JP2023530088A - Ａｌｋ２阻害剤としての活性を有するイミダゾピリダジン化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物、ＡＬＫ２活性を阻害するための、本化合物を使用する方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物が開示される。本化合物は、がんなどのＡＬＫ２活性と関連する疾患または障害を処置、予防、または改善するのに有用である。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０２０年６月１２日に出願され、「ＩＭＩＤＡＺＯＰＹＲＩＤＡＺＩＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題する仮出願第６３／０３８，４１０号の優先権及び利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、イミダゾピリダジン化合物ならびにそれらの組成物及び使用方法を提供する。これらの化合物は、アクチビン受容体様キナーゼ－２（ＡＬＫ２）活性を調節し、がんを含む様々な疾患の処置に有用である。

骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達は、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）スーパーファミリーに属し、ＴＧＦ－βシグナル伝達リガンドには、２５を超える異なるリガンド：ＴＧＦ－β成長及び分化因子、ＢＭＰ、ならびにアクチビンが含まれる。ＢＭＰリガンドの結合により、２つの構成的に活性なＩＩ型受容体セリン／スレオニンキナーゼ（ＢＭＰＲＩＩ、ＡＣＴＲＩＩＡ、またはＡＣＴＲＩＩＢ）からなる四量体受容体複合体の集合がもたらされ、２つのＩ型受容体セリン／スレオニンキナーゼ（ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６）を活性化する。さらに、活性化Ｉ型受容体は、ＢＭＰ受容体応答性ＳＭＡＤタンパク質１／５／８をリン酸化し、ｃｏ－ＳＭＡＤ４と関連する活性化ＳＭＡＤ１／５／８は、遺伝子転写を制御するために核に移行する。（Ｒｏｓｓ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１２，１５，９０５－９１７、Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０００，３４２，１３５０－１３５８）。

ＢＭＰＲキナーゼアクチビンＡ受容体、Ｉ型（ＡＣＶＲ１）は、アクチビン受容体様キナーゼ－２（ＡＬＫ２）とも呼ばれる。これは、リガンド結合細胞外ドメインとセリン／スレオニン特異性細胞質ドメインとで構成されている。ＡＬＫ２は、複数のヒト疾患を媒介することが報告されている（Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０００，１０３，２９５－３０９、Ｔａｙｌｏｒ，Ｋ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１４，７４，４５６５－４５７０）。ＡＬＫ２及びＡＬＫ３は、ヘプシジンレベルを制御し、慢性疾患の貧血に影響を与えることにおいて、重要な役割を果たすことが示されている（Ａｎｄｒｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００９，４１，４８２－４８７、Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１８，４２２４－４２３０、Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１７，４９１５－４９２３）。ヘプシジンは、主に肝細胞で合成される小さなペプチドホルモンであり、鉄エクスポーターであるフェロポーチン（ＦＰＮ１）に結合し、それの内在化及び分解を誘導することにより、十二指腸の鉄吸収及び単球／マクロファージからの鉄排出の両方を低減する（Ｔｈｅｕｒｌ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０１１，９６，１７６１－１７６９、Ｚｈａｏ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１３，１２３，２３３７－２３４３）。血清ヘプシジンレベルの上昇は、細網内皮系内の鉄の貯蔵を強化し、鉄の利用可能性の低減及び鉄が限られた状態での赤血球生成をもたらす。ヘプシジン発現の不適切な増加は、ヒトに重度の機能性鉄欠乏性貧血を引き起こし、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）の病態生理学の中心である（Ｗｅｉｓｓ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５，３５２，１０１１－１０２３）。したがって、ＡＬＫ２活性を調節する新しい化合物が必要とされている。

本開示は、とりわけ、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩を提供し、構成変数は、本明細書で規定される。

本開示はさらに、２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、及び２－（４－（６－メチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。

本開示はさらに、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本開示はさらに、ＡＬＫ２を本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＡＬＫ２活性を阻害する方法を提供する。

本開示はさらに、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者のがんを処置する方法を提供する。

本開示はさらに、患者のがんを処置する方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、さらなる治療薬と組み合わせて患者に投与することを含む。

本開示はさらに、療法で使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本開示はさらに、本明細書に記載される治療方法のうちのいずれかにおいて使用するための医薬を調製するための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

化合物
本開示は、式Ｉの化合物：

または、その薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル及び４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルから選択され、
Ｒ^２は、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル及び２－メチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１が４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルである場合、Ｒ^２は（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルではない。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、
２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び
２－（４－（６－メチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、
２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
２－（４－（６－メチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び、
２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジンから選択される。

いくつかの実施形態では、本開示は、２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。

明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本開示のある特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせで提供することもできることがさらに理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において説明される本開示の様々な特徴を、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載される特徴は、任意の好適な組み合わせで組み合わせることができることが企図される。

本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーやジアステレオマーなどの全ての立体異性体が、特に明記されていない限り意図されている。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるものなど、当該技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、本明細書に記載の化合物中に存在することもでき、全てのそのような安定した異性体が、本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランスの幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。

化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知である多数の方法のうちのいずれかによって実施され得る。１つの方法としては、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ－カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態などの光学活性酸である。分別晶析法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。

ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上への溶出によって実施され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、（Ｒ）配置を有する。その他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物では、特に明記しない限り、化合物中のキラル中心のそれぞれは、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）であってよい。２つのキラル中心を有する化合物は、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、または（Ｓ，Ｓ）配置を有し得る。

本開示の化合物には、互変異性型も含まれる。互変異性型は、隣接する二重結合と単結合の交換と、同時にプロトンが移動することによって得られる。互変異性型には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。例示的なプロトトロピック互変異性体としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性型は平衡状態であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。

