg) en NMP (2 mi). Se agregó clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (51 .2 mg, 0.267 mmol), a la mezcla y la reacción se sacudió durante la noche. La resina se lavó con DMF (3x), THF (4x) y DCM (4x). Se agregó trifenilfosfina (58 mg, 0.22 mmol) y a la resina (50 mg) suspendida en una mezcla 1 :1 de THF anhidro:DCM (0.5 mi), y la mezcla se sacudió hasta que se disolvió el sólido. Se agregó una solución de TMAD (38 mg, 0.22 mmol) en una mezcla 1 :1 de THF:DCM (0.5 mi) y la mezcla de reacción se sacudió. Después de 5 horas, la resina se lavó con DMF (3x), THF (4x), y DCM (4x). La resina se sometió a autoclave con TFA al 50% en DCM por 1 .5 horas. Lo filtrado se concentró para proporcionar B3 (Río es H, R 0- es H, Ru es H, Z es H, R16 es H, R16. es H, y Y es NHCO2CH2CH3). Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Procedimiento c B2 C2 Procedimiento C, etapa 1 Se agregaron clorhidrato del éster metílico de alanina (52.2 mg, 0.37 mmol) y trietilamina (138 µ?, 0.992 mmol), a B2 (R10 es H, R1(V es H, y Y es NHCO2CH2CH3) (140 mg) en NMP (3 mi). La mezcla se sacudió por 15 minutos. Se agregó EDCI (71 .5 mg, 0.374 mmol) y la reacción se sacudió durante la noche. La resina se lavó con DMF (4x), THF (4x) y DCM (4x). Se agregó una solución al 21 % de etóxido de sólido/etanol (9 µ?, 0.02 mmol) en DCM (1 .0 mi), a la resina (70 mg) suspendida en DCM (1 mi). Después se sacudió por 5 horas, la resina se lavó con DCM (1 x), H2O (1 x), THF (4x) y DCM (5x). La resina se sometió a autoclave con TFA al 20% en DCM por 2 horas y lo filtrado se concentró para proporcionar C2 (R 0 es H, R 0' es H, R14 es H, R16 es H, R16. es H, y Y es NHC02CH2CH3). Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Procedimiento D Procedimiento D, etapa 1 Se agregó piridina anhidra (0.35 mi, 4.45 mmol) a la resina pre- expandida A3 (Río es H, Ri0' es H y R15 es H) (500 mg), suspendida en DCM (2 mi). Se agregó trifosgeno (0.1 mi, 1 .34 mmol) y la reacción se sacudió por 2 horas. La resina se lavó con DCM anhidro y se secó para proporcionar D2 (R10 es H y R-??· es H).

Procedimiento D, etapa 2 Se agregó dimetilacetal de aminoacetaldehído (1 mi, 9.2 mmol), a la resina D2 (Río es H y R-??· es H) (250 mg), suspendida en DCM (2 mi). La reacción se agitó a TA. La resina se sometió a autoclave con TFA al 30% en DCM. Lo filtrado se filtró a través de un obturador de gel de sílice y se concentró para proporcionar D3 (R10 es H, R1ff es H, R16 es H, Ri6' es H, y Z es H).

Ej. Masa Masa Estructura K¡ No. Exacta observada (g/mol) (M+1 ) 3 0 I 61 N B 384 385.1 Procedimiento E 02 E2 Procedimiento E, etapa 1 : Se agregó 2-amino-1 -feniletanol (100 mg) a resina preexpandida D2 (R10 es H y R 0' es H)(60 mg) en DCM y se sacudió durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con DCM (4x), THF (4x) y DCM (4x). La resina se desdobló con TFA al 20% en DCM por 2 horas. Lo filtrado se evaporó y el material resultante se trató con TFA al 100% durante la noche. La solución se evaporó y el material se trató una vez nuevamente con TFA al 100% durante la noche. Sí el (los) compuesto(s) aún no se ciclizan, entonces los compuestos se calientan con TFA al 100% de 70 hasta 80°C durante la noche. La solución se concentró para proporcionar el producto E2 (Río es H, Río es H, R14 es H, R15 es H, Ri6' es H, Z es fenilo y n es 2).

Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Procedimiento F ?2 F2 Procedimiento F, etapa : F2 (Río es H, R10- es H, R 4 es H, Ri6 es H, and R-?ß· es H) se sintetizó por un procedimiento similar a uno descrito para la síntesis de E2 (R10 es H, Río' es H, R es H, Ri6 es H, R16' es H, Z es fenilo, y n es 2) (Procedimiento E, Etapa 1 ).

Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Ej. Masa Masa Masa Masa Estructura Ki Ej. Estructura Ki No Exacta Obs. No. Exacta Obs. 377 c 368 369.09 Procedimiento g Procedimiento G, etapa 1 : Se agregó tiocianato de Fmoc (1 .25 g, 4.45 mmol) a resina A3 (Río es H, R10 es H, y Ri5 es H) (1 g). La reacción se sacudió durante la noche. La resina se lavó con THF (5x) y DCM (5x). La resina se trató con piperidina en DMF al 20% (20 min x 3). La resina se lavó con DMF (3x), THF (3x), CH3OH (3x) y DCM (3x) y se secó para dar G2 (R10 es H, R10- es H y R15 es H).

Procedimiento G, etapa 2 Se agregó piridina (0.5 mi, 6.2 mmol) a resina preexpandida G2 (Río es H, Río' es H, y Ri5 es H) (60 mg). Se disolvió 2-Bromoacetofenona (100 mg, 0.50 mmol) en DCM (0.5 mi) a la suspensión. La reacción se sacudió durante la noche. La resina se lavó con DFM (3x), CH3OH (3x), HOAc al 0% en una mezcla de solvente 3:1 de DCM:CH3OH (2 x 10 min), CH3OH y THF (ciclos de lavado alternados 3x), CH3OH (2x) y DCM (4x). La resina se desdobló con TFA al 20% en DCM por 1 .5 horas y lo filtrado se concentró para proporcionar G3 (R10 es H, R10 es H, R 5 es H, Ri6 es fenilo, y Z es H). Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Procedimiento H Procedimiento H, etapa 1 : Se preparó H2 (Río es H, R 0' is H, R 15 is H, y Z es fenilo) por un procedimiento similar a uno descrito por la síntesis de G3 (R10 es H, R10' es H, R is es H, Ri6 es fenilo, y Z es H) (Procedimiento G, Etapa 2). Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Procedimiento I Procedimiento I, etapa 1 : Se calentó una mezcla de 11 (R 0 es H y R 0' es H) (1 eq) y 12 (R-I6 es fenilo, R16' es H, Z es H, y n es 3) (1 eq) a 75°C en tolueno por 10 minutos. Se agregó por goteo una solución 1 N de tetracloruro de titanio en tolueno (2 eq) a la mezcla. Cuatro horas más tarde la TLC no mostró el producto, como un resultado se agregaron 6 eq., de diisopropiletilamina y la mezcla se calentó a 75°C durante la noche. La solución se diluyó con acetato de etilo y una mezcla 1 :1 de H20 a una solución NaHC03 saturada. Se precipitó un sólido. La suspensión acuosa se filtró a través de celite y lo filtrado se lavó con una mezcla 1 :1 de H2O a una solución de NaHCO3 saturada (2x) y salmuera. La solución se secó sobre NaS04, anhidro y se concentró para proporcionar 13 (Río es H, R 0- es H, Ri6 es fenilo, R16- es H, Z es H, y n es 3). Se prepararon los siguientes compuestos usando métodos análogos: Ensayo cAMP Se mantuvieron células HEK-293 que expresan el subtipo del receptor Y1 en medio Eagle's modificado Dulbecco's (Gico-BRL) suplementadas con FCS al 10% (ICN), penicilina-estreptomicina al 1 % y 200 µ? de Geneticin ® (GibcoBRL #1 181 1 -031 ) bajo una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. Dos días después del ensayo, las células se liberaron del los recipientes de cultivo de tejido T-175 usando solución de disociación celular (1 X; no enzimática [Sigma #C-5914] y se sembraron en placas de cultivo de tejido de fondo plano, de 96 cavidades a una densidad de 15,000 hasta 20,000 células por cavidad. Después de aproximadamente 48 horas, las monocapas celulares se enjuagaron con una solución salina balanceada de Hank (HBSS) después se preincubó con aproximadamente 150 µ?