[go: up one dir, main page]

KR20100083170A - 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도 - Google Patents

티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100083170A
KR20100083170A KR1020107010683A KR20107010683A KR20100083170A KR 20100083170 A KR20100083170 A KR 20100083170A KR 1020107010683 A KR1020107010683 A KR 1020107010683A KR 20107010683 A KR20107010683 A KR 20107010683A KR 20100083170 A KR20100083170 A KR 20100083170A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
alkyl
oxa
azabicyclo
oct
Prior art date
Application number
KR1020107010683A
Other languages
English (en)
Inventor
아리에 자스크
조수아 아론 카플란
제로엔 쿠네라 베르하이젠
케빈 조셉 커란
데이빗 제임스 리차드
세미라미스 에이럴-칼루스티안
Original Assignee
와이어쓰 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 엘엘씨 filed Critical 와이어쓰 엘엘씨
Publication of KR20100083170A publication Critical patent/KR20100083170A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure pct00168

화학식 IIa
Figure pct00169

상기 식에서,
치환기의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도{THIENOPYRIMIDINE AND PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS MTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물, 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물을 포함하는 조성물, 및 효과량의 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물의 투여를 포함하는 mTOR 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 효과량의 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물을 투여함을 포함하는 PI3K-관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
라파마이신(Rapamycin)의 포유동물 표적인 mTOR은 혈관 내피 성장 인자인 VEFG에 대한 작용을 통해 종양의 혈액 공급을 조절할 뿐 아니라 영양분과 성장 인자에 대한 종양 세포의 반응을 조절하는 세포-신호전달 단백질이다. mTOR의 억제제는 mTOR의 작용을 억제함으로써 암 세포를 굶기고, 종양이 수축되게 한다. 모든 mTOR 억제제는 mTOR 키나제에 결합한다. 이는 2가지 이상의 중요한 효과를 갖는다. 먼저, mTOR은 PI3K/Akt 경로의 다운스트림 매개자이다. PI3K/Akt 경로는 다수의 암에서 과다 활성화되는 것으로 생각되고 다양한 암에서 mTOR 억제제로의 일반적인 반응의 원인일 수 있다. 업스트림 경로의 과다 활성화는 일반적으로 mTOR 키나제가 또한 과다활성화되게 할 것이다. 그러나, mTOR 억제제의 존재하에서는 이 과정이 차단된다. 차단 효과는 mTOR이 세포 성장을 제어하는 다운스트림 경로로 신호전달하는 것을 차단한다. PI3K/Akt 키나제 경로의 과다 활성화는 종종 PTEN 유전자에서의 돌연변이와 종종 관련되고, 이는 많은 암에서 흔한 일이고, 어떤 종양이 mTOR 억제제에 반응할 것인지를 예상하는 것을 도울 수 있다. mTOR 억제의 2번째 주된 효과는 VEGF 수준을 낮추는 것을 통한 항-혈관신생이다.
실험실 시험에서, 일부 화학요법제는 mTOR 억제제의 존재 하에서 보다 효과적인 것으로 발견되었다(문헌[George, J.N., et al., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001]). 추가의 실험실 결과는 일부 횡문근육종 세포가 mTOR 억제제의 존재하에서 죽는다는 것을 보여준다. mTOR 키나제의 완전한 기능 및 mTOR 억제제의 효과는 완전히 이해되지 않고 있다.
포스파티딜이노시톨(이후로는""PI"로 약칭된다)은 세포 막 중의 인지질 중 하나이다. 최근, PI가 세포내 신호 전달에서 또한 중요한 역할을 한다는 것이 명확해지고 있다. 당 분야에서는 특히 PI(4,5) 비스포스페이트(PI(4,5)P2)가 포스포리파제 C에 의해 다이아실글리세롤 및 이노시톨 (1,4,5) 트라이포스페이트로 분해되어 각각 단백질 키나제 C의 활성화 및 세포내 칼슘 이동을 유도한다는 것이 잘 인지되고 있다(문헌[M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)]).
1980년대 후반, 포스파티딜이노시톨-3 키나제("PI3K")는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 고리의 3-위치를 포스포릴화시키는 효소로서 발견되었다(문헌[D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)]).
PI3K가 발견되었을 때, 이는 원래 단일 효소로 간주되었다. 그러나, 최근에, PI3K에 다수의 아형이 존재하는 것이 명확해졌다. PI3K의 3가지 주요 클래스는 이제 이들의 생체외 기질 특이성을 기준으로 확인되고 있다(문헌[B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)]).
클래스 I PI3K에 대한 기질은 PI, PI(4)P 및 PI(4,5)P2이다. 이들 기질에서, PI(4,5)P2가 세포내에서 가장 유리한 기질이다. 클래스 I PI3K는 또한 이들의 활성화 기작을 기준으로 2가지 군인 클래스 Ia 및 클래스 Ib로 나누어진다. 클래스 Ia PI3K(이는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 아형을 포함한다)는 티로신 키나제 시스템에서 활성화된다. 클래스 Ib PI3K는 G-단백질-커플링된 수용체에 의해 활성화되는 p110γ 아형이다.
PI 및 PI(4)P는 클래스 II PI3K를 위한 기질로서 알려져 있으며, PI(4,5)P2는 이 클래스의 효소를 위한 기질이 아니다. 클래스 II PI3K는 PI3K C2α, C2β 및 C2γ 아형을 포함하며, 이는 C 말단에 C2 도메인을 함유함을 특징으로 하고, 이들의 활성이 칼슘 이온에 의해 매개될 것임을 의미한다.
클래스 III PI3K에 대한 기질은 단지 PI뿐이다. 클래스 III PI3K의 활성화 기작은 아직까지 명확하지 않다. 각각의 아형이 조절 활성에 대한 고유한 기작을 갖기 때문에, 각각의 아형이 이들 각각에 특이적인 개별적인 자극에 따라 활성화될 것으로 간주된다.
PI3K 아형에서, 클래스 Ia 아형이 현재까지 가장 광범위하게 조사되어 왔다. 클래스 Ia의 3가지 아형은 110kDa의 촉매적 서브유닛과 각각 85kDa 및 55kDa의 조절 서브유닛의 이형이량체이다. 조절 서브유닛은 SH2 도메인을 함유하고, 티로신 키나제 활성 또는 종양 유전자 생성물을 이용하여 성장 인자 수용체에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하고, 이에 의해 p110 촉매적 서브유닛의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, 클래스 Ia 아형은 세포 증식 및 발암과 관련된 것으로 간주된다. 또한 클래스 Ia PI3K 아형은 활성화된 ras 종양 유전자에 결합하여 이들의 효소 활성을 발견한다. 활성화된 ras 종양 유전자가 많은 암에 존재하는 것이 확인되었고, 이는 발암에 있어 클래스 Ia PI3K의 역할을 제안한다.
임상 시도까지 진행된 3가지의 mTOR 억제제가 있다. 이들 화합물은 와이어쓰(Wyeth)의 토리셀(Torisel: 이는 또한 42-(3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-라파마이신 2-메틸프로파노에이트, CCI-779 또는 템시롤리무스(Temsirolimus)로도 공지되어 있다; 노바티스(Norvatis)의 에버롤리무스(Everolimus: 이는 또한 42-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신 또는 RAD 001로도 공지되어 있다); 및 아리아드(Ariad)의 AP23573(이는 또한 42-(다이메틸폽신오일)-라파마이신으로 공지되어 있다)이다. FDA는 진행된 신장 세포 암종의 치료에 대해 토리셀을 승인하였다. 또한, 토리셀은 급성 임파구성 백혈병의 NOS/SCID 이종이식 마우스 모델에서 활성이다(문헌[Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]). 에버롤리무스는 IV 기 악성 흑색종 환자에 대한 II 상 임상 연구 중이다. AP23573은 연조직 및 골 육종의 치료를 위해 FDA에서 희귀의약품 및 우선 심사 대상으로 지정되었다.
3가지 mTOR 억제제는, 재현가능하지만, 비-선형인 약동학 프로파일을 갖는다. 이들 약물에 대한 곡선 하의 평균 면적(AUC) 값이 투여량 관련된 방식에 비해 좀 덜 증가한다. 3가지 화합물은 모두 천연 마크롤라이드 항생제인 라파마이신의 반-합성 유도체이다.
보다 강력하고, 개선된 약동학 거동을 나타내며 mTOR을 억제하는 완전 합성 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다.
상기 설명한 바와 같이, mTOR 억제제 및 PI3K 억제제는 세포 증식 질환에 대한, 특히 제암제로서 유용한 신규한 유형의 약제인 것으로 예상된다. 따라서, mTOR- 및 PI3K-관련 질환을 위한 강력한 치료 섭생법으로서 새로운 mTOR 억제제 및 PI3K 억제제를 갖는 것이 유리할 것이다. 본 발명은 이들 및 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 IIa]
Figure pct00002
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00003
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 IIb]
Figure pct00004
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00006
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00007
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 IX]
Figure pct00008
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 X]
Figure pct00009
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 XI]
Figure pct00010
상기 식에서,
치환기는 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib, 화학식 IIb, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 mTOR 억제제로서 유용한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib, 화학식 IIb, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 mTOR을 억제하는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 PI3K 억제제로서 유용한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib, 화학식 IIb, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 PI3K를 억제하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 mTOR-관련된 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib, 화학식 IIb, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, mTOR-관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 PI3K-관련된 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib, 화학식 IIb, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하는, PI3K-관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib, 화학식 IIb, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 A498 신장 세포 암종 모델에서 종양 크기에 대한, 특정 투여 섭생법으로 투여된 아바스틴(베바시주마브)의 효과, 실시예 105 화합물의 효과 및 아바스틴(베바시주마브)와 실시예 105 화합물의 조합물의 효과를 도시한다.
도 2는 A498 신장 세포 암종 모델에서 종양 크기에 대한, 특정 투여 섭생법으로 투여된 아바스틴(베바시주마브)의 효과, 실시예 110 화합물의 효과 및 아바스틴(베바시주마브)와 실시예 110 화합물의 조합물의 효과를 도시한다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure pct00011
화학식 IIa
Figure pct00012
상기 식에서,
het는 하나 이상의 산소 원자, 하나 이상의 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 가교된 헤테로바이사이클릴 기이고, 질소 원자 중 하나를 통해 티에노피리미딘일 또는 피라졸로피리미딘일 기에 연결되고;
R20은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), NHC(O)(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)C(O)(C1-C2알킬), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C1-C4알콕시카보닐로부터 선택되고;
t는 0 내지 16이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C8아실; C1-C8알콕시카보닐; C1-C8알킬카복시; -N-(C1-C6)알킬아미도; 하이드록실; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)NHNR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-C1-C6알킬; -NH(SO2)NH-C6-C14아릴; -NHC(S)-NR4R5; -NHC(=N-CN)-NR4R5; -NHC(=NR4)-NR4R5; -N=C(S-C1-C6알킬)(NH-C1-C6알킬); 또는 -N(H)-C(=N-(CN))-(O-C6-C14아릴)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H; C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, -C7-C24아릴알킬, C1-C8아실, C1-C8알콕시카보닐, C1-C8알킬카복시, 할로, -C1-C8할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자에 의해 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -NH2로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -C(O)-헤테로사이클, 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 헤테로사이클의 탄소 원자 중 2개 이하는 독립적으로 -N(R7)-, -O-, -C(O)- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
각각의 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
R6은 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴이고;
R7은 수소; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 알킬아미노; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴아미노이고;
단, m이 1보다 크면, 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 5 내지 7원 방향족 고리를 형성할 수 있고, 이때 융합된 고리의 탄소 원자 중 2개 이하는 -N=, -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s-로 대체될 수 있고;
R2는 수소; 할로겐; C1-C8아실; 헤테로사이클; 헤테로사이클릴알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R3은 수소; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C8아실; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C7-C24아릴알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C1-C6하이드록시알킬-; 알킬카복시; 알콕시카보닐; C1-C6퍼플루오로알킬; -S(O)s-C1-C6알킬(이때, -S(O)s-C1-C6알킬 중의 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); -S(O)s-아릴(이때, -S(O)s-아릴 중의 아릴은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, 하이드록실로 선택적으로 치환된 -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, -NH-N(C1-C6알킬)2, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클(이때, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌옥시 기로 대체되어 알킬렌옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 함유하는 스피로 융합된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클은 1 내지 3개의 C1-C6알킬 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 카보사이클(이때, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, -C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, -C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
R8은 수소; 할로겐; C1-C8아실; C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; C6-C14아릴; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -S(O)2-C1-C6알킬, 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; 또는 헤테로아릴이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템(이때, 페닐, 나프틸, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다)이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 Ib
Figure pct00013
화학식 IIb
Figure pct00014
상기 식에서,
R30, R31, R32 및 R33은 각각 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C1-C4알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택되고;
단, R30과 R32, R30과 R33, 또는 R31과 R32 중 하나는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2OCH2-, -CH2-NH-, -CH2CH2-NH-, -CH2NHCH2-, -CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH3)- 또는 -CH2N(CH3)CH2-이고, 이들에 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 이들은 가교된 고리를 형성하고;
이때, R30과 R32, R30과 R33, 또는 R31과 R32에 의해 형성된 가교된 고리는 할로겐, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸로 선택적으로 치환되거나, 또는 하나의 CH2 기가 -C(O)-로 선택적으로 대체되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6`알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C8아실; C1-C8알콕시카보닐; C1-C8알킬카복시; -N-(C1-C6)알킬아미도; 하이드록실; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)NHNR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-C1-C6알킬; -NH(SO2)NH-C6-C14아릴; -NHC(S)-NR4R5; -NHC(=N-CN)-NR4R5; -NHC(=NR4)-NR4R5; -N=C(S-C1-C6알킬)(NH-C1-C6알킬); 또는 -N(H)-C(=N-(CN))-(O-C6-C14아릴)이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0 또는 1이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H; C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, -C7-C24아릴알킬, C1-C8아실, C1-C8알콕시카보닐, C1-C8알킬카복시, 할로, -C1-C8할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -NH2로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -C(O)-헤테로사이클, 및 C3-C8카보사이클에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클의 탄소 원자 중 2개 이하는 독립적으로 -N(R7)-, -O-, -C(O)- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
각각의 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
R6은 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴이고;
R7은 수소; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 알킬아미노; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴아미노이고;
단, m이 1보다 크면, 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 5 내지 7원 방향족 고리를 형성할 수 있고 이때, 융합된 고리의 탄소 원자 중 2개 이하는 -N=, -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s-로 대체될 수 있고;
R2는 수소; 할로겐; C1-C8아실; 헤테로사이클; 헤테로사이클릴알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R3은 수소; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C8아실; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C7-C24아릴알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C1-C6하이드록시알킬-; 알킬카복시; 알콕시카보닐; C1-C6퍼플루오로알킬; -S(O)s-C1-C6알킬(이때, -S(O)s-C1-C6알킬 중의 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); -S(O)s-아릴(이때, -S(O)s-아릴 중의 아릴은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, 하이드록실로 선택적으로 치환된 -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, -NH-N(C1-C6알킬)2, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클(이때, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌옥시 기로 대체되어 알킬렌옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 함유하는 스피로 융합된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 2개의 산소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클은 1 내지 3개의 C1-C6알킬 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 카보사이클(이때, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, -C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
R8은 수소; 할로겐; C1-C8아실; C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; C6-C14아릴; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -S(O)2-C1-C6알킬, 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; 또는 헤테로아릴이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템이고, 이때 페닐, 나프틸, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00015
화학식 II
Figure pct00016
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C8아실; C1-C8알콕시카보닐; C1-C8알킬카복시; -N-(C1-C6)알킬아미도; 하이드록실; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-C1-C6알킬; -NH(SO2)NH-C6-C14아릴; -NHC(S)-NH-C1-C6알킬; -N=C(S-C1-C6알킬)(NH-C1-C6알킬); 또는 -N(H)-C(=N-(CN))-(O-C6-C14아릴)이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 1 또는 2이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
단, n 및 o 중 하나 이상은 1이어야만 하고; p 및 q의 합은 0보다 커야만 하고;
r은 0 또는 1이고;
각각의 R20 및 R21은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), NHC(O)(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)C(O)(C1-C2알킬), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), -C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C(O)OC1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H; C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, C7-C24아릴알킬, C1-C8아실, C1-C8알콕시카보닐, C1-C8알킬카복시, 할로, -C1-C8할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); 또는 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클의 탄소 원자 중 2개 이하는 독립적으로 -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
각각의 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
R6은 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴이고;
R7은 수소; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 알킬아미노; 또는 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아미노아릴이고;
단, m이 2이면, 임의의 2개의 인접한 R1 기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 방향족 고리를 형성하고, 이때 융합된 고리의 탄소 원자 중 2개 이하는 -N=, -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
R2는 수소; 할로겐; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
R3은 수소; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C8아실; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C7-C24아릴알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; 하이드록실(C1-C6알킬)-; 알킬카복시; 알콕시카보닐; C1-C6퍼플루오로알킬; -S(O)s-C1-C6알킬(이때, -S(O)s-C1-C6알킬 중의 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); -S(O)s-아릴(이때, -S(O)s-아릴 중의 아릴은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 카보사이클(이때, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템이고, 이때 페닐, 나프틸, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 화합물은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
Figure pct00017
상기 식에서,
치환기는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 Ia의 화합물의 일부 양태에서, Ar은 페닐이다.
일부 양태에서, m은 1이다.
화학식 Ia 및 IIa의 화합물의 일부 양태에서, R1은 -NHC(O)NR4R5, -NHC(O)OR6, -NH(SO2)NH-(C1-C6알킬) 또는 -NH(SO2)NH-C6-C14아릴이다.
몇몇 양태에서, R1은 -NHC(O)NR4R5이다.
다른 양태에서, R5는 H이다.
또 다른 양태에서, -NHC(O)NR4R5 기는 페닐 고리의 C4에 부착된다.
몇몇 추가의 양태에서, R3은 수소이다.
몇몇 추가의 양태에서, R3은 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
몇몇 추가의 양태에서, R3은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
몇몇 추가의 양태에서, R3은 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.
몇몇 추가의 양태에서, R3은 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴, -알킬카복스아미도 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 추가의 양태에서, 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.
몇몇 양태에서, R3은 선택적으로 치환된 피페리딘-4-일이다.
몇몇 추가의 양태에서, 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클은 선택적으로 치환된 피페리딘일이며, 이때, 피페리딘일 질소는 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴 또는 -알킬카복스아미도로 치환된다.
몇몇 추가의 양태에서, 화합물은 화학식 Ia이며, R3은 C7-C14아릴알킬이다.
몇몇 추가의 양태에서, 화합물은 화학식 Ia이며, R3은 하나 이상의 고리 산소 원자를 함유하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 추가의 양태에서, 화합물은 화학식 Ia이며, R3은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C8카보사이클이며, 이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐지는 경우 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
몇몇 양태에서, het는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, t는 0이다.
몇몇 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
화학식 II
Figure pct00018
상기 식에서,
구성 변수는 상기 정의한 바와 같다.
몇몇 추가의 양태에서, 화합물은 화학식 II를 가지며, 이때, Ar은 페닐이고, R1은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 추가의 양태에서, R1은 -NHC(O)NR4R5이다.
몇몇 추가의 양태에서, R1은 -NHC(O)OR6이다.
몇몇 추가의 양태에서, R6은 2-하이드록시에틸이다.
몇몇 추가의 양태에서, Ar은 인돌릴이고, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 추가의 양태에서, Ar은 피리딘일이고, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 추가의 양태에서, Ar은 피리미딘일이고, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 추가의 양태에서, Ar은 페닐이다.
다른 양태에서, R1은 -NHC(O)NR4R5이다.
또 다른 양태에서, R5는 H이다.
또 다른 양태에서, -NHC(O)NR4R5 기는 페닐 고리의 C4에 부착된다.
또 다른 양태에서, R1은 -NHC(O)OR6이다.
몇몇 상기 양태에서, -NHC(O)OR6 기는 페닐 고리의 C4에 부착된다.
화학식 I 및 II의 화합물의 몇몇 양태에서, n, o, p 및 q는 각각 1이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 몇몇 양태에서, R3은 C3-C8카보사이클 또는 C5-C7 카보사이클이며, 이들 각각은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 선택적으로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐지는 경우 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
몇몇 상기 양태에서, R3은 C6카보사이클이고, 이때 카보사이클 고리의 1개의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기에 의해 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐지는 경우 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물의 몇몇 양태에서, n, o, p 및 q는 각각 1이고, r은 0이고, R3은 C5-C7 카보사이클이고, 이는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자에 의해 선택적으로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐지는 경우 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, R1은 -NHC(O)NR4R5, -NHC(O)OR6, -NH(SO2)NH-C1-C6알킬 또는 -NH(SO2)NH-C6-C14아릴이고, Ar은 페닐이다.
화학식 I 및 II의 화합물의 몇몇 양태에서, n, o, p 및 q는 각각 1이고, r은 0이고, R3은 C6카보사이클이고, 이때 카보사이클 고리의 1개의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기에 의해 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 그것이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐지는 경우 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고, R1은 -NHC(O)NR4R5이고, Ar은 페닐이다.
화학식 I의 예시적인 화합물은 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:
3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
메틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
1-에틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
3급-부틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린;
4-{[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}페놀;
에틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-[6-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-{6-[4-({[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-{6-[4-({[3-(메틸아미노)프로필]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(1H-피라졸-5-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-에틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[3-(메틸아미노)프로필]우레아;
1-메틸-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-에틸-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
메틸 {4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
3-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피페리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
1-[4-(1-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]-3-메틸우레아;
1-메틸-3-(4-{4-모폴린-4-일-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-메틸-3-[4-(1-{1-[(2-메틸피리딘-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]우레아;
1-메틸-3-[4-(1-{1-[(4-메틸피리딘-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]우레아;
1-메틸-3-(4-{4-모폴린-4-일-1-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{1-[1-(2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
1-(4-{1-[1-(3-아세틸벤조일)피페리딘-4-일]-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-모폴린-4-일-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
2-[4-(6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일]아세트아미드;
메틸 4-(6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
이소프로필 4-[6-{4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
3-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
1-에틸-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아;
1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린;
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-에틸-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아; 및
2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트.
화학식 Ia의 예시적인 화합물은 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:
메틸 4-[6-{4-[(에톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-메톡시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-아미노에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[2-(다이메틸아미노)에톡시]카보닐}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에톡시)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-모폴린-4-일에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]카보닐}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
3-하이드록시프로필 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
2,2,2-트라이플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
2-플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
2-({4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}아미노)에탄올;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
메틸 {4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
메틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-에틸-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
3-하이드록시프로필 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
2,3-다이하이드록시프로필 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-(4,4-다이메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(1,5-다이옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(3,3-다이메틸-1,5-다이옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
메틸 (4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-에틸우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
메틸 4-{6-[4-({[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[4-(2-하이드록시에틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-아미노에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[3-(하이드록시메틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[2-(하이드록시메틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
1-(2-아미노에틸)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(메틸아미노)에틸]우레아;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(3-아미노프로필)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-모폴린-4-일에틸)우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-메톡시페닐)우레아;
1-(4-클로로페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-메틸페닐)우레아;
1-(4-사이아노페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시프로필 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
메틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-에틸-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
2-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에탄올;
에틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-사이클로프로필우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}우레아;
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]우레아;
1-사이클로헥실-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아;
1-(시스-4-아미노사이클로헥실)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(4-아미노페닐)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(메틸설포닐)페닐]우레아;
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[(2-피페리딘-1-일에틸)설포닐]페닐}우레아;
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-에틸-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
3-아미노벤질 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-[3-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
3-(다이메틸아미노)페닐 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-[3-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
N~2~,N~2~-다이메틸-N-{4-[({4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]페닐}글리신아미드;
N-{4-[({4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]페닐}아세트아미드;
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-메틸-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]우레아;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N~2~-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)글리신아미드;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N~3~-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)-베타-알라닌아미드;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피롤리딘-1-일페닐)우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(2-모폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]우레아;
1-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
4-[({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아미드;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]우레아;
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
4-[({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-메틸-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-에틸-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
4-[({4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아미드;
4-[({4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
1-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
1-에틸-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
메틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-메틸-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-피롤리딘-1-일사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-피롤리딘-1-일사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-(4-{1-[4-(2,2-다이메틸하이드라지노)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
1-{4-[1-{4-[(2-하이드록시에틸)아미노]사이클로헥실}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-{4-[4-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[4-(7-폼일-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[4-(7-아세틸-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
3급-부틸 7-[6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트;
1-메틸-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[3-(1,2-다이하이드록시에틸)-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-3-폼일-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-(4-{1-에틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
메틸 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-(4-{[(4-피페라진-1-일페닐)카바모일]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-{6-[4-({[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[({4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
메틸 4-[6-{4-[({4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
2-하이드록시에틸 (4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-에틸-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린;
메틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
메틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
3-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
2-하이드록시에틸 (4-{4-[(6R)-6-하이드록시-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
1-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
3-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페놀;
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[1-(1,3-다이옥산-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
1-{4-[4-(6-하이드록시-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-{4-[4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-{4-[3-브로모-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아; 및
1-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아.
화학식 II의 예시적인 화합물은 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아닐린;
N-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}아세트아미드;
메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}카바메이트;
3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀;
4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀;
2-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
5-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리딘-2-아민;
5-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민; 및
4-{[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}페놀.
화학식 IIa의 예시적인 화합물은 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:
1-메틸-3-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)우레아;
1-사이클로프로필-3-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)우레아;
2,2-다이메틸-N-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)하이드라진카복스아미드;
1-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
1-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
4-{[(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아미드;
1-메틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-에틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아;
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아; 및
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아.
본 발명의 예시적인 화합물은 다음과 같은 화합물을 들 수 있다:
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아;
1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]우레아;
1-{4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(4-에톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-프로폭시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-프로폭시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-(4-에톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-사이클로부틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
1-사이클로펜틸-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-에틸-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
3급-부틸 9-(6-(4-((2-하이드록시에톡시)카보닐아미노)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트;
2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시에틸 {4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아;
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-사이클로펜틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아;
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]우레아;
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
2-하이드록시에틸 4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-사이클로프로필-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
2-하이드록시에틸 4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
3급-부틸 9-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트;
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
1-사이클로부틸-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아;
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아;
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아; 및
3급-부틸9-(6-(4-(3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트.
본 발명은 유효량의 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물도 포함한다.
한 양태에서, 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법으로서,
(a) 화학식 (R20)t-het-H의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar(OH)2의 보론산, 화학식 (R1)m-Ar(OC(CH3)2-)2의 보론산 피나콜 에스터 또는 화학식 (R1)m-Ar(OC1-C6알킬)2의 보론산 에스터와 반응시켜 하기 화학식 XV 또는 XVI의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(c) 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 합성 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00019
[화학식 XII]
Figure pct00020
[화학식 XIII]
Figure pct00021
[화학식 XIV]
Figure pct00022
[화학식 XV]
Figure pct00023
[화학식 XVI]
Figure pct00024
[화학식 XVII]
Figure pct00025
[화학식 XVIII]
Figure pct00026
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
het, R1, R2, R3, R8, R20, m, r 및 t는 화학식 Ia 및 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 한 양태에서, 화학식 VIII, IX, X 또는 XI의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법으로서,
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar(OH)2의 보론산, 화학식 (R1)m-Ar(OC(CH3)2-)2의 보론산 피나콜 에스터 또는 화학식 (R1)m-Ar(OC1-C6알킬)2의 보론산 에스터와 반응시켜 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(c) 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 합성 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00027
화학식 IV
Figure pct00028
[화학식 V]
Figure pct00029
[화학식 VI]
Figure pct00030
[화학식 VII]
Figure pct00031
화학식 VIII
Figure pct00032
화학식 IX
Figure pct00033
화학식 X
Figure pct00034
화학식 XI
Figure pct00035
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R1, R2, R3, R20, R21, m, n, o, p, q 및 Ar은 화학식 I 또는 II에 대해 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 유효량의 피라졸로피리미딘 또는 티에노피리미딘 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명은 약학적으로 허용되는 전구약물, 수화된 염, 예컨대, 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물로서 제공된 피라졸로피리미딘 또는 티에노피리미딘 화합물을 포함한다.
대표적인 "약학적으로 허용되는 염"은 예를 들어, 수용성 염 및 수불용성 염, 예컨대, 아세테이트, 암소네이트 (4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에다이실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-바이스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 엠보네이트), 판토쎄네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 또는 티에노피리미딘 화합물과 관련하여 사용되는 "유효량"은 mTOR과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양이다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용되고 다음과 같이 정의된다: ACN은 아세토나이트릴이고, AcOH는 아세트산이고, ATP는 아데노신 트라이포스페이트이며, 셀라이트™(상표명)는 유동-하소된 규조토이고 울드 미네랄스 인코포레이티드의 등록 상표명이며, CHAPS는 3-[(3-콜아미도프로필)다이메틸암모니오]-프로판설폰산이고, DEAD는 다이에틸 아조다이카복실레이트이며, DIAD는 다이이소프로필아조다이카복실레이트이고, DMAP는 다이메틸 아미노피리딘이며, DMF는 N,N-다이메틸폼아미드이고, DMSO는 다이메틸설폭사이드이며, DPBS는 둘베코 포스페이트 완충 식염수 제제(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline Formulation)이고, EDTA는 에틸렌다이아민테트라아세트산이며, ESI는 전자분무 이온화이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이며, EtOH는 에탄올이고, HEPES는 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산이며, GMF는 글래스(Glass)이고, 훈니그 염기(Hunig's Base)는 다이이소프로필에틸아민이며, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고, LPS는 리포폴리사카라이드이며, 마그네솔™(상표명)은 수화된 합성 비결정질 마그네슘 실리케이트이고 달라스 그룹 오프 아메리카 인코포레이티드(Dallas Group of America Inc.)의 등록 상표명이고, MeCN은 아세토나이트릴이고, MeOH는 메탄올이며, MS는 질량 분광계이며, NEt3은 트라이에틸아민이고, NMR은 핵 자기 공명이고, PBS는 포스페이트-완충 식염수(pH 7.4)이며, RPMI 1640은 완충제(시그마-알드리치 코포레이션; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)이며, SDS는 도데실 설페이트이고(나트륨 염), SRB는 설포로다민(Sulforhodamine) B이며, TCA는 트라이클로로아세트산이고, TFA는 트라이플루오로아세트산이며, THF는 테트라하이드로푸란이고, TLC는 박층 크로마토그래피이며, TRIS는 트라이스(하이드록시메틸)아미노메탄이다.
하기 정의는 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물과 관련하여 사용된다. 일반적으로, 소정의 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-Cy"로 표시되고, 이때, x 및 y는 각각 하한 및 상한이다. 예를 들어, "C1-C6"으로서 표시된 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "아실"은 X가 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알케닐, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알키닐, C6-C14아릴, -C(=O)-(C1-C8알킬), 5 내지 7원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클 고리, 또는 -C(=O)-OH인 화학식 -C(=O)-X의 기를 의미하고, 이때 -C(=O)-OH를 제외한 상기 기들 각각은 할로겐, 하이드록실, C1-C3알콕시, CN, NH2, C1-C6모노-알킬아미노 및 C1-C6다이-알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 아실 기에서 탄소 원자의 수는 1 내지 12개("C1-C12아실"), 1 내지 8개("C1-C8아실"), 1 내지 6개("C1-C6아실") 또는 1 내지 4개("C1-C4아실")일 수 있다. 아실 기의 예로는 아세틸-, 벤조일-, 프로피오닐-, 이소부티릴-, 옥살릴-, 모르폴리닐카보닐 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-(알킬)의 기를 의미한다. 알콕시 기에서 탄소 원자의 수는 1 내지 12개("C1-C12알콕시"), 1 내지 8개("C1-C8알콕시"), 1 내지 6개("C1-C6알콕시") 또는 1 내지 4개("C1-C4알콕시")일 수 있다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(=O)-(알콕시)의 기를 의미한다. 알콕시카보닐 기에서 탄소 원자의 수는 1 내지 12개("C1-C12알콕시카보닐"), 1 내지 8개("C1-C8알콕시카보닐"), 1 내지 6개("C1-C6알콕시카보닐") 또는 1 내지 4개("C1-C4알콕시카보닐")일 수 있다. 알콕시카보닐 기의 예로는 t-부톡시카보닐-(TBOC) 및 벤질옥시카보닐(BOC)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 알킬, 알케닐 및 알키닐과 동일하되 화학적 구조내에 2개의 결합점을 가진 기를 의미한다. 알킬렌 기의 예로는 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 다이메틸프로필렌(-CH2C(CH3)2CH2-)이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 마찬가지로, 알케닐렌 기의 예로는 에테닐렌(-CH=CH-) 및 프로페닐렌(-CH=CH-CH2-)이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 알키닐렌 기의 예로는 에티닐렌(-C=C-) 및 프로피닐렌(-CH=CH-CH2-)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 의미한다. 예를 들어, C1-C10은 해당 기가 1 내지 10개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 수치적 표시가 없는 경우, "알킬"은 1 내지 6개(포함)의 탄소 원자를 가진 쇄(직쇄 또는 분지쇄)이다. 일반적으로, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3알킬), 1 내지 5개의 탄소 원자(C1-C5알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8알킬) 또는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12알킬)를 가질 수 있다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알킬카복시"는 표시된 수의 탄소 원자를 가진 화학식 -O-C(=O)-(알킬)의 기, 예를 들어, C1-C6알킬카복시를 의미한다. 알킬카복시 기의 예로는 아세톡시, 에틸카복시, 프로필카복시 및 이소펜틸카복시가 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, "C2-C6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 가진 알킬 기를 의미한다. 알케닐 기의 에로는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, 2급-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4-옥텐, 1-노넨, 2-노넨, 3-노넨, 4-노넨, 1-데센, 2-데센, 3-데센, 4-데센 및 5-데센이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, "C2-C10알키닐" 및 "C2-C6알키닐"은 각각 2 내지 10개 및 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 가진 알킬 기를 의미한다. 알키닐 기의 예로는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틸, 2-부틴, 이소부틴, 2급-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데신 및 5-데신이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"할로알킬"은 알킬 기의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 독립적으로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기의 대표적인 예로는 -CH2F, -CCl3, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2-I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"알킬아미노"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -NH(알킬)의 기를 의미한다. 알킬아미노 기의 대표적인 예로는 -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3 및 -NH-C(CH3)3이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"아릴아미노"는 "아릴"이 하기에 정의된 바와 같은 화학식 -NH-아릴의 기를 의미한다. 일부 양태에서, 아릴아미노 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가진다. 아릴아미노 기의 예로는 페닐아미노(아닐리도), 나프트-1-일-아미노, 나프트-2-일-아미노 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"다이알킬아미노"는 알킬 기가 각각 독립적으로 선택되고 상기 정의된 바와 같은, 화학식 -N(알킬)(알킬)의 기를 의미한다. 다이알킬아미노 기의 대표적인 예로는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2, -N(C(CH3)3)(CH3) 및 -N(CH3)(CH2CH3)이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"아릴"은 표시된 수의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 가진 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, "C6-C14아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가진 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 안쓰릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐 및 아세나프테닐 기가 있으나 이들로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 2개 이상의 고리가 단일 결합에 의해 연결되어 있는 고리 시스템, 예컨대, 바이페닐을 포함한다.
"아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -(알킬)-아릴의 기를 의미한다. 일부 양태에서, 아릴알킬 기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 가진다. 아릴알킬 기의 예로는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"N-알킬아미도"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -NHC(O)-(알킬)의 기를 의미한다. 용어 -N-(C1-C6)알킬아미도는 그의 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 N-알킬아미도 기를 의미한다. -N-(C1-C6)알킬아미도 기의 대표적인 예로는 -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 및 -NHC(O)CH2C(CH3)3이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"알킬카복스아미도" 또는 "알킬카복시아미도"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)NH-(알킬)의 기를 의미한다. 이러한 기의 대표적인 예로는 -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 및 -C(O)NHCH2C(CH3)3이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10개의 원자로 이루어진 모노사이클릭 방향족 기 및 바이사이클릭 방향족 기를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 예로는 옥사진일, 티아진일, 다이아진일, 트라이아진일, 테트라진일, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리미딘일, N-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 예로는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 이소인돌릴 및 인다졸릴이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 황, 질소 및 산소 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록실알킬"은 그의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록실(OH) 기로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "C1-C6하이드록시알킬" 또는 "C1-C6하이드록실알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 하이드록시알킬 또는 하이드록실알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬 기의 예로는 -CH2OH, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH 및 보다 많은 탄소수의 상동체(homolog)가 있다.