本開示の化合物には、中間体または最終化合物において発生する原子の全ての同位体も含まれ得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本開示の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子を、重水素で置き換えるか、または置換してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含めるための合成法は、当該技術分野では周知のものである（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な試験において使用することができる。

重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照されたい）。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、例えば、合成的、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせによる調製方法に関係なく、本開示の化合物を指すことを意味する。

全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質（例えば、水和物及び溶媒和物）と一緒に見出され得るか、または単離され得る。固体状態である場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、多形体または溶媒和物などの任意の固体形態であり得るため、別段の明確な指示がない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体形態を包含すると理解されるべきである。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば、本開示の化合物が濃縮された組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本開示の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物が含まれ得る。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために用いられる。

本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野で理解されており、一般に、温度、例えば、反応が実施される室温付近である反応温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を指す。

本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性培地が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９ ａｎｄ ｉｎ Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）にみられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物には、Ｎ－オキシド型が含まれる。

合成
本開示の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成手法を使用して調製され得、以下のスキームにおけるものなどの、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。

本明細書に提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。

本明細書に提供される化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質については、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）において見出され得、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈもしくは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析などによって、またはクロマトグラフィ、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）などによってモニターされ得る。

本明細書に開示される化合物は、文献で知られている調製経路に従って、及び様々な可能な合成経路に従って、当業者によって調製され得る。本出願の化合物を調製するための例示的な合成方法を、以下のスキームに提供する。

スキーム１に示される手順に従って一連のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体７を調製することができる。アミノピリダジン３は、ジクロロピリダジン１をジフェニルメタンイミンでパラジウム触媒アミノ化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，６３６７－６３７０）した後、酸性条件下で加水分解することにより得ることができる。アミノピリダジン３と２－クロロアセトアルデヒドとの付加環化により、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン４が得られ、これはＮＩＳによる処理によって、対応するイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヨウ化物５に変換することができる。ボロン酸またはエステルＲ^５Ｂ（ＯＲ’）_２との鈴木カップリング（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０、１３２、１４０７３－１４０７５）により化合物６が得られ、これはさらに好適なボロン酸またはエステルＲ^２Ｂ（ＯＲ’）_２でさらに鈴木カップリングさせることによって、所望のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体７に変換させることができる。あるいは、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン４のボロン酸またはエステルＲ^２Ｂ（ＯＲ’）_２との鈴木カップリングによって化合物８を得、これはＮＩＳで処理することにより化合物９に変換することができる。イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンヨウ化物９は、その後、好適なボロン酸またはエステルＲ^５Ｂ（ＯＲ’）_２と鈴木カップリングさせることによって所望のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体７に変換することができる。

スキーム２に示される手順に従って一連のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド誘導体１２を調製することができる。スキーム１に示される手順に従って調製されたメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレ－ト１０は、加水分解によって対応する酸１１に変換することができる。酸１１は、その後、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などであるがこれらに限定されないアミド化カップリング試薬を使用して、適切なアミンとカップリングすることにより、所望のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド誘導体１２に変換することができる。

スキーム３に示される手順に従って一連のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル誘導体１８を調製することができる。スキーム１に示される手順に従って調製されたメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレ－ト１３は、加水分解によって対応する酸１４に変換することができる。酸１４は、その後、ＨＡＴＵなどのアミド化カップリング試薬を使用して塩化アンモニウムとカップリングすることによりイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド１５に変換することができる。トリエチルアミン及びトリフェニルホスフィンオキシドの存在下で化合物１５を塩化オキサリルで処理すると、化合物１６が得られ、これはＮＩＳで処理することにより、対応するヨウ化物１７に変換することができる。適切なボロン酸またはエステルＲ^５Ｂ（ＯＲ’）_２との鈴木カップリングにより、所望のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル誘導体１８を得る。

スキーム４に示される手順に従って一連のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド誘導体２３を調製することができる。スキーム１に示される手順に従って調製されたメチル７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキシレ－ト１９は、還元によって対応するアルコール２０に変換することができる。アルコール２０は、その後、ボロン酸またはエステルＲ^２Ｂ（ＯＲ’）_２との鈴木カップリングを介して化合物２１に変換することができる。化合物２１をＮＩＳで処理すると、対応するヨウ化物２２が得られ、これは適切なボロン酸またはエステルＲ^５Ｂ（ＯＲ’）_２との鈴木カップリングを通じて所望のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体２３に変換することができる。

本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載される。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者らは、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物を以下に記載する。

使用方法
本開示は、本発明の化合物（またはその塩）をＡＬＫ２と接触させることによって、ＡＬＫ２活性を調節する（例えば、阻害する）方法を提供する。接触はインビボまたはインビトロであり得る。いくつかの実施形態では、ＡＬＫ２活性を阻害する方法は、例えば、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、または、がんを含む疾患または障害の処置のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして、使用することができる。本明細書に記載の使用では、実施形態のいずれかを含む本開示の化合物のいずれかが使用されてもよい。

