ES2474865T3 - Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (IC) destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma: en el cual: R2 es H; 10 C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; OR6, SR6, COR6, CSR6, HCNOR6 o HCNNR6 en los cuales R6 es H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; NR8R9 o SO2NR8R9 en los cuales R8 y R9 se eligen independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; CONR9R10 en el cual R9 es el definido antes y R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; CH2CONR8R9 en el cual R8 y R9 son los definidos antes; y (CH2)nNR9R11 en el cual R9 es el definido antes y R11 se elige entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y SO2R12 en el cual R12 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es 1 a 6; R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo y halo; y r es 1 o 2; sus sales, hidratos, solvatos, tautómeros, isómeros geométricos y/o estereoisómeros, donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales son uno o más grupos elegidos entre C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heterociclilo, halo, haloC1-6alquilo, haloC3-6 cicloalquilo, haloC2-6 alquenilo, haloC2-6 alquinilo, halofenilo, haloheterociclilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, feniloxi, heterocicliloxi, carboxi, haloC1-6 alcoxi, haloC2-6 alqueniloxi, haloC2-6 alquiniloxi, halofeniloxi, nitro, nitroC1-6 alquilo, nitroC2-6 alquenilo, nitrofenilo, nitroheterociclilo, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, fenilamino, heterociclilamino, acilo, C1-6 alquilacilo, C2-6 alquenilacilo, C2-6 alquinilacilo, fenilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldehído, C1-6 alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenilo, C2-6 alquilsulfenilo, fenilsulfenilo, carboalcoxi, carbofeniloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, feniltio, aciltio y ciano; y donde, en las definiciones anteriores, heterociclilo indica grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; o grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno.

Description

M�todo de tratamiento de un tumor cerebral glioma

Antecedentes

�rea

La presente invención se refiere en general a agentes terapéuticos, formulaciones que los comprenden y a dichos agentes para usar en el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de tumores cerebrales glioma y afecciones relacionadas.

Descripci�n del estado anterior de la técnica

El cáncer es un problema de salud humana importante en todo el mundo y es una de las mayores causas individuales de morbimortalidad. El término "cáncer" describe un conjunto de diferentes enfermedades vinculadas por múltiples mutaciones genéticas acumuladas, lo que resulta en la activación de los oncogenes y/o la inactivaci�n de los genes supresores de tumores. La causa y el origen de estas mutaciones difiere entre los diferentes tipos de cáncer de los órganos del cuerpo humano.

El cáncer en el cerebro humano constituye una enfermedad grave, muy específica y comúnmente terminal, con una supervivencia media de los pacientes de menos de 1 año aunque se les proporcione el óptimo tratamiento disponible. El muy exclusivo entorno biológico del cerebro, separado por la barrera hematoencef�lica (BHE), contribuye significativamente a una variedad de c�nceres específicos del sitio en este órgano, que requieren un tratamiento alternativo al de los c�nceres del resto del cuerpo humano.

Aproximadamente 17 000 tumores cerebrales primarios se diagnostican en pacientes sólo en los Estados Unidos cada año. De éstos, aproximadamente el 60% son tumores glioma o 'astrocitomas' que surgen de las células cerebrales denominadas astrocitos o sus precursores. Los astrocitos son células del sistema nervioso central que respaldan la función neuronal. Los astrocitomas se pueden clasificar por sus características histológicas en orden creciente de malignidad en astrocitoma, astrocitoma anapl�sico o glioblastoma multiforme (GBM). El astrocitoma anapl�sico y el GBM se consideran gliomas de alto grado, mientras que el astrocitoma se considera un glioma de bajo grado. Los tumores de alto grado crecen rápidamente y pueden infiltrarse fácilmente y diseminarse a través del cerebro. Los tumores de alto grado son mucho más agresivos y requieren una terapia muy intensa. La mayoría de los tumores astroc�ticos en niños son de bajo grado, en tanto que la mayoría de los de adultos son de alto grado. Los astrocitomas pueden producirse en cualquier lugar del cerebro y la médula ósea, sin embargo la mayoría se ubica en los hemisferios cerebrales.

Los pacientes con cáncer cerebral muy comúnmente presentan convulsiones, un d�ficit neurol�gico lentamente progresivo y habitualmente debilidad motora. Por otra parte, los pacientes pueden presentar síntomas generalizados de aumento de la presión intracraneal, que incluyen cefaleas, náuseas y vómitos, y deterioro cognitivo.

Aunque se han logrado avances en la detección y el tratamiento del cáncer cerebral, no se dispone en la actualidad de ningún método universalmente exitoso para la prevención ni el tratamiento. Las terapias actuales para muchos c�nceres cerebrales se basan generalmente en una combinación de quimioterapia o cirugía y radioterapia y continúan resultando inadecuados en muchos pacientes.

Por ejemplo, el tratamiento de los tumores cerebrales glioma sigue siendo difícil en cuanto no hay tratamientos contemporáneos curativos. Los tratamientos no son curativos principalmente debido a que los tumores est�n fuera del alcance del control local cuando se detectan primero clónica o radiol�gicamente. No se han producido avances significativos en el tratamiento de los c�nceres cerebrales en los últimos 25 años. Sin tratamiento, los pacientes con GBM mueren uniformemente en el transcurso de 3 meses. Por contraposición, los pacientes tratados con la terapia óptima, incluidas resecci�n quirúrgica, radioterapia y quimioterapia, tienen una supervivencia media de aproximadamente 1 año. Por consiguiente, el tratamiento de pacientes con cáncer cerebral a menudo es paliativo y abarca cirugía, radioterapia y quimioterapia.

Se ha demostrado que la radioterapia además de la cirugía prolonga la supervivencia en pacientes con c�nceres cerebrales en comparación con la cirugía sola, sin embargo, el grado de respuesta de estos c�nceres a la radioterapia varía. En muchos casos, la radioterapia puede inducir a una fase de remisión, a menudo marcada por estabilidad o regresión de los d�ficits neurol�gicos, as� como a disminución en el tamaño de la masa realzada por contraste. Lamentablemente, cualquier período de respuesta en el cáncer cerebral es a menudo de corta duración porque el tumor recidiva normalmente en el transcurso de 1 año, resultando en mayor deterioro cl�nico.

Los regímenes quimioter�picos para el cáncer cerebral sugieren que menos del 25% de los pacientes obtienen un beneficio significativo en términos de supervivencia de la quimioterapia posquir�rgica. La carmustina (BCNU) y el cis-platino (cisplatino) han sido los compuestos antineopl�sicos primarios utilizados contra gliomas malignos. Todos

los agentes en uso tienen una tasa de respuesta no mayor de 30-40%, y la mayoría cae en el rango de 10-20%. Un obstáculo importante para el uso de compuestos antineopl�sicos en los tumores cerebrales es el hecho de que la barrera hematoencef�lica excluye efectivamente a muchos agentes del SNC. A pesar de los intentos iniciales de investigar la administración de compuestos antineopl�sicos a través de una ruta intraarterial en lugar de por vía intravenosa, no se ha observado ventaja respecto a la supervivencia.

Se ha demostrado en varios estudios que la magnitud de la cirugía (biopsia versus resecci�n) afecta la extensión de la supervivencia. Por ejemplo, los pacientes con gliomas de alto grado que fueron sometidos a una resecci�n total grosera tuvieron una tasa de supervivencia de 2 años del 19%, mientras que aquellos con una resecci�n subtotal tuvieron una tasa de supervivencia de 2 años de 0%.