"대상(subject)"은 포유동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비-인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
"알킬카복실-"은 카복실(C(O)-O-) 작용기의 산소 원자를 통해 모핵 구조에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. (C1-C6알킬)카복실-의 예로는 아세톡시, 프로피온옥시, 프로필카복실 및 이소펜틸카복실이 있다.
용어 "카보사이클"은 비-방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 또한, 카보사이클 고리의 동일 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 각각 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있거나, 상기 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하도록 알킬렌다이옥시 기로 치환될 수 있다. C3-C8카보사이클의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"바이사이클릭 카보사이클"은 2개의 고리를 가진 비-방향족 탄화수소 고리 시스템이다. 또한, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 각각 치환되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있거나, 상기 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하도록 알킬렌다이옥시 기로 치환될 수 있다. C6-C10카보사이클의 대표적인 예로는 시스-1-데칼리닐, 트랜스-2-데칼리닐, 시스-4-퍼하이드로인다닐, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 트랜스-7-퍼하이드로인다닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"(헤테로아릴)알킬-"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. (C1-C9헤테로아릴)알킬- 기의 예로는 2-피리딜메틸, 2-티오페닐에틸, 3-피리딜프로필, 2-퀴놀리닐메틸, 2-인돌릴메틸 등이 있다. (헤테로아릴)알킬 기는 하기 기들 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다: 할로겐, H2N-, 하이드록실, (C1-C6알킬)아미노-, 다이(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 다이(C1-C6알킬)NC(O)-, NC-, 하이드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카보닐-, (C1-C6알킬)C(O)-, C6-C14아릴-, C1-C9헤테로아릴-, C3-C8사이클로알킬-, C1-C6할로알킬-, C1-C6아미노알킬-, (C1-C6알킬)카복실-, C1-C6카복시아미도알킬- 및 O2N-.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴-"은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가진 3 내지 10원 모노사이클릭 기, 융합된 바이사이클릭 기 및 가교된 바이사이클릭 기를 의미한다. 헤테로사이클은 포화될 수 있거나 부분 포화될 수 있다. 예시적 C1-C9헤테로사이클릴 기로는 하기 기들이 있으나 이들로 한정되지 않는다: 아지리딘, 옥시란, 옥시렌, 티이이란, 피롤린, 피롤리딘, 다이하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 다이하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 다이티올란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 티안, 티인, 피페라진, 옥사진, 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,7-다이옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 5,7-다이옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 1,3,3-트라이메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일, 티아진, 다이티안 및 다이옥산. 고려되는 헤테로사이클 고리 또는 고리 시스템은 최소 3개의 구성원을 가진다. 따라서, 예를 들어, C1헤테로사이클릴- 라디칼은 옥사지라닐, 다이아지리딘일 및 다이아지리닐을 포함하나 이들로 한정되지 않고, C2헤테로사이클릴- 라디칼은 아지리딘일, 옥시라닐 및 다이아제티딘일을 포함하나 이들로 한정되지 않고, C9헤테로사이클릴- 라디칼은 아제카닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 퍼하이드로이소퀴놀리닐을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"1개 이상의 산소 원자, 1개 이상의 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유하고 질소 원자들 중 1개의 질소 원자를 통해 티에노피리미딘일 또는 피라졸로피리미딘일 기에 연결되어 있는 가교된 헤테로바이사이클릴 기"는 1개 이상의 질소 원자, 1개의 이상의 산소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 가교된 바이사이클릭 기를 의미한다. 1개 이상의 산소 원자, 1개 이상의 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로원자를 함유하며 질소 원자들 중 1개의 질소 원자를 통해 티에노피리미딘일 또는 피라졸로피리미딘일 기에 연결되어 있는 가교된 헤테로바이사이클릴 기는 포화될 수 있거나 부분적으로 포화될 수 있다. 1개 이상의 산소 원자 및 1개 이상의 질소 원자를 함유하고 질소 원자들 중 1개의 질소 원자를 통해 연결되어 있는 예시적인 가교된 헤테로바이사이클릴 기는 하기 기들을 포함하나 이들로 한정되지 않는다: 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 7-옥사-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,7-다이옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 5,7-다이옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 6-옥사-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,6-다이옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난, 7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일 및 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일. 고려되는 헤테로사이클 고리 또는 고리 시스템은 최소 5개의 구성원을 가진다. 따라서, 예를 들어, C5헤테로바이사이클릴- 라디칼은 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일 및 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. C6헤테로바이사이클릴- 라디칼은 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, 7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일, 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일 및 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. C7헤테로바이사이클릴- 라디칼은 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일 및 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴(알킬)-"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 헤테로사이클릴(C1-C6알킬)- 기는 1-피페라진일에틸, 4-모르폴리닐프로필, 6-피페라진일헥실 등을 포함한다. 헤테로사이클릴(알킬) 기는 하기 기들 중 1개 이상의 기로 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다: 할로겐, H2N-, (C1-C6알킬)아미노-, 다이(C1-C6알킬)아미노-, (C1-C6알킬)C(O)N(C1-C3알킬)-, (C1-C6알킬)카복시아미도-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6알킬)NHC(O)-, 다이(C1-C6알킬)NC(O)-, NC-, 하이드록실, C1-C6알콕시-, C1-C6알킬-, HO2C-, (C1-C6알콕시)카보닐-, (C1-C6알킬)C(O)-, 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클, C6-C14아릴-, C1-C6헤테로아릴- 및 C3-C8사이클로알킬-.
용어 "모노사이클릭 헤테로사이클"은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S 원자로 독립적으로 치환되어 있는 모노사이클릭 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 상기 모노사이클릭 헤테로사이클 고리는 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 일부 양태에서, 모노사이클릭 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원자(즉, 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클), 또는 4 내지 7개의 고리 원자(즉, 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클)를 가질 수 있다. 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 기의 대표적인 예로는 아지리딘, 옥시란, 옥시렌, 티이란, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 옥사진일 및 피롤리딘일이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 기의 대표적인 예로는 피롤린, 다이하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 다이하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 다이티올란, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 티안, 티인, 피페라진, 옥사진, 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 옥사진일 및 피롤리딘일이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
"질소-함유 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클"은 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 질소-함유 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리의 대표적인 예로는 피롤린, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사진일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일, 피롤리딘일 및 모르폴리닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "모노사이클릭 헤테로사이클"은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S 원자로 독립적으로 치환되어 있는 모노사이클릭 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 상기 모노사이클릭 헤테로사이클 고리는 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 일부 양태에서, 모노사이클릭 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 원자(즉, 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 4 내지 7개의 고리 원자(즉, 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클)를 가질 수 있다.
용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은 1 내지 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S 원자로 독립적으로 치환되어 있는 융합된 또는 가교된 바이사이클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 양태에서, 바이사이클릭 헤테로사이클은 6 내지 10개의 고리 원자(즉, 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클) 또는 7 내지 10개의 고리 원자(즉, 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클)를 가질 수 있다. 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클 기의 대표적인 예로는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 인돌린 및 2,3-다이하이드로-1H-인다졸이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼의 대표적인 예로는 하기 라디칼들이 있으나 이들로 한정되지 않는다: 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,7-다이옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 5,7-다이옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 1,3,3-트라이메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 퍼하이드로이소퀴놀리닐.
"질소-함유 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클"은 1개 이상의 고리 질소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 대표적인 질소-함유 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클으로는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,7-다이옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 5,7-다이옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 1,3,3-트라이메틸-6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퍼하이드로이소퀴놀리닐 등이 있다.
"퍼플루오로알킬-"은 2개 이상의 불소 원자를 가진, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. C1-C6퍼플루오로알킬- 기의 예로는 CF3, CH2CF3, CF2CF3 및 CH(CF3)2가 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-S(O)2-헤테로사이클릴알킬"은 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자가 -S(O2)2- 다이라디칼로 치환되어 있고 황 원자를 통해 모핵 구조에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴(알킬)- 기를 의미한다. -S(O)2-헤테로사이클릴알킬 기의 예로는 피페리딘-1-일메틸설포닐, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸설포닐, 3-모르폴리노프로필설포닐, 6-(피페라진-1-일)헥실설포닐 등이 있다.
달리 명시하지 않은 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환되는"은 선택적으로 치환되는 기의 1개 이상의 수소 원자가 기재된 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다. 이러한 치환기가 기재되어 있지 않은 경우, 치환기는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클을 포함한다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물은 mTOR 억제 활성을 나타내므로 mTOR이 작용하는 비정상적인 세포 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물은 mTOR의 비정상적인 세포 성장 작용과 관련되어 있는 질환, 예컨대, 협착증, 죽상동맥경화증, 골 질환, 관절염, 당뇨병성 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 면역 질환, 췌장염, 신장 질환, 암 등의 치료에 있어서 효과적이다. 특히, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물은 뛰어난 암세포 성장 억제 효과를 보유하며 암, 바람직하게는 모든 종류의 고형 암 및 악성 림프종, 특히 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암, 뇌종양 등의 치료에 있어서 효과적이다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 본 발명은 본 명세서 및 특허청구범위에 기재된 화합물의 라세미체 및 개개의 거울상이성질체 형태를 포함한다. 실시예의 화합물의 이성질체 또는 이들의 키랄 전구체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 분획 결정화, 흡착 크로마토그래피 또는 다른 적절한 분리 방법에 따라 분리할 수 있다. 생성된 라세미체는 적절한 염-형성 기의 도입 후 통상의 방법, 예를 들어, 부분입체이성질체 염과 광학 활성 염-형성 물질의 혼합물을 형성하고 상기 혼합물을 부분입체이성질체 염으로 분리하고 분리된 염을 자유 화합물로 전환시킴으로써 정반체(antipode)로 분리할 수 있다. 거울상이성질체 형태는 본 명세서에 기재된 절차에 따라 키랄 고압 액체 크로마토그래피 컬럼을 통한 분획화에 의해 분리될 수도 있다. 다수의 키랄 중심, 다수의 기하 이성질체, 다수의 호변이성질체 또는 이들 중 2종 이상의 조합물이 본 발명의 화합물내에 존재하는 경우, 본 발명은 조합물 각각 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정한 입체이성질체 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되어 있지 않은 한 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 및 모든 기하 이성질체 형태의 구조가 고려된다.
본 발명의 화합물들 중 일부 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(수화된 형태, 예컨대, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 반수화물, 사수화물 등을 포함함)로 존재할 수 있다. 생성물은 진정한 용매화물일 수 있지만, 다른 경우, 생성물은 단지 외래 용매를 함유할 수 있거나 용매화물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다. 당업자라면 용매화된 형태가 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위내에 포함됨을 인식할 것이다.
치료적 투여
본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 동물에게 투여되는 경우 순수한 물질로서 투여될 수 있거나 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 한 성분으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 혼합은 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하는, 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 달성할 수 있다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 발명의 조성물은 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 관주 또는 볼루스 주사, 또는 상피 또는 점막경피 내층(예컨대, 구강, 직장, 질 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해서도 투여될 수 있고, 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 투여 또는 국소 투여일 수 있다. 리포좀, 미세입자, 미세캡슐 및 캡슐 내로의 캡슐화를 포함하는 다양한 공지된 전달 시스템이 사용될 수 있다.
투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경질막, 구강, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 구소 투여, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부로의 국소 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 경우, 투여는 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혈류 내로 방출시킬 것이다. 투여 방식은 당업자의 판단에 달려 있다.
한 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정맥내로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예를 들어, 수술 과정 동안의 국소 관주, 국소 도포, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 도포, 주사, 카테터, 좌약제 또는 관장 또는 이식재에 의해 달성할 수 있고, 상기 이식재는 막, 예를 들어, 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
일부 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 임의의 적절한 경로(심실내 주사, 수막강내 주사, 척추주위 주사, 경질막 주사, 관장, 및 말초 신경에 인접한 부위에의 주사를 포함함)로 중추신경계, 순환계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 카테터는 예를 들어, 저장소(reservoir), 예컨대, 옴마야(Ommaya) 저장소에 부착되어 심실내로의 주입을 촉진할 수 있다.
예를 들어, 흡입기 또는 분사기의 이용 및 에어로졸화제를 사용한 제제화, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제 중의 관류를 통한 폐 투여도 이용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 보편적인 결합제 및 부형제, 예컨대, 트라이글리세라이드와 함께 좌약제로서 제제화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 소포체(vesicle), 특히 리포좀을 통해 전달될 수 있다(예를 들어, 문헌[Science 249:1527-1533 (1990) and Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer pp. 317-327 and pp. 353-365 (1989)] 참조).
또 다른 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조절-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템을 통해 전달될 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 논의된 다른 조절-방출 또는 지속-방출 시스템도 사용될 수 있다. 한 양태에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]; 문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)]; 문헌[Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)]; 및 문헌[Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]). 또 다른 양태에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974)]; 문헌[Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984)]; 문헌[Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983)]; 문헌[Levy et al., Science 228:190 (1935)]; 문헌[During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989)]; 및 문헌[Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)] 참조).
또 다른 양태에서, 조절-방출 또는 지속-방출 시스템은 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 표적에 인접한 부위, 예를 들어, 생식 기관내에 배치될 수 있으므로, 전신 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 적정량은 생리학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다.
이러한 생리학적으로 허용되는 부형제는 액체(석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 액체를 비롯한 액체를 포함함), 예컨대, 물 및 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨유 등일 수 있다. 생리학적으로 허용되는 부형제는 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 비후제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 부형제는 동물에게 투여되는 경우 멸균 상태이다. 생리학적으로 허용되는 부형제는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥내로 투여되는 경우 물이 특히 유용한 부형제이다. 식염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액도 액체 부형제, 특히 주사 용액을 위한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적절한 생리학적으로 허용되는 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말토스, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등도 포함한다. 본 발명의 조성물은 필요에 따라 소량의 습윤화제, 에멀젼화제 또는 pH 완충제도 함유할 수 있다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르의 제조에 있어서 사용될 수 있다. 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대, 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 에멀젼화제, 완충제, 보존제, 감미제, 방향제, 현탁제, 비후제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 비롯한 다른 적절한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적절한 예로는 물(특히, 상기 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체를 함유하는 물(나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 포함함)), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 유성 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수도 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태의 조성물로서 사용된다. 가압된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐제, 액체-함유 캡슐제, 산제, 지속-방출 제제, 좌약제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 캡슐제의 형태로 존재한다. 적절한 생리학적으로 허용되는 부형제의 다른 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences pp. 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있다.
한 양태에서, 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 관용적인 절차에 따라 인간에게 경구 투여되기에 적합한 조성물로서 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들어, 정제, 로젠지, 협측 제형, 트로치, 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액, 과립제, 산제, 에멀젼, 캡슐제, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 1종 이상의 물질, 예를 들어, 감미제, 예컨대, 프럭토스, 아스파르탐 또는 사카린; 방향제, 예컨대, 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리 오일; 착색제; 및 방부제를 함유하여 약학적으로 맛 좋은 제제를 제공할 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 필요한 압축 성질을 나타내는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 99 % 이하로 함유할 수 있다.
캡슐제는 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대, 약학적으로 허용되는 전분(예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 형태의 셀룰로스(예컨대, 결정질 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스), 밀가루, 젤라틴, 검 등의 혼합물을 함유할 수 있다.
정제는 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있고 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제를 포함함), 현탁제 또는 안정화제(마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 나트륨 시트레이트, 착물 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 글리신, 수크로스, 소르비톨, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 융점이 낮은 왁스, 및 이온 교환 수지를 포함하나 이들로 한정되지 않음)를 사용한다. 표면 개질제는 비-이온성 표면 개질제 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예로는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 에멀젼화 왁스, 소르비탄 에스터, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트라이에탄올아민이 있으나 이들로 한정되지 않는다.
뿐만 아니라, 조성물은 정제 또는 환제 형태인 경우 위장관내에서의 붕해 및 흡수를 지연하기 위해 코팅되어 연장된 시간 동안 지속된 작용을 제공할 수 있다. 삼투압 작용 구동 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 둘러싸는 선택적으로 투과가능한 막도 경구 투여되는 조성물에 적합하다. 후자 전달 형태의 경우, 캡슐제를 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의해 흡수될 수 있는데, 상기 구동 화합물은 팽윤되어 틈을 통해 물질 또는 물질 조성물을 대체할 수 있다. 이 전달 형태는 즉시 방출 제제의 돌출된 프로파일과 대조적으로 본질적으로 0 차수의 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간-지연 물질, 예컨대, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트도 사용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 마그네슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 한 양태에서, 부형제는 약학적 등급의 부형제이다.
또 다른 양태에서, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제도 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위에서의 통증을 경감시킬 수 있도록 국소 마취제, 예컨대, 리그노카인을 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 공급될 수 있거나 기밀 밀봉된 용기, 예컨대, 앰플 또는 샤세(활성제의 양을 표시함)내의 단위 투여 제형, 예를 들어, 동결건조된 무수 산제 또는 수분-무함유 농축물의 형태로 서로 혼합되어 공급될 수 있다. 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 관주에 의해 투여되는 경우, 이들은 예를 들어, 약학적 등급의 멸균 수 또는 식염수를 함유하는 관주 병을 사용하여 분배할 수 있다. 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
또 다른 양태에서, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경피 패치의 사용을 통해 경피 투여될 수 있다. 경피 투여는 신체의 표면 및 신체 통과 내층(상피 조직 및 점막 조직을 포함함)을 가로지른 투여를 포함한다. 이러한 투여는 로션, 크림, 포말, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약제(예를 들어, 직장 또는 질용 좌약제) 중의 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 수행할 수 있다.
경피 투여는 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 상기 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대해 불활성을 나타내고 피부에 대해 무독성을 나타내며 상기 물질이 피부를 통해 혈류 내로 전신 흡수될 수 있게 하는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다. 상기 담체는 임의의 수의 제형, 예컨대, 크림 또는 연고, 페이스트, 겔 또는 폐색 장치의 형태를 취할 수 있다. 크림 또는 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산되어 있는 흡수성 산제로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 다양한 폐색 장치, 예를 들어, 담체와 함께 또는 담체 없이 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 저장소를 덮는 반-투과성 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 사용하여 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 혈류 내로 방출시킬 수 있다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 좌약제의 형태로 직장내로 또는 질내로 투여될 수 있다. 좌약제는 좌약제의 융점을 변화시키는 왁스 및 글리세린을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 코코아 버터를 포함하는 보편적인 물질로부터 제조할 수 있다. 수용성 좌약제 기재, 예컨대, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 사용될 수 있다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조절-방출 또는 지속-방출 수단에 의해 투여될 수 있거나, 당업자에게 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 제형은 예를 들어, 원하는 방출 프로필을 제공하도록 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 미세입자, 리포좀, 미세구 또는 이들의 조합물을 다양한 비율로 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 조절-방출 또는 지속-방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분과 함께 사용되는, 당업자에게 공지된 적절한 조절-방출 또는 지속-방출 제제(본 명세서에 기재된 제제를 포함함)는 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단회 단위 투여 제형, 예컨대, 조절-방출 또는 지속-방출에 적합한 정제, 캡슐제, 겔캡(gelcap) 및 카플렛(caplet)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 조절-방출 또는 지속-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도 및 치료될 동물에 의한 증가된 순응도를 포함한다. 또한, 조절-방출 또는 지속-방출 조성물은 작용 개시 시점 또는 다른 특성, 예컨대, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혈중 농도에 유리한 영향을 미칠 수 있으므로 불리한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
조절-방출 또는 지속-방출 조성물은 원하는 치료 효과 및 예방 효과를 즉시 나타내는 양의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 초기에 방출할 수 있고 이러한 수준의 치료 효과 또는 예방 효과를 연장된 시간 동안 유지하는 양의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 점진적으로 및 연속적으로 방출할 수 있다. 체내에서 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 일정한 수준으로 유지하기 위해, 대사되어 신체로부터 배출되는 양의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대체할 속도로 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여 제형으로부터 방출시킬 수 있다. 활성 성분의 조절-방출 또는 지속-방출은 pH의 변화, 온도의 변화, 효소의 농도 또는 이용률, 물의 농도 또는 이용률, 또는 다른 생리학적 조건 또는 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 전구약물에 관한 것이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]; 문헌[Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)]; 문헌[Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.)]; 문헌["Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)]; 문헌[Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; 문헌[Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)]; 및 문헌[Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에 개시되어 있다.
피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 mTOR-관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양이다. 또한, 선택적으로 시험관내 또는 생체내 어세이를 이용하여 최적 투여량 범위를 찾을 수 있다. 또한, 사용될 정확한 투여량은 투여 경로, 증상, 치료될 증상의 심각도, 및 치료될 개체와 관련된 다양한 물리적 인자에 의해 좌우될 수 있고 건강-관리 당업자의 판단에 따라 결정될 수 있다. 동등한 투여량이 다양한 시간 동안 투여될 수 있는데, 예를 들어, 약 2 시간마다, 약 6 시간마다, 약 8 시간마다, 약 12 시간마다, 약 24 시간마다, 약 36 시간마다, 약 48 시간마다, 약 72 시간마다, 약 1 주마다, 약 2 주마다, 약 3 주마다, 약 1 개월마다 또는 약 2 개월마다 투여될 수 있으나 이들로 한정되지 않는다. 완결된 치료 과정에 상응하는 투약 횟수 및 빈도는 건강-관리 당업자의 판단에 따라 결정될 것이다. 본 명세서에 기재된 유효량은 투여되는 총량을 의미한다. 즉, 1종 초과의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여되는 총량에 상응한다.
mTOR-관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 전형적으로 1 일 및 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 250 mg/kg, 한 양태에서 1 일 및 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 250 mg/kg, 또 다른 양태에서 1 일 및 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 50 mg/kg, 또 다른 양태에서 1 일 및 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 20 mg/kg일 것이다.
한 양태에서, 약학 조성물은 단위 투여 제형, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립제 또는 좌약제이다. 이러한 제형에서, 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 더 분할되고, 단위 투여 제형은 포장된 조성물, 예를 들어, 포장된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액체-함유 샤세일 수 있다. 단위 투여 제형은 예를 들어, 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 포장된 형태로 존재하는 적절한 수의 임의의 약학 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여 제형은 약 1 내지 약 250 mg/kg을 함유할 수 있고 단회 투여량 또는 2회 이상의 분할된 투여량으로 제공될 수 있다.
피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 인간에서 사용하기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성에 대해 시험관내 또는 생체내에서 어세이될 수 있다. 동물 모델 시스템을 이용하여 안전성 및 효능을 입증할 수 있다.
본 발명의 mTOR-관련 질환의 치료 또는 예방 방법은 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여 받는 동물에게 또 다른 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 양태에서, 상기 또 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
상기 또 다른 치료제의 유효량은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 그러나, 상기 또 다른 치료제의 최적 투여량을 결정하는 것은 당업자의 권한내에 있다. 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 또 다른 치료제는 부가적으로 작용할 수 있거나 한 양태에서 상승작용적으로 작용할 수 있다. 또 다른 치료제가 동물에게 투여되는 본 발명의 한 양태에서, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 상기 또 다른 치료제가 투여되지 않는 경우의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량보다 적다. 이 경우, 이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 또 다른 치료제는 상승작용적으로 작용한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 적절한 또 다른 치료제는 테모졸로마이드(temozolomide), 토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor), 프로카바진(procarbazine), 데카바진(dacarbazine), 젬시타빈(gemcitabine), 캐페시타빈(capecitabine), 메쏘트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), 탁소테르(taxotere), 머캡토푸린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 사이타라빈(cytarabine), 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide), 이포스프아미드(ifosfamide), 나이트로소우레아(nitrosourea), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 마이토마이신(mitomycin), 데카바진(dacarbazine), 프로카비진(procarbizine), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 캠파쎄신(campathecin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 플리카마이신(plicamycin), 미톡산트론(mitoxantrone), L-아스파라기나제(L-asparaginase), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 탁산(taxane), 예컨대, 도세탁셀(docetaxel) 및 팍클리탁셀(paclitaxel), 레우코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole), 이리노테칸(irinotecan), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포사이드(etoposide), 질소 머스타드, BCNU, 나이트로소우레아, 예컨대, 카무스틴(carmustine) 및 로무스틴(lomustine), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 예컨대, 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 빈오렐빈(vinorelbine), 및 백금 착물, 예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이마티니브 메실레이트(imatinib mesylate), 아바스틴(Avastin)(베바시주마브(bevacizumab)), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine), 토포테칸(topotecan), 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴(tyrphostin), 허비마이신(herbimycin) A, 제니스테인, 에르브스타틴(erbstatin), 라벤더스틴(lavendustin) A, 하이드록시진(hydroxyzine), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 및 나탈리주마브(natalizumab)를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 아바스틴(베바시주마브)와 병용될 수 있고 이 병용은 종양 크기를 상승작용적으로 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, 도 1은 A498 신장 세포 암종 모델에서 종양 크기에 대한, 특정 투여 섭생법으로 투여된 아바스틴(베바시주마브)의 효과, 실시예 105 화합물의 효과 및 아바스틴(베바시주마브)와 실시예 105 화합물의 조합물의 효과를 개별적으로 보여준다. 도 2는 A498 신장 세포 암종 모델에서 종양 크기에 대한, 특정 투여 섭생법으로 투여된 아바스틴(베바시주마브)의 효과, 실시예 110 화합물의 효과 및 아바스틴(베바시주마브)와 실시예 110 화합물의 조합물의 효과를 개별적으로 보여준다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 또 다른 치료제는 하이드록시진, 글라티라머 아세테이트, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 미톡산트론 및 나탈리주마브를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
한 양태에서, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또 다른 치료제와 동시에 투여된다.
한 양태에서, 유효량의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유효량의 또 다른 치료제를 동일 조성물내에 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 유효량의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 유효량의 또 다른 치료제를 포함하는 별개의 조성물을 동시에 투여할 수 있다. 또 다른 양태에서, 유효량의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 유효량의 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 후에 투여한다. 이 양태에서, 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 또 다른 치료제가 mTOR-관련 질환의 치료를 위한 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 상기 또 다른 치료제는 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 mTOR-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 그의 치료 또는 예방 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
또 다른 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여용에 적합하고 조성물은 경구 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물의 제조 방법은 하기 실시예에 기재되어 있고 하기 반응식 1 내지 47에 일반화되어 있다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물에 대한 예시적 가변 치환기(예를 들어, R20 및 R21 각각이 수소임)를 보여주지만, 반응식에 표시된 합성 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 가변 치환기를 가진 화합물들의 제조에 모두 적용될 수 있음을 인지해야 한다.
[반응식 1]
Figure pct00036
[반응식 2]
Figure pct00037
[반응식 3]
Figure pct00038
[반응식 4]
Figure pct00039
[반응식 5]
Figure pct00040
[반응식 6]
Figure pct00041
[반응식 7]
Figure pct00042
[반응식 8]
Figure pct00043
[반응식 9]
Figure pct00044
[반응식 10]
Figure pct00045
[반응식 11]
Figure pct00046
[반응식 12]
Figure pct00047
[반응식 13]
Figure pct00048
[반응식 14]
Figure pct00049
[반응식 15]
Figure pct00050
[반응식 16]
Figure pct00051
반응식 16에 따라서, 아세탈을 THF중 HCl로 처리하여 상응하는 케톤을 수득하였다. 케톤을 아민 및 NaCNBH3 및 ZnCl2로 처리하여 목적하는 아민을 수득하였다. 알콜 환원 생성물이 또한 수득될 수 있었다.
[반응식 17]
Figure pct00052
반응식 17에 따라서, 파라-톨루엔설폰산의 존재하에 다이하이드로피란으로 처리함으로써 피라졸 질소를 테트라하이드로피란 고리로 치환하였다. 아릴보론산을 사용하는 스즈끼(Suzuki) 커플링(반응식 29), 및 다이옥산중 HCl을 사용하는 처리에 의한 테트라하이드로피란의 제거를 통해 치환되지 않은 피라졸 유사체를 수득하였다. 아닐린 보론에이트, 및 이어서 트라이포스겐, 알콜 또는 아민을 사용하는 스즈끼 반응을 통해 카바메이트 또는 우레아를 각각 수득하였다. 산을 사용하는 테트라하이드로피란의 제거를 통해 치환되지 않은 피라졸을 수득하였다.
[반응식 18]
Figure pct00053
[반응식 19]
Figure pct00054
[반응식 20]
Figure pct00055
[반응식 21]
Figure pct00056
[반응식 22]
Figure pct00057
[반응식 23]
Figure pct00058
[반응식 24]
Figure pct00059
[반응식 25]
Figure pct00060
[반응식 26]
Figure pct00061
[반응식 27]
Figure pct00062
Figure pct00063
[반응식 28]
Figure pct00064
[반응식 29]
Figure pct00065
[반응식 30]
Figure pct00066
[반응식 31]
Figure pct00067
[반응식 32]
Figure pct00068
[반응식 33]
Figure pct00069
[반응식 34]
Figure pct00070
[반응식 35]
Figure pct00071
[반응식 36]
Figure pct00072
[반응식 37]
Figure pct00073
[반응식 38]
Figure pct00074
[반응식 39]
Figure pct00075
[반응식 40]
Figure pct00076
[반응식 41]
Figure pct00077
[반응식 42]
Figure pct00078
[반응식 43]
Figure pct00079
[반응식 44]
Figure pct00080
[반응식 45]
Figure pct00081
[반응식 46]
Figure pct00082
[반응식 47]
Figure pct00083
당업자라면, 반응식 1 내지 47이 본 발명에 따른 기타 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물 및 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 적당함을 인식할 것이다.
실시예
일반적인 방법
하기 일반적인 방법은 실시예의 피라졸로피리미딘 및 티에노피리미딘 화합물의 합성법을 개략적으로 보여준다.
2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드의 제조(반응식 1)
0℃로 냉각된 DMF(42 ㎖)내 POCl3(200 ㎖) 용액에 바르비트루산(30 g)을 1.5 시간 동안 서서히 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 가열하여 16 시간 동안 환류시키고, 그다음 증발시켰다(증류액은 교반된 얼음-메탄올 슬러쉬에 서서히 부어서 조심스럽게 분해시켰다). 나머지는 0 ℃로 냉각시키고, 이것을 빙수 용액에 매우 서서히 붓자, 베이지색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과하고, DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켜, 백색 결정(24 g)을 수득하였다.
4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조(반응식 1)
-78 ℃로 냉각된 EtOH(50 ㎖)내 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드(3.7 g, 17.5 mmol) 용액에 메틸 하이드라진(0.93 ㎖, 17.5 mmol) 및 TEA(8 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 그다음 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액은 가열하지 않은 채 진공하에서 농축시켰다. 체적이 감소된 용액에 EtOAc를 첨가하고, 상기 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, 가열하지 않으면서 진공하에서 농축시켰다. 소량의 실리카 겔 플러그(2:1 EtOAc:Hex)에서 여과하고, 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 방향족 하이드라진 화합물과의 반응이 0℃에서 수행될 수 있음을 주목해야만 한다.
4,6-다이클로로-1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조(반응식 1)
-78 ℃로 냉각된 EtOH(40 ㎖)내 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드(2.5 g, 11.6 mmol)의 용액에 N-벤질-4-피페리딘일-하이드라진 다이하이드로클로라이드(3.3 g, 11.6 mmol) 및 TEA(5 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 가열하지 않은 채 진공하에서 농축시켰다. 체적이 감소된 용액에 EtOAc 및 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 상기 용액을 셀라이트(상표) 상에서 여과하고, 분리하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 가열하지 않은 채 진공하에서 농축시켰다. 소량의 실리카 겔 플러그(EtOAc) 상에서 여과하고 농축시켜 목적하는 생성물을 황색 고체(3 g)로서 수득하였다.
1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(반응식 28)
EtOH(10 ㎖)에 용해된 1 mmol 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 용액에, RuCl3-촉매작용 NaIO4 산화, 비스 토실레이트로의 전환, 벤질 아민에 의한 환화, 및 1-클로로에틸 클로로폼에이트 및 그 이후의 메탄올에 의한 탈보호화로 이루어진 4단계 공정(반응식 46)에 의해 1,5-헥사다이엔으로부터 제조된 1 mmol 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄(문헌[Newth, F.H. and Wiggins, L.F. Journal of the Chemical Society. 1948, pages 155-158] 참조)을 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 나머지를 다이에틸 에터/헥산으로 마쇄하였다. 고체를 여거하고, 헥산으로 세척하였다. 프리츠화 깔때기에서 건조시켜 고체를 수득하였다.
(1-벤질-피페리딘-4-일)-하이드라진 다이하이드로클로라이드의 합성
벤조산 하이드라지드(27 g)를 메탄올(150 ㎖)에 용해시켰다. 1-벤질- 피페리딘-4-온(37.8 g)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 30 ℃에서, 2 시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(6.8 g)를 나눠서 첨가하였다. 2 시간 후, 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오일(102 g)을 수득하였다. 상기 오일을 물(80 ㎖)-함유 진한 황산(140 ㎖)에 용해시켰다(상기 단계에서 분리되는 과량의 용매는 제거하였다). 수용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시켰다. 벤조산의 침전물을 여거하였다. 물을 진공하에서 증발시켰다. 무수 에탄올을 첨가하고, 침전물을 여거하고, 고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(32.4 g)로서 수득하였다.
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민의 제조(반응식 28)
6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.5 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(3.0 mmol)을 마이크로웨이브 바이알내에서 DME(18 ㎖)에 용해시켰다. Na2CO3(2.5 ㎖, 물내 2M)을, 촉매량의 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐과 함께 첨가하였다. 혼합물은 40 분 동안 185℃에서 마이크로웨이브 조사하에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 50 ㎖ EtOAc으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액(2 × 50㎖)으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 모아 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(반응식 30)
1,2-다이클로로에탄(2 ㎖)내 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.24 mmol)에 1.9 mmol 알파-클로로에틸 클로로폼에이트(ACE-Cl)를 소량의 K2CO3와 함께 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응물을 급랭시키고, 혼합물을 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 혼합물을 MeOH에 용해시키고, 환류할 때까지 간단히 가열하였다. MeOH를 증발시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 과정 없이 다음 단계(이전에 개시된 방법에 따른 환원성 아민화 또는 아실화, 반응식 30)에서 사용되었다.
6-클로로-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(반응식 31)
6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.418 mmol), NaH(오일내 60 %, 2.1 mmol) 및 에틸 요오다이드(2.1 mmol)에 N-메틸피롤리디논(1 ㎖)을 첨가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 10 분 동안 175℃로 가열하였다. 역상 HPLC에서 생성물을 수득하였다.
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아(반응식 4 및 3)
0 ℃의 THF(22.5 ㎖)내 6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.9 g, 3.42 mmol), 2-플루오로에탄올(0.3 ㎖, 5.13 mmol) 트라이페닐포스핀(1.35 g, 5.13 mmol)에 DIAD(1.0 ㎖, 5.13 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 25 ℃까지 승온시켰다. 18 시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에터를 사용하여 실리카 겔에 흡수시키고, 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 3-(6-클로로-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 황색 고체(560 mg)로서 수득하였다. MS m/z = 312(M+H). 이 물질(550 mg)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(583 mg), Na2CO3 수용액(1.3 ㎖, 2M), 및 1:1 톨루엔:에탄올(11 ㎖)내 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(50 - 100 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 120℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열시켰다. 그다음, 이것을 CH2Cl2에 용해시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 백색 포말(0.51 g)로서 수득하였다. MS m/z = 369(M+H). 다이클로로메탄내 상기 물질(500 mg, 1.36 mmol) 및 트라이에틸아민(0.95 ㎖)의 용액을 트라이포스겐(202 mg, 0.68 mmol)으로 처리하였다. 30 분 후, 상기 용액의 1/10을 과량의 메틸아민(THF 내 2N)으로 처리하였다. 역상 HPLC로 표제 화합물을 수득하였다(29 mg). MS m/s = 426.2(M+H).
전술한 방법을 사용하되, 마지막 단계에서 메틸아민 대신에 다른 아민 또는 알콜을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
1-에틸-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
전술한 방법에서 에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(29 mg). MS m/s = 440.2(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
전술한 방법에서 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(25 mg). MS m/s = 452.2(M+H).
2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
전술한 방법에서 에틸렌 글리콜을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(35 mg). MS m/s = 457.2(M+H).
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
전술한 방법에서 4-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(25 mg). MS m/s = 489.2(M+H).
1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐]}우레아
전술한 방법에서 N,N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(48 mg). MS m/s = 531.3(M+H).
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
전술한 방법에서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-N,N-다이메틸아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(47 mg). MS m/s = 575.3(M+H).
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아
전술한 방법에서 4-모폴리노아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(37 mg). MS m/s = 573.3(M+H).
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아
전술한 방법에서 (4-아미노페닐)메탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(25 mg). MS m/s = 518.2(M+H).
1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
전술한 방법에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(9 mg). MS m/s = 586.3(M+H).
2-하이드록시에틸 (4-{4-[(6R)-6-하이드록시-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트 및 1-{4-[4-(6-하이드록시-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
재료:
모아진 누드 마우스의 간 마이크로좀을 제노테크(XenoTech, 미국 켄사스주 레넥사 소재)로부터 구입하였다. NADPH는 BD 젠테스트(Gentest, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크 소재)에서 구입하였다. HPLC 등급의 물, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 나트륨 포스페이트 다이베이직, 및 칼륨 포스페이트 모노베이직은 EM 사이언스(EM Science, 미국 뉴저지주 깁스타운 소재)에서 구입하였다. 암모늄 아세테이트는 시그마(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)에서 구입하였다.
마이크로좀 배양:
2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐} 카바메이트 및 1-메틸-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(각각 50 ㎛)를, 90 분 동안 37 ℃의 칼륨 포스페이트 완충액(100 mM, pH 7.4)에서, 개별적으로 누드 마우스의 간 마이크로좀(1 mg의 마이크로좀 단백질/배양액 ㎖) 및 NADPH(1 mM)와 함께 배양하였다. 각각의 화합물에 대한 전체 배양액의 체적은 50 ㎖였다. 배양 반응은, 5 분간의 예비배양 후 NADPH를 첨가함으로써 개시되고, 에틸 아세테이트를 사용하는 액체-액체 추출에 의해 종료되었다(배양 용액:에틸 아세테이트 = 1:4, v/v). 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 회전식 증발기(스위스 포스트파슈 소재의 뷰치(Buchi))를 사용하여 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사는, HPLC 분리를 위해서 1 ㎖의 물-아세토나이트릴 혼합물(10:90, v/v)로 복원하였다.
대사물질 분리:
워터 2790 HPLC 시스템(Waters 2790 HPLC system; 미국 매사추세츠주 베버리 소재, 워터스(Waters))을 사용하여 이러한 대사물질을 분리하였다. 시스템은 2개의 4차 펌프, 진공 탈기장치, 온도-제어 오토샘플러, 자동 온도 조절 장치 장착된 컬럼 부품, 분획 수집기, 및 PDA 검출기로 구성된다. 크로마토그래피 분리는 40℃의 오븐 온도에서 루나(Luna) C18 컬럼(150 × 4.6 mm 직경, 5 ㎛ 입경)(미국 캘리포니아주 토랜스 소재의 페노메넥스(Phenomenex))을 사용하여 수행하였다. 이동상은 물-아세토나이트릴(H2O:ACN=95:5, v/v)내 10 mM 암모늄 아세테이트인 용매 A 및 아세토나이트릴-물(ACN:H2O=95:5, v/v)내 10 mM 암모늄 아세테이트인 용매 B로 구성된다. 이동상 구배는 20 % 용매 B로 시작되며, 그다음 선형적으로 20 분 동안 20 %로부터 80 %까지 용매 B를 상승시켰다. 유속은 1 ㎖/분이었다. HPLC 용리액 분획은 워터스 분획 수집기를 사용하여 수집하였다. 주입 체적은 50 ㎕이었고, 총 20회 주입하였다. 20회 주입으로부터의 분리된 대사물질의 분획을 모아, 사반트(Savant, 미국 뉴욕주 홀브룩 소재의 써모 퀘스트(Thermo Quest))를 사용하여 건조시켰다. 대사물질의 순도 및 확인은 LC/UV/MS 및 LC/MS/MS를 사용하여 수행하였다. 이러한 대사물질의 구조는 NMR을 사용하여 측정하였다. MS m/z = 509.2(H+H), MS m/z = 478(M+H).
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아(반응식 4 및 2)
6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1 g, 3.8 mmol), 2-(다이메틸아미노)에탄올(0.57 ㎖, 5.7 mmol), THF(25 ㎖)내 트라이페닐포스핀(1.5 g, 5.7 mmol)에 DIAD(1.1 ㎖, 5.7 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에터로 희석하고, 1N HCl 수용액(2회)으로 추출하였다. 수성층을 NaOH로 중화시키고, CH2C12로 추출하였다. 유기층을 다이옥산내 4N HCl로 처리하고 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 에터로 마쇄하였다. 0.37 g의 피라졸로피리미딘에 의해 수행된 반응으로부터의 물질을 상기 물질과 혼합하여 1.29 g의 2-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-N,N-다이메틸에탄아민을 고체로서 수득하였다. 이 물질(0.5 g, 1.34 mmol)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(0.44 g, 2.0 mmol), Na2CO3 수용액(1.84 ㎖, 2M), 및 1:1 톨루엔:에탄올(10 ㎖)내 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(50 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 분 동안 120℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응을 반복하였다. 반응 혼합물을 모아 EtOAc로 희석하고, 여과하여, 고체(0.51 g)을 수득하였다. 수성상을 EtOAc로 세척하고, 유기층을 모아 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 마쇄하여 고체(0.28 g)을 수득하였다. 침전물을 모아 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 고체(0.79 g)로서 수득하였다. 다이클로로메탄내 상기 물질(550 mg, 1.4 mmol) 및 트라이에틸아민(1.05 ㎖)의 용액을 트라이포스겐(208 mg, 0.7 mmol)으로 처리하였다. 30 분 후, 상기 용액의 1/11을 과량의 메틸아민(THF내 2N)으로 처리하였다. 역상 HPLC로 표제 화합물을 수득하였다(39 mg). MS m/s = 451.2(M+H).
전술한 방법을 사용하되, 마지막 단계에서 메틸아민 대신에 다른 아민 또는 알콜을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-에틸우레아
전술한 방법에서 에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(67 mg). MS m/s = 465.3(M+H).
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일 우레아
전술한 방법에서 3-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(46 mg). MS m/s = 514.3(M+H).
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아
전술한 방법에서 아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(50 mg). MS m/s = 513.3(M+H).
1-사이클로프로필-3-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
전술한 방법에서 사이클로헥실아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(52.7 mg). MS m/s = 477.3(M+H).