骨髄線維症（ＭＦ）では、かなりの割合の患者が、貧血を発症し、頻繁な赤血球（ＲＢＣ）輸血に依存するようになる（Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２０１２ ８７，２５－３３）。ＭＦ患者の血清ヘプシジンレベルの上昇は、ヘモグロビン（Ｈｂ）レベル、ＲＢＣ輸血の必要性の増加、及び生存率の低減と関連することが示されている（Ｐａｒｄａｎａｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１３，８８，３１２－３１６）。ＢＭＰシグナル伝達は、ＳＭＡＤシグナル伝達の活性化によるヘプシジン転写誘導を引き起こすことに中心的な役割を果たす。貧血マウスモデルでは、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３のいずれかの肝臓特異的欠損が、ヘプシジン産生及び鉄過剰症の誘発を遮断し得る（Ｓｔｅｉｎｂｉｃｋｅｒ，Ａ．Ｕ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１１，１１８，４２２４－４２３０）。したがって、ＡＬＫ２阻害は、ヘプシジン媒介性ＦＰＮ１の内在化及び分解がＪＡＫ２の作用を必要としない可能性があるので、ＭＦ患者の処置においてルキソリチニブと組み合わせて有用であり得る（Ｒｏｓｓ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１２，１５，９０５－９１７）。ＡＬＫ２阻害は、鉄代謝に対するヘプシジンの悪影響を遮断し、ＭＦ患者の貧血を改善し得る（Ａｓｓｈｏｆｆ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１７，１２９，１８２３－１８３０）。

進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）は、ヒトのまれな遺伝性骨疾患であり、患者は、軟骨内骨化による骨外性骨形成を特徴としていた（Ｙｕ，Ｐ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８，１４，１３６３－１３６９、Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９ ２８４，７１４９－７１５６）。ＦＯＰ患者の９５％がＡＣＶＲ１／ＡＬＫ２に点変異を有し、古典的なＦＯＰの応答性変異は、ＡＬＫ２の細胞内グリシン及びセリンリッチ（ＧＳ）ドメインで６１７Ｇ＞Ａ（Ｒ２０６Ｈ）である（Ｓｈｅｎ，Ｑ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２００９，１１９，３４６２－３４７２）。非定型ＦＯＰ患者のＡＬＫ２変異は、ＧＳドメインまたはプロテインキナーゼドメインの他のアミノ酸にもみられている（Ｆｕｋｕｄａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００８，３７７，９０５－９０９）。異なるＡＬＫ２変異体は、外因性ＢＭＰリガンドなしでＢＭＰシグナル伝達を構成的に活性化することが示されており、これらのＡＬＫ２変異体は、リガンド刺激時にはるかに強力なＢＭＰシグナル伝達を伝達し得る（Ｖａｎ Ｄｉｎｔｈｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１０，２５，１２０８－１２１５）。

ＡＬＫ２の活性化変異は、びまん性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）でも確認されており、これは、小児集団の腹側橋の非常に攻撃的なグリア新生物である。ＡＬＫ２は、ＤＩＰＧで最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つとして報告された。ＡＬＫ２は、１９５中４６症例（２４％）で、５つの特定の残基に、非同義のヘテロ接合型細胞変異を保有することが判明した。ＡＬＫ２変異を有する患者は、主に女性（約２：１）であり、野生型ＩＤＰＧと比較して、若い発症年齢（約５歳）、長い全生存期間（約１５ヶ月）を有していた。これらのＡＬＫ２変異体は、ＤＩＰＧに非常に特異的であり、ＡＬＫ２阻害剤ＬＤＮ－１９３１８９１７は、それらのＡＬＫ２変異体ＤＩＰＧ細胞の生存率の大幅の阻害がもたらされる（Ｔａｙｌｏｒ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１４，４６，４５７－４６１、Ｂｕｃｚｋｏｗｉｃｚ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１４，４６，４５１－４５６）。

ＡＬＫ２の発現または活性に関連する疾患または障害を処置する方法には、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することが含まれ得る。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、がんである。本開示の本化合物を使用して処置可能ながんの例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮内膜癌、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、慢性または急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含むもの、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿道の癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境によって誘導されたがん、例えば、アスベストによって誘導されたがんを含むもの、及び当該がんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物で処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）が含まれる。さらに、本開示には、本開示の化合物を使用して成長が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍が含まれる。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能ながんには、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）ならびに該がんの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患及び適応症には、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。

例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加性（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性リンパ腫、ならびにバーキットリンパ腫が挙げられる。

例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｓａｒｃｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。例示的な肉腫としては、リンパ肉腫及び平滑筋肉腫も挙げられる。

例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。例示的な肺癌としては、小細胞及び非小細胞癌、気管支腺腫、ならびに胸膜肺芽腫も挙げられる。

例示的な消化管癌としては、食道のがん（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃のがん（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓のがん（膵外分泌癌、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸のがん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸のがん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌が挙げられる。例示的な胃腸癌としては、胆嚢癌及び肛門癌も挙げられる。

例示的な泌尿生殖器癌としては、腎臓のがん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道のがん（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺のがん（腺癌、肉腫）、ならびに精巣のがん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様、及び脂肪腫）が挙げられる。例示的な泌尿生殖器癌としては、腎細胞癌及び尿路上皮癌も挙げられる。

例示的な肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）としては、肝癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。

例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。

例示的な神経系癌としては、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）のがん、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・ダクロス病が挙げられる。例示的な神経系癌としては、神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍も挙げられる。

例示的な婦人科癌としては、子宮の癌（子宮内膜癌）、子宮頸部の癌（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣の癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部の癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管の癌（癌腫）が挙げられる。例示的な神経系癌としては、神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍も挙げられる。

例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症には、これらに限定されないが、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が含まれる。

例示的な頭頸部癌としては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮細胞癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺及び副甲状腺癌が挙げられる。例示的な頭頸部癌としては、眼の腫瘍、唇及び口の腫瘍、ならびに扁平上皮の頭頸部癌も挙げられる。