Como muchos c�nceres cerebrales no se pueden curar con cirugía, los objetivos quirúrgicos son establecer un diagnóstico patológico, aliviar el efecto de la masa y, si es posible, lograr una resecci�n total grosera para facilitar la terapia post quirúrgica.

En algunas circunstancias se ha considerado la biopsia estereot�ctica seguida de radioterapia. éstas incluyen a los pacientes con un tumor localizado en un área elocuente del cerebro; los pacientes cuyos tumores tienen un efecto de masa mínimo o se est�n infiltrando sin márgenes discretos; y los pacientes en malas condiciones m�dicas lo que imposibilita la anestesia general. Se informa que la media de supervivencia después de una biopsia estereot�ctica y radioterapia es de 27 a 47 semanas.

A la luz de lo anterior, son críticamente necesarios nuevos métodos para el manejo de los glioblastomas y otros tumores cerebrales glioma.

Resumen

La presente invención se basa en parte en la determinación de que agentes particulares son eficaces para inhibir el avance de los tumores cerebrales glioma y afecciones relacionadas en los seres humanos. Por lo tanto, la presente invención contempla el uso de un agente que comprende un compuesto que tiene dos anillos de 6 miembros fusionados con al menos un átomo de nitrógeno en la posición 1 y un grupo hidroxi en la posición 8 para reducir el crecimiento de los tumores cerebrales glioma y en particular de los glioblastomas (GBM) en sujetos humanos. La presente invención es particularmente útil para tratar o prevenir o de lo contrario, reducir el riesgo de avance de un GBM, sin embargo, la presente invención se extiende al tratamiento de cualquier tumor cerebral glioma incluidos astrocitomas, astrocitoma anapl�sico, glioma mixto, oligodendroglioma y otros gliomas.

El agente de la presente invención puede poseer una o más de las propiedades siguientes: cruza la barrera hematoencef�lica, provoca menos efectos secundarios adversos; es estable en ambientes acuosos; es selectivamente citot�xico para las células cancerosas; y es menos citot�xico para las células no malignas. Preferentemente, el agente tiene dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más de las propiedades mencionados precedentemente. Además, el agente se puede elegir basándose en que actúa sin�rgicamente con otro agente como un antineopl�sico, un agente inmunol�gico o una citocina.

Los agentes comprenden compuestos de fórmula (IC) que se describen en detalle a continuación.

En un primer aspecto se proporciona un compuesto de fórmula (IC), para usar en el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma:

en el cual:

R2 es H; C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; OR6, SR6, COR6, CSR6, HCNOR6 o HCNNR6 en los cuales R6 es H, C1-6 alquilo opcionalmente

sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; NR8R9 o SO2NR8R9 en los cuales R8 y R9 se eligen independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; CONR9R10 en el cual R9 es el definido antes y R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; CH2CONR8R9 en el cual R8 y R9 son los definidos antes; y (CH2)nNR9R11 en el cual R9 es el definido antes y R11 se elige entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y SO2R12 en el cual R12 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es 1 a 6; R5 y R7 se eligen independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido y halo; y r es 1 o 2; sus sales, hidratos, solvatos, taut�meros, isómeros geométricos y/o estereois�meros, donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales son uno o más grupos elegidos entre C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heterociclilo, halo, haloC1-6alquilo, haloC3-6 cicloalquilo, haloC2-6 alquenilo, haloC2-6 alquinilo, halofenilo, haloheterociclilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, feniloxi, heterocicliloxi, carboxi, haloC1-6 alcoxi, haloC2-6 alqueniloxi, haloC2-6 alquiniloxi, halofeniloxi, nitro, nitroC1-6 alquilo, nitroC2-6 alquenilo, nitrofenilo, nitroheterociclilo, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, fenilamino, heterociclilamino, acilo, C1-6 alquilacilo, C2-6 alquenilacilo, C2-6 alquinilacilo, fenilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldeh�do, C1-6 alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenilo, C2-6 alquilsulfenilo, fenilsulfenilo, carboalcoxi, carbofeniloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, feniltio, aciltio y ciano; y donde, en las definiciones anteriores, heterociclilo indica grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteroc�clicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; o grupos heteromonoc�clicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno.

La presente invención se extiende particularmente a las formas glioma de los tumores cerebrales como astrocitoma, GBM, astrocitoma anapl�sico, glioma mixto y oligodendroglioma.

De los gliomas, el GBM es particularmente tratable con los agentes dados a conocer en este documento. Se puede administrar una dosis definida o específica.

Tambi�n se proporciona un rango de dosis específico para inhibir la multiplicación o la viabilidad de las células asociadas a un glioma en el cerebro. El rango de dosis incluye de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 1 g por sujeto por cada administración. La administración puede ser una dosis única o una serie de dosis fraccionadas.

Se proporciona además el uso de un agente que comprende el compuesto de fórmula (IC) definido antes, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma.

Tambi�n se proporciona además un agente que comprende el compuesto de fórmula (IC) definido antes, para usar en el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma.

La terapia de combinación también forma parte de la presente invención en la cual se administran dos o más agentes, o un agente y otro principio activo como un compuesto antineopl�sico, una citocina, una molécula genética, un antioxidante y/o un anestésico.

La referencia a un "compuesto antineopl�sico" incluye un compuesto químico, un compuesto inmunol�gico, un producto natural o un complejo de ARNip, o un producto de un vector viral introducido.

Aunque el sujeto preferido es un ser humano, la presente invención tiene aplicación en las industrias veterinaria y ganadera, y por lo tanto se extiende a los animales no humanos.

En un segundo aspecto, se proporciona una formulación que contiene un agente que comprende el compuesto de fórmula (IC) definido antes, destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la prevención de un tumor cerebral glioma.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1 es una gráfica que muestra las concentraciones cerebrales y plasm�ticas de los compuestos luego de la 5 administración IV a ratones suizos exocriados en una dosis nominal de 5 mg/kg. Los datos se presentan como la media 1DE (n = 3). Los compuestos se designan con letras y son los definidos en esta memoria.

Fig. 2 es una gráfica que muestra una determinación de la citotoxicidad de los compuestos sobre las células C6. Los compuestos ensayados se designan con letras y son los definidos en esta memoria.

10 Fig. 3 es una representación gráfica que muestra una determinación de la citotoxicidad de los diferentes agentes sobre las células U87MG. Los compuestos ensayados se designan con letras y son los definidos en esta memoria.

Fig. 4 es una gráfica que muestra una determinación de la citotoxicidad de los compuestos sobre las células 15 SMA560. Los compuestos ensayados se designan con letras y son los definidos en esta memoria.

Fig. 5 es una gráfica que muestra una determinación de la citotoxicidad de los compuestos sobre las células 3T3. Los compuestos ensayados se designan con letras y son los definidos en esta memoria.

20 Fig. 6a a d son gráficas que muestran los efectos de los compuestos A*, B*, S y H* en el modelo de glioma C6 (a,c) y el modelo de glioma SMA560 (b,d). *Sólo como referencia.

