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JP2025500466A - Ｆｇｆｒ阻害剤の塩及び固体の形態ならびにその調製方法 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤の塩及び固体の形態ならびにその調製方法 Download PDF

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JP2025500466A JP2024538174A JP2024538174A JP2025500466A JP 2025500466 A JP2025500466 A JP 2025500466A JP 2024538174 A JP2024538174 A JP 2024538174A JP 2024538174 A JP2024538174 A JP 2024538174A JP 2025500466 A JP2025500466 A JP 2025500466A
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ジア，ジョンジアン
リン，チーヤン
スー，ナイジン
マーティン，ティモシー
シア，マイケル
チョウ，ジアチェン
ミー，バオユー
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Abstract

本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールの塩及び固体の形態、ならびにその調製方法に関する。該化合物、該塩及び該固体の形態は、がんなどのＦＧＦＲ媒介疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールの塩及び固体の形態に関し、またその調製方法に関する。該化合物、該塩及び該固体の形態は、がんなどのＦＧＦＲ媒介疾患の治療に有用である。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドに結合することができ、組織の発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝調節などの多くの生理学的プロセスの制御に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１～４）がある。リガンドが結合すると、受容体は、二量体化及びリン酸化を受け、その結果、プロテインキナーゼ活性の刺激及び多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員につながる。これらの相互作用は、細胞の成長、増殖、及び生存に重要なＲａｓ－ＭＡＰＫ、ＡＫＴ－ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣなどの一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５，１６，１３９－１４９に概説）。ＦＧＦリガンドもしくはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲの変異の活性化のいずれかによるこの経路の異常な活性化は、腫瘍の発生、進行、及び通常のがん治療への耐性につながる可能性がある。ヒトのがんでは、遺伝子増幅、染色体転座、及びリガンド非依存性の受容体活性化につながる体細胞変異などの遺伝的変化が報告されてきた（Ｋｎｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｃｏｏｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０，１２５，１０５－１１７、Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０，１１６－１２９に概説）。数千の腫瘍試料の大規模なＤＮＡ配列解析により、多くのがんにおいてＦＧＦＲ遺伝子が変化していることが明らかになった（Ｈｅｌｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６，２２，２５９－２６７）。これらの活性化変異のあるものは、骨格異形成症候群を引き起こす生殖細胞変異と同一である（Ｇａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１５，２６，４２５－４４９）。ヒトの疾患の異常なリガンド依存性シグナル伝達につながるメカニズムには、ＦＧＦの過剰発現や、より無差別なリガンド結合能力を有する受容体をもたらすＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性が上昇している疾患の臨床治療に有用であり得る。
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがんの種類には、癌腫（例えば、膀胱、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肺、卵巣、前立腺の癌腫）、造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、及び骨髄増殖性腫瘍）、及び他の腫瘍（例えば、膠芽腫及び肉腫）があるが、これらに限定されない。腫瘍形成での役割に加えて、ＦＧＦＲ活性化はまた、骨格及び軟骨細胞の疾患に関係している。そのような疾患には、軟骨形成不全及び頭蓋骨癒合症候群があるが、それらに限定されない。
ＦＧＦＲの阻害剤は、現在、がんの治療のために開発されている。例えば、分子（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール及びＦＧＦＲの他の小分子阻害剤は、例えば、米国特許公開第２０２１／０１０６５８８号に報告されている。， したがって、例えば、安全、有効、かつ高品質である医薬品の製造を容易にすることに関し、好適な特性を有する薬学的に有用な製剤及び剤形を調製するため、ＦＧＦＲ阻害分子の新しい固体の形態及び塩が求められている。
本発明は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（化合物１）の固体の形態及びその塩に関する。
本発明はさらに化合物１の塩に関する。本発明はさらに、化合物１のリン酸塩、化合物１の塩酸塩、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩、化合物１のマロン酸塩、化合物１のメタンスルホン酸塩、化合物１のアジピン酸塩、化合物１のフマル酸塩、化合物１のマレイン酸塩、化合物１のリンゴ酸塩、及び化合物１のコハク酸塩に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載する塩の結晶形に関する。
本発明はさらに、化合物１及びその塩の調製方法に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載の塩または結晶形、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、本明細書に記載の塩及び固体の形態を使用する治療方法に関する。本開示はまた、治療用薬剤の製造における本明細書に記載の塩及び固体の形態の使用を提供する。本開示はまた、治療に使用するための本明細書に記載の塩及び固体の形態を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の塩及び固体の形態を調製するための方法に関する。
化合物１の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 化合物１の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 化合物１の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 化合物１の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１の形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１の形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１の形態ＩＩの原子変位楕円体図を示す図である。 化合物１の形態ＩＩの計算されたＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１塩酸塩の形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１塩酸塩の形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１塩酸塩の形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１塩酸塩の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１塩酸塩の形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１塩酸塩の形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１のＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１のＬ－酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１のＬ－酒石酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１のマロン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１のマロン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１のマロン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す図である。 化合物１のメシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。 化合物１のメシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 化合物１のメシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す図である。
本発明は特に（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（化合物１）の塩及び固体の形態に関する。化合物１の構造を以下に示す。
化合物１は、米国特許公開公報第２０２１／０１０６５８８号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
化合物１及びその塩は、１つ以上の固体の形態として単離することができる。本明細書に記載の固体の形態（例えば、結晶形）は、多くの利点を有し、例えば、取り扱いの容易さ、処理の容易さ、貯蔵安定性、及び精製の容易さなどの望ましい特性を有する。さらに、結晶形は、溶解プロファイル、貯蔵寿命、及び生物学的利用能などの医薬製品の性能特性を向上させるために有用であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物１の塩は、化合物１の酸塩である。いくつかの実施形態において、酸は、リン酸、塩酸、Ｌ－（＋）－酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、及びコハク酸から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は化合物１のリン酸塩である。化合物１のリン酸塩を、本明細書では「化合物１のリン酸塩」、「化合物１リン酸塩形」、「化合物１リン酸」、または「化合物１リン酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は化合物１の塩酸塩である。化合物１の塩酸塩形を、本明細書では「化合物１の塩酸塩」、「化合物１塩酸塩形」、「化合物１塩酸」、または「化合物１塩酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩である。化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩形を、本明細書では「化合物１のＬ－酒石酸塩」、「化合物１Ｌ－（＋）－酒石酸塩形」、「化合物１Ｌ－（＋）－酒石酸」、または「化合物１Ｌ－酒石酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のマロン酸塩（例えば、マロン酸の塩）である。化合物１のマロン酸塩形を、本明細書では「化合物１のマロン酸塩」、「化合物１マロン酸塩形」、「化合物１マロン酸」、または「化合物１マロン酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールマロン酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は化合物１のメタンスルホン酸塩である。化合物１のメタンスルホン酸塩形を、本明細書では「化合物１のメシル酸塩」、「化合物１メタンスルホン酸塩形」、「化合物１メタンスルホン酸」、または「化合物１メシル酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールメシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は化合物１のアジピン酸塩である。化合物１のアジピン酸塩形を、本明細書では「化合物１のアジピン酸塩」、「化合物１アジピン酸塩形」、「化合物１アジピン酸」、または「化合物１アジピン酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールアジピン酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は化合物１のフマル酸塩である。化合物１のフマル酸塩形を、本明細書では「化合物１のフマル酸塩」、「化合物１フマル酸塩形」、「化合物１フマル酸」、または「化合物１フマル酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のマレイン酸塩である。化合物１のマレイン酸塩形を、本明細書では「化合物１のマレイン酸塩」、「化合物１マレイン酸塩形」、「化合物１マレイン酸」、または「化合物１マレイン酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールマレイン酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、化合物１のリンゴ酸塩（例えば、Ｌ－（－）－リンゴ酸塩）である。化合物１のリンゴ酸塩形を、本明細書では「化合物１のリンゴ酸塩」、「化合物１Ｌ－リンゴ酸塩」、「化合物１リンゴ酸塩形」、「化合物１リンゴ酸」、「化合物１リンゴ酸塩」、または「化合物１Ｌ－リンゴ酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールＬ－リンゴ酸塩である。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は化合物１のコハク酸塩である。化合物１のコハク酸塩形を、本明細書では「化合物１のコハク酸塩」、「化合物１コハク酸塩形」、「化合物１コハク酸」、または「化合物１コハク酸塩」と呼ぶ。この塩の別名は、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールコハク酸塩である。
本発明の塩は、１つ以上の固体の形態として単離することができる。本明細書で使用する「固体の形態」という用語は、本発明の塩が非晶質状態または結晶状態（「結晶形」または「結晶性固体」）のいずれかであることを指す。従って、結晶状態である本発明の塩は、場合により結晶格子内に溶媒または水を含んでいてもよく、例えば、溶媒和結晶形または水和結晶形を形成していてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の塩は、本明細書で説明するような結晶状態にある。本明細書で使用する「水和」という用語は、結晶格子内に１つ以上の水分子を含む結晶形を指すものとする。「水和」結晶形の例としては、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。チャネル水和物などの他の水和形もこの用語の意味に含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物（例えば、化合物１）の遊離塩基を、溶媒中または溶融物中で目的の酸と混合することができる。あるいは、化合物の酸付加塩を、陰イオン交換によって異なる酸付加塩に変換することができる。溶媒系で調製される本発明の塩を、溶媒からの沈殿によって単離することができる。沈殿及び／または結晶化は、例えば、蒸発、温度の低下、貧溶媒の添加、またはそれらの組み合わせによって生じさせることができる。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は結晶であり、そのような結晶は、無水、水和、非溶媒和、または溶媒和の結晶形を含む。「水和物」の例としては、半水和物、一水和物、二水和物などが挙げられる。いくつかの実施形態において、結晶塩は、無水及び非溶媒和の塩である。「無水」とは、結晶塩が結晶格子構造中に結合水を含まない、すなわち、化合物が結晶水和物を形成していないことを意味する。
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、塩が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離によるものは、例えば、本発明の塩を豊富に含む組成物を含み得る。実質的な分離によるものは、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の塩を含む組成物を含み得る。
本発明の塩形は、高い結晶性を有すること、すなわち、必要に応じた結晶化及び再結晶化などによる薬物の精製を容易にし得る望ましい特性を有することが明らかになった。さらに、結晶形は、より安定している傾向があり、薬剤を製剤化する際に粉砕または微粉化するのがより簡単である。また結晶塩は、溶解性に関して優れた特性を有する傾向があり、明確な酸／塩基比で再現性よく製造するのにより適しており、経口投与用及び静脈内投与用の液体製剤の調製を容易にし得る。
本明細書で使用する「結晶」または「結晶形」は、化合物の結晶固体の形態を指し、これには、単一成分の結晶形、または例えば、溶媒和物、水和物、包接体、及び共結晶などの多成分の結晶形が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で使用する「結晶形」という用語は、結晶性物質のある特定の格子構造を指すことを意図している。同じ物質の異なる結晶形は、一般に異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、これは、各結晶形に特有の異なる物理的特性に起因する。場合によって、異なる格子構造は、異なる水または溶媒の含有量を有する。異なる結晶格子は、固体状態の特性評価法、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって確認することができる。さらに他の特性評価法、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）、固体ＮＭＲ等が、結晶形の確認に有用であり、また、安定性及び溶媒含有量／水含有量の測定にも有用である。
物質の結晶形には、溶媒和物の形態（例えば、水和物の形態）及び非溶媒和物の形態（例えば、無水物の形態）の両方が含まれる。水和物の形態は、結晶格子中に水を含む結晶形である。水和物の形態は、化学量論的水和物であってもよく、そこにおいて、水は格子中に特定の水／分子比（例えば、半水和物、一水和物、二水和物等）で存在する。水和物の形態は、非化学量論的であってもよく、そこにおいて、水分含有量は可変であり、湿度等の外的条件に左右される。
結晶形は、最も一般的にＸＲＰＤによって評価される。反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、一般的に、特定の結晶形のフィンガープリントであると考えられる。よく知られたこととして、ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に、試料の調製法、結晶サイズの分布、フィルター、試料の取り付け法、及び用いられる特定の機器に応じて大きく変化し得る。場合によって、機器の種類または設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか否か）に応じて、新たなピークが観測されたり、既存のピークが消失したりすることがある。本明細書で使用する「ピーク」という用語は、ある反射が最大ピーク高さ／強度の少なくとも約４％の相対高さ／強度を有することを指す。更に、計器の変動及び他の要因が、２θ値に影響を及ぼし得る。したがって、ピークの帰属（例えば本明細書で報告するピークの帰属）は、プラスまたはマイナス約０．２°（２θ）変動する可能性があり、「実質的に」という用語は、本明細書でＸＲＰＤについて使用する場合、上述の変動を包含することを意図している。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、またはその他の熱試験に関する温度測定値は、機器、特定の設定、試料調製等に応じて約±３℃変動する可能性がある。例えば、ＤＳＣについて知られていることとして、観測される温度は、温度変化率ならびに利用される試料調製法及び特定の機器に左右される。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中に示す値は、上述のとおり、±３℃変動する可能性がある。したがって、図面のいずれかに「実質的に」示すＤＳＣサーモグラムを有する本明細書に示す結晶形は、そのような変動を許容するものである。
本明細書に開示する塩及び化合物は、その中に存在する原子のあらゆる同位体を含み得る。同位体としては、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素がある。本発明の塩及び化合物にも、中間体または最終化合物に存在する原子のあらゆる同位体が含まれ得る。同位体としては、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素がある。本発明の化合物の１以上の構成原子は、当該原子の天然または非天然の存在量の同位体で置換することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１以上の水素原子を、重水素で置換することができる。いくつかの実施形態において、化合物は２以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野において既知である。
別途特定しない限り、本明細書で使用する「約」という用語は、特定の固体の形態を記述するため示される数値または数値範囲（例えば、特定の温度または温度範囲（例えば、溶融、脱水、もしくはガラス転移を示す）、質量変化（例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など）、溶媒または水の含有量（例えば、質量もしくはパーセンテージで）、あるいはピーク位置（例えば、１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＸＲＰＤなどによる分析における）について使用するとき、その値または値の範囲が、依然として特定の固体の形態を記述しているが、当業者に相応であるとみなされる程度までその値または値の範囲から変動し得ることを示している。具体的には、「約」という用語は、本件について使用する場合、数値または数値範囲が、依然として特定の固体の形態を記述している一方で、記載した数値または数値範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％変動してもよいことを示している。「約」という用語は、度の２θ値について使用する場合、＋／－０．２度の２θを指す。
本明細書において「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、当該化合物、材料、組成物、及び／または剤形が、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは複合的な問題なしに妥当なベネフィット／リスク比でヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適していることを示している。
本明細書で使用する用語「融点」は、例えばＤＳＣ試験で認められる吸熱事象または吸熱反応事象を指す。吸熱事象は、ＤＳＣ試験のように、試料が、例えば熱の形態で周囲からエネルギーを吸収するプロセスまたは反応である。発熱事象は、試料がエネルギーを放出するプロセスまたは反応である。熱の吸収と放出のプロセスはＤＳＣによって検出できる。いくつかの実施形態において、「融点」という用語を、特定のＤＳＣサーモグラムで明らかになる主要な吸熱事象を記述するために使用する。
本明細書で使用する「室温」いう用語は、当技術分野で明らかであり、通常、温度、例えば反応温度であって反応が実施される部屋の温度に近い反応温度、例えば約２０℃～約３０℃の温度を指す。
本明細書で使用する「上昇させた温度」という用語は、当該技術分野で明らかであり、通常、室温より高い温度（例えば、反応温度）、例えば３０℃を超える温度を指す。
化合物１の固体の形態
化合物１の形態Ｉ
本明細書では化合物１の固体の形態を提供し、これを、形態Ｉまたは化合物１の形態Ｉと呼び、以下の実施例に記載する。
本明細書ではさらに形態Ｉを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１と再結晶溶媒との混合物から化合物１の形態Ｉを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は水である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は、プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は水とテトラヒドロフランとの混合物である。いくつかの実施形態において、沈殿させることを低下させた温度で行う。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約１０℃～約３０℃である。いくつかの実施形態において、低下させた温度は室温である。
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約９．３度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約１２．３度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約１４．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約１６．３度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、図１に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約７０℃及び約１９０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約７０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約１９０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、図２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、図３に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ形態Ｉは、約７０℃及び約１９０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ形態Ｉは、約７０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ形態Ｉは、約１９０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、形態Ｉは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
化合物１の形態ＩＩ
本明細書では化合物１の固体の形態を提供し、これは結晶性である。これを形態ＩＩまたは化合物１の形態ＩＩと呼び、以下の実施例に記載する。形態ＩＩの特徴を示すデータは、メタノール溶媒和物に合致している。
本明細書ではさらに形態ＩＩを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１と再結晶溶媒との混合物から化合物１の形態ＩＩを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコール溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを上昇させた温度で行う。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約３０℃～約５０℃である。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約４０℃である。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約１２．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約１３．６度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約２０．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約２３．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、図４に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約１６２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、図５に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、図６に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ形態ＩＩは、約１６２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、形態ＩＩは、約９９％を超える純度で単離することができる。
リン酸塩
化合物１のリン酸塩は、リン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でリン酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のリン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のリン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．０５モル当量のリン酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールとテトラヒドロフランとの混合物である。
化合物１リン酸塩の形態Ｉ
本明細書では化合物１リン酸塩の固体の形態を提供し、これは結晶性である。これを化合物１リン酸塩の形態Ｉと呼び、以下の実施例に記載する。
本明細書ではさらに化合物１リン酸塩の形態Ｉを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１のリン酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１のリン酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１リン酸塩の形態Ｉを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、結晶化溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は、プロトン性溶媒と極性非プロトン性溶媒との混合物である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はメタノールとテトラヒドロフランとの混合物である。いくつかの実施形態において、沈殿させることを低下させた温度で行う。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約１０℃～約３０℃である。いくつかの実施形態において、低下させた温度はほぼ室温である。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約９．６度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約１３．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約１５．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約２２．６度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、図９に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約６３℃及び約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約６３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、図１０に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、図１１に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約６３℃及び約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約６３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
化合物１リン酸塩の形態ＩＩ
本明細書では化合物１リン酸塩の固体の形態を提供し、これは結晶性である。これを化合物１リン酸塩の形態ＩＩと呼び、以下の実施例に記載する。
本明細書ではさらに化合物１リン酸塩の形態ＩＩを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１のリン酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１のリン酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１リン酸塩の形態ＩＩを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを上昇させた温度で行う。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約５０℃である。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約１５℃～約３５℃である。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約２５℃である。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約６．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約１２．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約１８．３度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約２３．５度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、図１２に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約１５１℃及び約２５０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約１５１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約２５０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、図１３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、図１４に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約１５１℃及び約２５０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約１５１℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約３．９度、約６．９度、約約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約２５０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩは、約９９％を超える純度で単離することができる。
化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩ
本明細書では化合物１リン酸塩の固体の形態を提供し、これは結晶性である。これを化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩと呼び、以下の実施例に記載する。化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩの特徴を示すデータは、アセトニトリル溶媒和物と合致している。
本明細書ではさらに化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１のリン酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１のリン酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを低下させた温度で行う。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約５０℃である。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約１６．２度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約１６．２度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約１６．２度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約１６．２度、及び約２２．５度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約５．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約１６．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約２２．５度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、図１５に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約２０３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、図１６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、図１７に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約３．９度、約５．０度、約１６．２度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約２０３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩは、約９９％を超える純度で単離することができる。
塩酸塩
化合物１の塩酸塩は、塩酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中で塩酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約５モル当量の塩酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量の塩酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量の塩酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．１モル当量の塩酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約２．２モル当量の塩酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は塩素化溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ハロゲン化溶媒とＣ１～６アルキルアルコールとの混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である。
化合物１塩酸塩の形態Ｉ
本明細書では化合物１塩酸塩の固体の形態を提供し、これは結晶性である。これを化合物１塩酸塩の形態Ｉと呼び、以下の実施例に記載する。
本明細書ではさらに化合物１塩酸塩の形態Ｉを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１の塩酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１の塩酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１塩酸塩の形態Ｉを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを上昇させた温度で行う。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約５５℃～約８０℃である。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約６５℃～約７０℃である。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約６．４度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約７．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約１０．１度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約１５．１度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約２４．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、図１８に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約１２４℃及び約２０４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約１２４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約２０４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、図１９に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、図２０に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約１２４℃及び約２０４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約１２４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約２０４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態Ｉは、約９９％を超える純度で単離することができる。
化合物１塩酸塩の形態ＩＩ
本明細書では化合物１塩酸塩の固体の形態を提供し、これは結晶性である。これを化合物１塩酸塩の形態ＩＩと呼び、以下の実施例に記載する。
本明細書ではさらに化合物１塩酸塩の形態ＩＩを調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１の塩酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１の塩酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１塩酸塩の形態ＩＩを沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを上昇させた温度で行う。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約５５℃～約８０℃である。いくつかの実施形態において、上昇させた温度は約６５℃～約７０℃である。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約６．６度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約７．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約９．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約１１．１度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約１３．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、図２１に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約１３７℃及び約２３０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約１３７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約２３０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、図２２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、図２３に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約１３７℃及び約２３０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約１３７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約２３０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１塩酸塩の形態ＩＩは、約９９％を超える純度で単離することができる。
Ｌ－（＋）－酒石酸塩
化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、Ｌ－（＋）－酒石酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でＬ－（＋）－酒石酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のＬ－（＋）－酒石酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のＬ－（＋）－酒石酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のＬ－（＋）－酒石酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、溶媒はハロゲン化溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は塩素化溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン、メタノール及びジクロロメタンのうちの１種以上の混合物である。
化合物１Ｌ－（＋）－酒石酸塩の結晶形
本明細書ではさらに化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩を調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩を沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを低下させた温度で行う。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約１０℃～約３０℃である。いくつかの実施形態において、沈殿させることを室温で行う。
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１３．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１５．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約２１．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約２３．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、図２４に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約７０℃及び約１２９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約７０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１２９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、図２５に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、図２６に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約７０℃及び１２９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約７０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約１２９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ－（＋）－酒石酸塩は、約９９％を超える純度で単離することができる。
マロン酸塩
化合物１のマロン酸塩は、マロン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でマロン酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のマロン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のマロン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のマロン酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランとメタノールとの混合物である。
化合物１のマロン酸塩を結晶化して結晶性固体の形態を得ることができる。本明細書ではさらに化合物１のマロン酸塩を調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１のマロン酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１のマロン酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１のマロン酸塩を沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを低下させた温度で行う。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約１０℃～約３０℃である。いくつかの実施形態において、沈殿させることを室温で行う。
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約９．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１３．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１７．１度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１７．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１８．８度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約２２．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、図２７に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約５７℃及び約１７３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約５７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１７３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、図２８に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、図２９に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のマロン酸塩は、約５７℃及び約１７３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のマロン酸塩は、約５７℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のマロン酸塩は、約１７３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約９９％を超える純度で単離することができる。
メタンスルホン酸塩
化合物１のメシル酸塩は、メタンスルホン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でメタンスルホン酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のメタンスルホン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のメタンスルホン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のメタンスルホン酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランとメタノールとの混合物である。
化合物１のメシル酸塩を結晶化して結晶性固体の形態を得ることができる。本明細書ではさらに化合物１のメシル酸塩を調製する方法を提供し、該方法は、再結晶溶媒中で化合物１のメシル酸塩を再結晶化することを含む。いくつかの実施形態において、再結晶化することは、化合物１のメシル酸塩と再結晶溶媒との混合物から化合物１のメシル酸塩を沈殿させることを含む。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、再結晶溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態において、沈殿させることを低下させた温度で行う。いくつかの実施形態において、低下させた温度は約１０℃～約３０℃である。いくつかの実施形態において、低下させた温度はほぼ室温である。
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約５．７度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約８．０度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約９．９度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約２２．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも５つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、図３０に実質的に示される特徴的ピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約９３℃及び約１７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約９３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約１７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、図３１に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、図３２に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のメシル酸塩は、約９３℃及び約１７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のメシル酸塩は、約９３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有し、かつ化合物１のメシル酸塩は、約１７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩形は、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の純度で単離することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約９９％を超える純度で単離することができる。
アジピン酸塩
化合物１のアジピン酸塩は、アジピン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でアジピン酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のアジピン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のアジピン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のアジピン酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。
フマル酸塩
化合物１のフマル酸塩は、フマル酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でフマル酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のフマル酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のフマル酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のフマル酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。
マレイン酸塩
化合物１のマレイン酸塩は、マレイン酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でマレイン酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のマレイン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のマレイン酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のマレイン酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。
リンゴ酸塩
化合物１のリンゴ酸塩は、リンゴ酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でＬ－（－）－リンゴ酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のＬ－（－）－リンゴ酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のＬ－（－）－リンゴ酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のＬ－（－）－リンゴ酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。
コハク酸塩
化合物１のコハク酸塩は、コハク酸付加塩を調製するための任意の適切な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を溶媒中でコハク酸（例えば、約１．０モル当量以上）と混合することができ、得られた塩を、溶液からの塩のろ過によって単離することができる。特定の実施形態において、化合物１を約１～約２モル当量のコハク酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１～約１．５モル当量のコハク酸と混合する。特定の実施形態において、化合物１を約１．２モル当量のコハク酸と混合する。いくつかの実施形態において、溶媒は極性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒はＣ１～６アルキルアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒はメタノールである。
化合物１またはその塩を調製する方法
本明細書ではさらに化合物１またはその塩を調製する方法を提供する。本明細書で提供する化合物１またはその塩を製造する方法は、当該技術分野で現在開示されている方法に比べて、いくつかの利点を有する。例えば、本明細書に記載の方法は、高いスケール拡大能力及び収率を示す。
本出願はさらに化合物１を調製する方法を提供し、該方法はスケールアップに適し得る。化合物１を調製するある方法がＵＳ２０２１／０１０６５８８に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＵＳ２０２１／０１０６５８８に記載されている方法に比べて、本明細書で提供する方法は、スケールアップに適するという利点がある。例えば、本明細書で提供する方法は、高収率で高品質の製品をもたらし、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要としない。さらに、ＵＳ２０２１／０１０６５８８に開示される化合物１の合成に使用されるアミン保護基（例えば、Ｂｏｃ保護基）は、開示されている反応条件に対して不安定であった。というのも脱保護されてしまったアミン化合物を確認・単離できたからである。対照的に、本合成のｔ－ブチル保護基は、様々な反応条件に対して安定であった。
本明細書では、以下の化合物１
またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は、
（ｉ）以下の式を有する化合物７
またはその塩をＨ１でハロゲン化して（ここでＨ１はハロゲン化剤である）以下の化合物５
またはその塩を得ることと（式中、Ｘはハロである）、
（ｉｉ）化合物５またはその塩と、以下の式を有する化合物６
またはその塩とをＣＡ１及びＢ２（ここで、ＣＡ１は触媒であり、Ｂ２は塩基である）の存在下で結合させて以下の化合物３
またはその塩を得ることと、
（ｉｉｉ）化合物３またはその塩と、以下の式を有する化合物４
またはその塩とを、Ｂ１（ここでＢ１は塩基である）の存在下で接触させて、以下の化合物２
またはその塩を得ることと、
（ｉｖ）化合物２またはその塩を、Ａ１（ここでＡ１は酸である）により脱保護して化合物１またはその塩を得ることと、を含む。
化合物７またはその塩は、
（ｉ）以下の式を有する化合物１０
またはその塩を、２－メトキシアセトニトリルの存在下でマグネシウムとともに処理して、以下の式を有する化合物８
またはその塩を得ることと、
（ｉｉ）化合物８またはその塩と、以下の式を有する化合物９
またはその塩とを、Ａ２（ここでＡ２は酸である）の存在下で接触させて、化合物７またはその塩を得ることと、を含む方法によって調製することができる。
化合物９またはその塩は、
（ｉ）以下の式を有する化合物１３
またはその塩を、Ａ３（ここでＡ３は酸である）の存在下で酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとともに処理して、以下の式を有する化合物１２
またはその塩を得ることと、
（ｉｉ）化合物１２またはその塩を、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及びＣＡ２（ここでＣＡ２は触媒である）の存在下で還元して、以下の式を有する化合物１１
またはその塩を得ることと、
（ｉｉｉ）以下の式を有する化合物１１
またはその塩を、Ｂ３（ここでＢ３は塩基である）と反応させた後に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させて、化合物９またはその塩を得ることと、を含む方法によって調製することができる。
本明細書において化合物１またはその塩を調製する方法を提供し、該方法は、化合物２またはその塩をＡ１（ここでＡ１は酸である）で脱保護することを含む。いくつかの実施形態において、Ａ１は無機酸である。いくつかの実施形態において、Ａ１は硫酸である。いくつかの実施形態において、脱保護することをＳ１の存在下で行い、ここで、Ｓ１はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ１は水である。いくつかの実施形態において、脱保護することは、化合物２に対して約１～約２０モル当量のＡ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護することは、化合物２に対して約１０～約１５モル当量のＡ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護することは、化合物２に対して約１２モル当量のＡ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、脱保護することは、約９０℃～約１２０℃の温度で行う。
化合物２またはその塩は、化合物３またはその塩と化合物４またはその塩とをＢ１の存在下で接触させることを含む方法によって調製することができ、ここでＢ１は塩基である。いくつかの実施形態において、化合物３に対して約１～約５モル当量の化合物４が存在する。いくつかの実施形態において、化合物３に対して約１～約２モル当量の化合物４が存在する。いくつかの実施形態において、化合物３に対して約１．１モル当量の化合物４が存在する。いくつかの実施形態において、Ｂ１は有機リチウム塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ１はｎ－ブチルリチウムである。いくつかの実施形態において、この方法は、化合物３と化合物４とを接触させる前に、化合物４をＢ１で処理することをさらに含む。いくつかの実施形態において、接触させることをＳ２の存在下で行い、Ｓ２は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ２はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、接触させることは、化合物３に対して約１～約１０モル当量のＢ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは、化合物３に対して約１～約５モル当量のＢ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは、化合物３に対して約４．０モル当量のＢ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、接触させることは約１０°Ｃ～約４０°Ｃの温度で行う。いくつかの実施形態において、接触させることは、室温で行う。
化合物３またはその塩は、化合物５またはその塩と化合物６またはその塩とをＣＡ１及びＢ２の存在下で結合させることを含む方法によって調製することができ、ここで、ＣＡ１は触媒であり、Ｂ２は塩基である。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、化合物５に対して約１～約５モル当量の化合物６を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、化合物５に対して約１～約２モル当量の化合物６を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、化合物５に対して約１．１モル当量の化合物６を使用することを含む。いくつかの実施形態において、ＣＡ１はパラジウム触媒である。いくつかの実施形態において、ＣＡ１はビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ－１３２）である。いくつかの実施形態において、化合物５に対して約０．０００１～約０．０１モル当量のＣＡ１が存在する。いくつかの実施形態において、化合物５に対して約０．００１モル当量のＣＡ１が存在する。いくつかの実施形態において、Ｂ２は無機塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ２はリン酸塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ２はリン酸三カリウム一水和物である。いくつかの実施形態において、結合させることをＳ３の存在下で行い、ここでＳ３は極性非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合物である。いくつかの実施形態において、Ｓ３はテトラヒドロフランと水との混合物である。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、化合物５に対して約１～約１０モル当量のＢ２を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、化合物５に対して約１～約５モル当量のＢ２を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、化合物５に対して約２．５モル当量のＢ２を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、約２０℃～約１００℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物５と化合物６とを結合させることは、約５６℃～約７６℃の温度で行う。
いくつかの実施形態において、ＸはＢｒである。いくつかの実施形態において、化合物５は以下の化合物５ａの構造を有する。
化合物５またはその塩は、化合物７またはその塩をＨ１でハロゲン化することを含む方法によって調製することができ、ここでＨ１はハロゲン化剤である。いくつかの実施形態において、Ｈ１は臭素化試薬である。いくつかの実施形態において、Ｈ１はＮ－ブロモスクシンイミドである。いくつかの実施形態において、ハロゲン化をＳ４の存在下で行い、ここでＳ４は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ４はアセトニトリルである。いくつかの実施形態において、ハロゲン化は、化合物７に対して約１～約１０モル当量のＨ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、ハロゲン化は、化合物７に対して約１～約２モル当量のＨ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、ハロゲン化は、化合物７に対して約１モル当量のＨ１を使用することを含む。いくつかの実施形態において、ハロゲン化は、約４０°Ｃ～約７０°Ｃの温度で行う。いくつかの実施形態において、ハロゲン化は約５５℃の温度で行う。
化合物７またはその塩は、化合物８またはその塩と化合物９またはその塩とをＡ２の存在下で接触させることを含む方法によって調製することができ、ここでＡ２は酸である。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、化合物８に対して約０．１～約１０モル当量の化合物９を使用すること含む。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、化合物８に対して約０．２～約５モル当量の化合物９を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、化合物８に対して約１モル当量の化合物９を使用することを含む。いくつかの実施形態において、Ａ２はスルホン酸である。いくつかの実施形態において、Ａ２はメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、Ｓ５の存在下で行い、ここでＳ５はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ５はエタノールである。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、化合物８に対して約１～約１０モル当量のＡ２を使用すること含む。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、化合物８に対して約１～約２モル当量のＡ２を使用すること含む。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、化合物８に対して約１．２モル当量のＡ２を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、約５５°Ｃ～約７５°Ｃの温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物８と化合物９とを接触させることは、約６５℃の温度で行う。
化合物８またはその塩は、化合物１０またはその塩を２－メトキシアセトニトリルの存在下においてマグネシウムで処理することを含む方法によって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、ヨウ素の存在下で行う。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、Ｓ６の存在下で行い、ここで、Ｓ６は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ６はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、化合物１０に対して約１～約１０モル当量のマグネシウムを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、化合物１０に対して約１～約５モル当量のマグネシウムを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、化合物１０に対して約１．１モル当量のマグネシウムを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、化合物１０に対して約０．０００１～約０．０１モル当量のヨウ素を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、化合物１０に対して約０．００１２モル当量のヨウ素を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０及び２－メトキシアセトニトリルを処理することは、さらにＳ７の存在下で行い、ここで、Ｓ７は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ７はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、約５５℃～約７５℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１０をマグネシウムで処理することは、約６５℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１０及び２－メトキシアセトニトリルを処理することは、化合物１０に対して約１～約１０モル当量の２－メトキシアセトニトリルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０及び２－メトキシアセトニトリルを処理することは、化合物１０に対して約１～約５モル当量の２－メトキシアセトニトリルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０及び２－メトキシアセトニトリルを処理することは、化合物１０に対して約１モル当量の２－メトキシアセトニトリルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１０及び２－メトキシアセトニトリルを処理することは、約２０℃～約３０℃の温度で行う。
化合物９またはその塩は、化合物１１またはその塩をＢ３と反応させ、次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることを含む方法によって調製することができ、ここでＢ３は塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ３は有機リチウム塩基である。いくつかの実施形態において、Ｂ３はｎ－ブチルリチウムである。いくつかの実施形態において、化合物１１をＢ３及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることは、Ｓ８の存在下で行い、ここで、Ｓ８は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ８はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、化合物１１をＢ３と反応させることは、化合物１１に対して約１～約１０モル当量のＢ３を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１１をＢ３と反応させることは、化合物１１に対して約１～約５モル当量のＢ３を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１１をＢ３と反応させることは、化合物１１に対して約２．２モル当量のＢ３を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることは、化合物１１に対して約１～約１０モル当量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることは、化合物１１に対して約１～約５モル当量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることは、化合物１１に対して約１．３モル当量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１１をＢ３と反応させることは、約６５℃～約８５℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１１をＢ３と反応させることは、約７６℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることは、約６５℃～約８５℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることは、約７６℃の温度で行う。
化合物１１またはその塩は、化合物１２またはその塩を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及びＣＡ２の存在下で還元することを含む方法によって調製することができ、ここでＣＡ２は触媒である。いくつかの実施形態において、化合物１２を還元することは、水素雰囲気下で行う。いくつかの実施形態において、化合物１２を還元することは、約３０～約５０ｐｓｉの水素ガス下で行う。いくつかの実施形態において、化合物１２を還元することは、約４０ｐｓｉの水素ガス下で行う。いくつかの実施形態において、ＣＡ２は水素化触媒である。いくつかの実施形態において、ＣＡ２は炭素担持１０％パラジウムである。いくつかの実施形態において、化合物１２を還元することは、Ｓ９の存在下で行い、ここで、Ｓ９はプロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ９はメタノールである。いくつかの実施形態において、化合物１２を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で還元することは、化合物１２に対して約１～約１０モル当量の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１２を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で還元することは、化合物１２に対して約１～約５モル当量の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１２を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で還元することは、化合物１２に対して約１．１モル当量の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１２を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で還元することは、約１０℃～約４０℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１２を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で還元することは、室温で行う。
化合物１２またはその塩は、化合物１３またはその塩をＡ３の存在下において酢酸ｔｅｒｔ－ブチルで処理することを含む方法によって調製することができ、ここでＡ３は酸である。いくつかの実施形態において、Ａ３は無機酸である。いくつかの実施形態において、Ａ３は硫酸である。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、Ｓ１０の存在下で行い、ここで、Ｓ１０は極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、Ｓ１０は１，４－ジオキサンである。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、化合物１３に対して約１～約１０モル当量の酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、化合物１３に対して約１～約５モル当量の酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、化合物１３に対して約３モル当量の酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、化合物１３に対して約１～約１０モル当量のＡ３を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、化合物１３に対して約１～約５モル当量のＡ３を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、化合物１３に対して約１．４モル当量のＡ３を使用することを含む。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、約５０℃～約７０℃の温度で行う。いくつかの実施形態において、化合物１３を処理することは、約６０℃の温度で行う。
中間体
本明細書では以下の式を有する化合物
またはその塩を提供する。
本明細書では以下の式を有する化合物
またはその塩を提供する。
本明細書では以下の式を有する化合物
またはその塩を提供する。
明らかなとおり、明確にするために別々の実施形態によって説明される本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供することもできる（一方、それらの実施形態を、多重従属の形式で記述するかのように組み合わせてもよい）。その逆に、簡潔にするために単一の実施形態によって説明される本発明の様々な特徴は、それぞれ別のものとしてまたは任意の適切な部分的組み合わせとして提供することもできる。
本明細書において「反応させる」、「接触させる」、または「処理する」という用語は、特定の方法を記述する場合、当該技術分野で公知であるとおりに使用しており、通常、複数の化学試薬を、分子レベルでそれらが相互に作用して化学的変換または物理的変換をもたらすことができるように、合わせることを指す。いくつかの実施形態において、反応させることは、２つの試薬が関与し、ここで第１の試薬に対して１当量以上の第２の試薬が使用される。本明細書に記載する方法の反応工程は、特定の生成物の調製に好適な時間及び条件で行うことができる。
本明細書で化学反応に使用される「保護」及び「脱保護」という用語は、方法においてある化学基が含められ、そのような基が方法における後の工程で除去されることを指す。「化合物１及びその塩の調製」という用語は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。保護基の例としては、アミノ保護基が挙げられる。本明細書で使用する「アミノ保護基」という用語は、アミンを保護するための任意の保護基を指す。アミノ保護基の例としては、フェニルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２－（４－トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１－アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２－アダマンチルカルボニル（２－Ａｄｏｃ）、２，４－ジメチルペンタ－３－イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２－クロロエチル、２－フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、ジフェニル－４－ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリ（Ｃ１～４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリル）、１，１－ジエトキシメチル、またはＮ－ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ保護基のさらなる例としては、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
「無機塩基」という用語は、無機化合物から形成される塩基酸であって、水溶液中で水素イオンを受け入れて共役酸イオンを形成できる塩基酸を指す。無機塩基は、強塩基または弱塩基であり得る。無機塩基酸の例としては、過塩素酸カリウム、リン酸三カリウム一水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。
「有機リチウム塩基」という用語は、炭素－リチウム結合を含む有機金属化合物を指す。有機リチウム塩基の例としては、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム等が挙げられる。
「リン酸塩基」という用語は、塩基性のリン酸アニオンを指す。リン酸塩基の例としては、リン酸三カリウム一水和物、リン酸二カリウム一水和物等が挙げられる。
「無機酸」という用語は、無機化合物から形成される酸であって、水溶液中で水素イオン及び共役塩基イオンを形成できる酸を指す。無機酸は、強酸または弱酸であり得る。無機酸の例としては、塩酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
「スルホン酸」という用語は、スルホ基を有する酸、または一般式Ｒ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基である）を有する基を有する酸を指す。スルホン酸の例としては、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する貧溶媒は、溶液において化合物１またはその塩の溶解度が別の溶媒または溶媒混合物よりも低い溶媒を指す。例えば、貧溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、へプタン（例えばＮ－へプタン）、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン、ｏ－キシレン、もしくはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンを挙げることができるが、これらに限定されない。
本明細書に記載する方法についての反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で実行することができる。好適な溶媒は、反応を実施する温度（例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度）で出発物質（反応物）とも、中間体とも、生成物とも実質的に反応しないものとすることができる。所定の反応は、１つの溶媒、または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適する溶媒を選択することができる。いくつかの実施形態において、反応は、例えば、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体である場合、溶媒の非存在下において行ってもよい。
好適な溶媒としては、ハロゲン化溶媒、例えば、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン（塩化メチレン）、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，１－ジクロロエタン、２－クロロプロパン、α，α，α－トリフルオロトルエン、１，２－ジクロロエタン、１，２－ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、それらの混合物などを挙げることができる。
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、フラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、それらの混合物などが挙げられる。
好適な極性プロトン性溶媒の例としては、限定されることなく、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。極性プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコールであってもよい。
好適な非プロトン性溶媒の例としては、限定されることなく、２－ブタノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ヘキサメチルホスホルアミドなどを挙げることができる。
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン、ｏ－キシレン、もしくはｐ－キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンが挙げられる。
本明細書で使用する「還元剤」という用語は、酸化還元反応において別の化合物に電子を供与する化合物を指す。還元剤は電子を失って酸化される。還元剤の例としては、水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、パラジウム担持水素、炭素担持パラジウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される「ハロゲン化剤」という用語は、反応する化合物に１つ以上のハロゲン原子を転移させる化合物を指す。ハロゲン化剤の例としては、トリクロロメタンスルホニルクロリド、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、三臭化リン、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ヨードフタルイミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「臭素化試薬」という用語は、反応する化合物に１つ以上の臭素原子を転移させる化合物を指す。臭素化試薬の例としては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ブロモフタルイミド、三臭化リンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「水素化触媒」という用語は、分子状水素と他の化合物または元素との間の反応（例えば、水素化反応）を触媒するのに適した触媒を指す。水素化触媒の例としては、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の方法についての反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で行うことができる。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気に反応性である合成法を用いて行うことができる。
本明細書に記載する方法は、当該技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、分光学的手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ－可視光）、または質量分析）によってモニターすることができ、あるいはクロマトグラフィ（例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ）によってモニターすることができる。反応によって得られる化合物は、当該技術分野において公知の任意の適切な方法によって精製することができる。例えば、好適な吸着剤（例えば、シリカゲル、アルミナなど）上のクロマトグラフィ（中間圧）、ＨＰＬＣ、もしくは分取薄層クロマトグラフィ、蒸留、昇華、滴定、または再結晶化がある。化合物の純度は、通常、物理的方法、例えば、融点を測定すること（固体の場合）、ＮＭＲスペクトルを得ること、またはＨＰＬＣ分離を行うことよって決定する。融点が低下する場合、ＮＭＲスペクトルにおいて望ましくないシグナルが減少する場合、またはＨＰＬＣによる追跡において外来性ピークが除去される場合、化合物は精製されたと言うことができる。いくつかの実施形態において、化合物は実質的に精製されている。
本明細書で使用する「大気温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で明らかであり、通常、例えば反応が実施される部屋の温度あたりの温度（例えば反応温度）を指し、例えば約２０℃～約３０℃の温度を指す。
使用方法
本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ酵素の活性を阻害することができる。例えば、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して、１つ以上の本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態の阻害量を細胞、個体、または患者に投与することにより、ＦＧＦＲ酵素の阻害を必要とする細胞、個体、または患者のＦＧＦＲ酵素の活性を阻害することができる。本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して、１つ以上の本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態の阻害量を細胞、個体、または患者に投与することにより、ＦＧＦＲ３酵素の阻害を必要とする細胞、個体、または患者のＦＧＦＲ３酵素の活性を阻害することができる。本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して、１つ以上の本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態の阻害量を細胞、個体、または患者に投与することにより、ＦＧＦＲ２酵素の阻害を必要とする細胞、個体、または患者のＦＧＦＲ２酵素の活性を阻害することができる。本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して、本開示の化合物、またはその塩もしくは固体の形態の阻害量を細胞、個体、または患者に投与することにより、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ２の酵素の阻害を必要とする細胞、個体、または患者のＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ２の酵素の活性を阻害することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３の酵素に対して選択的な阻害活性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態のＦＧＦＲ３に対する選択性は、ＦＧＦＲ１に対する選択性の１０倍～２５倍、または２５倍～５０倍である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ４よりもＦＧＦＲ３の酵素に対して選択的な阻害活性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態のＦＧＦＲ３に対する選択性は、ＦＧＦＲ４に対する選択性の１０倍～２５倍、２５倍～５０倍、または５０倍～１００倍である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ２よりもＦＧＦＲ３の酵素に対して選択的な阻害活性を有する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態のＦＧＦＲ３に対する選択性は、ＦＧＦＲ２に対する選択性の１．５倍～２倍、または２倍～３倍である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ１よりもＦＧＦＲ３の酵素に対して選択的な阻害活性を有する。特定の理論に縛られることなく、ＦＧＦＲ１は特定の副作用（例えばＦＧＦＲ１誘発性低リン血症）に関連していると考えられる。本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、非選択的ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ３の両方に対して同様の阻害活性を有する化合物、及びその塩及び固体の形態）よりも有利であり得る。なぜなら、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ１誘発性低リン血症の副作用がほとんどまたは全くない可能性があり、ＦＧＦＲ１に関連する副作用を回避しながら、より高い最大投与量を可能にし得るからである。
ＦＧＦＲ阻害剤として、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常な発現または活性と関連する様々な疾患の治療に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物ならびにその塩及び固体の形態は、特に血管新生を阻害することによって、腫瘍の成長を阻止するかまたは腫瘍のアポトーシスを誘導する手段を達成するのに有用である。したがって、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、がんなどの増殖性疾患の治療または予防に有用であると考えられる。特に、受容体型チロシンキナーゼの活性化変異型を有するかまたは受容体型チロシンキナーゼの発現上昇がある腫瘍は、当該阻害剤に対して特に感受性が高い可能性がある。
特定の実施形態において、本開示は、治療を必要とする患者のＦＧＦＲ媒介性疾患を治療する方法を提供し、該方法は、本発明による化合物またはその塩もしくは固体の形態、またはその薬学的に許容される組成物を該患者に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して治療可能である疾患及び症状には、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌があるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して治療可能であるがんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、皮膚癌、甲状腺癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して治療可能であるがんは、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋肉腫から選択される。
いくつかの実施形態において、前記がんは、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態を使用して治療可能であるがんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋肉腫から選択される。
ＦＧＦＲ２及び／またはＦＧＦＲ３の変化を特徴とするがんとしては、膀胱癌（ＦＧＦＲ３変異または融合）、胆管癌（ＦＧＦＲ２融合）、及び胃癌（ＦＧＦＲ２増幅）が挙げられる。
本発明の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、変異、融合、再配列、及び増幅などのＦＧＦＲ２／３変化を伴う癌患者の治療に使用することができる。ＦＧＦＲ２／３変化は、胆管癌、尿路上皮癌、多発性骨髄腫、胃腺癌、神経膠腫、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌のサブセットで見出された。さらに、本発明の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ゲートキーパー変異（ＦＧＦＲ３のＶ５５５Ｍ／Ｌ／Ｆ／Ｉ、ＦＧＦＲ２のＶ５６４Ｍ／Ｌ／Ｆ／Ｉ）を有するため汎ＦＧＦＲ阻害剤による治療が進行中の患者に対して使用することができる。また、本発明の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＦＧＦＲ２／３シグナル伝達が他の標的療法に対する耐性に関与しているがんの治療にも使用することができ、例えば、それは、ＥＲ陽性乳癌におけるＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性を克服する可能性を有する。
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性のものなど）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、８ｐ１１骨髄増殖性症候群）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、血腫、リンパ肉腫、平滑筋肉腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、小細胞性癌及び非小細胞性癌、気管支腺腫、及び胸膜肺芽腫が挙げられる。
例示的な消化管癌としては、食道のがん（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃のがん（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓のがん（膵外分泌癌、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸のがん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸のがん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、大腸癌、胆嚢癌、及び肛門癌が挙げられる。
例示的な泌尿生殖路癌としては、腎臓のがん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、腎細胞癌）、膀胱及び尿道のがん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺のがん（腺癌、肉腫）、精巣のがん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、及び尿路上皮癌が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨のがん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜のがん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳のがん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経外胚葉性腫瘍）、及び脊髄のがん（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病、及び松果体腫瘍が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、乳房のがん（乳管癌、小葉癌、乳房肉腫、トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、炎症性乳癌、乳頭癌）、子宮のがん（子宮内膜癌）、子宮頸部のがん（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣のがん（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部のがん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣のがん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫））、及び卵管のがん（癌腫）が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
例示的な頭頸部癌としては、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔癌及び副鼻腔癌、甲状腺癌及び副甲状腺癌、眼の腫瘍、口唇の腫瘍及び口及び扁平上皮頭頸部のがんが挙げられる。
本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、腫瘍転移の阻害にも有用であり得る。
腫瘍形成性新生物に加えて、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、骨格及び軟骨細胞の疾患の治療に有用である。骨格及び軟骨細胞の疾患としては、軟骨形成不全症、低軟骨形成症、小人症、タナトフォリック骨異形成症（ＴＤ）（臨床形態ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回転状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格及び軟骨細胞の疾患に罹患している患者を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、アルツハイマー病、ＨＩＶ、または結核の治療に使用することができる。
本明細書で使用する「８ｐ１１骨髄増殖性症候群」という用語は、好酸球増多及びＦＧＦＲ１の異常と関連する骨髄性／リンパ性の新生物を指すことを意味する。
本明細書で使用する「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、エキソビボ細胞は、哺乳動物のような生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物に生存する細胞である。
本明細書で使用する「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、所定の成分を一緒にすることを指す。例えば、ＦＧＦＲ酵素を本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と「接触させること」には、本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態をＦＧＦＲを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、及び、例えば、ＦＧＦＲ酵素を含む細胞調製物または精製調製物を含む試料に本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態を導入することが含まれる。
本明細書で同義に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長動物などの任意の動物を指し、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用する「治療上有効な量」という用語は、有効な化合物または医薬の量を指し、例えば、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が対象としている組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的応答または医学的応答を生じさせる本明細書に開示の固体の形態またはその塩の任意のものの量を指す。任意の個々の場合の適切な「有効な」量は、当業者に知られている手法を用いて決定することができる。
本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物またはそれらの塩もしくは固体の形態、材料、組成物、及び／または剤形が、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っていることを指す。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体または添加剤」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。添加剤または担体は、通常、安全で非毒性であり、生物学的に望ましくないものでも他の点で望ましくないものでもなく、獣医学的用途ならびにヒトの医薬用途に許容される添加剤または担体を含む。一実施形態において、各成分は、本明細書に定義されるように「薬学的に許容される」ものである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．、Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．、Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照のこと。
本明細書で使用する「治療する」または「治療」という用語は、疾患を阻害すること（例えば、病気、疾患、または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において病気、疾患、または障害を阻害すること（すなわち、病理及び／または症状のさらなる進行を停止させること）、あるいは疾患を改善すること（例えば、病気、疾患、または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において病気、疾患、または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または症状を反転させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることを指す。
明らかなとおり、明確にするために別々の実施形態によって説明される本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態として組み合わせて提供することもできる（一方、それらの実施形態を、多重従属の形式で記述するかのように組み合わせてもよい）。その逆に、簡潔にするために単一の実施形態によって説明される本発明の様々な特徴は、それぞれ別のものとしてまたは任意の適切な部分的組み合わせとして提供することもできる。
併用療法
１つ以上の追加の医薬または治療法（例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍ワクチン及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤）を、ＦＧＦＲ関連の疾患、障害、もしくは病気、または本明細書に記載の疾患または病気を治療するため、本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせて使用することができる。それらの薬剤を、単一の剤形で、本化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせることができ、あるいは、それらの薬剤を、別々の剤形として同時にまたは逐次的に投与することができる。
本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受けるがんなどの疾患を治療するため、１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせは、がんの治療のための以下のキナーゼ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、Ｐｉｍ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆの１つ以上の阻害剤を含み得る。さらに、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の固体の形態は、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３など）、ならびにｍＴＯＲキナーゼなどのＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路に関連するキナーゼの阻害剤と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、疾患及び障害の治療のために、ＨＰＫ１、ＳＢＬＢ、ＴＵＴ４、Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＳＴＩＮＧ、ＡＬＫ２、ＬＩＮ２８、ＡＤＡＲ１、ＭＡＴ２ａ、ＲＩＯＫ１、ＨＤＡＣ８、ＷＤＲ５、ＳＭＡＲＣＡ２、及びＤＣＬＫ１などの酵素またはタンパク質の受容体の１つ以上の阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な疾患及び障害としては、がん、感染症、炎症、及び神経変性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、エピジェネティックな調節因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用することができる。エピジェネティックな調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患の治療のために、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、標的療法と組み合わせて使用することができる。そのような標的療法は、ＪＡＫキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、さらにＪＡＫ１／２及びＪＡＫ１選択的、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（例えば、ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４及びＳＧＩ－１７７６）、ＰＩ３Ｋ－デルタ選択的阻害剤及び広域スペクトルＰＩ３Ｋ阻害剤などのＰＩ３キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５４７０７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７及びＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ、例えば、ＩＮＣＢ８１７７６）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（パノビノスタット、ボリノスタット）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエキストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９またはＩＮＣＢ５７６４３など）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ１１５８）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブまたはルカパリブ）、イブルチニブなどのＢＴＫの阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、またはそれらの組み合わせを含む。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態を、化学療法剤、核受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、または他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、手術または放射線療法（例えば、ガンマ線放射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、小線源療法、及び全身的放射性同位体）などの内科療法と組み合わせて使用することができる。
好適な化学療法剤の例としては、アバレリックス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミドックス、アムサクリン、アナストロゾール、アフィジコロン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ベンダムスチン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパルリシブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カンプトサール、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ジドックス、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イデラリブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド酢酸塩、レバミゾール、ロナファルニブ、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェノプロピオン酸塩、ナベルビン、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ニラパリブ、ノフェツモマブ、オセレリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペガスパルガーセ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、ポナチニブ、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、レブリミド、リツキシマブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、テザシタビン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チピファルニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリアピン、トリミドックス、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
がん細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路の機能不全に影響を受け得る。したがって、そのような疾患を治療するため、標的においてその活性を調節するのに異なる選択性を示す異なる酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることは有用である。２つ以上のシグナル伝達経路（または所定のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生体分子）を標的とすることが、細胞群中で生じる薬剤耐性の可能性を低下させ、及び／または治療の毒性を減少させる場合がある。
１つ以上の追加の医薬、例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、がん免疫療法剤、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤などに加えて、標的療法、例えば、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＣＤＫ２、及びＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤など（例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載されるもの）を、がん及び固形腫瘍を治療するために、本開示の治療方法及びレジメンと組み合わせて使用することができる。治療抗体などの他の薬剤を、がん及び固形腫瘍の治療のため、本開示の治療方法及びレジメンと組み合わせて使用することができる。１以上の追加の医薬を患者に同時にまたは逐次的に投与することができる。
本明細書に開示する治療方法は、がんなどの疾患及び本明細書に記載する他の疾患または障害を治療するため、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体の阻害剤療法と組み合わせて使用することができる。例えば、本開示の治療方法及びレジメンを、がんの治療のために、以下のキナーゼ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４／６、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＲＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる。がん治療のために本開示の治療方法及びレジメンと組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＢ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られているもの、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤もしくは経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、またはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、イタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０４６５及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエキストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、ｃ－ＭＥＴ阻害剤（例えば、カプマチニブ）、抗ＤＣ１９抗体（例えば、タファシタマブ）、ＡＬＫ２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ００９２８）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法を、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与と組み合わせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法を、ＪＡＫ阻害剤の投与と組み合わせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法を、ＪＡＫ１阻害剤またはＪＡＫ２阻害剤（例えば、バリシチニブまたはルキソリチニブ）の投与と組み合わせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法を、ＪＡＫ１阻害剤の投与と組み合わせる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法を、ＪＡＫ２よりも選択的であるＪＡＫ１阻害剤の投与と組み合わせる。
併用療法において投与できる抗体の例としては、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＦＧ－Ａ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（例えば、抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴを対象とする抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
以下に非限定的な一覧として示す薬剤のうちの１つ以上を本開示の治療方法と組み合わせて患者に投与してもよい。非限定的な薬剤の一覧：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７アルファ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキシフェン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ）、ＶＥＬＣＡＤＥ（商標）（ボルテゾミブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（商標）（三酸化ヒ素）、ＸＥＬＯＤＡ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、トリミドックス、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。
本開示の治療方法及びレジメンは、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または手術によってがんを治療する他の方法と組み合わせてさらに使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移植、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及び免疫調節小分子（サリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤など）が挙げられる。本化合物ならびにその塩及び固体の形態を、１つ以上の抗がん薬、例えば、化学療法剤などと組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エパカドスタット、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどが挙げられる。
Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国出願第６０／５７８，４９１号に開示されている属及び種の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＦｌｔ－３阻害剤の例としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、スニチニブ、マレエート、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＦｌｔ－３阻害剤の例としては、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好適なＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の好適なＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、ＷＯ０９／０８５１８５、ＷＯ１２／１２９３４４、ＷＯ１１／１０１４０９、ＷＯ０３／０６２２３６、ＷＯ１０／０７５０７４、及びＷＯ１２／０６１１５６に開示されるような化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性がある患者を治療するために、イマチニブを含む１以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の治療方法は、がんの治療において化学療法剤と組み合わせて使用され得、化学療法剤単独での反応と比較して、その毒性作用の憎悪を伴わずに、治療反応を改善し得る。いくつかの実施形態において、本開示の治療方法は、本明細書に示される化学療法剤と組み合わせて使用することができる。例えば、多発性骨髄腫の治療に使用されるさらなる医薬としては、メルファラン、メルファランとプレドニゾン［ＭＰ］の組み合わせ、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができるが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療に使用されるさらに別の薬剤としては、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、その薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤はレナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示の治療方法を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。
薬剤は、単回投与または連続投与の形態の本治療方法において、化合物１またはその塩もしくは固体の形態及び／またはヒトＰＤ－１もしくはヒトＰＤ－Ｌ１またはその抗原結合フラグメントと組み合わせることができ、あるいは、薬剤は別々の剤形として同時にまたは逐次的に投与することができる。
いくつかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、本開示の治療方法と組み合わせて患者に投与され、その場合、デキサメタゾンは、連続的ではなく間欠的に投与される。
本明細書に記載の治療方法は、別の免疫原性作用因子（例えば、がん細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）と組み合わせることができる。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
本明細書に記載の治療方法は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態において、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などに由来するタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態において、本開示の治療方法及びレジメンは、腫瘍特異的抗原、例えば、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法は、強力な抗腫瘍応答を活性化するために、樹状細胞免疫化と組み合わせることができる。
本開示の治療方法及びレジメンは、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の治療方法及びレジメンはまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
いくつかのさらなる実施形態において、本開示の治療方法は、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、及び／または後に、他の治療剤の患者への投与と組み合わせることができる。本開示の治療方法及びレジメンは、造血由来の様々な腫瘍の治療のために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
２つ以上の医薬を患者に投与する場合、上記実施形態のいずれかで示したように、それらの医薬を同時に、別々に、逐次的に、または組み合わせて投与することができる（例えば、３つ以上の薬剤の場合）。
これらの化学療法剤のほとんどを安全且つ効果的に投与する方法が当業者に知られている。加えて、それらの投与は権威ある文献に説明されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に説明されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれ、その全内容が本明細書に示されているものとする。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３（例えば、ＩＮＣＡＧＮ２３８５）、ＴＩＭ３（例えば、ＩＮＣＢ２３９０）、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１９４９）、ＧＩＴＲ（例えば、ＩＮＣＡＧＮ１８７６）、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されている化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態において、小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、米国特許公開番号ＵＳ２０１７０１０７２１６、ＵＳ２０１７０１４５０２５、ＵＳ２０１７０１７４６７１、ＵＳ２０１７０１７４６７９、ＵＳ２０１７０３２０８７５、ＵＳ２０１７０３４２０６０、ＵＳ２０１７０３６２２５３、及びＵＳ２０１８００１６２６０（これらのそれぞれは、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる）に記載されているＰＤ－Ｌ１アッセイにおいて、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、イピルミマブ、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２（レチファンリマブ）である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体はＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの抗体治療薬が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＩＮＣＢ０８６５５０と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤はＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ－９８６１７８である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ１９の阻害剤、例えば、抗ＣＤ１９抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ１９抗体は、タファシタマブである。
本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体のドメインのうち１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、疾患、例えば、がんまたは感染症などの治療のために、１以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、免疫チェックポイント分子、例えば、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＤＫ２、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＬＲ（ＴＬＲ７／８）、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などに対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害チェックポイント分子である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されている化合物ならびにその塩及び固体の形態は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されている化合物ならびにその塩及び固体の形態は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）の１以上のアゴニストと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体または抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、チスレリズマブ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、セトレリマブ（ＪＮＪ－６３７２３２８３）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、ＡＢ１２２（ＧＬＳ－０１０）、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ－０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＳＨＲ－１２１０、ＭＥＤＩ４７３６、ＦＡＺ０５３、ＢＣＤ－１００、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ２４５０）、Ａ１６７（ＫＬ－Ａ１６７）、ＳＴＩ－Ａ１０１（ＺＫＡＢ００１）、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、ＴＳＲ－０４２、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、もしくは同第１０，３０８，６４４号、米国特許公開第２０１７／０１４５０２５号、同第２０１７／０１７４６７１、同第２０１７／０１７４６７９号、同第２０１７／０３２０８７５、同第２０１７／０３４２０６０号、同第２０１７／０３６２２５３号、同第２０１８／００１６２６０号、同第２０１８／００５７４８６、同第２０１８／０１７７７８４号、同第２０１８／０１７７８７０号、同第２０１８／０１７９１７９号、同第２０１８／０１７９２０１号、同第２０１８／０１７９２０２号、同第２０１８／０２７３５１９号、同第２０１９／００４００８２号、同第２０１９／００６２３４５号、同第２０１９／００７１４３９号、同第２０１９／０１２７４６７号、同第２０１９／０１４４４３９号、同第２０１９／０２０２８２４号、同第２０１９／０２２５６０１号、同第２０１９／０３００５２４号、もしくは同第２０１９／０３４５１７０号、またはＰＣＴ公開番号ＷＯ０３０４２４０２、ＷＯ２００８１５６７１２、ＷＯ２０１００８９４１１、ＷＯ２０１００３６９５９、ＷＯ２０１１０６６３４２、ＷＯ２０１１１５９８７７、ＷＯ２０１１０８２４００、もしくはＷＯ２０１１１６１６９９に開示されているものであり、そのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤はＩＮＣＢ０８６５５０である。
いくつかの実施形態において、抗体は抗ＰＤ－１抗体、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、またはシンチリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はセミプリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はスパルタリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はカムレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はセトレリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はトリパリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はシンチリマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＡＢ１２２である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＪＴＸ－４０１４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＢＣＤ－１００である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＢＡＴ１３０６である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＬＺＭ００９である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＡＫ１０５である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＨＬＸ１０である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ１抗体はＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、抗体治療薬、例えば、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、チスレリズマブ、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、またはチスレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はデュルバルマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はチスレリズマブである。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＭＳ－９３５５５９である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＦＡＺ０５３である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＫＮ０３５である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＳ１００１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＨＲ－１３１６である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＢＴ－５０２である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＡ１６７である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＫ－３０１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＧＢ－Ａ３３３である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＳＢ－２３１１である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＨＬＸ２０である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合する小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１に結合してそれをインターナライズする小分子、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＵＳ２０１８／０１７９２０１、ＵＳ２０１８／０１７９１９７、ＵＳ２０１８／０１７９１７９、ＵＳ２０１８／０１７９２０２、ＵＳ２０１８／０１７７７８４、ＵＳ２０１８／０１７７８７０、米国出願第１６／３６９，６５４号（２０１９年３月２９日出願）、及び米国出願第６２／６８８，１６４号（それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載ものから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及びＴＧＦＲベータの阻害剤である。
いくつかの実施形態において、阻害剤はＭＣＬＡ－１４５である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤ７３の阻害剤はオレクルマブである。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＩＧＩＴの阻害剤は、ＯＭＰ－３１Ｍ３２である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ａ２ａＲの阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ、またはＭ７８２４である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤は、ＩＰＩ－５４９である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４７の阻害剤はＨｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤ７３の阻害剤はＭＥＤＩ９４４７である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）のアゴニストである。
いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７のアゴニストはウレルマブである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７のアゴニストはウトミルマブである。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲの阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲのアゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、抗ＯＸ４０抗体は、ＩＮＣＡＧＮ０１９４９、ＭＥＤＩ０５６２（タボリマブ）、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質はＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉ Ｌｏｂ７／４である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２８のアゴニストはセラリズマブである。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７のアゴニストはバルリルマブである。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＬＲ７／８のアゴニストは、ＭＥＤＩ９１９７である。
本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体のドメインのうち１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。いくつかの実施形態において、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。アルギナーゼ阻害剤の阻害剤としては、ＩＮＣＢ１１５８が挙げられる。
本明細書を通じて示される追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、単一の投与形態もしくは連続した投与形態で本化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせることができ、あるいはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは逐次的に投与することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、がんなどの疾患の治療のための１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、その薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはデキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。
本開示の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせた使用が考えられる好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ならびに他の抗ウイルス薬を含むことができる。
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）、ＢＣＨ－１０６５２、エムトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］、ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンと命名）、ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６－ジアミノ－プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＰＮＵ－１４２７２１、ＡＧ－１５４９、ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）、ならびに（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ－５３８）、インジナビル（ＭＫ－６３９）、ネルフィナビル（ＡＧ－１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）、ＤＭＰ－４５０、ＢＭＳ－２３２２６２３、ＡＢＴ－３７８、及びＡＧ－１ ５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
がん治療のために本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態と組み合わせて使用するための好適な手段としては、化学療法剤、標的化されたがん療法、免疫療法または放射線療法が挙げられる。本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、乳癌及び他の腫瘍の治療のための抗ホルモン剤との組み合わせが有効であり得る。適切な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。また、前立腺癌及び他のがんの治療に使用される好適な抗ホルモン剤を、本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせてもよい。そのような抗ホルモン剤としては、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、及びアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。
本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、特に、標的療法に対して原発性または後天性の耐性を生じている患者に対して、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせてもよく、あるいは、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と逐次的に組み合わせてもよい。そのような治療薬としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ－３に対する阻害剤または抗体、及びＢｃｒ－Ａｂｌ及びＥＭＬ４－ＡｌＫなどのがん関連融合プロテインキナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。ＥＧＦＲに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのような阻害剤としては、オナルツムズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ－２８０が挙げられる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対する薬剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせると、ある腫瘍において有効であり得る。そのような阻害剤としては、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんで頻繁に起こり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低下させるために、受容体標的剤と組み合わされている。本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせることができる薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、トピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせてもよい。他の好適な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、ならびに、トラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。１つ以上のＪＡＫの阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣの阻害剤（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソームの阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）も、本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１に対して選択的である。
本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、肺癌及び他の固形腫瘍に使用されるプラチナベースのダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））などの化学療法剤の組み合わせが挙げられる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼンを含むがこれらに限定されない）、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（シトキサン（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、１７アルファ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、及びメドロキシプロゲステロンアセテートなどのステロイドが挙げられる。
本明細書に記載の化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤としては、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）（必要に応じてカルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法剤とともに）、ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンからなるダートマスレジメン（Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ ｒｅｇｉｍｅｎ）、シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ、またはテモゾロミドが挙げられる。また、本明細書に記載の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせてもよい。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗剤（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない）、例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンが挙げられる。
好適な化学療法剤または他の抗がん剤としてはさらに、例えば、特定の天然物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ－ａ）、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
他の細胞毒性剤としては、ナベルベン、ＣＰＴ－１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキサフィンが挙げられる。
さらに好適なものは、エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シスプラチンやカルボプラチンなどの白金配位錯体、生物学的反応修飾因子、成長阻害剤、抗ホルモン治療薬、ロイコボリン、テガフール、及び造血成長因子である。
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢ、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－１抗体などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤としてはさらに、ＣＣＲ２やＣＣＲ４などのケモカイン受容体に対する拮抗薬などの免疫細胞の遊走を阻止するものも挙げられる。
他の抗がん剤としてはさらに、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移植などの免疫系を増強するものも挙げられる。
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組換えウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態において、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などに由来するタンパク質が挙げられる。使用できる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、黒色腫抗原のペプチド、例えば、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなど、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
本開示の化合物ならびにその塩及び固体の形態は、造血起源の種々の腫瘍を治療するために骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
これらの化学療法剤のほとんどを安全且つ効果的に投与する方法が当業者に知られている。加えて、それらの投与は権威ある文献に説明されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に説明されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれ、その全内容が本明細書に示されているものとする。
本明細書を通じて示される追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、単一の投与形態もしくは連続した投与形態で本化合物またはその塩もしくは固体の形態と組み合わせることができ、あるいはそれらは、別個の剤形として同時にもしくは逐次的に投与することができる。
製剤、剤形、及び投与
医薬として使用される場合、本開示の化合物またはその固体の形態もしくは塩は、医薬組成物の形態で投与することができる。従って、本開示は、本開示の化合物またはその固体の形態もしくは塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、医薬の分野において周知の方法で調製することができ、局所治療または全身治療が指示されているかどうかに応じて、及び治療すべき部位に応じて種々の経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送によるもの、気管内または鼻腔内）、経口または非経口とすることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内の注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であることができ、または例えば、連続かん流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を挙げることができる。通常の医薬担体、水性基剤、粉末基剤、または油性基剤、増粘剤などは、必要であるかまたは望ましい場合がある。
本発明には、１以上の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて、本開示の化合物またはその固体の形態もしくは塩を有効成分として含む医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的投与に適する。本発明の組成物の調製において、有効成分を通常、添加剤と混合し、添加剤によって希釈し、または例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体内に封入する。添加剤が希釈剤として機能する場合、添加剤は有効成分のためのビヒクル、担体、または媒質として機能する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、舐剤、小袋、カシェット、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物またはその塩もしくは固体の形態を含有する）、軟質及び硬質のゼラチンカプセル、坐薬、無菌注入液、ならびに無菌包装粉末の形態とすることができる。
製剤の調製において、活性化合物またはその塩もしくは固体の形態は、他の成分と混合する前に、粉砕して適切な粒径とすることができる。活性化合物またはその塩もしくは固体の形態が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕してもよい。活性化合物またはその塩もしくは固体の形態が実質的に水溶性である場合、粒径は、粉砕によって調整し、製剤において実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）とすることができる。
本開示の化合物またはその固体の形態もしくは塩は、湿式粉砕などの公知の粉砕法により粉砕して、錠剤の形成及び他の製剤タイプに適した粒経とすることができる。本発明の化合物またはその塩もしくは固体の形態の微細化された（ナノ粒子）調製物は、当該技術分野において既知の方法（例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照のこと）によって調製することができる。
好適な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、安息香酸メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味料、ならびに香味料を含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の方法によって、患者への投与後に有効成分が迅速に放出、持続的に放出、または遅延放出されるように、製剤化することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）と、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶性セルロースは、約９８重量％の微結晶性セルロースと、約２重量％の二酸化ケイ素とを含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、本開示の化合物またはその固体の形態もしくは塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤とを含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態において、組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態において、微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物はＦａｓｔ－ｆｌｏ３１６（商標）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））、及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ１１０５（商標））である。
いくつかの実施形態では、湿式造粒法を使用して組成物を製造する。いくつかの実施形態では、乾式造粒法を使用して組成物を製造する。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各用量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ～約５００ｍｇの有効成分を含有する。いくつかの実施形態において、各用量は約１０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各用量は約５０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各用量は約２５ｍｇの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位用量として好適な物理的に独立した単位を指し、各単位は、好適な医薬添加剤とともに所望の治療効果を生じるように算出された所定量の活性材料を含有する。
医薬組成物を製剤化するのに使用される成分は、高純度のものであり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも国の食品等級、一般的には少なくとも分析グレード、さらに一般的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒトによる摂取に対して、組成物は、米国食品医薬品局の適用規則に規定されている製造管理および品質管理に関する基準に従って製造または製剤化することが好ましい。例えば、好適な製剤は、無菌及び／または実質的に等張性であり、及び／または米国食品医薬品局の製造管理および品質管理に関するすべての基準を完全に順守し得るものである。
活性化合物またはその塩もしくは固体の形態は、広い用量範囲にわたって有効であり得、一般的に、治療上有効な量で投与される。しかし、当然のことながら、実際に投与される化合物またはその塩もしくは固体の形態の量は、通常、治療すべき疾患、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師が決定することとなる。
本発明の化合物またはその固体の形態もしくは塩の治療用量は、例えば、治療が施される特定の用途、化合物またはその固体の形態もしくは塩の投与法、患者の健康状態、及び処方医師の判断に応じて変わり得る。医薬組成物中の本開示の化合物またはその塩もしくは固体の形態の割合または濃度は、用量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変わり得る。例えば、本発明の化合物またはその塩もしくは固体の形態は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で供することができる。用量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効力、添加剤の処方、及びその投与経路のような変動要素によって変わり得る。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線より推定することができる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬添加剤と混合して、本発明の化合物またはその塩もしくは固体の形態の均質な混合物を含む固体の予備製剤組成物を形成する。そのような予備製剤組成物を均質であると述べる場合、有効成分は、通常、組成物全体に均一に分散されており、従って、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割することができる。
本発明の錠剤または丸薬をコーティングまたは他の方法で複合化して、持続的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量及び外部用量の成分を含んでもよく、後者は前者を覆う外皮の形態である。それら２つの成分は、腸溶性の層によって分離することができ、腸溶性の層は、胃における崩壊に抵抗し、その内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させるかまたは内部成分の放出を遅延させるよう機能する。種々の材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料として、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物ならびにその塩及び固体の形態、及び本発明の組成物を経口または注射による投与のために組み込むことができる液体の形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油のような食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される添加剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的効果または全身的効果のために経口投与するかまたは鼻呼吸経路により投与する。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接的に吸入することができ、あるいは噴霧装置を、顔面マスク、テント、または断続的陽圧人工呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から経口的にまたは鼻腔に投与することができる。
局所製剤は１以上の通常の担体を含有することができる。いくつかの実施形態において、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１以上の疎水性担体とを含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロール及び１以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせて水をベースとすることができる。ジェルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分との組み合わせで製剤化することができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所製剤は好適には、選ばれた症状、例えば、乾癬または他の皮膚症状を治療するための説明書を必要に応じて伴う、例えば、１００ｇのチューブに包装することができる。
患者に投与すべき化合物またはその塩もしくは固体の形態または組成物の量は、投与するもの、予防または治療のような投与の目的、患者の状態、投与法などに応じて変わってくる。治療用途において、組成物は、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患に罹患している患者に投与することができる。有効用量は、治療する病状に応じて変わり、さらに、疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態のような因子に応じた担当医師の判断によって変わってくる。
患者に投与する組成物は、上記の医薬組成物の形態とすることができる。そのような組成物は、通常の殺菌法によって殺菌することができ、あるいは無菌ろ過することができる。水溶液は、そのままで使用するために包装することができ、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌水性担体と混合することができる。化合物製剤のｐＨは、通常、３～１１、より好ましくは、５～９、最も好ましくは、７～８とすることができる。当然のことながら、上述の添加剤、担体、または安定剤のいくつかを使用すると、薬学的塩が形成されることになる。
本発明の化合物またはその固体の形態もしくは塩の治療用量は、例えば、治療が施される特定の用途、化合物の投与法、患者の健康状態、及び処方医師の判断に応じて変わり得る。医薬組成物における本発明の化合物またはその固体の形態もしくは塩の割合または濃度は、用量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて変わり得る。用量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的効力、添加剤の処方、及びその投与経路のような変動要素によって変わり得る。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線より推定することができる。
実験方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤをＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯによって得た。ＸＲＰＤのための通常の実験手順は以下のとおりであった。（１）１．５４１８Åでの銅からのＸ線照射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器、（２）４０ｋＶ、２５ｍＡでのＸ線出力、ならびに（３）試料粉末をゼロバックグラウンド試料ホルダ上に分散。ＸＲＰＤついて通常の測定条件は以下のとおりであった。開始角度３度、停止角度３０度、サンプリング０．０１５度、及び走査速度２度／分。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣをオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量測定装置Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００によって得た。ＤＳＣ装置の条件は以下のとおりであった。１０℃／分で２０～３００℃、Ｔｚｅｒｏアルミニウム試料パン及び蓋、ならびに５０ｍＬ／分の窒素ガス流量。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡをオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの熱重量分析装置Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００によって得た。ＴＧＡについて通常の実験条件は以下のとおりであった。１０℃／分で２５℃から３００℃まで昇温、２５ｍＬ／分の窒素パージガス流、白金試料ホルダ。
実施例１．化合物１の調製
ステップ１．１－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メトキシエタン－１－オン
マグネシウム（削り状）（１２７．４ｇ、５．２４ｍｏｌ、１．１２当量）と無水テトラヒドロフラン（９．５Ｌ）の混合物を４０ｏＣに加熱した。温度が安定したら、ヨウ素（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、０．００１２当量）を加えた。１－ブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（９７０ｇ、５．２４ｍｏｌ、１．１２当量）を滴下した。出発物質の１０％を添加すると、ヨウ素の色は消失した。反応は発熱反応であった。滴下を９０分間続け、温度をゆっくりと還流温度（６５～６７ｏＣ）まで上昇させた。６５ｏＣで１時間撹拌した後、反応混合物を水浴中で室温（１８ｏＣ）まで冷却した。２－メトキシアセトニトリル（３３３ｇ、４．６８５ｍｏｌ、１当量）を３０分かけて滴下したところ、発熱により２６ｏＣとなった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水浴を氷／水浴に交換し、反応混合物を２ｏＣまで冷却した。濃ＨＣｌ（３７％、８４０ｍＬ、１０．１ｍｏｌ、２．１５当量）を氷（２．２ｋｇ）及び水（２．２Ｌ）と混合し、その冷溶液を反応混合物に一度に加えた。反応混合物の温度は２７ｏＣまで上昇した。１０分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチル（１２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で蒸発させた。残渣にヘプタン（３Ｌ）とシリカ（５００ｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固形物をろ過し、ヘプタン（２Ｌ）及びヘプタン（５Ｌ）中の１０％酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた赤色の油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ１５０において最初にヘプタン中０～５％酢酸エチルの勾配で溶出し、次に酢酸エチル中１０％メタノールで溶出して、さらに精製した。純粋な画分を合わせて減圧下で蒸発させた。この油状物をさらにビュッヒロータリーエバポレーターで高真空下４０ｏＣにおいて２時間乾燥し、１－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メトキシエタン－１－オン（６１７．５ｇ、収率７４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２の計算値：１７８．１、測定値：１７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７（ｍ，２ Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ステップ２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
硫酸（６３０ｍｌ、１１６６ｇ、１１．８９モル、１．４当量）を、１，４－ジオキサン（７Ｌ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（９６０ｇ、８．４９モル、１当量）と酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１ｋｇ、３．６８Ｌ、２６．６８モル、３．１当量）の混合物に、５分かけて室温（１６ｏＣ）で加えた。添加中に反応混合物の温度は３８ｏＣまで上昇した。数分で白色の沈殿物が形成した。反応混合物を６０ｏＣに温め、固体がすべて溶解するまでこの温度で５分間撹拌した。反応混合物を撹拌し、一晩室温まで冷却させた。ＬＣＭＳ分析によって反応が完了したことを確認した。反応混合物を０ｏＣまで冷却し、そのｐＨを４Ｎ水酸化ナトリウム（約１０Ｌ）で１０に調整した。生成物を酢酸エチル（２ｘ１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（６００ｇ）で乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を６０ｏＣのヘプタン（３Ｌ）に溶解した。溶液を一晩撹拌しながら室温まで冷却させた。固体をろ過し、ヘプタン（１Ｌ）で洗浄し、３０ｏＣで真空乾燥して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１２１２ｇ、収率８４．４％、純度９７％超）を淡いピンク色の固体として得た。ろ液を濃縮乾固した。ヘプタン（１Ｌ）を残渣に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、ヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄し、３０ｏＣで真空乾燥して、さらに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１７２ｇ、収率１２％、純度９７％超）を淡いピンク色の固体として得た。合計収量（１３８４ｇ、収率９６．４％）。ＬＣＭＳ：Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１６９．１、測定値：１７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｇ、０．５９１モル、１当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４２ｇ、０．６５モル、１．１当量）及び炭素担持１０％パラジウム（５ｇ、５０％湿潤）のメタノール（１Ｌ）混合物を、４０ｐｓｉで水素化した。反応は発熱反応であり、温度は４５ｏＣまで上昇した。反応容器を真空にしそれに新鮮な水素を充填することを３回行い二酸化炭素を除去した。水素の取り込みが低下してから、反応を室温で一晩続けた。ＬＣＭＳ分析によって反応が完了したことを確認した。反応混合物を、セライト（２００ｇ）ろ過し、メタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（１．５Ｌ）で希釈し、減圧下で濃縮乾固して残留メタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールを除去した。残渣をヘプタン（６００ｍＬ）で希釈し、室温で一晩撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘプタン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空下４０ｏＣで一定重量になるまで乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート（１３６ｇ、収率９６％、純度９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値：２３９．２、測定値：２４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート
ヘキサン中２．５Ｎのｎ－ブチルリチウム（２４００ｍＬ、６．０モル、２．２２当量）を、内部温度を－６５ｏＣ未満に維持しながら、３０分かけて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート（６４７ｇ、２．７モル、１当量）のテトラヒドロフラン（９．３Ｌ）溶液に加えた。－７６ｏＣで３時間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｇ、３．４２モル、１．２６当量）を、内部温度を－６５ｏＣ未満に保ちながら３分かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和食塩水（９５０ｍＬ）で洗浄した。水層をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｘ１．３Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（２．６Ｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）とヘプタン（４Ｌ）の混合物に溶解し、シリカゲル（３ｋｇ）においてヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮乾固した。残渣を真空下３０ｏＣで一晩乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート（５５９．４ｇ、収率７７．４％、純度９９．５％）を淡いピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：２６７．１、測定値：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
ステップ５．メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩
２２Ｌフラスコに（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２４５０ｇ、１８．６８ｍｏｌ）とメタノール（１４．５Ｌ）を入れ、０℃まで冷却した。塩化チオニル（２４３４ｇ、２０．５５ｍｏｌ、１．１当量）を１時間かけて滴下すると、発熱が絶えず増加して１６℃となった。容器を加熱マントルに移し、２時間加熱還流した。反応器を室温に一晩冷却させ、反応物を減圧下で濃縮した。濃縮終了時にテトラヒドロフラン（２ｘ５００ｍＬ）を加えることでメタノールの除去を促進し、粗目的化合物（粗生成物３６６６ｇ）を灰色のワックス状固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３の計算値：１４５．１６、測定値：１４６．２１（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６４－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）
ステップ６．メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート
１００Ｌ反応器にメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート塩酸塩（２１５７ｇ、１１．８８ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（６５Ｌ）を加えた。反応器を５℃まで冷却した。クロロアセチルクロリド（１４７６ｇ、１３．０７ｍｏｌ、１．１当量）を１０分かけて加えた。反応器を３時間加熱還流した。ＬＣＭＳ及びＮＭＲによる分析を行って反応が完了したことを確認した。反応器を室温まで冷却し、反応物を減圧下で濃縮して、目的化合物（粗生成物２８７９ｇ）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ： Ｃ８Ｈ１２ＣｌＮＯ４の計算値：２２１．６４、測定値：２２２．７２（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）
ステップ７．（７Ｒ，８ａＳ）－２－ベンジル－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン
ベンジルアミン（２５４５ｇ、２３．７５ｍｏｌ、２当量）及びトリエチルアミン（１２０１ｇ、１１．８７ｍｏｌ、１当量）を、メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（２６３２ｇ、１１．８７ｍｏｌ）のメタノール（１０Ｌ）溶液に室温で順次加えた。３時間還流した後、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことを確認した。溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して茶色がかった固体とした。この固体をジクロロメタン（４Ｌ）に溶解し、水（４Ｌ）の入った５０Ｌの分液漏斗に加えた。層を分離し、有機層を順次追加の水（３ｘ４Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製のために他の２つの反応物と合わせた。合わせた生成物を室温においてジクロロメタン（４Ｌ）中で粉砕してさらに精製し、ろ過した。固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）で洗浄し、目的化合物（２８４５ｇ）を黄褐色固体として得た。粉砕後のろ液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ１５０カラムにおいてジクロロメタン（１０Ｌ）で溶出した後、ジクロロメタン（２０Ｌ）中１０％メタノールで溶出して精製し、さらに１１６１ｇの目的化合物（４００６ｇ、２段階で５４％の収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：２６０．２９、実測値：２６１．３３（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）
ステップ８．（７Ｒ，８ａＳ）－２－ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１１．２Ｌ、１１．２ｍｏｌ、６当量）を、（７Ｒ，８ａＳ）－２－ベンジル－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン（４８６ｇ、１．８７ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２．９Ｌ）溶液に－１０℃で加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、その後－１５℃に冷却した。酢酸エチル（３８８ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、続いて水（４２８ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（４２８ｍＬ）、水（１２８５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、セライトパッドでろ過した。フィルターケーキをＴＨＦ（２×２Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）と共蒸発させて残留ＴＨＦを除去した。残渣を室温で酢酸エチル（４３０ｍＬ）から再結晶した。固体をろ過して集め、冷酢酸エチル（１８０ｍＬ）で洗浄して、目的生成物（２５９ｇ、収率５９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値：２３２．３、測定値：２３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３４－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．６８（ｔ，１Ｈ），１．５５－１．４２（ｍ，２Ｈ）
ステップ９．（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
窒素でフラッシュした２ＬのＰａｒｒシェーカーボトル２本に、炭素担持１０％パラジウム（５０％湿潤、２５．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。メタノール（５０ｍＬ）を加えて触媒を湿潤させた。（７Ｒ，８ａＳ）－２－ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（１２９ｇ、５００ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（８００ＭＬ）溶液を各シェーカーに加えた。反応混合物を室温で２５ｐｓｉの水素で２４時間水素化した。反応混合物を焼結ガラス漏斗上のセライトパッド（１５０ｇ）を通してろ過した。ろ過ケーキをメタノール（２×４５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｘ５００ｍＬ）で希釈し、そのたびに減圧下で再度濃縮して残留メタノールを除去した。得られた固体を室温でＴＨＦ（３６０ｍＬ）において粉砕し、ろ過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄して、目的化合物（１４５ｇ、収率９２％）を淡黄色の固体として得た。ＧＣＭＳ：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：１４２．２、測定値：１４２．１（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｘ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：６７．４８，６３．８５，６１．６４，５３．２６，５０．６２，４５．２５，３９．４３
ステップ１０．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
２２リットルの丸底フラスコに、１－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メトキシエタン－１－オン（６５９．３グラム、３．７０モル、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメート（９８９．１グラム、３．７０モル、１．０当量）、及びエタノール（３．３Ｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で再充填した。混合物を６５℃に加熱して溶液とした。この溶液にメタンスルホン酸（４２７ｇ、４．４４モル、１．２当量）を６５℃で１．５時間かけてゆっくりと加えた。酸の添加中、混合物はオレンジ色から赤色、濃い赤色、そして茶色に変化した。反応混合物を６５℃で１０時間撹拌して反応を完了した（ＨＰＬＣでは、１－（２，３－ジメチルフェニル）－２－メトキシエタン－１－オンが面積比で約６％であり、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバメートの消費が完了したことが分かった）。６５℃の混合物に水（７．５Ｌ）を３０分かけて徐々に加えた。生成物１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンは、水の添加中に溶液から徐々に結晶化した。水の添加後、混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌した。固形物を分離し、水（２Ｌで２回）で洗浄した。ウェットケーキをフィルター上で一晩空気を引いて（または真空オーブン中５０～６０℃で）乾燥し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（９９．４グラム、収率８４％、補正なし）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏの計算値：３０９ ＨＰＬＣ－ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，９Ｈ）
ステップ１１．３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
２２リットルの丸底フラスコに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１３１６．５、４．１５モル、１．０当量）とアセトニトリル（１０Ｌ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、反応温度を４５～６０℃に維持しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（７６８グラム、４．２７モル、１．０３当量）を８回に分けて加えた。混合物を約５５℃で１時間撹拌して反応を完了させた（ＨＰＬＣでは１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが面積比で０．１％であることが分かった）。水（１０Ｌ）を反応混合物に４５～５５℃で徐々に加えた。水の添加中に、生成物３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが沈殿した。混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、１時間以上撹拌した。固体を分離した。ウェットケーキを水（３Ｌで２回）で洗浄し、一晩ケーキを介して空気を引いて（または真空オーブン中５０～６０℃で）乾燥し、目的生成物３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４１４７グラム、収率９７％、補正なし）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏの計算値：３８７，３８９ ＨＰＬＣ－ＭＤ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ），３９０．２（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）
ステップ１２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
２２リットルの丸底フラスコに、３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（８１５ｇ、２．０６モル、１．０当量）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５１６ｇ、２．２７モル、１．１当量）、リン酸三カリウム一水和物（１２４９ｇ、５．１５モル、２．５０当量）、１，４－ジオキサン（６．６Ｌ）及び水（１．６３Ｌ）を加えた。窒素ガスを混合物に５分間吹き込んだ。ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ－１３２）（１．４５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、０．００１当量）を反応器に加えた。窒素ガスを混合物に５分間吹き込んだ。混合物を窒素下で加熱還流し、１．５時間撹拌して反応を完了させた（ＨＰＬＣにおいて３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンは検出されなかった）。混合物を５０～６５℃まで冷却し、水（５Ｌ）を５０～６５℃で反応混合物に徐々に加え、生成物１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを沈殿させた。懸濁液を室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌し、固体を分離した。ウェットケーキを水（２ｘ３Ｌ）で洗浄し、一晩ケーキを介して空気を引くことにより乾燥して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（８３３グラム、Ｐｄ７０．２ｐｐｍ）を得た。２２リットルの丸底フラスコに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（８３３ｇ、Ｐｄ７０．２ｐｐｍ）及びＴＨＦ（７Ｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱した。活性炭（８４ｇ、１０重量％）を溶液に加え、混合物を５０～６０℃で２時間撹拌した。混合物を約３５℃まで冷却し、セライトベッド（２５０ｇ）でろ過した。フィルターベッドをＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄し、ろ液と洗浄液の混合溶液を約６０℃に加熱した。水（１０Ｌ）を５０～６０℃でこの溶液に徐々に加え、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを沈殿させた。懸濁液を室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌し、固体を分離した。ウェットケーキを水（２Ｌ）で洗浄し、空気をケーキを介して引くことにより（または真空オーブン中５０～６０℃で）乾燥して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（８１８グラム、収率９８％、補正なし）を得た。パラジウム含有量：１．８ｐｐｍ ＫＦによる水含有量：０．０５％ Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏの計算値：４０４．５、ＨＰＬＣ－ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，８．６，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，９Ｈ）
ステップ１３．（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
２２リットルの丸底フラスコに、（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（１６８グラム、１．１７モル、１．１０当量）とＴＨＦ（５．６５Ｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、その後室温（約２０℃、混合物はわずかに濁っていてもよい）まで冷却した。外部冷却を適用して温度を４０℃未満に維持しながら、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１ｋｇ、３．９６モル）を加えた。添加後、混合物を室温（約２０℃）で３０分間撹拌し、ジリチウムアニオンの懸濁液を得た。
別の２２リットルの丸底フラスコに、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４３５グラム、１．０７モル、１．０当量）とＴＨＦ（５．６５リットル）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、その後室温（約２０℃）まで冷却した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンのＴＨＦ溶液を、外部冷却を適用して３５℃未満の温度でジリチウムアニオン懸濁液に加えた。移し替え後、混合物を室温（約２０℃）で１時間撹拌し、反応を完了させた（ＨＰＬＣでは１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンが面積比で０．２％未満であることが分かった）。混合物に４０℃未満の食塩水（９００ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物を２Ｍ塩酸水溶液（１．３Ｌ）の添加によりｐＨ８～９（目標ｐＨ８．５）に中和した。ＴＨＦ相を分離し、水（２Ｌで２回）で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をアセトニトリル（３．２Ｌ）と水（６．４Ｌ）中５０℃で１時間超再スラリー化し、懸濁液を得た。懸濁液を室温（約２０℃）まで冷却し、２時間撹拌した。固形物を分離し、ウェットケーキをアセトニトリル－水（１／２、ｖ／ｖ）（２Ｌ）及び水（２Ｌ）で洗浄し、固形物を７０℃で真空乾燥して、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（５６２グラム、収率９９％、補正なし）を得た。Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２の計算値：５２６．７、ＨＰＬＣ－ＭＳ：５２７．２（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
ステップ１４．（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（化合物１）
硫酸（１．２０キログラム、１２．２モル、１２．０当量）を予め冷却した水（１．０７リットル）に加えて硫酸水溶液を調製した。５リットルの丸底フラスコに、（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（５３５グラム、１．０２モル、１．０当量）と、予め調製した硫酸水溶液を加えた。窒素ガスを毎分１．５リットル超で溶液に吹き込んだ。混合物を１時間で徐々に１００℃まで加熱し（注：イソブテンガスの発生速度を制御し、圧力上昇を避けるために反応温度をゆっくり上げた）、混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応変換率は約７０％であった。内部温度を徐々に１０５℃まで上げ、混合物を１０５℃で１時間撹拌した（注：ＨＰＬＣにより反応変換率は約１０％）。内部温度を１時間かけて１０５℃から１１５℃まで１時間で徐々に上昇させた。反応の完了をＨＰＬＣで確認するまで混合物を１１５℃で撹拌した（（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールはＨＰＬＣにより０．５％未満であった）。混合物を約５０℃まで冷却し、水（２．２Ｌ）とＴＨＦ（５３５ｍＬ）を加えた。外部冷却により内部温度を５０℃～６０℃に維持しながら、酸性溶液を、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ８．０～９．０（目標ｐＨ８．５）に中和した（注：（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールが、中和の間、混合物から徐々に沈殿した）。混合物を５０℃～６０℃で２時間超撹拌した後、室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌した。固形物を分離し、ウェットケーキを水（４Ｌ）で洗浄し、固形物を７０℃で真空乾燥して、目的の化合物１（４７８グラム、定量的収率、補正なし）を得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４７０．５８ ＨＰＬＣ－ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１（ｓ，ｉＨ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
実施例２．化合物１リン酸塩の調製
２２リットルの丸底フラスコに、化合物１（１．５２ｋｇ、３．２１モル、１．０当量、実施例１より）、活性炭（３００グラム）、及びＩＰＡ（１８リットル）を加えた。混合物を約６５℃に加熱し、約６５℃で４時間撹拌した。混合物を約４０℃まで冷却し、セライト（５００グラム）ろ過した。フィルターベッドを４０℃～５０℃に予熱したＩＰＡ（１２Ｌ）で洗浄した。合わせたろ過物をロータリーエバポレーターで濃縮した。ＩＰＡ濃縮中に化合物１の固体が沈殿した。ＩＰＡを約４リットルまで減らし、メタノール（４リットル）を加えて化合物１を結晶化した。固体を分離し、乾燥して、化合物１（１４２８グラム、収率９４％）を化合物１の形態ＩＩとして得た。
２２リットルの丸底フラスコに化合物１（１．４２キログラム、３．０１モル、１．０当量）とＴＨＦ（１５Ｌ）を加えた。この混合物を６０℃に加熱した。メタノール（５Ｌ）を約６０℃で溶液に加えた。メタノール（４．５Ｌ）中のリン酸（３６５グラム、８５％、３．１６モル、１．０５当量）を、約６０℃で１時間かけて溶液に徐々に加えた（注：化合物１リン酸塩が、リン酸の添加中に混合物から沈殿した）。さらに漏斗をメタノール（３Ｌ）で洗浄して反応器に入れた。得られた懸濁液を約６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌した。固形物を分離し、ウェットケーキをメタノール（３Ｌ）で洗浄した。ウェットケーキとメタノール（１６Ｌ）を２２リットルの丸底フラスコに戻した。混合物を加熱還流し、蒸留中にメタノール（１６Ｌ）を反応器に徐々に加えながら、大気圧下でメタノール（１６Ｌ）を蒸留した。混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌した。固形物を分離し、ウェットケーキをメタノール（２Ｌ）で洗浄した。ウェットケーキとエタノール（１２Ｌ）を２２リットルの丸底反応器に加えた。混合物を加熱還流し、還流下で２０時間撹拌した。混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、３時間超撹拌した。固形物を分離し、ウェットケーキをエタノール（３Ｌ）で洗浄した後、固形物を７０～８０℃で乾燥して、化合物１リン酸塩の形態Ｉ（１４４６グラム、収率８３％）を得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ２（化合物１）の計算値：４７０．５８ ＨＰＬＣ－ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），８．１（ｂｒ（ｓ），１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１１．０），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ（ｓ），１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ（ｓ），１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５７．９，１５２．４，１４８．０，１４５．７，１４０．１，１３８．６，１３７．７，１３６．１，１３５．１，１３４．７，１３４．６，１２９．２，１２７．５，１２４．９，１１８．２，１０６．８，９８．５，６７．５，６２．１，６０．０，５５．７，４９．９，４７．８，４３．４，３８．３，２０．０，１６．２ ６
実施例３．化合物１の形態Ｉ
化合物１の形態ＩをＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図１に示し、そのピークデータを表１に示す。化合物１の形態Ｉは、実施例１で説明したように調製できる。
そのＤＳＣサーモグラムを図２に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度２２．５℃、ピーク温度７０．１℃の１つの吸熱と、開始温度１８０．４℃、ピーク温度１８９．５℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図３す。１４０ｏＣ未満では、主に脱水による１．８％の重量損失が認められた。
実施例４．化合物１の形態ＩＩ
化合物１の形態ＩＩをＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図４に示し、そのピークデータを表２に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度１４７．８°Ｃ、ピーク温度１６１．５°Ｃの吸熱が主として起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図６に示す。１８０ｏＣ未満では、主に脱溶媒和による６．９％の重量損失が認められた。化合物１の形態ＩＩはメタノール溶媒和物であると考えられる。
実施例５．化合物１の形態ＩＩの単結晶構造決定
データ収集
０．３９×０．０５×０．０３ｍｍのおおよその寸法を有する無色の針状結晶をランダムな配向でポリマーループ上に載せた。予備検査とデータ収集を、銅陽極マイクロフォーカス密閉Ｘ線管（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）とＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３Ｒ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で実施した。
データ収集のための格子定数及び配向行列を、３．６９４０°＜θ＜７７．２５１０°の範囲の７１５１の反射の設定角度を使用して、最小二乗法による精密化から得た。空間群をＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏプログラムによってＰ２１（国際表第４号）であると決定した。
データを収集して室温における最大回折角度（２θ） を１５５．２０８°とした。データを以下に示す。
計算されたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
Ｃｕ放射線に対する計算されたＸＲＰＤパターンを、ＭＥＲＣＵＲＹと単結晶構造からの原子座標、空間群、単位格子パラメータとを使用して、生成した。図８は、単結晶構造から生成した化合物１の形態ＩＩの計算されたＸＲＰＤパターンを示す。
原子変位楕円体と充填図
原子変位楕円体図をＭＥＲＣＵＲＹを使用して作成した。原子を５０％確率の異方性熱楕円体によって表す。充填図と追加の図をＭＥＲＣＵＲＹにより生成した。水素結合を破線で表す。キラル中心の評価をＰＬＡＴＯＮを用いて行った。絶対配置を分子キラリティー規則の仕様を使用して評価する。化合物１の形態ＩＩの原子変位楕円体図を図７に示す。
結果と考察
化合物１の形態ＩＩの原子変位楕円体の図を図７に示す。単結晶構造の非対称ユニットで見られた分子は、提案した分子構造と一致している。図７に示す非対称ユニットには、化合物１分子１個とメタノール分子１個が含まれる。
絶対構造は、結晶による異常なＸ線散乱の解析によって決定することができる。異常な散乱を、フリーデル対間の強度差によって評価する。θｍａｘまで測定した反射データについてフリーデルカバレッジは８５．２％であった。Ｆｌａｃｋパラメータとして知られる改良されたパラメータｘは、反転双晶における２つの成分の相対的な存在量をコード化する。構造には、改良されるモデルのフラクション１－ｘと、その逆数のｘが含まれる。低い標準不確かさが得られれば、解析された構造が正しい場合はＦｌａｃｋパラメータは０に近くなり、逆モデルが正しい場合は１に近くなる。図７に示す化合物１の形態ＩＩの構造について測定されたＦｌａｃｋパラメータは０．０９であり、標準不確かさは０．１５であり、これは十分な反転識別能力を示している。
絶対構造に関するさらなる情報は、ベイズ統計をＢｉｊｖｏｅｔ差に適用することで評価することができる。この解析は、絶対構造のさまざまな仮説に対する一連の確率を提供する。この解析によって、Ｈｏｏｆｔのｙパラメータが得られ、これをＦｌａｃｋのｘパラメータと同じように解釈する。さらに、この解析により、絶対構造が正しいか、間違っているか、またはラセミ双晶であるかの３つの確率が得られる。現在のデータセットでは、（Ｆｌａｃｋ等価の）Ｈｏｏｆｔのｙパラメータは０．１５（１２）であり、構造が正しい確率は０．９６８、構造が間違っている確率は０．９×１０－１０、物質がラセミ双晶である確率は０．０３２である。
したがって、絶対配置は図７のモデルで示される。この構造には、Ｃ２３とＣ２６（図７を参照）に位置する２つのキラル中心が含まれており、それぞれＳ配置とＲ配置で結合している。図８は、単結晶構造から生成した化合物１の形態ＩＩの計算されたＸＲＰＤパターンを示す。
実施例６．化合物１リン酸塩の形態Ｉの特性評価
化合物１リン酸塩の形態Ｉ（実施例２の生成物）をＸＲＰＤ分析によって結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図９に示し、そのピークデータを表３に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図１０に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度２２．９℃、ピーク温度６３．４℃の１つの吸熱と、開始温度２３２．０℃、ピーク温度２４６．２℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図１１に示す。主に脱水による３．１％の重量損失が認められ、１５０～２７５ｏＣの間で３．２％の重量損失が認められた。２７５ｏＣを超えると分解により重量損失が続いた。
実施例７．化合物１リン酸塩の溶解度測定
化合物１リン酸塩の試料を、それぞれ２５ｏＣ及び５０ｏＣの異なる溶媒系（表４）で飽和させた。それぞれの溶解度をＨＰＬＣにより測定した。結果を表４にまとめた。
２５°Ｃと５０°Ｃの両方で、化合物１リン酸塩の試料はＤＭＦとＤＭＳＯにおいて比較的良好な溶解度（＞１０ｍｇ／ｍＬ）を示す。化合物１リン酸塩の試料は、５０℃で、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＥｔＯＨにわずかに溶解し（１～１０ｍｇ／ｍＬ）、同様にＨ２Ｏにわずかに溶解する。化合物１リン酸塩の試料は、２５°Ｃ及び５０°ＣにおいてＣＨ３ＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、１，４－ジオキサン、ＭＩＢＫ、トルエン、ＴＨＦ、アセトン、ｎ－ＢｕＯＨ、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、ＩＰＡｃ、ｎ－ＰｒＯＨ、ＩＰＡ、及びＭＥＫにほとんど溶けず（＜１ｍｇ／ｍＬ）、２５°ＣにおいてＨ２Ｏにほとんど溶けない。
実施例８．化合物１リン酸塩の２５℃及び５０℃における相平衡
相同定のため主要な結晶形に関する情報を得るように相平衡実験を設計した。様々な溶媒系での溶解度（表４）に基づいて、化合物１リン酸塩を、２５℃（表５）及び５０℃（表６）で代表的な溶媒群において平衡化した。表５及び表６に記載した溶媒に、化合物１リン酸塩を濁った溶液が得られるまで加えた。次いで約２０ｍｇの化合物１リン酸塩を濁った溶液に加えた。混合物を２５ｏ及び５０ｏでそれぞれ４８時間及び２４時間撹拌した。固体をろ過しＸＲＰＤで分析した。結果を表５及び表６に示す。
この物質は結晶の形態Ｉとして現れる（これは、テストしたほとんどの溶媒で２５ｏＣ及び５０℃における相平衡について出発物質である化合物１リン酸塩と同じである）。２つの新しい形態（形態ＩＩ及び形態ＩＩＩ）が、両方の温度で試験されたいくつかの溶媒において認められた。形態ＩＩは、ＤＭＦ（２５°Ｃ及び５０°Ｃ）、ＤＭＳＯ（２５°Ｃ及び５０°Ｃ）、及びＴＨＦ（２５°Ｃ）において認められた。形態Ｉと形態ＩＩの混合物が５０°ＣのＴＨＦにおいて認められた。形態ＩＩＩが５０℃のＣＨ３ＣＮにおいて認められた。
実施例９．化合物１リン酸塩の２５℃及び５０℃での蒸発
蒸発実験を実施して、制御されていない沈殿中の主な結晶形を同定した。粒子状の固体をなんら生じなかった実験（すなわち、透明な薄膜及び油状物）は、それ以上行わなかった。ＸＲＰＤを使用して、２５℃及び５０℃での蒸発試料の結晶形について固体状態の形態を調べた。結果を表７（２５℃）及び表８（５０℃）に示す。
２５ｏＣにおいて、ＤＭＦでの蒸発実験では、結晶の形態ＩＩが生じ、ＭｅＯＨでは形態Ｉが生じ、ＭｅＯＥｔＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－ＰｒＯＨ、ＩＰＡ、及びＨ２Ｏでの実験ではすべて非晶質の形態が生じた（表７）。
５０ｏＣにおいて、ＤＭＦ及びＤＭＳＯでの蒸発実験では、結晶の形態ＩＩが生じ、一方、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＥｔＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－ＰｒＯＨ、ＩＰＡ、及びＨ２Ｏでの実験ではすべて非晶質の形態が生じた（表８）。
実施例１０．化合物１リン酸塩の貧溶媒添加
化合物１リン酸塩の形態Ｉの飽和溶液及びほぼ飽和溶液を、それぞれ室温において表９に記載した溶媒中で調製した。貧溶媒を滴下して沈殿を生じさせた。貧溶媒添加で粒子状固体をなんら生成しなかった実験は、それ以上行わなかった。結果を表９に示す。
貧溶媒添加実験において、形態ＩＩと非晶質形の混合物がＤＭＦ／ＭＴＢＥから形成された。形態ＩＩＩが、ＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＯＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ、及びＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮから生成した。非晶質形がＥｔＯＨ／ヘプタンにおいて認められた。
実施例１１．化合物１リン酸塩の逆添加
化合物Ｉリン酸塩の形態Ｉの飽和溶液及びほぼ飽和溶液を、表１０に記載した溶媒中３０ｏＣで調製した後、より大容量の混和性貧溶媒に滴下した。逆添加で粒子状固体をなんら生成しなかった実験は、それ以上行わなかった。結果を表１０に示す。
逆添加実験（表１０）において、形態ＩＩがＤＭＦ／ＭＴＢＥ及びＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ中で形成された。形態ＩＩＩがＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ及びＭｅＯＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮから生じた。形態ＩＩＩと非晶質の形態の混合物が、ＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮから認められた。形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、及び非晶質の形態の混合物が、ＤＭＳＯ／ＭＴＢＥから生じた。非晶質の形態がＭｅＯＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ及びＥｔＯＨ／ヘプタン中で形成された。
実施例１２．化合物１リン酸塩の飽和溶液の急冷
３０ｏＣで調製した化合物１リン酸塩の飽和溶液を約－２０℃～－３０ｏＣに急冷して、より高エネルギーの形態の沈殿を生じさせた。表１１に記載する代表的な溶媒を、２５℃及び５０℃で測定した溶解度データに基づき選択した。試験した溶媒からは結晶性固体が生成しなかった。
実施例１３．化合物１リン酸塩の加熱と冷却のサイクルによる飽和溶液からの結晶化
この実験は、形態Ｉより安定した形態をさらに探すために設計した。化合物１リン酸塩の飽和溶液を５０ｏＣで調製し、プログラムした循環浴を使用して浴中でゆっくり冷却した。約２０ｍｇの形態Ｉの化合物１リン酸塩を透明な溶液に加えてスラリーを得た。その後、形成したスラリーを５０℃に２時間かけて加熱し、次いで５℃まで２時間かけて冷却した。このプロセスを３日間繰り返し、固体をさらなる分析のためにろ過した。結果を表１２に示す。
実施例１４．化合物１リン酸塩の形態ＩＩ
ＤＭＦからの化合物１リン酸塩の形態ＩＩ
化合物１リン酸塩（３０１ｍｇ）を２０ｍＬバイアル中で２ｍＬのＤＭＦと混合し、次いで混合物を５０°Ｃで２４時間撹拌した。固体をろ過し、風乾し、さらに真空下５０°Ｃで一晩乾燥した。
試料の１Ｈ ＮＭＲにより、試料が約０．５モルのＤＭＦを含むことが分かった。試料をさらに真空下５０℃で一晩乾燥した。試料の１Ｈ ＮＭＲにより、まだ約０．５モルのＤＭＦを含んでいることが分かった。そのＸＲＰＤパターンを図１２に示し、そのピークデータを表１３に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図１３に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度１３７．３℃、ピーク温度１５１．２℃の１つの吸熱と、開始温度２４４．０℃、ピーク温度２５０．４℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図１４に示す。２５～５０ｏＣの間で１．６％の重量損失が認められ、１００～１７５ｏＣの間で９．２％の重量損失が認められた。２２５ｏＣ超では重量損失が続いた。
次に試料を室温で４時間ＭＴＢＥにおいてスラリー化し、ろ過して、５０°Ｃで一晩乾燥した。試料の１Ｈ ＮＭＲにより、０．５モルのＤＭＦがまだ存在していることが分かった。
ＴＨＦからの化合物１リン酸塩の形態ＩＩ
化合物１リン酸塩の形態ＩＩをＴＨＦから調製した。化合物１リン酸塩（４２０ｍｇ）を２０ｍＬバイアル中で３ｍＬのＴＨＦと混合し、次いで混合物を２５°Ｃで４８時間撹拌した。固体をろ過し、真空下４０°Ｃで一晩乾燥して３７１ｍｇの粉末を得た。試料の１Ｈ ＮＭＲにより、試料に１．２５％のＴＨＦ（ｗ／ｗ）が含まれていることが分かった。試料をさらに真空下６０℃で一晩乾燥した。
試料の１Ｈ ＮＭＲは、乾燥前の試料の１Ｈ ＮＭＲとほぼ同じでした。そのＴＨＦ含有量は１．２５％であった。
ＤＭＳＯからの化合物１リン酸塩の形態ＩＩ
化合物１リン酸塩の形態ＩＩをＤＭＳＯから調製した。化合物１リン酸塩（１．２ｇ）を２０ｍＬバイアル中で２ｍＬのＤＭＳＯと混合し、次いで混合物を２５°Ｃで４８時間撹拌した。固体をろ過し、４０℃で一晩乾燥し、その後、真空下６０℃で一晩さらに乾燥して、５１１ｍｇの粉末を得た。
試料の１Ｈ ＮＭＲにより、試料に約３８．３％のＤＭＳＯが含まれていることが分かった。
異なる溶媒から生成される形態ＩＩの概要
表１４は、異なる溶媒と乾燥条件から生成した形態ＩＩのＸＲＰＤをまとめたものである。実験の結果、形態ＩＩが不安定な形態であることが分かった。
実施例１５．化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩ
化合物１リン酸塩（１５５ｍｇ）を２０ｍＬバイアル中で３ｍＬのＣＨ３ＣＮと混合し、次いで混合物を５０°Ｃで２４時間撹拌した。固体をろ過し、真空下５０℃で３０時間乾燥して１４２ｍｇの粉末を得た。
そのＸＲＰＤパターンを図１５に示し、そのピークデータを表１５に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図１６に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度１９３．０℃、ピーク温度２０２．８℃の吸熱が起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図１７に示す。１５０℃までで２．３％の重量損失が認められ、１５０～２５０ｏＣの間で３．３％の重量損失、２５０～３００℃の間で３．９％の重量損失が認められた。３００ｏＣ超では重量損失が続いた。
化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩの特徴を示すデータは、アセトニトリル溶媒和物と合致している。
実施例１６
化合物１リン酸塩の形態の安定性の関係
化合物１リン酸塩の３つの形態（形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）及び非晶質の形態の相対的な安定性を、ＥｔＯＨ中及びＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合溶媒中の混合物相平衡実験によって調査比較した。表１６にまとめているように、化合物１リン酸塩（形態Ｉ）を、エタノール中及びエタノール／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合溶媒中で、それぞれ５０ｏＣで６時間、他の形態と混合し、スラリー化した。ＸＲＰＤ分析により、どちらの場合も混合物が形態Ｉに変換されたことが分かった。
実施例１７．化合物１塩酸塩の形態Ｉの調製
化合物１（８５．４５ｍｇ）を４ｍＬ透明ガラスバイアル中で撹拌しながら２ｍＬの１：１ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノールに溶解した。この溶液に３３．３μＬの６Ｍ塩酸水溶液（１．１当量）を加え、よく混合した。溶液を室温で蓋をせずに一晩蒸発させて油状物を得た。得られた油状物にアセトン２ｍＬを加え、６５～７０ｏＣで１～２時間スラリー化した。懸濁物を室温で１時間撹拌した。塩酸塩をろ過して集め、アセトンで洗浄し、５０ｏＣで１時間真空乾燥した。イオンクロマトグラフィー分析により、塩酸と化合物１との塩比は１．５３であると判定した。
塩酸塩をＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図１８に示し、そのピークデータを表１７に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図１９に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度９６．４℃、ピーク温度１２４．０℃の１つの吸熱と、開始温度１８６．８℃、ピーク温度２０３．６℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図２０に示す。１２５℃未満で８．３％の重量損失が認められ、１２５～２１５ｏＣの間で２．３％の重量損失が認められた。２１５°Ｃを超えると化合物の分解により重量損失が続いた。
実施例１８．化合物１塩酸塩の形態ＩＩの調製
化合物１（１０１．８８ｍｇ）を４ｍＬ透明ガラスバイアル中で撹拌しながら２ｍＬの１：１ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノールに溶解した。この溶液に６Ｍ塩酸水溶液（７９．５μＬ、２．２当量）を加え、よく混合した。溶液を室温で蓋をせずに一晩蒸発させて油状物を得た。得られた油状物にアセトン（２ｍＬ）を加え、６５～７０ｏＣで１～２時間スラリー化した。懸濁物を室温で１時間撹拌した。塩酸塩をろ過して集め、アセトンで洗浄し、５０ｏＣで１時間真空乾燥した。イオンクロマトグラフィー分析により、塩酸と化合物１との塩比は２．１３であると判定した。
塩酸塩をＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図２１に示し、そのピークデータを表１８に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図２２に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度９４．８℃、ピーク温度１３７．１℃の１つの吸熱と、開始温度１９５．２℃、ピーク温度２２９．８℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図２３に示す。１５０℃未満で１０．８％の重量損失が認められ、１５０～２２０ｏＣの間で２．９％の重量損失が認められた。２２０°Ｃを超えると化合物の分解により重量損失が続いた。
実施例１９．化合物１Ｌ－酒石酸塩の調製
化合物１（９８．０６ｍｇ）を４ｍＬの透明ガラスバイアル中でＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら７０ｏＣに加熱した。溶液を室温まで冷却した後、Ｌ－酒石酸（３３．７６ｍｇ、１．２１当量）を加えてよく混合した。溶液を室温で蓋をせずに一晩蒸発させて固体を得た。得られた固体にアセトン（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。Ｌ－酒石酸塩をろ過して集め、アセトンで洗浄し、５０ｏＣで１時間真空乾燥した。Ｌ－酒石酸と遊離塩基との塩比はＮＭＲ分析により１．１であると判定した。
Ｌ－酒石酸塩をＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図２４に示し、そのピークデータを表１９に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図２５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度３１．２℃、ピーク温度７０．４℃の１つの吸熱と、開始温度１１９．３℃、ピーク温度１２９．１℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図２６に示す。１５０℃未満で５．６％の重量損失が認められ、１５０～３００ｏＣの間で２１．２％の重量損失が認められた。
実施例２０．化合物１マロン酸塩の調製
化合物１（７５．５３ｍｇ）を４ｍＬの透明ガラスバイアル中で３ｍＬの２：１テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノールに溶解し、撹拌しながら７０ｏＣで加熱して溶解した。溶液を室温まで冷却した後、マロン酸（２０．１７ｍｇ、１．２４当量）を加えてよく混合した。溶液を室温で蓋をせずに一晩蒸発させて油状物を得た。得られた油状物にアセトン（２ｍＬ）を加えて固体を析出させ、室温で２時間撹拌した。マロン酸塩をろ過して集め、アセトンで洗浄し、５０ｏＣで１時間真空乾燥した。マロン酸と化合物１との塩比は、ＮＭＲ分析により１．２であると判定した。
マロン酸塩をＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図２７に示し、そのピークデータを表２０に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図２８に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度２２．２℃、ピーク温度５６．８℃の１つの吸熱と、開始温度１６４．３℃、ピーク温度１７３．３℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図２９に示す。５０～２００ｏＣの間で１６．９％の重量損失が認められた。
実施例２１．化合物１メシル酸塩の調製
化合物１（８６．５４ｍｇ）を４ｍＬの透明ガラスバイアル中で３ｍＬの２：１テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノールに溶解し、撹拌しながら７０ｏＣで加熱して溶解した。溶液を室温まで冷却した後、メタンスルホン酸１４．４μＬ（１．２当量）を加えてよく混合した。溶液を室温で蓋をせずに一晩蒸発させて油状物を得た。得られた油状物にアセトン（２ｍＬ）を加えて固体を析出させ、室温で２時間撹拌した。メシル酸塩をろ過して集め、アセトンで洗浄し、５０ｏＣで１時間真空乾燥した。メタンスルホン酸と化合物１との塩比は、ＮＭＲ分析により２．４であると判定した。
メシル酸塩をＸＲＰＤ分析により結晶性固体であると確認した。そのＸＲＰＤパターンを図３０に示し、そのピークデータを表２１に示す。
そのＤＳＣサーモグラムを図３１に示す。ＤＳＣサーモグラムは、開始温度４１．４℃、ピーク温度９２．６℃の１つの吸熱と、開始温度１６７．３℃、ピーク温度１７７．９℃のもう１つの吸熱とが起こったことを示した。
そのＴＧＡサーモグラムを図３２に示す。１５０ｏＣ未満で５．６％の重量損失が認められ、１５０～３００ｏＣの間で７．０％の重量損失が認められた。
実施例２２．その他の塩
さらに塩を以下の表に示すように調製し、非晶質であることを確認した。
実施例２３．化合物１の別法による合成
Ｂｏｃ保護基を使用する別法による合成を以下に示す。
ステップ１．５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
１，４－ジオキサン（２００ｍｌ）（１０容量）及び水（４０ｍｌ）（２容量）中のｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）（Ａｍｂｅｅｄから入手）、（２，３－ジメチルフェニル）ボロン酸（１５．７０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓから入手、１．５当量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．５３８ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）（１ｍｏｌ％）及びリン酸三カリウム一水和物（４０．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）（２．５当量）の撹拌混合物を、ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）で脱気し、窒素で３回再充填した。それを還流温度（８９℃）で１時間加熱した。ＬＣＭＳの結果、反応が順調に完了したことが分かった。
反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを黄色の泡状固体として得た。
上記粗生成物のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸（７６ｍｌ、１０２６ｍｍｏｌ）（１５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳの結果、Ｎ－Ｂｏｃ脱保護が完了したことが分かった。
反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭを除去した。残渣を氷浴で冷却し、次いで４ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）でゆっくりとｐＨ１４まで塩基性化した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。
固形物を真空ろ過により集め、水で洗浄した。次に、ろ液が淡黄色に変わるまで、ウェットケーキをＩＰＡで洗浄した。これを室温にてハウスバキュームで一晩乾燥し、目的生成物である５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを淡黄色の固体（１７．０ｇ、ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで純度９５．４６％、２段階での収率９４％）として得た。ＬＣＭＳ：２５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－ヨード－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１６．８ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで純度９５．４６％）のＤＭＦ（１００ｍｌ）（６容量）撹拌溶液に室温でＮ－ヨードスクシンイミド（１７．９９ｇ、７６ｍｍｏｌ）（１．２当量）を加えた。得られた赤色の溶液を６０°Ｃで１時間３０分加熱した。ＬＣＭＳの結果、反応が完了したことが分かった。
反応混合物を室温まで冷却した。次に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．０４ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）（１．５当量）及びトリエチルアミン（１７．７４ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）（２当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳの結果、Ｎ－Ｂｏｃ保護が完了したことが分かった。
反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えて生成物を沈殿させた。得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。固形物を真空ろ過により集め、水で洗浄した。次に、ろ液が淡黄色に変わるまで、ウェットケーキをＩＰＡ（約６０ｍＬ）で洗浄した。これを室温にてハウスバキュームで一晩乾燥し、目的生成物であるｔｅｒｔ－ブチル５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－ヨード－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを淡黄色の固体（２６．２ｇ、ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで純度９８．８０％、２段階での収率８５％）として得た。ＬＣＭＳ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル－５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２００ｍｌ）（１０容量）及び水（４０ｍｌ）（２容量）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－ヨード－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２０．００ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで純度９９．２１％）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１４．５８ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）（１．５当量）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．６２９ｇ、２．０７０ｍｍｏｌ）（５ｍｏｌ％）、及びリン酸三カリウム一水和物（２５．０９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）（２．５当量）の撹拌混合物を室温にてハウスバキュームで脱気し、窒素で３回再充填した。次いでそれを還流温度（８９℃）で１時間加熱した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）の結果、反応が目的生成物７９．０％、Ｎ－Ｂｏｃ脱保護生成物８．４％、及び脱ヨウ素副生物２．０６％で終了したことが分かった。
反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。固形物を真空ろ過により集め、水で洗浄した。ウェットケーキをＩＰＡ（約１０ｍＬ）で洗浄した。それをＤＣＭ（５００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁物を１０重量％水性Ｎ－アセチルシステイン（１／１モル比または１３重量％のＫ３ＰＯ４、２００ｍＬ）で処理した。それを４０℃で１時間加熱し、その後室温で１時間置いた。ＤＣＭ層を分離し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、真空濃縮した。得られた濃厚なスラリーをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で処理した。それを真空濃縮して約２１０ｍＬのＭｅＯＨを除去した。得られたスラリーを室温で１０分間撹拌した。固体を真空ろ過で集め、ＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）で洗浄した。それを室温にてハウスバキュームで一晩乾燥し、目的生成物であるｔｅｒｔ－ブチル５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートをオフホワイトの固体（１７．５ｇ、ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで純度９８．６７％、収率９３％）として得た。ＬＣＭＳ：４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。残留Ｐｄ含有量はＸＲＦにより２１７ｐｐｍであった。
ステップ４．（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
ｔｅｒｔ－ブチル５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで純度９８．６７％）及び（７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オールシュウ酸塩（０．０５１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）（１当量）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）（１０容量）撹拌懸濁液に室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍｌ、０．８８０ｍｍｏｌ）（４当量）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５．４９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（０．２当量）を加えた。反応混合物を１００℃で２１時間加熱した。反応混合物は１００℃で１５分以内に透明な溶液になった。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）の結果、目的生成物が４６．８％、Ｂｏｃ脱保護出発物質が４７．９％存在することが分かった。
ステップ５．（７Ｒ，８ａＳ）－２－（５－（５－（２，３－ジメチルフェニル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
ｔｅｒｔ－ブチル５－（２，３－ジメチルフェニル）－３－（６－（（７Ｒ，８ａＳ）－７－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．１５８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより２５４ｎｍで純度９８．９７％）のジクロロメタン（１２．６ｍｌ）（４容量）撹拌懸濁液に室温でトリフルオロ酢酸（１０．１７ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）（２５当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣの結果、反応が目的生成物（Ｂ）９６．２０％、異性体不純物２．０５％で終了したことが分かった。反応混合物を氷浴中３ＮのＮａＯＨ（約２５ｍＬ、発熱性）でｐＨ１１まで塩基性化した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。固形物を真空ろ過により集め、水で洗浄して、粗生成物を淡褐色の固体として得た。これをさらに
還流下（油浴温度９０℃）ＩＰＡ（２６ｍＬ、生成物に対して１０容量）中で１５分間再スラリー化して精製した。次いでそれをゆっくりと室温まで冷却し、室温で１時間撹拌した。固形物を真空ろ過により集め、ＩＰＡで洗浄した。それを室温にてハウスバキュームで一晩乾燥し、生成物を淡黄色の固体（１．３１８ｇ、ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで異性体を３．１８％含む純度９６．２３％、収率４９．２％）として得た。ＬＣＭＳ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋） ろ液を真空濃縮した。残渣を還流下（油浴温度９０°Ｃ）ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中で１５分間再スラリー化して精製した。次いでそれをゆっくりと室温まで冷却し、室温で１時間撹拌した。固形物を真空ろ過により集め、１／１ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで洗浄した。それを室温にてハウスバキュームで一晩乾燥し、生成物を淡黄色の固体（０．５４０ｇ、ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで異性体を１．２６％含む純度９７．２８％、収率２０．４％）として得た。ＬＣＭＳ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。ろ液を真空濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（４０ｇシリカゲルカラムを含む）で０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、目的生成物を淡黄色の泡状固体（０．７５０ｇ、ＨＰＬＣにより２２０ｎｍで異性体を０．８３％含む純度９８．９３％、収率２８．８％）として得た。ＬＣＭＳ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。総生成物：２．６０８ｇ、総収率９８．４％
本明細書で説明したものに加えて、本発明の様々な改変が、上記説明から当業者には明らかである。そのような改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると考えられる。本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (121)

  1. 以下の式
    を有する化合物１の固体の形態であって、前記固体の形態が結晶である、前記固体の形態。
  2. 前記固体の形態が化合物１の形態Ｉである、請求項１に記載の固体の形態。
  3. 約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、及び約１６．３度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２に記載の固体の形態。
  4. 約４．９度、約９．３度、約１２．３度、約１４．７度、約１６．３度、約１７．８度、約１９．４度、約２０．５度、約２１．９度、約２４．４度、及び約２５．１度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２に記載の固体の形態。
  5. 図１に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の固体の形態。
  6. 約７０℃及び約１９０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項２～５のいずれか１項に記載の固体の形態。
  7. 図２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２～５のいずれか１項に記載の固体の形態。
  8. 図３に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２～７のいずれか１項に記載の固体の形態。
  9. 前記固体の形態がメタノール溶媒和物である、請求項１に記載の固体の形態。
  10. 前記固体の形態が化合物１の形態ＩＩである、請求項９に記載の固体の形態。
  11. 約７．４度、約１２．７度、約１３．６度、約２０．８度、及び約２３．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項９または１０に記載の固体の形態。
  12. 約７．４度、約１２．５度、約１２．７度、約１３．６度、約１４．５度、約１５．７度、約１６．９度、約２０．８度、約２３．２度、及び約２５．９度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項９または１０に記載の固体の形態。
  13. 図４に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項９または１０に記載の固体の形態。
  14. 約１６２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項９～１３のいずれか１項に記載の固体の形態。
  15. 図５に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９～１３のいずれか１項に記載の固体の形態。
  16. 図６に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項９～１５のいずれか１項に記載の固体の形態。
  17. 化合物１の酸付加塩である塩であって、以下の構造を有し
    前記酸が、リン酸、塩酸、Ｌ－酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、またはコハク酸である、前記塩。
  18. 前記酸がリン酸である、請求項１７に記載の塩。
  19. 前記塩が結晶である、請求項１８に記載の塩。
  20. 前記塩が化合物１リン酸塩の形態Ｉである。請求項１９に記載の塩。
  21. 約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２０に記載の塩。
  22. 約８．２度、約９．６度、約１３．８度、約１５．０度、約１６．１度、約１６．６度、約１８．４度、約１９．３度、約２０．１度、及び約２２．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２０に記載の塩。
  23. 図９に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０に記載の塩。
  24. 約６３℃及び約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の塩。
  25. 図１０に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２０～２３のいずれか１項に記載の塩。
  26. 図１１に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２０～２５のいずれか１項に記載の塩。
  27. 前記塩が化合物１リン酸塩の形態ＩＩである、請求項１９に記載の塩。
  28. 約３．９度、約６．９度、約１２．９度、約１８．３度、及び約２３．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２７に記載の塩。
  29. 約３．９度、約６．９度、約１１．６度、約１２．９度、約１５．６度、約１６．９度、約１８．３度、約２３．５度、及び約２６．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２７に記載の塩。
  30. 図１２に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２７に記載の塩。
  31. 約１５１℃及び約２５０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の塩。
  32. 図１３に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の塩。
  33. 図１４に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の塩。
  34. 前記塩がアセトニトリル溶媒和物である。請求項１９に記載の塩。
  35. 前記塩が化合物１リン酸塩の形態ＩＩＩである、請求項１９または３４に記載の塩。
  36. 約３．９度、約５．０度、約１６．２度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項３５に記載の塩。
  37. 約３．９度、約５．０度、約５．７度、約８．１度、約１２．４度、約１４．０度、約１６．２度、約１７．０度、約２０．３度、及び約２２．５度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項３５に記載の塩。
  38. 図１５に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項３５に記載の塩。
  39. 約２０３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の塩。
  40. 図１６に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３５～３８のいずれか１項に記載の塩。
  41. 図１７に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の塩。
  42. 前記酸が塩酸である、請求項１７に記載の塩。
  43. 前記塩が結晶である、請求項４２に記載の塩。
  44. 前記塩が化合物１塩酸塩の形態Ｉである、請求項４３に記載の塩。
  45. 約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、及び約２４．０度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項４４に記載の塩。
  46. 約５．０度、約６．４度、約７．８度、約１０．１度、約１５．１度、約１５．７度、約１９．８度、約２１．０度、約２４．０度、約２５．２度、約２６．２度、及び約２６．４度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項４４に記載の塩。
  47. 図１８に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項４４に記載の塩。
  48. 約１２４℃及び約２０４℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項４４～４７のいずれか１項に記載の塩。
  49. 図１９に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４４～４７のいずれか１項に記載の塩。
  50. 図２０に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項４４～４９のいずれか１項に記載の塩。
  51. 前記塩が化合物１塩酸塩の形態ＩＩである、請求項４３に記載の塩。
  52. 約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、及び約１３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５１に記載の塩。
  53. 約４．４度、約６．６度、約７．０度、約９．０度、約１１．１度、約１３．８度、約１４．８度、約１５．３度、約１８．１度、約２３．７度、約２４．８度、約２５．７度、及び約２６．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５１に記載の塩。
  54. 図２１に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項５１に記載の塩。
  55. 約１３７℃及び約２３０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の塩。
  56. 図２２に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５１～５４のいずれか１項に記載の塩。
  57. 図２３に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項５１～５６のいずれか１項に記載の塩。
  58. 前記酸がＬ－酒石酸である、請求項１７に記載の塩。
  59. 前記塩が結晶である、請求項５８に記載の塩。
  60. 約１１．７度、約１３．９度、約１５．２度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５９に記載の塩。
  61. 約１１．７度、約１２．６度、約１３．９度、約１５．２度、約１５．６度、約１７．０度、約１８．５度、約２１．８度、及び約２３．８度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項５９に記載の塩。
  62. 図２４に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項５９に記載の塩。
  63. 約７０℃及び約１２９℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の塩。
  64. 図２５に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の塩。
  65. 図２６に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項５９～６４のいずれか１項に記載の塩。
  66. 前記酸がマロン酸である、請求項１７に記載の塩。
  67. 前記塩が結晶である、請求項６６に記載の塩。
  68. 約４．０度、約９．０度、約１３．９度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６７に記載の塩。
  69. 約４．０度、約９．０度、約１３．１度、約１３．９度、約１４．０度、約１７．１度、約１７．９度、約１８．８度、約２０．７度、及び約２２．７度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６７に記載の塩。
  70. 図２７に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項６７に記載の塩。
  71. 約５７℃及び約１７３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項６７～７０のいずれか１項に記載の塩。
  72. 図２８に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６７～７０のいずれか１項に記載の塩。
  73. 図２９に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項６７～７２のいずれか１項に記載の塩。
  74. 前記酸がメタンスルホン酸である、請求項１７に記載の塩。
  75. 前記塩が結晶である、請求項７４に記載の塩。
  76. 約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項７５に記載の塩。
  77. 約４．９度、約５．７度、約８．０度、約９．９度、約１１．８度、約１９．６度、約２０．０度、約２０．６度、及び約２２．２度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項７５に記載の塩。
  78. 図３０に実質的に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項７５に記載の塩。
  79. 約９３℃及び約１７８℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の塩。
  80. 図３１に実質的に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の塩。
  81. 図３２に実質的に示されるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項７５～８０のいずれか１項に記載の塩。
  82. 以下の式を有する化合物１
    またはその塩を調製する方法であって、
    以下の式を有する化合物２
    またはその塩をＡ１で脱保護することを含み、ここでＡ１は酸である、前記方法。
  83. Ａ１が無機酸である、請求項８２に記載の方法。
  84. Ａ１が硫酸である、請求項８２または８３に記載の方法。
  85. 前記脱保護することを、Ｓ１の存在下で行い、ここでＳ１はプロトン性溶媒である、請求項８２～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. Ｓ１が水である、請求項８５に記載の方法。
  87. 化合物２またはその塩を、以下の式を有する化合物３
    またはその塩と、以下の式を有する化合物４
    またはその塩とを、Ｂ１の存在下で接触させることを含む方法により調製し、ここでＢ１は塩基である、請求項８２～８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. Ｂ１が有機リチウム塩基である、請求項８７に記載の方法。
  89. Ｂ１がｎ－ブチルリチウムである、請求項８７に記載の方法。
  90. 前記接触させることをＳ２の存在下で行い、ここでＳ２は極性非プロトン性溶媒である、請求項８７～８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. Ｓ２がテトラヒドロフランである、請求項９０に記載の方法。
  92. 化合物３またはその塩を、以下の式を有する化合物５
    またはその塩（式中、Ｘはハロである）と、以下の式を有する化合物６
    またはその塩とを、ＣＡ１及びＢ２の存在下で結合させることを含む方法により調製し、ここでＣＡ１は触媒であり、Ｂ２は塩基である、請求項８７～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. ＣＡ１がパラジウム触媒である、請求項９２に記載の方法。
  94. ＣＡ１がビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ－１３２）である、請求項９２または９３に記載の方法。
  95. Ｂ２が無機塩基である、請求項９２～９４のいずれか１項に記載の方法。
  96. Ｂ２がリン酸三カリウム一水和物である、請求項９２～９５のいずれか１項に記載の方法。
  97. ＸがＢｒである、請求項９２～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 化合物５またはその塩を、以下の式を有する化合物７
    またはその塩をＨ１の存在下でハロゲン化することを含む方法により調製し、ここでＨ１はハロゲン化剤である、請求項９２～９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. Ｈ１が臭素化試薬である、請求項９８に記載の方法。
  100. Ｈ１がＮ－ブロモスクシンイミドである、請求項９８に記載の方法。
  101. 化合物７またはその塩を、以下の式を有する化合物８
    またはその塩と、以下の式を有する化合物９
    またはその塩とを、Ａ２の存在下で接触させることを含む方法により調製し、ここでＡ２は酸である、請求項９８～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. Ａ２がスルホン酸である、請求項１０１に記載の方法。
  103. Ａ２がメタンスルホン酸である、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  104. 化合物８またはその塩を、以下の式を有する化合物１０
    またはその塩を、２－メトキシアセトニトリルの存在下においてマグネシウムで処理することを含む方法により調製する、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  105. 前記化合物１０をマグネシウムで処理することを、ヨウ素の存在下で行う、請求項１０４に記載の方法。
  106. 化合物９またはその塩を、以下の式を有する化合物１１
    またはその塩を、Ｂ３と反応させた後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと反応させることを含む方法により調製し、ここでＢ３は塩基である、請求項１０１～１０５のいずれか１項に記載の方法。
  107. Ｂ３が有機リチウム塩基である、請求項１０６に記載の方法。
  108. Ｂ３がｎ－ブチルリチウムである、請求項１０６または１０７に記載の方法。
  109. 化合物１１またはその塩を、以下の式を有する化合物１２
    またはその塩を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル及びＣＡ２の存在下で還元することを含む方法により調製し、ここでＣＡ２は触媒である、請求項１０６～１０８のいずれか１項に記載の方法。
  110. 前記化合物１２を還元することを水素雰囲気下で行う、請求項１０９に記載の方法。
  111. ＣＡ２が水素化触媒である、請求項１０９または１１０に記載の方法。
  112. ＣＡ２が炭素担持１０％パラジウムである、請求項１０９～１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. 化合物１２またはその塩を、以下の式を有する化合物１３
    またはその塩をＡ３の存在下において酢酸ｔｅｒｔ－ブチルで処理することを含む方法により調製し、ここでＡ３は酸である、請求項１０９～１１２のいずれか１項に記載の方法。
  114. Ａ３が無機酸である、請求項１１３に記載の方法。
  115. Ａ３が硫酸である、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  116. から選択される化合物またはそれらのいずれかの塩。
  117. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の固体の形態または請求項１７～８１のいずれか１項に記載の塩、及び薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
  118. ＦＧＦＲ３酵素を阻害する方法であって、請求項１～１６のいずれか１項に記載の固体の形態または請求項１７～８１のいずれか１項に記載の塩を前記酵素と接触させることを含む、前記方法。
  119. 前記接触させることが、前記化合物を患者に投与することを含む、請求項１１８に記載の方法。
  120. 患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に治療上有効な量の請求項１～１６のいずれか１項に記載の固体の形態または請求項１７～８１のいずれか１項に記載の塩を投与することを含む、前記方法。
  121. 前記がんが、腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、胆管癌、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、白血病、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項１２０に記載の方法。
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