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CN111039942B - 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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CN111039942B
CN111039942B CN201811191323.8A CN201811191323A CN111039942B CN 111039942 B CN111039942 B CN 111039942B CN 201811191323 A CN201811191323 A CN 201811191323A CN 111039942 B CN111039942 B CN 111039942B
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Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐；其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的式I化合物可以用于治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病。

Description

含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明提供了一种可以用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病的小分子化合物。
发明背景
免疫系统对控制及根治很多疾病起着至关重要的作用，像各种癌症、病毒引起的疾病等。但癌症细胞经常能通过一些途径躲避或抑制免疫系统，从而快速繁殖。其中一个方式就是改变免疫细胞上表达的激活和抑制分子。阻断抑制免疫检查点，像PD-1，证明是一个非常有效的抑制癌细胞的方法。
PD-1是程序性细胞死亡蛋白-1，也称之为CD279。它主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道保护墙。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构主要包括外免疫球蛋白可变区、疏水跨膜区以及胞内区。胞内区包含两个磷酸化位点，分别位于免疫受体酷氨酸抑制基序和免疫受体酷氨酸转换基序，这也证明PD-1能够反向调节T细胞受体介导的信号。PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2，它们在表达方式上不同。PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。
PD-1/PD-L1发挥着反向免疫调节作用。当PD-1与PD-L1结合后，可致使T细胞的免疫受体酷氨酸转换基序结构域的酪氨酸多磷酸化，磷酸化的酪氨酸可结合磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1。这样即可阻碍细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨蛋白激酶(Akt)的激活，从而抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分沁。PD-1/PD-L1信号抑制T细胞活化和增殖的同时，还可使细胞因子白细胞介素2、干扰素γ和IL-10的分泌。此外，PD-1/PD-L1信号对B细胞也有类似的免疫功能，当PD-1与B细胞抗原受体结合后，PD-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，从而阻碍B细胞的活化。
基于PD-1/PD-L1的免疫疗法是新一代备受关注的免疫疗法。最近几年，一系列令人惊喜的研究结果证实PD-1/PD-L1抑制剂对多种肿瘤具有强大的抗肿瘤活性。目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有BMS的Ninolumab、Merck的Lambrolizumab以及Roche的Atezolizumab。除此之外还有很多在研的PD-1/PD-L1抗体抑制剂，包括Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和AstraZeneca的MEDI-4736。
虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的新一代革命。但是目前上市和在研的PD-1单抗药有其自身的缺陷，包括只能注射给药，不能口服，在体内不稳定，易被蛋白酶分解，易产生免疫交叉反应，纯化比较困难且生产成本高等。所以PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更好选择。
综上所述，本领域迫切需要开发新型PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型PD-1/PD-L1相互作用的小分子抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827578220000021
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L1、L2和L3各自独立地选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure BDA0001827578220000022
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000023
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000024
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000025
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000026
Figure BDA0001827578220000027
为具有如下结构所示的基团：
Figure BDA0001827578220000028
Figure BDA0001827578220000029
其中，
Z1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Z2、Z3、Z4各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、N-O、SO或SO2；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自下组：CH、CH2、NH、N、N-O、CH、O、S、SO或SO2；
Figure BDA00018275782200000211
为单键或双键；
且
Figure BDA00018275782200000210
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、
L2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L3a选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rg、
Figure BDA0001827578220000031
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；
Figure BDA0001827578220000032
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；或所述的
Figure BDA0001827578220000033
为无；
或所述
Figure BDA0001827578220000034
等于
Figure BDA0001827578220000035
Figure BDA0001827578220000036
各自独立地选自下组：取代或未取代的C6-C10亚芳基、或取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元(优选5-7元)亚杂芳基、取代或未取代的5-12元亚杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12亚环烷基；或所述的
Figure BDA0001827578220000037
为无；
且所述的
Figure BDA00018275782200000312
不同时为无；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000039
取代或未取代的
Figure BDA00018275782200000310
或取代或未取代的
Figure BDA00018275782200000311
或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000041
为5-7元环并5-6元环的二环结构。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000042
为选自下组的二环结构：6元环并6元环、6元环并5元环、5元环并6元环。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000043
为如下式(II)所示的结构：
Figure BDA0001827578220000044
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、或CH＝CH；
Figure BDA0001827578220000045
为单键或双键。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000046
等于
Figure BDA0001827578220000047
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000048
为选自下组的环形成的基团：苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、四嗪、三嗪、吡咯、噻吩，呋喃、四氮唑、三氮唑、咪唑、噻唑、恶唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、萘、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、吗啉、二氢哌啶、硫代吗啉、哌啶、哌嗪，四氢吡喃、二氢吡喃、吡咯啉、四氢噻吩、四氢呋喃、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异恶唑、苯并三氮唑。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000049
为选自下组的环形成的基团：
Figure BDA00018275782200000410
Figure BDA00018275782200000411
Figure BDA0001827578220000051
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000052
各自独立地选自下组：取代或未取代的亚苯基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-7元亚杂芳基、取代或未取代的5-7元亚杂环基、取代或未取代的C5-C7亚环烷基。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000053
各自独立地为选自下组的环形成的基团：苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、四嗪、三嗪、吡咯、噻吩，呋喃、四氮唑、三氮唑、咪唑、噻唑、恶唑、吡唑、异噻唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、萘、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、吗啉、二氢哌啶、硫代吗啉、哌啶、哌嗪，四氢吡喃、二氢吡喃、吡咯啉、四氢噻吩、四氢呋喃、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异恶唑、苯并三氮唑。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000054
各自独立地为选自下组的环形成的基团：
Figure BDA0001827578220000055
Figure BDA0001827578220000061
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0001827578220000062
各自独立地为如下式(III)所示的结构：
Figure BDA0001827578220000063
其中：
Z1a、Z2a、Z3a、Z4a各自独立地选自下组：N、CH。
在另一优选例中，所述的式II结构或式III结构可以是取代或未取代的。
在另一优选例中，所述的式III结构为
Figure BDA0001827578220000064
在另一优选例中，所述的R2选自下组：C1-C6烷基，CN。
在另一优选例中，所述的环
Figure BDA0001827578220000065
具有如下式IV所示的取代基：
Figure BDA0001827578220000066
其中，所述的L4选自下组：取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NRa-、-S(O)-、-S(O)2-；优选为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
Figure BDA0001827578220000067
选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；优选地，所述的
Figure BDA0001827578220000068
为5-7元含氮杂环基；
R5选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、-CN、羟基、氨基、羧基；其中，所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的R4选自下组：-O(取代或未取代的C1-C6烷基)、-O(CH2)n-(取代或未取代的具有1-3个选自下组的杂原子的5-7元杂芳基：N、S和O)。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自式Ia化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827578220000071
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure BDA0001827578220000072
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000073
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000074
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000075
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000076
Figure BDA0001827578220000077
为具有如下结构所示的基团：
Figure BDA0001827578220000078
Figure BDA0001827578220000079
其中，
Z1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Z2、Z3、Z4各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、N-O、SO或SO2；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自下组：CH、CH2、NH、N、N-O、CH、O、S、SO或SO2；
Figure BDA00018275782200000710
为单键或双键；
且
Figure BDA00018275782200000711
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、
L2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L3a选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rg、
Figure BDA0001827578220000081
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；
Figure BDA0001827578220000082
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；或所述的
Figure BDA0001827578220000083
为无；或所述
Figure BDA0001827578220000084
等于
Figure BDA0001827578220000085
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000086
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000087
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000088
或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
较佳地，所述的化合物选自化合物1-125。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自式Ib化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827578220000091
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure BDA0001827578220000092
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000093
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000094
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000095
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000096
Figure BDA0001827578220000097
为具有如下结构所示的基团：
Figure BDA0001827578220000098
Figure BDA0001827578220000099
其中，
Z1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Z2、Z3、Z4各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、N-O、SO或SO2；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自下组：CH、CH2、NH、N、N-O、CH、O、S、SO或SO2；
Figure BDA00018275782200000910
为单键或双键；
且
Figure BDA00018275782200000911
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、
L2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L3a选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rg、
Figure BDA0001827578220000101
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；
Figure BDA0001827578220000102
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；或所述的
Figure BDA0001827578220000103
为无；或所述
Figure BDA0001827578220000104
等于
Figure BDA0001827578220000105
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000106
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000107
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000108
或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
较佳地，所述的化合物选自化合物126-202。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自式Ic化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827578220000111
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure BDA0001827578220000112
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000113
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000114
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000115
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000116
Figure BDA0001827578220000117
为具有如下结构所示的基团：
Figure BDA0001827578220000118
Figure BDA0001827578220000119
其中，
Z1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Z2、Z3、Z4各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、N-O、SO或SO2；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自下组：CH、CH2、NH、N、N-O、CH、O、S、SO或SO2；
Figure BDA00018275782200001110
为单键或双键；
且
Figure BDA00018275782200001111
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、
L2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L3a选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rg、
Figure BDA0001827578220000121
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；
Figure BDA0001827578220000122
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；或所述的
Figure BDA0001827578220000123
为无；或所述
Figure BDA0001827578220000124
等于
Figure BDA0001827578220000125
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000126
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000127
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000128
或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
较佳地，所述的化合物选自化合物203-313。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自式Id-1和Id-2，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827578220000131
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L1和L3各自独立地选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure BDA0001827578220000132
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000133
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000134
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000135
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000136
Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Z2和Z3各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、N-O、SO或SO2；
Y1和Y2各自独立地选自下组：CH、CH2、NH、N、N-O、CH、O、S、SO或SO2；
Figure BDA0001827578220000137
为单键或双键；
且
Figure BDA0001827578220000138
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、
L2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L3a选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rg、
Figure BDA0001827578220000141
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；
Figure BDA0001827578220000142
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；或所述的
Figure BDA0001827578220000143
为无；或所述
Figure BDA0001827578220000144
等于
Figure BDA0001827578220000145
R1、R2和R3各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳基、取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000146
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000147
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000148
或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
较佳地，所述的化合物选自化合物314-355。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自式Ie化合物，或其光学异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827578220000151
其中，n、m、p和q各自独立地选自0、1、2、3或4；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、取代或未取代的-NHC(O)NH-、
Figure BDA0001827578220000152
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000153
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000154
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000155
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000156
Figure BDA0001827578220000157
为具有如下结构所示的基团：
Figure BDA0001827578220000158
Figure BDA0001827578220000159
其中，
Z1选自下组：O、S、NRf、N-O-Rf；其中，所述的Rf选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基；
Z2、Z3、Z4各自独立地选自下组：NH、N、CH、CH2、N-O、SO或SO2；
Y1、Y2、Y3各自独立地选自下组：CH、CH2、NH、N、N-O、CH、O、S、SO或SO2；
Figure BDA00018275782200001510
为单键或双键；
且
Figure BDA00018275782200001511
为芳香性或非芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、氰基、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷氧基、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6烯基、-C(＝O)-取代或未取代的C2-C6炔基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基、取代或未取代的C2-C4亚烯基、取代或未取代的C2-C4亚炔基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、
L2a选自下组：取代或未取代的C6-C12亚芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元亚杂芳基、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元亚杂环基；
L3a选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C10芳基、-CN、羟基、氨基、羧基、-CO-NH-SO2-Rg、-NH-SO2-Rg、-SO2-NH-CO-Rg、
Figure BDA0001827578220000161
r为1、2、3、4、5、6；
s分别为0、1、2；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；
Figure BDA0001827578220000162
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；或所述的
Figure BDA0001827578220000163
为无；或所述
Figure BDA0001827578220000164
等于
Figure BDA0001827578220000165
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代(即＝O)、＝NRf、-CN、羟基、NRdRe(例如氨基)、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的-(C1-C6亚烷基)-NH-(C1-C6亚烷基)、羧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-12元杂芳
取代或未取代的具有1-4个杂原子的5-12元杂环基，取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000166
取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000167
或取代或未取代的
Figure BDA0001827578220000168
或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素：包括但不限于-F、Cl、Br、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
较佳地，所述的化合物选自化合物356-360。
在另一优选例中，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
在另一优选例中，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子、钠离子、钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子、镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，所述的方法包括选自合成方案1、2或3所示的步骤：
合成方案1
Figure BDA0001827578220000171
(e)以卤代物1-1和合适的偶联试剂1-2(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物1-3；
(f)以中间体1-3为原料，在缩合剂(像HATU，EDCI或HBTU)的作用下与羧酸1-4反应得到酰胺中间体1-5；
(g)以中间体1-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体1-6；
(h)以中间体1-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
合成方案2：
Figure BDA0001827578220000172
(e)以羧酸酯2-1为原料，在Lewis酸催化下，与胺2-2进行胺解反应，得到中间体化合物2-3；
(f)以中间体2-3和合适的偶联试剂2-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物2-5；
(g)以中间体2-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体2-6；
(h)以中间体2-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
合成方案3：
Figure BDA0001827578220000181
(e)以羧酸酯3-1为原料，在钯或铜催化下与胺3-2进行Buchwald-Hartwig偶联或Ullmann偶联，得到中间体化合物3-3；
(f)以中间体3-3和合适的偶联试剂3-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物3-5；
(g)以中间体3-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体3-6；
(h)以中间体3-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
所述的Cy为
Figure BDA0001827578220000182
为
Figure BDA0001827578220000183
Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、R的定义同上。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
本发明的第五方面，提供了一种PD-1/PD-L1抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一优选例中，所述的药物组合物被用于治疗选自下组的疾病：癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。
在另一优选例中，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
在另一优选例中，所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。
在另一优选例中，所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病。
在另一优选例中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合症、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎。
在另一优选例中，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
本发明的第六方面，提供了一种体外抑制PD-1/PD-L1相互作用的方法，其特征在于，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物与PD-L1蛋白接触。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类具有优异的抑制效果的PD-1/PD-L1相互作用抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
优选的本发明化合物包括化合物1-360(包括各化合物的各类R构型和/或S构型的立体异构体，和/或E-/Z-的顺反异构体)。
在另一优选例中，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
在另一优选例中，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子、钠离子、钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子、镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同的结晶条件可能出现多晶或共晶。
式I化合物的制备
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物可以通过以下合成路线获得。
Figure BDA0001827578220000211
(a)以卤代物1-1和合适的偶联试剂1-2(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物1-3；
(b)以中间体1-3为原料，在缩合剂(像HATU，EDCI或HBTU)的作用下与羧酸1-4反应得到酰胺中间体1-5；
(c)以中间体1-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体1-6；
(d)以中间体1-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
Figure BDA0001827578220000212
方法二包括下列步骤：
(a)以羧酸酯2-1为原料，在Lewis酸催化下，与胺2-2进行胺解反应，得到中间体化合物2-3；
(b)以中间体2-3和合适的偶联试剂2-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物2-5；
(c)以中间体2-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体2-6；
(d)以中间体2-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
Figure BDA0001827578220000213
方法3包括以下步骤：
(a)以羧酸酯3-1为原料，在钯或铜催化下与胺3-2进行Buchwald-Hartwig偶联或Ullman偶联，得到中间体化合物3-3；
(b)以中间体3-3和合适的偶联试剂3-4(像硼酸、硼酸酯、锡试剂或格氏试剂)为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应(像Suzuki、Stille或Kumada偶联)得到中间体化合物3-5；
(c)以中间体3-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体3-6；
(d)以中间体3-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
所述的Cy为
Figure BDA0001827578220000221
为
Figure BDA0001827578220000222
Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、R的定义同上。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)PD-1/PD-L1相互作用相关疾病(例如，癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001827578220000223
Figure BDA0001827578220000224
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如其他抗癌制剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗PD-1/PD-L1相互作用相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，与PD-L1蛋白具有很强的结合能力，并具有解除PD-L1抑制IFNγ的能力。
(2)本发明的化合物具有更好的溶解性较好；对正常细胞的毒性非常低，因而可以在较大的剂量范围内应用于治疗对象。
(3)相较于现有技术的化合物，本发明的化合物具有更好的溶解性，因此具有良好的成药性，相较于现有化合物而言，本发明化合物在体内实验之中表现出良好的生物利用度，除此之外，相较于现有化合物，本发明的化合物极易制成药学上可接受的盐，因而有助于进一步形成制剂。
(4)体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
通用材料及测试方法：
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下:
核磁共振氢谱是Bruker AV-400(400MHz)核磁仪分析得到。
化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CDC13:δ7.26ppm)。记录的数据信息如下:化学位移及其裂分和偶合常数(s:单重峰；d:双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQ Advantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。
本发明中涉及的特殊原料和中间体由天津长森药业有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海化学试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步试验，则重复多次合成至足够数量为止。
本发明所涉及的原料和试剂除特殊说明外均可市售或订制加工购买得到。
本发明中化合物可含有一个或多个不对称中心，因此该系列化合物可为消旋或者单一对映体形式。本发明所制备的化合物是纯度高于95％的杂环化合物，每个最终产物的结构表征分别由MS或/和氢谱核磁共振(1H NMR)分析确定。以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成。
实施例1：(R)-3’-((7-((3-羟基吡咯-1-基)甲基)喹啉-4-基)氧)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-羧酸的合成
Figure BDA0001827578220000241
步骤1：
将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(150mL，749mmol)和间甲苯胺(80mL，738mmol)置于烧瓶中，并将混合物在110℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将烧瓶置于冰箱中，收集沉淀的固体，用己烷洗涤，得到产物，为白色固体(120g，产率58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(d,J＝13.8Hz,1H),8.54(d,J＝13.8Hz,1H),7.30–7.25(m,1H),7.02–6.92(m,3H),4.37–4.22(m,4H),2.38(s,3H),1.37(dt,J＝19.5,7.1Hz,6H).ESI m/z 278.2(M+H).
步骤2：
将2-((间甲苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(148g，534mmol)悬浮于二苯醚(200mL)中，并将混合物回流45分钟。使溶液冷却至室温，收集形成的固体并用己烷起泡以获得白色固体产物(26.7g，产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),8.49(d,J＝6.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.80(s,1H),2.44(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).ESI m/z 232.0(M+H).
步骤3：
将-4-羟基-7-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(43g，187mmol)加入5M氢氧化钠(200mL)中，加热回流1小时。将混合物冷却至室温，加入2M HCl酸化调节pH至4。收集形成的固体，用水洗涤并干燥，得到4-羟基-7-甲基喹啉-3-羧酸为白色固体(37.8g，产率90％)。
ESI m/z 204.0(M+H).
步骤4：
将4-羟基-7-甲基喹啉-3-羧酸(35g，172mmol)悬浮于二苯醚(100mL)中。将混合物回流1.5小时，然后冷却至室温。收集沉淀的固体并用己烷洗涤得到7-甲基喹啉-4-醇，为白色固体(16.8g，62％收率)。
ESI m/z 160.0(M+H).
步骤5：
在0℃下向7-甲基喹啉-4-醇(26g，162mmol)的氯仿(150mL)溶液中加入三氯氧化磷(50mL)。然后将混合物回流3小时，然后冷却至室温，用2M NaOH中和。收集得到的固体，用水洗涤并干燥，得到4-氯-7-甲基喹啉白色固体(17g，59％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝4.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.97–7.91(m,1H),7.50(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,1H),2.61(d,J＝0.9Hz,3H).ESIm/z 178.0(M+H).
步骤6：
向4-氯-7-甲基喹啉(7g，39mmol)的CCl4(60mL)溶液中加入NBS(8g，45mmol)和过氧化苯甲酰(0.8g，3.3mmol)。该溶液回流5小时。反应完成后，蒸去溶剂，所得残余物通过快速色谱纯化，得到产物，为白色固体(2.48g，25％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝4.7Hz,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.15–8.11(m,1H),7.72(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝4.7Hz,1H),4.71(s,2H).ESI m/z 258.0(M+H).
步骤7：
将(R)-吡咯烷-3-醇(957mg，11mmol)加入到7-(溴甲基)-4-氯喹啉(2.56g，10mmol)和Et 3N(2.16ml，15mmol)的二氯甲烷(20ml)中。在室温下搅拌4小时，除去溶剂，所得残余物通过快速色谱纯化，得到产物(2.35g，90％产率)。ESI m/z 263.0(M+H).
步骤8
在0℃下向3’-羟基-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3-羧酸甲酯(256mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(80mg，2mmol)。将混合物在此温度下搅拌30分钟，然后加入(R)-1-((4-氯喹啉-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇(262mg，1mmol)。反应在120℃加热过夜，然后冷却至室温。通过制备-HPLC纯化混合物，得到产物(79mg，17％收率)。
ESI m/z 469.2(M+H).
实施例2：5-(((反式)-4-(甲氧基羰基)环己基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑[4,5-c]并吡啶-2-甲酸
合成路线：
Figure BDA0001827578220000261
步骤1：
Figure BDA0001827578220000262
将氮气保护下，将化合物1(474mg，2mmol)溶于10mL无水THF中，冷却至-78℃，缓慢滴加1mL 2.5M的丁基锂正己烷溶液，滴加完毕后继续搅拌30min，再滴加氯甲酸苄酯(511mg，3mmol)，加完继续搅拌1h，升至室温，再使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，后处理并柱层析得产品。
步骤2：
Figure BDA0001827578220000271
将化合物2(300mg)加入10mL 4N HCl/二氧六环溶液中，室温搅拌1h，TLC跟踪原料消失，减压浓缩后得固体，直接用于下步反应。
步骤3：
Figure BDA0001827578220000272
氩气保护下，将DMSO(3.12g，40mmol)加入DCM(50ml)中，搅拌10min后，冷却至-78℃，滴加草酰氯(2.54g，20mmol)，加毕搅拌10min，再滴加化合物4(3.44g，20mmol)的DCM溶液，搅拌10min后，缓慢滴加三乙胺(5.26g，52mmol)，搅拌10min后，移至室温继续搅拌约30min，加DCM和水淬灭，萃取，干燥，浓缩后得到油状液体。
步骤4：
Figure BDA0001827578220000273
氩气保护条件下，将化合物3的盐酸盐(31mg，0.1mmol)、化合物5(22.3mg，0.13mmol)和碳酸钾(13.9mg，0.1mmol)加入DCM(1.0ml)中溶液，置于冰浴，搅拌30min分批加入NaBH(OAc)3(49.1mg，0.23mmol)，再移至室温搅拌过夜。经TLC及LCMS检测，转化为产物。
步骤5：
Figure BDA0001827578220000281
将化合物6(100mg，0.24mmol)溶于THF(5ml)中，加入10％Pd/C(100mg)，常压加氢反应5h，过滤，浓缩溶剂后得到固体。
LCMS found 336[M+H]+
实施例3：5-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧)乙基)-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[3,2-c]并吡啶-2-甲酸的合成
合成路线：
Figure BDA0001827578220000282
步骤1:
Figure BDA0001827578220000283
取原料醛1(25g，1.0eq)加入甲醇(250ml)中，氩气保护，降温(内温-10℃～-15℃)加入叠氮原料2(57g，2.5eq)，体系清澈，无升温；滴加30％的甲醇钠甲醇溶液(81g，2.5eq)控温内温-12℃±2，维持该温度1h；0℃下过夜；体系浑浊且粘度逐渐增加。处理：将反应液倒入冰水和含有氯化铵固体的混合体系中，搅拌30分钟，过滤，固体加水漂洗3次，油泵拉干得棕黄色固体58g(收率定量)，直接投下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.11(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝11.9Hz,1H),6.93(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H).
LCMS found 208[M+H-N2]+
步骤2:
Figure BDA0001827578220000291
取原料3(26g)加入邻二氯苯中(500ml)，外浴145℃下反应1小时；处理：降温至-10℃，搅拌10分钟，过滤，固体经正庚烷漂洗，固体拉干得淡黄色固体7g(收率：50％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.83(d,J＝5.9Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.9Hz,1H),3.97(s,3H),3.87(s,3H).
LCMS:found 207[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0001827578220000292
取原料4(6.8g，1.0eq)加入DMAc(70ml)中，溶清后，加入碳酸钾(9.12g，2.0eq)，滴加碘甲烷(7g，1.5eq)，室温反应过夜；处理：加水(50ml)，氨水(20ml)，加EA(100ml*3)萃取，过柱：乙酸乙酯/正庚烷＝15/85淋洗，得黄色固体6.05g(收率：83.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(d,J＝0.9Hz,1H),7.26(s,1H),6.97–6.83(m,1H),4.11(s,3H),4.04(s,3H),3.91(s,3H).
LCMS:found 221[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0001827578220000293
取原料5(5g，1.0eq)加入醋酸(82g，30eq)中，加入47％得氢溴酸水溶液(55g，30eq)，溶清后加热至95℃下反应2小时；处理：浓缩得淡黄色固体9g(收率：定量)，直接投下一步。
LCMS:found 193[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0001827578220000301
取原料6(4.36g，1.0eq)加入甲醇(90ml)中,不溶，加入浓硫酸(5g，1.0eq)，外浴85℃下回流反应过夜；处理：冰浴下，滴加饱和碳酸氢钠70ml，pH＝7～8，有固体析出，过滤，水漂洗固体，拉干得白色固体4.43g(收率：94.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.24(s,1H),7.20(t,J＝6.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H).
LCMS found:207[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0001827578220000302
取原料7(4.2g，1.0eq)加入DMAc(50ml)中，氩气保护，加入碳酸铯(13.3g，2.0eq)，加入硅醇原料8(9.62g，1.3eq)，室温反应过夜；处理：加水(100ml)，1M得盐酸(80ml)调PH＝5～6；EA萃取3次，过柱：20％EA/正庚烷淋洗，浓缩得白色固体4.5g，收率：45.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,4H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.32–7.23(m,5H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.86(t,J＝5.0Hz,2H),3.83(s,3H),0.93(s,9H).
LCMS found:489[M+H]+。
步骤7
Figure BDA0001827578220000303
取原料9(4.5g,1.0eq)加入THF(45ml)中，溶清后加水(45ml)，加入水合氢氧化锂(0.97g,2.5eq)，反应2小时；处理：加1M的盐酸(50ml),水(50ml)，有白色固体析出，搅拌30分钟，固体过滤，烘干得白色固体4.05g 5-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧)乙基)-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[3,2-c]并吡啶-2-甲酸，收率：92.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.47–7.42(m,4H),7.43–7.36(m,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,4H),7.21(s,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.86(t,J＝4.9Hz,2H),0.93(s,9H).
LCMS found:475[M+H]+。
实施例4：5-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧)乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[3,2-c]并吡啶-2-甲酸的合成
合成路线：
Figure BDA0001827578220000311
步骤1:
Figure BDA0001827578220000312
依次往反应瓶中加入化合物1(8.7g,56.7mmol,1.0eq)，30％MeONa-MeOH溶液(40mL)；外浴升温到75℃，搅拌；TLC监控反应至完毕；降温加水，用乙酸乙酯萃取3次；合并有机相，15％食盐水洗涤有机相4次，饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥；旋干。得7.6g黄色固体，收率89.7％。
LCMS found:150[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0001827578220000313
依次往反应瓶中加入2(7.6g,51.0mmol,1.0eq)，新蒸无水THF,惰性气体保护；干冰-丙酮冷却到-78℃；滴加n-BuLi(30.5mL,76.5mmol,1.5eq,2.5M)；低温搅拌～30min；将经过浓硫酸和无水氯化钙干燥的二氧化碳通入到反应液中；反应3h，缓慢升温到～0℃；加氯化铵饱和溶液淬灭；加水和乙酸乙酯；分出有机相；水相用乙酸乙酯洗涤一次；调节水相pH到～2；大量固体析出，过滤，干燥，得9.4g固体，收率95.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.39(dd,J＝6.0,0.9Hz,1H),4.02(s,3H).
LCMS found:194[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0001827578220000321
将化合物3(9.0g，46.6mmol，1.0eq)，乙醇(270mL)和浓硫酸(11.5mL)加入到反应瓶中，加热到回流；搅拌过夜，蒸去乙醇，残余物用冰水浴冷却，滴加水析出固体；过滤干燥得7.4g固体，收率76.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(td,J＝7.1,2.9Hz,3H).
LCMS found:208[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0001827578220000322
将4(7.0g，33.8mmol，1.0eq)，70mL DMAc,碳酸铯(22.0g,67.5mmol,2.0eq)和化合物5(14.7g，40.5mmol，1.2eq)，加入到反应瓶中，室温搅拌2h，加水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，旋干，得到化合物6不加纯化，直接连投到下一步。
LCMS found 490[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0001827578220000323
将上步粗品化合物6，乙醇(70mL)和水(18mL)加入到反应瓶中，加入LiOH固体(1.22g，20.9mmol，1.5eq)。室温搅拌0.5h，浓缩乙醇，残余物加水和乙酸乙酯；分出乙酸乙酯；水相冰水浴，调pH到～5，大量固体析出；过滤烘干得10.3g固体7，收率66.1％(两步)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝0.9Hz,1H),7.48–7.34(m,7H),7.29(t,J＝7.3Hz,4H),6.80(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),4.19(t,J＝4.9Hz,2H),3.88(t,J＝4.9Hz,2H),0.92(s,9H).
LCMS found:462[M+H]+
步骤6：2-氨基-5-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧)乙基)呋喃[3,2-c]并吡啶-4(5H)-酮
Figure BDA0001827578220000331
将化合物7(462mg，1mmol)加入无水THF(5ml)中，然后加入三乙胺(233mg，2.3mmol)和叠氮磷酸二苯酯(316mg,1.15mmol).室温搅拌2h然后升温至回流反应2h，然后加入水(1.0mL)继续加入回流反应过夜，冷却后加入EA萃取，浓缩后柱层析分离得到产物。LCMS found:462[M+H]+
实施例5：5-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧)乙基)-7-氰基-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[3,2-c]并吡啶-2-甲酸的合成
合成路线:
Figure BDA0001827578220000332
步骤1：
Figure BDA0001827578220000341
将25g化合物1加入75ml甲醇中，降温至0℃，滴加62.89g氯化亚砜，滴毕，升至室温反应2d；取样LCMS，原料基本反应完全，蒸去大部分甲醇，残留泼入冰水，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干得22.7g粗品。粗品直接投下一步。
步骤2：
Figure BDA0001827578220000342
将10.7g化合物2加入54ml甲醇中，加入14.6g甲醇钠/甲醇(30％wt)，加毕，升温回流过夜(体系由澄清变浑浊)；取样LCMS，原料基本反应完全，处理。蒸去甲醇，残留DCM稀释，冰水洗，盐洗，干燥，旋干得8.9g黄固粗品。粗品直接投下一步。收率：84.7％
步骤3
Figure BDA0001827578220000343
将180ml无水THF，氩气保护，降温至＜-10℃；分批加入2.8g LiAiH4；将8.9g化合物3溶于50ml THF，控温＜-10℃滴加；滴毕，保温反应30min，取样LCMS，原料基本反应完全，控温＜-10℃，将3ml水+无水硫酸钠拌成沙状，分批加入；加毕，过滤，滤饼EA洗；合并有机相，盐洗，干燥过夜，旋干，拌样过柱得4.7g白固(15％EA in HEP出产品)。收率：59.5％
步骤4
Figure BDA0001827578220000344
将3.5g化合物4溶于70ml DCM，分批加入10.2gDess-Martin，加毕，室温反应2h(体系白色浑浊)；取样LCMS显示原料基本反应完全，倒入冰碳酸氢钠+硫代硫酸钠(1：1)饱和水溶液中，水相DCM萃取1次；合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，旋干，过柱得3.1g白色固体。收率：90.6％
步骤5
Figure BDA0001827578220000351
将4g化合物5溶于40ml甲醇，氩气保护，降温至-15℃～-10℃；加入4.8g叠氮乙酸乙酯；控温-15℃～-10℃，滴加10g甲醇钠/甲醇(30％wt)；滴毕，保温反应2h(体系由澄清变成白色浑浊)；外浴-10℃，保温反应过夜；取样LCMS，原料基本反应完全，泼入冰饱和氯化铵水溶液中，过滤固体，EA萃取水相2次，合并有机相溶固体，盐洗，干燥，旋干得6g浅黄固体。粗品直接投下一步。收率：97.8％
步骤6
Figure BDA0001827578220000352
将10.1g化合物6溶于300mlTHF，氩气保护，降温至-40℃～-30℃；加入7.0g甲磺酰氯；控温-40℃至-30℃，滴加21.6g三乙胺，滴毕，保温反应1.5h(体系由澄清变浑浊)；取样LCMS，原料剩余～7％，泼入冰水中，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干，拌样过柱得4.8g浅黄固体(10％EA in HEP出产品)。收率：50.2％
步骤7
Figure BDA0001827578220000353
将4.8g化合物7溶于200ml邻二氯苯，氩气保护，升温至140℃反应1h(体系澄清)；取样LCMS，原料反应完全，油泵减压浓缩干邻二氯苯。粗品直接投下一步。
步骤8
Figure BDA0001827578220000354
将4.37g化合物8溶于50ml DMAc，加入4.24g碳酸钾，氩气保护，室温滴加2.61g碘甲烷；滴毕，室温反应1h；取样LCMS，原料反应完全，泼入冰氨水中，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干，拌样过柱得4.7g浅黄固体。收率：100％
步骤9
Figure BDA0001827578220000361
将2.8g化合物9溶于33ml乙酸中，加入33ml氢溴酸，加毕，升温至93℃(外油浴)反应1h；取样LCMS，原料剩余～3％，～20％被皂化的酸，降至室温，油泵60℃拉干得黄色固体；溶于30ml甲醇，滴加3ml浓硫酸，升温回流，LCMS监测直至被皂化的酸含量＜8％即可处理：旋去大部分甲醇，EA稀释，盐洗，干燥，旋干得2.4g黄固粗品。收率：89.8％
步骤10
Figure BDA0001827578220000362
将1.36g化合物10溶于70mlDMAc中，加入3.11g碳酸铯，加入2.08g B，加毕，室温反应3h；取样LCMS，原料基本反应完全，泼入冰水中，2-MeTHF萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干，拌样过柱得2.4g浅黄色油状物。收率：88.6％
步骤11
Figure BDA0001827578220000363
将4.3g化合物11溶于86mlNMP中，加入2.0g氰化亚铜，加毕，升温至170℃(外油浴)反应6h；取样LCMS，原料剩余～3％，降至室温，泼入冰水中，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干，拌样过柱得1.8g浅黄固体。收率：46.2％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.52(s,1H),7.51–7.47(m,4H),7.37–7.30(m,2H),7.28(dd,J＝7.2,1.1Hz,4H),4.33(s,3H),4.13(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),3.97(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),3.91(s,3H),1.06(s,9H).
步骤12
Figure BDA0001827578220000371
将1.7g化合物12溶于17mlTHF中，0.4g LiOH溶于17ml H2O滴入反应液，滴毕，室温反应1h；取样TLC，原料基本反应完全，室温旋去THF，冰浴下，2M盐酸水溶液调pH＝1，搅拌10min,过滤，滤饼水洗，用甲苯带固体中的水，得2g浅黄固体粗品。收率：100％
实施例6：(R)-3-((3-((叔丁基二苯基硅基)氧)吡咯-1-基)甲基)-8-氯-1,7-二氮萘
合成路线：
Figure BDA0001827578220000372
步骤1:
Figure BDA0001827578220000373
将化合物1(21.8g,110.6mmol,1eq)溶解于TFA-H2SO4(4:1,350mL,16V)的混合液中，升温至40℃搅拌过夜，体系成浅黄色溶液，取样LCMS显示反应完毕，体系浓缩，剩余物滴入冰水中，有大量无色晶体析出，IPAc萃取一次，水相用10M NaOH水溶液调节pH 8～9,再次用IPAc萃取三次，合并所有有机相，依次用饱和碳酸钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，得化合物2为白色晶体，共23.2g。收率97.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(s,1H).，2.50(s,3H)
LCMS:found 215:217＝1:1[M+H]+
另一种方法：
Figure BDA0001827578220000381
化合物1-1(18.4g,85.2mmol,1eq)与二氯亚砜(180mL,10V)混合形成白色浑浊，搅拌升温至回流，约1h后体系变成黄色溶液，停热浓缩，残余物加入THF溶解后冰浴下滴加入氨水的1,4-二氧六环溶液(0.4M,178.9mL.2.1eq)中，滴加完毕后体系回温至室温搅拌30min，浓缩，残余物加入水，IOAc萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤液浓缩，得到产物为白色泡状固体20.3g,产率定量。
步骤2:
Figure BDA0001827578220000382
化合物2(40.8g,189.7mmol,1eq)与DMF-DMA(33.9g,284.6mmol,1.5eq)溶解于甲苯(612mL,15V)中，搅拌加热至回流过夜，LCMS显示原料消耗完毕，减压浓缩，残留物不经分离进行下一步反应。
LCMS:found 270:272＝1:1[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0001827578220000383
将化合物3(49.4g,182.9mmol,1eq)溶解于四氢呋喃(1.5L,KF 0.05％,30V 10mL/g)中，氮气置换后加入叔丁醇钾(30.8g,274.4mmol,1.5eq)，体系再次氮气置换后搅拌升温至回流，体系由红棕色变成棕黑色浑浊，冷却至室温，加水淬灭反应，盐酸调节pH 7～8后，浓缩，残余物2-甲基四氢呋喃萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到12g化合物4，为黄色至红棕色固体。两步总收率29％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),6.51(d,J＝7.1Hz,1H).
LCMS:found 225:227＝1:1[M+H]
步骤4:
Figure BDA0001827578220000384
将化合物4(13.5g,60.0mmol,1eq)和三氯氧磷(135mL,10V)混合搅拌加热回流2h后LCMS显示反应完毕，浓缩，残余物加水稀释，加入EA打浆1h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到产物为浅黄色固体，9.6g,产率65.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H).
LCMS:found 243:245:247＝3:3:1[M+H]+.
步骤5:
Figure BDA0001827578220000391
原料化合物5(9.6g,39.4mmol,1eq),乙烯基硼酸频哪醇酯(6.68g,43.4mmol,1.1eq)，碳酸钠(20.9g,197.1mmol,5eq)加入到THF-水(4:1,480mL,50V)混合溶剂中，氮气置换后，加入四三苯基膦钯(911.2mg,0.79mmol,0.02eq),再次氮气置换后搅拌升温至回流，1.5h后TLC以及LCMS分析剩余少量原料。停热，体系浓缩后，残余物用EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(EA in Hep 15％)，得到产物化合物6为浅黄色固体5.9g,产率76.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.89(d,J＝5.5Hz,1H),7.00(dd,J＝17.7,11.1Hz,1H),6.31(d,J＝17.7Hz,1H),5.67(d,J＝11.1Hz,1H).
LCMS:found 191/193＝3:1[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0001827578220000392
依次将化合物6(4.0g,21.1mmol,1.0eq)、NMO(4.9g,41.8mmol,2.0eq)和K2OsO4(0.38g,1.03mmol,0.049eq)加入THF:H2O＝3:1溶剂(100ml)中室温搅拌过夜，TLC监控反应(PE:EA＝1:1)至原料点消失，加亚硫酸钠水溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取(4次)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，旋干溶剂后，加入THF:H2O＝3:1溶剂溶解，加入NaIO4固体(11.2g,52.4mmol,2.49eq)，搅拌，TLC监控反应完毕，加水溶解固体，用乙酸乙酯萃取(4次)，合并有机相，用饱和氯化洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，得到3.45g絮状固体产物7，收率85.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.48(d,J＝2.0Hz,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.5Hz,1H),8.18(d,J＝5.5Hz,1H).
LCMS found 193:195＝3:1[M+H]
步骤7
Figure BDA0001827578220000401
氮气保护下将化合物7(3.45g,17.9mmol,1.0eq)，化合物8(6.5g,17.96mmol,1.0eq)和Et3N(7.35g,72.6mmol,4.1eq)加入到DCM(100ml)中，冰水浴降温，搅拌大约15min后，将NaBH(OAc)3(5.7g,26.9mmol,1.5eq)加入到反应瓶中，冰水浴搅拌～2h然后升至室温搅拌过夜，TLC监控反应(DCM:MeOH＝20:1)完成，加氢氧化钠水溶液淬灭反应，分出有机相，水相用DCM萃取，合并有机相，过柱纯化得到产物为浅棕色油状液体，共5.6g；收率62.3％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(ddt,J＝11.4,6.3,1.8Hz,4H),7.48–7.32(m,6H),4.37(dq,J＝9.8,3.6Hz,1H),3.89(d,J＝14.0Hz,1H),3.79(d,J＝14.0Hz,1H),2.69(dt,J＝9.8,6.6Hz,2H),1.95(dq,J＝14.3,7.3Hz,1H),1.82–1.62(m,1H),1.23(dd,J＝7.0,4.6Hz,2H),0.98(s,9H).
LCMS found 502:504＝3:1[M+H]
实施例7：(R)-3’-((3-((3-((叔丁基二苯基硅基)氧)吡咯-1-基)甲基)-1,7-二氮萘-8-基)氨基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-甲酸的合成
Figure BDA0001827578220000402
步骤1
Figure BDA0001827578220000403
依次往反应瓶中加入Block 1(0.3g,0.6mmol,1.0eq)、异丙醇、化合物1(0.145g,0.6mmol,1.0eq)和TosOH-H2O(0.117g,0.61mmol,1.0eq)，加热回流反应8h，TLC监控(HEP:EA＝3:1)反应至原料点消失，加EA，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥，柱层析得产品0.287g，收率67.8％。
LCMS found 721[M+H]
步骤2：
Figure BDA0001827578220000411
将化合物2(287mg，0.4mmol)溶于THF/H2O(3:1，3ml)，加入LiOH(28.6mg，1.2mmol)，室温搅拌过夜，TLC监控反应至原料点消失，滴加1N盐酸调pH至中性，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析分离得产品280mg，收率定量。
LCMS found 707[M+H]
(R)-N-(3-溴-2-甲基苯基)-3-((3-((叔丁基二苯基硅基)氧)吡咯-1-基)甲基)-1,7-二氮萘-8-胺
Figure BDA0001827578220000412
参考实施例7步骤1的方法合成。
(R)-N3-(3-((3-((叔丁基二苯基硅基)氧)吡咯-1-基)甲基)-1,7-二氮萘-8-基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3,3’-二胺
Figure BDA0001827578220000413
参考实施例7步骤1的方法合成。
实施例8：N-(5-(((3S)-环戊基)甲基)-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-3-((7(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-4-基)氧基)-2,2’-二甲基-[1,1’-联苯]-3,3’-二甲酰胺的合成。
合成路线如下：
Figure BDA0001827578220000414
在室温下向(R)-3’-((7-((3-羟基吡咯-1-基)甲基)喹啉-4-基)氧)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-甲酸(468mg，1mmol)和2-氨基-5-(((3S)-3-羟基环戊基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑[4,5-c]并吡啶-4-酮(262mg，1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(456mg)和DIEA(258mg)。然后将此混合物加热至50℃搅拌过夜，然后冷却至室温。通过制备-HPLC纯化混合物，得到产物。
LCMS found 713.3[M+H]+
实施例9：N,N’-(2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3,3’-二基)双(5-(2-羟基乙基)-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[3,2-c]并吡啶-2-甲酰胺)的合成。
Figure BDA0001827578220000421
步骤1：
将200mg化合物1加入5.6ml甲苯和4.5ml甲醇中，滴加三甲基硅烷化重氮甲烷环己烷溶液(2M)，直至黄色不再消失(0.25ml)；搅拌1min，乙酸(0.2ml)淬灭反应，碳酸氢钠水溶液调pH值＝8。旋干溶剂；EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干拌样过柱得214mg白色固体。收率：100％
步骤2
将300mg化合物2和149mg化合物3溶于15mlTHF，氮气保护，冰盐浴，滴加2.5ml(2M)NaHMDS的THF溶液，滴毕，保温反应20min，LCMS检测，原料基本反应完全，加入水淬灭反应，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干拌样过柱得160mg浅黄固体。收率：37.2％
步骤3
将160mg化合物4溶于2ml甲醇，加入100mg 10％Pd/C，通入氢气，室温反应30min，取样TLC检测，原料基本反应完全，滤去10％Pd/C，旋干得140mg灰白固粗品；粗品直接投下一步。收率：91.5％
步骤4
将55mg化合物2和75mg化合物5溶于3.8ml THF，氮气保护，冰盐浴，滴加0.45ml(2M)NaHMDS的THF溶液，滴毕，保温反应1h；加入水淬灭反应，EA萃取，合并有机相，盐洗，干燥，旋干拌样过柱得53mg黄固。收率：41.9％
步骤5
将53mg化合物6溶于2.5ml THF，加入2.5ml三乙胺三氢氟酸盐，加毕，室温反应2h，取样TLC，原料基本反应完全(～30％的产品)，减压蒸去THF，制备TLC分离，得6.1mg。收率：20.3％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),4.00(t,J＝5.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),1.96(s,4H),1.24(s,1H).
实施例10：(1r,4r)-4-((2-((2,2’-二甲基-3’-(4-氧-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]并吡啶-2-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)氨甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑[4,5-c]并吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-甲酸的合成。
合成路线：
Figure BDA0001827578220000431
步骤1：
室温下将1(318mg)溶于二氧六环(15ml)中，加入2(323mg)和1.5mL Na2CO3(2N)水溶液，真空脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2(73.2mg)，再次脱气后90度反应过夜。冷却至室温后，反应液加水后EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱(HEP:EtOAc＝5:1—2:1)，得到150mg淡黄色固体。
步骤2：
室温下将化合物3(150mg)溶于DMF(2ml)中，加入HATU(196.7mg)和DIEA(113mg)，搅拌10分钟，然后加入化合物4(138.7mg)，室温继续反应过夜。反应液加水后EtOAc萃取，饱和NaCl洗有机相，干燥，旋干，过柱(HEP:EtOAc＝5:1—1:1)，得到100mg淡黄色固体。
步骤3：
室温下将化合物5(100mg)溶于4N HCl/dioxane(2ml)中，搅拌30分钟，TLC检测原料消失,反应液经浓缩后直接用于下一步反应。
步骤4：
室温下将化合物6(100mg,)溶于MeOH/H2O(1ml,1:1)中，加入LiOH.H2O(12.2mg)，搅拌2小时。TLC检测原料消失,反应用1N HCl调pH＝6～7，有机相高效液相制备得到(1r,4r)-4-((2-((2,2’-二甲基-3’-(4-氧-4,5,6,7-四氢噻唑[4,5-c]并吡啶-2-基)-[1,1’-二苯基]-3-基)氨甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑[4,5-c]并吡啶-5-基)甲基)环己烷-1-甲酸。LC-MS found 653.3(M+H)
实施例11：(R)-5-(2-羟基乙基)-N-(3’-((3-((3-羟基吡咯啉-1-基)甲基)-1,7-二氮萘-8-基)氨基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[3,2-c]并吡啶-2-甲酰胺的合成
合成路线：
Figure BDA0001827578220000441
步骤1：
冰浴下将化合物1(120mg)和化合物2(86.5mg)，溶于THF(2ml)中，N2保护下加入2M的NaHMDS溶液(0.7mL THF)，冰浴继续反应1小时。TLC显示原料反应完全，加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，EA萃取，柱层析分离得到80mg黄色固体。
步骤2：
将化合物3(90mg)加入到THF(1ml)和TEA/3HF(1mL)混合液中，反应2小时。TLC检测原料消失,反应液加饱和NaHCO3水溶液调pH＝9，EtOAc萃取，旋干，制备分离，得到12.4mg黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝94.5Hz,1H),9.88(s,1H),9.09(s,1H),8.52(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(ddd,J＝30.9,13.6,7.3Hz,4H),7.26–7.17(m,1H),7.08(t,J＝6.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),4.67(s,2H),4.47(s,1H),4.01(s,2H),3.95(s,3H),3.71–3.60(m,4H),2.93(m,1H),2.34-2.32(s,1H),2.07(s,3H),2.00(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.21-1.15(m,3H).
LCMS found 658[M+H]+
实施例12：(R)-7-氰基-5-(2-羟基乙基)-N-(3’-((3-((3-羟基吡咯啉-1-基)甲基)-1,7-二氮萘-8-基)氨基)-2,2’-二甲基-[1,1’-二苯基]-3-基)-1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[3,2-c]并吡啶-2-甲酰胺的合成
合成路线：
Figure BDA0001827578220000451
步骤1：
室温下将化合物1(300mg)溶于甲苯(8.4mL)/甲醇(6.6mL)混合液中，滴加2M三甲基硅基重氮甲烷的环己烷溶液(1.08mL)至黄色不再消失，TLC检测原料反应完全，加入0.3mLAcOH淬灭反应，加饱和NaHCO3调pH＝9，减压蒸去溶剂，EtOAc萃取，过柱，得到240mg白色固体
步骤2：
冰浴下将化合物3(136mg)和化合物4(150mg)，溶于THF(3ml)中，N2保护下加入NaHMDS(2M THF溶液，0.88mL)，冰浴继续反应1小时。TLC显示原料反应完全，加饱和NH4Cl淬灭反应，EA萃取，柱层析分离得到80mg黄色固体。
步骤3：
室温下将化合物5(40mg)溶于THF(0.5ml)中，加入TBAF/THF(0.1mL)，反应3小时。TLC显示原料反应完全，减压蒸去溶剂，制备分离得到6.3mg黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.31(s,1H),8.87(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.26(m,2H),7.18(d,J＝5.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.92(t,J＝5.6Hz,1H),4.72(d,J＝4.6Hz,1H),4.24(s,3H),4.07(d,J＝5.7Hz,1H),3.83(d,J＝10.4Hz,2H),3.65(d,J＝5.7Hz,2H),2.74(d,J＝6.1Hz,1H),2.68(s,1H),2.41(s,1H),2.10(s,3H),2.01-1.90(m,5H),1.46-1.40(m,2H).
LCMS found 683[M+H]+
生物测试
实施例A：PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定
测定在标准黑色384孔聚苯乙烯板中进行，终体积为20μL。首先将抑制剂用DMSO连续稀释后加入板孔中，再加入其他反应组分。测定中DMSO的最终浓度为1％。测定是在25℃下含有0.05％Tween-20和0.1％BSA的PBS缓冲液(pH7.4)中进行的。在C端带有His标记的重组人PD-L1蛋白(19-238)购自AcroBiosystems公司(PD1-H5229)。在C端带有Fc标记的重组人PD-1蛋白(25-167)也购自AcroBiosystems公司(PD1-H5257)。将PD-L1和PD-1蛋白在测定缓冲液中稀释然后提取0.1μl溶液加入到板孔中。离心平板并将蛋白质与抑制剂预孵育40分钟。孵育后加入0.1μl HTRF检测缓冲液含有铕封闭标记的抗人IgG(PerkinElmer-AD0212)Fc专属的和抗His的
Figure BDA0001827578220000462
-别藻蓝蛋白(APC，PerkinElmer-AD0059H)缀合的抗体。离心后，将孔板在25℃下孵育60分钟。置于PHERAstar FS读板器中读取数据(665nm/620nm比率)。测定中的最终浓度为～3nM PD1、10nM PD-L1、1nM铕抗人IgG和20nM抗-His-别藻蓝蛋白。使用GraphPad Prism 5.0软件拟合活性数据得出抑制剂的IC50值。
实施例中举例说明的化合物IC50值以下列方式表示：+＝IC50≤100nM；++＝100nM<IC50≤1000nM；+++＝1000nM<IC50
使用实施例A中描述的PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定获得的实施例化合物的数据提供于表1中。
Figure BDA0001827578220000461
Figure BDA0001827578220000471
Figure BDA0001827578220000481
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

1.一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004101726890000011
其中，n选自0、1、2或3；m和p各自独立地选自0或1；q为0、1或2；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、
Figure FDA0004101726890000012
取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000013
L2为化学键；
L3选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000014
Figure FDA0004101726890000015
为具有如下结构所示的基团：
Figure FDA0004101726890000016
其中，
Z1选自下组：O、NRf、N-O-Rh；其中，所述的Rf选自下组：H、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基；所述的Rh选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
Z2、Z3各自独立地选自下组：CH、CH2；
Y1、Y2各自独立地选自下组：CH、NH、N、O、S；
Figure FDA0004101726890000017
为单键或双键；
且
Figure FDA0004101726890000018
为芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
Figure FDA0004101726890000019
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；
Figure FDA00041017268900000110
选自下组：取代或未取代的C6亚芳基、或取代或未取代的5-7元亚杂芳基；或所述的
Figure FDA00041017268900000111
为无；
Figure FDA00041017268900000112
选自下组：取代或未取代的C6亚芳基、或取代或未取代的5-7元亚杂芳基；
R1选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、NRdRe、取代或未取代的C1-C6胺基；或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s；
R4选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、取代或未取代的C1-C6胺基；
R2和R3各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、-CN；
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基；
L2a选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元杂环基；
L3a选自下组：羟基、氨基、羧基；
r为1、2、3、4、5、6；
各个s分别为0或1；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
2.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
Figure FDA0004101726890000021
为5-7元环并5-6元环的二环结构。
3.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述
Figure FDA0004101726890000022
等于
Figure FDA0004101726890000023
4.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环
Figure FDA0004101726890000024
和/或
Figure FDA0004101726890000025
具有如下式IV所示的取代基：
Figure FDA0004101726890000026
其中，所述的L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
Figure FDA0004101726890000027
选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；
R5选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、-CN、羟基、氨基、羧基；其中，所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基。
5.如权利要求4所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的
Figure FDA0004101726890000028
为5-7元含氮杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式Ia所示的结构：
Figure FDA0004101726890000031
其中，n选自0、1、2或3；m和p各自独立地选自0或1；q为0、1或2；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、
Figure FDA0004101726890000032
取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000033
Figure FDA0004101726890000034
为具有如下结构所示的基团：
Figure FDA0004101726890000035
其中，
Z1选自下组：O、NRf、N-O-Rh；其中，所述的Rf选自下组：H、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基；所述的Rh选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
Z2、Z3各自独立地选自下组：CH、CH2；
Y1、Y2各自独立地选自下组：CH、NH、N、O或S；
Figure FDA0004101726890000036
为单键或双键；
且
Figure FDA0004101726890000037
为芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基；
L2a选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元杂环基；
L3a选自下组：羟基、氨基、羧基；
r为1、2、3、4、5、6；
各个s分别为0或1；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
Figure FDA0004101726890000038
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
7.如权利要求6所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下表化合物1-125：
Figure FDA0004101726890000041
Figure FDA0004101726890000051
Figure FDA0004101726890000061
Figure FDA0004101726890000071
Figure FDA0004101726890000081
Figure FDA0004101726890000091
Figure FDA0004101726890000101
Figure FDA0004101726890000111
Figure FDA0004101726890000121
Figure FDA0004101726890000131
Figure FDA0004101726890000141
Figure FDA0004101726890000151
Figure FDA0004101726890000161
。
8.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式Ib所示的结构：
Figure FDA0004101726890000162
n选自0、1、2或3；m和p各自独立地选自0或1；q为0、1或2；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、
Figure FDA0004101726890000163
取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000164
Figure FDA0004101726890000165
为具有如下结构所示的基团：
Figure FDA0004101726890000166
其中，
Z1选自下组：O、NRf、N-O-Rh；其中，所述的Rf选自下组：H、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基；所述的Rh选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
Z2、Z3各自独立地选自下组：CH、CH2；
Y1、Y2各自独立地选自下组：CH、NH、N、O或S；
Figure FDA0004101726890000171
为单键或双键；
且
Figure FDA0004101726890000172
为芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基；
L2a选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元杂环基；
L3a选自下组：羟基、氨基、羧基；
r为1、2、3、4、5、6；
各个s分别为0或1；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
Figure FDA0004101726890000173
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
9.如权利要求8所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自化合物126-202：
Figure FDA0004101726890000174
Figure FDA0004101726890000181
Figure FDA0004101726890000191
Figure FDA0004101726890000201
Figure FDA0004101726890000211
Figure FDA0004101726890000221
Figure FDA0004101726890000231
Figure FDA0004101726890000241
Figure FDA0004101726890000251
。
10.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物具有式Ic所示的结构：
Figure FDA0004101726890000252
其中，n选自0、1、2或3；m和p各自独立地选自0或1；q为0、1或2；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、
Figure FDA0004101726890000253
取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000254
Figure FDA0004101726890000255
为具有如下结构所示的基团：
Figure FDA0004101726890000256
Z1选自下组：O、NRf、N-O-Rh；其中，所述的Rf选自下组：H、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基；所述的Rh选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
Z2、Z3各自独立地选自下组：CH、CH2；
Y1、Y2各自独立地选自下组：CH、NH、N、O、S；
Figure FDA0004101726890000257
为单键或双键；
且
Figure FDA0004101726890000258
为芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基；
L2a选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元杂环基；
L3a选自下组：羟基、氨基、羧基；
r为1、2、3、4、5、6；
各个s分别为0或1；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
Figure FDA0004101726890000261
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
11.如权利要求10所述的化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自化合物203-313；
Figure FDA0004101726890000262
Figure FDA0004101726890000271
Figure FDA0004101726890000281
Figure FDA0004101726890000291
Figure FDA0004101726890000301
Figure FDA0004101726890000311
Figure FDA0004101726890000321
Figure FDA0004101726890000331
Figure FDA0004101726890000341
Figure FDA0004101726890000351
Figure FDA0004101726890000361
。
12.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物选自式Id-1和Id-2，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004101726890000362
其中，n选自0、1、2或3；m和p各自独立地选自0或1；q为0、1或2；
L1选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、-S-、-O-、取代或未取代的-NH-、
Figure FDA0004101726890000363
取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000364
L3选自下组：化学键、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的
Figure FDA0004101726890000365
Rf选自下组：H、-C(＝O)-NRdRe、-C(＝O)-取代或未取代的C1-C6烷基、-C(＝O)-取代或未取代的C3-C10环烷基；所述的Rh选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；
Z2和Z3各自独立地选自下组：CH、CH2；
Y1和Y2各自独立地选自下组：CH、NH、N、O、S；
Figure FDA0004101726890000371
为单键或双键；
且
Figure FDA0004101726890000372
为芳香性片段；
R为H、取代或未取代的C1-C6烷基，或-(L1a)r-(L2a)s-(L3a)s，其中，
各个L1a各自独立地为选自下组的基团；化学键、取代或未取代的C1-C7亚烷基；
L2a选自下组：取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个杂原子的5-10元杂环基；
L3a选自下组：羟基、氨基、羧基；
r为1、2、3、4、5、6；
各个s分别为0或1；
Rd、Re各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
Figure FDA0004101726890000373
选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂环基、取代或未取代的5-12元的C5-C12环基，其中，所述的杂环基具有1-3个杂原子；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、氧代、-CN、羟基、氨基、C1-C6烷胺基、羧基、-NHAc、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基；所述的取代基选自下组：卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基；
上述各式中，任一所述杂原子选自下组：N、S和O。
13.一种化合物，或其光学异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自化合物314-349：
Figure FDA0004101726890000374
Figure FDA0004101726890000381
Figure FDA0004101726890000391
Figure FDA0004101726890000401
。
14.一种如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物为1-7、2-7或3-7，且所述的方法包括选自合成方案1、2或3所示的步骤：
合成方案1
Figure FDA0004101726890000411
(a)以卤代物1-1和合适的偶联试剂1-2为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应得到中间体化合物1-3；
(b)以中间体1-3为原料，在缩合剂的作用下与羧酸1-4反应得到酰胺中间体1-5；
(c)以中间体1-5为原料，在酸性条件下脱去保护基，得到中间体1-6；
(d)以中间体1-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
合成方案2：
Figure FDA0004101726890000412
(a)以羧酸酯2-1为原料，在Lewis酸催化下，与胺2-2进行胺解反应，得到中间体化合物2-3；
(b)以中间体2-3和合适的偶联试剂2-4为基本原料，通过钯或铜催化的偶联反应得到中间体化合物2-5；
(c)以中间体2-5为原料，在酸性条件下脱去保护基(Boc)，得到中间体2-6；
(d)以中间体2-6为原料，在碱性条件下与卤代物进行亲核取代反应，或在还原剂作用下与醛或酮进行还原胺化反应，得到目标化合物I；
所述的Cy为
Figure FDA0004101726890000413
Figure FDA0004101726890000414
为
Figure FDA0004101726890000415
n、m、p、q、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、R的定义同权利要求1中所述。
15.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐；(2)药学上可接受的载体。
16.如权利要求1所述的化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐或如权利要求15所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1的活性或表达量相关的疾病的药物组合物。
17.一种PD-1/PD-L1抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
18.一种体外非治疗性地抑制PD-1/PD-L1相互作用的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐与PD-L1蛋白接触。
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