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KR101529767B1 - 아미노피라졸 유도체 - Google Patents

아미노피라졸 유도체 Download PDF

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KR101529767B1
KR101529767B1 KR1020127005218A KR20127005218A KR101529767B1 KR 101529767 B1 KR101529767 B1 KR 101529767B1 KR 1020127005218 A KR1020127005218 A KR 1020127005218A KR 20127005218 A KR20127005218 A KR 20127005218A KR 101529767 B1 KR101529767 B1 KR 101529767B1
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마사유키 오오모리
교코 다카미
마사유키 마츠시타
다다카츠 하야세
이쿠미 효도
마사미 고치
히로키 니시이
히로사토 에비이케
요시토 나카니시
도시유키 미오
리샤 왕
웨일리 자오
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR) 패밀리 키나아제를 암조직 내에서 저해할 수 있는, 하기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure 112012016235745-pct00222

A: 5-10원 헤테로 아릴, C1-6아릴 R1,2: H, OH, X, CN, NO2, C1-4할로알킬, C1-6알킬 등 <모두 (치환)3-10원 헤테로시클릴, (치환)5-10원 헤테로아릴을 형성해도 된다> R3: H, C1-5알킬, C6-10아릴C1-5알킬, C1-4할로알킬 R4: H, X, C1-3알킬, C1-4할로알킬, OH, CN, NO2 등

Description

아미노피라졸 유도체{Aminopyrazole derivative}
본 발명은, 아미노피라졸 유도체 및 그의 이용에 관한 것이다.
현재, 암에 대한 분자 표적약으로서 기대되고 있는 대부분은, 예를 들면 에를로티닙이나 라파티닙과 같은 수용체형 티로신키나아제를 저해하는 저해제이다. 또한 그들의 대부분은, 표적 유전자의 변이, 유전자 과증폭, 과잉발현을 나타내는 암에 대해 높은 약효를 발휘하고 있다. 그러나, 그들 분자 표적약은 자신의 표적 유전자가 아닌 유전자가 변화되어 있는 암에 대해서는 약효를 나타낼 수 없어, 그러한 암에 대한 유효한 치료법은 여전히 확립되어 있지 않다. 즉, 암으로 변화되어 있는 새로운 유전자에 대한 저해제는, 지금까지 효과가 없었던 암 환자의 치료에 대해 크게 공헌할 수 있는 것이 기대된다.
섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR)는, 수용체형 티로신키나아제 패밀리에 속해 있는 키나아제로, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4에 의해 FGFR 패밀리를 구성하고 있다. 리간드는 섬유아세포 증식인자(FGF)로, 22종의 구조적으로 유사한 단백질이 패밀리를 구성하고 있다. FGFR은 각각 과잉발현, 유전자 과증폭, 변이, 전좌에 의해 활성화되어, 암을 일으키는 원인의 하나로 되어 있는 것이 알려져 있고, 그 FGFR의 시그날은 MAPK 경로나 PI3K/AKT 경로로 흘러, 암에 있어서는, 세포증식, 혈관신생, 세포유주, 침윤, 전이 등에 관여하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
FGFR1은, 유방암, 비소세포성 폐암에서 유전자 과증폭이(비특허문헌 2, 3), 신경교아세포종(glioblastoma)에서 유전자 변이(비특허문헌 4)가, 급성 골수성 백혈병에서 유전자 전좌에 의한 융합 단백 형성이(비특허문헌 5), 췌장암, 방광암, 전립선암, 식도암에서도 과잉발현이 알려져 있다. 추가로, FGFR1이 신생혈관에 발현하고 있어, 혈관신생에 크게 기여하고 있는 것도 알 수 있다(비특허문헌 6). 또한 FGFR2는, 위암, 유방암에서 유전자 과증폭(비특허문헌 7, 8), 자궁체암에서 유전자 변이(비특허문헌 9)가, 전립선암, 식도암, 난소암, 췌장암, 뇌종양, 대장암에서 과잉발현이 알려져 있다. 또한 FGFR3는, 다발성 골수종에서 유전자 전좌(비특허문헌 10), 방광암에서 유전자 변이(비특허문헌 11), 난소암, 비소세포성 폐암, 간세포암에서 과잉발현이 알려져 있다. 마지막으로 FGFR4는, 폐암, 난소암, 전립선암 등에서 변이가, 갑상선암, 난소암 등에서 과잉발현이 알려져 있다.
이와 같이 FGFR 패밀리 키나아제는, 어느 것도 암과의 관련이 강하게 시사되고 있어, 이들 FGFR 패밀리 키나아제를 암조직 내에서 저해하는 것은, 전술한 암종에 대한 유망한 치료법으로 될 수 있을 것으로 생각된다.
Cytokine & Growth Factor Reviews 16 (2005) 139-149 Breast Cancer Research 2007, 9:R23 Cancer Res 2005; 65(13): 5561-70 PNAS (2005), 102(40), 14344-14349. Acta Haemato1 2002;107:101-107 Nature Medicine 3, 887-89, 1997 J Patho1. 2003 Nov;201(3):439-50 Ana1 Ce11 Patho1. 2001;22(4):229-34 Cancer Res 2008;68(17):6902-7 B1ood. 2003;101: 4569-4575 Nat Genet. 1999 Sep;23(1):18-20.
본 발명의 목적은, 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR) 패밀리 키나아제를 암조직 내에서 저해할 수 있는 저분자 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 구체적으로는 이하를 포함한다.
〔1〕이하의 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
[화학식 I]
Figure 112012016235745-pct00001
(화학식 중, R1~R4는, 각각 독립적으로 이하의 기를 나타낸다；
R1은, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
R2는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내며；
또는 R1 및 R2는, 그들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 그 헤테로시클릴 또는 그 헤테로아릴은 할로겐으로 치환되어 있어도 되고；
R3는 수소, C1-5알킬, C6-10아릴C1-6알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
R4는, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4알콕시, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
A는, 5~10원 헤테로아릴 고리 또는 C6-10아릴 고리이며；
R5는 C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, C1-3알콕시C2-4알콕시C2-4알킬, C2-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C2-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C2-4알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴, 5~10원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C2-6모노히드록시알킬, C2-6디히드록시알킬 또는 C2-6트리히드록시알킬을 나타내고；
R6 및 R7은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각, 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C2-6모노히드록시알킬, C2-6디히드록시알킬, C2-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴, C2-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C2-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C2-4알킬 또는 시아노(C1-3알킬)를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하며；
n은 1~3을 나타내고；
R8 및 R9은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 R8 및 R9은, 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께 지환식 고리를 형성해도 되며；
Z1은, 수소, NR10R11, -OH, 또는 Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 나타내고；
R10 및 R11은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, 시아노(C1-3알킬) 또는 C1-3알킬설포닐C2-4알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
R12 및 R13은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C2-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R12 및 R13은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
R14은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R15은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R16은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R17은, 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고；
R18은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R19은, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R20는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R21은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R22는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
R23는, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R24는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
R25는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R26 및 R27은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C2-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R26 및 R27은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
R28 및 R29은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C2-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R28 및 R29은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
R30는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R31은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R32는, C1-4알킬 또는 C6-10아릴을 나타내며；
<P군>
할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, 및 3~10원 헤테로시클릴.
<Q군>
할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7시클로알킬, -COR19, 및 C1-4알킬로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴.
〔2〕상기 A가 벤젠, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 퀴놀린 또는 피롤인, 〔1〕에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
〔3〕상기 R3가, 수소, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬 또는 C1-3퍼플루오로알킬을 나타내는, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
〔4〕상기 R4가, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-3퍼플루오로알킬, 시아노, 메탄설포닐, 히드록실, 알콕시 또는 아미노를 나타내는, 〔1〕~〔3〕 중 어느 하나에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
〔5〕이하의 군으로부터 선택되는, 〔1〕에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
(1)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(2)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(3)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(4)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메타논；
(5)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(6)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(7)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(8)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(9)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(10)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(11)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴；
(12)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(13)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(14)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(15)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(16)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(17)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(18)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(19)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(20)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(21)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(22)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(23)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(24)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(25)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(26)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(27)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(28)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드；
(29)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(30)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(31)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(32)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(33)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(34)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(35)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(36)　[5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(37)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르복실산；
(38)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(39)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(40)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(41)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(42)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-｛[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸｝-1H-인돌-2-일)-메타논；
(43)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(44)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(45)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(46)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(47)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(48)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(49)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(50)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-메타논；
(51)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(52)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(53)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(54)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(55)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(56)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질-1H-인돌-2-일)-메타논；
(57)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(58)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(59)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(60)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(61)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
(62)　[5-아미노-1-(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(63)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(64)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-부톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(65)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(66)　N-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일｝-메탄설폰아미드；
(67)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(68)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(69)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(70)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(71)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(72)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(73)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(74)　5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(75)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(76)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(77)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(78)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(79)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(80)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(81)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(82)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(83)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
(84)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(85)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(86)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(87)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(88)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(89)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(90)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(91)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일]-메타논；
(92)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르보니트릴；
(93)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(94)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(95)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(96)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(97)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(98)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(99)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(100)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(101)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(102)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(103)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(104)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(105)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(106)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(107)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(108)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(109)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리딘-5'-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(110)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(111)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(112)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(113)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(114)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(115)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(116)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(117)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(118)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(119)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(120)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(121)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(122)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(123)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(124)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(125)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로헥실-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(126)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
(127)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤-2-일)-메타논；
(128)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
(129)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(130)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(131)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(132)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(133)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(134)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(135)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(136)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(137)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(138)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(139)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(140)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(141)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(142)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(143)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(144)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(145)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(146)　[5-아미노-1-(2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(147)　[5-아미노-1-(2-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(148)　[5-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(149)　[5-아미노-1-(2-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(150)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(151)　[5-아미노-1-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(152)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
(153)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(154)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(155)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
(156)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(157)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(158)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(159)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(160)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(161)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(162)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메타논；
(163)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(164)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산；
(165)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(166)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(167)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(168)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(169)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(170)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(171)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(172)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(173)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(174)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(175)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(176)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(177)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-페녹시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(178)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(179)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(180)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(181)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(182)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(183)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(184)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(185)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(186)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(187)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(188)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(189)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-일)-메타논；
(190)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(191)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-4-카르보니트릴；
(192)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(193)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(194)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(195)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(196)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)1H-인돌-2-일]-메타논；
(197)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(198)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(199)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(200)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(201)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
(202)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
(203)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디-피리딘-3-일-1H-피롤-2-일)-메타논；
(204)　[5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(205)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(206)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-3-일)-메타논；
(207)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-6-일)-메타논；
(208)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(209)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(210)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(211)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(212)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(213)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(214)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(215)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(216)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(217)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(218)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(219)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(220)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(221)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(222)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(223)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(224)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(225)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(226)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(227)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-티오펜-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(228)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(229)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-티오펜-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(230)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(231)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(232)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(233)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(234)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(235)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛5-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(236)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(237)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(238)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(239)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(240)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(241)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(242)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(243)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(244)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(245)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(246)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(247)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조푸란-2-일-메타논；
(248)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조[b]티오펜-2-일-메타논；
(249)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조티아졸-2-일-메타논；
(250)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논；
(251)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-클로로-페닐)-메타논；
(252)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-3-일-메타논；
(253)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-7-일-메타논； 및
(254)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-6-일-메타논.
〔6〕〔1〕~〔5〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
〔7〕〔1〕~〔5〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, FGFR 활성 저해제.
〔8〕〔1〕~〔5〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 암의 예방 또는 치료제.
〔9〕상기 암이, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 방광암, 전립선암, 식도암, 혈관신생, 위암, 자궁체암, 난소암, 뇌종양, 대장암, 다발성 골수종, 간세포암, 폐암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 〔8〕에 기재의 암의 예방 또는 치료제.
〔10〕〔1〕~〔5〕중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 되는, 암의 예방 또는 치료방법.
〔11〕암의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 〔1〕~〔5〕중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
〔12〕암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 〔1〕~〔5〕중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명은 이하를 포함한다.
〔101〕이하의 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
[화학식 I]
Figure 112012016235745-pct00002
(화학식 중, R1~R4는, 각각 독립적으로 이하의 기를 나타낸다；
R1은, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
R2는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내며；
또는 R1 및 R2는, 그들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 그 헤테로시클릴 또는 그 헤테로아릴은 할로겐으로 치환되어 있어도 되고；
R3는 수소, C1-5알킬, C6-10아릴C1-6알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
R4는, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4알콕시, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
A는, 5~10원 헤테로아릴 고리 또는 C6-10아릴 고리이며；
R5는 C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C2-4알킬, C1-3알콕실C2-4알콕시C2-4알킬, C2-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C2-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C2-4알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴, 5~10원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C2-6모노히드록시알킬, C2-6디히드록시알킬 또는 C2-6트리히드록시알킬을 나타내고；
R6 및 R7은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각, 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C2-4알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C2-6모노히드록시알킬, C2-6디히드록시알킬, C2-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴, C2-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C2-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C2-4알킬 또는 시아노(C1-3알킬)를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하며；
n은 1~3을 나타내고；
R8 및 R9은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 R8 및 R9은, 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께 지환식 고리를 형성해도 되며；
Z1은, 수소, NR10R11, 히드록실, 또는 Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 나타내고；
R10 및 R11은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C2-4알킬, 시아노(C1-3알킬) 또는 C1-3알킬설포닐C2-4알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
R12 및 R13은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C2-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C2-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R12 및 R13은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
R14은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R15은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R16은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R17은, 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고；
R18은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R19은, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R20는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R21은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R22는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
R23는, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R24는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
R25는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R26 및 R27은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C2-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C2-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R26 및 R27은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
R28 및 R29은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C2-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C2-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R28 및 R29은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
R30는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
R31은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
R32는, C1-4알킬 또는 C6-10아릴을 나타내며；
<P군>
수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, 및 3~10원 헤테로시클릴.
<Q군>
수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, 3~10원 헤테로시클릴아민, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7시클로알킬, -COR19, 및 3~10원 헤테로시클릴.
〔102〕상기 A가 인돌, 아자인돌 또는 피롤인, 〔101〕에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
〔103〕상기 R3가, 수소, C1-4알킬, 아릴C1-4알킬 또는 C1-3퍼플루오로알킬을 나타내는, 〔101〕 또는 〔102〕에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
〔104〕상기 R4가, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-3퍼플루오로알킬, 시아노, 메탄설포닐, 히드록실, 알콕시 또는 아미노를 나타내는, 〔101〕~〔103〕 중 어느 하나에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
〔105〕이하의 군으로부터 선택되는, 〔101〕에 기재의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
(1)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(2)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(3)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(4)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메타논；
(5)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(6)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(7)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(8)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(9)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(10)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(11)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴；
(12)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(13)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(14)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(15)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(16)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(17)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(18)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(19)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(20)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(21)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(22)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(23)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(24)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(25)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(26)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(27)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(28)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드；
(29)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(30)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(31)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(32)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(33)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(34)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(35)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(36)　[5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(37)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르복실산；
(38)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(39)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(40)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(41)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(42)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-｛[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸｝-1H-인돌-2-일)-메타논；
(43)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(44)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(45)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(46)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(47)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(48)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(49)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(50)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-메타논；
(51)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(52)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(53)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(54)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(55)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(56)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질-1H-인돌-2-일)-메타논；
(57)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(58)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(59)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(60)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(61)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
(62)　[5-아미노-1-(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(63)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(64)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-부톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(65)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(66)　N-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일｝-메탄설폰아미드；
(67)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(68)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(69)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(70)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(71)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(72)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(73)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(74)　5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(75)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(76)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(77)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(78)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(79)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(80)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(81)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(82)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(83)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
(84)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(85)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(86)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(87)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(88)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(89)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(90)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(91)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일]-메타논；
(92)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르보니트릴；
(93)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(94)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(95)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(96)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(97)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(98)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(99)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(100)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(101)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(102)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(103)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(104)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(105)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(106)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(107)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(108)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(109)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(110)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(111)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(112)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(113)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(114)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(115)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(116)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(117)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(118)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(119)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(120)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(121)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(122)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(123)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(124)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(125)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로헥실-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(126)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
(127)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤-2-일)-메타논；
(128)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
(129)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(130)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(131)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(132)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(133)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(134)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(135)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(136)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(137)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(138)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(139)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(140)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(141)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(142)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(143)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(144)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(145)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(146)　[5-아미노-1-(2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(147)　[5-아미노-1-(2-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(148)　[5-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(149)　[5-아미노-1-(2-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(150)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(151)　[5-아미노-1-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(152)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
(153)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(154)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(155)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
(156)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(157)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(158)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(159)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(160)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(161)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(162)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메타논；
(163)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(164)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산；
(165)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(166)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(167)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(168)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(169)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(170)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(171)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(172)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(173)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(174)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(175)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(176)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(177)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-페녹시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(178)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(179)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(180)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(181)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(182)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(183)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(184)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(185)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(186)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(187)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(188)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(189)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-일)-메타논；
(190)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(191)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-4-카르보니트릴；
(192)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(193)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(194)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(195)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(196)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)1H-인돌-2-일]-메타논；
(197)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(198)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(199)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(200)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(201)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
(202)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디페닐-1H-피롤-2-일)-메타논； 및
(203)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디-피리딘-3-일-1H-피롤-2-일)-메타논.
〔106〕〔101〕~〔105〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
〔107〕〔101〕~〔105〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, FGFR 활성 저해제.
〔108〕〔101〕~〔105〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 암의 예방 또는 치료제.
〔109〕상기 암이, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 방광암, 전립선암, 식도암, 혈관신생, 위암, 자궁체암, 난소암, 뇌종양, 대장암, 다발성 골수종, 간세포암, 폐암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 〔108〕에 기재의 암의 예방 또는 치료제.
〔110〕〔101〕~〔105〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 되는, 암의 예방 또는 치료방법.
〔111〕암의 예방 또는 치료제 제조를 위한, 〔101〕~〔105〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
〔112〕암의 예방 또는 치료를 위한, 〔101〕~〔105〕 중 어느 하나에 기재의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 암조직 내에 있어서의 FGFR 패밀리 키나아제 저해작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은, 암으로 변화되어 있는(표적 유전자가 아닌) 새로운 유전자에 대해서도 약효를 나타낼 수 있어, 지금까지 효과가 없었던 암을 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명은, 아미노피라졸 유도체 및 그의 이용에 관한 것이다. 본 발명자들은, 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 처음으로 합성하고, 그 화합물 또는 그의 염이 FGFR 패밀리 키나아제 저해작용을 갖는 것을 발견하였다.
본 명세서에 있어서의 「알킬」은, 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하고 유도되는 1가의 기로, 골격 중에 헤테로원자 또는 불포화 탄소-탄소결합을 함유하지 않고, 수소 및 탄소원자를 함유하는 히드로카르빌 또는 탄화수소기 구조의 부분집합을 갖는다. 알킬기는 직쇄상 및 분지쇄상의 구조를 포함한다. 알킬기로서는, 바람직하게는 탄소원자수 1~6(C1-6, 이하「Cp-q」란 탄소원자수가 p~q개인 것을 의미한다.)의 알킬기, C1-5알킬기, C1-4알킬기, C1-3알킬기 등을 들 수 있다.
알킬로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 3,3-디메틸부틸기, 헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알케닐」은, 1개 이상의 이중결합(2개의 인접 SP2 탄소원자)을 갖는 1가의 탄화수소기이고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 포함한다. 이중결합 및 치환분(존재하는 경우)의 배치에 의해, 이중결합의 기하학적 형태는, 엔트게겐(E) 또는 츠잠멘(Z), 또는 시스 또는 트랜스 배치를 취할 수 있다. 알케닐기로서, 바람직하게는, C2-6알케닐기 등을 들 수 있다.
알케닐로서, 구체적으로는, 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기(시스, 트랜스를 포함한다), 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알키닐」은, 1개 이상의 삼중결합(2개의 인접 SP 탄소원자)을 갖는, 1가의 탄화수소기이고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 포함한다. 바람직하게는 C2-6알키닐기를 들 수 있다.
알키닐로서는 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파길기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
알케닐 또는 알키닐에는, 각각 1개 또는 2개 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「시클로알킬」은, 포화 또는 부분적으로 포화된 환상의 1가의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 단환(單環), 비시클로 고리, 스피로 고리를 포함한다. 시클로알킬로서, 바람직하게는, C3-7시클로알킬기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「시클로알킬알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「시클로알킬」로 치환한 기를 의미한다. 시클로알킬알킬로서, 바람직하게는, C3-7시클로알킬C1-3알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로원자」는, 질소원자(N), 산소원자(O) 또는 황원자(S)를 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「할로겐」은, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서의 「할로알킬」은, 동일 또는 상이한, 바람직하게는 1~9개, 더욱 바람직하게는 1~5개의 상기 「할로겐원자」가 상기 「알킬」에 결합한 기를 나타낸다.