Descripci�n detallada

25 En una realización, se dan a conocer los compuestos de fórmula (IC):

en los cuales:

R2, R5, R7 y r son los definidos antes. R2 se ubica preferentemente en la posición 3 y se elige entre H, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido y CONR9R10 en el cual R9 y R10 son los definidos antes, preferentemente R8 es H y R7 es cloro o yodo.

35 Una subclase del compuesto de fórmula (IC) tiene la fórmula (Ic):

en la cual R2, R5 y R7 son los definidos antes. Las subclases de los compuestos de fórmula (Ic) son las siguientes:

5

en la cual R2 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; y R7 es el definido antes, preferentemente H o I.

A continuación se muestran ejemplos representativos:

Compuesto V

10

Compuesto W

15

Compuesto X

Compuesto S

20

en los cuales:

25 R7 es el definido antes, preferentemente I; R9 es H; y R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido.

A continuación se muestra un ejemplo representativo:

Compuesto Y

Los términos "C1-6 alquilo" o "C1-4 alquilo" utilizados solos o en frases como "C1-4 alquilo opcionalmente sustituido" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 y de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Son ejemplos ilustrativos de dichos grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo, preferentemente metilo, etilo o propilo.

El término "(CH2)n" según se usa en este documento incluye tanto cadenas lineales como ramificadas.

El término "C2-6 alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace de estereoqu�mica E o Z donde sea pertinente y 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, 1-propenilo, 1-y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.

El término "C2-6 alquinilo" utilizado solo o en frases como "C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen entre 2 y 6 átomos de carbono y además un triple enlace. Son ejemplos ilustrativos de dichos grupos: etinilo, 1-propinilo, 1-y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

El término "C3-6 cicloalquilo" utilizado solo o en frases como "C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos carboc�clico saturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos ilustrativos de dichos grupos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, preferentemente ciclopropilo.

El término "heterociclilo" se refiere a grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo o tetrazolilo; grupos heteromonoc�clicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, como, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino o piperazinilo; grupos heteroc�clicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, como, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo o tetrazolopiridazinilo; grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, como, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo; grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, como, tiazolilo o tiadiazolilo; y grupos heteromonoc�clicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, como, tiazolidinilo.

Preferentemente el heterociclilo es un grupo heteromonoc�clico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, como pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o imidazolilo; un grupo heteromonoc�clico saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, como pirrolidinilo o piperazinilo; un grupo heteroc�clico insaturado condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, como bencimidazolilo; un grupo heteromonoc�clico saturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, como morfolinilo; o un grupo heteromonoc�clico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de oxígeno, como tiazolilo.

El término “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, yodo o cloro, más preferentemente cloro o yodo.

El término "acilo" utilizado solo o en palabras compuestas como "aril acilo" o "alquil acilo", indica carbamoilo, grupos acilo alif�tico, grupo acilo que contiene un anillo aromático denominado acilo aromático o un grupo acilo que contiene un anillo heteroc�clico denominado acilo heteroc�clico que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de acilo incluyen carbamoilo; alcanoilo de cadena lineal o ramificada, como, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo o icosanoilo; alcoxicarbonilo, como, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo o heptiloxicarbonilo; cicloalquilcarbonilo, como, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo; alquilsulfonilo, como, metilsulfonilo o etilsulfonilo; alcoxisulfonilo, como, metoxisulfonilo o etoxisulfonilo; aroilo, como, benzoilo, toluoilo o naftoilo; aralcanoilo, como, fenilalcanoilo, por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutilo, fenilpentanoilo

o fenilhexanoilo o naftilalcanoilo, por ejemplo, naftilacetilo, naftilpropanoilo o naftilbutanoilo; aralquenoilo, como, fenilalquenoilo, por ejemplo, fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacrililo, fenilpentenoilo o fenilhexenoilo o naftilalquenoilo, por ejemplo, naftilpropenoilo, naftilbutenoilo o naftilpentenoilo; aralcoxicarbonilo, como,

fenilalcoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo; ariloxicarbonilo, como, fenoxicarbonilo o naftiloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, como, fenoxiacetilo o fenoxipropionilo, arilcarbamoilo, como, fenilcarbamoilo; ariltiocarbamoilo, como, feniltiocarbamoilo, arilglioxiloilo, como, fenilglioxiloilo o naftilglioxiloilo; arilsulfonilo, como, fenilsulfonilo o naftilsulfonilo; heterociclilcarbonilo; heterociclilalcanoilo, como, tienilacetilo, tienilpropanoilo, tienilbutanoilo, tienilpentanoilo, tienilhexanoilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo o tetrazolilacetilo, heterociclilalquenoilo, como, heterociclilpropenoilo, heterociclilbutenoilo, heterociclilpentenoilo o heterociclilhexenoilo; o heterociclilglioxiloilo, como, tiazolilglioxiloilo o tienilglioxiloilo.

El término “alcoxi” se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada que contienen oxígeno que preferentemente cada uno contiene porciones alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y tert-butoxi.

La expresión “opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo que puede, o no, estar sustituido además con uno o más grupos elegidos entre C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, heterociclilo, halo, haloC16alquilo, haloC3-6 cicloalquilo, haloC2-6 alquenilo, haloC2-6 alquinilo, haloarilo, haloheterociclilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, ariloxi, heterocicliloxi, carboxi, haloC1-6 alcoxi, haloC2-6 alqueniloxi, haloC2-6 alquiniloxi, haloariloxi, nitro, nitroC1-6 alquilo, nitroC2-6 alquenilo, nitroarilo, nitroheterociclilo, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, arilamino, heterociclilamino acilo, C1-6 alquilacilo, C2-6 alquenilacilo, C2-6 alquinilacilo, arilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldeh�do, C1-6 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenilo, C2-6 alquilsulfenilo, arilsulfenilo, carboalcoxi, carboariloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, ariltio, aciltio, ciano y análogos. Preferentemente, el sustituyente opcional es C1-4 alquilo, halo C1-4 alquilo, hidroxi, halo, C1-4 alcoxi o C1-4 alquilacilo.

Las sales de los compuestos de fórmula (IC) son preferentemente farmac�uticamente aceptables, pero se comprender� que las sales que no son farmac�uticamente aceptables también est�n comprendidas por el alcance de la presente invención, puesto que son útiles como productos intermedios en la preparación de sales farmac�uticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmac�uticamente aceptables incluyen sales de cationes farmac�uticamente aceptables como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio; sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos farmac�uticamente aceptables como clorhídrico, ortofosf�rico, sulfúrico, fosf�rico, nítrico, carbónico, bórico, sulf�mico y bromh�drico; o sales de ácidos orgánicos farmac�uticamente aceptables como acético, propi�nico, but�rico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fum�rico, cítrico, l�ctico, m�cico, gluc�nico, benzoico, succ�nico, ox�lico, fenilac�tico, metanosulf�nico, trihalometanosulf�nico, toluenosulf�nico, bencenosulf�nico, salicílico, sulfan�lico, asp�rtico, glut�mico, ed�tico, esteárico, palm�tico, oleico, l�urico, pantot�nico, t�nico, asc�rbico y val�rico. Las sales de grupos amina también pueden comprender sales de amonio cuaternario en las cuales el átomo de nitrógeno amino tiene como sustituyente un grupo orgánico adecuado como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo aralquilo.

Las sales se pueden formar por métodos convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar la base libre del compuesto con uno o más equivalentes del ácido adecuado en un solvente o medio en el cual la sal sea insoluble, o en un solvente como agua, que se elimina al vacío o por liofilización, o mediante intercambio de aniones de una sal existente por otro ani�n en una resina de intercambio iónico adecuada.