本開示の化合物は、また、腫瘍転移の阻害に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＰＧＥ２（例えば、Ｃｏｘ－２過剰発現腫瘍）及び／またはアデノシン（ＣＤ７３及びＣＤ３９過剰発現腫瘍）を産生する腫瘍を処置するために使用されてもよい。Ｃｏｘ－２の過剰発現は、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、及び肺癌などの多くの腫瘍で検出されており、それは、予後不良と相関する。Ｃｏｘ－２の過剰発現は、患者の芽細胞だけでなく、ＲＡＪＩ（バーキットリンパ腫）及びＵ９３７（急性前単球性白血病）などの血液がんモデルでも報告されている。ＣＤ７３は、結腸、肺、膵臓、及び卵巣のものを含む様々なヒトがんで上方制御される。重要なことに、ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、浸潤性、及び転移と、ならびに、乳癌における患者の短い生存期間と関連する。

交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。

「治療上有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。

本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、（１）疾患の阻害、例えば、疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または呈する個体の疾患、状態、または障害の阻害（すなわち、病状及び／または症状のさらなる発症の阻止）、ならびに、（２）疾患の改善、例えば、疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または呈する個体の疾患、状態、または障害の改善（すなわち、病状及び／または症状の後退）、例えば、疾患の重症度の減少、のうちの１つ以上を指す。

本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロシステムまたはインビボシステムにおいて示された化合物を、相互作用するのに十分な物理的近接性にあるように一緒にすることを指す。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または低減させるのに、例えば、疾患、状態、または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病状または症状をまだ経験または呈していない個体の疾患、状態、または障害を発症するリスクを予防または低減させるのに、有用である。

併用療法
１つ以上の追加の医薬品または処置方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤は、ＡＬＫ２関連の疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患または状態の処置のための本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができ、または、薬剤は、別々の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。

Ｉ．免疫チェックポイント療法
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、本明細書に記載されるがんの処置のための１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、免疫チェックポイント分子の１つ以上のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（別名、ＭＫ－３４７５）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ピディリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの抗体治療薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、イピルミマブである。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＩＮＣＢ０８６５５０と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗小分子ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体阻害剤である。いくつかの実施形態では、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、米国特許公開第ＵＳ２０１７０１０７２１６号、同第ＵＳ２０１７０１４５０２５号、同第ＵＳ２０１７０１７４６７１，ＵＳ２０１７０１７４６７９号、同第ＵＳ２０１７０３２０８７５号、同第ＵＳ２０１７０３４２０６０号、同第ＵＳ２０１７０３６２２５３号、同第ＵＳ２０１８００１６２６０号、同第ＵＳ２０１８００５７４８６号、同第ＵＳ２０１８０１７７７８４号、同第ＵＳ２０１８０１７７８７０号、同第ＵＳ２０１８０１７９１７９号、同第ＵＳ２０１８０１７９１９７号、同第ＵＳ２０１８０１７９２０１号、及び同第ＵＳ２０１８０１７９２０２号に記載のＰＤ－Ｌ１アッセイにおいて、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ_５０を有し、これらのそれぞれは、あらゆる目的のために全体が参照により組み込まれる。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、ＭＣＬＡ－１３６である。

いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。

一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒの阻害剤、例えば、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、ＩＭＣ－ＣＳ４またはＲＧ７１５５である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＭＰ３２１、ＧＳＫ２８３１７８１、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。

いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ－９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。

本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体のドメインのうち１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦβ受容体を標的とする。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の例は、ＣＢ－１１５８である。

全体にわたって提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単一または連続剤形で本化合物と組み合わせることができ、または、別々の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。

ＩＩ．がん療法
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、そのような状態を処置するために、活性を調節する標的において異なる選好を示す、異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。本開示の化合物と組み合わされ得る薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ベータカテニン経路の阻害剤、ノッチ経路の阻害剤、ヘッジホッグ経路の阻害剤、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。複数のシグナル伝達経路（または特定のシグナル伝達経路と関与する複数の生体分子）を標的とすると、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性が低減し、及び／または処置の毒性が低減し得る。

本開示の化合物は、がんなどの疾患の処置のために、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤と組み合わせて使用することができる。がんの例としては、血液癌などの固形腫瘍及び液性腫瘍が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの処置のために、以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＨＰＫ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、及びＢ－Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんの処置のために、以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせることができる。がんの処置のために本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＧＦＲ４、例えば、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＮＪ－４２７５６４９３、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤またはヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブトファシチニブ、ＩＮＣＢ３９１１０、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、またはＪＡＫ１－選択的阻害剤）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ及びＮＬＧ９１９）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７及びＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤もしくはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、及びＩＮＣＢ５７６４３）ならびにアデノシン受容体拮抗薬、またはそれらの組み合わせが挙げられる。パノビノスタット及びボリノスタットなどのＨＤＡＣの阻害剤。オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、ＩＮＣ－２８０などのｃ－Ｍｅｔの阻害剤。イブルチニブなどのＢＴＫの阻害剤。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤。ベムラフェニブ及びダブラフェニブなどのＲａｆの阻害剤。トラメチニブ、セルメチニブ、ＧＤＣ－０９７３などのＭＥＫの阻害剤。Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びＰｉｍキナーゼ（ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、及びＳＧＩ－１７７６）は、本開示の化合物と組み合わせることもできる。

いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、またはＪＡＫ１選択的阻害剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、トファシチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、またはＪＡＫ１選択的阻害剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはイタシチニブ）と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、骨髄増殖性疾患などのがんの処置のために、１つ以上のＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはイタシチニブ）と組み合わせることができる。例えば、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、骨髄線維症などの骨髄増殖性疾患の処置のために、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。

本開示の化合物は、がんなどの疾患の処置のための１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、ベンダムスチン、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレア及びトリアゼン、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣｙｔｏｘａｎＴＭ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイド（ＬＥＮ）またはポマリドマイド（ＰＯＭ）である。

本開示の化合物は、さらに、例えば、化学療法、照射療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によって、がんを処置する他の方法と組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞転移、Ｔ細胞活性化の促進剤としてのＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞処置、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたは免疫調節性ＪＡＫ１／２阻害剤などを含む小分子が挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。例となる化学療法薬には、アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アムサクリン、アナストロゾール、アフィディコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、ヒ素トリオキシド、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパルリシブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフェン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシラート、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オセレリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、ラロキサフェン、レブリミド、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのうちのいずれかが含まれる。

他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４などの共刺激分子に対する抗体（例、イピリムマブまたはトレメリムマブ）、４－１ＢＢ、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体、またはサイトカインに対する抗体（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）が挙げられる。がん、または、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染症などの感染症の処置のために本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－１及び／またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、及びＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。

他の抗がん剤としては、細胞増殖障害と関連するキナーゼの阻害剤が挙げられる。これらのキナーゼには、Ａｕｒｏｒａ－Ａ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、エフリン受容体キナーゼ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＳＲＣ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｅｒ、Ｆｅｓ、Ｓｙｋ、Ｉｔｋ、Ｂｍｘ、ＧＳＫ３、ＪＮＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＤＫ１、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒｓｋ、及びＳＧＫが含まれる。

他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断するものも挙げられる。

本開示の化合物は、さらに、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療用抗体と組み合わせて使用することができる。ステロイドには、１７アルファ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及びメドロキシプロゲステロンアセタートが含まれるが、これらに限定されない。

本開示の化合物は、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、テザシタビン（ＭＤＬ１０１７３１）、ＳｍＬ１、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、及びアミドックスと組み合わせて使用することもできる。

本明細書に記載の化合物は、がん細胞、精製腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞などの別の免疫原性薬剤と組み合わせることができる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。

本明細書に記載の化合物は、がんの処置のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などに由来するタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍特異的抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために、樹状細胞免疫化と組み合わせることができる。

本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞にターゲティングする二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることができる。

本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の処置のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。

本開示の化合物と組み合わせた使用が企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含み得る。

適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）、ＢＣＨ－１０６５２、エムトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］、ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’、３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンと呼ばれる）、ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６、－ジアミノ－プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な適切なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＰＮＵ－１４２７２１、ＡＧ－１５４９、ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシメチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）、及び（＋）－ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ（ＮＳＣ－６７５４５１）及びＢが含まれる。典型的な適切なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ－５３８）、インジナビル（ＭＫ－６３９）、ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）、ＤＭＰ－４５０、ＢＭＳ－２３２２６２３、ＡＢＴ－３７８、そしてＡＧ－１ ５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍプロジェクトＮｏ．１１６０７が挙げられる。

本明細書に記載の化合物は、特に、標的療法に対して原発性または後天性の耐性を出現させている患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせて、またはそれらと順番に組み合わせてもよい。これらの治療薬には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１に対する、またはＦｌｔ－３、及びＢｃｒ－ＡｂｌやＥＭＬ４－Ａｌｋなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害剤には、ゲフィチニブ及びエルロチニブが含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤には、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ及びネラチニブが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが含まれるが、これらに限定されない。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤は、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用されてもよい。これらには、オナルツムズマブ、チバンチニブ、及びカプマチニブが含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する薬剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対するものには、クリゾチニブが含まれる。

血管新生阻害剤は、本明細書に開示の化合物と組み合わせて、いくつかの腫瘍において有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼ及び他の抗血管新生阻害剤の阻害剤には、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。

細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんで頻繁に起こり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低下させるために受容体標的剤と組み合わされている。本明細書に記載される化合物と組み合わせることができる薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、及びタンパク質シャペロンと細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。

ＰＩ３キナーゼに対する薬剤には、トピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブが含まれるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびに、トラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のＪＡＫの阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣの阻害剤（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソームの阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）は、本明細書に記載の化合物と組み合わせることもできる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１について選択的である。

本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の適切な薬剤には、肺癌及び他の固形腫瘍で使用される白金ベースのダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（アブラキサン（登録商標））などの化学療法併用が含まれる。

適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼンを含むがこれらに限定されない）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが含まれる。

本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用するための他の適切な薬剤にはステロイドが含まれ、ステロイドには、１７アルファ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及びメドロキシプロゲステロンアセタートが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、任意に、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法剤を伴うダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」、シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ、またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書に記載の化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わされてもよい。

適切な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、代謝拮抗剤（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない）、例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンが含まれる。

適切な化学療法剤または他の抗癌剤にはさらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬＴ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－α）、エトポシド、及びテニポシドなどの特定の天然産物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗癌性抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）を含む。

他の細胞傷害剤には、ナベルベン、ＣＰＴ－１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、及びドロロキサフィンが含まれる。

さらに適切なものは、エピドフィロトキシンなどの細胞傷害剤、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シスプラチンやカルボプラチンなどの白金配位錯体、生物学的反応修飾因子、成長阻害剤、抗ホルモン治療薬、ロイコボリン、テガフール、及び造血成長因子である。

他の抗がん剤（複数可）には、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢ、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－１抗体などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が含まれる。

他の抗がん剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞遊走を遮断するものも挙げられる。

他の抗癌剤には、アジュバントや養子Ｔ細胞移入などの免疫系を増強するものも含まれる。

抗がんワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、組換えウイルスが含まれる。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などに由来するタンパク質が挙げられる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。

本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の処置のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。

これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与するための方法は、当業者らに既知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載される。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６版，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載され、この開示は、全体が記載されたように参照により本明細書に組み込まれる。