메틸 (4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트
전술한 방법에서 메탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(59 mg). MS m/s = 452.2(M+H).
2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트
전술한 방법에서 에틸렌 글리콜을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(57 mg). MS m/s = 482.2(M+H).
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
전술한 방법에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(35 mg). MS m/s = 611.3(M+H).
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3- [4-(하이드록시메틸)페닐] 우레아
전술한 방법에서 (4-아미노페닐)메탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(38 mg). MS m/s = 543.3(M+H).
1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3- [4-(2-하이드록시에틸)페닐] 우레아
전술한 방법에서 (4-아미노페닐)에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다(27 mg). MS m/s = 557.3(M+H).
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아(반응식 32)
EtOAc(10 ㎖)내 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(750 mg, 4.0 mmol), 다이하이드로피란(1 ㎖), 토실산 일수화물(25 mg)을 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 주황색 오일성 고체를 수득하였다. CH2Cl2에 용해시키고, 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4,6-다이클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 백색 오일성 고체(780 mg)로서 수득하였다. 에탄올(30 ㎖)내 상기 물질을 에탄올(20 ㎖)내 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(428 mg, 2.86 mmol) 및 Et3N(0.82 ㎖, 5.7 mmol)의 용액으로 처리하였다. 진공하에서 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하여, 6-클로로-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하고, 이를 MgSO4로 건조시켜 백색 포말(1.03 g)을 수득하였다. MS m/z = 350.3(M+H). 이 물질(0.5 g, 1.43 mmol)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(0.34 g, 1.57 mmol), Na2CO3 수용액(1.08 ㎖, 2M), 및 DME(7 ㎖)내 테트라키스 트라이페닐포스핀팔라듐(25 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 175℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 수성 후처리(Aq. workup) 및 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일] 아닐린을 포말로서 수득하였다(330 mg). MS m/s = 407.4(M+H) CH2C12(10 ㎖)내 상기 물질(300 mg, 0.74 mmol)에 Et3N(0.518 ㎖) 및 CH2Cl2(5 ㎖)내 트라이포스겐(329 mg, 1.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30 분 후, CH2Cl2(5 ㎖)내 용액으로서 3-아미노피리딘(696 mg, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 수성 후처리 및 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 무색 고체(227 mg)로서 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아를 수득하였다. 다이옥산(5 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)내 상기 물질(200 mg)을 12N HCl의 4개의 소적으로 처리하였다. 4 시간 동안 60℃로 가열하고 18 시간 동안 25℃로 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 수집한 황색 고체를 Et20로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염을 수득하였다(200 mg).
1-{4-[4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아(반응식 1 및 2)
4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.5 g, 2.46 mmol), Et3N(1.05 ㎖, 7.5 mmol) 및 CH2Cl2(5 ㎖)내 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(373 mg)를 18 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)하여 3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 백색 분말로서 수득하였다(320 mg). 이 물질(0.16 g, 0.57 mmol)을, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(0.186 g, 0.85 mmol), Na2CO3 수용액(0.425 ㎖, 2M), 및 1:1의 톨루엔:에탄올내 테트라키스 트라이페닐포스핀팔라듐(20 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하여 4-(4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 수득하였다. CH2Cl2내 상기 물질(190 mg, 0.56 mmol)에 Et3N(0.42 ㎖) 및 CH2Cl2내 트라이포스겐(83 mg, 0.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30 분 후, 상기 용액의 1/2를 3-아미노피리딘(105 mg, 1.12 mmol)에 첨가하였다. 2 시간 후, 수성 후처리 및 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)를 수행하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(104 mg). HRMS m/z = 459.1894(M+H).
1-{4-[4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
상기 방법에서 메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(102 mg).
1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데스-8-일)-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(반응식 28)
6-클로로-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데스-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.20 g, 0.493 mmol)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.119 g, 0.74 mmol), Na2CO3 수용액(0.52 ㎖, 2M), 및 1:1의 톨루엔:에탄올내 테트라키스 트라이페닐포스핀팔라듐(20 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60 분 동안 120 ℃로 마이크로웨이브에서 가열하였다. 수성 후처리 및 그 이후의 RP HPLC(H2O, CH3CN, TFA)를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg). MS m/s = 487.2(M+H)
N-{4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아세트아미드의 제조(반응식 32)
6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(21 mmol)을 무수 에틸 아세테이트(50 ㎖)내 현탁액이 되도록 녹였다. 4-톨루엔설폰산 일수화물(25 mg)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 60℃까지 가열하고, 3,4-다이하이드로-2H-피란(2.5 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 60℃로 유지하고, 그다음 감압하에서 농축시켰다. 잔사는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분획들을 농축시킨 후, 6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(3.1 mmol)을, 마이크로웨이브 조사하에서, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(2.5 몰%), 2 M 나트륨 카보네이트 수용액 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(DME)와 함께 4-아세트아미도페닐보론산(0.83 g, 4.6 mmol)과 혼합하였다. 수성 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피를 수행한 후, N-{4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아세트아미드를 수득하였다. N-{4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아세트아미드(1.2 mmol)를 다이옥산(5 ㎖)에 녹이고, 다이옥산(5 ㎖)내 4 M 염화수소로 처리하고, 상온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 농축하고, 페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) 250 mm × 21.2 mm 5㎛ 컬럼을 사용하고 40 분 동안 5 % 아세토나이트릴/95 % 물/0.1 % 트라이플루오로아세트산으로부터 100 %의 아세토나이트릴로의 구배를 사용하는 역상 제조용 고 성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후, N-{4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-아세트아미드를 수득하였다.
4-{[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}페놀(반응식 28)
50 mg(0.11 mmol)의 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 1 ㎖의 에틸렌 글리콜에 용액시켰다. 0.24 mmol(26.2 mg)의 4-아미노페놀을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 220 ℃까지 가열하였다(15 분). 혼합물을 1 ㎖의 DMSO로 희석하고, HPLC(TFA 완충액)으로 정제하여 16 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄(반응식 46)
0 ℃의 THF(1260 ㎖) 및 CH2Cl2(138 ㎖)내 실리카 지지된 NaIO4(240 g)의 기계적 교반 현탁액에 1,5-헥사다이엔(8.5 ㎖)을 첨가하고, 그다음 RuCl3의 0.01 M 수용액(14.4 ㎖)을 적가하였다. 1.5 시간 후, iPrOH(300 ㎖)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 그다음, 여과하고, EtOAc로 실리카를 세척하고, 여액을 농축하였다. 오일을, Et2O, EtOAc 및 5 % MeOH/CHCl3로 용리하는 실리카 겔로 통과시켰다. 투명한 오일을 수득하였다(9.5 g). 상기 물질을 0℃에서 피리딘(90 ㎖)에 용해시켰다. 피리딘(36 ㎖)내 TsCl(31 g)의 용액을 적가하였다. 상온까지 승온시켰다. 18 시간 후, H2O(300 ㎖)를 첨가하였다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켰다(12 g). 톨루엔(60 ㎖)내 상기 물질을 벤질아민(10 ㎖)으로 처리하였다. 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 진공 증류로 정제하였다(5.7 g). 1,2-다이클로로에탄(150 ㎖)내 상기 화합물(7.3 g)을 1-클로로에틸 클로로폼에이트(12 ㎖) 및 K2CO3(15 g)로 처리하고, 밤새 환류하에서 가열하였다. CH2Cl2를 사용하여 여과하였다. 농축하고, EtOH에 녹이고, 12 N HCl(5 ㎖)를 첨가하였다. 농축시켰다. 아세톤을 첨가하고 여과하였다(4.5 g).
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아
단계 1
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(34.6 g), 3급-부틸 하이드라진카복실레이트(30 g), 및 헥산(461 ㎖)을, 온도계, 기계적 교반기 및 질소 주입구를 갖는 응축기가 장착된 3 L 들이의 3구 둥근바닥 플라스크에서 혼합하였다. 상기 혼합물을, 가열 맨틀을 사용하여 75℃의 내부 온도까지 가열하였다. 25 분 후, 범핑에 의해 온도가 70℃까지 감소하였다. 생성물은 불용성 고체이고, 출발 물질 중 하나는 완전히 용해되지 않았다. 90 분 후, 딘-스타크 트랩을 부가하여 물을 수집하였다. 모든 덩어리가 백색 고체 미분으로 변할 때까지(약 6 시간), 반응 혼합물을 가열하였다. 이 시간 후, 3 ㎖(75 %)의 물이 딘-스타크 트랩에 존재하였다. 반응 혼합물을 57℃의 내부 온도까지 냉각하고 여과하였다. 3 회에 걸쳐 헥산(150 ㎖)으로 세척하고, 하우스 진공(house vacuum)하에서 18 시간 동안 공기 건조시켜 백색 고체(58.7 g, 98 %)를 수득하였다. 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(38.7 g)의 두 번째 생산으로서 3급-부틸 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)하이드라진카복실레이트(65.6 g, 98 %)을 수득하였다.
단계 2
온도계, 기계적 교반기 및 질소 주입구가 장착된 3 L 들이의 3구 둥근바닥 플라스크에서 3급-부틸 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)하이드라진카복실레이트(58.7 g)를 THF(462 ㎖) 및 MeOH(57.6 ㎖)에 용해시켰다. 플라스크를 냉각시키고, 내부 온도가 0℃에 도달할 때까지, 5 분 동안 나트륨 보로하이드라이드(8.2 g)를 나눠서 첨가하였다. 2℃에서 추가로 15 분 동안 교반한 후, 냉각욕을 제거하고, 반응물이 상온에 도달할 때까지 계속 교반하였다. 95 분 후, 분취량을 회수하여, 증발시키고, 1H NMR한 결과, 약 14 %의 생성물 및 86 %의 SM이 존재함을 확인하였다. 그다음, 추가의 나트륨 보로하이드라이드(8.2 g)를 5 분 동안 나눠서 첨가하였다.
상온에서 14 시간 동안 추가로 교반한 후, 분취량을 회수하고, 증발시키고, 1H NMR하여, 약 93 %의 생성물 및 7 %의 SM이 존재함을 확인하였다. 물(100 ㎖)을 적가하자 검(gum)이 형성되었다. 첨가를 완료한 후(약 40 분), 추가의 물(100 ㎖)을 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 함께 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반하고, 분별 깔때기에 붓고, 잘 흔들었다. 층들이 분리되고, 수성층을 고체 NaCl로 포화시키고, 1회 초과로 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 모아 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜, 검을 수득하였다. 상기 검은 헥산으로 마쇄하고 여과하였다. 이로써 52.3 g(89 %)의 N'-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터가 수득되었다. 3급-부틸 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)하이드라진카복실레이트(65.6 g)의 제 2 생산으로 N'-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터(63.3 g, 96 %)을 수득하였다.
단계 3
N'-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터(52.3 g)를, 온도계, 기계적 교반기 및 질소 주입구가 달린 응축기가 장착된 3 L 들이의 3구-둥근바닥 플라스크에서 현탁시켰다. 반응물은, 가열 맨들 세트에 의해 내부 온도를 제어하여 110℃로 가열하였다. 반응은 LCMS(ES-API, 포스 스캔(Pos scan))을 따랐다:
3 시간 32 %의 생성물 68 %의 SM
4.5 시간 50 %의 생성물 50 %의 SM
6 시간 60 %의 생성물 40 %의 SM
12 시간 98.7 %의 생성물 1.3 %의 SM
12 시간 후, 반응 혼합물은 투명한 황색 용액이었다.
(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-하이드라진(46 g, 전술한 용액 368 ㎖)을 빙욕에서 냉각시키고, 그다음 트라이에틸아민(47 ㎖) 및 에탄올(368 ㎖)을 첨가하였다. 내부 온도가 7.6℃에 도달하면, 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드(32 g, 국제특허 공개공보 제 02/066482 호의 방법에 의해 합성됨)를 1.5 분 동안 고체로서 첨가하였다. 내부 온도는 12.6 ℃로 뛴 후, 4 분 동안 17 ℃까지 계속 올랐다. 총 28 분 동안 교반한 후, 물(367 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 여과하였다. 덩어리를 물(300 ㎖)로 2회 세척하고, 그다음 헥산(300 ㎖)으로 세척하고, 밤새 하우스 진공하에서 공기-건조시켰다. 이로써 습윤한 덩어리가 수득되는데, 상기 덩어리를 헥산(400 ㎖)으로 2회 세척하였다. 1 주일 동안 하우스 진공하에서 공기-건조시켜 35.29 g(70.8 %)의 4,6-다이클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(약 6.5 %의 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드를 함유함)을 수득하였다. 다음 단계에서 2 당량의 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄을 소모하는 2,4,6-트라이클로로- 피리미딘-5-카브알데하이드를 최소량으로 갖는다는 점이 중요하다.
단계 4
8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 염(9.5 g), 트라이에틸아민(25 ㎖), 및 앱솔루트 에탄올(199 ㎖)을, 3개의 마개 및 큰 자기 교반 막대가 장착된 3L 들이의 3-구 플라스크에서 혼합하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반하고, 4,6-다이클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(19.7 g)을 1.5 분 동안 고체로서 첨가하였다. 곧바로 분취량을 회수하여 HPLC한 결과, 0 분(16 %, LCMS에 의해 2-클로로-4,6-비스-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피리미딘-5-카브알데하이드로 확인됨) 및 2.104 분(72 %, 생성물)에서 2개의 주요 피크가 관찰되었다. 총 28 분 후, 황색 슬러리를 여과하고 상기 플라스크를 에탄올(40 ㎖)로 2회 세척하였다. 덩어리를 에탄올(80 ㎖) 및 헥산(80 ㎖)으로 세척하고, 그다음 1.5 시간 동안 하우스 진공하에서 건조시켰다. 이로써 21.35g(86 %)의 6-클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(16 몰% 에탄올을 함유함)이 수득되었다.
4,6-다이클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5 g 및 10 g)의 추가적인 수행 결과 6-클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-4-(S-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.43 g 및 10.8 g)이 수득되었다.
총 37.58 g의 6-클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘이 소모된 16.7 g의 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 염으로부터 수득되었다.
단계 5
6-클로로-1-(1,4-다이옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(6.5 g, 16.05 mmol)을 1:1의 톨루엔:에탄올(130 ㎖) 및 10 ㎖의 2M 나트륨 카보네이트 용액에 용해시키고, 상온에서 교반하고, 5 분 동안 질소로 탈기하였다. 그다음, 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(4.2 g, 19.2 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.92 g, 0.05 몰%)을 첨가하고, 질소하에서 밤새 환류시켰다. 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 마그네졸-XL(Magnesol-XL(상표); 합성 마그네슘 실리케이트)를 통해 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 에터로 마쇄하자, 백색 고체가 침전되고, 이를 여과하고, 에터로 세척하여 4.1 g의 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아을 수득하였다(56 %)(M+H = 463).
단계 6
과량의 트라이에틸아민(0.2 ㎖)과 함께 다이클로로메탄(3.0 ㎖)에 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아(750 mg, 1.6 mmol)을 용해/현탁하였다. 상기 혼합물을, 다이클로로메탄(3.0 ㎖)내 트라이포스겐(240 mg, 0.8 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 그다음, THF내 과량의 메틸아민(2.0M, 용액)(3.0 ㎖)을 첨가하고, 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 0.1N 나트륨 하이드록사이드로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 분리 한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 마그네졸(상표)로 여거하고, 감압하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 에터로 마쇄하여 백색 고체를 침전시키고, 여과하고, 에터로 세척하여 750 mg의 조질의 생성물을 수득하였다. 소량의 에탄올로 재결정화하여 480 mg의 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아를 수득하였다(58 %). (M+H = 520).
2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(반응식 47).
단계 1
질소 하에서 0℃에서 CF3CH2NHNH2(1O g, 물 내 70 % 수용액) 및 에탄올(40 ㎖)의 용액에 에톡시메틸렌말로노나이트릴(7.4 g)을 고체로서 한번에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 95 ℃(외부 온도)의 가열 멘틀 세트에 의해 즉시 가열하였다. 20 분 후의 HPLC 분석은 0.961 분의 체류시간을 갖는 생성물만을 나타냈다. 계속 가열하면서 반응 혼합물을 증발시켜 에탄올 및 물을 제거하였다. 다이클로로메탄의 일부를 첨가하고, 혼합물을 48 ℃에서 증발시켰다. 적색 잔사는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2
적색 잔사는 다이클로로메탄(80 ㎖) 및 CH3CN(40 ㎖)으로 희석하고, 그다음 질소 하에 놓아 두었다. 24 ㎖인 1회분의 Et3N를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 한번에 고체인 p-나이트로벤조일 클로라이드(17.2 g)를 첨가한 후, 냉각욕을 제거하고 상온에서 계속 교반하였다. 반응물이 따뜻해졌다(반응이 0℃에서 수행되지 않았음을 주목해야 한다). 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 이전 생산량(run)의 CF3CH2NHNH2(5 g)와 혼합하고, EtOAc(400 ㎖)로 희석하고, NaHCO3 포화 용액(3 × 200 ㎖)으로 세척하였다. 증발시켜 적색 검을 수득하고, 이것을 다이클로로메탄(100 ㎖ 미만)으로 마쇄하고 여과하였다. 수집한 고체를 다이클로로메탄으로 부족하게 세척하여 9.16 g(29.7 %)의 생성물을 수득하였다. 여액은 실리카 플러그 3"H × 4"를 통과시키는데, 이때, 상기 플러그는 다이클로로메탄 내 5 % 메탄올(분획 1 내지 2, 500 ㎖ 분획), 그다음 다이클로로메탄 내 10 % 메탄올(분획 3 내지 4, 500 ㎖ 분획)으로 용리하였다. 분획 2에서의 침전물을 여과하여, 부가적으로 추가로 5.5 g(18 %)을 수득하였다. 전체 생성물은 14.66 g(2 단계의 경우 47.6 %임)였다.
단계 3
에탄올(40 ㎖)내 N-[4-사이아노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-나이트로-벤즈아미드(5 g) 및 2.5 N NaOH(80 ㎖)의 용액을, 질소 분위기하에서 0℃로 냉각시켰다. 1 분 미만의 시간 동안 30 % H2O2 몇방울을 적가하여 반응 혼합물을 고화시켰다. 빙욕을 제거한 후, 자기 교반을 재개하도록 하고, 나머지 30 %의 H2O2를 첨가하였다. 전체 첨가 시간은 3.5 분이고, H2O2의 전체량은 16.7 ㎖였다. 반응 혼합물은 황색 슬러리이고, 약간 점착성이었다. 가열 멘틀에 플라스크를 놓고, 1 시간 동안 95 ℃(외부 온도)로 승온시켰다. HPLC로 분석한 결과, 어떠한 출발 물질도 확인되지 않았다. 1.870 분 체류시간의 피크는 1.507 분 체류시간의 중간체 피크 및 1.906 분 체류시간의 작은 생성물 피크로 바뀌었다. 가열 멘틀의 온도를 115 ℃(외부 시간)로 올리고, 반응의 진행을 HPLC로 좇았다:
2 시간 45 분 12 %의 아미드 81 %의 생성물
4 시간 45 분 3.7 %의 아미드 89 %의 생성물
6 시간 45 분 0.8 %의 아미드 89 %의 생성물.
가열 멘틀을 제거하고 휘발성 물질을 증발시켰지만, 여전히 고온이었다. 곤죽같은(mushy) 황색 고체(여전히 습윤 상태임)를 2 N HCl(100 ㎖)로 1 미만의 pH까지 산성화시켰다. 황색 고체가 백색으로 변했다. 생성물을 여과하고, 수집된 고체를 물로 세척하고, 40 ℃의 건조 오븐에 놓았다. 여액을 EtOAc(200 ㎖)로 추출하고, 백색 슬러리인 EtOAc 층을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 29 ℃에서 증발시켜, 연황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 헥산(100 ㎖)으로 희석하고, 분쇄하고, 긁어내고, 여과하였다. 고체를 헥산(2 × 50 ㎖)으로 세척하고, 5 시간 이상 동안 하우스 진공하에서 결정화 접시로 덮인 뷰흐너 깔때기로 공기 건조시켜 4.92 g(98.4 %)의 생성물을 수득하였다.
단계 4
6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(4.73 g) 및 POCl3(46 ㎖)을 가열 멘틀로 120 ℃(외부 온도)로 가열하였다. 5 방울의 DMF를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 회백색 슬러리가 투명한 호박색 용액이 되었다. HPLC 분석 결과, 반응 완료(reaction done) 생성물 피크가 2.781 분임을 나타냈다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석하고, 다시 증발시켰다. 또다른 생산량의 6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(3.9 g)과 혼합하였다. 혼합된 황갈색 고체를 물(200 ㎖)에 녹이고, 상기 고체를 분쇄하고, 혼합물을 여과하였다. 수집한 고체를 물(4 × 50 ㎖)로 세척하고, 그다음 헥산(4 × 100 ㎖)으로 세척하였다. 3 시간 이상 동안 하우스 진공하에서 결정화 접시로 덮인 프리츠 깔때기 상에서 공기 건조시켜 8.55 g(94 %)의 조질의 생성물을 수득하였다.
단계 5
에탄올(106 ㎖)내 4-클로로-6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(3.79 g)에 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(1.68 g)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 먼저 아민을 첨가하고, 그다음 Et3N(4.4 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 연황색 슬러리는 가열 멘틀에 의해 90℃(외부 온도)로 가열하였다. 15 분 후, 용액은 점착성이 되었다. HPLC 분석 결과, 2.716 분의 체류시간의 대부분의 생성물(59 %)과 2.769 분의 치류 시간의 소량의 출발 물질임이 밝혀졌다. 총 30 분 후, 가열을 중단하였다. 14 시간 동안 상온에서 정치시킨 후, 생성물을 또다른 생산량의 4-클로로-6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(3.38 g)과 혼합하였다. 혼합된 반응 혼합물을 여과하고, 부족하게 에탄올로 세척하고, 건조시키고, 헥산으로 마쇄하였다. 하우스 진공하에서 결정화 접시로 덮힌 프리츠 필터 상에서 공기 건조시켜 8.4 g(87 %)의 생성물을 수득하였다.
단계 6
6-(4-나이트로-페닐)-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4.18 g)을 THF(96 ㎖) 및 에틸 아세테이트(96 ㎖)내에 놓아 두었다. 상기 슬러리를 비우고, 5회 아르곤으로 플러슁하였다. 소량의 분쇄된 드라이 아이스를 첨가하여 CO2 블랭킷을 만들었다. 10 % Pd/C(0.29 g) 촉매를 첨가하고, 다시 반응물을 비우고, 아르곤으로 3회 플러슁하였다. 풍선 및 3-웨이(three-way) 멈춤 꼭지를 사용하여, 반응물을 비우고, 3회 수소로 플러슁하였다. 3-웨이 멈춤 꼭지를 통해 연결된 2개의 풍선을 사용하여 생성된 백색 슬러리를 수소 분위기하에서 교반하였다. 12 시간 동안 슬러리를 용해시켰지만, LCMS은 하이드록실아민의 존재(m/e 419을 갖는 M-I)를 나타냈다. (ES-API 네가티브는 하이드록실아민(m/e 419을 갖는 M-I)을 나타내고, ES-API는 아민(m/e 405을 갖는 M+1)을 나타냈다.) HPLC 분석(0.1 % TFA과 함께 물 내 10 내지 100 % 아세토나이트릴)은 하이드록실아민과 아민 사이에 어떠한 분리도 나타나지 않았다. 수소 충전된 풍선을 새것으로 대체하고, 상온에서 계속 교반하였다. 추가로 24 시간 후, LCMS는 어떠한 하이드록실아민도 나타내지 않으며 단지 목적하는 생성물만을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 × 100 ㎖)로 세척하였다. 여과물(filtrated)을 6-(4-나이트로-페닐)-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)- 1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 또다른 4g 생산량으로부터의 것과 혼합하였다. 감압하에서 농축시켜 7.64 g(90.5 %)의 목적하는 아민을 수득하였다.
단계 7
이전 단계의 4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민(7.96 g)을 1회분인 0.5 g으로 반응시켰다. 마개 및 자기 교반 막대가 달린 50 ㎖ 들이의 둥근 바닥 플라스크에 아민(0.5 g) 및 메틸렌 클로라이드(7.5 ㎖)를 첨가하였다. 양호하게 교반하면서 Et3N(0.5 ㎖)을 첨가하고, 그다음 메틸렌 클로라이드(2.5 ㎖)내 트라이포스겐(0.22 g)의 투명한 무색 용액을 첨가하였다. 1 분 동안의 상온 후, 반응 혼합물의 분취량을 MeOH로 희석하여 메틸 카바메이트를 형성하였다. HPLC 분석은 2.315 분의 체류시간의 메틸 카바메이트 피크(91 %) 및 1.650 분의 체류시간의 아민 출발 물질 피크(1.9 %)를 나타냈다. 8 분의 총 반응 시간 후, 에틸렌 글리콜 (1.38 ㎖)을 일단 첨가하였다. 흐린 용액이 투명한 황색 용액으로 변했다. 75 분 동안 상온에서 교반하자, 이때, HPLC 분석은 2.032 분의 체류 시간을 갖는 새로운 피크(88 %)를 나타냈다. 320.5 g의 생산량을 혼합하고, 생성물을 모아 2개의 1회분으로 나눴다. 각각의 부분을 메틸렌 클로라이드(400 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하고(4 × 100 ㎖), 염수로 건조시키고(100 ㎖), 그다음 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 2개의 1회분을 모아 8.77 g의 83.3 %의 순수한 물질을 수득하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드로 마쇄하여 1.2 g의 {4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-카밤산 2-하이드록시-에틸 에스터를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드내 0 내지 5 %의 MeOH의 구배를 갖는 모액을 반복하여 크로마토그래피하여 추가로 5.6 g의 목적하는 생성물을 수득하여 총 6.8 g(70 %)을 수득하였다.
2-하이드록시에틸 {4-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(반응식 29)
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 및 트라이에틸아민(0.16 ㎖)내 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(67 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 트라이포스겐(47 mg, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 3 분 후, 생성된 슬러리를 에틸렌 글리콜(0.2 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 그다음 톨루엔/에탄올(1:1, 7 ㎖) 용액에 녹이고, 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(90 mg, 0.21 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg, 10 몰%)을 함유하는 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정(Smith process) 바이알에 첨가하였다. 상기 현탁액에 2 M의 나트륨 카보네이트 수용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 3상성 혼합물을 마이크로웨이브에서 20 분 동안 120 ℃로 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 조질의 고체 잔사는, 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(35 분 동안 12 % 아세토나이트릴/88 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액으로부터 100 % 아세토나이트릴에 의해 구배 용리됨)에 의해 정제하였다. 감압하에서 분획을 농축시킨 후, 2-하이드록시에틸 {4-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트 트라이플루오로아세트산 염을 투명한 고동색 무수 고체(124 mg, 84 %)로서 수득하였다. MS(ES+): 584.2, 585.2(M+H)-
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트·TFA(반응식 30)
1,2-다이클로로에탄(15 ㎖)내 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g, 2.3 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.94 g, 6.8 mmol)의 현탁액을 메틸 클로로폼에이트(0.53 ㎖, 6.8 mmol)로 처리하고, 그다음 2 시간 동안 55 내지 60℃의 오일 욕에서 가열하였다. 혼합물을, 다이클로로메탄을 용리시키는 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여액은 감압하에서 건조될 때까지 농축시켜 메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ES+): 407.5, 409.6(M+H)+
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.3 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.76 g, 3.5 mmol), 및 톨루엔/에탄올(1:1, 12 ㎖) 및 2M 나트륨 카보네이트 수용액(2.5 ㎖)내 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.27 g, 10 몰%)의 현탁액을, 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 조합하여 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 조질의 잔사는, 페노메넥스 제미니 컬럼(Phenomenex Gemini column)(10 분 동안 20 %의 아세토나이트릴/80 %의 0.07 % 암모늄 하이드록사이드 수용액으로부터 95 %의 아세토나이트릴로 구배 용리됨)을 사용하여 역상 고 성능 액체 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 감압하에서 분획들을 농축시켜 메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ES+): 464.6(M+H)+
다이클로로메탄(2 ㎖) 내 메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 다이클로로메탄 내 용액(1 ㎖)의 형태로 트라이포스겐(10 mg, 0.03 mmol)로 처리하였다. 5 분 경과 후, 1 mmol의 적당한 친핵체(이 경우, 3-아미노피리딘)를 생성된 이소사이아네이트 혼합물에 첨가하였다. 10 분 동안 상온에서 교반한 후, 감압하에서 건조될 때까지 혼합물을 농축시켰다. 잔사는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(5 %의 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 구배 용리됨)를 사용하여 정제하였다. 감압하에서 분획들을 농축시켜, 메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트·TFA를 수득하였다. MS(ES+): 584.3(M+H)+
하기 우레아 및 카바메이트는, 메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트·TFA의 제조에 대해 기술한 일반적인 방법에 따라, 메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 유도된 이소사이아네이트(0.06 mmol)에 적당한 친핵체(1 mmol)를 첨가함으로써, 제조하였다.
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4 [(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 아닐린. MS(ES+): 583.4(M+H)+.
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-아미노피리딘 MS(ES+): 584.3(M+H)+.
메틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 테트라하이드로푸란내 2.0 M 에틸아민 용액, MS(ES+): 535.4(M+H)+.
메틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일]아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 사이클로프로필아민 MS(ES+): 547.4(M+H)+.
메틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(1 mmol)를 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(1 ㎖)에 용해시켰다. 이소사이아네이트(0.07 mmol)의 용액을 아민 수용액에 첨가하였다. 2상성 혼합물을 보텍스 상에서 진탕시키고, 그다음 수성상을 경사분리시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 역상 고 성능 액체 크로마토그래피로 평상시처럼 정제하였다. MS(ES+): 553.4(M+H)+.
메틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.37 mmol): 테트라하이드로푸란 내 2.0 M 메틸아민 용액(2 ㎖) MS(ES+): 521.4(M+H)+.
2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(반응식 4 및 2)
다이클로로메탄/에탄올(8:2, 100 ㎖) 내 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드(실시예 1, 반응식 28, 2.1 g, 10 mmol)의 거의 균질한 현탁액을 드라이-아이스/아세톤 욕에서 -78℃까지 냉각시켰다. 무수 하이드라진(0.31 ㎖, 10 mmol)을 주사기로 적가하고, 그다음 트라이에틸아민(4 ㎖)도 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 1 시간 후, 불투명한 고동색 혼합물을 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(1.4 g, 9.4 mmol)로 처리하고, 그다음 트라이에틸아민(2 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물은 밤새 교반하였다. 고동색 고체를 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 하우스 진공하에서 건조시켜 3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다(0.82 g, 31 %). MS(ES+): 266.2, 268.2(M+H)+.
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(0.71 ㎖, 3.6 mmol)를, 테트라하이드로푸란(20 ㎖)내 3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.53 g, 2.0 mmol), 3급-부틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.48 g, 2.4 mmol), 및 트라이페닐포스핀(0.79 g, 3.0 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 16 시간 동안 상온에서 교반한 후, 혼합물을 플래쉬 실리카 겔에 흡착시키고, 자동화 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를, 연황색 물질로 오염된 백색 고체로서 수득하였다(0.81 g, 90 %). MS(ES+): 448.9, 450.2(M+H)+.
3급-부틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.60 g, 1.3 mmol)를 다이클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(5 ㎖)으로 처리하였다. LC/MS 분석이 BOc 기의 탈보호를 나타내면, 상기 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 고체 잔사를 제공하기 위해서 다이에틸 에터를 조질의 물질로부터 3회 증발시켰다. 트라이플루오로아세테이트 염을 약 15 ㎖의 따뜻한 아세톤에 용해시키고, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이클로로메탄설포네이트(0.56 g, 2.0 mmol)가 충전되어 있는 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알에 첨가하였다. 칼륨 카보네이트(0.90 g, 6.5 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 100 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 가열시켰다. 상온까지 냉각시킨 후, 감압하에서 건조될 때까지 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 모아 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 그 결과, 3-(6-클로로-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 황색 포말로 수득하였다(0.55 g, 100 %). MS(ES+): 430.9, 432.9(M+H)+.
3-(6-클로로-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.55 g, 1.3 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.42 g, 1.9 mmol), 및 톨루엔/에탄올(1:1, 10 ㎖) 및 2 M 나트륨 카보네이트 수용액(2 ㎖)내 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15 g, 10 몰%)의 혼합물을, 120℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 모아 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 조질의 잔사는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(30 분 동안 10 %의 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 95 %의 아세토나이트릴로 구배 용리됨)에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에서 농축시킨 후, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 고동색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고화시켰다. MS(ES+): 488.4(M+H)+.
테트라하이드로푸란(6 ㎖)내 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(85 mg, 0.17 mmol)의 용액을 트라이포스겐(26 mg, 0.09 mmol)으로 처리하고, 그다음 트라이에틸아민(0.11 ㎖)으로 처리하였다. 5 분 경과 후, 에틸렌 글리콜(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔사는 페노메넥스 제미니 21 mm × 100 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(20 분 동안 10 %의 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 70 %의 아세토나이트릴로 구배 용리됨)로 정제하였다. 분획들을 감압하에서 농축시킨 후, 2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(55 mg, 56 %)를 투명한 금색 반고체로서 수득하였다. MS(ES+): 576.1, 577.1(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
다이클로로메탄(3 ㎖)내 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(47 mg, 0.097 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.13 ㎖)으로 처리하고, 그다음 트라이포스겐(14 mg, 0.048 mmol)으로 처리하였다. 5 분 경과 후, 사이클로프로필아민(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 페노메넥스 제미니 21 mm × 100 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(30 분 동안 10 %의 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 75 %의 아세토나이트릴로 구배 용리시킴)로 정제하였다. 분획들을 감압하에서 농축시킨 후, 1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아(67 mg)를 수득하였다. MS(ES+): 571.5, 572.5(M+H)+.
1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
다이클로로메탄(10 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(10 ㎖)의 혼합물내 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(110 mg, 0.22 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.10 ㎖)으로 처리하고, 그다음 트라이포스겐(100 mg, 0.34 mmol)으로 처리하였다. 5 분 후, 테트라하이드로푸란(10 ㎖)내 2.0 M 메틸아민 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔사는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(10 %의 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 95 %의 아세토나이트릴로 구배 용리시킴)로 정제하였다. 분획들을 감압하에서 농축시킨 후, 1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아를 수득하였다. MS(ES+): 545.2(M+H)+.
2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(반응식 30)
3급-부틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.20 g, 0.45 mmol)를 다이클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하였다. LC/MS 분석이 Boc 기의 탈보호를 나타내면, 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 고체 잔사를 수득하기 위해서 조질의 물질로부터 다이에틸 에터를 3회 증발시켰다. 트라이플루오로아세테이트 염을 다이클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 그다음 트라이에틸아민(0.18 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 3-피리딘카복스알데하이드(0.064 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.15 g, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 세척하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 한번 역으로 추출하고, 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 그 결과, 3-(6-클로로-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.20 g, 100 %)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다. MS(ES+): 440.0, 441.2(M+H)+.
3-(6-클로로-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.20 g, 0.46 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.15 g, 0.68 mmol), 및 톨루엔/에탄올(1:1, 8 ㎖) 및 2 M 나트륨 카보네이트 수용액(2 ㎖)내 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.053 g, 10 몰%)의 혼합물을, 120 ℃로 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 모아 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 조질의 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 수행하였다. MS(ES+): 497.2, 498.2(M+H)+.
테트라하이드로푸란(5 ㎖)내 조질의 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(83 mg, 0.17 mmol 최대)의 용액을 트라이포스겐(25 mg, 0.08 mmol)으로 처리하고, 그다음 트라이에틸아민(0.11 ㎖)으로 처리하였다. 5 분 경과 후, 에틸렌 글리콜(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 페노메넥스 제미니 21 mm × 100 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(20 분 동안 10 %의 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 60 %의 아세토나이트릴로 구배 용리시킴)로 정제하였다. 분획들을 감압하에서 농축시킨 후, 2-하이드록시에틸(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트·2TFA(47 mg, 34 %)를 투명한 갈색 반고체로서 수득하였다. MS(ES+): 585.1, 586.1(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 2-하이드록시에틸(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트·2 TFA의 제조 방법에 대해 기술한 일반적인 방법에 따라, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.06 mmol)에 적당한 친핵체를 첨가함으로써 제조되었다.
1-(2-플루오로에틸)-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·2 TFA
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(100 mg)를 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(1 ㎖)에 용해시켰다. 이소사이아네이트(0.06 mmol)의 용액을 아민 수용액에 첨가하였다. 2상성 혼합물을 보텍스상에서 진탕시킨 후, 그다음 감압하에서 농축시키고, 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 평상시처럼 정제하였다. 수율: 47 mg, 90 % MS(ES+): 586.2(M+H)+.
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아·2 TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 아닐린(91 ㎕) 수율: 50 mg, 85 % MS(ES+): 616.6(M+H)+.
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아·3TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 3-아미노피리딘(94 mg) MS(ES+): 617.6(M+H)+.
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아·3TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-아미노피리딘(94 mg) MS(ES+): 617.2(M+H)+.
1-에틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·2 TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 테트라하이드로푸란(1 ㎖)내 2 M 에틸아민 MS(ES+): 568.6(M+H)+.
1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·2 TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.23 mmol): 테트라하이드로푸란(10 ㎖)내 2 M 메틸아민 MS(ES+): 545.4(M+H)+.
3급-부틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(반응식 30)
3급-부틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(2.9 mmol), 4-나이트로페닐보론산(0.73 g, 4.4 mmol), 및 톨루엔/에탄올(1:1, 12 ㎖) 및 2 M 나트륨 카보네이트 수용액(3 ㎖)내 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.34 g, 10 몰%)의 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 모아 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 2회 세척하고, 그다음 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 조질의 잔사를 자동화 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄)로 추가로 정제하여 3급-부틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ES+): 536.3(M+H)+.
테트라하이드로푸란(5 ㎖)내 3급-부틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.13 g, 0.24 mmol)의 용액을, 분쇄된 고체 이산화탄소를 첨가함으로써 탈기하였다. 그다음, 탄소상 팔라듐(5 %, 20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체의 풍선하에서 밤새 자기력으로 교반하였다. 혼합물은, 에틸 아세테이트를 용리시키는 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 3급-부틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 연황색 포말로서 수득하였다. MS(ES+): 506.4(M+H)+.
다이클로로메탄(5 ㎖)내 3급-부틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(130 mg, 0.26 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(2 ㎖)내 용액으로서 트라이포스겐(37 mg, 0.12 mmol)으로 처리하였다. 5 분 경과 후, 적당한 친핵체(이 경우에는, 테트라하이드로푸란(2 ㎖)내 2.0 M 메틸아민 용액)을 생성된 이소사이아네이트 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 30 분 동안 경화시킨 후, 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(5 %의 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 분획들을 감압하에서 농축시킨 후, 3급-부틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트을 수득하였다. MS(ES+): 563.4(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는 3급-부틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(반응식 30)의 제조에 대해 기술한 일반적인 방법에 따라 3급-부틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 유도된 이소사이아네이트(0.07 mmol)에 적당한 친핵체를 첨가함으로써 제조되었다.
3급-부틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(0.10 g, 1 mmol)를 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(1 ㎖)에 용해시켰다. 이소사이아네이트 용액을 아민 수용액에 첨가하였다. 2상성 혼합물을 보텍스 상에서 진탕시키고, 그다음 수성상을 경사분리하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 평상시처럼 정제하였다. MS(ES+): 595.2(M+H)+.
3급-부틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖, 1 mmol)내 2 M 에틸아민 MS(ES+): 577.2(M+H)+.
3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 3-아미노피리딘(94 mg) MS(ES+): 626.2(M+H)+.
3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-아미노피리딘(94 mg) MS(ES+): 626.2(M+H)+.
3급-부틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 사이클로프로필아민(69 ㎕) MS(ES+): 589.2(M+H)+.
3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 아닐린(182 ㎕) MS(ES+): 625.2(M+H)+.
메틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(반응식 42)
10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알내 에탄올(10 ㎖)내 에톡시메틸렌말로나이트릴(0.55 g, 4.5 mmol) 및 이소-프로필하이드라진(0.50 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 트라이에틸아민(0.88 ㎖)으로 처리하였다. 상기 바이알을 뚜껑으로 막고, 150 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 바이알을 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켜, 서서히 고화된 시럽으로서 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴을 수득하였다(0.72 g, 100 % 초과). MS(ES+): 151.2(M+H)+.
다이클로로메탄(20 ㎖)내 조질의 5-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴(0.72 g, 4.5 mmol 최대) 및 4-나이트로벤조일클로라이드(1.3 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 연속적으로 트라이에틸아민(1.8 ㎖, 14 mmol) 및 A-N,N-다이메틸아미노아닐린(DMAP, 55 mg, 10 몰%)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류(오일욕)까지 가열시키고, 그다음 상온으로 냉각시켰다. 그다음, 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 상기 잔사를 피리딘(20 ㎖)에 용해시켰다. 물을 첨가한 후, 농축된 암모늄 하이드록사이드 수용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용기를 수동으로 흔들고, 그다음 상온에서 정치시켰다. 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 모아 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 2회 세척하고, 0.25 M 염산 수용액 및 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 각각 1회 세척하였다. 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 그다음 감압하에서 농축시켜, N-(4-사이아노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4-나이트로벤즈아미드를 진한 황색 고체(1.3 g, 100 %)로서 수득하였다. MS(ES+): 299.6, 299.9(M+H)+.
40 ㎖의 에탄올을 첨가함으로써 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(9 ㎖)내 N-(4-사이아노-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-4-나이트로벤즈아미드(1.3 g, 4.3 mmol)의 현탁액을 균질한 혼합물로 만들었다. 하이드로젠 퍼옥사이드 수용액(30 %, 5 ㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류될 때까지 서서히 가열하고, 이 상태를 밤새 유지하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 진한 염산(5 ㎖)으로 처리하여, 연황색 고체를 침전시켰다. 고체를 뷰흐너 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 하우스 진공하에서 건조시켜, 1-이소프로필-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올을 연황색 고체(0.76 g, 58 %)로서 수득하였다. MS(ES+): 299.8(M+H)+.
포스포러스 옥시클로라이드(20 ㎖)내 1-이소프로필-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(0.76 g, 2.5 mmol)의 현탁액은, 모든 출발 물질이 용해될 때까지 힛 건(heat gun)으로 밀봉 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켜 연황색 고체를 수득하고, 그다음 이것을 물로 마쇄시키고 뷰흐너 깔때기로 수집하였다. 상기 고체는 추가로 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 4-클로로-1-이소프로필-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.90 g, 100 % 미만)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ES+): 317.7, 319.8(M+H)+.
에탄올(12 ㎖)내 조질의 4-클로로-1-이소프로필-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.5 mmol 최대) 및 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(0.47 g, 3.1 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(1.1 ㎖)으로 처리하고, 140 ℃로 마이크로웨이브 반응기에서 20 분 동안 가열하였다. 반응을 완료시킨 후, 혼합물을 밤새 냉장한 후, 뷰흐너 여과에 의해 침전물을 수집하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 하우스 빈공하에서 건조시켜, 3-(1-이소프로필-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 황색 분말로서 수집하였다(0.96 g, 두 단계에 걸쳐 97 %임). MS(ES+): 394.9, 396.0(M+H)+.
3-(1-이소프로필-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.96 g, 2.4 mmol)을 파르 병에서 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)의 현탁액으로서 녹였다. 상기 혼합물을 탈기시킨 후, 탄소상 10 % 팔라듐(약 50 mg)을 첨가하고, 그다음 진한 염산(약 0.1 ㎖)을 첨가하였다. 더 이상의 수소가 소모되지 않을 때까지, 상기 혼합물을 50 psi의 수소 하에서 진탕시켰다. 완료된 반응 혼합물을 20 % 메탄올/다이클로로메탄으로 용리되는 규조토 패드를 통해 여과하였다. 감압하에서 건조될 때까지 여액을 농축시켜 조질의 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린 하이드로클로라이드(1.3 g, 100 % 초과)를 수득하고, 이것을 30 분 동안 17 %의 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 구배 용리하는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 거의 건조될 때까지 농축시키고, 이때, 현탁액을 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 처리하였다. 상기 물질을 뷰흐너 여과에 의해 수집하고, 하우스 진공하에서 건조시켜 유리 염기인 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 갈색 고체로서 수득하였다(0.32 g, 37 %). MS(ES+): 364.9, 365.8(M+H)+.
다이클로로메탄(2 ㎖)내 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(0.027 g, 0.07 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.028 ㎖)으로 처리한 다음, 다이클로로메탄(1 ㎖)내 트라이포스겐(0.011 g, 0.04 mmol)의 용액으로 처리하였다. 10 분 경과 후, 적당한 친핵체(이 경우에는, 메탄올(과량))을 3-(6-(4-이소사이아나토페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 첨가하였다. 10 분 후, 감압하에서 상기 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사는 35 분 동안 5 %의 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 % 아세토나이트릴을 구배 용리시키는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(15 mg, 48 %)를 수득하였다. MS(ES+): 423.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는 메틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐} 카바메이트에 대한 일반적인 설명에 따라 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.07 mmol)에 적당한 친핵체를 첨가함으로써 제조되었다.
2,3-다이하이드록시프로필 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: (±)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올(0.19 ㎖, 1.5 mmol). 농축시킨 후, 잔사를 다이옥산 수용액(1:1, 2 ㎖)에 용해시킨 후, 12N HCl(2개의 소적)으로 처리하였다. 혼합물은 20 분 동안 60℃ 오일욕에서 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 그다음 역상 HPLC에 의해 평상시처럼 정제하여, 2,3-다이하이드록시프로필 (4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐} 카바메이트(23 mg, 65 %)를 수득하였다. MS(ES+): 483.2(M+H)+.
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 에탄올아민(0.091 ㎖) 수율: 21 mg, 62 %. MS(ES+): 452.2(M+H)+.
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-아미노피리딘(141 mg) 수율: 24 mg, 55 % MS(ES+): 485.2(M+H)+.
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 테트라하이드로푸란(0.75 ㎖, 1.5 mmol) 내 2 M 메틸아민 수율: 19 mg, 63 % MS(ES+): 422.2(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 사이클로프로필아민(0.10 ㎖) 수율: 17 mg, 51 % MS(ES+): 448.2(M+H)+.
3-하이드록시프로필 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 1,3-프로판다이올(0.11 ㎖) 수율: 16 mg, 47 % MS(ES+): 467.2(M+H)+.
1-에틸-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 테트라하이드로푸란(0.75 ㎖, 1.5 mmol)내 2 M 에틸아민 수율: 20 mg, 61 % MS(ES+): 436.2(M+H)+.
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(0.15 g, 1.5 mmol)를 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 이소사이아네이트(0.07 mmol)의 용액을 아민 수용액에 첨가하였다. 2상성 혼합물을 보텍스 상에서 진탕시키고, 그다음 수성상을 경사 분리하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 평상시처럼 정제하였다. 수율: 20 mg, 44 % MS(ES+): 454.2(M+H)+.
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 아닐린(0.14 ㎖) 수율: 24 mg, 67 % MS(ES+): 484.2(M+H)+.
2-하이드록시에틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 에틸렌 글리콜(0.084 ㎖) 수율: 22 mg, 66 % MS(ES+): 453.2(M+H)+.
1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 3-아미노피리딘(0.14 g) 수율: 28 mg, 64 % MS(ES+): 485.2(M+H)+.
1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA(반응식 42)
다이클로로메탄(4 ㎖)내 4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민(50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.16 ㎖)으로 처리하고, 그다음 다이클로로메탄(1 ㎖)내 트라이포스겐(19 mg, 0.064 mmol)의 용액으로 처리하였다. 5 분 경과 후, 적당한 친핵체(이 경우, 6-모폴리노피리딘-3-아민(86 mg, 0.48 mmol))을 3-(6-(4-이소사이아나토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 밤새 정치시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(30 분 동안 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 구배 용리시킴)로 정제하여, 1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA를 수득하였다(18 mg, 21 %). MS(ES-): 610.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는 1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA(반응식 42)에 대해 설명한 일반적인 방법에 따라 4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민으로부터 유도된 이소사이아네이트(다른 언급이 없는 한, 0.12 mmol)에 적당한 친핵체를 첨가함으로써 제조되었다.
3-아미노벤질 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: (3-아미노페닐)메탄올(59 mg, 0.48 mmol) 수율: 13 mg, 20 % MS(ES+): 554.2(M+H)+.