Adem�s, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos est�n comprendidos por el alcance de la invención.

El término “taut�mero” se usa en este documento en su sentido más amplio para incluir compuestos de fórmula (IC) que son capaces de existir en un estado de equilibrio entre dos formas isómeras. Dichos compuestos pueden diferir en el enlace que conecta dos átomos o grupos y en la posición de esos átomos o grupos en el compuesto.

El término “isómero” se usa en este documento en su sentido más amplio e incluye isómeros estructurales, geométricos y estereois�meros. Dado que el compuesto de fórmula (IC) puede tener uno o más centros quirales, es capaz de existir en formas enanti�meras.

M�todos de tratamiento, mejoramiento y/o profilaxis

Los agentes que comprenden el compuesto de fórmula (IC) se pueden utilizar en el tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma como astrocitoma, GBM y astrocitoma anapl�sico, glioma mixto y oligodendroglioma.

La referencia a un "agente" incluye combinaciones de dos o más principios activos. Una "combinación" también incluye composiciones multipartes como una composición de dos partes en la que los agentes se proporcionan por separado y se administran o dispensan por separado, o se mezclan entre s� antes de la dispensación. Por ejemplo, un envase de un producto farmacéutico multipartes puede tener dos o más agentes mantenidos por separado. Por lo tanto, este aspecto de la presente invención incluye una terapia de combinación. La terapia de combinación implica la administración conjunta de un agente y otro principio activo como un compuesto antineopl�sico, una citocina, una molécula genética y/o un anestésico.

Las expresiones “cantidad eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” de un agente según se usan en este documento, significan una cantidad suficiente del agente para proporcionar el efecto terapéutico o fisiológico o el resultado deseado. Dicho efecto o resultado incluye inhibir la multiplicación o la viabilidad de las células asociadas a un glioma en el cerebro. A veces se manifiestan efectos indeseables, por ejemplo efectos secundarios, junto con el efecto terapéutico deseado; por lo tanto, un m�dico hace un balance de los beneficios potenciales contra los riesgos potenciales al determinar cuál es una "cantidad eficaz" adecuada. La cantidad exacta necesaria variar� de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, el modo de administración y similares. Por consiguiente, puede no ser posible especificar una “cantidad eficaz” exacta. Sin embargo, una "cantidad eficaz” adecuada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en el área utilizando sólo experimentación de rutina.

La cantidad eficaz se considera la cantidad necesaria para inhibir la multiplicación o la viabilidad de las células asociadas a un glioma. Las cantidades eficaces incluyen la administración desde aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 1 g/sujeto. La administración puede ser una dosis única o una serie de dosis fraccionadas. Las cantidades eficaces incluyen la administración desde aproximadamente 5 ng hasta aproximadamente 800 mg/sujeto. Las cantidades reales incluyen aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 ng o 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 ng o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 mg o 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 mg por paciente.

"Tratar" a un sujeto puede implicar la modulación o el mejoramiento del crecimiento de un tumor cerebral glioma en un sujeto afectado, as� como el tratamiento de un sujeto cl�nicamente asintom�tico que tiene marcadores bioquímicos o inmunol�gicos de un posible tumor o del avance de un tumor cerebral glioma, para el beneficio del sujeto. En una realización particular, la presente invención contempla una reducción de la multiplicación o la viabilidad de las células asociadas a un glioma.

La referencia a un "tumor cerebral" incluye un cáncer cerebral. Los términos "tumor" y "cáncer" se pueden utilizar indistintamente en este documento. La referencia a un "glioma" incluye GMB, astrocitoma, astrocitoma anapl�sico, glioma mixto, oligodendroglioma o c�nceres cerebrales relacionados.

El "sujeto" según se usa en este documento se refiere a un animal, preferentemente un mamífero y más preferentemente un primate que incluye un primate inferior y aún más preferentemente un ser humano que se puede beneficiar de las formulaciones y métodos de la presente invención. Se puede hacer referencia a dicho sujeto, independientemente de si es un animal humano o no humano, como a un individuo, paciente, animal, huésped o receptor. Los agentes y métodos de la presente invención tienen aplicaciones en medicina humana y medicina veterinaria as� como, en general, en la cría de animales domésticos o salvajes. Para mayor comodidad, un "animal" incluye una especie aviar como un ave de corral (por ejemplo patos, pollos, pavos y gansos), un pájaro o un ave de caza. La afección en un animal no humano puede no ser natural sino inducida como en un modelo animal.

Como se indicó antes, los animales preferidos son seres humanos, primates no humanos como monos tit�es, babuinos, orangutanes, primates inferiores como tupia, ganado, animales para pruebas de laboratorio, animales de compa��a o animales salvajes cautivos. El destinatario preferido es un ser humano. Sin embargo, se pueden usar modelos animales no humanos.

Algunos ejemplos de animales para pruebas de laboratorio son ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias y h�msters. Los conejos y los animales roedores, como ratas y ratones, proporcionan un sistema de prueba o modelo animal conveniente as� como los primates y los primates inferiores. El ganado incluye ovejas, vacas, cerdos, cabras, caballos y burros. También se contemplan animales no mamíferos tales como especies aviares, pez cebra, anfibios (incluidos los sapos de ca�a) y especies de Drosophila como Drosophila melanogaster. En lugar de un modelo animal vivo, un sistema de prueba también puede consistir en un sistema de cultivo tisular.

Formulaciones farmacéuticas

Las formulaciones de la presente invención comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula (IC) junto con uno o más portadores farmac�uticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada portador debe ser farmac�uticamente “aceptable” en el sentido de que debe ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no debe ser nocivo para el sujeto. Los portadores pueden incluir excipientes y otros aditivos como diluyentes, detergentes, colorantes, humectantes o emulsionantes, amortiguadores del pH, conservantes y análogos. Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, típica (incluidas bucal y sublingual), vaginal o parenteral (como subcutánea, intramuscular, intravenosa e intrad�rmica). Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en formas farmacéuticas y se pueden preparar por métodos bien

conocidos en el área farmacéutica. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el principio activo con el portador que integra uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con portadores líquidos, diluyentes, adyuvantes y/o excipientes, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego si fuera necesario dando forma al producto.

Los compuestos de fórmula (IC) se pueden administrar por vía oral, típica o parenteral en formulaciones en formas farmacéuticas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos at�xicos convencionales, farmac�uticamente aceptables. El término parenteral según se usa en este documento incluye inyecciones subcutáneas, aerosol para administración a los pulmones o la cavidad nasal, inyección intravenosa, intramuscular, intratecal, intracraneal, intraocular o técnicas de infusión.

La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas típicas, orales y parenterales adecuadas para utilizar en los nuevos métodos de tratamiento de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente como comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas, pastillas, trociscos, polvos, gránulos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires. Las formulaciones para uso oral pueden contener uno o más agentes elegidos entre el grupo de los edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes para producir preparaciones farmac�uticamente elegantes y agradables al paladar. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartamo o sacarina. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantano, bentonita, ácido alg�nico o agar. Los saborizantes adecuados incluyen esencia de menta piperita, esencia de wintergreen, saborizantes de cereza, naranja o frambuesa. Los conservantes adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfatocoferol, ácido asc�rbico, metilparabeno, propilparabeno o bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Los retardantes adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes at�xicos farmac�uticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de los mismos.

Estos excipientes pueden ser por ejemplo, (1) diluyentes inertes, como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio

o fosfato de sodio; (2) granulantes y desintegrantes, como almidón de maíz o ácido alg�nico; (3) aglutinantes, como almidón, gelatina o acacia, y (4) lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Estos comprimidos pueden no recubrirse o recubrirse usando las técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tubo digestivo, y proporcionar as� una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. El recubrimiento también se puede realizar usando las técnicas descritas en las patentes de Estados Unidos N� 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874 para preparar comprimidos terapéuticos osm�ticos de liberación controlada.

Los compuestos anteriores as� como el principio farmac�uticamente activo útiles en el método de la invención se pueden administrar, para aplicación in vivo, por vía parenteral mediante inyección o por perfusi�n gradual en el tiempo, independientemente o conjuntamente. La administración puede ser por vía intraocular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intracavidad, transd�rmica o por infusión mediante, por ejemplo, bomba osm�tica. Para los estudios in vitro los agentes se pueden agregar o disolver en un tampón biol�gicamente aceptable adecuado y agregar a una célula o un tejido.

Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles. Los ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas o acuosas, como solución salina y medios amortiguados. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, solución de Ringer con dextrosa, dextrosa y cloruro de sodio, solución de Ringer lactada, los vehículos intravenosos incluyen reponedores de líquidos y nutrientes, reponedores de electrolitos (como los basados en la solución de Ringer con dextrosa), y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos como, por ejemplo, antibióticos, antioxidantes, atenuantes, factores de crecimiento, gases inertes y similares.

La presente invención incluye diversas formulaciones farmacéuticas útiles para mejorar la enfermedad. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con una realización de la invención se preparan llevando uno de los compuestos anteriores, sus análogos, derivados o sales, o combinaciones de los compuestos anteriores y uno o más principios farmac�uticamente activos, a una forma adecuada para la administración a un sujeto utilizando portadores, excipientes y aditivos o auxiliares. Los portadores o auxiliares utilizados frecuentemente incluyen carbonato de magnesio, di�xido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteínas lácteas, gelatina, almidón, vitaminas, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, polietilenglicoles y solventes como agua estéril, alcoholes, glicerol y alcoholes polih�dricos. Los vehículos intravenosos incluyen reponedores de líquidos y nutrientes. Los conservantes incluyen antibióticos, antioxidantes, atenuantes y gases inertes. Otros portadores farmac�uticamente aceptables incluyen soluciones acuosas, excipientes at�xicos, como, sales, conservantes, tampones y similares, como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20� ed. Williams y Wilkins (2000) y The British National Formulary 43� ed. (British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2002; http://bnf.rhn.net), cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia. El pH y la concentración exacta de los diversos componentes de las formulaciones farmacéuticas se ajustan según

la práctica de rutina en el área. Véase Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis for Therapeutics (7� ed., 1985).

Las formulaciones farmacéuticas se preparan y se administran preferentemente en formas farmacéuticas. Las formas farmacéuticas sólidas pueden ser comprimidos, cápsulas y supositorios. Para el tratamiento de un sujeto, dependiendo de la actividad del compuesto, la manera de administración, la naturaleza y gravedad del trastorno, la edad y el peso corporal del sujeto, se pueden usar dosis diarias diferentes. Bajo ciertas circunstancias, no obstante, pueden ser adecuadas dosis diarias mayores o menores. La administración de la dosis diaria se puede llevar a cabo mediante una sola administración de una forma farmacéutica individual o mediante la administración de varias formas farmacéuticas más pequeñas y también mediante administración múltiple de dosis fraccionadas a intervalos específicos.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden administrar local o sist�micamente en una dosis terapéuticamente eficaz. Las cantidades eficaces para este uso dependerán, por supuesto, de la gravedad de la enfermedad y del peso y el estado general del sujeto. Habitualmente, las dosis utilizadas in vitro pueden proporcionar una guía útil acerca de las cantidades útiles para la administración in situ de la composición farmacéutica, y se pueden usar modelos animales para determinar dosis eficaces para el tratamiento de los efectos secundarios citot�xicos. Diversas consideraciones se describen, por ejemplo, en Langer, Science, 249: 1527,1990.

Las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, como aceite de cacahuate, vaselina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen normalmente los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser (1) suspendentes como carboximetilcelulosa sádica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; (2) dispersantes o humectantes que pueden ser (a) fosf�tidos de origen natural como lecitina; (b) un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno; (c) un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alif�tico de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol; (d) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol como monooleato de polioxietileno sorbitol, o (e) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácidos grasos y anh�dridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbit�n.

Las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión, acuosa u oleaginosa, inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según métodos conocidos utilizando aquellos dispersantes o humectantes y suspendentes adecuados que han sido mencionados precedentemente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente at�xico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isot�nica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o diglic�ridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar ácidos grasos como el ácido oleico.

Los compuestos anteriores también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfol�pidos, como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos anteriores también se pueden presentar para utilizar en forma de formulaciones veterinarias, que se pueden preparar, por ejemplo, por los métodos convencionales en esa área. Los ejemplos de dichas formulaciones veterinarias incluyen las adaptadas para:

(a)

administraci�n oral, aplicación externa, por ejemplo p�cimas (por ej. soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas); comprimidos o bolos; polvos, gránulos o pellets para mezclar con raciones; pastas para aplicación a la lengua;

(b)

administración parenteral por ejemplo mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, por ej. como una solución o suspensión estéril; o (cuando corresponda) por inyección intramamaria donde una suspensión o solución es introducida en la ubre a través del pezón;

(c)

aplicaciones típicas, por ej. como una crema, pomada o aerosol aplicado a la piel; o

(d)

intravaginalmente, por ej. como un pesario, crema o espuma.

La presente invención se describe más a fondo mediante los ejemplos no limitantes siguientes.

Ejemplos Ejemplo 1

Evaluaci�n de los compuestos

5 Los ensayos siguientes se utilizaron en la evaluación de los compuestos a fin de determinar su idoneidad para ser utilizados en los métodos de la presente invención.

Ensayo 1. Ensayos de neurotoxicidad

10 Cultivos primarios de neuronas corticales

Se prepararon cultivos corticales según se describió previamente (White et al., J Neuroscience 18:6207-6217, 1998). Se extrajeron c�rtex embrionarios del día 14 de ratón BL6Jx129sv, se disecaron sin meninges y se disociaron en tripsina al 0.025% (peso/vol). Las células disociadas se distribuyeron en placas de cultivo de 48 pocillos a una

15 densidad de 2 � 106 células/ml en MEM con 25% (vol/vol) de FCS y 5% (vol/vol) de HS y se incubaron a 37 �C durante 2 h. Después se reemplazó el medio con medio Neurobasal (Invitrogen Life Technologies) y suplementos B27 (Invitrogen Life Technologies). Los cultivos se mantuvieron a 37 �C en 5% de CO2. Antes de la experimentación, el medio de cultivo se reemplazó con medio neurobasal y B27 sin antioxidantes (Invitrogen Life Technologies).

