JP2001512742A - 選択的Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物Ｘａ因子に対して活性を有する新規化合物、それらの塩およびそれらに関連した組成物が開示される。これらの化合物はインビトロまたはインビボにおいて凝固疾患の予防または処置に有用であり、式（Ｉ）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、Ｘａ因子、またはプロトロンビナーゼ錯体（複合体）に会合される
とき、Ｘａ因子に対して効力があり、且つ選択性が高い阻害剤である新らしいク
ラスのニ環式アリールアゼピノン化合物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子
と、それ以外の凝固に関わるプロテアーゼ（例えば、トロンビン、ｆVIIａ、ｆI
Xａ）または線維素溶解カスケードに関わるプロテアーゼ（例えば、プラスミノ ーゲン活性化因子、プラスミン）について選択性を示す。

【０００２】

【従来の技術】

血液凝固は、血管壁の完全性が損なわれ、調節されない血液の損失が生存を脅
かす場合に、哺乳動物種を保護する。凝固は、血液が固まった結果であり、止血
の重要な要素である。正常な止血状況下では、凝塊形成と凝塊除去（繊維素溶解
）の微妙な平衡が維持される。血液凝固カスケードは、各種の不活性酵素（酵素
源）の活性酵素への転化に関係し、それが最終的には可溶性血漿タンパク質フィ
ブリノーゲンを高架橋性フィブリンの不溶性マトリックスに転化する。（Ｄａｖ
ｉｅ他、“Ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｃａｓｃａｄｅ：Ｉｎｉｔｉａｔ
ｉｏｎ， Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ” Ｂｉｏ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３０：１０３６３−１０３７０（１９９１）参照）。損傷
した血管に付着する血小板は、活性化されて、凝塊に組み込まれることで、止血
「栓」の初期形成と安定化に重要な役割を果たす。心血管系のある種の病気では
、血栓が冠状血管（心筋梗塞）または四肢および肺の静脈（静脈血栓症）の血流
を遮断するときに、正常な止血が行われず、凝塊形成と凝塊溶解のバランスが命
に関わる血栓形成を促進するように強いられる。血小板と血液凝固は、いずれも
血栓形成に関与するが、凝固カスケードの特定成分が、血小板凝集とフィブリン
沈着に関与する過程の拡大または加速の主な原因である。

【０００３】 凝固カスケードと止血における重要な酵素は、トロンビンである。トロンビン
は、血栓形成の過程に密接な関係があるが、正常な状況下では、トロンボモジュ
リンに依存する様式でプロテインＣを活性プロテインＣに転化することが可能な
ため、止血時に抗凝固的役割も果たすことができる。トロンビンは、フィブリノ
ーゲンのフィブリンへの転化の終わりから２番目の段階の触媒として働くことが
可能であることによって、また、その効力のある、血小板を活性化する活性によ
って、血栓症に中心的な役割を果たす。トロンビン活性の直接的または間接的阻
害は、Ｃｌａｅｓｏｎによる“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ
Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐｒｏｔ
ｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅ
ｍ”， Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇ． Ｆｉｂｒｉｎｏｌ．５：４１１−４３６（１
９９４）で概説されたように、最近の各種の抗凝固方法の焦点であった。近年、
直接的、間接的に臨床で用いられている抗凝固剤の多くのクラスは、トロンビン
に影響を及ぼす（すなわち、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびクマリン）。ト
ロンビンは、プロトロンビナーゼ錯体によって内因性および外因性凝固の経路の
集合点で生成される。プロトロンビナーゼ錯体は、Ｍａｎｎ他による“Ｓｕｒｆ
ａｃｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｉｔａｍ
ｉｎ Ｋ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｎｚｙｍｅｓ”，Ｂｌｏｏｄ ７６：１−１
６（１９９０）で概説されたように、活性化Ｘ因子（Ｘａ因子）とその非酵素的
コファクターであるＶａ因子が、Ｃａ⁺²に依存する様式でリン脂質表面において
会合する場合に、形成される。プロトロンビナーゼ錯体は、酵素源であるプロト
ロンビンを活性凝血促進性トロンビンに転化する。

【０００４】 内因性および外因性凝固の経路の集合点でのプロトロンビナーゼの位置と、血
管損傷部位に存在する限定数の標的触媒単位を媒介とするトロンビン生成の有意
な増大（未錯体化Ｘａ因子の３９３，０００倍を超える）は、トロンビン生成の
阻害が未制御の凝血促進活性を阻止するために理想的な方法であることを示唆す
る。トロンビンが各種のタンパク質基質や特定の受容体で作用するのとは異なり
、Ｘａ因子は単一の生理的基質、すなわちプロトロンビンを有すると思われる。

【０００５】 血漿は、VIIａ因子−組織因子（ＴＦ）錯体と組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ ）と呼ばれるＸａ因子の両方の内因性阻害剤を含む。ＴＦＰＩは、３つの縦列ク
ニッツドメインを有するクニッツ型プロテアーゼ阻害剤である。ＴＦＰＩは、Ｔ
Ｆ／ｆVIIａ錯体を２ステップのメカニズムで阻害するが、これには、最初にＸ ａ因子の活性部位を有するＴＦＰＩの第２のクニッツドメインの相互作用によっ
て、Ｘａのタンパク分解活性を阻害することを含む。第２のステップは、Ｇｉｒ
ａｒｄ他による、“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ
ｔｈｅ Ｋｕｎｉｔｚ−ｔｙｐｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｄｏｍａｉｎｓ ｏ
ｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｎａｔｕｒｅ ３３８：５１８−５２０（１９８９）
に記載されているように、四級錯体ＴＦ／ｆVIIａ／ＴＦＰＩ／ｆＸａの形成に よって ＴＦ／ｆVIIａを阻害することを含む。 食血性生物由来のポリペプチドは、Ｘａ因子に対して効力が高い特異的な阻害
剤であると報告されてきた。Ｇａｓｉｃに付与された米国特許第４，５８８，５
８７号には、メキシコヒルＨａｅｍｅｎｔｅｒｉａ Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの
唾液の抗凝固活性が記載されている。この唾液の主な成分が、Ｎｕｔｔ他による
“Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｓｔａｓ
ｉｎ， ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ
Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒ
ｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１０１６２−１０１６７（１９８８）
によって、ポリペプチドＸａ因子のアンチスタシンであることが示されている。

【０００６】 別の効力があり特異性が高いＸａ因子の阻害剤であるダニ抗凝固ペプチドは、
Ｗａｘｍａｎ他による“Ｔｉｃｋ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ（ＴＡＰ） ｉｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ
Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４８：
５９３−５９６（１９９０）に報告されているように、軟体ダニＯｒｎｉｔｈｉ
ｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａの全身エキスから単離されている。

【０００７】 Ｘａ因子のその他のポリペプチドタイプの阻害剤としては、以下の文献を含め
て報告されてきた：Ｃｏｎｄｒａ他、“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｒｕ
ｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｆ
ｒｏｍ ｔｈｅ Ｌｅｅｃｈ Ｈａｍｅｎｔｅｒｉａ ｇｈｉｌｉａｎｉｉ”， Ｔｈｒｏｍｂ ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６１：４３７−４４１（１９８９）；Ｂｌａｎ
ｋｅｎｓｈｉｐ他、“Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｇｈｉ
ｌａｎｔｅｎ： Ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ−ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉ
ｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｕｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅ
ｅｃｈ， Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ ｇｈｉｌｉａｎｉｉ”， Ｂｉｏｃｈｅｍ ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６６：１３８４−１３８９（１９
９０）；Ｂｒａｎｋａｍｐ他、“Ｇｈｉｌａｎｔｅｎｓ： Ａｎｔｉｃｏａｇｕ
ｌａｎｔｓ， Ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｆｒｏｍ
ｔｈｅ Ｓｏｕｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌｅｅｃｈ Ｈａｅｍｅｎｔｅｒｉａ
ｇｈｉｌｉａｎｉｉ”， Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１１５：８９−９７
（１９９０）；Ｊａｃｏｂｓ他、“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃ
ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘ
ａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｒｏｍ Ｂｌａｃｋ Ｆｌｙ Ｓａｌｉｖａｒｙ
Ｇｌａｎｄｓ”， Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６４：２３５−２３８（１
９９０）；Ｒｉｇｂｉ他、“Ｂｏｖｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏ
ｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅ”，ヨーロッパ特許
出願第３５２，９０３号（１９９０）；Ｃｏｘ、“Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｆ
ａｃｔｏｒ Ｘ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｈｕｎｄｒｅｄ−ｐ
ａｃｅ Ｓｎａｋｅ Ｄｅｉｎａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ ａｃｕｔｕｓ ｖｅｎ
ｏｍ”， Ｔｏｘｉｃｏｎ ３１：１４４５−１４５７（１９９３）；Ｃａｐｅ
ｌｌｏ他、“Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒ： Ｐａｒｔｉａｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｉｄｅｎ
ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｍａｊｏｒ Ｈｏｏｋｗｏｒｍ−ｄｅｒｉｖ
ｅｄ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ”， Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ ．Ｄｉｓ．１６７：１４７４−１４７７（１９９３）；Ｓｅｙｍｏｕｒ他、“Ｅ
ｃｏｔｉｎ ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ
Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏ
ｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ”， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：３９４９−３
９５８（１９９４）。

【０００８】 大きなポリペプチドタイプの阻害剤ではないＸａ因子阻害剤化合物としては、
以下の文献をふくめて報告されてきた：Ｔｉｄｗｅｌｌ他、“Ｓｔｒａｔｅｇｉ
ｅｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
Ｖｅｒｓｕｓ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”， Ｔｈｒｏｍｂ ．ＲＥＳ．１９：３３９−３４９（１９８０）； Ｔｕｒｎｅｒ他、“ｐ−Ａｍ
ｉｄｉｎｏ Ｅｓｔｅｒｓ ａｓ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ IXａ ａｎｄ Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ
”， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：４９２９−４９３５（１９８６）；Ｈ
ｉｔｏｍｉ他、“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｎｅｗ Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＦＵＴ−１７５） ｏ
ｎ ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ”， Ｈａｅｍｏｓｔａｓ ｉｓ １５：１６４−１６８（１９８５）；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ他、“Ｓ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｂｏｖｉｎｅ Ｆａｃｔｏｒ
Ｘａ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ
Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”， Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅ ｓ ．５４：２４５−２５２（１９８９）；Ｋａｍ他、“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂ
ａｓｅｄ Ｉｓｏｃｏｕｍａｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｔｒｙｐ
ｓｉｎ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏ
ｔｅａｓｅｓ： Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ”， Ｂｉｏｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ ２７：２５４７−２５５７（１９８８）；Ｈａｕｐｔｍａｎｎ他、
“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ
Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ｔ ｈｒｏｍｂ ．Ｈａｅｍｏｓｔ． ６３：２２０−２２３（１９９０）； Ｍｉｙ
ａｄｅｒａ他、日本特許出願第６３２７４８８号（１９９４）；Ｎａｇａｈａｒ
ａ他、“Ｄｉｂａｓｉｃ（Ａｍｉｄｉｎｏａｒｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ Ａｃ
ｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ
ａｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ ．３７：１２００−１２０７（１９９４）；Ｖｌａｓｕｋ他、“Ｉｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ”，ＷＯ９３／１５７５６号；Ｂｒ
ｕｎｃｋ他、“Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ
”， ＷＯ９４／１３６９３号。Ａｌ−ｏｂｅｉｄｉ他の“Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＷＯ９５／２９１８９号は、Ｘａ因子阻害剤としてペ
ンタペプチドＸ１−Ｙ−Ｉ−Ｒ−Ｘ２誘導体を開示している。前記の化合物は、
血栓症、卒中および心筋梗塞の治療時に、凝血を阻害するために役立つ。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は、新規のペプチド模擬類似体（ｍｉｍｅｔｉｃ ａｎａｌｏｇ）、そ れらの薬学的に許容されうる異性体類、塩類、水和物類、溶媒和物類およびプロ
ドラッグ誘導体類に関する。

【００１０】 別の局面では、本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物と、薬学的に許
容されうる担体とを含む薬学的組成物を含む。これらの組成物は、哺乳動物の血
液凝固に効力がある特異的な阻害剤として有用である。

【００１１】 さらに別の局面では、本発明は、これらの阻害剤を下記のような凝固疾患を有
する哺乳動物の病気の状態に対する治療薬として、不安定型狭心症、難治性狭心
症、心筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの
治療を含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞ま
たは再狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防に使用する方法に関す
る。このような組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤を任意に含
んでもよい。

【００１２】 本発明の別の局面では、診断薬として有用な化合物が提供される。

【００１３】

【課題を解決する手段】

好ましい実施の形態において、本発明は一般式Ｉ：

【００１４】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{1- 3} アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は共に環状炭素を形
成し、 ｑは０乃至２の整数であり、 ｒは０乃至４の整数であり、 ｓは０乃至１の整数であり、 ｔは０乃至４の整数であり、 Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、

【００１５】 からなる群から選択され、 〔式中、 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリ ールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択されるか 、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；およびＲ¹³は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される
か、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−お
よび−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、

【００１６】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まなければならない）〕； Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ⁴−、−ＣＲ⁵ −および−Ｎ−からなる群から選択され（ただし、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''
''の１個のみが−ＣＲ⁴−であり、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の１個のみが −ＣＲ⁵−である）； 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキル
アリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｃ ＯＲ⁷、−ＯＲ⁶、−ＯＣＯＲ⁶、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＮ、−ＣＦ ₃ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ⁶からなる群から選択される（こ
こで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール
およびアリールからなる群から選択される）〕； Ｑは、Ｈ、

【００１７】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され；そしてＴは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−Ｃ
Ｆ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および式

【００１８】 を有する基からなる群から選択され、 （式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリー
ル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃およ び−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− 、−Ｏ−および−ＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジ ルからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、

【００１９】 およびＲ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１乃至４
個のヘテロ原子を含むＣ_6-10ヘテロ環系からなる群から選択され；ここで、ａは
０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ア リール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮお よび−ＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、 ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、−ＯＣＯＲ^{3 1} 、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ³¹Ｒ³²お よびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹からなる群から選択される（ここで、Ｒ³¹およびＲ^{3 2} は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールか らなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩およびその光学
異性体を提供する。

【００２０】 定義 本発明に従い、そして本明細書中で使用するように、別途記載がある場合を除
き、以下の用語を以下の意味で定義する。

【００２１】 用語「アルキル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基とそれらの組合せを含み、指定
される炭素原子数か、数の指定がない場合には、最大１２個までの炭素原子を有
する飽和脂肪族基を意味する。用語「シクロアルキル」は、３乃至１２個の炭素
原子、好ましくは３乃至７個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式
の脂肪族環を意味する。

【００２２】 用語「アルケニル」は、直鎖、枝分れ鎖、環状基と、それらの組合せを含み、
少なくとも１つの二重結合を有し、指定の炭素数を有する不飽和脂肪族基を意味
する。

【００２３】 用語「アリール」は、未置換の、または置換された芳香族環であり、以下を一
例とするが、それらに限定されない、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、メルカプト、ニト
ロ（−ＮＯ₂）、チオアルコキシ、カルボキサルアルデヒド、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、カルボキサミド、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−Ｏ
Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ
’’およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ；アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール（式中、Ｒ
基は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、およびアリールであっても
よい）等の、１つ、２つ、または３つの置換基で置換され、炭素環式アリール、
ヘテロ環式アリール、ビアリールおよびトリアリール基等を含むがこれらに限定
されず、これらのいずれでも任意に置換されてよい芳香族環を意味する。好まし
いアリール基には、フェニル、ハロフェニル、Ｃ_1-6アルキルフェニル、ナフチ ル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、および芳香族へテロ環式化
合物またはヘテロアリール等が挙げられ、後者は、窒素、酸素および硫黄からな
る群より選ばれる１乃至４のヘテロ原子を含むアリール基である。アリール基は
、環状構造を形成する５乃至１４の炭素原子を有することが好ましく、一方、ヘ
テロアリール基は、１乃至４のヘテロ原子と、炭素原子である残りの４乃至１０
の原子を有することが好ましい。

【００２４】 本明細書で使用する、用語「ヘテロシクロ」および「ヘテロ環系」は、窒素、
酸素および硫黄からなる群から選択される、１乃至４個のヘテロ原子を含む、任
意の飽和または不飽和一または二環系を意味する。典型的なヘテロ環系は、５−
１０員を有し、その１−４員はヘテロ原子である。単環系の典型的な例は、ピペ
リジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリドニル、ピロリドニルおよびチア
ゾリルを含み、一方、二環系の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルお
よびベンゾキサゾリルを含み、そのすべては置換され得る。

【００２５】 本明細書中で使用する、用語「環状炭素」は、３乃至６個の炭素原子を含むす
べての飽和環または不飽和環を意味する。

【００２６】 本明細書中で使用する、用語「アルキルアリール」および「アルケニルアリー
ル」は、アルキル基またはアルケニル基であって、それぞれ指定の数の炭素原子
を有し、１つ、２つまたは３つのアリール基を付加させたアルキル基またはアル
ケニル基を意味する。本明細書中で使用する、用語「ベンジル」は、−ＣＨ₂− Ｃ₆Ｈ₅を意味する。

【００２７】 本明細書中で使用する、用語「アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ等の
酸素原子に結合されたアルキル基を意味する。

【００２８】 本明細書中で使用する、用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩの置換
基を意味する。

【００２９】 本明細書中で使用する、用語「直接連結」は、直接連結の各々の側の置換基を
直接結びつける結合を意味する。２つの隣接する置換基が、それぞれ「直接連結
」であると定義されている場合、単結合であるとみなされる。

【００３０】 ２つの置換基が「と共に５乃至６員環を形成する」ということは、エチレンま
たはプロピレンの架橋が、それぞれ２つの置換基の間に形成されることを意味す
る。

【００３１】 用語「薬学的に許容されうる塩」は、化合物と有機酸または無機酸の組合せか
ら誘導される化合物の塩類を含む。これらの化合物は、遊離塩基および塩の形態
でともに有用である。実用的には、塩の形態の使用は、塩基の形態の使用に等し
くなり、酸および塩基の付加塩類はともに、本発明の範囲内である。

【００３２】 「薬学的に許容されうる酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果性および特
性を保持し、生物学的、その他において望ましくなくはない塩類を意味し、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォ
ン酸、エタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、サリチル酸等の有機酸
とで形成されている塩類を意味する。

【００３３】 「薬学的に許容されうる塩基付加塩」とは、ナトリウム、カリウム、リチウム
、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミ
ニウムの塩基等の無機塩基から誘導されるものを含む。特に、好ましくは、アン
モニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマンガンの塩である。薬学
的に許容されうる無毒な有機塩基から誘導される塩類は、第一級アミン、第二級
アミン、第三級アミン、並びに天然の置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオ
ン交換樹脂を含む置換アミンであり、例えば、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノール
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン
、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリア
ミン樹脂等である。特に好ましい無毒な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエ
チルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリ
ンおよびカフェインである。

【００３４】 本発明の目的では、「生物学的特性」は、直接的または間接的に本発明の化合
物によって実行されるインビボ・エフェクター若しくは抗原の機能、または活性 を意味する。エフェクター機能には、レセプターまたはリガンドの結合、すべて
の酵素活性または酵素変調活性、すべての担体結合活性、すべてのホルモン活性
、細胞を細胞外マトリックスまたは細胞に付着することを促進または阻害するす
べての活性、或いは、すべての構造的役割を含む。抗原機能には、エピトープま
たは抗原部位に対して生じる抗体と反応することのできるエピトープまたは抗原
部位の所有を含む。本発明の化合物の生物学的特性は、実施例１３および１４に
記載される方法や当該技術分野で周知の方法によって容易に特定できる。

【００３５】 さらに、本明細書では、以下の略語を使用する。 「Ｂｎ」はベンジルを意味する。 「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを意味する。 「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ
）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。 「Ｂｕ」はブチルを意味する。 「ＣＢＺ」はカルボベンジルオキシを意味する。 「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。 「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味する。 「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。 「ＥＤＣ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩を意味する。 「Ｅｔ」はエチルを意味する。 「Ｅｔ₂Ｏ」はジエチルエーテルを意味する。 「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。 「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味する。 「ＨＦ」はフッ化水素を意味する。 「Ｍｅ」はメチルを意味する。 「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。 「ＮＨＳ」はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを意味する。 「Ｐｈ」はフェニルを意味する。 「ｐ−ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸一水和物を意味する。 「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。 「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。 「Ｔｏｓ」はｐ−トルエンスルホニルを意味する。

【００３６】 本発明の化合物では、４つの同一でない置換基に結合する炭素原子は、不斉で
ある。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、また
はそれらの混合物として存在してもよい。本明細書に記載されている合成には、
ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体を出発原料または中間体
として使用してもよい。こうした合成から生じるジアステレオマー生成物は、ク
ロマトグラフィー法または結晶化法等や、当該技術で知られている他の方法で分
離してもよい。同様に、鏡像異性体生成混合物は、同一の手法または当該技術で
知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子の各々は、本発明の化合
物に存在する場合には、２つの立体配置のうちの１つであり（ＲまたはＳ）、両
配置とも本発明の範囲内である。上記工程では、最終生成物は、時々、少量のジ
アステレオマー生成物または鏡像体生成物を含むかもしれないが、これらの生成
物は、その治療的または診断的用途には影響しない。

【００３７】 本発明のすべてのペプチドでは、１つ以上のアミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を
、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂―、―ＣＨ＝ ＣＨ―（シスおよびトランス）、―ＣＯＣＨ₂―、―ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂―、―Ｃ
Ｈ₂ＳＯ―、および―ＣＨ₂ＳＯ₂−等の等量式で示される別の結合で任意に置換 してもよい。この置換は、当該技術分野で公知の方法で行うことができる。以下
の参考文献は、これらの代替的連結基を含むペプチド類似体の調製について記載
している。Ｓｐａｔｏｌａ， ”Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂａｃｋｂｏｎｅ Ｍｏｄｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎｓ”（一般的総説）Ｖｅｇａ Ｄａｔａ， Ｖｏｌ．１， Ｉ ｓｓｕｅ ３， （１９８３年３月）； Ｓｐａｔｏｌａ， ”Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”（一般総説）， Ｂ．Ｗｅｉｎ
ｓｔｅｉｎ ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
ｐ．２６７ （１９８３）； Ｍｏｒｌｅｙ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓ ｃｉ （一般総説）ｐｐ．４６３−４６８ （１９８０）； Ｈｕｄｓｏｎ他 Ｉ ｎｔ ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１４：１７７−１８５ （１９７９） （−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂―）；Ｓｐａｔｏｌａ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３
８：１２４３−１２４９（１９８６）（−ＣＨ₂−Ｓ）； Ｈａｎｎ， Ｊ．Ｃ ｈｅｍ ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ ｐｐ．３０７−３１４ （１９ ８２）（―ＣＨ＝ＣＨ―、シスおよびトランス）；Ａｌｍｑｕｉｓｔ他、Ｊ．Ｍ ｅｄ ．Ｃｈｅｍ．２３：１３９２−１３９８ （１９８０）（―ＣＯＣＨ₂―）；
Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３： ２５３３（―ＣＯＣＨ₂―）（１９８２）； Ｓｚｅｌｋｅ他、ヨーロッパ特許 出願第４５６６５号； ＣＡ：９７：３９４０５ （１９８２）（―ＣＨ（ＯＨ ）ＣＨ₂―）； Ｈｏｌｌａｄａｙ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２ ４：４４０１−４４０４（１９８３）（―ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂―）；およびＨｒ ｕｂｙ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：１８９−１９９ （１９８２）（−ＣＨ₂−
Ｓ）。

【００３８】

【発明の実施の形態】

本発明は、効力があり特異的なＸａ阻害剤である一般式Ｉ：

【００３９】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{1- 3} アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は共に環状炭素を形
成し、 ｑは０乃至２の整数であり、 ｒは０乃至４の整数であり、 ｓは０乃至１の整数であり、 ｔは０乃至４の整数であり、 Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、

【００４０】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル 、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
れるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は、
Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−お
よび−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、

【００４１】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
択されるか、またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まなければならない）〕； Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ⁴−、−ＣＲ⁵ −および−Ｎ−からなる群から選択され（ただし、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''
''の１個のみが−ＣＲ⁴−であり、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の１個のみが −ＣＲ⁵−である）； 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキ
ルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶ ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁶、−ＯＣＯＲ⁶、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ₃、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ⁶からなる群から選択される（
ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリー
ルおよびアリールからなる群から選択される）； Ｑは、Ｈ、

【００４２】 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され；そしてＴは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−Ｃ
Ｆ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および式

【００４３】 を有する基からなる群から選択され、 （式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリー
ル、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃およ び−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− 、−Ｏ−および−ＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベンジ ルからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、

【００４４】 およびＲ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１乃至４
個のヘテロ原子を含むＣ_6-10ヘテロ環系からなる群から選択され；ここで、ａは
０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ア リール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮお よび−ＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、 ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、−ＯＣＯＲ^{3 1} 、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ³¹Ｒ³²お よびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹からなる群から選択される（ここで、Ｒ³¹およびＲ^{3 2} は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールか らなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩およびその光学
異性体から選択される新規なクラスの二環式アリールアゼピノン化合物、その薬
学的に許容されうる組成物、および異常な血栓症を特徴とする哺乳動物における
疾病状態の治療剤としてのそれらの使用法に関する。

【００４５】 一般構造式Ｉの好ましい実施の形態の化合物は、以下の立体化学を有する：

【００４６】 好ましいＲ¹及びＲ²置換基は、ＨおよびＣ_1-6アルキルであり、より好ましく は、Ｈおよびメチルであり；最も好ましくは、Ｈである。Ｒ³は、好ましくは、 Ｈである。

【００４７】 整数「ｒ」は、好ましくは３である。

【００４８】 整数「ｓ」は、好ましくは０である。

【００４９】 整数「ｔ」は、好ましくは０−１である。

【００５０】 各種の「Ａ」置換基は、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、およびＲ¹¹が独立して、ＨまたはＣ _1-6 アルキルからなる群より選ばれることが好ましく；より好ましくは、独立し て、Ｈまたはメチルからなる群より選ばれることが好ましい。Ｒ¹²がＨ、または
Ｃ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成する ことが好ましく；より好ましくは、Ｈまたはメチルである。Ｒ¹³が、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキルであるか、またはＲ¹⁰と共に５乃至６員環を形成することが好ましく；
より好ましくは、Ｈまたはメチルである。

【００５１】 Ｄは、好ましくは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、Ｏ およびＳからなる群から選択される、１乃至４個のヘテロ原子を含む５乃至１０
員環ヘテロ環系からなる群から選択される。

【００５２】 Ｅは、好ましくは、直接結合、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である。

【００５３】 Ｇは、好ましくは直接結合である。

【００５４】 「Ｊ」置換基において、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立し
て、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択され；より好ましくはＨおよび メチルである。

【００５５】 好ましくはＫ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の少なくとも３つは−ＣＨ−であり
；より好ましくは、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、すべてＣＨ−である。Ｋ
の１つが−ＣＲ⁴−または−ＣＲ⁵−である場合、Ｒ⁴またはＲ⁵は好ましくはハロ
ゲンである。

【００５６】 Ｑは、好ましくは、

【００５７】 ［式中、Ｒ²¹は好ましくはＨであり、Ｒ²²は好ましくはＨである］ で示される。

【００５８】 Ｔは、好ましくは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴または式：

【００５９】 を有する基である。

【００６０】 Ｒ²³は好ましくはＨである。Ｒ²⁴は好ましくはＣ_1-4アルキルアリールである 。Ｖは、好ましくは、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ²⁶（ここでＲ²⁶は好ましくは
Ｈまたはメチル、より好ましくはＨである）である。Ｗは、好ましくは、

【００６１】 からなる群から選択される。

【００６２】 Ｗは、より好ましくは式：

【００６３】 で示される。

【００６４】 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、好ましくは、Ｈ、−Ｏ−Ｒ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ ³¹ Ｒ³²または−ＣＦ₃からなる群から選択され；より好ましくはＨである。

【００６５】 Ｗが式：

【００６６】 で示される場合、Ｒ²⁷は好ましくはＨであり、Ｒ²⁸は好ましくはＨである。

【００６７】 Ｔが式：

【００６８】 で示される場合、Ｕ'は好ましくはＯであり、Ｕ''は好ましくはＮであり、Ｒ²⁵ は好ましくは−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃である。

【００６９】 本発明の１つの好ましい実施の形態において、ｓは０であり；Ｒ²およびＲ³は
Ｈであり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ−であり；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−
Ｔである。これはまた、一般構造式ＩＩ：

【００７０】 により定義される好ましい化合物群として示される。

【００７１】 一般構造式ＩＩで示される化合物の好ましい実施の形態は、以下の立体化学を
有する：

【００７２】 本発明の別の好ましい実施の形態において、ｓは０であり；ｒは３であり；Ｒ ¹ 、Ｒ²およびＲ³はＨであり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ−であり ；Ｇは結合であり；Ｊは：

【００７３】 ［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、すべてＨである］ で示され；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｔである。これはまた、一般構造式ＩＩＩ：

【００７４】 により定義される好ましい化合物群として示される。

【００７５】 一般構造式ＩＩＩの化合物の好ましい実施の形態は、以下の立体化学を有する
：

【００７６】 本発明は、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩで示される化合物の薬学的に許容されう
る異性体、塩、水和物および溶媒和物のすべてをも含む。さらに、式Ｉ、ＩＩ、
およびＩＩＩの化合物は、種々の異性体および互変異性体の形態で存在してもよ
く、このようなすべての形態が、このような異性体および互変異性体の薬学的に
許容されうる塩、水和物および溶媒和物と共に本発明に含まれることとする。

【００７７】 本発明の化合物は、遊離酸または塩基として単離しもよいし、種々の無機およ
び有機の酸ならびに塩基の塩に転化してもよい。こうした塩は、本発明の範囲内
である。非毒性で生理的適合性の塩は特に有用であるが、その他のそれほど望ま
しくない塩も単離および精製の工程に利用してもよい。

【００７８】 数々の方法が上記の塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、
上記式の１つの化合物の遊離酸または遊離塩基を、塩が不溶性である溶媒または
溶媒混合物中で、或いは、溶媒がその後で蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除
去される水のような溶媒中で、１モル等量以上の所望の酸または塩基と反応させ
ることができる。別法として、遊離酸または遊離塩基の形態の生成物をイオン交
換樹脂に通して所望の塩を形成してもよいし、生成物の１つの塩の形態を同じ一
般的工程を使用して別の形態に転化してもよい。

【００７９】 本発明は、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体も含む。用語「プ
ロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的または酵素的
のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導体を意
味する。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物
の変異体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解ま
たは酵素分解を経る場合に、インビボで薬学的に活性がある本発明の化合物とな
る。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を放出するのに要する生
体内変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれることもあり、この数
は、前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラッグの形態は、哺
乳動物組織では、可溶性、組織適合性、または遅延放出等の利益をしばしば提供
する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， ｐｐ．
７−９， ２１−２４ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５；
Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ， Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， ｐｐ．３５２
−４０１， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ，
１９９２を参照）。一般に当該技術分野で知られるプロドラッグには、当業者
に周知の酸誘導体、例えば、適当なアルコールと親酸の反応によって製造される
エステル、アミンと親酸化合物の反応によって製造されるアミド、或いは、反応
してアシル化塩基誘導体を形成するアミンまたは塩基と親酸化合物の反応によっ
て製造されるアミド等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、
バイオアベイラビリティを高めるために本明細書で教示されるその他の特徴と組
合せられてもよい。

【００８０】 下記の構造は、本発明の化合物を例示するものであるが、いかようにも限定的
であることを意図するものではない。本発明の化合物では、特定の置換基が２つ
の他の置換基の間に存在することに留意すべきである。例えば、ＤはＡ−と−（
ＣＨ₂）_t−Ｅ−の間に位置する。したがって、Ｄのような置換基は、置換基Ａ−
への直接連結を示す左の結合と−（ＣＨ₂）_t−Ｅ−への直接連結を示す右の結合
の２つの「懸架」結合を有するとして以下に例示される。従って、Ｄがフェニル
である一般式、Ａ−Ｄ−（ＣＨ₂）_t−Ｅ−は、次ぎのように記載することができ
る。

【００８１】 Ｄ、すなわち、フェニル基は、下記の表に、次のように記載することができる：

【００８２】 下記の表中、その他の置換基も、１つ以上の同様な「懸架」結合を有するもの
として提示できよう。これらは、隣接の置換基への直接連結を示すことが理解さ
れよう。以下に示す化合物は、その他の異性体として存在し、本明細書に例示さ
れる異性体の形態は、いかようにも限定的であることを意図しないことは理解さ
れよう。

【００８３】 本発明は、一般式構造式ＩＶ

【００８４】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｑは１であり；ｒは３であり；ｓは０であり； Ｇは直接結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ''' およびＫ''''は−ＣＨ−であり；そしてＱは である］で示される化合物を包含する。

【００８５】

【００８６】 表中、“ｄｉｒｅｃｔ ｂｏｎｄ”は、「直接結合」を指す。

【００８７】 本発明は、一般構造式Ｖ

【００８８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｑは２であり；ｔは１であり；ＡはＨ であり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''および Ｋ''''は−ＣＨ−であり；そしてＱは である］で示される化合物を包含する。

【００８９】

【００９０】

【００９１】 本発明は、一般構造式ＶＩ

【００９２】 ［式中、ｑは１であり；ｒは３であり；ｓは０であり；ｔは１であり；ＡはＨで
あり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接結合であり；Ｊは −ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は−ＣＨ−で あり；そしてＱは である］で示される化合物を包含する。

【００９３】

【００９４】

【００９５】 本発明は、式ＶＩＩ

【００９６】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｑは０であり；ｒは３であり；ｓは０であり； ｔは１であり；ＡはＨであり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇ は直接結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；そしてＫ'、Ｋ''、Ｋ
'''およびＫ''''は−ＣＨ−である］ で示される化合物を包含する。

【００９７】

【００９８】 本発明は一般構造式ＶＩＩＩ

【００９９】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はＨであり；ｑおよびｔは１であり；ｒは３であり；ｓは０ であり；ＡはＨであり；Ｄはフェニルであり；Ｅは−ＳＯ₂−であり；Ｇは直接 結合であり；Ｊは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であり；そしてＱは である］で示される化合物を包含する。

【０１００】

【０１０１】 上述のように、本発明の化合物は、例えば不安定型狭心症、難治性狭心症、心
筋梗塞、一過性虚血発作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を
含む散在血管内凝固、肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再
狭窄の治療での深在静脈血栓症等の治療または予防のような凝固疾患を有する哺
乳動物の病的状態の治療剤として用途がある。さらに、これらの化合物は、Ｘａ
因子／プロトロンビナーゼ錯体の生成および作用を伴う上述の疾病の治療または
予防に有用である。これには、凝固カスケードが活性化される複数の血栓性状態
および前血栓性状態、限定しない一例では、深在静脈血栓症、肺塞栓、心筋梗塞
、卒中、外科手術による血栓塞栓症の合併症と、周辺動脈の閉塞等が挙げられる
。

【０１０２】 従って、望まれない血栓症を特徴とする哺乳動物の状態を予防または治療する
方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することからな
る。上述の病的状態に加えて、本発明の化合物の投与によって治療または予防可
能なその他の病気には、限定しない１例として、血栓溶解治療または経皮経管的
冠状血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠血栓の形成、静脈脈管構造の血
栓形成、散在血管内凝固疾患、凝固因子が急速に消費され、全身性凝固により微
小血管全体に生命に関わる血栓が形成されて、広範な臓器不全、出血性卒中、腎
透析、血液への酸素投与、心臓カテーテル法の適用に至る状態等が挙げられる。

【０１０３】 本発明の化合物は、生体試料の凝固を防止する方法にも有用であり、この方法
には本発明の化合物の投与からなる。

【０１０４】 本発明の化合物は、他の治療薬または診断薬と組合せて使用することもできる
。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、一般的に許容された医学的
方法に従ってこれらの状態について、典型的に処方されるその他の化合物、例え
ば、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻
害剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、スト
レプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ
）等と、共に投与してもよい。本発明の化合物は、相乗的な様式で作用して、う
まくいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮する
こともできる。これらの化合物は、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させるこ
とができ、起こりうる出血性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の
化合物は、霊長類（ヒト等）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット
、およびマウス等の哺乳動物では通常、インビボで、または、インビトロで使用
することができる。

【０１０５】 本発明の化合物の生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該技術分
野において周知の方法、例えば、インビトロ・プロテアーゼアッセイやインビボ 試験で、抗血栓溶解性効能、ならびに止血および血液学的パラメータに対する効
果を評価して容易に特徴付けることができる。

【０１０６】 本発明の化合物を診断に適応するには、溶液または懸濁液の形態の製剤を典型
的に、利用する。血栓性障害の管理では、本発明の化合物を、経口投与のための
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、或い
は注射可能な投与剤等の組成物に使用してもよいし、造形品に取り込んでも良い
。本発明の化合物を使用する治療が必要な対象には、最適な薬効が得られる用量
を投与することかできる。投与の用量および方法は、対象ごとに異なるであろう
し、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時に投与する薬剤、全
体的な臨床条件、使用される特定の化合物、これらの化合物を使用する特定の用
途等の因子や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に依存する。

【０１０７】 本発明の化合物を含む製剤は、所望の純度を有する化合物と、生理学的に許容
されうる担体、賦形剤、安定剤等とを混合することによって、保管または投与用
に製造され、そして遅延放出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。
治療用に許容されうる担体または希釈剤は、薬学分野では良く知られており、例
えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編
）に記載されている。このような物質は、使用される用量および濃度でレシピエ
ントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸およびその他の有機酸塩
等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等の低分子量（約１
０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等
のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、お
よびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリ
ンを含むその他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マンニトールまたはソ
ルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、およびトゥイーン、プ
ルロニックまたはポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられ
る。

【０１０８】 治療的投与に用いられる本発明の化合物の投薬用製剤は、無菌でなければなら
ない。無菌性は、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、ま
たは、その他の従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型
的に、凍結乾燥された形態か水溶性溶液として貯蔵される。本発明の投与剤のpH
は、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である
。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定のものは、環式ポリペプチド塩の
形成をもたらすことは理解されよう。好ましい投与経路は、注射によるものであ
るが、その他の投与方法、例えば、経口、静脈(丸薬および／または注入)、皮下
、筋肉内、結腸、直腸、または鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法も、
各種の投薬形態、例えば、坐薬、移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、微
小カプセル、経口投与製剤、および軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤
等を用いて行うことも期待される。本発明の化合物は、生物分解ポリマーまたは
合成シリコーン等の不活性物質、例えば、シラスティックシリコーンゴム、また
はその他の市販のポリマー等を採用するインプラント等の造形品に取り込むこと
が望ましい。

【０１０９】 本発明の化合物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体および多層胞体等のリポ
ソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアロイルアミン、またはホスファチジルコリン等の各種の脂質から形
成することができる。

【０１１０】 本発明の化合物は、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、またはそ
の他の標的部分を使用して、それらに化合物分子を結合させてデリバリーしても
よい。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として適切なポリ
マーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピ
ランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミドフェノール、ポ
リヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で
置換したポリエチレンオキシド−ポリリシン等が挙げられる。さらに、本発明の
化合物は、薬剤の制御放出を実現するのに有用な一種の生物分解性ポリマー、例
えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリ
マー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエ
ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およ
び架橋されるか、若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合し
てもよい。ポリマーと半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管、プロ
テーゼ等の造形品に形成してもよい。

【０１１１】 一般に、治療化合物の液体製剤は、無菌アクセス口を有する容器、例えば、皮
下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈内溶液用バッグまたはバイアルに、
入れられる。

【０１１２】 治療に効果的な用量は、インビトロまたはインビボのいずれかの方法によって
決定することができる。本発明の各具体的な化合物については、必要とされる最
適用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な用量の範囲は、投与
経路、治療の目的、および患者の状態によって影響される。皮下注射針による注
射の場合、投与剤は体液にデリバリーされると仮定できる。その他の投与経路の
場合には、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化合物について個別
に決定しなければならない。従って、治療を施す者が投与剤を滴定し、最適な治
療効果を得るために必要な投与経路を変更することも必要であろう。効果的な用
量レベルの決定、すなわち、所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業
者によって容易に求められよう。典型的には、化合物の適用は、最初は低い用量
レベルで開始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく
。

【０１１３】 本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、有効な量、すなわち、約０．
１乃至１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５乃至５０ｍｇ／ｋｇ、より好まし
くは、約１乃至２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、１日あたり、単回または２乃至４回
に分割するか、連続的に注入する治療方式で投与することができる。

【０１１４】 典型的には、本発明の化合物または化合物の混合物、約５乃至５００ｍｇが、
遊離酸若しくは塩基の形態または薬学的に許容されうる塩として、許容された薬
学的実務が要求するように、生理学的に許容されうるビイクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等と一緒に配合される。これらの組
成物中の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量であ
る。

【０１１５】 錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア
、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶質セルロース等の賦形
剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤
滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤である。投与剤の形態
がカプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理食塩水、脂肪油等の
液状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投与剤単位の物理的形態のコー
ティングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組成物は、従来の薬
学的実務に従って配合することができる。例えば、油等のビイクル若しくはオレ
イン酸エチル等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの溶解または懸濁が
望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容される薬学的実務に従って、取り
込んでもよい。

【０１１６】 開示される化合物の製造 本発明の化合物は、標準的なテキストに記載され、そして文献引用されている
固相法または液相法のいずれか、或いは両方の方法を組合せて合成してもよい。
これらの方法は、当該分野ではよく知られている。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， ”Ｔ
ｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”
Ｈａｎｆｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ
ｇ， Ｂｅｒｌｉｎ， １９８４を参照。

【０１１７】 これらの方法のいずれで使用される出発原料も、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ
、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ等の薬品供給業者から市販で入手できるか、或いは既知の手順で容易に合成す
ることができる。

【０１１８】 反応は、別途記載がない限り、標準的な温度と圧力の反応条件下で、標準的な
実験室のガラス器具および反応容器内で行われる。反応生成物は、従来の方法に
よって、典型的には、適合する溶媒への溶媒抽出によって単離および精製される
。前記生成物は、カラムクロマトグラフィーまたはその他の適切な方法によって
精製することができる。大部分の化合物は、逆相HPLCによって精製され、イオン
スプレーマスクロマトグラフィーで特性決定を行うことができる。

【０１１９】 これらの化合物の合成中、これらの方法で使用されるアミノ酸誘導体の官能基
は、カップリング操作中の副反応を防止するため保護基によって保護される。適
当な保護基とその使用の実例については、”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ：Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇｙ”， Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ， Ｖｏｌ．３（Ｇｒｏｓｓ他編、１９８１）とＶｏｌ．９（１９８
７）に記載されており、その開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。

【０１２０】 本発明の化合物は、好ましくは、標準的なアミド結合形成方法により、式（ａ
）で示されるカルボキシル酸を、式（ｂ）で示されるアミンにカップリングする
ことにより製造され得る。

【０１２１】 ＱがＨである式（ｂ）の化合物は、ＷＯ９６／０１３３８、ＷＯ９６／２４６
０９、Ｆｅｎｇ他ＷＯ９６／３１５０４、およびＷＯ９６／３２１１０に開示さ
れた方法で製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文
献として援用する。

【０１２２】 Ｑがホウ素含有化合物である式（ｂ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６
０：３７１７−３７２２（１９９５）、およびｄｅ Ｎａｎｔｅｕｉｌ他のＥＰ
６８８，７８８に開示された方法で製造することができる。尚、これらの開示内
容を本明細書中に引用文献として援用する。

【０１２３】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴがＨである式（ｂ）の化合物は、上記の
ＷＯ９３／１５７５６、Ｖｌａｓｕｋ他ＷＯ９４／１７８１７、Ａｂｅｌｍａｎ
他ＷＯ９４／２１６７３、Ｗｅｂｂ他ＷＯ９４／０８９４１、Ｖｅｒｂｅｒ他Ｗ
Ｏ９４／２５０５１、Ｌｅｖｙ他ＷＯ９５／３５３１２、Ｓｅｍｐｌｅ他ＷＯ９
５／３５３１３、Ａｂｅｌｍａｎ他ＷＯ９５／２８４２０、およびＡｂｅｌｍａ
ｎ他ＷＯ９６／１９４９３に開示された方法によって製造することができる。尚
、これらの開示内容を本明細書中に引用文献として援用する。

【０１２４】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴがＣＯＯＲ²³またはＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴であ
る式（ｂ）の化合物は、上記のＷＯ９４／２５０５１、上記のＷＯ９４／０８９
４１、および上記のＷＯ９４／２１６７３に開示された方法によって製造するこ
とができる。尚、これらの開示内容を本明細書に引用文献として援用する。

【０１２５】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴが−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃である式 （ｂ）の化合物は、Ｓｃｈａｃｈｔ他ＧＢ２２８７０２７に開示された方法によ
って製造することができる。尚、これらの開示内容を本明細書中に引用文献とし
て援用する。

【０１２６】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴが以下の式

【０１２７】 であり、そしてＶが−ＳＯ−、−ＳＯ−、−Ｏ−、または−ＳＯ₂−である式（ ｂ）の化合物は、Ｃｏｎｓｔａｎｚｏ他米国特許第５，２２３，３０８号、Ｄｉ
Ｍａｉｏ他ＷＯ９６／１９４８３、米国特許第５，１６４，３７１号、Ｊ．Ａ ｍ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：１８５４−１８６３（１９９２）、Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．３８：７６−８５（１９９５）、および、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３７：３４９２−３５０２（１９９４）に開示された方法によって容易に合成す
ることができる。最後に、Ｖが−ＮＲ²¹−であり、ここでＲ²¹がＨ、Ｃ_1-6アル キルまたはベンジルであるフラグメントは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：３４
９２−３５０２（１９９４）に示された手法によって合成することができる。こ
れらの引用文献は、すべて本明細書中に引用文献として援用する。

【０１２８】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｔであり、ここでＴが以下の式

【０１２９】 であり、そしてＵ’およびＵ’’が各種の置換基（−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−
ＮＨ−）である式（ｂ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１３５５−
１３７１（１９９５）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２４２１−２４３６
（１９９４）に示された手法によって製造することができる。尚、これらの開示
内容を本明細書中に文献として援用する。

【０１３０】 式（ａ）の出発化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって
製造できる（Ｈｅｉｓｃｈ他カナダ特許第２，０７１，７４４号、スギハラ他カ
ナダ特許第２，１２６，０２６号、Ｂａｋｅｒ他ＥＰ３６５，９９２、米国特許
第４，２５１，４３８号、Ｃａｒｒ他米国特許第４，３４１，６９８号、Ｇｏｌ
ｄｍａｎ他米国特許第５，１２０，７１８号、Ｂｉｓｗａｎａｔｈ他米国特許第
５，１６４，３８８号、Ｄｕｇｇａｎ他米国特許第５，２８１，５８５号、スギ
ハラ他米国特許第５，２９４，７１３号、Ｂｏｖｙ他ＷＯ９５／０６０３８、Ｗ
Ｏ９５／３５３０８、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ
１６８７−１６８９（１９８９）、およびＩｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ．Ｒｅｓ．３７：４６８−４７（１９９１））、或いは、以下の反応式
に示される方法によって製造できる。

【０１３１】 以下の反応図は、上述の反応式をより具体的に示したものである。各図に示さ
れる化学反応は、当該分野において周知である他の手法によって容易に変更およ
び組合せられ、本発明の範囲内である他の化合物を製造することができる。 図式Ｉ

【０１３２】

【０１３３】 図式中の８つの段階中で使用される試薬は以下の様に合成される。

【０１３４】 さらに説明することなく、当業者であれば、本発明を最大限利用することがで
きると考えられる。従って、以下の好ましい特定の実施例は、単に例示として解
釈されるべきであり、いかなることがあっても残りの開示内容を限定するもので
はない。

【０１３５】

【実施例】

（実施例１） の製造

【０１３６】 Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍＬ）懸濁液（０℃）に、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ
）、ＤＩＥＡ（６ｍＬ）およびＢＯＰ（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を０℃で１０時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。オイル状残
渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽
和ＮａＨＣＯ₃、水（２０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、および飽和食塩水（ ２Ｘ２０ｍＬ）で洗った。この有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、ろ過し、蒸 発させて懸濁液を得た。懸濁液をろ過し、その固形分を冷ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ
）で洗い、乾燥させて、上記のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅを
得た（１．５ｇ、収率７０％）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２

【０１３７】 （実施例２） の製造

【０１３８】 チアゾール（２．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液（−７８℃
）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９ｍＬへキサン中、１．６Ｍ）を滴下して加えた。この
混合液を３０分間攪拌した。次いで、−７８℃のリチオゾール混合液に、実施例
１からのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（１．７ｇ、３．６ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を２時間攪拌した。この反
応混合液へ１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）を加え、室温になるまで加温した。この混合液
をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗
い、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させて、ろ過し蒸発させた。粗オイル状残渣を、ＳｉＯ₂ （５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）上でフラッシュカラムクロマトグラフィ
を行って、上記のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾールを粉末として得た（１
．５ｇ、収率８４％）。ＤＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６

【０１３９】 （実施例３） の製造

【０１４０】 実施例２からのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾール（３００ｍｇ、０．６
ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液（０℃）に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）加え
た。この溶液を０℃で２時間攪拌した。溶媒と過剰なＴＦＡを蒸発させて、オイ
ル状残渣を得たが、この残渣はこれ以上精製することなく直接使用した。

【０１４１】 （実施例４） （Ｓ）−Ｎ−［２−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド
ール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］グリシンの製造

【０１４２】 表題化合物は、Biopolymers(38)1-12(1996)に記載の方法にわずかの変更を加 えて製造した。

【０１４３】 アルゴン下、Ｎ−フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン（１０.０ｇ、３３.９ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５.９ｇ、８３.０ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（８.７７ｇ、 ７６.２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、環境温度で一晩撹 拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると残渣が得られ、これをジオキサン（１
００ｍＬ）にとった。この混合物に、グリシン（６.３５ｇ、８４.７ｍｍｏｌ）
および重炭酸ナトリウム（５ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応物を一
晩撹拌した。ほとんどの溶媒を濃縮により除去し、残渣を１Ｎ塩酸で酸性とする
と、白色で不透明な混合物を得た。これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機層を１Ｎ塩酸および水で交互に数回洗浄した。有機物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ濃縮すると白色固体を得た。これを最小限のＥｔ₂Ｏで数回 粉砕し、濾過を用いて粗所望生成物を白色固体として回収した（９.７８ｇ）。

【０１４４】 （実施例５） （Ｓ）−３−［２−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−５−オキサゾリジノン
の製造

【０１４５】 表題化合物は、Biopolymers(38)1-12(1996)に記載の方法にわずかの変更を加 えて製造した。

【０１４６】 実施例４からのジペプチド（９.６２ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）、パラホルムアル
デヒド（２０.５ｇ、２５当量）およびｐ−ＴｓＯＨ（５５０ｍｇ、０.１当量）
の混合物のトルエン（５５５ｍＬ）溶液を、ディーン−スターク水分離器を用い
て加熱還流した。４時間の過程で、さらに３つ以上のアリコートのパラホルムア
ルデヒド（４ｇ、５当量）を１時間毎に添加した。その後、すべてのジペプチド
出発物質がＴＬＣ解析により消費されていた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）
および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で消化し、固体をデカンテー
ションにより除去した。層を分離し、有機物を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和
塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃
縮により、所望の生成物がオフホワイトの固体（６.７７ｇ）として得られた。 この物質はさらに精製することなく次の段階に使用した。

【０１４７】 （実施例６） （Ｓ）−４−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２H−２−ベンズアゼピ
ン−２−酢酸の製造

【０１４８】 表題化合物は、Biopolymers(38)1-12(1996)に記載の方法で製造した。

【０１４９】 実施例５からのオキサゾリジノン（９２４ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ ＣＭ（６ｍＬ）溶液を、環境温度でトリフルオロメタンスルホン酸（５ｇ）で処
理した。反応混合物は暗い褐色に変化し、一晩環境温度で撹拌した。ＤＣＭ（５
０ｍＬ）を添加し、混合物を氷水浴で冷却し、約１０ｇの氷を添加した。有機層
を水（２×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで
６％重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ
２の酸性とし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮するとわずかに粘着性の黄色固体が得られた。ＤＣＭで処理すると
、生成物は淡黄色粉末固体（７９９ｍｇ）として単離することができた。

【０１５０】 （実施例７） （Ｓ）−４−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベ ンズアゼピン−２−酢酸の製造

【０１５１】 表題化合物は、Biopolymers(38)1-12(1996)に記載の方法で製造した。

【０１５２】 実施例６からのフタルイミド酸（７２０ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）およびヒド ラジン一水和物（５９３ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５ｍＬ）溶
液を、２時間穏やかに加熱還流し、次いで冷却および濃縮した。残渣を水（２０
ｍＬ）に溶解し、溶液を氷酢酸でｐＨ５の酸性とした。混合物を１時間撹拌し、
次いで濾過すると１８０ｍｇの白色固体が得られ、これはＨＰＬＣ解析により所
望の生成物およびフタロイルヒドラジンの混合物であると決定された。この固体
を１０分間、１Ｎ酢酸と共に撹拌し、濾過し、濾液を濃縮すると４６１ｍｇの白
色固体が得られ、これはＨＰＬＣにより９０％の所望の生成物および１０％のフ
タロイルヒドラジドであると決定された。この混合物はさらに精製することなく
次の反応に使用した。

【０１５３】 （実施例８） （Ｓ）−４−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−２−ベ ンズアゼピン−２−酢酸、メチルエステルの製造

【０１５４】 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を氷−アセトン浴で冷却し、塩化チオニル（６０μＬ）を
添加した。この溶液を１分間撹拌し、次いで実施例７からのアミノ酸（１６３ｍ
ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）をすべて一度に添加した。冷却浴を取り除いた後、１時 間かけて環境温度に加温しながら反応物を撹拌し、次いでさらに１.５時間４０ ℃まで加熱した。反応混合物を濃縮乾燥させ、残渣をＨＰＬＣ解析にかけると、
反応は未完了であることが示され、よって上記の反応順序を反復し、今回は反応
物を最後に０.５時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させると、淡黄色固体の 生成物（１６８ｍｇ、９７％）が得られた。

【０１５５】 （実施例９） の製造

【０１５６】 実施例８からのアミノメチルエステル（１６８ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）のジ クロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＥＡ（４１０ｍＬ、３. ５当量）およびα−トルエンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ、０.７５ｍｍｏ ｌ）を添加した。次いで、反応物を３時間かけて環境温度まで加温した。反応は
未完了であり、よって反応物を再度−７８℃に冷却し、追加のα−トルエンスル
ホニルクロリド（５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を 環境温度まで加温しながら一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル
、次いでヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製すると、白色固体の所望の生
成物（１８２ｍｇ、６７％）が得られた。

【０１５７】 （実施例１０） の製造

【０１５８】 実施例９からのスルホンアミドメチルエステル（５８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ ）、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を７０℃で２４時
間加熱し、反応の進行をＨＰＬＣにより追跡した。反応完了時に、混合物を凍結
乾燥するとゴム状残渣が得られた。この物質を再度、水（５ｍＬ）から凍結乾燥
すると、固体の粗形の所望の生成物（８５ｍｇ）が得られた。この物質はさらに
精製することなく次の段階に使用した。

【０１５９】 （実施例１１） の製造

【０１６０】 実施例２からのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−チアゾール（８９ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応物を環境
温度で４０分間撹拌した。濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）にとり、
再度濃縮するとＴＦＡ塩の遊離アミンが得られた。この物質をＤＭＦ（１ｍＬ）
に溶解し、実施例１０からの粗生成物の酸のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。
溶液のｐＨをＤＩＥＡ（２００μＬ）を用いて９に上げ、反応混合物を氷水浴に
置いた。ＢＯＰ試薬（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｐ Ｈ紙で調べ、塩基性が続いていることを確認し、環境温度まで加温しながら一晩
撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および０.１Ｎ塩酸（２５ｍ Ｌ）間に分配し、有機物を飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）、飽和塩化ナ
トリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、および最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過および濃縮すると、橙固体の粗生成物（１０５ｍｇ）が得られ、これはさら
に精製することなく次の反応に使用した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）＝７６６ 。

【０１６１】 （実施例１２） 化合物ＶＩ（４）： の製造

【０１６２】 実施例１１からの粗生成物、アニソール（１ｍＬ）およびエチルメチルスルフ
ィド（２５０ｍＬ）の混合物および５００ｍｇのメリフィールドレジンを液体窒
素で冷却し、ＨＦ（５ｍＬ）で処理した。反応物を氷水浴中で１時間撹拌し、次
いでＨＦを真空下で除去した。残渣をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
レジンを２Ｍ酢酸水溶液（２５ｍＬ、次いで５ｍＬ）で２回抽出した。水性溶液
を凍結乾燥させると、固体の粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣにより精製
すると、白色固体の所望の生成物（１２ｍｇ）が得られた。ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ⁺）＝６１２

【０１６３】 （実施例１３） ＩＣ₅₀の測定 最初に、本発明の化合物を、緩衝液に溶解して、アッセイ濃度の範囲が０乃至
１００μＭであるような濃度を含む溶液を得る。トロンビン、プロトロンビナー
ゼおよびＸａ因子のアッセイでは、合成色素産生基質を試験化合物と問題の酵素
を含む溶液に添加してから、その酵素の残留触媒活性を分光光度法によって測定
する。

【０１６４】 化合物のＩＣ₅₀は、基質のターンオーバーから求められる。ＩＣ₅₀は、基質タ
ーンオーバーを５０％阻害する試験化合物の濃度である。本発明の好適な化合物
は、Ｘａ因子のアッセイでは、望ましくは５００ｎＭ未満、好ましくは、２００
ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の好適な化
合物は、プロトロンビナーゼアッセイでは、望ましくは４．０μＭ未満、好まし
くは、２００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明
の好適な化合物は、トロンビンアッセイでは、望ましくは１．０μＭを超え、好
ましくは、１０．０μＭを超え、より好ましくは１００．０μＭを超えるＩＣ₅₀ を有する。

【０１６５】 プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアミド分解アッセイ Ｘａ因子とトロンビンのアッセイは、室温で、０．１５ＭのＮａＣｌを含み、
ｐＨ７．５である０．０２Ｍのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で実施する。Ｘａ因子に
対するパラニトロアニリド基質Ｓ−２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）とトロ
ンビンに対する基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｈｅｉｍ）を室温で５分間、酵素と試験化合物を予めインキュベートした後、Ｓ
ｏｆｔｍａｘ ９６−ウェルプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉ
ｃｅ）を用いて、４０５ｎｍでモニターし、ｐ−ニトロアニリドが時間依存的に
現れるのを測定することで求める。

【０１６６】 プロトロンビナーゼ阻害アッセイは、Ｓｉｎｈａら、Ｔｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，
７５：４２７−４３６（１９９４）によって記載された方法に変更を加えた、血
漿遊離システムで実施する。プロトロンビナーゼ錯体の活性は、ｐ−ニトロアニ
リド基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ ＴＨを用いるトロンビン生成の時間経過を測定す
ることによって求める。このアッセイは、ｐＨ７．５で０．１５ＭのＮａＣｌ，
５ｍＭのＣａＣｌ₂と０．１％のウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭのトリス− ＨＣＬ緩衝液中、Ｘａ因子（０．５ｎＭ）、Ｖａ因子（２ｎＭ）、ホスファチジ
ルセリン：ホスファチジルコリン（２５：７５、２０μＭ）から形成される錯体
と、阻害剤として試験すべき選択化合物を５分間、予めインキュベートすること
から成る。錯体と試験化合物の混合物のアリコートをプロトロンビン（１ｎＭ）
とＣｈｔｏｍｏｚｙｍ ＴＨ（０．１ｍＭ）に添加する。基質の開裂率を４０５
ｎｍで２分間測定する。所定の試験化合物の複数濃度を二重にアッセイする。当
量の未処理の錯体によるトロンビン生成の標準曲線を使用して阻害率を測定する
。

【０１６７】 本発明の化合物は、上記Ｘａ因子アッセイで阻害活性を示した。本発明の好ま
しい化合物のＩＣ₅₀値は、１００ｎＭ未満である。

【０１６８】 （実施例１４） 本発明の化合物の抗血栓効効果は、以下に述べるようにウサギで、一連の試験
を行って容易に評価することができる。これらの試験は、化合物の止血およびそ
の血液学的パラメータに対する効果について評価するときにも有用である。静脈血栓症のウサギモデルにおける抗血栓効果 Ｈｏｌｌｅｎｂａｃｈらの、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７１：３５７−
３６２（１９９４）に記載されたようにウサギの重症血栓症モデルを用いて、本
発明の化合物のインビボ抗血栓活性について測定する。ウサギは、ケタミン、ジ
ラジン、およびアセプロマジンのカクテルを筋注により麻酔した。

【０１６９】 標準化されたプロトコルは、凝塊形成綿糸と銅線装置を麻酔したウサギの腹部
大静脈に挿入ことから成る。非閉塞性血栓を中心静脈循環で発現させてから、血
栓の成長阻害を評価される化合物の抗血栓活性の基準として使用する。試験剤お
よび対象である生理食塩水を、縁耳静脈カテーテルを介して投与する。大腿静脈
カテーテルを評価される化合物の定常状態注入前と定常状態注入中に血液採取す
るために使用する。血栓形成開始は、綿糸装置を中心静脈循環に送った直後に起
きる。評価される化合物を３０分から始めて１５０分の間投与して、その時点で
実験を終了する。ウサギを安楽死させて、外科的切除により血栓を切開し、重量
および組織学によって特徴づける。次いで、血液試料について血液学的パラメー
タと凝固パラメータの変化について分析する。

【０１７０】 以上、本発明を開示された実施の形態を参照して述べてきたが、当業者には詳
述された特定の実験が本発明を例示するだけのものであることは容易に理解でき
よう。各種の変更が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解
すべきである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スカボロー， ロバート， エム. アメリカ合衆国， カリフォルニア州， ベルモント， ベルモント キャニオン ロード 2544 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA25 DC17 NA05 ZA402 ZA542 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA05 BA11 BA12 BA51 DA56 EA24 GA25 HA02

Claims (49)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{1- 3} アルキルアリール、Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールから なる群から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は共に環状炭素を形
   成し、 ｑは０乃至２の整数であり、 ｒは０乃至４の整数であり、 ｓは０乃至１の整数であり、 ｔは０乃至４の整数であり、 Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル 、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
   れるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は、
   Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
   されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
   のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−お
   よび−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−〔ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される〕からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
   系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
   されるか、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は
   、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選
   択されるか、またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵で
   ある場合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まなければならない）〕； Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、独立して、−ＣＨ−、−ＣＲ⁴−、−ＣＲ⁵ −および−Ｎ−からなる群から選択され（ただし、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''
   ''の１個のみが−ＣＲ⁴−であり、Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の１個のみが −ＣＲ⁵−である）； 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アル
   キルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ ⁶ ＣＯＲ⁷、−ＯＲ⁶、−ＯＣＯＲ⁶、−ＣＯＯＲ⁶、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＮ、− ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ⁶からなる群から選択される
   （ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリ
   ールおよびアリールからなる群から選択される）〕； Ｑは、Ｈ、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから なる群から選択され；そしてＴは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−Ｃ
   Ｆ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および式 を有する基からなる群から選択され、 （式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリ
   ール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃お よび−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−Ｏ−および−ＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベン ジルからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、 およびＲ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１乃至４
   個のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環系からなる群から選択され；ここで、ａ
   は０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、 アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ および−ＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ 、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、−ＯＣＯ Ｒ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ³¹Ｒ³² およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹からなる群から選択される（ここで、Ｒ³¹および Ｒ³²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリール
   からなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩およびその光学
   異性体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹は、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、
   請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項 ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹は、Ｈである請求項3に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²はＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、請
   求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²はＨおよびメチルからなる群から選択される、請求項５ に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ²はＨである、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ³はＨである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁵はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 整数「ｒ」は３である、請求項1に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 整数「ｓ」は０である、請求項1に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 整数「ｔ」は０〜１である、請求項1に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、ＨおよびＣ_1-6 アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈおよびメチル
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹²はＨまたはＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹⁰また はＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹²はＨまたはメチルである、請求項１６に記載の化合物
    。
18. 【請求項１８】 Ｒ¹³はＨまたはＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹⁰と共 に５乃至６員環を形成する、請求項1に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ¹³はＨまたはメチルである、請求項１８に記載の化合物
    。
20. 【請求項２０】 Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそして Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃
    至１０員環ヘテロ環系からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｅは、直接結合、−ＣＯ−または−ＳＯ₂−である、請求 項1に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｇは直接結合である、請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、
    ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、
    Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''の少なくとも３つは−ＣＨ
    −である、請求項1に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｋ'、Ｋ''、Ｋ'''およびＫ''''は、すべて−ＣＨ−である
    、請求項２５に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｑは、 である、請求項1に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ²¹はＨである、請求項２７に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ²²はＨである、請求項２８に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴または式 を有する基である、請求項２７に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ²³はＨである、請求項３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ²⁴はＣ_1-4アルキルアリールである、請求項３０に記載 の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｖは−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ²⁶−である、請求項３０
    に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 Ｒ²⁶はＨまたはメチルである、請求項３３に記載の化合物
    。
35. 【請求項３５】 Ｒ²⁶はＨである、請求項３４に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 Ｗは、 からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 Ｗは、 である、請求項３６に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 Ｒ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、Ｈ、−Ｏ−Ｒ³¹、−ＣＯＯ
    Ｒ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²または−ＣＦ₃からなる群から選択される、請求項３６ に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 Ｒ²⁹はＨである、請求項３８に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 Ｒ³⁰はＨである、請求項３８に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ｗは、 であり、Ｒ²⁷はＨである、請求項１に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｒ²⁸はＨである、請求項４１に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ｔは、 であり、Ｕ'はＯであり、Ｕ''はＮであり、Ｒ²⁵は−ＣＦ₃または−ＣＦ₂ＣＦ₃で
    ある、請求項３７に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 式： ［式中、 Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-3アルキルアリール、
    Ｃ_1-3アルキル−Ｃ_3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、 ｑは０乃至２の整数であり、 ｒは０乃至４の整数であり、 ｔは０乃至４の整数であり、 Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル 、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は、
    Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールそしてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
    のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−お
    よび−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる群から選 択され； Ｇは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールそしてＮ、ＯおよびＳから なる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環
    系からなる群から選択され； Ｊは、Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 からなる群から選択され、 〔式中、 Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、ア リールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹⁹は、Ｈ、Ｃ_{1 -6} アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される か、或いはＲ¹⁷またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ²⁰は、Ｈ、
    Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され
    るか、またはＲ¹⁸と共に５乃至６員環を形成できる（ただし、ＪがＲ¹⁵である場
    合、Ｇは少なくとも１個のＮ原子を含まなければならない）〕； Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および 式 を有する基からなる群から選択され， 〔式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリ
    ール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃お よび−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−Ｏ−および−ＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベン ジルからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、 およびＲ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１乃至４
    個のヘテロ原子を含むＣ_6-10ヘテロ環系からなる群から選択され；ここで、ａは
    ０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ア リール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮお よび−ＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ、 ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、−ＯＣＯＲ^{3 1} 、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ³¹Ｒ³²お よびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹からなる群から選択される（ここで、Ｒ³¹およびＲ^{3 2} は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリールか らなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩およびその光学
    異性体。
45. 【請求項４５】 式： ［式中、 ｑは０乃至２の整数であり、 ｔは０乃至４の整数であり、 Ａは、Ｒ⁸、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、 からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル 、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択され；Ｒ¹²は、Ｈ 、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択さ
    れるか、或いはＲ¹⁰またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成でき；そしてＲ¹³は、
    Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択
    されるか、またはＲ¹¹と共に５乃至６員環を形成できる〕； Ｄは、直接結合、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_1-6アルケニル アリール、アリールおよびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１乃至４個
    のヘテロ原子を含む、５乃至１０員環ヘテロ環系からなる群から選択され； Ｅは、直接結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ¹⁴−ＳＯ₂−お
    よび−ＮＲ¹⁴−ＣＯ−（ここで、Ｒ¹⁴は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリー ルおよびＣ_1-4アルキルアリールからなる群から選択される）からなる群から選 択され； Ｔは、Ｈ、−ＣＯＯＲ²³、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および 式 を有する基からなる群から選択され、 〔式中、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリールおよびＣ_{1 -4} アルキルアリールからなる群から選択され；Ｕ'およびＵ''は、独立して、− Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−および−ＮＨ−からなる群から選択され（ただし、Ｕ'ま たはＵ''の少なくとも１つは、−Ｎ−または−ＮＨ−である）；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ _1-6 アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_0-6アルキルアリール、Ｃ_2-6アルケニルアリ
    ール、Ｃ_0-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_2-6アルケニルヘテロシクロ、−ＣＦ₃お よび−ＣＦ₂ＣＦ₃からなる群から選択され；Ｖは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−Ｏ−および−ＮＲ²⁶−（ここで、Ｒ²⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルおよびベン ジルからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてＷは、 およびＲ²⁹およびＲ³⁰により置換され、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１乃至４
    個のヘテロ原子を含む、Ｃ_6-10ヘテロ環系からなる群から選択され；ここで、ａ
    は０乃至２の整数であり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、 アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ および−ＣＦ₃からなる群から選択され；そしてＲ²⁹およびＲ³⁰は、独立して、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、Ｃ_1-6アルキルアリール、Ｃ_1-4アルキルオキシ 、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＮＲ³¹Ｒ³²、−ＮＲ³¹ＣＯＲ³²、−ＯＲ³¹、−ＯＣＯ Ｒ³¹、−ＣＯＯＲ³¹、−ＣＯＮＲ³¹Ｒ³²、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＮＲ³¹Ｒ³² およびＣ_1-6アルキル−ＯＲ³¹からなる群から選択される（ここで、Ｒ³¹および Ｒ³²は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルアリールおよびアリール
    からなる群から選択される）〕］ で示される化合物、並びにそのすべての薬学的に許容されうる塩およびその光学
    異性体。
46. 【請求項４６】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容されうる担
    体と、請求項１に記載の化合物とを含む前記薬学的組成物。
47. 【請求項４７】 望ましくない血栓症によって特徴づけられる哺乳動物の状
    態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量の
    請求項１に記載の化合物を投与することからなる前記予防または治療方法。
48. 【請求項４８】 不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発
    作、血栓性発作、塞栓性発作、敗血症性ショックの治療を含む散在血管内凝固、
    肺塞栓症の予防、または再潅流冠状動脈の再閉塞または再狭窄の治療における深
    在静脈血栓症、深在静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、外科手術および
    周辺動脈閉塞の血栓塞栓性合併症、血管内凝固症候群の治療または予防、血栓溶
    解治療または経皮経管冠動脈血管形成手術のいずれかから生じる閉塞性冠状動脈
    血栓形成、静脈管構造および散在血管内凝固障害の血栓形成からなる群から、前
    記状態が選ばれることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
49. 【請求項４９】 請求項１に記載の化合物の投与を特徴とする、生体試料の
    凝固を阻害する方法。