ES2874756T3

ES2874756T3 - Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores

Info

Publication number: ES2874756T3
Application number: ES17829552T
Authority: ES
Inventors: Liangxing Wu; Bo Shen; Meizhong Xu; Wenqing Yao
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2021-11-05
Anticipated expiration: 2037-12-21
Also published as: US10793565B2; EP3558989A1; US20230146129A1; EP3558989B1; WO2018119236A1; US20190202824A1; US20210002276A1; US20180179201A1; US11566026B2

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde: el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3- 14, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, B, P, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6; L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -C(=S)NR13-, -NR13C(=S)-, -C(=NR13)NR13-, -NR13C(=NR13)-, - C(=NOR13)NR13-, -NR13C(=NOR13)-, -C(=NCN)NR13-, -NR13C(=NCN)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, - O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C≡C-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, - NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-; R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4; R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N (alquilo C1-4)2; R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N (alquilo C1-4)2; R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb; o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4) 2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; o R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6- 10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud se refiere a compuestos farmacéuticamente activos. La divulgación proporciona compuestos así como sus composiciones y sus usos. Los compuestos modulan la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y son útiles en el tratamiento de varias enfermedades que incluyen enfermedades infecciosas y cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El sistema inmunológico desempeña un papel importante en el control y erradicación de enfermedades como el cáncer. Sin embargo, las células cancerosas a menudo desarrollan estrategias para evadir o inhibir el sistema inmunológico para favorecer su crecimiento. Uno de tales mecanismos es la alteración de la expresión de moléculas coestimuladoras y coinhibidoras expresadas en células inmunes (Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). El bloqueo de la señalización de un punto de control inmunitario inhibidor, como el PD-1, ha demostrado ser una modalidad de tratamiento prometedora y eficaz.

La muerte celular programada-1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor de superficie celular expresado en células T activadas, células T asesinas naturales, células B y macrófagos (Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki y Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201). Funciona como un sistema de retroalimentación negativa intrínseco para prevenir la activación de las células T, lo que a su vez reduce la autoinmunidad y promueve la auto-tolerancia. Además, también se sabe que PD-1 desempeña un papel crítico en la supresión de la respuesta de células T específicas de antígeno en enfermedades como el cáncer y la infección viral (Sharpe et al, Nat Immunol 20078, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).

La estructura de PD-1 consiste de un dominio de tipo variable de inmunoglobulina extracelular seguido de una región transmembrana y un dominio intracelular (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). El dominio intracelular contiene dos sitios de fosforilación localizados en un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina y un motivo de cambio inmunorreceptor basado en tirosina, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales mediadas por el receptor de células T. PD-1 tiene dos ligandos, PD-L1 y PD-L2 (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), y difieren en sus patrones de expresión. La proteína PD-L1 se regula por incremento en macrófagos y células dendríticas en respuesta al tratamiento con lipopolisacáridos y GM-CSF, y en células T y células B tras la señalización del receptor de células T y del receptor de células B. PD-L1 también se expresa altamente en casi todas las células tumorales, y la expresión aumenta aún más después del tratamiento con iFn-y (Iwai et al, PNAS2002, 99(19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). De hecho, se ha demostrado que el estado de expresión de PD-L1 en el tumor es pronóstico en múltiples tipos de tumores (Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). La expresión de PD-L2, por el contrario, está más restringida y se expresa principalmente por células dendríticas (Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). La ligadura de PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 en las células T suministra una señal que inhibe la producción de IL-2 e IFN-y, así como la proliferación celular inducida tras la activación del receptor de células T (Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). El mecanismo implica el reclutamiento de SHP-2 o SHP-1 fosfatasas para inhibir la señalización del receptor de células T como la fosforilación de Syk y Lck (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239 245). La activación del eje de señalización de PD-1 también atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-0, que es necesaria para la activación de las vías NF-^B y API, y para la producción de citoquinas como IL-2 , IFN-y y TNF (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3): 634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34).

Varias líneas de evidencia de estudios preclínicos en animales indican que el PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PD-1 desarrollan glomerulonefritis de tipo lupus y cardiomiopatía dilatada (Nishimura et al, Immunity 1999, 11: 141-151; Nishimura et al, Science 2001, 291: 319-322). Usando un modelo LCMV de infección crónica, se ha demostrado que la interacción PD-1/PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 específicas de virus (Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7). Juntos, estos datos apoyan el desarrollo de un enfoque terapéutico para bloquear la cascada de señalización inhibidora mediada por PD-1 para aumentar o "rescatar" la respuesta de las células T. Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos compuestos que bloqueen la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1.

Las patentes referentes a inhibidores de la muerte celular programada 1 (PD-1) entre 2010 y 2015 se revisaron por Tryfon Zarganes-Tzitzikas et al. en Expert Opinion on Therapeutic Patents., vol. 26, N° 9, 19 de septiembre de 2016 páginas 973-977.

SUMARIO

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde las variables constituyentes se definen en la presente y en las reivindicaciones.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

La presente invención proporciona además compuestos y composiciones que pueden usarse en métodos para inhibir la interacción PD-1/PD-L1, dicho método comprendiendo administrara un paciente un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

La presente invención proporciona además compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, y composición de los mismos, para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción PD-1/PD-L1, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer o una infección.

La presente invención proporciona además compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mimo, y composiciones de los mismos, para su uso en un método para potenciar, estimular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un paciente, en donde el paciente tiene cáncer o una infección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

I. Compuestos

La presente divulgación proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-14, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, B, P, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;

L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -C(=S)NR13-, -NR13C(=S)-, -C(=NR13)NR13-, -NR13C(=NR13)-, -C(=NOR13)NR13-, -NR13C(=NOR13)-, -C(=NCN)NR13-, -NR13C(=NCN)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;

R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;

R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N (alquilo C1-4)2;

R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N (alquilo C1-4)2;

R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 y -N(alquilo C1-4)2;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, -NH alquilo C1-4, -N(alquilo C1.4) 2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

0 R14 y R15 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1 -4-(heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, CN, o H, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;

cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NR NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(Oh )2, -B(ORc)2, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn;

cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R°, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(Oh )2, -B(OR)2, y S(O)2NR°R°, en donde el alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo

C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4 -, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de

Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;

cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

o dos sustituyentes cualquiera Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh;

cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1- -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, N, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)OR1, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)OR1, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(OR)2, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo

C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes

Rj;

cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(OR)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1.4 de cada Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo

heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ri cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados, o 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rk cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados, o 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rr cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo

de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo

C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y

el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o

un estereoisómero del mismo, en donde:

el anillo A es heteroarilo de 5 a 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-14, en donde el heteroarilo de 5 a 14 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros

del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1,

2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;

L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13SO2NR13-, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;

R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;

R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo

haloalcoxi

1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, (alquilo C1-4)2;

R5 es alquilo C1-4,

alcoxi C1-4, haloalquilo

haloalcoxi

1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, (alquilo C1-4)2;

R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de

4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4', (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en

donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del tomados junto con el átomo de carbono del anillo

al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R14 o R15 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-(heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, CN, o H, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rcy S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;

cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)OR, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(o)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O^R°, NR°S(O)2NR°R°, y S(O)2NR°R°, en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)- alquilo C1.4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4 -, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;

cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRry S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

o dos sustituyentes cualquiera Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1. -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes Rj;

cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4 de cada Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes R° cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

cada R1, Rk, R° o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y

el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

En alguna realización, se presenta en la presente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;

L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2NR13, NR13SO2, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;

R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;

R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;