20 (a) Ensayo MTS de viabilidad celular

Se determin� la viabilidad celular usando el ensayo MTS. El medio de cultivo se reemplazó con medio neurobasal recién preparado más suplementos B27 menos antioxidantes. Volumen 1/10 de solución MTS (Cell Titre 96 Aqueous One, Promega Corporation) y se incub� a 37 �C durante 2 h. Se midieron alícuotas de 200 microlitros con un

25 espectrofotómetro a 560 nm.

(b) Ensayo de citotoxicidad del compuesto de prueba

Se cultivaron células neuronales corticales durante cinco días según el ensayo 2 en medio NB y suplemento B27.

30 El día seis los compuestos de prueba se agregaron a los cultivos de células neuronales en medio NB y suplemento B27 sin antioxidantes.

Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO al 100% hasta una concentración de 2.5 mM (10 mM si se

35 había pesado un exceso del compuesto por vial -después diluida a 2.5 mM). Se diluyó en serie 1 en 10 la solución madre 2.5 mM para dar soluciones de trabajo 250 μM, 25 μM, y 2.5 μM. Los compuestos de prueba no se agregaron directamente a las células, sino que se agregaron a la “placa de fármaco” de 48 pocillos según se indica a continuación:

40 Preparación de la “placa de fármaco”.

A una placa de 48 pocillos agregar: Pocillo 1: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante)* + 24 μl de compuesto de prueba 2.5 μM Pocillo 2: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante) + 24 μl de compuesto de prueba 25 μM

45 Pocillo 3: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante) + 24 μl de compuesto de prueba 250 μM Pocillo 4: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante) + 24 μl de compuesto de prueba 2.5 μM Pocillo 5: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante) + 24 μl de compuesto de prueba 25 μM Pocillo 6: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante) + 24 μl de compuesto de prueba 250 μM Pocillo 7: 576 μl de NB + B27 (sin antioxidante) + 24 μl de diluyente del compuesto de prueba**

50 Pocillo 8: 600 μl de NB + B27 (sin antioxidante)

La placa de fármaco se incub� a 37 �C durante 15 minutos. Se agregaron 200 μl de cada pocillo por triplicado a la placa de células correspondiente. La placa de células se incub� a 37 �C durante 4 días.

55 * Medio NB + B27 (sin antioxidantes), ** Diluyente PBT DMSO al 10% en NB + B27 (sin antioxidantes)

Al finalizar el ensayo se agregó un volumen 1/10 de MTS por cada pocillo de la placa (es decir 25 μl/250 μl). Las placas se incubaron a 37 �C durante 2 horas y después se leyó la absorbancia a 560 nm.

60 Ensayo 2. Ensayo de solubilidad

Las soluciones madre de los compuestos de prueba (1 mM) se prepararon en dimetilsulf�xido. Los compuestos que no se disolvieron se clasificaron como no solubles (N). Las soluciones madre en DMSO se diluyeron 1 en 100 en

65 PBS de pH 7.4. Los compuestos que produjeron una solución transparente se clasificaron como solubles (Y), mientras que los compuestos que produjeron una suspensión translúcida después de la disolución en DMSO se clasificaron como "hechos polvo" (C).

Ensayo 3. Propiedades fisicoqu�micas

5 Cálculos de superficie polar (SP)

Los valores de superficie polar se calcularon usando el programa basado en la web disponible a través de "Molinspiration", un paquete para el cálculo de propiedades moleculares.

10 Mediciones turbidim�tricas de solubilidad

La solubilidad estimada se midió tanto a pH 2.0 como a pH 6.5. Estos valores est�n dentro del intervalo de pH que se puede prever a lo largo del tracto gastrointestinal proximal en los seres humanos.

15 Los compuestos se disolvieron en DMSO a concentraciones adecuadas y luego se agregaron en concentraciones conocidas a HCl 0.01 M (aproximadamente pH = 2.0) o a tampón isot�nico de fosfato de pH 6.5, la concentración final de DMSO fue de 1%. Después las muestras se analizaron por nefelometr�a para determinar un intervalo de solubilidad (Bevan y Lloyd, Anal. Chem. 72:1781-1787, 2000).

20 Valores de cLog P

Se determinaron los valores de Log P teóricos usando el software de ACD Log P. Los valores citados se calcularon a partir de una base de datos sin entrenamiento y se refirieron a las especies no ionizadas.

25 E Log D

Se midieron los valores efectivos de Log D usando un método cromatogr�fico que emplea una columna SUPELCOSIL LC-ABZ con una fase móvil saturada de octanol a pH 7.4. Véase F. Lombardo et al, J. Med. Chem.

30 2000, 43, 2922-2928.

Ensayo 4. Penetraci�n de la barrera hematoencef�lica

Cada compuesto de prueba demostr� permeabilidad a través de la barrera hematoencef�lica sana.

35 Se administr� una inyección en bolo de cada uno de los compuestos de prueba (50 μL de una solución acuosa de 3 mg/mL que contenía 40% de propilenglicol y 10% de etanol) por inyección en la vena de la cola a ratones suizos exocriados machos (5-7 semanas de vida).

40 Cinco y sesenta minutos post dosis (n = 3 ratones en cada tiempo), se extrajo sangre por punci�n cardíaca y se extrajo todo el cerebro mediante una incisión a través de la parte posterior del cráneo. Los ratones se anestesiaron aproximadamente 3-4 minutos antes de la extracción de sangre y cerebro con una inyección intraperitoneal de ketamina y xilacina (133 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente).

45 El cerebro entero se colocó en viales de polipropileno pesados previamente y se almacen� a -20 �C hasta su análisis. El día del análisis, el cerebro entero se homogeneiz� en 3 partes de agua (en hielo para reducir la posibilidad de degradación ex vivo del cerebro) y una alícuota del homogeneizado de cerebro y plasma se analizó por LCMS para determinar la concentración del compuesto. Se prepararon patrones agregando cantidades conocidas al blanco de homogeneizado de cerebro, y ambas muestras y los patrones se procesaron agregando

50 acetonitrilo al homogeneizado de tejido, centrifugando e inyectando una alícuota del sobrenadante en el LCMS.

Para asegurar la recuperación completa del compuesto desde el cerebro, al homogeneizado de cerebro se le agregó una cantidad conocida de compuesto (en 50% de acetonitrilo:50% de agua) en una concentración nominal de 500 ng/mL. Después se determin� la concentración de compuesto en el sobrenadante por LCMS y se compar� con la

55 concentración del sobrenadante cuando se agregó el compuesto luego de la precipitación con acetonitrilo.

C�lculos

Ccerebro = concentración de compuesto en el par�nquima cerebral (ng/g) Chomogeneizado de cerebro = concentración del compuesto en el homogeneizado de cerebro (ng/g) Cvasculatura cerebral = concentración de compuesto en la vascular tura cerebral (ng/g) Cplasma = concentración de compuesto en el plasma (ng/mL) Vp = volumen plasm�tico cerebral (26 μL/g para los ratones suizos exrocriados machos)

B:P = relación entre cerebro y plasma Pap = coeficiente de permeabilidad aparente del compuesto que atraviesa la barrera hematoencef�lica

(equivalente a la concentración plasm�tica a los 5 min post dosis, suponiendo que no hay retrodifusi�n del cerebro al plasma en este período de tiempo) A = área de la superficie de los capilares que forman la barrera hematoencef�lica (240 cm2/g de peso del cerebro para el ratón)

15 Las concentraciones cerebrales y plasm�ticas de los compuestos luego de la administración IV a ratones suizos exocriados machos en una dosis nominal de 5 mg/kg se muestran en la figura 1. Cada compuesto ensayado demuestra un nivel de permeabilidad a través de una barrera hematoencef�lica sana.