1-[4-(하이드록시메틸])페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: (4-아미노페닐)메탄올(59 mg, 0.48 mmol) 수율: 15 mg, 22 % MS(ES+): 554.2(M+H)+.
1-[3-(하이드록시메틸])페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: (3-아미노페닐)메탄올(59 mg, 0.48 mmol) 수율: 22 mg, 33 % MS(ES+): 554.2(M+H)+.
1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-모폴리노아닐린(86 mg, 0.48 mmol) 수율: 5 mg, 7 % MS(ES+): 609.2(M+H)+.
1-[3-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: N',N'-다이메틸벤젠-1,3-다이아민 다이하이드로클로라이드(100 mg, 0.48 mmol) 수율: 4 mg, 6 % MS(ES+): 567.2(M+H)+.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·HCl
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.45 mmol): 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(620 mg, 2.2 mmol).
역상 HPLC 정제된 생성물인 3급-부틸 4-(4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 다이클로로메탄(10 ㎖)에 녹이고, 그다음 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. Boc 기가 제거된 것으로 생각될 때(LC/MS 분석), 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고 트라이플루오로아세트산 대신에 HCl 개질제를 사용하는 역상 HPLC에 의해 평상시처럼 정제하였다. 수율: 50 mg, 17 % MS(ES+): 608.3(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.49 mmol): 사이클로프로필아민 (340 mg, 4.9 mmol) 수율: 240 mg, 100 % MS(ES+): 488.2(M+H)+.
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(60 mg, 0.60 mmol)를 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(600 ㎕)에 용해시켰다. 이소사이아네이트(0.1 mmol)의 용액을 아민 수용액에 첨가하였다. 2상성 혼합물을 보텍스 상에서 진탕시키고 그다음 수성상을 경사 분리하였다. 유기층을 감압하에서 농축시키고, 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 평상시처럼 정제하였다. 수율: 38 mg, 79 % MS(ES+): 494.1(M+H)+.
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.1 mmol): 테트라하이드로푸란내 2 M 메틸아민(과량) 수율: 37 mg, 80 % MS(ES+): 462.6(M+H)+.
메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.1 mmol): 메탄올(과량) 수율: 37 mg, 80 % MS(ES+): 463.1(M+H)+.
1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.1 mmol): 테트라하이드로푸란내 2 M 에틸아민(과량) 수율: 34 mg, 72 % MS(ES+): 476.7(M+H)+.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.1 mmol): 3-아미노피리딘(1 mmol) 수율: 57 mg.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.1 mmol): 4-아미노피리딘(1 mmol) 수율: 37 mg, 58 % MS(ES+): 525.7(M+H)+.
3-(다이메틸아미노)페닐 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 3-(다이메틸아미노)페놀(66 mg, 0.48 mmol) 수율: 21 mg, 30 % MS(ES+): 568.2(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(반응식 43)
에탄올(20 ㎖)내 4-클로로-6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.72 g, 2.0 mmol) 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(0.33 g, 2.2 mmol)의 현탁액을 함유하는 150-㎖ 밀봉된 튜브에 트라이에틸아민(1.0 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 모든 고체 물질이 용해될 때까지, 상기 혼합물을 힛 건으로 가열시키고, 그다음 혼합물을 냉각시키며, 이때, 침전물이 형성되었다. 고체는 뷰흐너 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 하우스 진공하에서 건조시켜 8-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 연황색 고체로서 수득하였다(0.59 g, 68 %). MS(ES+): 435.0(M+H)+.
테트라하이드로푸란(40 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)내 8-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.59 g, 1.4 mmol)의 현탁액을, 분쇄된 드라이 아이스를 첨가함으로써 탈기시키고, 그다음 탄소상 10 % 팔라듐(100 mg)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 약한 진공하에서 비우고 수소 기체(풍선)로 충전시켰다. 이러한 비우기/충전 사이클을 3회 초과로 수행하고, 3회째에 수소-충전 풍선 하에서 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물은 메탄올을 용리시키는 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켜 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 백색 고체(0.51 g, 89 %)로서 수득하였다. MS(ES+): 405.0(M+H)+.
다이클로로메탄(1 ㎖)내 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(30 mg, 0.074 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.05 ㎖)으로 처리하고, 그다음 다이클로로메탄(1 ㎖)내 트라이포스겐(11 mg, 0.037 mmol)의 용액으로 처리하였다. 5 분 경과 후, 적당한 친핵체(이 경우, 사이클로프로필아민(17 mg, 0.30 mmol))을 8-(6-(4-이소사이아나토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 첨가하였다. 상온에서 밤새 정치시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사는, 30 분 동안 5 %의 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 60 % 또는 75 %의 아세토나이트릴로 구배시키는 페노메넥스 제미니 21 mm × 100 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-사이클로프로필-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(15 mg, 41 %)를 수득하였다. MS(ES+): 488.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는 1-사이클로프로필-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(반응식 43)에 대해 기술하는 일반적인 방법에 따라 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(다른 언급이 없는 한, 0.074 mmol)에 적당한 친핵체를 첨가함으로써 제조되었다.
1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-모폴리노아닐린(53 mg, 0.30 mmol) 수율: 22 mg, 48 % MS(ES+): 609.2(M+H)+.
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 2-(4-아미노페닐)에탄올(41 mg, 0.30 mmol) 수율: 13 mg, 31 % MS(ES+): 568.2(M+H)+.
2-하이드록시에틸 {4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 에틸렌 글리콜(과량) 수율: 36 mg, 99 % MS(ES+): 493.2(M+H)+.
1-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 3-아미노피리딘(28 mg, 0.30 mmol) 수율: 35 mg, 74 % MS(ES+): 525.2(M+H)+.
1-[4-(하이드록시메틸])페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: (4-아미노페닐)메탄올 (37 mg, 0.30 mmol) 수율: 11 mg, 27 % MS(ES+): 554.2(M+H)+.
1-메틸-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 테트라하이드로푸란내 2 M 메틸아민 용액(과량) 수율: 29 mg, 85 % MS(ES+): 462.2(M+H)+.
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (57 mg, 0.30 mmol) 수율: 34 mg, 62 % MS(ES+): 622.3(M+H)+.
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린 (54 mg, 0.30 mmol) 수율: 40 mg, 75 % MS(ES+): 611.3(M+H)+.
1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 6-모폴리노피리딘-3-아민(54 mg, 0.30 mmol) 수율: 26 mg, 49 % MS(ES+): 610.2(M+H)+.
1-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일]페닐)우레아·HCl
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체(0.49 mmol): 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(430 mg, 1.55 mmol).
역상 HPLC 정제된 생성물인 3급-부틸 4-(4-(3-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 다이클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고, 그다음, 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하였다. Boc 기가 제거된 것으로 생각될 때(LC/MS 분석), 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고 트라이플루오로아세트산 대신에 HCl 개질제를 사용하는 역상 HPLC에 의해 평상시처럼 정제하였다. 수율: 141 mg, 45 % MS(ES+): 608.3(M+H)+.
3-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일] 페놀(반응식 34)
스미쓰 공정 바이알을, 에탄올(4 ㎖)내 3-(4-브로모-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페놀(0.18 g, 0.49 mmol) 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(약 100 mg, 0.67 mmol)의 현탁액으로 채웠다. 상기 현탁액을 트라이에틸아민(750 ㎕, 5.7 mmol)으로 처리하고, 그다음 130℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시키고, 잔사를, 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(20 %의 아세토나이트릴/80 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 구배 용리함)에 의해 정제하여, 3-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페놀을 수득하였다. MS(ES+): 400.3(M+H)+.
3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일] 페놀(반응식 34)
스미쓰 공정 바이알을, 에탄올(5 ㎖)내 3-(4-브로모-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페놀(0.15 g, 0.41 mmol) 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(약 1 mmol)의 현탁액으로 채웠다. 현탁액을 트라이에틸아민(500 ㎕, 3.8 mmol)으로 처리하고, 그다음 180 ℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시키고, 잔사를 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(15 %의 아세토나이트릴/88 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 구배 용리시킴)로 정제하여 3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀을 수득하였다. MS(ES+): 400.1(M+H)+.
2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(반응식 4 및 2)
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.1 ㎖, 5.4 mmol)를 3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.1 g, 4.1 mmol), 1,3-다이메톡시프로판-2-올(0.65 g, 5.4 mmol), 및 테트라하이드로푸란(33 ㎖)내 트라이페닐포스핀(1.4 g, 5.4 mmol)의 현탁액에 적가하였다. LC/MS 분석에 의해 이러한 미쓰노부 반응이 완료된 것으로 생각될 때, 상기 혼합물을 플래쉬 실리카 겔에 흡착시키고, 자동화 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)에 의해 정제하여, 트라이페닐포스핀 옥사이드로 오염된 3-(6-클로로-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 호박색 유리로서 수득하였다(1.9 g, 100 % 초과). MS(ES+): 368.2, 370.2(M+H)+.
하기 반응은 동일한 규모 및 동일한 조건하에서 2회 수행하였다. 수성 후처리 및 플래쉬 크로마토그래피를 위해 상기 2개의 반응 혼합물을 합쳤다.
트라이페닐포스핀-오염된 3-(6-클로로-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.95 g), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.60 g, 2.7 mmol), 및 톨루엔/에탄올(1:1, 10 ㎖) 및 2 M 나트륨 카보네이트 수용액(2 ㎖)내 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.24 g)의 혼합물을, 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 10 내지 20 ㎖의 스미쓰 공정 바이알에서 가열하였다. 혼합물을 모아, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출액을 모아 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 조질의 잔사는 자동화 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)로 정제하여 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 갈색 포말(1.3 g, 2개의 단계에 대해 76 %)로서 수득하였다. MS(ES+): 425.2(M+H)+.
다이클로로메탄(1.5 ㎖)내 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(65 mg, 0.15 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.2 ㎖)으로 처리하고, 그다음 다이클로로메탄(1 ㎖)내 트라이포스겐(23 mg, 0.08 mmol)의 용액으로 처리하였다. 10 분 경과 후, 적당한 친핵체(이 경우, 에틸렌 글리콜(84 ㎕, 1.5 mmol))를 3-(1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-6-(4-이소사이아나토페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 ("이소사이아네이트") 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 건조될 때까지 농축시켰다. 잔사는 페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 컬럼을 사용하는 역상 고 성능 액체 크로마토그래피(5 %의 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로 아세트산 수용액으로부터 100 %의 아세토나이트릴로 구배 용리시킴)로 정제하여, 2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(41 mg, 53 %)를 수득하였다. MS(ES+): 513.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는 2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트에 대해 기술한 일반적인 방법에 따라, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(다른 언급이 없는 한, 0.15 mmol)에 적당한 친핵체를 첨가함으로써 제조되었다.
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아
이소사이아네이트에 첨가된 친핵체: 아닐린(137 ㎕, 1.5 mmol) 수율: 44 mg, 54 % MS(ES+): 544.3(M+H)+.
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아·TFA
이소사이아네이트에 가해진 친핵체: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(115 mg, 0.60 mmol), 수율: 62 mg, 55 % MS(ES+): 642.3(M+H)+.
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 용액(과량), 수율: 43 mg, 58 % MS(ES+): 482.3(M+H)+.
1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에탄올아민(91 ㎕, 1.5 mmol), 수율: 37 mg, 48 % MS(ES+): 512.3(M+H)+.
메틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 메탄올(과량), 수율: 25 mg, 35 % MS(ES+): 483.2(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 사이클로프로필아민(104 ㎕, 1.5 mmol), 수율: 43 mg, 56 % MS(ES+): 508.3(M+H)+.
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-아미노피리딘(141 mg, 1.5 mmol), 수율: 48 mg, 48 % MS(ES+): 545.3(M+H)+.
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3-아미노피리딘(141 mg, 1.5 mmol), 수율: 49 mg, 50 % MS(ES+): 545.3(M+H)+.
1-에틸-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란 중 2 M 에틸아민 용액(과량), 수율: 40 mg, 54 % MS(ES+): 496.3(M+H)+.
1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.38 mmol).
역상 HPLC로 정제된 생성물인, 3급-부틸 4-(4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 다이클로로메탄(5 ㎖) 중에 취하고, 이어서 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. Boc 기가 제거되었다고 간주될 때(LC/MS 분석), 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 종전과 같이 역상 HPLC로 정제하여, 1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·TFA를 수득하였다. 수율: 39 mg, 35 % MS(ES+): 628.3(M+H)+.
1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
다이클로로메탄(10 ㎖) 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(580 mg, 1.4 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.91 ㎖) 및 이어서 이소사이아네이토메틸 벤조에이트(0.29 g, 1.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응을 메탄올로 종결시키고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤조에이트를 수득하였다. MS(ES+): 602.3(M+H)+.
테트라하이드로푸란/메탄올/물(2:2:1, 20 ㎖) 중 메틸 4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤조에이트(25 mg)의 현탁액을 2개의 수산화나트륨 펠릿으로 처리하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 밤새도록 가열하고, 이어서 진한 염산으로 산성화하여 미세한 고체를 침전시키고, 이를 부흐너(Buchner) 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고, 하우스(house) 진공 하에 건조한 후, 4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤조산을 수득하였다. MS(ES+): 588.3(M+H)+.
다이메틸폼아미드(3 ㎖) 중 4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,3-다이메톡시프로판-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤조산(0.11 g, 0.19 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(HOBT, 51 mg, 0.37 mmol), N-메틸모폴린(63 ㎕, 0.57 mmol), 및 N,N-다이메틸하이드라진(63 ㎕, 0.57 mmol)의 혼합물을 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC, 72 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 약 20 분 후, 추가량의 N,N-다이메틸하이드라진(100 ㎕) 및 EDC(100 mg)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 75 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아(114 mg, 95 %)를 수득하였다. MS(ES+): 630.3(M+H)+.
3급-부틸 7-[6-{4-[(피리딘-4-일카밤오일)아미노]페닐}-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트·HCl(반응식 43)
에탄올(10 ㎖) 중 4-클로로-6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.50 g, 1.4 mmol) 및 3급-부틸 9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(0.34 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 함유하는 스미스(Smith) 공정 바이알에 트라이에틸아민(0.55 ㎖, 4.2 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 초음파 반응기내에서 150 ℃로 12 분 동안 가열하였다. 침전물을 부흐너 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조하여, 연황색 고체로서 3급-부틸 7-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(0.54 g, 70 %)를 수득하였다. MS(ES+): 550.2(M+H)+.
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖) 중 3급-부틸 7-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(0.54 g, 0.98 mmol)의 현탁액을, 분쇄된 드라이 아이스를 첨가하여 탈기시키고, 이어서 10 % 팔라듐/탄소(30 mg)로 처리하였다. 생성 현탁액을 약한 진공 하에 배기시키고, 이어서 수소 기체(풍선)로 채웠다. 이러한 배기/충전 사이클을 3회 더 수행하고, 최종 반복 시, 이 혼합물을 수소-충전된 풍선 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 에탄올로 용리하면서 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 3급-부틸 7-(6-(4-아미노페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(0.48 g, 94 %)를 수득하였다. MS(ES+): 520.2(M+H)+.
다이클로로메탄(15 ㎖) 중 3급-부틸 7-(6-(4-아미노페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(0.48 g, 0.92 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(1.2 ㎖) 및 이어서 트라이포스젠(0.14 g, 0.46 mmol)의 용액으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 따뜻한 테트라하이드로푸란 중 4-아미노피리딘(0.26 g, 2.8 mmol)의 용액을, 상기 3급-부틸 7-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 65 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 연한 금색 박편으로서 3급-부틸 7-(6-(4-(3-피리딘-4-일우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트하이드로클로라이드(282 mg, 45 %)를 수득하였다. MS(ES+): 640.3(M+H)+.
1-{4-[4-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·2TFA
3급-부틸 7-(6-(4-(3-피리딘-4-일우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트하이드로클로라이드(256 mg, 0.38 mmol)를 최소 부피의 메탄올을 사용하여 다이클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을, 다이옥산(2 ㎖) 중 4 N 염화수소로 처리하여, 10 분 이내에 백색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 부흐너 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조하였다. 이 조질 고체(다이하이드로클로라이드로 추정됨)의 일부를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 65 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-{4-[4-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·2TFA(22 mg)를 수득하였다. MS(ES+): 540.2(M+H)+.
1-{4-[4-(7-폼일-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
1-{4-[4-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·2 HCl(51 mg, 0.08 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖) 중에 취하고, 폼산(98 내지 100 %, 10 ㎕)으로 처리하였다. 이 혼합물을 빙수 욕내에서 냉각하였다. N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC, 50 mg) 및 이어서 4-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP, 10 mg)을 가하였다. 트라이에틸아민을 적가하고(약 10 방울), 이어서 추가의 폼산(약 50 ㎕)을 가하였다. 이 혼합물을 히트 건(heat gun)으로 부드럽게 가온하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 75 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-{4-[4-(7-폼일-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA(28 mg, 51 %)를 수득하였다. MS(ES+): 568.2(M+H)+.
1-{4-[4-(7-아세틸-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
1-{4-[4-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·2 HCl(61 mg, 0.1 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖) 중에 취하고, 트라이에틸아민(100 ㎕)으로 처리하였다. 이 현탁액을 빙수 욕내에서 냉각시키고, 아세틸 클로라이드를 적가하여 처리하였다. 이 현탁액을 실온으로 가온하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 5 M 수산화나트륨 수용액(10 방울)으로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하고, 진한 염산으로 산성화하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 75 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-{4-[4-(7-아세틸-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노느-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA(20 mg, 29 %)를 수득하였다. MS(ES+): 582.2(M+H)+.
2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(반응식 43)
에탄올(4 ㎖) 중 4-클로로-6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.30 g, 0.84 mmol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(0.12 g, 0.88 mmol)를 함유하는 스미스 공정 바이알에, 트라이에틸아민(0.33 ㎖, 2.5 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 초음파 반응기내에서 120 ℃로 15 분 동안 가열하였다. 침전물을 부흐너 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조하여, 연황색 분말로서 (1S,4S)-5-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(0.42 g, 100 % 초과)을 수득하였다. MS(ES+): 421.1(M+H)+.
테트라하이드로푸란(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트(15 ㎖) 중 (1S,4S)-5-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(0.84 mmol 최대량)의 현탁액을, 분쇄된 드라이 아이스를 첨가하여 탈기시키고, 이어서 10 % 팔라듐/탄소(50 mg)로 처리하였다. 생성 현탁액을 약한 진공 하에 배기시키고, 이어서 수소 기체(풍선)로 채웠다. 이러한 배기/충전 사이클을 3회 더 수행하고, 최종 반복 시, 이 혼합물을 수소-충전된 풍선 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 용리하면서 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 포말로서 4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(0.26 g, 2단계에 걸쳐 78 %)을 수득하였다. MS(ES+): 391.1(M+H)+.
다이클로로메탄(2 ㎖) 중 4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(26 mg, 0.07 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(86 ㎕) 및 이어서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중 트라이포스젠(10 mg, 0.03 mmol)의 용액으로 처리하였다. 20 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 에틸렌 글리콜(과량)을 상기 (1S,4S)-5-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 실온에서 밤새도록 정치한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 15 % 아세토나이트릴/85 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 88 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 2-하이드록시에틸(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트를 수득하였다. MS(ES+): 479.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.07 mmol, 달리 언급하지 않는 한)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다. (반응식 43)
1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 2-(4-아미노페닐)에탄올(36 mg, 0.26 mmol) MS(ES+): 554.2(M+H)+.
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: (4-아미노페닐)메탄올(32 mg, 0.26 mmol) MS(ES+): 540.2(M+H)+.
1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 6-모폴리노피리딘-3-아민(47 mg, 0.26 mmol) MS(ES+): 596.2(M+H)+.
1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3-아미노피리딘(25 mg, 0.26 mmol) MS(ES+): 511.2(M+H)+.
1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-모폴리노아닐린(46 mg, 0.26 mmol) MS(ES+): 595.2(M+H)+.
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린 다이하이드로클로라이드(47 mg, 0.19 mmol) MS(ES-): 597.2(M+H)+.
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(50 mg, 0.60 mmol) MS(ES+): 608.3(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트(0.49 mmol)에 가한 친핵체: 사이클로프로필아민(15 mg, 0.26 mmol) MS(ES+): 474.2(M+H)+.
1-메틸-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 용액(과량) MS(ES+): 448.2(M+H)+.
1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·HCl
이소사이아네이트(0.4 mmol)에 가한 친핵체: 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(166 mg, 0.6 mmol).
역상 HPLC로 정제된 생성물인, 3급-부틸 4-(4-(3-(4-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 다이클로로메탄(5 ㎖) 중에 취하고, 이어서 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. Boc 기가 제거되었다고 간주될 때(LC/MS 분석), 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 종전과 같이 역상 HPLC(트라이플루오로아세트산 대신 염산 개질제 사용)로 정제하여, 1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·HCl를 수득하였다. MS(ES+): 594.4(M+H)+.
3-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페놀(반응식 34)
스미스 공정 바이알에, 에탄올(4 ㎖) 중 3-(4-브로모-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페놀(56 mg, 0.15 mmol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(22 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 충전하였다. 이 현탁액을 트라이에틸아민(59 ㎕, 0.45 mmol)으로 처리하고, 이어서 초음파 반응기내에서 150 ℃로 15 분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 75 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 3-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페놀을 수득하였다. MS(ES+): 386.3(M+H)+.
2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트(반응식 43)
에탄올(14 ㎖) 중 4-클로로-6-(4-나이트로-페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.68 g, 1.9 mmol) 및 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 트라이플루오로아세테이트(시스-1-Boc-4-하이드록시-D-프롤리네이트로부터 출발하여 제조됨, 3.1 mmol)를 함유하는 스미스 공정 바이알에, 트라이에틸아민(4 ㎖, 31 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 초음파 반응기내에서 140 ℃로 10 분 동안 가열하였다. 침전물을 부흐너 여과로 수집하고, 메탄올, 물, 메탄올 및 다이에틸 에터로 순차적으로 세척하였다. 고체를 하우스 진공 하에 건조하여, 연황색 고체로서 (1R,4R)-5-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(0.56 g, 70 %)을 수득하였다. MS(ES+): 421.1(M+H)+.
테트라하이드로푸란(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중 (1R,4R)-5-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(0.50 g, 1.2 mmol)의 현탁액을, 분쇄된 드라이 아이스를 첨가하여 탈기시키고, 이어서 10 % 팔라듐/탄소(50 mg)로 처리하였다. 생성 현탁액을 약한 진공 하에 배기시키고, 이어서 수소 기체(풍선)로 채웠다. 이러한 배기/충전 사이클을 3회 더 수행하고, 최종 반복 시, 이 혼합물을 수소-충전된 풍선 하에 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 용리하면서 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 회색 포말로서 4-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(0.44 g, 93 %)을 수득하였다. MS(ES+): 391.2(M+H)+.
다이클로로메탄(2 ㎖) 중 4-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(62 mg, 0.16 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(130 ㎕), 및 이어서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중 트라이포스젠(24 mg, 0.08 mmol)의 용액으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 에틸렌 글리콜(56 ㎕)을 상기 (1R,4R)-5-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가했다. 실온에서 밤새도록 정치한 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 95 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트를 수득하였다. MS(ES+): 479.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.16 mmol, 달리 언급하지 않는 한)에 적절한 치환기를 가함으로써 제조되었다. (반응식 43)
1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 사이클로프로필아민(69 ㎕) MS(ES+): 474.2(M+H)+.
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(38 mg) MS(ES+): 608.3(M+H)+.
1-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3-아미노피리딘(47 mg) MS(ES+): 511.2(M+H)+
1-메틸-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 용액(과량) MS(ES+): 448.2(M+H)+.
1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아(임의적으로 지정된 입체화학)(반응식 4 및 2)
다이이소프로필 아조다이카복실레이트(2.6 ㎖, 13 mmol)를, 테트라하이드로푸란(80 ㎖) 중 3-(6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(2.6 g, 10 mmol), 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-올(미국 특허 제 4,438,130 호(3/20/1984), 1.6 g, 11 mmol), 및 테트라페닐포스핀(2.9 g, 11 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 교반한 후, 이 혼합물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 상에서, 15 % 아세토나이트릴/85 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 3-(6-클로로-1-(1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 2개의 분리가능한 부분입체 이성질체를 수득하였다. MS(ES+): 404.2(M+H)+.
톨루엔/에탄올(1:1, 10 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(2 ㎖) 중 3-(6-클로로-1-(1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(트랜스 부분입체 이성질체로 지정됨, 0.61 g, 1.5 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.50 g, 2.3 mmol), 및 테트라키스(테트라페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17 g, 10 mol%)의 혼합물을, 초음파 반응기 중의 10 내지 20 ㎖ 스미스 공정 바이알내에서 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 염산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)를 통해 정제하였다. 감압 하에 분획들을 농축한 후, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 수득하였다. MS(ES+): 461.2(M+H)+.
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(33 mg, 0.07 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(60 ㎕) 및 이어서 트라이포스젠(11 mg, 0.04 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 용액(과량)을 상기 3-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-((5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 90 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 조질 1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아를 수득하였다. 이 불순물을, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 65 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동하는 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 21 mm 100 mm 칼럼으로 정제하여, 순수한 1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아를 수득하였다. MS(ES+): 518.3(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다. (임의적으로 지정된 입체화학)(반응식 4 및 2).
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트(0.10 mmol)에 가한 친핵체: 따뜻한 테트라하이드로푸란 중의 용액으로서 4-아미노피리딘(50 mg). MS(ES+): 581.3(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아
이소사이아네이트(0.08 mmol)에 가한 친핵체: 사이클로프로필아민(55 ㎕) MS(ES+): 544.3(M+H)+
2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트
다이클로로메탄 대신, 테트라하이드로푸란 용매 중의 이소사이아네이트(0.10 mmol)에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(과량) MS(ES+): 549.3(M+H)+.
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트(0.09 mmol)에 가한 친핵체: 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(86 mg, 0.45 mmol) MS(ES+): 678.4(M+H)+.
1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트(0.10 mmol)에 가한 친핵체: 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(110 mg, 0.4 mmol).
농축된 반응 혼합물을 다이클로로메탄(5 ㎖) 중에 취하고, 이어서 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. Boc 기가 제거되었다고 간주될 때(LC/MS 분석), 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 종전과 같이 역상 HPLC로 정제하여, 1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아·TFA를 수득하였다. MS(ES+): 664.4(M+H)+.
메틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(반응식 1 및 2)
-78 ℃로 냉각된 클로로폼(50 ㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드(1.1 g, 5.2 mmol)의 뿌연 용액에, 에틸하이드라진 옥살레이트(0.78 g, 5.2 mmol)를 2개의 분획으로 가하고, 이어서 트라이에틸아민(2.7 ㎖)을 가하였다. 이어서, 냉각 욕을 제거하고, 에탄올(10 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(0.69 g, 4.6 mmol)를 상기 혼합물에 가했다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 5 % 칼륨 수소 설페이트 수용액, 물, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다. MS(ES+): 293.9, 295.9(M+H)+.
톨루엔/에탄올(1:1, 12 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(2 ㎖) 중 3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.55 g, 1.9 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.62 g, 2.8 mmol), 및 테트라키스(테트라페닐포스핀)팔라듐(0)(0.22 g, 10 mol%)의 혼합물을, 초음파 반응기 중의 10 내지 20 ㎖ 스미스 공정 바이알내에서 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 자동화된 플래시 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)를 통해 정제하여, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 수득하였다. MS(ES+): 351.0(M+H)+.
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(150 mg, 0.43 mmol)의 용액을 트라이포스젠(64 mg, 0.21 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 과량의 메탄올을 이 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 메틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트를 수득하였다. MS(ES+): 409.0(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 메틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.11 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-아미노피리딘(104 mg) MS(ES+): 471.1(M+H)+.
2-하이드록시에틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(61 ㎕) MS(ES+): 439.2(M+H)+.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 아닐린(100 ㎕) MS(ES+): 470.1(M+H)+.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(0.11 g, 1.1 mmol)를 1 M 수산화나트륨 수용액(1.1 ㎖)에 용해시켰다. 이 아민 수용액에, 이소사이아네이트의 용액을 가하였다. 2상 혼합물을 보텍스(vortex) 상에서 교반하고, 이어서 수성 상을 경사분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 종전과 같이 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. MS(ES+): 440.2(M+H)+.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[3-(메틸아미노)프로필]우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3급-부틸 3-아미노프로필(메틸)카바메이트(0.21 g). HPLC-정제되고 BOC-보호된 중간체인, 3급-부틸 3-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)프로필(메틸)카바메이트를 다이클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): 465.2(M+H)+.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(550 ㎕) 중 2 M 메틸아민 용액 MS(ES+): 408.2(M+H)+.
1-에틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(550 ㎕) 중 2 M 메틸아민 용액 MS(ES+): 422.2(M+H)+.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3-아미노피리딘(104 mg) MS(ES+): 471.1(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 사이클로프로필아민(76 ㎕) MS(ES+): 434.2(M+H)+.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에탄올아민(66 ㎕) MS(ES+): 438.2(M+H)+.
3-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀(반응식 28)
톨루엔/에탄올(1:1, 3 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(1 ㎖) 중 3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(80 mg, 0.27 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(56 mg, 0.41 mmol), 및 테트라키스(테트라페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg, 10 mol%)의 혼합물을 초음파 반응기 중의 스미스 공정 바이알내에서 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용)로 정제하여, 3-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀을 수득하였다. MS(ES+): 352.2(M+H)+.
1-에틸-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(반응식 28)
톨루엔/에탄올(1:1, 3 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(1 ㎖) 중 3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(80 mg, 0.27 mmol), 5-인돌릴보론산(66 mg, 0.41 mmol), 및 테트라키스(테트라페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg, 10 mol%)의 혼합물을 초음파 반응기 중의 스미스 공정 바이알내에서 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고, 이어서 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용)로 정제하여, 1-에틸-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. MS(ES+): 375.2(M+H)+.
1-사이클로프로필-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(반응식 1 및 2)
-78 ℃로 냉각된 클로로폼(50 ㎖) 중 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드(1.1 g, 5.2 mmol)의 뿌연 용액에, 메틸하이드라진(0.24 g, 5.2 mmol)을 적가하고, 이어서 트라이에틸아민(1.4 ㎖)을 가하였다. 이어서, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축 건조하고, 잔사를 에탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 트라이에틸아민(1 ㎖)을 가하고, 이어서 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(0.51 g, 3.4 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 자동화된 플래시 크로마토그래피(메탄올/클로로폼)로 정제하여, 3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다. MS(ES+): 280.0, 281.9(M+H)+.
톨루엔/에탄올(1:1, 7 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(2 ㎖) 중 3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.40 g, 1.4 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(0.47 g, 2.1 mmol), 및 테트라키스(테트라페닐포스핀)팔라듐(0)(0.16 g, 10 mol%)의 혼합물을 초음파 반응기 중의 10 내지 20 ㎖ 스미스 공정 바이알내에서 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 다이클로로메탄으로 마쇄하고, 연갈색 고체를 베흐너 여과로 수집하여, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 수득하였다. MS(ES+): 337.0(M+H)+.
다이클로로메탄(4 ㎖) 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(51 mg, 0.15 mmol)의 용액을, 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(23 mg, 0.08 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 사이클로프로필아민(104 ㎕, 10 당량, 1.5 mmol)을 상기 3-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 90 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-사이클로프로필-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아를 수득하였다. MS(ES+): 420.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 1-사이클로프로필-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.15 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다. (반응식 1 및 2)
1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: N,N-다이메틸프로판-1,3-다이아민(190 ㎕) MS(ES+): 465.2(M+H)+.
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 아닐린(137 ㎕) MS(ES+): 456.1(M+H)+.
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-아미노피리딘(141 mg) MS(ES+): 457.0(M+H)+.
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(0.15 g, 1.5 mmol)를 1 M 수산화나트륨 수용액(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 이 아민 수용액에 이소사이아네이트의 용액을 가하였다. 2상 혼합물을 보텍스 상에서 교반하고, 이어서 수성 상을 경사분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 종전과 같이 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. MS(ES+): 426.1(M+H)+.
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에탄올아민(91 ㎕) MS(ES+): 424.2(M+H)+.
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민(165 ㎕) MS(ES+): 451.2(M+H)+.
1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3-아미노피리딘(141 mg) MS(ES+): 457.1(M+H)+.
1-메틸-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(750 ㎕) 중의 2 M 메틸아민 용액 MS(ES+): 394.2(M+H)+.
1-에틸-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(750 ㎕) 중의 2 M 에틸아민 용액 MS(ES+): 408.2(M+H)+.
메틸 {4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 메탄올(과량) MS(ES+): 395.2(M+H)+.
3-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀(반응식 28)
톨루엔/에탄올(1:1, 3 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(2 ㎖) 중 3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(95 mg, 0.34 mmol), 3-하이드록시페닐보론산(70 mg, 0.51 mmol), 및 테트라키스(테트라페닐포스핀)팔라듐(0)(39 mg, 10 mol%)의 혼합물을 초음파 반응기 중의 스미스 공정 바이알내에서 120 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 1 M 염산 수용액으로 산성화하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 물, 포화된 중탄산나트륨 수용액 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 추출물을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 조질 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 90 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 농축 후, 3-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀을 수득하였다. MS(ES+): 338.0(M+H)+.
1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아·TFA(반응식 30)
다이클로로메탄(3 ㎖) 중 3급-부틸 4-[6-{4-[(에틸카밤오일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(31 mg, 0.05 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.3 ㎖)으로 처리하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): 477.2(M+H)+.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아·TFA(반응식 30)
다이클로로메탄(3 ㎖) 중 3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카밤오일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트(33 mg, 0.05 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.3 ㎖)으로 처리하였다. 감압 하에 휘발성 물질을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): 525.2(M+H)+.
1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아(반응식 42)
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민을 제공하는 단계의 동일한 절차를 사용하여 제조된 3-(1-벤질-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 4-(1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 제조하였다. 그러나, 제 1 단계에서는, 2,2,2-트라이플루오로에틸하이드라진이 벤질하이드라진 다이하이드로클로라이드로 대체되었다. 이러한 대체로 인해, 반응 혼합물에 2 당량의 트라이에틸아민의 첨가가 필요하였다.
다이클로로메탄(3 ㎖)과 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물 중 4-(1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(22 mg, 0.05 mmol)의 용액을, 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(8 mg, 0.03 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중 2.0 M 메틸아민 용액을 상기 3-(1-벤질-6-(4-이소사이아네이토페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아를 수득하였다. MS(ES+): 470.0(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.05 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중 2 M 에틸아민 용액 MS(ES+): 484.5(M+H)+.
1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 따뜻한 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 용액으로서 4-아미노피리딘(100 mg) MS(ES+): 533.1(M+H)+.
메틸 {4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민을 제공하는 단계의 동일한 절차를 이용하여 제조된 3-(1-3급-부틸-6-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 제조하였다. 그러나 제 1 단계에서, 2,2,2-트라이플루오로에틸하이드라진을 3급-부틸하이드라진 하이드로클로라이드로 대체하였다. 이러한 대체는, 반응 혼합물에 1 당량의 트라이에틸아민의 첨가를 필요로 하였다.
다이클로로메탄(2 ㎖)과 테트라하이드로푸란(2 ㎖)의 혼합물 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(65 mg, 0.17 mmol)의 용액을 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(26 mg, 0.09 mmol)으로 처리하였다. 10 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 메탄올(과량)을 상기 3-(1-3급-부틸-6-(4-이소사이아네이토페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 5 % 아세토나이트릴/95 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 메틸 {4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트를 수득하였다. MS(ES+): 437.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 메틸 {4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.17 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(1.7 ㎖) 중 2 M 메틸아민 용액 MS(ES+): 436.2(M+H)+.
2-하이드록시에틸 {4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(190 ㎕) MS(ES+): 467.2(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 아닐린(310 ㎕) MS(ES+): 498.3(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 3-아미노피리딘(320 mg) MS(ES+): 499.2(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 4-아미노피리딘(320 mg) MS(ES+): 499.2(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아
2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(340 mg)를 1 M 수산화나트륨 수용액(3.4 ㎖)에 용해시켰다. 이 아민 수용액에 이소사이아네이트의 용액을 가하였다. 2상 혼합물을 보텍스 상에서 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하고, 종전과 같이 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. MS(ES+): 468.2(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-사이클로프로필우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 사이클로프로필아민(236 ㎕) MS(ES+): 462.3(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 테트라하이드로푸란(1.7 ㎖) 중 2 M 에틸아민 용액 MS(ES+): 450.3(M+H)+.
1-{4-[1-3급-부틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에탄올아민(205 ㎕) MS(ES+): 466.2(M+H)+.
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아(반응식 43)
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민에 대해 사용된 방법에 따라(단, 단계 5에서, 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 포메이트가 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 대체함), 9-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난으로부터 4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 제조하였다.
다이클로로메탄(2 ㎖) 중 4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(47 mg, 0.11 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(140 ㎕)으로 처리하고, 이어서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(25 mg, 0.08 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 테트라하이드로푸란(1.1 ㎖) 중 2.0 M 메틸아민 용액을 상기 9-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아. MS(ES+): 478.3(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.11 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
2-하이드록시에틸 4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(120 ㎕) MS(ES+): 509.3(M+H)+.
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린(40 mg) MS(ES+): 627.5(M+H)+.
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민에 사용된 방법에 따라(단, 단계 5에서, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난 하이드로클로라이드가 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 대체함), 9-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난으로부터 4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 제조하였다.
다이클로로메탄(3 ㎖) 중 4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(160 ㎕)으로 처리하고, 이어서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(27 mg, 0.09 mmol)으로 처리하였다 . 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 테트라하이드로푸란(1.2 ㎖) 중 2.0 M 메틸아민 용액을 상기 9-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아를 수득하였다. MS(ES+): 476.3(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.12 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(140 ㎕) MS(ES+): 507.3(M+H)+.
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린(43 mg) MS(ES+): 625.4(M+H)+.
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민(단, 단계 5에서, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 하이드로클로라이드가 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 대체함)에 사용된 방법에 따라, 5-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄으로부터 4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 제조하였다.
다이클로로메탄(2.5 ㎖) 중 4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(50 mg, 0.12 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(160 ㎕)으로 처리하고, 이어서 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(27 mg, 0.09 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 테트라하이드로푸란(1.2 ㎖) 중 2.0 M 메틸아민 용액을 상기 5-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아를 수득하였다. MS(ES+): 462.3(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 유도된 이소사이아네이트(0.12 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
2-하이드록시에틸 4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(140 ㎕) MS(ES+): 493.3(M+H)+.
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 다이클로로메탄(1 ㎖) 중의 용액으로서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린(43 mg) MS(ES+): 611.3(M+H)+.
3급-부틸 9-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐아민(단, 단계 5에서, 3급-부틸 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트가 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드를 대체함)에 사용된 방법에 따라, 3급-부틸 9-(6-(4-나이트로페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트로부터 3급-부틸 9-(6-(4-아미노페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트를 제조하였다.
다이클로로메탄(6 ㎖) 중 3급-부틸 9-(6-(4-아미노페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트(230 mg, 0.45 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(520 ㎕)으로 처리하고, 다이클로로메탄(2 ㎖) 중의 용액으로서 트라이포스젠(90 mg, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 5 분이 경과한 후, 적절한 친핵체, 이 경우 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중 2.0 M 메틸아민 용액을 상기 3급-부틸 9-(6-(4-이소사이아네이토페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트("이소사이아네이트") 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조하였다. 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피(페노메넥스 프로디지 21 mm × 250 mm 칼럼 사용, 10 % 아세토나이트릴/90 %의 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액에서 100 % 아세토나이트릴로의 구배 용리로 작동)로 정제하여, 3급-부틸 9-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트를 수득하였다. MS(ES+): 577.2(M+H)+.
하기 우레아 및 카바메이트는, 3급-부틸 9-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트의 제조에 대해 기술된 일반 절차에 따라, 3급-부틸 9-(6-(4-아미노페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트로부터 유도된 이소사이아네이트(0.45 mmol)에 적절한 친핵체를 가함으로써 제조된다.
3급-부틸 9-(6-(4-((2-하이드록시에톡시)카보닐아미노)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 에틸렌 글리콜(450 ㎕) MS(ES+): 608.2(M+H)+.
3급-부틸 9-(6-(4-(3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트·TFA
이소사이아네이트에 가한 친핵체: 다이클로로메탄(1.5 ㎖) 중 용액으로서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린(140 mg) MS(ES+): 726.3(M+H)+.
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아·2TFA(반응식 43)
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 3급-부틸 9-(6-(4-(3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트·TFA(174 mg)의 용액을 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 농축 후, 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): 626.3(M+H)+.
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아·TFA
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 3급-부틸 9-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트(65 mg)의 용액을 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 농축 후, 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): 477.4(M+H)+
2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트·TFA
다이클로로메탄(5 ㎖) 중 3급-부틸 9-(6-(4-((2-하이드록시에톡시)카보닐아미노)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트(68 mg)의 용액을 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 농축 후, 잔사를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고, 농축 후, 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES+): 508.1(M+H)+.
메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트의 제조(반응식 36)
메틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(0.2 g, 0.38 mmol)를 진한 HCl(2.0 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 빙욕 중에서 냉각시키고, 10 N 수산화나트륨으로 염기성화하여, 백색 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 길슨 HPLC로 정제하여, 목적 생성물(93 mg)을 수득하였다. MS m/z = 477(M+H).
메틸 {4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트의 제조(반응식 36)
THF(2.0 ㎖) 중 메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트(63 mg)(0.13 mmol)의 용액에, 과량의 나트륨 보로하이드라이드를 가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 냉각시키고, 반응을 물로 종결시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 농축하였다. 생성 오일을 다이에틸 에터로 마쇄하여, 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하여, 표제 화합물(44 mg)을 수득하였다. MS m/z = 479.2(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 36).
2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트 MS m/z = 507.2(M+H)
2-하이드록시에틸 {4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트 MS m/z = 509.2(M+H)
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아 MS m/z = 636(M+H)
1-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
나트륨 보로하이드라이드 대신 리튬 알루미늄 하이드라이드 사용. MS m/z = 638(M+H).
1-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
나트륨 보로하이드라이드 대신 L-셀렉트라이드(selectride) 하이드라이드 사용. MS m/z = 638(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아 MS m/z = 502(M+H)
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
나트륨 보로하이드라이드 대신 리튬 알루미늄 하이드라이드 사용 MS m/z = 504 (M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
나트륨 보로하이드라이드 대신 L-셀렉트라이드 하이드라이드 사용. MS m/z = 504(M+H).
1-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
나트륨 보로하이드라이드 대신 L-셀렉트라이드 하이드라이드 사용. MS m/z = 478(M+H).
1-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
나트륨 보로하이드라이드 대신 리튬 알루미늄 하이드라이드 사용(MS m/z = 478(M+H).
1-{4-[1-(4,4-다이메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아의 제조(반응식 36)
DCM(2.0 ㎖) 중 1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(80 mg)(0.17 mmol)의 용액에, 트라이메틸오르토포메이트 및 메탄올을 과량으로 가하고, 촉매량의 p-톨루엔 설폰산을 분자 체와 함께 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 마그네솔(Magnesol)의 패드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하였다. 이 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하여, 표제 화합물(54 mg)을 수득하였다. MS m/z = 476.2(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 36).
1-{4-[1-(1,5-다이옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
하기 반응물을 사용하였다: 트라이프로필 오르토포메이트 및 1,3-프로판다이올. MS m/z = 534(M+H).
1-{4-[1-(3,3-다이메틸-1,5-다이옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
하기 반응물을 사용하였다: 환류 톨루엔 중 1,3-프로판다이올, 2,2-다이메틸 MS m/z = 531.3(M+H).
1-메틸-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아의 제조(반응식 36)
DCE(2.0 ㎖) 중 1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아(65 mg)의 용액에, 과량의 N-메틸피페리진, 아세트산(0.012 ㎖) 및 과량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응을 물로 종결시키고, 유기물을 분리하고, 질소 하에 농축하고, 길슨 HPLC로 정제하여, 목적 생성물(56 mg)을 수득하였다. MS m/z = 560.3(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 36).
1-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아 MS m/z = 623.3(M+H)
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-피롤리딘-1-일사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
과량의 피롤리딘 사용. MS m/z = 531.3(M+H).
1-(4-{1-[4-(2,2-다이메틸하이드라지노)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아
과량의 N,N-다이메틸하이드라진 사용. MS m/z = 520.3(M+H).
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-피롤리딘-1-일사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아
과량의 피롤리딘 사용. MS m/z = 594.3(M+H).
1-{4-[1-{4-[(2-하이드록시에틸)아미노]사이클로헥실}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
과량의 에탄올아민 사용. MS m/z = 521.3(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 38).
1-사이클로프로필-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아 MS m/z = 586.4(M+H)
1-(2-플루오로에틸)-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아 MS m/z = 592.3(M+H)
2-하이드록시에틸 (4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트 MS m/z = 591.3(M+H)
1-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아 MS m/z = 622.4(M+H)
1-에틸-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아 MS m/z = 574.4(M+H)
6-클로로-1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조(반응식 39)
THF(21 ㎖) 중 4-[6-클로로-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]사이클로헥산올(2.5 g)의 용액에, 과량의 나트륨 하이드라이드 및 과량의 요오도메탄을 가하고, 이 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 반응을 물로 종결시키고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 마그네솔의 패드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여 고체를 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 상기 고체를 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하여, 표제 생성물(1.8 g)을 수득하였다. MS m/z = 378(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 39)
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
MS m/z = 652.4(M+H).
2-하이드록시에틸 {4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
MS m/z = 523.3(M+H).
1-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
MS m/z = 492.2(M+H).
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아
MS m/z = 653.4(M+H).
4-[({4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카밤오일)아미노]-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드
MS m/z = 666.3(M+H).
1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 584.3(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 518.3(M+H).
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
MS m/z = 492(M+H).
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
MS m/z = 555.3(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 518(M+H).
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아
MS m/z = 638.3(M+H).
1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아
MS m/z = 555(M+H).
1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 641(M+H).
1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아
MS m/z = 492(M+H).
1-에틸-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 506.3(M+H).
4-[({4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카밤오일)아미노]벤즈아미드
MS m/z = 597.3(M+H).
1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
MS m/z = 652.3(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 518.3(M+H).
1-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
MS m/z = 652(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(4-에톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 532(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-프로폭시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 546(M+H).
1-{4-[1-(4-에톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
MS m/z = 666(M+H).
1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-프로폭시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아
MS m/z = 680(M+H).
3-브로모-1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조(반응식 40)
DMF(140 ㎖) 중 1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(7.9 g)(20.8 mmol)의 용액에, N-브로모석신이미드(18.5 g)를 가하고, 85 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물(1.0 L)에 부어서 황갈색(tan) 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 조질 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 2.8 g의 황색 고체를 수득하였다. MS m/z = 459.2(M+H).
1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조(반응식 40)
톨루엔(2.0 ㎖) 중 3-브로모-1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(100 mg)(0.21 mmol)의 용액에, Pd(dba)3(20 mg)(10 mol%), Binap(80 mg)(30 mol%), 나트륨 3급-부톡사이드(82 mg) 및 과량의 피롤리딘을 가하였다. 이 혼합물을 질소 하에 5 분 동안 퍼지하고, 이어서 65 ℃로 밤새도록 가열하였다. 진공 중에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 오일로서 35 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS m/z = 450(M+H).
1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 제조(반응식 40)
톨루엔/EtOH(1:1)(2.0 ㎖) 중 3-브로모-1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(100 mg)(0.21 mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4(12 mg)(10 mol%), 중탄산나트륨 수용액(2.0 M)(0.135 ㎖) 및 3-피리딘 보론산(32 mg)(0.26 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 140 ℃에서 전자파로 20 분 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 물을 가하고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 마그네솔의 패드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 오일(100 mg)을 수득하였다. MS m/z = 458(M+H).
4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린의 제조(반응식 40)
EtOH(1.2 ㎖) 및 물(0.6 ㎖) 중 1-에틸-6-(4-나이트로페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (100 mg)(0.22 mmol)의 용액에, 철 분말(36 mg) 및 암모늄 클로라이드(100 mg)를 가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 이어서 이 반응물을, 따뜻한 상태로 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 마그네솔의 패드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 다이에틸 에터로 수집하여 황색 고체(88 mg)를 수득하였다. MS m/z = 428(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 40)
1-{4-[1-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 506.3(M+H).
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 485.2(M+H).
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아 MS m/z = 540(M+H).
1-{4-[3-브로모-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 487(M+H).
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 477.3(M+H).
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 477.3(M+H).
1-{4-[3-(1,2-다이하이드록시에틸)-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아의 제조(반응식 40)
3급-부탄올 : 물(1:1)(8.0 ㎖) 중 1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아(200 mg)(0.46 mmol)의 용액에, AD 믹스(mix) β(2.0 g) 및 메탄설폰아미드(400 mg)를 가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이 반응물에 10 % Na2SO3 용액을 가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 이어서 진공 중에서 농축하여, 백색 고체(178 mg)를 수득하였다. MS m/z = 468.2(M+H).
1-{4-[1-에틸-3-폼일-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아의 제조(반응식 40)
실리카 겔 상에서, DCM:THF(2:1)(6.0 ㎖) 중 1-{4-[3-(1,2-다이하이드록시에틸)-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아(158 mg)(0.34mmol)의 용액에 과량의 나트륨(NaIO4)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 불용성 물질을 여과하고, 유기물을 건조하고(Na2SO3), 마그네솔을 통해 여과하고, 이어서 진공 중에서 농축하고, 다이에틸 에터로 수집하여 백색 고체(110 mg)를 수득하였다. MS m/z = 436.2.2(M+H).
1-(4-{1-에틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아의 제조(반응식 40)
DCE(2.0 ㎖) 및 과량의 N-메틸 피페리딘 중 1-{4-[1-에틸-3-폼일-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아(50 mg)(0.115 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(36 mg)(0.17 mmol)를 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 유기물을 분리하고, 질소 하에 농축하고, 이어서 길슨 HPLC로 정제하여, 47 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS m/z = 520.3(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 40).
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 491.3(M+H).
상기 절차를 이용하여 하기 화합물을 합성하였다(반응식 40).
1-에틸-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아 MS m/z = 547.3(M+H).
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아 MS m/z = 563.3(M+H).
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 533.3(M+H).
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아 MS m/z = 596.3(M+H).
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아 MS m/z = 595.3(M+H).
1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아 MS m/z = 596.3(M+H).
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아 MS m/z = 559.3(M+H).
4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린 MS m/z = 476.3(M+H).
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아 MS m/z = 565.3(M+H).
상기 절차(반응식 41)를 이용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
메틸아민 대신에 메틸{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트 메탄올을 사용하였다. MS m/z = 521(M+H).
메틸아민 대신에 1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아 3-아미노피리딘을 사용하였다. MS m/z = 583(M+H).
상기 절차(반응식 1)를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 MS m/z = 521(M+H).
상기 절차(반응식 31)를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
1-{4-[1-(1,3-다이옥산-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아 MS m/z = 466(M+H).
3-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조(반응식 28)
CH2Cl2(225 ㎖) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(26.82 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 Et3N(160.9 mmol), CH2Cl2(25 ㎖) 및 에탄올(15 ㎖) 중의 1-벤질-4-하이드라진일피페리딘 하이드로클로라이드(26.82 mmol)의 현탁액을 가하였다. 용액을 상기 온도에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 30 분 더 교반한 후, 30℃에서 진공 농축시켰다. 이러한 다이클로라이드 중간체를 에탄올(225 ㎖) 중에 용해시키고, Et3N(160.9 mmol) 및 에탄올(20 ㎖) 중의 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(24.14 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0-4 % 메탄올)로 정제하여 3-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다. (66 %, MS = 439.3(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
다이클로로에탄(50 ㎖) 중의 3-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(5.70 mmol)의 용액을 제조하고 α-클로로에틸클로로포메이트(17.09 mmol) 및 K2CO3(17.09 mmol)를 가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 95℃까지 가열하고 여과하고 여과액을 농축시켰다. 메탄올(50 ㎖)을 가하고 용액을 1.5 시간 동안 75℃까지 가열하고, 이어서 농축시켰다. 조질 아민 하이드로클로라이드(1.43 mmol)를 CH2Cl2(15 ㎖) 및 Et3N(5.72 mmol)에 용해시켰다. 에틸 클로로포메이트(1.86 mmol)를 가하고, 상기 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트 20-100 %)로 정제하여 에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(단계 2의 경우 61 %). (HRMS = 421.1749(M+H, 실측치), 421.1749(M+H, 계산치))
에틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
톨루엔(4 ㎖) 및 에탄올 (4 ㎖) 중의 에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.785 mmol)의 용액을 마이크로파 바이알내에서 제조하고 5 분 동안 질소로 퍼징하였다. 4-아미노페닐 보론산 피나콜 에스터(1.02 mmol) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0)(0.079 mmol)을 가하였다. 상기 바이알을 씰링하고 1 시간 동안 마이크로파 조사에 의해 120℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 메탄올 0-3.5 %)로 정제하여 에틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(70 %)를 수득하였다. (HRMS = 478.2561(M+H, 실측치), 478.2561(M+H, 계산치))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
CH2Cl2(13 ㎖) 중의 트라이포스젠(0.534 mmol)의 용액을 제조하였다. 여기에 CH2Cl2(13 ㎖) 및 Et3N(3.21 mmol) 중의 에틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.07 mmol)의 용액을 가하고, 상기 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성 용액의 일부(1.5 ㎖)를 에틸아민(THF 중의 2N, 10.7 mmol) 및 CH2Cl2(0.5 ㎖)를 함유하는 바이알에 옮겼다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. HPLC(물 중의 아세토나이트릴 5-100 %)로 정제하여 에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(57 %)를 수득하였다. (MS = 549.3(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(2-플루오로에틸)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하였고, 에틸아민을 플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(0.820 ㎖ 1N NaOH 중의 10.7 mmol)로 대체하였다. (41 %, MS = 567.3(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-페닐우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고, 에틸아민을 아닐린(10.7 mmol)으로 대체하였다. (64 %, MS = 597.3(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-피리딘-3-일우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고, 에틸아민을 3-아미노피리딘(10.7 mmol)으로 대체하였다. (57 %, MS = 598.3(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-피리딘-4-일우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고, 에틸아민을 4-아미노피리딘(10.7 mmol)으로 대체하였다. (60 %, MS = 598.3(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고, 에틸아민을 4-아미노-1-메틸피페리딘(10.7 mmol)으로 대체하였다. (63 %, MS = 618.3(M+H))
3급-부틸 4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고, 에틸아민을 4-아미노-1-Boc-피페리딘(10.7 mmol)으로 대체하였다. (정량적 수율, MS = 704.4(M+H))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-피페리딘-4-일우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
CH2Cl2(1 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.2 ㎖) 중의 3급-부틸 4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1-(에톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)피페리딘-1-카복실레이트(0.054 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고 농축시킨다. HPLC로 정제하여 에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-피페리딘-4-일우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(88 %)를 수득하였다. (HRMS = 604.3356(M+H, 실측치), 604.3354(M+H, 계산치))
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(3-(메틸아미노)프로필)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하고, 에틸아민을 N-메틸-1,3-프로판다이아민(10.7 mmol)으로 대체하였다. (37 %, MS = 592.3(M+H))
에틸 4-(6-(4-(3-1H-피라졸-5-일우레이도)페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하였고, 에틸아민을 3-아미노피라졸(10.7 mmol)로 대체하였다. (32 %, MS = 587.3(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하였고, 에틸 클로로포메이트를 메틸 클로로포메이트로 대체하였다(카바메이트 형성에 대한 정량적 수율). (HRMS = 407.1595(M+H, 실측치), 407.1593(M+H, 계산치))
메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 스즈끼 커플링 절차를 사용하였고, 클로라이드 성분으로서 메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하였다. (68 %, MS = 464.2(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(4-(하이드록시메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노벤질 알콜을 사용하였다. (15 %, MS = 613.3(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노펜에틸 알콜을 사용하였다. (43 %, MS = 627.3(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 아닐린 성분으로서 4-(4-메틸피페라지노)를 사용하였다. (7 %, MS = 681.4(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(4-메틸피페라지노)-3-피리딘아민을 사용하였다. (15 %, MS = 682.4(M+H))
메틸 4-(6-(4-(3-(2-아미노에틸)우레이도)페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 에틸렌다이아민을 사용하였다. (31 %, MS = 550.3(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 N,N-다이메틸에틸렌다이아민을 사용하였다. (23 %, MS = 578.3(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)-에탄아민을 사용하였다. (17 %, MS = 633.4(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(3-(하이드록시메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 3-아미노벤질알콜을 사용하였다. (12 %, MS = 613.3(M+H))
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-(2-(하이드록시메틸)페닐)우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조(반응식 30)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 2-아미노벤질알콜을 사용하였다. (12 %, MS = 613.3(M+H))
3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조(반응식 2)
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린의 제조(반응식 2)
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노벤질알콜을 사용하였다. (84 %, MS = 500.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노펜에틸알콜을 사용하였다. (89 %, MS = 514.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-모폴리노피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 3-아미노-6-모폴리노피리딘을 사용하였다. (29 %, MS = 556.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(4-메틸피페라지노)-3-피리딘아민을 사용하였다. (37 %, MS = 569.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린을 사용하였다. (23 %, MS = 557.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 p-아니시딘을 사용하였다. (20 %, MS = 500.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-클로로페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-클로로아닐린을 사용하였다. (22 %, MS = 504.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-p-톨일우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 p-톨루이딘을 사용하였다. (18 %, MS = 484.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-사이아노페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-사이아노아닐린을 사용하였다. (9 %, MS = 495.2(M+H))
2-하이드록시프로필 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 카바메이트 형성 절차를 사용하였고, 알콜 성분으로서 1,2-프로판다이올을 사용하였다. (24 %, MS = 453.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(1-피롤리딘일)-아닐린을 사용하였다. (41 %, MS = 539.3(M+H)) 에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 2-(4-아미노페녹시)에탄올(팔라듐 부착 탄소 및 수소 가스를 사용하여 에틸 아세테이트 및 메탄올 중의 2-(4-나이트로페녹시)에탄올을 환원시켜 제조됨)을 사용하였다. (2 %, MS = 530.4(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 2-(5-아미노피리딘-2-일옥시)에탄올(팔라듐 부착 탄소 및 수소 가스를 사용하여 에틸 아세테이트 및 메탄올 중의 2-(5-나이트로피리딘-2-일옥시)에탄올을 환원시켜 제조됨)을 사용하였다. (5 %, MS = 531.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-아민을 사용하였다. (37 %, MS = 600.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(2-모폴리노에톡시)피리딘-3-아민 N2,N2-다이메틸피리딘-2,5-다이아민을 사용하였다. (5 %, MS = 514.3(M+H))
4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤즈아미드의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 p-아미노 벤즈아미드를 사용하였다. (9 %, MS = 513.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 t-부틸 5-아미노피리딘-2-일(메틸)카바메이트를 사용하였다. 트라이플루오로아세트산 및 CH2Cl2로 처리하여 목적 화합물을 수득하였다. (34 %, MS = 500.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-아미노피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 t-부틸 5-아미노피리딘-2-일카바메이트를 사용하였다. 트라이플루오로아세트산 및 CH2Cl2로 처리하여 목적 화합물을 수득하였다. (19 %, MS = 486.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(피페라진-1-일)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 t-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하였다. 트라이플루오로아세트산 및 CH2Cl2로 처리하여 목적 화합물을 수득하였다. (34 %, MS = 554.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노-N',N'-다이메틸벤조하이드라지드를 사용하였다. (37 %, MS = 556.3(M+H))
4-(3-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드를 사용하였다. (8 %, MS = 582.3(M+H))
3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조(반응식 2)
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린의 제조(반응식 2)
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노벤질 알콜을 사용하였다. (32 %, MS = 486.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노펜에틸 알콜을 사용하였다. (41 %, MS = 500.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(다이메틸아미노)페닐)우레아의 제조
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 N,N-다이메틸-1,4-페닐펜다이아민을 사용하였다. (24 %, MS = 499.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-아미노페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 1,4-페닐렌다이아민을 사용하였다. (25 %, MS = 471.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(4-메틸피페라진o)-3-피리딘아민을 사용하였다. (16 %, MS = 555.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하였다. (13 %, MS = 554.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-모폴리노피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 3-아미노-6-모폴리노피리딘을 사용하였다. (26 %, MS = 542.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-모폴리노페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-모폴리노아닐린을 사용하였다. (13 %, MS = 541.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(메틸설포닐l)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(메틸설포닐)아닐린을 사용하였다. (15 %, MS = 534.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸설포닐)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(2-(피페리딘-1-일)에틸설포닐)아닐린(이는 문헌[Tetrahedron Letters, 48 (51), 9040-9043, 2007]에 의해 제조될 수 있음)을 사용하였다. (6 %, MS = 631.3(M+H))
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린의 제조(반응식 42)
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)우레아의 제조(반응식 42)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노펜에틸 알콜을 사용하였다. (29 %, MS = 568.2(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아의 제조(반응식 42)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하였다. (33 %, MS = 622.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 42)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(4-메틸피페라지노)-3-피리딘아민을 사용하였다. (39 %, MS = 623.3(M+H))
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-하이드록시에톡시)페닐)우레아의 제조(반응식 42)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 2-(4-아미노페녹시)에탄올(팔라듐 부착 탄소 및 수소 기체를 사용하여 에틸 아세테이트 및 메탄올 중의 2-(4-나이트로페녹시)에탄올을 환원시켜 제조됨)을 사용하였다. (7 %, MS = 584.2(M+H))
8-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 제조(반응식 2)
3-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하였고, 하이드라진 성분으로서 에틸 하이드라진을 사용하고 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로 대체하였다. (65 %, MS = 294.3(M+H))
4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린의 제조(반응식 2)
에틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 스즈끼 커플링 절차를 사용하였다. (63 %, MS = 351.3(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린을 사용하였다. (30 %, MS = 582.3(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(아미노메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 3급-부틸 4-아미노벤질카바메이트를 사용하였다. 트라이플루오로아세트산 및 CH2Cl2로 처리하여 목적 화합물을 수득하였다. (60 %, MS = 499.2(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린을 사용하였다. (50 %, MS = 583.5(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-((다이메틸아미노)메틸)아닐린을 사용하였다. (23 %, MS = 527.2(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린을 사용하였다. (52 %, MS = 553.5(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 3급-부틸 4-아미노페닐(2-(다이메틸아미노)에틸)카바메이트를 사용하였다. 트라이플루오로아세트산 및 CH2Cl2로 처리하여 목적 화합물을 수득하였다. (39 %, MS = 556.3(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N1-메틸벤젠-1,4-다이아민을 사용하였다. (40 %, MS = 570.5(M+H))
2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 카바메이트 형성 절차를 사용하였고, 알콜 성분으로서 에틸렌 글리콜을 사용하였다. (53 %, MS = 439.3(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 메틸아민(THF 중의 2M)을 사용하였다. (51 %, MS = 408.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-에틸우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 에틸아민(THF 중의 2M)을 사용하였다. (46 %, MS = 422.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 사이클로프로필아민을 사용하였다. (47 %, MS = 434.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로부틸우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 사이클로부틸아민을 사용하였다. (44 %, MS = 448.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로펜틸우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 사이클로펜틸아민을 사용하였다. (46 %, MS = 462.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-페닐우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 아닐린을 사용하였다. (51 %, MS = 470.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 3-아미노피리딘을 사용하였다. (49 %, MS = 471.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-아미노피리딘을 사용하였다. (15 %, MS = 471.4(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하였다. (53 %, MS = 568.5(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 사용하였다. (56 %, MS = 569.5(M+H))
1-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아의 제조(반응식 2)
에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(4-(3-에틸우레이도)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성에 사용된 것과 유사한 우레아 형성 절차를 사용하였고, 아닐린 성분으로서 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린을 사용하였다. (34 %, MS = 557.5(M+H))
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이올(반응식 44)
50 mg(0.35 mmol) 3-아미노-티오펜-2-카복스아미드를 3 ㎖ 다이옥산에 용해시켰다. 52 mg(0.175 mmol, 0.5 당량) 트라이포스젠을 가하고 혼합물을 80℃로 가열하였다. 30 분 후, TLC 및 LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 생성 백색 침전물을 수거하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 수율: 46 mg (0.27 mmol, 78 %).
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이올(반응식 44): (다른 합성)
50 mg(0.35 mmol) 3-아미노-2-아미노카보닐-티오펜을 우레아로 피복하였다. 상기 우레아를 가열하여 용융시켰다. 5 분 가열 후, 용융된 혼합물을 1 N NaOH(2 ㎖)에 부었다. 아세트산을 가하여 혼합물을 중화시키고(pH 7) 생성 백색 침전물을 수거하였다. 수율: 39 mg (0.23 mmol, 66 %).
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이올(반응식 44): (대량 합성)
500 mg(3.5 mmol) 3-아미노-티오펜-2-카복스아미드를 30 ㎖ 다이옥산에 용해시켰다. 520 mg(1.75 mmol, 0.5 당량) 트라이포스젠을 가하고 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 고온 메탄올로부터 마쇄하였다. 생성 고체를 수거하였다. 여과액을 농축하고 고온 메탄올로부터 다시 마쇄하였다. 상기 2개의 고체 수확물을 조합하여 432 mg의 표제 화합물을 수득하였다(2.57 mmol, 73 %).
2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘(반응식 44)
85 mg 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이올(0.5 mmol)을 1.25 ㎖ POCl3에 현탁시켰다. 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. POCl3를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 다이클로로메탄에 용해시키고 얼음으로 급냉시켰다. 생성물을 다이클로로메탄으로 (2×) 추출하여 수거하였다. 조합된 유기층을 MGSO4 상에서 건조하고 농축하여 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 정량적 수율로 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
432 mg 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이올(2.57 mmol)을 6.25 ㎖ POCl3 중에 현탁시켰다. 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. POCl3를 감압 하에 제거하고, 톨루엔을 가하고, 증류를 반복하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고 얼음으로 급냉시켰다. 생성물을 다이클로로메탄으로 (2×) 추출하여 수거하였다. 조합된 유기층을 MGSO4 상에서 건조하고 농축하여 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 정량적 수율로 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘(반응식 44)
432 mg(2.57 mmol)의 티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-다이올을 상기와 같이 염소로 처리(6.25 ㎖ POCl3 중에서 밤새 100℃로 가열)하여 통상의 작업(톨루엔을 제거하고 얼음으로 급냉하고 다이클로로메탄으로 추출한 후 MgSO4 상에서 건조하고 농축시킴) 후 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 수득하였다. 이렇게 수득된 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 임의의 추가 정제 없이 반응시켰다. 2,4-다이클로로-티에노[3,2-d]피리미딘을 25 ㎖ 에탄올 및 5 ㎖ 다이클로로메탄에 용해시키고 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(384 mg, 2.57 mmol) 및 2.1 ㎖ 트라이에틸아민(15 mmol, 6 당량)을 가하였다. 실온에서 45 분 동안 교반 후, 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 NH4Cl, 물 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 626 mg(2.22 mmol, 2단계에 걸쳐 86 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
2-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘의 일반적인 스즈끼 반응 절차(반응식 44)
30 mg(0.11 mmol)의 2-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘 및 0.2 mmol의 아릴 보론산/보론산 피나콜 에스터를 1 ㎖ 톨루엔 및 0.6 ㎖ 에탄올에 용해시켰다. Na2CO3의 2M 용액 0.24 ㎖를 가하고 질소를 혼합물을 통해 폭기시켜 탈기하였다. 14 mg(10 mol %) Pd(PPh3)4를 가하고 혼합물을 120℃에서 60 분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 잔사를 2 ㎖ DMSO 중에 용해시키고, 여과시키고, HPLC(TFA 완충제)로 정제하였다.
하기 화합물 모두는 일반적인 스즈끼 반응 절차에 따라 제조되었다:
4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아닐린: MS: 339.1 [M+H], RT 1.67.
N-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}아세트아미드: MS: 381.1 [M+H], RT 1.72.
메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}카바메이트: MS: 397.1 [M+H], RT 1.80.
3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀: MS: 340.1 [M+H], RT 1.69.
4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀: MS: 340.1 [M+H], RT 1.65.
2-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘: MS: 363.1 [M+H], RT 1.81.
5-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리딘-2- 아민: MS: 340.1 [M+H], RT 1.63.
5-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리미딘-2- 아민: MS: 341.1 [M+H], RT 1.72.
2-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘으로부터 우레아 화합물의 일반적인 형성 절차(반응식 44)
30 mg(0.11 mmol)의 클로라이드 2-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘을 상기와 같은 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터와 반응시켰다. 스즈끼 반응 완료시, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Celite(상표) 상에서 여과하였다. 혼합물을 염수로 2회 세척하고 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 생성물을 1 ㎖ 다이클로로메탄 중에 용해시키고 0.065 ㎖ NEt3을 가하였다. 생성 용액을 1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 트라이포스젠(18 mg, 0.06 mmol, 0.5 당량)에 적가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 혼합물을 다이클로로메탄 중의 1 mmol 아민 용액(사이클로프로필아민, 2-아미노에탄올, 아닐린, 2-아미노피리딘 및 3-아미노피리딘의 경우), THF 중의 2 mmol 아민 용액(메틸 아민 또는 에틸 아민의 경우), 또는 1 ㎖ 1 N NaOH 중의 1 mmol 아민(HCl 염) 용액(2-플루오로에틸아민.HCl의 경우)에 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔사를 2 ㎖ DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC(TFA 완충제)로 정제하였다.
하기 화합물 모두는 우레아 화합물의 일반적인 형성 절차에 따라 제조되었다:
1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아: MS: 396.1 [M+H], RT 1.69.
1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아: MS: 410.2 [M+H], RT 1.75.
1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아: MS: 428.1 [M+H], RT 1.73.
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아: MS: 426.2 [M+H], RT 1.64.
1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아: MS: 422.2 [M+H], RT 1.76.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아: MS: 458.2 [M+H], RT 1.99.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아: MS: 459.2 [M+H], RT 1.64.
1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아: MS: 459.2 [M+H], RT 1.61.
4-[4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노]-페놀(반응식 44)
30 mg(0.11 mmol)의 2-클로로-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-티에노[3,2-d]피리미딘를 1 ㎖ 에틸렌 글리콜 중에 용해시켰다. 0.5 mmol(54 mg) 4-아미노페놀을 가하고 혼합물을 마이크로파 조사 하에 220℃로 가열하였다(2×30 분). 혼합물을 1 ㎖ DMSO 중에 희석시키고 HPLC(TFA 완충제)로 정제하여 25 mg(0.07 mmol, 66 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
이소프로필 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트: (반응식 30)
650 mg(1.7 mmol)의 3-(6-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 15 ㎖ 다이클로로메탄 중에 현탁시키고 트라이에틸아민(0.5 ㎖)을 가한 후, 톨루엔 중의 이소프로필 클로로포메이트의 1 N 용액을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 696 mg(1.6 mmol)의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 435.3/437.3 [M+H].
이소프로필 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트: (반응식 30)
이소프로필 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(680 mg, 1.56 mmol)를 에탄올(8 ㎖) 및 톨루엔(8 ㎖) 중에 용해시키고 2개의 마이크로파 바이알에 나누었다. 각각의 바이알에 1.3 당량의 아미노페닐보론산 피나콜 에스터(220 mg, 각 바이알에 1 mmol) 및 Na2CO3의 2 M 수용액(각 바이알에 1.57 ㎖, 3.14 mmol, 4 당량)을 가하였다. 상기 바이알을 질소 기체로 퍼징하고 10 몰% 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(각 바이알에 91 mg)을 가하였다. 각각의 바이알을 마이크로파 조사 하에 60 분 동안 가열하였다. 상기 두 바이알의 내용물을 조합하고, 다이클로로메탄 및 물로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기 상을 염수로 (2×) 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 생성물을 오렌지색 포말로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 492.3 [M+H], RT 2.31.
이소프로필 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 우레아 및 카바메이트 화합물의 일반적인 형성 절차: (반응식 30)
1.1 mmol의 이소프로필 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 0.585 ㎖ 트라이에틸아민을 함유하는 18 ㎖ 다이클로로메탄 중에 현탁시켰다. 혼합물을 9 ㎖ 다이클로로메탄 중의 320 mg 트라이포스젠(1.1 mmol)의 용액에 적가하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을, 각각의 바이알이 상기 기술된 바와 같이 과량의 아민 또는 알콜을 함유하는 9개의 바이알에 나누었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, HPLC(길손(Gilson), TFA 완충제)로 정제하였다.
하기 화합물들 모두는 우레아 및 카바메이트 화합물의 일반적인 형성 절차에 다라 제조되었다.
이소프로필 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
THF 중의 2 N 메틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 549.3 [M+H], RT 2.33.
이소프로필 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
THF 중의 2 N 에틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 563.3 [M+H], RT 2.37.
이소프로필 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 1N NaOH 중의 99 mg 2-플루오로에틸아민.HCl을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 581.3 [M+H], RT 2.35.
이소프로필 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 61 ㎕의 2-하이드록시에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 579.3 [M+H], RT 2.21.
이소프로필 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 70 ㎕의 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 575.3 [M+H], RT 2.39.
이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 93 ㎕의 아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 611.3 [M+H], RT 2.59.
이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 93 mg의 3-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 612.3 [M+H], RT 2.18.
이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 93 mg의 4-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 612.3 [M+H], RT 2.10.
이소프로필 4-[6-{4-[(m에톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 메탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 550.3 [M+H], RT 2.51.
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트: (반응식30)
100 ㎖ 환저 플라스크에 다이클로로메탄(5 ㎖) 중의 3-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.5 g, 3.42 mmol)을 넣어 오렌지색 현탁액을 제공하였다. 메틸 클로로포메이트(1.323 ㎖, 17.09 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 교반하여 오렌지색 용액을 생성하였다.
15 분 후 LCMS는 상기 반응이 단지 소량의 출발 물질에 의해 거의 완료되었음(RT 3.3, M+H = 407.3/409.3, M+Na = 429.2/431.2)을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 진공 하에 완벽히 건조하였다.
조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 헥산(50 내지 80 %) 중의 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 수거된 분획물을 농축하여 1.262 g(3.1 mmol, 91 %)의 밝은 황색 고체를 수득하였다. HRMS: 407.1595 [M+H]+. For [M+H]+ 중량 오차 = 0.2 mDa 또는 0.59 ppm.
메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트: (반응식 30)
메틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.25 mmol) 및 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(1.5 mmol, 1.2 당량, 329 mg)를 톨루엔(10.5 ㎖) 및 에탄올(6.25 ㎖) 중에 용해시켰다. Na2CO3의 2 M 수용액을 가하였다(2.5 ㎖). 혼합물을 상기 용액을 통해 질소 스트림을 폭기시킴으로써 탈기하였다.
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(10 mol%, 0.125 mmol, 144 mg)을 가하고 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 건조하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 464.2 [M+H], RT 2.18.
메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터 카바메이트 화합물의 일반적인 형성 절차: (반응식 30)
메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.125 mmol)를 9 ㎖ 다이클로로메탄 중에 용해시키고 0.585 ㎖ 트라이에틸아민을 가하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(9 ㎖) 중의 트라이포스젠(186 mg)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 하기 기술된 바와 같은 알콜을 함유하는 9개의 바이알에 나누었다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 적절한 경우, Boc 보호기를 1 ㎖ 트라이플루오로아세트산을 첨가하여 제거하고 실온에서 30 분 더 교반하였다. 상기 샘플을 농축하고 HPLC(길손, TFA 완충제)로 정제하였다.
하기 화합물들은 모두 카바메이트 화합물의 일반적인 형성 절차에 따라 제조되었다:
메틸 4-[6-{4-[(에톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 536.3 [M+H], RT 2.52.
메틸 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 60 ㎕ 에틸렌 글리콜을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.2 [M+H], RT 2.22.
메틸 4-[6-(4-{[(2-메톡시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 79 ㎕ 2-메톡시-에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 566.3 [M+H], RT 2.42.
메틸 4-[6-(4-{[(2-아미노에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 155 ㎕ (2-하이드록시에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 551.3 [M+H], RT 1.88.
메틸 4-{6-[4-({[2-(다이메틸아미노)에톡시]카보닐}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 100 ㎕ 2-다이메틸아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 579.3 [M+H], RT 1.94.
메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에톡시)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 118 ㎕ 2-피롤리딘-1-일-에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 605.3 [M+H], RT 1.99.
메틸 4-[6-(4-{[(2-모폴린-4-일에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 123 ㎕ 2-모폴린-4-일-에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 621.3 [M+H], RT 1.95.
메틸 4-{6-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]카보닐}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 144 mg 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 634.3 [M+H], RT 1.96.
메틸 4-[6-{4-[(m에톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트- 3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 메탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 522.2 [M+H], RT 2.42.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 우레아 또는 카바메이트의 일반적인 제조 절차: (반응식 41)
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(1.25 mmol, 578 mg)을 다이클로로메탄(8 ㎖) 중에 현탁하고 트라이에틸아민(0.52 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(8 ㎖) 중의 트라이포스젠(186 mg)의 용액에 적가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 하기 기술된 바와 같은 알콜 또는 아민을 함유하는 8개의 바이알에 나누었다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, HPLC로 정제하였다.
하기 화합물들은 우레아 또는 카바메이트 화합물의 일반적인 형성 절차에 따라 제조되었다:
2-하이드록시에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 60 ㎕ 에틸렌 글리콜을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 551.3 [M+H], RT 2.21.
3-하이드록시프로필 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 72 ㎕ 1,3-프로판다이올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 565.3 [M+H], RT 2.28.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아:
테트라하이드로푸란 중의 에틸아민 2 N 용액 1 ㎖를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 534.3 [M+H], RT 2.26.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아:
1 ㎖ 1N NaOH 중의 99 mg 2-플루오로에틸아민.HCl을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.3 [M+H], RT 2.24.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 61 ㎕ 2-아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 550.3 [M+H], RT 2.09.
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 70 ㎕ 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 546.3 [M+H], RT 2.29.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 93 ㎕ 아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 582.3 [M+H], RT 2.49.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 94 mg 4-아미노피리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 583.3 [M+H], RT 1.99.
2,2,2-트라이플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
73 ㎕ 2,2,2-트라이플루오로에탄올 및 1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 1 mmol NaH를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 589.2 [M+H], RT 2.56.
2-플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 500 ㎕ 2-플루오로에탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 553.2 [M+H], RT 2.42.
3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온:
59 ㎕ 2-플루오로에탄올 및 1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 1 mmol NaH를 사용하여 표제 화합물을 주 생성물로서 수득하였다. MS: 533.2 [M+H], RT 2.33.
2-({4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}아미노)에탄올:
59 ㎕ 2-플루오로에탄올 및 1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 1 mmol NaH를 사용하여 표제 화합물을 주 생성물로서 수득하였다. MS: 507.3 [M+H], RT 2.13.
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
0.5 ㎖ 다이클로로메탄 중의 22 ㎕ N,N-다이메틸에틸렌다이아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 577.3 [M+H], RT 1.90.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아:
0.5 ㎖ 다이클로로메탄 중의 29 mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 632.4 [M+H], RT 1.86.
1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아:
0.5 ㎖ 다이클로로메탄 중의 36 mg 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 680.4 [M+H], RT 2.06.
2-플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
이는 또한 다른 경로에 의해 제조되었다: 36 mg 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린을 트라이에틸아민(100 ㎕)을 함유하는 다이클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 93 ㎕ 2-플루오로에틸 클로로포메이트를 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 HPLC 정제 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 553.2 [M+H], RT 2.42.
3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄: (반응식 28)
에탄올(75 ㎖) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(5g, 23.6 mmol)를 0℃로 냉각하였다. 에틸하이드라진 옥살레이트(3.54 g, 23.6 mmol)를 가한 후, 트라이에틸아민(10 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하고 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HCl(3.53 g, 23.6 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 트라이에틸아민(10 ㎖)을 추가로 가하였다. 혼합물을 2 시간 더 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 층을 0.1N HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 마그네솔(magnesol) 상에서 여과하였다. 혼합물을 농축하고, 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 마그네솔 상에서 여과하여 4.564g(15.5 mmol, 66 %)의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에터로부터 마쇄하여 정제함으로써 1.86 g(6.3 mmol, 27 %)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 모액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 헥산(20 내지 55 %) 중의 에틸 아세테이트로 용리하여 추가로 1.22 g(4.15 mmol)의 생성물을 수득하였다. MS: 294.2/296.2 [M+H].
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린: (반응식 2)
3-(6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(3.08 g, 10.5 mmol)을 톨루엔(95 ㎖) 및 에탄올(55 ㎖) 중에 용해시켰다. 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(2.53 g, 11.55 mmol)를 가한 후, Na2CO3의 2 M 수용액(21 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 상기 용액을 통해 질소 스트림을 폭기시킴으로써 탈기하고 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(606 mg)을 가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 마그네솔 상에서 여과하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 MgSO4 상에서 건조하였다. 조합된 유기 상을 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 헥산(30 내지 100 %) 중의 에틸 아세테이트로 용리하여 3.6g의 표제 화합물을 수득하였다. HRMS: 351.1925 [M+H]. For [M+H]+ 중량 오차 = -0.3 mDa 또는 -0.92 ppm.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린으로부터 우레아 또는 카바메이트 화합물의 일반적인 제조 절차: (반응식 2)
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아닐린(473 mg, 1.35 mmol)을 다이클로로메탄(13.5 ㎖) 중에 용해시키고 트라이에틸아민을 가하였다(585 ㎕). 혼합물을 다이클로로메탄(9 ㎖) 중의 트라이포스젠(200 mg, 0.675 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 하기 기술된 바와 같은 아민 또는 알콜을 함유하는 9개의 바이알에 나누었다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 적절한 경우, 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)을 가하여 Boc 보호기를 제거하고 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 HPLC로 정제하였다.
하기의 화합물들은 우레아 또는 카바메이트 화합물의 일반적인 형성 절차에 따라 제조되었다:
1-(2-아미노에틸)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 67 ㎕ 에틸렌 다이아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 437.2 [M+H], RT 1.71.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(메틸아미노)에틸]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 179 ㎕ N-Boc-N-메틸에틸렌 다이아민을 사용하여, 표제 화합물을 Boc 탈보호 후 수득하였다. MS: 451.2 [M+H], RT 1.74.
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 109 ㎕ N,N-다이메틸에틸렌 다이아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 465.3 [M+H], RT 1.77.
1-(3-아미노프로필)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 83 ㎕ 1,3-다이아미노프로판을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 451.2 [M+H], RT 1.73.
1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 126 ㎕ 3-(다이메틸아미노)-1-프로필아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 479.3 [M+H], RT 1.79.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 86 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 520.3 [M+H], RT 1.73.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-모폴린-4-일에틸)우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 78 ㎕ 4-(2-아미노에틸)모폴린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 507.3 [M+H], RT 1.78.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 115 mg 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 568.3 [M+H], RT 1.96.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 107 mg 4-모폴리노아닐린을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 555.3 [M+H], RT 2.27.
1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 52 mg 2,2-옥시비스(에틸아민)을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 481.3 [M+H], RT 1.74.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 64 mg (1-메틸-4-피페리딘일)메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 505.3 [M+H], RT 1.80.
1-사이클로헥실-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 58 ㎕ 사이클로헥실아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 476.3 [M+H], RT 2.36.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 57 mg 4-아미노-1-메틸-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 491.3 [M+H], RT 1.78.
1-(시스-4-아미노사이클로헥실)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 57 mg 시스-1,4-사이클로헥산다이아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 491.3 [M+H], RT 1.78.
메틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
메탄올을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. HRMS: 409.19774 [M+H], 실험 계산치 = -0.53 mmu.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]우레아:
2 ㎖ 다이클로로메탄 및 2 ㎖ 1N NaOH 중의 약 1 mmol 2-아미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온.2HCl을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 534.3 [M+H], RT 1.84.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]우레아:
2 ㎖ 다이클로로메탄 및 2 ㎖ 1N NaOH 중의 약 1 mmol 3-아미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-온.2HCl을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 548.3 [M+H], RT 1.83.
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N2-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)글리신아미드:
2 ㎖ 다이클로로메탄 및 2 ㎖ 1N NaOH 중의 약 1 mmol 2-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)아세트아미드.2HCl을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 522.3 [M+H], RT 1.80.
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N3-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)-베타-알라닌아미드:
2 ㎖ 다이클로로메탄 및 2 ㎖ 1N NaOH 중의 약 1 mmol 3-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)프로판아미드.2HCl을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 536.3 [M+H], RT 1.88.
하기 화합물은 마지막 4개의 실시예에서 단리되었다:
N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-(에틸카바모일)-N3-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)-베타-알라닌아미드: MS: 621.4 [M+H], RT 1.91.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)페닐아민 74 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 582.5 [M+H], RT 2.77.
1-(4-아미노메틸-페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 4-[(N-Boc)아미노메틸]아닐린 80 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 499.2 [M+H], RT 2.62.
1-(4-다이메틸아미노메틸-페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-우레아:
0.36 ㎖ 1N NaOH 중의 4-다이메틸아미노메틸-아닐린.HCl 67 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 527.2 [M+H], RT 2.81.
1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 4-피롤리딘-1-일메틸-아닐린 63 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 553.2 [M+H], RT 2.87.
1-[4-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-페닐]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 (4-아미노-페닐)-(2-다이메틸아미노-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 101 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 556.2 [M+H], RT 2.74.
1-{4-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 N-(2-다이메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤젠-1,4-다이아민 70 mg을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 570.2 [M+H], RT 2.87.
1-사이클로부틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 사이클로부틸아민 31 ㎕을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 448.4 [M+H], RT 3.58.
1-사이클로펜틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중의 사이클로펜틸아민 336 ㎕을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 462.4 [M+H], RT 3.71.
2-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올: (반응식 28)
에탄올(30 ㎖) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(2.12g, 10 mmol)를 0℃로 냉각하였다. 2-하이드록시에틸하이드라진(753 ㎕)을 가한 후, 트라이에틸아민(5.6 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HCl(1.5 g, 10 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 조질 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 상기 조질 생성물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 0.2 N HCl로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 표제 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다(1.023 g, 3.3 mmol, 33 %). HRMS: 310.1070 [M+H]. For [M+H]+ 중량 오차 = 0.5 mDa 또는 1.51 ppm.
2-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올로부터 우레이도페닐 또는 카바모일페닐 화합물의 일반적인 형성 절차: (반응식 2)
4-이소사이아네이토페닐보론산 피나콜 에스터(0.2 mmol, 49 mg)를 하기 기술된 바와 같이 아민 또는 알콜과 반응시켰다. 톨루엔(1 ㎖) 중의 상기 생성된 카바모일페닐보론산 피나콜 에스터 또는 우레이도페닐보론산 피나콜 에스터에 2-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올(50 mg), 에탄올(0.6 ㎖) 및 Na2CO3의 2 M 수용액(0.25 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 질소 스트림을 폭기시켜 탈기하고 촉매량의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐을 가하였다. 혼합물을 마이크로 조사 하에 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 HPLC로 정제하였다.
하기 화합물들은 우레이도페닐 또는 카바모일페닐 화합물의 일반적인 제조 절차에 따라 제조되었다:
메틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
1 ㎖ 메탄올을 사용하여 카바모일페닐보로네이트를 제조하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔(1 ㎖)을 가하고, 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 425.2 [M+H], RT 2.00.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아:
THF 중의 메틸아민 2 N 용액 1 ㎖를 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔(1 ㎖)을 가하고, 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 424.2 [M+H], RT 1.83.
1-에틸-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
THF 중의 에틸아민 2 N 용액 1 ㎖를 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔(1 ㎖)을 가하고, 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 438.2 [M+H], RT 1.90.
2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
1 ㎖ 톨루엔 중의 112 ㎕ 에틸렌 글리콜을 사용하여 카바모일페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 455.2 [M+H], RT 1.85.
1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 에탄올아민 0.2 mmol을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 454.2 [M+H], RT 1.75.
1-사이클로프로필-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 사이클로프로필아민을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 450.2 [M+H], RT 1.92.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 아닐린을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 486.2 [M+H], RT 2.16.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 3-아미노피리딘을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 487.2 [M+H], RT 1.73.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 4-아미노피리딘을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 487.2 [M+H], RT 1.71.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 4-아미노벤질 알콜을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 516.2 [M+H], RT 1.97.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 4-아미노펜에틸 알콜을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 530.2 [M+H], RT 2.01.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 584.3 [M+H], RT 1.78.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중의 0.2 mmol 4-모폴리노아닐린을 사용하여 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반적인 절차에 따른 스즈끼 커플링 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 571.3 [M+H], RT 2.03.
1-{4-[1-(2-하이드록시하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중 0.2 mmol 6-(4-메틸피페라지노)-3-피리딘아민을 사용하여, 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반 절차에 따라 스즈키 커플링한 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 585.3 [M+H], RT 1.72.
1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아:
1 ㎖ 톨루엔 중 0.2 mmol 3-아미노-6-모폴리노피리딘을 사용하여, 우레이도페닐보로네이트를 제조하였다. 일반 절차에 따라 스즈키 커플링한 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS: 572.3 [M+H], RT 1.80.
하기 화합물들을, 우레이도페닐 또는 카바모일페닐 화합물의 제조에 대한 일반 절차에 따라 화합물을 제조하는 동안 소량의 부산물로서 단리하였다:
2-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에탄올: MS: 367.2 [M+H], RT 1.70.
에틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
MS: 439.2 [M+H], RT 2.10.
3-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판나이트릴:(반응식 28)
에탄올(15 ㎖) 중 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(1.06 g, 5 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 2-사이아노에틸하이드라진(404 ㎕, 5 mmol))을 첨가하고, 이어서 트라이에틸아민(2.8 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분간 교반하고, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, HCl(0.75 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 동안 교반하고, 조질 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다(1.86 mmol, 37 %).
3-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판나이트릴:(반응식 2)
3-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판나이트릴(1.75 mmol)을 톨루엔(32 ㎖) 및 에탄올(19 ㎖)에 용해시켰다. 4-아미노페닐보론산, 피나콜 에스터(858 mg, 3.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 2M Na2CO3(7.1 ㎖) 수용액을 첨가하였다. 그 혼합물을, 용액에 질소 스트림을 버블링시켜 탈기시키고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(53 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 헥센 중 에틸 아세테이트(30-100 %)로써 용리하여 547 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
3-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판나이트릴로부터 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차:(반응식 2)
3-(6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판나이트릴(425 mg, 1.25 mmol)을 다이클로로메탄(20 ㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(650 ㎕)을 첨가하였다. 그 혼합물을 다이클로로메탄(10 ㎖) 중 트라이포스겐(178 mg, 0.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 그 후 후술되는 아민 또는 알콜을 함유한 10개의 바이알에 분배하였다. 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, HPLC(NH4OH 완충액)으로 정제하였다.
하기 화합물들을 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차에 따라 제조하였다:
2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 에틸렌 글리콜(56 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 464.2 [M+H], RT 1.93.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아:
1 ㎖의 2N THF 중 메틸아민 용액을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 433.2 [M+H], RT 1.91.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-사이클로프로필우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 사이클로프로필아민(70 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 459.2 [M+H], RT 2.00.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 3-아미노피리딘(94 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 496.2 [M+H], RT 1.81.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-아미노피리딘(94 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 496.2 [M+H], RT 1.79.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-아미노벤질 알콜(62 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 525.2 [M+H], RT 2.03.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-아미노펜에틸 알콜(69 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 539.2 [M+H], RT 2.07.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-(4-메틸피페라지노)아닐린(96 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 593.3 [M+H], RT 1.86.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-모폴리노아닐린(89 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 580.3 [M+H], RT 2.09.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 6-(4-메틸피페라지노)-3-피리딘아민(96 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 594.3 [M+H], RT 1.80.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 3-아미노-6-모폴리노피리딘(90 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 581.3 [M+H], RT 1.88.
1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}우레아:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린.2HCl(100 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 582.3 [M+H], RT 1.86.
4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드:(반응식 45)
건조된 250 ㎖ 환저 플라스크에 THF(20 ㎖) 중 3-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.5 g, 1.775 mmol)을 넣어 무색 용액을 수득하였다. 그 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 부틸리튬(헥센 중 1.6N)(1.331 ㎖, 2.129 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, N,N-다이메틸폼아미드(0.205 ㎖, 2.66 mmol)를 이제 황색 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 혼합물을 천천히 실온으로 가온시켰다.
상기 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥센 중 에틸 아세테이트(20-40 %)로 용리하여 498 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
3-(2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄:(반응식 45)
250 ㎖ 환저 플라스크에 1,2-다이클로로에탄(6 ㎖) 중 4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드(222 mg, 0.717 mmol), 1-메틸피페라진(0.119 ㎖, 1.075 mmol), 및 아세트산(0.043 ㎖, 0.752 mmol)을 넣어 황색 용액을 수득하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(167 mg, 0.788 mmol)를 첨가하고, 생성된 미세(fine) 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
그 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 다이클로로메탄(0-5 %, 1 % NEt3 함유) 중 메탄올로 용리하여 177 mg의 황갈색 고체를 수득하였다. HRMS: 394.1468 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = 0.5 mDa 또는 1.22 ppm.
3-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(4-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄:(반응식 45)
100 ㎖ 마이크로파 오븐 바이알에 DME(5 ㎖) 중 3-(2-클로로-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(168 mg, 0.426 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-나이트로페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(127 mg, 0.512 mmol)을 넣어 황색 용액을 수득하였다. Na2CO3(수 중 2M 용액)(0.853 ㎖, 1.706 mmol)을 첨가하였다. 용액에 N2를 버블링시킴에 의해 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(49.3 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류(95℃ 오일욕) 하에 가열하였다. LC MS(RT 2.8, M+H = 481)는 7.5 시간 후에 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 또는 수성 상 어디에도 불용성인 침전물이 남았다. LCMS는 침전물 및 유기 상 모두 생성물을 함유한 것으로 나타났다.
상기 침전물을 DCM 및 MeOH에 용해시키고, 여과 및 농축시켰다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, DCM/MeOH 여액에 첨가하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 다이클로로메탄(0-5 %, 1 % NEt3 함유) 중 메탄올로 용리하였다. 수집된 분획을 농축시켜 170 mg의 황색 고체를 수득하였다(0.35 mmol, 83 %). HRMS: 481.2019 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = 0.3 mDa 또는 0.64 ppm.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린:(반응식 45)
250 ㎖ 환저 플라스크에 이소프로판올(3 ㎖) 및 DCM(3.00 ㎖) 중 3-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(4-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(170 mg, 0.354 mmol)을 넣어 거의 무색 용액을 수득하였다. 촉매량의 목탄 상 Pd(습식)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는, 일부 소량의 불순물과 함께 완전 전환을 나타내었다. 그 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM로 세정하고, 농축시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린으로부터의 우레아 및 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차:(반응식 45)
환저 플라스크에 DCM(6 ㎖) 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린(0.160 g, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(0.197 ㎖, 1.416 mmol)을 넣었다. 그 혼합물을 섬광 바이알에서 2 ㎖ DCM 중 트라이포스겐(0.053 g, 0.177 mmol)의 용액에 적가하였다. 또 다른 3 ㎖의 DCM을, 상기 환저 플라스크를 세정하기 위해 사용하고, 상기 섬광 바이알에 임의의 잔류 물질을 이동시켰다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다.
그 혼합물을 6개의 바이알(각 바이알에 약 2 ㎖)로 분할하고, 이때 각 바이알은 후술되는 아민 또는 알콜을 함유하였다. 그 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 농축시키고, HPLC(길슨, 트라이플루오로아세트산 완충액)로 정제하였다.
하기 화합물들을 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차에 따라 제조하였다:
1-메틸-3-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)우레아:
THF 중 2N 메틸아민의 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 508.2 [M+H], RT 1.53.
1-사이클로프로필-3-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 사이클로프로필아민(35 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 534.3 [M+H], RT 1.59.
2,2-다이메틸-N-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)하이드라진카복스아미드:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 1,1-다이메틸하이드라진(38 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.3 [M+H], RT 1.61.
1-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 3-아미노피리딘(19 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 571.3 [M+H], RT 1.53.
1-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 4-아미노피리딘(19 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 571.3 [M+H], RT 1.52.
4-{[(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아미드:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 4-아미노벤즈아미드(27 mg)를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 613.3 [M+H], RT 1.66.
3급-부틸 4-(메틸설포닐)피페라진-1-카복실레이트:
250 ㎖ 환저 플라스크에 DCM(30 ㎖) 중 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1 g, 5.37 mmol) 및 트라이에틸아민(1.488 ㎖, 10.74 mmol)을 넣어 무색 용액을 수득하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.458 ㎖, 5.91 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 0.1M HCl, 포화 NaHCO3 및 0.1N NaOH로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1.34g의 연황색 고체를 수득하였다. HRMS: 287.10349 [M+H]. 실험값-계산값 =-0.11 mmu.
1-(메틸설포닐)피페라진
250 ㎖ 환저 플라스크에 DCM(10 ㎖) 중 3급-부틸 4-(메틸설포닐)피페라진-1-카복실레이트(1.34 g, 5.07 mmol)를 넣어 연황색 용액을 수득하였다. TFA(5 ㎖)를 첨가하고, 그 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1.39 g의 황갈색 고체를 수득하였다(정량적 수율). HRMS: 165.0695 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = 0.3 mDa 또는 1.63 ppm.
4-(8-옥사-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(4-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드(반응식 45)
250 ㎖ 환저 플라스크에 다이메톡시에탄(10 ㎖) 중 4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드(276 mg, 0.891 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-나이트로페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(266 mg, 1.069 mmol)을 넣어 오렌지색 현탁액(가열 시 용해됨)을 수득하였다. Na2CO3(수 중 2M 용액)(1.782 ㎖, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을, 용액에 질소를 버블링시킴에 의해 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(103 mg, 0.089 mmol)을 첨가하였다.
혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다(95℃ 오일욕). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 또는 수성 상 어디에도 용해되지 않는 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 그 침전물을 DCM 및 MeOH에 용해시키고, 여과 및 농축시켰다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, DCM/MeOH 여액에 첨가하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 다이클로로메탄(0-3 %) 중 메탄올로 용리시켰다. 수집된 분획을 농축시켜 181 mg의 황색 고체를 수득하였다(0.46 mmol, 51 %). HRMS: 397.0969 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = 0.4 mDa 또는 1.02 ppm.
3-(6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(4-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(반응식 45)
250 ㎖ 환저 플라스크에 4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(4-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드(170 mg, 0.429 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(6 ㎖) 중 1-(메틸설포닐)피페라진, TFA(179 mg, 0.643 mmol)를 넣어 황색 현탁액을 수득하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(100 mg, 0.472 mmol)를 첨가하고, 생성된 미세 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다.
교반을 밤새 계속하였다. 추가의 메틸설포닐피페라진(60 mg) 및 NaHB(OAc)3(40 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 4 ㎖ 다이클로로에탄으로 희석하고, 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다.
합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥센 중 에틸 아세테이트(헥센 중 50-100 % EtOAc, 1 % NEt3)로 용리하여 125 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. HRMS: 545.1633 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = -0.2 mDa 또는 -0.40 ppm.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린(반응식 45)
250 ㎖ 환저 플라스크에 이소프로판올(10 ㎖) 및 DCM(10.00 ㎖) 중 3-(6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(4-나이트로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(115 mg, 0.211 mmol)을 넣어 황색 용액을 수득하였다.
촉매량의 목탄 상 Pd(습식)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 5 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM로 세정하고, 농축하여 연황색 고체를 수득하였다(92 mg, 85 %). HRMS: 515.1893 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = -0.1 mDa 또는 -0.18 ppm.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린으로부터의 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차(반응식 45)
환저 플라스크에 DCM(3 ㎖) 중 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린(80 mg, 0.155 mmol) 및 트라이에틸아민(0.087 ㎖, 0.622 mmol)을 넣어 황색 용액을 수득하였다. 섬광 바이알에서 그 혼합물을 3 ㎖ DCM 중 트라이포스겐(23.06 mg, 0.078 mmol)의 용액에 적가하였다. 또 다른 3 ㎖의 DCM을, 상기 환저 플라스크를 세정하기 위해 사용하고, 상기 섬광 바이알에 임의의 잔류 물질을 이동시켰다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다.
그 혼합물을 6개의 바이알(각 바이알에 약 1.5 ㎖)로 분할하고, 이때 각 바이알은 후술되는 아민 또는 알콜을 함유하였다. 그 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 농축시키고, HPLC(길슨, 트라이플루오로아세트산 완충액)로 정제하였다.
하기 화합물들을 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차에 따라 제조하였다.
1-메틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아:
THF 중 2N 메틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 572.2 [M+H], RT 1.77.
1-에틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아:
THF 중 2N 에틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 586.2 [M+H], RT 1.83.
1-사이클로프로필-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 사이클로프로필아민(35 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 598.2 [M+H], RT 1.84.
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 아닐린(18 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 634.2 [M+H], RT 2.05.
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 3-아미노피리딘(19 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 635.2 [M+H], RT 1.77.
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 4-아미노피리딘(19 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 635.2 [M+H], RT 1.68.
메틸 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(반응식 30)
100 ㎖ 환저 플라스크에 DCM(5 ㎖) 중 8-(1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(1.5 g, 3.42 mmol)을 넣어 적색의 매우 미세한 현탁액을 수득하였다.
메틸 클로로포메이트(1.323 ㎖, 17.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥센 중 에틸 아세테이트(40-80 %)로 용리하였다. 수집된 분획을 농축시켜 605 mg의 황색 고체를 수득하였다(1.5 mmol, 44 %). HRMS: 407.1596 [M+H]. [M+H]+에서의 질량 오차 = 0.75 ppm.
메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(반응식 30)
250 ㎖ 환저 플라스크에 DME(20 ㎖) 중 메틸 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(738 mg, 1.814 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사borolan-2-일)아닐린(477 mg, 2.177 mmol)을 넣어 황색 현탁액을 수득하였다.
Na2CO3(수 중 2M 용액)(3.63 ㎖, 7.26 mmol)을 첨가하였다. 용액에 N2를 버블링시킴에 의해 혼합물을 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(105 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 그 반응물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. LC MS(RT 2.8, M+H = 481)는 7.5 시간 후에 완전한 전환을 나타내었다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다.
조질 생성물을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥센 중 에틸 아세테이트(55-80 %)로 용리하여 514 mg의 표제 화합물을 수득하였다. HRMS: 464.2402. [M+H]+에서의 질량 오차 = -0.2 mDa 또는 -0.48 ppm.
메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트로부터의 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차(반응식 30)
환저 플라스크에 DCM(7 ㎖) 중 메틸 4-(6-(4-아미노페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.834 g, 1.8 mmol) 및 트라이에틸아민(1.004 ㎖, 7.20 mmol)을 넣어 갈색 용액을 수득하였다. 섬광 바이알에서 그 혼합물을 DCM(7 ㎖) 중 트라이포스겐(0.267 g, 0.900 mmol)의 용액에 적가하였다. 또 다른 7 ㎖의 DCM을, 상기 환저 플라스크를 세정하기 위해 사용하고, 상기 섬광 바이알에 임의의 잔류 물질을 이동시켰다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 14개의 바이알로 분할하고, 이때 각 바이알은 후술되는 아민 또는 알콜을 함유하였다. 그 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 적절한 경우, Boc 보호기를, TFA(1 ㎖)의 첨가 및 실온에서 1 시간 동안 교반함으로써 제거하였다. 조질 물질을 농축시키고, HPLC(길슨, 트라이플루오로아세트산 완충액)로 정제하였다.
하기 화합물들을 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차에 따라 제조하였다.
메틸 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 에틸렌 글리콜(56 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.2 [M+H], RT 2.13.
메틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
THF 중 2N 메틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 521.3 [M+H], RT 2.11.
메틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
THF 중 2N 에틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 535.3 [M+H], RT 2.17.
메틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 1N NaOH 중 2-플루오로에틸아민.HCl(100 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 553.2 [M+H], RT 2.15.
메틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 사이클로프로필아민(70 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 547.3 [M+H], RT 2.19.
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 아닐린(46 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 583.3 [M+H], RT 2.24.
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 3-아미노피리딘(47 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 584.3 [M+H], RT 2.00.
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-아미노피리딘(47 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 584.3 [M+H], RT 1.97.
메틸 4-{6-[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(57 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 681.4 [M+H], RT 2.03.
메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-(4-{[(4-피페라진-1-일페닐)카바모일]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 3급-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카복실레이트(83 mg)를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 667.3 [M+H], RT 2.00.
메틸 4-{6-[4-({[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민(58 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 682.4 [M+H], RT 1.97.
메틸 4-[6-{4-[({4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-((다이메틸아미노)메틸)아닐린(45 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 640.3 [M+H], RT 2.03.
메틸 4-[6-{4-[({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
1 ㎖ 다이클로로메탄 중 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(62 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 695.4 [M+H], RT 1.98.
메틸 4-[6-{4-[({4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트:
0.6 ㎖ 1N NaOH 중 4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS: 670.3 [M+H], RT 2.03.
하기 화합물들을 전술된 절자에 맞추어 제조할 수 있다:
2-하이드록시에틸 4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트,
1-메틸-3-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-3-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
1-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)-3-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
4-(3-(4-(4-(7-메틸-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤즈아미드,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1 -(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-3-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
2-하이드록시에틸 4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트,
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-3-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
2-하이드록시에틸 4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트,
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(6-플루오로-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아,
1-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-3-(4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
2-하이드록시에틸 4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트,
1-사이클로프로필-3-(4-(4-(6-플루오로-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아,
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
2-하이드록시에틸 4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트,
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아,
1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)우레아,
4-(3-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤즈아미드,
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아,
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)우레아,
4-(3-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤즈아미드,
3급-부틸 9-(6-(4-(3-사이클로프로필우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트,
3급-부틸 9-(6-(4-(3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트,
3급-부틸 9-(6-(4-(3-피리딘-4-일우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트,
3급-부틸 9-(6-(4-(3-피리딘-3-일우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트,
3급-부틸 9-(6-(4-(3-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트,
3급-부틸 9-(6-(4-(3-(4-카바모일페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트,
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)우레아,
4-(3-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤즈아미드,
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-사이클로프로필우레아,
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아,
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아,
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레아,
1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2,2-다이메틸하이드라진카보닐)페닐)우레아,
4-(3-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레이도)벤즈아미드,
N-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드,
N-(4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-하이드록시부탄아미드.
4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린 대신 4-(4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린으로부터 출발하여, 하기 화합물들을 우레아 또는 카바메이트 화합물의 제조를 위한 일반 절차에 따라 제조할 수 있다:
1-메틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아:
THF 중 2N 메틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1-에틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아:
THF 중 2N 에틸아민 용액 1 ㎖를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1-사이클로프로필-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 사이클로프로필아민(35 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 아닐린(18 ㎕)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 3-아미노피리딘(19 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아:
다이클로로메탄(1 ㎖) 중 4-아미노피리딘(19 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 표 1에 기재된 화합물들을 전술된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
하기 표 2에 기재된 화합물들을 전술된 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
생물학적 평가
MTOR 키나제 어세이 방법
정제된 효소를 사용한 인간 mTor 어세이(문헌[Toral-Barza, et al., Biochem Biophys. Res. Commun. 2005 June 24; 332(1): 304-10] 참조)를 96-웰 플레이트에서 DELFIA 형식으로 하기와 같이 수행한다. 효소를 먼저 키나제 어세이 완충액(10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 mN 마이크로시스틴 LR 및 100 mg/㎖ BSA)에 희석한다. 각 웰에, 12 ㎕의 상기 희석된 효소를 0.5 ㎕의 시험 억제제 또는 대조군 비히클 다이메틸설폭사이드(DMSO)와 간단하게 혼합한다. 키나제 반응은, ATP 및 His6-S6K를 함유하는 키나제 어세이 완충액 12.5 ㎕를 첨가함에 의해 개시되어 800 ng/㎖ FLAG-TOR, 100 mM ATP 및 1.25 mM His6-S6K를 함유하는 최종 반응 부피 25 ㎕를 제공한다. 반응 플레이트를 실온에서 약하게 진탕시키면서 2 시간 동안(1 내지 6 시간 선형적) 배양시킨 후, 25 ㎕ 정지 완충액(Stop buffer)(20 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM EDTA, 20 mM EGTA)을 첨가함에 종결시킨다. 유로퓸-N1-ITC(Eu)(항체 당 10.4 Eu, 퍼킨엘머)로 표지된 모노클로날 항-P(T389)-p70S6K 항체(1A5, 셀 시그널링)를 사용하여 인산화된(Thr-389) His6-S6K의 DELFIA 검출법을 실온에서 수행한다. DELFIA 어세이 완충액 및 인헨스먼트(Enhancement) 용액은 퍼킨엘머로부터 구입할 수 있다. 45 ㎕의 종결된 키나제 반응 혼합물을, 55 ㎕의 PBS 함유 맥시소프(MaxiSorp) 플레이트(눈크(Nunc))로 옮겼다. 2 시간 동안 His6-S6K가 결합되도록 허용하고, 그 후 그 벽을 흡출하고(aspirate), PBS로 1회 세척한다. 40 ng/㎖ Eu-P(T389)-S6K를 갖는 100 ㎕의 DELFIA 어세이 완충액을 첨가한다. 약하게 교반하면서 항체 결합을 1 시간 동안 계속한다. 그 후 벽을 흡출하고, 0.05 % 트윈(Tween)-20 함유 PBS(PBST)로 4회 세척한다. 100 ㎕의 DELFIA 인핸스먼트 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 퍼킨엘머 빅터 모델 플레이트 판독기로 판독한다. 수득된 데이터를, 잠재적 억제제에 의한 효소 활성도 및 효소 억제를 계산하기 위해 사용한다.
PI3K에 대한 형광 분극 어세이
이 어세이는, 억제성을 측정함에 의해 PI3 키나제의 억제제임을 확인하기 때문에 본 발명의 화합물의 IC50을 결정하기 위해 사용된다.
재료
반응 완충액: 20 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCl2, 0.05 % CHAPS; 및 0.01 % BME(새 것으로 첨가됨) 정지/검출 완충액: 100 mM HEPES, pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05 % CHAPS; 수 중 ATP 20 mM; 수 중 PIP2(다이C8, 촉매 번호 P-4508) 1 mM(MW=856.5); 10 % 글리세롤 중 GST-GRP 1.75 mg/㎖ 또는 1.4 mg/㎖; 적색 검출제(Red detector) (TAMRA) 2.5 μM; 플레이트: 눈크 384 웰 흑색 폴리프로필렌 형광 플레이트.
방법
웰 당 5 ㎕의 희석된 효소를 넣은 후, 5 ㎕의 희석된 화합물(또는 9.5 ㎕ 효소 후 DMSO 중 0.5 ㎕ 화합물)을 첨가하고, 혼합함으로써 상기 어세이를 수행한다. 그 후, 10 ㎕ 기질을 첨가하여 반응을 출발시킨다. 샘플들을 30 내지 60 분간 배양하고, 그 후 반응을, 20 ㎕ 정지/검출제 믹스를 첨가하여 정지시킨다. PI3K를 반응 완충액으로 희석하고(예: 5 ㎕ 또는 7.5 ㎕ PI3K를 620 ㎕ 반응 완충액으로), 5 ㎕의 희석된 효소를 웰 당 사용한다. 각각 5 ㎕ 반응 완충액 또는 완충액 중 희석된 약물(예: 4 ㎕/100 최종 DMSO는 반응에서 1 %임)을 첨가한다. 위 아래로 파이페팅(pipetting)하여 샘플을 혼합한다. 다르게는, 상기 효소는 1215 ㎕로 희석될 수 있다. 이 경우 9.8 ㎕이 웰 당 첨가되고, 0.2 ㎕ 화합물이 DMSO에 첨가된다. 1 ㎖의 기질 용액을 제조하기 위해, 955 ㎕의 반응 완충액, 40 ㎕ PIP2 및 2.5 ㎕ ATP를 혼합한다. 10 ㎕의 기질을 각 웰에 첨가하여 반응을 출발시킨다. 이에 의해 반응 당 20 μM PIP2 및 25 μM ATP가 수득된다.
4 ㎕ 적색 검출제 및 1.6 ㎕ 또는 2.0 ㎕ GST-GRP를 1 ㎖ 정지 완충액과 혼합함에 의해 정지/검출제 믹스를 제조하고, 이는 10 nM 프로브 및 70 mM GST-GRP를 생성한다. 20 ㎕의 정지/검출제 믹스를 각 웰에 첨가하여 반응을 정지시킨다. 적색 프로브 용액을 암실에서 유지하면서 30 내지 90 분 후에 플레이트를 판독한다. 0 시점에서, 정지/검출제 믹스를 기질 첨가 직전에 효소에 첨가한다. 추가의 대조군에서, 정지/검출제 믹스를 완충액(효소 없음) 및 기질에 첨가하거나, 완충액에만(기질 없음) 첨가한다. 풀링된(pooled) PI3K 제제는 0.25 mg/㎖의 단백질 농도를 가졌다. 추천된 반응물은 20 ㎕ 당 0.06 ㎕(0.015 ㎍/20 ㎕) 또는 0.01125 ㎍/15 ㎕ 또는 0.75 ㎍/㎖를 갖는다. 플레이트를 필터(탐라(Tamra))가 구비된 기계에서 판독한다. 단위는 mP이며, 효소가 없는 대조군은 약 190 내지 220 mP 단위로 판독된다. 완전 활성의 효소는 30 분 후 형광 분극을 70 내지 100 mP로 감소시킨다. 활성 화합물은 mP 값을 대조군의 반으로 또는 120 내지 150 mP 단위로 상승시킨다.
시험관 내 세포 배양물 성장 어세이 방법:
사용되는 인간 종양 세포주(cell line)는 전립선 라인 LNCap 및 PC3MM2, 유방 라인 MDA468, MCF7, 신장 라인 HTB44(A498), 결장 라인 HCT116 및 난소 라인 OVCAR3을 포함한다. 세포들을 96-웰 배양 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 후 1 일 째에, 억제제를 세포에 첨가하였다. 약물 처리 후 3일 째에, 생존 세포 밀도를, 잘 정립된 세포 증식 어세이인 염료 MTS의 (생존 세포에 의한) 대사적 전환에 의해 결정하였다. 상기 어세이는, 프로메가 코포레이션(위스컨신주 매디슨 소재)으로부터 구입한 어세이 키트를 사용하여 상기 키트에 제공된 프로토콜에 따라 수행되었다. MTS 어세이 결과는, 490 nm에서의 흡광율을 측정함에 의해 96-웰 플레이트 판독기에서 판독하였다. 동일한 배양물 플레이트에서 성장된 비히클-처리된 세포에 대한 대조군 성장의 %로서 각 처리의 효과를 계산하였다. 성장의 50 % 억제율을 나타낸 약물 농도를 IC50(㎍/㎖)으로 결정하였다.
하기 표 3은 상기 생물학적 어세이의 결과를 나타낸다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
본 발명의 구체적인 양태가 설명되고 기술되었지만, 다양한 다른 변경 및 개질이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 수행될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 설명되고 기술된 양태로 제한되지 않고, 첨부된 특허청구범위에 의해 포괄되는 모든 대상을 포함한다.
본 특허 문헌에 언급된 각각의 특허, 출원 및 인쇄된 공개 문헌, 예컨대 책은 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입되어 있다.