구체적으로는, 예를 들면, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 퍼플루오로알킬기(예를 들면, 트리플루오로메틸기, -CF2CF3 등), 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시」는, 상기 정의의 「알킬」이 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 바람직하게는 C1-4알콕시기, C1-3알콕시기 등을 들 수 있다. 알콕시로서, 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「할로알콕시」는, 동일 또는 상이한, 바람직하게는 1~9개, 더욱 바람직하게는 1~5개의 상기 「할로겐원자」가 상기 「알콕시」에 결합한 기를 나타낸다.
구체적으로는, 예를 들면, 클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴」은, 1가의 방향족 탄화수소 고리를 의미하고, 바람직하게는 C6-10아릴 등을 들 수 있다. 아릴로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기(예를 들면, 1-나프틸기, 2-나프틸기) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「지환식 고리」는, 1가의 비방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 지환식 고리는, 고리 중에 불포화 결합을 가져도 되고, 2개 이상의 고리를 갖는 다환성의 기여도 된다. 또한 고리를 구성하는 탄소원자는 산화되어 카르보닐을 형성해도 된다. 지환식 고리를 구성하는 원자의 수는, 바람직하게는 3~10이다(3~10원 지환식 고리). 지환식 고리로서는, 예를 들면, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴」은, 고리를 구성하는 원자 중에 바람직하게는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는 방향족성의 1가의 복소환기를 의미한다. 헤테로아릴은, 부분적으로 포화되어 있어도 되고, 단환이어도 되며 축합환(예를 들면, 벤젠 고리 또는 단환 헤테로아릴 고리와 축합한 2환식 헤테로아릴)이어도 된다. 고리를 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 5~10이다(5~10원 헤테로아릴).
헤테로아릴로서는 구체적으로는, 예를 들면, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈옥사디아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 아자인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조디옥솔릴기, 인돌리디닐기, 이미다조피리딜기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로시클릴」은, 고리를 구성하는 원자 중에 바람직하게는 1~5개의 헤테로원자를 함유하는, 비방향족의 1가의 복소환기를 의미한다. 헤테로시클릴은, 고리 중에 이중, 삼중결합을 가지고 있어도 되고, 탄소원자는 산화되어 카르보닐을 형성해도 되며, 단환이어도 되고 축합환이어도 된다. 고리를 구성하는 원자의 수는 바람직하게는 3~10이다(3~10원 헤테로시클릴).
헤테로시클릴로서는 구체적으로는, 예를 들면, 옥세타닐기, 디히드로푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 디히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피리딜기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 티아디아졸리디닐기, 아제티디닐기, 옥사졸리돈기, 벤조디옥사닐기, 벤즈옥사졸릴기, 디옥솔라닐기, 디옥사닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아릴알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「아릴」로 치환한 기를 의미한다. 아릴알킬로서는, 바람직하게는 C6-10아릴C1-4알킬, C6-10아릴C1-3알킬 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로아릴알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로아릴」로 치환한 기를 의미한다. 헤테로아릴알킬로서, 바람직하게는, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 티에닐메틸기, 피리딜메틸기, 피리미딜메틸기, 퀴놀릴메틸기, 피리딜에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로시클릴알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의 「헤테로시클릴」로 치환한 기를 의미한다. 헤테로시클릴알킬로서, 바람직하게는, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들면, 모르폴리닐메틸기, 모르폴리닐에틸기, 티오모르폴리닐메틸기, 피롤리디닐메틸기, 피페리디닐메틸기, 피페라지닐메틸기, 피페라지닐에틸기, 옥세타닐메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「모노히드록시알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 1개의 수소원자를 1개의 수산기로 치환한 기를 의미한다. 모노히드록시알킬로서, 바람직하게는, C1-6모노히드록시알킬, C2-6모노히드록시알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기 등이 이것에 포함된다.
본 명세서에 있어서의 「디히드록시알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 2개의 수소원자를 2개의 수산기로 치환한 기를 의미한다. 디히드록시알킬로서, 바람직하게는, C1-6디히드록시알킬, C2-6디히드록시알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면 1,2-디히드록시에틸기, 1,2-디히드록시프로필기, 1,3-디히드록시프로필기 등이 이것에 포함된다.
본 명세서에 있어서의 「트리히드록시알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 3개의 수소원자를 3개의 수산기로 치환한 기를 의미한다. 트리히드록시알킬로서, 바람직하게는, C1-6트리히드록시알킬, C2-6트리히드록시알킬 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의의 「알콕시」로 치환한 기를 의미한다. 알콕시알킬로서, 바람직하게는, C1-3알콕시C1-4알킬, C1-3알콕시C2-4알킬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시에틸 등이 이것에 포함된다.
본 명세서에 있어서의 「알콕시알콕시알킬」은, 상기 정의 「알콕시알킬」 중의 말단의 알킬 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의의 「알콕시」로 치환한 기를 의미한다. 알콕시알콕시알킬로서, 바람직하게는, C1-3알콕시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-3알콕시C2-4알콕시C2-4알킬 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「아미노알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 아미노기로 치환한 기를 의미한다. 아미노알킬기로서, 바람직하게는, C1-4아미노알킬, C2-4아미노알킬 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬아미노」는, 상기 정의의 「알킬」이 1개 결합한 아미노기인 것을 의미한다. 알킬아미노로서, 바람직하게는, C1-4알킬아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「디알킬아미노」는, 상기 정의의 「알킬」이 2개 결합한 아미노기인 것을 의미하고, 그 알킬은 동일해도 되고 상이해도 된다. 디알킬아미노로서, 바람직하게는, 디(C1-4알킬)아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬아미노알킬」은, 상기 정의의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의의 「알킬아미노」로 치환한 기를 의미한다. 알킬아미노알킬로서, 바람직하게는, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C2-4알킬 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「디알킬아미노알킬」은, 상기 정의의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를, 상기 정의의 「디알킬아미노」로 치환한 기를 의미한다. 디알킬아미노알킬로서, 바람직하게는, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C2-4알킬 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「헤테로시클릴아미노」는, 상기 정의의 「헤테로시클릴」이 1개 결합한 아미노기인 것을 의미한다. 헤테로시클릴아미노로서, 바람직하게는, 3~10원 헤테로시클릴아미노 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「시아노알킬」은, 상기 정의의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를 시아노기로 치환한 기를 의미한다. 시아노알킬로서, 바람직하게는, 시아노(C1-3알킬) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「알킬설포닐」은, 상기 정의의 「알킬」이 결합한 설포닐기(즉, 알킬-SO2-)인 것을 의미한다. 알킬설포닐로서, 바람직하게는, C1-3알킬설포닐 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, i-프로필설포닐 등이 이것에 포함된다.
본 명세서에 있어서의 「알킬설포닐알킬」은, 상기 정의 「알킬」 중의 임의의 수소원자를 상기 정의의 「알킬설포닐」로 치환한 기를 의미한다. 알킬설포닐알킬로서, 바람직하게는, C1-3알킬설포닐C1-4알킬, C1-3알킬설포닐C2-4알킬 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 프리체여도, 약리학적으로 허용되는 염이어도 본 발명에 포함된다. 이러한 「염」으로서는, 예를 들면, 무기산염, 유기산염, 무기 염기염, 유기 염기염, 산성 또는 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.
무기산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 초산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 구연산염, 락트산염, 말산염, 스테아르산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 특히 바람직한 염은, 말산염이다.
무기 염기염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있고, 유기 염기염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민염, N,N-디벤질에틸렌 디아민염 등을 들 수 있다.
산성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 아스파라긴산염, 글루타민산염 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 대기 중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되거나, 수화물로 되는 경우가 있어, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 다른 어느 한 종의 용매를 흡수하여, 용매화물로 되는 경우가 있어, 그러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 화합물의 구조상 생기는 모든 이성체(기하이성체, 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등) 및 이성체 혼합물은, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에는, 결정 다형이 존재하는 경우가 있어, 그 모든 다형체는, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에는, 그의 프로드러그가 포함된다. 프로드러그란, 화학적 또는 대사적으로 분해 가능한 기를 가져, 생체에 투여된 후, 원래의 화합물로 복원하여 본래의 약효를 나타내는 본 발명 화합물의 유도체로, 공유 결합에 의하지 않는 복합체 및 염을 포함한다.
본 발명의 화합물에는, 그 분자 내의 하나 이상의 원자가 동위체로 치환된 것이 포함된다. 본 발명에 있어서 동위체란, 원자번호(양자 수)가 동일하고, 질량 수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자를 의미한다. 본 발명 화합물에 포함되는, 동위체의 치환 대상이 되는 원자의 예로서는, 수소원자, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 인원자, 황원자, 불소원자, 염소원자 등이 있고, 그들의 동위체에는, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히, 3H나 14C와 같은, 방사능을 발하여 붕괴하는 방사성 동위체는, 의약품 또는 화합물의 체내 조직 분포시험 등을 행할 때 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않아, 존재량이 거의 변하지 않고, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위체 치환체는, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물로서, 바람직하게는, 이하와 같다.
상기 R1은, 바람직하게는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3이다.
상기 R1은, 보다 바람직하게는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다. 여기서 말하는 5~10원 헤테로아릴로서는 구체적으로는 이미다졸릴기, 티에닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피라졸릴기가 특히 바람직하고, 3~10원 헤테로시클릴로서는 구체적으로는 모르폴리닐기, 테트라히드로피리딜기, 피페리디닐기가 특히 바람직하다.
상기 R2는, 바람직하게는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3이다.
상기 R2는, 보다 바람직하게는, 수소, 할로겐, C1-4할로알킬, C1-6알킬, -OR5, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴이다. 여기서 말하는 5~10원 헤테로아릴로서는 구체적으로는 피리딜기가 특히 바람직하다.
상기 R1 및 상기 R2는, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 여기서, 그 헤테로시클릴 또는 그 헤테로아릴은 할로겐원자를 치환기에 가질 수 있다. 결합하고 있는 원자와 함께 형성하는 3~10원 헤테로시클릴로서는 구체적으로는 디옥솔라닐기, 디옥사닐기가 특히 바람직하다.
상기 R3는, 바람직하게는, 수소, C1-5알킬, C6-10아릴C1-6알킬 또는 C1-4할로알킬이고, 보다 바람직하게는, 수소, C1-4알킬, C6-10아릴C1-4알킬 또는 C1-3퍼플루오로알킬이고, 특히 바람직하게는 C1알킬이다.
상기 R4는, 바람직하게는, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4알콕시, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3이다.
상기 R4는, 보다 바람직하게는, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-3퍼플루오로알킬, 시아노, 메탄설포닐, 히드록실, 알콕시 또는 아미노이고, 특히 바람직하게는, 수소, 또는 할로겐이다.
상기 A 고리는, 다음의 식：
Figure 112012016235745-pct00003
으로 표시되는 기(본 명세서에 있어서 간단히 「A」라고 하는 경우가 있다.)이다. A 고리로서, 바람직하게는, 5~10원 헤테로아릴 고리 또는 C6-10아릴 고리이고, 보다 바람직하게는, 벤젠, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 퀴놀린 또는 피롤이며, 특히 바람직하게는 인돌 또는 피롤이다.
상기 R5는, 바람직하게는, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C1-3알콕시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴, 5~10원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬이다.
상기 R5는, 보다 바람직하게는, C1-5알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴이다. 여기서 말하는 3~10원 헤테로시클릴알킬로서는, 구체적으로는 피페라지닐에틸기, 옥세타닐메틸기, 모르폴리닐에틸기가 특히 바람직하고, 3~10원 헤테로시클릴로서는 구체적으로는 옥세타닐기, 테트라히드로피라닐기가 특히 바람직하다.
상기 R6 및 상기 R7은, 바람직하게는 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각, 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C2-4알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬, C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 또는 시아노(C1-3알킬)이다.
상기 R6 및 상기 R7은, 보다 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소, C1-3알콕시C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 또는 C1-6디히드록시알킬이다. 여기서 말하는 3~10원 헤테로시클릴알킬로서는 구체적으로는 모르폴리닐에틸기가 특히 바람직하고, 여기서 말하는 5~10원 헤테로아릴알킬로서는 피리딜에틸기가 특히 바람직하다.
또는, 상기 R6 및 상기 R7은, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
상기 n은 1~3의 정수를 나타내고, 바람직하게는 n은 1이다.
상기 R8 및 상기 R9은, 바람직하게는 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
또는, 상기 R8 및 상기 R9은, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께 지환식 고리를 형성할 수 있다.
상기 Z1은, 바람직하게는, 수소, NR10R11, -OH, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는, NR10R11 또는 -OH, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴이다. 여기서 말하는 3~10원 헤테로시클릴로서는, 구체적으로는 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기가 특히 바람직하다.
상기 R10 및 상기 R11은, 바람직하게는 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, 시아노(C1-3알킬) 또는 C1-3알킬설포닐C1-4알킬이고, 보다 바람직하게는, C1-4알킬, C2-6알키닐, 또는 C1-3알콕시C2-4알킬이다.
또는, 상기 R10 및 상기 R11은, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
상기 R12 및 상기 R13은, 바람직하게는 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리이고, 보다 바람직하게는, 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬이다.
또는, 상기 R12 및 상기 R13은, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 특히 바람직하게는 3~10원 헤테로시클릴알킬이고, 구체적으로는 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기가 보다 바람직하다.
상기 R14은, 바람직하게는, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는, C1-4알킬, C1-4할로알킬이다.
상기 R15은, 바람직하게는, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R16은, 바람직하게는, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 C1-4알킬이다.
상기 R17은, 바람직하게는, 수소 또는 C1-4알킬이고, 보다 바람직하게는 수소이다.
상기 R18은, 바람직하게는, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는, C1-4알킬이다.
상기 R19은, 바람직하게는, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는, 수소, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다. 여기서 말하는 3~10원 헤테로시클릴로서는, 구체적으로는 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기가 보다 바람직하다.
상기 R20는, 바람직하게는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R21은, 바람직하게는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R22는, 바람직하게는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이다.
상기 R23는, 바람직하게는, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R24는, 바람직하게는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이다.
상기 R25는, 바람직하게는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R26 및 상기 R27은, 바람직하게는 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리이다.
또는, 상기 R26 및 상기 R27은, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
상기 R28 및 상기 R29은, 바람직하게는 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리이다.
또는, 상기 R28 및 상기 R29은, 바람직하게는, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
상기 R30는, 바람직하게는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R31은, 바람직하게는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴이다.
상기 R32는, 바람직하게는, C1-4알킬 또는 C6-10아릴이다.
상기 P군에 포함되는 치환기로서, 바람직하게는, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, 또는 3~10원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는, 할로겐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시, 또는 3~10원 헤테로시클릴이다. 여기서 말하는 3~10원 헤테로시클릴로서는, 구체적으로는 모르폴리닐기가 특히 바람직하다.
상기 Q군에 포함되는 치환기로서, 바람직하게는, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7시클로알킬, -COR19, 또는 C1-4알킬로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-6모노히드록시알킬, -SO2R16, C3-7시클로알킬, -COR19, 또는 C1-4알킬로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴이다. 여기서 말하는 3~10원 헤테로시클릴로서는 구체적으로는 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기가 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, 구체적으로는, 예를 들면 이하의 화합물을 들 수 있다.
(1)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(2)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(3)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(4)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메타논；
(5)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(6)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(7)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(8)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(9)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(10)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(11)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴；
(12)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(13)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(14)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(15)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(16)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(17)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(18)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(19)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(20)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(21)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(22)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(23)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(24)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(25)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(26)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(27)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(28)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드；
(29)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(30)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(31)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(32)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(33)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(34)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(35)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(36)　[5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(37)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르복실산；
(38)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(39)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(40)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(41)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(42)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-｛[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸｝-1H-인돌-2-일)-메타논；
(43)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(44)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(45)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(46)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(47)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(48)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
(49)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(50)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-메타논；
(51)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(52)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
(53)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(54)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(55)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(56)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질-1H-인돌-2-일)-메타논；
(57)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(58)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(59)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(60)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(61)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
(62)　[5-아미노-1-(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(63)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(64)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-부톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(65)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(66)　N-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일｝-메탄설폰아미드；
(67)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(68)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(69)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(70)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(71)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(72)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(73)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(74)　5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(75)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(76)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(77)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(78)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(79)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(80)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(81)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(82)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(83)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
(84)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(85)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(86)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(87)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(88)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(89)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(90)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(91)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일]-메타논；
(92)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르보니트릴；
(93)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(94)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(95)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(96)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(97)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(98)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(99)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(100)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(101)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(102)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(103)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(104)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(105)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(106)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(107)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(108)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(109)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리딘-5'-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(110)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(111)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(112)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(113)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(114)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(115)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(116)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(117)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(118)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(119)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(120)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(121)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(122)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(123)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(124)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(125)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로헥실-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(126)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
(127)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤-2-일)-메타논；
(128)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
(129)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(130)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(131)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(132)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(133)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(134)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(135)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(136)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(137)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(138)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(139)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(140)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(141)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(142)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(143)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(144)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(145)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(146)　[5-아미노-1-(2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(147)　[5-아미노-1-(2-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(148)　[5-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(149)　[5-아미노-1-(2-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(150)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(151)　[5-아미노-1-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
(152)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
(153)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(154)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(155)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
(156)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(157)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(158)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(159)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(160)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(161)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(162)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메타논；
(163)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(164)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산；
(165)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(166)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(167)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(168)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(169)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(170)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(171)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
(172)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(173)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(174)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(175)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(176)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(177)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-페녹시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(178)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(179)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(180)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(181)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(182)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(183)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(184)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(185)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(186)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(187)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(188)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(189)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-일)-메타논；
(190)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(191)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-4-카르보니트릴；
(192)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(193)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(194)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(195)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(196)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)1H-인돌-2-일]-메타논；
(197)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(198)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(199)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(200)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
(201)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
(202)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
(203)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디-피리딘-3-일-1H-피롤-2-일)-메타논；
(204)　[5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(205)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(206)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-3-일)-메타논；
(207)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-6-일)-메타논；
(208)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(209)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(210)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(211)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(212)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(213)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(214)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(215)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
(216)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
(217)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(218)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(219)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(220)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
(221)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(222)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(223)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(224)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(225)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(226)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(227)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-티오펜-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(228)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(229)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-티오펜-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
(230)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(231)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(232)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(233)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(234)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(235)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛5-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(236)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
(237)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(238)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(239)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
(240)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(241)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(242)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(243)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(244)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(245)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(246)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
(247)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조푸란-2-일-메타논；
(248)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조[b]티오펜-2-일-메타논；
(249)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조티아졸-2-일-메타논；
(250)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논；
(251)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-클로로-페닐)-메타논；
(252)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-3-일-메타논；
(253)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-7-일-메타논； 및
(254)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-6-일-메타논.
이와 같은 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 섬유아세포 증식인자 수용체(FGFR) 패밀리 키나아제의 저해작용을 갖는 화합물로서 유용하여, 암(예를 들면, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 방광암, 전립선암, 식도암, 혈관신생, 위암, 자궁체암, 난소암, 뇌종양(신경교아세포종(g1iob1astoma)을 포함한다.), 대장암, 다발성 골수종, 간세포암, 폐암(소세포성 폐암 및 비소세포성 폐암을 포함한다.) 및 갑상선암 등)의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 관용되고 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등으로서 제제화할 수 있다. 제제화에는 통상 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화된다.
예를 들면, 경구제제를 제조하는데는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 부형제, 추가로 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다.
이들 성분으로서는 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유；유동 파라핀, 스쿠알란, 고형 파라핀 등의 탄화수소；미리스트산 옥틸도데실, 미리스트산 이소프로필 등의 에스테르유；세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올；실리콘 수지；실리콘 오일；폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄산 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제；히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자；에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올；글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올；글루코오스, 수크로오스 등의 당；무수 규산, 규산 알루미늄마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 예를 들면 젖당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아검, 트래거캔스, 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다.
착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다.
이들 정제·과립제에는 당의, 기타 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장 없다. 또한, 시럽제나 주사용제제 등의 액제를 제조할 때는, 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 의해 제제화한다.
외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉 제제화에 있어서 사용하는 기제원료로서는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하다. 사용하는 기제원료로서 구체적으로는, 예를 들면 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 추가로 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부·방곰팡이제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있으나, 본 발명의 외용제의 기제원료는 이들에 한정되지 않는다.
또한, 필요에 따라 분화 유도작용을 갖는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합하는 것도 가능하다. 또한 상기 기제원료의 첨가량은, 통상 외용제의 제조에 있어서 설정되는 농도가 되는 양이다.