20 Ejemplo 2

Propiedades de los compuestos

La tabla siguiente proporciona las propiedades y las estructuras de los compuestos de la presente invención. 25

Eficacia in vivo y perfil de seguridad

Citotoxicidad (% de viables a 1 y 10 μM)a Padres PM/PSA ClogP ElogD (E) o ClogD (C) Toxicidad a 30 mg/kgb Concentración plasm�tica en ratonesc Relación B:Pd

162.15

Células neuronales: 398.6 3.41 10 días, signos tóxicos suaves Hasta 450 ng/mL

41, 33

52.9

Células neuronales: 272.7 2.62

97,42

C�lulas M17:

41.2, 25.8

Células M17: 190.2 0.84

96.1, 27.1

Células M17: 316.1 1.63 A 10 mg/kg A 10 mg/kg:

82.5,23.3

10 días, nada Hasta 7082 ng/mL

Eficacia in vivo y perfil de seguridad

Citotoxicidad (% de viables a 1 y 10 μM)a Padres PM/PSA ClogP ElogD (E) o ClogD (C) Toxicidad a 30 mg/kgb Concentración plasm�tica en ratonesc Relación B:Pd

Células M17: 204.2 1.24 10 días, nada hasta 409 ng/ml

99.7, 45.6

Células M17: 330.12 2.03 10 días, 1/4 muerte, restantes 1/3 signos suaves

96.7,44.2

Células M17: 218.25 1.90 10 días, nada

73.6,37

Células M17: 344.15 2.69 10 días, 2/4 muertes

101.7,58.7

Células M17: 204.23 1.37 10 días, nada hasta 690 ng/ml

79.1. 45.2

Células M17: 330.12 2.16 10 días, nada hasta 11742 ng/ml 0.02 a los 5 min, 0.03 a los 60 min

80.8, 47.6

52.9

Células M17: 313.28 1.31

76.7,54.2

Células M17: 439.18 2.09 7 días, 4/4 muertes

89.6, 23.4

Células M17: 261.28 0.78

98.8, 48.4

Células M17: 387.17 1.56 10 días, nada hasta 27598 ng/ml

85.3, 63.4

Eficacia in vivo y perfil de seguridad

Citotoxicidad (% de viables a 1 y 10 μM)a Padres PM/PSA ClogP ElogD (E) o ClogD (C) Toxicidad a 30 mg/kgb Concentración plasm�tica en ratonesc Relación B:Pd

Células M17: 356.34 1.45

60.1, 34.2

Células M17: 332.31 1.27

102.1, 32.84

Células M17: 304.34 0.66

115.2, 102.7

Células M17: 317.25 0.68

99.4, 67.1

Células M17: 295.29 1.16 10 días, nada Hasta 22.2 ng/mL

92.7,97.3

Células M17: 308.42 2.36

106.1, 27.24

Células M17: 256.23 2.05

75.3, 33.8

Células M17:

98.1, 38.9

a -Viabilidad de células neuronales corticales cultivadas primariamente (células neuronales) o células M17 de neuroblastoma humano (células M17) en presencia del compuesto de prueba a concentraciones de 1 y 10 μM. b -Observaciones visuales c -Conformación de la presencia de compuesto en el plasma en uno o dos tiempos (entre 30 minutos y 4 h)

Eficacia in vivo y perfil de seguridad

Citotoxicidad (% de viables a 1 y 10 μM)a Padres PM/PSA ClogP ElogD (E) o ClogD (C) Toxicidad a 30 mg/kgb Concentración plasm�tica en ratonesc Relación B:Pd

Captaci�n cerebral del compuesto de prueba luego de la administración IV a ratones suizos exocriados machos en una dosis nominal de 5 mg/kg. Los resultados se expresan como la relación cerebro:plasma a los 5 min y 60 min post dosis.

Ejemplo 3 Compuestos de prueba para la eficacia in vitro e in vivo

5 Se analizaron 12 compuestos para determinar la eficacia in vitro y 4 para la eficacia in vivo.

Se utilizó un portador en emulsión como control para los sistemas de prueba in vitro e in vivo. Todos los compuestos se analizaron inicialmente mediante pruebas in vitro para determinar un perfil de eficacia con tres líneas celulares de 10 glioma y una línea celular de control. Los resultados se muestran en las figuras 2 a 5.

Dise�o experimental Protocolo de eficacia in vitro

15 La eficacia in vitro de los artículos de prueba se analizó mediante el ensayo de viabilidad celular MTT.

Se emplearon las líneas celulares siguientes para determinar la viabilidad celular al exponerlas a los artículos de prueba: C6 -línea celular de glioma en rata (Figura 1), VMDK -línea celular de glioma en ratón (Fig. 3), U87MG 20 línea celular de glioma humano (Figura 2), 3T3 -línea celular de control (Fig. 4).

Las células se distribuyeron en placas de 96 pocillos con 100 μl de medio de cultivo celular y se dej� que se adhirieran durante 24 horas lo que permitió aproximadamente un 50% de confluencia. A las 24 horas, se reemplazó el medio de las células con medio de cultivo recién preparado que contenía los compuestos o las emulsiones

25 portadoras.

Luego las células se incubaron y cultivaron durante un período designado (72 horas) después de lo cual se a�adi� la solución MTT a los pocillos y se incub� a 37 �C durante 1-2 horas. Después se midió la absorbancia de cada pocillo con un lector de placas a 570 nm. Se calcularon los perfiles de eficacia pertinentes para las células incubadas en

30 ausencia de los compuestos durante el curso del experimento.

Protocolo de eficacia in vivo

Se utilizaron 2 dosis: la dosis máxima tolerada y un nivel por debajo de la dosis máxima tolerada. 35 Se emplearon 3 modelos de ratón:

C6 -modelo de xenoinjerto de ratón (modelo de glioma) SMA560 -VMDK modelo de ratón (modelo de glioma) 40 U87MG -modelo de ratón atómico

C6 -CBA modelo de xenoinjerto (ATCC número: CCL-107)

Este modelo se us� para analizar 4 compuestos. 45

SMA560 -VMDK modelo de ratón (ATCC número: CCL-163)

Este modelo se us� para analizar 4 compuesto que se habían analizado previamente con el modelo de xenoinjerto C6. 50

U87MG modelo de ratón atómico (ATCC número: CRL-9589)

Este modelo se us� para analizar 2 compuestos.

Inicialmente, se utilizaron ratones CBA para recibir una inoculación intracraneal de células de glioma C6. En resumen, se inocularon 1 x 106 células en el hemisferio izquierdo en el día 5 post inoculación de células C6. Los ratones refirieron diariamente administración intraperitoneal (ip) de los artículos de prueba en una emulsión portadora o emulsión portadora sola como control durante 8 días hasta el día 12. El día 14, se practicó la eutanasia

5 a los ratones mediante inhalaci�n de CO2 y se les extrajo el cerebro para el procesamiento histológico.