Claims (76)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure pct00145

    화학식 IIa
    Figure pct00146

    상기 식에서,
    het는 하나 이상의 산소 원자, 하나 이상의 질소 원자, 및 선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 가교된 헤테로바이사이클릴 기이고, 질소 원자 중 하나를 통해 티에노피리미딘일 또는 피라졸로피리미딘일 기에 연결되고;
    R20은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), NHC(O)(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)C(O)(C1-C2알킬), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C1-C4알콕시카보닐로부터 선택되고;
    t는 0 내지 16이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C8아실; C1-C8알콕시카보닐; C1-C8알킬카복시; -N-(C1-C6)알킬아미도; 하이드록실; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)NHNR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-C1-C6알킬; -NH(SO2)NH-C6-C14아릴; -NHC(S)-NR4R5; -NHC(=N-CN)-NR4R5; -NHC(=NR4)-NR4R5; -N=C(S-C1-C6알킬)(NH-C1-C6알킬); 또는 -N(H)-C(=N-(CN))-(O-C6-C14아릴)이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0 또는 1이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H; C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, -C7-C24아릴알킬, C1-C8아실, C1-C8알콕시카보닐, C1-C8알킬카복시, 할로, -C1-C8할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -S(O)2-헤테로사이클릴알킬, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클 또는 하이드록실로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C(O)NH-NH2, -C(O)NH-NH(C1-C6알킬), -C(O)NH-N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -C(O)NH-헤테로사이클, -SO2(C1-C6알킬), -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자에 의해 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -NH2로 선택적으로 치환되는 -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -알킬카복스아미도, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 -C(O)-헤테로사이클, 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클의 탄소 원자 중 2개 이하는 독립적으로 -N(R7)-, -O-, -C(O)- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
    각각의 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R6은 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -NH2, -알킬아미노 또는 -다이알킬아미노로 선택적으로 치환되는 -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C6-C10카보사이클; 바이사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴이고;
    R7은 수소; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 알킬아미노; 또는 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴아미노이고;
    단, m이 1보다 크면, 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 R1 기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 융합된 5 내지 7원 방향족 고리를 형성할 수 있고, 이때 융합된 고리의 탄소 원자 중 2개 이하는 -N=, -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s-로 대체될 수 있고;
    R2는 수소; 할로겐; C1-C8아실; 헤테로사이클; 헤테로사이클릴알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    R3은 수소; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C8아실; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C7-C24아릴알킬; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; C1-C6하이드록시알킬-; 알킬카복시; 알콕시카보닐; C1-C6퍼플루오로알킬; -S(O)s-C1-C6알킬(이때, -S(O)s-C1-C6알킬 중의 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); -S(O)s-아릴(이때, -S(O)s-아릴 중의 아릴은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6알콕시, -NH2, 하이드록실로 선택적으로 치환된 -알킬아미노, -다이알킬아미노, C1-C6알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클, -NH-N(C1-C6알킬)2, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클(이때, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌옥시 기로 대체되어 알킬렌옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 산소 원자를 함유하는 스피로 융합된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, C3-C8카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클은 1 내지 3개의 C1-C6알킬 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, 알킬카복시아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 카보사이클(이때, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, -C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, -C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
    R8은 수소; 할로겐; C1-C8아실; C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; C6-C14아릴; 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C8아실, -C6-C14아릴, 헤테로아릴, -S(O)2-C1-C6알킬, 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; 또는 헤테로아릴이고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템(이때, 페닐, 나프틸, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib 또는 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib
    Figure pct00147

    화학식 IIb
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    R30, R31, R32 및 R33은 각각 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C1-C4알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택되고;
    단, R30과 R32, R30과 R33, 또는 R31과 R32 중 하나는 함께 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2OCH2-, -CH2-NH-, -CH2CH2-NH-, -CH2NHCH2-, -CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH3)- 또는 -CH2N(CH3)CH2-이고, 이들에 결합된 2개의 탄소 원자와 함께 이들은 가교된 고리를 형성하고;
    이때, R30과 R32, R30과 R33, 또는 R31과 R32에 의해 형성된 가교된 고리는 할로겐, 하이드록실, 메틸, 또는 에틸로 선택적으로 치환되거나, 또는 하나의 CH2 기가 -C(O)-로 선택적으로 대체되고;
    기타 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00149

    화학식 II
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알콕시; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C8아실; C1-C8알콕시카보닐; C1-C8알킬카복시; -N-(C1-C6)알킬아미도; 하이드록실; NR4R5; -NHC(O)NR4R5; -NHC(O)OR6; -NH(SO2)NH-C1-C6알킬; -NH(SO2)NH-C6-C14아릴; -NHC(S)-NH-C1-C6알킬; -N=C(S-C1-C6알킬)(NH-C1-C6알킬); 또는 -N(H)-C(=N-(CN))-(O-C6-C14아릴)이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    o는 1 또는 2이고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    단, n 및 o 중 하나 이상은 1이어야만 하고; p 및 q의 합은 0보다 커야만 하고;
    r은 0 또는 1이고;
    각각의 R20 및 R21은 할로겐, 하이드록실, C1-C2알콕시, NH2, NH(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), NHC(O)(C1-C2알킬), N(C1-C2알킬)C(O)(C1-C2알킬), NHC(O)H, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C2알킬), -C(O)N(C1-C2알킬)(C1-C2알킬), CN, C(O)OH 및 C(O)OC1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 -H; C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, C7-C24아릴알킬, C1-C8아실, C1-C8알콕시카보닐, C1-C8알킬카복시, 할로, -C1-C8할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); 또는 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이때 헤테로사이클의 탄소 원자 중 2개 이하는 독립적으로 -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
    각각의 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
    R6은 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴이고;
    R7은 수소; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 알킬아미노; 또는 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아미노아릴이고;
    단, m이 2이면, 임의의 2개의 인접한 R1 기는 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 5원 내지 7원 방향족 고리를 형성하고, 이때 융합된 고리의 탄소 원자 중 2개 이하는 -N=, -N(R7)-, -O- 또는 -S(=O)s로 대체될 수 있고;
    R2는 수소; 할로겐; C1-C8아실; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C6알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; 또는 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    R3은 수소; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알케닐; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C2-C6알키닐; C1-C8아실; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C6-C14아릴; C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, -C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C7-C24아릴알킬; 할로겐, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴알킬; 하이드록실(C1-C6알킬)-; 알킬카복시; 알콕시카보닐; C1-C6퍼플루오로알킬; -S(O)s-C1-C6알킬(이때, -S(O)s-C1-C6알킬 중의 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); -S(O)s-아릴(이때, -S(O)s-아릴 중의 아릴은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C3-C8카보사이클(이때, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -아미노알킬, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 카보사이클(이때, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 바이사이클릭 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자는 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있다); C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 6 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 또는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 5 내지 14원 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템이고, 이때 페닐, 나프틸, 및 모노사이클릭 또는 바이사이클 고리 시스템은 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -C1-C6알킬카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)NR4R5, -NHC(O)OR6, -NH(SO2)NH-(C1-C6알킬) 또는 -NH(SO2)NH-C6-C14아릴인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)NR4R5인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5가 H인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    -NHC(O)NR4R5 기가 페닐 고리의 C4에 부착되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -N(C1-C3알킬)C(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)(C1-C6알킬), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬), -CN, 하이드록실, -C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -C(O)OH, -C1-C6알콕시카보닐, -C(O)C1-C6알킬, C6-C14아릴, 헤테로아릴 및 C3-C8카보사이클로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3이 1 내지 3개의 독립적으로 선택되는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3이 2,2,2-트라이플루오로에틸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R3이 선택적으로 치환된 피페리딘일인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R3이 선택적으로 치환된 피페리딘-4-일인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    피페리딘일 질소가 C1-C6알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴알킬, (C1-C9헤테로아릴)알킬-, C1-C8아실, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, S(O)s-C1-C6알킬, -S(O)s-아릴 또는 -알킬카복스아미도로 치환되는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C7-C14아릴알킬인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R3이 하나 이상의 고리 산소 원자를 함유하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-C8카보사이클이고, 이때 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자가 산소 원자로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자가 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    het가 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    t가 0인 화합물.
  24. 제 3 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    Ar이 페닐이 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  27. 제 25 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)NR4R5인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R5가 H인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    -NHC(O)NR4R5 기가 페닐 고리의 C4에 부착되는 화합물.
  30. 제 25 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)OR6인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    -NHC(O)OR6 기가 페닐 고리의 C4에 부착되는 화합물.
  32. 제 24 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)NR4R5인 화합물.
  33. 제 24 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)OR6인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    R6이 2-하이드록시에틸인 화합물.
  35. 제 24 항에 있어서,
    Ar이 인돌릴이고; m이 0, 1 또는 2이고; 상기 Ar이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  36. 제 24 항에 있어서,
    Ar이 피리딘일이고; m이 0, 1 또는 2이고; R1이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  37. 제 24 항에 있어서,
    Ar이 피리미딘일이고; m이 0, 1 또는 2이고; R1이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, C1-C6하이드록시알킬, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2, -알킬카복스아미도 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  38. 제 3 항에 있어서,
    n, o, p 및 q가 각각 1인 화합물.
  39. 제 4 항에 있어서,
    R3이 C3-C8카보사이클 또는 C5-C7카보사이클이고, 이때 이들 각각이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자가 산소 원자로 선택적으로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자가 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 화합물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R3이 C6카보사이클이고, 이때 카보사이클 고리의 1개의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  41. 제 4 항에 있어서,
    n, o, p 및 q가 각각 1이고; r이 0이고; R3이 C1-C6알킬, 할로, -할로알킬, 하이드록실, -C1-C6알콕시, -NH2, -알킬아미노, -다이알킬아미노, -COOH, -C1-C6알콕시카보닐, -(C1-C6알킬)카복실, -N-(C1-C6)알킬아미도, -C(O)NH2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 C5-C7카보사이클이고, 이때 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자가 산소 원자로 선택적으로 대체되어 옥소(=O) 치환기를 형성할 수 있고, 카보사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 수소 원자가 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고; R1이 -NHC(O)NR4R5, -NHC(O)OR6, -NH(SO2)NH-C1-C6알킬 또는 -NH(SO2)NH-C6-C14아릴이고; Ar이 페닐인 화합물.
  42. 제 3 항에 있어서,
    n, o, p 및 q가 각각 1이고; r이 0이고; R3이 C6카보사이클이고, 이때 카보사이클 고리의 1개의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 알킬렌다이옥시 기로 대체되어 알킬렌다이옥시 기가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 2개의 산소 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하고; R1이 -NHC(O)NR4R5이고; Ar이 페닐인 화합물.
  43. 3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
    1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    메틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    1-에틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
    1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
    3급-부틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린;
    4-{[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아미노}페놀;
    에틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-[6-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-{6-[4-({[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-{6-[4-({[3-(메틸아미노)프로필]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(1H-피라졸-5-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[3-(메틸아미노)프로필]우레아;
    1-메틸-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    메틸 {4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    3-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    에틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피페리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    1-[4-(1-{1-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]피페리딘-4-일}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]-3-메틸우레아;
    1-메틸-3-(4-{4-모폴린-4-일-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-메틸-3-[4-(1-{1-[(2-메틸피리딘-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]우레아;
    1-메틸-3-[4-(1-{1-[(4-메틸피리딘-3-일)카보닐]피페리딘-4-일}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]우레아;
    1-메틸-3-(4-{4-모폴린-4-일-1-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{1-[1-(2-메톡시벤조일)피페리딘-4-일]-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
    1-(4-{1-[1-(3-아세틸벤조일)피페리딘-4-일]-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-모폴린-4-일-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    2-[4-(6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일]아세트아미드;
    메틸 4-(6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-모폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    이소프로필 4-[6-{4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    3-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
    1-에틸-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아;
    1-{4-[1-벤질-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린;
    1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-(4-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아; 및
    2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  44. 메틸 4-[6-{4-[(에톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-메톡시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-아미노에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[2-(다이메틸아미노)에톡시]카보닐}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에톡시)카보닐]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-모폴린-4-일에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]카보닐}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[(메톡시카보닐)아미노]페닐}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    3-하이드록시프로필 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-에틸우레아;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-플루오로에틸)우레아;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    2,2,2-트라이플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    2-플루오로에틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    2-({4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}아미노)에탄올;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    메틸 {4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    메틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    3-하이드록시프로필 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    2,3-다이하이드록시프로필 {4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-이소프로필-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[1-(4,4-다이메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(1,5-다이옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(3,3-다이메틸-1,5-다이옥사스피로[5.5]운데크-9-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
    메틸 (4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-에틸우레아;
    1-사이클로프로필-3-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
    1-(4-{1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    메틸 4-{6-[4-({[4-(하이드록시메틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[4-(2-하이드록시에틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-아미노에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[2-(다이메틸아미노)에틸]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[3-(하이드록시메틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[2-(하이드록시메틸)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    1-(2-아미노에틸)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(메틸아미노)에틸]우레아;
    1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(3-아미노프로필)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(2-모폴린-4-일에틸)우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
    1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-메톡시페닐)우레아;
    1-(4-클로로페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-메틸페닐)우레아;
    1-(4-사이아노페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시프로필 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    메틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
    1-{4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
    2-[6-(4-아미노페닐)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에탄올;
    에틸 {4-[1-(2-하이드록시에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-사이클로프로필우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
    1-{4-[1-(2-사이아노에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}우레아;
    1-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]우레아;
    1-사이클로헥실-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아;
    1-(시스-4-아미노사이클로헥실)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(트랜스-4-아미노사이클로헥실)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(4-아미노페닐)-3-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(메틸설포닐)페닐]우레아;
    1-{4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[(2-피페리딘-1-일에틸)설포닐]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-[4-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-모폴린-4-일페닐)우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(하이드록시메틸)페닐]우레아;
    1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    3-아미노벤질 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-[3-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    3-(다이메틸아미노)페닐 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-[3-(다이메틸아미노)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    N~2~,N~2~-다이메틸-N-{4-[({4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]페닐}글리신아미드;
    N-{4-[({4-[1-메틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]페닐}아세트아미드;
    1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-메틸-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]우레아;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N~2~-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)글리신아미드;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N~3~-({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)-베타-알라닌아미드;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피롤리딘-1-일페닐)우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-하이드록시에톡시)페닐]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(2-하이드록시에톡시)피리딘-3-일]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(2-모폴린-4-일에톡시)피리딘-3-일]우레아;
    1-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    4-[({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아미드;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]우레아;
    1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    4-[({4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
    2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-메틸-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-모폴린-4-일페닐)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(6-모폴린-4-일피리딘-3-일)-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    4-[({4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]벤즈아미드;
    4-[({4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바모일)아미노]-N-피롤리딘-1-일벤즈아미드;
    1-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
    1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    2-하이드록시에틸 (4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-사이클로프로필-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    1-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
    1-에틸-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-사이클로프로필-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(2-하이드록시에틸)-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    2-하이드록시에틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
    1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
    1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    메틸 (4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-메틸-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-피롤리딘-1-일사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-피롤리딘-1-일사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-(4-{1-[4-(2,2-다이메틸하이드라지노)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-{4-[(2-하이드록시에틸)아미노]사이클로헥실}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    1-{4-[(2,2-다이메틸하이드라지노)카보닐]페닐}-3-(4-{1-[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-{4-[4-(9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[4-(7-폼일-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-{4-[4-(7-아세틸-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    3급-부틸 7-[6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-9-옥사-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트;
    1-메틸-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    2-하이드록시에틸 (4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-(4-{4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피롤리딘-1-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-비닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[3-(1,2-다이하이드록시에틸)-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-3-폼일-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-(4-{1-에틸-3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-하이드록시에톡시)카보닐]아미노}페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[(메틸카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[(에틸카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-(4-{[(2-플루오로에틸)카바모일]아미노}페닐)-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[(사이클로프로필카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(페닐카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(피리딘-3-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-{4-[(피리딘-4-일카바모일)아미노]페닐}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]카바모일}아미노)페닐]-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-(4-{[(4-피페라진-1-일페닐)카바모일]아미노}페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-{6-[4-({[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]카바모일}아미노)페닐]-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일}피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[({4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    메틸 4-[6-{4-[({4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}카바모일)아미노]페닐}-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    2-하이드록시에틸 (4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-에틸-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-사이클로프로필-3-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-(4-{1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-페닐우레아;
    4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]아닐린;
    메틸 {4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    메틸 {4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    3-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페놀;
    2-하이드록시에틸 (4-{4-[(6R)-6-하이드록시-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)카바메이트;
    1-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    3-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페놀;
    1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[1-(1,3-다이옥산-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-메틸-3-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아;
    1-{4-[4-(6-하이드록시-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-{4-[4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[4-(6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-(4-피페라진-1-일페닐)우레아;
    6-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-{4-[3-브로모-1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아; 및
    1-{4-[1-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 1-메틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-에틸-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-(2-플루오로에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-(2-하이드록시에틸)-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아닐린;
    N-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}아세트아미드;
    메틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}카바메이트;
    3-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀;
    4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀;
    2-(1H-인돌-5-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘;
    5-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리딘-2-아민;
    5-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민; 및
    4-{[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]아미노}페놀
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  46. 1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-메틸-3-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)우레아;
    1-사이클로프로필-3-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)우레아;
    2,2-다이메틸-N-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)하이드라진카복스아미드;
    1-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)-3-피리딘-3-일우레아;
    1-(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아;
    4-{[(4-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}페닐)카바모일]아미노}벤즈아미드;
    1-메틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-에틸-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}우레아;
    1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-페닐우레아;
    1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아; 및
    1-{4-[6-{[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸}-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  47. 1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아;
    1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]우레아;
    1-{4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-(4-에톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-프로폭시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(4-프로폭시사이클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-(4-에톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-사이클로부틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아;
    1-사이클로펜틸-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-에틸-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-페닐우레아;
    3급-부틸 9-(6-(4-((2-하이드록시에톡시)카보닐아미노)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트;
    2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
    1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시에틸 {4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}우레아;
    1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-(시스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-사이클로펜틸-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아;
    1-(4-(4-(3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]우레아;
    1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-3-일우레아;
    1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]우레아;
    2-하이드록시에틸 4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
    2-하이드록시에틸 4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
    1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[(다이메틸아미노)메틸]페닐}-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-사이클로프로필-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    2-하이드록시에틸 4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트;
    3급-부틸 9-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트;
    1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-메틸우레아;
    1-(4-{[2-(다이메틸아미노)에틸]아미노}페닐)-3-{4-[1-에틸-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아;
    1-사이클로부틸-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아;
    1-{4-[1-에틸-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아;
    1-(4-(4-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아;
    1-(4-(4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아;
    1-(4-(4-(3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레아; 및
    3급-부틸 9-(6-(4-(3-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)우레이도)페닐)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-카복실레이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 화합물 1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-메틸우레아.
  49. 화합물 1-{4-[1-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아.
  50. 화합물 1-(4-{4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[(5r,8r)-1-옥사스피로[4.5]데크-8-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)-3-피리딘-4-일우레아.
  51. 화합물 1-사이클로프로필-3-(4-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}페닐)우레아.
  52. 화합물 1-{4-[1-(2-플루오로에틸)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아.
  53. 화합물 1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아.
  54. 화합물 1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아.
  55. 화합물 1-{4-[2-(다이메틸아미노)에톡시]페닐}-3-{4-[4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}우레아.
  56. 화합물 2-하이드록시에틸 {4-[4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}카바메이트.
  57. 화합물 1-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐}-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]우레아.
  58. 화합물 1-사이클로프로필-3-{4-[1-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일J페닐}우레아.
  59. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  60. 제 59 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체가 경구 투여에 적합한 조성물로서, 경구 투여 형태를 포함하는 조성물.
  61. 제 1 항에 따른 화합물;
    토포이소머라제 I 억제제(topoisomerase I inhibitor), 프로카바진(procarbazine), 데카바진(dacarbazine), 젬시타빈(gemcitabine), 캐페시타빈(capecitabine), 메쏘트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), 탁소테르(taxotere), 머캡토푸린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 사이타라빈(cytarabine), 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide), 이포스프아미드(ifosfamide), 나이트로소우레아(nitrosourea), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 마이토마이신(mitomycin), 데카바진(dacarbazine), 프로카비진(procarbizine), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 캠파쎄신(campathecin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 플리카마이신(plicamycin), 미톡산트론(mitoxantrone), L-아스파라기나제(L-asparaginase), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 도세탁셀(docetaxel), 팍클리탁셀(paclitaxel), 레우코보린(leucovorin), 레바미솔(levamisole), 이리노테칸(irinotecan), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포사이드(etoposide), 질소 머스타드, BCNU, 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈오렐빈(vinorelbine), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 이마티니브 메실레이트(imatinib mesylate), 아바스틴(Avastin)(베바시주마브(bevacizumab)), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine), 토포테칸(topotecan), 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴(tyrphostin), 허비마이신(herbimycin) A, 제니스테인, 에르브스타틴(erbstatin), 라벤더스틴(lavendustin) A, 하이드록시진(hydroxyzine), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b 및 나탈리주마브(natalizumab)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 조성물.
  62. 제 61 항에 있어서,
    제 2 화합물이 아바스틴인 조성물.
  63. 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K)-관련 질환의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 PI3K-관련 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 PI3K-관련 질환의 치료 방법.
  64. 제 63 항에 있어서,
    PI3K-관련 질환이 재협착증, 죽상동맥경화증, 골 질환, 관절염, 당뇨병성 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 면역 질환, 췌장염, 신장 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  65. 제 64 항에 있어서,
    PI3K-관련 질환이 암인 치료 방법.
  66. 제 65 항에 있어서,
    암이 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  67. 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)-관련 질환의 치료에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 mTOR-관련 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 mTOR-관련 질환의 치료 방법.
  68. 제 67 항에 있어서,
    mTOR-관련 질환이 재협착증, 죽상동맥경화증, 골 질환, 관절염, 당뇨병성 망막병증, 건선, 양성 전립선 비대증, 염증, 혈관신생, 면역 질환, 췌장염, 신장 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  69. 제 68 항에 있어서,
    mTOR-관련 질환이 암인 치료 방법.
  70. 제 69 항에 있어서,
    암이 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  71. 백혈병, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 위암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료 방법으로서, 상기 암의 치료에 효과적인 양의 제 62 항에 따른 조성물을 상기 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  72. mTOR의 억제에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 mTOR의 억제가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 mTOR을 억제하는 방법.
  73. PI3K의 억제에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 PI3K의 억제가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 PI3K를 억제하는 방법.
  74. mTOR 및 PI3K 둘다의 억제에 효과적인 양의 제 1 항에 따른 화합물을 mTOR 및 PI3K 둘다의 억제가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 mTOR 및 PI3K 둘다를 억제하는 방법.
  75. (a) 화학식 (R20)t-het-H의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar(OH)2의 보론산, 화학식 (R1)m-Ar(OC(CH3)2-)2의 보론산 피나콜 에스터 또는 화학식 (R1)m-Ar(OC1-C6알킬)2의 보론산 에스터와 반응시켜 하기 화학식 XV 또는 XVI의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (c) 화학식 XIII 또는 XIV의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법:
    화학식 IV
    Figure pct00151

    화학식 XII
    Figure pct00152

    화학식 XIII
    Figure pct00153

    화학식 XIV
    Figure pct00154

    화학식 XV
    Figure pct00155

    화학식 XVI
    Figure pct00156

    화학식 XVII
    Figure pct00157

    화학식 XVIII
    Figure pct00158

    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    het, R1, R2, R3, R8, R20, m, r, t 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  76. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar(OH)2의 보론산, 화학식 (R1)m-Ar(OC(CH3)2-)2의 보론산 피나콜 에스터 또는 화학식 (R1)m-Ar(OC1-C6알킬)2의 보론산 에스터와 반응시켜 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (c) 화학식 VI 또는 VII의 화합물을 화학식 (R1)m-Ar-NH2의 아민과 반응시켜 하기 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제 3 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법:
    화학식 III
    Figure pct00159

    화학식 IV
    Figure pct00160

    화학식 V
    Figure pct00161

    화학식 VI
    Figure pct00162

    화학식 VII
    Figure pct00163

    화학식 VIII
    Figure pct00164

    화학식 IX
    Figure pct00165

    화학식 X
    Figure pct00166

    화학식 XI
    Figure pct00167

    상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    R1, R2, R3, R20, R21, m, n, o, p, q 및 Ar은 제 3 항에서 정의된 바와 같다.
KR1020107010683A 2007-10-16 2008-10-15 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도 KR20100083170A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98033207P 2007-10-16 2007-10-16
US60/980,332 2007-10-16
US2759508P 2008-02-11 2008-02-11
US61/027,595 2008-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100083170A true KR20100083170A (ko) 2010-07-21

Family

ID=40345078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010683A KR20100083170A (ko) 2007-10-16 2008-10-15 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8129371B2 (ko)
EP (1) EP2212333A1 (ko)
JP (1) JP2011500702A (ko)
KR (1) KR20100083170A (ko)
CN (1) CN101883774A (ko)
AP (1) AP2010005234A0 (ko)
AR (1) AR068898A1 (ko)
AU (1) AU2008312631A1 (ko)
BR (1) BRPI0817681A2 (ko)
CA (1) CA2702838A1 (ko)
CL (1) CL2008003061A1 (ko)
CO (1) CO6321257A2 (ko)
CR (1) CR11373A (ko)
DO (1) DOP2010000118A (ko)
EA (1) EA201000484A1 (ko)
EC (1) ECSP10010112A (ko)
IL (1) IL205109A0 (ko)
MA (1) MA31884B1 (ko)
MX (1) MX2010004260A (ko)
NI (1) NI201000060A (ko)
PA (1) PA8799101A1 (ko)
PE (1) PE20091384A1 (ko)
TN (1) TN2010000171A1 (ko)
TW (1) TW200922593A (ko)
WO (1) WO2009052145A1 (ko)
ZA (1) ZA201003430B (ko)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998010381A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Intertrust Technologies Corp. Trusted infrastructure support systems, methods and techniques for secure electronic commerce, electronic transactions, commerce process control and automation, distributed computing, and rights management
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
CA2616395C (en) 2005-07-25 2016-10-04 Trubion Pharmaceuticals B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules
EP3805269A1 (en) 2006-06-12 2021-04-14 Aptevo Research and Development LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
KR20110013391A (ko) 2008-04-11 2011-02-09 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 Ｃｄ37 면역치료제 및 이작용성 화학치료제와 이의 병용물
TW201004963A (en) * 2008-07-03 2010-02-01 Targacept Inc Derivatives of oxabispidine as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
BRPI0911688A2 (pt) * 2008-07-31 2015-07-28 Genentech Inc "compostos de pirimidina, composições e métodos de uso"
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
SG10201900514RA (en) 2008-10-22 2019-02-27 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
EA024252B1 (ru) 2009-01-08 2016-08-31 Кьюрис, Инк. Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназ с цинксвязывающей группой
WO2010120998A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc Pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
KR20130026364A (ko) * 2009-05-27 2013-03-13 제넨테크, 인크. Ｐ110 델타에 대해 선택적인 비시클릭 피리미딘 ｐｉ3ｋ 억제제 화합물 및 사용 방법
EP2445346A4 (en) * 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US20110021515A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihyrofuropyrmindine compounds
KR101147550B1 (ko) * 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
BR112012011147A2 (pt) * 2009-11-12 2021-09-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Composto, composição farmacêutica e uso de um composto.
BR112012011188A2 (pt) * 2009-11-12 2021-06-29 F.Hoffmann - La Roche Ag ''composto,composição farmacêutica e uso de um composto"
WO2011078795A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-30 S*Bio Pte Ltd Bridged morpholino substituted purines
US9227971B2 (en) 2010-01-19 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as mTOR inhibitors
BR112012019459A2 (pt) 2010-02-03 2017-10-17 Signal Pharm Llc identificação de mutação de lkb1 como um biomarcador preditivo para sensibilidade para inibidores de tor quinase.
CA2793778A1 (en) 2010-04-05 2011-11-13 Wyeth Llc Biomarkers for p13k-driven cancer
WO2011146336A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
ES2986590T3 (es) 2010-06-14 2024-11-12 Scripps Research Inst Reprogramación de células hacia un nuevo destino
JP2013544829A (ja) * 2010-11-24 2013-12-19 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾオキサゼピンおよびその使用と製造方法
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012099581A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrofuropyrimidine compounds
JP2014524240A (ja) 2011-08-03 2014-09-22 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｌｋｂ１の状態についての予測バイオマーカーとしての、遺伝子発現プロファイルの同定
FR2985257B1 (fr) * 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CN104080789B (zh) * 2012-01-31 2016-05-11 南京奥昭生物科技有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
US9499561B2 (en) 2012-04-10 2016-11-22 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound, and preparation method, intermediate, composition, and uses thereof
CN103374021B (zh) * 2012-04-21 2015-10-28 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的吡啶并嘧啶类HDAC和mTOR抑制剂
KR20160027217A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
CN103450204B (zh) * 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
KR20160002792A (ko) 2013-04-17 2016-01-08 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 n-(3-(5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴아미드를 포함하는 병용 요법
EP2986321A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
BR112015026257B1 (pt) 2013-04-17 2022-12-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit
NZ629411A (en) 2013-04-17 2017-06-30 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
NZ629332A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
JP2016516815A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンに関する医薬製剤、プロセス、固形形態、及び使用方法
WO2014172436A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
CA3143529A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions 0f 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
JP2017511367A (ja) 2014-04-16 2017-04-20 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー １−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン及び共形成物を含む固体形態、その組成物及び使用方法
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
TN2016000503A1 (en) 2014-05-14 2018-04-04 Pfizer Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3699181B1 (en) 2014-11-16 2023-03-01 Array Biopharma, Inc. Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
PE20171514A1 (es) 2015-02-20 2017-10-20 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
JP7002446B2 (ja) 2015-09-21 2022-03-04 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー Ｃｄ３結合ポリペプチド
KR20180102544A (ko) 2015-10-26 2018-09-17 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코퍼레이트 Trk 억제제-내성 암에서의 점 돌연변이 및 이의 관련 방법
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
ES2987474T3 (es) 2016-04-04 2024-11-15 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-IL)-pirazolo[1,5-A]pirimidin-3-IL)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
RU2745953C2 (ru) 2016-05-18 2021-04-05 Локсо Онколоджи, Инк. Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN110996955A (zh) 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHY RESIN WITH LIGAND MIXED MODE ANIONIC / HYDROPHOBIC EXCHANGE
CN108358949A (zh) * 2018-03-01 2018-08-03 南京法恩化学有限公司 一种2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备方法
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
CN110850012B (zh) * 2018-08-21 2022-07-08 四川弘远药业有限公司 一种1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐及其有关物质的检测方法
JP2022519317A (ja) * 2019-02-06 2022-03-22 ベンセラ，インコーポレイティド 局所ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤
CN111646995B (zh) * 2019-03-04 2023-03-21 四川大学 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN109824701B (zh) * 2019-03-26 2021-08-13 武汉工程大学 一种吡啶并噻唑类化合物及其制备方法和应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP3800188A1 (en) 2019-10-02 2021-04-07 Bayer AG Substituted pyrazolopyrimidines as irak4 inhibitors
CN115835908A (zh) 2019-10-14 2023-03-21 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CN113278015B (zh) * 2021-05-31 2022-05-13 云南大学 一种荧光探针及其制备方法和应用
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3649395B2 (ja) 2000-04-27 2005-05-18 山之内製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2702838A1 (en) 2009-04-23
BRPI0817681A2 (pt) 2015-04-14
WO2009052145A1 (en) 2009-04-23
CN101883774A (zh) 2010-11-10
CL2008003061A1 (es) 2009-01-09
MA31884B1 (fr) 2010-12-01
CR11373A (es) 2010-05-03
AU2008312631A1 (en) 2009-04-23
IL205109A0 (en) 2010-11-30
JP2011500702A (ja) 2011-01-06
US20090098086A1 (en) 2009-04-16
EA201000484A1 (ru) 2010-12-30
PA8799101A1 (es) 2009-05-15
DOP2010000118A (es) 2010-06-30
AR068898A1 (es) 2009-12-16
PE20091384A1 (es) 2009-09-09
AP2010005234A0 (en) 2010-04-30
ZA201003430B (en) 2011-02-23
MX2010004260A (es) 2010-04-30
US8129371B2 (en) 2012-03-06
ECSP10010112A (es) 2010-08-31
TN2010000171A1 (fr) 2011-11-11
CO6321257A2 (es) 2011-09-20
NI201000060A (es) 2010-10-04
TW200922593A (en) 2009-06-01
EP2212333A1 (en) 2010-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8129371B2 (en) Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
US20090181963A1 (en) 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
JP5766820B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
KR101331341B1 (ko) Ｐｉ３ 키나제 및 ｍｔｏｒ 억제제로서의 트리아진 화합물
US20080234262A1 (en) Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20090192176A1 (en) 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
US20090149458A1 (en) PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PI3 KINASE AND mTOR KINASE INHIBITORS
US20090298820A1 (en) 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010120994A2 (en) Ureidoaryl-and carbamoylaryl-morpholino- pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
AU2005260077A1 (en) Furanopyrimidines
US20100015141A1 (en) 4-phenoxy-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and n-aryl-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010120996A1 (en) 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
TW202411229A (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
US20100003250A1 (en) (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
JP5649643B2 (ja) ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
US20090192147A1 (en) [a]-FUSED INDOLE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
JP6339564B2 (ja) 抗マラリア剤としてのピリミジノン誘導体
KR20140125389A (ko) Mtor-저해제로서 피리미도옥사조신 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20100514

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20111130

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20120328

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20111130

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I