발명의 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물을 투여하는 경우, 그 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 사용되는 방법에 의해 경구투여여도 되고 비경구투여여도 된다. 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등의 제로서 제제화하여 투여할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여형태·염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
투여량은 환자의, 질환의 종류, 증상의 정도, 환자의 연령, 성차, 약제에 대한 감수성차 등에 따라 현저히 다르나, 통상 성인으로서 1일당, 약 0.03-1000 ㎎, 바람직하게는 0.1-500 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.1-100 ㎎을 1일 1~수 회로 나눠 투여한다. 주사제의 경우는, 통상 약 1 ㎍/㎏~3000 ㎍/㎏이고, 바람직하게는 약 3 ㎍/㎏~1000 ㎍/㎏이다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서는, 원료 화합물·각종 시약은, 염이나 수화물 또는 용매화물을 형성하고 있어도 되고, 모두 출발원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다.
사용하는 용매에 대해서도, 출발원료, 시약 등에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않는 것은 물론이다.
각종 이성체(예를 들면 기하이성체, 비대칭탄소에 기초하는 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체, 등)는, 통상의 분리수단, 예를 들면 재결정, 디아스트레오머염법, 효소 분할법, 각종 크로마토그래피(예를 들면 박층 크로마토그래피, 칼럼크로마토그래피, 고속액체크로마토그래피, 가스크로마토그래피, 등)를 사용함으로써 정제하여, 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성되어 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물의 상태로 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 당해 화합물의 염 또는 수화물로서 얻어지는 경우, 당해 화합물의 프리체로 통상의 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명의 화합물의 단리·정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작을 적용해서 행할 수 있다.
본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은, 대조로써 본 명세서에 포함된다.
이하에, 본 발명의 화합물의 일반적 제조방법 및 실시예를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법에 의해 합성할 수 있으나, 그 일부를 이하의 스킴으로 설명한다. 스킴은 예시이고, 본 발명은, 명시된 화학반응 및 조건에만 제한되지 않는다. 이하의 스킴의 경우는, 명확하게 이해되도록 하기 위해 일부의 치환기가 제외되어 있는 경우가 있으나, 이들은 스킴의 개시의 제한을 의도하는 것은 아니다. 본 발명의 대표적 화합물은, 적절한 중간체, 공지의 화합물, 및 시약을 사용하여 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 조제
스킴 A에서는, 화학식 I의 화합물을 조제하는 방법을 기재한다.
여기서, 이하의 스킴 및 일반적 제조방법에 있어서, R1 등의 정의는, 각 스킴 및 일반적 제조방법에 나타내는 바와 같고, R33~R37은 다음과 같이 정의된다：
R33는 알킬기를 나타낸다.
R34 및 R35는, 알킬기를 나타내거나, 또는 복수의 R34끼리 또는 복수의 R35끼리가 함께 고리를 형성한다.
R36는, 알킬기를 나타내거나, 또는 복수의 R36끼리가 함께 고리를 형성한다.
R37은, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
스킴 A
R1, R2, R3 및 R4가, 상기 화학식 I으로 나타내어지는 화합물과 동일한 정의인 화학식 I의 화합물은, 이하에 기재되는 방법으로 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00004
화학식 1의 카르복실산에스테르와, 아세토니트릴에 염기작용시켜서 생성한 아세토니트릴 음이온과의 반응에 의해, 화학식 2의 2-케토아세토니트릴을 얻는다.
화학식 1의 화합물은, 시판되고 있거나, 또는 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들면, 인돌-2-카르복실산에틸에스테르, 벤조푸란-2-카르복실산에틸에스테르, 벤조티오펜-2-카르복실산메틸에스테르, 피롤-2-카르복실산메틸에스테르, 퀴놀린-6-카르복실산메틸에스테르와 같은 화학식 1 아릴/헤테로아릴카르복실산에스테르는, 시판되고 있다. 다른 것은, 상당하는 카르복실산을, 산(예를 들면 황산 등) 존재하, 알코올(R33OH) 중, 가열함으로써 조제할 수 있다. 또는, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올 등) 중, 트리메틸실릴디아조메탄, 또는 디아조메탄과의 반응에 의해, R33가 메틸기인 화학식 1의 메틸에스테르를 조제할 수 있다.
화학식 2의 화합물은, 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 아세토니트릴을 염기(예를 들면, 리튬디이소프로필아미드, n-부틸리튬 등)로 처리하고, 계속해서 생성된 아세토니트릴 음이온과, 아릴/헤테로아릴카르복실산에스테르와 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
화학식 3의 화합물은, 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 화학식 2의 2-케토아세토니트릴과 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈을 용매(예를 들면, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등) 중, 반응시킴으로써, 화학식 3의 2-케토-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴을 조제할 수 있다.
화학식 4의 화합물은, 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 화학식 2의 2-케토아세토니트릴과 트리알킬오르토포메이트를, 용매(예를 들면, 아세토니트릴, 클로로포름, 무수 초산 등) 중, 가열하 반응시킴으로써, 화학식 4의 2-케토-3-알콕시-아크릴로니트릴을 조제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 화학식 3의 2-케토-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴과, 화학식 5의 벤즈이미다졸-5-일-히드라진을, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하, 또는 비존재하, 용매(예를 들면, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드 등) 중, 반응시킴으로써, 또는, 화학식 4의 2-케토-3-알콕시-아크릴로니트릴과 화학식 5의 벤즈이미다졸-5-일-히드라진, 또는 화학식 5의 히드라진을 보호한 화합물(예를 들면, N-벤즈히드릴리덴-N'-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진, N'-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진카르복실산tert-부틸에스테르, N-tert-부톡시카르보닐-N'-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진카르복실산tert-부틸에스테르 등)을, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하, 또는 비존재하, 용매(예를 들면, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드 등) 중, 반응시킴으로써, 화학식 I의 5-아미노-케토피라졸을 조제할 수 있다.
A 고리가 인돌, 또는 피롤과 같이 NH기를 갖는 화합물의 합성은, 경우에 따라서는, NH기를 보호한 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 화학식 3 또는 화학식 4와 화학식 5의 반응에 의해 아미노피라졸 고리를 형성한 후에, 탈보호하여, A 고리가 NH기를 갖는, 화학식 I을 얻는다.
인돌의 보호기는, 아릴설포닐기(예를 들면, 벤젠설포닐기, 톨루엔설포닐기 등) 등을 사용할 수 있다.
A 고리가 아릴설포닐기로 보호된 인돌 고리인 화학식 1은, A 고리가 무보호의 인돌인 화학식 I을, 염기(예를 들면, 수소화나트륨, 디이소프로필에틸아민 등) 존재하, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등) 중, 아릴설포닐 클로라이드(예를 들면, 할로겐화벤질, 할로겐화 p-메톡시벤질 등)를 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
피롤의 보호기는, 벤질기(예를 들면, 벤질기, p-메톡시벤질기 등) 등을 사용할 수 있다. A가 벤질기로 보호된 피롤 고리인 화학식 1은, A가 무보호의 피롤인 화학식 I을, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등) 중, 할로겐화벤질(예를 들면, 염화벤질, 브롬화벤질, 4-메톡시벤질 브로마이드 등)을 작용시킴으로써 얻을 수 있다.
목적으로 하는 R1, 또는 R2를 갖는 화학식 1의 화합물이 시판되고 있지 않은 경우, 이하의 (a)~(y)의 방법으로 목적으로 하는 R1 또는 R2를 갖는, 화학식 1의 에스테르를 합성한 후, 스킴 A와 동일한 방법으로, 화학식 I을 합성할 수 있다. 또는, 변환 가능한 치환기 R1 또는 R2를 갖는 화학식 I의 화합물을 합성한 후에, 목적으로 하는 치환기 R1 또는 R2로 변환함으로써 합성할 수 있다.
치환기 R1, R2의 변환은, 이하에 기재되는 방법(a) 또는 (y) 중 어느 하나에 의해 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00005
방법(a)
R1이 에테르(-OR5)인 화학식 I의 화합물은, R1이 히드록실기인 화학식 6의 화합물과 알코올(R5OH)의 미쯔노부 반응에 의해, 또는 염기 존재하, R1이 히드록실기인 화학식 6의 화합물과 할로겐이나 알킬설포닐옥시기와 같은 이탈기 X를 갖는 R5X와의 에테르화 반응에 의해 조제할 수 있다.
또는, R1이 에테르(-OR5)인 화학식 1의 에스테르체는, R1이 히드록실기를 갖는 화학식 7의 에스테르체와 알코올(R5OH)의 미쯔노부 반응, 또는 염기 존재하, 화학식 7의 에스테르체와 할로겐이나 알킬설포닐옥시기와 같은 이탈기 X를 갖는 R5X와의 에테르화 반응에 의해 조제할 수 있다.
R1이 에테르(-OR5)인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 에테르(-OR5)인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
미쯔노부 반응은, 일반적으로 히드록실기를 갖는 화합물과 알코올(R5OH)을, 아조화합물(예를 들면, 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등), 포스핀(예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리n-부틸포스핀 등) 존재하, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에서 행할 수 있다.
에테르화 반응은, 일반적으로 히드록실기를 갖는 화합물과 할로겐 또는 알킬설포닐옥시기와 같은 이탈기 X를 갖는 R5X를, 염기(예를 들면, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 중, 가열함으로써 행할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00006
방법(b)
R1이 아미노기(NR6R7)인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물로부터, 염기(예를 들면, 탄산세슘, tert-부틸옥시나트륨, 인산칼륨 등), 리간드(예를 들면, N,N-디메틸글리신, 1,10-페난트롤린, 트리tert-부틸포스핀 등) 존재하, 구리 촉매(예를 들면, 요오드화구리 등) 또는 팔라듐 촉매(예를 들면, 초산팔라듐 등)를 사용하여, 용매(예를 들면, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산 등) 중, 아민(NR6R7)과 실온 또는 가열하 반응함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00007
방법(c)
R1이 아미노메틸기(-(CR8R9)nZ1, R8＝R9＝H)인 화학식 I의 화합물은, 알데히드기를 갖는 화학식 9의 화합물과 아민(NHR8R9)의 환원적 아미노화에 의해 얻을 수 있다. 또는, 알데히드기를 갖는 화학식 10의 에스테르체와 아민(NHR8R9)의 환원적 아미노화에 의해, R1이 아미노메틸기(-(CR8R9)nZ1, R8＝R9＝H)인 화학식 1의 에스테르체를 얻을 수 있다. R1이 아미노메틸기(-(CR8R9)nZ1, R8＝R9＝H)인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 아미노메틸기(-(CR8R9)nZ1, R8＝R9＝H)인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
환원적 아미노화 반응은, 일반적으로 알데히드와 아민(NHR8R9)을, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올 등) 중, 경우에 따라서는 산(예를 들면, 초산 등) 존재하, 0도~실온에서, 환원제(예를 들면, 트리아세톡시보로하이드라이드나트륨, 시아노보로하이드라이드나트륨, 수소화붕소나트륨 등)를 사용하여 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00008
방법(d)
R1이 아미드(CONR12R13)인 화학식 I의 화합물은, 화학식 11의 카르복실산과 아민(NHR12R13)을 축합제 존재하 반응함으로써 조제할 수 있다.
일반적으로, 아미드의 합성은, 카르복실산을, 할로겐화제(예를 들면, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등) 또는 활성화제(예를 들면, 클로로포름산에틸 등)로, 할로겐화아실 또는 활성화 에스테르로 변환한 후, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등) 중, 아민(NHR12R13)을 반응시킴으로써 행한다.
또는, 카르복실산을, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등) 중, 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등) 존재하, 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드, 등)로 활성 에스테르를 합성한 후, 아민(NHR12R13)과 처리함으로써 행한다.
Figure 112012016235745-pct00009
Figure 112012016235745-pct00010
방법(e)
R1이 설피드(-SR14)인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물과 티올을, 염기(예를 들면, 탄산세슘, 리튬헥사메틸 디실라지드, 인산칼륨 등), 촉매(예를 들면, 요오드화구리, 초산팔라듐 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디메틸설폭시드, 1,2-디메톡시에탄 등) 중, 가열하 반응함으로써 조제할 수 있다.
R1이 설피드(-SR14)인 화학식 1의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르와 티올을, 염기(예를 들면, 탄산세슘, 리튬헥사메틸 디실라지드, 인산칼륨 등), 촉매(예를 들면, 요오드화구리, 초산팔라듐 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디메틸설폭시드, 1,2-디메톡시에탄 등) 중, 가열하 반응함으로써 조제할 수 있다.
또는, 화학식 12의 에스테르를 용매(예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 저온(-80도~0도)하, 염기(예를 들면, n-부틸리튬 등)를 작용시킨 후, 알킬설피드 또는 디알킬디설피드를 작용시킴으로써 조제할 수 있다. R1이 설피드(-SR14)인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 설피드(-SR14)인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00011
방법(f)
R1이 설폭시드(-SO2R15)인 화학식 I의 화합물은, 설피드기(-SR15)를 갖는 화학식 13의 화합물을, 용매중(예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올, 물 등), 산화제(예를 들면, m-클로로과안식향산, 옥손, 과산화수소 등)로 처리함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00012
방법(g)
R1이 설폰(-SO2R16)인 화학식 I의 화합물은, 설피드(-SR16)를 갖는 화학식 14의 화합물을, 용매중(예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올, 물 등), 산화제(예를 들면, m-클로로과안식향산, 옥손, 과산화수소 등)로 처리함으로써 조제할 수 있다.
R1이 설폰(-SO2R16)인 화학식 1의 에스테르는, 화학식 15의 설피드를, 용매중(예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올, 물 등), 산화제(예를 들면, m-클로로과안식향산, 옥손, 과산화수소 등)로 처리함으로써 조제할 수 있다. R1이 설폰(-SO2R16)인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 설폰(-SO2R16)인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00013
방법(h)
R1이 알킬설폰아미드(-NR17SO2R18)인 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐인 화학식 8과 구리 등의 금속 존재하, 알킬 또는 아릴설폰아미드(HNR17SO2R18)와의 반응에 의해 조제할 수 있다. 또는, 아미노기(-NHR17)를 갖는 화학식 16과 알킬 또는 아릴설포닐 할라이드 등과의 반응에 의해 조제할 수 있다.
또는, R1이 알킬설폰아미드(-NR17SO2R18)인 화학식 1의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르체와 구리 등의 금속 존재하, 알킬 또는 아릴설폰아미드(HNR17SO2R18)와의 반응에 의해 조제할 수 있다. 또는, 아미노기(-NHR17)를 갖는 화학식 17의 에스테르와 알킬 또는 아릴설포닐 할라이드 등의 반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 알킬설폰아미드(-NR17SO2R18)인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 알킬설폰아미드(-NR17SO2R18)인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 할로겐화합물로부터의 합성은, 할로겐화합물과 알킬 또는 아릴설폰아미드를 염기(예를 들면, 탄산세슘, 인산칼륨 등), 촉매(예를 들면, 초산팔라듐, 요오드화구리 등), 경우에 따라서는 리간드(예를 들면, 트리t-부틸포스핀, N,N-디메틸글리신 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등) 중, 가열 반응함으로써 조제할 수 있다.
일반적으로, 아민화합물로부터의 합성은, 아민화합물과 알킬 또는 아릴설포닐 할라이드를 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디클로로메탄 등) 중, 반응함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00014
방법(i)
R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8과 아릴보론산, 헤테로아릴보론산, 또는, 아릴보론산에스테르, 헤테로아릴보론산에스테르와의 스즈키 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다.
또는, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1의 에스테르체는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르와 아릴보론산, 헤테로아릴보론산, 또는, 아릴보론산에스테르, 헤테로아릴보론산에스테르와의 스즈키 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 스즈키 커플링 반응은, 할로겐화아릴, 또는 할로겐화 헤테로아릴과, 아릴보론산, 헤테로아릴보론산, 또는, 아릴보론산에스테르, 헤테로아릴보론산에스테르를, 염기(예를 들면, 인산칼륨, 탄산세슘 등), 촉매(예를 들면, 초산팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디옥산, 톨루엔 등) 중, 가열함으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00015
방법(j)
R1이 시아노기인 화학식 I의 화합물은, 할로겐(X)을 갖는 화학식 8의 화합물과 시안화구리와 같은 시안화합물의 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 시아노화 반응은, 할로겐화합물, 또는, 알킬설포닐옥시화합물, 또는 아릴설포닐옥시화합물과 시아노화제(예를 들면, 제1 시안화구리, 시안화칼륨 등)를 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등) 중, 가열함으로써 행한다.
Figure 112012016235745-pct00016
방법(k)
R1이 알킬기인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물과 알킬보론산, 또는 알킬보론산에스테르, 또는 삼플루오르화붕소알킬 착체와의 스즈키 반응에 의해 조제할 수 있다.
R1이 알킬기인 화학식 1의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르와 알킬보론산, 또는 알킬보론산에스테르, 또는 삼플루오르화붕소알킬 착체와의 스즈키 반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 알킬기인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 알킬기인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 스즈키 반응은 할로겐화합물과 붕소 유도체(예를 들면, 알킬보론산, 알킬보론산에스테르, 삼플루오르화붕소알킬 착체 등)와 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 인산칼륨 등)의 용매(예를 들면, 크실렌, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 혼합물을 팔라듐 촉매(예를 들면, 초산팔라듐 등) 존재하, 경우에 따라서는 리간드(예를 들면, 트리페닐포스핀 등)를 첨가하고, 가열함으로써 행한다.
Figure 112012016235745-pct00017
방법(l)
R1이 퍼플루오로알킬기인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물과 퍼플루오로알킬화제의 반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 퍼플루오로알킬기인 화학식 12의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 11의 에스테르와 퍼플루오로알킬화제의 반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 퍼플루오로알킬기인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 퍼플루오로알킬기인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 퍼플루오로알킬화는, 할로겐화합물과 구리(예를 들면, 구리, 제1 요오드화구리 등)와 퍼플루오로알킬화제(퍼플루오로알킬카르복실산칼륨, 트리에틸실릴퍼플루오로알킬, 요오드화퍼플루오로알킬 등)를 용매(예를 들면, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 등) 중에서, 가열하 반응함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00018
방법(m)
R1이 알키닐기인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 소노가시라 반응에 의해 조제할 수 있다.
R1이 알키닐기인 화학식 1의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르의 소노가시라 반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 알키닐기인 화학식 1의 에스테르체를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 알키닐기인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 소노가시라 반응은, 할로겐화아릴 또는, 할로겐화 헤테로아릴과 알키닐화제(예를 들면, 트리메틸실릴아세틸렌 등)를, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등)와 구리 촉매(예를 들면, 제1 요오드화구리)와 팔라듐 촉매(예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐·디클로라이드 등) 존재하, 용매중(예를 들면, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등), 가열하 반응함으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00019
방법(n)
R1이 카르복실기인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물로의 일산화탄소 도입반응에 의해 조제할 수 있다.
R1이 카르복실기인 화학식 1의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르로의 일산화탄소 도입반응에 의해 조제할 수 있다. R1이 카르복실기인 화학식 1의 에스테르는, 카르복실기를 보호(예를 들면, tert-부틸에스테르 등)한 후, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 카르복실기인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 일산화탄소 도입반응은, 할로겐화아릴 또는, 할로겐화 헤테로아릴을, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 탄산나트륨 등), 팔라듐 촉매(예를 들면, 초산팔라듐 등), 리간드(예를 들면, 트리페닐포스핀 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디메틸설폭시드, 물 등) 중, 일산화탄소 분위기하에서의 반응에 의해 행해진다. 또는, 할로겐화아릴 또는 할로겐화 헤테로아릴을, 용매중(예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등), 저온하(-80도~0도), 염기(예를 들면, n-부틸리튬 등)를 작용시킨 후, 이산화탄소를 작용시킴으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00020
방법(o)
R1이 히드록실기인 화학식 I은, 메톡시기, 또는 벤질옥시기를 갖는 화학식 18의 화합물의 탈알킬화 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 메톡시기의 탈메틸화 반응은, 메톡시화합물과 용매(예를 들면, 디클로로메탄 등)의 혼합물에 루이스산(예를 들면, 삼플루오르화붕소, 염화알루미늄 등)을 첨가하고, 반응시킴으로써 행해진다. 또는, 메톡시화합물을 피리딘 염산염 존재하, 가열 반응함으로써 행해진다.
일반적으로, 벤질옥시기의 탈벤질화 반응은, 수소 분위기하, 촉매(예를 들면, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등) 존재하, 용매중(예를 들면, 메탄올 등) 반응함으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00021
Figure 112012016235745-pct00022
방법(p)
R1이 지방족 헤테로 고리인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8과 지방족 헤테로 고리 보론산, 또는 지방족 헤테로 고리 보론산에스테르와의 스즈키 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다.