/cavidad de regulador de pH de ensayo (HBSS suplementado con 4 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES, 0.2% de BSA [HH] que contiene 1 mM de 3-isobutil-1 -metilxantina ([IBMX] Sigma #1 -587) con o sin el compuesto antagonista de interés a 37°C. Después de 20 minutos, se removió el regulador de pH de ensayo IBMX-HH 1 mM (± compuesto antagonista) y se reemplazó con el regulador de pH de ensayo que contiene 1 .5 µ? (células CHO) o 5 µ? de forskolin (células HEK-293) (Sigma #F-6886) y varias concentraciones de NPY en la presencia o ausencia de una concentración del compuesto antagonista de interés. Al final de los 10 minutos, el medio se removió en las monocapas celulares tratadas con 75 µ? de etanol. Las placas del tejido de cultivo se agitaron en un sacudidor de plataforma por 15 minutos, después de lo cual, las placas se transfirieron a un baño caliente para evaporar el etanol. Después de llevar todas las cavidades a sequedad, los residuos celulares fueron resolubilizados con 250 µ? de regulador de pH de ensayo FlashPlate®. La cantidad de cAMP en cada cavidad se cuantificó usando el kit [125l]-cAMP de FlasPlate® (NEN #SMP-001 ) y de conformidad con el protocolo proporcionado por el fabricante. Los datos se expresaron ya sea como pmp de cAMP/ml o como un porcentaje de control. Todos los puntos de datos se determinaron por triplicado y se calculó el EC50 (nM) usando una ecuación de regresión no lineal (sigmoidal) (GraphPad Prism™). El KB del compuesto antagonista se estimó usando la siguiente fórmula: KB = [B] / (1 - {[A'] / [A]}) en donde [A] es el EC50 del agonista (NPY) en la ausencia de antagonista; [?'] es el EC50 del agonista (NPY) en la presencia de antagonista; y [B] es la concentración del antagonista.

Ensayo de Enlace al Receptor NPY Los receptores NPY Y1 humanos, se expresaron en células CHO. Los ensayos de enlace se realizaron en 50 mM de HEPES, pH 7.2, 2.5 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2 y BSA al 0.1 % que contiene 5-10 µg de proteína de membrana y 0.1 nM de 25L-péptido YY en un volumen total de 200 µ?. El enlace no específico se determinó en la presencia de 1 µ? de NPY. Las mezclas de reacción se incubaron por 90 minutos a temperatura ambiente, después se filtraron a través de placas de filtro de fibra de vidrio Millipore MAFC, las cuales han sido pre-humedecidas en polietilenimina al 0.5%. Los filtros fueron lavados con salina regulada en pH-fosfato, y se midió la radioactividad en un contador de escintilación TopCount de Packard. Si es aplicable, los valores Ki para los compuestos mostrados en las tablas siguientes, son valorados, "A" para valores Ki de menos de 1000 nanomolares (nM), "B" para valores Ki mayores de y que incluyen 1000 nM hasta y que incluyen 10,000 nM y "C" para valores Ki mayores de 10,000 nM.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la Fórmula estructural 1 Fórmula I o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Ri es heteroarilo, N-arilaminocarbonilo, N-heteroarilaminocarbonilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo, y en donde bencimidazolilo y benzotiazolilo son cada uno opcionalmente sustituidos o insustituidos con 1 a 5 sustituyentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, tio, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR20, -CN, -N02, -NR20R21 , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(0)NR2oR2i , S(O)0-2NR20R2i , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -N(R20)S(O)0-2R2i ,-N(R20)C(O)(R2i ), -N(R20)C(O)NR2i R22, -C(O)N(R20)(R2i ), -SO2R20 y -SO2N(R20)(R2i ); R20, R21 y R22 son independientemente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetercicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetercicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos opcionalmente de manera independiente con 1-5 sustituyentes, los cuales son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de, -CF3, -CN, -COOH, -C(O)Oalquilo, -C(O)Ocicloalquilo, -C(O)0-arilalquilo, -C(O)O-heteroarilalquilo, -C(0)NH2, -C(0)N(H)(alquilo), -C(0)N(H)(arilalquilo), -C(O)N(H)(heteroarilalquil0), -C(0)N(H)(cicloalquilo), -C(O)N(H)(arilo), -C(O)N(H)(heteroar¡lo), -C(O)N(H)(arilalquilo), -C(O)N(H)(heteroarilalquilo), -C(0)N(alquilo)(alquilo), -C(0)N(alquilo)(arilo), -C(0)N(alquilo)(heteroahlo), -S-alquilo, -S-arilo, -S-arilalquilo, -S-heteroarilalquilo, -S(0)2(alquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(arilalquilo), -S(0)2(heteroarilo), -S(0)2(heteroarilalquilo), -S(O)2(cicloalqu¡lo), -S(0)2N(H)(heterocicloalquilo), -S(0)NH2, S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)N(H)(alquilo), -S(0)N(H)(arilo), S(0)N(alquilo)(alquilo), -S(0)2NH2> -S(0)2N(H)(alquilo), -S(0)2N(H)(arilo), -S(0)2N(H)(arilalquilo),-S(0)2N(H)(heteroarilalquilo), -S(O)2N(H)(cicloalquilo), -S(0)2N(alquilo)(arilo), -S(O)2N(alquilo)(alquilo), OH, -O(C C6)alqu¡lo, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -O-Cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -O-arilalquilo, -O-heteroarilalquilo, -O-Arilo, -O-heteroarilo, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(H)(arilo), -N(H)(heteroarilo), N(H)arilalquilo, -N(H)(heteroarilalquilo), -N(alquílo)(alquilo), N(arilalquilo)(arilalquilo), -N(heteroarilalquilo)(arilalquilo), -N(H)C(O)-alquilo, N(H)C(O)-arilalquilo, -N(H)C(O)-heteroarilalquilo, -N(H)C(O)-heteroarilo, - N(H)C(O)-ar¡lo, -N(H)C(0)NH2, -N(H)C(O)N(H)(alquilo), N(H)C(O)N(alquilo)(alquilo), -N(alqu¡lo)C(0)N(H)(alqu¡lo), N(alquilo)C(0)N(alquilo)(alqu¡lo), -N(H)S(0)2-alqu¡lo, -N(H)S(0)2-arilalquilo, -N(H)S(0)2-heteroarilalquilo, -N(H)S(0)2-arilo, -N(H)S(0)2-heteroarilo, N(H)S(O)2N(H)(alquilo), -N(H)S(0)2N(alqu¡lo)(alquilo), N(alquilo)S(O)2N(H)(alquilo) y -N(alqu¡lo)S(O)2N(alquilo)(alqu¡lo); X es -CH o N; L es una cadena eniazadora alifática o heteroalifática opcionalmente independientemente ligada con uno o más seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, arilo, cicloalquilo, espiroalquilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos; R|5 está presente o ausente y si esta presente, es H, arilo, alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; R|8 es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR2o, -CN, -NO2, -NR20R2i , -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i , -S(O)0-2NR20R2i , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, , -N(R20)S(O)0.2R2i , -N(R20)C(O)(R21 ), -N(R20)C(O)NR21R22, -C(O)N(R20)(R2i ), -SO2R20 o SO2N(R20)(R2i ); A es representado por la fórmula estructural 2: Fórmula 2 Ri4 está presente o ausente y su está presente, es H, arilo, alquilo, arilalquilo, carboxilo, alquiladlo, acilo, alquenilo, heteroarilalquilo, alcoxicarbonilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, o arilcarbonilo; o R|4 tomado junto con R 6 or Ri6' es heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterociclenilo, heteroarilcicloalquenilo heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heterocicloalquenilarilo, heterocicloalquilarilo heteroarilcicloalquilo, cicloalquilheteroariol o heterocicloalquilheteroarilo; Ri6 and Ri6' son independientemente presentes o ausentes, son los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H, arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, carboxilo, carboxilo sustituido, aroilo, heteroarilalquilo, ciclohexanilo, cicloalquilo, alquiltio, alkoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, alquilaminocarbonilo, haloarilo, haloalquilo, fenilalquilo, alcoxi, acilo, aroilo, alquilcarboxilo, alquilcicloalquilo, alquilamino, adamantilo, alquiltioéter, bifenilo, alcanol, dialquilisocianato y alquilimidiazol, con la condición de que al mnenos uno de R-i6 y Ri6' esté presente; o R16 y R16' tomados juntos forman un gurpo espiroalquilo, grupo heteroespiroalquilo o =O; Y es S, O, N o C, con la condición de que (1 ) cuando Y es N, N es sustituido o insustituido con alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: y o (2), cuando Y es N, los sustituyentes de N tomados junto con Z, forman una porción heterocicloalquilo, o (3) cuando Y es C, C es sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes, los cuales son los mismos o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo; Z está ya sea presente o ausente y si se presenta, es H, arilo, alquilo, alcoxi, arilalquilo, fenilalquilo, cicloalquilo, espiroalquilo, alquilarilo, alquilaminocarbonilo, haloarilo, haloalquilo, (CH3)2NC(O)-, alquilcarboxilo, acilo, heteroarilalquilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcicloalquilo, alquilamino, alquiltioéter, bifenilo, alcanol, dialquilisocianato, alquilimidazol o = o; o Z tomado junto con R|6 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclenilo, heterocicloalquilo, arilcicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquenilarilo, arilcicloalquilo, cicloalquilarilo, heteroarilcicloalquilo o cicloalquilheteroarilo; o Z ligado junto con Y es heterocicloalquilo; B es n anillo de seis elementos; y n es 1 , 2 ó 3; con la condición de que cuando se satisface ya sea la condición (i) o condición (ii), entonces al menos uno de R 6, Ri6', R-is y Z, está presente y es un sustituyente distinto de H; la condición (i) se satisface cuando el compuesto de Fórmula 1 es en donde R| se selecciona de las siguientes estructuras: q es 1 ó 2; p es un número entero de 1 a 5; y S' es seleccionado independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, halógeno, metoxi, carboxiaminometilo, alcoxicarbonilo y alcanoilaminometilo; la condición (ii) se satisface cuando el compuesto de Fórmula 1 es en donde R| es opcionalmente sustituido o insustituido y se selecciona de las siguientes estructuras: ir." m es un número entero de 1 a 5; y S' es seleccionado independientemente del grupo que consiste de H: alquilo, halógeno, metoxi, carboxiaminometilo, alcoxi, carbonilo y alcanoilaminometilo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado además porque, A se selecciona del grupo que consiste de modalidad de los compuestos de fórmula 1 , A se selecciona del grupo que consiste de:
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rw está presente o ausente y si está presente, se selecciona del grupo que consiste de: H,
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R|4 es H.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R|5 es H.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, R16 y Ri6' se seleccionan del grupo que consiste de: H, S-CH3 -CH-, ???
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Ri6 y Ri6' se seleccionan del grupo que consiste de: Ri6 y Ri6' tomados juntos son R16 y Z tomados juntos son
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z está presente o ausente, y si está presente, se selecciona del grupo que consiste de: H, ¾S-CH3 ,S-CH3 ^ VCH
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de: H,
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque, Y es S.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Y es C.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque n es 0.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque n es 1.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque n es 2.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque L es alquilo.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque L es -CH2CH2-.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque X es -CH.
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R|8 es H.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque se representa por la Fórmula estructural 3: Fórmula 3 en donde R1 t R15 y A son como se definen en este documento.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se representa por la fórmula estructural 4: Fórmula 4 en donde R-io se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo y alcoxi; y W es S, O u N, con la condición de que cuando W es N, N es sustituido con H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque se representa por la Fórmula estructural 5: Fórmula 5 en donde R-|0 y Ri6 son como se definen en este documento.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R16 se selecciona del grupo que consiste de: CH3,
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque está representado por la Fórmula estructural 6:
Fórmula 6 en donde R10 y Ri6 son como se definen en este documento. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R|6 es:
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es: y Rii se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio y alquilcarbonilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la Fórmula estructural 7:
Fórmula 7; y RII se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilaquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio y alquilcarbonilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R| es
Río y Río' son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, nitro, ciano, tio, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo y alcoxi; y W es S, O u N, y cuando W es N, N es sustituido o insustituido con alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo o heteroarilo.
28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque W es S.
29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R|0 se selecciona del grupo que consiste de: H c i — y F—
30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque, Río' es H o Cl. 31 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la Fórmula estructural 8:
Fórmula 8 en donde: R10 es H, -OCH3, -CH3, Cl o F; R10. es H o Cl; y A se selecciona de las siguientes estructuras:
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por las Fórmulas estructurales 9, 10 y 1 1 , siguientes: Fórmula 9 Fórmula 1 1
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la condición de que cuando se satisface ya sea la condición (iii) o condición (iv), entonces al menos uno de R16, Ri6', i8. y Z está presente y es un sustituyente diferente de H; la condición (iii) se satisface cuando el compuesto de la Fórmula 1 es en donde Ri se selecciona de las siguientes estructuras: q es 1 ó 2; p es un número entero de 1 a 5; y S' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, tio, alquilsulfonil, alcoxialquilo, eterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR20, -CN, -N02, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)NR20R2i , -S(0)0.2NR2oR2i , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, , -N(R20)S(O)0-2R2i, -N(R20)C(O)(R21), -N(R20)C(O)NR21R22, C(O)N(R20)(R2i), -SO2R20 y -SO2N(R20)(R2i ); la condición (iv) se satisface cuando el compuesto de la Fórmula 1 es en donde R1 es opcionalmente sustituido o no sustituido y se selecciona d las siguientes estructuras: m es un número entero de 1 a 5; y S' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, tio, alquilsulfonilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, -OR20, -CN, -NO2, -NR20R2i, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R2i , -S(O)0-2NR20R2i , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -N(R20)S(O)0-2R2i, -N(R20)C(O)(R21 ), -N(R20)C(O)NR21R22, -C(O)N(R20)(R2i), -SO2R20 y -SO2N(R20)(R2i).
34.- Un compuesto representado por las fórmulas estructurales 12, 13, 14, 15 y 16: Fórmula 14 Fórmula 15 Fórmula 16
35. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para tratar a un mamífero que tiene una enfermedad o condición mediada por el antagonista del receptor NPY Y1 .
36. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
37. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes en un mamífero.
38. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 33 en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
39. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes en un mamífero.
40. - El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el trastorno alimenticio es hiperfagia.
41 .- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el trastorno es obesidad.
42. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato de dicho compuesto farmacéuticamente aceptable en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos asociados con obesidad en un mamífero.
43. - El uso que se reclama en la reivindicación 42, en donde comprende dichos trastornos asociados con obesidad son diabetes tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia e hipertensión.
44. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste de un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un antagonista NPY diferente del primer compuesto; y un portador farmacéuticamente aceptable.
45. - El uso de un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, dicho segundo compuesto es un agente antiobesidad y/o anoréxico seleccionado del grupo que consiste de un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréxico y un antagonista NPY diferente del primer compuesto, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno alimenticio en un mamífero.
46. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, dicho primer compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una salo solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glicogen fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de dipeptidil proteasa, insulina, un mimétíco de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, GW-1929, una sulfonilurea, glípazida, gliburida, y clorpropamida; y un portador farmacéuticamente aceptable.
47. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
48.- El uso de al menos un compuesto representado por la Fórmula estructural 1 de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno alimenticio o diabetes en un mamífero.