R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N (alquilo C1-4)2;

R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa; en donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 y -N(alquilo C1-4)2;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-(heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, CN, o H, NH2, NO2, NHORc, OR, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)R, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)R, S(O)NRcRc, S(O)2Rcy S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;

cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(o)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)OR° C(=NRo)NRoRo, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O^Ro, NRoS(o)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo, en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)- alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4 -, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;

cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRry S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido

con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros,

arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1- -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRi NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo

C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes

Rj;

cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk,

ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4 de cada Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto

con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros

que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rr cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y

el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, arilo C6-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno 1-4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros

2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6;

L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, O, -(CR14R15)q-, -(CR14R15)q-O-, -O(CR14R15)q-, -NR13-, -(CR14R15)q-NR13-, -NR13-(CR14R15)q-, -CH=CH-, -C=C-, SO2NR13, -NR13SO2, -NR13C(O)O- o -NR13C(O)NR13-;

R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;

R4 es alquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N(alquilo Ci-4)2;

R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N (alquilo Ci-4)2;

R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C i-6, haloalcoxi C i-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;

o dos sustituyentes R6 unidos al mismo átomo de carbono del tomados junto con el átomo de carbono del anillo al que están unidos forman espiro cicloalquilo C3-6 o espiro heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R14 o R15 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, and S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-(heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4, C CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rcy S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;

cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O^R°, NR°S(O)2NR°R°, y S(O)2NR°R°, en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)- alquilo C1.4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4 -, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;

cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRry S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

o dos sustituyentes cualquiera Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1. -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes Rj;

cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4 de cada Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

o dos sustituyentes Ri cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rk cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados;

cada Ri, Rk, Ro o Rr se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Ri, Rk, Ro o Rr están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4;

cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y

el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4

En algunas realizaciones, dos sustituyentes Ri cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o dos sustituyentes Rk cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, (1) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (3) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1.7- naftiridin-8-ilo o pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo; y (4) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.

En algunas realizaciones, (1) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo; (2) cuando L es un enlace, el anillo A no es 2-benzoxazolilo; (3) cuando L es -NH-, el anillo A no es 1.7- naftiridin-8-ilo o pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilo; o (4) cuando L es -C(O)NH-, el anillo A no es 2-piridilo.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente un compuesto que tiene la Fórmula (Ia):

uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1.4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo ^-4)2;

R7 es H, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, c N, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el C1-4 alquilo y alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, halo o -C(O)NH2;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.

o R8 y R10 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman heterocicloalquilo 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene de cero a uno heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados de O, N o S, en donde el heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros formado por R8 y R10 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq;

R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O}ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

o R10 y R11 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, en donde cada heterocicloalquilo de 4-11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf;

R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

uno de R1 y R2 es -(CR8 R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -n H alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1.4 y alcoxi C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;

R7 es H, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, c N, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el C1-4 alquilo y alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, halo o -C(O)NH2;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

o R8 y R9 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq;

R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y -SO2NRgRg, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C-m -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo Ci-4)2; y

En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente es un compuesto que tiene la Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente es un compuesto que tiene la Fórmula (IIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente es un compuesto que tiene la Fórmula (IIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente es un compuesto que tiene la Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente es un compuesto que tiene la Fórmula (IIIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en la presente es un compuesto que tiene la Fórmula (IIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente compuestos que tienen la Fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5. En una realización, el anillo A es piridilo, por ejemplo, 2-piridilo. En algunas realizaciones, el subíndice n es 0, 1 o 2 y cada R5 es independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo ^-4)2. En ciertos casos, R5 es halo o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, el subíndice m es 0. En algunas realizaciones, el subíndice r es 1 o 2. En algunas realizaciones, R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2. En una realización, R2 es H. En algunas realizaciones, el subíndice p es 1 y R8 y R9 son cada uno H. En una realización, R10 es H. En algunas realizaciones, R8 y R10 juntos forman heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq. En algunas realizaciones, R10 y R11 tomados juntos forman heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente compuestos que tienen la Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5, las variables de Fórmula (V) son como se definen en cualquier realización divulgada en la presente. En algunas realizaciones, el subíndice r es 1 o 2.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente compuestos que tienen la Fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5, las variables de Fórmula (VI) son como se definen en cualquier realización divulgada en la presente. En algunas realizaciones, el subíndice r es 1 o 2.

En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente compuestos que tienen la Fórmula (VIIa) o (VIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, en donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5, las variables de Fórmula (VIIa) o (VIIb) son como se definen en cualquier realización divulgada en la presente. En algunas realizaciones, el subíndice r es 1 o 2.

En algunas realizaciones, se proporciona en la presente compuestos que tienen la Fórmula (VIIIa) o (VIIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos, en donde el subíndice r es 1, 2, 3, 4 o 5, las otras variables de Fórmula (VIIIa) o (VIIIb) son como se definen en cualquier realización divulgada en la presente.

En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes R6 En algunas realizaciones, el anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6 En algunas realizaciones, el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6 En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de:

en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo C1-6; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.

En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de:

en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L.

En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de:

En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona de:

En algunas realizaciones, el anillo A es:

En algunas realizaciones, el anillo A es:

en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y la línea ondulada indica el punto de unión a L. En algunas realizaciones, el anillo A es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 independientemente seleccionados.

En algunas realizaciones, el anillo A es:

En algunas realizaciones, L es un enlace, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -NR13- o -CH=CH-. En algunas realizaciones, L es un enlace o -C(O)NR13-. En algunas realizaciones, L es un enlace, -NH-, -CH=CH- o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A. En algunas realizaciones, L es un enlace o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A.

En algunas realizaciones, L es un enlace, -NR13-, -(CR14R15)qO-, -O(CR14R15)q-, -(CR14R15)qNR13- o -NR13-(CR14R15)q-, en donde el subíndice q es 1, 2 o 3. En ciertos casos, R14 y R15 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4. En otros casos, R14 y R15 tomados juntos forman cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq.

En algunas realizaciones, L es un enlace.

En alguna realización, L es -NR13 -. En ciertos casos, R13 es H o alquilo C1-4.

En alguna realización, L es -CH2O- o -OCH2-.

En alguna realización, L es -NR13CH2- o -CH2NR13 En ciertos casos, R13 es H o alquilo C1-4.

En algunas realizaciones, el subíndice m es 0 o 1. En algunas realizaciones, el subíndice m es 0.

En algunas realizaciones, el subíndice n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 1 y R5 es halo o alquilo C1-4.

En algunas realizaciones, R3 es metilo, halo o CN. En algunas realizaciones, R3 es metilo, CN o Cl.

En algunas realizaciones, R12 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, halo, OH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2. En algunas realizaciones, R12 es H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R12 es H.

En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1.4 y el alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de CN o halo. En algunas realizaciones, R7 es halo, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1.4, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1.4 de R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con CN.

En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CN, halo, o OH, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH y -NH2. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H.

En algunas realizaciones, R2 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4.

En algunas realizaciones, R1 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4.

En algunas realizaciones, el subíndice p es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice p es 1 o 2. En algunas realizaciones, el subíndice p es 1.

En algunas realizaciones, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1.4, y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1.4 de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4. En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R8 y R9 son cada uno H.

En algunas realizaciones, R10 es H.

En algunas realizaciones, R11 es 2-hidroxietilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilo o [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilo.

En algunas realizaciones, -NR10R11 es (2-hidroxietil)amino, 2-carboxi-1-piperidinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)ciclopropil]metilamino o [1-(hidroximetil)ciclobutil]metil amino.

el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;

L es un enlace, -C(O)NR13- o -NR13C(O)-;

uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H o alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo ^-4)2;

R3 es metilo, halo, o CN;

R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, o OH;

R5 es alquilo C1.4, alcoxi C1-4, CN, halo, o OH;

cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, y NRaC(O)Ra, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb;

R7 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, halo, OH, o -COOH, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, halo o -C(O)NH2;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4 de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6 de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, y OH;

cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo y OH;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y halo;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, y NRcC(O)Rc;

cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Rc están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, y NRgC(O)Rg;;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1.6;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

el anillo A es heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros, en donde el heteroarilo de 5 a 10 miembros y el heterocicloalquilo de 4 a 11 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S, en donde el átomo de N o S como miembros del anillo está opcionalmente oxidado y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo están cada uno opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;

L es un enlace, -C(O)NR13- o -NR13C(O)-;

uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H;

R3 es metilo;

R4 es alquilo C1-4, halo, o OH;

R5 es alquilo C1-4 o halo;

cada R6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 sustituyente Rb;

R7 es CN o halo;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo C1-4;

Cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 sustituyente Rf;

R12 es H;

cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, halo, y OH;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, OH, NH2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, NRcRc, y NRcC(O)Rc;

cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con 1 sustituyente Rf seleccionado de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, halo, NHORg, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)OR, NHRg, NRgRg, y NRc(O)Rg;

cada Rg se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

el subíndice m es un número entero de 0 o 1;

el subíndice n es un número entero de 0 o 1; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2 o 3.

Se aprecia además que ciertas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización (mientras que se pretende que las realizaciones se combinen como si estuvieran escritas en múltiples formas dependientes). Por el contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Por tanto, se contempla que las características descritas como realizaciones de los compuestos de Fórmula (I) pueden combinarse en cualquier combinación adecuada.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, ciertas características de los compuestos se divulgan en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que dicha divulgación incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, se pretende específicamente que el término "alquilo C1-6" divulgue individualmente (sin limitación) metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.

El término "n miembros", donde n es un número entero, describe típicamente el número de átomos formadores de anillos en una fracción donde el número de átomos formadores de anillos es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, pueden describirse variables que definen grupos de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR- y se pretende que divulgue cada una de las formas individualmente. Cuando la estructura requiere un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o un grupo arileno de enlace, respectivamente.

El término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos reemplaza formalmente al hidrógeno como "sustituyente" unido a otro grupo. El término "sustituido", a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier nivel de sustitución, por ejemplo, mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustitución, donde se permita tal sustitución. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado da como resultado una molécula químicamente estable. La frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, por ejemplo, oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno.

El término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.

El término "alquilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada. El término "alquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un grupo alquilo corresponde formalmente a un alcano con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de fracciones alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, npentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo y similares.

El término "alquenilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Un grupo alquenilo corresponde formalmente a un alqueno con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquenilo al resto del compuesto. El término "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de n a m carbonos. En algunas realizaciones, la fracción alquenilo contiene de 2 a 6, d e 2 a 4 o d e 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, npropenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.

El término "alquinilo" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada correspondiente a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Un grupo alquinilo corresponde formalmente a un alquino con un enlace C-H reemplazado por el punto de unión del grupo alquilo al resto del compuesto. El término "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.

El término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente. Un grupo alquileno corresponde formalmente a un alcano con dos enlaces C-H reemplazados por puntos de unión del grupo alquileno al resto del compuesto. El término "alquileno Cn-m" se refiere a un grupo alquileno que tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi Cn-m" se refiere a un grupo alcoxi, cuyo grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.

El término "carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)NH2.

El término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también puede escribirse como C(O).

El término "ciano" o "nitrilo" se refiere a un grupo de fórmula -C=N, que también puede escribirse como -CN.

Los términos "halo" o "halógeno", usados solos o en combinación con otros términos, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, los grupos halo son F.

El término "haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de halógeno. El término "haloalquilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene de n a m átomos de carbono y de por lo menos uno hasta {2(n a m)+1} átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, los átomos de halógeno son átomos de flúor. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCh, C2Cl5 y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.

El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo, en donde el grupo haloalquilo es como se ha definido anteriormente. El término "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo haloalcoxi, cuyo grupo haloalquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y similares. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando está unido al carbono, o unido a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona, o un grupo N-óxido. En algunas realizaciones, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes oxo (=O).

El término "sulfido" se refiere a un átomo de azufre como sustituyente divalente, que forma un grupo tiocarbonilo (C=S) cuando se une al carbono.

El término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo que tiene uno o más anillos poliinsaturados que tienen carácter aromático (es decir, que tienen (4n 2) electrones □ (pi) deslocalizados donde n es un número entero).

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es naftilo.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene por lo menos un miembro de anillo heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-14 o 5-10 átomos en el anillo que incluyen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 miembros heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En otras realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo bicíclico fusionado de ocho, nueve o diez miembros. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (piridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo (incluyendo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- y 2,6-naftiridina), indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo y similares.

Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un grupo heteroarilo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos del anillo de cinco miembros ejemplares incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.

Un anillo heteroarilo de seis miembros es un grupo heteroarilo que tiene seis átomos del anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado no aromático (monocíclico, bicíclico o policíclico), que incluye grupos alquilo y alquenilo ciclados. El término "cicloalquilo Cn-m" se refiere a un cicloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos fusionados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 carbonos formadores de anillos (C3-14). En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 14 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 6 miembros de anillo, de 3 a 5 miembros de anillo, o de 3 a 4 miembros de anillo. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También se incluyen en la definición de cicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados de benzo o tienilo de ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluyendo un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbomilo, norpinilo, norcamilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, biciclo[2.1.1]hexanilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo, que tiene por lo menos un miembro de anillo heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo, y que tiene 4-14 miembros de anillo, 4-10 miembros de anillo, 4-7 miembros de anillo o 4-6 miembros de anillo. Incluidos dentro del término "heterocicloalquilo" están los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono o bicíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen dos o tres anillos fusionados o con puentes) o espirorciclos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es un grupo monocíclico que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los átomos de carbono formadores de anillos de un grupo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente para formar un grupo oxo o sulfido u otro enlace oxidado (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)2, N-óxido, etc.) o puede cuaternizarse un átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 enlaces dobles. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo heterocicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluyendo un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, azepanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tropanilo, 4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo y tiomorfolino

En ciertos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede unirse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de azetidin-3-ilo se une en la posición 3.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conocen métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. En los compuestos descritos en la presente también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros como formas isoméricas separadas.

La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.

La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la técnica puede determinar la composición de solventes de elución adecuada.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención tienen la configuración (R). En otras realizaciones, los compuestos tienen la configuración (S). En compuestos con más de un centro quiral, cada uno de los centros quirales en el compuesto puede ser independientemente (R) o (S), a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen parejas cetona-enol, parejas amida-ácido imídico, parejas lactama-lactima, parejas enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.

Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden reemplazarse o sustituirse con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye por lo menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden reemplazarse o sustituirse por deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

El término "compuesto", como se usa en la presente, se pretende que incluya todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. También se pretende que el término se refiera a los compuestos de la invención, independientemente de cómo se preparen, por ejemplo, sintéticamente, a través de un proceso biológico (por ejemplo, metabolismo o conversión enzimática), o una combinación de los mismos.

Todos los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse. Cuando están en estado sólido, los compuestos descritos en la presente y las sales de los mismos pueden producirse de varias formas y pueden, por ejemplo, tomar la forma de solvatos, incluyendo hidratos. Los compuestos pueden estar en cualquier forma de estado sólido, como un polimorfo o solvato, por lo que, a menos que se indique claramente lo contrario, la referencia en la memoria descriptiva a compuestos y sales de los mismos debe entenderse que abarca cualquier forma de estado sólido del compuesto.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está por lo menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, o por lo menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos de la invención, o una sal de los mismos.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Las expresiones, "temperatura ambiente" y "temperatura ambiente", como se usan en la presente, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20° C a aproximadamente 30° C.

La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción de ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente incluyen las formas de N-óxido.

II. Síntesis

Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles, como las de los esquemas siguientes.

Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la técnica puede seleccionar los solventes adecuados para un paso de reacción particular.

La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores apropiados. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., (Wiley, 2006).

Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).

Los siguientes Esquemas proporcionan una guía general en relación con la preparación de los compuestos de la invención. Un experto en la técnica comprenderá que las preparaciones mostradas en los Esquemas pueden modificarse u optimizarse usando conocimientos generales de química orgánica para preparar varios compuestos de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, usando un proceso como se ilustra en los Esquemas 1-3.

Esquema 1

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1. El grupo halo (por ejemplo, Hal1 = Cl, Br, I) de los compuestos de bifenilo 1-1 puede convertirse en los ésteres borónicos 1-2 en condiciones estándar de borilación [por ejemplo, en presencia de bis(pinacolato)diboron y un catalizador de paladio, como, Pd(dppf)Ch]. Los ésteres borónicos 1-2 pueden reaccionar con los haluros de heteroarilo 1-3 (por ejemplo, Hal2 = Cl, Br, I) en condiciones de acoplamiento de Suzuki estándar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) para dar los compuestos bicíclicos con puente N I.

Alternativamente, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2. Los ésteres borónicos 2-1 pueden reaccionar con los haluros de heteroarilo 2-2 (por ejemplo, Hal2 = Cl, Br, I) en condiciones de acoplamiento de Suzuki estándar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada) para dar los compuestos bicíclicos con puente N 2-3, que pueden reaccionar con el éster borónico 2-4 para dar los compuestos de Fórmula I.

Los haluros de heteroarilo que contienen triazol de fórmula 3-4 (Hal2 es un haluro como Br o I) pueden formarse de acuerdo con el Esquema 3. El acoplamiento de aminoheterociclos 3-1 con etoxicarbonil isotiocianato 3-2, seguido de tratamiento con hidroxilamina clorhidrato y diisopropiletilamina (DIPEA) pueden formar heteroarilaminas con puente N 3-3. La conversión de las aminas primarias 3-3 en haluros puede lograrse en las condiciones de reacción de Sandmeyer [es decir, en presencia de nitrito de terc-butilo y fuentes de halógeno como CuBr2 o I2] para generar los haluros de heteroarilo con puente N 3-4.

III. Usos de los compuestos

Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la actividad de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1 y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de PD-1 y las enfermedades y trastornos asociados con PD-L1 que incluyen su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80). En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación, o las sales farmacéuticamente aceptables o estereoisómeros de los mismos, son útiles para la administración terapéutica para mejorar la inmunidad en el cáncer, infección crónica o sepsis, incluyendo la mejora de la respuesta a la vacunación. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1. El método incluye administrar a un individuo o paciente un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse solos, en combinación con otros agentes o terapias o como adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento de enfermedades o trastornos, incluyendo cáncer o enfermedades infecciosas. Para los usos descritos en la presente, puede usarse cualquiera de los compuestos de la divulgación, incluyendo cualquiera de las realizaciones de los mismos.

Los compuestos de la presente divulgación inhiben la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1, dando como resultado un bloqueo de la vía PD-1. El bloqueo de PD-1 puede mejorar la respuesta inmune a células cancerosas y enfermedades infecciosas en mamíferos, incluyendo los humanos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona el tratamiento de un individuo o un paciente in vivo usando un compuesto de Fórmula (I) o una sal o estereoisómero del mismo de tal manera que se inhibe el crecimiento de tumores cancerosos. Puede usarse un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. Alternativamente, un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o estereoisómero del mismo, puede usarse junto con otros agentes o tratamientos estándar del cáncer, como se describe a continuación. En una realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales in vitro. El método incluye poner en contacto las células tumorales in vitro con un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o de una sal o estereoisómero del mismo. En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo o un paciente. El método incluye administrar al individuo o paciente con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, o de un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal o un estereoisómero del mismo.

En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar el cáncer. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos de cánceres incluyen aquellos cuyo crecimiento puede inhibirse usando compuestos de la divulgación y cánceres que responden típicamente a la inmunoterapia.

Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas o agudas incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, tumores sólidos de la niñez, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uretra, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente, incluyendo los inducidos por asbesto, y combinaciones de dichos cánceres. Los compuestos de la presente divulgación también son útiles para el tratamiento de cánceres metastásicos, especialmente cánceres metastásicos que expresan PD-L1.

En algunas realizaciones, los cánceres tratables con compuestos de la presente divulgación incluyen melanoma (por ejemplo, melanoma maligno metastásico), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células claras), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata resistente a hormonas), cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas), cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer urotelial (por ejemplo, vejiga) y cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalta). Además, la divulgación incluye neoplasias malignas refractarias o recurrentes cuyo crecimiento puede inhibirse usando los compuestos de la divulgación.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma, cáncer de vejiga, etc.), cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin (incluido el NHL recidivante o refractario y folicular recurrente), linfoma de Hodgkin o mieloma múltiple) y combinaciones de dichos cánceres.

En algunas realizaciones, los cánceres que pueden tratarse usando los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, colangiocarcinoma, cáncer de vías biliares, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de cerebro, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer de trompa de Falopio, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cuello, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, cáncer de recto, carcinoma de células renales, cáncer de glándulas salivales, cáncer de seno, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular, cáncer de uretra y cáncer ureteral.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para tratar la enfermedad de células falciformes y la anemia de células falciformes.

El bloqueo de la vía de PD-1 con compuestos de la presente divulgación también puede usarse para tratar infecciones como infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones como infecciones virales. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, una sal del mismo. Los ejemplos de virus que provocan infecciones tratables mediante los compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus de inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola y virus del sarampión. En algunas realizaciones, los virus que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan am hepatitis (A, B o C), virus de herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II, y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de bacterias patógenas que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los compuestos y composicione de la divulgación incluyen clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones fúngicas. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de hongos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

La presente divulgación proporciona compuestos y composiciones para su uso en un método para tratar infecciones parasitarias. El método incluye administrar a un paciente con necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal del mismo. Los ejemplos no limitativos de parásitos patógenos que provocan infecciones que pueden tratarse mediante los métodos de la divulgación incluyen Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microtosce, Trypanospanos Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.

Se cree que los compuestos de Fórmula (I), o cualquiera de las realizaciones de los mismos, pueden poseer un perfil farmacológico satisfactorio y propiedades biofarmacéuticas prometedoras, como perfil toxicológico, metabolismo y propiedades farmacocinéticas, solubilidad y permeabilidad. Se entenderá que la determinación de las propiedades biofarmacéuticas apropiadas está dentro del conocimiento de un experto en la técnica, por ejemplo, la determinación de la citotoxicidad en las células o la inhibición de ciertos objetivos o canales para determinar la toxicidad potencial.

Los términos "individuo" o "paciente", usados indistintamente, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo más preferiblemente humanos.

La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que busca un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico.

Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) como disminuir la gravedad de la enfermedad. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente; por ejemplo, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.

Terapias de combinación

El crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas pueden verse afectados por múltiples vías de señalización. Por tanto, es útil combinar diferentes inhibidores de enzima/proteína/receptor, que muestren diferentes preferencias en los objetivos que modulan las actividades, para tratar tales afecciones. Dirigirse a más de una vía de señalización (o más de una molécula biológica implicada en una vía de señalización dada) puede reducir la probabilidad de que surja resistencia a los fármacos en una población celular y/o reducir la toxicidad del tratamiento.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más de otros inhibidores de enzima/proteína/receptor o una o más terapias para el tratamiento de enfermedades, como cáncer o infecciones. Los ejemplos de enfermedades e indicaciones tratables con terapias de combinación incluyen las descritas en la presente. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y tumores líquidos, como cánceres de sangre. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas o infecciones por parásitos. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K (alfa, beta, gamma, delta), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC,TAM quinasas (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que pueden combinarse con los compuestos de la presente divulgación para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, por ejemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, por ejemplo, ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat, NLG919 y BMS-986205), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 y INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 e INCB50465), un inhibidor de PI3K-gamma como el inhibidor selectivo de PI3K-gamma, un inhibidor de Pim, un inhibidor de CSF1R, un receptor de tirosina quinasas de TAM (Tyro-3, Axl, y Mer), un inhibidor de histona desacetilasa (HDAC) como un inhibidor de HDAC8, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, inhibidores de miembro de la familia de bromo y extraterminales (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET como INCB54329 e INCB57643), un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) como rucaparib, olaparib, niraparib, veliparib o talazoparib, y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios como CD27, CD28, CD40, CD122, Cd96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, pI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimulante seleccionada de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR y CD137. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD1, un anticuerpo anti-PD-LI o un anticuerpo anti-CTLA-4.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 o AMP-224. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PDI es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti PD-1 es SHR-1210.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal anti-PD-LI. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-LI es BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-LI es MPDL3280A o MEDI4736.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, por ejemplo, un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab o tremelimumab.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, por ejemplo, un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, por ejemplo, un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016 o LAG525.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, por ejemplo, un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.

En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de OX40, por ejemplo, un anticuerpo anti-OX40 o proteína de fusión OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas realizaciones, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas realizaciones, el agente es un agente alquilante, un inhibidor de proteasomas, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Los ejemplos de un agente alquilante incluyen ciclofosfamida (CY), melfalán (MEL) y bendamustina. En algunas realizaciones, el inhibidor de proteasomas es carfilzomib. En algunas realizaciones, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas realizaciones, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con otros métodos de tratamiento de cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida a tumores, terapia adyuvante, inmunoterapia o cirugía. Ejemplos de inmunoterapia incluyen tratamiento con citoquinas (por ejemplo, Interferones, GM-CSF, G-CSF, IL-2), inmunoterapia de CRS-207, vacuna contra el cáncer, anticuerpo monoclonal, transferencia de células T adoptivas, agonistas del receptor Toll, agonistas de STING, viroterapia oncolítica y moléculas pequeñas inmunomoduladoras, incluyendo talidomida o inhibidor de JAK1/2 y similares. Los compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más fármacos contra el cáncer, como agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos de ejemplo incluyen cualquiera de: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorideleína, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, rucaparib, sorafenib, estreptoenzocina, sunitinib, sunitinib maleato, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib y zoledronato.

Otros agentes anticáncer incluyen agentes terapéuticos de anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como c TlA-4 (por ejemplo, Ipilimumab), 4-1BB (por ejemplo, Urelumab, utomilumab), anticuerpos contra PD-1 y PD-L1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.). Ejemplos de anticuerpos contra PD-1 y/o PD-L1 que pueden combinarse con compuestos de la presente divulgación para el tratamiento de cáncer o infecciones como infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias incluyen, pero no se limitan a, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI-4736 y SHR-1210.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse además en combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores o anticuerpos terapéuticos.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con otro agente inmunogénico, como células cancerosas, antígenos tumorales purificados (incluyendo proteínas recombinantes, péptidos y moléculas de carbohidratos), células y células transfectadas con genes que codifican citoquinas inmunoestimuladoras. Los ejemplos no limitativos de vacunas tumorales que pueden usarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citoquina GM-CSF.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos, pueden usarse en combinación con un protocolo de vacunación para el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, las células tumorales se transducen para expresar GM-CSF. En algunas realizaciones, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de virus implicados en cánceres humanos como virus del papiloma humano (HPV), virus de la hepatitis (HBV y HCV) y virus del sarcoma del herpes de Kaposi (KHSV). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con antígenos específicos de tumores como proteínas de choque térmico aisladas del propio tejido tumoral. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las realizaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden combinarse con inmunización con células dendríticas para activar respuestas antitumorales potentes.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con péptidos macrocíclicos biespecíficos que se dirigen a células efectoras que expresan el receptor Fe alfa o Fe gamma a células tumorales. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con péptidos macrocíclicos que activan la respuesta inmune del huésped.

Los compuestos de la presente divulgación pueden usarse en combinación con el trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético.

Los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o sales de los mismos pueden usarse en combinación con vacunas, para estimular la respuesta inmune a patógenos, toxinas, y autoantígenos. Los ejemplos de patógenos para los que este enfoque terapéutico puede ser particularmente útil incluyen patógenos para los que no hay actualmente una vacuna eficaz, o patógenos para los que las vacunas convencionales son menos que completamente eficaces. Estos incluyen, pero no se limitan a, VIH, Hepatitis (A, B y C), Gripe, Herpes, Giardia, Malaria, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.

Los virus que provocan infecciones tratables mediante los compuestos y composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, virus del papiloma humano, gripe, virus de la hepatitis A, B, C o D, adenovirus, poxvirus, virus del herpes simple, citomegalovirus humano, virus del síndrome respiratorio agudo severo, virus del ébola, virus del sarampión, virus del herpes (por ejemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), flavivirus, echovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubéola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus del molusco, virus de la polio, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral.

Las bacterias patógenas que provocan infecciones tratables mediante los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, ántrax, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme.

Los hongos patógenos que provocan infecciones tratables mediante los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Género Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.

Los parásitos patógenos que provocan infecciones tratables mediante los compuestos y composiciones de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia micomapani. cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi y Nippostrongylus brasiliensis.

Cuando se administra más de un agente farmacéutico a un paciente, pueden administrarse simultáneamente, por separado, secuencialmente o en combinación (por ejemplo, para más de dos agentes).

IV. Formulación, formas de dosificación y administración

Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) o cualquiera de las fórmulas como se describe en la presente, un compuesto como se enumera en cualquiera de las reivindicaciones y se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquiera de las realizaciones del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse mediante una variedad de vías, dependiendo de si está indicado un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo intranasal, administración vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una única dosis de bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables.

Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al elaborar las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molarse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse moliendo para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, de aproximadamente 40 mesh.

Los compuestos de la invención pueden molerse usando procedimientos de molienda conocidos como moliendo en húmedo para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, la WO 2002/000196.

Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina silicificada comprende aproximadamente un 98% de celulosa microcristalina y aproximadamente un 2% de dióxido de silicio p/p.

En algunas realizaciones, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato e hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, la composición comprende por lo menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y celulosa microcristalina, lactosa monohidrato y óxido de polietileno. En algunas realizaciones, la composición comprende además estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas realizaciones, la lactosa monohidrato es Fast-flo 316™. En algunas realizaciones, la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier™) y/o hidroxipropilmetilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel K00LV™). En algunas realizaciones, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, PolyoxWSR 1105™).

En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en húmedo para producir la composición. En algunas realizaciones, se usa un proceso de granulación en seco para producir la composición.

Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, cada dosificación contiene aproximadamente 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

Los componentes usados para formular las composiciones farmacéuticas son de alta pureza y están sustancialmente libres de contaminantes potencialmente dañinos (por ejemplo, por lo menos de calidad alimentaria nacional, generalmente por lo menos de calidad analítica y más típicamente por lo menos de calidad farmacéutica). Particularmente para el consumo humano, la composición se fabrica o formula preferiblemente según los estándares de Buenas Prácticas de Fabricación como se define en las regulaciones aplicables de la U.S. Food and Drug Administration. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden ser estériles y/o sustancialmente isotónicas y/o en total conformidad con todas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación de la U.S. Food and Drug Administration.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificaciones y generalmente se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente será determinada habitualmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/vdel compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 □g/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.

Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente por toda la composición de tal manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.

Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en su liberación. Pueden usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla, tienda o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.

Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más de otros componentes, por ejemplo, monoestearato de glicerina, monoestearato de PEG-glicerina y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse usando alcohol isopropílico y agua, de manera adecuada en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente un 0,1, por lo menos aproximadamente un 0,25, por lo menos aproximadamente un 0,5, por lo menos aproximadamente un 1, por lo menos aproximadamente un 2 o por lo menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que están asociados opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección cutánea.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se esté administrando, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán del estado de la enfermedad que se esté tratando así como del juicio del médico que lo atiende, dependiendo de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden filtrarse estériles. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos estará típicamente entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferible entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos animales o in vitro.

V. Compuestos marcados y métodos de ensayo

Los compuestos de la presente divulgación pueden ser útiles además en investigaciones de procesos biológicos en tejidos normales y anormales. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, fluorescentes, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la proteína PD-1 o PD-L1 en muestras de tejido, incluyendo el humano, y para identificar ligandos de PD-L1 mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de unión de PD-1/PD-L1 que contienen tales compuestos marcados.

La presente invención incluye además compuestos sustituidos isotópicamente de la divulgación. Un compuesto "isotópicamente sustituido" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de origen natural). Debe entenderse que un compuesto "radiomarcado" es un compuesto que ha incorporado por lo menos un isótopo que es radiactivo (por ejemplo, un radionúclido). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionucleido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competencia y marcado de proteínas PD-L1 in vitro, compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o será generalmente más útil. Para aplicaciones de radio imagenología, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Bro 77Br generalmente serán los más útiles. En algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

Específicamente, un compuesto marcado de la invención puede usarse en un ensayo de selección para identificar y/o evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse para determinar su capacidad para unirse a una proteína PD-L1 monitorizando su variación de concentración cuando entra en contacto con la proteína PD-L1, mediante el seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína PD-L1 (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína PD-L1 se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se determina por tanto la concentración del compuesto estándar marcado se monitoriza para evaluar la competición entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.

VI. Kits

La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de PD-L1, incluyendo su interacción con otras proteínas como PD-1 y B7-1 (CD80), como cáncer o infecciones, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o cualquiera de las realizaciones del mismo. Tales kits pueden incluir además uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea como prospectos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se van a administrar, las pautas de administración, y/o pautas para mezclar los componentes

La invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los Ejemplos inhiben la actividad de la interacción proteína/proteína de PD-1/PD-L1 de acuerdo con por lo menos un ensayo descrito en la presente.

EJEMPLOS

A continuación se proporcionan los procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. LCMS preparativa de acceso abierto La purificación de algunos de los compuestos preparados se realizó en sistemas de fraccionamiento de masa dirigida de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la bibliografía. Ver, por ejemplo, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; y Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

Ejemplo 1

N-(3'-(8-doro-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenilo-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida

Paso 1: ({[3-doro-5-(hidroximetil)pirídin-2-il]amino}carbonotioil)carbamato de etilo

A una solución de (6-amino-5-doropiridin-3-il)metanol (649 mg, 4,09 mmol) en 1,4-dioxano (26,5 ml, 340 mmol) se le añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (0,694 ml, 6,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50° C durante 2 h. El bruto se concentró. El residuo se usó directamente para el siguiente paso. LC-MS calculado para C10H13ClN3OaS (M+H)+: m/z=290.0; encontrado: 290.0.

Paso 2: (2-amino-8-doro[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídin-6-il)metanol

Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,566 g, 8,14 mmol) a una solución de ({[3-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}carbonotioil)carbamato de etilo (1,18 g, 4,07 mmol) en metanol (15 ml, 370 mmol)/etanol (15 ml, 260 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,42 ml, 8,14 mmol). Luego la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 3 h. El bruto se enfrió. El precipitado se filtró para dar el producto deseado 728 mg (rendimiento del 90%, dos pasos). LC-MS calculado para CzHsCl^O (M+H)+: m/z=199.0; encontrado: 199.0.

Paso 3: (2-bromo-8-doro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol

Se añadió nitrito de terc-butilo (0,728 ml, 6,12 mmol) a una suspensión de (2-amino-8-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol (0,811 g, 4,08 mmol) y bromuro de cobre (II) (1,37 g, 6,12 mmol) en acetonitrilo (19,1 ml, 365 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre un agente secante, se filtró y se concentró hasta casi la sequedad. El residuo se filtró para dar el producto puro. El filtrado también contenía algo de producto y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado (combinado, 1,06 g, rendimiento del 99%). LC-MS calculado para Cy^BrClNaO (M+H)+: m/z=261.9 and 263.9; encontrado: 261.9 y 263.9.

Paso 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol

Una mezcla de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (727 mg, 2,448 mmol), (2-bromo-8-cloro-[1,2,4] triazolo[1,5-a] piridin-6-il)metanol (612 mg, 2,332 mmol), Pd(PPh3)4 (539 mg, 0,466 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (990 mg, 4,66 mmol) en dioxano (11,1 ml)/agua (555 pl) se agitó a 90°C durante 1 h. El bruto se diluyó con DCM, se secó sobre un agente secante, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado 516 mg (rendimiento del 63%). LC-MS calculado para C14H12BrClNaO (M+H)+: m/z=352.0 and 354.0; encontrado: 352.1 y 354.1.

Paso 5: (2-(3'-amino-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-8-dom-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol

Se agitó una mezcla de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (102 mg, 0,438 mmol), (2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-doro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol (147 mg, 0,417 mmol), Pd(PPh3)4 (96 mg, 0,083 mmol) y fosfato de potasio tribásico (177 mg, 0,834 mmol) en dioxano (1985 |jl)/agua (99 |jl) a 90° C durante 1 h. El bruto se diluyó con DCM, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado 141 mg (rendimiento del 89%). LC-MS calculado para C2-iH2OClN4O (M+H)+: m/z=379.1; encontrado: 379.1.

Paso 6: N-(3'-(8-doro-6-(hidmximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida

Se anadió gota a gota terc-butóxido de potasio en THF (1 M, 774 jl, 0,774 mmol) a la solución de (2-(3'-amino-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol (97,8 mg, 0,258 mmol) y 5-(dimetoximetil)picolinato de metilo (164 mg, 0,774 mmol) en t Hf (1291 pl) a 0° C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El bruto se diluyó con DCM, se secó sobre un agente secante, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (2-10% de MeOH/DCM) sobre gel de sílice para dar el producto deseado 74,5 mg (52% de rendimiento). LC-MS calculado para C3üH29ClN5O4(M+H)+: m/z=558.2; encontrado: 558.4.

Paso 7: N-(3'-(8-doro-6-formil-[1,2,4]tríazolo[1,5-a]pirídin-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilo)-5-(dimetoximetil)picolinamida

Se anadió peryodinano de Dess-Martin (85 mg, 0,200 mmol) a la suspensión de N-(3'-(8-cloro-6-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida (74,5 mg, 0,134 mmol) en d Cm (668 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con tiosulfato de sodio acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre un agente secante, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía (30-60% de EtOAc/Hex) sobre gel de sílice para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C30H27ClN5O4(M+H)+: m/z=556.2; encontrado: 556.2.

Paso 8: N-(3'-(8-cloro-6-formil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilo)-5-formilpicolinamida

Se anadió TFA (64,8 jl, 0,842 mmol) a la solución de N-(3 -(8-cloro-6-formil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilo)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(dimetoximetil)picolinamida (11,7 mg, 0,021 mmol) en DCM (42,1 jl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con carbonato de sodio acuoso y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre un agente secante, se filtró y se concentró. El residuo se usó directamente para el paso siguiente. LC-MS calculado para C2sH21ClN5O3(M+H)+: m/z=510.1; encontrado: 510.2.

Paso 9: N-(3'-(8-doro-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-Dimetilbifenil-3-il)-5-((2- hidroxietilamino)metil)picolinamida

Se agitó una mezcla de N-(3'-(8-cloro-6-formM-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-formilpicolinamida (9,9 mg, 0,019 mmol), 2-aminoetan-1-ol (5,93 mg, 0,097 mmol) en DMF (194 |jl) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió a -78° C. Se añadió NaBH4 (1,469 mg, 0,039 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El bruto se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C32H35ClNyO3(M+H)+: m/z=600.2; encontrado 600.2.

Ejemplo 2

N-(2-cloro-3'-(8-cloro-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C3-iH32ChN7O3(M+H)+: m/z=620.2; encontrado 620.2.

Ejemplo 3

N-(2-cloro-3'-(8-ciano-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida

Se agitó una mezcla de N-(2-cloro-3'-(8-cloro-6-(((2-hidroxietil)amino)metN)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-(((2-hidroxietil)amino)metil)picolinamida (4,0 mg, 6,45 jmol), ferrocianuro de potasio (II) trihidrato (1,089 mg, 2,58 pmol), KOAc (0,127 mg, 1,289 pmol) y tBuXPhos Pd G3 (0,512 mg, 0,645 pmol) a 90° C durante 30 min. El bruto se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-Ms calculado para C32H32ClNsO3(M+H)+: m/z=611.2; encontrado 611.2.

Ejemplo 4

2-((8-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metilamino)etanol

Paso 1: 2-((2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-doro-[1,2,4]tríazolo[1,5-a]piridin-6-il)metilamino)etanol

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los descritos para el Ejemplo 1, Pasos 7 y 8, a partir de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metanol (Ejemplo 1, Paso 4). LC-MS calculado para C16H17BrClN4O (M+H)+: m/z=395.0 and 397.0; encontrado 395.0 y 397.0.

Paso 2: 2-(3'-(8-doro-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]tríazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (9,5 mg, 0,021 mmol), 2-(((2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metil)amino)etan-1-ol (9,06 mg, 0,023 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1-bifenil)]paladio (II) (XPhos-Pd-G2, Aldrich, N° cat. 741825, 3,3 mg, 4,2 pmol) y fosfato de potasio, tribásico (8,84 mg, 0,042 mmol) en dioxano (99 jl)/agua (4,96 j l ) se agitó a 90° C durante 1 h. El bruto se concentró. El residuo se usó directamente para el siguiente paso. LC-MS calculado para C34H3sClN6O3S (M+H)+: m/z=645.2; encontrado 645.2.

Paso 3: 2-((8-doro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-[1,2,4]tríazolo[1,5-a]piridin-6-il)metilamino)etanol

Se añadió HCl en dioxano (136 pl, 0,542 mmol) a la solución de 2-(3'-(8-cloro-6-(((2-hidroxietil)amino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutilo (7,0 mg, 10,85 jm ol) en MeOH (54,2 jl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El bruto se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrilo/agua TFA) para dar el producto deseado como la sal de TFA. LC-MS calculado para C2gH30ClN6OS (M+H)+: m/z=545.2; encontrado 545.2.

Ejemplo A. Ensayo de unión de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) de PD-1/PD-L1

Los ensayos se realizaron en una placa de poliestireno negra estándar de 384 pocillos con un volumen final de 20 pl. Los inhibidores se diluyeron primero en serie en DMSO y luego se añadieron a los pocillos de la placa antes de la adición de otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 1%. Los ensayos se llevaron a cabo a 25° C en el tampón de PBS (pH 7,4) con Tween-20 al 0,05% y b Sa al 0,1%. La proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) con una etiqueta His en el extremo C-terminal se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5229). La proteína PD-1 humana recombinante (25-167) con etiqueta Fc en el extremo C-terminal también se adquirió de AcroBiosystems (PD1-H5257). Las proteínas PD-L1 y PD-1 se diluyeron en el tampón de ensayo y se añadieron 10 j l al pocillo de la placa. Las placas se centrifugaron y las proteínas se preincubaron con inhibidores durante 40 minutos. La incubación fue seguida por la adición de 10 pl de tampón de detección HTRF suplementado con IgG antihumano marcado con criptato de europio (PerkinElmer-AD0212) específico para Fc y anticuerpo anti-His conjugado con SureLight®-Allophycocyanin (APC, PerkinElmer-AD0059H). Después de la centrifugación, la placa se incubó a 25°C durante 60 min. antes de leer en un lector de placas PHERAstar FS (relación 665 nm/620 nm). Las concentraciones finales en el ensayo fueron PD1 -3 nM, PD-L1 10 nM, anti-IgG humana de europio 1 nM y anti-His-Aloficocianina 20 nM. La determinación de IC50 se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al log de la concentración de inhibidor usando el software GraphPad Prism 5.0.

Los compuestos de la presente divulgación, como se ejemplifica en los Ejemplos 1-4, mostraron valores de IC50 en los siguientes intervalos: = IC50 ^10 nM; + = 10 nM < ^ 50^100 nM; ++ = 100 nM<IC50^ 1000 nM Los datos obtenidos para los compuestos de ejemplo usando el ensayo de unión de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF) de PD-1/PD-L1 descrito en el Ejemplo A se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;

R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N (alquilo C1-4)2;

R5 es alquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N (alquilo C1-4)2;

R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1-4, -N(alquilo C1.4) 2, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R14 o R15 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros) -alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, C(O)NRaS(O)2Ra, NRaC(=NRa)Ra, S(O)2NRaC(O)Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C i-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo

C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de

4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1 -4-(heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, CN, o H, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo

C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de

Rc están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;

cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NR NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(Oh )2, -B(ORc)2, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn;

cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2R° NRoS(O)2NRoRo, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(Oh )2, -B(OR)2, y S(O)2NRoR° en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp;

cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)

alquilo C1-4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, y S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C i-6, haloalquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

o dos sustituyentes cualquiera Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1. -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C14-, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, N, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)OR1, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)OR1, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(OR)2, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes Rj;

cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, C(O)NRcS(O)2Rc, NRcC(=NRc)Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(OR)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1.4, y haloalcoxi C1-4 de cada Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y

el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

2. El compuesto de reivindicación 1, que tiene la Fórmula (I):

a sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

R3 es metilo, halo, CN o haloalquilo C1-4;

R4 es alquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;

R5 es alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1.4 o -N (alquilo C1-4)2;

R6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1.4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-14, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-14-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-14 miembros)-alquilo C1-4- de R6 y R17 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rb;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1.4, -N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros de R14 o R15 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Re están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-(heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4, CN, o H, NH2, NO2, NHORc, OR, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)R, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)R, S(O)NRcRc, S(O)2Rcy S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf;

cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(o)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -alquilo C1.4, halo, CN, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR°R°, NHRo, NR°R°, NR°C(O)R°, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)R° S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(o)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoR° en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)- alquilo C1.4- de Rn están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

cada Rp se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRry S(O)2NRrRr, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rp está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq;

o dos sustituyentes cualquiera Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1- -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rh están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente por 1, 2 o 3 sustituyentes Rj;

cada Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1.4 de cada Rj están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CN, -COOH, NH2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

cada subíndice q es independientemente un número entero de 1, 2, 3 o 4; y

el subíndice s es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (Ia):

uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C-m , haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo Ci-4)2i

R7 es H, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, c N, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo Ci-4)2, en donde el C1-4 alquilo y alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, halo o -C(O)NH2;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, -COOH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NH alquilo C1.4, -N(alquilo Ci-4)2, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, cicloalquilo C3.6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, en donde el alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRg, -SO2Rg y-SO2NRgRg, en donde el alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-i0-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-4- de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados;

R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NH alquilo C1-4 o -N(alquilo Ci-4)2; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene:

(a) Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; o

(b) Fórmula (IIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; o

(b) Fórmula (IIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisomero del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene:

(a) Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; o

(b) Fórmula (IIIa):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo; o

(b) Fórmula (IIIb):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el anillo A se selecciona de:

en donde cada subíndice r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; R16 es alquilo Ci-e; y la línea ondulada indica el pun punto de unión a L

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde L es un enlace, -NH-, -CH=CH- o -C(O)NH-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- está unido al anillo A.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice m es 0.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice n es 1 y R5 es halo o alquilo C1-4.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R3 es metilo, CN o Cl.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-10, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R12 es H.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-11, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R7 es halo, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 de R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con CN.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-4 y 6-12, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R2 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 y 6-12, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R1 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-14, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el subíndice p es 1.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-15, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R8 y R9 son cada uno H.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-16, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R10 es H.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-17, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde R11 es 2-hidroxietilo, [l-(hidroximetil)ciclopropil]metilo o [1-(hidroximetil)ciclobutil]metilo.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-16, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde -NR10R11 es 2-hidroxietil)amino, 2-carboxi-1-piperidinilo, 2-oxooxazolidin-3-ilo, [1-(hidroximetil)cidopropil]metilamino o [1-(hidroximetil)cidobutil]metilamino.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde el anillo A es 2-piridilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6 independientemente seleccionados.

21. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

N-(3 -(8-cloro-6-((2-hidroxietilamino)metilH1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenilo-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida;

N-(2-cloro-3'-(8-cloro-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida;

N-(2-cloro-3'-(8-ciano-6-((2-hidroxietilamino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((2-hidroxietilamino)metil)picolinamida; y

2-((8-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-ilo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metilamino)etanol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

L es un enlace, -C(O)NR13- o -NR13C(O)-;

uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H o alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 de R1 o R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, halo, OH, -COOH, -C(O)NH2, NH2, -NH alquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2;

R3 es metilo, halo, o CN;

R4 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, o OH;

R5 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CN, halo, o OH;

cada R6 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, y NRaC(O)Ra, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rb;

R7 es alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CN, halo, OH, o -COOH, en donde el alquilo C1-4 y alcoxi C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de CN, halo o -C(O)NH2; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.

4, y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1.4 de R8 o R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq independientemente seleccionados;

R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en donde el alquilo C1.6 y haloalquilo C1.6 de R10 o R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rf independientemente seleccionados;

R12 es H, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, CN, halo, y OH;

cada R13 es independientemente H, haloalquilo C1-6 o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4, CN, halo y OH;

cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, y halo;

cada Re se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, y NRcC(O)Rc;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; cada Rq se selecciona independientemente de halo, OH, CN, COOh , NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, y haloalcoxi C1-6;

el subíndice m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

el subíndice n es un número entero de 0, 1, 2 o 3; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2, 3 o 4.

23. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, en donde:

L es un enlace, -C(O)NR13- o -NR13C(O)-;

uno de R1 y R2 es -(CR8R9)p-NR10R11 y el otro es H;

R3 es metilo;

R4 es alquilo C1-4, halo, o OH;

R5 es alquilo C1-4 o halo;

R7 es CN o halo;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo C1-4;

R12 es H;

cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, y OH;

cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, OH, NH2, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, NHRc, NRcRc, y NRcC(O)Rc;

cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 sustituyente Rf seleccionado de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, NHORg, ORg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)OR, NHRg, NRgRg, y NRc(O)Rg;

cada Rg se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6;

el subíndice m es un número entero de 0 o 1;

el subíndice n es un número entero de 0 o 1; y

el subíndice p es un número entero de 1, 2 o 3.

24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, y uno o más excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

25. Un método para inhibir la interacción de PD-1/PD-L1 in vitro, dicho método comprendiendo poner en contacto células tumorales con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.

26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de la interacción de PD-1/PD-L1, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer o una infección.

27. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la enfermedad o trastorno es una infección, y la infección es una infección vírica.

28. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer.

29. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma maligno cutáneo, melanoma maligno intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de testículo, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, cáncer de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, leucemias crónicas, leucemias agudas, tumores sólidos de la niñez, linfoma linfocítico, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, carcinoma de pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, sarcoma de Kaposi, cáncer epidermoide, cáncer de células escamosas, linfoma de células T, cánceres inducidos por el medio ambiente incluyendo los inducidos por asbesto, melanoma, melanoma maligno metastásico, cáncer renal, carcinoma de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma de próstata resistente a hormonas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, cáncer urotelial, cáncer de vejiga, cánceres con alta inestabilidad de microsatélites (MSIalta), tumores sólidos, cáncer hepático, cáncer gástrico, glioblastoma, sarcoma, cánceres hematológicos, linfoma, leucemia, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML), DLBCL, linfoma de células del manto, LNH recidivante, NHL refractario, NHL folicular recurrente, mieloma múltiple, colangiocarcinoma, cáncer de vías biliares, cáncer de mama triple negativo, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, cáncer de cerebro, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma de células basales, condrosarcoma, sarcoma epitelioide, cáncer de ojo, cáncer gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, cáncer intestinal, cáncer de células de los islotes, cáncer oral, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de laringe, cáncer de labio, mesotelioma, cáncer de cavidad nasal, cáncer ocular, melanoma ocular, cáncer pélvico, carcinoma de células renales, cáncer de glándulas salivales, cáncer de seno, cáncer de columna, cáncer de lengua, carcinoma tubular y cáncer ureteral.

30. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el cáncer es un cáncer metastásico que expresa PD-L1.

31. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para su uso en un método para mejorar, estimular y/o incrementar la respuesta inmune en un paciente, en donde el paciente tiene cáncer o una infección.