R1이 지방족 헤테로 고리인 화학식 1의 에스테르는, 할로겐을 갖는 화학식 12의 에스테르와 지방족 헤테로 고리 보론산, 또는 지방족 헤테로 고리 보론산에스테르와의 스즈키 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. 여기서 얻어진 R1이 지방족 헤테로 고리인 화학식 1의 에스테르를 사용하여, 스킴 A와 동일한 방법으로, R1이 지방족 헤테로 고리인 화학식 I의 화합물을 조제할 수 있다.
일반적으로, 지방족 헤테로 고리의 스즈키 커플링 반응은, 할로겐화아릴 또는, 할로겐화 헤테로아릴과 지방족 헤테로 고리 보론산, 또는, 지방족 헤테로 고리 보론산에스테르를, 염기(예를 들면, 인산칼륨 등), 팔라듐 촉매(예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀 등)하, 용매(예를 들면, 디옥산, 물 등) 중, 가열하 반응함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00023
방법(q)
R1이 아실옥시(-OC(O)R21)인 화학식 I의 화합물은, R1이 히드록시기인 화학식 6과 아실할라이드, 또는 무수 카르복실산과의 아실화 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 히드록실기의 아실화 반응은, 히드록시화합물과 아실할라이드 또는, 무수 카르복실산을 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 피리딘 등) 중, 반응시킴으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00024
방법(r)
R1이 카르보아미드(-NR22C(O)R23)인 화학식 I의 화합물은, 아미노기(-NHR22)를 갖는 화학식 19의 화합물의 아실화 반응에 의해 조제할 수 있다.
R1이 카르보아미드(-NR22C(O)R23)인 화학식 1의 에스테르는, 아미노기(-NHR22)를 갖는 화학식 20의 에스테르의 아실화 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 아미노기의 아실화 반응은, 아민화합물과 아실할라이드 또는, 무수 카르복실산을 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 피리딘 등) 중, 반응시킴으로써 행해진다. 또는, 아민화합물과 카르복실산을 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등), 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 등) 존재하, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등) 중, 반응함으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00025
방법(s)
R1이 알데히드(C(O)R19, R19＝H), 또는 케톤(C(O)R19, R19＝H 이외)인 화학식 I은, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물의 카르보닐원의 도입반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 카르보닐원의 도입반응은, 알데히드 합성의 경우는, 할로겐화합물을, 상압~가압 일산화탄소 분위기하, 촉매(예를 들면, 초산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등), 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등), 환원제(예를 들면, 트리에틸실란 등) 존재하, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 중, 가열함으로써 행해진다. 한편, 케톤 합성의 경우는, 일산화탄소 대신에, 카르보닐원으로서, 알데히드, 에놀에테르 유도체, 히드라존 유도체 등을 사용하여 행해진다.
또는, 할로겐화합물을, 염기(예를 들면, tert-부틸리튬 등)에 의해, 할로겐-금속 교환을 행한 후, 카르보닐원(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸알킬아미드, 카르복실산에스테르 등)을 작용시킴으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00026
방법(t)
R1이 티오아미드(-NR24C(S)R25)인 화학식 I의 화합물은, 아미드(-NR24C(O)R25)를 갖는 화학식 21의 화합물과 황화제(예를 들면, 로손 시약 등)로 처리함으로써 조제할 수 있다. 또는, 아미노기(NHR24)를 갖는 화학식 22의 화합물과 티오카르복실산에스테르와의 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 티오카르보닐화의 반응은, 카르보아미드화합물과 황화제(예를 들면, 로손 시약 등)를, 용매(예를 들면, 톨루엔 등) 중, 가열하 반응함으로써 행해진다.
아미노기(NHR24)를 갖는 화학식 22의 화합물과 티오카르복실산에스테르와의 반응은, 아민화합물과 티오카르복실산에스테르를, 용매(예를 들면, 메탄올 등) 중, 가열하 반응함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00027
방법(u)
R1이 티오아미드(-C(S)NR26R27)인 화학식 I의 화합물은, 아미드(-C(O)NR26R27)를 갖는 화학식 23의 화합물과 황화제(예를 들면, 로손 시약 등)로 처리함으로써 조제할 수 있다. 또는, 할로겐을 갖는 화학식 8의 화합물과 티오이소시아네이트 유도체의 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 티오카르보닐화의 반응은, 카르보아미드화합물과 황화제(예를 들면, 로손 시약 등)를, 용매(예를 들면, 톨루엔 등) 중, 가열하 반응함으로써 행해진다.
티오이소시아네이트 유도체와의 반응은, 일반적으로, 할로겐화합물을 저온(예를 들면, -80도~0도)에서, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등), 염기(예를 들면, t-부틸리튬 등)로 처리한 후, 티오이소시아네이트 유도체를 작용시킴으로써 행해진다.
Figure 112012016235745-pct00028
방법(v)
R1이 설폰아미드(-SO2NR28R29)인 화학식 I의 화합물은, 설폰산을 갖는 화학식 24를 할로겐화제(예를 들면, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 등)에 의해 설포닐할라이드로 변환하고, 계속해서 아민(NHR28R29)을 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 피리딘 등) 중에서 작용시킴으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00029
방법(w)
R1이 설폰산에스테르(-OSO2R30)인 화학식 I의 화합물은, 히드록실기를 갖는화학식 6을, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 등) 중, 설포닐할라이드(R30SO2X) 또는 설폰산무수물((R30SO2)O)과 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00030
방법(x)
R1이 설폰산에스테르(-SO3R31)인 화학식 I의 화합물은, R1이 할로겐화설포닐인 화학식 25를, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등) 존재하, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디에틸에테르 등) 중, 알코올(R31OH)을 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
또는, R1이 설폰산인 화학식 24를, 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 디에틸에테르 등) 중, 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨 등), 또는, 촉매(예를 들면, 염화코발트 등) 존재하, 알코올(R31OH)을 반응시킴으로써 조제할 수 있다. 또는, R1이 설폰산인 화학식 24를, 용매(예를 들면, 아세토니트릴 등) 중, 할로겐화합물(R31X)과 반응함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00031
방법(y)
R1이 트리알킬실릴기(-Si(R32)3)인 화학식 I의 화합물은, 할로겐을 갖는 화학식 8에, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기(예를 들면, n-부틸리튬 등)를 저온하(-80도~0도) 처리하고, 트리알킬 할라이드(XSi(R32)3)를 처리함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00032
A 고리가 인돌인 화학식 1의 에스테르는, 시판되고 있거나, 또는 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들면, 이하에 기재되는 방법(1)~(3)에 의해 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00033
방법(1)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 27의 인돌은, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기로 보호한 인돌화합물, 화학식 26으로의 알콕시카르보닐화 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 알콕시카르보닐화 반응은, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기로 보호한 인돌화합물, 화학식 26을, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기(예를 들면, 리튬디이소프로필아미드 등)를 작용시키고, 그 후, 카르보닐원(예를 들면, 클로로포름산에틸 등)과 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00034
방법(2)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 29의 인돌은, 히드라진 유도체(28)와 피루빈산에스테르를, 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등) 중, 산성(예를 들면, 염산, 초산 등) 조건하 반응시킴으로써 히드라존 유도체를 얻고, 여기서 얻어진 히드라존 유도체를, 용매(예를 들면, 에탄올, 디클로로메탄, 톨루엔 등) 중, 산성(예를 들면, 염산, 메탄설폰산 등) 조건하 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00035
방법(3)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 29의 인돌은, o-에티닐아닐린 유도체, 화학식 30을 사용하여, Hiroya, K.등, J. Org. Chem., 69,1126,(2004), 또는, Hiroya, K.등, Tetrahedron Letters,43,1277,(2002)에 기재되는 바와 같이, 용매(예를 들면, 디클로로에탄 등) 중, 촉매(예를 들면, 초산구리 등) 존재하, 가열함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00036
A 고리가 아자인돌인 화학식 1의 에스테르는, 시판되고 있거나, 또는 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들면, 이하에 기재되는 방법(4)~(7)에 의해 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00037
방법(4)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 32의 아자인돌은, 아미노-할로피리딘, 화학식 31과 피루빈산에스테르를 사용하여, Lachance, N.등, Synthesis, 15, 2571, (2005)에 기재되는 바와 같이, 용매중(예를 들면, 피리딘 등) 반응시켜 에나민을 생성한 후, 팔라듐 촉매(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등), 염기(예를 들면, 디시클로헥실메틸아민 등) 존재하 가열함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00038
방법(5)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 32의 아자인돌은, Romane11i, M. N.등, Arkivoc, 286, (2004)에 기재되는 바와 같이, 메틸니트로피리딘, 화학식 33과 옥살산에스테르를 염기(나트륨에톡시드 등) 존재하, 용매(예를 들면, 에탄올 등) 중, 반응함으로써, 중간체, 화학식 34를 합성하고, 계속해서 행하는 수소 분위기하에서의 접촉환원반응에 의해 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00039
방법(6)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 32의 아자인돌은, Roy, P. J.등, Synthesis, 16, 2751, (2005)에 기재되는 바와 같이, 2-아지드-3-피리딘아크릴산에스테르, 화학식 35를 용매(예를 들면, 메시틸렌 등) 중, 가열에 의해 열분해함으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00040
방법(7)
알콕시카르보닐기(C(O)OR33)를 갖는 화학식 37의 아자인돌은, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기로 보호한 아자인돌화합물, 화학식 36으로의 알콕시카르보닐화 반응에 의해 조제할 수 있다.
일반적으로, 아자인돌의 2번 위치로의 알콕시카르보닐화 반응은, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기로 보호한 아자인돌화합물, 화학식 36을, 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란 등) 중, 염기(예를 들면, 리튬디이소프로필아미드 등)를 작용시키고, 그 후, 카르보닐원(예를 들면, 클로로포름산에틸 등)과 반응시킴으로써 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00041
A가 피롤 고리이고, R1, R2 중 어느 한 쪽이, 또는 양쪽이 아릴기, 또는 헤테로아릴기인 화학식 1의 에스테르는, 화학식 38의 모노브로모피롤, 또는 화학식 39의 디브로모피롤에 대한, 아릴보론산, 헤테로아릴보론산, 또는, 아릴보론산에스테르, 헤테로아릴보론산에스테르와의 스즈키 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00042
화학식 5의 벤즈이미다졸릴-5-히드라진은, 시판되고 있거나, 또는 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들면, 이하에 기재되는 방법(8)~방법(11)에 의해 조제할 수 있다.
Figure 112012016235745-pct00043
화학식 5의 벤즈이미다졸릴-5-히드라진은, 당해 분야에서 주지의 방법에 의해 조제할 수 있다.
방법(8)
화학식 40의 4-니트로-1,2-페닐렌디아민과 카르복실산(R3COOH), 알데히드(R3CHO), 오르토카르복실산트리에스테르(R3C(OR)3) 또는 할로겐화아실(R3COX)을 산성(예를 들면, 염산, 황산 등) 조건하, 또는 루이스산(예를 들면, 삼플루오르화붕소·디에틸에테르 착체, 디클로로옥소지르코늄(IV) 등) 존재하, 용매(예를 들면, 메탄올, 크실렌 등) 중, 반응시킴으로써, 화학식 41의 5-니트로벤즈이미다졸이 얻어진다.
여기서 얻어진 화학식 41을, 수소 분위기하, 촉매(예를 들면, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등) 존재하, 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등) 중, 접촉환원반응을 행하여 화학식 42의 아닐린체가 얻어진다.
계속해서, 산성(예를 들면, 염산 등) 조건하에서의 디아조화, 염화주석(II) 등에 의한 환원반응(예를 들면, 염화주석(II) 등)에 의해, 화학식 5의 5-벤즈이미다졸릴-5-히드라진을 조제할 수 있다. 또는, 화학식 41의 5-니트로벤즈이미다졸은, 화학식 43의 벤즈이미다졸의 니트로화에 있어서도 조제할 수 있다.
관능기 수식반응으로서는, 예를 들면 「Smith and March,"March's Advanced Organic Chemistry" (제5판, John Wi1ey & Sons 2001)」또는 「Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations(VCH Pub1ishers, Inc. 1989)」에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 제조시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되고 있는 것을 사용해도 되고, 또는 필요에 따라 통상의 방법에 의해 제조해도 된다.
방법(9)
또는, 화학식 44의 5-할로벤즈이미다졸을 반응계 중에서 벤즈이미다졸에 보호기를 도입하여, 화학식 46으로 하였다. 여기서 사용하는 보호기는, 후의 공정에서 용이하게 또한 선택적으로 탈보호가 가능한 것이 좋다. 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들면, 「Greene　and　Wuts, 　"Protective　Groups　in　Or ganic　Sythesis"(제3판, Ｊohn　Wi1ey　&　Sons　1999)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라 적절히 사용하면 된다. 예로서, 디메톡시메틸기, 트리메틸실릴기, p-메톡시벤질기, 테트라히드로피라닐기, 포르밀기, 벤젠설포닐기 등을, 산성 조건하, 또는 염기성 조건하, 보호기로서 도입할 수 있다. 보호기 도입시에 사용하는 산은 1% 정도~1 등량 정도 사용하는 것이 좋고, 산의 종류로서는 염산 등의 무기산, 황산이나 톨루엔설폰산 등의 설폰산, 초산, 프로피온산이나 안식향산 등의 카르복실산, 피리디늄톨루엔설폰산 등의 강산의 염, 또는 트리메틸실릴 클로라이드와 같이 계 중에서 염산을 발생시키는 것이어도 된다. 또한, 상기와 같은 브뢴스테드산 외에, 염화아연, 염화마그네슘, 염화리튬과 같은 금속 할로겐화물로 대표되는 루이스산도 보호기 도입반응에 유효하다. 보호기 도입시에 염기를 사용하는 경우에는 1 등량~경우에 따라서는 3 등량 부근의 과잉량 사용하는 것이 좋고, 여기서 사용하는 염기는, 수소화나트륨이나 수소화칼륨과 같은 금속 수소화물이나, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 금속의 탄산염, 칼륨 t부톡시드나 나트륨 t부톡시드와 같은 금속 알코올레이트가 적합하다.
이어서, 할로겐-금속 교환반응을 행할 목적으로, 염기를 첨가하고, 화학식 46의 할로겐기가 금속으로 치환된 중간체에 도입하였다. 여기서 사용하는 염기는, 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 시클로헥실마그네슘 클로라이드로 대표되는 저급 알킬마그네슘 할라이드를 들 수 있다. 할로겐-금속 교환반응을 행하는 용매는 금속 시약이 안정하게 반응계 중에 존재할 수 있는 용매가 바람직하다. 예를 들면 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 좋다. 또한, 반응의 온도는 금속 시약이 안정하게 반응계 중에 존재할 수 있는 온도가 바람직하고, 문헌 기지의 할로겐-금속 교환반응을 참고로 하여, -80℃~실온 부근, 바람직하게는 -78℃~15℃ 정도의 온도가 좋다. 여기서 사용하는 염기는 시판의 용액이나 알킬할라이드와 금속 리튬이나 금속 마그네슘으로부터 조제되는 것을 사용할 수 있다. 화학식 46의 할로겐기가 금속으로 치환된 중간체를 아조디카르복실산 유도체(예를 들면, 아조디카르복실산 디tert-부틸에스테르, 아조디카르복실산디에틸에스테르 등)로 처리함으로써, 화학식 47이 얻어진다. 그 후 벤즈이미다졸의 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 45의 보호 히드라진을 얻을 수 있다. 화학식 45의 보호 히드라진은 반응액으로부터 프리체, 또는 적당한 산의 염으로서 정제, 취출할 수 있다. 여기서 말하는, 적당한 산이란 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기염뿐 아니라, 결정화와 정제효과가 우수한 산이면 되고, 예를 들면 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등의 설폰산이나 초산, 안식향산, 말산, 말레산, 푸마르산 등의 카르복실산을 사용할 수 있다. 마지막으로, 히드라진의 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 5의 벤즈이미다졸릴히드라진을 조제할 수 있다. 탈보호반응은 문헌 기지의 산성 조건하, 또는 염기성 조건하에서 행할 수 있다. 탈보호반응을 행하는 산으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기염뿐 아니라 트리플루오로초산, 펜타플루오로프로피온산 등의 카르복실산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등의 설폰산 등의 강산을 사용할 수 있고, 필요에 따라 적당한 용매로 희석하여 탈보호반응을 행하는 것이 가능하다. 여기서 사용하는 용매는, 바람직하게는 DMF, DMA, NMP 등의 아미드계의 용매중, 빙랭~용매의 비점 부근의 온도에서 처리함으로써, 목적으로 하는 화학식 5의 벤즈이미다졸릴히드라진에 도입하는 것이 가능하다. 또한, 탈보호반응에 사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알킬금속의 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알킬금속의 탄산염 등이 적합하고, 이들의 염기 존재하 메탄올, 에탄올 등으로 대표되는 알코올 중, 빙랭~용매의 비점 부근의 온도에서 처리함으로써, 목적으로 하는 화학식 5의 벤즈이미다졸릴히드라진에 도입하는 것이 가능하다.
방법(10)
또는, 화학식 44의 5-할로벤즈이미다졸을 반응계 중에서 벤즈이미다졸을 전술한 바와 같은 보호기로 보호하여 화학식 46으로 한 후, 히드라진 유도체(예를 들면, 디tert-부틸옥시카르보닐히드라진 등), 염기(예를 들면, 탄산세슘, 탄산칼륨 등), 전이금속 촉매(예를 들면 초산팔라듐, 요오드화구리, 브롬화구리 등), 리간드(예를 들면, 트리페닐포스핀, N,N-디메틸글리신, N,N'-디메틸에틸렌디아민 등) 존재하, 용매(예를 들면, N,N-디메틸아세트아미드 등) 중, 가열하 반응함으로써, 화학식 47이 얻어진다. 그 후, 벤즈이미다졸의 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 45의 보호 히드라진을 얻을 수 있다. 마지막으로, 전술한 방법과 동일하게 히드라진의 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 5의 벤즈이미다졸릴히드라진을 조제할 수 있다.
방법(11)
또는, 화학식 48의 보론산 유도체와 히드라진 유도체(예를 들면, 디tert-부틸옥시카르보닐히드라진, 아조디카르복실산 디tert-부틸에스테르 등)를, 질소 또는 공기 분위기하, 염기(예를 들면, 테트라메틸에틸렌디아민 등), 구리 촉매(예를 들면, 요오드화구리, 플루오르화구리, 초산구리 등) 존재하, 용매(예를 들면, 메탄올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등) 중, 실온 부근~용매의 비점 부근의 온도에서 교반함으로써, 화학식 45의 보호 히드라진을 얻을 수 있다. 마지막으로, 전술한 방법과 동일하게 히드라진의 보호기를 탈보호함으로써, 화학식 5의 벤즈이미다졸릴히드라진을 조제할 수 있다.
또한 본 명세서에 있어서 인용된 모든 선행기술문헌은, 참조로써 본 명세서에 포함된다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다. 모든 출발물질 및 시약은, 상업적 공급업자로부터 입수, 또는 공지의 방법을 사용해서 합성하였다. 1H-NMR 스펙트럼은, 통상은, 내부 표준으로서 Me4Si를 사용하여, 또는 사용하지 않고, EX270(JEOL 제조), Mercury300(varian 제조), ECP-400(JEOL 제조), 또는 400-MR(varian 제조)을 사용해서 측정하였다(s＝싱글렛, d＝더블렛, t＝트리플렛, brs＝브로드 싱글렛, m＝멀티플). 질량분석은, 질량분석장치 LCQ　C1assic(Thermo　E1ectron 제조), ZQ2000(Waters 제조), ZMD4000(Waters 제조)을 사용해서 측정하였다. 마이크로파는, InitiatorTM(Biotage)을 사용하였다.
실시예 1
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00044
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논(87 ㎎)의 에탄올용액(17 mL)에 4M 수산화나트륨 수용액(1.67 mL)을 첨가하고, 실온하 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 얻어진 고체를 여과하여 모아, 물로 세정 및 건조하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논(40 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.47(1H, s), 11.70(1H, s), 8.32(1H, s), 7.70(1H, d, Ｊ＝8.0Hz), 7.66-7.55(2H, m), 7.50-7.45(2H, m), 7.31-7.23(2H, m), 7.10-7.06(1H, m), 7.01(2H, brs), 2.53(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　357〔(M＋H)＋〕
실시예 1A
[5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논　L-말산염의 합성
Figure 112012016235745-pct00045
[5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논　수화물(190 g, 0.507 mol)과 L-말산(68 g, 0.507 mol)을 칭량하고, 디메틸설폭시드(0.418 L, 2.2 v/w), 아세톤(0.418 L, 2.2 v/w)에 용해한 후에 기리야마 깔때기(No 4 여과지)로 여과를 행하여, 10 L 재킷 부착 분리 가능 플라스크에 투입 후, 50도에서 반응액을 용해하였다.