複数の医薬品は、患者に投与される場合、同時に、別々に、連続して、または組み合わせて投与することができる（例えば、３つ以上の薬剤の場合）。

製剤、剤形、及び投与
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）または式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の１つ以上の第２の治療薬を含み得る。例えば、第２の治療薬は、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤である。組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的処置が示されるかどうか、及び、処置されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに、鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、経肺（例えば、ネブライザーによるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送によるもの、気管内もしくは経鼻）、経口、または非経口であってよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば、連続かん流ポンプによるものであり得る。局所投与のための薬学的組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末が挙げられ得る。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必須であるか、または望ましいことがある。

本発明には、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、活性成分として、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的投与に適する。本開示の組成物を作製する際に、活性成分は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、舐剤、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注入液、ならびに無菌包装粉末の形態であり得る。

製剤を調製する際は、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒径を提供するために粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中に実質的に均一な分布を提供するために、例えば、約４０メッシュに粉砕することにより調整することができる。

本開示の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適した粒経を得るために、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本開示の化合物の細分化された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野において既知のプロセス（例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照のこと）によって調製することができる。

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、持続放出組成物である。

いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を製造する。

組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ）として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬的賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように算出された既定量の活性材料を含有する。

薬学的組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度のものであり、実質的に潜在的に有害な汚染物質を含まない（例えば、少なくとも国の食品グレード、一般には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒト消費の場合、組成物は、好ましくは米国食品医薬品局の適用規定において定義される優良製造規範の基準に従って製造または製剤化される例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張性であり、及び／または全ての米国食品医薬品局の優良製造規範の規定を完全に順守し得る。

活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師が決定することが理解されるであろう。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均質物として言及される場合、活性成分は、典型的には、組成物全体に均一に分散され、それにより、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化することができる。次いでこの固体予備処方物は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記種類の単位剤形に細分される。

本発明の錠剤またはピルをコーティングまたは他の方法で化合して、長期作用の利点をもたらす剤形を提供する。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量及び外部用量の成分を含み得、後者は前者上のエンベロープの形態である。２つの成分は、腸溶性の層によって分離することができるため、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる。様々な材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及びセルロース酢酸塩のような材料との混合物を含む。

本発明の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。

吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液体及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスが、顔面マスク、テント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または鼻腔に投与され得る。

局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水、及び、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン（登録商標）（ワセリン）等から選択される１つ以上の疎水性担体を含有し得る。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ－グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適に、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の構成成分との組み合わせで製剤化され得る。

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与様式などに応じて変化するであろう。治療的用途では、組成物は、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、治療される疾患病態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般状態などの因子に基づく担当医師の判断に依存する。

患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るか、または無菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌水性担体と組み合わされる。

本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が施される特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に従って変化し得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて様々であり得る。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体健康状態、選択された化合物の相対生体効能、賦形剤の製剤化、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。

標識化合物及びアッセイ法
本開示の化合物は、さらに、正常及び異常組織における生物学的プロセスの調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、本明細書で提供される蛍光色素、スピン標識、重金属、または放射性標識化合物に関し、これらは、撮像手法だけでなく、ヒトを含む組織サンプル中のＡＬＫ２タンパク質の位置特定及び数値化するための、ならびに、標識化合物の阻害結合によりＡＬＫ２リガンドを同定するための、インビトロ及びインビボの両方のアッセイでも有用となる。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含むＡＬＫ２結合アッセイを含む。

本発明には、さらに、本開示の同位体置換化合物が含まれる。「同位体置換」化合物は、１つ以上の原子が、同じ原子番号であるが異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換された本開示の化合物である。本開示の化合物は、自然界にみられる天然存在度で同位体を含有してもよい。本開示の化合物は、また、例えば、特に有用な同位体（例えば、^２Ｈ及び^１３Ｃ）が富化されるように本開示の化合物に低い天然存在度の同位体を合成的に組み込む、自然界にみられるよりも多い量の同位体を有してもよい。これは、「放射標識」化合物は、放射性である少なくとも１つの同位体（例えば、放射性核種）、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃ、が組み込まれている化合物であることを理解すべきである。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種としては、^３Ｈ（トリチウムに対してＴとしても書かれる）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、及び^１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。いくつかの実施形態では、放射性核種は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１２５Ｉ、^３５Ｓ、及び^８２Ｂｒからなる群から選択される。インビトロＡＬＫ２標識及び競合アッセイでは、^３Ｈ、^１４Ｃ、^８２Ｂｒ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、または^３５Ｓを組み込む化合物は一般に、最も有用であろう。放射性イメージング用途では、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、または^７７Ｂｒは一般に、最も有用であろう。本開示はさらに、本開示の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法を含み得る。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者は、開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。

本明細書に提示される化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えまたは置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の全ての水素原子を、重水素原子に置き換えられる、すなわち置換することができる。

有機化合物中に同位体を含めるための合成法は、当該技術分野では周知のものである（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどのさまざまな研究で使用することができる。

重水素などより重い同位体への置換は、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または投薬必要量の減少など、をもたらすことができ、したがって、場合によっては、好ましくなり得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４、２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８、３０８－３１２を参照されたい）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、１つ以上の治療上の利点をもたらす可能性がある。具体的には、本開示の標識化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を同定及び／または評価することができる。例えば、標識された新しく合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＡＬＫ２との接触時のその濃度変化を、標識の追跡を通じてモニタリングすることによって、ＡＬＫ２タンパク質と結合するその能力について評価され得る。例えば、（標識された）試験化合物は、ＡＬＫ２タンパク質（すなわち、標準化合物）と結合することが知られている別の化合物の結合を低減するその能力について評価され得る。したがって、ＡＬＫ２タンパク質への結合について、試験化合物が標準化合物と競合する能力は、結合親和性と直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は、標識され、試験化合物は、標識されない。したがって、標識された標準化合物の濃度は、標準化合物及び試験化合物の間の競合を評価するためにモニタリングされ、したがって試験化合物の相対的結合親和性が確認される。

