JP2001511128A - 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポルフィリンおよびリン脂質を含む医薬組成物;脂質錯体およびポルフィリンの凍結乾燥物の製法;ならびにかかる治療を必要とする患者の光力学的治療法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物 発明の背景 本発明は、凍結乾燥物から復元され、癌および他の疾患の治療において患者に 投与される、脂質と錯体形成できる水不溶性ポルフィリン、特に錫ポルフィリン のごとき金属含有ポルフィリンの医薬上許容される投薬形態に関する。 ポルフィリンは、通常、４つのピロール環を含む生物学的活性化合物である。 典型的には、それらは中心に金属原子を配置し、適当な波長の光放射によって活 性化される。ポルフィリンは、ポルフィリンが患者に投与され、新生物組織に局 在する光力学的治療法（ＰＤＴ）において抗腫瘍活性を示す。典型的には、新生 物組織はポルフィリンの吸収バンドに対応する波長にて光で照射する結果、ポル フィリンが活性化され、新生物組織が優先的に破壊される。Ｂｏｎｎｅｔｔらの 米国特許第５,１６２,５１９号において、関連メカニズムは、光励起されたポル フィリン分子から酸素分子へのエネルギー移動によって生じる高反応性の一重項 酸素の生成によることが示唆されている。かかる光力学的治療法は、Ｐｈｏｔｏ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｉｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ４６、 ｎｕｍｂｅｒ ５、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ、１９８７（以下、「Ｐ＆Ｐ ４６−５」と いう）の専門刊行物を作成する一連の論文の目的である。これらの論文によれば 、光力学的治療法は、気管支、膀胱、食道、肺、皮膚、皮膚、頭頚部、脳および 結腸の癌と同様に充実性腫瘍および眼内もしくは婦人科の癌を含む非常にさまざ まな癌の治療に用いられてきている。 ポルフィリンの使用に対する主要な不利益は、高濃度を用いて腫瘍細胞を破壊 する場合、ポルフィリンが毒性的副作用を示すことである。ポルフィリンは、一 般的 にｋｇ体重当り約２ｍｇの用量にて静脈内または腹腔内注射される。患者により 容易に許容されるであろう低濃度にて、ポルフィリンは、腫瘍細胞に対して非常 にわずかな作用しか示さない傾向にある。 ポルフィリンをリポソームに取り込み、腹腔内注射できることが報告されてい る。Ｓｐｉｋｅｓら、「Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｐ ｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ｉｎ Ｍｏｄｅｌ Ｃｅｌｌ、Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｔｕｍ ｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ」；ｉｎ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇ. Ｊｏｒｉ ａｎｄ Ｃ.Ａ.Ｐｅｒｒｉａ）；ｐａｇｅｓ ４５−５３；Ｌｉｂｒｅ ｒｉａ Ｐｒｏｇｅｔｔｏ、Ｐａｄｕａ（１９８５）およびその中に引用された 文献参照。 癌の治療に有効であり、患者への毒性的効果をほとんど示さないポルフィリン 含有組成物に対する要望がある。 発明の概要 本発明の目的は、化学療法および光力学的（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ）治療 法のごとき治療における用途につき、より少ない毒性の医薬上許容される投薬形 態のポルフィリンを提供することにある。 本発明の一の明示は、ポルフィリンおよびリン脂質の錯体である。本発明のも う一つの明示は、ポルフィリンおよびリン脂質の錯体の凍結乾燥物、および医薬 上許容される賦形剤である。本発明のさらにもう一つの明示は、ポルフィリンの 脂質錯体の製法にある。 本発明による脂質錯体は、いくつかの理由で望ましいようである。脂質錯体は 、ポルフィリンをわずかな毒性を有する高用量レベルにて投与できるポルフィリ ンの 遊離を十分に遅くし、それによって治療を改善するようである。また、脂質錯体 は、ポルフィリン単独より周囲の光およびＵＶ放射により安定で、かくしてそれ らの取扱いを単純にするようである。確認されていないが、脂質錯体は、腫瘍組 織に優先的に蓄積できる。 本発明は、錫ポルフィリンの脂質錯体および凍結乾燥物の調製に関して以下に 記載し、当業者は、本明細書に教示される方法がまた、他のポルフィリン、特に 、他の金属ポルフィリンの脂質錯体および凍結乾燥物の調製に応用できることを 認識するであろう。 本発明の一の具体例により、リン脂質-ポルフィリン錯体の凍結乾燥物は、有 機溶媒中のポルフィリンおよびリン脂質の濃縮液を調製し、該溶液に水を添加し てポルフィリンの脂質錯体の形成を生じさせ、有機溶媒を除去して水相として水 中に脂質錯体の分散液を供し、分散液の水相に医薬上許容される賦形剤を溶解し 、次いで脂質錯体の分散液を凍結乾燥して凍結乾燥物を形成させる工程を含むプ ロセスによって調製する。 本発明の好ましい具体例により、凍結乾燥物は、錫ポルフィリンの濃縮液、お よびクロロホルム中のジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）および ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）の混合液を形成させ、 注射用水ごとき水溶液を添加して錫ポルフィリンの脂質錯体を形成し、次いで水 相として水中に脂質錯体の分散液を供し、分散液を散布しクロロホルムを除去し 、脂質錯体の分散液の粒子サイズを小さくし、分散液に医薬上許容される凍結乾 燥賦形剤としてマンニトール水溶液を添加し、該組成物を凍結乾燥し、水での復 元に際してポルフィリン-脂質錯体のコドイド状分散液を供する凍結乾燥物を得 ることを含むことを特徴とするプロセスによって調製される。一つの有機溶媒に ポルフィリンを溶解し、もう一つの有機溶媒にリン脂質を溶解し、２つの溶液を 混合し、次いで水添加の後溶媒を除去することによってポルフィリンおよびリン 脂質の溶液を調製する ことができる。 発明の詳細な記載 本明細書で用いられた「水不溶性ポルフィリン」なる用語は、２３℃にて約１ .５ｍｇ/ｍｌ未満、より典型的には、２３℃にて０.５ｍｇ/ｍｌ未満、さらによ り典型的には、２３℃にて０.１ｍｇ/ｍｌ未満の水における溶解度を有するポル フィリンを意味する。 「脂質錯体」なる用語は技術用語である。脂質錯体は、示差走査熱量法の相変 化によって観察される脂質およびポルフィリン間の非共有結合によって特徴付け られる。リポソームは、当該用語の意味において脂質錯体ではない。 本明細書で用いられた「医薬上許容される水性希釈剤」なる用語とは、注射用 水、生理食塩水および他の公知水性ビヒクルをいう。 「凍結乾燥賦形剤」なる用語とは、凍結乾燥に先立って溶液に添加してケーキ の色、テクスチャー（ｔｅｘｔｕｒｅ）、強度および容積のごとき特徴を増強す る物質をいう。凍結乾燥賦形剤の例は、以下に供される。 本明細書で用いられた「光力学的治療法（ＰＤＴ）」なる用語は、正常組織に 関して新生物組織に優先的に蓄積される傾向を有するポルフィリンのごとき薬物 で患者を治療する癌のごとき疾患を有する患者の治療処置をいう。照射された場 合、薬物は新生物組織に毒性となる。 ポルフィリンは、メチオニン架橋によって２および５位を介して一緒にリンク する４つのピロール環よりなる抱合環構造を有する生物学的活性窒素含有化合物 である。「ポルフィリン」なる用語は、金属原子が環構造にキレートし、おそら くピロー ル環の少なくとも２個の窒素に錯体形成または結合する誘導体を含む。環構造に 挿入された金属原子は、例えば、錫、亜鉛、ランタニド、アクチニド、およびク ロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケルおよび銅が典型である遷移シリーズの それら金属を含む。本発明における用途に好ましいポルフィリンは、金属ポルフ ィリン、特に錫ポルフィリンである。 本発明に有用な錫ポルフィリンおよび他のポルフィリンを当該明細書に記載す る。６２６ないし６３６ナノメーターの波長範囲において、ヒト身体の腫瘍およ び癌組織を強烈な光で照射するのに続いて、ヘマトポルフィリン誘導体を投与し て、癌細胞を縮小させ、同時に破壊することが知られている（ＰＣＴ公開された 明細書ＷＯ８３/００８１１参照）。また、ポルフィリン、特にポルフィリンの ナトリウム塩が細胞の正常機能を維持または促進でき、腫瘍の発生、増殖、転移 および再発を防止するのに有用であることが知られている。日本特許公開出願１ ２５７３７/７６は、エチオポルフィリン、メソポルフィリン、プロトポルフィ リン、デューテロポルフィリン、ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリンおよ びウロポルフィリンを例示して、腫瘍阻害剤としてポルフィリンの使用を記載し ている。Ｂｏｎｎｅｔｔらの米国特許第４,８３７,２２１号および第５,１６２, ５１９号は、投与して腫瘍に局在させ、ポルフィリンによって吸収される波長の 光で照射する場合に、ポルフィリンによる壊死に対して感受性である腫瘍の治療 を教示する。Ｓｈａｌｋｏｓらの米国特許第５,５１２,５５９号は、癌腫瘍の光 力学的治療法におけるポルフィリンおよびポルフィリンの金属錯体の使用を記載 している。欧州特許公開第０ １８６９６２号は、薬理学的に許容されるメソポ ルフィリンを投与するのに続きポルフィリンによって吸収される波長の光で照射 する場合の壊死に感受性がある腫瘍の治療を記載している。 米国特許第５,４０７,８０８号は、哺乳動物の腫瘍細胞に対して、次いで、適 当な波長の光をかかる細胞に照射して細胞破壊を果たすヘマトポルフィリン誘導 体またはそれらから誘導されるポルフィリンの混合物（例えば、フィトフリンII （Ｐｈ ｏｙｔｏｆｒｉｎ II））を開示する。いずれのポルフィリンも本発明において 使用でき、リン脂質と錯体形成し、医薬上活性である。理論的には、いずれのこ れら治療法も水不溶性ポルフィリンの脂質錯体によって修飾でき、非錯体形成ポ ルフィリンに代えて患者にそれを投与できる。脂質錯体を製造し、水中のコロイ ド状分散液として錯体を投与するために、ポルフィリンは上記定義のごとく実質 的に水不溶性でなければならない。 本発明に従って、ポルフィリン、特に錫ポルフィリンを有機溶媒中のポルフィ リンの濃縮液として供する。この溶液を調製するのに用いた大部分の典型的な例 の溶媒はクロロホルムである。しかしながら、塩化メチレン、四塩化炭素、二塩 化エチレン、フレオン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＡ（ジメチル アセトアミド）等のごとき他の有機溶媒を用いることができる。有用な溶媒は、 ポルフィリンと安定な溶液を形成しなければならず、例えば、溶媒は薬物と相互 作用せず、薬物を不安定にしたり、失活させたりしてはならない。さらに、溶媒 中のポルフィリンの溶解度は、ポルフィリンが商業的に有用な量の脂質錯体を形 成のに十分多量に溶解できるように十分に高くなければならず、溶媒は以下に記 載するごとく脂質錯体の水性分散液から容易に除去できるべきである。好ましく は、約０.２５ないし２５ｍｇ/ｍｌ、好ましくは約２ないし２５ｍｇ/ｍｌ、最 も好ましくは１５ｍｇ/ｍｌのポルフィリン濃度を有する溶液を用いる。該濃度 は、溶媒の性質および温度に依存して変更できるが、脂質-ポルフィリン錯体を 調製することにおいては、ポルフィリンの濃縮液を用いるのが有利である。これ は、該プロセスで後に除去しなければならない溶媒量を最小化し、また、ポルフ ィリンを溶液から出し、水の添加で脂質ポルフィリン錯体を形成するのを助ける 。 典型的には、リン脂質を別々に溶解する。リン脂質の溶液を調製するのに用い た有機溶媒は、ポルフィリン溶媒について概略されたそれらと同様の必要条件を 満たすべきである。それは、リン脂質と適合し、それらまたはポルフィリンを不 安定にさせたりしてはならない。さらに、脂質は、脂質を十分に誘導して錯体を 形成できるように溶媒中に十分可溶であって、後に除去されなければならない溶 媒の量を最 小化すべきである。脂質錯体の分散液から容易に除去できる溶媒が最も好ましい 。この溶液を精製するのに最も典型的に用いられる溶媒は、クロロホルムまたは 塩化メチレンである。典型的には、このリン脂質溶液の濃度は、約１０ないし２ ５０ｍｌ/ｍｌの範囲にあるであろう。好ましくは、同一溶媒を用いてポルフィ リンおよびリン脂質の両方を溶解する。 リン脂質は、天然において両親媒性であり、すなわち、当該分子は長鎖炭化水 素のごとき疎水性の尾部および親水性の頭部を有する。水または生理食塩水のご とき水性溶媒において、分子の尾部は水相から離れて相互に一直線に並ぶが、該 分子の頭部は水相中へ外側に面する。ポルフィリンのように高度の不溶性薬物か ら溶解性組成物を処方するのに非常に有用にするのが、リン脂質のこの性質であ る。 本発明に用いたリン脂質は、それらの相転移温度が約３７℃の体温以下であり 、錯体が体内で薬物を放出するように好ましくは選択する。有用なリン脂質の代 表的な例は、合成リン脂質、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ） 、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホ スファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール （ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロ イルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）またはその組合せを含む。リン脂 質の他の例は、Ｍａｒｓｈ、Ｍ.Ａ.、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９）によるＣＲ Ｃ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｌｉｐｉｄ Ｂｉｌａｙｅｒｓ に見出すことができる 。ＤＭＰＣおよびＤＭＰＧは、ＤＭＰＣ対ＤＭＰＧが約７：３の比を用いる場合 、細胞膜によく似る。 ポルフィリン対脂質の重量比が約１/１０ないし１/１００であり、好ましくは 約１/１０ないし１/４０となるように溶媒にポルフィリンおよび脂質を添加する 。 いくつかの適用において、脂質錯体にコレステロールまたはそのヘミコハク酸 塩もしくは他の塩形態を添加することが望ましいと判明した。コレステロールは 、薬 物の放出を減速させると信じられている。このアプローチは、薬物が余りにも速 く送達されるならば、重篤な壊死が生じる皮下製剤で特に望ましいであろう。コ レステロールは、１００部のリン脂質当り約５０部までの量、好ましくは１００ 部のリン脂質当り約０.５ないし１５部までの量で用いることができる。 一旦脂質およびポルフィリンを溶媒に添加し入念に混合すれば、水または水溶 液を数分間撹拌しつつ混合液にすばやく添加する。水の添加は、ポルフィリンお よび脂質が溶液から生じ、相互に錯体形成する。ポルフィリンが１００ｍｌの水 当り約１０ｍｇないし１００ｍｇの量で存在するように好ましくは水を添加する 。高水量は、続く凍結乾燥プロセスの間に除去しなければならない水量を増大さ せるので水量を制限することが望ましい。錯体形成反応は、約３０分間で完了で きると信じられている。しかしながら、約１時間分散液を撹拌して、錯体形成が 完了することを保証することが望ましい。 上記の脂質錯体の分散液を処理して溶媒を除去する。いずれの各種の技術もこ の目的に用いることができる。例えば、分散液が窒素のごとき不活性ガスで散布 されるならば、クロロホルムは効率よく除去できることが判明している。 医薬上許容される凍結乾燥賦形剤を分散液の水相に溶解する。薬物または脂質 錯体と相互作用しない賦形剤以外の賦形剤として典型的に用いられるマンニトー ルを用いることができる。リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸 、ゼラチンおよびラクトース、デキストロース、デキストラン、ヘタスターチ（ ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）等のごとき炭水化物は、本明細書で有用であるとも信じ れている賦形剤の共通例である。該賦形剤は、単独あるいは組合せて用いて、復 元に際して水中に容易に分散される良好な質のケーキを供することができる。 該賦形剤を典型的には水中の溶液として分散液に添加する。さらに、濃縮液を 用いて凍結乾燥による除去のために水量を最小化することが望ましい。賦形剤の 量は、 容易に溶解し、裂けたり収縮したりせず、良好な出現を有するように多孔性であ るケーキを供するように当該分野でよく知られる方法により調整する。マンニト ールが特に有用であると判明した。マンニトールを約０.０１ないし０.１５ｇ/ ｍｌの濃度を有する溶液として分散液に添加する。マンニトールを錫ポルフィリ ン当り約１ないし１００重量部の量で添加する。 該溶媒を除去し賦形剤を添加した後、分散液をホモジナイザー（例えば、Ｔｅ ｋｍａｒ回転/ステーターホモジナイザー、モデルＴ２５、またはマイクロフル ーイディックス・サブマージド・ジェット・ホモジナイザー（ｍｉｃｒｏｆｌｕ ｉｄｉｃｓ ｓｕｂｍｅｒｇｅｄ ｊｅｔ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）、モデルＭ ｌｌ０Ｙ）に通して通過させる。一般法則として、粒子サイズが小さくなればな る程、凍結乾燥サイクル中の製剤の乾燥がより早くできる。約１０ないし４００ ０ｎｍの範囲にあり、平均約６００ｎｍの粒子サイズ分布を有する分散液は、凍 結乾燥につき満足できることが判明した。至適粒子サイズは、投与態様に依存し て変更できる。 本発明により有用な典型的な凍結乾燥サイクルを以下に供する。該サイクルは 、当該分野でよく知られた方法に利用できる装置および施設に依存して変更する ことができる。 ホモジナイズされた製剤は、５ないし５０ｍｌの名目上の容積のバイアルに注 ぐことができる。該バイアルを約５℃の凍結乾燥チャンバーに入れる。バイアル サイズは、通常、各バイアルが単一用量のポルフィリン-脂質錯体を含むように 選択されるであろう。チャンバー温度を１時間で−３０℃まで低下させ、その後 、温度を−３０℃にて約４時間維持する。次いで、凍結乾燥チャンバー内の圧力 をサイクルの残りの間２００〜２５０ミクロンの圧力に低下させる。チャンバー 内の圧力を低下させた後、温度を＋２５℃まで１５時間直線的に上昇させ、生成 物を＋２５℃にて５時間保つ。次いで、温度を＋４０℃まで２０分間直線的に上 昇させ、４０℃にて２時間保つ。好ましくは、凍結乾燥生成物は約５％未満、典 型的には約１ないし ２％の最終水分含量を有する。 本発明により調製した凍結乾燥物は、水、生理食塩水またはもう一つの電解質 もしくは非電解質希釈剤で復元して、静脈内または腹腔内投与のごとき伝統的方 法の投与用のコロイド状分散液を得る。水添加した凍結乾燥生成物は、賦形剤の 水溶液に脂質-ポルフィリン錯体のコロイド状分散液を供する。コロイド状分散 液は、少なくとも２つの別々の相よりなる。まずは不連続相または分散相であり ；次は、連続相または分散媒である。コロイド状態の系は、少しの微子に対して １０〜１００Ａの範囲で、少なくとも一次元を有する１以上の物質を含む。ｐｐ ．２７２−４ ｉｎ Ｃｈａｐｔｅｒ １９、Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 、１ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ ａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ １８０４２参照。本発明のコロイド状分散液にお いて、不連続相または分散相は、１０ｎｍないし５０００ｎｍの範囲の粒子サイ ズを有するポルフィリン/脂質錯体の粒子を含む。水性ビヒクルの選択において 、分離するために分散液の傾向を最小化するために脂質錯体（推測１.０９ｇ/ｃ ｃ）にほぼ等しい比重を有するものを用いることを薦める。脂質錯体の凍結乾燥 物を水、生理食塩水、または静脈内投与用のもう一つの医薬上許容される水性希 釈剤で復元できる。復元に際して、注射に適する分散液を得る。また、凍結乾燥 物は、水性分散液または被包性ペーストとして経口投与できる。ポルフィリンは 、壊死を引き起こすので一般的には皮下投与されないが、脂質は脂質-ポルフィ リン錯体を皮下投与するのを潜在的に可能とする組織へのポルフィリンの遊離を 遅らせる。好ましい投与経路は、静脈内および腹腔内である。 経口投与では、凍結乾燥物は経口分散液を形成するために復元するか、あるい はペースト中に処方することができる。典型的には、経口投与用の軟ゼラチンカ プセルに凍結乾燥物を満たす。 錫ポルフィリンの脂質錯体につき適当な用量は、約１０ないし２００ｍｇ/ｍ² /時間の範囲にある。薬物は、歩行用プログラム連続注入ポンプまたはＩＶ注入 バックを用いて、好ましくは０.５ないし５時間連続注入して投与する。患者へ の該錯体の投与の後、患者は公知の方法で光力学的治療法の照射に曝露する。こ の治療は、通常、３００ないし７００ｎｍの範囲の照射を曝露することにより行 われる。 本発明は、次の非制限的な実施例を引用して、今やより詳細に記載されるであ ろう。 実施例 ４４.８ｇのコレステロール、１６２.４ｇのジミリストイルホスファチジルコ リン、７２.８ｇのジミリストイルホスファチジルグリコールおよび９.３８ｇの α−トコフェロールを１,８６２リットルのクロロホルムに溶解した。ｄ−トコ フェロールの目的は、分子に対する酸化的損傷を最小化することにある。ＢＨＴ （ブチル化ヒドロキシトルエン）またはＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール ）のような他の抗酸化剤を用いることができる。 構造： を有する９.３８ｇの錫ポルフィリン（錫エチルエチオポルフィリン）を前記溶 液に添加し、１５分間撹拌した。用いられたクロロホルムの容積に等しいＵＳＰ 注射 用水の容積を上記溶液に添加し、１時間激しく撹拌した。次いで、全てのクロロ ホルムを除去する（残留クロロホルムは１０００ｐｐ未満）まで、得られた懸濁 液を窒素を用いて散布した。この懸濁液に３４８６ｍｌのＵＳＰ注射用水に溶解 した３４８.６ｇのマンニトールを添加した。得られた生成物をマイクロフルイ ダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）、モデル１１０Ｙを用いてホモジナ イズした。得られた脂質/錫ポルフィリン錯体を５０ｃｃ琥珀色鋳型バイアルに ３０ｍｌを満たし、次いで凍結乾燥した。 凍結乾燥生成物をＵＳＰ注射用水に復元した。復元された生成物は、光から保 護した場合、室温にて少なくとも１４４時間安定であった。 凍結乾燥生成物の安定性を、４週間まで条件を変更して評価した。結果を表１ に示し、ここに、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４とは、凍結乾燥物の分解に関 連する生成物のＨＰＬＣピークをいい、「ｎ.ｄ.」は、「検出されず」を意味す る。 表１ 安定性の結果：１日〜４週間* ８.２分における主要ｓｎ Ｅｔ₂ピークに基づく相対的保持時間 本発明を詳細に記載し、その好ましい具体例を引用して、添付された特許請求 の範囲において定義された本発明の範囲に逸脱することなく、修飾および変形が できることは明白である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポルフィリンおよびリン脂質の錯体を含む医薬組成物。 ２．該組成物が、ポルフィリンおよびリン脂質の錯体ならびに医薬上許容される 賦形剤の凍結乾燥物である請求項１記載の該組成物。 ３．該ポルフィリンが水不溶性金属ポルフィリンである請求項１記載の該組成物 。 ４．該金属ポルフィリンが錫ポルフィリンである請求項３記載の該組成物。 ５．該錫ポルフィリンが、構造： を有する請求項４記載の該組成物。 ６．生理学上許容される水性希釈剤で復元すると、該組成物が該錯体のコロイド 状分散液を形成する請求項２記載の該組成物。 ７．該リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホス ファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイ ル ホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジステア ロイルホスファチジルグリセロールおよびその混合物よりなる群から選択される 請求項１記載の該組成物。 ８．該リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリンおよびジミリストイル ホスファチジルグリセロールの混合物である請求項７記載の該組成物。 ９．該ジミリストイルホスファチジルコリンを、該ジミリストイルホスファチジ ルグリセロールに対して約７対３の重量比で存在させる請求項８記載の該組成物 。 １０．該組成物において、該ポルフィリン−対−該リン脂質の重量比が約１対３ ０である請求項１記載の該組成物。 １１．該賦形剤がマンニトールである請求項２記載の該組成物。 １２．該錯体が、約１対３０の錫ポルフィリン−対−ジミリストイルホスファチ ジルコリンおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールの混合物の比の錫 ポルフィリンならびにジミリストイルホスファチジルコリンおよびジミリストイ ルホスファチジルグリセロールの混合物の脂質錯体であり、該ジミリストイルホ スファチジルコリンおよび該ジミリストイルホスファチジルグリセロールが約７ 対３の重量比で存在し、マンニトール凍結乾燥賦形剤を含む請求項５記載の組成 物。 １３．有機溶媒中のポルフィリンおよびリン脂質の濃縮液を調製し、該溶液に水 を添加して該ポルフィリンおよび該リン脂質の錯体を形成させ、該有機溶媒を除 去して水相として水中の脂質錯体の分散液を供し、該分散液の該水相に医薬上許 容される賦形剤を溶解させ、次いで該脂質錯体の該分散液を凍結乾燥して凍結乾 燥物を形成する工程を含むことを特徴とするポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥 物の製法。 １４．該ポルフィリンが水不溶性金属ポルフィリンである請求項１３記載の該方 法。 １５．該金属ポルフィリンが錫ポルフィリンである請求項１４記載の該方法。 １６．該錫ポルフィリンが、構造： を有する請求項１５記載の該方法。 １７．該リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホ スファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミト イルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジス テアロイルホスファチジルグリセロール、およびその混合物よりなる群から選択 される請求項１４記載の該方法。 １８．該リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリンおよびジミリストイ ルホスファチジルグリセロールの混合物である請求項１７記載の該方法。 １９．該ジミリストイルホスファチジルコリンを、該ジミリストイルホスファチ ジルグリセロールに対して、約７対３の重量比で存在させる請求項１８記載の該 方法。 ２０．凍結乾燥賦形剤がマンニトールである請求項１４記載の該方法。 ２１．患者に対して有効量のポルフィリンおよびリン脂質の脂質錯体を投与し； 該患者を該ポルフィリンの吸収スペクトルにおける波長の照射に曝露する工程を 含むことを特徴とする光力学的治療法。 ２２．患者に対して脂質錯体を投与する該工程が、該錯体および医薬上許容され る賦形剤の凍結乾燥物を調製し、該凍結乾燥物から医薬上許容されるビヒクル中 に該錯体のコロイド状分散液を調製することを含む請求項２１記載の該方法。