L-말산(544.4 g, 4.06 mol)을 칭량하고, 아세톤(1.25 L, 6.6 v/w), 초산(0.418 L, 2.2 v/w)에 용해한 후, 기리야마 깔때기(No 43 여과지)로 여과하고, 10 L 재킷 부착 분리 가능 플라스크에 내온이 45도를 밑돌지 않도록 투입하여, 종결정(0.95 g, 0.5%)을 아세톤(7.5 mL)에 현탁 후, 10 L 재킷 부착 분리 가능 플라스크에 투입하였다.
7시간 후, 현탁액을 25도로 냉각하고, 기리야마 깔때기로 결정을 여과 후, 결정을 아세톤(0.85 L, 5 v/w)으로 2회 세정하고, 얻어진 습성 분말을 10 L 재킷 부착 분리 가능 플라스크에 투입하였다. 아세톤(2.85 L, 15 v/w)을 투입하여, 현탁액을 50도에서 3시간 교반하고, 기리야마 깔때기로 결정을 여과 후, 결정을 아세톤(0.85 L, 5 v/w)으로 2회 세정하였다. 습성 분말을 외온 40도에서 3시간 감압 건조하여, [5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논　L-말산염(556.9 g, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.69(1H, s), 8.31(1H, s), 8.25-7.00(10H, m), 4.25-4.22(1H, m), 3.33(2H, brs), 2.69-2.32(9H, m)
　FAB 포지티브 모드　m/z　157.1, 232.1, 289.2, 357.2〔(M＋H)＋〕
실시예 1B
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논 염산염의 합성
Figure 112012016235745-pct00046
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논(194 ㎎)을 디메틸포름아미드(1.94 mL)에 용해하고, 2M 염산 수용액(300 μL)을 25도에서 5회로 나눠 적하하였다. 반응액에 2-프로판올(4 mL)을 5분마다 3분할로 첨가하였다. 침전을 여과하여 모으고, 2-프로판올(1 mL)로 세정 후, 분말을 40℃에서 감압 건조하여, 유백색 분말(188 ㎎, 88%)을 얻었다.
11.72(1H, s), 8.39(1H, s), 7.96(1H, d, Ｊ＝2.1Hz), 7.92(1H, d, Ｊ＝8.7Hz), 7.71(1H, t, Ｊ＝2.1Hz), 7.68(1H, t, Ｊ＝2.1Hz), 7.51(1H, s), 7.48(1H, d, Ｊ＝2.1Hz), 7.28(1H, d, Ｊ＝7.6　Hz), 7.23(3H, s), 7.09(1H, t, Ｊ＝7.6　Hz), 2.82(3H, s).
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　357〔(M＋H)＋〕
실시예 1C
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논-1-메탄설폰산염-1 수화물의 합성
Figure 112012016235745-pct00047
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논(42 g)의 디메틸포름아미드용액(420 mL)에 2M 메탄설폰산 수용액(64.9 mL)을 첨가하고, 실온하 20분 교반하였다. 이 반응액에 메틸-t-부틸에테르(105 mL)를 첨가하고, 종결정을 3.0 ㎎ 첨가하여 실온하 교반하였다. 결정의 석출을 확인 후, 메틸-t-부틸에테르(105 mL)를 15분마다 4회 반응액에 첨가하였다. 반응액을 1.5시간 실온하 교반한 후, 얻어진 결정을 기리야마 깔때기로 여과하여 모았다. 여과하여 모은 고체를, 메틸-t-부틸에테르(210 mL)로 3회 세정, 건조하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논-1-메탄설폰산염-1 수화물(42.68 g, 84%)을 얻었다.
1H-NMR-NMR(DMSO-D6)δ：11.70(1H, s), 8.39(1H, s), 7.99(1H, d, Ｊ＝1.6Hz), 7.94(1H, d, Ｊ＝8.8Hz), 7.74-7.68(2H, m), 7.51-7.46(2H, m), 7.29-7.18(3H, m), 7.11-7.06(1H, m), 2.84(3H, s), 2.37(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　357〔(M＋H)＋〕
실시예 1과 동일하게 하여, 표 1의 실시예 2~실시예 35의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00048
Figure 112012016235745-pct00049
Figure 112012016235745-pct00050
실시예 36
[5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00051
[5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논(114 ㎎, 0.22 mmol)을 이소프로판올(2.2 mL)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(2.2 mL)을 첨가하여, 질소 분위기하, 90℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 포화 인산이수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 생성물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아미노실리카겔, 디클로로메탄/메탄올＝100/5)로 정제하여, 황색 고체의 [5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논(75 ㎎, 89.8%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.60(1.0H, brs), 11.70(1.0H, brs), 8.31(1.0H, s), 7.69(1.0H, d, Ｊ＝7.6Hz), 7.62(1.0H, d, Ｊ＝6.8Hz), 7.55(1.0H, d, Ｊ＝10.7Hz), 7.50-7.45(2.0H, m), 7.25(1.0H, dd, Ｊ＝7.6, 7.6Hz), 7.08(1.0H, dd, Ｊ＝7.6, 7.6Hz), 7.02(2.0H, brs), 2.53(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　375〔(M＋H)＋〕
실시예 36과 동일하게 하여, 표 2의 실시예 37~63의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00052
Figure 112012016235745-pct00053
Figure 112012016235745-pct00054
실시예 64
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-부톡시-1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00055
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-부톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(70 ㎎), 디옥산(3 mL), 및 5M 수산화나트륨 수용액(300 μL)의 혼합액을, 환류하 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 5M 염산 수용액으로 산성으로 하여, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 고체를 여과하여 모으고, 물로 세정, 건조하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-부톡시-1H-인돌-2-일)-메타논(35 ㎎, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.45(1H, s), 11.54(1H, d, Ｊ＝1.8Hz), 8.25(1H, s), 7.65-7.63(1H, brm), 7.57-7.55(1H, brm), 7.36(1H, d, Ｊ＝8.8Hz), 7.32(1H, d, Ｊ＝1.8Hz), 7.30-7.28(1H, brm), 7.12(1H, d, Ｊ＝2.4Hz), 7.01(1H, brs), 6.95(1H, brs), 6.90(1H, dd, Ｊ＝8.8, 2.4Hz), 3.98(2H, t, Ｊ＝6.4Hz), 2.53(3H, s), 1.76-1.69(2H, m), 1.51-1.44(2H, m), 0.95(3H, t, Ｊ＝7.3Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　429〔(M＋H)＋〕
실시예 64과 동일하게 하여, 표 3의 실시예 65~89, 204~239의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00056
Figure 112012016235745-pct00057
Figure 112012016235745-pct00058
Figure 112012016235745-pct00059
Figure 112012016235745-pct00060
실시예 90
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00061
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[3-플루오로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(25.0 ㎎, 0.041 mmol)을 메탄설폰산(0.25 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH=6으로 조정하고, 초산에틸로 추출하여, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝60/1~40/1)로 정제하여, 엷은 황색 고체의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논(8.7 g, 55% 수율)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.48(1H, s), 11.50(1H, s), 8.03(1H, d, Ｊ＝3.1Hz), 7.69(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.62(2H, s), 7.45(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.25-7.35(2H, m), 7.15(1H, t, Ｊ＝7.3Hz), 7.05(2H, s), 2.53(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　375〔(M＋H)＋〕
실시예 90과 동일하게 하여, 표 4의 실시예 91~131의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00062
Figure 112012016235745-pct00063
Figure 112012016235745-pct00064
Figure 112012016235745-pct00065
실시예 132
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00066
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1-벤젠설포닐-6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논(132 ㎎, 0.22 mmol)을 테트라히드로푸란(THF)(1.0 mL)에 용해하고, 1M 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란(THF)용액(0.46 mL, 0.46 mmol)을 첨가하여, 65℃에서 22시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝100/10)로 정제하여, 황색 고체의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논(74 ㎎, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.48(1.0H, brs), 11.64(1.0H, brs), 8.30(1.0H, s), 7.64-7.60(3.0H, m), 7.42-7.41(2.0H, m), 7.29(1.0H, dd, Ｊ＝8.5, 2.2Hz), 7.06(1.0H, dd, Ｊ＝8.3, 1.0Hz), 6.99(2.0H, brs), 3.58(4.0H, t, Ｊ＝4.4Hz), 3.55(2.0H, s), 2.53(3.0H, s), 2.39-2.37(4.0H, brm)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　456〔(M＋H)＋〕
실시예 132와 동일하게 하여, 표 5의 실시예 133~143의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00067
실시예 144
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00068
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1-벤젠설포닐-5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논(110 ㎎)의 메탄올용액(20 mL)에 탄산세슘(1.29 g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5 mL), 암모니아수(3 mL)를 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄＝0/100~20/100)로 정제하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논(33 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.47(1.0H, s), 11.67(1.0H, s), 8.30(1.0H, s), 7.60(3.0H, m), 7.44(2.0H, m), 7.30(1.0H, dd, Ｊ＝8.4, 2.1Hz), 7.23(1.0H, dd, Ｊ＝8.4, 1.5Hz), 7.01(2.0H, m), 3.58(4.0H, t, Ｊ＝4.4Hz), 3.54(2.0H, s), 2.55(3.0H, s), 2.38(4.0H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　456〔(M＋H)＋〕
실시예 144과 동일하게 하여, 표 6의 실시예 145~164의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00069
Figure 112012016235745-pct00070
공정 1
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논(1001)의 합성
Figure 112012016235745-pct00071
조(粗)2-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르보닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴(1.17 g)의 에탄올용액(15 mL)에, (2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진 이염산염(830 ㎎)을 첨가하고, 가열 환류하 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 하룻밤 실온에서 방치하여, 석출된 고체를 여과하여 모으고, 에탄올로 세정하여, 황색 고체의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논(1.5 g, 91%, 2공정 수율)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15-8.13(2H, m), 8.02(1H, dd, Ｊ＝8.4, 0.8Hz), 7.97(1H, d, Ｊ＝2.0Hz), 7.92(1H, d, Ｊ＝8.8Hz), 7.87(1H, s), 7.76-7.62(5H, m), 7.49-7.45(1H, m), 7.36-7.26(4H, m), 2.82(3H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　497〔(M＋H)＋〕
공정 1과 동일하게 하여, 표 7의 화합물번호 1002~1082, 1511~1527을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00072
Figure 112012016235745-pct00073
Figure 112012016235745-pct00074
Figure 112012016235745-pct00075
Figure 112012016235745-pct00076
Figure 112012016235745-pct00077
Figure 112012016235745-pct00078
Figure 112012016235745-pct00079
Figure 112012016235745-pct00080
Figure 112012016235745-pct00082
Figure 112012016235745-pct00083
Figure 112012016235745-pct00084
실시예 165~195, 247~254
인돌 고리의 질소원자를 보호하고 있지 않은 화합물을 사용하고, 공정 1과 동일하게 하여, 표 8의 실시예 165~195, 247~254의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00085
Figure 112012016235745-pct00086
Figure 112012016235745-pct00087
Figure 112012016235745-pct00088
공정 2
2-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르보닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴(1083)의 합성
Figure 112012016235745-pct00089
3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴(1.0 g, 3.08 mmol)의 테트라히드로푸란(THF)용액(8.5 mL)에, 실온에서, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(620 μL)을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 황색 무정형의(amorphous) 조2-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르보닐)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴을 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물은, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　380〔(M＋H)＋〕
공정 2와 동일하게 하여, 표 9의 화합물번호 1084~1184, 1528~1549를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00090
Figure 112012016235745-pct00091
Figure 112012016235745-pct00092
Figure 112012016235745-pct00093
Figure 112012016235745-pct00094
Figure 112012016235745-pct00095
Figure 112012016235745-pct00096
Figure 112012016235745-pct00097
Figure 112012016235745-pct00098
Figure 112012016235745-pct00099
Figure 112012016235745-pct00100
Figure 112012016235745-pct00101
Figure 112012016235745-pct00102
Figure 112012016235745-pct00103
Figure 112012016235745-pct00104
Figure 112012016235745-pct00105
공정 3
3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴(1185)의 합성
Figure 112012016235745-pct00106
1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(33.4 g, 0.101 mol)의 테트라히드로푸란(THF)(135 mL)용액에, 아세토니트릴(10.6 g, 0.202 mol)을 첨가하고, -78℃로 냉각하였다. 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란(THF)용액(213 mL, 0.213 mol)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(83 mL)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 실온으로 승온하였다. 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 초산에틸로 추출하였다. 추출액을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 조생성물을 에탄올로 세정하여, 3-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-3-옥소-프로피오니트릴(47.3 g, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1.0H, dq, Ｊ＝8.5, 0.8Hz), 7.79-7.76(2.0H, m), 7.56-7.48(3.0H, m), 7.42-7.38(2.0H, m), 7.32-7.28(1.0H, m), 7.20(1.0H, d, Ｊ＝0.8Hz), 4.16(2.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　325〔(M＋H)＋〕
공정 3과 동일하게 하여, 표 10의 화합물번호 1186~1284, 1550~1571을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00107
Figure 112012016235745-pct00108
Figure 112012016235745-pct00110
Figure 112012016235745-pct00111
Figure 112012016235745-pct00112
Figure 112012016235745-pct00113
Figure 112012016235745-pct00114
Figure 112012016235745-pct00115
Figure 112012016235745-pct00116
Figure 112012016235745-pct00117
Figure 112012016235745-pct00118
Figure 112012016235745-pct00119
Figure 112012016235745-pct00120
Figure 112012016235745-pct00121
Figure 112012016235745-pct00122
Figure 112012016235745-pct00123
공정 4
1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1285)의 합성
Figure 112012016235745-pct00124
50% 수소화나트륨(13.7 g, 0.286 mol)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)용액(90 mL)을 빙랭하, 1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(45 g, 0.238 mol)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)용액(70 mL)을 적하하고, 빙랭하 1시간 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 염화벤젠설포닐(50.4 g)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)용액을 적하하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5규정 염산 수용액을 적하 후, 물을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 모으고, 물 및 n-헥산으로 세정하였다. 얻어진 고체를, 초산에틸에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 감압 농축하여 조1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르를 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물을 재결정(초산에틸/헥산)하여, 1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(68.9 g, 79%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H, d, Ｊ＝8.3Hz), 8.04(2H, d, Ｊ＝7.8Hz), 7.60-7.52(2H, m), 7.51-7.40(3H, m), 7.31-7.21(1H, m), 7.17(1H, s), 4.40(2H, q, Ｊ＝7.0Hz), 1.39(3H, t, Ｊ＝7.0Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　330〔(M＋H)＋〕
공정 4과 동일하게 하여, 표 11의 화합물번호 1286~1312를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00125
Figure 112012016235745-pct00126
Figure 112012016235745-pct00127
Figure 112012016235745-pct00128
공정 5
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(1313)의 합성
Figure 112012016235745-pct00129
요오드화구리(I)(16 ㎎, 0.086 mmol), L-프롤린(37 ㎎, 0.32 mmol), [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(104 ㎎)을 탈수 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해하고, 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(49 ㎕), 2-메톡시에틸아민(43 ㎕)을 첨가하여, 질소 분위기하, 80℃에서 18시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 25% 암모니아수를 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1M 염산 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 소량의 실리카겔로 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝100/5)를 하여 조생성물[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논을 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물을 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　584〔(M＋H)＋〕
공정 5와 동일하게 하여, 표 12의 화합물번호 1314~1320을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00130
공정 6
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(1321)의 합성
Figure 112012016235745-pct00131
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카르복실산(113 ㎎)을, 테트라히드로푸란(THF)(10 mL)과 물(5 mL)에 용해하고, 모르폴린(53.5 μL)과 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(WSC·HCl)(43 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올：디클로로메탄＝0/100~17/100)로 정제하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(59 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.49(1.0H, d, Ｊ＝9.3Hz), 8.08(3.0H, m), 7.82-7.74(2.0H, m), 7.70-7.64(1.0H, m), 7.58(1.0H, d, Ｊ＝8.3Hz), 7.53-7.42(3.0H, m), 7.35-7.25(2.0H, m), 7.13-6.89(2.0H, m), 3.69-3.51(4.0H, m), 3.40-3.28(4.0H, m), 2.54(3.0H, s), 2.38(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　624〔(M＋H)＋〕
공정 6과 동일하게 하여, 표 13의 화합물번호 1322~1326, 1572~1579를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00132
Figure 112012016235745-pct00133
Figure 112012016235745-pct00134
공정 7
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카바알데히드(1327)의 합성
Figure 112012016235745-pct00135
내압용기에서, 초산팔라듐(1.0 ㎎, 0.0044 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(1.8 ㎎, 0.0044 mmol), [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(100 ㎎, 0.16 mmol), 탄산나트륨(18 ㎎, 0.17 mmol)을 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.22 mL)에 용해하고, 트리에틸실란(52 μL, 0.33 mmol)을 첨가하고, 일산화탄소 치환을 행한 후, 일산화탄소 가압하(3 atm), 60℃에서 24시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 상압으로 되돌려, 초산에틸로 희석하고 탄산나트륨을 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝100/5)로 정제하여, 황색 고체의 2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카바알데히드(80 ㎎, 85%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ：10.14(1.0H, s), 9.81-9.40(1.0H, brm), 8.61(1.0H, d, Ｊ＝3.9Hz), 8.09(2.0H, d, Ｊ＝7.3Hz), 7.86-7.72(4.0H, m), 7.52-7.30(4.0H, m), 7.02(1.0H, s), 6.07(1.0H, brs), 6.04(1.0H, brs), 2.67(3.0H, s), 2.40(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　539〔(M＋H)＋〕
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카바알데히드(1328)의 합성
Figure 112012016235745-pct00136
공정 7과 동일하게 하여, 2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카바알데히드를 합성하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　539〔(M＋H)＋〕
공정 8
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카바알데히드(1329)의 합성
Figure 112012016235745-pct00137