La cepa de ratón VMDK se utilizó después para analizar los artículos de prueba y las emulsiones portadoras idénticos según el modelo de xenoinjerto C6 en los ratones CBA. Los ratones VMDK recibieron una inoculación de 1 x 105 células SMA560 en el hemisferio izquierdo por métodos estándar. En el día 5 post inoculación de células

10 SMA560, los ratones recibieron diariamente administración ip de los agentes en una emulsión portadora o emulsión portadora sola como control, durante 12 días hasta el día 16. En el modelo de SMA560 se usaron dosis idénticas de artículos de prueba y de emulsiones portadoras que las utilizadas en el modelo de xenoinjerto de C6. El día 18, se practicó la eutanasia a los ratones mediante inhalaci�n de CO2 y se les extrajo el cerebro para el procesamiento histológico.

15 Para analizar los agentes se utilizó un modelo de ratón atómico utilizando la línea celular de glioma humano U87MG. La cepa Nu/nu de ratón atómico recibió una inoculación de 1 x 106 de células U87MG en el hemisferio izquierdo. En el día 5 post inoculación de células U87MG, los ratones recibieron diariamente administración ip de los agentes o de emulsión portadora sola como control durante 12 días hasta el día 16. El día 18, se practicó la eutanasia a los

20 ratones mediante inhalaci�n de CO2 y se les extrajo el cerebro para el procesamiento histológico.

Se usaron cortes teñidos con hematoxilina y eosina para medir las dimensiones del tumor a fin de determinar la eficacia de los compuestos de prueba sobre el crecimiento del tumor con respecto a los ratones de control.

25 Los resultados de los efectos de los compuestos A *, B *, S y H * se muestran en las figuras 6a a d. *Sólo como referencia

Las gráficas se pueden resumir de la manera siguiente:

30 El eje Y se refiere al área del tumor en p�xeles.

Los números en las barras se refieren al total de ratones en cada grupo (los ratones que se encontraron muertos muy precozmente o los cerebros que no se pudieron muestrear debido a que otro ratón le había masticado la cabeza no se incluyeron).

35 Los números con el asterisco se refieren a los grupos en los que los ratones pueden haber sido sacrificados 1 o 2 días antes debido a que estaban enfermos o haberlos encontrado muertos. Estos fueron incluidos en los cálculos finales porque sus tumores eran bastante grandes y cuando fueron sacrificados cerca del punto final de sacrificio.

40 Se debe comprender que, si en este documento se hace referencia a cualquier publicación del estado anterior de la técnica, dicha referencia no constituye una admisión de que la publicación forma parte del conocimiento general común en el área, en Australia ni en ningún otro país.

En las reivindicaciones siguientes y en la descripción precedente de la invención, excepto cuando el contexto exija lo

45 contrario debido al lenguaje expreso o la implicación necesaria, las palabras "comprenden" o variaciones como "comprende" o "que comprende(n)" se utilizan en un sentido inclusivo, es decir, para especificar la presencia de las características indicadas pero no para excluir la presencia o la adición de otras características en diversas realizaciones de la invención.

50 Los expertos en el área podrán apreciar que la invención descrita es susceptible de variaciones y modificaciones que no son las descritas específicamente. Se debe entender que la invención incluye todas esas variaciones y modificaciones. La invención también incluye todos los pasos, las características, las composiciones y los compuestos mencionados o indicados en esta memoria, individual o colectivamente, y cualquiera y todas las combinaciones de dos o más de dicho pasos o características.

BIBLIOGRAPHY

Bevan and Lloyd, Anal. Chem. 72:1781-1787, 2000 Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis for Therapeutics 7th ed., 1985

5 Lombardo et al, J. Med. Chem. 43:2922-2928, 2000 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed. Williams and Wilkins, 2000 The British National Formulary 43rd ed., British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2002

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (IC) destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la profilaxis de un tumor cerebral glioma:

   en el cual:

   R2 es H; C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido; C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido; C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido; heterociclilo opcionalmente sustituido; CN; OR6, SR6, COR6, CSR6, HCNOR6 o HCNNR6 en los cuales R6 es H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; NR8R9 o SO2NR8R9 en los cuales R8 y R9 se eligen independientemente entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; CONR9R10 en el cual R9 es el definido antes y R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; CH2CONR8R9 en el cual R8 y R9 son los definidos antes; y (CH2)nNR9R11 en el cual R9 es el definido antes y R11 se elige entre C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y SO2R12 en el cual R12 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido y n es 1 a 6; R5 y R7 se seleccionan independientemente entre H, C1-6 alquilo y halo; y r es 1 o 2; sus sales, hidratos, solvatos, taut�meros, isómeros geométricos y/o estereois�meros, donde, en las definiciones anteriores, los sustituyentes opcionales son uno o más grupos elegidos entre C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, heterociclilo, halo, haloC1-6alquilo, haloC3-6 cicloalquilo, haloC2-6 alquenilo, haloC2-6 alquinilo, halofenilo, haloheterociclilo, hidroxi, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, feniloxi, heterocicliloxi, carboxi, haloC1-6 alcoxi, haloC2-6 alqueniloxi, haloC2-6 alquiniloxi, halofeniloxi, nitro, nitroC1-6 alquilo, nitroC2-6 alquenilo, nitrofenilo, nitroheterociclilo, azido, amino, C1-6 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C2-6 alquinilamino, fenilamino, heterociclilamino, acilo, C1-6 alquilacilo, C2-6 alquenilacilo, C2-6 alquinilacilo, fenilacilo, heterociclilacilo, acilamino, aciloxi, aldeh�do, C1-6 alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-6 alquilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, C1-6 alquilsulfenilo, C2-6 alquilsulfenilo, fenilsulfenilo, carboalcoxi, carbofeniloxi, mercapto, C1-6 alquiltio, feniltio, aciltio y ciano; y donde, en las definiciones anteriores, heterociclilo indica grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno; grupos heteroc�clicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos saturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; grupos heteromonoc�clicos insaturados de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno; o grupos heteromonoc�clicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno.

2. 2.

   Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que est� presente en una dosis específica entre 200 y 800 mg.

3. 3.

   Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que est� presente en una dosis específica de 500 mg.

   5 4. Un compuesto para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el tumor cerebral glioma se elige entre astrocitoma, GBM, astrocitoma anapl�sico, glioma mixto y oligodendroglioma.

4. 5. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 4 donde el glioma es astrocitoma.

   10 6. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 4 donde el glioma es GBM.

5. 7. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 4 donde el glioma es astrocitoma anapl�sico.
6. 8. un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (IC) se elige entre los 15 compuestos siguientes:

   Compuesto S

   Compuesto V

   Compuesto W

   Compuesto X

   Compuesto Y

   30 9. Una formulación que comprende un compuesto de fórmula (IC) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 8, destinada al tratamiento, el mejoramiento y/o la prevención de un tumor cerebral glioma.
7. 10. La formulación de la reivindicación 9 que comprende además otro principio activo.

   35 11. La formulación de la reivindicación 10 donde el otro principio activo se elige entre un compuesto antineopl�sico, una citocina y un anestésico.
8. 12. La formulación de la reivindicación 11 donde el compuesto antineopl�sico se elige entre un compuesto químico,

   un compuesto inmunol�gico, un producto natural o un complejo de ARNip o un producto de un vector viral 40 introducido.

9. 13.

   El uso de un compuesto de fórmula (IC) como el definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento, el mejoramiento y/o la prevención de un tumor cerebral glioma.

   21

10. 14.

    Un compuesto seleccionado entre: