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JP6016733B2 - インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用 - Google Patents

インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用 Download PDF

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Description

関連する出願の相互参照
本出願は、2007年4月23日に出願された米国仮出願第60/926,005号、及び2008年5月28日に出願された米国仮出願第61/072,202号の利益を主張し、これらの出願は本明細書中で、それらの全てが参照により援用される。
技術分野
本発明は、医薬研究開発に応用される、有機化学、製剤化学、及びペプチド化学に関する。本発明の側面は、哺乳類における使用のための、及び疾患又は病態の処置のための、インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤を提供する。
発明の背景
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)は、重要なホルモンの１つであり、そしてヒトプログルカゴン分子のフラグメントである。GLP-1は、ペプチダーゼ(ジペプチジルペプチダーゼIV又はDPP-IV)により急速に代謝される。GLP-1のフラグメントであるグルカゴン様ペプチド-1（7-36)アミド(グルカゴン様インスリン分泌促進性ペプチド、又はGLIP)は、生理的濃度でインスリンの放出を促進する胃腸ペプチドである(Gutniak M., et al., N Engl J Med. 1992 May 14;326(20):1316-22)。GLP-1及びGLP-1(7-36)アミドは、インクレチンである。インクレチンは、食後にベータ細胞から放出されるインスリンの量の増大を引き起こす胃腸ホルモンである。
摂食、並びに交感神経系の刺激は、哺乳類の小腸におけるGLP-1の分泌を刺激する。更に、GLP-1は、インスリンの生産及び分泌、ソマトスタチンの放出、インスリン感受性の増大によるグルコース利用を刺激し、そして哺乳類の研究においては、ベータ細胞の機能及び増殖をも刺激する。
GLP-1(7-36)アミド及びGLP-1(7-37)は、2型糖尿病患者において空腹時高血糖を正常化する(Nauck, M.A., et al., Diabet. Med. 15(11):937-45(1998))。
エキセンディン-4は、ヘロデルマ・ススペクツム(Heloderma suspectum)毒から精製されたインクレチン模倣体であり(即ち、それはインクレチンの生理的作用を模倣する) (Eng, J., et al., J. Biol. Chem. 267:7402-05 (1992))、そしてインクレチンホルモンGLP-1(7-36)アミドとの構造的関連性を示す。エキセンディン-4及び短縮型エキセンディン-(9-39)アミドは、インスリノーマ由来の細胞上及び肺細胞膜上のGLP-1受容体と特異的に相互作用する(Goke R, et al., J Biol Chem. 268:19650-55 (1993))。エキセンディン-4は、ヒトGLP-1と約53%の相同性を有する(Pohl, M., et al., J Biol Chem. 273:9778-84 (1998))。しかしながら、GLP-1と異なり、エキセンディン-4は、DPP-IVによる分解に耐性である。グリシンは、DPP-IVによる分解に耐性を付与する(Young, A.A., et al., Diabetes 48(5):1026-34(1999))。
発明の概要
本発明は、粒子製剤及び懸濁ビヒクルを含む懸濁製剤組成物、並びにそのような製剤を含む装置、そのような製剤及び装置を作製する方法、並びにそれらを使用する方法に関する。
一の側面において、本発明は、インスリン分泌促進性ペプチド、並びに糖質、抗酸化剤、アミノ酸、緩衝剤、及び無機化合物からなる群から選択される１つ以上の安定化剤を含む、懸濁製剤に関する。前記懸濁組成物は、１つ以上のポリマー及び１つ以上の溶媒を含む非水性単相懸濁ビヒクルを更に含む。前記懸濁ビヒクルは粘性流体特性を有し、そして前記粒子製剤は、前記ビヒクル中に分散される。
一の態様において、前記懸濁製剤は、インスリン分泌促進ペプチド、二糖(例えばスクロース)、メチオニン、及び緩衝剤(例えばクエン酸塩)を含む粒子製剤、並びに１つ以上のピロリドンポリマー(例えばポリビニルピロリドン)及び１つ以上の溶媒(例えば乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、又はそれらの混合物)を含む非水性単相懸濁ビヒクルを含む。
インスリン分泌促進性ペプチドの例には、限定されないが、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、エクセナチド、及びそれらの誘導体又は類似体が含まれる。本発明の一の態様において、前記インスリン分泌促進性ペプチドはGLP-1(7-36)アミドである。本発明のもう一つの態様において、前記インスリン分泌促進性ペプチドはエクセナチドである。
本発明に係る粒子製剤は、例えばクエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される緩衝剤を更に含み得る。
本発明に係る粒子製剤は、例えばクエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、及びそれらの混合物、NaCl、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2、及びMgCl2からなる群から選択される無機化合物を更に含み得る。
前記粒子製剤における１つ以上の安定化剤は、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール、セロビオース、及びそれらの混合物からなる群から選択される糖質等を含み得る。
前記粒子製剤における１つ以上の安定化剤は、例えばメチオニン、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキシアニソール、及び没食子酸プロピル、並びにそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤等を含み得る。
前記粒子製剤における１つ以上の安定化剤は、アミノ酸を含み得る。
一の態様において、本発明に係る懸濁ビヒクルの溶媒は、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、及びそれらの混合物からなる群から選択される。前記懸濁ビヒクルを製剤化し得るポリマーの一例は、ピロリドン（例えばポリビニルピロリドン)である。一の好ましい態様において、前記ポリマーはピロリドンであり、そして前記溶媒は安息香酸ベンジルである。
前記懸濁製剤は、典型的には約10wt%未満、そして一の好ましい態様においては約5wt%未満の全体含水率を有する。
本発明に係る懸濁製剤を収容し、そして送達するために、移植可能な薬物送達装置が使用され得る。一の態様において、前記装置は浸透圧送達装置であり得る。
例えばII型糖尿病等の、処置を要する対象における多くの病状又は病態のいずれかを処置するために、本発明に係る懸濁製剤が使用され得る。一の態様において、移植可能な薬物送達装置は、約１ヶ月〜約１年の期間、実質的に均一な速度で本発明に係る懸濁製剤を送達する。前記装置は、例えば、便利な場所に皮下移植され得る。
また、本発明は、本明細書に記載される、本発明に係る懸濁製剤、粒子製剤、懸濁ビヒクル、及び装置の製造方法を含む。
本発明のこれらの、及び他の態様は、本明細書中の開示を考慮して、当業者が容易に想到し得る。
インスリン分泌性ペプチドの２つの例示物の配列を示す：図１Ａは、グルカゴン様ペプチド1(7-36)アミド(GLP-1(7-36)アミド)(配列番号：１)を示し、そして図１Ｂは、合成エクセナチドペプチド(配列番号：２)を示す。 インスリン分泌性ペプチドの２つの例示物の配列を示す：図１Ａは、グルカゴン様ペプチド1(7-36)アミド(GLP-1(7-36)アミド)(配列番号：１)を示し、そして図１Ｂは、合成エクセナチドペプチド(配列番号：２)を示す。
DUROS（登録商標）(ALZA Corporation, Mountain View CAが権利者であり、Intarcia Therapeutics, Inc., Hay ward CAにライセンス供与されている)装置からのエクセナチドの持続的な送達により処置された試験動物群の平均体重のデータを示す。本図において、縦軸はグラム単位の平均体重(体重(g))であり、そして横軸は日数(日)である。群1(黒塗り菱形)の肥満動物は、DUROS（登録商標）装置からエクセナチドが1日あたり0mcg投与される、コントロール群であった。群2(黒塗り正方形)の動物は、DUROS（登録商標）装置からエクセナチドが1日あたり20mcg投与される肥満動物であった。群3(黒塗り三角形)の動物は、エクセナチドが1日あたり20mcg投与される痩せた動物であった。
DUROS（登録商標）装置からのエクセナチドの持続的な送達により処置された試験動物群の平均血中グルコース濃度のデータを示す。本図において、縦軸はmg/dL単位の平均血中グルコース(血中グルコース(mg/dL))であり、そして横軸は日数(日)である。ここで、各々の日は3つの関連した血中グルコース値(A、B、C)を有する。第-1日Aは空腹時の血中グルコース値であり、そして第8日Aは空腹時の血中グルコース値である。群1(黒塗り菱形)の肥満動物は、エクセナチドが1日あたり0mcg投与される、コントロール群であった。群2(黒塗り正方形)の動物は、DUROS（登録商標）装置からエクセナチドが1日あたり20mcg投与される肥満動物であった。群3(黒塗り三角形)の動物は、DUROS（登録商標）装置からエクセナチドが1日あたり20mcg投与される痩身動物であった。
DUROS（登録商標）装置からのエクセナチドの持続的な送達により処置された試験動物群の平均HbA1c値のデータを示す。本図において、縦軸は平均パーセントHbA1c(HbA1c(%))であり、そして横軸は日数(日)である。群1(黒塗り菱形)の肥満動物群は、エクセナチドが1日あたり0mcg投与される、コントロール群であった。群2(黒塗り正方形)の動物は、エクセナチドが1日あたり20mcg投与される肥満動物であった。群3(黒塗り三角形)の動物は、DUROS（登録商標）装置からエクセナチドが1日あたり20mcg投与される痩せた動物であった。
発明の詳細な記載
本明細書中に引用される全ての特許、刊行物、及び特許出願は、各々個別の特許、刊行物、又は特許出願が、本明細書の全てにおいてあらゆる目的で参照により援用されることを特異的にかつ個別に示したが如く、本明細書中で参照により援用される。
1.0.0 定義
本明細書中で使用される専門用語は唯特定の態様を記載することのみを目的とし、そして限定を意図するものではないことが理解されるべきである。本明細書及び添付された特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ある(a)」、「ある(an)」及び「その(the)」は、文脈中に明確な別段の指示が無い限り、複数の対象を含む。故に、例えば、「ある溶媒」の参照は、２つ以上のそのような溶媒の組合せを含み、「あるペプチド」の参照は、１つ以上のペプチド、複数のペプチドの混合物等を含む。
別段定義されていない限り、本明細書中で使用される技術及び科学用語は、本発明が関連する分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の、又は等価の他の方法及び材料が本発明の実施において使用され得るが、本明細書中には好ましい材料及び方法が記載される。
本発明を記載及び言及するとき、以下の専門用語は、以下に設定された定義に従って使用され得る。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書中では置換可能なものとして使用され、そして典型的には２つ以上のアミノ酸((例えば、最も典型的にはL-アミノ酸であるが、例えばD-アミノ酸、修飾アミノ酸、アミノ酸類似体、及び／又はアミノ酸模倣体も含む)の鎖を含む分子を指す。また、ペプチドは、例えば翻訳後修飾を経て追加される官能基等の、前記アミノ酸の鎖を修飾する追加的な基を含み得る。本訳語修飾の例には、限定されないが、アセチル化、アルキル化(メチル化を含む)、ビオチン化、グルタミル化、グリシル化、グリコシル化、イソプレニル化、リポイル化、ホスホパンテテイニル化、リン酸化、セレノ化(selenation)、及びC末端アミド化が含まれる。また、ペプチドという用語には、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端の修飾を含むペプチドも含まれる。末端アミノ基の修飾には、限定されないが、des-アミノ、N-低級アルキル、N-ジ-低級アルキル、及びN-アシル修飾が含まれる。末端カルボキシル基の修飾には、限定されないが、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、及び低級アルキルエステル修飾(例えば、低級アルキルとしては、C1〜C4アルキル)が含まれる。
ペプチド鎖の一方の末端アミノ酸は、典型的には、遊離アミノ基を有する(即ち、アミノ末端)。前記鎖のもう一方の末端アミノ酸は、典型的には、遊離カルボキシル基を有する(即ち、カルボキシ末端)。典型的には、ペプチドを形成するアミノ酸は、そのペプチドのアミノ末端から始まってカルボキシ末端の方に向かって数字が大きくなるように番号が振られる。
本明細書中で使用されるとき、「アミノ酸残基」という言葉は、アミド結合又はアミド結合模倣(amide bond mimetic)によりペプチド中に組み込まれるアミノ酸を指す。
本明細書中で使用されるとき、「インスリン分泌促進」という言葉は、インスリンの生産及び／又は活性を刺激又は影響する例えばペプチド等の化合物(例えば、インスリン分泌促進性ホルモン)の能力を指す。そのような化合物は、典型的には、対象中のインスリンの分泌又は生合成を刺激する。
本明細書中で使用されるとき、「インスリン分泌促進性ペプチド」という言葉は、限定されないが、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)又はそれらの誘導体及び類似体、並びにエクセナチド又はそれらの誘導体及び類似体を含む。
本明細書中で使用されるとき、「ビヒクル」という用語は、化合物を担持するために使用される媒体を指す。本発明に係るビヒクルは、典型的には、ポリマー及び溶媒等の化合物を含む。本発明に係る懸濁ビヒクルは、典型的には、ポリペプチド粒子の懸濁製剤を調製するために使用される溶媒及びポリマーを含む。
本明細書中で使用されるとき、「相分離」という言葉は、前記懸濁ビヒクルが水性環境と接触しているときのような、前記懸濁ビヒクル中における複数の相(例えば液体又はゲル相)の形成を指す。本発明の幾つかの態様において、前記懸濁ビヒクルは、約10%未満の水を有する水性環境との接触に応じて相分離を呈するように製剤化される。
本明細書中で使用されるとき、「単相」という言葉は、全体が物理的に及び化学的に均一である、固体、半固体、又液体の均一系を指す。
本明細書中で使用されるとき、「分散された」という用語は、化合物、例えばペプチドが、懸濁ビヒクル中で溶解している、分散している、懸濁している、さもなくは分配している(distributing)ことを指す。
本明細書中で使用されるとき、「化学的に安定な」という言葉は、ある製剤において、脱アミド化（通常、加水分解による)、凝集、又は酸化等の化学的経路により一定の時間内に生産される分解産物の形成が、許容されるパーセンテージにあることを指す。
本明細書中で使用されるとき、「物理的に安定な」という言葉は、ある製剤において、凝集体(例えば、二量体及び他の高分子量産物)の形成が、許容されるパーセンテージにあることを指す。更に、物理的に安定な製剤は、例えば液体から固体、又はアモルファスから結晶形態等のように、その物理的状態を変化させない。
本明細書中で使用されるとき、「粘性」という用語は、せん断応力に対するせん断速度の比率から判定される値(例えば、Considine, D.M. & Considine, G.D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984を参照されたい)を指し、本質的には、以下のように求められる：
F/A＝μ*V/L (等式1)
［式中、
F/A＝せん断応力(単位面積当たりの力)
μ＝比例定数(粘性)
V/L＝層の厚さあたりの速度(せん断速度)］
この関係から、せん断応力に対するせん断速度の比率は、粘性を規定する。せん断応力及びせん断速度の測定は、典型的には、選択された条件（例えば温度37℃）下で実行される平行板レオメトリー（parallel plate rheometery）を使用して決定される。粘性を決定するための他の方法には、例えばキャノン-フェンスケ不透明溶液のためのキャノン-フェンスケ粘度計（Cannon-Fenske viscometer）、又はオストワルト粘度計等の粘度計を使用する動粘性率の測定が含まれる。一般に、本発明に係る懸濁ビヒクルは、保存、又は例えば移植式薬物送達装置による送達の方法における使用の間に、懸濁されている粒子製剤が沈殿するのを防止するのに十分な粘性を有する。
本明細書中で使用されるとき、「非水性」という用語は、例えば懸濁製剤等の全体含水率が、典型的には約10wt%以下、好ましくは5wt%以下、そしてより好ましくは4wt%未満であることを指す。
本明細書中で使用されるとき、「対象」という用語は任意の脊索動物亜門のメンバーを指し、限定されないが、ヒト、並びにアカゲザル、チンパンジー及び他の類人猿及び猿類等のヒト以外の霊長類を含む他の霊長類；ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ及びウマ等の家畜；イヌ及びネコ等のペット；マウス、ラット及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ及び他の家禽、アヒル、ガチョウ等の家禽、野鳥、及び狩猟鳥を含む。本用語は、特定の齢を示すものではない。成体及び新生個体のいずれにも及ぶことが意図される。
「薬物」、「治療剤」、及び「有益な薬剤」という用語は、所望の有益な効果をもたらすように対象に送達される任意の治療的に活性な化合物を指すものとして同じ意味で使用される。本発明の一の態様において、前記薬物は、例えばGLP-1、エクセナチド、及びそれらの誘導体又は類似体等のインスリン分泌促進ペプチドである。本発明に係る装置及び方法は、ポリペプチド及び小分子、並びにそれらの組合せの送達に好適なものである。
本明細書中で使用されるとき、「浸透圧送達装置」は、対象に1つ以上の有益な薬剤(例えばインスリン分泌促進ペプチド)を送達するための装置を指し、その装置は、例えば懸濁製剤(例えばインスリン分泌促進ペプチドを含む)及び浸透物質製剤を含む管腔を有する容器(例えばチタン合金製)等を含む。前記管腔内に位置するピストン部品は、前記浸透物質性剤から前記懸濁製剤を隔離する。前記浸透物質性剤に隣接する前記容器の第一遠位端に半透膜が位置し、及び前記懸濁製剤に隣接する容器の第二遠位端に流量変調器(前記懸濁製剤が前記装置を脱出するときに通る送達開口部(delivery orifice)を規定する)が位置する。典型的には、前記浸透圧送達装置は対象体内、例えば皮下(例えば上腕内側、外側若しくは背側に；又は腹部)に移植される。
2.0.0 発明の総括
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の種類の薬物送達、特定の種類の薬物送達装置、特定のペプチドの供給源、特定の溶媒、特定のポリマー等に限定されないことを理解されたい。なぜなら、そのような特定の物の使用は、本発明の教示を考慮して選択され得るからである。また、本明細書中で使用される技術は、本発明の特定の態様を記載することのみを目的とし、限定を意図しないことも理解されたい。
一の態様において、本発明は、粒子製剤及び懸濁ビヒクルを含む懸濁組成物に関する。前記粒子製剤は、限定されないが、インスリン分泌促進性ペプチド及び１つ以上の安定化剤を含む。前記１つ以上の安定化剤は、典型的には、糖質、抗酸化剤、アミノ酸、及び緩衝剤からなる群から選択される。前記懸濁ビヒクルは、典型的には、１つ以上のポリマー及び１つ以上の溶媒を含む非水性単相懸濁ビヒクルである。前記懸濁ビヒクルは、粘性流体特性を呈する。前記粒子製剤は、前記ビヒクル中に均一に分散している。
本発明の一の態様において、前記インスリン分泌促進性ペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1)、GLP-1の誘導体(例えばGLP-1(7-36)アミド)、又はGLP-1の類似体である。
本発明のもう一の態様において、インスリン分泌促進性ペプチドは、エクセナチド、エクセナチドの誘導体、又はエクセナチドの類似体である。
本発明の特定の態様は、典型的には１つ以上の以下の安定化剤：１つ以上の糖質(例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース、及びそれらの混合物等の二糖等)；１つ以上の抗酸化剤(例えば、メチオニン、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、ブチルヒドロキシトルエン、及びそれらの混合物)；並びに１つ以上の緩衝剤(例えば、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸遠、及びそれらの組合せ)を含む。一の好ましい態様において、前記粒子製剤は、インスリン分泌促進ペプチド、スクロース、メチオニン、及びクエン酸緩衝剤を含む。インスリン分泌促進ペプチドとスクロース＋メチオニンの比率は、典型的には、約1/20, 、約1/10、約1/5、約1/2、約5/1、約10/1、又は約20/1であり、好ましくは約1/5〜5/1の間、より好ましくは約1/3〜3/1の間である。前記粒子製剤は、好ましくは噴霧乾燥により調製された粒子製剤であり、含水率が低く、好ましくは10wt%以下であり、より好ましくは5wt%以下である。もう一の態様において、前記粒子製剤は凍結乾燥(lyophilization)され得る。
本発明に係る懸濁ビヒクルは、１つ以上の溶媒及び１つ以上のポリマーを含む。好ましくは、前記溶媒は、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、前記溶媒は、乳酸ラウリル、又は安息香酸ベンジルである。好ましくは、前記ポリマーはピロリドンである。幾つかの態様において、前記ポリマーはポリビニルピロリドン(例えば、典型的に概ね7,900〜10,800の範囲の平均分子量を有するポリビニルピロリドンK-17)である。本発明の一の態様において、前記溶媒は、本質的に安息香酸ベンジル及びポリビニルピロリドンからなる。
前記懸濁製剤は、典型的には全体含水率が低く、例えば約10wt%以下であり、そして一の好ましい態様においては、約5wt%以下である。
もう一の側面において、本発明は、本発明に係る懸濁製剤を含む移植可能な薬物送達装置に関する。好ましい態様において、前記薬物送達装置は浸透圧送達装置である。
本発明は、本発明に係る懸濁製剤、及び本発明に係る懸濁製剤が充填された浸透圧送達装置を製造する方法を更に含む。一の態様において、本発明は、懸濁製剤を前記浸透圧送達装置内部の容器に充填することを含む、浸透圧送達装置を製造する方法を含む。
もう一の側面において、本発明は、浸透圧送達装置から実質的に均一な速度で本発明に係る懸濁製剤を送達することを含む、そのような処置を要する対象において糖尿病(例えば、2型糖尿病又は妊娠性糖尿病)を処置する方法に関する。典型的には、前記懸濁製剤は、約１ヶ月〜約１年、好ましくは約３ヶ月〜約１年の期間送達される。前記方法は、本発明に係る懸濁製剤が充填された浸透圧送達装置を対象に皮下移植することを更に含み得る。
更なる側面において、本発明は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、胃内容排出の遅延、糖尿病関連傷害の処置、高血糖の処置、肥満の処置、食欲の調節、体重の減少、及び胃腸運動性の制御の方法に関する。
2.1.0 製剤及び組成物
2.1.1 粒子製剤
一の態様において、本発明は、例えばGLP-1又はエクセナチド等のインスリン分泌促進ペプチドの懸濁製剤を含む医薬組成物を提供する。上記懸濁組成物は、少なくとも１つのポリマー及び少なくとも１つの溶媒を含む、非水性単相ビヒクルを含む。前記ビヒクルは、好ましくは、粘性流体特性を呈する。前記ペプチド成分は、前記ビヒクル中に分散した粒子製剤中に前記インスリン分泌促進ペプチドを含む。典型的には、前記粒子製剤は、糖質、抗酸化剤、アミノ酸、緩衝剤、及び無機化合物からなる群から選択される１つ以上の安定化剤成分を含む安定化成分を含む。
本発明の実施に有用なインスリン分泌促進ペプチドには、限定されないは、GLP-1及びエクセナチドが含まれる。
Bell, G. I.らは、プログルカゴン(Lund, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982); Patzelt, et al., Nature, 282:260-266 (1979))が、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及びグルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)と称される、別個の、相同性が高い３つのペプチド部位を含むことを発見した(Nature 302:716-718 (1983))。Lopezらは、前記GLP-1のペプチド配列が37アミノ酸の配列であり、そして前記GLP-2のペプチド配列が34アミノ酸の配列であることを示した(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:5485-5489 (1983))。
ラットプレプログルカゴンの構造の研究により、グルカゴン、GLP-1、及びGLP-2の形成を引き起こすタンパク質分解開裂の類似したパターンが明らかになった(Heinrich, G., et al., Endocrinol., 115:2176-2181 (1984))。ヒト、ラット、ウシ、及びハムスターのGLP-1配列は同一であることが見出されたGhiglione, M., et al., Diabetologia, 27:599-600 (1984))。
プレプログルカゴンの開裂は、インスリン分泌促進活性が乏しい37アミノ酸のペプチドであるGLP-1を最初に産出する。続いてのアミノ酸残基6と7との間のペプチド結合の開裂により、GLP-1(7-37)と称される、生物学的に活性なGLP-1が生産される(慣習的に、GLP-1(7-37)のアミノ末端には7番が振られ、そしてカルボキシ末端には37番が振られる)。哺乳類により生産されるGLP-1(7-37)の約80%は、L-細胞において、末端のグリシン残基が除去された後C-末端がアミド化され、GLP-1(7-36)アミドを生じる。遊離酸であるGLP-1(7-37)、及びアミドであるGLP-1(7-36)アミドの生物学的影響及び代謝循環は、本質的に同一である。GLP-1(7-36)アミドの配列は、図IAにおいて示される。
GLP-1(GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)及びGLP-1(7-36)アミドの3つのペプチドの形態、並びにGLP-1の類似体を含む)は、細胞によるグルコースの汲み上げを誘起し、そして血清グルコースレベルの低下を引き起こすインスリンの分泌を刺激する(即ちインスリン分泌促進性)ことが示されている(例えば、Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)を参照されたい)。もう一つのGLP-1類似体はリラグルチドであり、これは長期活性DPP-4耐性GLP-1受容体アゴニストである。リラグルチドは、GLP-1（7-37)と97%の相同性を有する。また、リラグルチドは、NN-2211、及び(Arg34, Lys26)-(N-イプシロン-(ガンマ-Glu(N-アルファ-ヘキサデカノイル))-GLP-1(7-37)とも称される(例えば、米国特許第6,969,702号を参照されたい)。
インスリン分泌促進作用を示す多くのGLP-1誘導体及び類似体が、本技術分野で知られている(例えば、米国特許第5,118,666号、第5,120,712号、第5,512,549号、第5,545,618号、第5,574,008号、第5,574,008号、第5,614,492号、第5,958,909号、第6,191,102号、第6,268,343号、第6,329,336号、第6,451,974号、第6,458,924号、第6,514,500号、第6,593,295号、第6,703,359号、第6,706,689号、第6,720,407号、第6,821,949号、第6,849,708号、第6,849,714号、第6,887,470号、第6,887,849号、第6,903,186号、第7,022,674号、第7,041,646号、第7,084,243号、第7,101,843号、第7,138,486号、第7,141,547号、第7,144,863号、及び第7,199,217号を参照されたい)。故に、本明細書中の考察の便宜のため、インスリン分泌促進作用を示すGLP-1誘導体及び類似体のファミリーは、まとめてGLP-1と称することとする。
胃抑制ペプチド(GIP)も、インスリン分泌促進性ペプチドである(Efendic, S., et al., Horm Metab Res. 36:742-6 (2004))。GIPは、膵臓のインスリン分泌を刺激する脂肪及び糖質の吸収に応じて十二指腸及び空腸の粘膜から分泌されるホルモンである。また、GIPは、グルコース依存性インスリン分泌促進性ポリペプチドとしても知られる。GIPは、グルコース存在下における膵臓ベータ細胞からのインスリンの分泌を刺激する、42アミノ酸の胃腸制御性ペプチドである(Tseng, C, et al., PNAS 90:1992-1996 (1993))。
エキセンディンは、アメリカドクトカゲの毒から単離されたペプチドである(Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); Eng., J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05 (1992); 米国特許第5,424,286号)。前記エキセンディンは、グルカゴン様ペプチドファミリーの幾つかのメンバーと一定の相同性(最高でGLP-1(7-36)アミドと53%の相同性)がある配列を有する(Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55 (1993))。
エキセンディン-4は、ベータ-TC1細胞、モルモット膵臓の分散した腺房細胞、及び胃の胃壁細胞上のGLP-1細胞において作用する。また、前記エキセンディン-4ペプチドは、単離された胃においてソマトスタチン放出を刺激し、そしてガストリン放出を阻害する(Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:19650-55 (1993); Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91 (1994); Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34 (1994))。それらのインスリン分泌促進活性に基づき、糖尿病の処置及び高血糖の予防のためのエキセンディン-3及びエキセンディン-4の使用が提案されている(米国特許第5,424,286号)。
インスリン分泌促進作用を示す多くのエキセンディン-4の誘導体及び類似体が、本技術分野で知られている(例えば、米国特許第5,424,286号、第6,268,343号、第6,329,336号、第6,506,724号、第6,514,500号、第6,528,486号、第6,593,295号、第6,703,359号、第6,706,689号、第6,767,887号、第6,821,949号、第6,849,714号、第6,858,576号、第6,872,700号、第6,887,470号、第6,887,849号、第6,924,264号、第6,956,026号、第6,989,366号、第7,022,674号、第7,041,646号、第7,115,569号、第7,138,375号、第7,141,547号、第7,153,825号、第7,157,555号を参照されたい)。エクセナチドは、エキセンディン-4と39アミノ酸配列が同一である合成ペプチドである。エクセナチドは、哺乳類インクレチンホルモンのグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)と類似の糖調節活性を呈する、インクレチン模倣体ペプチドである。インクレチンホルモンは、グルコースレベルが正常であるときに、又は特に上昇したときに放出されるインスリンの量の増大を引き起こすホルモンである。インクレチンホルモンはインスリン分泌により規定される他の活性に影響を与え、例えばそれらはグルカゴン生産を低下させ、そして胃内容排出を遅延させる。更に、インクレチンホルモンは、インスリン感受性を向上させ得て、場合によっては膵島細胞の新生を増大させ得る。
本明細書中の考察の便宜のため、インスリン分泌促進作用を有する合成バージョン(例えばエクセナチド)、誘導体及び類似体を含むエキセンディン-4ペプチドは、まとめてエキセンディンと称することとする。
一の側面において、本発明は、懸濁製剤を調製するために使用され得るインスリン分泌促進性ペプチドの粒子製剤を提供する。本発明に係るインスリン分泌促進性ペプチドは、合成又は製造の方法により限定されるべきではなく、また天然資源から得られたもの、又は組換え(cDNA又はゲノムDNAのいずれかから生産される)、合成、遺伝子改変、及び遺伝子活性化法により合成若しくは製造されたものを含むべきである。本発明の好ましい態様において、前記インスリン分泌促進性ペプチドはGLP-1ペプチド又はエキセンディンペプチド(本明細書において上述)であり、例えばGLP-1(7-36)アミド又はエクセナチドである。また、本発明は、2つ以上のインスリン分泌促進ペプチドの組合せ、例えばGLP-1(7-36)アミド及びGIPの組合せを含む。
本発明に係る粒子製剤は、送達温度において、少なくとも1ヶ月、好ましくは少なくとも3ヶ月、より好ましくは少なくとも6ヶ月、より好ましくは少なくとも12ヶ月、好ましくは化学的及び物理的に安定である。前記送達温度は、典型的には正常なヒトの体温であり、例えば約37%、又は僅かに高く、例えば約40%である。更に、本発明に係る粒子製剤は、保存温度、少なくとも1ヶ月、好ましくは少なくとも3ヶ月、好ましくは少なくとも6ヶ月、より好ましくは少なくとも12ヶ月、好ましくは化学的及び物理的に安定である。保存温度の例は、例えば約5℃の冷蔵温度、又は例えば約25℃の室温を含む。
約3ヶ月後、好ましくは約6ヶ月後、好ましくは約12ヶ月後に送達温度で、及び約6ヶ月後、約12ヶ月後、そして好ましくは約24ヶ月後に保存温度で、ペプチド粒子の約25%未満、好ましくは約20%未満、より好ましくは約15%未満、より好ましくは約10%未満、そしてより好ましくは約5%未満が分解産物を形成するとき、粒子製剤は化学的に安定であるとみなされ得る。
ペプチド粒子が形成された約3ヶ月後、好ましくは約6ヶ月後に送達温度で、及び約6ヶ月後、好ましくは約12ヶ月後に保存温度で、ペプチド粒子の約10%未満、好ましくは約5%未満、より好ましくは約3%未満、より好ましくは約1%未満が凝集体を形成するとき、粒子製剤は物理的に安定であるとみなされ得る。
タンパク質の安定性を失わないようにするため、一般にインスリン分泌促進性ペプチド溶液は、冷凍条件で保存され、及び凍結乾燥又は噴霧乾燥され固体状態で保存される。Tg(ガラス転移温度)は、ペプチドの安定な組成物を考える上で1つの要素であり得る。何らかの特定の理論に制約されることを意図しないが、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質を安定化させる高いTgのアモルファス固形物を形成する理論は、医薬産業において活用されている。一般に、アモルファス固形物が100℃等の高いTgを有するとき、ペプチド産物は、室温又は40℃で保存されても流動性を有し得ない。なぜなら、保存温度がTgを下回っているからである。分子情報を使用した計算により、ガラス転移温度が上記であるとき、保管温度が50℃であっても分子の流動性は0であることが示されている。分子が流動性を有しないことは、不安定性の問題を有しないことに対応する。また、Tgは生産物の製剤中の含水レベルにも依存する。一般に、含水率が多くなるほど、その組成物のTgは低下する。
故に、本発明の幾つかの側面において、安定性を改善するために、例えばスクロース(Tg＝75℃)及びトレハロース(Tg＝110℃)等の、高いTgの賦形剤がタンパク質製剤中に含まれる。好ましくは、粒子製剤は、噴霧乾燥、凍結乾燥(lyophilization)、乾燥(desiccation)、凍結乾燥(freeze-drying)、製粉、顆粒化、超音波液滴生成(ultrasonic drop creation)、結晶化、沈殿、又は複数の成分の混合物から粒子を形成するために当該技術分野において利用可能な他の技術等のプロセスを使用して、粒子状に形成され得る。前記粒子は、好ましくは形状及び大きさにおいて実質的に均一である。
典型的な噴霧乾燥プロセスは、例えば、インスリン分泌促進ペプチド(例えばGLP-1(7-36)アミド又はエクセナチド)等のペプチドを含む噴霧溶液の充填、及び試料チャンバー中の賦形剤の安定化を含み得る。前記試料チャンバーは、典型的には所望の温度、例えば冷凍〜室温に維持される。冷凍は、一般にタンパク質の安定性を促進する。溶液、乳液、又は懸濁液は、それらの流体を液滴状に霧化する噴霧乾燥器に導入される。回転式噴霧機、圧力ノズル、空気圧ノズル、又は音速ノズルの使用により、液滴が形成され得る。液滴の霧は乾燥チャンバー内で乾燥ガスと直ちに接触する。前記乾燥ガスは液滴から溶媒を除去し、そして粒子を回収チャンバーに運ぶ。噴霧乾燥において、収量に影響する要素は、限定されないが、粒子上の電荷局在(粒子の噴霧乾燥機への結合を助長し得る)、及び粒子の空気力学(粒子の回収を困難にし得る)を含む。一般に、噴霧乾燥プロセスの収量は、部分的に粒子製剤に依存する。
本発明の一の態様において、前記粒子は、それらが薬物送達装置を介して送達され得るように大きさが定められる。前記粒子の形状及び大きさが均一であることは、典型的には、一貫した、及び均一な速度の送達装置等からの放出を提供する助けとなる。しかしながら、不均一な粒径分布を有する粒子調製物も使用され得る。例えば、送達開口部を有する典型的な移植可能な浸透圧送達装置において、前記粒子の大きさは、送達開口部の直径の約30%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満である。前記移植物の送達オフィリスの口径が例えば約0.1〜0.5mmの範囲にある浸透圧送達システムにおいて使用される粒子製剤の一の態様において、粒径は、好ましくは約50ミクロン未満、より好ましくは約10ミクロン未満、より好ましくは約3〜約7ミクロンの範囲にあり得る。一の態様において、前記開口部は約0.25mm(250μm)であり、そして前記粒径は約3〜5μmである。
好ましい一の態様において、前記粒子が懸濁ビヒクル内に包摂されるとき、それらの沈降(settle)期間は送達温度で約3ヶ月未満とならない。一般に、小さな粒子は大きな粒子よりも粘性懸濁ビヒクル中の沈降速度(settling rate)が低い傾向があるといわれている。故に、マイクロ〜ナノサイズの粒子が典型的に望ましい。前記移植物の送達オフィリスの口径が例えば約0.1〜0.5mmの範囲にある移植可能な浸透圧送達システムにおいて使用される本発明に係る粒子製剤の一の態様において、粒径は、好ましくは約50ミクロン未満、より好ましくは約10ミクロン未満、より好ましくは約3〜約7ミクロンの範囲にあり得る。
一の態様において、本発明に係る粒子製剤は、上記の如き1つ以上のインスリン分泌促進性ペプチド、1つ以上の安定化剤、及び任意的に緩衝剤を含む。前記安定化剤は、例えば、糖質、抗酸化剤、アミノ酸、緩衝剤、又は無機化合物であり得る。前記粒子製剤中の安定化剤及び緩衝剤の量は、前記安定化剤及び緩衝剤の活性並びに前記製剤の所望の特性に基づいて実験的に決定され得る。典型的には、前記製剤中の糖質の量は、凝集との関係で決定される。一般的に、糖質レベルは、インスリン分泌促進性ペプチドと結合していない過剰な糖質により、水の存在下で結晶成長が促進されるのを回避するために、あまり高くするべきではない。典型的には、前記製剤中の抗酸化剤の量は、酸化との関係で決定されるが、前記製剤中のアミノ酸の量は、酸化との関係で、及び／又は噴霧乾燥の過程での粒子形成能との関係で決定される。典型的には、前記製剤中の緩衝剤の量は、前処理(pre-processing)との関係で、安定性との関係で、及び噴霧乾燥の過程での粒子形成能との関係で決定される。緩衝剤は、全ての賦形剤が可溶化されているとき、例えば溶液調製及び噴霧乾燥等の処理の過程でインスリン分泌促進性ペプチドを安定化させるために必要であり得る。
前記粒子製剤中に含まれ得る糖質の例には、限定されないが、単糖(例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、及びソルボース)、二糖(例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、及びセロビオース)、多糖(例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、及びデンプン)、並びにアルジトール(鎖状ポリオール；例えば、マンニトール、キシリトール、マルチオール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ピラノシル、ソルビトール、及びミオインシトール)が含まれる。好ましい糖質は、スクロース、トレハロース、及びラフィノース等の非還元性糖である。
前記粒子製剤中に含まれ得る抗酸化剤の例は、限定されないが、メチオニン、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、プラチナ、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルが含まれる。
前記粒子製剤中に含まれ得るアミノ酸の例には、限定されないが、アルギニン、メチオニン、グリシン、ヒスチジン、アラニン、L-ロイシン、グルタミン酸、イソロイシン、L-スレオニン、2−フェニルアラニン、バリン、ノルバリン、プラリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、アスパラギン、システイン、チロシン、リシン、及びノルロイシンが含まれる。好ましいアミノ酸には、システイン、メチオニン、及びトリプトファン等の容易に酸化されるものが含まれる。
前記粒子製剤中に含まれる緩衝剤の例には、限定されないが、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸遠、リン酸塩、マレイン酸塩、トリス、酢酸塩、糖質、及びgly-glyが含まれる。好ましい緩衝剤には、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、及びトリスが含まれる。
前記粒子製剤中に含まれる無機化合物の例には、限定されないが、NaCl、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2、及びMgCl2が含まれる。
加えて、前記粒子製剤には、界面活性剤、充填剤、及び塩等の、他の賦形剤が含まれ得る。界面活性剤の例には、限定されないが、ポリソルベート20、ポリソルベート80、PLURONIC（登録商標）( BASF Corporation, Mount Olive, NJ)F68、及びドデシル硫酸ナトリウム(SDS)が含まれる。充填剤の例には、限定されないが、マンニトール及びグリシンが含まれる。塩の例には、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムが含まれる。
典型的には、前記粒子製剤中に含まれる全ての化合物は、哺乳類、特にヒトにおける使用における医薬としての使用に許容される。
下記の表１は、エクセナチドを含む粒子における粒子製剤成分範囲の例を表す。
Figure 0006016733
一の態様において、前記エクセナチド粒子製剤は、エクセナチドペプチド、スクロース（糖質)、メチオニン(抗酸化剤)およびクエン酸ナトリウム／クエン酸（クエン酸緩衝剤)を含む。
下記の表２は、GLP-1を含む粒子における粒子製剤成分範囲の例を表す。
Figure 0006016733
前記粒子製剤の成分におけるこれらの重量パーセントの範囲内で、幾つかの好ましい成分比は、以下：インスリン分泌促進性ペプチド(例えばエクセナチド又はGLP-1)と抗酸化剤(例えばメチオニン)−1/10、1/5、1/2.5、1/1、2.5/1、5/1、10/1、好ましくは約1/3〜3/1(これらと同じ成分比が、インスリン分泌促進性ペプチドとアミノ酸との比率に適用される)；インスリン分泌促進性ペプチド(例えばエクセナチド又はGLP-1)と糖質(例えばスクロース)−1/20、1/10、1/5、1/2、5/1、10/1、20/1、好ましくは、約1/5〜5/1、より好ましくは、約1/3〜3/1；及び／又はインスリン分泌促進性ペプチド(例えばエクセナチド又はGLP-1)と抗酸化剤＋糖質(例えばメチオニン＋スクロース)- 1/20、1/10、1/5、1/2、5/1、10/1、20/1、好ましくは約1/5〜5/1、より好ましくは約1/3〜3/1(これらと同じ成分比が、インスリン分泌促進性ペプチドとアミノ酸＋糖質との比率に適用される)のようになる。また、本発明は、例えば約1/20〜約20/1、約1/10〜約10/1、約1/5〜約5/1、及びその他に例えば約1/5〜約3/1等の、全てのこれらの比率に対応する範囲を含む。
まとめると、インスリン分泌促進性ペプチドは固体状態で乾燥粉末中に製剤化され、それによりタンパク質又はペプチドにおける最高の化学的及び生物学的安定性を保持する。前記粒子製剤は、高い温度で長期の保存安定性を提示し、故に長期間に渡り安定且つ生物学的に効果的なペプチドを対象に送達することが可能となる。
前記乾燥粒子粉末の粒度分布は、例えば噴霧乾燥法又は凍結乾燥法を用いて前記製剤を調製することにより、よく調整され得る(0.1ミクロン〜20ミクロン)。前記乾燥粉末の調製のための処理パラメーターは、所望の粒度分布、密度、及び表面積となる粒子を生産するように最適化される。
前記粒子製剤中の選択された賦形剤及び緩衝剤は、例えば、以下：前乾燥粉末の密度を修正し；前記ペプチドの物理的安定性(例えば高いガラス転移温度、及び相転移の回避)を維持し；充填剤の使用により懸濁液中の均一な分散をもたらし；疎水性及び／又は親水性の変更により、選択された溶媒中の乾燥粉末の溶解度を加工し；及び、前記生産物においてpHの調整及び維持をする間にpHを調整(可溶性及び安定性のため)する機能を提供し得る。
本発明に係る粒子製剤は、典型的なインスリン分泌促進性ペプチドとして、エクセナチド及びGLP-1(7−36)アミドに関して本明細書中で例示される(実施例１及び実施例２を参照されたい)。これらの実施例は、限定を意図しない。
2.1.2 ビヒクル及び懸濁製剤
本発明の一の側面において、前記懸濁ビヒクルは、インスリン分泌促進性ペプチド粒子製剤がその中で分散する安定な環境を提供する。前記粒子製剤は、前記懸濁ビヒクル中で化学的及び物理的に安定(上記と同じ)である。前記懸濁ビヒクルは、インスリン分泌促進性ペプチドを含む粒子が均一に懸濁するのに十分な粘性を有する溶液を形成する１つ以上のポリマー及び１つ以上のビヒクルを典型的に含む。
前記懸濁ビヒクルの粘性は、典型的には、前記粒子製剤が保管中に沈殿するのを防止し、そして例えば移植可能な薬物送達装置等の送達方法において使用されるのに十分である。前記懸濁ビヒクルは、生物学的環境に対応する一定期間で崩壊又は分解するという点において生分解性である。前記懸濁ビヒクルの崩壊は、酵素活性、酸化、還元、加水分解(例えばタンパク質分解)、置換(例えばイオン交換)、又は可溶化による溶解、エマルジョン若しくはミセルの形成等の、１つ以上の物理的又は化学的な分解プロセスにより引き起こされ得る。前記懸濁ビヒクルの崩壊後、その懸濁ビヒクルの成分は、患者の身体及び周囲の組織により吸収、さもなければ分散される。
前記ポリマーが溶解している溶媒は、保管中の前記インスリン分泌促進性ペプチド粒子製剤の挙動等の、前記懸濁製剤の特性に影響を与え得る。溶媒は、得られる懸濁ビヒクルが水性環境との接触に応じて相分離を呈するようにポリマーと組み合わせられて選択される。本発明の幾つかの態様において、前記溶媒は、得られる懸濁ビヒクルが、少なくとも約10％の水を有する水性環境との接触に応じて相分離を呈するようにポリマーと組み合わせられて選択される。
前記溶媒は、水に混ざらない許容される溶媒であり得る。また、前記溶媒は、前記ポリマーがその溶媒中に、約30％を超えるポリマー濃度等の高い濃度で溶解するように選択され得る。しかし、典型的には、前記インスリン分泌促進性ペプチドは溶媒に実質的に溶解しない。本発明の実施に有用な溶媒の例には、限定されないが、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、乳酸ラウリル、デカノール(デシルアルコールとも称される)、乳酸エチルヘキシル、及び長鎖(C8〜C24)脂肪族アルコール、エステル、又はそれらの混合物が含まれる。前記懸濁ビヒクルに使用される溶媒は、含水率が低いという点において「ドライ」であり得る。前記懸濁ビヒクルの製剤における使用に好ましい溶媒には、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、安息香酸ベンジル、及びそれらの組み合わせが含まれる。
本発明に係る懸濁ビヒクルの製剤のためのポリマーの例には、限定されないが、ポリエステル(例えば、ポリ乳酸若しくはポリ乳酸ポリグリコール酸(polylacticpolyglycolic acid))、ピロリドン(例えば、約2,000〜約1,000,000の範囲の分子量を有するポリビニルピロリドン(PVP))、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、又はそれらの混合物が含まれる。一の態様において、前記ポリマーは、2,000〜1,000,000の分子量を有するPVPである。好ましい態様において、前記ポリマーは、ポリビニルピロリドンK-17(典型的には、約7,900〜10,800の平均分子量を有する)である。ポリビニルピロリドンは、粘性の指標であるK-値により特徴付けられ得る(例えばK-17)。前記懸濁ビヒクルに使用されるポリマーは、１つ以上の異なるポリマーを含み、又は級が異なる単一のポリマーを含み得る。また、前記懸濁ビヒクルに使用されるポリマーは、ドライであるか、又は含水率が低いものであり得る。
一般的に言って、本発明に係る懸濁ビヒクルは、所望されるパフォーマンス特性に基づいて組成物が変化し得る。一の対応において、前記懸濁ビヒクルは、約40%〜約80%(w/w)のポリマー(単数又は複数)及び約20%〜約60%(w/w)の溶媒(単数又は複数)を含み得る。懸濁ビヒクルの好ましい態様には、以下：溶媒が約25％、及びポリマーが約75％；溶媒が約50％、及びポリマーが約50％；溶媒が約75％、及びポリマーが約25％の比率で組み合わせられたポリマー(単数又は複数)及び溶媒(単数又は複数)で構成されるビヒクルを含む。
前記懸濁ビヒクルは、ニュートン挙動を呈し得る。前記懸濁ビヒクルは、典型的には、所定の期間中前記粒子製剤の均一な分散を維持する粘性を提供するように製剤化される。これは、所望の速度で前記インスリン分泌促進性ペプチドの調整送達を提供するように仕立てられた懸濁製剤の生産の促進を助ける。前記懸濁ビヒクルの粘性は、所望のアプリケーション、粒子製剤の大きさ及び種類、並びにその懸濁ビヒクルへの粒子製剤の充填に依存して変化し得る。前記懸濁ビヒクルの粘性は、使用される溶媒又はポリマーの種類又は相対量を変化させることにより変化し得る。
前記懸濁ビヒクルは、約100ポアズ〜約1,000,000ポアズ、好ましくは約1000ポアズ〜約100,000ポアズの範囲の粘性を有し得る。前記粘性は、37℃で、10-4/secのせん断速度で、平行板レオメーターを使用して測定され得る。幾つかの態様において、前記懸濁ビヒクルの粘性は、約5,000ポアズ〜約50,000ポアズの範囲であり得る。幾つかの好ましい態様において、粘性の範囲は、33℃で約12,000〜約18,000ポアズの間であり得る。
前記懸濁ビヒクルは、水性環境と接触したとき相分離を呈し得るが；典型的には、その懸濁ビヒクルは、温度に応じて実質的に相分離を呈しない。例えば、約0℃〜約70℃の範囲において、及び4℃-37℃-4℃のサイクルのような温度サイクルにおいて、前記懸濁ビヒクルは、典型的には相分離を呈しない。
前記懸濁ビヒクルは、乾燥ボックス中等の乾燥条件下で、ポリマーと溶媒とを組み合わせることにより調製され得る。前記ポリマー及び溶媒は、約40℃〜約70℃等の高温で組み合わされ得て、液化及び単一の相の形成を可能とする。それらの材料は、それらから生じる気泡を除去するために、真空中で混合され得る。前記材料は、二重螺旋ブレード等の通常のミキサー又はそれに類するミキサーを、約40rpmの速度に設定して使用することにより組み合され得る。しかしながら、それらの材料を混合するために、より高い速度も使用され得る。前記材料の液体溶液形成が達成された時点で、その懸濁ビヒクルは室温まで冷却される。前記懸濁ビヒクルが単一の相であることを検証するために、示差走査熱量測定法（DSC)が使用され得る。更に、前記ビヒクルの成分(例えば、前記溶媒及び／又は前記ポリマー)は、過酸化物を実質的に減少、又は実質的に除去するように処理され得る(例えば、メチオニンによる処理；例えば米国特許公開公報第2007-0027105号を参照されたい)。
インスリン分泌促進性ペプチドを含む粒子製剤は、前記懸濁ビヒクルに添加され、懸濁製剤を形成する。その懸濁製剤は、前記懸濁ビヒクル中に前記粒子製剤を分散させることにより調製され得る。前記懸濁ビヒクルは加熱され得て、そして前記粒子製剤は乾燥条件下で前記懸濁ビヒクル中に添加される。それらの材料は、真空中で、約40℃〜70℃等の高温で混合され得る。それらの材料は、前記懸濁ビヒクル中で前記粒子製剤が均一な分散を達成するために、約40rpm〜約120rpm等の十分な速度で、そして約15分等の十分な時間混合され得る。ミキサーは、二重螺旋ブレード又は他の適切なミキサーであり得る。得られた混合物は前記ミキサーから取り出され、乾燥用期中に密封され、水分による前記懸濁製剤の汚染を防止し、そして、例えば移植可能な薬物送達装置、一回投与包装(unit dose container)、又は複数回投与包装(multiple-dose container)への充填等の更なる使用に先立ち、室温まで冷却させる。
前記懸濁ビヒクルは、典型的には、約10wt％未満、好ましくは約5wt％未満、及びより好ましくは約4wt％未満の全体含水率を有する。
本発明に係る懸濁製剤は、典型的なインスリン分泌促進性ペプチドとして、エクセナチド及びGLP-1(7-36)アミドに関して本明細書の下記で例証される。これらの例証は、限定を意図しない。
まとめると、前記懸濁ビヒクルの成分は、生体適合性を提供する。前記懸濁ビヒクルの成分は、例えば乾燥粉末粒子製剤等の安定な懸濁物の形成に適した物理化学的性質を提供する。これらの性質には、限定されないが、以下：懸濁物の粘性；ビヒクルの純度；ビヒクルの残留水分;ビヒクルの密度；乾燥粉末との適合性；移植装置との適合性；ポリマーの分子量；ビヒクルの安定性；並びにビヒクルの疎水性及び親水性が含まれる。これらの性質は、例えば、ビヒクル組成物を変化させることにより、及び懸濁ビヒクルにおいて使用される成分の比率を操作すること等により、操作され、そして調整され得る。
3.0.0 懸濁製剤の送達
本明細書中に記載される懸濁製剤は、数週、数ヶ月、又は約1年に渡る長期間、化合物の持続的な送達を提供するために、移植可能な薬物送達装置に使用され得る。そのような移植可能な薬物送達装置は、典型的には、所望の期間にかけて所望の流量で化合物の送達を可能とする。前記懸濁製剤は、通常の技術により、その移植可能な薬物送達装置に充填される。
前記懸濁製剤は、例えば、浸透圧により、機械的に、電気機械的に、又は化学的に駆動する薬物送達装置等を使用して送達され得る。前記インスリン分泌促進性ペプチドは、そのインスリン分泌促進性ペプチドによる処置を要する対象に、治療的に有効な流量で送達される。
前記インスリン分泌促進性ペプチドは、約1週間〜約1年以上、好ましくは約1ヶ月〜約1年以上、より好ましくは約3ヶ月〜約1年以上の範囲の期間にかけて送達され得る。前記移植可能な薬物送達装置は、前記インスリン分泌促進性ペプチドがそれを通じて送達される少なくとも１つの開口部を有する容器を含み得る。前記懸濁製剤は、前記容器内に貯蔵される。一の態様において、前記移植可能な薬物送達装置は、浸透圧送達装置であり、薬物の送達は浸透圧により駆動される。幾つかの浸透圧送達装置及びそれらの構成部分は、例えば、DUROS（登録商標）送達装置又はそれに類する装置等において記載されている(例えば、米国特許第5,609,885号、第5,728,396号、第5,985,305号、第5,997,527号、第6,1 13,938号、第6,132,420号、第6,156,331号、第6,217,906号、第6,261,584号、第6,270,787号、第6,287,295号、第6,375,978号、第6,395,292号、第6,508,808号、第6,544,252号、第6,635,268号、第6,682,522号、第6,923,800号、第6,939,556号、第6,976,981号、第6,997,922号、第7,014,636号、第7,207,982号、第7,112,335号、第7,163,688号、米国特許公開公報第2005-0175701号、第2007-0281024号、及び第2008-0091176号を参照されたい)。
DUROS（登録商標）送達装置は、典型的には浸透圧エンジン(osmotic engine)を含む円筒形の容器、ピストン、及び薬物製剤で構成される。前記容器は、一方の端が速度制御式透水性膜(controlled-rate water-permeable membrane)で封じられ、もう一方の端が拡散調節膜(diffusion moderator)により封じられ、薬物製剤は前記薬物容器からそれを通じて放出される。前記ピストンは、前記製剤を前記浸透圧エンジンから隔離し、そしてシール剤を利用して、前記薬物容器から前記浸透圧エンジン区画内に水が浸入するのを防止する。前記拡散調節膜は、前記薬物製剤と併せて、体液が前記開口部を通じて前記薬物容器に浸入するのを防止するように設計されている。
DUROS（登録商標）装置は、浸透圧の原理に基づいて所定の速度で治療剤を放出する。細胞外液は、半透膜を通じて、DUROS（登録商標）装置内にあって、前記ピストンを緩慢な、及び穏やかな送達速度でピストンを駆動するように膨張する塩エンジン(salt engine)中に直接浸入する。前記ピストンの運動は、前記薬物製剤を、所定の透過速度(sheer rate)で、開口部又は出口部(exit port)を通じて放出させる。本発明の一の態様において、前記DUROS（登録商標）装置の容器は、例えばGLP-1(7-36)アミド又はエクセナチド等を含む本発明に係る懸濁製剤が充填され、その装置は、その懸濁製剤を、対象に長期間(例えば約３、約６、又は約１２ヶ月)に渡り、所定の、治療的に有効な送達速度で送達することが可能である。
例えば DUROS（登録商標）装置のような移植可能な装置は、有益な薬剤性剤の投与において、以下：有益な薬剤の薬物動態的な実ゼロ次(true zero-order)放出；長期間放出(例えば、約１２ヶ月に渡る)；及び有益な薬剤の安定した送達及び投薬という長所を提供する。
Codman & Shurtleff, Inc. (Raynham, MA)、Medtronic, Inc. (Minneapolis, MN)、及びTricumed Medinzintechnik GmbH (Germany)から入手可能な、定流出、調節流出、又はプログラム可能な流出を提供する、通常の型の移植可能なポンプを含み得る、他の移植可能な薬物送達装置が、本発明の実施において使用され得る。
例えば DUROS（登録商標）装置のような移植可能な装置は、本発明に係る懸濁製剤の投与において、以下：インスリン分泌促進性ペプチドの薬物動態的な実ゼロ次(true zero-order)放出；長期間放出(例えば、約１２ヶ月に渡る)；及びインスリン分泌促進性ペプチドの安定した送達及び投薬という長所を提供する。
本発明に係る送達装置において採用される有益な薬剤の量は、所望の治療結果を達成するために治療的に有効な薬剤の量を送達するのに必要な量を意味する。実際に、これは例えば特定の薬剤、送達部位、病態の進行度、及び所望の治療効果等の相違に依存して変化し得る。典型的には、浸透圧送達装置において、有益な薬剤製剤を含む有益な薬剤チャンバーの容積は、約100μl〜約1000μlの間、より好ましくは約120μl〜約500μlの間、より好ましくは約150μl〜約200μlの間である。
典型的には、前記浸透圧送達装置は、対象内に、例えば皮下的に移植される。前記装置(単数又は複数)は、一方又は両方の腕(例えば上腕内側、外側若しくは背側)、又は腹部に挿入され得る。腹部において好ましい場所は、肋骨の下とベルトラインの上との間に広がる領域の腹部の皮膚の下である。腹部に1つ以上の浸透圧送達装置を挿入するための複数の部位を提供するために、腹膜が、以下：右肋骨から5〜8センチメートル下までで中央線から5〜8センチメートル右までの右上部分、ベルトラインから5〜8センチメートル上までで中央線から5〜8センチメートル右までの右下部分、左肋骨から5〜8センチメートル下までで中央線から約5〜8センチメートル左までの左上部分、及びベルトラインから5〜8センチメートル上までで中央線から5〜8センチメートル左までの左下部分のように４分の1に区分される。これにより、1つ以上の場面において1つ以上の装置を移植するために、複数の利用可能な部位が提供される。
また、前記懸濁製剤は、例えば病院内で皮下送達に使用されるペリスタポンプのような外部ポンプ等の、移植出来ない、又は移植されていない薬物送達装置からも送達され得る。
また、本発明に係る懸濁製剤は、例えば、実験動物の継続的投薬用の小型の輸液ポンプであるALZET（登録商標）(DURECT Corporation, Cupertino CA)浸透圧ポンプ等の輸液ポンプにおいても使用され得る。
また、本発明に係る懸濁製剤は、生物学的に活性なインスリン分泌促進性ペプチドの高濃度のボーラス投与を提供するために、注射の形態でも使用され得る。
本発明の一の態様において、移植可能な装置からの、例えばヒト体内に注入後の半減期が短いGLP-1の誘導体及び類似体等(例えば、GLP-1(7-36)アミド又はエクセナチド)の持続的な送達は、特に有益である。更に、インスリン分泌促進性ペプチドの送達のために、DUROS（登録商標）装置等の移植可能な装置を使用することにより、注入の関連する副作用を減少させることが可能であり、そして投与の利便性を向上させながら、処置のコンプライアンスの向上がもたらされる。１つの移植物からの薬物送達の持続期間は、数週間又は1年に及ぶ場合もある。
DUROS（登録商標）装置等の浸透圧送達装置を介して送達される本発明に係る懸濁製剤の幾つかの長所及び利益は、限定されないが、以下を含む。処置のコンプライアンスの向上は有効性の改善をもたらし、そしてそのようなコンプライアンスの向上は、移植される浸透圧送達装置を使用して達成され得る。DUROS（登録商標）装置等の移植可能な浸透圧装置が1日に24時間薬物(例えばGLP-1又はエクセナチド)を持続的かつ構成的に提供することにより、血中グルコース濃度が一日中より良好に調整され、処置の有効性は改善され得る。更に、インクレチン及びインクレチン模倣体が、膵臓中のベータ細胞を保護し、そして2型糖尿病の進行を鈍化させ得る。故に、前記DUROS（登録商標）装置によるインクレチン又はインクレチン模倣体の24時間の持続的かつ構成的な薬物送達は、ベータ細胞のなおも著しい保護をもたらし、そして疾患進行の好転をももたらし得る。また、前記DUROS（登録商標）装置からのインスリン分泌促進性ペプチド(例えば、GLP-1又はエクセナチド)の持続的な送達は、処置を受けた対象に食事計画の完全な柔軟性を許容するので、例えば一日の主要な食事に関連して時間を要するボーラス注射による処置等と比較して、生活の質を向上させる。また、他の徐放性製剤及びデポー注射と異なり、DUROS（登録商標）装置を使用したときの薬物投与は、例えば特定の対象において安全性の問題が発生した場合等に、その装置を除去することにより即座に停止され得る。
インスリン分泌促進作用を示すGLP-1誘導体及び類似体に加え、GLP-1の他の誘導体(例えば(GLP-1(9-36)アミド)が、インスリン分泌を含まない機構により血中グルコースを減少させることが示されている(Deacon, C. F., et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282:E873-E879 (2002))。更に、GLP-1(9-36)アミドは、胃内容排出及びインスリン分泌から独立して食後の血糖を減少させることが示されている(Meier, J. J., et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290:E1118-E1123 (2006))。故に、もう一の側面において、本発明は、本明細書において上述したようなインスリン分泌促進作用を示すGLP-1誘導体及び類似体の場合と本質的に同じく、そのようなGLP-1の誘導体の粒子製剤、ビヒクル中のそれらの粒子の懸濁物、並びに血糖を減少するための及び／又は食後血糖を減少するための対象に対するこれらの懸濁製剤の送達を含む。加えて、GIP(3-42)は、インスリンに関連する糖制御に作用しない微弱なGIP受容体アンタゴニストと考えられている。そのようなGIP誘導体も、本明細書中で後述するガイダンスにおいて製剤化され得る(単独又は他のペプチドと組み合わせて)。
また、本発明は、本明細書中で上述した粒子製剤、懸濁ビヒクル、及び懸濁製剤を含む、本発明に係る製剤を製造する方法を含む。
4.0.0 懸濁製剤の使用
本明細書中に記載される懸濁製剤は、糖尿病の対象におけるインスリン療法の有望な代替手段を提供する。糖尿病タイプ2又は2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病(NIDDM))は、インスリン耐性、相対的なインスリン欠乏、及び高血糖により原始的に特徴付けられる代謝疾患である。インスリン分泌促進性ペプチドを含む本発明に係る懸濁製剤は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、胃内容排出の遅延、及び場合によっては筋及び脂肪等の末梢組織におけるインスリン感受性の亢進において有用である。
本発明に係る懸濁製剤は、糖尿病系疾患(例えば、真性糖尿病及び妊娠性糖尿病)、及び糖尿病関連疾患(例えば糖尿病性心筋症、インスリン耐性、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧、高インスリン血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化、及び特に心筋虚血である組織虚血)、あるいは高血糖(例えば、ベータブロッカー、チアジド系利尿薬、コルチコステロイド、ナイアシン、ペンタミジンプロテアーゼ阻害剤、L-アスパラギナーゼ、及び幾つかの抗精神病薬を含む、高血糖のリスクを高める医薬による処置に関連する)、摂食の減少(例えば肥満治療、食欲調節、又は体重減少)、卒中、血漿内脂質の減少、急性冠動脈症候群、冬眠心筋、消化管運動の制御、並びに尿流量の増大の処置において有用であり得る。
加えて、本発明に係る懸濁製剤は、それらの製剤で処置される対象において食欲の潜在的な制御剤であり得る。
一の態様において、懸濁製剤は、上記のような浸透圧送達装置を使用して投与される。インスリン分泌促進性ペプチドを含む本発明に係る懸濁製剤の送達の目標速度(target rate)の例は、限定されないが：GLP-1(例えばGLP-1(7-36)アミド)を含む粒子製剤を含む懸濁製剤の場合、約20μg/日〜約900μg/日の間、好ましくは約100μg/日〜約600μg/日の間、例えば約480μg/日；及びエクセナチドを含む粒子製剤を含む懸濁製剤の場合、約5μg/日〜約320μg/日の間、好ましくは約5μg/日〜約160μg/日の間、例えば約10μg/日〜約20μg/日を含む。前記浸透圧送達装置からの前記懸濁製剤の放出透過速度(exit sheer rate)は、インスリン分泌促進性ペプチドの標的への目標送達速度が、その浸透圧送達装置からのその懸濁製剤の持続的かつ均一な送達により合理的に達成されるように決定される。放出透過速度の例は、限定されないが、約1〜約1×10-7レシプロカル秒、好ましくは約4×10-2約6×10-4レシプロカル秒、より好ましくは約5×10-3約1×10-3レシプロカル秒が含まれる。
本発明に係る懸濁製剤で処置される対象は、他の薬剤(例えばスルホニル尿素、メグリチニド(例えば、レパグリニド、及びナテグリニド)、メトホルミン、及びそのような薬剤の組み合わせ)、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリン(あるいはプラムリンチド等の合成類似体)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤(例えば、シタグリプチン及びビルダグリプチン)、並びに長時間作用性／即効性インスリンと共に処置されることによっても利益を受け得る。
GLP-1の開裂を防止するための経口ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV又はDPP-4)阻害剤の経口的な使用は、本発明に係る懸濁製剤がジペプチジルペプチダーゼ-IVにより開裂するGLP-1変異体を含むときに顕著に有用である(例えば、米国特許第7,205,409号を参照されたい)。
実施例5は、DUROS（登録商標）装置を使用したエクセナチドを含む製剤の送達がグルコースレベルの低下及び体重の減少を引き起こしたことを示すデータを表す。
他の目的は、当業者が以下の明細書及び特許請求の範囲を概観することにより明確となり得る。
実験
以下の実施例は、当業者に対し、本発明に係る装置、方法、及び製剤を製造及び使用する方法の完全な開示及び記載を提供するように提示されるものであり、発明者が発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。使用される数値(例えば量、温度等)に関しては正確を期するよう努めているが、ある程度の実験的錯誤及び偏差が含まれ得る。示唆されていない限り、部とは重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセルシウス度であり、そして圧力は大気圧又はその付近である。
本発明により生産される組成物は、医薬生産物であるために必要な構成及び純度の規格に適合する。
実施例１
エクセナチド粒子製剤
この実施例は、エクセナチド粒子製剤の作製を記載する。
A. 製剤1
エクセナチド(0.25g)は、pH6.04の50mMクエン酸ナトリウム緩衝液中に溶解された。前記溶液は、クエン酸ナトリウム、スクロース、及びメチオニンを含む製剤溶液で透析された。そして前記製剤化溶液は、0.7mmノズルを備え、出口温度が75℃であり、気化圧力が100Psiであり、固体含有率が2％であり、そして流速が2.8mL/minであるBuchi290を使用して噴霧乾燥された。前記乾燥粉末は、21.5％のエクセナチドと4.7％の残留水分を含み、密度は0.228g/mlであった。
B. 製剤2及び3
2つの追加的なエクセナチドの製剤が、本質的に先述の方法により調製された。以下の表3において、前記製剤1、2、及び3の構成成分の重量パーセント(wt％)がまとめられている。
Figure 0006016733
実施例2
GLP-1乾燥粉末
この実施例は、GLP-1(7-36)アミド粒子製剤の作製を記載する。
GLP-1(7-36)アミド(1.5g)は、pH4の5mMクエン酸ナトリウム緩衝液中に溶解された。前記溶液は、クエン酸ナトリウム緩衝剤及びメチオニンを含む製剤溶液で透析された。そして前記製剤化溶液は、0.7mmノズルを備え、出口温度が70℃であり、気化圧力が100Psiであり、固体含有率が1.5％であり、そして流速が5mL/minであるBuchi290を使用して噴霧乾燥された。前記乾燥粉末は、90％のGLP-1(7-36)アミドを含んでいた。
実施例3
エクセナチド懸濁製剤
この実施例は、懸濁ビヒクル及びエクセナチド粒子製剤を含む懸濁製剤の作製を記載する。
A. 20wt％エクセナチド粒子の懸濁製剤
エクセナチド粒子製剤は噴霧乾燥により製造され、そして20wt％のエクセナチド、32wt％のスクロース、16wt％のメチオニン、及び32wt％のクエン酸緩衝剤を含んでいた。
懸濁ビヒクルは、ポリビニルピロリドンポリマーを安息香酸ベンジル溶媒中に約50/50の重量比率で溶解することにより形成された。前記ビヒクルの粘性は、33℃で測定されたとき、約12,000〜18,000ポアズであった。ペプチドのエクセナチドを含む粒子は、10重量％の濃度で前記ビヒクル全体に分散した。
B. 粒子製剤1、2、及び3の懸濁製剤
懸濁ビヒクルは、乾燥大気中で、及び減圧下で、ポリビニルピロリドンK-17(典型的には、平均分子量が約7,900〜10,800の範囲にある)ポリマーを、約65℃まで加熱した安息香酸ベンジル溶媒中に、約50/50の重量比率で溶解することにより形成された。前記ビヒクルの粘性は、33℃で測定されたとき、約12,000〜18,000ポアズであった。実施例1に記載の粒子製剤1〜3は、表4に示される濃度（重量パーセント)で、前記ビヒクル全体に分散した。
Figure 0006016733
実施例4
GLP-1(7-36)アミド製剤
この実施例は、懸濁ビヒクル及びGLP-1(7-36)アミド粒子製剤を含む懸濁製剤の作製を記載する。GLP-1(7-36)アミド粒子製剤は、噴霧乾燥により製造され、そして90wt％のGLP-1、5wt％のメチオニン、及び5wt％のクエン酸緩衝液を含んでいた。
前記ポリビニルピロリドンポリマーを含む懸濁ビヒクルは、安息香酸ベンジル溶媒中に約50/50の重量比率で溶解した。前記ビヒクルの粘性は、33℃で測定されたとき、約12,000〜18,000ポアズであった。ペプチドのGLP-1(7-36)アミドを含む粒子は、33重量％の濃度で前記ビヒクル全体に分散した。
実施例5
DUROS（登録商標）装置を使用したエクセナチドの持続的送達による処置動物におけるグルコースレベルの低下及び体重減少
この実施例におけるデータは、DUROS（登録商標）装置からのエクセナチド製剤の持続的かつ構成的な送達の、2型糖尿病のZucker Diabetic Fatty(ZDF)ラットモデルにおけるグルコースレベル及び体重に対する影響を示した。
前記ZDFラットモデルは、インスリン耐性をもたらす遺伝的肥満遺伝子突然変異により引き起こされる異常なグルコース耐性に基づく2型糖尿病の正確なモデルとして以前記載されている(例えば、Clark, J., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 173: 68-75 (1983); Peterson, R. G., et al., ILAR News 32: 16-19 (1990); Peterson, R. G., In Frontiers in Diabetes Research. Lessons from Animal Diabetes III , edited by E. Shafrir, pp. 456-458. London: Smith-Gordon (1990); Vrabec, J. T., Otolaryngol. Head Neck Surg 118: 304-308 (1998); Sparks, J. D., et al., Metabolism 47: 1315-1324 (1998) 等を参照されたい)。
表5に表される研究デザインが使用された。
Figure 0006016733
処理群中のラット(群2(肥満)、及び群3(痩身)、n=6/群)は、24時間で7周期、DUROS（登録商標）装置(ここで、その装置は1日目に挿入され8日目に除去される)を使用して持続的に送達される20mcg/日のエクセナチド(懸濁製剤2:実施例3、表4)に曝露され、一方、コントロール群中のラット(群1；n=6)には、偽薬装置が挿入された。前記DUROS（登録商標）装置は、各動物に皮下的に挿入された。
処理期間中、以下のエンドポイントが評価された。臨床的兆候／死亡率は、少なくとも1日に1回評価された。体重は、移植前、観察期間中毎日、及び終了時において判定された。血中グルコースは、以下のように判定された：-1日目及び8日目に空腹時の血液サンプルが回収され；そして毎日3回(4〜6時間間隔で)(但し、-1日目及び8日目は2回)非空腹時の血液サンプルが採取された。血中グルコースは、OneTouch Ultra（登録商標）(Johnson & Johnson, New Brunswick N.J.)血中グルコース測定装置を使用して判定された。グルコースレベルは、1日に3回測定された。定量的HbA1cは、DCA 2000 Plus Analyzer (GMI, Inc., Ramsey Minn.)を使用して、-1日目及び8日目に回収された空腹時の血液サンプルにおいて判定された。移植前(0)、12、24、36、48、72時間、並びに移植の5日後及び7日後に、連続的な血液サンプルが収得された。これらのサンプルは、遠心分離され、血漿が回収され、そして-70℃で保存された。剖検を含む顕微鏡試験が、観察期間の8日目に実行された。
図2は、群の平均体重(グラム)において得られたデータを表す。エクセナチドで処理された肥満(図2:黒塗り正方形)及び痩身(図2:黒塗り三角形)ラットのいずれにおいても、4日目までには体重の減少が観察された(肥満:1日目=329±15.2gに対し4日目=296.2±14.2g(p<0.01);及び、痩身:1日目=265.4±9.1gに対し4日目=237.6±7.8g(p<0.01))。全体で、6日目までには、処理された肥満ラットでは10.7％の体重減少、及び処理された痩身ラットでは15.1％の体重減少が認められた。対照的に、偽薬装置(図2:黒塗り菱形)で処理された肥満ラットは、6日目までに僅かに体重が増加(1.8％)した。
図3は、群の平均血中グルコース濃度(mg/dL)において得られたデータを表す。DUROS（登録商標）装置の挿入後1日以内で、処理された肥満ラット(図3;黒塗り正方形)において、肥満コントロール(図3;黒塗り菱形)と比較して、血中グルコースレベルの低下が明らかである。3日目の最初の処理された肥満ラットにおける平均グルコースレベルは163±92 mg/dLであったのに対し、肥満コントロールラットは481±47mg/dLであった(p<0.05)。3日〜7日の間に、20mcg/日のエクセナチドで処理された肥満ラットの血中グルコースレベルは、痩身動物における数値に迫って減少していったが、偽薬で処理された肥満ラットのグルコースレベルは平均で502mg/dLであった。痩身動物(図3:黒塗り三角形)のグルコースレベルは、常に100mg/dL付近であった。グルコースレベルが100mg/dLである場合、正常とみなされる。
図4は、群の平均血中HbA1c値において得られたデータを表す。研究期間にかけて、処理された肥満ラット(図4;黒塗り正方形)は、5.8％のHbA1cレベルの全体的な増大を示したが、肥満コントロールラット(図4;黒塗り菱形)は6.7％の増大を示した。処理された肥満ラットにおいて、平均血中グルコース濃度が期間中に減少していたものがあったが、これらの動物において対応するHbA1cの減少は認められなかった。この結果は、HbA1cレベルが平均血中グルコース濃度に比例するのに1〜2ヶ月以上の期間が必要であるのに対して、前記研究の期間が十分な長さではなかったためであると考えられる。
これらのデータは、エクセナチドの持続的かつ均一な送達が、処理された動物において、体重に対する強力な作用を伴い、グルコース低下をもたらすことを示す。これらの結果は、ヒト糖尿病の処置において、例えばエクセナチドを含む懸濁製剤等のインクレチン模倣体を長期間定常状態で投与するために、前記DUROS（登録商標）装置を使用すること支持する。
当業者において明白であるように、本発明の精神及び範囲から逸脱すること無く、上記態様の様々な変更及び変化がなされ得る。そのような変更及び変化は、本発明の範囲内にある。

Claims (22)

  1. 浸透圧送達装置であって：
    浸透圧エンジン区画と、薬物容器とを備える容器；
    薬物容器中に配置された懸濁製剤；
    浸透圧エンジン区画中に配置された浸透圧エンジン；
    浸透圧エンジン区画中に配置された浸透圧エンジンから薬物容器中に配置された懸濁製剤を隔離するピストン；
    容器の浸透圧エンジンに隣接する第一の末端に配置される速度制御式透水性膜；及び
    容器の懸濁製剤に隣接する第二の末端に配置される拡散調節膜；
    を備え、前記懸濁製剤が、
    インスリン分泌促進性ペプチド、二糖、メチオニン、及び緩衝剤を含有する粒子製剤、ここで、(i)インスリン分泌促進性ペプチドが、エクセナチドであり、(ii)粒子製剤の粒子中のインスリン分泌促進性ペプチドとメチオニン+二糖との重量パーセント比が、１／１０〜１０／１であり、かつ(iii)粒子製剤の粒子の直径が５０μｍ未満である；及び
    ２０ｗｔ％〜６０ｗｔ％の安息香酸ベンジル及び８０ｗｔ％〜４０ｗｔ％のポリビニルピロリドンを含有する非水性単相懸濁ビヒクル、ここで、(i)当該単相懸濁ビヒクルは、粘性流体としての特性を呈し、(ii)当該単相懸濁ビヒクルの粘性は、３３℃で１２０００〜１８０００ポアズであり、かつ(iii)前記粒子製剤が当該単相懸濁ビヒクル中に分散されている；
    を含み、更に、５μｇ／日〜６００μｇ／日のインスリン分泌促進性ペプチドのゼロ次放出を提供する、浸透圧送達装置。
  2. 浸透圧送達装置であって：
    浸透圧エンジン区画と、薬物容器とを備える容器；
    薬物容器中に配置された懸濁製剤；
    浸透圧エンジン区画中に配置された浸透圧エンジン；
    浸透圧エンジン区画中に配置された浸透圧エンジンから薬物容器中に配置された懸濁製剤を隔離するピストン；
    容器の浸透圧エンジンに隣接する第一の末端に配置される速度制御式透水性膜；及び
    容器の懸濁製剤に隣接する第二の末端に配置される拡散調節膜；
    を備え、前記拡散調節膜が、直径１００μｍ〜５００μｍの送達オリフィスを有し；前記懸濁製剤が、
    インスリン分泌促進性ペプチド、二糖、メチオニン、及び緩衝剤を含有する粒子製剤、ここで(i)インスリン分泌促進性ペプチドが、エクセナチドであり、かつ(ii)粒子製剤の粒子中のインスリン分泌促進性ペプチドとメチオニン+二糖との重量パーセント比が、１／１０〜１０／１である；及び
    ２０ｗｔ％〜６０ｗｔ％の安息香酸ベンジル及び８０ｗｔ％〜４０ｗｔ％のポリビニルピロリドンを含有する非水性単相懸濁ビヒクル、ここで、(i)当該単相懸濁ビヒクルは、粘性流体としての特性を呈し、(ii)当該単相懸濁ビヒクルの粘性は、３３℃で１２０００〜１８０００ポアズであり、かつ(iii)前記粒子製剤が当該単相懸濁ビヒクル中に分散されている；
    を含み、更に、５μｇ／日〜６００μｇ／日のインスリン分泌促進性ペプチドのゼロ次放出を提供する、浸透圧送達装置。
  3. 前記インスリン分泌促進性ペプチドがエクセナチドである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  4. 前記エクセナチドが配列番号２のアミノ酸配列を有する、請求項３に記載の浸透圧送達装置。
  5. 前記インスリン分泌促進性ペプチドがエクセナチドであり、５μｇ／日〜１６０μｇ／日の速度で均一に送達される、請求項３又は４のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  6. 前記粒子製剤の粒子中のインスリン分泌促進性ペプチドと、メチオニン＋二糖との間の重量パーセントの比率が、１／５〜５／１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  7. 前記緩衝剤が、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  8. 前記緩衝剤がクエン酸塩である、請求項７に記載の浸透圧送達装置。
  9. 前記二糖が、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  10. 前記二糖がスクロースである、請求項９に記載の浸透圧送達装置。
  11. 前記粒子製剤が、粒子の噴霧乾燥調製物である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  12. 前記粒子製剤が、粒子の凍結乾燥調製物である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  13. 前記ビヒクルが、５０％の溶媒と５０％のポリマーである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  14. 前記懸濁製剤の全体含水率が１０ｗｔ％以下である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  15. ＩＩ型糖尿病の治療を要する対象におけるＩＩ型糖尿病の治療のために用いられる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置であって、１ヶ月〜１年の期間、当該浸透圧送達装置から均一な速度で当該対象に懸濁製剤を送達することができる、浸透圧送達装置。
  16. 前記装置を除去することにより、前記懸濁製剤の送達を即座に停止することができる、請求項１５に記載の浸透圧送達装置。
  17. 肥満の治療を要する対象における肥満の治療のために用いられる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置であって、１ヶ月〜１年の期間、当該浸透圧送達装置から均一な速度で当該対象に懸濁製剤を送達することができる、浸透圧送達装置。
  18. 前記装置を除去することにより、前記懸濁製剤の送達を即座に停止することができる、請求項１７に記載の浸透圧送達装置。
  19. 前記粒子製剤が直径１０μｍ未満の粒子を含有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置。
  20. 前記浸透圧送達装置の容器に懸濁製剤を充填することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の浸透圧送達装置を製造する方法。
  21. 更に、粒子製剤を噴霧乾燥し、当該噴霧乾燥粒子製剤を単相懸濁ビヒクル中に分散して、これを懸濁製剤として、浸透圧送達装置の容器に充填することを含む、請求項２０に記載の浸透圧送達装置を製造する方法。
  22. 更に、粒子製剤を凍結乾燥し、当該凍結乾燥粒子製剤を単相懸濁ビヒクル中に分散して、これを懸濁製剤として、浸透圧送達装置の容器に充填することを含む、請求項２０に記載の浸透圧送達装置を製造する方法。
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RU (1) RU2440097C2 (ja)
WO (1) WO2008133908A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019048815A (ja) * 2007-04-23 2019-03-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
EP2280020B1 (en) 1999-06-29 2016-02-17 MannKind Corporation Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
BRPI0514263B8 (pt) 2004-08-20 2021-05-25 Mannkind Corp método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida
KR101306384B1 (ko) 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US8052996B2 (en) 2005-02-03 2011-11-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
MX381952B (es) 2005-09-14 2025-03-13 Mannkind Corp Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas.
JP5599975B2 (ja) 2006-02-22 2014-10-01 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法
PT2359808E (pt) 2006-08-09 2013-08-28 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão
US8785396B2 (en) * 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
WO2011163272A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
CN102007143B (zh) 2008-01-09 2015-08-26 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有超延迟时效特征的新型胰岛素衍生物
CA2726861C (en) * 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
KR101762089B1 (ko) 2008-06-13 2017-07-26 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
PT2341905T (pt) 2008-09-04 2020-07-27 Amylin Pharmaceuticals Inc Formulações de libertação sustentada utilizando transportadores não aquosos
AU2014268265B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
NZ592113A (en) * 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
US9526764B2 (en) 2008-10-17 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a GLP-1-agonist
US20100183876A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-22 Hell Andre Process for the Preparation of a Peptide Powder Form
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
MX2011013312A (es) 2009-06-12 2012-01-25 Mankind Corp Microparticulas de dicetopiperazina con areas de superficie especificas definidas.
SG177567A1 (en) * 2009-07-06 2012-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Aqueous insulin preparations containing methionine
US8682440B2 (en) 2009-08-03 2014-03-25 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
HUE035862T2 (en) * 2009-09-28 2018-05-28 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
AU2014280920B2 (en) * 2009-09-28 2016-05-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
EP2496295A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 MannKind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
HUE038147T2 (hu) 2009-11-13 2018-09-28 Sanofi Aventis Deutschland GLP-1 agonistát, inzulint és metionint tartalmazó gyógyászati készítmény
WO2011058082A1 (de) * 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin
US8721620B2 (en) 2009-12-24 2014-05-13 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
CN102274182B (zh) * 2010-06-13 2013-04-03 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种含有艾塞那肽的多囊脂质体及其制备方法和应用
US20120046225A1 (en) * 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
WO2012028172A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809271B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
WO2012098188A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Novo Nordisk A/S Glp-1 particles and compositions
US20140045754A1 (en) * 2011-01-19 2014-02-13 Joern Drustrup Glp-1 compositions
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
JP6063877B2 (ja) 2011-03-10 2017-01-18 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペプチド薬物の非経口注射用の安定な製剤
EP3225235B1 (en) * 2011-03-10 2020-12-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations for parenteral injection
ES2625858T3 (es) 2011-04-01 2017-07-20 Mannkind Corporation Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AR087693A1 (es) 2011-08-29 2014-04-09 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
EP2773331B1 (en) 2011-10-31 2016-02-10 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EA031428B1 (ru) 2012-12-21 2018-12-28 Санофи Функционализированные производные эксендина-4
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
WO2015104310A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
JP6641280B2 (ja) 2014-01-09 2020-02-05 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
CA2932875A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
WO2016022831A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US12071516B2 (en) 2014-09-04 2024-08-27 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations
US10479868B2 (en) 2014-09-04 2019-11-19 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
HRP20230470T1 (hr) 2014-12-12 2023-07-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
DK3297653T3 (da) 2015-05-22 2021-10-18 Univ Leland Stanford Junior Behandling af postbariatrisk hypoglykæmi med glp-1-antagonister
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016201248A1 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
CA3024479A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
CA3040906A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Peptron, Inc. Methods of delivering a neuroprotective polypeptide to the central nervous system
BR112019010236A2 (pt) 2016-11-21 2019-08-20 Eiger Biopharmaceuticals Inc formulações tamponadas de exendina (9-39)
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法
CN110507812A (zh) * 2017-04-10 2019-11-29 武汉格睿特科技有限公司 用于治疗代谢系统疾病的多肽及其组合物
ES2982668T3 (es) 2017-06-02 2024-10-17 Xeris Pharmaceuticals Inc Formulaciones de fármacos de moléculas pequeñas resistentes a la precipitación
CN118903385A (zh) 2017-08-24 2024-11-08 诺和诺德股份有限公司 Glp-1组合物及其用途
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
JP2021533934A (ja) * 2018-08-24 2021-12-09 ノース カロライナ ステート ユニバーシティNorth Carolina State University 閉ループインスリン送達用のグルコース応答性マトリックスを備えたマイクロニードルアレイパッチ
EP3897582B1 (en) 2018-12-21 2024-09-11 Novo Nordisk A/S Process of spray drying of glp-1 peptide
AU2020219125A1 (en) 2019-02-05 2021-08-12 Lindy Biosciences, Inc. Isolated cell culture components and methods for isolating the same from liquid cell culture medium
SG11202108530VA (en) 2019-03-15 2021-09-29 Novo Nordisk As Process for spray drying a glp-1 peptide
TWI834862B (zh) * 2019-04-11 2024-03-11 美商Ｒ Ｐ 先靈爾科技公司 用於經口投遞滲透性不良蛋白質、肽及小分子之調配物
CN110732020B (zh) * 2019-11-25 2023-10-03 江苏豪森药业集团有限公司 稳定的含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂
PE20230819A1 (es) 2020-02-18 2023-05-19 Novo Nordisk As Composiciones y usos de glp-1
CN115493919B (zh) * 2022-11-21 2023-04-07 保定佳瑞源生物芯片有限公司 一种c肽和胰岛素检测试剂盒的校准品稀释液

Family Cites Families (665)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR640907A (fr) 1927-06-25 1928-07-24 Limitateur de débit automatique
US2168437A (en) 1935-04-10 1939-08-08 Kenneth O Buercklin Injection device
US2110208A (en) 1937-02-12 1938-03-08 U S Standard Products Company Antigen preparations
US3025991A (en) 1960-05-23 1962-03-20 Carron Products Co Bottle stopper
BE634668A (ja) 1962-07-11
GB1049104A (en) 1963-05-11 1966-11-23 Prodotti Antibiotici Spa Pharmaceutical compositions for oral or parenteral administration comprising tetracycline antibiotics
US3122162A (en) 1963-06-20 1964-02-25 Asa D Sands Flow control device
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3632768A (en) 1969-10-02 1972-01-04 Upjohn Co Therapeutic composition and method for treating infections with actinospectacin
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US3732865A (en) 1971-01-13 1973-05-15 Alza Corp Osmotic dispenser
US4211771A (en) 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
JPS523342B2 (ja) 1972-01-26 1977-01-27
BE795516A (fr) 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation
US3797492A (en) 1972-12-27 1974-03-19 Alza Corp Device for dispensing product with directional guidance member
US3995632A (en) 1973-05-04 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
DE2528516A1 (de) 1974-07-05 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
JPS523653A (en) 1975-06-27 1977-01-12 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing fine polymer particles
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4078060A (en) 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4203439A (en) 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
USD258837S (en) 1977-10-17 1981-04-07 Gambro Dialysatoren Gmbh And Co. Kg Dialyzer cartridge
US4243030A (en) 1978-08-18 1981-01-06 Massachusetts Institute Of Technology Implantable programmed microinfusion apparatus
US4305927A (en) 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4373527B1 (en) 1979-04-27 1995-06-27 Univ Johns Hopkins Implantable programmable medication infusion system
US4310516A (en) 1980-02-01 1982-01-12 Block Drug Company Inc. Cosmetic and pharmaceutical vehicle thickened with solid emulsifier
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
AU546785B2 (en) 1980-07-23 1985-09-19 Commonwealth Of Australia, The Open-loop controlled infusion of diabetics
US4350271A (en) 1980-08-22 1982-09-21 Alza Corporation Water absorbing fluid dispenser
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4376118A (en) 1980-10-06 1983-03-08 Miles Laboratories, Inc. Stable nonaqueous solution of tetracycline salt
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4340054A (en) 1980-12-29 1982-07-20 Alza Corporation Dispenser for delivering fluids and solids
US4455145A (en) 1981-07-10 1984-06-19 Alza Corporation Dispensing device with internal drive
AU561343B2 (en) 1981-10-19 1987-05-07 Genentech Inc. Human immune interferon by recombinant dna
EP0079143A3 (en) 1981-10-20 1984-11-21 Adnovum Ag Pseudoplastic gel transfer
EP0080879B1 (en) 1981-11-28 1986-10-01 Sunstar Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing interferon in stable state
US5004689A (en) 1982-02-22 1991-04-02 Biogen, Massachusetts DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human gamma interferon-like polypeptides in high yields
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4455143A (en) 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
DE3220116A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Mikrobiologisch hergestellte (alpha)- und ss-interferone, dna-sequenzen, die fuer diese interferone codieren, mikroorganismen, die diese genetische information enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4753651A (en) 1982-08-30 1988-06-28 Alza Corporation Self-driven pump
US4966843A (en) 1982-11-01 1990-10-30 Cetus Corporation Expression of interferon genes in Chinese hamster ovary cells
US4552561A (en) 1982-12-23 1985-11-12 Alza Corporation Body mounted pump housing and pump assembly employing the same
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4639244A (en) 1983-05-03 1987-01-27 Nabil I. Rizk Implantable electrophoretic pump for ionic drugs and associated methods
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
DE3320583A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
US4594108A (en) 1983-09-19 1986-06-10 The Dow Chemical Company Highly pseudoplastic polymer solutions
US5385738A (en) 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
US4840896A (en) 1983-11-02 1989-06-20 Integrated Genetics, Inc. Heteropolymeric protein
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
US5639639A (en) 1983-11-02 1997-06-17 Genzyme Corporation Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof
MX9203641A (es) 1983-12-16 1992-07-01 Genentech Inc Interferones gamma recombinantes que poseen estabilidad mejorada y metodos biotecnologicos para su obtencion.
US4855238A (en) 1983-12-16 1989-08-08 Genentech, Inc. Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US5231176A (en) 1984-08-27 1993-07-27 Genentech, Inc. Distinct family DNA encoding of human leukocyte interferons
US5120832A (en) 1984-08-27 1992-06-09 Genentech, Inc. Distinct family of human leukocyte interferons
US4927687A (en) 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
US5411951A (en) 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FI90990C (fi) 1984-12-18 1994-04-25 Boehringer Ingelheim Int Rekombinantti-DNA-molekyyli, transformoitu isäntäorganismi ja menetelmä interferonin valmistamiseksi
US4655462A (en) 1985-01-07 1987-04-07 Peter J. Balsells Canted coiled spring and seal
JPS61189230A (ja) 1985-02-19 1986-08-22 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
US4885166A (en) 1985-06-11 1989-12-05 Ciba-Geigy Corporation Hybrid interferons
US4845196A (en) 1985-06-24 1989-07-04 G. D. Searle & Co. Modified interferon gammas
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
DE3607835A1 (de) 1986-03-10 1987-09-24 Boehringer Ingelheim Int Hybridinterferone, deren verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte zur herstellung von antikoerpern und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4865845A (en) 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4737437A (en) 1986-03-27 1988-04-12 East Shore Chemical Co. Light sensitive diazo compound, composition and method of making the composition
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US6849708B1 (en) * 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US7138486B2 (en) * 1986-05-05 2006-11-21 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US4755180A (en) 1986-06-16 1988-07-05 Alza Corporation Dosage form comprising solubility regulating member
DE3636123A1 (de) 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
ZA878295B (en) 1986-11-06 1988-05-03 Amarillo Cell Culture Co. Inc. Treatment of immuno-resistant disease
CA1320905C (en) 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
DE3642096A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Boehringer Ingelheim Int Pferde-(gamma)-interferon
US5371089A (en) 1987-02-26 1994-12-06 Senetek, Plc Method and composition for ameliorating the adverse effects of aging
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
JPH0720866B2 (ja) 1987-05-15 1995-03-08 三生製薬株式会社 エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US4940465A (en) 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US5938654A (en) 1987-06-25 1999-08-17 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
US4874388A (en) 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
ATE86484T1 (de) 1987-08-08 1993-03-15 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
US4915954A (en) 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US4886668A (en) 1987-09-24 1989-12-12 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic pump
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
WO1989003678A1 (en) 1987-10-30 1989-05-05 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5108078A (en) 1988-04-25 1992-04-28 Peter J. Balsells Canted-coil spring loaded while in a cavity
US4907788A (en) 1988-04-25 1990-03-13 Peter J. Balsells Dual concentric canted-coil spring apparatus
US5079388A (en) 1989-12-01 1992-01-07 Peter J. Balsells Gasket for sealing electromagnetic waves
US4961253A (en) 1988-04-25 1990-10-09 Peter J. Balsells Manufacturing method for canted-coil spring with turn angle and seal
US5160122A (en) 1990-03-20 1992-11-03 Peter J. Balsells Coil spring with an elastomer having a hollow coil cross section
US4826144A (en) 1988-04-25 1989-05-02 Peter J. Balsells Inside back angle canted coil spring
US4934666A (en) 1988-04-25 1990-06-19 Peter J. Balsells Coiled spring electromagnetic shielding gasket
US5117066A (en) 1988-04-25 1992-05-26 Peter J. Balsells Retaining and locking electromagnetic gasket
US5072070A (en) 1989-12-01 1991-12-10 Peter J. Balsells Device for sealing electromagnetic waves
EP0339544B1 (en) 1988-04-25 1993-09-22 Peter J. Balsells Garter spring with canted back angle located on outside diameter
US5203849A (en) 1990-03-20 1993-04-20 Balsells Peter J Canted coil spring in length filled with an elastomer
US4830344A (en) 1988-04-25 1989-05-16 Peter J. Balsells Canted-coil spring with turn angle and seal
US4876781A (en) 1988-04-25 1989-10-31 Peter J. Balsells Method of making a garter-type axially resilient coiled spring
US4964204A (en) 1988-04-25 1990-10-23 Peter J. Balsells Method for making a garter-type axially-resilient coil spring
US4915366A (en) 1988-04-25 1990-04-10 Peter J. Balsells Outside back angle canted coil spring
US4974821A (en) 1988-04-25 1990-12-04 Peter J. Balsells Canted-coil spring with major axis radial loading
US4893795A (en) 1988-08-15 1990-01-16 Peter J. Balsells Radially loaded canted coiled spring with turn angle
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5006346A (en) 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
JP2827287B2 (ja) 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
JP2794022B2 (ja) 1988-11-11 1998-09-03 三生製薬株式会社 ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5728088A (en) 1988-12-13 1998-03-17 Alza Corporation Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals
US5034229A (en) 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5110596A (en) 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5234424A (en) 1988-12-28 1993-08-10 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US4969884A (en) 1988-12-28 1990-11-13 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US4976966A (en) 1988-12-29 1990-12-11 Alza Corporation Delayed release osmotically driven fluid dispenser
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
US5288479A (en) 1989-01-17 1994-02-22 Sterling Drug, Inc. Extrudable elastic oral pharmaceutical gel compositions and metered dose dispensers containing them and method of making and method of use thereof
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5906816A (en) 1995-03-16 1999-05-25 University Of Florida Method for treatment of autoimmune diseases
US5219572A (en) 1989-03-17 1993-06-15 Pitman-Moore, Inc. Controlled release delivery device for macromolecular proteins
DE69005800T2 (de) 1989-05-01 1994-05-19 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen.
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
CA2050911C (en) 1989-05-04 1997-07-15 Thomas R. Tice Encapsulation process and products therefrom
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5126142A (en) 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5225205A (en) 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
US5439688A (en) 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
WO1991003510A1 (en) 1989-08-28 1991-03-21 Pharmaceutical Delivery Systems, Inc. Bioerodible polymers useful for the controlled release of therapeutic agents
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5290558A (en) 1989-09-21 1994-03-01 Osteotech, Inc. Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair
SE465950B (sv) 1989-10-23 1991-11-25 Medinvent Sa Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
DK0453555T3 (da) 1989-11-13 1994-01-31 Becton Dickinson France Flakon til opbevaring af et lægemiddelstof
JPH03236317A (ja) 1989-12-06 1991-10-22 Sansei Seiyaku Kk ドパミン誘導体含有経皮用製剤
US5030216A (en) 1989-12-15 1991-07-09 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
USD326718S (en) 1989-12-26 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Blood sensor cassette
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5213809A (en) 1990-01-24 1993-05-25 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5223266A (en) 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5126147A (en) 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US5122128A (en) 1990-03-15 1992-06-16 Alza Corporation Orifice insert for a ruminal bolus
US5120306A (en) 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
US5213810A (en) 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
US5207752A (en) 1990-03-30 1993-05-04 Alza Corporation Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5290271A (en) 1990-05-14 1994-03-01 Jernberg Gary R Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents
JPH0441153A (ja) 1990-06-07 1992-02-12 Daikin Ind Ltd ビルトインモータの冷却装置
US5374620A (en) 1990-06-07 1994-12-20 Genentech, Inc. Growth-promoting composition and its use
US5234692A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234693A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5180591A (en) 1990-07-11 1993-01-19 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234695A (en) 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5529914A (en) 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5151093A (en) 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
US5122377A (en) 1990-11-19 1992-06-16 A.H. Robins, Company, Incorporated Oral delivery system for veterinary drugs
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5161806A (en) 1990-12-17 1992-11-10 Peter J. Balsells Spring-loaded, hollow, elliptical ring seal
GB9027422D0 (en) 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
PT99989A (pt) 1991-01-09 1994-05-31 Alza Corp Dispositivos biodegradaveis e composicoes para libertacao difusivel de agentes
US5443459A (en) 1991-01-30 1995-08-22 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
NL9100160A (nl) 1991-01-30 1992-08-17 Texas Instruments Holland Injector.
US5861166A (en) 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
AU657973B2 (en) 1991-05-07 1995-03-30 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
US5113938A (en) 1991-05-07 1992-05-19 Clayton Charley H Whipstock
US5137727A (en) 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
EP0520119A1 (de) 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US5190765A (en) 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
DE4122217C2 (de) 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5288214A (en) 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
YU87892A (sh) 1991-10-01 1995-12-04 Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu
WO1993006821A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
AU2867492A (en) 1991-10-10 1993-05-03 Alza Corporation Osmotic drug delivery devices with hydrophobic wall materials
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5236707A (en) 1991-11-08 1993-08-17 Dallas Biotherapeutics, Inc. Stabilization of human interferon
DE4137649C2 (de) 1991-11-15 1997-11-20 Gerhard Dingler Bauelement
WO1993009763A1 (en) 1991-11-15 1993-05-27 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with pvp having an enhanced drug dissolution rate
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5223265A (en) 1992-01-10 1993-06-29 Alza Corporation Osmotic device with delayed activation of drug delivery
US5658593A (en) 1992-01-16 1997-08-19 Coletica Injectable compositions containing collagen microcapsules
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5308348A (en) 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5209746A (en) 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5456679A (en) 1992-02-18 1995-10-10 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
PT632820E (pt) 1992-02-28 2000-11-30 Collagen Corp Composicoes de colagenio homogeneizado de alta concentracao
US5221278A (en) 1992-03-12 1993-06-22 Alza Corporation Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
WO1993020134A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Alza Corporation Additives for bioerodible polymers to regulate degradation
ZA932272B (en) 1992-03-30 1993-10-19 Alza Corp Viscous suspensions of controlled-release drug particles
US6197346B1 (en) 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
FR2690622B1 (fr) 1992-04-29 1995-01-20 Chronotec Système de pompe à perfusion ambulatoire programmable.
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
US5413672A (en) 1992-07-22 1995-05-09 Ngk Insulators, Ltd. Method of etching sendust and method of pattern-etching sendust and chromium films
US5512293A (en) 1992-07-23 1996-04-30 Alza Corporation Oral sustained release drug delivery device
US5609885A (en) 1992-09-15 1997-03-11 Alza Corporation Osmotic membrane and delivery device
GB9223146D0 (en) 1992-11-05 1992-12-16 Scherer Corp R P Vented capsule
EP0596161B1 (en) 1992-11-06 1998-02-04 Texas Instruments Incorporated Apparatus for subcutaneous introduction of a needle
CA2148823C (en) 1992-11-17 1999-03-09 Welfide Corporation Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug and production process thereof
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
SE9203594D0 (sv) 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
ES2151541T3 (es) 1992-12-02 2001-01-01 Alkermes Inc Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada.
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5589167A (en) 1993-02-23 1996-12-31 Genentech, Inc. Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents
US5368588A (en) 1993-02-26 1994-11-29 Bettinger; David S. Parenteral fluid medication reservoir pump
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
WO1994021262A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Alza Corporation Device for the transdermal administration of alprazolam
US5514110A (en) 1993-03-22 1996-05-07 Teh; Eutiquio L. Automatic flow control device
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
HU225496B1 (en) 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
TW360548B (en) 1993-04-08 1999-06-11 Powderject Res Ltd Products for therapeutic use
NZ247516A (en) 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5639477A (en) 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
ATE149349T1 (de) 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
US5498255A (en) 1993-08-17 1996-03-12 Alza Corporation Osmotic device for protracted pulsatile delivery of agent
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
JP2700141B2 (ja) 1993-09-17 1998-01-19 富士化学工業株式会社 リン酸水素カルシウム及びその製法並びにそれを用いた賦形剤
AU679793B2 (en) 1993-09-29 1997-07-10 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
HU219487B (hu) 1993-11-19 2001-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv. Riszperidont tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP1649850A1 (en) 1993-11-19 2006-04-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. II Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
JPH07196479A (ja) 1994-01-04 1995-08-01 Unitika Ltd マイクロカプセルの製造法
USD358644S (en) 1994-01-18 1995-05-23 Bio Medic Data Systems, Inc. Transponder implanter
US6241734B1 (en) 1998-08-14 2001-06-05 Kyphon, Inc. Systems and methods for placing materials into bone
US5540665A (en) 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
HUT75459A (en) 1994-02-04 1997-05-28 Scotia Lipidteknik Ab Carrier compositions comprising lipid-solvent bilayer
US5697975A (en) 1994-02-09 1997-12-16 The University Of Iowa Research Foundation Human cerebral cortex neural prosthetic for tinnitus
US5458888A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
JP4001379B2 (ja) 1994-03-07 2007-10-31 インペリアル カレッジ オブ サイエンス，テクノロジー アンド メディシン ウィルス感染を治療する薬剤の調製におけるインターフェロンのサブタイプの使用
ZA953078B (en) 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
DE69431533T2 (de) 1994-06-13 2003-10-02 Alza Corp., Palo Alto Dosierungsform zur verabreichung von flüssige arzneimittel formulierung
NL9401150A (nl) 1994-07-12 1996-02-01 Nederland Ptt Werkwijze voor het aan een ontvangzijde aanbieden van een van een zendzijde afkomstig eerste aantal videosignalen, alsmede systeem, alsmede zender, alsmede netwerk, en alsmede ontvanger.
EP0804155B1 (en) 1994-07-13 2000-11-08 Alza Corporation Composition and method for enhancing transdermal electrotransport agent delivery
US5633011A (en) 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5574008A (en) * 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
JP3251294B2 (ja) 1994-11-10 2002-01-28 ユニヴァーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション 体内に薬剤を直接送出する、移植・補充可能な放出制御装置
US5595759A (en) 1994-11-10 1997-01-21 Alza Corporation Process for providing therapeutic composition
FR2731150B1 (fr) 1995-03-03 1997-04-18 Oreal Utilisation de composes amphiphiles en tant qu'agent epaississant de milieux non aqueux
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US6147168A (en) 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
US5700583A (en) 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
US5844017A (en) 1995-03-06 1998-12-01 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US6403655B1 (en) 1995-03-06 2002-06-11 Ethicon, Inc. Method of preventing adhesions with absorbable polyoxaesters
US5607687A (en) 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US5597579A (en) 1995-03-06 1997-01-28 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaamides
US5595751A (en) 1995-03-06 1997-01-21 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US5859150A (en) 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US5648088A (en) 1995-03-06 1997-07-15 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amide groups
US5464929A (en) 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5618552A (en) 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US6100346A (en) 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US5542682A (en) 1995-03-27 1996-08-06 American Variseal Slant coil spring and seal
US5736159A (en) 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
DE69636864T2 (de) 1995-05-02 2007-05-31 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mittel zur oralen verabreichung
US5939286A (en) 1995-05-10 1999-08-17 University Of Florida Hybrid interferon tau/alpha polypeptides, their recombinant production, and methods using them
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5882676A (en) 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5718922A (en) 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
BR9610842A (pt) 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US6572879B1 (en) 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5690952A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Judy A. Magruder et al. Implantable system for delivery of fluid-sensitive agents to animals
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
PL181582B1 (pl) 1995-06-07 2001-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Plaster na skóre do zapobiegania owulacji u kobiety oraz plaster na skóre do przeprowadzania hormonalnej terapii substytucyjnej PL PL PL PL PL PL PL PL
US5782396A (en) 1995-08-28 1998-07-21 United States Surgical Corporation Surgical stapler
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
GB9521125D0 (en) 1995-10-16 1995-12-20 Unilever Plc Cosmetic composition
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
GB9521805D0 (en) 1995-10-25 1996-01-03 Cortecs Ltd Solubilisation methods
EP0771817B1 (en) 1995-10-30 2003-03-26 Oleoyl-Estrone Developments, S.I. Oleate monoesters of estrogens for the treatment of obesity and/or overweight
CA2329474C (en) 1995-11-02 2002-02-26 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
AUPN723395A0 (en) 1995-12-19 1996-01-18 Macnaught Medical Pty Limited Lubrication methods
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0985513B1 (en) 1996-01-31 2003-01-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Method of producing epoxy resin-encapsulated semiconductor device
US6261584B1 (en) 1996-02-02 2001-07-17 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
EP0877599B1 (en) * 1996-02-02 2003-03-26 Alza Corporation Sustained delivery of leuprolide using an implantable system
AU2526497A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Rhomed Incorporated Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
US6132420A (en) * 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US6395292B2 (en) 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6156331A (en) 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6245349B1 (en) 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
WO1997031943A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Novo Nordisk A/S Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide
JPH09241153A (ja) 1996-03-04 1997-09-16 Q P Corp 静脈注射用脂肪乳剤
NZ330973A (en) 1996-03-08 2000-03-27 Zeneca Ltd Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
EP0904373A1 (en) 1996-03-14 1999-03-31 The Immune Response Corporation Targeted delivery of genes encoding interferon
US5703200A (en) 1996-03-15 1997-12-30 Ethicon, Inc. Absorbable copolymers and blends of 6,6-dialkyl-1,4-dioxepan-2-one and its cyclic dimer
CA2241322C (en) 1996-03-28 2009-01-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and its production
US5660858A (en) 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
US6204022B1 (en) 1996-04-12 2001-03-20 Pepgen Corporation And University Of Florida Low-toxicity human interferon-alpha analogs
US6074673A (en) 1996-04-22 2000-06-13 Guillen; Manuel Slow-release, self-absorbing, drug delivery system
US5976109A (en) 1996-04-30 1999-11-02 Medtronic, Inc. Apparatus for drug infusion implanted within a living body
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6214367B1 (en) 1996-06-05 2001-04-10 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
CA2257119A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin analogues, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
DE29610419U1 (de) 1996-06-14 1996-10-24 Filtertek, S.A., Plailly Schwerkraftinfusionsvorrichtung für medizinische Infusionen
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
EP0909175B1 (en) 1996-07-03 2003-06-04 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
US5916582A (en) 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
ES2259746T3 (es) 1996-07-15 2006-10-16 Alza Corporation Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de fluoxetina.
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6458337B1 (en) 1996-08-02 2002-10-01 Dibra S.P.A Diagnostic imaging contrast agent with improved in serum relaxivity
AU4063697A (en) * 1996-08-08 1998-02-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
WO1998007412A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US5984890A (en) 1996-09-27 1999-11-16 American Home Products Corporation Medical device for the placement of solid materials
IN184589B (ja) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
ES2191834T3 (es) 1996-10-24 2003-09-16 Alza Corp Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos.
US5817129A (en) 1996-10-31 1998-10-06 Ethicon, Inc. Process and apparatus for coating surgical sutures
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5928666A (en) 1996-11-12 1999-07-27 Cygnus Inc. Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
ES2203824T3 (es) 1996-11-15 2004-04-16 Alza Corporation Sistema de administracion osmotica y procedimiento para mejorar su arranque y funcionamiento.
PT959873E (pt) 1996-12-20 2006-07-31 Alza Corp Composicao de gel e metodos
GB9626513D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Bioglan Ireland R & D Ltd A pharmaceutical composition
PT1629849E (pt) 1997-01-07 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas
JP2001511128A (ja) 1997-01-28 2001-08-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
ZA981610B (en) 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
US5874388A (en) 1997-04-02 1999-02-23 Dow Corning Corporation Lubricant composition for disc brake caliper pin and a disc brake asembly containing the lubricant
US6127520A (en) 1997-04-15 2000-10-03 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the inhibition of neurotransmitter uptake of synaptic vesicles
JP2001524958A (ja) 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
TW577759B (en) 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
US6638502B1 (en) 1997-04-28 2003-10-28 Gencell Sas Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6113947A (en) 1997-06-13 2000-09-05 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US6663899B2 (en) 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
MY125870A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7157555B1 (en) * 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
NZ503464A (en) 1997-09-29 2002-05-31 Inhale Therapeutic Syst Perforated microparticles containing a bioactive agent for pulmonary delivery
JPH11100353A (ja) 1997-09-29 1999-04-13 Esupo Kk 精製・脱臭液状エステルワックスとその組成物
US6133429A (en) 1997-10-03 2000-10-17 Becton Dickinson And Company Chromophores useful for the preparation of novel tandem conjugates
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
AU761577C (en) 1997-12-08 2004-02-05 Genentech Inc. Human interferon-epsilon: a type I interferon
US6368612B1 (en) 1997-12-12 2002-04-09 Biohybrid Technologies Llc Devices for cloaking transplanted cells
EP1041975B1 (en) * 1997-12-22 2002-09-04 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
ATE289212T1 (de) 1997-12-29 2005-03-15 Alza Corp Phiole für implantat
EP1300174B1 (en) 1997-12-29 2005-02-16 Alza Corporation Implant insertion kit
JP4173635B2 (ja) * 1997-12-29 2008-10-29 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 膜プラグ保持機構を有する浸透供給装置
PT1736145E (pt) * 1997-12-30 2012-03-16 Intarcia Therapeutics Inc Sistema de entrega de agente benéfico com obturador de membrana
US20040024068A1 (en) 1998-01-23 2004-02-05 Trustees Of Tufts College Antimicrobial compounds
IT1298575B1 (it) 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di
US6017545A (en) 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
DE69936446T2 (de) 1998-02-13 2008-03-06 Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
USD408917S (en) 1998-02-26 1999-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Membrane support structure of a flow through cell for blood gas measurement
US6224577B1 (en) 1998-03-02 2001-05-01 Medrad, Inc. Syringes and plungers for use therein
US6056718A (en) 1998-03-04 2000-05-02 Minimed Inc. Medication infusion set
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
WO1999046332A1 (fr) 1998-03-12 1999-09-16 Daicel Chemical Industries, Ltd. Composition de resine contenant de la lactone, objet moule dans cette composition, et film
US6029361A (en) * 1998-03-25 2000-02-29 Ultratech Stepper, Inc. Air-guage nozzle probe structure for microlithographic image focusing
US6074660A (en) 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
TW586944B (en) 1998-05-29 2004-05-11 Sumitomo Pharma Controlled release agent having a multi-layer structure
US8626302B2 (en) 1998-06-03 2014-01-07 Spr Therapeutics, Llc Systems and methods to place one or more leads in muscle for providing electrical stimulation to treat pain
PT1083924E (pt) 1998-06-12 2004-10-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptido-1 do tipo glucagon que melhora a resposta de celulas-beta a glucose em individuos com diminuicao da tolerancia a glucose
ES2325141T3 (es) 1998-07-17 2009-08-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Composiciones biodegradables para la liberacion controlada de sustancias encapsuladas.
US7390637B2 (en) 1998-07-21 2008-06-24 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6472512B1 (en) 1998-07-21 2002-10-29 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6720407B1 (en) * 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6551613B1 (en) 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
RU2227021C2 (ru) 1998-09-09 2004-04-20 Элзэ Копэрейшн Способ изготовления лекарственной формы (варианты)
US6248112B1 (en) 1998-09-30 2001-06-19 C. R. Bard, Inc. Implant delivery system
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
HUP0104993A3 (en) 1998-11-02 2003-02-28 Alza Corp Mountain View Method and device for controlled delivery of active agents
WO2000029206A1 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Sensor Technologies Inc. Monodisperse preparations useful with implanted devices
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
EP1137667B1 (en) * 1998-12-07 2004-11-17 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogues of glp-1
HUP0104721A3 (en) 1998-12-17 2006-07-28 Alza Corp Mountain View Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
DK1140018T3 (da) 1998-12-23 2004-02-02 Amgen Inc Polyol/olie-suspensioner til vedvarende frigørelse af proteiner
EP1140144A4 (en) 1998-12-31 2002-10-30 Viragen Inc METHODS AND COMPOSITION OF EXTREMELY PURIFIED NATURAL MIXTURES OF TYPE I INTERFERONS DERIVED FROM LEUCOCYTES
CA2356860C (en) * 1998-12-31 2006-11-07 Alza Corporation Osmotic delivery system having space efficient piston
US6433144B1 (en) 1999-01-12 2002-08-13 Viragen, Inc. Compositions of highly-purified natural mixtures of type I Interferon derived from leukocytes and methods
WO2000040273A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Vical Incorporated Treatment of viral diseases using an interferon omega expressing polynucleotide
US6703225B1 (en) 1999-01-12 2004-03-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Interferon-α
US7399489B2 (en) * 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
EP1609478A1 (en) * 1999-01-14 2005-12-28 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptide formulations
WO2000041548A2 (en) * 1999-01-14 2000-07-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for glucagon suppression
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
EP1152749B1 (en) * 1999-02-08 2006-04-12 ALZA Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6451974B1 (en) * 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
ES2261195T3 (es) 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corporation Metodo de formacion de particulas finas.
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0200942A3 (en) 1999-04-19 2003-03-28 Schering Corp Hcv combination therapy, containing ribavirin in association with antioxidants
US6924264B1 (en) * 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
MXPA01011343A (es) 1999-05-07 2002-06-04 Pharmasol Gmbh Particulas de lipidos a base de mezclas de lipidos liquidos y solidos asi como procedimiento para su produccion.
US6887470B1 (en) * 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
ATE252601T1 (de) 1999-05-17 2003-11-15 Conjuchem Inc Lang wirkende insulinotrope peptide
US6849714B1 (en) * 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
NZ515911A (en) 1999-06-04 2004-02-27 Alza Corp Implantable gel compositions and method of manufacture
US20030059376A1 (en) 1999-06-04 2003-03-27 Libbey Miles A. Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
EP1187639A1 (en) 1999-06-04 2002-03-20 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US20010040326A1 (en) 1999-06-14 2001-11-15 Lord Corporation Resilient member with deformed element and method of forming same
US6833256B1 (en) 1999-06-22 2004-12-21 University Of Maryland Interferon tau mutants and methods for making them
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6284283B1 (en) 1999-10-21 2001-09-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof
US6436091B1 (en) 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
US7022674B2 (en) * 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001043528A2 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Durect Corporation Devices and methods in intracerebrospinal delivery of morphine-6-glucuronide
ES2248156T3 (es) * 1999-12-21 2006-03-16 Alza Corporation Valvula para dispositivos osmoticos.
US6498193B2 (en) 1999-12-22 2002-12-24 Trustees Of Dartmouth College Treatment for complications of type 2 diabetes
US6283949B1 (en) 1999-12-27 2001-09-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Refillable implantable drug delivery pump
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6472060B1 (en) 2000-01-19 2002-10-29 Seco Tools Ab Coated body with nanocrystalline CVD coating for enhanced edge toughness and reduced friction
US6844321B2 (en) 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US6464688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-15 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment
US6471688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-29 Microsolutions, Inc. Osmotic pump drug delivery systems and methods
US6579851B2 (en) 2000-03-14 2003-06-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on antro-pyloro-duodenal motility
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
US8574146B2 (en) 2000-04-14 2013-11-05 Attenuex Technologies, Inc. Implant with high vapor pressure medium
IL152360A0 (en) 2000-04-19 2003-05-29 Genentech Inc Sustained release formulations
EP1278551A2 (en) 2000-04-21 2003-01-29 Vical Incorporated Compositions and methods for (in vivo) delivery of polynucleotide-based therapeutics
WO2001089554A2 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Bionebraska, Inc. Treatment of acute coronary syndrome with glp-1
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100847615B1 (ko) * 2000-06-16 2008-07-21 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루카곤-유사 펩티드-1 유사체
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
EP1322308A2 (en) 2000-10-06 2003-07-02 Durect Corporation Devices and methods for management of inflammation
WO2002036072A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Biomedicines, Inc. Method for short-term and long-term drug dosimetry
EP1335704A2 (en) 2000-11-16 2003-08-20 Durect Corporation Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholesterol lowering agent
CA2429945A1 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Durect Corporation Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device
WO2002046227A2 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Eli Lilly And Company Glp-1 fusion proteins
US20020165286A1 (en) 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
AU2002228608A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
EP2186824A3 (en) 2000-12-13 2010-09-22 Eli Lilly & Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
US8273713B2 (en) 2000-12-14 2012-09-25 Amylin Pharmaceuticals, Llc Methods of treating obesity using PYY[3-36]
US6899898B2 (en) 2000-12-21 2005-05-31 Nektar Therapeutics Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
IN188924B (ja) 2001-03-01 2002-11-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd
WO2002076344A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Durect Corporation Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
WO2002098348A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
US6514517B2 (en) 2001-06-20 2003-02-04 Ethicon, Inc. Antimicrobial coatings for medical devices
PT1397155E (pt) 2001-06-21 2015-12-07 Genentech Inc Formulação de libertação sustentada
US7163688B2 (en) 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
EP1401503B1 (en) 2001-06-22 2007-05-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer
US7163697B2 (en) 2001-06-22 2007-01-16 Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable polymer compositions, compositions and uses related thereto
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
US20040241138A1 (en) 2001-07-20 2004-12-02 Hsu Henry H. Methods of treating liver fibrosis
DE60228972D1 (de) 2001-07-31 2008-10-30 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
WO2003018516A2 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
CN1585627A (zh) 2001-09-14 2005-02-23 弗朗西斯J·马丁 用于持续释放治疗剂的显微制作的纳米微孔装置
WO2003024503A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Durect Corporation Device and method for accurate delivery of an active agent
PL205971B1 (pl) 2001-09-24 2010-06-30 Imp Innovations Ltd Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości
US7041646B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
IL160965A0 (en) 2001-10-05 2004-08-31 Intermune Inc Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile
EP2221030A1 (en) 2001-10-24 2010-08-25 Med-El Elektromedizinische Geräte GmbH Implantable electrode
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
ATE481135T1 (de) 2001-11-09 2010-10-15 Intarcia Therapeutics Inc Kombinationstherapie mit omega-interferon zur behandlung von hepatitis c virus oder gelbfieber virus infektionen
JP5078217B2 (ja) 2001-11-14 2012-11-21 デュレクト コーポレーション 注入可能なデポー組成物およびそれらの使用
ES2329346T3 (es) 2001-11-14 2009-11-25 Durect Corporation Composicion de deposito inyectable.
AU2002359407B2 (en) 2001-11-14 2008-02-28 Durect Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
JP2005515805A (ja) 2001-11-21 2005-06-02 アルザ・コーポレーション 二方弁及び動的自動調節式流れチャンネルを備えた浸透圧式送出装置
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20030108608A1 (en) 2001-12-12 2003-06-12 Erik Laridon Thermoplastic articles comprising silver-containing antimicrobials and high amounts of carboxylic acid salts for increased surface-available silver
KR20040090961A (ko) 2001-12-19 2004-10-27 알자 코포레이션 치료제의 조절된 방출을 위한 제제 및 투여 형태
ES2545090T3 (es) * 2001-12-21 2015-09-08 Human Genome Sciences, Inc. Proteínas de fusión de albúmina y GCSF
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
JP2005517012A (ja) 2002-02-08 2005-06-09 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 持続放出のためのポリマーベース組成物
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
AU2003219922B2 (en) 2002-02-27 2009-09-10 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US20050260259A1 (en) 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
GB2386066A (en) 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
GB0204722D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Norferm Da Method
CN101287449B (zh) 2002-04-11 2010-11-03 米迪缪尼有限公司 喷雾干燥保存生物活性材料
AU2003240493B2 (en) 2002-05-31 2008-06-12 L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
ATE369119T1 (de) * 2002-06-17 2007-08-15 Alza Corp Osmotisches abgabesystem mit schubmotor früher nullter ordnung mit einem osmotischen mittel, das in dem flüssigen vehikel dispergiert ist
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
AU2003256308B2 (en) 2002-06-26 2008-07-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Minimally compliant, volume efficient piston for osmotic drug delivery systems
US7177526B2 (en) 2002-06-28 2007-02-13 Intel Corporation System and method for improving audio during post-production of video recordings
JP2006503004A (ja) 2002-07-31 2006-01-26 アルザ・コーポレーション 射出可能なデポ組成物及びその使用
KR20050083605A (ko) 2002-07-31 2005-08-26 알자 코포레이션 주사 가능한 다원성 중합체 데포트 조성물 및 이의 용도
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040229814A1 (en) * 2002-08-28 2004-11-18 James Dillon Methods and compositions for protecting against cataract development associated with vitrectomies
US20060084922A1 (en) 2002-09-04 2006-04-20 Ruark Botha Device for securing a blood vessel cannula to a body
EP1567127A4 (en) 2002-10-17 2007-02-21 Alkermes Inc METHOD FOR MODIFYING THE RELEASE PROFILE OF COMPRESSED RELATED COMPOSITION COMPOSITIONS
AU2003286472A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
US20060189520A1 (en) 2002-10-22 2006-08-24 Brand Stephen J Treatment of diabetes
EP1581181B1 (en) 2002-11-06 2008-12-24 ALZA Corporation Controlled release depot formulations
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US7014636B2 (en) * 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
JP2006512370A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 アルザ・コーポレーション 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
JP2004238392A (ja) 2003-01-14 2004-08-26 Nipro Corp 安定化された蛋白質性製剤
US7507114B2 (en) 2003-02-18 2009-03-24 Medconx, Inc. Male medical device electrical connector with engineered friction fit
EP1613389B8 (en) * 2003-03-31 2008-05-07 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic pump with means for dissipating internal pressure
RU2005133427A (ru) * 2003-03-31 2006-04-27 Алза Корпорейшн (Us) Безводные однофазные носители и препараты с использованием таких носителей
WO2004089334A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for decreasing start-up times for osmotic delivery systems
EP1626752A2 (de) 2003-05-16 2006-02-22 Blue Membranes GmbH Biokompatibel beschichtete medizinische implantate
US20040247672A1 (en) 2003-05-16 2004-12-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
AU2004245022A1 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Alza Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
EP1631308B1 (en) 2003-05-30 2013-07-31 Amylin Pharmaceuticals, LLC Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
CN102940879B (zh) 2003-06-03 2017-06-06 诺沃挪第克公司 稳定化的药物肽组合物
US8491571B2 (en) 2003-06-12 2013-07-23 Cordis Corporation Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery
US7454765B2 (en) 2003-07-09 2008-11-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Optical disc drive
EP1654004A2 (en) * 2003-08-08 2006-05-10 Novo Nordisk A/S Synthesis and application of new structural well defined branched polymers as conjugating agents for peptides
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7098243B2 (en) * 2003-09-16 2006-08-29 Kemin Pharma Europe B.V.B.A. Bicyclic carbohydrates as antiviral bioactives for the treatment of infections caused by the alphaherpesvirinae HSV-1 and HSV-2
BRPI0414941A (pt) * 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
US9005244B2 (en) 2003-09-30 2015-04-14 Ethicon, Inc. Tissue approximation device
CA2537811A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
JP2007526792A (ja) 2003-11-06 2007-09-20 アルザ・コーポレーシヨン 移植可能な浸透ポンプと一緒の使用のためのモジュール型の吸入速度低下器
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US7780973B2 (en) 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050216087A1 (en) 2004-01-05 2005-09-29 St. Francis Medical Technologies, Inc. Disk repair structures for positioning disk repair material
US20050175701A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Alza Corporation Capillary moderator for osmotic delivery system
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
IN2012DN03921A (ja) 2004-02-11 2015-09-04 Amylin Pharmaceuticals Inc
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
DK1734971T3 (da) 2004-04-15 2012-02-13 Alkermes Pharma Ireland Ltd Indretning på polymerbasis med forsinket frigivelse
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20090042781A1 (en) 2004-06-28 2009-02-12 Novo Nordisk A/S Methods for Treating Diabetes
US7772182B2 (en) 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
EP1786400B1 (en) * 2004-08-12 2009-03-11 Quest Pharmaceutical Services Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
WO2006023526A2 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Waters Investments Limited Defined leak path for high pressure seal
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US7442682B2 (en) * 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
US7575579B2 (en) 2004-11-18 2009-08-18 Union Surgical, Llc Drill guide tissue protector
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20060141040A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US7393827B2 (en) * 2004-12-30 2008-07-01 Diakine Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for restoring β-cell mass and function
MX2007008881A (es) 2005-01-24 2007-08-14 Organon Nv Aplicador para insertar un implante.
CA2595457A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Microchips, Inc. Control of drug release by transient modification of local microenvironments
US20060263433A1 (en) * 2005-02-03 2006-11-23 Ayer Rupal A Suspension formulation of interferon
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US8052996B2 (en) 2005-02-03 2011-11-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
US20060216242A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-28 Rohloff Catherine M Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms
US20070032420A1 (en) 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EA011653B1 (ru) 2005-02-11 2009-04-28 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Аналоги и гибридные полипептиды gip с избираемыми свойствами
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
CN101123992A (zh) * 2005-02-16 2008-02-13 诺和诺德公司 缀合有结构完全确定的支化聚合物的促胰岛素剂的衍生物
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US7959938B2 (en) 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
US7671023B2 (en) 2005-03-31 2010-03-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist for treating depression, anxiety disorder and schizophrenia
AU2006235183B2 (en) * 2005-04-08 2011-02-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
WO2006111169A1 (en) * 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
US7569050B2 (en) 2005-05-06 2009-08-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion device and method with drive device in infusion device and method with drive device in separable durable housing portion
DK1888031T3 (da) * 2005-06-06 2013-02-18 Camurus Ab GLP-1-analogformuleringer
US20060280795A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Dexcel Pharma Technologies, Ltd. Specific time-delayed burst profile delivery system
US9447781B2 (en) 2005-07-22 2016-09-20 University Of Utah Research Foundation Osmotically driven dispense pump and related components for use in high pressure applications
US20070027105A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US8389472B2 (en) 2005-08-19 2013-03-05 Amylin Pharmaceuticals, Llc Exendin-4 to treat nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease
HUE045165T2 (hu) 2005-08-19 2019-12-30 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendin diabetes kezelésére és testtömeg csökkentésére
SI1965823T1 (sl) 2005-11-04 2016-09-30 Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company Postopki za dajanje hipoglikemičnih sredstev
WO2007053946A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
WO2007075439A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating obesity and related metabolic disorders
ES2390286T3 (es) 2005-12-16 2012-11-08 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de GLP-1
KR20150017777A (ko) * 2006-01-18 2015-02-17 포시에이서 파마슈티컬스 인코포레이티드 안정성이 강화된 약학 조성물
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
CA2649932A1 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Actogenix Nv Microbial intestinal delivery of obesity related peptides
WO2007133778A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods to restore glycemic control
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
EP2054073B1 (en) 2006-07-11 2014-11-26 Foresee Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
US8501693B2 (en) 2006-08-04 2013-08-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Use of exendins and exendin agonists and GLP-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
PT2359808E (pt) 2006-08-09 2013-08-28 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de entrega osmótica e montagens de pistão
CA2665101A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Panacea Biotec Ltd. Injectable depot composition and it's process of preparation
WO2008061355A1 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Matregen Corp. Glp-1 depot systems, and methods of manufacture and uses thereof
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
WO2008092084A2 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Centocor, Inc. Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
US8262667B1 (en) 2007-02-23 2012-09-11 Holmed Corporation Multi-diameter implant forceps
PL2157967T3 (pl) 2007-04-23 2013-06-28 Intarcia Therapeutics Inc Formulacje zawiesinowe peptydów insulinotropowych i ich zastosowania
US8236760B2 (en) 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
AU2009212367B2 (en) 2008-02-08 2013-08-01 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Composition for sustained release delivery of proteins or peptides
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US9186502B2 (en) 2008-02-14 2015-11-17 Enteromedics Inc. Treatment of excess weight by neural downregulation in combination with compositions
EP2259791A2 (en) 2008-03-05 2010-12-15 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Glp-1 receptor agonists and related active pharmaceutical ingredients for treatment of cancer
US20090234392A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Depuy Spine, Inc. Method for inserting a spinal fixation element using implants having guide tabs
WO2009123454A1 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Mosamedix B.V. Compositions and method for reducing scar formation in wound healing
CN105031811B (zh) 2008-04-04 2017-09-08 安特罗麦迪克斯公司 用于葡萄糖调节的方法和系统
WO2009143285A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholestrol and triglycerides
CN102176900B (zh) 2008-09-17 2017-09-26 克艾思马有限公司 药物组合物和相关的给药方法
MX2011003301A (es) 2008-09-30 2011-06-09 Endo Pharmaceuticals Solutions Dispositivo implantable para el suministro de risperidona y metodos de uso del mismo.
NZ592113A (en) 2008-10-15 2012-04-27 Intarcia Therapeutics Inc Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
US20100298840A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Schwartz Lyman D Phimosis Treatment Device and Method
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
HUE035862T2 (en) 2009-09-28 2018-05-28 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
WO2011156407A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists to treat pancre-atitis
USD669589S1 (en) 2010-08-31 2012-10-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Blood system cartridge
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2729493B1 (en) 2011-07-04 2020-06-10 IP2IPO Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US20130098928A1 (en) 2011-09-16 2013-04-25 Golden Aluminum, Inc. Application of designs to portion of food container
GB2501400B (en) 2012-04-19 2014-03-12 Removaid As Tool for removing an item implanted underneath the skin
US10349886B2 (en) 2012-05-29 2019-07-16 National University Corporation Kochi University Artery visualization device and artery imaging device
US20140058425A1 (en) 2012-08-27 2014-02-27 Amir Porat Manually operated surgical devices with operative portions formed of a see-through material
US9332995B2 (en) 2012-09-25 2016-05-10 Russo Inventions, Llc Bone-harvesting tool
JP2016503424A (ja) 2012-11-19 2016-02-04 ブレブルン ファーマシューティカルズ ベスローテン フェンノートシャップ メット ベペルクテ アーンスプラケリイクヘイト ソシエテ プリベー ア レスポンサビリテ リミテー 移植可能な薬剤送達組成物およびその治療方法
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019048815A (ja) * 2007-04-23 2019-03-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
JP2020094055A (ja) * 2007-04-23 2020-06-18 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用

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