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카바알데히드(29 ㎎, 0.054 mmol), 1-메틸피페라진(7 ㎕, 0.066 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨(17 ㎎, 0.083 mmol)을 탈수 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝100/15)로 정제하여, 황색 고체의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(29 ㎎, 86%)을 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　623〔(M＋H)＋〕
공정 8과 동일하게 하여, 표 14의 화합물번호 1330~1358을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00138
Figure 112012016235745-pct00139
Figure 112012016235745-pct00140
Figure 112012016235745-pct00141
실시예 196, 197
공정 8과 동일하게 하여, 표 15의 실시예 196, 197을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00142
공정 9
1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-벤젠설포닐-1 힌돌-5-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논(1359)의 합성
Figure 112012016235745-pct00143
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논(103 ㎎)을 디클로로메탄(20 mL), 메탄올(3 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(25 mL)에 용해하고, 0도로 냉각하였다. 염화아세틸(326 ㎕)을 3번에 나눠 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 반응혼합액을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄＝0/100~10/100)로 정제하여, 1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-벤젠설포닐-1 힌돌-5-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논(32 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ：8.18-8.14(2.0H, m), 8.05(1.0H, d, Ｊ＝8.8Hz), 7.78(1.1H, s), 7.60-7.56(1.0H, m), 7.50(3.0H, m), 7.40(1.0H, dd, Ｊ＝8.8, 1.5Hz), 7.35(1.0H, m), 6.98(1.0H, s), 6.03(2.0H, m), 3.62(2.0H, t, Ｊ＝5.0Hz), 3.58(2.0H, s), 3.45(2.0H, t, Ｊ＝5.0Hz), 2.64(3.0H, s), 2.42(4.0H, m), 2.07(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　637〔(M＋H)＋〕
공정 10
5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[1-벤젠설포닐-5-(4-메탄설포닐피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논(1360)의 합성
Figure 112012016235745-pct00144
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논(94 ㎎)을 테트라히드로푸란(THF)(5 mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)에 용해하고, 0도로 냉각하였다. 염화메탄설포닐(94 μL)을 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 암모니아수(5 mL)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합액을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄＝0/100~15/100)로 정제하여, 5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[1-벤젠설포닐-5-(4-메탄설포닐피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논(39 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ：8.09(2.0H, m), 7.98(2.0H, m), 7.84(1.0H, m), 7.75(1.0H, m), 7.65-7.57(3.0H, m), 7.53-7.40(3.0H, m), 7.12(1.0H, d, Ｊ＝3.9Hz), 3.64(2.0H, m), 3.25-3.15(4.0H, m), 2.86(3.0H, s), 2.82(3.0H, s), 2.54(4.0H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　673〔(M＋H)＋〕
공정 11
5-이소프로폭시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1361)의 합성
Figure 112012016235745-pct00145
5-히드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(175 ㎎, 0.48 mmol), 트리페닐포스핀(197 ㎎, 0.75 mmol) 및 2-프로판올(0.2 mL, 4.0 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)용액(2.5 mL)에, 아조디카르복실산디이소프로필(0.15 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 실온하, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 무색 검상(gum-like)의 5-이소프로폭시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(166.7 ㎎, 87%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.86(1H, d, Ｊ＝9.1Hz), 7.79(2H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.39(2H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.25(1H, s), 7.15(1H, d, Ｊ＝2.4Hz), 7.04(1H, dd, Ｊ＝9.1,2.4Hz), 4.62-4.53(1H, m), 4.34(2H, q, Ｊ＝7.1Hz), 2.34(3H, s), 1.31(3H, t, Ｊ＝7.1Hz), 1.25(6H, d, Ｊ＝6.1Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　402〔(M＋H)＋〕
공정 11과 동일하게 하여, 표 16의 화합물번호 1362~1367을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00146
공정 12
5-시클로프로필메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1368)의 합성
Figure 112012016235745-pct00147
5-히드록시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(173 ㎎, 0.48 mmol)와 탄산칼륨(276 ㎎, 1.0 mmol)의 아세토니트릴 현탁액(5.0 mL)에, 시클로프로필메틸브롬화물(0.072 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 80도에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 무색 검상의 5-시클로프로필메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(112.5 ㎎, 56%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.87(1H, d, Ｊ＝9.2Hz), 7.76(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.38(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.25(1H, s), 7.11(1H, d, Ｊ＝2.6Hz), 7.07(1H, dd, Ｊ＝9.2, 2.6Hz), 4.33(2H, q, Ｊ＝8.1Hz), 3.80(2H, d, Ｊ＝6.6Hz), 2.33(3H, s), 1.32(3H, t, Ｊ＝8.1Hz), 1.25-1.19(1H, m), 0.58-0.52(2H, m), 0.33-0.28(2H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　414〔(M＋H)＋〕
실시예 198
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00148
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논(21 ㎎, 0.056 mmol), 톨루엔-4-설폰산옥세탄-3-일에스테르(19 ㎎, 0.084 mmol), 탄산칼륨(13 ㎎, 0.095 mmol)을 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해하고, 질소 분위기하, 80℃에서 6일간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸/메탄올(10/1)용액으로 추출하였다. 유기층을 분리, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝100/3)로 정제하여, 황색 고체의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논(6.9 ㎎, 29%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.48(1.0H, brs), 11.48(1.0H, brs), 8.28(1.0H, s), 7.62-7.60(3.0H, m), 7.41(1.0H, brs), 7.28(1.0H, dd, Ｊ＝8.3,2.0Hz), 6.96(1.0H, brs), 6.94(1.0H, brs), 6.71(1.0H, dd, Ｊ＝8.5, 2.2Hz), 6.67(1.0H, brs), 5.34-5.29(1.0H, m), 4.94(2.0H, dd, Ｊ＝6.8, 6.8Hz), 4.60(2.0H, dd, Ｊ＝6.8, 5.1Hz), 2.53(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　429〔(M＋H)＋〕
실시예 199
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00149
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카바알데히드(650 ㎎, 1.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드(42 ㎎, 0.051 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(312 ㎎, 1.23 mmol), 초산칼륨(323 ㎎, 3.3 mmol)을 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(4.1 mL)에 용해하고, 탈기한 후, 질소 분위기하, 100도에서 8시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 물로 세정 후, 건조하여 갈색 고체(538 ㎎)를 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물을 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
여기서 얻어진 갈색 고체의 조생성물, 4-메틸모르폴린N-옥시드(256 ㎎, 2.2 mmol)를 테트라히드로푸란(THF)(7.0 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 70도에서 3시간 반 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물, 초산에틸을 첨가하고, 셀라이트(등록상표)에 의해 여과하여, 여액을 유기층과 수층으로 분리하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아미노실리카, 디클로로메탄/메탄올＝100/5~100/10)로 정제하여, 황색 무정형의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논(123 ㎎, 2단계 수율 23%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.51(1.0H, brs), 11.30(1.0H, brs), 9.40(1.0H, brs), 8.26(1.0H, s), 7.61-7.59(2.0H, m), 7.47(1.0H, d, Ｊ＝8.8Hz), 7.34(1.0H, s), 7.28(1.0H, d, Ｊ＝8.8Hz), 6.91(2.0H, brs), 6.82(1.0H, s), 6.62(1.0H, d, Ｊ＝8.8Hz), 2.53(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　373〔(M＋H)＋〕
공정 13
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(1369)의 합성
Figure 112012016235745-pct00150
[5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(1 g), 요오드화구리(I)(161 ㎎), 요오드화나트륨(508 ㎎), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(267 ㎕), 및 탈수 디옥산(5 mL)의 혼합액을, 질소 분위기하, 압력용기 중, 105도~112도에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 암모니아 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄＝0/100~20/100)로 정제하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(0.67 g, 62%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.44(1.0H, s), 8.30(1.0H, d, Ｊ＝0.6Hz), 7.98(2.0H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.75(1.0H, s), 7.66(1.0H, dd, Ｊ＝8.2, 1.4Hz), 7.51(1.0H, d, Ｊ＝8.0Hz), 7.46(2.0H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.28(1.0H, d, Ｊ＝7.6Hz), 7.23(1.0H, d, Ｊ＝0.4Hz), 7.10-6.92(2.0H, m), 2.53(3.0H, s), 2.37(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　637〔(M＋H)＋〕
공정 13과 동일하게 하여, 표 17의 화합물번호 1370, 1371을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00151
공정 14
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴(1372)의 합성
Figure 112012016235745-pct00152
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(벤젠설포닐)-5-요오도-1H-인돌(117 ㎎), 시안화구리(I)(84 ㎎) 및 1-메틸-2-피롤리디논의 혼합물을, 마이크로파 반응용기에서 반응시켰다(190도, 20분간). 반응 혼합물을, 2M 암모니아수(40 mL), 초산에틸(60 mL), 및 메탄올(7 mL)의 혼합용액에 붓고, 5분간 초음파 처리하였다. 초산에틸로 추출하고, 추출액을 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄＝0/100~20/100)로 정제하여, 2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-5-카르보니트릴(87 ㎎, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.47(1.0H, d, Ｊ＝8.4Hz), 8.27-8.21(4.0H, m), 7.86(1.0H, dd, Ｊ＝8.8, 1.8Hz), 7.80-7.76(2.0H, m), 7.72-7.64(3.0H, m), 7.60-7.55(1.0H, m), 7.35-7.25(2.0H, m), 7.12-7.02(2.0H, m), 2.54(3.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　522〔(M＋H)＋〕
공정 14와 동일하게 하여, 표 18의 화합물번호 1373, 1374를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00153
공정 15
1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2,5-디카르복실산2-에틸에스테르(1375)의 합성
Figure 112012016235745-pct00154
5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(948.4 ㎎, 2.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 이팔라듐(0)(0.112 mmol, 103 ㎎), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos)(0.225 mmol, 130 ㎎), 포름산리튬 일수화물(5.6 mmol, 394 ㎎), 염화리튬(286 ㎎, 6.75 mmol), 및 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5.9 mL)의 혼합물을, 탈기하여, 아르곤으로 치환한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(4.5 mmol, 0.78 mL) 및 무수 초산(4.5 mmol, 0.43 mL)을 첨가하고, 재차, 탈기, 아르곤 치환하였다. 사전에 80도로 가열한 반응장치에 반응용기를 설치하고, 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 초산에틸과 1M 염산 수용액으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여기서 얻어진 여액을, 메탄올 M 염산 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝5/1~1/3, 최종적으로는 초산에틸/메탄올＝15/1)로 정제하여, 황색 무정형의 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2,5-디카르복실산2-에틸에스테르(930 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.32(1H, d, Ｊ＝1.5Hz), 8.13(1H, d, Ｊ＝8.8Hz), 8.05(1H, dd, Ｊ＝8.8, 1.5Hz), 7.93(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.50(1H, s), 7.46(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 4.38(2H, q, Ｊ＝7.1Hz), 2.37(3H, s), 1.34(3H, t, Ｊ＝7.1Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　388〔(M＋H)＋〕
2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-카르복실산(1376)의 합성
Figure 112012016235745-pct00155
공정 15와 동일하게 하여, 2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르복실산을 합성하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　555〔(M＋H)＋〕
공정 16
1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2,5-디카르복실산5-tert-부틸에스테르2-에틸에스테르(1377)의 합성
Figure 112012016235745-pct00156
1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2,5-디카르복실산2-에틸에스테르(690 ㎎, 1.85 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드디-tert-부틸아세탈(3.0 mL)에 용해하고, 80도에서 2시간 반 교반하였다. 추가로, N,N-디메틸포름아미드디-tert-부틸아세탈(2.0 mL)을 첨가하고, 80도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 초산에틸(150 mL) 및 물(75 mL)로 희석하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝25/1~5/1)로 정제하여, 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2,5-디카르복실산5-tert-부틸에스테르2-에틸에스테르(551 ㎎, 69%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.25(1H, d, Ｊ＝1.4Hz), 8.12(1H, d, Ｊ＝8.8Hz), 8.00(1H, dd, Ｊ＝8.8, 1.4Hz), 7.88(2H, d, Ｊ＝8.0Hz), 7.48(1H, s), 7.43(2H, d, Ｊ＝8.0Hz), 4.37(2H, q, Ｊ＝7.2Hz), 2.37(3H, s), 1.56(9H, s), 1.34(3H, t, Ｊ＝7.2Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　444〔(M＋H)＋〕
공정 17
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[1-(톨루엔-4-설포닐)-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-일]-메타논(1378)의 합성
Figure 112012016235745-pct00157
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(150 ㎎), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(54 ㎎), 요오드화구리(I)(10 ㎎), 트리에틸아민(0.7 mL), 및 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.7 mL)를 압력용기에 넣고, 트리메틸실릴아세틸렌(150 ㎎)을 첨가하여, 질소하 80도~85도에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 초산에틸로 희석 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄＝0/100%~20/100)로 정제하여, [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[1-(톨루엔-4-설포닐)-5-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-일]-메타논(65 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.48(1H, d, Ｊ＝8.4Hz), 8.04-7.95(3H, m), 7.80(1H, s), 7.75(1H, d, Ｊ＝3.7Hz), 7.69-7.62(1H, m), 7.62-7.54(1H, m), 7.50(1H, dd, Ｊ＝8.7, 1.7Hz), 7.44(2H, d, Ｊ＝8.6Hz), 7.29(1H, t, Ｊ＝7.9Hz), 7.20(1H, s), 7.09-6.97(2H, m), 2.54(3H, s), 2.36(3.0H, s), 0.23(9.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　607〔(M＋H)＋〕
1-벤젠설포닐-4-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1379)의 합성
Figure 112012016235745-pct00158
공정 17과 동일하게 하여, 1-벤젠설포닐-4-트리메틸실라닐에티닐-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르를 합성하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　426〔(M＋H)＋〕
공정 18
N-[2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-일]-메탄설폰아미드(1380)의 합성
Figure 112012016235745-pct00159
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(80.3 ㎎, 0.126 mmol), 요오드화구리(I)(37.5 ㎎, 0.197 mmol), 메탄설폰산아미드(37.5 ㎎, 0.394 mmol), 사르코신(36.2 ㎎, 0.406 mmol), 인산삼칼륨(86.0 ㎎, 9.405 mmol)을 탈수 1-메틸-2-피롤리디논(0.36 mL)에 용해하였다. 아르곤 분위기하, 140도에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 염화암모늄 수용액(20 mL)에 적하 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 20% 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 아미노겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝15/1)로 정제하여, 황색 무정형의 N-[2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-6-일]-메탄설폰아미드(17.9 ㎎, 24% 수율)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.47(1H, s), 9.93(1H, brs), 7.97(1H, s), 7.94(2H, d, Ｊ＝7.9Hz), 7.77(1H, s), 7.64-7.59(3H, m), 7.43(2H, d, Ｊ＝6.7Hz), 7.29(1H, d, Ｊ＝7.9Hz), 7.22-7.15(2H, t, Ｊ＝5.2Hz), 7.01(2H, brs), 2.97(3H, s), 2.53(3H, s), 2.35(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　604〔(M＋H)＋〕
실시예 200
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00160
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논(23 ㎎, 0.057 mmol)을 트리플루오로에탄올(5 mL)에 용해하고, 옥손(105 ㎎, 0.171 mmol)의 수용액(0.5 mL)을 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 1.75시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝99/1~92/8)로 정제하여[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논을 담황색 고체(8 ㎎, 32%)로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.48(1H, d, Ｊ＝4.9Hz), 12.33(1H, s), 8.35(1H, d, Ｊ＝4.9Hz), 8.05(1H, s), 7.94(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.65-7.59(4H, m), 7.31-7.27(1H, m), 7.11(2H, d, Ｊ＝21.4Hz), 3.22(3H, s), 2.54(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　435〔(M＋H)＋〕
공정 19
6-시클로프로필-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(1381)의 합성
Figure 112012016235745-pct00161
반응용기에 6-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(300 ㎎, 0.73 mmol), 초산팔라듐(16.5 ㎎, 0.07 mmol), 비스(1,1-디메틸에틸)페닐포스핀(0.028 mL, 0.12 mmol), 시클로프로필트리플루오로붕산칼륨(163 ㎎, 1.1 mmol), 탄산세슘(718 ㎎, 2.2 mmol)을 칭량하여 덜고, 톨루엔(5 mL), 물(0.5 mL)을 첨가한 후에, 100도에서 14시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 이것을 물로 2회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝97/3~7/3)로 정제하여 황색 고체(208 ㎎, 77%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.82-7.80(2H, m), 7.68(1H, brs), 7.52(1H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.42-7.39(2H, m), 7.32(1H, d, Ｊ＝0.8Hz), 7.00(1H, dd, Ｊ＝8.3, 1.5Hz), 3.83(3H, s), 2.33(3H, s), 2.11-2.09(1H, m), 1.03(2H, ddd, Ｊ＝9.6, 5.2, 3.1Hz), 0.73-0.70(2H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　370〔(M＋H)＋〕
공정 19와 동일하게 하여, 표 19의 화합물번호 1382~1384를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00162
공정 20
5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1385)의 합성
Figure 112012016235745-pct00163
[히드라존 합성법]
2-[(E)-4-이미다졸-1-일-페닐이미노]-프로피온산에틸에스테르의 합성
4-이미다졸-1-일-페닐아민(637 ㎎)을 2M 염산-MeOH(3 mL)에 용해하고, 감압 농축하였다. 잔사를 농염산(1 mL)에 현탁시키고, 빙랭하, 아질산나트륨 수용액(304 ㎎, 2.5 mL)을 0℃에서 30분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합물을, 사전에 하이드로설파이트나트륨 수용액(2.3 g, 13 mL)과 5M 수산화나트륨 수용액(400 μL)으로부터 조제한 수용액에 반응 혼합물의 내온이 5℃를 초과하지 않도록 천천히 적하하고, 적하 후 추가로 25℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 피루빈산에틸(465 μL)의 에탄올용액(5 mL)을 적하하고, 50℃에서 30분간 교반 후, 추가로 25℃에서 10시간 교반하였다. 20% 인산칼륨 수용액(약 10 mL)으로 pH를 11로 조정하여 얻어진 침전을 여과하여 모으고, 건조하여, 2-[(E)-4-이미다졸-1-일-페닐이미노]-프로피온산에틸에스테르의 담황색 분말(1.1 g, 99%)을 얻었다.
[인돌 합성]
5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르의 합성
2-[(E)-4-이미다졸-1-일-페닐이미노]-프로피온산에틸에스테르(842 ㎎)를 이튼 시약(4 mL)에 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 인산칼륨 수용액(약 10 mL)으로 pH를 11로 조정하고, 초산에틸(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세정하고, 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르의 황색 무정형 결정(370 ㎎, 47%)을 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　256〔(M＋H)＋〕
공정 20과 동일하게 하여, 표 20의 화합물번호 1386~1394를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00164
공정 21
1-클로로-2-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤젠(1395)의 합성
Figure 112012016235745-pct00165
2-클로로-5-니트로-페놀(1.7 g, 10 mmol), 탄산칼륨(2.7 g, 20 mmol) 및 탈수 아세토니트릴(20 mL)의 혼합액에, 시클로프로필메틸브롬화물(2.0 mL, 20 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 80도에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 엷은 적색 고체의 조1-클로로-2-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤젠을 얻었다. 조생성물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.84(1H, dd, Ｊ＝8.4, 2.5Hz), 7.81(1H, d, Ｊ＝2.5Hz), 7.74(1H, d, Ｊ＝8.4Hz), 4.08(2H, d, Ｊ＝7.1Hz), 1.33-1.23(1H, m), 0.63-0.59(2H, m), 0.41-0.37(2H, m)
공정 22
4-클로로-3-시클로프로필메톡시-페닐아민(1396)의 합성
Figure 112012016235745-pct00166
1-클로로-2-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤젠(2.3 g, 10 mmol)을 에탄올(30 mL) 및 물(30 mL)에 용해하고, 거기에 아디티온산나트륨을 조금씩 첨가하고, 80도에서 4시간 반 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 5M 염산 수용액(40 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 5M 수산화나트륨 수용액(42 mL)을 첨가하여, 용액을 알칼리성으로 하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 엷은 황색 검상의 4-클로로-3-시클로프로필메톡시-페닐아민(1.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：6.95(1H, d, Ｊ＝8.3Hz), 6.28(1H, d, Ｊ＝2.4Hz), 6.11(1H, dd, Ｊ＝8.3,2.4Hz), 5.19(2H, s), 3.76(2H, d, Ｊ＝7.1Hz), 1.24-1.18(1H, m), 0.59-0.54(2H, m), 0.35-0.30(2H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　198, 200〔(M＋H)＋〕
공정 23
4-브로모-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐아민(1397)의 합성
Figure 112012016235745-pct00167
4-브로모-3-트리플루오로메틸아닐린(1.2 g, 1.0 mmol), 황산은(1.72 g, 5.5 mmol, 1.1 eq.) 및 탈수 에탄올(35 mL)의 혼합액에, 요오드(1.4 g, 5.5 mmol, 1.1 eq.)를 조금씩 첨가하고, 실온에서 2시간 반 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 세정액을 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 고체의 조4-브로모-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐아민을 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.94(1H, s), 7.15(1H, s), 5.86(2H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　366, 368〔(M＋H)＋〕
공정 23과 동일하게 하여, 표 21의 화합물번호 1398~1402를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00168
공정 24
N-(4-브로모-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-벤젠설폰아미드(1403)의 합성
Figure 112012016235745-pct00169
4-브로모-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐아민(366 ㎎, 1.0 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(286 ㎎, 1.5 mmol, 1.5 eq.)를, 탈수 피리딘(2.5 mL)에 용해하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 분리하고, 1M 염산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(THF)(2.5 mL)에 용해하고, 1M 플루오르화 테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란(THF)용액을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 분리하여, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 엷은 갈색 고체의 N-(4-브로모-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-벤젠설폰아미드(494 ㎎, 95% 3공정 수율)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.10(1H, s), 8.34(1H, s), 7.58(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.39(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.27(1H, s), 2.38(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　520, 522〔(M＋H)＋〕
공정 24와 동일하게 하여, 표 22의 화합물번호 1404~1408을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00170
공정 25
5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1409)의 합성
Figure 112012016235745-pct00171
N-(4-브로모-2-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-벤젠설폰아미드(208 ㎎, 0.4 mmol), 브롬화아연(270 ㎎, 1.2 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)용액(3.2 mL)에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 mL, 2.4 mmol), 프로피온산에틸(0.12 mL, 1.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(46 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가한 후, 탈기하여, 아르곤으로 치환하고, 80도에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 세정액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 엷은 갈색 고체의 5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(195 ㎎, 50%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.37(1H, s), 8.29(1H, s), 7.89(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.47(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.43(1H, s), 4.36(2H, q, Ｊ＝7.1Hz), 2.38(3H, s), 1.30(3H, t, Ｊ＝7.1Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　490, 492〔(M＋H)＋〕
공정 25와 동일하게 하여, 표 23의 화합물번호 1410~1414를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00172
공정 26
N-벤즈히드릴리덴-N'-(3,5-디-tert-부틸-페닐)-히드라진(1415)의 합성
Figure 112012016235745-pct00173
초산팔라듐(8.4 ㎎, 0.037 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(X-PHOS)(35.6 ㎎, 0.074 mmol)을 tert-아밀알코올(10 ㎕, 0.093 mmol), 탈수 에틸렌글리콜디메틸에테르(0.25 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 60℃에서 5분간 가열 교반하여, 촉매를 조제하였다. 별도 반응용기에서 질소 분위기하, 1-브로모-3,5-디-t-부틸-벤젠(501 ㎎, 1.9 mmol), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(475 ㎎, 2.8 mmol), 벤조페논히드라존(401 ㎎, 2.0 mmol)을 탈수 에틸렌글리콜디메틸에테르(2.5 mL)에 용해하여, 조제한 촉매를 포함하는 용액을 첨가하고, 탈기한 후, 질소 분위기하, 90℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝100/5)로 정제하여, 황색 무정형의 N-벤즈히드릴리덴-N'-(3,5-디-tert-부틸-페닐)-히드라진(699 ㎎, 97.7%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.72(1.0H, s), 7.63-7.53(3.0H, m), 7.42-7.25(7.0H, m), 7.11(2.0H, s), 6.83(1.0H, s), 1.26(18.0H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　385〔(M＋H)＋〕
공정 27
4,6-디-tert-부틸-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1416)의 합성
Figure 112012016235745-pct00174
N-벤즈히드릴리덴-N'-(3,5-디-tert-부틸-페닐)-히드라진(617 ㎎, 1.6 mmol)을 에탄올(12 mL)에 용해하고, 피루빈산에틸(212 ㎕, 1.9 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(914 ㎎, 4.8 mmol)을 첨가하여, 질소 분위기하, 마이크로파 150℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 생성물을 초산에틸 중에 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝100/5)로 정제하여, 갈색 고체의 4,6-디-tert-부틸-1H-인돌-2-카르복실산　에틸　에스테르(268 ㎎, 56%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：11.76(1.0H, brs), 7.27(1.0H, s), 7.22-7.22(1.0H, brm), 7.04-7.03(1.0H, brm), 4.33(2.0H, q, Ｊ＝7.2Hz), 1.44(9.0H, s), 1.36-1.32(12.0H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　302〔(M＋H)＋〕
공정 28
6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(1417)
Figure 112012016235745-pct00175
6-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(202.0 ㎎, 0.495 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(35.6 ㎎, 0.051 mmol), 비스피나콜디보란(189.3 ㎎, 0.745 mmol), 초산칼륨(147.3 ㎎, 1.51 mmol), 디옥산(1.6 mL)을 혼합하여, 감압하, 아르곤으로 3회 치환하고, 120도에서 30분간 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(35.6 ㎎, 0.051 mmol)과 2-브로모-5-플루오로피리딘(206.9 ㎎, 1.48 mmol)을 첨가하여, 탈기한 후, 아르곤으로 3회 치환하고, 100도에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 아미노겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산/초산에틸＝7/100~63/100)로 정제하여, 6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르를 엷은 황색 무정형(150.5 ㎎, 72% 수율)으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ：8.70(1H, s), 8.59(1H, d, Ｊ＝2.7Hz), 7.93(3H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.83(1H, dd, Ｊ＝8.8, 3.8Hz), 7.65(1H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.53(1H, td, Ｊ＝8.4, 2.9Hz), 7.29-7.25(2H, m), 7.19(1H, s), 3.95(3H, s), 2.37(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　425〔(M＋H)＋〕
공정 28과 동일하게 하여, 표 24의 화합물번호 1418~1427을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00176
공정 29
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(1428)의 합성
Figure 112012016235745-pct00177
디옥산(0.6 mL), [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(60 ㎎, 0.102 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(14 ㎎, 0.020 mmol), 2-메톡시-5-피리딘보론산(39 ㎎, 0.255 mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액(0.255 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 마이크로파 리액터를 사용하여 140℃에서 6분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 초산에틸, 계속해서 메탄올로 세정하여, 여액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝99/1~92/8)로 정제하여, 담황색 고체의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(54 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.50(1H, s), 8.50(1H, d, Ｊ＝2.4Hz), 8.08-8.04(4H, m), 7.94(1H, d, Ｊ＝1.8Hz), 7.77(1H, s), 7.74(1H, dd, Ｊ＝9.1,1.8Hz), 7.63-7.61(2H, m), 7.46-7.40(2H, m), 7.30(1H, dd, Ｊ＝8.5, 1.8Hz), 7.25(1H, s), 7.06(2H, s), 6.93(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 3.90(3H, s), 2.54(3H, s), 2.37(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　618〔(M＋H)＋〕
공정 29와 동일하게 하여, 표 25의 화합물번호 1429~1462, 1580~1590을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00178
Figure 112012016235745-pct00179
Figure 112012016235745-pct00180
Figure 112012016235745-pct00181
Figure 112012016235745-pct00182
Figure 112012016235745-pct00183
공정 30
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-피리다진-4-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(1463)의 합성
Figure 112012016235745-pct00184
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(194.9 ㎎, 0.306 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가체(14.4 ㎎, 0.015 mmol)비스피나콜디보란(100.9 ㎎, 0.397 mmol), 초산칼륨(132.3 ㎎, 1.35 mmol), 탈수 디메틸설폭시드(DMSO)(1.5 mL)의 혼합물을, 탈기 후, 아르곤으로 3회 치환하고, 110도에서 6시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝15/1)를 통과시켜 얻어진 조생성물에 4-브로모피리다진(78.0 ㎎, 0.491 mol)디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(17.2 ㎎, 0.025 mmol), 2M-탄산나트륨 수용액(0.325 mmol)과 디옥산(0.4 mL)을 혼합하였다. 탈기 후, 아르곤으로 3회 치환하고, 150도에서 5분간 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올＝1%~12%)로 정제하여, 엷은 황색 무정형의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-피리다진-4-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-메타논(20.0 ㎎, 11% 수율)을 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　589〔(M＋H)＋〕
공정 31
(1-벤젠설포닐-1H-인돌-6-일)-메탄올(1464)의 합성
Figure 112012016235745-pct00185
반응용기에 수소화알루미늄리튬(167 ㎎, 4.42 mmol)을 칭량하여 덜고, 탈수 테트라히드로푸란(THF)(15 mL)을 첨가하여, 0도로 냉각하였다. 얻어진 혼합물에 대해 1-벤젠설포닐-1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르(930 ㎎, 2.95 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)(5 mL)용액을 첨가하고, 추가로 0도에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액(1 mL)을 첨가한 후, 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 디클로로메탄으로 세정하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여, 갈색 유상 물질의 (1-벤젠설포닐-1H-인돌-6-일)-메탄올(859 ㎎, 100%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.96-7.92(3H, m), 7.74(1H, d, Ｊ＝3.7Hz), 7.68-7.67(1H, m), 7.60-7.55(2H, m), 7.52(1H, d, Ｊ＝8.0Hz), 7.19-7.17(1H, m), 6.80(1H, dd, Ｊ＝3.7, 0.8Hz), 5.30(1H, t, Ｊ＝5.7Hz), 4.59(2H, d, Ｊ＝5.7Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　288〔(M＋H)＋〕
공정 32
1-벤젠설포닐-6-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-인돌(1465)의 합성
Figure 112012016235745-pct00186
반응용기에 1-벤젠설포닐-1H-인돌-6-일)-메탄올(859 ㎎, 2.99 mmol), tert-부틸디페닐클로로실란(2.3 mL, 8.97 mmol), 이미다졸(1.2 g, 17.9 mmol)을 칭량하여 덜고, 디메틸포름아미드(30 mL)를 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸(60 mL)로 희석하고, 물로 2회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축하여 얻어진 조생성물을 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　526〔(M＋H)＋〕
공정 33
1-벤젠설포닐-6-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(1466)의 합성
Figure 112012016235745-pct00187
1.0 Mn-부틸리튬의 헥산용액(2.8 mL, 4.49 mmol)을, 0℃로 냉각한 N,N-디이소프로필아민(0.64 mL, 4.49 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)(5 mL)용액에 적하하여, 리튬디이소프로필아미드(LDA)의 테트라히드로푸란(THF)용액을 조제하였다.
조1-벤젠설포닐-6-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-인돌의 탈수 테트라히드로푸란(THF)(20 mL)용액을, -78℃로 냉각하고, 조제한 리튬디이소프로필아미드(LDA)의 테트라히드로푸란(THF)용액을 첨가하여, -78℃에서 30분간 교반하였다. 클로로포름산메틸(0.43 mL, 5.98 mmol)을 첨가하고, 추가로 -78도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온으로 승온하여, 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝98/2~4/1)로 정제하여, 갈색 무정형의 1-벤젠설포닐-6-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(882 ㎎, 51%)를 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　584〔(M＋H)＋〕
공정 34
5-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1467)의 합성
Figure 112012016235745-pct00188
5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(844 ㎎, 2.0 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(742 ㎎, 2.4 mmol), 인산칼륨(848 ㎎, 4.0 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(116 ㎎, 0.1 mmol)을 플라스크에 넣고, 탈기하여, 질소 치환하였다. 거기에 탈수 디옥산(16 mL) 및 물(4 mL)을 첨가하고, 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액을 농축하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 무색 무정형의 5-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1.0 g, 97.2%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.96(1H, d, Ｊ＝9.1Hz), 7.84(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.68(1H, d, Ｊ＝1.8Hz), 7.60(1H, dd, Ｊ＝9.1,1.8Hz), 7.41(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.34(1H, s), 6.17(1H, s), 4.34(2H, q, Ｊ＝7.0Hz), 4.02-3.98(2H, m), 3.57-3.51(2H, m), 2.51-2.45(1H, m), 2.34(3H, s), 1.42(9H, s), 1.32(3H, t, Ｊ＝7.0Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　525〔(M＋H)＋〕
공정 34와 동일하게 하여, 표 26의 화합물번호 1468, 1469를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00189
공정 35
5-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1470)의 합성
Figure 112012016235745-pct00190
5-(1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(495 ㎎, 0.9 mmol), 5% 팔라듐탄소(100 ㎎), 및 메탄올(20 mL)의 혼합액을, 수소 분위기하, 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액을 농축하고, 감압 농축으로 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 무색 무정형의 5-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(315.9 ㎎, 64%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.92(1H, d, Ｊ＝8.8Hz), 7.87(2H, d, Ｊ＝7.9Hz), 7.53(1H, d, Ｊ＝1.5Hz), 7.42(2H, d, Ｊ＝7.9Hz), 7.39(1H, dd, Ｊ＝8.8, 1.5Hz), 7.30(1H, s), 4.33(2H, q, Ｊ＝7.0Hz), 4.12-4.00(2H, m), 2.85-2.70(3H, m), 2.35(3H, s), 1.78-1.70(2H, m), 1.54-1.44(2H, m), 1.41(9H, s), 1.31(3H, t, Ｊ＝7.0Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　527〔(M＋H)＋〕
공정 35와 동일하게 하여, 표 27의 화합물번호 1471,1472를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00191
공정 36
5-피페리딘-4-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1473)의 합성
Figure 112012016235745-pct00192
5-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(362 ㎎, 0.687 mmol)를 초산에틸(4 mL) 및 4M 염산 초산에틸용액(8 mL)의 혼합용액에 용해하고, 질소 분위기하, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 무색 무정형의 5-피페리딘-4-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르 염산염(332 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.78(1H, brs), 7.98(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.90(2H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.51(1H, s), 7.44(2H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.38-7.36(2H, m), 4.34(2H, q, Ｊ＝7.1Hz), 3.02-2.90(4H, m), 2.36(3H, s), 1.95-1.78(5H, m), 1.31(3H, t, Ｊ＝7.1Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　427〔(M＋H)＋〕
공정 36과 동일하게 하여, 표 28의 화합물번호 1474, 1475를 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00193
공정 37
5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(1476)의 합성
Figure 112012016235745-pct00194
디클로로에탄(4 mL) 중의 5-피페리딘-4-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르 염산염(253 ㎎, 0.592 mmol), 트리에틸아민(0.17 mL, 1.18 mmol), 아세톤(1.44 mL, 19.6 mmol), 초산(0.28 mL, 4.89 mmol) 및 트리아세톡시붕수소화나트륨(318 ㎎, 1.50 mmol)의 혼합물을, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 9까지 알칼리성으로 하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 얻어진 잔사를 아미노겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸＝92/8~35/65)로 정제하여, 무색 검상의 5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산에틸에스테르(191 ㎎, 69%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.91(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.87(2H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.52(1H, d, Ｊ＝1.8Hz), 7.42(2H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.39(1H, dd, Ｊ＝9.2, 1.8Hz), 7.31(1H, s), 4.34(2H, q, Ｊ＝7.1Hz), 2.87(2H, d, Ｊ＝11.6Hz), 2.74-2.67(1H, m), 2.56-2.53(1H, m), 2.35(3H, s), 2.21(2H, dd, Ｊ＝11.6, 5.8Hz), 1.77-1.74(2H, m), 1.63-1.57(2H, m), 1.31(3H, t, Ｊ＝7.1Hz), 0.98(6H, d, Ｊ＝6.7Hz)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　469〔(M＋H)＋〕
공정 37과 동일하게 하여, 표 29의 화합물번호 1477~1480을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00195
공정 38
6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(1481)의 합성
Figure 112012016235745-pct00196
아연 시약의 조제：마그네슘(234 ㎎, 9.6 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(THF) 현탁용액(0.5 mL)에, 4-클로로-1-메틸-피페리딘(8.56 mmol, 1.1 mL)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)용액(3.5 mL)을 80도에서 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을, 브롬화아연(1.1 g, 4.8 mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)(2.0 mL)과 탈수 1-메틸-2-피롤리디논(0.6 mL)의 혼합액에 적하하여, 30분간 교반하였다.
커플링 반응：6-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(340 ㎎, 0.97 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(23 ㎎, 0.025 mmol) 및 (3-디에톡시포스피노티오일설파닐-1,4-디옥산-2-일)설파닐-디에톡시-설파닐리덴-포스포란(Ruphos)(47 ㎎, 0.1 mmol)을, 반응용기에 넣고, 탈기하여, 질소로 치환하였다. 탈수 테트라히드로푸란(THF)(5.0 mL), 및 조제한 아연 시약의 현탁용액을 첨가하고, 70도에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 반응 혼합물을 알칼리성으로 하여, 석출된 고체를 셀라이트로 여과 제거하였다. 여액을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 왁스상 고체의 6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(293.7 ㎎, 82%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.83(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.75(1H, d, Ｊ＝1.5Hz), 7.71(1H, d, Ｊ＝3.7Hz), 7.48(1H, d, Ｊ＝8.1Hz), 7.38(2H, d, Ｊ＝8.2Hz), 7.14(1H, dd, Ｊ＝8.1,1.5Hz), 6.76(1H, d, Ｊ＝3.7Hz), 2.89-2.87(2H, m), 2.61-2.52(1H, m), 2.31(3H, s), 2.21(3H, s), 1.99(2H, td, Ｊ＝11.4,5.7Hz), 1.76-1.62(4H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　369〔(M＋H)＋〕
공정 38과 동일하게 하여, 표 30의 화합물번호 1482, 1483을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00197
공정 40
4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(1484)의 합성
Figure 112012016235745-pct00198
4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌의 테트라히드로푸란(THF)용액(6 mL)에, 디이소프로필아민(370 ㎕)의 탈수 테트라히드로푸란(THF)(1.5 mL)에 -78℃에서 1.0 Mn-부틸리튬의 헥산용액을 첨가하여 조제한 리튬디이소프로필아미드용액을 -78℃에서 첨가하고, 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름산메틸(169 ㎕)을 첨가한 후, 추가로 -78℃에서 15분간 교반 후, -78℃에서 1M 염산 수용액(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 초산에틸(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 무색 고체의 4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-카르복실산메틸에스테르(591 ㎎, 82%)를 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　364, 366〔(M＋H)＋〕
공정 39와 동일하게 하여, 표 31의 화합물번호 1485~1490을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00199
공정 40
(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진 이염산염(1491)의 합성
Figure 112012016235745-pct00200
5-아미노-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 염산염(16.51 g)을 농염산(200 mL)에 용해하고, 0도로 냉각하였다. 이 혼합액에 아질산나트륨(7.59 g)의 수용액(15 mL)을, 0도에서 20분간에 걸쳐 적하하고, 20분간 교반하였다. 그 후, 염화주석(II) 이수화물(55.7 g)의 농염산용액(20 mL)을, 0도에서 1시간에 걸쳐 적하하고, 적하 후 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모으고, 물로 세정, 건조하여, 조(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진 이염산염을 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　163〔(M＋H)＋〕
공정 40과 동일하게 하여, 표 32 중의 화합물번호 1492~1496을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00201
공정 41
(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진 이염산염(1497)의 합성
Figure 112012016235745-pct00202
초산팔라듐(1.2 ㎎, 0.0052 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(X-PHOS)(4.2 ㎎, 0.0088 mmol)을 tert-아밀알코올(2.4 ㎕, 0.022 mmol), N-메틸모르폴린(0.05 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 60℃에서 5분간 가열 교반하여, 촉매를 조제하였다.
별도 반응용기에서, 질소 분위기하, 7-플루오로-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일아민(100 ㎎, 0.44 mmol), 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(190 ㎎, 1.1 mmol), 벤조페논히드라존(94.3 ㎎, 0.48 mmol)을 N-메틸모르폴린(0.5 mL)에 용해하고, 조제한 촉매를 포함하는 용액을 첨가하고 탈기한 후, 질소 분위기하, 100℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 6M 염산 수용액(0.5 mL)을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 감압 농축하여, 조N-벤즈히드릴리덴-N'-(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진을 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
조N-벤즈히드릴리덴-N'-(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진(325 ㎎), 에탄올(0.7 mL)의 혼합액에, 농염산(0.7 mL)을 첨가하고, 59℃~64℃에서 1시간 반 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 석출된 고체를 여과하여 모으고, 건조하여, 7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진 이염산염(90 ㎎, 80%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.11(1.0H, d, Ｊ＝1.8Hz), 6.99(1.0H, dd, Ｊ＝12.4, 1.8Hz), 2.69(3.1H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　181〔(M＋H)＋〕
공정 41과 동일하게 하여, 6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-히드라진 이염산염(1498)을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00203
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　181〔(M＋H)＋〕
공정 42
6-브로모-2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸(1499)의 합성
Figure 112012016235745-pct00204
4-브로모페닐렌디아민(935 ㎎, 5.0 mmol)과 디플루오로초산(0.47 mL, 7.5 mmol, 1.5 eq.)을 5M 염산 수용액(10 mL)에 용해하고, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 5M 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 알칼리성으로 한 후, 초산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 농축 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 엷은 황색 고체의 6-브로모-2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸(1.0 g, 85.4%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：13.51(1H, brs), 7.86(1H, d, Ｊ＝1.8Hz), 7.62(1H, d, Ｊ＝8.5Hz), 7.44(1H, dd, Ｊ＝8.5, 1.8Hz), 7.41-7.14(1H, m)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　247, 249〔(M＋H)＋〕
공정 43
6-브로모-2-디플루오로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸(1500)의 합성
Figure 112012016235745-pct00205
6-브로모-2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸(1.0 g, 4.27 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9 mL, 10.6 mmol, 2.5 eq.)의 탈수 디클로로메탄용액(22 mL)에, (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란(1.1 mL, 6.4 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체의 6-브로모-2-디플루오로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸(1.37 g, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.07-8.02(1H, m), 7.78-7.74(1H, m), 7.60-7.28(2H, m), 5.76(2H, s), 3.52(2H, td, Ｊ＝8.4, 2.6Hz), 0.83(2H, td, Ｊ＝8.4, 2.6Hz), -0.10(9H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　377, 379〔(M＋H)＋〕
공정 44
2-디플루오로메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-히드라진 염산염(1501)의 합성
Figure 112012016235745-pct00206
6-브로모-2-디플루오로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸(754 ㎎, 2.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(92 ㎎, 0.1 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(X-PHOS)(143 ㎎, 0.3 mmol), 탄산세슘(1.3 g, 4.0 mmol), 및 카르바진산 tert부틸(794 ㎎, 6.0 mmol)을 플라스크에 넣고, 탈기, 아르곤 치환하였다. 탈수 톨루엔(8.0 mL)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 초산에틸로 세정하였다. 여액을 농축하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여, 엷은 황색 검상의 tert-부톡시카르보닐화된 히드라진(220 ㎎, 26%)을 얻었다. 여기서 얻어진 tert-부톡시카르보닐화된 히드라진의 초산에틸용액(3.0 mL)에, 4M 염산초산에틸용액(6.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 초산에틸로 세정, 건조하여, 황색 고체의 조[2-디플루오로메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-히드라진 염산염을 얻었다. 여기서 얻어진 조생성물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　329〔(M＋H)＋〕
1-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸　메실산염의 합성
Figure 112012016235745-pct00207
공정 A
5-요오도-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(10 g, 39 mmol), 트리메톡시-메탄(200 mL), 클로로트리메틸실란(0.075 mL, 0.59 mmol)의 혼합용액을 질소 분위기하, 100℃에서 용매를 증류 제거시키면서 5시간 가열 교반하였다(반응 전환률 97%). 반응 혼합물을 40℃로 냉각한 후, 칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란용액(0.87 mL, 0.87 mmol)을 첨가하고, 감압 농축하여, 조1-디메톡시메틸-5-요오도-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 얻었다.
공정 B
조1-디메톡시메틸-5-요오도-2-메틸-1H-벤즈이미다졸의 테트라히드로푸란(79 mL)의 혼합용액에 1.06 M 시클로헥실마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란용액(44 mL, 47 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하 -20℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아조디카르복실산디-tert-부틸(10.7 g, 46 mmol)의 톨루엔(40 mL)용액을 첨가하고, 질소 분위기하, -20℃에서 1시간, 0℃에서 1시간 교반하였다(반응 전환률 96%). 반응 혼합물에 15% 염화암모늄 수용액(60 mL)을 첨가하고, 초산이소프로필-헵탄(1-1, 50 mL)용액으로 추출하여, 유기층을 2% 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)으로 세정한 후, 1-메틸-피롤리딘-2-온(15 mL)을 첨가하고, 감압 농축하여, 조1-(1-(디메톡시메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸의 1-메틸-피롤리딘-2-온용액(48 mL)을 얻었다.
이 조1-(1-(디메톡시메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸의 1-메틸-피롤리딘-2-온용액(16 mL)에 초산이소프로필(61 mL), 물(0.2 mL), 메실산(0.87 mL)을 첨가하고 40℃에서 2시간 교반하였다. 5℃로 냉각한 후, 석출된 고체를 여과하여 모으고, 건조하여, 1-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸　메실산염(4.3 g, 73%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ：7.87(1.0H, m), 7.69-7.53(2.0H, m), 2.84(3.0H, s), 2.70(3.0H, s), 1.52-1.47(18H, m)
공정 A에 있어서, 클로로트리메틸실란 대신에 마그네슘 클로라이드를 사용하여 조1-디메톡시메틸-5-요오도-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 조제하였다(반응 전환률 98%).
공정 A에 있어서, 클로로트리메틸실란 대신에 리튬 클로라이드를 사용하여 조1-디메톡시메틸-5-요오도-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 조제하였다(반응 전환률 98%).
공정 A에 있어서, 클로로트리메틸실란 대신에 안식향산을 사용하여 조1-디메톡시메틸-5-요오도-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 조제하였다(반응 전환률 97%).
공정 B에 있어서, 시클로헥실마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란용액 대신에 이소프로필마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란용액을 사용하여 조1-(1-(디메톡시메틸)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸을 조제하였다(반응 전환률 96%).
1-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸　말레산염 테트라히드로푸란화물의 합성
Figure 112012016235745-pct00208
공정 B에 있어서, 메실산, 초산이소프로필 대신에 테트라히드로푸란, 말레산, 헵탄을 사용함으로써 1-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)히드라진-1,2-디카르복실산디-tert-부틸　말레산염 테트라히드로푸란화물을 조제하였다(수율 62%).
1H-NMR(CD3OD)δ：7.77(1.0H, m), 7.64-7.53(2.0H, m), 6.26(2.0H, s), 3.74-3.71(4.0H, m), 2.80(3.0H, s), 1.90-1.85(4.0H, m), 1.51-1.48(18H, m)
공정 45
1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(1502)의 합성
Figure 112012016235745-pct00209
헥산으로 세정한 60% 유성 수소화나트륨(362 ㎎)을 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5 mL)에 현탁시키고, 아르곤 기류하, 0℃에서 1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(1.05 g)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)용액(15 mL)을 적하하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반 후, 0℃에서 4-메톡시벤질 클로라이드(1.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 25℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음(약 10 g)을 첨가하고, 초산에틸(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(60 mL)으로 세정 후, 유기층을 농축하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 황색 유상 물질(1.64 g, 83%)을 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　260〔(M＋H)＋〕
공정 46
4-브로모-1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(1503)의 합성
Figure 112012016235745-pct00210
1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(10 g)를 사염화탄소(50 mL)에 용해하고, 빙랭하, 브롬의 사염화탄소용액(50 mL)을 30분간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 25도에서 1시간 교반 후, 현탁의 반응 혼합물을 빙랭하, 10% 나트륨에톡시드에탄올용액(100 mL)에 20분간에 걸쳐 적하하였다. 용매를 감압 농축 후, 잔사를 초산에틸(40 mL)과 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 세정 후, 유기층을 농축하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 갈색 고체(10 g, 99%)를 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　218, 220〔(M＋H)＋〕
공정 47
4,5-디브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(1504)의 합성
Figure 112012016235745-pct00211
1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(2 g)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)용액(8 mL)에 N-브로모숙신이미드(2.7 g)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)용액(9 mL)을, 아르곤 기류하 0℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 추가로 0℃에서 교반 후, 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고, 초산에틸(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(70 mL)으로 세정하고, 유기층을 감압 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 담갈색 유상 물질의 4,5-디브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤-2-카르복실산에틸에스테르(2.99 g, 92%)를 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　416, 418, 420〔(M＋H)＋〕
공정 48
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-일]-메타논(1505)의 합성
Figure 112012016235745-pct00212
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-일]-메타논(57 ㎎), 염화팔라듐비스트리페닐포스핀 착체(10 ㎎), 페닐보론산(37 ㎎)에 1M 탄산수소나트륨 수용액(1.5 mL)과 디옥산(1.5 mL)을 첨가하고, 마이크로파 반응장치에서 10분간 140℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석 후, 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 농축 후, HPLC로 정제하여, 용리액을 PLHCO3 카트리지(Po1ymerLabs사 제조)로 탈염 후, 감압 농축하여 황색 분말의 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-일]-메타논(15 ㎎, 26%)을 얻었다.
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　537〔(M＋H)＋〕
공정 48과 동일하게 하여, 표 33의 화합물번호 1506~1510, 1591~1598을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00213
Figure 112012016235745-pct00214
Figure 112012016235745-pct00215
실시예 201
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디브로모-1H-피롤-2-일)-메타논의 합성
Figure 112012016235745-pct00216
[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-디브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피롤-2-일]-메타논(317 ㎎)을 초산에틸/황산(4/1, 5 mL)에 용해하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하, 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성(pH 11)으로 하고, 반응 혼합물을 초산에틸/테트라히드로푸란(THF)(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(5 mL)으로 세정 후, 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 갈색 고체(135 ㎎, 54%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.88(1H, s), 12.46(1H, s), 8.19(1H, s), 7.63(1H, d, Ｊ＝8.7Hz), 7.56-7.54(1H, m), 7.27-7.26(3H, m), 6.90(1H, t, Ｊ＝14.2Hz), 2.53(3H, s)
ESI(LC-MS 포지티브 모드) m/z　463, 465, 467〔(M＋H)＋〕
실시예 202, 203
실시예 201과 동일하게 하여, 표 34의 실시예 202, 203, 240~246의 화합물을 합성하였다.
Figure 112012016235745-pct00217
Figure 112012016235745-pct00218
약리학적 시험법
1. FGFR1의 엔자임의 저해활성
FGFR1 저해활성은, 인간 FGFR1 엔자임(카르나 바이오 사이언스사 제조 cat 08-133)을 사용하여, 비오틴화펩티드(EGPWLEEEEEAYGWMDF)의 인산화반응의 저해활성에 의해 측정하였다. 인산화 비오틴화펩티드의 검출은, 유로퓸 크리프테이트를 결합시킨 항인산화 티로신 항체 및 알로피코시아닌의 유도체인 XL665를 결합시킨 스트렙트아비딘을 사용한 시간분해 형광 측정법으로 행하여, 피검물질을 포함하지 않는 대조군에 대한 저해율로부터 50% 저해농도(IC50값)를 산출하였다.
2. FGFR2의 엔자임의 저해활성
FGFR2 저해활성은, 바큘로바이러스(bacu1ovirus) 발현계에서 조제한 인간 FGFR2 엔자임을 사용하여, 비오틴화펩티드(EGPWLEEEEEAYGWMDF)의 인산화반응의 저해활성에 의해 측정하였다. 인산화 비오틴화펩티드의 검출은, 유로퓸 크리프테이트를 결합시킨 항인산화 티로신 항체 및 알로피코시아닌의 유도체인 XL665를 결합시킨 스트렙트아비딘을 사용한 시간분해 형광 측정법으로 행하여, 피검물질을 포함하지 않는 대조군에 대한 저해율로부터 50% 저해농도(IC50값)를 산출하였다.
3. FGFR3의 엔자임의 저해활성
FGFR3 저해활성은, 인간 FGFR3 엔자임(카르나 바이오 사이언스사 제조 cat 08-135)을 사용하여, 비오틴화펩티드(EGPWLEEEEEAYGWMDF)의 인산화반응의 저해활성에 의해 측정하였다. 인산화 비오틴화펩티드의 검출은, 유로퓸 크리프테이트를 결합시킨 항인산화 티로신 항체 및 알로피코시아닌의 유도체인 XL665를 결합시킨 스트렙트아비딘을 사용한 시간분해 형광 측정법으로 행하여, 피검물질을 포함하지 않는 대조군에 대한 저해율로부터 50% 저해농도(IC50값)를 산출하였다.
시험결과
FGFR1 저해작용(IC50이 0.3 μM 이하)을 갖는 화합물：
실시예 1-14, 16-18, 23-25, 27-32, 35-62, 64-87,
89-108, 110, 112-125, 130-161,163-175,
177-191,192-201
FGFR2 저해작용(IC50이 0.3 μM 이하)을 갖는 화합물：
실시예 1-14, 16-62, 64-108, 110, 112-126, 128-150, 152-161,163-191,192-201
FGFR3 저해작용(IC50이 0.3 μM 이하)을 갖는 화합물：
실시예 1-3, 5-9, 12-13, 25, 27-29, 32, 36, 38-50, 52-54, 56, 61, 64-67, 69-72, 74-81, 85-87, 89, 91-100, 102-108, 110, 112-121, 123-125, 132-150, 152-161, 163-169, 174-176, 178, 180-187, 189-191, 192, 194-200
Figure 112012016235745-pct00219
Figure 112012016235745-pct00220
본 발명에 의해, FGFR 패밀리 키나아제 저해작용을 갖는 화합물이 제공된다. 또한, 본 발명에 의해, 암(예를 들면, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 방광암, 전립선암, 식도암, 혈관신생, 위암, 자궁체암, 난소암, 뇌종양(신경교아세포종을 포함한다.), 대장암, 다발성 골수종, 간세포암, 폐암(소세포성 폐암 및 비소세포성 폐암을 포함한다.) 및 갑상선암 등)의 예방 및/또는 치료를 위한 의약이 제공된다.

Claims (14)

  1. 이하의 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
    [화학식 I]
    Figure 112014072481551-pct00221

    (화학식 중, R1~R4는, 각각 독립적으로 이하의 기를 나타낸다；
    R1은, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
    R2는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내며；
    또는 R1 및 R2는, 그들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 그 헤테로시클릴 또는 그 헤테로아릴은 할로겐으로 치환되어 있어도 되고；
    R3는 수소, C1-5알킬, C6-10아릴C1-6알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
    R4는, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4알콕시, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
    A는, 5~10원 헤테로아릴 고리 또는 C6-10아릴 고리이며；
    R5는 C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C1-3알콕시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴, 5~10원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬을 나타내고；
    R6 및 R7은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각, 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬, C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 시아노(C1-3알킬)를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하며；
    n은 1~3을 나타내고；
    R8 및 R9은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 R8 및 R9은, 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께 지환식 고리를 형성해도 되며；
    Z1은, 수소, NR10R11, -OH, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 나타내고；
    R10 및 R11은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, 시아노(C1-3알킬) 또는 C1-3알킬설포닐C1-4알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
    R12 및 R13은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R12 및 R13은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
    R14은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R15은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R16은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R17은, 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고；
    R18은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R19은, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R20는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R21은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R22는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
    R23는, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R24는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
    R25는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R26 및 R27은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리를 나타내거나, 또는 R26 및 R27은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
    R28 및 R29은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리를 나타내거나, 또는 R28 및 R29은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
    R30는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R31은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R32는, C1-4알킬 또는 C6-10아릴을 나타내며；
    <P군>은
    할로겐, C1-4알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, 또는 3~10원 헤테로시클릴이고,
    <Q군>은
    할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴아민, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7시클로알킬, -COR19, 또는 C1-4알킬로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 A가 벤젠, 인돌, 아자인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 퀴놀린 또는 피롤인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R3가, 수소, C1-4알킬, C6-10아릴C1-4알킬 또는 C1-3퍼플루오로알킬을 나타내는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R4가, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-3퍼플루오로알킬, 시아노, 메탄설포닐, 히드록실, 알콕시 또는 아미노를 나타내는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 이하의 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
    (1)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (2)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (3)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (4)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메타논；
    (5)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (6)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (7)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (8)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (9)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (10)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (11)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르보니트릴；
    (12)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (13)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (14)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (15)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (16)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (17)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (18)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (19)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (20)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (21)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (22)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (23)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (24)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (25)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (26)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (27)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (28)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드；
    (29)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (30)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (31)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (32)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (33)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (34)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (35)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (36)　[5-아미노-1-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (37)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르복실산；
    (38)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (39)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
    (40)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (41)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (42)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-｛[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸｝-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (43)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[(메틸-프로프-2-이닐-아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
    (44)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (45)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (46)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (47)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (48)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (49)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (50)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-메타논；
    (51)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (52)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-요오도-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (53)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (54)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (55)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (56)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (57)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (58)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (59)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (60)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-에티닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (61)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
    (62)　[5-아미노-1-(7-플루오로-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (64)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-부톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (65)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (66)　N-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일｝-메탄설폰아미드；
    (67)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (68)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (69)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (70)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (71)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (72)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (73)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (74)　5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (75)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (76)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (77)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (78)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (79)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (80)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (81)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2-메톡시-에톡시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (82)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (83)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,2-디플루오로-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-일)-메타논；
    (84)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (85)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (86)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-모르폴린-4-일-피리다진-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (87)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-시클로프로필메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (88)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (89)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리다진-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (90)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (91)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (92)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-카르보니트릴；
    (93)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (94)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (95)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (96)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피페리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (97)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (98)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (99)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (100)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (101)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (102)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피리딘-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (103)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (104)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (105)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (106)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (107)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (108)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (109)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리딘-5'-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (110)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (111)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (112)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (113)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (114)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (115)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (116)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (117)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛6-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
    (118)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-피리딘-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (119)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (120)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (121)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (122)　[5-아미노-1-(2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (123)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (124)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (125)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(1-시클로헥실-피페리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (126)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
    (127)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤-2-일)-메타논；
    (128)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
    (129)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-클로로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (130)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (131)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (132)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (133)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (134)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (135)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (136)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(피페라진-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (137)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (138)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (139)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (140)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (141)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (142)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (143)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (144)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (145)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (146)　[5-아미노-1-(2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (147)　[5-아미노-1-(2-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (148)　[5-아미노-1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (149)　[5-아미노-1-(2-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (150)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (151)　[5-아미노-1-(2-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논；
    (152)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
    (153)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (154)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피페라진-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (155)　1-(4-｛2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-6-일메틸｝-피페라진-1-일)-에타논；
    (156)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (157)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (158)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (159)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (160)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (161)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (162)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-메타논；
    (163)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (164)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-5-카르복실산；
    (165)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (166)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (167)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (168)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (169)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (170)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (171)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이소프로필-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (172)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (173)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (174)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (175)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (176)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (177)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-페녹시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (178)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (179)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (180)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (181)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-에틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (182)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (183)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (184)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (185)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (186)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (187)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (188)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-이소프로폭시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (189)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(2,3-디히드로-6H-[1,4]디옥시노[2,3-f]인돌-7-일)-메타논；
    (190)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디-tert-부틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (191)　2-[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]-1H-인돌-4-카르보니트릴；
    (192)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-이미다졸-1-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (193)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (194)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메틸설파닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (195)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (196)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)1H-인돌-2-일]-메타논；
    (197)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (198)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(옥세탄-3-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (199)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-히드록시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (200)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (201)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디브로모-1H-피롤-2-일)-메타논；
    (202)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디페닐-1H-피롤-2-일)-메타논；
    (203)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디-피리딘-3-일-1H-피롤-2-일)-메타논；
    (204)　[5-아미노-1-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (205)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (206)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-3-일)-메타논；
    (207)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-6-일)-메타논；
    (208)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (209)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (210)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (211)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (212)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (213)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (214)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (215)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (216)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (217)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (218)　[5-아미노-1-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (219)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (220)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (221)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-클로로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (222)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (223)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (224)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (225)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (226)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (227)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-티오펜-3-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (228)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (229)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(6-티오펜-2-일-1H-인돌-2-일)-메타논；
    (230)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (231)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (232)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (233)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(2,6-디메틸-모르폴린-4-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (234)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-([1,4']비피페리디닐-1'-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (235)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛5-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
    (236)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-｛5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-1H-인돌-2-일｝-메타논；
    (237)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (238)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (239)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-2-일]-메타논；
    (240)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (241)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (242)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(3-플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (243)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (244)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (245)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (246)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-메타논；
    (247)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조푸란-2-일-메타논；
    (248)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조[b]티오펜-2-일-메타논；
    (249)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-벤조티아졸-2-일-메타논；
    (250)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논；
    (251)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(3-클로로-페닐)-메타논；
    (252)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-3-일-메타논；
    (253)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-7-일-메타논； 및
    (254)　[5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린-6-일-메타논.
  6. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 담체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암이, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 방광암, 전립선암, 식도암, 혈관신생, 위암, 자궁체암, 난소암, 뇌종양, 대장암, 다발성 골수종, 간세포암, 폐암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제5항에 있어서,
    [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-(1H-인돌-2-일)-메타논인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 이하의 화학식 I으로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염：
    [화학식 I]
    Figure 112014072481551-pct00223

    (화학식 중, R1~R4는, 각각 독립적으로 이하의 기를 나타낸다；
    R1은, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
    R2는, 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4할로알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C6-10아릴C1-4알킬, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내며；
    또는 R1 및 R2는, 그들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 그 헤테로시클릴 또는 그 헤테로아릴은 할로겐으로 치환되어 있어도 되고；
    R3는 수소, C1-5알킬, C6-10아릴C1-6알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
    R4는, 수소, 할로겐, C1-3알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-4알콕시, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 또는 -Si(R32)3를 나타내고；
    A는, 5~10원 헤테로아릴 고리 또는 C6-10아릴 고리이며；
    R5는 C1-5알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C1-3알콕시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-3알킬, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴, 5~10원 헤테로아릴, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬을 나타내고；
    R6 및 R7은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각, 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴C1-3알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬, C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬 또는 시아노(C1-3알킬)를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성하며；
    n은 1~3을 나타내고；
    R8 및 R9은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 할로겐을 나타내거나, 또는 R8 및 R9은, 그들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께 지환식 고리를 형성해도 되며；
    Z1은, 수소, NR10R11, -OH, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 나타내고；
    R10 및 R11은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, 시아노(C1-3알킬) 또는 C1-3알킬설포닐C1-4알킬을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
    R12 및 R13은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 3~10원 지환식 고리, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내거나, 또는 R12 및 R13은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
    R14은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R15은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R16은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R17은, 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고；
    R18은, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, P군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R19은, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 또는 Q군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 되는 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R20는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R21은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R22는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
    R23는, 수소, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R24는, 수소, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬을 나타내며；
    R25는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R26 및 R27은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리를 나타내거나, 또는 R26 및 R27은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되며；
    R28 및 R29은 동일해도 되고 상이해도 되며, 각각 수소, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-3알콕실C1-4알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴, 3~10원 헤테로시클릴, C6-10아릴C1-4알킬, 3~10원 헤테로시클릴C1-3알킬, 5~10원 헤테로아릴C1-3알킬, 시아노(C1-3알킬), C1-3알킬설포닐C1-4알킬, 또는 3~10원 지환식 고리를 나타내거나, 또는 R28 및 R29은, 그들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 또는 5~10원 헤테로아릴을 형성해도 되고；
    R30는, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내며；
    R31은, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4할로알킬, C6-10아릴, 5~10원 헤테로아릴 또는 3~10원 헤테로시클릴을 나타내고；
    R32는, C1-4알킬 또는 C6-10아릴을 나타내며；
    <P군>은
    할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시, 3~10원 헤테로시클릴아미노, -SO2R16, -CN, -NO2, 또는 3~10원 헤테로시클릴이고,
    <Q군>은
    할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, -OH, C1-3알콕시, C1-6모노히드록시알킬, C1-6디히드록시알킬 또는 C1-6트리히드록시알킬, 3~10원 헤테로시클릴아민, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7시클로알킬, -COR19, 또는 C1-4알킬로 치환되어 있어도 되는 3~10원 헤테로시클릴이며,
    단, 화학식 I으로 표시되는 화합물은 [5-아미노-1-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-일]-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-인돌-2-일]-메타논을 포함하지 않는다.
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