キット
本開示には、例えば、がんまたは感染症などの、ＡＬＫ２の活性と関連する疾患または障害の処置または予防に、有用な医薬キットも含まれ、これには、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器が含まれる。当業者らには容易に明らかであるように、そのようなキットには、さらに、様々な従来の医薬キットの構成要素のうちの１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器など、が含まれ得る。投与されるべき構成成分の量を示すインサートまたはラベルのいずれかとしての使用説明書、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインもキットに含まれ得る。

本発明は、特定の実施例によってより詳細に説明される。以下の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されない。当業者らは、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って、ＡＬＫ２の活性を阻害することが判明している。

本開示の化合物の実験手順が以下に提供される。調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ－ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓ質量指向分画システムで実施した。これらのシステムを操作するための基本的な機器のセットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に説明されている。例えば、Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、及び「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと。分離された化合物は、典型的には、以下の条件下で純度チェックのために分析液体クロマトグラフィ質量分析法（ＬＣＭＳ）にかけられた：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８５μｍ粒径、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％のＴＦＡ、及び移動相Ｂ：アセトニトリル、流速２．０ｍＬ／分、３分間で２％～８０％のＢの勾配。

また、実施例に示されるＭＳ検出器を有する逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）により、調製された化合物のいくつかを分取規模で分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ－ＨＰＬＣ）カラム条件は次のとおりである：

ｐＨ＝２の精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ_１８粒径５μｍ、３０ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中の０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出させ、流速は、６０ｍＬ／分であり、文献に記載の化合物固有の方法最適化プロトコルを使用して、分離勾配を各化合物について最適化した［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと］。

ｐＨ＝１０の精製： Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ_１８ 粒径５μｍ、３０ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中の０．１５％のＮＨ_４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出させ、流速は、６０ｍＬ／分であり、文献に記載の化合物固有の方法最適化プロトコルを使用して、分離勾配を各化合物について最適化した［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照のこと］。

実施例１．２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－）－１，８－ナフチリジン

ステップ１：５－クロロ－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン

磁気攪拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに、２，５－ジクロロ－１，８－ナフチリジン（９５６．８ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１０４８ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４７８８ｍｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンで裏打ちされたセプタムで密封し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）を注射器で添加し、続いて水（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中１５％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３９４．２ｍｇ、３２％）。Ｃ_１３Ｈ_１２ＣｌＮ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝２５９．１、実測値２５９．１。

ステップ２：２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン

磁気攪拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに４，４，５，５，４’，４’，５’，５’－オクタメチル－［２，２’］ｂｉ［［１，３，２］ジオキサボロラン］（５１５．０ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９６．８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン（３９４．２ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンで裏打ちされたセプタムで密封し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）を注射器で添加した。混合物を、１０５℃で１６時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を濾過した。濾液は、更に精製することなく、次のステップで直接使用した。Ｃ_１９Ｈ_２４ＢＮ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３５１．２、実測値３５１．２。

ステップ３：５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン

磁気攪拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに７－クロロ－３－ヨード－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４９７．４ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９８７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンで裏打ちされたセプタムで密封し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン（５３４ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ、上記のステップ２を参照）の溶液を注射器で添加し、続いて水（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１５％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を固体として得た（３４１．３ｍｇ、５７％）。Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３９０．１、実測値３９０．１。

ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

ジクロロエタン（２０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５４．４ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３４．７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（３３０μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３１８．６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２ＭＫ_２ＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（２０ｇ、ＤＣＭ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を無色の油として得た（３９８．３ｍｇ、８３％）。Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３２２．１、実測値３２２．１。

ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

磁気攪拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに４，４，５，５，４’，４’，５’，５’－オクタメチル－［２，２’］ｂｉ［［１，３，２］ジオキサボロランイル］（３１８．８ｍｇ，１．２５５ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（３１６．６ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ），（１Ｒ，５Ｓ）－１－（４－ブロモフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２９８．７ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１１５．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンで裏打ちされたセプタムで密封し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）を注射器で添加した。混合物を、１０５℃で１６時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を濾過した。濾液は、更に精製することなく、次のステップで直接使用した。Ｃ_２２Ｈ_３３ＢＮＯ_３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３７０．３、実測値３７０．２。

ステップ６：２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン
磁気攪拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン（２７７．２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３４２ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン－（２’－アミノビフェニル－２－イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、８４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８４６．７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンで裏打ちされたセプタムで密封し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）を注射器で添加し、続いて水（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）を使用して精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ_３６Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５９７．３、実測値：５９７．３。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（オーバーラップ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（オーバーラップ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝４８．７、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ）＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）。

実施例２．２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン

ステップ１：２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン

２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３０４．１ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０６０．２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１６１．８ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）の混合物に１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液は、更に精製することなく、次のステップで直接使用した。Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＮＯ_２（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３２８．２、実測値３２８．２。

ステップ２：２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
磁気攪拌棒を備えたスクリューキャップバイアルに５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン（２５７．９ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル－２－イル）ホスフィン－（２’－アミノビフェニル－２－イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、７８．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８０．０ｍｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロンで裏打ちされたセプタムで密封し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３５ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて脱気水（２．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ－ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水のグラジエントで、６０ｍＬ／分の流速で溶出）を使用して精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ_３４Ｈ_３５Ｎ_８（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５５５．３、実測値：５５５．３。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４１（ｂｒ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（オーバーラップ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９－１．５７（オーバーラップ、５Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３．２－（４－（６－メチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン

ステップ１：５－クロロ－２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン

磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（エナミン、１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．８２ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）、及び５－クロロ－２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン（１．６１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、収率５４．５％）。このフラスコにアセトニトリル６０ｍＬを添加した。フラスコをゴム隔壁で密封し、６５ｍＬのアセトニトリルを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル（５０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物を黄色の泡状固体（１．６１ｇ、収率５５％）として得た。Ｃ_１１Ｈ_９ＣｌＮ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝２４６．１、実測値２４６．１。

ステップ２：２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン

１００ｍＬの丸底フラスコに、５－クロロ－２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン（１．６１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２８６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４９６ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（０．５３２ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物を投入した。フラスコを密閉し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。このフラスコに脱気した１，４－ジオキサン６０ｍＬを加えた。この混合物を、１００℃まで１６時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いでセライトを通して濾過した。次いで、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。Ｃ_１７Ｈ_２１ＢＮ_５Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値：＝３３８．２、実測値３３８．１。

ステップ３：５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン

磁気攪拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，８－ナフチリジン（１．６０８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、７－クロロ－３－ヨード－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＤＣＭ（０．６９２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．８８ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを密閉し、排気し、窒素を再充填した（このプロセスを合計３回繰り返した）。このフラスコに、４０ｍＬの脱気した１，４－ジオキサン及び１０ｍＬの脱気した水を添加した。この混合物を８０℃まで３時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、次いでセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（５０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１５％ＭｅＯＨ）で精製して、所望の生成物を茶色の固体として得た（０．６８ｇ、５３％）。Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_８（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝３７７．１、実測値３７７．１。

ステップ４：２－（４－（６－メチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
この化合物は、実施例２、ステップ６に記載の手順に従い、出発材料として５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジンの代わりに、５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジンを使用して調製した。Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_９（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５４２．３、実測値：５４２．４。^１ＨＮＭＲ（ＴＦＡ塩、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６－８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．８４（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９－１．５８（ｍ、５Ｈ）。

実施例４．２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン

この化合物は、以下を使用して、実施例１（ステップ６）に記載の手順に従って調製した。

出発材料として５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジンの代わりに、５－（７－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジンを使用した。Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）^＋：ｍ／ｚに対するＬＣＭＳ計算値＝５８４．３、実測値：５８４．３。

実施例Ａ．ＡＬＫ２ ＨＴＲＦアッセイ
ＡＬＫ２（ａａ１４７末端）をＢＰＳバイオサイエンスから入手した。酵素アッセイを、最終容量８μＬの白色３８４ウェルポリスチレンプレート内で行った。阻害剤をＤＭＳＯで連続希釈し、他の反応構成成分を添加する前にプレートウェルに添加した。５０ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）－ＤＮＡトポイソメラーゼ２－アルファペプチド（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＲＦ０１３０）、ならびに、３ｕＭのＡＴＰを含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０％のグリセロール、０．０１％のＢｒｉｊ５０、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．０１％のＢＳＡ）中、２５℃で、アッセイを実施した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は、１％であり、ＡＬＫ２の酵素濃度は、０．５ｎＭであった。ＡＬＫ２について反応を２時間進行させた後、１．５ｎＭのＬＡＮＣＥウルトラユーロピウム－抗ホスホ－ＤＮＡトポイソメラーゼ２－アルファ（Ｔｈｒ１３４２）抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＲＦ０２１８）と共に最終濃度２０ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させた。反応物を２５℃で１時間インキュベートし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で、反応を読み取った。ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、パーセント対照活性、対、阻害剤濃度の対数をフィッティングすることによって、ＩＣ_５０決定を実施した。

実施例に例示される本開示の化合物は、以下の範囲のＩＣ_５０値を示した：＋＝ＩＣ_５０≦１ｎＭ、＋＋＝１ｎＭ＜ＩＣ_５０≦５ｎＭ、＋＋＋＝５ｎＭ＜ＩＣ_５０≦１００ｎＭ、＋＋＋＋＝ＩＣ_５０＞１００ｎＭ。

本明細書で説明されるものに加えて、本開示の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。本出願で引用された、限定されないが、全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (20)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   または、薬学的に許容されるその塩（式中、
   Ｒ^１は、１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル及び４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルから選択され、
   Ｒ^２は、（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル及び２－メチル－２－アザビシクロ［２．
   ２．２］オクタンから選択される）。
2. 前記式Ｉの化合物が、
   ２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、
   ２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び
   ２－（４－（６－メチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、
   またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物が、２－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物が、２－（４－（３－（７－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
5. 前記化合物が、２－（４－（６－エチル－３－（７－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，８－ナフチリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－７－イル）ベンジル）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
7. ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、ＡＬＫ２を請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
8. ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、前記方法。
9. ＡＬＫ２の発現または活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
10. 患者のがんを処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
11. 患者のがんを処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、さらなる治療薬と組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
12. 前記治療薬が、ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記治療薬が、ルキソリチニブである、請求項１２に記載の方法。
14. 患者の骨髄増殖性疾患を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及びヤヌスキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
15. 患者の骨髄増殖性疾患を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及びルキソリチニブ、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
16. ２－（４－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－５－（６－メチル－７－（４－（（１Ｓ，５Ｒ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１，８－ナフチリジンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
17. 請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
18. ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、ＡＬＫ２を請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
19. ＡＬＫ２の発現または活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
20. 患者のがんを処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。