ES2341545T3

ES2341545T3 - Uso de compuestos heterociclicos condensados como inhibidores de scce para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Info

Publication number: ES2341545T3
Application number: ES04736195T
Authority: ES
Inventors: Marcel Linschoten
Original assignee: Arexis AB
Current assignee: Arexis AB
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2010-06-22
Anticipated expiration: 2024-06-07
Also published as: WO2004108139A3; CA2525383A1; ATE459359T1; CN101152185B; KR20110120960A; JP2006526581A; SI1631295T1; CA2525383C; JP5044214B2; US7872052B2; KR101099409B1; US20060258651A1; CN101152185A; AU2004244704A1; KR101205257B1; DK1631295T3; EP1631295B1; HK1091731A1; WO2004108139A2; DE602004025803D1

Abstract

Uso de un compuesto con la fórmula I o II **(Ver fórmula)** en donde R1B y R2B, si están presentes, son independientemente alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR4 o CON(R4)2; H, halógeno, CF3, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, NO2, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4, CON (R4)2, CONHSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2R4, SOR4, alcoxicarbonilo C1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol; o R1B y R2B, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH2)n-, donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o 3 unidades CH2 en dicho grupo funcional se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR4, o CON(R4)2; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF3, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, OH, NO2, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4, CON(R4)2, CONHSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2R4, SOR4, alcoxicarbonilo C1-4, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-6, cada alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o cicloalquilo C3-6 que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF3, OCF3, COOH, CN, CONH2, CONHR4, CON(R4)2, OH, NO2, NH2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2R4, SOR4, alcoxi C1-4, o carbamoilo; y R4 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel seleccionada del grupo de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o pruritos, callosidades y queratosis pilar.

Description

Uso de compuestos heterocíclicos condesados como inhibidores de SCCE para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con métodos para inhibir la actividad de la enzima quimiotríptica del estrato córneo serina proteasa elevada (SCCE). La invención se relaciona adicionalmente con el uso de inhibidores de SCCE de la fórmula I y II para el tratamiento de enfermedades, más específicamente para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Antecedente de la invención

Las enzimas que degradan proteínas tienen un amplio espectro de especificidades y funciones. Por consiguiente ellas toman parte en numerosas reacciones fisiológicas así como también patológicas, en células y tejidos. La posibilidad de diseñar inhibidores específicos hace a las proteasas objetivos interesantes para nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades.

La enzima quimiotríptica del estrato córneo serina proteasa (SCCE; EC 3.4.21.-; Swiss Prot P49862, también denominada calicreína 7; (WO 95/00651; Hansson L, et al T. Cloning, expression and characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme. A skin-specific human serine proteinase. J Biol Chem 1994, 269:19420-19426; Yousef et al. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gene family - genomic characterization, mapping, tissue expression and hormonal regulation. Gene 2000, 254: 119-128) se expresa preferencialmente en epitelio cornificante. Varios estudios han sugerido que la SCCE puede tomar parte en la descamación de células cornificadas por medio de la degradación de partes intercelulares de desmosomas (Egelrud T. Desquamation in the stratum corneum. Acta Derm Venereol 2000, 208: 44-45). En los extractos del estrato córneo la SCCE es responsable de la mayor parte de la actividad proteolítica total y se considera como que tiene una función potencial en la patofisiología de la piel, por ejemplo al activarse como activadores de los precursores de las citocinas pro-inflamatorias (Nylander-Lundqvist E, Egelrud T. Formation of active IL-1 beta from pro-IL-1 beta catalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro. Acta Derm Venereol 1997: 77: 203-206), o de los receptores de superficie celular activados por proteasa (Macfarlane S R, et al. Proteinase-activated receptors. Pharmacol Rev 2001, 53: 245-282).

Adicionalmente, se ha observado que la SCCE se regula ascendentemente en lesiones de psoriasis (Ekholm E, Egelrud T. Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis. Arch Dermatol Res 1999, 291: 195-200) y en lesiones crónicas de dermatitis atópicas (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449). Estos resultados juntos muestran que existe una alteración en la expresión de queratinocito de SCCE en dos enfermedades caracterizadas por inflamación crónica, hiperproliferación epidérmica, y descamación. La actividad incrementada de la SCCE presente en la piel puede de hecho cumplir una parte significativa en la patofisiología de la piel y el uso de inhibidores de actividad SCCE presenta un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de enfermedades de la piel.

Se han generado ratones transgénicos que sobreexpresan mARN scce humano bajo un promotor vírico (WO 02/062135.) Solo se encuentran cambios fenotípicos observados en la piel, que muestran varios cambios histológicos similares a aquellos vistos en las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel en humanos. El ratón transgénico expresa SCCE humano en los queratinocitos epidérmicos suprabasales, y se encuentra que desarrollan cambios patológicos en la piel que incluyen engrosamiento epidérmico incrementado, hiperqueratosis, y un infiltrado dérmico que consiste de macrófagos y granulocitos. También existe diferenciación alterada de queratinocito, hiperproliferación epidérmica, pérdida de agua transdérmica incrementada y una inducción de la expresión de MHC II mediante queratinocitos. Adicionalmente, con incremento de la edad la mayoría de los animales transgénicos muestran signos de ictericia severa (Hansson L, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice; a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol. 2002, 118: 444-449; Ny A, Egelrud T. Mice transgenic overexpressing a serine protease in the skin: Evidence of Interferon \gamma-independent MHC II expression by Epidermal Keratinocytes. Acta Derm Venereol. 2003, 83:323-327; Ny A, Egelrud T Epidermal hyperproliferation precedes decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme. Acta Derm Venereol. 2004, 84:18-22). Estos ratones transgénicos proporcionarán un modelo de animal útil para la enfermedad de la piel para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y en la evaluación de inhibidores terapéuticamente útiles de SCCE.

Se describen los compuestos de arilo y heteroarilo bicíclicos en la Patente Estadounidense 5480883 y WO 92/20642 como inhibidores del receptor de cinasa tirosina EGF y PDGF. Se pueden utilizar estos compuestos en el tratamiento de trastornos de proliferación celular que incluyen psoriasis, aterosclerosis y lesiones de reestenosis. La JP 55/076868 describe la actividad antiinflamatoria, antialérgica y analgésica de un número de derivados de benzo[d][1,3]oxazin-4-ona. Las propiedades antiinflamatorias de los derivados de benzo[d][1,3]oxazin-4-ona también se describen en la FR 2121341.

Resumen de la invención

Se ha encontrado ahora que la actividad de la SCCE se puede inhibir por los compuestos con la fórmula I o II. Adicionalmente, se ha encontrado que tales compuestos son efectivos, en particular cuando se aplican tópicamente, en la reducción de enfermedades de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la piel.

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De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto la invención se relaciona con el uso de un compuesto con la fórmula I o II

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en donde

R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son independientemente alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N (R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4} o CON(R_{4})_{2}; H, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol;

o R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH_{2})_{n}-, donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o 3 unidades CH_{2} en dicho grupo funcional se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2};

R_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4},SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}, cada alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6} que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o carbamoilo; y

R_{4} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de las enfermedades de la piel, como se específica en las reivindicaciones.

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Otros aspectos de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción adelante y las reivindicaciones adjuntas.

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Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el efecto de la pérdida de agua transdérmica (TEWL) en ratones SCCE transgénicos de un inhibidor SCCE aplicado tópicamente, el Compuesto de Referencia A (2-(2-Yodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona). \boxempty = 30 \muM de inhibidor, \lozenge = 300 \muM de inhibidor, \medcirc = control (vehículo), 0 = betametasona,
- - - - = nivel TEWL normal en ratones naturales.

Descripción detallada de la invención Definiciones

En el presente contexto, el término "alquilo C_{1-8}" está destinado a significar una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada en donde la cadena tiene de uno a ocho átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-Butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Una cadena de hidrocarburo ramificada está destinada a significar un alquilo C_{1-8} sustituido en cualquier carbono con una cadena de hidrocarburo.

En el presente contexto, el término "alquenilo C_{2-8}" está destinado a significar una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de dos a ocho átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces dobles. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo C_{2-8} incluyen alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo C_{2-8} con más de un enlace doble incluyen grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, hexatrienilo, heptatrienilo y octatrienilo así como también formas ramificadas de estos. La posición de los enlaces dobles puede estar en cualquier posición a lo largo de la cadena de carbono.

En el presente contexto el término "alquinilo C_{2-8}" está destinado a significar una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de dos a ocho átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces triples. Ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C_{2-8} incluyen grupos acetileno, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo así como también formas ramificadas de estos. Más de un enlace puede ser insaturado de tal manera que el "alquinilo C_{2-8}" es un di-ino o enedi-ino como se conoce por el experto en la técnica. La posición de los enlaces triple puede estar en cualquier posición a lo largo de la cadena de carbono.

En el presente contexto el término "cicloalquilo C_{3-6}" está destinado a cubrir anillos de tres-, cuatro-, cinco- y seis miembros que comprenden átomos de carbono, en donde se saturan todos los enlaces carbono-carbono. Ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Cuando se utiliza aquí el término "alcoxi C_{1-6}" está destinado a significar alquiloxi C_{1-6}, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi y hexoxi.

El término "alquiltio C_{1-6}" como se utiliza aquí, se refiere un alquilo C_{1-6} recto o ramificado en donde un átomo de carbono se liga covalentemete a un átomo de azufre.

Cuando se utiliza aquí el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

En el presente contexto el término "arilo" está destinado a significar un anillo carbocíclico aromático o sistema de anillo. Más aún, el término "arilo" incluye sistemas de anillo fusionado en donde por lo menos dos anillos arilo conforman un enlace químico. En el presente contexto, el término "heteroarilo" está destinado significar un grupo arilo donde uno o más átomos de carbono en un anillo aromático se han reemplazado con uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, azufre, fósforo u oxígeno. Adicionalmente, en el presente contexto, el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillos fusionados en donde por lo menos un anillo arilo y por lo menos un anillo heteroarilo o por lo menos dos heteroarilos, conforman un enlace químico.

Ejemplos específicos de "arilo" y "heteroarilo" incluyen fenilo opcionalmente sustituido, bifenilo, indeno, fluoreno, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), antraceno (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo), tiofeno (2-tienilo, 3-tienilo), furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolin, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2-pirrolilo), pirazolilo (3-pirazolilo), imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1 2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo), pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo), quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), benzo[b]furanilo (2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), 2,3-dihidro-benzo[b]furanilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), 7(2,3-dihidro-benzo[b]furanilo), benzo[b]tiofenilo (2-benzo[b]tiofenilo, 3-benzo[b]tiofenilo, 4-benzo[b]tiofenilo, 5-benzo[b]tiofenilo, 6-benzo[b]tiofenilo, 7-benzo[b]tiofenilo), 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo (2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 3-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 4-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 6-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo), 7-(2,3-dihidro-benzo b]tiofenilo), indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo), benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo), benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo), 5H-dibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo), 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-1-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-ilo, y 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ilo).

El término "grupo saliente" incluye halógeno, sulfonato o un grupo acilo. Otros grupos salientes adecuados serán evidentes para el experto en la técnica.

El término "grupo de protección" (PG) se refiere a un grupo químico que exhibe las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad deseada en buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable a las reacciones protegidas para la que se desea protección; 2) es removible selectivamente a partir del sustrato protegido para producir la funcionalidad deseada; y 3) es removible en buen rendimiento mediante un reactivo compatible con los otros grupos funcionales generados en tales reacciones protegidas. Los grupos de protección incluyen grupos CH_{3}, bencilo (Bn), butiloxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), o tosilo (Ts). Una persona experta en la técnica conocerá otros grupos de protección de nitrógeno. Ejemplos de grupos de protección se pueden encontrar en, por ejemplo, Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Chemistry, 2ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).

"Agente de acoplamiento" significa un agente adecuado para la formación de derivados de ácido a partir de ácidos o ácidos activados y aminas, fenoles, alcoholes, o ácidos que incluyen hidroxibenzotriazol (HOBt) y derivados de los mismos y carbodiimidas como diciclohexilcarbodiimida y etildimetilaminopropil carbodiimida (DCC, EIDAC). La persona experta conocerá agentes de acoplamiento adecuados. Los ácidos activos incluyen cloruros de ácido, anhídridos de ácido, ésteres, y derivados similares.

"Agente capaz de introducir cierre de anillo" significa un agente capaz de introducir hidrólisis combinada y cierre de anillo bajo absorción de agua. Esto incluye anhídridos de ácido orgánico e inorgánico, por ejemplo anhídrido acético y P_{2}O_{5}, ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico y similares, cloruros de ácido, por ejemplo SOCl_{2}, PCl_{5}, y POCl_{3}.

"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos donde dicho evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "arilo... opcionalmente sustituido" significa que el arilo se puede o no se puede sustituir y que la descripción incluye ambos arilos no sustituidos y arilos en donde la sustitución tiene lugar.

"Tratamiento" significa la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva un compuesto descrito aquí con el propósito de prevenir cualesquier síntomas o estado de enfermedad a desarrollarse, o con el propósito de curar o aliviar tales síntomas o estados de enfermedad ya desarrollados. El término "tratamiento" significa así que incluye tratamiento profiláctico.

La abreviatura "SCCE" se refiere en el presente contexto a enzima quimiotríptica del estrato córneo.

Ciertos de los términos definidos anteriormente pueden ocurrir más de una vez en las anteriores fórmulas I y II, y luego de tales ocurrencias cada término será definido independientemente del otro.

Los compuestos para uso en la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se pretende que los estereoisómeros (isómeros ópticos), estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos se incluyan dentro del alcance de la invención.

Como se entenderá, los compuestos de la fórmula I o II descritos aquí con inhibidores de SCCE efectivos. Sin embargo, como puede estar presente alguna variación en la eficiencia de inhibición entre los compuestos individuales de la fórmula I o II, los inventores han proporcionado ensayos preliminares adecuados que se pueden utilizar con el fin de evaluar la eficiencia de la inhibición de los compuestos de la fórmula I o II. Por ejemplo, la "Prueba de Inhibidor SCCE" descrita en el Ejemplo 1 aquí es una prueba simple que se puede desarrollar para evaluar inicialmente la potencia del compuesto. De acuerdo con lo anterior, un compuesto de la fórmula I o II que se prefiere para los métodos y usos descritos aquí, es un compuesto que, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor SCCE" descrita aquí, tiene un valor IC_{50} de menos de 5 \muM. Más preferiblemente, el compuesto tiene un valor IC_{50} de menos de 4 \muM, aún más preferiblemente el compuesto tiene un valor IC_{50} de menos de 3 \muM, todavía más preferiblemente el compuesto tiene un valor IC_{50} de menos de 2 \muM, más preferiblemente el compuesto tiene un valor IC_{50} de menos de 1 \muM, tal como un valor IC_{50} de menos de 0.5 \muM, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor SCCE" descrita aquí.

Alternativamente, un compuesto de la fórmula I o II que se prefiere para los métodos y usos descritos aquí, es un compuesto en donde la proporción entre el valor IC_{50} de dicho compuesto y el valor IC_{50} de 2-fenil-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona es menor de 2.5, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor SCCE" descrita aquí. Más preferiblemente, la proporción es menor de 2.0, aún más preferiblemente la proporción es menor de 1.5, todavía más preferiblemente la proporción es menor de 1.0, más preferiblemente la proporción es menor de 0.5, tal como menos de 0.25, cuando se ensaya en la "Prueba de Inhibidor SCCE" descrita aquí.

Los sustituyentes R_{1} y R_{2}

Como se indicó anteriormente R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son independientemente

alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4} o CON(R_{4})_{2}; H, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol; o

R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH_{2})n-,

donde n = 1-5, y en donde 1, 2 o 3 unidades CH_{2} en dicho grupo funcional se reemplazan opcionalmente por 1, 2 o 3 heteroátomos, en donde cada heteroátomo se selecciona individualmente del grupo que consiste de O, S, NH y N si el átomo de nitrógeno se une a un átomo adyacente a través de un enlace doble, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2}.

En una realización preferida de la invención R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, independientemente son alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4} o CON(R_{4})_{2}; halógeno, alcoxi C_{1-6};

o R_{1B} y R_{2B}, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH_{2})_{n}-, donde n = 3, 4 o 5, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2}. Ejemplos preferidos particulares incluyen -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3} así como también 5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoreno-4-onas con la fórmula

2

2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-onas con la fórmula

3

6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-onas con la fórmula

4

Otras realizaciones de interés de la invención incluyen el ejemplo donde ninguno de R_{1} y R_{2} están presentes.

Ejemplos preferidos de R_{4} incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo.

El sustituyente R_{3}

Como se indicó anteriormente R_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}, cada alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6} se sustituye opcionalmente con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o carbamoilo.

Más preferiblemente, R_{3} es fenilo, 1-naftilo, 4-piridinilo, 2-furanilo o 2-tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o carbamoilo; halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON(R_{4})_{2},
CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4},

SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol; Ejemplos específicos de grupos arilo o heteroarilo sustituidos preferidos incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-yodofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-tolilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromo-fenilo, 2-tienilo, 2-furanilo y 4-piridinilo.

En general, se prefiere que el grupo arilo o heteroarilo se sustituya con por lo menos un grupo de retiro de electrón, tal como flúor, cloro; NO_{2}, CF_{3} y OCF_{3}. Se prefiere más cloro y flúor, en particular cloro. Adicionalmente, R_{3} es preferiblemente un arilo orto sustituido (mono o disustituido) o un anillo heteroarilo. Los orto-sustituyentes preferidos son: flúor, cloro, yodo, bromo, metilo, metoxi, hidroxi, acetoxi, o NHSO_{2}-arilo.

Ejemplos de compuestos específicos y preferidos

Ejemplos específicos de compuestos preferidos de la fórmula I y II que son adecuados para los propósitos descritos aquí incluyen

6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (1)

6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (2)

6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (3)

6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (4)

2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona: (5)

2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona: (6)

2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (7)

2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona: (8)

2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (9)

6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona: (10)

6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona: (11)

6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona: (12)

6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona: (13)

6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona: (14)

2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (15)

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (16)

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (17)

2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (18)

2-Tiofen-2-il-5, 6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (19)

2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (20)

2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-ona: (21)

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Ejemplos de compuestos particulares preferidos de la fórmula I y II incluyen:

6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (1)

6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (2)

6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (3)

6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona: (4)

2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona: (5)

6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona: (12)

2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (15)

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (16)

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona: (17)

Fabricación

Los compuestos con fórmula general I y II se pueden preparar a partir de los compuestos que tienen las fórmulas III o IV o V mediante los siguientes métodos:

Método A)

1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III

5

con un compuesto de la fórmula R_{3}COL; R_{1B}, R_{2B} y R_{3} tienen los mismos significados como se definió anteriormente, uno de W y T es S y el otro es CH, y L es un grupo saliente tal como halógeno, sulfato o grupo acilo, bajo formación de una estructura IV;

2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

6

donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3}, W y T son como se definió anteriormente, con un agente capaz de introducir cierre de anillo para formar una estructura de la fórmula I o II. Tales agentes pueden ser anhídridos de ácido carboxílico tal como anhídrido acético, ácido sulfúrico concentrado, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, CF_{3}COOH, o agentes similares.

Método B)

1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III

7

con un compuesto de la fórmula R_{3}COOH; R_{1B}, R_{2B}, R_{3}, W y T tienen los mismos significados como se definió anteriormente; utilizando un agente de acoplamiento estándar tal como HOBt o una carbodiimida tal como DCC o EDAC, o agentes similares adecuados para la formación de enlaces amida a partir de ácidos o ácidos activados y aminas, bajo formación de una estructura IV;

2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

8

donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3}, W y T son como se definió anteriormente, con un agente capaz de introducir cierre de anillo para formar una estructura de la fórmula I o II. Tales agentes pueden ser anhídridos de ácido carboxílico tales como anhídrido acético, ácido sulfúrico concentrado, POCl_{3}, P_{2}O_{5}, CF_{3}COOH, o agentes similares.

Método C)

Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

9

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Método D)

Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V

10

donde R_{1B}, R_{2B}, R_{3}, W y T son como se definió anteriormente y R_{5} es un grupo alquilo C_{1-8}, con un agente capaz de introducir cierre de anillo tal como H_{2}SO_{4} concentrado o PPh_{3}/Et_{3}N/C_{2}Cl_{4}Br_{2}, o agentes similares que pueden introducir hidrólisis combinada y cierre de anillo bajo absorción de agua, bajo formación de un compuesto de la estructura I o II.

Ejemplos de los métodos sintéticos descritos anteriormente son conocidos por el experto en la técnica y descritos varias veces en la bibliografía; ver por ejemplo E.P. Papadopoulos and C.D. Torres: Heterocycles 19 (6) 1039-1042, 1982; J.L. Gilmore et al:. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 6 (6), 679-682, 1996; M Davies, R.J. Hook, Wen Yang Wu: J Heterocyclic Chem 21 369-373, 1984; G. Hamprecht, B. Wuerzer: Patente Estadounidense 4,315,766, 1982; H. Wamhoff; E. Kroth: Synthesis 405, 1994.

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La síntesis del siguiente ejemplo de compuestos de la fórmula general I y II se describen en la WO 00/30646. Estos compuestos son ejemplos de compuestos de la fórmula general I y II que se puede utilizar de acuerdo con la presente invención.

2-(2,6-Difluoro-fenil)-7-metil-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

5-Metil-2-(2-nitro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-Furan-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-Tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

\vskip1.000000\baselineskip

Algunas de las estructuras descritas en la presente invención están disponibles comercialmente de las compañías vendedoras de químicos especiales. Ejemplos son compañías como Key Organics, Chemical Diversity, Sigma-Aldrich, Maybridge, Specs, CSC y Merlin Chemicals.

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Ejemplos de compuestos de la fórmula I y II son los siguientes:

2-terc-Butil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(4-Bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(4-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7, 8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Metil-5-tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-Furan-2-il-5-tiofen-2-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(2-Bromo-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(3-Trifluorometil-fenil)-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2,5-difenil-4H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona.

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Sales y hidratos de los compuestos

Dentro la presente invención, los compuestos de las fórmulas I y II se pueden preparar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, especialmente sales de adición ácida, que incluyen sales de ácidos orgánicos y ácidos minerales. Ejemplos de tales sales incluyen sales de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido malónico, y similares. Sales de adición ácida inorgánicas adecuadas incluyen sales de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares. Ejemplos adicionales de sales de adición ácida orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) que son conocidas por los expertos en la técnica.

También destinados como sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables son los hidratos que los presentes compuestos son capaces de formar.

Las sales de adición ácida se pueden obtener como los productos directos de la síntesis de los compuestos. En la alternativa, se puede disolver la base libre en un en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal aislada al evaporar el disolvente u otra forma de separación de la sal y el disolvente.

Los compuestos para uso en esta invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estándar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas I y II se pueden administrar en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable o, cuando sea apropiado, como una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo o sal de alquilamonio inferior. Se considera que tales sales exhiben aproximadamente el mismo orden de actividad que las formas de base libre.

Composiciones y usos farmacéuticos

Los compuestos con fórmulas generales I y II se pueden formular en composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, por lo menos uno de los compuestos con fórmulas generales I y II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Tales portadores incluyen agua, solución salina fisiológica, etanol, polioles, por ejemplo, glicerol o propilenglicol, o aceites vegetales. Como se utiliza aquí, "portadores farmacéuticamente aceptables" también abarca cualquiera y todos los disolventes, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antifúngicos, conservantes, agentes isotónicos y similares. Excepto cuando cualquier medio convencional es incompatible con el ingrediente activo y su uso propuesto, se contempla su uso en las composiciones de la presente invención.

Las composiciones que contienen los compuestos con fórmulas generales I y II se pueden preparar mediante técnicas convencionales y aparecen en las formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones. El portador farmacéutico empleado puede ser un portador sólido o líquido convencional. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de maní, aceite de oliva y agua. En forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de retrazo de tiempo conocido en la técnica, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes de conservación, agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las formulaciones de la invención se pueden formular con el fin de proporcionar liberación rápida, sostenida, o retrasada del ingrediente activo después de administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas se puede esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificadores, sales para influenciar presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos activos.

La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte efectivamente el compuesto activo al sitio de acción deseado o apropiado, tal como tópica, oral o parenteral, por ejemplo, rectal, transdérmica, subcutánea, intranasal, intramuscular, tópica, intravenosa, intrauretral, solución oftálmica o un ungüento, se prefiere la ruta oral.

Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación se puede elaborar en forma de compromidos, colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o formar glóbulos o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla para chupar.

La cantidad de portador sólido puede variar ampliamente pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión líquida acuosa o no acuosa o solución.

Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para aplicación por aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, por ejemplo propilenglicol, tensoactivos, mejoradores de absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.

Para aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilatado.

Los comprimidos, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador carbohidrato o aglutinante o similares son particularmente adecuados para la aplicación oral. Los portadores preferibles para comprimidos, grageas, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de papa. Un jarabe o elixir se puede utilizar en los casos cuando se puede emplear un vehículo endulzado.

Un comprimido típico, que se puede preparar mediante técnicas de fabricación de comprimidos convencionales, contiene:

Núcleo

100

Recubrimiento

101

Las composiciones farmacéuticas para uso en la invención adecuadas para administración tópica pueden ser cremas, ungüentos, lociones, linimentos, geles, soluciones, suspensiones, pastas, adhesivos, aerosoles, champú, jabones, acondicionadores para el cabello o polvos.

La administración tópica puede ser en o cerca de las partes del cuerpo que presentan los cambios patológicos en cuestión, por ejemplo en una parte exterior del cuerpo tal como una superficie de piel. La aplicación puede ser una mancha simple de la composición, o se puede involucrar cualquier dispositivo adecuado para mejorar el establecimiento del contacto entre la composición y las lesiones patológicas tales como el uso de vendajes oclusivos, por ejemplo plastificador de oclusión proporcionado con la composición de la invención. Las composiciones se pueden impregnar o distribuir en almohadillas, plasificadores, tiras, gaza, materiales de esponja, piezas de algodón, etc. Opcionalmente, se puede emplear una forma de inyección de la composición en o cerca de las lesiones.

Las composiciones tópicas para uso de acuerdo con la presente invención pueden comprender 1-80% del compuesto activo en peso, con base en el peso total de las preparaciones, tales como 0.001-25% p/p del compuesto activo, por ejemplo, 0.1-10%, 0.5-5%, o 2-5%. Se puede incorporar más de un compuesto activo en la composición; es decir el uso de composiciones que comprenden un compuesto con fórmulas generales I y II en combinación con otros compuestos farmacéuticos y/o cosméticos está también dentro del alcance de la invención. La composición se aplica convenientemente 1-10 veces un día, dependiendo del tipo, severidad y localización de las lesiones.

Para aplicación tópica, se puede formular la preparación de acuerdo con prácticas farmacéuticas convencionales con excipientes farmacéuticos convencionalmente utilizados para aplicaciones tópicas. La naturaleza del vehículo empleado en la preparación de cualquier composición particular dependerá del método destinado para la administración de tal composición. Los vehículos diferentes de agua que se pueden utilizar en las composiciones pueden incluir sólidos o líquidos tales como emolientes, disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de vehículos, que se pueden utilizar en forma sencilla o como mezclas de uno o más vehículos, son como sigue:

Emolientes, tales como estearil alcohol, gliceril monoricinoleato, gliceril monosetearato, propano 2-diol, butano-1,3-diol, cetil alcohol, isopropil isoestearato, ácido esteárico, isobutil palmitato, isocetil estearato, oleil alcohol, isopropil laurato, hexil laurato, decil oleato, octadecanol, isocetil alcohol, cetil palmitato, dimetilpolisiloxano, di-n-butil sebacato, isopropil miristato, isopropil palmitato, isopropilestearato, butil estearato, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de ricino, lanolina alcoholes acetilados, petróleo, aceite mineral, butil miristato, ácido isosteárico, ácido palmítico, isopropil linoleato, lauril lactato, miristil lactato, decil oleato, miristil miristato;

disolventes, tales como agua, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monobutil éter, dietilenglicol monoetil éter, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, aceites vegetales y animales, glicerol, etanol, propanol, propilenglicol, y otros glicoles o alcoholes, aceites fijos;

humectantes o agentes de humectación, tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona carboxilato de sodio, colágeno soluble, dibutil ftalato, gelatina;

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polvos, tales como tiza, talco, caolín, almidón y derivados de los mismos, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, silicato de aluminio magnesio modificado químicamente, silicato de aluminio hidratado, polímero carboxivinilo, carboximetil celulosa de sodio, etilenglicol monoestearato;

gelificantes o agentes inflamatorios, tales como pectina, gelatina y derivados de los mismos, derivados de celulosa tales como metil celulosa, carboximetil celulosa o celulosa oxidisada, goma de celulosa, goma guar, goma acacia, goma karaya, goma tragacanto, bentonita, agar, alginatos, carbómero, gelatina, fucus, ceratonia, dextrano y derivados de los mismos, goma ghatti, hectorita, ispágula cáscara,, goma xantano;

polímeros, tales como ácido poliláctico o ácido poliglicólico polímeros o copolímeros de los mismos, parafina, polietileno, óxido de polietileno, polietilenglicol, polipropilenglicol, povidona;

tensoactivos, tales como tensoactivos no iónicos, por ejemplo glicol y glicerol ésteres, macrogol éteres y ésteres, éteres y ésteres de azúcar, tales como ésteres de sorbitán, tensoactivos iónicos, tales como jabones de amina, jabones metálicos, alcoholes grasos sulfatados, sulfatos de alquil éter, aceites sulfatados, y tensoactivos anfolíticos y lecitinas;

agentes de amortiguación, tales como sales de sodio, potasio, aluminio, magnesio o calcio (tales como el cloruro, carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato, acetato, gluceptato o tartrato).

Para la aplicación tópica, el pH de la composición puede en principio estar dentro de un rango muy amplio tal como 3-9. En una realización preferida de la invención, se prefiere un pH de aproximadamente 4 a 8. Se pueden utilizar los agentes de amortiguación convencionales como se describió anteriormente para obtener el pH deseado.

La preparación para uso en la invención también puede contener otros aditivos tales como agentes de estabilización, conservantes, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de quelación, agentes formadores de gel, bases para ungüentos, reguladores de pH, antioxidantes, perfumes y agentes protectores para la piel, etc. Si la composición está en la forma de un champú o jabón, la composición puede comprender adicionalmente agentes de espumación, agentes de perlado y/o acondicionadores.

Los conservantes típicos incluyen los parabenos, formaldehído, Kathon CG, Bronidox, Bronopol, p-cloro-m-cresol, clorhexidina, cloruro de benzalconio, etc.

Se pueden utilizar ingredientes convencionales cuando las composiciones de la invención están en la forma de un champú o un jabón, y las bases para jabón y champú típicas incluyen tales componentes como betaína, lauril sulfato de sodio, nonil fenol, imidazol, sulfosuccinato, agentes cebadores, humectantes y acondicionadores.

Adicionalmente, puede ser ventajoso proporcionar preparaciones de liberación modificada en las que el compuesto activo se incorpora en una matriz de polímero, o nanopartículas, o lipososma o micelas, o se adsorbe en resinas de intercambio de ión, o se transporta por un polímero.

Se pueden formular las composiciones de acuerdo con prácticas farmacéuticas convencionales y pueden ser: Formulaciones semisólidas: Geles, pastas, mezclas; formulaciones líquidas: Soluciones, suspensiones, vendajes, emulsiones.

Como se indica, una composición farmacéutica para uso en la invención puede comprender un compuesto de la fórmula I o II en sí mismo o un derivado funcional del mismo, o una combinación de tales compuestos. Ejemplos de derivados funcionales adecuados incluyen sales farmacéuticamente aceptables, particularmente aquellas adecuadas para uso en un ambiente cutáneo. Los ejemplos incluyen sales farmacéuticamente aceptables de la función amino, por ejemplo sales con ácidos que producen aniones que son farmacéuticamente aceptables, particularmente en un ambiente cutáneo. Ejemplos incluyen fosfatos, sulfatos, nitrato, yoduro, bromuro, cloruro, borato así como también aniones derivados de ácidos carboxílicos que incluyen acetato, benzoato, estearato, etc.

Otros derivados de la función amino incluyen amidas, imidas, ureas, carbamatos, etc.

Otros derivados adecuados incluyen derivados del grupo carboxilo de los compuestos de la invención, que incluyen sales, ésteres y amidas. Ejemplos incluyen sales con cationes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, zinc, aluminio, férricas, ferrosas, de amonio y amonio alquilo (C_{1-6}) inferior. Los ésteres incluyen alquil ésteres inferiores.

Los ejemplos de composiciones adelante ilustran ejemplos de formulaciones cosméticas y para el cuidado de la piel para uso de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones cosméticas y para el cuidado de la piel que comprenden un compuesto con formula I o II están preferiblemente in una forma adecuada para administración tópica, y la composición está preferiblemente en la forma de una crema, un ungüento, una loción, un linimento, un gel, una pasta, un adhesivo, un aerosol, un champú, un jabón, un acondicionador para cabello o un polvo. Se pueden preparar tales composiciones como se describió aquí anteriormente.

La composición cosmética y para el cuidado de la piel para uso en la invención es adecuada para el tratamiento de afecciones de la piel por cosméticos, tales como acné u otras afecciones hiperqueratósicas seleccionadas de callosidades y queratosis pilar.

De acuerdo con lo anterior, en un aspecto adicional la invención se relaciona con el uso de un compuesto con formula I o II para el tratamiento o profilaxis de afecciones de la piel por cosméticos, seleccionadas de acné, u otras afecciones hiperqueratósicas seleccionadas de callosidades y queratosis pilar.

En adición, la composición o la invención es adecuada para el tratamiento de enfermedades de la piel, en particular enfermedades inflamatorias de la piel, tales como dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o prurito. En particular, la enfermedad de la piel puede ser prurito.

Así, en un aspecto todavía adicional la invención se relaciona con el uso de un compuesto con la fórmula I o II para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la piel seleccionadas de enfermedades inflamatorias de la piel, seleccionada de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o prurito.

Se entenderá que en una realización preferida de la invención, dicho compuesto y/o composición se administra tópicamente.

En adición, se contempla que la composición de la invención también se puede utilizar para el tratamiento de infecciones microbianas así como también cicatrización.

Los compuestos de la fórmula I o II son efectivos sobre un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden utilizar dosificaciones de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día. Una dosificación más preferida es aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 70 mg por día. En la selección de un régimen para pacientes, frecuentemente puede ser necesario comenzar con una dosificación de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 mg por día y cuando la afección está bajo control reducir la dosificación lo más bajo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg por día. La dosificación exacta dependerá del modo de administración, en la terapia deseada, la forma en que se administra, el sujeto a ser tratado y el peso corporal del sujeto a ser tratado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Generalmente, los compuestos de la presente invención se dispensan en forma de dosificación unitaria que comprende de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por unidad de dosificación.

Usualmente, las formas de dosificación para administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg de los compuestos de la fórmula I o formula II en mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Se pueden administrar los compuestos concurrentemente, simultáneamente, o junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, ya sea por ruta oral, rectal, o parenteral (que incluye subcutánea). Los compuestos están a menudo, y preferiblemente, en la forma de una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo del mismo.

Los rangos de dosificación adecuados varían como se indicó anteriormente dependiendo del modo exacto de administración, forma en que se administra, la indicación hacia la que se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Aparte del uso terapéutico de los compuestos de las fórmulas I y II, pueden ser útiles en herramientas in vitro para investigar la inhibición de la actividad de SCCE.

La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Métodos para identificar compuestos inhibidores Preparación de SCCE activo

Se producen SCCE humanos activos recombinantes esencialmente como se describe en la WO95/00651. Se introduce el SCCE A humano que codifica el ADN en un vector BPV bajo el control de el promotor MT de murino y se expresa en las células C127 transfectadas. El SCCE producido se purifica y se activa utilizando tripsina bovina inmovilizada.

Identificación de inhibidores de SCCE (la "Prueba de Inibidor SCCE")

Se determina la actividad de SCCE utilizando el sustrato cromogénico S-2586 (MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA) (Chromogenix, Mölndal, Suiza) mediante la medición del cambio en la absorbancia a 405 nm esencialmente como se describe en la WO 95/00651. Los inhibidores se disuelven en DMSO y se agrega a la mezcla de reacción (10 mM de fosfato de sodio, pH 7.2, 0.5 de MNaCl, 2.5 \mug/ml de SCCE) en concentraciones apropiadas seguido por incubación durante 10 min antes del inicio de la reacción enzimática mediante adición posterior del sustrato S-2586 a una concentración final de 1 mM. El cambio en la absorbancia a 405 nm después de 60 min se registra y se utiliza como una medida de la actividad SCCE. La temperatura del ensayo es 37ºC. Los valores IC_{50} se determinan para los compuestos que muestran un efecto inhibidor en la actividad SCCE en concentraciones de 10 mM o inferiores. Los valores IC_{50} se utilizan para identificar los compuestos como inhibidores de SCCE de la invención.

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Resultados TABLA 1A

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TABLA 1B

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Ejemplo 2

Evaluación in vivo de compuestos Modelo Animal

Los ratones transgénicos que sobreexpresan SCCE humano bajo el control del promotor temprano SV40 se generan como se describe en la WO 02/062135. Estos ratones transgénicos muestran un patrón de expresión SCCE que es similar al patrón de expresión vistos en las lesiones de psoriasis y lesiones crónicas en dermatitis atópica en humanos, es decir la expresión en células suprabasales que se incrementa con la distancia de la capa basal. Los ratones transgénicos desarrollan cambios en la piel patológicos con hiperqueratosis marcada, engrosamiento epidérmico incrementado, e inflamación dérmica. A partir de 8-10 semanas de edad los ratones transgénicos muestran signos de ictericia, la frecuencia de los cuales se incrementa con la edad. Los cambios marcados con aumento en la morfología de la piel que incluyen engrosamiento epidérmico incrementado, también originan mayor pérdida de agua transdérmica.

Efecto in vivo de inhibidores de SCCE

Se tratan ratones transgénicos, de 6-9 meses de edad, diariamente con el compuesto de Referencia A (2-(2-Yodo-fenil)-6,7-dimetoxi-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona) que se identifica como un inhibidor de SCCE como se describió anteriormente durante 8 días. La sustancia se disuelve inicialmente en DMSO y se formula en un vehículo que contiene 45% de isopropanol, 6% de 1,2-propanodiol con 1.2% de una concentración final de DMSO. Se formulan dos concentraciones diferentes del inhibidor, 300 \muM y 30 \muM.

El estudio contiene cuatro tratamientos diferentes con 3-4 ratones en cada grupo. Cada ratón utilizado en el estudio tiene cambios fenotípicos típicos de animales transgénicos SCCE.

Tratamientos:

-: dosis altas (300 \muM) del Compuesto de Referencia A

-: dosis baja (30 \muM) del Compuesto de Referencia A

-: control positivo (una formulación farmacéutica (Betnovat, Glaxo SmithKline AB) que contiene betametasona)

-: control negativo, vehículo (una formulación farmacéutica que carece de sustancia activa)

Se aplican las formulaciones (500 \mul/ratón) una vez a diario (al final de la tarde) en el área alrededor de las orejas y en la espalda de los ratones. Los ratones se tratan durante 8 días y se desarrollan mediciones de pérdida de agua transdérmica (TEWL) guante el periodo de tratamiento.

Pérdida de agua transdérmica (TEING)

Se mide el TEWL en la espalda de los ratones con un Evaporímetro de DermaLAB (Cortex Technology ApS, Hadsund, Dinamarca) de acuerdo con el protocolo de fabricación. Antes de las mediciones, se les da a los ratones una inyección intraperitoneal de Dormicum, Hypnorm y agua estéril como cóctel (1:1:2). La dosis utilizada, 2.5 \mul por gramo de peso corporal. Se mide el TEWL en la mañana en el día 0, 3, 5 y 8 durante 1 min repitiendo dos veces.

Resultados - TEWL

Ambas concentraciones del inhibidor mejoran el TEWL con aproximadamente la mitad de la eficiencia del positivo (Betametasona) ver Figura 1.

Cambio histológicos

se desarrollan estudios histológicos de la morfología de la piel en ratones sacrificados después del último día de tratamiento (día 8). Las muestras de tejido se fijan en 4% de formaldehído amortiguado con fosfato durante 24 h a temperatura ambiente (TA) y luego se embeben en parafina utilizando un procedimiento histológico estándar. Para analizar la morfología del tejido, el tejido embebido se secciona (5 \mum) y luego se tiñe con hematoxilina y Eosina (H/E) utilizando protocolos histológicos estándar.

Resultados - Cambios histológicos

Ambas concentraciones de inhibidor tienen efectos positivos sobre la morfología de la piel a un mayor grado luego del grupo vehículo, sin los efectos colaterales (inusualmente epidermis delgada) encontrados en el grupo de control positivo (Betametasona) ver Tabla 2.

TABLA 2 Morfología de la piel después de tratamiento

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Claims

1. Uso de un compuesto con la fórmula I o II

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en donde

R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son independientemente

alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4} o CON(R_{4})_{2}; H, halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON (R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol;

R_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSOR_{4}, CON(R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, tetrazol, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6}, cada alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-6} que se sustituye opcionalmente con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o carbamoilo; y

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel seleccionada del grupo de dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, acné, hiperqueratosis epidérmica, acantosis, inflamación epidérmica, inflamación dérmica o pruritos, callosidades y queratosis pilar.

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2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad de la piel es prurito.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha enfermedad de la piel es acné, callosidades o queratosis pilar.

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4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R_{1B} y R_{2B}, si están presentes, son independientemente alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4} o CON(R_{4})_{2}; halógeno, alcoxi C_{1-6};

o R_{1} y R_{2}, cuando se unen a átomos adyacentes, juntos forman un grupo funcional -(CH_{2})_{n}-, donde n = 3, 4 o 5, y en donde dicho grupo funcional se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados individualmente del grupo que consiste de halógeno, OH, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometoxi, carbamoilo, CONHR_{4}, o CON(R_{4})_{2}.

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5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los compuestos se seleccionan de compuestos que tienen una de las fórmulas enumeradas adelante:

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en donde R_{3} es como se define en la reivindicación 1.

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6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R_{3} es fenilo, 1-naftilo, 4-piridinilo, 2-furanilo o 2-tienilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, CON(R_{4})_{2}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxi C_{1-4}, o carbamoilo; halógeno, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, OCF_{3}, COOH, CN, CONH_{2}, CONHR_{4}, OH, NO_{2}, NH_{2}, NHR_{4}, N(R_{4})_{2}, NHCOR_{4}, NHSO_{2}R_{4}, CON (R_{4})_{2}, CONHSO_{2}R_{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR_{4}, SO_{2}R_{4}, SOR_{4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, alquilfenilo, o tetrazol.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de

6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-fenil-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-Furan-2-il-5,6-dimetil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(4-fluoro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(4-Bromo-fenil)-6-etil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona,

6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Naftalen-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Tiofen-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(3-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-3-oxa-10-tia-1-aza-benzo[a]azulen-4-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de

6-Etil-2-(2-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Metil-2-naftalen-1-il-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-o-tolil-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona,

2-(2-cloro-fenil)-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-4-ona,

6-(2-Cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]indeno-4-ona,

6-Furan-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Fenil-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-(4-Fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1H-5-oxa-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

6-Tiofen-2-il-2,3-dihidro-1H-5-oxo-8-tia-7-aza-ciclopenta[a]inden-4-ona,

2-(2-Fluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-(2-Metoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

2-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-3-oxa-9-tia-1-aza-fluoren-4-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.