[go: up one dir, main page]

RS61089B1 - Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr - Google Patents

Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr

Info

Publication number
RS61089B1
RS61089B1 RS20201398A RSP20201398A RS61089B1 RS 61089 B1 RS61089 B1 RS 61089B1 RS 20201398 A RS20201398 A RS 20201398A RS P20201398 A RSP20201398 A RS P20201398A RS 61089 B1 RS61089 B1 RS 61089B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dimethoxyphenyl
tetrahydro
pyrido
pyrrolo
methyl
Prior art date
Application number
RS20201398A
Other languages
English (en)
Inventor
Liangxing Wu
Colin Zhang
Chunhong He
Yaping Sun
Liang Lu
Ding-Quan Qian
Meizhong Xu
Jincong Zhuo
Wenqing Yao
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49486650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61089(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Publication of RS61089B1 publication Critical patent/RS61089B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na triciklična jedinjenja koji su inhibitori jednog ili više FGFR enzima za upotrebu u lečenju fibroznih bolesti.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Receptori fibroblastnog faktora rasta (FGFR) su receptori tirozin kinaza koje se vezuju za ligande fibroblastnog faktora rasta (FGF). Postoji četiri FGFR proteina (FGFR 1-4) koji su sposobni za vezivanje liganada i uključeni su u regulaciju mnogih fizioloških procesa uključujući razvoj tkiva, angiogenezu, zarastanje rana i regulaciju metabolizma. Nakon vezivanja liganda, receptori se podvrgavaju dimerizaciji i fosforilaciji što dovodi do stimulacije aktivnosti proteina kinaze i jačanja mnogih unutarćelijskih “docking” proteina (receptor na membrani grubog endoplazmatičnog retikuluma koji se specifično vezuje za signalne čestice). Ove interakcije olakšavaju aktivaciju niza intraćelijskih puteva signala, uključujući Ras-MAPK, AKT-PI3K i fosfolipazu C koja je važna za rast ćelija, proliferaciju i preživljavanje (Reviewed in Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). Abnormalna aktivacija ovih puteva ogleda se ili u prevelikoj ekspresiji FGF liganada ili FGRF ili aktiviranjem mutacija u FGFR-u pri čemu može da dođe do razvoja tumora, progresije i otpornosti na konvencionalne terapije protiv kancera. Kod humanih kancera, promene gena uključuju amplifikaciju gena, translokacije hromozoma i somatske mutacije koje dovode do aktivacije receptora nezavisnih od liganada su opisane ovde. Velika skala DNK sekvenciranja na hiljade uzoraka tumora otkrila je da su komponnte FGFR putanje među najčešće mutiranim kod humanih kancera. Mnoge od ovih aktiviranih mutacija su identične mutacijama populacije ćelija (eng. germline) koje dovode do sindroma skeletne displazije. Mehanizmi koji dovode do izmenjenih signala zavisnih od liganada kod bolesti ljudi uključuju preveliku ekspresiju FGF-a i promene u FGFR spajanju koji dovode do receptora sa više različitih sposobnosti vezivanja za ligande (Reviewed in Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010). Prema tome, razvijanje inhibitora koji ciljaju FGFR može biti korisno u kliničkim čečenjima bolesti koji imaju povećane FGF ili FGFR aktivnosti.
[0003] Tipovi kancera koji obuhvataju FGF/FGFR, uključuju, ali nisu ograničeni na njih: karcinome (npr. bešike, dojke, cervikalni, kolorektalni, endometrijalni, želuca, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, jajnika, prostate); hematopoetske malignosti (npr. multipla mijelom, hronični limfocitni limfom, T-ćelijska leukemija, akutna mijeloidna leukemija, ne-Hodgkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme i Waldenstromova makroglubulinemija); i druge neoplazme (npr. glioblastoma, melanoma i rabdosarkoma). Kao dodatna uloga onkogenih neoplazmi, FGFR aktivacija takođe je uključena u skeletne i hondrocitne poremećaje koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, ahondroplaziju i craniosynostosis sindrome.
[0004] WO2006/124731 i WO 2007/134259 opisuju neka triciklična jedinjanja koja su inhibitori protein kinaza. Postoji stalna potreba za razvojem novih lekova za lečenje kancera i drugih bolesti i FGFR inhibitori koji su ovde opisani pomažu u rešavanju ove potrebe.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak usmeren je na jedinjenje za upotrebu u lečenju fibroznih bolesti, a jedinjenje ima formulu II:
ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su promenjivi konstituenti definisani ispod.
DETALJAN OPIS
[0006] Predmetni pronalazak vezan je za FGFR inhibitor koji je jedinjenje formule II:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju fibroznih bolesti, gde:
W je NR<9>;
X je CR<15>ili N;
R<1>je H, NR<A>R<B>, halo i C1-3alkil;
R<2>i R<3>svaki je nezavisno izabran kao H, CN, C(O)NR<c>R<d>i C1-7alkil, gde je pomenuti C1-7alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, OR<a>, CN, NR<c>R<d>i C(O)NR<c>R<d>;
ili R<2>i R<3>zajedno za ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju 3-7 člani cikloalkil prsten ili 4-7 člani heterocikloalkil prsten, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>i NR<c>C(O)OR<a>;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>svaki je nezavisno izabran kao H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>; gde su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroarili i 4-10 člani heterocikloalkili, gde je svaki je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<9>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>;
svaki R<9a>je nezavisno izabran od Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>NR<c2>R<d2>NR<c2>C(O)R<b2>NR<c2>C(O)OR<a2>NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>NR<c2>S(O)R<b2>NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NRc<2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=-NR<e2>)NR<c2>R<d2>NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>NR<c2>S(O)R<b2>NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i 5(O)2NR<c2>R<d2>;
R<10>je izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>OC(O)R<b3>OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>NR<c3>C(O)OR<a3>NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>C(=NR<e3>)R<b3>Cl(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>NR<c3>C(=NR<e3>)R<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<10a>;
R<15>je nezavisno izabran kao H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<a3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao R<10a>;
svaki R<10a>je nezavisno izabran kao Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<33>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<a3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>;
svako R<A>i R<B>je nezavisno izabrano kao H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4 alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde su pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi;
svaki Cy<1>i Cy<2>je nezavisno izabrano kao C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>,R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a5>, R<b5>, R<c5>i R<d5>nezavisno je izabran kao H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4 alkil, gde su pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10člani heteroaril, 4-10člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10člani heteroaril)-C1-4alkil i (4-10člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, 0C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde su pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NRe6)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NRC<6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde su pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono su supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde su pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7člani heterocikloalkil, C6-10aril i 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani pomoću 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>i S(O)2NR<c6>R<d6>;
svaki R<e1>, R<e2>, R<e3>i R<e5>nezavisno je izabrano kao H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>;
svako R<a6>, R<b6>, R<c6>i R<d6>nezavisno je izabrano kao H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil, gde su pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil i C2-4alkinil svaki opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4 alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi;
ili svaki R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-očlanu heterocikloalkil grupu opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4 alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil i C1-4haloalkoksi; i
svako R<e6>je nezavisno izabrano kao H, C1-4alkil i CN.
[0007] U nekim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na FGFR inhibitor koji je jedinjenje formule II
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju fibrozne bolesti, gde
W je NR<9>;
X je CR<15>ili N;
R<1>je H, NR<A>R<B>, halo, ili C1-3alkil;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani između H, CN, C(O)NR<c>R<d>, i C1-7alkil, gde pomenuti C1-7alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, OR<a>, CN, NR<c>R<d>, i C(O)NR<c>R<d>; ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-7 člani cikloalkil prsten ili 4-7 člani heterocikloalkilni prsten , svaki opciono susptitusian sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, i NR<c>C(O)OR<a>;
R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 3-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<9>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (3-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (3-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>;
svaki R<9a>je nezavisno izabran od Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>;
R<10>je izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)R<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<10a>;
R<15>je izabran između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)R<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 3-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<10a>;
svaki R<10a>je nezavisno izabran od Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i 5(O)2NR<c3>R<d3>;
R<A>i R<B>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil,C3-10cikloalkilC1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (3-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (3-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ilir 3 supstituenata nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
Cy<1>i Cy<2>su svaki nezavisno izabrani između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 3-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 3-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>NR<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani het-eroaril)-C1-4alkil, i (3-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (3-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji od R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ilir 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>,NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>,
1
NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 3-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NRC<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
svaki R<e1>, R<e2>, R<e3>, i R<e5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>;
svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono susptituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i svaki R<e6>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, i CN.
[0008] U nekim izvodjenjima,
svaki R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>nezavisno je izabran kao H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>; gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>;
R<9>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>;
svaki R<9a>je nezavisno izabran od Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i 5(O)2NR<c2>R<d2>;
R<10>je izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=)NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>s(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<10a>;
R<15>je izabran između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<10a>;
svaki R<10a>je nezavisno izabran od Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>;
R<A>i R<B>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil,C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
Cy<1>i Cy<2>su svaki nezavisno izabrani između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, C(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<5c>(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>;
Svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3>, R<c3>, R<d3>, R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, ili S(O)2NR<c6>R<d6>;
Ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C<3>-7 cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil,
1
4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>;
ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>,S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<e1>, R<e2>, R<e3>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>;
svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
ili bilo koji R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i svaki R<e6>je nezavisno izabran od H, C1-4alkil, i CN.
[0009] U nekim izvodjenjima, W je NR<9>.
[0010] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkilC1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>.
[0011] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 R<9a>.
[0012] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa R<9a>.
[0013] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, ili (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>.
[0014] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil, svaki opciono supstituisan sa sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od R<9a>.
[0015] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil, svaki opciono supstituisan sa sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>.
[0016] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH, C3-10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil.
[0017] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil.
[0018] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 3-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil.
[0019] U nekim izvođenjima, R<9>je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil.
[0020] U nekim izvođenjima, R<9>je C1-6alkil.
[0021] U nekim izvođenjima, R<9>je metil.
[0022] U nekim izvođenjima, R<9>je fenil opciono supstituisan sa sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>.
[0023] U nekim izvođenjima, R<9>je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>.
[0024] U nekim izvođenjima, R<9>je piridil opciono supstituisan sa sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>.
[0025] U nekim izvođenjima, R<9>je piridil.
[0026] U nekim izvodjenjima, svaki R<2>i R<3>nezavisno je izabran kao H, CN, C(O)NR<c>R<d>i C1-7alkil, gde je pomenuti C1-7alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, OR<a>, CN, NR<c>R<d>i C(O)NR<c>R<d>.
[0027] U nekim izvodjenjima, svako R<2>i R<3>je H.
1
[0028] U nekim izvodjenjima, svako R<1>, R<2>i R<3>je H.
[0029] U nekim izvođenjima, svako R<1>, R<2>, R<3>, R<12>, i R<13>je H.
[0030]U nekim izvodjenjima, svako R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>je nezavisno izabrano kao H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>; gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>i S(O)2NR<c1>R<d1>.
[0031] U nekim izvodjenjima, barem jedno od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>je različito od H.
[0032] U nekim izvodjenjima, barem dva od R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su različita od H.
[0033] U nekim izvodjenjima, svaki R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>nezavisno je izabran kao H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN i OR<a1>.
[0034] U nekim izvodjenjima, svako R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>nezavisno je izabrano kao H, halo i metoksi.
[0035] U nekim izvodjenjima, R<5>i R<7>su oba metoksi i svako R<4>, R<6>i R<8>je nezavisno izabrano kao H i halo.
[0036] U nekim izvodjenjima, R<4>je halo, R<5>je metoksi, R<6>je H, R<7>je metoksi, i R<8>je halo.
[0037] U nekim izvodjenjima, R<15>je nezavisno izabrano kao H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10člani heteroaril, 4-10člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10člani heteroaril i 4-10člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao R<10a>.
[0038] U nekim izvodjenjima, jedinjenje ima formulu II.
[0039] U nekim izvodjenjima, jedinjenje ima formulu II
1
[0040] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, W je NR<9>.
[0041] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, X je CR<15>.
[0042] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, X je CH.
[0043] U nekim izvodjenjima, R<15>je H ili 5-10člani heteroaril opciono supstituisan C1-6alkilom.
[0044] U nekim izvodjenjima, R<10>je C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN ili C(O)NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10člani heteroaril i 4-10člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0045] U nekim izvodjenjima, R<10>je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN ili C(O)NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C1-6alkil, C2-6alkenil i C2-6alkinil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>i S(O)2NR<c3>R<d3>.
[0046] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN ili C(O)NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 3-10člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao R<10>.
[0047] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN ili C(O)NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih kao R<10a>.
[0048] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je metil, etil, fenil, pirazolil, piperidinil, tetrahidropiridinil, CN ili C(O)NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih metil, etil, fenil, pirazolil, piperidinil i tetrahidropiridinil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, NR<c3>R<d3>i C1-6alkil opciono supstituisan sa OR<a3>.
1
[0049] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je fenil, pirazolil, piperidinil, tetrahidropiridinil, CN ili C(O)NR<c3>R<d3>, gde je svaki od pomenutih fenil, pirazolil, piperidinil i tetrahidropiridinil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>i C1-6alkil opciono supstituisanih sa OR<a3>.
[0050] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je (4-metilpiperazin-1-il)fenil, 1-metil 1H-pirazolil, 1-(2-hidroksietil)-1H-pirazolil, metilaminokarbonil, cijano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1-metilpiperidin-4-il, dimetilaminokarbonil, (3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil, (3-hidroksipirolidin-1-il)karbonil, (4-metilpiperazin-1-il) karbonil, ciklopropilaminokarbonil, (3-cijanopirolidin-1-il)karbonil, (3-hidroksipiperidin-1-il)karbonil, tetrahidro-2H-piran-4-il, (4-metilpiperazin-1-il)karbonil, morfolin-4-ilkarbonil ili (4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil.
[0051] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je (4-metilpiperazin-1-il)fenil, 1-metil-1H-pirazolil, 1-(2-hidroksietil)-1H-pirazolil, metilaminokarbonil, cijano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1-metilpiperidin-4-il, dimetilaminokarbonil, (3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil, (3-hidroksipirolidin-1-il)karbonil, (4-metilpiperazin-1-il) karbonil, ciklopropilaminokarbonil, (3-cijanopirolidin-1-il)karbonil, ili (3-hidroksipiperidin-1-il)karbonil.
[0052] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je (4-metilpiperazin-1-il)fenil, 1-metil-1H-pirazolil, 1-(2-hidroksietil)-1H-pirazolil, metilaminokarbonil, cijano, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 1-metilpiperidin-4-il, dimetilaminokarbonil, (3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil, (3-hidroksipirolidin-1-il)karbonil, (4-metilpiperazin-1-il) karbonil, ciklopropilaminokarbonil, (3-cijanopirolidin-1-il)karbonil, (3-hidroksipiperidin-1-il)karbonil, morfolin-4-il metil, (4-metilpiperazin-1-il)metil, 4-etilpiperazin-1-il)metil, 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil, cijanoetil- piperazinilmetil, cijanopiperidinilmetil, cijanopirolidinilmetil, (1-metilpiperidin-4-il)aminometil, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metil, 1H-imidazol-1-ilmetil, 1H-pirazol-1-ilmetil, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil, 2-piridin-2-iletil, 2-morfolin-4-iletil, 2-(dietilamino)etil, 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil, 2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil, (4-etilpiperazin-1-il) metil, 3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]metil, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil, (piridin-3-iloksi) metil, (2-oksopiridin-1(2H)-il)metil, (3-cijanoazetidin-1-il)metil, (3-fluoroazetidin-1-il)metil ili (3-hidroksiazetidin-1-il)metil.
[0053] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je morfolin-4-ilmetil, (4-metilpiperazin-1-il)metil, 4-etilpiperazin-1-il)metil,(4-metilpiperazin-1-il)metil, 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil, cijanoetilpiperazinilmetil, cijanopiperidinilmetil, cijanopirolidinilmetil, (1-metilpiperidin-4-il)aminometil, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metil, 1H-imidazol-1-ilmetil, 1H-pirazol-1-ilmetil, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metil, 2-piridin-2-iletil, 2-morfolin-4-iletil, 2-(dietil amino)etil, 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil, 2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil, (4-etilpiperazin-1-il)metil, 3-(dimetil amino)pirolidin-1-il]metil ili 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil.
[0054] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je morfolin-4-ilmetil, (4-metilpiperazin-1-il)metil, 4-etilpiperazin-1-il)metil,(4-metilpiperazin-1-il)metil, 4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil, cijanoetilpiperazinilmetil, cijanopiperidinilmetil, cijanopirolidinilmetil, 1H-imidazol-1-ilmetil, 1H-pirazol-1-ilmetil, (1-metil-1H-pirazol-4-il) metil, (4-etilpiperazin-1-il)metil ili 3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]metil.
1
[0055] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je 2-piridin-2-iletil, 2-morfolin-4-iletil, 2-(dietil amino)etil, 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil, 2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etil ili 2-(4-metil piperazin-1-il)etil.
[0056] U nekim izvodjenjima R<10>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao Cy<2>, NR<c3>R<d3>i C1-6alkil opciono supstituisanih sa OR<a3>.
[0057] U nekim izvodjenjima R<10>je C<1-6>alkil opciono supstituisan sa 4-7članim heterocikloalkilom gde je 4-7člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, NR<c5>R<d5>i NR<c5>C(O)R<b5>.
[0058] U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 4-7 članim heterocikloalkilom gde je 4-7 člani heterocikloalkil izabran kao morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil i azetidinil i gde je 4-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, NR<c5>R<d5>i NR<c5>C(O)R<b5>.
[0059] U nekim izvodjenjima R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao C1-6alkil, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>i NR<c6>R<d6>.
[0060] U nekim izvodjenjima Cy<2>je izabran kao 4-7 člani heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavisno izabranih kao halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<15>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)Rb5, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>i S(O)2NR<c5>R<d5>.
[0061] .U nekim izvodjenjima gde jedinjenje ima formulu II, R<10>je različito od H.
[0062] U nekim izvođenjima, jedinjenje ima formulu IIa:
[0063] Dalje su određene odlike predmetnog pronalaska, zbog jasnoće, opisane u kontekstu posebnih izvodjenja i da se takođe mogu dobiti u kombinaciji u pojedinačnom izvodjenju. Obrnuto, različite
1
odlike predmetnog pronalaska koje su, zbog skraćivanja, opisane u kontekstu pojedinačnog izvodjenja, takođe mogu da se dobiju odvojeno ili u pogodnoj kombinaciji.
[0064] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, supstituenti jedinjenja pronalaska opisani su u grupama ili opsezima. Posebna je namera da pronalazak uključi svaku pojedinačnu subkombinaciju članova ovih grupa i opsega. Na primer, pojam "C1-6alkil" posebno je namenjen da pojedinačno predstavi metil, etil, C3alkil, C4alkil, C5alkil i C6alkil.
[0065] Na različitim mestima u predmetnom pronalasku, opisane su specifikacije različitih arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikloalkil prstenova. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu da budu vezani za ostatak molekula na bilo kom članu prstena ukoliko je to dozvoljeno valencom. Na primer, pojam ”piridinski prsten” može da se odnosi na piridin-2-il, piridin-3-il ili piridin-4-il prsten.
[0066] Pojam "n-člani" gde je n ceo broj, tipično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku, gde je n broj atoma koji formiraju prsten. Na primer, piperidinil je primer 6-očlanog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-očlanog heteroaril prstena, piridil je primer 6-očlanog heteroaril prstena i 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-očlane cikloalkil grupe.
[0067] Za jedinjenja pronalaska u kojima se varijable pojavljuju više od jedanput, svaka varijabla može da bude različiti ostatak nezavisno izabran kao grupa koja definiše varijablu. Na primer, gde opisana struktura ima dve R grupe koje su istovremeno prisutne na istom jedinjenju, ove dve R grupe mogu da predstavljaju različite ostatke, nezavisno izabrane iz grupe definisane za R.
[0068] Kao što je ovde korišćeno, fraza "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan.
[0069] Kao što je ovde korišćeno, pojam "supstituisan" označava da je atom vodonika zamenjen grupom bez vodonika. Razume se da je supstitucija na posmatranom atomu ograničena valencom.
[0070] Kao što je ovde korišćeno, pojam "Ci-j", gde su i i j celi brojevi, korišćeni su u kombinaciji sa hemijskom grupom, koja označava opseg brojeva ugljenikovih atoma u hemijskoj grupi gde i-j koji definišu opseg. Na primer, C1-6alkil odnosi se na alkil grupu koja ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma.
[0071] Kao što je ovde korišćeno, pojam "alkil", pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može da bude razgranata ili da ima ravan niz. U nekim izvodjenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 7, 1 do 6, 1 do 4, 1 do 3 ugljenikovih atoma. Primeri alkil ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na njih, grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metil-1-butil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil i sl. U nekim izvodjenjima, alkil grupa je metil, etil ili propil.
[0072] Kao što je ovde korišćeno, "alkenil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više ugljenikovih dvostrukih veza. U nekim izvodjenjima, alkenil ostatak sadrži 2 do 6 ili od 2 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil i sl.
[0073] Kao što je ovde korišćeno, "alkinil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih ugljovodoničnih veza. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, etinil, propin-1-il, propin-2-il i sl. U nekim izvodjenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 ugljenikovih atoma.
2
[0074] Kao što je ovde korišćeno, "halo" ili "halogen", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, uključuju fluor, hlor, brom i jod. U nekim izvodjenjima, halo je F ili Cl.
[0075] Kao što je ovde korišćeno, pojam "haloalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na alkil grupu koja ima valencu supstituenata halogenih atoma, koji mogu da budu ili isti ili različiti. U nekim izvodjenjima, halogeni atomi su atomi fluora. U nekim izvodjenjima, alkil grupe imaju od 1 do 6 ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i sl.
[0076] Kao što je ovde korišćeno, pojam "alkoksi", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule -O-alkil. Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), t-butoksi i sl. U nekim izvodjenjima, alkil grupa ima od 1 do 6 ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0077] Kao što je ovde korišćeno, "haloalkoksi", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule-O-(haloalkil). U nekim izvodjenjima, alkil grupa ima od 1 do 6 i od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primer haloalkoksi grupe je -OCF3.
[0078] Kao što je ovde korišćeno, pojam "amino", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na NH2.
[0079] Kao što je ovde korišćeno, pojam "alkilamino", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule -NH(alkil). U nekim izvodjenjima, alkilamino grupa ima od 1 do 6 ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primer alkilamino grupa uključuje metilamino, etilamino, propilamino (npr. n-propilamino i izopropilamino) i sl.
[0080] Kao što je ovde korišćeno, pojam "dialkilamino", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2. Primeri dialkilamino grupa uključuju dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (npr. di(n-propil) amino i di(izopropil)amino) i sl. U nekim izvodjenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima od 1 do 6 ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0081] Kao što je ovde korišćeno, pojam "alkiltio", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule -S-alkil. U nekim izvodjenjima, alkil grupa ima od 1 do 6 ili od 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0082] Kao što je ovde korišćeno, pojam "cikloalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr. koje imaju 2, 3 ili 4 fuzionisane, premošćene ili spiro prstenove) sisteme prstenova. Takođe, uključeni u definiciju cikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr. aril ili heteroaril prstenove) povezane (npr. koji imaju zajedničku vezu) sa cikloalkil prstenom, npr. sa benzoderivatima, ciklopentanom, cikloheksenom, cikloheksanom i sl. ili piridoderivatima ciklopentanom ili cikloheksanom. Ugljenikovi atomi koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu opciono da budu supstituisani sa okso. Cikloalkil grupe takođe uključuju cikloalkilidene. Pojam “cikloalkil” takođe uključuje cikloalkil grupe u čvoru (eng. bridgehead) (npr. nearomatične ciklične ugljovodonične ostatke koji sadrže najmanje jedan ugljenik u čvoru, kao što je admantan-1-il) i spirocikloalkil grupe (npr. nearomatične ugljovodonične ostatke koji sadrže najmanje dva prstena vezanih za pojedinačni ugljenikov atom, kao što je spiro[2.5]oktan i sl). U nekim izvodjenjima, cikloalkil grupa ima od 3 do 10 članova na prstenu, ili od 3 do 7 članova. U nekim izvodjenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvodjenjima, cikloalkil grupa je monociklična. U nekim izvodjenjima, cikloalkil grupa je C3-7monociklična cikloalkil grupa. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, tetrahidronaftalenil, oktahidronaftalenil, indanil i sl. U nekim izvodjenjima, ciklopropil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0083] Kao što je ovde korišćeno, pojam "cikloalkilalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule cikloalkil-alkil-. U nekim izvodjenjima, alkil ima od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2, ili 1 ugljenikov atom. U nekim izvodjenjima, alkil je metilen. U nekim izvodjenjima, cikloalkil ima 3 do 10člani prsten ili 3 do 7-člani prsten. U nekim izvodjenjima, cikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvodjenjima, cikloalkil porcija je monociklična. U nekim izvodjenjima, cikloalkil porcija je C3-7monociklična cikloalkil grupa.
[0084] Kao što je ovde korišćeno, pojam "heterocikloalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na nearomatični prsten ili sistem prstenova, koji mogu opciono da sadrže jedan ili više alkenilena ili alkilenskih grupa kao deo strukture prstena koji ima najmanje jedan heteroatom na prstenu nezavisno izabran kao azot, kiseonik i fosfor. Heterocikloalkil grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr. da ima 2, 3 ili 4 vezana, premošćena ili spiro prstena) sisteme prstenova. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil grupe su monociklične ili biciklične grupe koje imaju 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, sumpor i kiseonik. Takođe, u definiciju heterocikloalkila uključeni su ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova (npr. aril ili heteroaril prstenovi) povezani sa (npr. koji imaju zajedničku vezu) nearomatičnim prstenovima, na primer, sa 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinom i sl. Heterocikloalkil grupe, takođe mogu da sadrže heterocikloalkil grupe u čvoru između dva prstena (npr. heterocikloalkil ostatak koji sadrži najmanje jedan atom u čvoru kao što je azaadmantan-1-il i sl) i spiroheterocikloalkil grupe (npr. heterocikloalkil ostatak koji sadrži najmanje dva prstena povezana na jedan atom, kao što je [1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan-N-il] i sl). U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil grupa ima 3 do 10 atoma koji formiraju prsten, 4 do 10 atoma koji formiraju prsten ili od oko 3 do 8 atoma koji formiraju prsten. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil grupa ima od 2 do 20 ugljenikovih atoma, 2 do 15, 2 do 10 ili oko 2 do 8 ugljenikovih atoma. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil grupa ima od 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4, 1 do 3 ili od 1 do 2 heteroatoma. Ugljenikovi atomi ili heteroatomi na prstenu heterocikloalkil grupe mogu da budu oksidisani kako bi formirali karbonil, N-oksid ili sulfonil grupu (ili drugu oksidisanu vezu) ili atom azota može da bude kvaternizovan. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil grupa je morfolinski prsten, pirolidinski prsten, piperazinov prsten, piperidinski prsten, tetrahidropiranski prsten, tetrahidropiridin, azetidinov prsten ili tetrahidrofuranov prsten.
[0085] Kao što je ovde korišćeno, pojam "heterocikloalkilalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule heterocikloalkil-alkil-. U nekim izvodjenjima, alkil deo ima od 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 ugljenikov atom. U nekim izvodjenjima, alkil je metilen. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil deo ima 3 do 10, 4 do 10 ili 3 do 7 članova na prstenu. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil je monocikličan. U nekim izvodjenjima, heterocikloalkil je C2-7monociklična heterocikloalkil grupa.
[0086] Kao što je ovde korišćeno, pojam "aril", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na monociklične ili policiklične (npr. koji ima 2 spojena prstena) aromatične ugljovodonične ostatke, kao što su, ali nisu ograničeni na njih, fenil, 1-naftil, 2-naftil i sl. U nekim izvodjenjima, aril grupe imaju od 6 do 10 ugljenikovih atoma ili 6 ugljenikovih atoma. U nekim izvodjenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvodjenjima, aril grupa je fenil ili naftil.
[0087] Kao što je ovde korišćeno, pojam "arilalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule aril-alkil-. U nekim izvodjenjima, porcija alkila ima od 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2, ili 1 ugljenikov atom. U nekim izvodjenjima, deo alkila je metilen. U nekim izvodjenjima, deo arila je fenil. U nekim izvodjenjima, aril grupa je monociklična ili biciklična. U nekim izvodjenjima, arilalkil grupa je benzil.
[0088] Kao što je ovde korišćeno, pojam "heteroaril", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na monociklične ili policiklične (npr. koji imaju 2 ili 3 vezana prstena) aromatične ugljovodonične ostatke koji imaju jedan ili više heteroatoma na prstenu nezavisno izabranih kao azot, sumpor i kiseonik. U nekim izvodjenjima, heteroaril grupa je monociklična ili biciklična koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, sumpor i kiseonik. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na njih, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piril, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirolil, azolil, kinolinil, izokinolinil, benzizoksazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil i sl. Atomi ugljenika ili heteroatoma na prstenu heteroaril grupa mogu da budu oksidisani kako bi se formirao karbonil, N-oksid ili sulfonil grupa (ili druga oksidisana veza) ili atom azota može da bude kvaternizovan, pod uslovom da je aromatična priroda očuvana. U nekim izvodjenjima, heteroaril grupa ima od 3 do 10 ugljenikovih atoma, 3 do 8, 3 do 5, 1 do 5 ili 5 do 10 ugljenikovih atoma. U nekim izvodjenjima, heteroaril grupa sadrži 3 do 14, 4 do 12, 4 do 8, 9 do 10 ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim izvodjenjima, heteroaril grupa ima od 1 do 4, 1 do 3 ili od 1 do 2 heteroatoma.
[0089] Kao što je ovde korišćeno, pojam "heteroarilalkil", korišćen pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim pojmovima, odnosi se na grupu formule heteroaril-alkil-. U nekim izvodjenjima, deo alkila ima od 1 do 4, 1 do 3, 1 do 2 ili 1 ugljenikov atom. U nekim izvodjenjima, deo alkila je metilen. U nekim izvodjenjima, deo heteroarila je monociklična ili biciklična grupa koja ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, sumpor i kiseonik. U nekim izvodjenjima, deo heteroarila ima 5 do 10 ugljenikovih atoma.
[0090] Jedinjenja opisana ovde mogu da budu asimetrična (npr. da imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri koriste se kao takvi ako nije drugačije naglašeno. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrične supstituisane ugljenikove atome mogu da budu izolovana u optički aktivnoj ili racemskoj formi. Metode za pripremanje optički aktivnih formi iz optički neaktivnog početnog materijala poznate su u praksi, kao što je rezolucija racemske smeše ili pomoću stereoselektivne sinteze. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i sl. mogu da budu prisutni u jedinjenjima opisanim ovde, i svi ovi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska opisani su i mogu da budu izolovani kao smeša izomera ili kao posebne forme izomera.
[0091] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može da bude izvršena pomoću brojnih metoda poznatih u praksi. Primer metode koja uključuje frakcionu rekristalizaciju, koristeći hiralnu kiselinu za
2
kovertovanje, opciono aktivnu organsku kiselinu koja formira so. Pogodan agens za konvertovanje (eng. resolving agent) za metode frakcion rekristalizacije su, na primer, opciono aktivne kiseline, kao što su D i L forme vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, mandelinske kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Drugi agensi za konvertovanje pogodni za metode frakcion kristalizacije uključuju stereoizomerne čiste forme metilbenzilamina (npr. S i R forme ili dijastereomerne čiste forme), 2-fenilglikinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan i sl. Rezolucija racemskih smeša takođe može da bude izvršena eluiranjem na koloni sa pakovanim slojem optički aktivnog agensa za konvertovanje (npr. dinitrobenzofenilglicin). Pogodna kompozicija rastvora za eluiranje može da bude određena od strane stručnjaka u praksi.
[0092] Kompozicije pronalaska takođe uključuju tautomerne forme. Tautomerne forme dobijene su zamenom proste veze susednom dvostrukom vezom zajedno sa pomeranjem protona. Tautomerne forme uključuju prototropne tautomere koji su izomerna stanja protonacije i imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primeri prototropnih tautomera uključuju keton-enol parove, parove amid-imidna kiselina, laktam-laktim parove, enamin-imin parove i kružne forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija heterocikličnog sistema, na primer, 1H- i 3H-imidazola, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazola, 1H- i 2H- izoindola i 1H- i 2H-pirazola. Tautomerne forme mogu da budu u ravnoteži ili sterno zaključani u jednu formu pomoću odgovarajućeg supstituenta.
[0093] Jedinjenja pronalaska takođe uključuju sve izotope atoma koji se javljaju kao intermedijari ili krajnja jedinjenja. Izotopi predstavljaju atome istog atomskog broja, ali različitog masenog broja. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum.
[0094] Pojam, "jedinjenje", koji je ovde korišćen treba da obuhvati sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope opisanih struktura.
[0095] Sva jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu zajedno da se nađu sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. u formi hidrata i solvata) ili mogu da budu izolovani.
[0096] U nekim izvodjenjima, jedinjenja pronalaska ili njihove soli su supstancijalno izolovane. Pod “supstancijalno izolovanim” misli se na jedinjenje koje je barem delimično ili supstancijalno izdvojen iz okoline u kojoj je formiran ili detektovan. Parcijalna (delimična) separacija može da uključi kompozicije koje sadrže najmanje 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% (masenih procenata) jedinjenja pronalaska ili njihovih soli. Metode za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinske u praksi.
[0097] Fraza “farmaceutski prihvatljivo” koja se ovde koristi odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili forme doza koji su u okviru medicinske procene pogodni za upotrebu u kontaktu sa ljudskim i životinjskim tkivom bez prekomerne toksičnosti, iritacija, alergijskih reakcija ili drugih problema i komplikacija srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.
[0098] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja koja su ovde opisana. Kao što je ovde korišćeno, “farmaceutski prihvatljive soli” odnose se na derivate opisanih jedinjenja gde je jedinjenje roditelj modifikovano konvertovanjem postojećeg kiselinskog ili baznog ostatka do soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na njih, mineralne ili soli organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselinskih ostataka kao što su karboksilne kiseline i sl. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska uključuju netoksične soli formirane od jedinjenja roditelja, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu da budu sintetisane iz jedinjenja roditelja koji sadrži bazni ili kiselinski ostatak pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, ovakve soli mogu da budu pripremljene reagovanjem slobodne kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom pogodne baze ili kiseline u vodi, u organskom rastvaraču ili u njihovoj smeši; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (ACN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Sinteze
[0099] Jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući i njihove soli, mogu da budu pripremljena pomoću poznatih sintetskih tehnika i mogu da budu sintetisane prema bilo kom od brojnih sintetičkih puteva.
[0100] Reakcije za pripremanje jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koje biraju stručnjaci u praksi organskih sinteza. Pogodni rastvarači mogu supstancijalno da budu neaktivni sa početnim materijalom (reaktantima), intermedijarima ili proizvodima na temperaturama na kojima se vrši reakcija, npr. temperature koje mogu da budu u opsegu od temperatura mržnjenja rastvarača do temperatura ključanja rastvarača. Data reakcija može da bude izvršena u jednom rastvaraču ili u smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od odgovarajućeg koraka reakcije, pogodni rastvarači mogu da budu izabrani za odgovarajuće korake reakcije od strane stručnjaka u praksi.
[0101] Priprema jedinjenja predmetnog pronalaska može da uključi zaštitu ili uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom ili uklanjanjem zaštite i selekcija odgovarajućih zaštitnih grupa, spremno je određena od strane stručnjaka u praksi. Hemija zaštitnih grupa može da se nađe, na primer, u T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0102] Reakcije mogu da se prate pomoću bio koje pogodne metode koja je poznata u praksi. Na primer, formiranje proizvoda može da se posmatra spektroskopski, pomoću nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvene spektroskopije, spektrofotometrije (npr. UV-VIS), masenom spektrometrijom ili hromatografijom kao što je tečna hromatografija visoke performanse (HPLC) ili hromatografija tankog sloja.
[0103] Izrazi, “temperatura okoline”, “sobna temperatura” i “s.t.”, kao što je ovde korišćeno, poznati su u praksi i generalno se odnose na temperaturu, npr. na temperaturu reakcije koja je otprilike na sobnoj temperaturi na kojoj se reakcija vrši, na primer, temperatura od oko 20°C do oko 30°C.
[0104] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se pripreme prema brojnim preparativnim načinima poznatim u literaturi. Primer sintetskih metoda za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska prikazan je na šemi ispod.
[0105] Serija derivata uree formule 5 može da se pripremi pomoću metoda koje su označene na šemi 1. Jedinjenje 2 može da se pripremi tretiranjem pogodnih amina R<9>NH2aldehidom 1; praćeno reduktivnom aminacijom sa anilinom 3 kako bi se dobilo diamino jedinjenje 4. Ciklizacijom diamino
2
jedinjenja 4 pomoću trifozgena ili njegovog ekvivalenta, koji uključuje, ali nije ograničeno na njih karbonildiimidazol (CDI), fozgen, difozgen, itd. mogu da se dobiju derivati uree formule 5.
Šema 1
[0106] Slično, serija derivata uree formule 9 može da bude pripremljena metodama označenim na šemi 2. Keton 6 može da se dobije u reakciji aldehida 1 sa odgovarajućim Grinjarovim reagensom R<2>MgX ili sa alkillitijumom R2Li praćen oksidacijom. Konverzija ketona 6 odgovarajućim amino ketonom 7 može da se postigne zamenom hlora odgovarajućim aminom R<9>NH2. Diamino derivat 8 može da se dobije reduktivnom aminacijom ketona 7 sa anilinom 3 koristeći pogodno redukciono sredstvo kao što su, ali nisu ograničeni na njih, natrijum cijanoborohidrid ili natrijum borohidrid. Ciklizacijom diamino jedinjenja 8 trifozgenom ili karbonildiimidazolom (CDI), fozgenom, difozgenom itd. mogu da se dobiju derivati uree formule 9.
Šema 2
[0107] Serija derivata anilina 14 može da bude pripremljena prema procedurama naznačenim na šemi 3. Zamenom fluora u jedinjenju 10 benzilaminom (BnNH2) dobija se anilin 11 koji može da bude
2
konvertovan do bis-etra u reakciji sa pogodnim natrijum alkoksidom (NaOR gde je R, na primer, metil, alkil ili R<a1>) praćen saponifikacijom kako bi se dobila kiselina 12. Jedinjenje 13 može da bude dobijeno dekarboksilacijom benzoeve kiseline 12, praćeno hidrogenovanjem da bi se uklonila zaštitna grupa kako bi se dobio anilin 14.
Šema 3
[0108] Serija derivata anilina 18 može da se pripremi prema procedurama označenim na šemi 4. Jedinjenje 16 može da se dobije tretiranjem anilina 15 (gde je R = metil ili alkil) sa anhidridom sirćetne kiseline ili acetil hloridom na niskoj temperaturi. Tretmanom jedinjenja 16 sulfuril hloridom može da se dobije jedinjenje 17 koje onda može da bude konvertovano do derivata anilina 18 uklanjanjem acetil grupe pod baznim uslovima.
Šema 4
[0109] Serija derivata anilina 21 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 5. Tretiranjem jedinjenja 16 sa Selectfluor<®>može da se dobije željeni mono-fluorid 19 koji onda može da se konvertuje do jedinjenja 20 tretiranjem sulfuril hloridom. Acetil grupa 20 može da se ukloni pod baznim uslovima kako bi se dobili derivati anilina 21.
Šema 5
2
[0110] Serija 1H-pirolo[2,3-b]piridin derivata uree 26 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 6. Zaštitom 1H-pirolo[2,3-b]piridin uree 22, koji može da se pripremi prema procedurama opisanim u šemi 1, sa pogodnim zaštitnim reagensima kao što je PhSO2Cl pod baznim uslovima, može da nagradi odgovarajuću zaštićenu ureu 23. Urea halid 24 (L = halo) može da se pripremi tretiranjem uree 23 jakim bazama, kao što su, ali nisu ograničeni na njih, LDA, LiHMDS, NaHMDS ili butillitijum u inertnom rastvaraču kao što je THF, etar ili HMPA na niskoj temperaturi kako bi se dobio metalni intermedijar, praćen tretmanom sa halogenim reagensom kao što je jod, brom, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan, NBS ili NIS. Uklanjanjem zaštite sa halida uree 24 može da se dobije odgovarajući proizvod 25, koji dalje može da bude konvertovan do željenih derivata uree 26 Suzuki kuplovanjem sa odgovarajućom bornom kiselinom ili estrom R<10>B(OR")2(R" = H ili alkil).
2
Šema 6
[0111] Alternativno, serija 1H-pirolo[2,3-b]piridin derivata uree 30 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 7. Jedinjenje 27 može da se pripremi koristeći procedure koje su opisane u šemi 6. Hlorovanjem jedinjenja 27 sa sulfuril hloridom može da se dobije dihlorid 28 (X<1>= X<2>= Cl). Tretiranjem jedinjenja 27 sa Selectfluor<®>može da se dobije fluoro-supstituisano jedinjenje 28 (X<1>= X<2>= F). Zaštitna grupa jedinjenja 28 može da se ukloni praćena Suzuki kuplovanjem jedinjenja 29 sa pogodnom bornom kiselinom ili estrom R<10>B(OR")2(R" = H ili alkil) kao što je opisano iznad za 1H-pirolo[2,3-b]piridin derivata uree 30.
Šema 7
2
[0112] Serija derivata amida 33 može da se pripremi prema metodama naznačenim na šemi 8. Karboksilna kiselina 31 može da se dobije tretiranjem uree 23 jakom bazom kao što je, ali nije ograničena na njih, LDA, LiHMDS, NaHMDS ili butillitijum u inertnom rastvaraču kao što je THF, etar ili HMPA na niskoj temperaturi, praćeno adicijom suvog leda u reakcionu smešu. Uklanjanjem zaštite sa karboksilne kiseline 31 dobija se odgovarajuća kiselina 32 koja može da se konvertuje do amida 33 kuplovanjem sa odgovarajućim aminom (npr. NHR<c3>R<d3>) u prisustvu pogodnog amidnog reagensa za kuplovanje kao što su, ali nisu ograničeni na njih, HATU, HBTU, BOP, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT ili CDI. Alternativno, amid 33 može da se dobije konverzijom kiseline 32 do odgovarajućeg hlorida tretiranjem oksalil hloridom ili tionil hloridom praćeno reakcijom sa pogodnim aminom.
Šema 8
[0113] Serija derivata uree 37 može da se pripremi prema procedurama naznačenim na šemi 9. Zaštitom 1H-pirolo[2,3-b]piridin uree 34 može da se postigne reagovanjem pogodnog zaštitnog reagensa pod baznim uslovima kako bi se dobila urea 35. Alkilovanjem uree 35 alkil halidom (npr. R<9>-halid) pod baznim uslovima može da se dobije odgovarajuća supstituisana urea 36, praćena uklanjanjem zaštitne grupe pod uslovima uobičajenim u praksi kako bi se dobilo krajnje jedinjenje 37.
Šema 9
[0114] Serija derivata uree 41 može da se pripremi prema procedurama naznačenim na šemi 10. Urea 38 može da se tretira piridinijum tribromidom ili bromom kako bi se dobili dibromo i/ili monobromo intermedijari 39 i 40, respektivno, koji onda mogu da budu podvrgnuti redukciji posredovanoj Zn/acetatnom kiselinom kako bi se dobili derivati uree 41.
Šema 10
[0115] Serija 3H-imidazo[4,5-b]piridin derivata uree 50 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 11. Kondenzovanjem piridinil diamina 42 (CAS # 1131604-99-3) sa pogodnom kiselinom R<10>COOH pod kiselim uslovima kao što su H3PO4ili polifosforna kiselina (PPA) na povišenoj temperaturi može da se dobije 3H-imidazo[4,5-b]piridin 43. Slobodna funkcionalna grupa NH jedinjenja 43 može da bude zaštićena tretiranjem sa PG-Cl kao što su (ali nije ograničena na njih) MeOCH2Cl ili SEMCl, pod baznim uslovima. Kuplovanje sa paladijumom kao katalizatorom jedinjenja
1
44 sa tributil(vinil)stananom može da se dobije jedinjenje 45 koje je onda podvrgnuto ozonolizom kako bi se dobio odgovarajući aldehid 46. Hlor u jedinjenju 46 može da bude zamenjen odgovarajućim aminom R<9>NH2kako bi se dobio odgovarajući amino aldehid 47. Diamino derivat 48 može da se dobije reduktivnom aminacijom amino aldehida 47 sa anilinom 3 koristeći pogodno redukciono sredstvo kao što su, ali nije ograničeno na njih, natrijum cijanoborohidrid ili natrijum borohidrid. Ciklizacijom diamino jedinjenja 48 trifozgenom mogu da se dobiju derivati uree 49. Uklanjanjem zaštitne grupe PG u 49 mogu da se dobiju derivati uree 50.
Šema 11
[0116] Serija derivata uree 51 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 12. Slobodna funkcionalna grupa NH jedinjenja 52 (R<14>= H, CAS #1034769-88-4) može da se zaštiti pogodnom zaštitnom grupom kako bi se nagradio proizvod 53. Kuplovanje jedinjenja 53 katalizovano paladijumom sa tributil(vinil)stananom može da nagradi jedinjenje 54 koje onda može da bude podvrgnuto ozonolizi kako bi se dobio odgovarajući aldehid 56. Diamino derivat 57 može da se dobije reduktivnom aminacijom amino aldehida 56 sa anilinom 3 koristeći pogodno redukciono sredstvo kao što su, ali nije ograničeno na njih, natrijum cijanoborohidrid ili natrijum borohidrid. Ciklizacijom diamino jedinjenja 57 sa trifozgenom ili ekvivalentom mogu da se nagrade derivati uree 58. Uklanjanjem zaštitne grupe na 58 mogu da se dobiju derivati uree 51.
[0117] Jedinjenje prema pronalasku ima tieno[3,2-b]piridinska jezgra može da se dobije prema šemi 12 polazeći od 6-bromo-7-hlorotieno[3,2-b]piridina (CAS# 875340-63-9) na mestu 52.
2
Šema 12
[0118] Serija derivata uree formule 5 može alternativno da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 13. Reduktivnom aminacijom derivata aldehida 1 sa anilinom 3 može da se generiše jedinjenje hlora 59. Aminacija jedinjenja 59 katalizovana paladijumom može da nagradi diamino jedinjenje 4. Derivat uree 5 može da se dobije intramolekulskom ciklizacijom jedinjenja 4 sa trifozgenom ili ekvivalentom.
Šema 13
[0119] Serija derivata aza-oksindola 62 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 14. Alkilovanjem jedinjenja 60, može da se pripremi iz jedinjenja 36 koristeći slične uslove koji su opisani u šemi 10, pod baznim uslovima, ali nisu ograničeni na njih, Cs2CO3, NaH itd. može da se generiše jedinjenje 61. Uklanjanjem zaštitne grupe mogu da se dobiju aza-oksindol derivati 62.
Šema 14
[0120] Serija laktam derivata 64 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 15. Kuplovanjem hloro jedinjenja 59 katalizovano paladijumom sa kalijum etil malonatom ili ekvivalentom, praćeno in situ intramolekulskom ciklizacijom može da se dobije laktam 63 koji može da se alkiluje kako bi se nagradio derivat laktama 64.
Šema 15
4
[0121] Serija derivata cikličnih karbamata 67 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 16. Zamenom hlora u jedinjenju 59 alkoksidom pod baznim uslovima može da se formira jedinjenje 65, koje može da reaguje sa hloroformatom ili njegovim ekvivalentom kako bi se dobilo jedinjenje karbamata 66. Uklanjanjem zaštitne grupe praćeno in situ ciklizacijom jedinjenja 66 može da se dobije derivat cikličnog karbamata 67.
Šema 16
[0122] Ovde opisana serija pirazolo[3,4-b]piridin derivata uree 51 može alternativno da se pripremi prema procedurama naznačenim na šemi 17. Halogenovanjem jedinjenja 68 koji može da bude generisan koristeći procedure koje su opisane na šemama 12 i 13, sa pogodnim reagensom kao što je, ali nisu ograničeni na njih, NCS, NBS ili NIS može da se dobije halid 69 (L = Cl, Br ili I). Kuplovanjem halida 69 sa R<14>-M, gde je M boronska kiselina, boronski estar ili pogodni supstituisani metalni reagens (npr. M je B(OR)2, SnBu3ili ZnBr), pod standardnim Suzuki, Stille ili Negishi uslovima kuplovanja kako bi se dobilo jedinjenje 51.
Šema 17
[0123] Serija tricikličnih amino derivata 74 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 18. Zaštitom 1H-pirolo[2,3-b]piridin derivata 70 sa 65 pogodnim zaštitnim reagensom, kao što je, na primer, PhSO2Cl pod baznim uslovima može da se nagradi odgovarajuće zaštitno jedinjenje 71. Tretman jedinjenja 71 sa jakom bazom, kao što je, na primer, litijum diizopropilamid (LDA), butillitijum ili litijum bis(trimetilsilil)amid (LiHMDS) u inertnom rastvaraču kao što je THF na niskoj temperaturi može da se dobije metalacioni intermedijar koji može da bude usporen pogodnim formil reagensom kao što je, na primer, dimetilformamid (DMF) kako bi se dobio derivat aldehida 72. Amino derivat 74 može da se pripremi reduktivnom aminacijom aldehida 72 sa pogodnim aminom (npr. NHR<c3>R<d3>) kako bi se dobilo jedinjenje 73, praćeno uklanjanjem PhSO2-zaštitne grupe u prisustvu pogodne baze kao što je, na primer, K2CO3, KOH, KOtBu ili tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF).
Šema 18
[0124] Alternativno, jedinjenje 74 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 19. Uklanjanjem PhSO2zaštitne grupe u jedinjenju 72 u prisustvu pogodne baze kao što je, na primer, K2CO3, KOH, KOtBu ili tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF), može da se generiše jedinjenje 75. Reduktivnom aminacijom aldehida 75 sa pogodnim aminom (npr. NHR<c3>R<d3>) može da se dobije jedinjenje 74.
Šema 19
[0125] Serija tricikličnih amino-derivata 80 može da se pripremi prema procedurama naznačenim u šemi 20. Suzuki kuplovanjem jedinjenja 76 (L = halogen) koje može da se pripremi koristeći slične procedure kao što je opisano u šemi 6, sa pogodnom boronskom kiselinom ili estrom može da se dobije viniletar derivat 77, koji onda može da bude hidrolizovan u vodenim kiselim uslovima kako bi se dobio derivat aldehida 78. Reduktivnom aminacijom aldehida 78 sa odgovarajućim aminom (npr. NHR<c3>R<d3>) može da se dobije jedinjenje 79, praćeno uklanjanjem PhSO2zaštitne grupe u prisustvu pogodne baze, kao što je, na primer, K2CO3, KOH, KOtBu ili tetra-n-butilamonijum fluorid (TBAF), kako bi se dobili amino derivati 80.
Šema 20
Metode upotrebe
[0126] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da inhibiraju aktivnost jednog ili više FGFR enzima. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za inhibiranje aktivnosti FGFR enzima u ćeliji, u individui ili kod pacijenata kod kojih je potrebna inhibicija enzima administriranjem inhibirajuće količine jedinjenja pronalaska u ćeliju, individuu ili pacijenta.
[0127] U nekim izvodjenjima, jedinjenja pronalaska su inhibitori jednog ili više FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. U nekim izvodjenjima, jedinjenja pronalaska inhibiraju svaki od FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. U nekim izvodjenjima, jedinjenja pronalaska su selektivna za jedan ili više FGFR enzima. U nekim izvodjenjima jedinjenja pronalaska su selektivna za jedan ili više FGFR enzima preko VEGFR2. U nekim izvodjenjima, selektivnost je 2-puta (eng. fold), 3-puta, 5-puta, 10-puta, 50-puta ili 100-puta ili viša.
[0128] Kao FGFR inhibitori, jedinjenja pronalaska korisna su u lečenju različitih bolesti povezanih sa abnormalnom ekspresijom aktivnosti FGFR enzima ili FGFR liganada.
[0129] Na primer, jedinjenja pronalaska su korisna u lečenju kancera. Primeri kancera uključuju kancer bešike, dojke, cervikalni, kolorektalni, endometrijalni, kancer želuca, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća (npr. adenokarcinom, mikrocelularni karcinom pluća i karcinomi pluća ne-malih ćelija), jajnika, prostate, jednjaka, žučne kese, pankreasa (npr. egzokrini pankreasni karcinom), tiroide, kože (npr. planocelularni karcinom kože).
[0130] Dalji primeri kancera uključuju hematopoetske malignitete kao što su leukemija, multipla mijelom, hronični limfocitni limfom, T-ćelijska leukemija, limfom B ćelija, akutna mijeloidna leukemija, Hodžkinov ili non-Hodžkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme (npr. policitemija vera, esencijalna trombocitemija i primarna mijelofibroza), Waldenstromova makroglubulinemija, leukemija vlasastih ćelija i Burketov limfom.
[0131] Drugi kanceri koji mogu da se leče jedinjenjima pronalaska uključuju glioblastomu, melanom i rabdosarkomu.
[0132] Drugi kanceri koji mogu da se leče jedinjenjima pronalaska uključuju gastrointestinalne tumore stroma.
[0133] U dodatku onkogenim neoplazmama, jedinjenja pronalaska mogu da budu korisna u lečenju skeletnih i hondrocitnih poremećaja koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, ahondroplaziju, hipohondroplaziju, dvorfizam, tanatofornu displaziju (TD) (kliničke forme TD I i TD II), Apertov sindrom, Crouzonov sindrom, Jacksonn-Weissov sindrom, Beare-Stevensonov cutis gyrate sindrom, Pfeiferov sindrom i craniosynostosis sindromi.
[0134] Jedinjenja pronalaska dalje mogu da budu korisna u lečenju fibroznih bolesti, čiji su simptomi i poremećaji okarakterisani kao fibrozni. Primeri fibroznih bolesti uključuju cirozu jetre, glomerulonfritis, plućnu fibrozu, sistemsku fibrozu, reumatoidni artritis i zarastanje rana.
[0135] U nekim izvodjenjima, jedinjenja pronalaska mogu da budu korišćena u lečenju poremećaja hipofosfatemije kao što su, na primer, X vezana hipofosfatemija, autozomno recesivni hipofosfatemski rahitis i autozomno dominantni hipofosfatemski rahitis, ili osteromalacija izazvana tumorom.
[0136] Kao što je ovde korišćeno, pojam “ćelija” odnosi se na ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo. U nekim izvodjenjima, ex vivo ćelija može da bude deo uzorka tkiva seciranog iz organizma kao što je organizam sisara. U nekim izvodjenjima, in vitro ćelija može da bude ćelija u ćelijskoj kulturi. U nekim izvodjenjima, in vivo ćelija je živa ćelija u organizmu kao što je organizam sisara.
[0137] Kao što je ovde korišćeno, pojam “kontaktiranje” odnosi se na dovođenje u vezu odgovarajućih ostataka u in vitro ili in vivo sistem. Na primer, “kontakt” FGFR enzima sa jedinjenjem pronalaska uključuju administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska individui ili pacijentu, kao što je čovek koji ima FGFR, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži FGFR enzim.
[0138] Kao što je ovde korišćeno, pojam “individua” ili “pacijent”, korišćeni su kao sinonimi, odnose se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovce, konje ili primate, a najpoželjniji su ljudi.
[0139] Kao što je ovde korišćeno, fraza “terapeutski efektivna količina” odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, individui ili čoveku koji je tražen od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili drugog kliničkog radnika.
[0140] Kao što je ovde korišćeno, pojam “tretiranje” ili “tretman” odnosi se na 1) prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja u individui koja može da ima predispozicije bolesti, stanja ili poremećaja, ali nije još ispoljila ili pokazala patologiju ili simptome bolesti; 2) inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja u individui koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (npr. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptoma) ili 3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja u individui koja doživljava ili pokazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja (npr. reverznu patologiju i/ili simptome).
Kombinovana terapija
[0141] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metode za lečenje kao što su, na primer, hemoterapeutici ili drugi anti-kancerogeni agensi, imuni pojačivači, imunosupresanti, imunoterapije, radijacija, antitumorske i antivirusne vakcine, terapija citokinima (npr. IL2, GM-CSF, itd.), i/ili kinaze (tirozin ili serin/treonin), epigenetički ili signalni transdukcioni inhibitori mogu da budu korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa FGF ligandom, receptorom ili putem aktivacije. Agensi mogu da budu kombinovani sa prisutnim jedinjenjima u pojedinačnoj dozi ili agensi mogu da budu administrirani simultano ili sekvencijalno kao zasebne forme doza.
[0142] Pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska za tretman kancera uključuju hemoterapijske agense, ciljane kancerne terapije, imunoterapije ili terapije zračenjem. Jedinjenja pronalaska mogu da budu efikasna u kombinaciji sa anti-hormonskim agensima za tretman kancera dojke i drugih tumora. Pogodni primeri su anti-estrogen agensi koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, tamoksifen i toremifen, inhibitore aromataze koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, letrozol, anastrozol i eksemestan, adrenokortikosteroide (npr. prednizon), progestine (npr. megastrol acetat) i antagoniste receptora estrogena (npr. fulvestrant). Pogodni anti-hormoski agensi korišćeni u tretmanu kancera prostate i drugih kancera mogu takođe da budu kombinovani sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Oni uključuju anti-androgene koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, flutamid, bikalutamid i nilutamid, analoge luteinizirajućeg hormona otpuštanja (LHRH), uključujući leuprolide, goserelin, triptorelin i histrelin, LHRH antagonisti (npr. degareliks), blokatore androgenih receptora (npr. enzalutamid) i agense koji inhibiraju proizvod androgena (npr. abirateron).
[0143] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu u kombinaciji ili u sekvenci sa drugim agensima nasuprot membranskim receptorima kinaze posebno kod pacijenata kod kojih je razvijena primarna ili je stečena otpornost prema ciljanoj terapiji. Ovi terapeutski agensi uključuju inhibitore ili antitela nasuprot EGFR/Her2 koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, dakomitinib, afatinib, lapitinib i neratinib. Antitela nasuprot EGFR uključuju, ali nisu ograničena na njih, cetuksimab, panitumumab i necitumumab. Inhibitori c-Met mogu da se koriste u kombinaciji sa FGFR inhibitorima. Oni uključuju (onartumzumab, tivantnib, INC-280). Agensi nasuprot Abl (ili Bcr-Abl) uključuju imatinib, dasatinib, nilotinib i ponatinib i on nasuprot Alk (ili EML4-ALK) uključujući krizotinib.
[0144] Inhibitori angiogeneze mogu da budu efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa FGFR inhibitorima. Oni uključuju antitela protiv VEGF, VEGFR ili inhibitora kinaze VEGFR. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv VEGF uključuju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaze i drugih inhibitora anti-angiogeneze uključuju, ali nisu ograničeni na njih, sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib i vandetanib.
Aktivacija unutarćelijskih signalnih puteva je frekventna kod kancera i agensi ciljanih komponnata ovih puteva kombinovani su sa receptorom ciljanih agenasa kako bi se poboljšala efikasnost i smanjila otpornost. Primeri agenasa koji mogu da budu kombinovani sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju inhibitore pratećih proteina i progresiju ćelijskog ciklusa.
[0145] Agensi protiv PI3 kinaze uključuju, ali nisu ograničeni na njih, topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inhibitori mTOR kao što su rapamicin, sirolimus, temsirolimus i everolimus mogu da se kombinuju sa FGFR inhibitorima. Drugi pogodni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na njih, vemurafenib i dabrafenib (Raf inhibitori) i trametinib, selumetinib i GDC-0973 (MEK inhibitori). Inhibitori JAK (ruksolitinib), Hsp90 (tanespimicin) ciklin zavisne kinaze (palbociklib), HDAC (panobinostat), PARP (olaparib) i proteosomatski (bortezomib, carfilzomib) takođe mogu da se kombinuju sa jedinjenjima predmetnog pronalaska.
[0146] Pogodni hemoterapeutici ili drugi anti-kancerogeni agensi uključuju, na primer, alkilovane agense (uključujući, bez ograničenja, azotne iperite, etilenamin derivate, alkil sulfonate, nitrozouree i triazene) kao što su uracil iperit, hlormetin, ciklofosfamid (Cytoxan™), ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.
[0147] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju kombinacije za hemoterapiju kao što su dubleti bazirani na platini koji su korišćeni kod kancera pluća (cisplatin ili karboplatin plus gemcitabin; cisplatin ili karboplatin plus docetaksel; cisplatin ili karboplatin plus paclitaksel; cisplatin ili karboplatin plus pemetreksed) ili gemcitabin plus paclitaksel vezane čestice (Abraxane).
[0148] Pogodni hemoterapeutici ili drugi antikancerogeni agensi uključuju, na primer, antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze) kao što su metotreksat, 5-fluorouracil, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin i gemcitabin.
[0149] Pogodni hemoterapeutici ili drugi antikancerogeni agensi dalje uključuju, na primer, određene prirodne proizvode i njihove derivate (na primer, vinka alkaloidi, antitumorni antibiotici, enzimi, limfokini i epipodofilotoksini) kao što su vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paklitaksel (TAXOL™), mitramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferoni (posebno IFNa), etoposid i teniposid.
[0150] Drugi citotoksični agensi uključuju navelben, CPT-11, kapecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid i droloksafin.
[0151] Drugi pogodni citotoksični agensi su epidofilotoksin; antineoplastčni enzim; inhibitor topoizomeraze; prokarbazin; mitoksantron; kompleksi platine kao što su cis-platina i karboplatina; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; leukovorin; tegafur; i hematopoetski faktori rasta.
[0152] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da budu u kombinaciji sa imunoterapijskim lekovima, uključujući citokine kao što su interferon alfa, interleukin 2 i tumor nekrozis faktor (TNF).
4
[0153] Drugi antikancerni agensi uključuju terapije antitelima u konstimulatornim molekulekulima kao što su CTLA-4, 4-1BB i PD-1 ili terapije citokinima (IL-10, TGF-β, itd.).
[0154] Drugi antikancerogeni agensi takođe, uključuju on koji blokiraju migraciju imunih ćelija kao što su antagonisti koji blokiraju migraciju do hemokinih receptora, uključujući CCR2 i CCR2.
[0155] Drugi antikancerogeni agensi takođe uključuju on koji poboljšavaju imuni sistem kao što su ađuvanti ili transferi adoptivnih T ćelija.
[0156] Antikancerogene vakcine uključuju dendritne ćelije, sintetičke peptide, DNK vakcine i rekombinantne viruse.
[0157] Metode za bezbednu i efikasnu administraciju većine hemoterapeutskih agenasa poznate su u praksi. Dodatno, njihova administracija je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, administracija mnogih hemoterapeutskih agenasa opisana je u "Physicians’ Desk Reference" (PDR, npr.1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Farmaceutske formulacije i forme doza
[0158] Kada se koriste kao farmaceutici, jedinjenja pronalaska mogu da budu administrirana u formi farmaceutskih kompozicija koje se odnose na kombinaciju jedinjenja pronalaska ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i najmanje jednog farmaceutskog nosača. Ove kompozicije mogu da se pripreme na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj praksi i mogu da budu administrirane na različite načine što zavisi od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman kao i od površine koja se leči. Administracija može da bude topična (uključujući oftalmološke i mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu dostavu), pulmonarna (npr. inhalacijom ili udisanjem prašaka ili aerosoli, uključujući nebulizer; intratrahejalna, intranazalna, epidermalna i transdermalna), okularna, oralna ili parenteralna. Metode za okularnu dostavu mogu da uključe topičnu administraciju (kapi za oči), subkonjuktivalno, periokularno ili intravitrealno injektiranje ili uvođenjem katetera u balon ili oftalmološke umetke koji se hirurški ubacuju u očnu jamu. Parenteralna administracija uključuje intravenozno, intraarterijalno, subkutaneo, intraperitonalno ili intramuskulatorno injektiranje ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu administraciju. Parenteralna administracija može da bude u formi pojedinačne bolusne doze ili može da bude, na primer, kontinualna perfuziona pumpa. Farmaceutske kompozicije i formualcije za topičnu administraciju mogu da uključe transdermalne flastere, masti, losion, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, praškasti ili na bazi ulja, zgušnjivači i sl. mogu da budu potrebni ili poželjni.
[0159] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedno ili više jedinjenja pronalaska pomenutih iznad u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima. U izradi kompozicije pronalaska, aktivna komponnta tipično je izmešana sa ekscipijensom, razblažena ekscipijensom ili se nalazi u nosačima u formi, na primer, kapsula, kesica, papira ili drugih izvodjenja. Kada se ekscipijens koristi kao razblaživač može da bude čvrst, polučvrst ili tečni materijal, koji se ponaša kao inertni medijum, nosač ili medijum za aktivnu komponntu. Stoga, kompozicije mogu da budu u formi tableta, pilula, praška, lozengi, kesica sa praškom, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosolova (kao čvrst ili tečni medijum), masti koje sadrže, na primer, do 10 mas % aktivnih jedinjenja, mekih ili tvrdih želatinoznih kapsula, supozitorija, sterilnih injektabilnih rastvora i sterilnih spakovanih prašaka.
[0160] U pripremi formulacije, aktivna jedinjenja mogu da se samelju kako bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre mešanja sa ostalim komponntama. Ako je aktivno jedinjenje supstancijalno nerastvorno, može da se samelje do veličine čestica manjim od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje rastvorno u vodi, veličina čestica može da bude prilagođena mlevenjem kako bi se obezbedila supstancijalno uniformna distribucija u formulaciji, npr. oko 40 mesh.
[0161] Primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, sukrozu, sorbitol, manitol, skrobove, arapsku gumu, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristaliničnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije dodatno mogu da uključe: lubrikante kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; agense za vlaženje; emulgatore i agense za suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksibenzoat; zaslađivače; i korigense ukusa. Kompozicije pronalaska mogu da se formulišu tako da obezbede brzo, vremensko ili odloženo otpuštanje aktivne komponnte nakon administracije pacijentu prema procedurama poznatim u praksi.
[0162] Kompozicije mogu da se formulišu u pojedinačnim formama doza, gde svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, češće od 10 do 30 mg aktivne komponnte. Pojam “pojedinačna forma doze” odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne za pojedinačnu dozu kod ljudskih subjekata ili drugih sisara, gde svaka jedinica sadrži predodređen kvantitet aktivne komponntne izračunat da proizvede terapeutski efekat sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0163] Aktivno jedinjenje može da bude efektivno u širokom opsegu doza i generalno je administrirano u farmaceutski efektivnoj količini. Razume se, međutim, da je količina jedinjenja koja se administrira obično određena od strane lekara, prema relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabran način administracije, jedinjenje koje se administrira, godine, težinu i reagovanje pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenata i sl.
[0164] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavna aktivna komponnta mešana je sa farmaceutskim ekscipijensom kako bi se formirala čvrsta predformulacija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se govori o ovim predformulacijama kao homogenim, aktivna komponnta tipično je dispergovana ravnomerno kroz kompoziciju i može da bude podeljena na jedinice doza jednake efikasnosti kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta predformulacija onda je podeljena na jedinične doze kao on opisane iznad koje sadrže, na primer od 0.1 do oko 500 mg aktivne komponnte predmetnog pronalaska.
[0165] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu da budu obložene ili drugačije modifikovane kako bi se obezbedile forme doza koje dovode do produženog delovanja. Na primer, tablete ili pilule mogu da sadrže unutrašnju ili spoljašnju komponntu doze, koja se kasnije formira u sloju preko prethodnog (eng. envelope). Dve komponnte mogu da se odvoje enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i da dozvoli unutrašnjoj komponnti da prođe netaknuta u duodenum ili da ima produženo otpuštanje. Različiti materijali mogu da se koriste za ove enterične slojeve ili obloge kao što su brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.
[0166] Tečne forme u kojima jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu inkorporirane za oralnu administraciju ili injektiranje uključuju vodene rastvore, pogodne aromatizovane sirupe, vodene ili uljaste suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što su laneno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija kao što su eliksiri i slični farmaceutski inertni medijumi.
[0167] Kompozicije za inhalaciju ili uduvavanje uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je opisano iznad. U nekim izvodjenjima, kompozicije su administrirane oralno ili nazalno respiratornim putem radi postizanja lokalnog ili sistemskog efekta. Ove kompozicije mogu da budu nebulizovane upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvori mogu da se udišu direktno iz nebulizera ili on može da bude kao maska zakačena za lice ili pomoću ventilatora sa pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili praškaste kompozicije mogu da se administriraju oralno ili nazalno iz uređaja koji dovodi formulaciju na odgovarajući način.
[0168] Količina jedinjenja ili kompozicije administrirane pacijentu varira od toga šta se administrira, svrhe administracije, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i sl. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu da se administriraju pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj za izlečenje ili barem parcijalno zaustavljanje simptoma bolesti i njenih komplikacija. Efektivne doze zavisiće od stanja bolesti koja se leči kao i od procene dežurnog lekara što zavisi od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, godište, težina, generalno stanje pacijenta i sl.
[0169] Kompozicije administrirane pacijentu mogu da budu u formi farmaceutskih kompozicija opisanih iznad. Ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim sterilizacionim tehnikama ili mogu da budu isfiltrirane sterilnim filterom. Vodeni rastvori mogu da budu kao takvi spakovani za upotrebu ili liofilizovani. Liofilizovanom pripremom kombinuju se sa sterilnim vodenim nosačem pre administracije. pH vrednost pripremljenih jedinjenja tipično bude između 3 i 11, poželjnije između 5 i 9, a najpoželjnije između 7 i 8. Razume se da će upotreba gore navedenih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora rezultovati u formiranju farmaceutskih soli.
[0170] Terapeutska doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da varira prema, na primer, određenoj upotrebi za određeni tretman, načinu administracije jedinjenja, zdravlju i stanju pacijenta i proceni lekara. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora koji uključuju dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način administracije. Na primer, jedinjenje pronalaska može da se obezbedi u vodenom fiziološkom rastvoru pufera koji sadrži od oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neki tipični opsezi doza su od oko 1 μg/kg do oko 1 g/kg od ukupne telesne težine po danu. Doza verovatno zavisi od promenljivih kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, formulacija ekscipijensa i način administracije. Efektivne doze mogu da se ekstrapolišu iz krivih doza-odgovor dobijenih iz in vitro ili životinjskih modela test sistema.
[0171] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da se formulišu u kombinaciji sa jednim ili više aktivnim jedinjenjem koji mogu da uključe bilo koji farmaceutski agens kao što su anti-virusni agensi, vakcine, antitela, imuni pojačivači, imunosupresanti, antiinflamatorni agensi i sl.
Obeležena jedinjenja i test metode
4
[0172] Još jedan aspekt predmetnog pronalaska vezuje se za fluorescentno obojenje, spin label, jedinjenja teških metala ili radio obeležena jedinjenja koja mogu da budu korisna ne samo za snimanje već i u testovima, i kod in vitro i in vivo za lokalizovanje i kvantifikovanje FGFR enzima u uzorcima tkiva, uključujući i ljudska, i za identifikaciju liganada FGFR enzima inhibiranjem vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje testove FGFR enzima koji sadrže ovakva obeležena jedinjenja.
[0173] Predmetni pronalazak dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja. “Izotopski” ili “radio obeleženo” jedinjenje je jedinjenje pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomski broj ili maseni broj koji se tipično nalazi u prirodi (“prirodno dobijen”). Pogodni radionuklidi koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na njih,<2>H (takođe se obeležava kao D za deuterijum),<3>H (takođe se obeležava kao T za tricijum)<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklidi koji su inkorporirani u instant radio obeležena jedinjenja zavisiće od specifičnih primena ovih radio obeleženih jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje FGFR enzima i kompetitivnih testova, jedinjenja koja inkorporiraju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S generalno biće najkorisnija. Za primenu radio snimanja generalno biće najkorisniji<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.
[0174] Razume se da je “radio obeleženo” ili “ obeleženo jedinjenje” jedinjenje koje je inkorporiralo najmanje jedan radionuklid. U nekim izvodjenjima radionuklid je izabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br. Sintetske metode za inkorporiranje radio izotopa u organska jedinjenja primenljive su kod jedinjenja pronalaska i dobro su poznate u praksi.
[0175] Radio obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste u skrining testovima za identifikaciju/ocenu jedinjenja. U opštim crtama, novo sintetisano ili identifikovano jedinjenje (npr. test jedinjenje) može da bude ocenjeno na osnovu sposobnosti za redukovanje vezivanja radio obeleženog jedinjenja za FGFR enzim. Prema tome, sposobnost test jedinjenja da se nadmeće sa radio obeleženim jedinjenjem pronalaska za FGFR enzim direktno koreliše sa svojim vezujućim afinitetima.
Oprema (setovi ili tzv "kitovi")
[0176] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kitove korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja vezanih sa FGFR kao što su gojaznost, dijabetes ili druge bolesti ovde navedene koje uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja pronalaska. Ovakvi kitovi dalje mogu da uključe, ako je potrebno, jednu ili više različitih komponnata farmaceutskog kita, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima, dodatnim kontejnerima itd. koji su očigledni stučnjacima u praksi. Uputstva, uz opremu ili kao oznake na opremi, ukazuju na kvantitete komponnata koje se administriraju, uputstva za administraciju i/ili uputstva za mešanje komponnata takođe mogu da budu uključeni u opremu.
[0177] Pronalazak biće opisan opširnije pomoću specifičnih primera. Sledeći primeri su prikazani u ilustrativne svrhe, i nisu namenjeni da ograničavaju pronalazak ni na koji način. Stručnjaci u praksi lako prepoznaju različite nekritične parametre koji mogu da se menjaju ili modifikuju kako bi se dobio prinos suštinski istih rezultata. Utvrđeno je da su jedinjenja primera inhibitori jednog ili više FGFR opisana ispod.
PRIMERI
[0178] Eksperimentalne procedure za jedinjenja predmetnog pronalaska prikazane su ispod. Preparativnim LC-MS prečišćavanjem nekih pripremljenih jedinjenja izvršeno je na ”Waters mass directed” sistemima za frakcionisanje. Osnovna postavka opreme, protokoli i kontrolisani softver za operaciju ovih sistema detaljno su opisani u literaturi. Videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Odvojena jedinjenja obično su podvrgnuta analitičkoj LCMS za proveru čistoće pod odgovarajućim uslovima Instrument; Agilent 1100 series, LC/MSD, kolona: Waters Sunfire™ C185 μm, 2.1 x 5.0 mm, puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: 0.025% TFA u acetonitrilu; gradijent 2% do 80% od B u toku 3 minuta sa zapreminskim protokom od 1.5 ml/minutu.
[0179] Neka od pripremljenih jedinjenja takođe su odvojena na preparativnoj skali reverznom fazom tečne hromatografije visoke performanse (RP-HPLC) sa MS detektorom ili flash hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u primerima. Uobičajeni uslovi reverzne faze tečne hromatografije visoke performanse (RP-HPLC) kolon slede ispod:
pH = 2 prečišćavanje: Waters Sunfire™ C185 μm, 19 x 100 mm kolona, eluira sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA
(trifluoroacetatna kiselina) u vodi i mobilnom fazom B: 0.1% TFA u acetonitrilu; zapreminski protok bio je 30 ml/minutu, separacioni gradijent optimizovan je za svako jedinjenje koristeći “Compound Specific Method Optimization” protokol kao što je opisano u literaturi [videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimiza tion", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. TIpično, zapreminski protok koji je ovde korišćen sa 30 x 100 mm kolonom bio je 60 ml/minutu.
[0180] pH = 10 prečišćavanje: Waters XBridge C185 μm, 19 x 100 mm kolona, eluira sa mobilnom fazom A: 0.15% NH4OH u vodi i mobilnom fazom B: 0.15% NH4OH u acetonitrilu; zapreminski protok bio je 30 ml/minutu, separacioni gradijent optimizovan je za svako jedinjenje koristeći “Compound Specific Method Optimization” protokol kao što je opisano u literaturi [Videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipično, zapreminski protok koji je ovde korišćen sa 30 x 100 mm kolonom bio je 60 ml/minutu.
Referentni primer 1
3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0181]
4
Korak 1: 4-(metilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid
[0182]
[0183] Smeša 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (CAS # 958230-19-8) od Adesis, cat #4-263; Synnovator, cat #PBN2011188: 2.71 g, 15 mmol) i metilamina (33 wt. % u etanolu, 24 ml, 200 mmol) u 2-metoksietanolu (6 ml) zagrejana je do 110°C i mešana preko noći u zatvorenoj posudi pod pritiskom. Onda je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je. Ostatak je rastvoren u HCl rastvoru (1 N, 25 ml) i zagrejan do 50°C. Nakon mešanja od 2 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i neutralisana zasićenim rastvorom NaHCO3. Svetložut talog skupljen je filtracijom, ispran vodom i heksanom, onda je osušen u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (2.54 g, 97 %) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunat za C9H10N3O [M+H]<+>m/z: 176.1; nađeno je 176.1.
Korak 2: 5-{[(3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0184]
[0185] Smeši 4-(metilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (1.75 g, 10 mmol) i 3,5-dimetoksibenzenamina (2.30 g, 15.0 mmol) u etanolu (50 ml) dodata je acetatna kiselina (8.5 ml, 150 mmol).
4
Dobijena svetložuta suspenzija zagrevana je na refluksu. Nakon 3 h mešanja, dobijeni crveni rastvor ohlađen je do sobne temperature i dodat je natrijum cijanoborohidrid (1.9 g, 30 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći i onda je neutralisana zasićenim rastvorom Na2CO3. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (EtOAc). Organski sloj ispran je vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, onda je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolon (Biotage<®>): 40 g silika gel kolona, eluirana sa 0 do 10 % MeOH/DCM kako bi se nagradio željeni proizvod (2.33 g, 75 %) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunat za C17H21N4O2[M+H]<+>m/z: 313.2; nađeno je 313.1.
Korak 3: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0186] Izmešanom rastvoru 5-{[(3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (16 mg, 0.05 mmol) i trietilamina (21 μl, 0.15 mmol) u tetrahidrofuranu (1.5 ml) dodat je trifozgen (18 mg, 0.06 mmol) u tetrahidrofuran (0.5 ml) na 0°C. Dobijena žuta suspenzija mešana je 30 min na 0°C i onda je dodat NaOH (1 N, 1 ml). Sav precipitat rastvoren je kako bi se dobila dva sloja rastvora i reakciona smeša mešana je još 30 min na 0°C. Organski sloj koji sadrži željeni proizvod prečišćen je pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H19N4O3[M+H]<+>m/z: 339.1; nađeno je: 339.1.
Referenti primer 2
3-(3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0187]
[0188] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima koje su opisane u primeru 1 gde amonijum hidroksid zamenjuje metilamin i reakciona temperatura podignuta je na 130°C u koraku 1. LC-MS izračunato za C17H17N4O3[M+H]<+>m/z: 325.1; nađeno: 325.1.
Referenti primer 3
3-(3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0189]
4
[0190] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 1 gde etilamin (2 M u THF) zamenjuje metilamin i reakciona temperatura podignuta je do 130°C u koraku 1. LC-MS izračunato za C19H21N4O3[M+H]<+>m/z: 353.2; nađeno je: 353.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Referenti primer 4
1-ciklopropil-3-(3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0191]
[0192] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći analogne procedure koje su opisane u primeru 1 gde ciklopropilamin zamenjuje metilamin i reakciona temperatura podignuta je na 130°C u koraku 1. LC-MS izračunato za C20H21N4O3[M+H]<+>m/z: 365.2; nađeno je: 365.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
Referenti primer5
1-(ciklopropilmetil)-3-(3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0193]
4
[0194] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 1 gde ciklopropilmetilamin zamenjuje metilamin i reakciona temperatura podignuta je do 130°C u koraku 1. LC-MS izračunato za C21H23N4O3[M+H]<+>m/z: 379.2; nađeno je: 379.1.
Referenti primer 6
1-benzil-3-(3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0195]
[0196] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 1 gde benzilamin zamenjuje metilamin i reakciona temperatura podignuta je do 130°C u koraku 1. LC-MS izračunato za C24H23N4O3[M+H]<+>m/z: 415.2; nađeno: 415.2.
Referenti primer 7
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0197]
4
Korak 1: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0198]
[0199] Izmešanom rastvoru 5-{[(3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (primer 1, korak 2: 2.33 g, 7.46 mmol) i trietilamina (3.1 ml, 22 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodat je trifozgen (2.66 g, 8.95 mmol) u tetrahidrofuran (20 ml) na 0°C. Dobijena žuta suspenzija mešana je 30 min na 0°C, a onda je dodat rastvor NaOH (1 N, 20 ml). Sav precipitat rastvoren je kako bi se dobila dva sloja rastvora i reakciona smeša mešana je dodatnih 30 min na 0°C. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (EtOAc). Organski slojevi kombinovani su i isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, a onda su osušeni iznad Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 ml) i ohlađen do 0°C, onda je dodat natrijum hidrid (60 wt. % disperzija u mineralnom ulju, 600 mg, 15 mmol) u tri porcije. Dobijen braon rastvor mešan je 30 min na 0°C, onda je ukapavanjem dodat benzensulfonil hlorid (1.4 ml, 11 mmol). Nakon mešanja 30 min na 0°C, reakcija je usporena vodom i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi kombinovani su i isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, onda su osušeni iznad Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću kolon (Biotage<®>): 40 g silika gel kolona, eluirana sa 20 do 50 % EtOAc/heksanom kako bi se dobila svetložuta čvrsta supstanca koja je usitnjena dietil etrom kako bi se dobio čist proizvod (2.75 g, 77 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H23N4O5S [M+1]<+>m/z: 479.1; nađeno: 479.1.
Korak 2: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0200] Izmešanom rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (29 mg, 0.06 mmol) u acetonitrilu (3 ml, 60 mmol) na 0°C dodat je sulfuril hlorid (7.36 μl, 0.09 mmol) u dihlorometan (0.2 ml) ukapavanjem u toku 5 min. Dobijeni svetložuti rastvor mešan je 10 min na 0°C i u tom periodu LC-MS ukazala je na potpunu potrošnju početnog materijala. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NaHCO3na 0°C, a onda ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak i kalijum karbonat (50 mg, 0.36 mmol) rastvoreni su u metanolu (9.5 ml) i vodi (0.5 ml). Dobijeni rastvor zagrejan je do 65°C i mešan je 2 h. Smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se nagradio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H18ClN4O3[M+H]<+>m/z: 373.1; nađeno: 373.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Referenti primer 8
3-(2,6-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0201]
[0202] Ovo jedinjenje formirano je u istoj reakciji koja je opisana u primeru 7, korak 2. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je čist proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C18H17Cl2N4O3[M+H]<+>m/z: 407.1; nađeno: 407.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Referenti primer 9
3-(2,4-dihloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0203]
[0204] Ovo jedinjenje formirano je kao sporedni proizvod u istoj reakciji kao što je opisano u primeru 7, korak 2. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je čisto jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H17Cl2N4O3[M+H]<+>m/z: 407.1; nađeno: 407.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.83 (br, 1H), 4.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Primer 10
3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
1
Korak 1: Priprema litijum diizopropilamid (LDA) rastvora (1 M iu THF-u)
[0206] Ohlađenom rastvoru (-78°C) N,N-diizopropilamina (0.14 ml, 1.0 mmol) u tetrahidrofuranu (0.46 ml) dodat je ukapavanjem n-butillitijum (2.5 M u heksanu, 0.40 ml, 1.0 mmol). Smeša je mešana 5 minuta na -78°C, onda je zagrejana do 0°C i mešana je 20 min kako bi se dobilo 1 ml 1 M LDA rastvora u THF-u.
Korak 2: 8-bromo-3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0207]
[0208] Ohlađenom (-78°C) rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 7, korak 1; 49 mg, 0.10 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je ukapavanjem sveže pripremljen rastvor litijum diizopropilamida (LDA) (1 M u THF-u, 0.30 ml). Dobijeni rastvor mešan je 30 min na -78°C, a onda je dodat 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan (37 mg, 0.11 mmol) u tetrahidrofuran (0.2 ml). Nakon 1 h mešanja na -78 °C, reakcija je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl na -78°C, a onda je zagrejana do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi kombinovani su i onda isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4. Rastvarači se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunat je za C24H22BrN4O5S [M+H]<+>m/z: 557.0; nađeno: 557.1.
Korak 3: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-
2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
2
[0210] Smeša 8-bromo-3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (12 mg, 0.022 mmol), 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperazina (dobijena od Alfa Aesar, cat# H51659, 13 mg, 0.043 mmol), [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen]dihloro-paladijum (II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (4 mg, 0.004 mmol), i kalijum karbonata (6.0 mg, 0.043 mmol) rastvorena je u 1,4-dioksanu (3 ml), zatim je dodata voda (0.3 ml). Smeša je degazirana, onda je ponovo ispunjena azotom. Ovaj proces ponovljen je tri puta. Reakciona smeša zagrejana je do 90°C i mešana je 1 h, a u tom periodu LC-MS ukazala je na završetak reakcije. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolon (Biotage<®>): 12 g silika gel kolona, eluirana sa 0 do 10 % MeOH/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (12 mg, 86 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C35H37N6O5S [M+H]<+>m/z: 653.3; nađeno: 653.3.
Korak 4: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0211] Izmešanom rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (12 mg, 0.02 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodat je kalijum t-butoksid (1 M u THF-u, 0.2 ml). Dobijeni žuti rastvor mešan je 15 min na sobnoj temperaturi, onda je razblažen metanolom i prečišćen pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C29H33N6O3[M+H]<+>m/z: 513.3; nađeno: 513.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (br, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (br, 2H), 3.18 (br, 2H), 3.05 (br, 2H), 2.88 (s, 3H).
Primer 11
3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0212]
[0213] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 10 gde 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol zamenjuje 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa- borolan-2-il)fenil]piperazin. LC-MS izračunato za C22H23N6O3[M+H]<+>m/z: 419.2; nađeno: 419.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.67 (s, 3H).
Primer 12
3-(3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksamid
[0214]
Korak 1: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilna kiselina
[0215]
4
[0216] Ohlađenom rastvoru (-78°C) 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (44 mg, 0.092 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je ukapavanjem rastvor LDA (sveže pripremljen, 1M u THF, 0.30 ml, 0.3 mmol). Dobijeni rastvor mešan je 30 min na -78°C, a onda je dodat suv gas CO2(pripremljen iz suvog leda prolaskom kroz cev za sušenje) koji je uduvavan u reakcionu smešu tokom 30 minuta. Smeša je polako zagrejana do sobne temperature i zakišeljena sa 1 N HCl, onda je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, a zatim je osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H23N4O7S [M+H]<+>m/z: 523.1; nađeno: 523.2.
Korak 2: 3-(3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0217]
[0218] Sirov proizvod iz koraka 1 i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijumheksafluorofosfat (41 mg, 0.092 mmol) rastvoreni su u tetrahidrofuranu (5 ml), a onda je dodat trietilamin (38 μl, 0.28 mmol). Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi, onda je dodat metilamin (2 M u THF, 140 μl, 0.28 mmol). Nakon mešanja 30 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša razblažena je pomoću EtOAc, onda je isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušena iznad Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću kolon (Biotage<®>): 12 g silika gel kolona, eluirana sa 30 do 100% EtOAc/heksanom kako bi se dobio željeni proizvod (21 mg, 43%). LC-MS izračunato za C26H26N5O6S [M+H]<+>m/z: 536.2; nađeno: 536.1.
Korak 3: 3-(3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0219] Izmešanom rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamidu (21 mg, 0.039 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je kalijum terc-butoksid (1 M u THF, 0.4 ml, 0.4 mmol). Dobijen žuti rastvor mešan je 15 min na sobnoj temperaturi, onda je razblažen sa MeOH i prečišćen pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C20H22N5O4[M+H]<+>m/z: 396.2; nađeno: 396.2.
Primer 13
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0220]
Korak 1: 8-bromo-3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0221]
[0222] Ohlađenom rastvoru (0°C) 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (96 mg, 0.20 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodat je ukapavanjem rastvor sulfuril hlorida (16 μl, 0.20 mmol) u metilen hlorid (1 ml). Nakon mešanja 5 min na 0°C, reakcija je usporena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je onda ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen je iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml, 40 mmol) i ohlađen je do -78°C, a onda je dodat rastvor LDA (sveže pripremljen, 1M u THF, 0.70 ml, 0.70 mmol). Dobijen žuti rastvor mešan je 30 min na -78°C, onda je dodat 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan (72 mg, 0.22 mmol) u 0.5 ml THF-a. Dobijeni braon rastvor mešan je 1 h na -78°C, u tom periodu LC-MS ukazala je da je reakcija završena. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl na -78°C, zatim je zagrejana do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc, a organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću Biotage<®>: 12 g silika gel kolona, eluirana sa 0 do 5 % EtOAc/DCM kako bi se nagradio željeni proizvod (45 mg, 38%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 2: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0223] Smeša 8-bromo-3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’: 5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (10 mg, 0.051 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (2 mg, 0.002mmol) i kalijum karbonatom (10. mg, 0.076 mmol) rastvorena je u 1,4-dioksanu (3 ml, 40 mmol), zatim je dodata voda (0.3 ml, 20 mmol). Smeša je degazirana, a onda ponovo ispunjena azotom tri puta. Dobijen crveni rastvor zagrejan je do 90°C i mešan 30 min, pri čemu je u ovom periodu LC-MS ukazala da je reakcija završena. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, razblažena pomoću EtOAc i isprana je vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je preko Na2SO4, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml), zatim je dodat kalijum terc-butoksid (1M u THF, 0.2 ml, 0.2 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je 30 min na sobnoj temperaturi, a onda je razblažen sa MeOH i prečišćen pomoću RPHPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H22ClN6O3[M+H]<+>m/z: 453.1; nađeno: 453.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
Primer 14
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-8-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0224]
Korak 1: 8-bromo-3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0225]
[0226] Rastvoru 8-bromo-3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je kalijum tercbutoksid (1 M u THF, 0.1 ml, 0.1 mmol). Nakon mešanja 20 min na sobnoj temperaturi, reakcija je usporena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen je iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C18H17BrClN4O3[M+H]<+>m/z: 451.0; nađeno: 451.0.
Korak 2: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-8-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo(3’;2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0227] Smeša sirovog proizvoda iz koraka 1, 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanola (12 mg, 0.051 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (2 mg, 0.002 mmol) i kalijum karbonatom (10 mg, 0.076 mmol) rastvorena je u 1,4-dioksanu (3 ml) i vodi (0.3 ml). Reakciona smeša degazirana je i onda ponovo ispunjena azotom tri puta. Dobijeni rastvor zagrejan je do 90°C. Nakon 7 h mešanja, reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i razblažena je sa MeOH, onda je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 10) kako bi se nagradio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C23H24ClN6O4[M+H]<+>m/z: 483.2; nađeno: 483.2.
Primer 15
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0228]
[0229] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 14, korak 2 gde 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol zamenjuje 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol sa vremenom trajanja reakcije od 2 h. LC-MS izračunato za C22H22ClN6O3[M+H]<+>m/z: 453.1; nađeno: 453.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Primer 16
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karbonitril
[0230]
Korak 1: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril
[0231]
[0232] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 13, korak 1 gde 4-metilbenzensulfonilcijanid zamenjuje 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan. Reakciona smeša prečišćena je pomoću RP-HPLC (pH = 10) kako bi se nagradio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karbonitril
[0233] Fenilsulfonil-zaštitna grupa uklonjena je koristeći slične uslove onima opisanim u primeru 10, korak 4. Proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC (pH = 10) kako bi se dobila bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C19H17ClN5O3[M+H]<+>m/z: 398.1; nađeno: 398.0.
Primer 17
3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0234]
[0235] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u primeru 10, gde 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin zamenjuje 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-piperazin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je čist proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H28N5O3[M+H]<+>m/z: 434.2; nađeno: 434.2.
Primer 18
-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0236]
[0237] Smeša 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (8 mg, 0.02 mmol) i paladijuma (10 wt. % na ugljeniku, 10 mg, 0.009 mmol) rastvorena je u metanolu (5 ml). Reakciona smeša mešana je pod balonom vodonika 2 h na sobnoj temperaturi, i u tom vremenskom periodu LC-MS ukazala je na to da je reakcija završena. Smeša je profiltrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H30N5O3[M+H]<+>m/z: 436.2; nađeno: 436.2.
Primer 19
3-(3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksamid
[0238]
Korak 1: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilna kiselina
1
[0240] Izmešanom rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilne kiseline (pripremljeno kao što je opisano u primeru 12, korak 1; 1 eq.) u THF-u dodat je kalijum terc-butoksid (1M u THF, 5 eq.). Dobijena smeša mešana je 20 min na sobnoj temperaturi, a onda je zakišeljena sa 1N HCl. Smeša je razblažena vodom, zatim je ekstrahovana dihlormetanom/izopropil alkoholom (2:1). Organski slojevi kombinovani su i osušeni iznad Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, a ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H19N4O5[M+H]<+>m/z: 383.1; nađeno: 383.1.
Korak 2: 3-(3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0241] Rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksilne kiseline (13 mg, 0.034 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (16 mg, 0.037 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) dodati su trietilamin (50 μl, 0.3 mmol) i dimetilamin (2M u THF, 80 μl, 0.2 mmol). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS ukazala je na to da je reakcija završena. Smeša je razblažena pomoću MeOH, a zatim prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C21H24N5O4[M+H]<+>m/z: 410.2; nađeno: 410.2.
Primer 20
3-(3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0242]
2
[0243] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 19, korak 2 gde azetidin-3-ol hidrohlorid zamenjuje dimetilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H24N5O5[M+H]<+>m/z: 438.2; nađeno: 438.2.
Primer 21
3-(3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksipirolidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0244]
[0245] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 19, korak 2 gde 3-pirolidinol zamenjuje dimetilamin. Prečišćavanjem RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C23H26N5O5[M+H]<+>m/z: 452.2; nađeno: 452.2.
Primer 22
3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[
3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0246]
[0247] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 19, korak 2 gde 1-metilpiperazin zamenjuje dimetilaminom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C24H29N6O4[M+H]<+>m/z: 465.2; nađeno: 465.2.
Primer 23
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0248]
Korak 1: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilna kiselina
[0249]
4
[0250] Ohlađenom (0°C) rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (107 mg, 0.224 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodat je rastvor sulfuril hlorida (18 μl, 0.224 mmol) ukapavanjem u metilen hlorid (1 ml). Nakon mešanja 5 min na 0°C, reakcija je usporena vodom i onda ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i ekstrahovan je pomoću EtOAc. Organski sloj onda je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen je iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml) i ohlađen je do -78°C, onda je dodat rastvor LDA (sveže pripremljen, 1 M u THF-u, 0.78 ml, 0.78 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je 30 min na -78°C, onda je uduvavan suvi gas CO2(pripremljen iz suvog leda propuštanjem kroz cev za sušenje) 30 min u reakcionu smešu. Smeša je polako zagrejana do sobne temperature i zakišeljena sa 1 N HCl, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i onda je osušen preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C25H22ClN4O7S [M+H]<+>m/z: 557.1; nađeno: 557.1.
Korak 2: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksilna kiselina
[0251]
[0252] Rastvoru 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilne kiseline (20 mg, 0.04 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml, 40 mmol) dodat je kalijum terc-butoksid (1 M u THF, 0.2 ml, 0.2 mmol). Dobijen žuti rastvor mešan je 30 min na sobnoj temperaturi, zatim je usporen vodom i zakišeljen je sa 1 N HCl. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su kombinovani i isprani zasićenim vodenim rastvorom soli i osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirov proizvod koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H18ClN4O5[M+H]<+>m/z: 417.1; nađeno: 417.1.
Korak 3: 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksamid
[0253] Rastvoru sirovog proizvoda iz koraka 2 i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluoro fosfata (17 mg, 0.039 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) dodati su trietilamin (25 μl, 0.18 mmol) i metilamin (2M u THF, 54 μl, 0.11 mmol). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS ukazala je da je reakcija završena. Smeša je razblažena sa MeOH i onda prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 10) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C20H21ClN5O4[M+H]<+>m/z: 430.1; nađeno: 430.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
Primer 24
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0254]
[0255] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 23, korak 3 gde je metilamin zamenjen dimetilaminom (2 M u THF-u). Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C21H23ClN5O4[M+H]<+>m/z: 444.1; nađeno: 444.1.
Primer 25
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0256]
[0257] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 23, korak 3 gde azetidin-3-ol hidrohlorid zamenjuje metilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C22H23ClN5O5[M+H]<+>m/z: 472.1; nađeno: 472.2.
Primer 26
3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0258]
[0259] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 23, korak 3 gde 1-metilpiperazin zamenjuje metilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C24H28ClN6O4[M+H]<+>m/z: 499.2; nađeno: 499.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.50 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 2.87 (s, 3H).
Primer 27
N-ciklopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
Korak 1: 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksilna kiselina
[0261]
[0262] Izmešanom rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilne kiseline (125 mg, 0.239 mmol) u acetonitrilu (5 ml) dodat je 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (od Aldrich, cat#439479, 102 mg, 0.287 mmol). Dobijen žuti rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi, u periodu u kome je LCMS ukazala da je reakcija završena i da je dobijen željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, onda je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je preko Na2SO4i onda je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml), onda je dodat kalijum terc-butoksid (1M u THF-u, 1.2 ml, 1.2 mmol). Smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi, a onda je zakišeljena sa 1 N HCl. Smeša je ekstrahovana sa DCM/IPA (2:1) i organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H18FN4O5[M+H]<+>m/z: 401.1; nađeno: 401.1.
Korak 2: N-ciklopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0263] Rastvoru 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilne kiseline (6 mg, 0.015 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfata (8 mg, 0.018 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.5 ml) dodati su trietilamin (20 μl, 0.1 mmol) i ciklopropilamin (5.2 μl, 0.075 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je 30 min na sobnoj temperaturi, u tom periodu LC-MS ukazala je na to da je reakcija završena. Smeša je razblažena sa MeOH, onda prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H23FN5O4[M+H]<+>m/z: 440.2; nađeno: 440.1.
Primer 28
3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0264]
[0265] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 27, korak 2 gde azetidin-3-ol hidrohlorid zamenjuje ciklopropilamin. Prečiščavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H23FN5O5[M+H]<+>m/z: 456.2; nađeno: 456.2.
Primer 29
1-{[3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-il]karbonil}pirolidin-3-karbonitril
[0266]
[0267] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 27, korak 2 gde pirolidin-3-karbonitril hidrohlorid zamenjuje ciklopropilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H24FN6O4[M+H]<+>m/z: 479.2; nađeno: 479.2.
Primer 30
3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0268]
[0269] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 27, korak 2 gde 1-metilpiperazin zamenjuje ciklopropilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H28FN6O4[M+H]<+>m/z: 483.2; nađeno: 483.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.50 (br, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.14 (br, 2H), 2.86 (s, 3H).
Primer 31
3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0270]
[0271] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 27, korak 2 gde piperidin-3-ol zamenjuje ciklopropilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H27FN5O5[M+H]<+>m/z: 484.2; nađeno: 484.2.
Referenti primer 32
3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
Korak 1: 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0273]
[0274] Rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 7, korak 1: 63.0 mg, 0.132 mmol) u acetonitrilu (9 ml) dodat je 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (95.6 mg, 0.270 mmol). Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijeni rastvor koncentrovan kako bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u AcOEt i ispran vodenim rastvorom NaHCO3, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen je preko MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H22FN4O5S [M+H]<+>m/z: 497.1; nađeno: 497.1.
Korak 2: 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0275]
1
[0276] Rastvoru ostatka iznad u koraku 1 u THF-u (2 ml) dodato je 1.0 M kalijum terc-butoksida u THF (390 μl, 0.39 mmol). Rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi, onda je koncentrovan kako bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen je pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se nagradio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C18H18FN4O3[M+H]<+>m/z: 357.1; nađeno: 357.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Referenti primer 33
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0277]
[0278] Ovo jedinjenje formirano je u istoj reakciji koja je opisana u primeru 32. LC-MS izračunato za C18H17F2N4O3[M+H]<+>m/z: 375.1; nađeno: 375.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H).
Primer 34
3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0279]
Korak 1: 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0280]
2
[0281] Rastvoru N,N-diizopropilamin (1.0E2 μl, 0.76 mmol) u THF-u (0.5 ml) dodat je 2.5 M nbutillitijum u heksan (0.30 ml, 0.76 mmol) ukapavanjem na -78°C. Smeša je mešana 5 min na -78°C, onda je zagrejana do 0°C i mešana 20 min, a onda je ponovo ohlađena na -78°C.
[0282] Rastvoru 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (75.0 mg, 0.151 mmol) (mešan sa 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-onom, primer 32, korak 1) u tetrahidrofuranu (1.0 ml) dodat je pripremljen rastvor LDA ukapavanjem na -78°C. Dobijena žuta suspenzija mešana je 50 min na -78°C, a onda je dodat rastvor N,N-dimetilkarbamoil hlorida (70 μl, 0.76 mmol) ukapavanjem u tetrahidrofuran (1.0 ml). Reakciona smeša mešana je 1 h na -20°C, zatim je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl, i onda je ekstrahovana dvaput pomoću AcOEt. Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli i isprana je i osušena preko MgSO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H27FN5O6S [M+H]<+>m/z: 568.2; nađeno: 568.2.
Korak 2: 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karboksamid
[0283] Rastvoru ostatka dobijenog iznad u koraku 1 u THF-u (2 ml) dodat je 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF (450 μl, 0.45 mmol). Rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi, a onda je koncentrovan kako bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen je pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H23FN5O4[M+H]<+>m/z: 428.2; nađeno: 428.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.35 - 2.95 (m, 6H).
Primer 35
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]
pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamid
[0284]
[0285] Ovo jedinjenje formirano je u istoj reakciji koja je opisana u primeru 34. LC-MS izračunato za C21H22F2N5O4[M+H]<+>m/z: 446.2; nađeno: 446.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.36 - 2.92 (m, 6H).
Referenti primer 36
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0286]
Korak 1: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0287]
[0288] Rastvoru 3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (290.0 mg, 0.5841 mmol) u acetonitrilu (8 ml) dodat je rastvor sulfuril hlorida (49.6 μl, 0.613 mmol) u metilen hlorid (2 ml) ukapavanjem na 0°C. Dobijeni
4
rastvor mešan je 10 minuta na 0°C. Reakciona smeša usporena je vodom, a onda je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je onda ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen je iznad Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje koje je u narednom koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H21ClFN4O5S [M+H]<+>m/z: 531.1; nađeno: 531.1.
Korak 2: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0289] Rastvoru ostatka koji je opisan iznad formiran je u koraku 2 u THF-u (3 ml) dodat je 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF-u (1.8 ml, 1.8 mmol). Rastvor je mešan 30 min na sobnoj temperaturi, a onda je koncentrovan kako bi se uklonio rastvarač. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen je pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C18H17ClFN4O3[M+H]<+>m/z: 391.1; nađeno: 391.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Referenti primer 37
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0290]
Korak 1: 9,9-dibromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion i 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo (3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0291]
[0292] Piridinijum tribromid (120 mg, 0.37 mmol) dodat je smeši 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.107 mmol) u tercbutil alkohol (1.2 ml) i onda je reakcija mešana na 30°C preko noći. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, profiltrirana, i onda koncentrovana kako bi se obezbedio sirov proizvod kao smeša gore napomenuta dva proizvoda koji su korišćeni direktno u narednom koraku. LCMS (M+H)<+>: m/z = 549.0, 471.0.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0293] Cink (10 mg, 0.2 mmol) je dodat smeši 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0213 mmol) i 9,9-dibromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0182 mmol) u metanol (0.3 ml) / acetatnoj kiselini (0.3 ml), zatim je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i onda je proizvod prečišćen pomoću RP-HPLC (pH = 2). LC-MS izračunato za C18H17F2N4O4[M+H]<+>m/z: 391.1; nađeno: 391.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
Referentni primer 38
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0294]
Korak 1: 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-6-karbaldehid
[0295]
[0296] Rastvoru etil 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-6-karboksilata (CAS # 90690-94-1) kupljenog od Synthonix, Inc, cat#E4282, 409 mg, 1.69 mmol) u tetrahidrofuranu (5.0 ml) na 0°C dodat je diizobutilaluminijum hidrid (1.0 M u heksanu, 5.1 ml, 5.1 mmol). Dobijena smeša mešana je na ovoj temperaturi 2 h pre nego što je usporena pomoću MeOH (5 ml) i rastvorom NaHCO3(10 ml). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml), osušena je iznad Na2SO4i koncentrovana je u vakuumu. Sirov alkohol korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H7ONSCl [M+H]<+>m/z: 200.1; nađeno 200.1.
[0297] Rastvoru alkohola dobijenom iznad u metilen hloridu (5.0 ml) dodat je natrijum bikarbonat (710 mg, 8.5 mmol) i Dess-Martin periodinan (860 mg, 2.0 mmol). Dobijena smeša mešana je 1 h pre nego što je usporena rastvorom Na2S2O3(5 ml) i rastvorom NaHCO3(5 ml). Vodena faza ekstrahovana je pomoću metilen hlorida (3 x 10 ml), sušena iznad Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša prečišćena je flash kolonom (MeOH/DCM, 3%∼20%) kako bi se dobio aldehid (237 mg, 72% u dva koraka) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C8H5ONSCl [M+H]<+>m/z: 198.1; nađeno 198.1.
Korak 2: 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-karbaldehid
[0298]
[0299] Rastvor 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-6-karbaldehida (237 mg, 1.20 mmol) u metilaminu (33% u etanolu, 2.0 ml, 16.0 mmol) zagrevan je 3 h na 110°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor je koncentrovan u vakuumu. Sirov imin rastvoren je u hlorovodoničnoj kiselini (1.0 M u vodi, 3.6 ml, 3.6 mmol), i dobijena smeša mešana je 3 h na 60°C. Rastvor je neutralisan sa NaOH (2.0 M, 1.7 ml, 3.4 mmol) i sa NaHCO3zasićenim rastvorom. Nakon što je profiltriran i osušen u visokom vakuumu, dobijen je čist 7-(metilamino)tieno[3,2-b] piridin-6-karbaldehid (150 mg, 65%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C9H9ON2S [M+H]<+>m/z: 193.2; nađeno 193.2.
Korak 3: 6-{[(3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amin
[0300]
[0301] Rastvoru 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-karbaldehida (75 mg, 0.39 mmol) u etanolu (3.0 ml) dodati su 3,5-dimetoksianilin (120 mg, 0.78 mmol) i acetatna kiselina (0.223 ml, 3.92 mmol). Dobijena smeša mešana je 2 h na 90°C pre nego što je ohlađena do sobne temperature. Rastvoru je dodat natrijum cijanoborohidrid (120 mg, 2.0 mmol) i smeša je mešana još 2 h. Reakciona smeša razblažena je pomoću MeOH i prečišćena pomoću RF-HPLC (pH 10) kako bi se dobio 6-{[(3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amin (96 mg, 74%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C17H20O2N3S [M+H]<+>m/z: 330.1; nađeno 330.1.
Korak 4: 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0302]
[0303] Rastvoru 6-{[(3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 0.13 mmol) u CH3CN (3.0 ml) dodat je 1,1’-tiokarbonildiimidazol (210 mg, 1.2 mmol). Dobijena smeša mešana je 12 h na 110°C pre nego što je koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša prečišćena je flash kolonom (MeOH/DCM 5%∼20%) kako bi se dobio 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on (120 mg, 86%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H18O3N3S [M+H]<+>m/z: 356.1; nađeno 356.1.
Korak 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-on
[0304] Rastvoru 3-(3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10.0 mg, 0.0281 mmol) u CH3CN (1.0 ml) dodat je 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (Selectfluor<®>) (24.9 mg, 0.0703 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša mešana je 2 h na sobnoj temperaturi pre nego što je razblažena sa MeOH (9 ml). Jedinjenje je prečišćeno pomoću RP-HPLC (pH = 10) kako bi se dobio 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H) (3.0 mg, 27%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H16F2N3O3S [M+H]<+>m/z: 392.1; nađeno 392.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (s, 3H).
Primer 39
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0305]
Korak 1: 5-{(E)-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)imino]metil}-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0306]
[0307] Smeša 4-(metilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (1.98 g, 11.3 mmol, pripremljena kao što je opisano u primeru 1, korak 1), 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (2.6 g, 14 mmol) i D-(+)-10-kamforsulfonske kiseline (Aldrich, cat # 21360: 0.72 g, 3.1 mmol) u toluenu (200 ml) zagrevana je do refluksa sa azeotropskim uklanjanjem vode 48 h preko Dean-Stark aparature. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C17H17F2N4O2[M+H]<+>m/z: 347.1; nađeno 347.1.
Korak 2: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0308]
[0309] Sirov proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (200 ml) i ohlađen je do 0°C, a onda je dodat LiAlH4(0.86 g, 23 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do 50°C i mešana preko noći. Reakcija je usporena dodatkom minimalne količine vode na 0°C, a onda je filtrirana kroz celit i isprana je THF-om. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije na silika gel koloni eluirajući sa 0-5 % metanola u dihlormetanu kako bi se dobio željeni proizvod (2.00, 51%) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C17H19F2N4O2[M+H]<+>m/z: 349.1; nađeno 349.1.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0310]
[0311] Trifozgen (2.0 g, 6.8 mmol) dodat je rastvoru proizvoda iz koraka 2 i dodat je trietilamin (7.9 ml, 56 mmol) u tetrahidrofuran (160 ml) na 0°C. Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je dodat 1M NaOH (50 ml). Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (10 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Smeša je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C18H17F2N4O3[M+H]<+>m/z: 375.1; nađeno 375.0.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0312]
[0313] Izmešanom rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (2.30 g, 6.14 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) dodat je NaH (60 % u mineralnom ulju, 0.344 g, 8.60 mmol) na 0°C. Reakciona smeša mešana je 30 min na 0°C, a onda je dodat benzensulfonil hlorid (0.94 ml, 7.4 mmol). Nakon mešanja 1 h na 0°C, reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, a zatim ekstrahovana pomoću etil acetata (3 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, onda filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije na silika gel koloni eluiranoj etil acetatom u DCM-u (0-30%) kako bi se dobio željeni proizvod (1.89 g, 68.8%). LC-MS izračunato za C24H21F2N4O5S [M+H]<+>m/z: 515.1; nađeno 515.0.
Korak 5: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0314]
1
(1) Priprema LDA rastvora: Izmešanom rastvoru N,N-diizopropilamina (0.632 ml, 4.51 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) na -78°C dodat je ukapavanjem 2.5 M n-butillitijum u heksan (1.6 ml, 4.0 mmol). Nakon što je formiran beli precipitat, smeša je zagrejana do 0°C i mešana je 10 min.
(2) Izmešanom rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.60 g, 3.11 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) na -7°C dodat je sveže pripremljen LDA rastvor ukapavanjem. Dobijen bistro žuti rastvor mešan je 1 h na -78°C. Reakciona smeša usporena je zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, a onda je ekstrahovana etil acetatom (3 x 40 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije na silika gel koloni sa EtOAc u DCM-u (0-10 %) kako bi se dobio željeni proizvod (1.50 g, 81.3 %). LC-MS izračunato za C24H20BrF2N4O5S [M+H]<+>m/z: 593.0; nađeno 592.9.
Korak 6: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0315]
[0316] Izmešanom rastvoru 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.50 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je 5.0 M natrijum metoksid u metanol (1.9 ml, 9.3 mmol). Nakon mešanja 1 h na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena vodom i podešena na pH vrednost od 8 pomoću 1 N HCl, onda je koncentrovana kako bi se uklonio THF. Čvrsta faza je filtrirana, isprana vodom i osušena u vakuumu kako bi se dobio željeni proizvod (0.83 g). LC-MS izračunato za C18H16BrF2N4O3[M+H]<+>m/z: 453.0; nađeno 453.0.
Korak 7: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0317]
2
[0318] Smeša 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0221 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirana (6.0 mg, 0.029 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) dihlorometan kompleksa (1:1) (2 mg, 0.003 mmol) i kalijum karbonata (9.1 mg, 0.066 mmol) u 1,4-dioksanu (0.80 ml) i vodi (0.20 ml) degazirana je i ispunjena azotom. Nakon mešanja 3 h na 95°C, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, i filtrirana. Rastvor je korišćen u narednom koraku. LC-MS izračunato za C23H23F2N4O4[M+H]<+>m/z: 457.2; nađeno 457.1.
Korak 8: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0319] Paladijum na aktivnom uglju (10 wt %, 10 mg) dodat je rastvoru proizvoda iz koraka 7 u metanol (5 ml) i reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 2 h pod balonom H2. Smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H25F2N4O4[M+H]<+>m/z: 459.2; nađeno 459.1.
Primer 40
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0320]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilna kiselina
[0321]
[0322] Izmešanom rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (700 mg, 1.36 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodat je sveže pripremljen LDA rastvor (1M u THF, 1.95 ml, 1.4 eq) na -78°C. Smeša je mešana 30 min na -78°C, a onda je 30 min uduvavan suvi gas CO2(pripremljen iz suvog leda propuštanjem kroz cev za sušenje) u reakcionu smešu. Reakcija je onda usporena sa 1N HCl na -78°C. Nakon zagrevanja do sobne temperature, reakciona smeša ekstrahovana je pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolon: 0 do 5% MeOH/DCM, kako bi se dobio željeni proizvod (519 mg, 68%). LC-MS izračunato za C25H21F2N4O7S [M+H]<+>m/z: 559.1; nađeno 559.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilna kiselina
[0323]
[0324] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilne kiseline (762 mg, 1.36 mmol) u tetrahidrofuranu (23 ml) dodat je 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF (6.0 ml, 6.0 mmol). Dobijena svetložuta suspenzija mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, i u tom vremenu LC-MS je ukazala da je reakcija završena i da je dobijen željeni proizvod. Reakcija je usporena vodom, a zatim je ekstrahovana pomoću EtOAc. Vodeni sloj zakišeljen je sa 1N HCl i beli precipitat je skupljen filtracijom
4
i osušen kako bi se dobio čist proizvod (528 mg, 93 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C19H17F2N4O5[M+H]<+>m/z: 419.1; nađeno 419.1.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0325] Izmešanom rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksilne kiseline (207 mg, 0.495 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 ml) dodat je trietilamin (210 μl, 1.5 mmol), praćen benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijumheksafluoro fosfatom (230 mg, 0.52 mmol). Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi, a onda je dodat 1-metilpiperazin (160 μl, 1.5 mmol). Nakon mešanja 30 min na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa MeOH, a zatim je prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod (200 mg, 81 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H27F2N6O4[M+H]<+>m/z: 501.2; nađeno 501.1.
Primer 41
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilkarbonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0326]
[0327] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 40, korak 3 gde morfolin zamenjuje 1-metilpiperazin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C23H24F2N5O5[M+H]<+>m/z: 488.2; nađeno: 488.2.
Primer 42
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetra hidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0328]
[0329] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 40, korak 3 gde 4,4-difluoropiperidin hidrohlorid zamenjuje 1-metilpiperazin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H24F4N5O4[M+H]<+>m/z: 522.2; nađeno: 522.1.
Referentni primer 43
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0330]
Korak 1: 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0331]
[0332] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-onu (168.0 mg, 0.4488 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) dodat je rastvor N-bromosukcinimida (88 mg, 0.49 mmol) u N,N-dimetilformamid (0.56 ml) ukapavanjem na 0°C. Dobijeni rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je usporena vodom i ekstrahovana pomoću CH2Cl2. Kombinovana organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli i osušena preko Na2SO4. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje koje je korišćeno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C18H16BrF2N4O3[M+H]<+>m/z: 453.0; nađeno: 453.1.
Korak 2: terc-butil 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-karboksilat
[0333]
[0334] Izmešanom rastvoru 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-onu (200 mg, 0.4 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodati su di-terc-butil karbonat (180 mg, 1.0 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (10.8 mg, 0.088 mmol). Dobijeni rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi, i u tom periodu LC-MS analiza pokazala je da je reakcija završena. Reakciona smeša koncentrovana je, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije na silika gel koloni eluirajući sa 10% AcOEt u CH2Cl2kako bi se dobilo željeno jedinjenje (170 mg, 70 %). LC-MS izračunato za C23H24BrF2N4O5[M+H]<+>m/z: 553.1; nađeno: 553.0.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0335] Smeša terc-butil 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-7Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-karboksilata (35.0 mg, 0.063 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (26 mg, 0.13 mmol), bis(tri-tbutilfosfin)paladijuma (6 mg, 0.01 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (33 μl, 0.19 mmol) u 1,4-dioksanu (1.7 ml) i vodi (0.2 ml) degazirana je, a onda je ispunjena azotom. Nakon mešanja 2 h na 120°C, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do suva. Ostatak je rastvoren u TFA/CH2Cl2(1:1, 1 ml) i mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H21F2N6O3[M+H]<+>m/z: 455.2; nađeno: 455.1.
Referentni primer 44
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
Korak 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0337]
[0338] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima opisanim u sintezi primera 39, koraci 1-3, gde 4-(alilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid (pripremljen prema primeru 1, korak 1) zamenjuje 4-(metilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid. LC-MS izračunato za C20H19F2N4O3[M+H]<+>m/z: 401.1; nađeno: 401.1.
Korak 2: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0339]
[0340] Rastvoru 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (0.35 g, 0.89 mmol) u DMF-u (4 ml) dodat je natrijum hidrid ((60% disperzija u mineralnom ulju, 0.053 g, 1.3 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 20 minuta, a onda je dodat benzensulfonil hlorid (0.14 ml, 1.1 mmol) i reakcija je mešana dodatnih 1 h na 0°C. Smeša je razblažena vodom i formirani precipitat skupljen je filtracijom, a onda ispran vodom i osušen kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H23F2N4O5S [M+H]<+>m/z: 541.1; nađeno: 541.1.
Korak 3. [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldehid
[0341]
[0342] Rastvoru 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (120 mg, 0.22 mmol) u terc-butil alkoholu (2 ml) dodati su N-metilmorfolin N-oksid (28.6 mg, 0.244 mmol) i voda (0.70 ml, 39 mmol). Ovom rastvoru zatim je dodat vodeni rastvor osmijum tetraoskid (0.070 ml, 0.011 mmol, 4%). Još jedna porcija N-metilmorfolin N-oksida (28.6 mg, 0.244 mmol) dodata je nakon 3 h. Reakciona smeša mešana je 3 dana na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen vodom, potom ekstrahovan metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko MgSO4, filtrirani i onda koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF (1.7 ml)/voda (0.83 ml) i onda je dodat natrijum periodat (0.14 g, 0.66 mmol), praćen acetatnom kiselinom (0.0032 ml, 0.055 mmol) na 0°C. Nakon 2 h mešanja, reakciona smeša razblažena je vodom i ekstrahovana metilen hloridom. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa EtOAc/CH2Cl2(0 do 20%). LC-MS izračunato za C25H21F2N4O6S [M+H]<+>m/z: 543.1; nađeno: 543.1.
Korak 4. 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0343]
[0344] Rastvoru [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldehida (50.0 mg, 0.0922 mmol) u metanolu (1.5 ml) dodat je natrijum tetrahidroborat (7.0 mg, 0.18 mmol). Nakon mešanja 30 min na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena metilen hloridom, onda isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, onda je smeša osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio proizvod koji je korišćen direktno u narednom koraku. LC-MS izračunato za C25H23F2N4O6S [M+H]<+>m/z: 545.1; nađeno: 545.1.
Korak 5. 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0345] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.0551 mmol) u THF-u (0.6 ml) dodato je 6.0 M kalijum hidroksida u vodi (0.1 ml, 0.6 mmol) i onda je smeša mešana preko noći na 70°C. Proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C19H19F2N4O4[M+H]<+>m/z: 405.1; nađeno: 405.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Primer 45
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0346]
Korak 1: N-[(1E)-(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metilen]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0347]
[0348] Smeša 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (5.00 g, 27.7 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoksi- anilina (6.3 g, 33 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (1.1 g, 5.8 mmol) u toluenu (300 ml) zagrevana je do refluksa sa azeotropskim uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark aparature. Nakon mešanja preko noći, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: N-[(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0349]
[0350] Sirov proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (300 ml) i ohlađen do 0°C, a zatim je dodat LiAlH4(3.6 g, 96 mmol). Reakciona smeša zagrejana je do 50°C i mešana je preko noći. Reakcija je onda usporena sa minimalnom količinom vode i razblažena je etil acetatom. Smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa metanolom u dihlormetanu (0-5%) kako bi se dobio željeni proizvod (7.00 g, 71.5%). LC-MS izračunato za C16H15ClF2N3O2[M+H]<+>m/z: 354.1; nađeno 354.0.
Korak 3: N-ciklopropil-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0351]
1
[0352] Smeša N-[(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (0.25 g, 0.71 mmol), ciklopropilamina (0.088 ml, 1.3 mmol), paladijum acetata (16 mg, 0.071 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (44 mg, 0.071 mmol) i cezijum karbonata (0.70 g, 2.1 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) degazirana je, a onda je napunjena azotom. Nakon mešanja preko noći na 160°C, reakciona smeša razblažena je etil acetatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije na silika gel koloni eluiran sa MeOH u DCM-u (0-5%) kako bi se dobio željeni proizvod (0.17 g, 64 %). LC-MS izračunato za C19H21F2N4O2[M+H]<+>m/z: 375.2; nađeno 375.1.
Korak 4: 1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0353] Rastvoru N-ciklopropil-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (0.17 g, 0.44 mmol) i trietilamina (590 μl, 4.2 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je trifozgen (0.20 g, 0.6 mmol) na 0°C. Reakciona smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, zatim je dodato 2 N NaOH (2.0 ml). Nakon mešanja 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni, eluiran sa MeOH u DCM-u (0-5%) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H19F2N4O3[M+H]<+>m/z: 401.1; nađeno 401.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H).
Referentni primer 46
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0354]
2
[0355] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde tetrahidro-2H-piran-4-amin zamenjuje ciklopropilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C22H23F2N4O4[M+H]<+>m/z: 445.2; nađeno 445.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.95 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H).
Referentni primer 47
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-fenil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0356]
[0357] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45, gde anilin zamenjujeciklopropilamin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C23H19F2N4O3[M+H]<+>m/z: 437.1; nađeno 437.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.89 (s, 6H).
Referentni primer 48
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0358]
[0359] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 37 gde 1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (primer 45) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 10) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C20H19F2N4O4[M+H]<+>m/z: 417.1; nađeno 417.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 2H).
Referentni primer 49
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0360]
Korak 1: 4-(etilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid
[0361]
4
[0362] Smeša 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lot: 124-132-29: 3.0 g, 17 mmol) i etilamina (10M u vodi, 8.3 ml, 83 mmol) u 2-metoksietanolu (20 ml, 200 mmol) zagrevana je do 130°C i mešana je preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa 1N HCl (30 ml), mešan je 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je neutralisan pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Precipitat je sakupljen filtracijom, onda ispran vodom i osušen kako bi se dobio željeni proizvod (2.9 g, 92 %). LC-MS izračunato za C10H12N3O [M+H]<+>m/z: 190.1; nađeno: 190.1.
Korak 2: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0363]
[0364] Smeša 4-(etilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (7.0 g, 37 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (9.1 g, 48 mmol) i [(1S)-7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonske kiseline (Aldrich, cat# 21360: 2 g, 7 mmol) u ksilenu (250 ml) zagrevana je do refluksa sa azeotropskim uklanjanjem vode koristeći Dean-Stark 2 dana, i u tom periodu LC-MS pokazala je da je reakcija završena. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (500 ml) i onda je polako dodat 2.0 M litijum tetrahidroaluminat u THF (37 ml, 74 mmol) i dobijena smeša mešana je 3 h na 50°C, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je usporena adicijom vode, 15% vodenog NaOH i vode. Smeša je filtrirana i isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan i ostatak je ispran sa CH2Cl2, a zatim je filtriran kako bi se dobio čist proizvod (11 g, 82 %). LC-MS izračunato za C18H21F2N4O2[M+H]<+>m/z: 363.2; nađeno: 363.1.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0365]
[0366] Rastvor trifozgena (5.5 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) polako je dodat smeši 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (5.6 g, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) na 0°C i onda je smeša mešana 6 h na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena do 0°C i onda je polako dodat 1.0 M natrijum hidroksid u vodi (100 ml, 100 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi preko noći, a formirani precipitat skupljen je filtracijom, ispran vodom i osušen kako bi se dobila prva šarža prečišćenog željenog proizvoda. Organski sloj u filtratu je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan metilen hloridom. Kombinovani organski sloj koncentrovan je, a ostatak je usitnjen metilen hloridom, zatim je filtriran i osušen kako bi se dobila još jedna šarža proizvoda (ukupno 5.5 g, 92 %). LC-MS izračunato za C19H19F2N4O3[M+H]<+>m/z: 389.1; nađeno: 389.1.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0367] Smeši 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (3.0 g, 7.7 mmol) u izopropil alkoholu (70 ml, 900 mmol)/vodi (7 ml, 400 mmol) dodat je piridinijum tribromid (11 g, 31 mmol). Onda je reakciona smeša mešana 3 h na 40°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a onda su dodati acetatna kiselina (10 ml, 200 mmol) i cink (5.05 g, 77.2 mmol). Dobijena smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi i onda je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je usitnjen sa vodom (100 ml)/AcCN (10 ml) i mešan 30 min. Čvrsta faza je sakupljena filtracijom i osušena je, zatim je mešana sa CH2Cl2/MeOH (100 ml/10 ml) 30 min, filtrirana i osušena kako bi se dobio čist željeni proizvod. Filtrat je koncentrovan i ostatak je mešan sa AcCN/vode (40 ml/5 ml) 10 min na 40°C, zatim je filtriran i osušen kako bi se dobila još jedna šarža čistog proizvoda. LC-MS izračunato za C19H19F2N4O4[M+H]<+>m/z: 405.1; nađeno: 405.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.90 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.03(m, 1H), 7.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) ppm.
Referentni primer 50
1-(ciklopropilmetil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0368]
[0369] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz sinteze primera 49 gde 4-(ciklopropilmetilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid (pripremljen prema primeru 1, korak 1) zamenjuje 4-(etilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid. LC-MS izračunato za C21H21F2N4O4[M+H]<+>m/z: 431.2; nađeno: 431.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.19 - 3.87 (m, 8H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H).
Referentni primer 51
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0370]
Korak 1: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1-(4-metoksibenzil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amin
[0371]
[0372] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 39, koraci 1-2, iz 1-(4-metoksibenzil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbaldehida (pripremljenog istim metodama kao u WO 2007/134259). Sirova smeša prečišćena je pomoću flash kolon (MeOH/DCM, 3%∼20%) kako bi se dobio anilin kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C24H26F2N5O3[M+H]<+>m/z: 470.2; nađeno 470.2.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(4-metoksibenzil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0373]
[0374] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 39, korak 3. Proizvod je prečišćen pomoću flash kolon (EtOAc/heksan, 30%∼80%) kako bi se dobila urea kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H24F2N5O4[M+H]<+>m/z: 496.2; nađeno 496.1.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0375] Rastvor 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(4-metoksibenzil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (300 mg, 0.6 mmol) u TFA (4.0 ml) zagrevan je 2 h do 70°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (pH 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C17H16O3N5F2[M+H]<+>m/z: 376.1; nađeno 376.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Referentni primer 52
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0376]
Korak 1: 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0377]
[0378] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-onu (250.0 mg, 0.6661 mmol) u CH3CN (6.0 ml) na 0°C dodat je N-bromosukcinimid (150 mg, 0.86 mmol). Smeša je mešana 2 h pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolon (MeOH/DCM, 3%∼30%) kako bi se dobio proizvod (300.0 mg, 99 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C17H15BrO3N5F2[M+H]<+>m/z: 454.0; nađeno 454.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0379] Rastvoru 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (80.0 mg, 0.176 mmol) u 1,4-dioksanu(2.0 ml) dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (20.0 mg, 0.0245 mmol). Ovom rastvoru dodat je ZnMe2(0.50 ml, 2.0 M rastvor u toluenu, 1.0 mmol). Dobijena smeša zagrevana je 1 h do 100 °C pre nego što je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH 2). LC-MS izračunato za C18H18O3N5F2[M+H]<+>m/z: 390.1; nađeno 390.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 2.67 ppm (s, 3H).
Referentni primer 53
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-9-karbonitril
[0380]
[0381] Rastvoru 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15.0 mg, 0.033 mmol) u DMF-u (1.0 ml) dodati su cink cijanid (12.0 mg, 0.099 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (5.0 mg, 0.007 mmol). Dobijena smeša zagrevana je 1 h do 180°C pre nego što je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH 2). LC-MS izračunato za C18H15O3N6F2[M+H]<+>m/z: 401.1; nađeno 401.1.
Referentni primer 54
[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitril
[0382]
[0383] Smeši (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (3.3 mg, 0.0057 mmol), tris(dibenzil idenaceton)dipaladijuma(0) (2.6 mg, 0.0029 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-
1
metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (13.0 mg, 0.0286 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.0 ml, 13 mmol) pod atmosferom azota dodat je (trimetilsilil)acetonitril (12 μl, 0.086 mmol), praćen cink difluoridom (5.9 mg, 0.057 mmol). Reakciona smeša mešana je 4.5 h na 140°C pod mikrotalasnim uslovima. Smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH 2) kako bi se dobio proizvod. LC-MS izračunato za C19H17O3N6F2[M+H]<+>m/z: 415.1; nađeno 415.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.52 (s, 3H).
Referentni primer 55
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0384]
[0385] Ovo jedinjenje pripremljeno je iz 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina koristeći procedure analogne onima iz primera 39, koraci 7-8. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (pH 2) kako bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C23H27F2N6O3[M+H]<+>m/z: 473.2; nađeno 473.2.
Referentni primer 56
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-(2-hidroksietil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0386]
1 1
[0387] Smeša 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (13.6 mg, 0.0881 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0440 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (5.4 mg, 0.0066 mmol) i kalijum karbonatom (18.0 mg, 0.13 mmol) u 1,4-dioksanu (0.80 ml, 10. mmol) / vodi (0.20 ml, 11 mmol) zagrevana je na 88°C. Nakon 1.5 h, reakcija je usporena vodom, ekstrahovana pomoću DCM, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova smeša prečišćena je preko kolon flash hromatografije (Me-OH/DCM, 3%∼30%) kako bi se dobio 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-vinil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on.
[0388] Rastvor 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-vinil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.036 mmol) u THF-u (1.0 ml) dodat je BH3-THF (0.40 mmol). Dobijena smeša mešana je na sobnoj temperaturi 12 h pre nego što je usporena sa NaOH (2 N, 0.2 ml) i H2O2(0.2 ml). Smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH 2) kako bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C19H20F2N5O4[M+H]<+>m/z: 420.1; nađeno 420.1.
Referentni primer 57
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0389]
1 2
[0390] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 51. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (pH 2) kako bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H18O3N5F2[M+H]<+>m/z: 390.1; nađeno 390.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Referentni primer 58
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]
pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0391]
[0392] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 44. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (pH 2) kako bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C18H18O4N5F2[M+H]<+>m/z: 406.1; nađeno 406.1.
Referentni primer 59
3’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’-metil-4’,7’-dihidrospiro[ciklopropan-1,9’-pirolo[3’,2’:5,6]
pirido[4,3-d]pirimidin]-2’,8’(1’H,3’H)-dion
[0393]
Korak 1.3-(2,6difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-
2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
1
[0395] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (0.10 g, 0.27 mmol) u DMF-u (0.8 ml) dodat je natrijum hidrid (60 wt % disperzija u mineralnom ulju, 0.013 g, 0.32 mmol) na 0°C i mešan je 20 minuta. Onda je dodat (trimetilsilil)etoksimetil hlorid (0.057 ml, 0.32 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na 0°C. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana je. Proizvod je izolovan hromatografijom, eluiran sa 0 do 40 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS izračunato za C24H31F2N4O4Si (M+H)<+>m/z: 505.2; nađeno 505.2.
Korak 2.3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,9-tetrahidro-
1Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0396]
[0397 ] Piridinijum tribromid (0.299 g, 0.841 mmol) dodat je smeši 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.12 g, 0.24 mmol) u izopropil alkoholu (2 ml)/vodi (0.12 ml), i onda je reakciona smeša mešana 2 h na 50°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i onda su dodati acetatna kiselina (0.9 ml) i cink (0.157 g, 2.40 mmol). Smeša je mešana 6 h, a onda je filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je razblažen metilen hloridom, zatim ispran zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, zatim je filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiran sa 0 do 50 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS izračunato za C24H31F2N4O5Si (M+H)<+>m/z: 521.2; nađeno: 521.1.
1 4
Korak 3. 3’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1’-metil-4’,7’-dihidrospiro[ciklopropan-1,9’-pirolo(3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin]-2’,8’(1’H,3’H)-dion
[0398] Azot je uduvavan kroz rastvor 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona (100.0 mg, 0.192 mmol) u DMF-u (2.0 ml) 20 minuta i onda su dodati pod azotom cezijum karbonat (190 mg, 0.58 mmol) i 1-bromo-2-hloroetan (48 μl, 0.58 mmol). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana i onda je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(0.5 ml) i onda je dodata TFA (0.8 ml) i reakciona smeša mešana je 1 h. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je rastvoren u metanolu (2 ml) i onda je dodat etilendiamin (0.15 ml) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (pH 2). LC-MS izračunato za C20H19F2N4O4(M+H)<+>m/z: 417.1; nađeno: 417.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.14 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H).
Referentni primer 60
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0399]
Korak 1. N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil]etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0400]
1
[0401] Rastvoru N-[(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilinu (0.35 g, 0.99 mmol) u DMF-u (3.0 ml) dodat je natrijum hidrid (60 wt % disperzija u mineralnom ulju, 48 mg, 1.19 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 20 minuta, a onda je dodat trimetilsililetoksimetil hlorid (0.210 ml, 1.19 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na 0°C. Smeša je razblažena etil acetatom i onda je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je izolovan hromatografijom, eluiran sa 0 do 10 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS izračunato za C22H29ClF2N3O3Si (M+H)<+>m/z: 484.2; nađeno: 484.2.
Korak 2. 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0402]
[0403] Priprema kalijum etil malonata: balon sa dva vrata od 100 ml napunjen je dietil malonatom (22.0 mmol), vodom (20.5 mmol) i etanolom (20 ml) i onda je reakciona smeša mešana na 40°C. Rastvor kalijum terc-butoksida (2.24 g, 20.0 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je ukapavanjem u toku 30 minuta. Nakon završetka adicije, reakciona smeša mešana je na 40°C sve dok se ne potroši početni materijal. Reakciona smeša je koncentrovana, a onda je dodat dietil etar (20 ml). Dobijena čvrsta supstanca skupljena je filtracijom, isprana sekvencijalno 1:1 smešom dietil etra i etanola, a potom dietil etrom. Čvrsta supstanca osušena je kako bi se dobila kalijumova so.
[0404] Smeša N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (200.0 mg, 0.4132 mmol), kalijum etil malonata (140 mg, 0.83 mmol), dicikloheksil(2’,6’-diizopropoksibifenil-2-il)fosfina(5.8 mg, 0.012 mmol) i dimera π-alilpaladijum hlorida (14 mg, 0.037 mmol) u mezitilenu (2.0 ml) je ispražnjena i ponovo napunjena azotom 3 puta. Reakciona smeša mešana je preko noći na 160°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana, zatim je isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiran sa 0 do 40% EtOAc/CH2Cl2. LC-MS izračunato za C24H30F2N3O4Si (M+H)<+>m/z: 490.2; nađeno: 490.2.
Korak 3.7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0405] Trifluoroacetatna kiselina (1.0 ml) dodata je rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (60.0 mg, 0.122 mmol) u metilen hloridu (1.0 ml). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, a onda je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu (1.0 ml), a onda je dodat etilendiamin (0.2 ml). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (pH 2). LC-MS
1
izračunato za C18H16F2N3O3(M+H)<+>m/z: 360.1; nađeno: 360.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Referentni primer 61
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-imidazo[4’,5’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-on
[0406]
Korak 1: 6-bromo-7-hloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3Himidazo[4,5-b]piridin
[0407]
[0408] Rastvoru 6-bromo-7-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (560 mg, 2.4 mmol, PharmaBlock Inc., Cat# PB02862) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je natrijum hidrid (60% NaH disperzija u mineralnom ulju, 125 mg, 3.13 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijena smeša mešana je 30 minuta na 0°C. Onda je dodat [β-(trimetilsilil)etoksi]metilhlorid (0.51 ml, 2.89 mmol) i reakciona smeša mešana je 2 h na 0°C. Reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, a onda je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni uz eluiranje sa 0 do 10% EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (615 mg, 70 %) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C12H18BrClN3OSi [M+H]<+>m/z: 362.0; nađeno: 362.0.
Korak 2: 7-hloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0409]
1
[0410] Rastvor 6-bromo-7-hloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina (615 mg, 1.70 mmol), 4-metil-2,6-diokso-8-viniltetrahidro[1,3,2]oksazaborolo[2,3-b][1,3,2]oksazaborol-4-ijum-8-uida (326 mg, 1.78 mmol), kalijum karbonata (470 mg, 3.4 mmol) i bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijuma (II) (Aldrich, Cat# 678740; 36 mg, 0.05mmol) u 1,4-dioksanu (9 ml, 100 mmol) i vodi (1 ml, 60 mmol) ispražnjen je, a onda je napunjen azotom još tri puta. Dobijena smeša zagrevana je do 95°C i mešana 5 h, i u tom periodu LC-MS ukazala je na završetak reakcije. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 0 do 10% EtOAc/DCM kako bi se nagradio željeni proizvod (454 mg, 86 %) kao žuto ulje. LC-MS izračunato za C14H21ClN3OSi [M+H]<+>m/z: 310.1; nađeno: 310.0.
Korak 3: 7-hloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbaldehid
[0411]
[0412] Rastvoru 7-hloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (454 mg, 1.46 mmol) u terc-butil alkoholu (10 ml, 100 mmol) i vodi (2 ml, 100 mmol) dodat je N-metilmorfolin N-oksid (257 mg, 2.20 mmol), praćen osmijum tetraoksidom (4wt % u vodi, 0.46 ml, 0.073 mmol). Reakciona smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je onda razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, onda je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (11 ml, 140 mmol) i vodi (5.5 ml, 3.0E2 mmol), a onda je ohlađen do 0°C. Rastvoru su dodati natrijum periodat (940 mg, 4.4 mmol) i acetatna kiselina (21 μl, 0.37 mmol). Nakon mešanja 2 h na 0°C, reakciona smeša razblažena je vodom, a onda je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim je osušen preko Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 0 do 20 % EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (290 mg, 63 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C13H19ClN3O2Si [M+H]<+>m/z: 312.1; nađeno: 312.0.
1
Korak 4: 7-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbaldehid
[0413]
[0414] Rastvoru 7-hloro-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbaldehida (225 mg,0.722 mmol) u 2-metoksietanolu (2 ml) dodat je metilamin (33wt % u EtOH, 2 ml, 16 mmol). Smeša je mešana na 110°C u zatvorenom sudu preko noći. Smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u 10 ml 0.5 N HCl i mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijen beli precipitat sakupljen je filtracijom, a onda je osušen. Čvrsta supstanca opisana iznad rastvorena je u 3 ml DCM i dodato je 3 ml TFA. Dobijeni bistar rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša koncentrovana je, a onda je osušena u vakuumu. Sirov proizvod korišćen je u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C8H9N4O [M+H]<+>m/z: 177.1; nađeno: 177.1.
Korak 5: 6-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amin
[0415]
[0416] Smeša 7-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbaldehida (100 mg, 0.6 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (160 mg, 0.85 mmol) i D-(+)-10-kamforsulfonske kiseline (40 mg, 0.2 mmol) u toluenu (20 ml, 200 mmol) zagrevana je do refluksa sa azeotropskim uklanjanjem vode pomoću Dean-Stark aparature. Smeša je refluksovana 24 h, zatim ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (15 ml, 180 mmol) i ohlađen do 0°C, a onda je dodat u porcijama litijum tetrahidroaluminat (75 mg, 2.0 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do 45°C i mešana je 1 h. Reakcija je usporena adicijom 0.1 ml vode, a zatim 0.1 ml 15 % NaOH rastvorom praćenim sa 0.3 ml vode. Smeša je mešana 10 minuta, a zatim je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću kolon eluirajući sa 0 do 10% MeOH/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (155 mg, 80 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C16H18F2N5O2[M+H]<+>m/z: 350.1; nađeno: 350.0.
1
Korak 6: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-imidazo[4’,5’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-on
[0417] Rastvoru 6-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-Nmetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (155 mg, 0.44 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml, 60 mmol) dodat je trietilamin (0.31ml, 2.2 mmol), praćen trifozgenom (140 mg, 0.49 mmol). Dobijena čvrsta suspenzija mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je dodat vodeni rastvor 1N NaOH. Nakon mešanja 30 min na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i onda je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, ACN/voda) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C17H16F2N5O3[M+H]<+>m/z: 376.1; nađeno: 376.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.85 (s, 3H).
Referentni primer 62
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-4,7-dihidropirazolo[4’,3’:5,6]pirido[3,4-e][1,3]oksazin-2(3H)-on
[0418]
Korak 1: 4-hloro-5-(hlorometil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
[0419]
[0420] Izmešanom rastvoru [4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanola (2.70 g, 8.9 mmol) (Lakestar Tech: Lot #123-017-22) u metilen hloridu (30 ml, 500 mmol) dodati su N,N-diizopropiletilamin (3.10 ml, 17.8 mmol) i metansulfonil hlorid (820 μl, 11 mmol) sekvencijalno na 0°C. Nakon 15 minuta, reakciona smeša zagrejana je do sobne temperature. Nakon dodatna 2 h, reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, a onda je ekstrahovana metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad MgSO4, a zatim su koncentrovani. Ostatak (2.50 g)
11
korišćen je direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C15H14Cl2N3O (M+H)<+>: m/z = 322.1; nađeno: 322.1.
Korak 2: N-{[4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0421]
[0422] Izmešana suspendovana smeša 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (0.88 g, 4.6 mmol) i 4-hloro-5-(hlorometil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.00 g, 3.10 mmol) u N,N-diizopropiletilaminu (15 ml) zagrevana je do 90°C. Nakon 8 h, lako isparljive supstance uklonjenje su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen na flash koloni (eluirajući sa 0-45% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.02 g, 71%). LC-MS izračunato za C23H22ClF2N4O3(M+H)<+>: m/z = 475.1; nađeno: 475.1.
Korak 3: N-{[4-(aliloksi)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0423]
[0424] Izmešanom rastvoru 2-propen-1-ola (43 μl, 0.63 mmol) u N,N-dimetilformamidu (9 ml, 100 mmol) dodat je natrijum hidrid (60 wt % u mineralnom ulju, 34 mg, 0.84 mmol) na 0°C. Nakon 15 minuta, dodat je N-{[4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin (200 mg, 0.4 mmol), a dobijena smeša zagrevana je do 100°C. Nakon 30 min mešanja na 100°C, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i usporena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, a zatim je ekstrahovana metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad MgSO4i onda su koncentrovani. Ostatak (0.2 g, 96%) je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C26H27F2N4O4(M+H)<+>: m/z = 497.2; Nađeno: 497.1 Korak 4: {[4-(aliloksi)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil) karbamatni hlorid
[0425]
[0426] Izmešanom rastvoru N-{[4-(aliloksi)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (150 mg, 0.30 mmol) u THF-u (6 ml) dodati su trietilamin (84.2 μl, 0.604 mmol) i trifozgen (134 mg, 0.453 mmol) sekvencijalno na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakciona smeša je usporena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, a zatim je ekstrahovana metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad MgSO4, a onda su koncentrovani. Ostatak (0.16 g, 95%) je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H25ClF2N4O5(M+H)<+>: m/z = 559.2; Nađeno: 559.2.
Korak 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-4,7-dihidropirazolo[4;3’:5,6]pirido[3,4-e][1,3]oksazin-2(3H)-on
[0427] Izmešanom rastvoru sirovog {[4-(aliloksi)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)karbamatnog hlorida (0.16 g, 0.287 mmol) u THF-u (0.5 ml) /1-propanolu (3 ml, 40 mmol) dodat je rodijum hlorid trihidrat (7.95 mg, 0.0302 mmol). Smeša je onda zagrejana do 90°C. Nakon 2 h, reakcija je usporena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, a onda je ekstrahovana metilen hloridom. Kombinovani organski slojevi osušeni su iznad MgSO4, a zatim su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u trifluoroacetatnoj kiselini (2 ml, 20 mmol) i zagrevan je 1 h do 75°C. Lako isparljive supstance uklonjene su pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen na RP-HPLC (XBridge C18 kolona, eluirajući sa gradijentom acetonitrila/vode koji sadrži 0.05% TFA, pri zapreminskom protoku od 60 ml/min) kako bi se dobio željeni proizvod (50 mg, 46%) kao TFA so. LC-MS izračunato za C16H13F2N4O4(M+H)<+>: m/z = 363.1; nađeno: 363.1;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41(s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H) ppm.
Referentni primer 63
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0428]
Korak 1: N-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)acetamid
[0429]
[0430] Rastvoru N-(3,5-dimetoksifenil)acetamida (14.8 g, 75.8 mmol) u acetonitrilu (200 ml) dodat je 1-(hlorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (Alfa Aesar, cat # L17003: 29 g, 81 mmol). Dobijena suspenzija mešana je preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (EtOAc), zatim je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran je i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom eluirajući sa 0 do 50 % AcOEt u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod (7.8 g, 48 %). LC-MS izračunato za C10H13FNO3(M+H)<+>m/z: 214.1; nađeno 214.0.
Korak 2: N-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)acetamid
[0431]
[0432] Rastvoru N-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)acetamida (3.50 g, 16.4 mmol) u acetonitrilu (40 ml) dodat je sulfuril hlorid (1.3 ml, 16 mmol) ukapavanjem na 0°C. Dobijeni žuti rastvor zagrejan je do sobne temperature i mešan je 30 min. Reakcija je zatim usporena ukapavanjem zasićenog rastvora
11
NaHCO3(25 ml). Precipitat je sakupljen filtracijom, zatim ispran vodom i osušen kako bi se dobio željeni proizvod (3.0 g, 77 %). LC-MS izračunato za C10H12ClFNO3(M+H)<+>m/z: 248.0; nađeno 248.0.
Korak 3: 2-hloro-6fluoro-3,5-dimetoksianilin
[0433]
[0434] Rastvoru N-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)acetamida (3.0 g, 12 mmol) u etanolu (120 ml) dodato je 2.0 M kalijum hidroksida u vodu (60 ml). Dobijeni rastvor refluksovan je preko noći, zatim je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan je kako bi se uklonio etanol. Precipitat je sakupljen filtracijom, ispran je vodom i heksanom, zatim osušen kako bi se dobio proizvod (1.44 g, 58 %). LC-MS izračunato za C8H10ClFNO2(M+H)<+>m/z: 206.0; nađeno 206.1.
Korak 4: 5-{[(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0435]
[0436] Smeša 4-(etilamino)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (primer 49, korak 1: 1.6 g, 8.3 mmol), 2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksianilina (1.7 g, 8.3 mmol) i [(1S)-7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il]metan- sulfonske kiseline (Aldrich, cat # 21360: 0.6 g, 2 mmol) u toluenu (200 ml, 2000 mmol) zagrevana je do refluksa sa azeotropskim uklanjanjem vode koristeći Dean-Stark aparaturu 4 dana. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (40 ml), a onda je ukapavanjem dodat litijum tetrahidroaluminat (0.78 g, 21 mmol). Smeša je mešana 3 h na 50°C, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Reakcija je usporena adicijom vode (0.8 ml), 15 % vodenim NaOH (0.8 ml) i ponovo vodom (2.4 ml). Smeša je filtrirana i isprana THF-om. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom eluirajući sa 0 do 5 % MeOH u CH2Cl2kako bi se dobio željeni proizvod (1.1 g, 35 %). LC-MS izračunato za C18H21CIFN4O2(M+H)<+>m/z: 379.1; nađeno 379.1.
Korak 5: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0437]
[0438] Smeši 5-{[(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (1.55 g, 4.09 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) na 0°C dodat je trietilamin (2.8 ml, 20 mmol), praćen rastvorom trifozgena (1.8 g, 6.1 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml). Dobijena smeša mešana je 3 h na sobnoj temperaturi, ohlađena je do 0°C, a zatim je polako dodato 1.0 M natrijum hidroksida u vodu (30 ml). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je onda ekstrahovana pomoću CH2Cl2. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom eluirajući sa 0 do 5 % MeOH u CH2Cl2kako bi se dobio željeni proizvod (1.1 g, 66 %). LC-MS izračunato za C19H19ClFN4O3(M+H)<+>m/z: 405.1; nađeno: 405.1.
Korak 6: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-
2,8-dion
[0439] Smeši 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (1.14 g, 2.82 mmol) u izopropil alkoholu (10 ml, 100 mmol) i vodi (0.8 ml, 40 mmol) dodat je piridinijum tribromid (3.5 g, 9.8 mmol). Dobijena smeša mešana je preko noći na 30°C, a onda je ohlađena do sobne temperature i dodati su acetatna kiselina (10 ml, 200 mmol) i cink (1.84 g, 28.2 mmol). Nakon mešanja 2 h na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je ustinjen sa vodom i precipitat je sakupljen filtracijom, a onda je ispran vodom. Čvrsta supstanca prečišćena je hromatografijom eluirajući sa 0 do 5% MeOH u CH2Cl2kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C19H19ClFN4O4(M+H)<+>m/z: 421.1; nađeno: 421.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 10 H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Referentni primer 64
1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0440]
11
Korak 1: 1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0441]
[0442] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde ciklobutilamin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C21H21F2N4O3(M+H)<+>m/z: 415.2; nađeno: 415.1.
Korak 2: 1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0443] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 63, korak 6 gde 1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on zamenjuje 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C21H21F2N4O4(M+H)<+>m/z: 431.2; nađeno: 431.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H).
Referentni primer 65
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorobenzil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0444]
11
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorobenzil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0445]
[0446] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 1-(3-fluorofenil)metanamin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C24H20F3N4O3(M+H)<+>m/z: 469.1; nađeno: 469.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorobenzil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0447] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 63, korak 6 gde 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorobenzil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on zamenjuje 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimi- din-2-on. LC-MS izračunato za C24H20F3N4O4(M+H)<+>m/z: 485.1; nađeno: 485.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.41 (s, 2H).
Referentni primer 66
7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’,7’-dihidrospiro[ciklopropan-1,9’-pirolo[2,3-c][2,7] naftiridin]-8’(3’H)-on
11
[0449] Azot je uduvavan 20 min kroz rastvor 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on (40 mg, 0.082 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0.85 ml, 11 mmol), a onda su dodati cezijum karbonat (80 mg, 0.24 mmol) i 1-bromo-2-hloro-etan (20.3 μl, 0.245 mmol) pod azotom. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je filtrirana i onda koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(1 ml), a zatim je dodata TFA (1 ml). Nakon mešanja 1 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u metanolu (2 ml), a zatim je dodat etilen diamin (0.15 ml). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Proizvod je prečišćen prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H18F2N3O3(M+H)<+>m/z: 386.1; nađeno: 386.1.
Referentni primer 67
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftaridin-8-on
[0450]
[0451] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 66 gde metil jodid zamenjuje 1-bromo-2-hloroetan. Proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H20F2N3O3(M+H)<+>m/z: 388.1; nađeno: 388.0.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 1.72 (s, 6H).
Referentni primer 68
11
1-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0452]
Korak 1: 1-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0453]
[0454] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 4-hloro-2-fluoroanilin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C23H17ClF3N4O3[M+H]<+>m/z: 489.1; nađeno 489.0.
Korak 2: 1-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0455] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 63, korak 6 gde 1-(4-hloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin -2-on zamenjuje 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C23H17ClF3N4O4(M+H)<+>m/z: 505.1; nađeno: 505.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.58 - 2.34 (m, 2H).
11
Referentni primer 69
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0456]
[0457] Rastvoru 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.066 mmol) i 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperazina (31.0 mg, 0.099 mmol) u 1,4-dioksanu (0.75 ml) i vodi (0.25 ml) dodati su kalijum karbonat (36.0 mg, 0.26 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (7.6 mg, 0.0066 mmol). Dobijena smeša zagrevana je 12 h na 100°C pre nego što je razblažena sa MeOH i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH 2). LC-MS izračunato za C29H32F2N7O3[M+H]<+>m/z: 564.3; nađeno 564.3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.8 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.22-2.98 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
Primer 70
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0458]
12
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehid
[0459]
[0460] Rastvor 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 39, korak 4: 885 mg, 1.72 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) ohlađen je do -78°C, a onda je dodat sveže pripremljen rastvor litijum diizopropilamida (LDA) (1 M u THF, 2.6 ml). Dobijena žuta suspenzija mešana je 30 min na -78°C, a onda je dodat N,N-dimetilformamid (2 ml). Smeša je mešana 1 h na -78°C, a onda je usporena pomoću 1N HCl. Reakciona smeša onda je zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana je pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 0 do 10 % EtOAc u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod (730 mg, 78 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H21F2N4O6S [M+H]<+>m/z: 543.1; nađeno 543.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0461]
[0462] Rastvoru natrijum triacetoksiborohidrida (680 mg, 3.2 mmol) u trifluoroacetatnoj kiselini (2.1 ml, 28 mmol) ohlađenom do 0°C dodato je 3 ml dihlorometana (DCM), a zatim 1-etilpiperazin (580 μl, 4.6 mmol) kako bi se dobio žuti rastvor. Onda je rastvor 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (500 mg, 0.92 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat ukapavanjem u periodu od 5 min. Smeša je mešana 2 h na 0°C, onda je zagrejana do sobne temperature i mešana je preko noći. Smeša je sipana u zasićeni NaHCO3, zatim esktrahovana DCM-om. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom, osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 0 do 10 % MeOH u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod (590 mg, 100 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C31H35F2N6O5S [M+H]<+>m/z: 641.2; nađeno 641.2.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0463] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (590 mg, 0.92 mmol) u 25 ml THF-a dodat je kalijum terc-butoksid (1 M u THF, 4.6 ml). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcija usporena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (pH = 2, ACN/H2O kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H31F2N6O3[M+H]<+>m/z: 501.2; nađeno 501.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.21-2.91 (m, 6H), 2.57 (br, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 71
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0464]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(Z)-2-etoksivinil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0465 ]
[0466] Erlenmajer koji sadrži smešu 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 39, korak 5: 120 mg, 0.20 mmol), 2-[(Z)-2-etoksivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (Synthonix, Cat # E2791: 79 mg, 0.40 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (Aldrich, cat # 379670: 20 mg, 0.02 mmol) i kalijum karbonatom (83 mg, 0.60 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml, 60 mmol) i vodi (0.5 ml, 30 mmol) ispražnjen je, a zatim je ispunjen azotom tri puta. Reakciona smeša mešana je 1 h na 95°C, a onda je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 0 do 20 % EtOAc u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod (106 mg, 91 %). LC-MS izračunato za C28H27F2N4O6S [M+H]<+>m/z: 585.2; nađeno 585.1.
Korak 2: [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8il]acetaldehid
[0467]
[0468] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(Z)-2-etoksivini]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (97 mg, 0.16 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml, 100 mmol) dodata je 1.0 M hlorovodonična kiselina u vodi (1.6 ml, 1.6 mmol). Smeša je mešana 2 h na 60°C, onda je ohlađena do sobne temperature i neutralisana je zasićenim rastvorom NaHCO3. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, onda je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C26H23F2N4O6S [M+H]<+>m/z: 557.1; nađeno 557.1.
12
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0469]
[0470] Rastvoru [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]acetaldehida (30 mg, 0.054 mmol) u metilen hloridu (2 ml) dodati su 1-etilpiperazin (21 μl, 0.16 mmol) i acetatna kiselina (100 μl). Dobijeni žuti rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (35 mg, 0.16 mmol) i reakciona smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je neutralisana zasićenim Na2CO3, a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, onda je koncentrovan. Ostatak je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C32H37F2N6O5S [M+H]<+>m/z: 655.3; nađeno 655.2.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0471] Sirov proizvod iz koraka 3 rastvoren je u tetrahidrofuranu (3 ml), a onda je dodat 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF (0.20 ml, 0.20 mmol). Dobijena žuta suspenzija mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, onda je razblažena sa MeOH i prečišćena prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C26H33F2N6O3[M+H]<+>m/z: 515.3; nađeno 515.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (br, 4H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 4H), 2.88 (br, 4H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 72
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0472]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(3-hidroksiprop-1in-1il)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0473]
[0474] Erlenmajer koji sadrži smešu 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40 mg, 0.088 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladijuma(0) (10 mg,0.009 mmol) i bakar(I) jodida (3 mg, 0.02 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml,20 mmol) ispražnjen je, a zatim ispunjen azotom. Onda su dodati 2-propin-1-ol (26 μl, 0.44 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (77 μl, 0.44 mmol). Dobijeni rastvor zagrevan je do 80°C i mešan 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana, a zatim prečišćena prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C21H19F2N4O4[M+H]<+>m/z: 429.1; nađeno 429.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(3-hidroksipropil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0475]
12
[0476] Proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (3 ml, 60 mmol) i metanolu (3 ml, 100 mmol), a onda je dodat paladijum (10 wt % na ugljeniku, 20 mg). Smeša je mešana pod balonom vodonika 2 h na sobnoj temperaturi, a onda je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi se dobio sirov proizvod, koji je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C21H23F2N4O4[M+H]<+>m/z: 433.2; nađeno 433.2.
Korak 3: 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8il]propanal
[0477]
[0478] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(3-hidroksipropil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40. mg, 0.092 mmol) u metilen hloridu (5 ml, 80 mmol) dodat je Dess-Martin periodinan (59 mg, 0.14 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, a onda je reakcija usporena zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C21H21F2N4O4[M+H]<+>m/z: 431.2; nađeno 431.1.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1il)propil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0479] Sirov proizvod iz koraka 3 rastvoren je u metanolu (10 ml), zatim su dodati 1-etilpiperazin (59 μl, 0.46 mmol) i acetatna kiselina (100 μl, 2 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je dodat natrijum cijanoborohidrid (29 mg, 0.46 mmol). Reakciona smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je reakcija usporena zasićenim rastvorom Na2CO3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je iznad Na2SO4i
12
koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH, onda prečišćen pomoću prep HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C27H35F2N6O3[M+H]<+>m/z: 529.3; nađeno 529.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (br, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.87 (br, 4H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Primer 73
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0480]
Korak 1: {[1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il]metil}(jodo)cink
[0481]
[0482] Suspendovanoj smeši cinka (255 mg, 3.90 mmol) i celita P65 (50 mg) u N,N-dimetilformamidu (0.6 ml, 8 mmol) dodata je ukapavanjem smeša 7:5 V/V (81 μl) hlorotrimetilsilan : 1,2-dibromoetan u periodu od 5 min. Vodena smeša mešana je 15 min na sobnoj temperaturi, a onda je dodat ukapavanjem rastvor terc-butil 4-(jodometil)piperidin-1-karboksilata (pripremljen koristeći procedure opisane u WO 2007/030366: 976 mg, 3.00 mmol) u N,N-dimetilformamid (1.5 ml, 19 mmol). Nakon završetka adicije, reakciona smeša zagrevana je 5 minuta na 65°C, onda je ohlađena do sobne temperature i mešana je 30 min. Smeša je filtrirana i filtrat je korišćen direktno u narednom koraku.
Korak 2: terc-butil 4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-1-karboksilat
[0483]
12
[0484] Erlenmajer koji sadrži smešu 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (163 mg, 0.275 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (22 mg, 0.027 mmol) i bakar(I) jodida (16 mg, 0.082 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) ispražnjen je, a potom je ispunjem azotom. Dodat je rastvor iz koraka 1 (0.82 ml), a onda je reakciona smeša ponovo uklonjena i ispunjena azotom. Dobijena smeša zagrejana je do 85°C i mešana preko noći. Smeša je ohlađena do sobne temperature, potom je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 0 do 30 % EtOAc u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod (148 mg, 76 %) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C35H40F2N5O7S [M+H]<+>m/z: 712.3; nađeno 712.1.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0485]
[0486] Rastvoru terc-butil 4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-1-karboksilata (140 mg, 0.20 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml, 60 mmol) dodat je 1.0 M kalijum terc-butoksid u THF (1.0 ml). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl, zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4i potom koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 2 ml DCM-a, onda je dodato 2 ml TFA. Dobijena smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim
12
vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C24H28F2N5O3[M+H]<+>m/z: 472.2; nađeno 472.1.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0487] Izmešanom rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17 mg, 0.035 mmol) u MeOH (2 ml) i THF-u (2 ml) dodato je 5.0 M acetaldehida u THF (35 μl). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (11 mg, 0.18 mmol). Dobijena smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišćena preparativnom HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C26H32F2N5O3[M+H]<+>m/z: 500.2; nađeno 500.2.
Referenti primer 74
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0488]
Korak 1: N-[(1R,2R)-2-(benziloksi)ciklopentil]-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0489]
12
[0490] Smeša N-[(4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (pripremljena kao što je opisano u primeru 45, koraci 1-2: 100. mg, 0.283 mmol), (1R,2R)-2-(benziloksi)ciklopentanamina (Aldrich, Cat #671533: 81.1 mg, 0.424 mmol), paladijum acetata (6 mg, 0.03 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (20 mg, 0.03 mmol) i cezijum karbonata (280 mg, 0.85 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml, 40 mmol) uklonjena je, a onda ispunjena azotom. Smeša je zagrejana do 160°C i mešana preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena pomoću EtOAc i filtrirana, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom eluirajući sa 0 do 5 % MeOH u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod (63 mg, 44 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C28H31F2N4O3[M+H]<+>m/z: 509.2; nađeno 509.3.
Korak 2: 1-[(1R,2R)-2-(benziloksi)ciklopentil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0491]
[0492] U rastvor proizvoda iz koraka 1 u tetrahidrofuranu (3 ml, 40 mmol) dodati su trietilamin (90 μl, 0.65 mmol) i trifozgen (56 mg, 0.19 mmol). Dobijena žuta suspenzija mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodato 3 ml 1 N NaOH. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1 h, onda je razblažena sa EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom eluirajući sa 0 do 5 % MeOH u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C29H29F2N4O4[M+H]<+>m/z: 535.2; nađeno 535.1.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0493] U rastvor proizvoda iz koraka 2 u metanolu (5 ml) i tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je paladijum (10 wt % na aktivnom uglju, 20 mg) i nekoliko kapi koncentrovane HCl. Smeša je mešana pod balonom vodonika 6 h na sobnoj temperaturi, potom je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H23F2N4O4[M+H]<+>m/z: 445.2; nađeno 445.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 4.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.29 -2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H).
1
Referenti primer 75
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0494]
[0495] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 74: 8 mg, 0.02 mmol) u izopropil alkoholu (5 ml) i vodi (0.25 ml) dodat je piridinijum tribromid (29 mg, 0.09 mmol). Dobijeni žuti rastvor zagrejan je do 30°C i mešan je preko noći. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, a zatim su dodati cink (24 mg, 0.37 mmol) i acetatna kiselina (0.2 ml, 4 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, potom je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH, onda prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H23F2N4O5[M+H]<+>m/z: 461.2; nađeno 461.2.
Referenti primer 76
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0496]
[0497] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 2,3-difluoroanilin
1 1
zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C23H17F4N4O3(M+H)<+>m/z: 473.1; nađeno: 473.0.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15- 4.85 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.90 (s, 6H).
Referenti primer77
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0498]
[0499] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 75 gde 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (primer 76) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C23H17F4N4O4(M+H)<+>m/z: 489.1; nađeno: 489.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.55 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 21.7 Hz, 1H).
Referenti primer 78
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0500]
1 2
[0501] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz Primer 45 gde 2-piridinmetan- amin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C23H20F2N5O3(M+H)<+>m/z: 452.2; nađeno: 452.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Referenti primer 79
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0502]
[0503] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 75 gde 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (primer 78) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C23H20F2N5O4(M+H)<+>m/z: 468.1; nađeno: 468.1.
Referenti primer 80
1-(4-hlorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0504]
1
Korak 1: 1-(4-hlorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0505]
[0506] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde phloroanilin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C23H18ClF2N4O3(M+H)<+>m/z: 471.1; nađeno: 471.0.
Korak 2: 1-(4-hlorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0507] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 75 gde 1-(4-hlorofenil)- 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C23H18ClF2N4O4(M+H)<+>m/z: 487.1; nađeno: 487.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.36 (s, 2H).
Referenti primer 81
1-(5-hloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]
pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0508]
1 4
Korak 1: 1-(5-hloropiridin-2il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0509]
[0510] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 2-amino-5-hloropiridin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C22H17ClF2N5O3(M+H)+ m/z: 472.1; nađeno: 472.0.
Korak 2: 1-(5-hloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0511] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 75 gde 1-(5-hloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[ 4,3-d]pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C22H17ClF2N5O4(M+H)<+>m/z: 488.1; nađeno: 488.1.
Referenti primer 82
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]benzonitril
[0512]
1
[0513] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 3-aminobenzonitril zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C24H18F2N5O3(M+H)<+>m/z: 462.1; nađeno: 462.1.
Referenti primer 83
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0514]
[0515] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 3-piridinamin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C22H18F2N5O3(M+H)<+>m/z: 438.1; nađeno: 438.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 6H).
Referenti primer 84
1-(3-hloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0516]
[0517] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 3-hloro-2-fluoro- anilin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C23H17ClF3N4O3(M+H)<+>m/z: 489.1; nađeno: 489.0.
1
Referenti primer 85
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0518]
Korak 1: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1-(4-metoksibenzil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-amin
[0519]
[0520] Posuda koja sadrži smešu N-{[4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (pripremljenu kao što je opisano u primeru 62, korak 2; 100 mg, 0.2 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Astatech, Cat # CL4553: 31 mg, 0.32 mmol), cezijum karbonata (380 mg, 1.2 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (24 mg, 0.042 mmol) i paladijum acetata (9.4 mg, 0.042 mmol) u toluenu (3 ml) uklonjena je, a potom je ispunjena azotom. Smeša je mešana 1 h na 150°C, onda je ohlađena do sobne temperature i razblažena etil acetatom, isprana je vodom. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H28F2N7O3(M+H)<+>m/z: 536.2; nađeno: 536.2.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(4-metoksibenzil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0521]
1
[0522] Sirov proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (3 ml, 40 mmol) i ohlađen je do 0°C, a potom su dodati trifozgen (75 mg, 0.25 mmol) i trietilamin (150 μl, 1.0 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C28H26F2N7O4(M+H)<+>m/z: 562.2; nađeno: 562.2.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0523] Proizvod iz koraka 2 rastvoren je u trifluoroacetatnoj kiselini (2 ml, 20 mmol) i dobijeni rastvor mešan je 1 h na 70°C. Zatim je koncentrovan, a ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, ACN/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C20H18F2N7O3(M+H)<+>m/z: 442.1; nađeno: 442.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 6H).
Referenti primer 86
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]
pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0524]
[0525] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-piridinmetanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C22H19F2N6O3(M+H)<+>m/z: 453.1; nađeno: 453.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85
1
(td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Referenti primer 87
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0526]
[0527] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde ciklopropilamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C19H18F2N5O3(M+H)<+>m/z: 402.1; nađeno: 402.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.58 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.38-3.29 (m, 1H), 19 -1.12 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H).
Referenti primer 88
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0528]
[0529] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85, gde (3S)-tetrahidro-2Hpiran-3-amin hidrohlorid (J & W PharmLab, Cat # 20-1041S) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LCMS izračunato za C21H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 446.2; nađeno: 446.1.
1
Referenti primer 89
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0530]
[0531] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85, gde (3S)-tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid (Advanced ChemBlocks, Cat # F4071) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C20H20F2N5O4(M+H)<+>m/z: 432.1; nađeno: 432.2.
Referenti primer 90
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0532]
[0533] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85, gde (3R)-tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid (Advanced ChemBlocks, Cat # F4072) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C20H20F2N5O4(M+H)<+>m/z: 432.1; nađeno: 432.1.
Referenti primer 91
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-izopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
14
[0535] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85, gde 2-propanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C19H20F2N5O3(M+H)<+>m/z: 404.2; nađeno: 404.1.
Referenti primer 92
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0536]
[0537] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85, gde 2-(trifluorometoksi)anilin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C23H17F5N5O4(M+H)<+>m/z: 522.1; nađeno: 522.1.
Primer 93
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]benzonitril
[0538]
[0539] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 3-aminobenzonitril zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C23H17F2N6O3(M+H)<+>m/z: 463.1; nađeno: 463.0.
Referenti primer 94
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0540]
[0541] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85, gde 3-piridinamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C21H17F2N6O3(M+H)<+>m/z: 439.1; nađeno: 439.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.68 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 6H).
Referenti primer 95
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0542]
[0543] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-metil-2H-tetrazol-5-amin (Ark Pharm, Cat # AK-25219) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C18H16F2N9O3(M+H)<+>m/z: 444.1; nađeno: 444.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 3.91 (s, 6H).
Referenti primer 96
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-kinolin-8-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0544]
[0545] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 8-kinolinamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C25H19F2N6O3(M+H)<+>m/z: 489.1; nađeno: 489.2.
Referenti primer 97
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0546]
14
[0547] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 52, gde 1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (primer 87) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on u koraku 1. LC-MS izračunato za C20H20F2N5O3(M+H)<+>m/z: 416.2; nađeno: 416.1.
Referenti primer 98
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-9-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0548]
[0549] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 52, gde 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (primer 57) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on u koraku 1. LC-MS izračunato za C19H20F2N5O3(M+H)<+>m/z: 404.2; nađeno: 404.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Referenti primer 99
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
Korak 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(4-metoksibenzil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0551]
[0552] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 51, koraci 1-2. LC-MS izračunato za C27H26F2N5O4(M+H)<+>m/z: 522.2; nađeno: 522.2.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(4-metoksibenzil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0553]
14
[0554] Rastvoru 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(4-metoksibenzil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-onu (30.0 mg, 0.0575 mmol) u etanolu (1.0 ml, 17 mmol) i N-etiletanaminu (1.0 ml, 9.7 mmol) pod azotom dodati su 1,4-bis(difenilfosfino)butan (7.6 mg, 0.017 mmol) i tris (dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (16 mg, 0.017 mmol). Dobijena smeša zagrejana je do 90°C i mešana je 6 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću kolon eluirajući sa 1 do 10% MeOH u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 482.2; nađeno: 482.2.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[44’33’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0555] Proizvod iz koraka 2 rastvoren je u TFA (1 ml), onda je zagrejan do 75°C i mešan 1 h. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C16H14F2N5O3(M+H)<+>m/z: 362.1; nađeno: 362.2.
Referenti primer 100
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0556]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-[(Z)-2-etoksivinil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0557]
14
[0558] Smeša 2-[(Z)-2-etoksivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (157 mg, 0.792 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (180.0 mg, 0.3963 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (48 mg, 0.059 mmol) i kalijum karbonata (160 mg, 1.2 mmol) u 1,4-dioksanu (3.0 ml)/vodi (1.0 ml) zagrevana je 1.5 h na 88°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, onda je razblažena vodom i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash kolonom kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 446.2; nađeno: 446.1.
Korak 2: [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-9-il-acetaldehid
[0559]
[0560] Proizvod iz koraka 2 rastvoren je u acetonu (2 ml) i dodato je deset kapi koncentrovane HCl. Dobijena smeša mešana je 5 h na sobnoj temperaturi, zatim je razblažena pomoću EtOAc i isprana zasićenim NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i potom koncentrovan. Ostatak je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0561] Rastvoru proizvoda iz koraka 1 u MeOH dodati su morfolin (3 eq.) i natrijum cijanoborohidrid (3 eq.). Dobijena smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, onda je prečišćena preparativnom HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H27F2N6O4(M+H)<+>m/z: 489.2; nađeno: 489.2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.77 - 3.46 (m, 11H), 3.30 - 3.13 (m, 2H).
Referenti primer 101
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0562]
14
Korak 1: 2-hloro-N-{[4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-3,5-dimetoksianilin
[0563]
[0564] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 62, korak 2 gde 2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksianilin zamenjuje 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin. LC-MS izračunato za C23H22Cl2FN4O3(M+H)<+>m/z: 491.1; nađeno: 491.1.
Korak 2: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0565] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-hloro-N-{[4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-3,5-dimetoksianilin zamenjuje N-{[4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3, 5-dimetoksianilin i ciklopropilamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin dihidrohlorid. LC-MS izračunato za C19H18ClFN5O3(M+H)<+>m/z: 418.1; nađeno: 418.0.
Referenti primer 102
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklobutil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0566]
14
[0567] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 101 gde ciklobutilamin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C20H20ClFN5O3(M+H)<+>m/z: 432.1; nađeno: 432.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.90 -4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.55 - 2.45 (m,2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H).
Referenti primer 103
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0568]
[0569] Smeša 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 44, korak 4: 52 mg, 0.095 mmol) i 1.0 M kalijum tercbutoksida u THF-u (1.0 ml, 1.0 mmol) mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena metilen hloridom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, a zatim koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu i dodat je Pd/C (10%, 10 mg), a reakciona smeša mešana je pod balonom vodonika 3 h. Smeša je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C17H15F2N4O3(M+H)<+>m/z: 361.1; nađeno: 361.1.
Referenti primer 104
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0570]
14
Korak 1: terc-butil 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-jodo-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-7-Hpirolo [3;2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-karboksilat
[0571]
[0572] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (primer 33: 0.99 g, 2.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml, 200 mmol) dodat je kalijum hidroksid (160 mg, 2.9 mmol). Smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat jod (1.0 g, 4.0 mmol). Dobijeni rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi, a onda su dodati di-terc-butildikarbonat (860 mg, 4.0 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (60 mg, 0.5 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena pomoću EtOAc,a zatim isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolon eluirajući sa 0 do 10% AcOEt u CH2Cl2. LC-MS izračunato za C23H24F2IN4O5(M+H)<+>m/z: 601.1; nađeno: 601.0.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0573] Smeša terc-butil 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9-jodo-1-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-karboksilata (100.0 mg, 0.1666 mmol), 2.0 M dimetilcinka u toluenu (0.17 ml, 0.33 mmol), bis(tri-t-butilfosfin)paladijuma (5 mg, 0.01 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml, 60 mmol) uklonjena je i napunjena azotom. Reakciona smeša mešana je 2.5 h na 65°C, a onda je ohlađena do sobne temperature i filtrirana je. Filtrat je razblažen metanolom i prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C19H19F2NaO3(M+H)<+>m/z: 389.1; nađeno: 389.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
1
Referenti primer 105
[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitril
[0574]
Korak 1: 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0575]
[0576] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (primer 33: 400 mg, 1.07 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je N-bromosukcinimid (210 mg, 1.2 mmol). Dobijeni crveni rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je usporena vodom i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DMF-u (5 ml) i ohlađen na 0°C, a zatim je dodat NaH u mineralnom ulju (60 wt %, 0.13 g, 3.2 mmol). Smeša je mešana 30 min na 0°C, potom je dodat [β-(trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (0.36 g, 2.1 mmol). Reakciona smeša mešana je 2 h na sobnoj temperaturi, onda je razblažena vodom i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 10% AcOEt u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C24H30BrF2N4O4Si (M+H)<+>m/z: 583.1; nađeno: 583.0.
1 1
Korak 2: [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitril
[0577] Smeši 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (60 mg, 0.10 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil) bis(difenilfosfin) (1.2 mg, 0.002 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (1.9 mg, 0.002 mmol), u N,N-dimetilformamidu (2 ml) dodat je (trimetilsilil)acetonitril (17.6 μl, 0.128 mmol), praćen cink difluoridom (8.50 mg, 0.0823 mmol). Smeša je uklonjena, a zatim je ispunjena azotom. Reakciona smeša mešana je preko noći na 110°C, onda je ohlađena do sobne temperature i razblažena je vodom. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM-u (2 ml) i dodata je TFA (2 ml). Dobijeni rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi i onda je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH, zatim je dodat etilendiamin. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je prečišćena preparativnom HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C20H18F2N5O3(M+H)<+>m/z: 414.1; nađeno: 414.1.
Referenti primer 106
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklobutil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0578]
Korak 1: 4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid
[0579]
[0580] Rastvoru 4-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (2.0 g, 11 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodat je natrijum hidrid (60 wt % u mineralnom ulju, 580 mg, 14 mmol) u porcijama na 0°C. Smeša je mešana 30 min na 0°C, zatim je dodat ukapavanjem [β-(trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (2.4 ml, 13 mmol). Reakciona smeša mešana je 1.5 h na 0°C, a onda je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl. Smeša je onda ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani
1 2
organski slojevi isprani su vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušeni su iznad Na2SO4i koncentrovani su. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 20 % EtOAc u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod (2.3 g, 67 %) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C14H20ClN2O2Si (M+H)<+>m/z: 311.1; nađeno: 311.0.
Korak 2: 2-hloro-N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro-3,5-dimetoksianilin
[0581]
[0582] Rastvoru natrijum triacetoksiborohidrida (1.8 g, 8.8 mmol) u trifluoroacetatnoj kiselini (4 ml) na 0°C ukapavanjem je dodat rastvor 4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (600 mg, 1.9 mmol) i 2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksianilina (400.0 mg, 1.945 mmol) u metilen hloridu (10 ml). Reakciona smeša mešana je 1 h na 0°C, zatim je sipana u ledenu vodu i neutralisana pomoću NaHCO3. Smeša je ekstrahovana pomoću CH2Cl2. Organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolon, eluirajući sa 0 do 5% AcOEt u CH2Cl2kako bi se dobio željeni proizvod (0.6 g, 60 %). LC-MS izračunato za C22H29Cl2FN3O3Si (M+H)<+>m/z: 500.1; nađeno: 500.0.
Korak 3: 5-{[(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-ciklobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0583]
[0584] Smeša 2-hloro-N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro-3,5-dimetoksianilina (0.10 g, 0.20 mmol), ciklobutilamina (34 μl, 0.40 mmol), paladijum acetata (4.5 mg, 0.020 mmol),(9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin) (10 mg, 0.02 mmol) i cezijum
1
karbonata (2.0 x 102 mg, 0.60 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml, 20 mmol) uklonjena je, a potom ispunjena azotom. Smeša je mešana preko noći na 160°C. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, a zatim je razblažena etil acetatom (20 ml), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni, eluirajući sa MeOH u DCM-u (0-5%) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H37ClFN4O3Si (M+H)<+>m/z: 535.2; nađeno: 535.1.
Korak 4: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklobutil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-
2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0585]
[0586] Rastvoru 5-{[(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-N-ciklobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi] metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (82 mg, 0.15 mmol) u THF-u (5 ml) na 0°C dodat je trietilamin (110 μl, 0.76 mmol), praćen trifozgenom (68 mg, 0.23 mmol). Dobijena smeša mešana je 30 min na 0°C, a onda je dodat 1 N NaOH (2 ml). Smeša je mešana 10 min na 0°C, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je iznad Na2SO4i potom koncentrovan. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H35ClFN4O4Si (M+H)<+>m/z: 561.2; nađeno: 561.1.
Korak 5: 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklobutil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-dion
[0587] Smeši 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-ciklobutil-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (82 mg, 0.15 mmol) u izopropil alkoholu (0.6 ml) i vodi (0.04 ml) dodat je piridinijum tribromid (180 mg, 0.51 mmol). Dobijeni rastvor mešan je 2 h na 30°C, a onda je ohlađen do sobne temperature i dodati su acetatna kiselina (0.5 ml, 9 mmol) i cink (95 mg, 1.5 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, filtrirana je i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM-u (1 ml) i dodata je TFA (1 ml). Dobijeni rastvor mešan je 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH (2 ml), potom je dodat etilendiamin (0.2 ml). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je prečišćena preparativnom HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H21ClFN4O4(M+H)<+>m/z: 447.1; nađeno: 447.0.
Referenti primerr 107
1 4
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0588]
[0589] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde 2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksianilin zamenjuje 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin u koraku 1 i 1-metil-1H-pirazol-4-amin dihidrohlorid zamenjuje ciklopropilamin u koraku 3. LC-MS izračunato za C21H19ClFN6O3(M+H)<+>m/z: 457.1; nađeno: 457.0.
Referenti primer 108
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0590]
[0591] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 107 gde 3-piridinamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin dihidrohlorid. LC-MS izračunato za C22H18ClFN5O3(M+H)<+>m/z: 454.1; nađeno: 454.1.
Referenti primer 109
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-piridazin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0592]
1
[0593] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45 gde piridazin-3-amin zamenjuje ciklopropilamin u koraku 3. LC-MS izračunato za C21H17F2N6O3(M+H)<+>m/z: 439.1; nađeno: 439.2.
Primer 110
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0594]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0595]
1
[0596] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (primer 70, korak 1: 1.09 g, 2.01 mmol) u metilen hloridu (30 ml) dodat je morfolin (880 μl, 10. mmol), praćen acetatnom kiselinom (1.0 ml, 18 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je preko noći na sobnoj temperaturi, a onda je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.3 g, 6.0 mmol). Smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS je ukazala na završetak reakcije do željenog proizovda. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je DCM-om. Organski ekstrakti su kombinovani, a zatim isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, a zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću kolon, eluirajući sa 0 do 40% EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (930 mg, 75 %). LC-MS izračunato za C29H30F2N5O6S (M+H)<+>m/z: 614.2; nađeno: 614.0.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0597] Proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (65 ml), zatim je dodat 1.0 M tetra-nbutilamonijum fluorid u THF (4.5 ml, 4.5 mmol). Smeša je zagrevana do 60°C i mešana je 1.5 h i u tom periodu LC-MS ukazala je na završetak reakcije do željenog proizvoda. Smeša je ohlađena do sobne temperature, onda je usporena vodom i ekstrahovana DCM-om. Ekstrakti su kombinovani, a zatim isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 10 % MeOH/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (649 mg, 68 %) koji je dalje prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H26F2N5O4(M+H)<+>m/z: 474.2; nađeno: 474.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.81 (br, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (br, 4H).
Primer 111
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-hidroksipiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0598]
[0599] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 70 gde 4-hidroksipiperidin zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 2. LC-MS izračunato za C24H28F2N5O4(M+H)<+>m/z: 488.2; nađeno: 488.1.
1
Primer 112
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0600]
[0601] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 70 gde 4,4-difluoropiperidin hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 2. LC-MS izračunato za C24H26F4N5O3(M+H)<+>m/z: 508.2; nađeno: 508.2.
Primer 113
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0602]
[0603] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 70 gde 3,3-difluoropiperidin hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 2. LC-MS izračunato za C24H26F4N5O3(M+H)<+>m/z: 508.2; nađeno: 508.2.
Primer 114
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0604]
1
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0605]
[0606] Rastvoru [3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]acetaldehida (primer 71, korak 2: 522 mg, 0.938 mmol) u metilen hloridu (25 ml, 390 mmol) dodat je morfolin (0.41 ml, 4.7 mmol), praćen acetatnom kiselinom (0.32 ml, 5.6 mmol). Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (696 mg, 3.28 mmol). Dobijena smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS ukazala je da je reakcija završena i da je dobijen željeni proizvod. Smeša je neutralisana zasićenim NaHCO3, a zatim je ekstrahovana DCM-om. Kombinovani ekstrakti isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli i osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 50% EtOAc/DCM onda sa 0 do 10 % MeOH/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (483 mg, 82 %) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C30H32F2N5O6S (M+H)<+>m/z: 628.2; nađeno: 628.0.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0607] Proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (25 ml), a onda je dodat 1.0 M kalijum tercbutoksid u THF (2.3 ml, 2.3 mmol). Dobijena smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS je ukazala da je reakcija završena i dobijen je željeni proizvod. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl, a onda je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli i osušeni su iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 10% MeOH/DCM, kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (258 mg, 56 %) koja je dalje prečišćena preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-
1
MS izračunato za C24H28F2N5O4(M+H)<+>m/z: 488.2; nađeno: 488.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.22 - 3.09 (m, 4H).
Primer 115
8-(2-azetidin-1-iletil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0608]
[0609] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 gde azetidin hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 3. LC-MS izračunato za C23H26F2N5O3(M+H)<+>m/z: 458.2; nađeno: 458.3.
Primer 116
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-pirolidin-1-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0610]
[0611] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 gde pirolidin zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 3. LC-MS izračunato za C24H28F2N5O3(M+H)<+>m/z: 472.2; nađeno: 472.3.
Primer 117
1
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0612]
[0613] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 72 gde morfolin zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 4. LC-MS izračunato za C25H30F2N5O4(M+H)<+>m/z: 502.2; nađeno: 502.2.
Primer 118
8-[3-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)propil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0614]
[0615] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 72 gde 1-ciklopropilpiperazin dihidrohlorid (Oakwood, Cat # 029229) zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 4. LC-MS izračunato za C28H35F2N6O3(M+H)<+>m/z: 541.3; nađeno: 541.2.
Primer 119
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0616]
1 1
[0617] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 40, korak 3 gde 1-etilpiperazin zamenjuje 1-metilpiperazin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijeno je željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C25H29F2N6O4[M+H]<+>m/z: 515.2; nađeno: 515.2.
Primer 120
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0618]
[0619] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 40, korak 3 gde cis-2,6-dimetilpiperazin (Aldrich, Cat # D179809) zamenjuje 1-metilpiperazin. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (pH = 2) dobijen je željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H29F2N6O4[M+H]<+>m/z: 515.2; nađeno: 515.1.
Referenti primer 121
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0620]
1 2
[0621] Ovo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u primeru 49, koraci 1-3. LC-MS izračunato za C19H19F2NaO3[M+H]<+>m/z: 389.1; nađeno: 389.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Referenti primer 122
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2,8-diokso-2,3,4,7,8,9-heksahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitril
[0622]
Korak 1: 4-[3-(2,6difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitril
[0623]
1
[0624] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 45, gde 4-aminobenzonitril zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C24H18F2N5O3(M+H)<+>m/z: 462.1; nađeno: 462.0.
Korak 2: 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2,8-diokso-2,3,4,7,8,9-heksahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]benzonitril
[0625] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 75, gde 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitril (pripremljen u koraku 1) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroksiciklopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on. LC-MS izračunato za C24H18F2N5O4(M+H)<+>m/z: 478.1; nađeno: 478.0.
Referenti primer 123
3-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2,8-diokso-2,3,4,7,8,9-heksahidro-1H-pirolo[3’,2’,:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitril
[0626]
Korak 1: N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0627]
[0628] Rastvoru natrijum triacetoksiborohidrida (6.2 g, 29 mmol) u trifluoroacetatnoj kiselini (10.0 ml, 1.30E2 mmol) na 0°C dodat je rastvor 2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (1.52 g, 8.03 mmol) u metilen hloridu (10 ml), praćen rastvorom 4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehida (primer 106, korak 1: 2.27 g, 7.30 mmol) u metilen hloridu (40 ml, 700 mmol). Reakciona
1 4
smeša mešana je 1 h na 0°C, onda je sipana u hladni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana je metilen hloridom. Organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom eluirajući sa 0 do 40 % EtOAc u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod kao žuto ulje koje se učvršćuje stajanjem (3.32 g, 94 %). LC-MS izračunato za C22H29ClF2N3O3Si (M+H)<+>m/z: 484.2; nađeno: 484.1.
Korak 2: 3-{[(5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo(2,3-b]piridin-4-il)amino]metil}benzonitril
[0629]
[0630] Smeša N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (110 mg, 0.23 mmol), 3-(aminometil)benzonitrila (45.0 mg, 0.341mmol), paladijum acetata (5.1mg, 0.023 mmol), (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (14 mg, 0.023 mmol) i cezijum karbonata (220 mg, 0.68 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml, 40 mmol) uklonjena je, a potom ispunjena azotom. Dobijena smeša mešana je 2 h na 150°C, onda je ohlađena do sobne temperature i razblažena je vodom i ekstrahovana je pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen iznad Na2SO4i potom koncentrovan. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C30H36F2NsO3Si (M+H)<+>m/z: 580.3; nađeno: 580.2.
Korak 3: 3-[(3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitril
[0631]
[0632] Sirov proizvod iz koraka 2 rastvoren je u tetrahidrofuranu (5 ml, 60 mmol), zatim je dodat trietilamin (0.16 ml, 1.1 mmol), praćen trifozgenom (74 mg, 0.25 mmol). Dobijena braon suspenzija
1
mešana je 30 min na sobnoj temperaturi i onda je reakcija usporena sa 3 ml 1N NaOH rastvorom. Smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi, a potom je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski sloj ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 50 % EtOAc u heksanu kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C31H34F2N5O4Si (M+H)<+>m/z: 606.2; nađeno: 606.3.
Korak 4: 3-{[3-(2,6-difluoro-3, 5-dimetoksifenil)-2,8-diokso-2,3,4,7,8,9-heksahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitril
[0633] Rastvoru 3-[(3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-7-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-2,3,4,7-tetra- hidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitrilu (60. mg, 0.099 mmol) u izopropil alkoholu (5 ml, 60 mmol) i vodi (0.5 ml, 30 mmol) dodat je piridinijum tribromid (160 mg, 0.50 mmol). Dobijen žuti rastvor mešan je 1 h na 35°C, zatim je ohlađen do sobne temperature i dodati su cink (130 mg, 2.0 mmol) i acetatna kiselina (0.11 ml, 2.0 mmol). Reakciona smeša mešana je 2 h na sobnoj temperaturi, onda je filtrirana i isprana sa MeOH/DCM. Filtrat je koncentrovan i ostatak je usitnjen sa vodom i bela čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana je vodom i osušena je.
[0634] Navedena čvrsta supstanca rastvorena je u 2 ml DCM-a, a onda je dodato 2 ml TFA. Dobijeni žuti rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 5 ml MeOH, a onda je dodat etilendiamin (0.33 ml, 5.0 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je 2 h na sobnoj temperaturi, onda je prečišćen preparativnom HPLC (pH 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H20F2N5O4(M+H)<+>m/z: 492.1; nađeno: 492.1.
Referenti primer 124
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0635]
[0636] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 106 gde 2,3-difluoroanilin zamenjuje ciklobutilamin u koraku 3. LC-MS izračunato za C23H17ClF3N4O4(M+H)<+>m/z: 505.1; nađeno: 505.0.
Referenti primer 125
1
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2,8-diokso-2,3,4,7,8,9-heksahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-1-il]-3-fluorobenzonitril
[0637]
[0638] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 123 gde 4-amino-3-fluorobenzonitril zamenjuje 3-(aminometil)benzonitril u koraku 2. LC-MS izračunato za C24H17F3N5O4(M+H)<+>m/z: 496.1; nađeno: 496.0.
Primer 126
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0639]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0640]
1
[0641] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona (primer 49, korak 3: 900 mg, 2.32 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) ohlađenom na 0°C dodat je natrijum hidrid (185 mg, 4.63 mmol, 60 wt % u mineralnom ulju). Dobijena smeša mešana je 30 min na 0°C, zatim je dodat benzensulfonil hlorid (0.444 ml, 3.48 mmol). Reakciona smeša mešana je 1.5 h na 0°C i u tom periodu LC-MS je pokazala završetak reakcije pri čemu je dobijen željeni proizvod. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl i razblažena je vodom. Beli precipitat sakupljen je filtracijom, onda je ispran vodom i heksanom, osušen je kako bi se dobio željeni proizvod (1.2 g, 98 %) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H23F2N4O5S [M+H]<+>m/z: 529.1; nađeno: 529.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [ 3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehid
[0642]
[0643] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.75 g, 3.31 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) na -78°C dodat je sveže pripremljen litijum diizopropilamid (1M u tetrahidrofuranu (THF), 3.48 ml, 3.48 mmol). Dobijena smeša mešana je 30 min na -78 °C, potom je polako dodat N,N-dimetilformamid (1.4 ml, 18 mmol). Reakciona smeša mešana je 30 min na -78 °C, onda je usporena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski ekstrakti kombinovani su, zatim su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom, eluirajući sa 0 do 20% EtOAc u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.68 g, 91 %). LC-MS izračunato za C26H23F2N4O6S (M+H)<+>m/z: 557.1; nađeno: 556.9.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
1
[0645] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (1.73 g, 3.11 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je morfolin (0.95 ml, 11 mmol), praćen acetatnom kiselinom (2 ml, 30 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je preko noći na sobnoj temperaturi, onda je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.3 g, 11 mmol). Smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS je pokazala završetak reakcije kojom je dobijen željeni proizvod. Reakcija je usporena zasićenim NaHCO3, onda je ekstrahovana etil acetatom (EtOAc). Organski ekstrakti kombinovani su i isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom, eluirajući sa 0 do 40% EtOAc u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (1.85 g, 95 %). LC-MS izračunato za C30H32F2N5O6S (M+H)<+>m/z: 628.2; nađeno: 628.0.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0646] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.5 g, 2.4 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) dodat je tetra-n-butilamonijum fluorid (1M u THF, 7.2 ml, 7.2 mmol). Dobijeni rastvor mešan je 1.5 h na 50°C, zatim je ohlađen do sobne temperature i usporen je vodom. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom (DCM) i organski ekstrakti su kombinovani, zatim isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom, eluirajući sa 0 do 10% MeOH u DCM-u kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca, koja je dalje prečišćena preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C24H28F2N5O4(M+H)<+>m/z: 488.2; nađeno: 488.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (br, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 127
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0647]
1
[0648] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin u koraku 3. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C25H31F2N6O3(M+H)<+>m/z: 501.2; nađeno: 501.1.
Primer 128
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0649]
[0650] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin u koraku 3. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C26H33F2N6O3(M+H)<+>m/z: 515.3; nađeno: 515.1.
Primer 129
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0651]
1
[0652] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126 polazeći od 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karbaldehida (primer 70, korak 1) i 1-metilpiperazina. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C24H29F2N6O3(M+H)<+>m/z: 487.2; nađeno: 487.1.
Primer 130
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0653]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-8-karbaldehid
[0654]
1 1
[0655] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (primer 70, korak 1: 500 mg, 0.9 mmol) u smeši tetrahidrofurana (25 ml), izopropil alkohola (2.5 ml) i vode (2.5 ml) dodat je 6.0 M kalijum hidroksid u vodi (1.54 ml, 9.24 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je zagrejan do 40°C i mešan je 1 h. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i neutralisana je sa 1 N HCl, potom je dodat zasićeni rastvor NH4Cl. Dobijeni svetložuti precipitat sakupljen je filtracijom i osušen je kako bi se dobio proizvod (350 mg, 90 %) kao bledožut čvrst rastvor koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C19H17F2N4O4(M+H)<+>m/z: 403.1; nađeno: 402.9.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0656] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (13 mg, 0.032 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodat je 1-piperazin-etanol (20 μl, 0.16 mmol), praćen acetatnom kiselinom (55 μl, 0.97 mmol). Dobijena žuta suspenzija mešana je 3 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (40. mg, 0.19 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je usporena zasićenim rastvorom NaHCO3, onda je ekstrahovana metilen hloridom. Organski ekstrakti kombinovani su, zatim su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H31F2N6Oa(M+H)+ m/z: 517.2; nađeno: 517.1.
Primer 131
[0657] 3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2,:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperazin-1-il)propannitril
[0658] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 130 gde 3-piperazin-1-ilpropannitril zamenjuje 1-piperazin-etanol u koraku 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C26H30F2N7O3(M+H)<+>m/z: 526.2; nađeno: 526.1.
Primer 132
1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-karbonitril
1 2
[0660] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 130 gde piperidin-4-karbonitril zamenjuje 1-piperazin-etanol u koraku 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LCMS izračunato za C25H27F2N6O3(M+H)<+>m/z: 497.2; nađeno: 496.9.
Primer 133
(3S)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirolidin-3-karbonitril
[0661]
[0662] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 130 gde (3S)-pirolidin-3-karbonitril hidrohlorid zamenjuje 1-piperazinetanol u koraku 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C24H25F2N6O3(M+H)<+>m/z: 483.2; nađeno: 483.2.
Primer 134
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0663]
1
[0664] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 130 gde 1-metilpiperidin-4-amin zamenjuje 1-piperazin-etanol u koraku 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C25H31F2N6O3(M+H)<+>m/z: 501.2; nađeno: 501.0.
Primer 135
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0665]
[0666] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 130 gde (3S)-tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid zamenjuje 1-piperazin-etanol u koraku 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C23H26F2N5O4(M+H)<+>m/z: 474.2; nađeno: 474.0.
Primer 136
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0667]
1 4
[0668] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 130 gde (3R)-tetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid zamenjuje 1-piperazin-etanol u koraku 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C23H26F2N5O4(M+H)<+>m/z: 474.2; nađeno: 474.2.
Primer 137
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0669]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(hidroksimetil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,1-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0670]
1
[0671] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (primer 70, korak 1: 101 mg, 0.186 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) ohlađenom do 0°C dodat je natrijum tetrahidroborat (21 mg, 0.56 mmol). Dobijena smeša mešana je 2 h na 0°C i usporena je vodom, zatim je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski ekstrakti kombinovani su, onda su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H23F2N4O6S (M+H)<+>m/z: 545.1; nađeno: 545.0.
Korak 2: 8-(hlorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0672]
[0673] Sirov proizvod iz koraka 1 rastvoren je u metilen hloridu (5 ml) i ohlađen je do 0°C, zatim je dodat N,Ndiizopropiletilamin (65 μl, 0.37 mmol), praćen metansulfonil hloridom (19 μl, 0.24 mmol). Dobijena smeša zagrejana je do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je usporena vodom, onda je ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti kombinovani su i isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H22ClF2N4O5S (M+H)<+>m/z: 563.1; nađeno: 562.9.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0674]
[0675] Smeša 8-(hlorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30. mg, 0.053 mmol), 1H-imidazola (18 mg,
1
0.27 mmol) i cezijum karbonata (87 mg, 0.27 mmol) u acetonitrilu (3 ml) mešana je preko noći na 60°C i u tom periodu LC-MS je ukazala na završetak reakcije i da je dobijen željeni proizvod. Smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena je dihlormetanom, onda je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, onda je koncentrovan. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C28H25F2N6O5S (M+H)<+>m/z: 595.2; nađeno: 595.2.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0676] Sirov proizvod iz koraka 3 rastvoren je u tetrahidrofuranu (3 ml), onda je dodat 1.0 M tetranbutilamonijum fluorid u THF (0.27 ml, 0.27 mmol). Smeša je mešana 30 min na 60°C i u tom periodu LC-MS je ukazala na završetak reakcije i da je dobijen željeni proizvod. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, onda je usporena vodom i ekstrahovana dihlormetanom. Organski ekstrakti kombinovani su i isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, onda je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH, onda je prečišćen preparativnom HPLC (pH =2, acetonitril/H2O) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C22H21F2N6O3(M+H)<+>m/z: 455.2; nađeno: 455.1.
Primer 138
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0677]
[0678] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 137 gde 1H-pirazol zamenjuje 1H-imidazol i reakciona smeša mešana je na 80°C u koraku 3. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C22H21F2N6O3(M+H)<+>m/z: 455.2; nađeno: 454.9.
Primer 139
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1, 3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0679]
1
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[hidroksi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0680]
[0681] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (70.0 mg, 0.136 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) na -78°C dodat je sveže pripremljen litijum diizopropilamid (0.5 M u THF, 0.3 ml, 0.15 mmol). Dobijena smeša mešana je 30 min na -78°C, a onda je dodat 1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid (45 mg, 0.41 mmol) u THF (0.5 ml). Reakciona smeša mešana je 30 min na -78°C, a zatim je reakcija usporena vodom. Smeša je zagrejana do sobne temperature, zatim je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski ekstrakti kombinovani su i onda isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C29H27F2N6O6S (M+H)<+>m/z: 625.2; nađeno: 624.9.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0682]
1
[0683] Posuda koja sadrži smešu 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[hidroksi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (sirov proizvod iz koraka 1: 50 mg, 0.08 mmol), 2,4-bis(4-metoksifenil)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetana (32 mg, 0.080 mmol) i molibdenum heksakarbonila (6 mg, 0.02 mmol) u 1,4-dioksanu (1 ml) ispražnjena je, a zatim je ispunjena azotom. Dobijena smeša mešana je 2 h na 190°C, zatim je ohlađena do sobne temperature, usporena je vodom, zatim ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski ekstrakti kombinovani su, a onda isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C29H27F2N6O5S (M+H)<+>m/z: 609.2; nađeno: 609.0.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0684] Sirov proizvod iz koraka 2 rastvoren je u THF-u (2 ml), a onda je dodat 1.0 M kalijum tercbutoksid u THF (0.40 ml, 0.40 mmol). Dobijena smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, onda je razblažena sa MeOH i prečišćena preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C23H23F2N6O3(M+H)<+>m/z: 469.2; nađeno: 469.0.
Primer 140
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0685]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
1
[0687] Posuda koja sadrži smešu 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.0674 mmol), 2-vinilpiridina (21 mg, 0.20 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (3 mg, 0.004 mmol) i barijum hidroksid oktahidrata (42 mg, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml, 20 mmol) i nekoliko kapi vode ispražnjena je i ispunjena azotom. Dobijena smeša mešana je 5 h na 100°C, onda je ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom i onda ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski ekstrakti kombinovani su, a zatim isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C31H26F2N5O5S (M+H)<+>m/z: 618.2; nađeno: 617.9.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0688]
[0689] Sirov proizvod iz koraka 1 rastvoren je u THF-u (2 ml), potom je dodat 1.0 M tetra-nbutilamonijum fluorid u THF (674 μl, 0.674 mmol). Dobijena smeša mešana je 2 h na 60°C, onda je ohlađena do sobne temperature i razblažena je pomoću EtOAc. Smeša je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C25H22F2N5O3(M+H)<+>m/z: 478.2; nađeno: 478.1.
1
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0690] Sirov proizvod iz koraka 2 rastvoren je u MeOH (2 ml), zatim je dodat paladijum (10 wt % na aktivnom uglju, 30 mg). Smeša je mešana pod balonom vodonika 2 h na sobnoj temperaturi, zatim je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C25H24F2N5O3(M+H)<+>m/z: 480.2; nađeno: 480.0.
Primer 141
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0691]
[0692] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126 gde 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (primer 63, korak 5) zamenjuje 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/H2O). LC-MS izračunato za C24H28ClFN5O4(M+H)<+>m/z: 504.2; nađeno: 504.0.
Primer 142
8-[2-(dietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0693]
1 1
[0694] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 gde dietilamin zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 3. LC-MS izračunato za C24H30F2N5O3(M+H)<+>m/z: 474.2; nađeno: 474.0.
Primer 143
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-
2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0695]
[0696] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 gde 3-fluoroazetidin hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 3. LC-MS izračunato za C23H25F3N5O3(M+H)<+>m/z: 476.2; nađeno: 476.0.
Primer 144
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0697]
[0698] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 gde 3-metoksiazetidin hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 3. LC-MS izračunato za C24H28F2N5O4(M+H)<+>m/z: 488.2; nađeno: 488.0.
1 2
Referenti primer 145
3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0699]
[0700] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 101 gde 1-metil-1H-pirazol-4-amin zamenjuje ciklopropilamin. LC-MS izračunato za C20H18ClFN7O3(M+H)<+>m/z: 458.1; nađeno: 457.9.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Primer 146
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0701]
Korak 1: 4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid
[0702]
1
[0703] 4-Hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid (1.08 g, 6.00 mmol) i cezijum karbonat (3.91 g, 12.0 mmol) rastvoreni su u N,N-dimetilformamidu (10 ml) i dobijena je svetložuta suspenzija. Smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi, zatim je dodat ukapavanjem benzensulfonil hlorid (1.53 ml, 12.0 mmol). Nakon završetka adicije, dobijena je belo rozikasta suspenzija. Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi i u tom periodu LC-MS je ukazala na završetak reakcije pri čemu je dobijen željeni proizvod. Reakciona smeša razblažena je vodom. Čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom i isprana je vodom, zatim je osušena kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (1.92 g, kvant.), koja je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C14H10ClN2O3S (M+H)<+>m/z: 321.0; nađeno: 320.9.
Korak 2: N-{[4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]metil)-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilin
[0704]
[0705] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 123, korak 1 gde 4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-karbaldehid zamenjuje 4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1Hpirolo [2,3-b]piridin-5-karbaldehid. LC-MS izračunato za C22H19ClF2N3O4S (M+H)<+>m/z: 494.1; nađeno: 494.1.
Korak 3: N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]metil}-1-(fenilsulfonil)-1Hpirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0706]
[0707] Posuda koja sadrži smešu N-{[4-hloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (480 mg, 0.97 mmol), 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanamina (337 mg, 1.92 mmol), paladijum acetata (22 mg, 0.097 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina)
1 4
(56 mg, 0.097 mmol) i cezijum karbonata (630 mg, 1.94 mmol) u toluenu (10 ml) degazirana je, a zatim je ispunjena azotom. Dobijena smeša mešana je 2 h na 120°C i u tom periodu LC-MS je ukazala na završetak reakcije čime je dobijen željeni proizvod. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je razblažena DCM-om i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 30% EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (625 mg, kvant.). LC-MS izračunato za C30H39F2N4O5SSi (M+H)<+>m/z: 633.2; nađeno: 633.1.
Korak 4: 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0708]
[0709] Proizvod iz koraka 3 rastvoren je u tetrahidrofuranu (10 ml), onda je dodat trietilamin (0.70 ml, 5.0 mmol), praćen trifozgenom (290 mg, 0.97 mmol). Dobijena suspenzija mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, onda je reakcija usporena sa 10 ml rastvora 1N NaOH. Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, zatim je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakt ispran je vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli i osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 30 % EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (313 mg, 49 %). LC-MS izračunato za C31H37F2N4O6SSi (M+H)<+>m/z: 659.2; nađeno: 659.2.
Korak 5: 8-bromo-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0710]
1
[0711] Rastvoru 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (313 mg, 0.475 mmol) u tetrahidrofuranu (8 ml) na -78°C dodat je sveže pripremljen rastvor litijum diizopropilamina (1M u THF, 0.5 ml, 0.5 mmol). Smeša je mešana 30 min na -78°C, onda je dodat 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetan (155 mg, 0.475 mmol) u 1 ml THF-a. Smeša je mešana 1 h na -78°C, potom je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl. Smeša je zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom, zasićenim vodenim rastvorom soli, zatim su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 20 % EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (320 mg, 91 %). LC-MS izračunato za C31H36BrF2N4O6SSi (M+H)<+>m/z: 737.1; nađeno: 736.9.
Korak 6: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0712]
[0713] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71, koraci 1-3 polazeći od 8-bromo-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (proizvod iz koraka 5) i morfolina. LC-MS izračunato za C31H34F2N5O7S (M+H)<+>m/z: 658.2; nađeno: 658.2.
Korak 7: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0714] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (16 mg, 0.024 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodat je 1.0 M tetra-n-butilamonijum fluorid u THF (120 μl, 0.12 mmol). Dobijeni žuti rastvor mešan je 20 min na 50°C i u tom periodu LC-MS je ukazala na završetak reakcije pri čemu je dobijen željeni proizvod. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim je usporena sa nekoliko kapi TFA. Smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C25H30F2N5O5(M+H)<+>m/z: 518.2; nađeno: 518.0.
Referenti primer 147
1
1-(3-hloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-dion
[0715]
[0716] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 123 gde 3-hloropiridin-2-amin zamenjuje 3-(aminometil)benzonitril u koraku 2. LC-MS izračunato za C22H17ClF2N5O4(M+H)<+>m/z: 488.1; nađeno: 488.1.
Referenti primer 148
7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’,7’-dihidrospiro[ciklobutan-1,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-on
[0717]
[0718] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 66 gde 1,3-dibromopropan zamenjuje 1-bromo-2-hloroetan. Proizvod je prečišćen prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C21H20F2N3O3(M+H)<+>m/z: 400.1; nađeno: 400.0.
Referenti primer 149
7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-6’,7’-dihidrospiro[ciklopentan-1,9’-pirolo[2,3-c][2,7] naftiridin]-8’(3’H)-on
[0719]
1
[0720] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 66 gde 1,4-dibromobutan zamenjuje 1-bromo-2-hloroetan. Proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H22F2N3O3(M+H)<+>m/z: 414.2; nađeno: 414.1.
Referenti primer 150
7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2,3,5,6,6’,7’-heksahidrospiro[piran-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]
naftiridin]-8’(3’H)-on
[0721]
[0722] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 66 gde bis(2-bromoetil) etar zamenjuje 1-bromo-2-hloroetan. Proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C22H22F2N3O4(M+H)<+>m/z: 430.2; nađeno: 430.0.
Referenti primer 151
7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]
naftiridin]-8’(3’H)-on
[0723]
1
Korak 1: terc-butil-7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8’-okso-3’-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3’,6’,7’,8’-tetra- hidro-1H-spiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-1-karboksilat
[0724]
[0725] Azot je uduvavan kroz rastvor 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (primer 60, korak 2: 50.0 mg, 0.102 mmol) u DMF-u (1.1 ml) 10 min, a zatim su dodati cezijum karbonat (100.0 mg, 0.31 mmol) i terc-butil-bis(2-hloroetil)karbamat (0.0742 g, 0.306 mmol) pod azotom i smeša je mešana preko noći na 50°C. Smeša je filtrirana i onda koncentrovana. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C33H45F2N4O6Si (M+H)<+>m/z: 659.3; nađeno: 659.4.
Korak 2: 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3’-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-on
[0726]
1
[0727] Rastvoru terc-butil-7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8’-okso-3’-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3’,6’,7’,8’-tetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-1-karboksilata (95.5 mg, 0.145 mmol) (sirov proizvod iz koraka 1) u metilen hloridu (0.5 ml) dodata je hlorovodonična kiselina (4M u 1,4-dioksanu, 0.5 ml, 2 mmol) i smeša je mešana 45 min na sobnoj temperaturi. Onda je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C28H37F2N4O4Si (M+H)<+>m/z: 559.3; nađeno: 559.3.
Korak 3: 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3’-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-on
[0728]
[0729] Smeša 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3’-{[2-(trimetilsilil)etoksi]-metil}-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona (20.0 mg, 0.0358 mmol) i formaldehida (9.0 M u vodi, 12 μl, 0.11 mmol) u metilen hloridu (0.5 ml) mešana je 5 min na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (23 mg, 0.11 mmol). Reakciona smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, razblažena je metilen hloridom i isprana sa 1 N NaOH, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirov proizvod koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C29H39F2N4O4Si (M+H)<+>m/z: 573.3; nađeno: 573.3.
Korak 4: 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-6’,7’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-on
[0730] Rastvoru 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-3’-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6’,7’-dihidrospiro [piperidin-4,9’-pirolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona (20.0 mg, 0.035 mmol) u metilen hloridu (0.3 ml) dodata je TFA (0.2 ml). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u metanolu (0.3 ml), potom je dodat etilendiamin (0.2 ml). Smeša je mešana 1.5 h na 50°C, zatim je ohlađena do sobne temperature i prečišćena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C23H25F2N4O3(M+H)<+>m/z: 443.2; nađeno: 443.2.
Referenti primer 152
1
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0731]
Korak 1: etil 3-[[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]-3-oksopropanoat
[0732]
[0733] Smeša N-[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoksianilina (primer 123, korak 1: 1.45 g, 3.00 mmol) i trietilamina (0.84 ml, 6.0 mmol) u etil malonatu (5.0 ml, 33 mmol) mešana je 4 h na 165°C, a zatim je ohlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je prečišćena kolonom, eluirajući sa 0 do 40% EtOAc/heksanom kako bi se dobio željeni proizvod (0.8 g, 44 %). LC-MS izračunato za C27H35ClF2N3O6Si (M+H)<+>m/z: 598.2; nađeno: 598.0.
Korak 2: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0734]
1 1
[0735] Rastvoru etil 3-[[(4-hloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)amino]-3-oksopropanoatu (1.60 g, 2.68 mmol) u toluenu (10 ml) dodat je natrijum bis(trimetilsilil)amid (589 mg, 3.21 mmol) i smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi pod azotom. Onda je dodat dibromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladijum (I) (Aldrich, cat #677728: 62 mg, 0.080 mmol) i smeša je uklonjena i onda ponovo napunjena azotom tri puta. Reakciona smeša mešana je preko noći na 115°C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, onda je razblažena metilen hloridom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, onda je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 40 % EtOAc/heksanom kako bi se dobio željeni proizvod (0.81 g, 62 %). LC-MS izračunato za C24H30F2N3O4Si (M+H)<+>m/z: 490.2; nađeno: 490.1.
Korak 3: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0736]
[0737] Azot je uduvavan kroz rastvor 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.00 g, 2.04 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) 20 min i dodati su cezijum karbonat (2.0 g, 6.1 mmol) i metil jodid (509 μl, 8.17 mmol) pod azotom. Dobijena smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i onda koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 40 % EtOAc/heksanom kako bi se dobio željeni proizvod (0.95 g, 90 %). LC-MS izračunato za C26H34F2N304Si (M+H)<+>m/z: 518.2; nađeno: 518.2.
Korak 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2, 3-c]-2,7-naftiridin-8-on
1 2
[0739] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-3,6,7,9-tetra hidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.0 g, 1.9 mmol) u metilen hloridu (4 ml) dodata je trifluoroacetatna kiselina (4 ml, 50 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (6 ml), a onda je dodat etilendiamin (3 ml). Smeša je mešana 2.5 h na 50°C, ohlađena je do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je usitnjen sa vodom i precipitat je sakupljen filtracijom, onda ispran vodom i osušen kako bi se dobio željeni proizvod (0.67 g, 90%). LC-MS izračunato za C20H20F2N3O3(M+H)<+>m/z: 388.1; nađeno: 388.2.
Korak 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0740]
[0741] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0.070 g, 0.18 mmol) u dimetilformamidu (DMF) (1.0 ml) dodat je natrijum hidrid (0.0108 g, 0.271 mmol) (60% NaH disperzija u mineralnom ulju) na 0°C i dobijena smeša mešana je 15 min. U ovom periodu dodat je benzensulfonil hlorid (25.4 μl, 0.199 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na 0°C. Reakcija je usporena adicijom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana je metilen hloridom. Kombinovani ekstrakti isprani su zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni, eluirajući sa etil acetatom u DCM-u (0 do 10%) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H24F2N3O5S [M+H]<+>m/z: 528.1; nađeno 528.1.
Korak 6: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-8-okso-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-2-karbaldehid
1
[0743] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8Hpirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0.80 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na -78°C dodat je sveže pripremljen litijum diizopropilamid (1M u THF, 2.3 ml, 2.3 mmol). Smeša je mešana 0.5 h, zatim je dodat N,N-dimetilformamid (0.69 ml, 8.9 mmol). Smeša je mešana 1 h na -78°C, usporena je vodom i zagrejana do sobne temperature. Smeša je razblažena metilen hloridom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Smeša je korišćena u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C27H24F2N3O6S (M+H)<+>m/z: 556.1; nađeno: 556.0.
Korak 7: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0744]
[0745] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-8-okso-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-karbaldehida (0.50 g, 0.90 mmol) u 1,2-dihloroetanu (12 ml) dodat je morfolin (0.47 ml, 5.4 mmol), praćen acetatnom kiselinom (0.15 ml, 2.7 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, onda je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (570 mg, 2.7 mmol) i reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena metilen hloridom, isprana sa 1N NaOH, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 20% EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod (0.40 g, 71 %). LC-MS izračunato za C31H33F2N4O6S [M+H]<+>m/z: 627.2; nađeno 627.3.
1 4
Korak 8: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0746] Smeši 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0.48 g, 0.76 mmol) u tetrahidrofuranu (8.0 ml) dodato je 1.0 M tetra-n-butilamonijum fluorida u THF (4.5 ml, 4.5 mmol). Reakciona smeša mešana je 1 h na 60°C, onda je ohlađena do sobne temperature i usporena vodom. Proizvod je prečišćen prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C25H29F2N4O4(M+H)<+>m/z: 487.2; nađeno: 487.0.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.81 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.75 (s, 6H).
Referenti primer 153
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8Hpirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0747]
Korak 1: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0748]
[0749] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 152, korak 7 gde N-metilpiperazin zamenjuje morfolin. LC-MS izračunato za C32H36F2N5O5S (M+H)<+>m/z: 640.2; nađeno: 640.3.
1
Korak 2: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0750] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (25.0 mg) u THF-u (1.0 ml) dodato je 1 M TBAF u THF (0.1 ml). Smeša je mešana 30 min na 60°C, zatim je ohlađena do sobne temperature i prečišćena je prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H32F2N5O3(M+H)<+>m/z: 500.2; nađeno: 500.0.
Referenti primer 154
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0751]
[0752] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 153 gde N-etil piperazin zamenjuje N-metil piperazin. LC-MS izračunato za C27H34F2N5O3(M+H)<+>m/z: 514.3; nađeno: 514.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.51 (br, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 3.03 (br, 2H), 2.57 (br, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
Referenti primer 155
1-{[7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-8-okso-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo[2,3-c]-2,7-
naftiridin-2-il]metil}piperidin-4-karbonitril
[0753]
1
[0754] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 153 gde piperidin-4-karbonitril zamenjuje N-metil piperazin. LC-MS izračunato za C27H30F2N5O3(M+H)<+>m/z: 510.2; nađeno: 510.0.
Referenti primer 156
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0755]
[0756] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 153 gde (3S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin zamenjuje N-metil piperazin. LC-MS izračunato za C27H34F2N5O3(M+H)<+>m/z: 514.3; nađeno: 514.1.
Referenti primer 157
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0757]
[0758] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 153 gde (3R)-N,N-dimetilpirolidin-3-amin zamenjuje N-metil piperazin. LC-MS izračunato za C27H34F2N5O3(M+H)<+>m/z: 514.3; nađeno: 514.1.
1
Referenti primer 158
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0759]
Korak 1: 2-bromo-7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0760]
[0761] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8Hpirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (primer 152, korak 5: 0.25 g, 0.47 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) na -78°C dodat je sveže pripremljen rastvor litijum diizopropilamida (1M u THF, 0.7 ml). Smeša je mešana 30 min na -78°C, zatim je dodat rastvor 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloroetana (0.23 g, 0.71 mmol) u THF (1 ml). Dobijena smeša mešana je 1 h na -78°C, onda je usporena vodom i zagrejana do sobne temperature. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakt ispran je vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 10 % EtOAc/DCM kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H23BrF2N3O5S (M+H)<+>m/z: 606.1; nađeno: 605.8.
Korak 2: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-[(E)-2-etoksivinil]-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0762]
1
[0763] Smeši 2-bromo-7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (0.10 g, 0.16 mmol), 2-[(E)-2-etoksivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa- borolana (Aldrich, cat# 731528: 0.033 g, 0.16 mmol) i natrijum karbonata (0.035 g, 0.33 mmol) u 1,4-dioksanu (1 ml, 10 mmol)/vodi (0.2 ml, 10 mmol) dodat je dihloro(bis{diterc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil}) paladijum (3.5 mg, 0.0049 mmol). Smeša je uklonjena, a potom je ponovo napunjena sa N2tri puta. Reakciona smeša mešana je preko noći na 95°C, zatim je ohlađena do sobne temperature i razblažena DCM-om. Smeša je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen kolonom, eluirajući sa 0 do 10 % EtOAc/DCM to kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C3H30N3O6S (M+H)<+>m/z: 598.2; nađeno: 598.2.
Korak 3: (7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-8-okso-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo [2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehid
[0764]
[0765] Proizvod iz koraka 2 rastvoren je u tetrahidrofuranu (1.0 ml) i onda je dodata koncentrovana HCl (0.1 ml) i smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena metilen hloridom, onda je isprana zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio proizvod koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C28H26F2N3O6S (M+H)<+>m/z: 570.1; nađeno: 570.0.
Korak 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0766]
1
[0767] Smeša [7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-8-okso-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehida (30.0 mg, 0.0527 mmol), morfolina (0.06 ml, 0.7 mmol) i acetatne kiseline (0.030 ml) u metilen hloridu (0.8 ml, 10 mmol) mešana je 1 h na sobnoj temperaturi, a onda je dodat natrijum triacetoksborohidrid (33 mg, 0.16 mmol). Reakciona smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi, razblažena je metilen hloridom, isprana zasićenim NaHCO3, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran je i koncentrovan. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C32H35F2N4O6S (M+H)<+>m/z: 641.2; nađeno: 641.0.
Korak 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0768] Rastvoru 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (25.0 mg) u THF-u (0.5 ml) dodat je 1 M kalijum t-butoksid u THF (0.2 ml). Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, onda je prečišćena prep-HPLC (pH = 2, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H31F2N4O4(M+H)<+>m/z: 501.2; nađeno: 501.0.
Referenti primer 159
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0769]
2
[0770] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 158 gde N-etil piperazin zamenjuje morfolin u koraku 4. LC-MS izračunato za C28H36F2N5O3(M+H)<+>m/z: 528.3; nađeno: 528.0.
Referenti primer 160
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-9,9-dimetil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3,6,7,9-tetrahidro-8Hpirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0771]
[0772] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 158 gde N-metil piperazin zamenjuje morfolin u koraku 4. LC-MS izračunato za C27H34F2N5O3(M+H)<+>m/z: 514.3; nađeno: 514.0.
Referenti primer 161
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1,3-oksazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0773]
[0774] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(1,3-oksazol-4-il)metanamin hidrohlorid zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C20H17F2N6O4(M+H)<+>m/z: 443.1; nađeno: 443.1.
2 1
Referenti primer 162
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(izoksazol-3-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0775]
[0776] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-izoksazol-3-ilmetanamin hidrohlorid zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C20H17F2N6O4(M+H)<+>m/z: 443.1; nađeno: 443.1.
Referenti primer 163
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0777]
[0778] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(1,3-tiazol-4-il)metanamin hidrohlorid zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C20H17F2N6O3S (M+H)<+>m/z: 459.1; nađeno: 459.0.
Referenti primer 164
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[2-(difluorometoksi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
2 2
[0780] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-(difluorometoksi) anilin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H18F4N5O4(M+H)<+>m/z: 504.1; nađeno: 503.9.
Referenti primer 165
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0781]
[0782] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-(1H-pirazol-1-il)etanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H20F2N7O3(M+H)<+>m/z: 456.2; nađeno: 456.0.
Referenti primer 166
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0783]
2
[0784] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 446.2; nađeno: 445.9.
Referenti primer 167
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0785]
[0786] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-il]metanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 446.2; nađeno: 446.0.
Referenti primer 168
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-pirazin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0787]
2 4
[0788] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-pirazin-2-iletanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 10, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C22H20F2N7O3(M+H)<+>m/z: 468.2; nađeno: 468.0.
Referenti primer 169
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0789]
[0790] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-piridinetanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H21F2N6O3(M+H)<+>m/z: 467.2; nađeno: 467.1.
Referenti primer 170
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-piridin-3-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0791]
2
[0792] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-piridin-3-iletanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H21F2N6O3(M+H)<+>m/z: 467.2; nađeno: 467.1.
Referenti primer r 171
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-piridin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0793]
[0794] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 2-piridin-4-iletanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 10, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H21F2N6O3(M+H)<+>m/z: 467.2; nađeno: 467.0.
Referenti primer 172
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0795]
2
[0796] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-etil-1H-pirazol-4-amin (Ark Pharm, Cat # AK-43711) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H20F2N7O3(M+H)<+>m/z: 456.2; nađeno: 456.2.
Referenti primer 173
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetra hidro-2Hpirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0797]
Korak 1: 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-amin
[0798]
[0799] Smeša 4-nitro-1H-pirazola (0.50 g, 4.4 mmol), 2,2-dimetil-oksirana (1.1 ml, 13 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena (1.3 ml, 8.8 mmol) u acetonitrilu (5 ml) mešana je 1 h na 70°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20 ml), onda su dodati terc-butildimetilsilil hlorid (0.73 g, 4.9 mmol), 1H-imidazol (30 mg, 0.44 mmol) i trietilamin (2.5 ml, 18
2
mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, potom filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (30 ml) i onda je dodat paladijum (10 wt % na ugljeniku, 110 mg, 0.10 mmol). Suspenzija je mešana pod atmosferom H2(balon) preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan kako bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4il]-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirazolo[4’,3’,5’,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0800] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]oksi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-amin (proizvod iz koraka 1) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H24F2N7O4(M+H)<+>m/z: 500.2; nađeno: 500.0.
Referenti primer 174
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0801]
Korak 1: 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-amin
[0802]
[0803] Smeša 4-nitro-1H-pirazola (0.5 g, 4 mmol), etana, 1-bromo-2-metoksi (0.84 ml, 8.8 mmol) i kalijum karbonata (1.2 g, 8.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 ml, 100 mmol) mešana je 1 h na 70°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, a zatim ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) onda je dodata katalitička količina paladijuma (10 wt % na aktivnom uglju). Suspenzija je mešana pod balonom
2
H2, 2 h na sobnoj temperaturi, onda je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0804] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-amin (proizvod iz koraka 1) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH= 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C22H22F2N7O4(M+H)<+>m/z: 486.2; nađeno: 486.2.
Primer 175
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0805]
Korak 1: 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amin
[0806]
[0807] Smeša 4-nitro-1H-pirazola (0.25 g, 2.2 mmol), 1,1-difluoro-2-jodoetana (0.23 ml, 2.4 mmol), i kalijum karbonata (0.61 g, 4.4 mmol) u acetonitrilu (8 ml, 200 mmol) mešan je 1 h na 70°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, zatim ekstrahovana i koncentrovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli. Organski sloj osušen je iznad Na2SO4i onda je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (8 ml), onda je dodat paladijum (10 wt % na aktivnom uglju, 50 mg). Suspenzija je mešana pod atmosferom H2(balon) 2 h na sobnoj temperaturi, onda je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je korišćen direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
2
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’;3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0808] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amin (proizvod iz koraka 1) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH=2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H18F4N7O3(M+H)<+>m/z: 492.1; nađeno: 492.0.
Referenti primer 176
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(6-metoksipiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on
[0809]
[0810] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(6-metoksipiridin-2-il)metanamin (Ark Pharm, cat # AK-28243) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H21F2N6O4(M+H)<+>m/z: 483.2; nađeno: 483.0.
Referenti primer 177
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0811]
[0812] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(2-metoksipiridin-4-il)metanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je
21
prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C23H21F2N6O4(M+H)<+>m/z: 483.2; nađeno: 483.0.
Referenti primer 178
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0813]
[0814] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]metanamin (AstaTech, cat # 68889) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 446.2; nađeno: 446.0.
Referenti primer 179
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0815]
[0816] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]metanamin (AstaTech, cat # 68891) zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H22F2N5O4(M+H)<+>m/z: 446.2; nađeno: 446.0.
Primer 180
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0817]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0818]
[0819] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 146, koraci 1-4 gde 2-fluorobenzenamin zamenjuje 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanamin u koraku 3. LC-MS izračunato za C29H22F3N4O5S (M+H)<+>m/z: 595.1; nađeno: 595.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0820] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126, koraci 2-4 polazeći od 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona (proizvod iz korak 1). Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LCMS izračunato za C28H27F3N5O4(M+H)<+>m/z: 554.2; nađeno: 553.9.
Primer 181
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0821]
[0822] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H32F3N6O3(M+H)<+>m/z: 581.2; nađeno: 581.0.
Primer 182
1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0823]
[0824] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde ciklobutilamin zamenjuje 2-fluorobenzenamin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C26H30F2N5O4(M+H)<+>m/z: 514.2; nađeno: 514.0.
Primer 183
1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0825]
21
[0826] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 146 gde ciklobutilamin zamenjuje 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanamin u koraku 3. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C27H32F2N5O4(M+H)<+>m/z: 528.2; nađeno: 528.0.
Primer 184
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0827]
Korak 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0828]
[0829] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126, koraci 1-3 polazeći od 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (proizvod iz primera 44, korak 2). LC-MS izračunato za C31H32F2N5O6S [M+H]<+>m/z: 640.2; nađeno 640.2.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0830]
[0831] Rastvoru 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0313 mmol) u metanolu (1.0 ml) dodat je paladijum hidroksid (20 wt.% na ugljeniku, 5.0 mg). Dobijena smeša mešana je pod atmosferom vodonika pre nego što je filtrirana i koncentrovana pod vakuumom. Sirov proizvod korišćen je direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C31H34F2N5O6S [M+H]<+>m/z: 642.2; nađeno 642.2.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0832] Ovo jedinjenje sintetisano je istom metodom koja je opisana u primeru 126, korak 4 koristeći 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (proizvod iz koraka 2) kao početni materijal. LC-MS izračunato za C25H30F2N5O4[M+H]<+>m/z: 502.2; nađeno 502.2.
Primer 185
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0833]
21
Korak 1: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0834]
[0835] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primer 39, korak 5 polazeći od 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-on (proizvod iz primera 126, korak 1). LC-MS izračunato za C25H22BrF2N4O5S [M+H]<+>m/z: 607.0; nađeno 607.0.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0836] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 polazeći od 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (proizvod iz koraka 1) i morfolina. LC-MS izračunato za C25H30F2N5O4[M+H]<+>m/z: 502.2; nađeno 502.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.25 - 3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
Primer 186
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0837]
21
[0838] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde ciklopropilamin zamenjuje 2-fluorobenzenamin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C25H28F2N5O4(M+H)<+>m/z: 500.2; nađeno: 500.0.
Primer 187
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetra hidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0839]
[0840] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 186 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C26H31F2N6O3(M+H)<+>m/z: 513.2; nađeno: 513.0.
Primer 188
1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1, 3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0841]
[0842] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 186 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C27H33F2N6O3(M+H)<+>m/z: 527.3; nađeno: 527.1.
Primer 189
21
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3, 4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0843]
[0844] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde pfluoroanilin zamenjuje 2-fluorobenzenamin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C28H27F3N5O4(M+H)<+>m/z: 554.2; nađeno: 554.0.
Primer 190
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0845]
[0846] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 189 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C29H30F3N6O3(M+H)<+>m/z: 567.2; nađeno: 567.0.
Primer 191
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0847]
21
[0848] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 189 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H32F3N6O3(M+H)<+>m/z: 581.2; nađeno: 581.1.
Primer 192
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0849]
[0850] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 190 gde 2,3-difluoroanilin zamenjuje 4-fluoroanilin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C29H29F4N6O3(M+H)<+>m/z: 585.2; nađeno: 585.0.
Primer 193
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0851]
21
[0852] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 192 gde 1-etilpiperazin zamenjuje 1-metilpiperazin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H31F4N6O3(M+H)<+>m/z: 599.2; nađeno: 599.0.
Primer 194
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0853]
[0854] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde 4-piridinamin zamenjuje 2-fluorobenzenamin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C27H27F2N6O4(M+H)<+>m/z: 537.2; nađeno: 537.0.
Primer 195
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’,5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0855]
22
[0856] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 194 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C28H30F2N7O3(M+H)<+>m/z: 550.2; nađeno: 550.1.
Primer 196
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3, 4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0857]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0858]
[0859] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 146, koraci 1-6 gde 2-fluorobenzenamin zamenjuje 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etanamin u koraku 3. LC-MS izračunato za C35H33F3N5O6S (M+H)<+>m/z: 708.2; nađeno: 708.2.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1, 3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0860] Proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu, zatim je dodat kalijum terc-butoksid (1M u THF, 5 eq.). Dobijena smeša mešana je 30 min na sobnoj temperaturi, zatim je usporena sa nekoliko kapi TFA i prečišćena je preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C29H29F3N5O4(M+H)<+>m/z: 568.2; nađeno: 568.2.
Primer 197
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0861]
[0862] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 196 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H32F3N6O3(M+H)<+>m/z: 581.2; nađeno: 581.2.
Primer 198
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0863]
[0864] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 196 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C31H34F3N6O3(M+H)<+>m/z: 595.3; nađeno: 595.2.
Referenti primer 199
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluoro-N-izopropilbenzamid
[0865]
Korak 1: metil 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]-2-fluorobenzoat
[0866]
[0867] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde metil 3-amino-2-fluorobenzoat zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C24H19F3N5O5(M+H)<+>m/z: 514.1; nađeno: 514.0.
Korak 2: 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]-2-fluorobenzoeva kiselina
[0868]
22
[0869] Proizvod iz koraka 1 rastvoren je u tetrahidrofuranu (10 ml) i dodata je voda (5 ml), a zatim litijum hidroksid monohidrat (0.11 g, 2.5 mmol). Reakciona smeša mešana je preko noći na 50°C, potom je ohlađena do sobne temperature i podešena na pH = 5 pomoću vodene 2N HCl. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato za C23H17F3N5O5(M+H)<+>m/z: 500.1; nađeno: 499.9.
Korak 3: 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]-2-fluoro-N-izopropilbenzamid
[0870] Smeši 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-1-il]-2-fluorobenzoevoj kiselini (8.9 mg, 0.018 mmol), 2-propanaminu (1.6 mg, 0.027 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfatu (8.7 mg, 0.020 mmol) u N,N-dimetil- formamidu (0.5 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (9.3 μl, 0.054 mmol). Reakciona smeša mešana je 3 h na sobnoj temperaturi, a zatim je prečišćena preparativnom HPLC (pH = 10, acetonitril/voda) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C26H24F3N6O4(M+H)<+>m/z: 541.2; nađeno: 541.0.
Referenti primer 200
N-ciklopropil-3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo
[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluorobenzamid
[0871]
[0872] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 199 gde ciklopropilamin zamenjuje 2-propanamin u koraku 3. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 10, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C26H22F3N6O4(M+H)<+>m/z: 539.2; nađeno: 539.0.
Referenti primer 201
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3’:5, 6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-N-etil-2-fluorobenzamid
[0873]
[0874] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 199 gde etilamin (2.0 M u THF-u) zamenjuje 2-propanamin u koraku 3. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 10, acetonitril/voda). LCMS izračunato za C25H22F3N6O4(M+H)<+>m/z: 527.2; nađeno: 527.0.
Referenti primer 202
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0875]
22
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0876]
[0877] Rastvoru 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-onu (18.0 mg, 0.028 mmol, iz primera 184, Korak 1) u tetrahidrofuranu (0.6 ml) i dimetilaminu (0.6 ml) dodati su 1,4-bis(difenilfosfino)butan (10.0 mg, 0.0227 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (10.0 mg, 0.0109 mmol). Reakciona smeša mešana je preko noći na 90°C pre nego što je koncentrovana u vakuumu i prečišćena kolonom kako bi se dobio proizvod. LC-MS izračunato za C28H28F2N5O6S [M+H]<+>m/z: 600.2; nađeno 600.1.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0878]
22
[0879] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0167 mmol, iz koraka 1), (2-metoksipiridin-4-il)metanolu (23.2 mg, 0.167 mmol, kupljenog od Ark Pharma, broj kataloga: AK-28607) u tetrahidrofuranu (1.0 ml, 12 mmol) dodati su trifenilfosfin (26.0 mg, 0.0991 mmol) i dietil azodikarboksilat (16 μl, 0.10 mmol). Dobijena smeša mešana je 12 h na 60°C. Reakcija je razblažena sa MeOH (4.0 ml) i prečišćena pomoću RP-HPLC (pH 10) kako bi se dobio proizvod. LC-MS izračunato za C35H35F2N6O7S [M+H]<+>m/z: 721.2; nađeno 721.0.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra- hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0880] Ovo jedinjenje sintetisano je istom metodom koja je opisana u primeru 126, korak 4 koristeći 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetra hidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (proizvod iz koraka 2) kao početni materijal. LC-MS izračunato za C29H31F2N6O5[M+H]<+>m/z: 581.2; nađeno 581.1.
Primer 203
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0881]
[0882] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde 1-metil-1H-pirazol-4-amin (Astatech Inc, katalog # CL4553) zamenjuje 2-fluorobenzenamin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C26H28F2N7O4(M+H)<+>m/z: 540.2; nađeno: 540.1.
Primer 204
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0883]
22
[0884] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 203 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C27H31F2N8O3(M+H)<+>m/z: 553.2; nađeno: 553.2.
Primer 205
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0885]
[0886] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 203 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C28H33F2N8O3(M+H)<+>m/z: 567.3; nađeno: 567.0.
Referenti primer 206
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-[(3-hidroksiazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro -8Hpirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0887]
22
[0888] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 152 gde azetidin-3-ol hidrohlorid zamenjuje morfolin u koraku 7. LC-MS izračunato za C24H27F2N4O4(M+H)<+>m/z: 473.2; nađeno: 473.1.
Referenti primer 207
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6, 7,9-tetrahidro-8H-pirolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-on
[0889]
[0890] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 152 gde 3-fluoroazetidin hidrohlorid zamenjuje morfolin u koraku 7. LC-MS izračunato za C24H26F3N4O3(M+H)<+>m/z: 475.2; nađeno: 475.0.
Primer 208
1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-karbonitril
[0891]
22
[0892] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 70 gde azetidin-3-karbonitril hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 2. LC-MS izračunato za C23H23F2N6O3(M+H)<+>m/z: 469.2; nađeno: 469.0.
Primer 209
(3R)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirolidin-3-karbonitril
[0893]
[0894] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 70 gde (3R)-pirolidin-3-karbonitril hidrohlorid zamenjuje 1-etilpiperazin u koraku 2. LC-MS izračunato za C24H25F2N6O3(M+H)<+>m/z: 483.2; nađeno: 483.0.
Primer 210
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-(2-hidroksietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0895]
2
[0896] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 146 gde 3-fluoroazetidin hidrohlorid zamenjuje morfolin u koraku 6. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LCMS izračunato za C24H27F3N5O4(M+H)<+>m/z: 506.2; nađeno: 506.0.
Primer 211
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0897]
[0898] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 192 gde morfolin zamenjuje 1-metilpiperazin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C28H26F4N5O4(M+H)<+>m/z: 572.2; nađeno: 571.9.
Primer 212
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3, 4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0899]
2 1
[0900] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 180 gde 3-fluorobenzenamin zamenjuje 2-fluorobenzenamin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C28H27F3N5O4(M+H)<+>m/z: 554.2; nađeno: 554.2.
Primer 213
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0901]
[0902] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 212 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C29H30F3N6O3(M+H)<+>m/z: 567.2; nađeno: 567.2.
Primer 214
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0903]
2 2
[0904] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 212 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C29H30F3N6O3(M+H)<+>m/z: 567.2; nađeno: 567.2.
Referenti primer 215
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0905]
[0906] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 69 gde 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol zamenjuje 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperazin. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C21H20F2N7O3(M+H)<+>m/z: 456.2; nađeno: 456.1.
Referenti primer 216
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0907]
2
[0908] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(6-fluoropiridin-2-il)metanamin hidrohlorid zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C22H18F3N6O3(M+H)<+>m/z: 471.1; nađeno: 471.0.
Referenti primer 217
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0909]
[0910] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 1-(6-metilpiridin-2-il)metanamin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C23H21F2N6O3(M+H)<+>m/z: 467.2; nađeno: 466.9.
Referenti primer 218
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0911]
2 4
[0912] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 85 gde 3-fluoropiridin-2-amin zamenjuje 1-metil-1H-pirazol-4-amin u koraku 1. LC-MS izračunato za C21H16F3N6O3(M+H)<+>m/z: 457.1; nađeno: 457.1.
Primer 219
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(2-oksopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0913]
Korak 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(hidroksimetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0914]
[0915] Rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (0.60 g, 1.1 mmol, iz primera 126, korak 2) u metilen hloridu (20 ml) dodat je natrijum triacetoksi-borohidrid (0.80 g, 3.8 mmol). Smeša je mešana
2
3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša usporena je zasićenim vodenim NaHCO3, i ekstrahovana je etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni pomoću MeOH u DCM-u (0-5%) kako bi se dobio željeni proizvod (0.40 g, 66%). LC-MS izračunato za C26H25F2N4O6S (M+H)<+>m/z: 559.1; nađeno: 558.9.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(2-oksopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0916] Trifenilfosfin (21 mg, 0.079 mmol) dodat je rastvoru 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(hidroksimetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (22 mg, 0.039 mmol) i 2-hidroksipiridina (7.4 mg, 0.078 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 ml) na sobnoj temperaturi. Rastvor dietil azodikarboksilata (12 μl, 0.079 mmol) dodat je u tetrahidrofuran (0.3 ml). Reakciona smeša mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je rastvor NaOMe u MeOH (25wt%, 0.1 ml). Reakciona smeša mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC (pH = 10) kako bi se dobio željeni proizvod. LCMS izračunato za C25H24F2N5O4(M+H)<+>m/z: 496.2; nađeno: 496.0.
Primer 220
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(piridin-3-iloksi)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo
[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-2-on
[0917]
[0918] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 219 gde 3-piridinol zamenjuje 2-hidroksipiridin u koraku 2. LC-MS izračunato za C25H24F2N5O4(M+H)<+>m/z: 496.2; nađeno: 496.0.
Primer 221
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3, 4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0919]
2
[0920] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 126 (koraci 2-4) sa 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-onom (iz primera 146, korak 4) kao početnim materijalom. LC-MS izračunato za C24H28F2N5O5(M+H)<+>m/z: 504.2; nađeno: 504.0.
Primer 222
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0921]
[0922] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 196, koraci 1-2 gde 2,3-difluoroanilin zamenjuje 2-fluoro-benzenamin u koraku 1. LC-MS izračunato za C29H28F4N5O4(M+H)<+>m/z: 586.2; nađeno: 586.0.
Primer 223
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0923]
2
[0924] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 222 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H31F4N6O3(M+H)<+>m/z: 599.2; nađeno: 599.0.
Primer 224
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0925]
[0926] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 222 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C31H33F4N6O3(M+H)<+>m/z: 613.2; nađeno: 613.0.
Primer 225
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0927]
2
[0928] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 196, koraci 1-2 gde 4-fluorobenzenamin zamenjuje 2-fluoro-benzenamin u koraku 1. LC-MS izračunato za C29H29F3N5O4(M+H)<+>m/z: 568.2; nađeno: 568.0.
Primer 226
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0929]
[0930] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 225 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H32F3N6O3(M+H)<+>m/z: 581.2; nađeno: 581.0.
Primer 227
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0931]
2
[0932] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 196, koraci 1-2 gde 3-fluorobenzenamin zamenjuje 2-fluoro-benzenamin u koraku 1. LC-MS izračunato za C29H29F3N3O4(M+H)<+>m/z: 568.2; nađeno: 568.0.
Primer 228
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0933]
[0934] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 227 gde 1-metilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C30H32F3N6O3(M+H)<+>m/z: 581.2; nađeno: 581.0.
Primer 229
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0935]
24
[0936] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 227 gde 1-etilpiperazin zamenjuje morfolin. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (pH = 2, acetonitril/voda). LC-MS izračunato za C31H34F3N6O3(M+H)<+>m/z: 595.3; nađeno: 595.0.
Primer 230
1-{2-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidin-3-karbonitril
[0937]
[0938] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 polazeći od 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (primer 185, korak 1) i azetidin-3-karbonitril hidrohlorida. LC-MS izračunato za C25H27F2N6O3[M+H]<+>m/z: 497.2; nađeno 496.9.
Primer 231
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0939]
[0940] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 71 polazeći od 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (primer 185, korak 1) i 3-fluoroazetidin hidrohlorida. LC-MS izračunato za C24H27F3N5O3[M+H]<+>m/z: 490.2; nađeno 489.9.
Primer 232
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0941]
Korak 1: 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksil}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehid
[0942]
[0943] Rastvoru 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (456 mg, 0.69 mmol) (primer 146, korak 4) u tetrahidrofuranu (10 ml) na -78°C dodat je LDA (sveže pripremljen, 1 M u THF-u, 1.44 ml). Smeša je mešana 30 min na -78°C, zatim je dodat N,N-dimetilformamid (0.77 ml). Smeša je mešana 1 h na -78°C, zatim je usporena zasićenim rastvorom NH4Cl na -78°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni su iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio željeni proizvod (452 mg) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS izračunato C32H37F2N4O7SSi [M+H]<+>m/z: 687.2; nađeno 687.2.
Korak 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-okso-1-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo [3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehid
[0944]
[0945] Rastvoru 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-2-okso-7-(fenilsulfonil) -2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (430 mg, 0.63 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i vodi (2 ml) dodato je 12.0 M hlorovodonične kiseline u vodu (1.04 ml). Dobijeni žuti rastvor mešan je 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša neutralisana je zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana je pomoću EtOAc. Kombinovani ekstrakti isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonom, eluirajući sa EtOAc u DCM-u (gradijent: 0 do 60 %) kako bi se dobio željeni proizvod (265 mg) kao svetložuta čvrsta supstanca. LC-MS izračunato za C26H23F2N4O7S [M+H]<+>m/z: 573.1; nađeno 572.9.
Korak 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’,5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0946]
[0947] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 110, korak 1 polazeći od 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida i morfolina. LC-MS izračunato za C30H32F2N5O7S [M+H]<+>m/z: 644.2; nađeno 644.0.
Korak 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0948]
24
[0949] 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (from Korak 3) rastvoren je u DCM-u (3 ml). Rastvoru je dodat dietilaminosumpor trifluorid (40.0 μl, 0.303 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, usporena je vodom i ekstrahovana je DCM-om. Organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni sa metanolom u DCM-u (0 -10%) kako bi se dobio željeni proizvod. LC-MS izračunato za C30H31F3N5O6S [M+H]<+>m/z: 646.2; nađeno 646.0.
Korak 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3, 4,7-tetrahidro-2H-pirolo [325,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0950] 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on (iz koraka 4) rastvoren je u THF-u (2.0 ml), onda je dodato 1.0 M TBAF u THF rastvor (0.40 ml). Dobijen rastvor mešan je 1 h na 60°C. Nakon hlađenja, rastvor je usporen sa nekoliko kapi TFA, razblažen je metanolom i prečišćen je pomoću RP-HPLC (pH = 2) kako bi se dobio željeni proizvod kao TFA so. LC-MS izračunato za C24H27F3N5O4[M+H]<+>m/z: 506.2; nađeno 506.0.
Primer 233
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on
[0951]
[0952] Ovo jedinjenje pripremljeno je koristeći procedure analogne onima iz primera 232 polazeći od 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-2-okso-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-karbaldehida (primer 232, korak 2) i 1-metil-piperazina koji zamenjuje morfolin u koraku 3. LCMS izračunato za C25H30F3N6O3[M+H]<+>m/z: 519.2; nađeno 519.0.
Primer A
FGFR enzimski test
[0953] Snaga inhibitora prikazanih jedinjenja merena je u testu enzima koji meri peptidnu fosforilaciju koristeći FRET merenja kako bi se detektovalo formiranje proizvoda. Inhibitori su razblaženi u serijama u DMSO, a zapremina od 0.5 μl prebačena je u udubljenja mikrotitarske ploče sa 384 udubljenja. Za FGFR3, zapremina od 10 μl FGFR3 enzima (Millipore) razblažena je u puferu za testiranje (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Tween-20, 5 mM DTT, pH 7.5) i dodata je mikrotitarskoj pločici i pre-inkubirana je 5 do 10 min. Odgovarajući kontrolni enzimi (slepa proba enzima i enzim bez inhibitora) takođe se nalaze na pločici. Test je započet adicijom 10 μl rastvora koji sadrži biotinilovani EQEDEPEGDYFEWLE peptidni supstrat (SEQ ID NO: 1) i ATP (konačne koncentracije od 500 nM i 140 μM, respektivno) u puferu za testiranje u udubljenjima. Pločica je inkubirana 1 h na 25°C. Reakcija je završena adicijom 10 μl/udubljenju rastvora za usporavanje (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0.5 mg/ml BSA, pH 7.8; 30 mM EDTA sa Perkin Elmer Lance Reagents na 3.75 nM Eu-antitelo PY20 i 180 nM APC-Streptavidin). Dozvoljeno je da se uspostavi ravnoteža u pločici ∼1 h pre skeniranja udubljenja na “PheraStar plate reader” (BMG Labtech).
[0954] FGFR1 i FGFR2 mereni su pod ekvivalentnim uslovima praćeni promenama u enzimu i ATP koncentracijama: FGFR1, 0.02 nM i 210 μM, respektivno i FGFR2, 0.01 nM i 100 μM, respektivno. Enzimi su kupljeni od Millipore ili Invitrogena.
[0955] “GraphPad prism3” korišćen je za analizu podataka. Vrednosti IC50dobijene su fitovanjem podataka sa jednačinom sigmoidne krive doze-odgovora sa promenljivim nagibom. Y=Bottom (Top-Bottom) / (1+10^(( LogIC50-X)*HillSlope)) gde je X logaritam koncentracije, a Y je odgovor. Jedinjenja koja imaju IC50od 1 μM ili manje smatraju se aktivnim.
[0956] Otkriveno je da su jedinjenja predmetnog pronalaska inhibitori jednog ili više FGFR1, FGFR2, i FGFR3 prema testu opisanom iznad. Podaci IC50prikazani su ispod u tabeli 1. Simbol "+" pokazuje da je IC50manje od 100 nM,a simbol "++" pokazuje da je IC50od 100 do 500 nM.
Tabela 1.
24
24
24
24
24
2
21
22
2
Primer B
FGFR proliferacija ćelija/testovi preživljavanja
[0972] Sposobnost jedinjenja iz primera da inhibiraju rast ćelija koji zavisi od FGFR signala za preživljavanje merena je koristeći testove održivosti. Rekombinantna ćelijska linija prekomerno izraženog humanog FGFR3 razvijena je stabilnom transfekcijom mišjih pro-B Ba/F3 ćelija (dobijenih od Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) sa plazmidom koji šifruje celokupnu dužinu humanog FGFR3. Ćelije su sekvencijalno izabrane prema otpornosti na puromicin i proliferaciji u prisustvu heparina i FGF1. Pojedinačni klonovi ćelija izolovani su i okarakterisani na funkcionalnu
2 4
ekspresiju FGFR3. Ovaj Ba/F3-FGFR3 klon korišćen je u testovima proliferacije ćelija, gde je urađen skrining jedinjenja na sposobnost da inhibiraju proliferaciju ćelija/preživljavanje. Ba/F3-FGFR3 su posejane na pločicu sa 96 udubljenja, na crnu pločicu sa 3500 ćelija/udubljenju u RPMI1640 medijumu koji sadrži 2 % FBS, 20 μg/ml heparina i 5 ng/ml FGF1. Ćelije su tretirane sa koncentracijama serijski razblaženih jedinjenja od 10 μl, 10X (razblaživanje sa medijumom bez seruma od 5 mM DSMO) do konačne zapremine od 100 μl/udubljenju. Nakon 72 h inkubacije, u svako udubljenje dodato je 100 μl Cell Titer Glo<®>reagensa (Promega Corporation) koji meri nivoe ATP-a u ćelijama. Nakon 20 minuta inkubacijom uz mućkanje, očitava se luminiscencija na čitaču udubljenja. Očitavanja luminiscencije konvertovana su na procenat inhibicije koja se odnose na kontrolna udubljenja tretirana sa DMSO. IC50vrednosti izračunate su koristeći “GraphPad Prism” softver gde se fitovanjem podataka iz jednačine dobija sigmoidna kriva doza-odgovor sa promenljivim nagibom. Jedinjenje koje ima IC50od 10 μM ili manje smatra se aktivnim. Ćelijske linije koje predstavljaju različite tipove tumora uključuju KMS-11 (multipla mijelom, FGFR3 translokaciju), RT112 (kancer bešike, prevelika ekspresija FGFR3), KatoIII (kancer želuca, FGFR2 amplifikacija gena) i H-1581 (pluća, FGFR1 amplifikacija gena) korišćene su u sličnim testovima proliferacije. U nekim eksperimentima, MTS reagens, “Cell Titer 96<®>AQueous On Solution Reagent” (Promega Corporation) dodat je konačnoj koncentraciji od 333 μg/ml na mestu “Cell Titer Glo” i očitano je 490/650 nm na čitaču pločica. Jedinjenja koja imaju IC50od 5 μM ili manje smatraju se aktivnim.
Primer C
Ćelije bazirane na FGFR testovim fosforilacije
[0973] Efekat inhibicije jedinjenja na FGFR fosforilaciju u relevantnim ćelijskim linijama (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, H-1581 linije ćelija kancera i HUVEC ćelijske linije) mogu da budu određene koristeći imunotestove sprecifične za FGFR fosforilaciju. Ćelije se izgladnjuju u medijumu sa redukovanim serumom (0.5%) i u periodu od 4 do 18h nijedan od FGF1 ne zavisi od linija ćelija, zatim su tretirane različitim koncentracijama pojedinačnih inhibitora u toku 1-4 h. Za neke linije ćelija, kao što su Ba/F3- FGFR3 i KMS-11, ćelije su stimulisane 10 min heparinom (20 μg/ml) i FGF1 (10 ng/ml). Ekstrakti proteina iz cele ćelije pripremljeni su inkubiranjem pufera za liziranje sa proteazom i fosfatazom kao inhibitorima [50 mM HEPES (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10% glicerol, 1% triton X-100, 1 mM natrijum ortovanadat, 1 mM natrijum fluorid, aprotinin (2 μg/ml), leupeptin (2 μg/ml), pepstatin A (2 μg/ml) i fenilmetilsulfonil fluorid (1 mM)] na 4°C. Iz ekstrakta proteina uklonjeni su ostaci ćelija centrifugiranjem na 14000 x g u periodu od 10 min i kvantifikovani su koristeći BCA (bicinhoninska kiselina) reagens za test mikrotitarske pločice (Thermo Scientific).
[0974] Fosforilacija FGFR receptora u ekstraktima proteina određena je koristeći imunotestove uključujući “western blotting”, ELISA test ili “bead-based” imunotestove (Luminex). Za detektovanje fosforilovanog FGFR2, može da bude korišćen komercijalni ELISA kit DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA test (R&D Systems, Minneapolis, MN). Za testove KatoIII ćelija, ćelije su postavljene u 0.2% FBS dopunjen Iscove-im medijumom (50,000 ćelija/udubljenu/na 100 μl) u pločice sa 96 udubljenja sa ravnim dnom (Corning, Corning, NY), u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracija test jedinjenja i inkubirani su 4 h na 37°C, 5% CO2. Test je zaustavljen adicijom 200 μl hladnog PBS-a i centrifugiranjem. Isprane ćelije lizirane su u “Cell Lysis Buffer” (Cell Signaling, #9803) sa proteazom kao inhibitorom (Calbiochem, #535140) i PMSF (Sigma, #P7626) 30 minuta na mokrom ledu. Lizirane ćelije zamrznute su na -80°C pre testiranja alikvota pomoću DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA test kitom.
2
“GraphPad prism3” je korišćen za analizu podataka. IC50vrednosti dobijene su fitovanjem podataka iz jednačine za dobijanje sigmoidne krive doza-odgovor sa promenljivim nagibom.
[0975] Za detektovanje fosforilovanog FGFR3, razvijen je bead based imunotest. Anti-humani FGFR3 miš mAb (R&D Systems, cat#MAB7661) konjugovan je sa Luminex MAGplex mikrosferama, “bead” region 20 i korišćen je za hvatanje antitela. RT-112 ćelije zasejane su u pločice sa višestrukim udubljenjima i održavane su u kulturi do konjugovanja od 70%. Ćelije su isprane PBS-om i izgladnjivane 18 h u RPMI 0.5% FBS. Ćelije su tretirane sa 10 μl koncentracijama serijski razblaženih jedinjenja, 10X u toku 1 h na 37°C, 5% CO2pre stimulacije sa 10 ng/ml humanim FGF1 i 20 μg/ml heparina u vremenu od 10 min. Ćelije su isprane hladnim PBS-om i lizirane sa Cell Extraction Buffer (Invitrogen) i centrifugirane su. Supernatanti su zamrznuti na -80°C pre analize.
[0976] Za test, lizati ćelija razblaženi su 1:10 u rastvaraču iz testa i inkubirani su sa uhvaćenim antitelo-“bound beads” u filter ploči sa 96 udubljenja, 2 h na sobnoj temperaturi na pločastom šejkeru. Ploče su isprane tri puta koristeći vakuumusku cev i inkubirane su anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) zečjim poliklonskim antitelom (R&D Systems cat# AF3285) 1 h na sobnoj temperaturi uz mućkanje. Ploče su isprane tri puta. Zrna su suspendovana u puferu za ispiranje uz mućkanje 5 min na sobnoj temperaturi, zatim je očitan instrument “Luminex 200” podešen da broji 50 promena po uzorku, “gate settings” 7500-13500. Podaci su izraženi kao srednja vrednost intenziteta fluorescencije (MFI). MFI iz jedinjenja tretiranih uzoraka podeljeni su pomoću MFI vrednosti iz kontrolnog DMSO kako bi se odredio procenat inhibicije, a vrednosti IC50izračunate su koristeći “GraphPad Prism” softver. Jedinjenja koja imaju IC50od 1 μM ili manje smatraju se aktivnim.
Primer D
Signalni testovi bazirani na FGFE ćelijama
[0977] Aktivacija FGFR dovodi do fosforilacije Erk proteina. Detekcija pErk praćena je koristeći Cellu’Erk HTRF (Homogeneous Time Resolved Flurorescence) test (CisBio) prema protokolu proizvođača. KMS-11 ćelije su zasejane na pločice sa 96 udubljenja sa 40000 ćelija/udubljenju u RPMI medijumu sa 0.25% FBS i izgladnjivanjem 2 dana. Medijum je aspiriran i ćelije su tretirane sa 30 μl koncentracija serijski razblaženih jedinjenja, 1X (razblaženi sa medijumom kome nedostaje serum sa 5 mM DSMO) do konačne zapremine od 30 μl/udubljenju i inkubirani su 45 min na sobnoj temperaturi. Ćelije su stimulisane adicijom 10 μl heparina (100 μg/ml) i FGF1 (50 ng/ml) svakom udubljenju i inkubirane su 10 min na sobnoj temperaturi. Nakon liziranja, alikvot ekstrakta ćelije premešten je u ploče sa 384 udubljenja male zapremine i 4 μl reagensa za detekciju je dodatno praćeno inkubacijom 3 h na sobnoj temperaturi. Ploče su očitane na “PheraStar” instrumentu sa podešavanjima za HTRF. Očitavanja normalizovane fluorescencije konvertovana su na procente inhibicije koji se odnose na udubljenja tretirana kontrolnim DMSO. IC50vrednosti izračunate su koristeći “GraphPad Prism” softver. Jedinjenja koja imaju IC501 μM ili manje smatraju se aktivnim.
Primer E
Testovi VEGFR2 kinaze
[0978] 40 μl enzimske reakcije odigrava se u crnoj pločici od polistirena sa 384 udubljenja 1h na 25°C. Udubljenja su obeležena (istačkana) sa 0.8 μl test jedinjenja u DMSO. Test pufer sadrži 50 mM Tris, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM DTT, 0.5 μM Biotin-obeležen supstrat peptida
2
EQEDEPEGDYFEWLE (SEQ ID NO: 1), 1 mM ATP i 0.1 nM enzima (Millipore broj kataloga 14-630). Reakcije su zaustavljene adicijom 20 μl Stop pufera (50 mM Tris, pH= 7.8, 150 mM NaCl, 0.5 mg/ml BSA, 45 mM EDTA) sa 225 nM LANCE Streptavidin Surelight<®>APC (PerkinElmer broj kataloga CR130-100) i 4.5 nM LANCE Eu-W1024 anti fosfotirozin (PY20) antitelom (PerkinElmer broj kataloga AD0067). Nakon 20 min inkubacije na sobnoj temperaturi, ploče su očitane na PheraStar FS čitaču za ploče (BMG Labtech). IC50vrednosti mogu da budu izračunate pomoću “GraphPad Prism” fitovanjem podataka iz jednačine za sigmoidnu krivu doza-odgovor sa promenljivim nagibom. Jedinjenja koja imaju IC50od 1 μM ili manje smatraju se aktivnim.
2

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju fibozne bolesti, jedinjenje ima formulu II:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: W je NR<9>; X je CR<15>ili N; R<1>je H, NR<A>R<B>, halo, i C1-3alkil; R<2>i R<3>je svaki nezavisno izabran između H, CN, C(O)NR<c>R<d>, i C1-7alkil, gde pomenuti C1-7alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, OR<a>, CN, NR<c>R<d>, i C(O)NR<c>R<d>; ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju 3-7 člani cikloalkil prsten ili 4-7 člani heterocikloalkil prsten, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a>, SR<a>, C(O)R<b>, C(O)NR<c>R<d>, C(O)OR<a>, OC(O)R<b>, OC(O)NR<c>R<d>, NR<c>R<d>, NR<c>C(O)R<b>, i NR<c>C(O)OR<a>; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>je svaki nezavisno izabran između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil je svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; R<9>je H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani 2 heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<9a>; svaki R<9a>je nezavisno izabran od Cy<1>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, R<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabranih od Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; R<10>je izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih od R<10a>; R<15>je svaki nezavisno izabran između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, id S(O)2NR<c3>R<d3>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<10a>; svaki R<10a>je nezavisno izabran između Cy<2>, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>; R<A>i R<B>je svaki nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; svaki Cy<1>ili Cy<2>je nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 3-10 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)R<b5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, CN, NO2, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>S(O)R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaki R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<a1>, R<b1>, R<c1>, R<d1>, R<a2>, R<b2>, R<c2>, R<d2>, R<a3>, R<b3,>R<c3>, R<d3>, R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji R<c>i R<d>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji od R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, 2 NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; bilo koji od R<c3>i R<d3>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; ili bilo koji od R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono susptituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>, gde pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a6>, SR<a6>, C(O)R<b6>, C(O)NR<c6>R<d6>, C(O)OR<a6>, OC(O)R<b6>, OC(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)R<b6>, NR<c6>C(O)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(O)OR<a6>, C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, NR<c6>C(=NR<e6>)NR<c6>R<d6>, S(O)R<b6>, S(O)NR<c6>R<d6>, S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2R<b6>, NR<c6>S(O)2NR<c6>R<d6>, i S(O)2NR<c6>R<d6>; svaki R<e1>, R<e2>,R<e3>, i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, CN, OR<a6>, SR<b6>, S(O)2R<b6>, C(O)R<b6>, S(O)2NR<c6>R<d6>, i C(O)NR<c6>R<d6>; svaki R<a6>, R<b6>, R<c6>, i R<d6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, gde pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; ili bilo koji od R<c6>i R<d6>zajedno sa N atomom za koji su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkil grupu opciono supstitusianu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; i svaki R<e6>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- a) R<9>je H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, ili (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, gde pomenuti C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa R<9a>; ili b) R<9>je H, C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, ili C3-10cikloalkil-C1-4alkil; ili c) R<9>je C1-6alkil: ili d) R<9>je metil.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde svaki od R<1>, R<2>, i R<3>je H. 2 1
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:- a)R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>je svaki nezavisno izabran između H, halo,C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, i OR<a1>; ili b) R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i R<8>je svaki nezavisno izabran između H, halo i metoksi; ili c) R<5>i R<7>su oba metoksi i R<4>, R<6>, i R<8>je svaki nezavisno izabran između H i halo; ili d) R<4>je halo, R<5>je metoksi, R<6>je H, R<7>je metoksi, i R<8>je halo.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutska so, gde:- a) X je CR<15>; ili b) X je CH.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<15>je H ili 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa C1-6alkil.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde R<10>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 4-7 članim heterocikloalkilom gde pomenuti 4-7 člani heterocikloalkil je izabran između morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, i azetidinilyahevu, i gde pomenuti 4-7 člani heterocikloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a5>, C(0)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, NR<c5>R<d5>, i NR<c5>C(O)R<b5>.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje ima formulu IIa:
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, ili njegova prihvatljiva so, gde R<4>je halo, R<5>je metoksi, R<6>je H, R<7>je metoksi, i R<8>je halo.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8 ili 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<9>je C1-6alkil.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 8 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<10>je C1-6alkil opciono supstituisan sa 4-7 članim heterocikloalkilom gde pomenuti 4-7 člani heterocikloalkil je izabran između morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, i azetidnil, i gde pomenuti 4-7 člani heterocikloalkil je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih od halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, CN, OR<a5>, C(0)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, NR<c5>R<d5>, i NR<c5>C(O)R<b5>. 2 2
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, izabrano između (a) 3-(3,5-Dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-8-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitrila; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-1-metil-8-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksipirolidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(3,5-Dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-N,1-dimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; 3-(2-hloro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Hloro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; N-Ciklopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{[3-(2-Fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]karbonil}pirolidin-3-karbonitrila; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3-hidroksipiperidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 2 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoksifenil)-N,N,1-trimetil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-karboksamida; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koga od gore pomenutih ; ili b) izabrano od: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilkarbonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo koga od gore pomenutih ; ili c) izabrano od: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-hidroksipiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-(2-azetidin-1-iletil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-pirolidin-1-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirlo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-[3-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)propil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 2 4 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; Ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore pomenutih ; ili d) izabrano od: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil}-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperazin-1-il)propannitrila; 1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-karbonitrila; (3S)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirolidin-3-karbonitrila; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2-hloro-6-fluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 8-[2-(dietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 2 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciklobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4, 7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-ciklopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 2 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-karbonitrila; (3R)-1-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirolidin-3-karbonitrila; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-(2-hidroksietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(2-oksopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[(piridin-3-iloksi)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-hidroksietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 1-{2-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-2-okso-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidin-3-karbonitrila; 2 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; i 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona; ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od gore pomenutih.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 koje je 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 koje je 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-8-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 koje je 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 koje je 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoksifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-16, gde je simptom bolesti ili poremećaj pomenute fibrozne bolesti u vezi sa fibrozom.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-16, gde pomenuta fibrotička bolest je izabrana između ciroze jetre, glomerulonefritisa, plućne fibroze, sistemske fibroze, reumatoidnog artritisa i zarastanja rana. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20201398A 2012-06-13 2013-06-12 Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr RS61089B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261659245P 2012-06-13 2012-06-13
US201261691463P 2012-08-21 2012-08-21
US201261740012P 2012-12-20 2012-12-20
US201361774841P 2013-03-08 2013-03-08
EP18198112.7A EP3495367B1 (en) 2012-06-13 2013-06-12 Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61089B1 true RS61089B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=49486650

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201398A RS61089B1 (sr) 2012-06-13 2013-06-12 Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
RS20190048A RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2013-06-12 Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
RS20170276A RS55908B1 (sr) 2012-06-13 2013-06-12 Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190048A RS58514B1 (sr) 2012-06-13 2013-06-12 Supstituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr
RS20170276A RS55908B1 (sr) 2012-06-13 2013-06-12 Substituisana triciklična jedinjenja kao inhibitori fgfr

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9611267B2 (sr)
EP (5) EP2861595B9 (sr)
JP (8) JP6301321B2 (sr)
KR (3) KR102556118B1 (sr)
CN (3) CN107652289B (sr)
AR (1) AR091424A1 (sr)
AU (5) AU2013287176C1 (sr)
BR (1) BR112014030812B1 (sr)
CA (2) CA2876689C (sr)
CL (2) CL2014003355A1 (sr)
CO (1) CO7240375A2 (sr)
CY (4) CY1118744T1 (sr)
DK (3) DK2861595T5 (sr)
EA (1) EA036592B1 (sr)
EC (1) ECSP22091792A (sr)
ES (4) ES2704744T3 (sr)
HR (3) HRP20170430T1 (sr)
HU (4) HUE052195T2 (sr)
IL (5) IL289834B2 (sr)
LT (4) LT3495367T (sr)
LU (1) LUC00222I2 (sr)
ME (2) ME03300B (sr)
MX (3) MX359293B (sr)
MY (3) MY171375A (sr)
NL (1) NL301131I2 (sr)
NO (1) NO2021034I1 (sr)
NZ (3) NZ743274A (sr)
PE (2) PE20150684A1 (sr)
PH (2) PH12019502809B1 (sr)
PL (3) PL3495367T3 (sr)
PT (3) PT2861595T (sr)
RS (3) RS61089B1 (sr)
SG (2) SG11201408238WA (sr)
SI (3) SI2861595T1 (sr)
SM (3) SMT202000673T1 (sr)
TW (3) TWI801156B (sr)
UA (2) UA117347C2 (sr)
WO (1) WO2014007951A2 (sr)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
BR112014030473A2 (pt) 2012-06-13 2017-06-27 Hoffmann La Roche novo diazaespirocicloalcano e azaespirocicloalcano
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
SI2900669T1 (sl) 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
CA2917667A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6496730B2 (ja) 2013-11-26 2019-04-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規なオクタヒドロ−シクロブタ［１，２−ｃ；３，４−ｃ’］ジピロール−２−イル
RS59559B1 (sr) * 2014-02-13 2019-12-31 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
MX370659B (es) 2014-03-26 2019-12-19 Hoffmann La Roche Compuestos bicíclicos como inhibidores de producción de autotaxina (atx) y ácido lisofosfatídico (lpa).
MX373236B (es) 2014-03-26 2020-05-08 Hoffmann La Roche Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de producción de la autotaxina (atx) y ácido lisofosfatidico (lpa).
SI3179992T1 (sl) 2014-08-11 2022-09-30 Acerta Pharma B.V. Terapevtske kombinacije zaviralca BTK, zaviralca PD-1 in/ali zaviralca PD-L1
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
RS62713B1 (sr) 2014-08-11 2022-01-31 Acerta Pharma Bv Terapeutske kombinacije btk inhibitora i bcl-2 inhibitora
SG11201700703XA (en) 2014-08-18 2017-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
US9255096B1 (en) 2014-10-07 2016-02-09 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[C][2,7] naphthyridines and derivatives thereof as kinase inhibitors
WO2016064960A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
AU2016237222B2 (en) 2015-03-25 2021-04-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for bile duct cancer
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
MX387736B (es) 2015-09-04 2025-03-18 Hoffmann La Roche Derivados de fenoximetilo.
KR20180054634A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물
PE20180461A1 (es) 2015-09-24 2018-03-06 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de la atx
KR20180054635A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 오토탁신(atx) 억제제로서 이환형 화합물
CA2984585A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
SG10201913213WA (en) 2015-12-17 2020-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Therapeutic agent for breast cancer
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
CN110392679B (zh) 2017-03-16 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 可用作双重atx/ca抑制剂的杂环化合物
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111194305B (zh) 2017-11-17 2023-01-03 Dic株式会社 聚合性化合物、以及使用其的液晶组合物和液晶显示元件
CN111770909B (zh) 2018-03-01 2024-01-30 Dic株式会社 聚合性化合物以及使用其的液晶组合物和液晶显示元件
EP3777860A4 (en) 2018-03-28 2021-12-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. THERAPEUTIC FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
CN110386932A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 艾科思莱德制药公司 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂
MX2020011639A (es) * 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
KR20210018265A (ko) * 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
CA3224985C (en) 2018-07-31 2025-11-18 Loxo Oncology, Inc. SPRAY-DRIED DISPERSIONS, FORMULATIONS AND POLYMORPHIES OF (S)-5-AMINO-3-(4-((5-FLUORO-2-METHOXYBENZAMIDO)METHYL)PHENYL)(1,1,1-TRIFLUOROPROPANE-2-YL)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
CN112867493A (zh) 2018-10-16 2021-05-28 达纳-法伯癌症研究所有限公司 野生型和突变型lrrk2的氮杂吲哚抑制剂
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
US12180207B2 (en) 2018-12-19 2024-12-31 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN109939110A (zh) * 2019-05-08 2019-06-28 湖南中医药大学 药根碱在制备抗血栓药物中的应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11603366B2 (en) 2019-08-08 2023-03-14 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form and B crystalline form of pyrazine-2(1H)-ketone compound and preparation method thereof
CN114174272B (zh) * 2019-08-08 2023-05-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
KR102910319B1 (ko) * 2019-08-15 2026-01-09 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알키닐 퀴나졸린 화합물
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021113479A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) * 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4620469A3 (en) 2020-07-02 2025-10-01 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022193227A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Fused ring compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023195018A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid dispersions of 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2h-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US11884667B1 (en) 2023-07-13 2024-01-30 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-c][2,7]naphthyridines as CK2 inhibitors
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
US11897883B1 (en) 2023-09-01 2024-02-13 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][1,6]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11891377B1 (en) 2023-09-06 2024-02-06 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][2,7]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11866437B1 (en) 2023-09-15 2024-01-09 King Faisal University 1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025230890A1 (en) * 2024-04-29 2025-11-06 Ajax Therapeutics, Inc. 5,6 bicyclic heteroaromatic inhibitors of jak2
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (821)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (sr)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3984021A (en) 1972-09-11 1976-10-05 Uhlig Gerhardt E Safety closure container
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (sr) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
CA2072560A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and acid imide derivatives as charge controllers
WO1991009835A1 (de) 1989-12-28 1991-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivative und verfahren zu ihrer herstellung
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
DE69130769T2 (de) 1990-10-03 1999-09-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Or Epoxydharze auf basis von diaminobisimidverbindungen
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
AU657986B2 (en) 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
WO1993024488A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bismaleimide compounds
AU5619094A (en) 1992-12-07 1994-07-04 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Bisnadimides
JPH08506189A (ja) 1993-01-11 1996-07-02 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 非線形光学的性質を有する多環式芳香族化合物
WO1994025438A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
ES2180233T3 (es) 1993-11-30 2003-02-01 Searle & Co Pirazolil bencenosulfonamidas sustituidas para uso en el tratamiento de la inflamacion.
HUT74685A (en) 1994-02-02 1997-01-28 Lilly Co Eli Hiv protease inhibitors and intermediates piperidine derivatives condensed with heterocycles as intermediates for hiv protease inhibitors
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
RU2191188C2 (ru) 1994-11-14 2002-10-20 Варнер-Ламберт Компани Производные 6-арилпиридо[2,3-d]-пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
JP3531169B2 (ja) 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
ATE232863T1 (de) 1996-08-06 2003-03-15 Pfizer Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
JP2001521523A (ja) 1997-04-11 2001-11-06 アボツト・ラボラトリーズ 化学的シナプス伝達の制御において有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物
WO1998054157A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
JP2001512742A (ja) 1997-08-11 2001-08-28 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド 選択的Ｘａ因子阻害剤
AU742999B2 (en) 1997-08-20 2002-01-17 Warner-Lambert Company Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
KR20010041109A (ko) 1998-02-20 2001-05-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 아미노구아니딘 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이의약제
EP1077946A1 (en) 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
EA003640B1 (ru) * 1998-05-26 2003-08-28 Варнер-Ламберт Компани Бициклические пиримидины и бициклические 3,4-дигидропиримидины как ингибиторы клеточной пролиферации
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
ATE277931T1 (de) 1998-10-23 2004-10-15 Hoffmann La Roche Bicyclische stickstoffheteroaryl verbindungen
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
ATE349447T1 (de) 1999-10-21 2007-01-15 Hoffmann La Roche Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein kinase inhibitoren
AU776250B2 (en) 1999-10-21 2004-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of P38 protein kinase
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
ES2281372T3 (es) 1999-12-29 2007-10-01 Wyeth Inhibidores de proteina-quinasa triciclicos.
HRP20020696A2 (en) 2000-01-24 2003-12-31 Warner Lambert Co 3-aminoquinazolin-2,4-dione antibakterial agents
HUP0203803A3 (en) 2000-01-27 2004-09-28 Warner Lambert Co Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
DE60114994T2 (de) 2000-02-04 2006-08-03 Portola Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Blutplättchen-adp-rezeptor-inhibitoren
AU2001231710A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
EP1272185B1 (en) 2000-03-06 2005-07-27 AstraZeneca AB Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
CN1814596A (zh) 2000-04-28 2006-08-09 阿卡蒂亚药品公司 毒蕈碱性激动剂
CA2408156A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
MXPA02012895A (es) 2000-06-23 2003-05-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa.
AU2002215608B2 (en) 2000-06-28 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6653471B2 (en) 2000-08-07 2003-11-25 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the GABAA receptor
AU2001286454B2 (en) 2000-08-14 2006-09-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
PL365606A1 (en) 2000-09-06 2005-01-10 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
KR20040007497A (ko) 2001-04-16 2004-01-24 에자이 가부시키가이샤 신규 1ｈ-인다졸 화합물
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
AU2002253357B2 (en) 2001-04-30 2006-08-24 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
WO2002094825A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel spiropiperidine derivative
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005501021A (ja) 2001-06-19 2005-01-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗細菌剤
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
US20040235867A1 (en) 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA04001144A (es) 2001-08-07 2004-07-08 Banyu Pharma Co Ltd Compuestos espiro.
CA2466243A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
PL211461B1 (pl) 2001-10-30 2012-05-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny
PL369259A1 (en) 2001-11-01 2005-04-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
EP1444223A1 (en) 2001-11-07 2004-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and -pyridines
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
PL220952B1 (pl) 2002-01-22 2016-01-29 Warner Lambert Co 2-(Pirydyn-2-yloamino)pirydo[2,3-d]pirymidyn-7-ony
PL215865B1 (pl) 2002-03-05 2014-02-28 Axys Pharmaceuticals Zwiazek, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie zwiazku
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
EP1492790A1 (en) 2002-04-03 2005-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo fused compounds
EA008770B1 (ru) 2002-05-15 2007-08-31 Янссен Фамацевтика Н.В. N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
JP2006514989A (ja) 2002-07-29 2006-05-18 ライジェル ファーマシューティカルズ ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療および予防方法
BR0313297A (pt) 2002-08-06 2005-06-21 Hoffmann La Roche 6-alcóxi-pirido-pirimidinas como inibidores de p-38 map cinase
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7112676B2 (en) 2002-11-04 2006-09-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
WO2004043367A2 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and use thereof
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
ATE427951T1 (de) 2002-11-18 2009-04-15 Hoffmann La Roche Diazinopyrimidine und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
PL377795A1 (pl) 2002-11-28 2006-02-20 Schering Aktiengesellschaft Pirymidyny będące inhibitorami Chk, Pdk i Akt, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych
AU2003298034B2 (en) 2002-12-06 2011-04-21 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2350617C2 (ru) 2003-04-10 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр
JP2006525261A (ja) 2003-05-05 2006-11-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｒｆ活性を有する縮合ピリミジン誘導体
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
AU2004249120B2 (en) 2003-05-23 2008-07-24 Glaxosmithkline Guanidino-substituted quinazolinone compounds as MC4-R agonists
ES2341545T3 (es) 2003-06-06 2010-06-22 Arexis Ab Uso de compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de scce para el tratamiento de enfermedades de la piel.
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
EP1637523A4 (en) 2003-06-18 2009-01-07 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING A PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUND
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
US7618975B2 (en) 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
BRPI0413005A (pt) 2003-07-29 2006-09-26 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna cinase
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
JP2007504243A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
ATE433974T1 (de) 2003-09-19 2009-07-15 Gilead Sciences Inc Azachinolinolphosphonatverbindungen als integraseinhibitoren
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
EP1670761B1 (en) 2003-10-01 2009-01-28 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
EP1673343A4 (en) * 2003-10-08 2008-09-10 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
EP1713807A1 (en) 2004-01-23 2006-10-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1909907B (zh) 2004-01-23 2010-06-23 詹森药业有限公司 喹啉衍生物及其在制备分枝杆菌抑制剂中的用途
WO2005072412A2 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
WO2005080393A1 (en) 2004-02-14 2005-09-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2555724A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
WO2005085249A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
WO2005085248A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl-fused pyrazolo derivatives
US20080004263A1 (en) 2004-03-04 2008-01-03 Santora Vincent J Ligands of Follicle Stimulating Hormone Receptor and Methods of Use Thereof
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
EP1736476A4 (en) 2004-03-29 2010-04-07 Mitsui Chemicals Inc NEW CONNECTION AND ORGANIC ELECTRONIC DEVICE USING SUCH A CONNECTION
WO2005105097A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
JP2008501628A (ja) 2004-06-02 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体およびがんの治療用途
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
CA2567662C (en) 2004-06-10 2012-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1761528B1 (en) 2004-06-11 2008-01-09 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
KR100853975B1 (ko) 2004-08-31 2008-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 3-페닐 디히드로피리미도[4,5-ｄ]피리미디논의 아미드유도체, 이의 제조 방법 및 약제로서의 용도
US7494993B2 (en) 2004-08-31 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
NZ553087A (en) 2004-08-31 2010-12-24 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-raf inhibitors
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
WO2006028289A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Ube Industries, Ltd. Modified polyimide resin and curable resin composition
US20080064680A1 (en) 2004-09-14 2008-03-13 Bamdad Cynthia C Methods for Diagnosis and Treatment of Cancer
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
ES2424255T3 (es) 2004-11-08 2013-09-30 Baxter International Inc. Composiciones particuladas de inhibidores de tubulina
WO2006055752A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 Incyte Corporation INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHODS OF USING THE SAME
ZA200704888B (en) 2004-11-22 2009-02-25 Vertex Pharma Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0517887A (pt) 2004-11-24 2008-10-21 Novartis Ag combinações de inibidores de jaks
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
AU2005316668B2 (en) 2004-12-13 2012-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
US20100152206A1 (en) 2005-01-07 2010-06-17 Ralph Mazitschek Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1855686A1 (en) 2005-03-01 2007-11-21 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US8859495B2 (en) 2005-03-30 2014-10-14 Minerva Biotechnologies Corporation Methods for stimulating or enhancing proliferation of non-tumorous cells expressing MUC1 receptors
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7745451B2 (en) 2005-05-04 2010-06-29 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions
MX2007013978A (es) 2005-05-09 2008-02-22 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpos monoclonales humanos a muerte programada 1 (pd-1) y metodos para tratamiento de cancer utilizando anticuerpos anti-pd-1 solos o en combinacion con otros inmunoterapeuticos.
WO2006124731A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610278A2 (pt) 2005-05-13 2010-06-08 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
US20060279115A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ash Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
EP1915377A1 (en) 2005-07-22 2008-04-30 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2351939T3 (es) 2005-08-09 2011-02-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas.
JP5016601B2 (ja) 2005-08-16 2012-09-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EP1919470A1 (en) 2005-08-25 2008-05-14 F.Hoffmann-La Roche Ag FUSED PYRAZOLE AS p38 MAP KINASE INHIBITORS
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
EP1924572B1 (en) 2005-09-06 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
JP5060957B2 (ja) 2005-09-15 2012-10-31 あすか製薬株式会社 複素環化合物、その製造方法並びに用途
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
CN101309925A (zh) 2005-09-23 2008-11-19 先灵公司 作为治疗药物的稠合四环类代谢型谷氨酸受体1拮抗剂
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
NZ594630A (en) 2005-10-07 2013-04-26 Exelixis Inc N-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2624965A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k.alpha.
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
JP2009513603A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する（ヘテロ）アリール化合物及びこの化合物を含む医薬
AU2006309013B2 (en) 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ES2401099T3 (es) 2005-11-02 2013-04-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirrolo[2,1-F] [1,2,4]-triazin-4-ilaminas como inhibidores de la quinasa IGF-1R para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades hiperproliferativas
US20070161645A1 (en) 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
WO2007059108A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Chemocentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
AR057986A1 (es) 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
EP1957485B1 (en) 2005-12-02 2013-02-13 Bayer HealthCare, LLC Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
KR20080074220A (ko) 2005-12-08 2008-08-12 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 키나아제 억제 활성을 갖는 비시클릭 화합물
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
MEP3808A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Novartis Ag Derivati pirimidinil aril uree kao fgf inhibitori
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US7427625B2 (en) 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
EP2010505B1 (en) 2006-03-28 2012-12-05 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008117269A2 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Atir Holding S.A. Heterotri cyciii c compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
ATE523487T1 (de) 2006-04-06 2011-09-15 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-1-alpha-dihydroxy-19,21-dinor-vitami - d3-analoga und ihre anwendung
WO2007120097A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Astrazeneca Ab Thioxanthine derivatives and their use as inhibitors of mpo
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
RU2008148607A (ru) 2006-05-11 2010-06-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP2018167A4 (en) 2006-05-15 2010-07-14 Irm Llc COMPOSITIONS AND METHODS AS INHIBITORS OF FGF RECEPTOR KINASES
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
ES2474865T3 (es) 2006-06-22 2014-07-09 Prana Biotechnology Limited Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma
CA2654852A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
WO2008021389A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
PT2061765E (pt) 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences Inc Moduladores de serina-treonina-proteína-quinase e de parp
AU2007338601C1 (en) 2006-09-05 2014-07-24 Emory University Tyrosine kinase inhibitors for prevention or treatment of infection
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CA2664095A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE493411T1 (de) 2006-09-22 2011-01-15 Glaxo Group Ltd Pyrroloä2, 3-büpyridin-4-yl- benzolsulfonamidverbindungen als ikk2-hemmer
CA2664375A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives and their therapeutic use
AU2007305016B2 (en) 2006-10-02 2011-11-03 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008052934A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Glaxo Group Limited Novel substituted pyrimidines as cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
US7902363B2 (en) 2006-11-17 2011-03-08 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
SI3034075T1 (sl) 2006-11-22 2018-12-31 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini in imidazopirimidini kot inhibitorji kinaze
CN102123712B (zh) 2006-12-13 2014-03-19 默沙东公司 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
JP2010514689A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CN101622253B (zh) 2007-01-08 2015-04-29 破立纪元有限公司 用于制备基于芳烃-双（二羧酰亚胺）的半导体材料的方法和用于制备它们的相关中间体
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
WO2008089105A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
CA2675288A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compound
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
CA2678492A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
US20080221095A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Christian Gege Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
KR101737753B1 (ko) 2007-03-12 2017-05-18 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도
EP2121648A2 (en) 2007-03-21 2009-11-25 EPIX Pharmaceuticals, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
WO2008128141A2 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnuim, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
WO2008130584A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
MX2009013169A (es) 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
CA2689444A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
HRP20161536T1 (hr) 2007-06-15 2016-12-30 Msd K.K. Derivat bicikloanilina
KR101562580B1 (ko) 2007-06-18 2015-10-22 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
WO2009013335A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
JP2010535804A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
ES2535166T3 (es) 2007-09-04 2015-05-06 The Scripps Research Institute Pirimidinil-aminas sustituidas como inhibidores de proteína-quinasas
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
AU2008308691B2 (en) 2007-10-01 2013-11-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
EP2210880B1 (en) 2007-10-05 2015-08-26 Msd K.K. Benzoxazinone derivatives
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CN101821243B (zh) 2007-10-11 2013-05-08 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2009047993A1 (ja) 2007-10-13 2009-04-16 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
AP2010005234A0 (en) 2007-10-16 2010-04-30 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidline compoundsand their use as MTOR kinase and P13 kinase inhib itors
CA2703037A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
WO2009053737A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
EP3912973A3 (en) 2007-11-28 2022-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
JP2011505407A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
NZ586069A (en) 2007-12-19 2012-05-25 Amgen Inc Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
WO2009086130A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8153827B2 (en) 2007-12-27 2012-04-10 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
MX2010007587A (es) 2008-01-24 2010-08-04 Ucb Pharma Sa Compuestos que comprenden un grupo ciclobutoxi.
EP2248814A4 (en) 2008-01-24 2011-01-12 Alla Chem Llc SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EA017805B1 (ru) 2008-01-24 2013-03-29 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО 2-АЛКИЛАМИНО-3-АРИЛСУЛЬФОНИЛЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US7964608B2 (en) 2008-01-25 2011-06-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Tricyclic compounds as modulators of TNF-α synthesis
CA2711759A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
EP2257541B1 (en) 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
WO2009105717A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2265588B1 (en) 2008-02-27 2013-06-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
ITTV20080039A1 (it) 2008-03-06 2009-09-07 Alpinestars Research Srl Collare di protezione in particolare per guidatori di motoveicoli
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
ATE531372T1 (de) 2008-04-07 2011-11-15 Amgen Inc Gem-disubstituierte und spirocyclische aminopyridine/pyrimidine als zellcyclus- inhibitoren
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 Ｐ１３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP5302389B2 (ja) 2008-04-29 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋのピリミジニルピリドンインヒビター
KR101660544B1 (ko) 2008-04-29 2016-09-27 노파르티스 아게 섬유모세포 성장 인자 수용체의 키나제 활성에 대한 조정을 모니터링하는 방법 및 상기 방법의 용도
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
GEP20125502B (en) 2008-05-23 2012-04-25 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
WO2009148887A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP2011522048A (ja) 2008-06-03 2011-07-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
KR101656793B1 (ko) 2008-06-10 2016-09-12 유디씨 아일랜드 리미티드 신규한 전이 금속 착물 및 이의 유기 발광 다이오드에서의 용도 - ⅲ
WO2009151598A1 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
FR2932600B1 (fr) 2008-06-11 2010-06-04 Areva Np Embout inferieur d'assemblage de combustible nucleaire
AR072084A1 (es) 2008-06-12 2010-08-04 Sanofi Aventis Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su utilizacion terapeutica como inhibidores de las quinasas pim
ES2430053T3 (es) 2008-06-12 2013-11-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento para producir derivados de bicicloanilina
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EA201100030A1 (ru) 2008-06-19 2011-08-30 Астразенека Аб Пиразольные соединения 436
US8575337B2 (en) 2008-06-24 2013-11-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having fused ring
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009271019A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
CA2726460C (en) 2008-07-15 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
AU2009270983A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as GPCR modulators
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
CA2732520A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
AR072906A1 (es) 2008-08-06 2010-09-29 Novartis Ag Nucleosidos modificados utiles como antivirales
CN102177152A (zh) 2008-08-11 2011-09-07 哈佛大学校长及研究员协会 用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JP2012501962A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 田辺三菱製薬株式会社 芳香族含窒素六員環化合物及びその使用
CN102264762B (zh) 2008-09-26 2018-03-27 达纳-法伯癌症研究公司 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用
US20100137313A1 (en) 2008-10-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010045371A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Gilead Palo Alto, Inc. Pyrido- and pyrimido (1, 2-a) pyrimidine compounds useful as stearoyl coa desaturase inhibitors
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
TW201022262A (en) 2008-10-29 2010-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2010064621A1 (ja) 2008-12-03 2010-06-10 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN106336400A (zh) 2008-12-08 2017-01-18 萌蒂制药国际有限公司 酪氨酸激酶蛋白受体拮抗剂
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
AU2009325400A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivatives
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
NZ593537A (en) 2008-12-19 2013-07-26 Genentech Inc Isoquinoline derivatives and methods of use
PA8852901A1 (es) 2008-12-22 2010-07-27 Lilly Co Eli Inhibidores de proteina cinasa
BRPI0923786C8 (pt) 2008-12-30 2021-05-25 Arqule Inc compostos 5,6-dihidro-6-fenilbenzo(f) isoquinolina-2- amina substituidos e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos
TW201035098A (en) 2008-12-30 2010-10-01 Arqule Inc Substituted imidazolyl-5,6-dihydrobenzo[n] isoquinoline compounds
EP2379559B1 (en) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010083145A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
WO2010104047A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 国立大学法人京都大学 多環芳香族化合物
AU2010226826A1 (en) 2009-03-18 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
JP2012521988A (ja) 2009-03-23 2012-09-20 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド 神経学的障害を検知するためのイメージング剤
EP2411370B1 (en) 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
CA2756568C (en) 2009-04-06 2018-02-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
CA2757879C (en) 2009-04-07 2017-06-06 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as plasminogen binding inhibitors
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
EP2435472A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
JP5732673B2 (ja) 2009-06-30 2015-06-10 日本ゼオン株式会社 新規なジアリールアミン化合物、並びに、老化防止剤、ポリマー組成物、ゴム架橋物、及び、その成形品、並びに、ジアリールアミン化合物の製造方法
JPWO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2012-12-27 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
IN2012DN01254A (sr) 2009-08-05 2015-05-15 Versitech Ltd
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
PE20120795A1 (es) 2009-08-07 2012-07-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de aminopirazol
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
IN2012DN01961A (sr) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
ES2534226T3 (es) 2009-09-03 2015-04-20 Bioenergenix Compuestos heterocíclicos para la inhibición de PASK
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
WO2011035376A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Romar Engineering Pty Ltd A mould or mould core and a method of manufacturing a mould or mould core
WO2011041143A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
WO2011049988A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Indazoles to treat flaviviridae virus infection
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
WO2011049825A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
ES2751705T3 (es) 2009-10-26 2020-04-01 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos heteroarilo
WO2011051425A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novartis Ag N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
NZ599041A (en) 2009-11-13 2014-05-30 Genosco Kinase inhibitors
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
EP2504010A4 (en) 2009-11-23 2013-04-17 Merck Sharp & Dohme Fused Bicyclic Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Therefor
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
SG10201407976UA (en) 2009-12-01 2015-01-29 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
KR20120102724A (ko) 2009-12-01 2012-09-18 아보트 러보러터리즈 신규한 트리사이클릭 화합물
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
US20110183938A1 (en) 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
CN102858767B (zh) 2009-12-17 2015-08-19 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
WO2011087776A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130096115A1 (en) 2009-12-28 2013-04-18 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN102933581A (zh) 2009-12-29 2013-02-13 破立纪元有限公司 作为有机半导体的硫代硫酸芳香二酰亚胺以及使用它们的器件
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
CA2785716A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
EP2523957A1 (en) 2010-01-12 2012-11-21 F. Hoffmann-La Roche AG Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US9334269B2 (en) 2010-02-17 2016-05-10 Amgen Inc. Carboxamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US9433621B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US9150809B2 (en) 2010-02-18 2015-10-06 Ntn Corporation Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
JP5662994B2 (ja) 2010-02-26 2015-02-04 新日鉄住金化学株式会社 有機電界発光素子
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
US20110237599A1 (en) 2010-03-10 2011-09-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
KR101717809B1 (ko) 2010-03-11 2017-03-17 질레드 코네티컷 인코포레이티드 이미다조피리딘 ｓｙｋ 억제제
JP2013522292A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド インダゾール化合物およびそれらの使用
WO2011119894A2 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Kinagen, Inc Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
EP2552922A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
JP6067550B2 (ja) 2010-04-13 2017-01-25 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグならびにそれらの使用
JP2013525291A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー 肝がんの治療に使用するための有機化合物
AU2011242711C1 (en) 2010-04-22 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
CA2812043A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
JP2013525457A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファ−７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドプロドラッグとしてのアザ−二環式アミンｎ−オキシド化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
SG185487A1 (en) 2010-05-11 2012-12-28 Aveo Pharmaceuticals Inc Anti-fgfr2 antibodies
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
EP2569301A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
AU2011252983C1 (en) 2010-05-12 2015-02-19 Unicycive Therapeutics, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
DK2576541T3 (en) 2010-06-04 2016-05-30 Hoffmann La Roche Aminopyrimidine AS LRRK2 MODULATORS
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US8683564B2 (en) 2010-06-27 2014-03-25 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
ES2706066T3 (es) 2010-07-02 2019-03-27 Univ Health Network Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
DE102010031127A1 (de) 2010-07-08 2012-01-12 Endress + Hauser Flowtec Ag Messaufnehmer eines thermischen Durchflussmessgeräts zur Ermittlung des Durchflusses eines Mediums durch ein Messrohr und Verfahren zu dessen Herstellung
US8962830B2 (en) 2010-07-09 2015-02-24 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012008999A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
ES2539257T3 (es) 2010-07-28 2015-06-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
KR20120012431A (ko) 2010-07-30 2012-02-09 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 유기발광화합물을 발광재료로서 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8975260B2 (en) 2010-09-01 2015-03-10 Genetech, Inc Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
WO2012031004A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
KR20130103503A (ko) 2010-09-14 2013-09-23 호도가야 가가쿠 고교 가부시키가이샤 전하 제어제 및 그것을 사용한 토너
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2629777B1 (en) 2010-10-22 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
CN106967074A (zh) 2010-10-25 2017-07-21 G1治疗公司 Cdk抑制剂
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
MX2013005008A (es) 2010-11-10 2013-08-01 Gruenenthal Gmbh Derivados de carboxamida y urea heteroaromaticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide.
JP5847830B2 (ja) 2010-11-10 2016-01-27 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ オレキシン受容体拮抗薬として有用なラクタム誘導体
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
CA2816144A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Amgen Inc. Quinoline derivatives as pik3 inhibitors
AU2011330730B2 (en) 2010-11-18 2016-02-18 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2796456A1 (en) 2010-12-09 2014-10-29 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
EP2655357B1 (en) 2010-12-20 2016-06-22 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
TWI591047B (zh) 2010-12-22 2017-07-11 理奧實驗有限公司 巨大戟萜醇－３－醯化物iii及巨大戟萜醇－３－胺基甲酸酯化物
CN102603628B (zh) 2010-12-22 2016-08-17 香港理工大学 作为抗癌试剂的喹啉衍生物
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9656945B2 (en) 2010-12-22 2017-05-23 Leo Laboratories Limited 3-acyl-ingenols II
US20130267526A1 (en) 2010-12-23 2013-10-10 Amgen, Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
WO2012093731A1 (ja) 2011-01-06 2012-07-12 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 イミド化合物及びその製造方法、グリース用増ちょう剤並びにグリース組成物
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2012112965A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
MX2013010581A (es) 2011-03-17 2013-10-03 Novartis Ag Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y ligandos del mismo como biomarcadores para cancer de mama en sujetos hr positivos.
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
MX351165B (es) 2011-03-25 2017-10-04 Abbvie Inc Antagonistas de trpv1.
BR112013024717A2 (pt) 2011-04-07 2017-08-08 Genentech Inc anticorpo isolado, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratar um indivíduo que tem câncer e método de inibir proliferação celular em um indivíduo
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
PH12013502294A1 (en) 2011-05-16 2014-01-27 Genentech Inc Fgfr1 agonists and methods of use
US20140288069A1 (en) 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MX2013013437A (es) 2011-05-19 2013-12-06 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4-metil-piperazin-1-il) -1h-bencimidazol-2-il] -1h-quinolin-2-ona parea usarse en el tratamiento de un carcinoma adenoide quistico.
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
TW201316991A (zh) 2011-06-03 2013-05-01 Millennium Pharm Inc Ｍｅｋ抑制劑與奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）ａ激酶選擇性抑制劑之組合
EP2719741B1 (en) 2011-06-13 2016-04-13 LG Chem, Ltd. Novel compounds and organic electronic device using same
CA2839958A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Knut Eis Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
US9260425B2 (en) 2011-08-12 2016-02-16 Genetech, Inc. Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
UA114606C2 (uk) 2011-08-12 2017-07-10 Ніссан Кемікал Індастріз, Лтд. Трициклічні гетероциклічні сполуки та інгібітори jak
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
CN103814029B (zh) 2011-09-23 2016-10-12 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
US20140227321A1 (en) 2011-09-30 2014-08-14 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
WO2013053051A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
RU2014120792A (ru) 2011-10-28 2015-12-10 Новартис Аг Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
ES2643844T3 (es) 2011-12-13 2017-11-24 Ecolab Usa Inc. Composiciones concentradas de lavado de vajilla y métodos
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
PT2657233E (pt) 2012-01-19 2014-10-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composto de alcinil-benzeno substituído nas posições 3 e 5 e um seu sal
ES2581065T3 (es) 2012-02-23 2016-08-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Benzotienil-pirrolotriazinas sustituidas y usos de las mismas
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
TR201811976T4 (tr) 2012-03-14 2018-09-21 Lupin Ltd Mek inhibitörleri olarak heterosiklil bileşikleri.
MX354783B (es) 2012-03-30 2018-03-21 Novartis Ag Inhibidor de fgfr para su uso en el tratamiento de trastornos hipofosfatemicos.
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
CA2874208C (en) 2012-05-20 2020-05-12 Mitralheal Ltd. Prosthetic mitral valve
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
PL2872491T3 (pl) 2012-07-11 2021-12-13 Blueprint Medicines Corporation Inhibitory receptora czynnika wzrostu fibroblastów
EP2872142A1 (en) 2012-07-11 2015-05-20 Novartis AG Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
CN104968664A (zh) 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2014113191A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
CN103588771B (zh) 2013-01-15 2016-01-27 苏州云轩医药科技有限公司 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
US9771327B2 (en) 2013-03-13 2017-09-26 Flatley Discovery Lab, Llc Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MX2015012008A (es) 2013-03-14 2016-04-15 Abbvie Deutschland Compuestos inhibidores novedosos de fosfodiesterasa tipo 10a.
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
SG11201507478VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2970231A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
CA2907243C (en) 2013-03-15 2021-12-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
HK1214605A1 (zh) 2013-04-19 2016-07-29 Covagen Ag 具有抗肿瘤活性的新颖的双特异性结合分子
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2994470B1 (en) 2013-05-09 2018-04-18 Principia Biopharma Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
CN105283184B (zh) 2013-06-14 2018-01-26 赛诺菲 用于治疗膀胱癌的吡唑并吡啶衍生物
JP6380861B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナ−ゼおよび／またはＲａｆキナ−ゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
MX2015017821A (es) 2013-07-02 2016-04-15 Syngenta Participations Ag Heterociclos bi-o triciclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre.
CA2917667A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
CN117486865A (zh) 2013-07-11 2024-02-02 艾森医药公司 嘧啶衍生物作为激酶抑制剂
AR097455A1 (es) 2013-08-28 2016-03-16 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica que contiene compuesto de pirimidina como un ingrediente activo
MY184733A (en) 2013-10-18 2021-04-20 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidine fgfr4 inhibitors
RU2704112C2 (ru) 2013-10-25 2019-10-24 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
CA2927252C (en) 2013-10-25 2021-09-28 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CA2958503C (en) 2014-08-19 2021-01-19 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole compounds as fgfr kinase inhibitor, preparation and use thereof
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
US10350206B2 (en) 2014-09-19 2019-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as BUB1 inhibitors
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9701650B2 (en) 2015-02-20 2017-07-11 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CA3254279A1 (en) 2015-06-03 2025-03-18 Triastek, Inc. PHARMACEUTICAL FORMS AND RELATED USES
WO2017009275A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
AU2016293619B2 (en) 2015-07-15 2021-02-25 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CA2992270C (en) 2015-07-15 2020-09-08 Cabot Corporation Elastomer composite reinforced with silica and products containing same
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
GEAP202215554A (en) 2015-07-30 2022-06-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10696687B2 (en) 2015-08-20 2020-06-30 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MX382526B (es) 2015-10-23 2025-03-13 Array Biopharma Inc Compuestos de 2-piridazin-3(2h)-ona 2-aril sustituidas y 2-heteroaril sustituidas como inhibidores de las tirosina quinasas fgfr
ES2928856T3 (es) 2015-11-19 2022-11-23 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3394033B1 (en) 2015-12-22 2020-11-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3028685A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018041091A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
MX2019003938A (es) 2016-10-05 2019-06-10 Zeno Royalties & Milestones Llc Compuestos espirociclicos.
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
MX391980B (es) 2016-12-22 2025-03-21 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo [4,5-c] piridina como inductores de internalización de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
TW201835049A (zh) 2016-12-22 2018-10-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH Novel substituted 3-indole and 3-indazole compounds as phosphodiesterase inhibitors
US11242334B2 (en) 2017-08-22 2022-02-08 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
WO2019079369A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Effector Therapeutics, Inc. BENZIMIDAZOLE INDOLE INHIBITORS OF MNK1 AND MNK2
JP7326276B2 (ja) 2017-12-02 2023-08-15 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物
IL313101A (en) 2018-03-30 2024-07-01 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
MD3790877T2 (ro) 2018-05-11 2023-08-31 Incyte Corp Derivați de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridină în calitate de imunomodulatori PD-L1
US10947236B2 (en) 2018-08-14 2021-03-16 Osteoqc Inc. Pyrrolo-dipyridine compounds
DK3846904T3 (da) 2018-09-07 2023-08-21 Merck Patent Gmbh 5-morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridinderivater
US20210355547A1 (en) 2018-10-20 2021-11-18 The Johns Hopkins University Non-invasive urinary biomarkers for the detection of urothelial carcinoma of the bladder
US12180207B2 (en) 2018-12-19 2024-12-31 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法

Also Published As

Publication number Publication date
NL301131I1 (sr) 2021-09-29
JP6336665B2 (ja) 2018-06-06
EP3822273B1 (en) 2024-04-10
AU2019200066B2 (en) 2020-08-27
ES2618003T9 (es) 2018-03-02
NZ702747A (en) 2017-03-31
TW202241898A (zh) 2022-11-01
AU2020270520A1 (en) 2020-12-17
SI3495367T1 (sl) 2021-01-29
MX389376B (es) 2025-03-20
RS55908B1 (sr) 2017-09-29
RS58514B1 (sr) 2019-04-30
ES2618003T3 (es) 2017-06-20
IL289834A (en) 2022-03-01
KR102406771B1 (ko) 2022-06-13
JP2018135377A (ja) 2018-08-30
LUC00222I2 (sr) 2024-10-04
IL256976A (en) 2018-03-29
IL282622B (en) 2022-02-01
AU2013287176B2 (en) 2018-10-04
JP6545863B2 (ja) 2019-07-17
SMT201900040T1 (it) 2019-05-10
AU2024227763A1 (en) 2025-01-02
CY1123631T1 (el) 2022-03-24
SG11201408238WA (en) 2015-01-29
US20200377504A1 (en) 2020-12-03
CN107383009B (zh) 2020-06-09
AU2013287176A1 (en) 2015-01-15
IL289834B1 (en) 2024-03-01
JP6301321B2 (ja) 2018-03-28
CY2021026I2 (el) 2021-12-31
EP3176170A1 (en) 2017-06-07
BR112014030812A2 (pt) 2017-07-25
UA117347C2 (uk) 2018-07-25
CL2017001984A1 (es) 2018-03-23
LTC2861595I2 (sr) 2023-06-26
AU2022291504B2 (en) 2024-08-01
UA125503C2 (uk) 2022-04-13
EP3176170B1 (en) 2018-11-14
PH12019502809A1 (en) 2021-07-26
ES2984771T3 (es) 2024-10-31
NL301131I2 (nl) 2021-10-25
ES2618003T8 (es) 2021-08-24
LT3495367T (lt) 2021-02-25
JP2023027344A (ja) 2023-03-01
CY2021026I1 (el) 2021-12-31
US9611267B2 (en) 2017-04-04
DK2861595T3 (en) 2017-02-13
KR20220080213A (ko) 2022-06-14
PL3495367T3 (pl) 2021-04-19
MX359293B (es) 2018-09-24
NO2021034I1 (no) 2021-09-09
US12534463B2 (en) 2026-01-27
HUE052195T2 (hu) 2021-04-28
EP4403216A3 (en) 2024-10-16
ME03300B (me) 2019-07-20
CY1121299T1 (el) 2020-05-29
HUE042374T2 (hu) 2019-06-28
PE20150684A1 (es) 2015-05-11
EP3495367A1 (en) 2019-06-12
ES2704744T3 (es) 2019-03-19
SI2861595T1 (sl) 2017-04-26
NZ730134A (en) 2018-07-27
JP7200170B2 (ja) 2023-01-06
CN107383009A (zh) 2017-11-24
MX2014015192A (es) 2015-08-07
KR102140426B1 (ko) 2020-08-04
PL3176170T3 (pl) 2019-05-31
EA036592B1 (ru) 2020-11-26
CN104507943A (zh) 2015-04-08
EA201590005A1 (ru) 2015-05-29
JP2020143142A (ja) 2020-09-10
PE20190736A1 (es) 2019-05-23
PL2861595T3 (pl) 2017-06-30
KR20200093696A (ko) 2020-08-05
EP3822273A1 (en) 2021-05-19
US20170137424A1 (en) 2017-05-18
MX2022000517A (es) 2022-05-18
IL276433A (en) 2020-09-30
IL289834B2 (en) 2024-07-01
HRP20201966T1 (hr) 2021-02-05
EP4403216A2 (en) 2024-07-24
JP6711946B2 (ja) 2020-06-17
AU2019200066A1 (en) 2019-01-24
CN107652289B (zh) 2020-07-21
CA2876689A1 (en) 2014-01-09
US20210380587A1 (en) 2021-12-09
MY171375A (en) 2019-10-10
SI3176170T1 (sl) 2019-05-31
HUE031916T2 (en) 2017-08-28
HUS2100035I1 (hu) 2021-10-28
JP2017222709A (ja) 2017-12-21
ME02651B (me) 2017-06-20
NZ743274A (en) 2019-07-26
CY1118744T1 (el) 2017-07-12
US11840534B2 (en) 2023-12-12
PH12019502809B1 (en) 2024-04-24
JP7646791B2 (ja) 2025-03-17
IL236078A0 (en) 2015-02-01
EP3495367B1 (en) 2020-09-30
DK3176170T3 (en) 2019-01-28
TW202124382A (zh) 2021-07-01
CN104507943B (zh) 2017-11-21
SMT201700146T1 (it) 2017-05-08
JP2025084979A (ja) 2025-06-03
IL282622A (en) 2021-06-30
US11053246B2 (en) 2021-07-06
JP2024023367A (ja) 2024-02-21
TWI706953B (zh) 2020-10-11
US20240246974A1 (en) 2024-07-25
LT2861595T (lt) 2017-02-27
AU2020270520B2 (en) 2023-01-05
TW201402574A (zh) 2014-01-16
TWI801156B (zh) 2023-05-01
JP2019178156A (ja) 2019-10-17
JP2015521600A (ja) 2015-07-30
SMT202000673T1 (it) 2021-01-05
TWI769529B (zh) 2022-07-01
EP2861595B1 (en) 2016-12-21
HRP20190007T1 (hr) 2019-04-05
KR20150036044A (ko) 2015-04-07
PH12014502772A1 (en) 2015-02-02
CL2014003355A1 (es) 2015-06-12
PT3495367T (pt) 2020-11-12
US10131667B2 (en) 2018-11-20
EP2861595B9 (en) 2017-06-21
EP2861595A2 (en) 2015-04-22
HRP20170430T1 (hr) 2017-06-16
KR102556118B1 (ko) 2023-07-19
LT3176170T (lt) 2019-04-25
AU2022291504A1 (en) 2023-02-02
IL256976B (en) 2020-08-31
PT3176170T (pt) 2019-02-05
CA2876689C (en) 2022-04-26
US20190127376A1 (en) 2019-05-02
CN107652289A (zh) 2018-02-02
DK2861595T5 (en) 2018-01-15
MY188363A (en) 2021-12-04
AU2013287176C1 (en) 2023-01-19
IL236078B (en) 2019-08-29
IL276433B (en) 2021-05-31
SG10201610416TA (en) 2017-01-27
WO2014007951A2 (en) 2014-01-09
US20130338134A1 (en) 2013-12-19
CA3149881A1 (en) 2014-01-09
MY203474A (en) 2024-06-28
JP7392096B2 (ja) 2023-12-05
WO2014007951A3 (en) 2014-03-06
DK3495367T3 (da) 2020-11-16
PH12014502772B1 (en) 2015-02-02
ES2832497T3 (es) 2021-06-10
LTPA2021519I1 (sr) 2021-09-27
CO7240375A2 (es) 2015-04-17
HK1212326A1 (en) 2016-06-10
AR091424A1 (es) 2015-02-04
ECSP22091792A (es) 2023-01-31
PT2861595T (pt) 2017-04-03
BR112014030812B1 (pt) 2022-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12534463B2 (en) Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
BR122020015574B1 (pt) Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr