[go: up one dir, main page]

RU2760007C2 - Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения - Google Patents

Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2760007C2
RU2760007C2 RU2018139166A RU2018139166A RU2760007C2 RU 2760007 C2 RU2760007 C2 RU 2760007C2 RU 2018139166 A RU2018139166 A RU 2018139166A RU 2018139166 A RU2018139166 A RU 2018139166A RU 2760007 C2 RU2760007 C2 RU 2760007C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
aib
compound
amino acid
isolated polypeptide
Prior art date
Application number
RU2018139166A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018139166A (ru
RU2018139166A3 (ru
Inventor
Уильям БЛЭКУЭЛЛ
Вед П. Сривастава
Марк А. ПАУЛИК
Эндрю Янг
III Роберт Нил ХАНТЕР
Стивен Томас Док
Original Assignee
Интарсия Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интарсия Терапьютикс, Инк. filed Critical Интарсия Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2018139166A publication Critical patent/RU2018139166A/ru
Publication of RU2018139166A3 publication Critical patent/RU2018139166A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2760007C2 publication Critical patent/RU2760007C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A61M5/14276—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body specially adapted for implantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/145—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons
    • A61M2005/14513—Pressure infusion, e.g. using pumps using pressurised reservoirs, e.g. pressurised by means of pistons with secondary fluid driving or regulating the infusion

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к выделенным полипептидам, которые являются селективными к рецептору глюкагона аналогами, и их пептидным производным. Такие аналоги являются селективными к рецептору глюкагона человека с улучшенной растворимостью, термической стабильностью, а также физико-химическим свойствам по сравнению с нативным эндогенным глюкагоном. Настоящее изобретение также относится к способам применения таких полипептидов при различных терапевтических и диагностических показаниях, а также способам получения таких полипептидов. Такие аналоги полезны в виде монотерапии или в комбинации с другими терапевтическими пептидами в способах лечения ожирения, разных видов диабета, метаболических расстройств или заболеваний. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 21 ил., 8 табл., 27 пр.

Description

Родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/337,005, поданной 16 мая 2016 г.; предварительной заявке США №62/414,146, поданной 28 октября 2016 г.; и предварительной заявки США №62/420,937, поданной 11 ноября 2016 г., содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники изобретения
[0002] Настоящее изобретение относится к выделенным полипептидам, которые являются селективными к рецептору глюкагона аналогами, и их пептидным производным. Такие аналоги и производные пептидов имеют улучшенную растворимость, термическую стабильность, а также физико-химические свойства по сравнению с нативным эндогенным глюкагоном. Настоящее изобретение также относится к способам применения таких полипептидов при различных терапевтических и диагностических показаниях, а также способам получения таких полипептидов. Данные аналоги могут быть использованы в способах лечения ожирения, диабета, нарушений обмена веществ, а также других заболеваний или расстройств.
Уровень техники
[0003] Глюкагон, пептидный гормон, вырабатываемый альфа-клетками поджелудочной железы, и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), нейропептид, образуются из препроглюкагона, полипептида-предшественника, состоящего из 158 аминокислот, который процессируется в различных тканях с образованием ряда различных пептидов, происходящих из проглюкагона. Эти происходящие из проглюкагона пептиды, которые включают, например, глюкагон, GLP-1, глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) и оксинтомодулин (ОХМ), участвуют в широком спектре физиологических функций, включая гомеостаз глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и рост кишечника, а также регуляцию приема пищи.
[0004] Соответственно, существует потребность в терапевтических средствах и способах лечения, которые имитируют активность GLP-1 и/или глюкагона.
Сущность изобретения
[0005] Настоящее изобретение относится к выделенным полипептидам, которые являются селективными к рецептору глюкагона аналогами, и их пептидным производным. Глюкагон представляет собой пептидный гормон, состоящий из 29 аминокислот, который вырабатывается альфа-клетками поджелудочной железы и который взаимодействует с рецептором глюкагона (GCGR).
[0006] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по данному раскрытию является аналогом глюкагона, который связывается с рецептором глюкагона (GCGR) и представляет собой агонист, селективный к рецептору глюкагона. Такие выделенные полипептиды по данному раскрытию являются активными, стабильными и растворимыми. Выделенные полипептиды селективно связываются с рецептором глюкагона, по сравнению с нативным глюкагоном, например человеческим глюкагоном, и по сравнению со способностью связываться с рецептором GLP-1. Выделенные полипептиды обладают улучшенной метаболической стабильностью и скоростью выведения препарата из почек, близкой к скорости клубочковой фильтрации, в сравнении с такими параметрами нативного глюкагона, например, человеческого глюкагона. Выделенные полипептиды демонстрируют улучшенную растворимость по сравнению с нативным глюкагоном, например человеческим глюкагоном. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения выделенные полипептиды демонстрируют улучшенную растворимость по меньшей мере 200 мг/мл. Выделенные полипептиды демонстрируют улучшенную химическую стабильность при комнатной температуре и при более высоких температурах, таких как 37°С или выше.
[0007] Выделенные полипептиды по раскрытию являются производными от типа, который придает селективность, растворимость и улучшенное выделение молекулы из почки. Выбор этого типа основан на (а) определении критической структуры, необходимой для селективности к рецептору глюкагона, (б) идентификации критических аминокислот и мотивов вторичных структур, которые обеспечивают улучшенную растворимость при одновременном повышении или по меньшей мере поддержании активности человеческого глюкагона, и (с) идентификации аминокислотных замен для придания химической стабильности агонистов, селективных к рецептору глюкагона.
[0008] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по данному раскрытию содержит модифицированную аминокислотную последовательность, основанную на аминокислотной последовательности человеческого глюкагона: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH (SEQ ID NO: 140), где модифицированная аминокислотная последовательность включает в себя по меньшей мере одну аминокислотную замену, по меньшей мере две аминокислотные замены, по меньшей мере три аминокислотные замены, по меньшей мере четыре аминокислотные замены, по меньшей мере пять аминокислотных замен, по меньшей мере шесть аминокислотных замен, по меньшей мере семь аминокислотных замен, по меньшей мере восемь аминокислотных замен, по меньшей мере девять аминокислотных замен, по меньшей мере 10 аминокислотных замен, по меньшей мере 11 аминокислотных замен, по меньшей мере 12 аминокислотных замен, по меньшей мере 13 аминокислотным заменам, по меньшей мере 14 аминокислотных замен, по меньшей мере 15 аминокислотных замен, по меньшей мере 16 аминокислотных замен, по меньшей мере 17 аминокислотных замен, по меньшей мере 18 аминокислотных замен, по меньшей мере 19 аминокислотных замен, по меньшей мере 20 аминокислотных замен, по меньшей мере 21 аминокислотная замена, по меньшей мере 22 аминокислотные замены, по меньшей мере 23 аминокислотные замены, по меньшей мере 24 аминокислотные замены, по меньшей мере 25 аминокислотных замен, по меньшей мере 26 аминокислотных замен, по меньшей мере 27 аминокислотных замен, по меньшей мере 28 аминокислотных замен и/или по меньшей мере 29 аминокислотных замен, при условии, что выделенный полипептид, имеющий модифицированную аминокислотную последовательность, сохраняет способность функционировать в качестве селективного аналога глюкагона.
[0009] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по данному раскрытию содержит модифицированную аминокислотную последовательность, основанную на аминокислотной последовательности человеческого глюкагона: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH (SEQ ID NO: 140), где модифицированная аминокислотная последовательность включает в себя по меньшей мере одну аминокислотную замену, по меньшей мере две аминокислотные замены, по меньшей мере три аминокислотные замены, по меньшей мере четыре аминокислотные замены, по меньшей мере пять аминокислотных замен, по меньшей мере шесть аминокислотных замен, по меньшей мере семь аминокислотных замен, по меньшей мере восемь аминокислотных замен, по меньшей мере девять аминокислотных замен, по меньшей мере 10 аминокислотных замен, по меньшей мере 11 аминокислотных замен, по меньшей мере 12 аминокислотных замен, по меньшей мере 13 аминокислотных замен, по меньшей мере 14 аминокислотных замен, по меньшей мере 15 аминокислотных замен, или по меньшей мере 16 аминокислотных замен, где аминокислотные замены выбраны из группы, состоящей из:
(i) аминокислотной замены в положении 1, выбранной из группы, состоящей из Y и W;
(ii) аминокислотной замены в положении 2, выбранной из группы, состоящей из G и T;
(iii) аминокислотной замены в положении 3 на Н;
(iv) аминокислотной замены в положении 10 на Н;
(v) аминокислотной замены в положении 11 на Т;
(vi) аминокислотной замены в положении 12 на R;
(vii) аминокислотной замены в положении 13, выбранной из группы, состоящей из L и W;
(viii) аминокислотной замены в положении 15 на Е;
(ix) аминокислотной замены в положении 16, выбранной из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), А, Е, I, K, L и Q;
(x) аминокислотной замены в положении 17, выбранной из группы, состоящей из А, Е, K, S, и Т;
(xi) аминокислотной замены в положении 18, выбранной из группы, состоящей из А, Е, L и Т;
(xii) аминокислотной замены в положении 21 на Е;
(xiii) аминокислотной замены в положении 23 на Т;
(xiv) аминокислотной замены в положении 24, выбранной из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), K и L;
(xv) аминокислотной замены в положении 25 на Н; а также
(xvi) аминокислотной замены в положении 30 на Z-хвост, выбранный из группы, состоящей из EEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 4); EPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 5); GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 6); GGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 7); GPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 8); KRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 9); KRNKNPPS-OH (SEQ ID NO: 10); KRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 11); KRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 150); KRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 12); KSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 13); PESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 14); PKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 15); PKSKAPPPS- NH2 (SEQ ID NO: 16); PKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 17); PKSKEPPPS-NF2 (SEQ ID NO: 18); PKSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 19); PKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 20); PKSKSPPPS-NF2 (SEQ ID NO: 21); PKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 22); PRNKNNPPS- OH (SEQ ID NO: 23); PSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 24); PSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 25); PSSGAPPPS-NF2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); PSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 28); PSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 29); PSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 30); PSSGKPPPS-NF2 (SEQ ID NO: 31); PSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 32); PSSGSPPPS-OH (SEQ ID NO: 33); PSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 34); PSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 35); PSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 36); PSSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 37); PSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 38); SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 39); и SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO: 40); и
(xvii) их комбинации,
при условии, что выделенный полипептид, имеющий модифицированную аминокислотную последовательность, сохраняет способность функционировать в качестве агониста, селективного к рецептору глюкагона.
[0010] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 1:
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z-хвост-(OH/NH2) (SEQ ID NO: 1), где:
X1 представляет собой Y или W;
X2 представляет собой S, G или T;
Х3 представляет собой Q или Н;
Х10 представляет собой Y или Н;
Х11 представляет собой S или Т;
Х12 представляет собой K или R;
Х13 представляет собой Y, L или W;
Х15 представляет собой D или Е;
X16 представляет собой S, 2-аминоизомасляную кислоту (Aib), А, Е, L, Q, K или I;
Х17 представляет собой K, Е, S, Т или А;
X18 представляет собой A, R, S, Е, L, Т или Y;
Х23 представляет собой Т или V;
Х24 представляет собой K, I, L или Aib;
Х25 представляет собой Н или W; и
концевой сегмент Z отсутствует или выбран из группы, состоящей из EEPSSGAPPPS- ОН (SEQ ID NO: 4); EPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 5);
GAPPPS-OH
(SEQ ID NO: 6); GGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 7); GPSSGAPPPS-OH
(SEQ ID NO: 8); KRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 9); KRNKNPPS-OH
(SEQ ID NO: 10); KRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 11); KRNKPPPA-OH
(SEQ ID NO: 150); KRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 12); KSSGKPPPS-OH
(SEQ ID NO: 13); PESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 14); PKSGAPPPS-OH
(SEQ ID NO: 15); PKSKAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 16); PKSKAPPPS-OH
(SEQ ID NO: 17); PKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 18); PKSKEPPPS-OH
(SEQ ID NO: 19); PKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 20); PKSKSPPPS-NH2
(SEQ ID NO: 21); PKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 22); PRNKNNPPS-OH
(SEQ ID NO: 23); PSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 24); PSSGAPPPSE-OH
(SEQ ID NO: 25); PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH
(SEQ ID NO: 27); PSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 28); PSSGEPPPS-OH
(SEQ ID NO: 29); PSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 30); PSSGKPPPS-NH2
(SEQ ID NO: 31); PSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 32); PSSGSPPPS-OH
(SEQ ID NO: 33); PSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 34); PSSKEPPPS-OH
(SEQ ID NO: 35); PSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 36); PSSKQPPPS-OH
(SEQ ID NO: 37); PSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 38); SGAPPPS-OH
(SEQ ID NO: 39); и SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO: 40).
[0011] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 2:
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-хвост-(OH/NH2)
(SEQ ID NO: 2), где:
X1 представляет собой Y или W;
X2 представляет собой S или G;
Х3 представляет собой Q или Н;
Х10 представляет собой Y или Н;
Х11 представляет собой S или Т;
Х12 представляет собой K или R;
Х13 представляет собой Y, L или W;
Х15 представляет собой D или Е;
X16 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту (Aib), А или S;
Х17 представляет собой А или K;
X18 представляет собой R, S, L или Y;
Х24 представляет собой K, I или Aib;
Х25 представляет собой Н или W; и
концевой сегмент Z отсутствует или выбран из группы, состоящей из PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); и PKSKSPPPS- NH2 (SEQ ID NO: 21).
[0012] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 3:
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-хвост-(OH/NH2) (SEQ ID NO: 3), где:
Х3 представляет собой Q или Н;
X16 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту (Aib) или А;
Х17 представляет собой А или K;
X18 представляет собой R, S, или Y;
Х24 представляет собой K или Aib;
Z-хвост выбран из группы, состоящей из PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27) и
PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21).
[0013] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 41); также называемую в данном документе соединением А1;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 42); также называемую в данном документе соединением А2;
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 43); также называемую в данном документе соединением A3;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 44); также называемую в данном документе соединением А4;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 45), также называемую в данном документе соединением А5; и
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPS S GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 46), также называемую в данном документе соединением А6.
[0014] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 41). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS- ОН (SEQ ID NO: 42). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 43). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 44). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 45). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 46).
[0015] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 41). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS- ОН (SEQ ID NO: 42). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NF2 SEQ ID NO: 43). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 44). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NF2 (SEQ ID NO: 45). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности
WSQGTFTSDYSKYLD(Ab)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 46).
[0016] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 143); также называемую в данном документе соединением А97;
YSHGTFTSDYTRLLESKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 144); также называемую в данном документе соединением А98;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 145); также называемую в данном документе соединением А99;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDE-OH (SEQ ID NO: 146); также называемую в данном документе соединением А100;
YGHGTFTSDHSKYLD(Aib)KPAQEFVKWLEDE-OH (SEQ ID NO: 147); также называемую в данном документе соединением А101;
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH (SEQ ID NO: 148), также называемую в данном документе соединением А102; и
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 149), также называемую в данном документе соединением А103.
[0017] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 143), также называемую в данном документе соединением А97.
[0018] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYTRLLESKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 144), также называемую в данном документе соединением А98.
[0019] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 145), также называемую в данном документе соединением А99.
[0020] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDE-OH (SEQ ID NO: 146), также называемую в данном документе соединением А100.
[0021] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YGHGTFTSDHSKYLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH (SEQ ID NO: 147), также называемую в данном документе соединением А101.
[0022] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFVKWLEDE-OH (SEQ ID NO: 148), также называемую в данном документе соединением А102.
[0023] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 149), также называемую в данном документе соединением А103.
[0024] В некоторых вариантах осуществления состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 143-149.
[0025] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 47); также называемую в данном документе соединением А7;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 48); также называемую в данном документе соединением А8;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEEEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 49); также называемую в данном документе соединением А9;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 50); также называемую в данном документе соединением А10;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 51); также называемую в данном документе соединением АН;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 52); также называемую в данном документе соединением А12;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 53); также называемую в данном документе соединением А13;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 54); также называемую в данном документе соединением А14;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 55); также называемую в данном документе соединением А15;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)TRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 56); также называемую в данном документе соединением А16;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ERAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 57); также называемую в данном документе соединением А17;
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 58); также называемую в данном документе соединением А18;
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 59); также называемую в данном документе соединением А19;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KPAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 60); также называемую в данном документе соединением А20;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 61); также называемую в данном документе соединением А21;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGSPPPS-OH (SEQ ID NO: 62); также называемую в данном документе соединением А22;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 63); также называемую в данном документе соединением А23;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 64); также называемую в данном документе соединением А24;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 65); также называемую в данном документе соединением А25;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 66); также называемую в данном документе соединением А26;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 67); также называемую в данном документе соединением А27;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 68); также называемую в данном документе соединением А28;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 69); также называемую в данном документе соединением А29;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 70); также называемую в данном документе соединением А30;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 71); также называемую в данном документе соединением A31;
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 72); также называемую в данном документе соединением A32;
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 73); также называемую в данном документе соединением А33;
YTHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 74); также называемую в данном документе соединением А34;
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 75); также называемую в данном документе соединением А35;
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 76); также называемую в данном документе соединением A36;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 77); также называемую в данном документе соединением A37;
YSHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 78); также называемую в данном документе соединением А38;
YTHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 79); также называемую в данном документе соединением A39;
YSHGTFTSDHSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 80); также называемую в данном документе соединением А40;
YTHGTFTSDHSKWLDEARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 81); также называемую в данном документе соединением А41;
YTHGTFTSDYSKWLDSKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 82); также называемую в данном документе соединением А42;
YSHGTFTSDYSKYLDKARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 83); также называемую в данном документе соединением А43;
YSHGTFTSDYSKYLDQARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 84); также называемую в данном документе соединением А44;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 85); также называемую в данном документе соединением А45;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 86); также называемую в данном документе соединением А46;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPS-OH (SEQ ID NO: 87); также называемую в данном документе соединением А47;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 88); также называемую в данном документе соединением А48;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPRNKNNPPS-OH (SEQ ID NO: 89); также называемую в данном документе соединением А49;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 90); также называемую в данном документе соединением А50;
YSHGTFTSDYSKYLDLKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 91); также называемую в данном документе соединением А51;
YSHGTFTSDYSKYLDIKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 92); также называемую в данном документе соединением А52;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVLWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 93); также называемую в данном документе соединением А53;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KPAQEFV(Aib)WLEDEPSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 94); также называемую в данном документе соединением А54;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KPAQEFV(Aib)WLEDEPSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 95); также называемую в данном документе соединением А55;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 96); также называемую в данном документе соединением А56;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 97); также называемую в данном документе соединением А57;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 98); также называемую в данном документе соединением А58;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 99); также называемую в данном документе соединением А59;
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 100); также называемую в данном документе соединением А60;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 101); также называемую в данном документе соединением А61;
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 102); также называемую в данном документе соединением А62;
YTHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 103); также называемую в данном документе соединением А63;
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 104); также называемую в данном документе соединением А64;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 105); также называемую в данном документе соединением А65;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 106); также называемую в данном документе соединением А66;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 107); также называемую в данном документе соединением А67;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 108); также называемую в данном документе соединением А68;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 109); также называемую в данном документе соединением А69;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 110); также называемую в данном документе соединением А70;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 111); также называемую в данном документе соединением А71;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 112); также называемую в данном документе соединением А72;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 113); также называемую в данном документе соединением А73;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 114); также называемую в данном документе соединением А74;
WSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPS S GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 115); также называемую в данном документе соединением А75;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 116); также называемую в данном документе соединением А76;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KTAQEFV(Aib)WLEDEP S SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 117); также называемую в данном документе соединением А77;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KLAQEFV(Aib)WLEDEP S SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 118); также называемую в данном документе соединением А78;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KEAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 119); также называемую в данном документе соединением А79;
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 120); также называемую в данном документе соединением А80;
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 121); также называемую в данном документе соединением А81;
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 122); также называемую в данном документе соединением А82;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFTKWLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 123); также называемую в данном документе соединением А83;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKHLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 124); также называемую в данном документе соединением А84;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 125); также называемую в данном документе соединением А85;
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 126); также называемую в данном документе соединением А86;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 127); также называемую в данном документе соединением А87;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 128); также называемую в данном документе соединением А88;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)HLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 129); также называемую в данном документе соединением А89;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 130); также называемую в данном документе соединением А90;
WSQGTFTSDYSKYLD(Ab)KRAQEFV(Aib)WLEDEPS S GKPPPS-OH (SEQ ID NO: 131); также называемую в данном документе соединением А91;
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 132); также называемую в данном документе соединением А92;
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPS SGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 133); также называемую в данном документе соединением А93;
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 134); также называемую в данном документе соединением А94;
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 135); также называемую в данном документе соединением А95; и
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 136); называемую в данном документе соединением А96; В некоторых вариантах осуществления состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 47-136.
[0026] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 137:
YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH (SEQ ID NO: 137), где:
Х17 представляет собой K*, где K* расположен на лактамном мосту с Е* в положении Х21;
Х21 представляет собой Е*, где Е* расположен на лактамном мосту с K* в положении Х17;
Х24 представляет собой K или K**, где K** расположен на лактамном мосту
с Е** в положении Х28;
Х27 представляет собой Q или D; и
Х28 представляет собой Е или Е**, где Е** расположен на лактамном мосту с
K** в положении Х24
[0027] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLDE**T-OH (SEQ ID NO: 138), называемой в данном документе соединением А104 и YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLQE**T-OH (SEQ ID NO: 139); называемую в данном документе соединением А105; В некоторых вариантах осуществления состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 138 и 139.
[0028] Выделенные полипептиды по раскрытию содержат мотивы аминокислот, которые позволяют поддерживать характеристики, такие как растворимость и/или стабильность, например, метаболическую стабильность, аналогов, селективных к рецептору глюкагона, по сравнению с нативной молекулой человеческого глюкагона, а также мотивы аминокислот, которые позволяют поддерживать дополнительные характеристики, такие как селективность глюкагона по отношению к GLP-1.
[0029] В некоторых вариантах осуществления С-конец выделенного полипептида по раскрытию продолжается последовательностью, которая связывается с сывороточным альбумином, например, человеческим сывороточным альбумином. В некоторых вариантах осуществления С-конец выделенного полипептида по раскрытию продолжается последовательностью, выбранной из группы, состоящей из EEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 4); EPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 5); GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 6); GGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 7); GPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 8); KRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 9); KRNKNPPS-OH (SEQ ID NO: 10); KRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 11); KRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 150); KRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 12); KSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 13); PESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 14); PKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 15); PKSKAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 16); PKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 17); PKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 18); PKSKEPPPS- OH (SEQ ID NO: 19); PKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 20); PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21); PKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 22); PRNKNNPPS-OH (SEQ ID NO: 23); PSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 24); PSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 25); PSSGAPPPS- NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); PSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 28); PSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 29); PSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 30); PSSGKPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 31); PSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 32); PSSGSPPPS- OH (SEQ ID NO: 33); PSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 34); PSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 35); PSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 36); PSSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 37); PSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 38); SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 39); и SSGAPPPS- OH(SEQ ID NO: 40).
[0030] В некоторых вариантах осуществления, карбоксильная группа С-концевого аминокислотного остатка изолированного полипептида по раскрытию является амидированной. В некоторых вариантах осуществления, карбоксильная группа С-концевого аминокислотного остатка изолированного полипептида по раскрытию не модифицирована.
[0031] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид, представленный в данном документе, является агонистом активности глюкагона. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид, представленный в данном документе, может связываться с рецептором глюкагона. В некоторых вариантах осуществления изобретения рецептор глюкагона является рецептором глюкагона человеком. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека с рЕС50 в диапазоне более чем около 9,0 по результатам анализа цАМФ с использованием кривой на основе 11 точек в диапазоне начиная с 1 нМ до 500 микромоль/л (как описано в данном документе). В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека с рЕС50 в диапазоне более чем около 11,0. по результатам анализа цАМФ с использованием кривой на основе 11 точек в диапазоне начиная с 1 нМ до 500 микромоль/л (как описано в данном документе).
[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека, но по существу не связывается с человеческим рецептором GLP-1. В соответствии с использованием в данном описании, термин «по существу не связывается» и его варианты относятся к полипептидам, которые обладают низкой аффинностью к человеческому рецептору GLP-1 или у которых не наблюдается аффинности к данному рецептору В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 100 раз больше, чем аффинность тот же выделенного полипептида к человеческому рецептору GLP-1. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека с аффинностью, которая по меньшей мере в 1000 раз больше, чем аффинность тот же выделенного полипептида к человеческому рецептору GLP-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека с рЕС50 в диапазоне более чем около 9,0 по результатам анализа цАМФ с использованием кривой на основе 11 точек в диапазоне начиная с 1 нМ до 500 микромоль/л (как описано в данном документе), и выделенный полипептид по раскрытию связывается с человеческим рецептором GLP-1 с рЕС50 в диапазоне менее чем около 10,0 по результатам анализа цАМФ. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона человека с рЕС50 в диапазоне более чем около 11,0 по результатам анализа цАМФ с использованием кривой на основе 11 точек в диапазоне начиная с 1 нМ до 500 микромоль/л (как описано в данном документе), и выделенный полипептид по раскрытию связывается с человеческим рецептором GLP-1 с рЕС50 в диапазоне менее чем около 9,0 по результатам анализа цАМФ.
[0033] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид, как это предусмотрено в настоящем, документе может дополнительно содержать гетерологичный фрагмент, связанный с полипептидом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетерологичный фрагмент представляет собой белок, пептид, домен белка, линкер, органический полимер, неорганический полимер, полиэтиленгликоль (ПЭГ), биотин, альбумин, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА), связывающую часть Ahsa FcRn, антитело, домен антитела, фрагмент антитела, одноцепочечное антитело, доменное антител, связывающий альбумин домен, фермент, лиганд, рецептор, связывающий пептид, не-FnIII каркас, эпитопную метку, рекомбинантный полипептид, полимер, цитокин или любую комбинация двух или более таких фрагментов.
[0034] Выделенные полипептиды, представленные в данном документе, демонстрируют агонистическую активность по отношению к рецептору глюкагона, например, путем связывания с рецептором глюкагона. Выделенные полипептиды, представленные в данном документе, полностью или частично агонизируют или иным образом стимулируют активность глюкагона после связывания с рецептором глюкагона или оного взаимодействия с рецептором глюкагона. Стимуляция или модуляция биологической функции глюкагона является полной или частичной при взаимодействии между агонистом рецептора глюкагона и рецептором глюкагона.
[0035] Такие изолированные полипептиды по раскрытию, которые являются агонистами, селективными к рецептору глюкагона, могут быть использованы отдельно или в комбинации с по меньшей мере вторым веществом. В предпочтительных вариантах осуществления второе вещество представляет собой полипептид. В предпочтительных вариантах осуществления второй полипептид представляет собой инсулинотропный пептид. Например, инсулинотропный полипептид выбран из группы, состоящей из эксенатида, производного эксенатида, аналога эксенатида, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), производного GLP-1 и аналога GLP-1.
[0036] В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения инсулинотропный полипептид представляет собой эксенатид, производное эксенатида или аналог эксенатида. В предпочтительных вариантах осуществления эксенатид является синтетическим эксенатидом. В предпочтительных вариантах осуществления синтетический эксенатид содержит аминокислотную последовательность H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 142).
[0037] В комбинированной терапии, использование селективного аналога глюкагона позволяет выполнять титрование надлежащих терапевтических доз глюкагона и любого агониста рецептора GLP-1. Это позволяет получить желаемые эффекты агонизма глюкагона/GLP-l (например, потерю веса, увеличение расхода энергии) без вредного скачка уровня глюкозы в крови.
[0038] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид, как это предусмотрено в настоящем документе, и дополнительное вещество вводят в состав одной терапевтической композиции, и выделенный полипептид и дополнительное вещество вводят одновременно. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид и дополнительное вещество отделены друг от друга, например, каждое изготовлено в виде отдельной терапевтической композиции, и выделенный полипептид и дополнительное вещество вводят одновременно, или выделенный полипептид и дополнительное вещество вводят в разное время в течение курса лечения. Например, выделенный полипептид вводят перед введением дополнительного вещества, выделенный полипептид вводят после введения дополнительного вещества или изолированный полипептид и дополнительное вещество вводят в чередующемся порядке. Как описано в данном документе, выделенный полипептид и дополнительное вещество вводят в разовых дозах или в многократных дозах.
[0039] Также в данном документе описаны способы лечения, задержки начала, задержки прогрессирования, или иного облегчения симптомов, вызванных заболеванием или состоянием, характеризующиеся, или иным образом связанные с аберрантной активностью глюкагона. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой сахарный диабет типа 2.
[0040] Также в данном документе описаны способы лечения метаболического расстройства посредством введения выделенного полипептида по раскрытию или любой фармацевтической композиции, описанной в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
[0041] Также в данном документе описаны способы лечения ожирения посредством введения выделенного полипептида по раскрытию или любой фармацевтической композиции, описанной в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
[0042] Также в данном документе описаны способы лечения, профилактики, задержки начала задержки прогрессирования и/или иного облегчения симптом метаболического заболевания или расстройства, связанного с повышенным уровнем глюкозы в крови у пациента, путем введения выделенного полипептид по раскрытию или любой фармацевтической композиции, описанной в данном документе, пациенту, нуждающемуся в этом.
[0043] Также в данном документе описаны способы лечения, профилактики, задержки начала задержки прогрессирования и/или иного облегчения симптомов заболевания или расстройства, в котором агонизм в отношении рецептора глюкагона является желательным, например, в качестве не ограничивающего примера, хронических болей, гемофилии и других заболеваний крови, эндокринных расстройств, метаболических расстройств, неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, нечувствительности к развитию гипогликемии, рестриктивного легочного процесса, хронической обструктивной болезни легких, липоатрофии, метаболического синдрома, лейкоза, гепатита, почечной недостаточности, аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса, системной красной волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита), шока и расстройств вызванных истощением, панкреатита, а также неврологических расстройств и заболеваний, таких как болезнь Паркинсона.
[0044] Также в данном документе описаны способы лечения, профилактики, задержки начала, задержки прогрессирования, и/или иное облегчение симптомов инфекционного заболевания, требующего длительного лечения.
[0045] В способах, раскрытых в данном документе, выделенные полипептиды в соответствии с раскрытием и/или фармацевтические композиции, описанные в данном документе, вводят по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами и/или полимерами и/или органическим растворителем в виде одной дозы или нескольких доз.
[0046] Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут включать в себя полипептид по раскрытию вместе с подходящим носителем. Такие фармацевтические композиции могут быть включены в наборы, такие как, например, диагностические наборы.
Краткое описание графических материалов
[0047] Фигуры 1А и 1В представляют собой серию графиков, описывающих профили активации пептидных рецепторов рецептора глюкагона человека (GCGR) и рецептора GLP-1 человека (GLP-1R) при воздействии человеческого глюкагона, GLP-1 (7-37) и двух селективных к рецептору глюкагона пептидных агонистов. Фигура 1А демонстрирует, что пептиды, указанные в данном описании как соединение А2 и соединение А1, и глюкагон активируют GCGR с около равной эффективностью, в то время как GLP-1 (7-37) активирует GCGR с гораздо более низкой активностью. Фигура 1В демонстрирует, что, в отличие от результатов на фигуре 1А, пептиды соединение А2 и соединение А1 неактивны в отношении GLP-1R, что демонстрирует профиль пептидов соединение А2 и соединение А1 в качестве селективных агонистов GCGR.
[0048] Фигуры 2А и 2В представляют собой серию графиков и таблиц, на которых показана график отношения средней концентрации в плазме ко времени различных аналогов глюкагона у самцов крыс после 3-часовой внутривенной инфузии дозы 0,3 мг/кг. Фигура 2А изображает аналоги глюкагона, упомянутые в данном документе как соединение А99 (SEQ ID NO: 145), соединение А102 (SEQ ID NO: 148), соединение A98 (SEQ ID NO: 144), соединение A100 (SEQ ID NO: 146), и соединение A101 (SEQ ID NO: 147), где n равно от 3 до 6, а планки погрешностей на графике представляют собой стандартную ошибку, и где значения CL в таблице приведены в виде среднего значения ± стандартная ошибка (n=3-6). Фигура 2В изображает аналоги глюкагона, упомянутые в данном описании как соединение А2, соединение А1, соединение А5, соединение А6, соединение А4 и соединения A3, где n равно от 3 до 5, а планки погрешностей на графике представляют собой стандартную ошибку, и где значения CL в таблице приведены в виде среднего значения ± стандартная ошибка (n=3-5).
[0049] Фигуры 3А, 3В и 3С представляют собой серию графиков, описывающих эффективность различных аналогов глюкагона, измеренную по изменению массы тела у крыс DIO (крыс с вызванным диетой ожирением) через 13 дней. В частности, фигура 3А изображает эффективность аналога глюкагона, упоминаемого в данном документе как соединение А104, при введении параллельно (т.е., по отдельности) или в комбинации с эксендином-4. На фигуре 3В показана эффективность аналога глюкагона, упоминаемого в данном документе как соединение А2, а на рисунке 3С показана эффективность аналога глюкагона, упоминаемого в данном документе как соединение А1. Для всех графиков р<0,05 по сравнению с контролем носителем.
[0050] Фигуры 4А и 4В представляют собой схематические представления химической структуры циклических пептидов - аналогов глюкагона, упоминаемых в данном документе как соединение А104 (фиг. 4А) и соединение А105 (фиг. 4В).
[0051] Фигура 5 представляет собой график, на котором указаны стационарная концентрация в плазме по оси Y по отношению к скорости внутривенных инфузий по оси X для эксенатида (кружки) и GLP-1 (треугольники), и выполнено сравнение данных корреляций по отношению к соответствующим данным для инулина (который выводится посредством клубочковой фильтрации). Данные на фигуре 5 показывают, что стационарная концентрация в плазме эксенатида приближена к таковой у инулина, что соответствует тому, что эксенатид выводится в основном путем клубочковой фильтрации.
[0052] Фигура 6 представляет график фигуры 5, на котором далее изображены стационарные концентрации в плазме по оси Y по отношению к скорости внутривенных инфузий по оси X глюкагона (перевернутые треугольники), и соединений А1 и А2 (аналоги глюкагона, квадраты) в дополнение к эксенатиду (кружки) и GLP-1 (треугольники). Данные корреляции показаны по отношению к таковым инулина (в виде оценки скорости клубочковой фильтрации). Данные фигуры 6 показывают, что стационарная концентрация в плазме соединений А1 и А2 приближается к таковой у инулина, что соответствует тому, что данные соединения выводятся в основном путем клубочковой фильтрации.
[0053] На фигуре 7 представлена иллюстрация графика значений выведения для глюкагона, соединений A1, А2 и A3 (трех точек ближайших к СКФ) и других аналогов глюкагон. Обратите внимание, что значения выведения уменьшаются вдоль оси у. Для сравнения, верхняя пунктирная линия (ближе к СКФ) показывает скорость выведения эксенатида, а нижняя пунктирная линия (дальше от СКФ) показывает скорость выведения глюкагона. На фигуре 7 показано, что показатели выведения некоторых аналогов глюкагона, в том числе соединений A1, А2 и A3, ниже чем у эксенатида и глюкагона.
[0054] Фигура 8 представляет собой график, который сравнивает зависимость потери веса у самцов крыс линии Спрег-Доули от дозы при подкожном введении эксенатида или соединения А1.
[0055] Фигура 9 представляет собой график, который сравнивает зависимость потери веса у самцов крыс линии Спрег-Доули от дозы при подкожном введении соединений A1, А2 или A3.
[0056] Фигура 10 представляет собой график, который сравнивает потерю веса у крыс LE DIO после введения эксенатида, аналога глюкагона («GCG»), соединения А1, или комбинация эксенатида и аналога GCG, в течение 27 дней в различных дозах.
[0057] Фигура 11 представляет собой гистограмму с альтернативным изображением данных, представленных на фигуре 10.
[0058] На фигуре 12 представлен график, который сравнивает уровни триглицерида в сыворотке у крыс линии Zucker с ожирением (ZDF) через 14 дней после введения соединения А104 отдельно или в комбинации с эксенатидом.
[0059] Фигура 13 представляет собой график, который сравнивает содержание жира в печени (сыворотка) и вес печени у крыс линии Zucker с ожирением (ZDF) крыс через 14 дней после введения различных доз соединения А104. Обратите внимание, что вес печени показан на левой оси Y в виде незаштрихованных кругов. Жир в печени показан на правой оси Y в виде заштрихованных треугольников.
[0060] Фигура 14 представляет трехмерную визуализацию потери веса у крыс LE DIO при продолжительном введении эксенатида или аналога глюкагона.
[0061] Фигура 15 иллюстрирует трехмерную оценку потери веса у крыс LE DIO при продолжительном введении комбинаций эксенатида / аналога глюкагона.
[0062] Фигура 16 иллюстрирует трехмерную оценку потери веса у крыс LE DIO при продолжительном введении фиксированного соотношения комбинаций эксенатида / аналога глюкагона.
[0063] Фигура 17 представляет собой графическую оценку активности in vivo, определенную как эффект на единицу общей массы препарата различного фиксированного соотношения комбинаций эксенатида / аналога глюкагона.
Подробное описание изобретения
[0064] Настоящее изобретение относится к выделенным полипептидам, которые являются селективными к рецептору глюкагона аналогами, и их пептидным производным. Глюкагон вырабатывается в поджелудочной железе и взаимодействует с рецептором глюкагона («GCGR»). В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию является селективным агонистом рецептора глюкагона. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона.
Определения
[0065] Следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, предназначена для целей описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Использование в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения форм единственного числа включает ссылку на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Так, например, ссылка на «растворитель» включает в себя комбинацию из двух или большего количества таких растворителей, ссылка на «пептид» включает в себя один или несколько пептидов или смесь пептидов, ссылка на «препарат» включает в себя один или несколько препаратов, ссылка на «осмотическое устройство доставки» включает в себя одно или более осмотических устройств доставки, и тому подобное. Если специально не оговорено или не очевидно из контекста, при использовании в данном документе термин «или» понимается как включительный и охватывает как «или», так и «и».
[0066] Если специально не оговорено или не очевидно из контекста, при использовании в данном документе термин «около» или «приблизительно» понимается как «в пределах диапазона нормального допуска» в данной области техники, например, в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения. «Около» или «приблизительно» можно понимать как в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, или 0,01% от указанного значения. Если иное ясно из контекста, все числовые значения, представленные в данном документе, модифицированы термином «около» или «приблизительно».
[0067] Если специально не оговорено или не очевидно из контекста, при использовании в данном документе термин «по существу» понимается как «в узком диапазоне изменения» или иным образом в пределах нормального допуска в данной области техники. По существу, можно понимать как в пределах 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01% или 0,001% от указанного значения.
[0068] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается обычным специалистом в области техники, к которой относится изобретение. Хотя в практике настоящего изобретения могут быть использованы другие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, описанные в данном документе материалы и способы являются предпочтительными.
[0069] В описании и формуле настоящего изобретения будет использоваться следующая терминология в соответствии с определениями, изложенными ниже.
[0070] Термины «препарат», «препарат», «терапевтическое средство» и «полезное вещество» используются взаимозаменяемо для обозначения любого терапевтически активного вещества, которое доставляется субъекту для получения желаемого положительного эффекта. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения препарат представляет собой полипептид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения препарат представляет собой малую молекулу, например, гормоны, такие как андрогены или эстрогены. Устройства и способы по настоящему изобретению хорошо подходят для доставки белков, малых молекул и их комбинаций.
[0071] Термины «пептид», «полипептид» и «белок» используются здесь взаимозаменяемо и обычно относятся к молекуле, содержащей цепь из двух или более аминокислот (например, наиболее типично, L-аминокислот, но также включая, например, D-аминокислоты, модифицированные аминокислоты, аналоги аминокислот и миметики аминокислот). Пептиды могут быть встречающимися в природе, синтетическими или рекомбинантно экспрессироваными. Пептиды также могут содержать дополнительные группы, модифицирующие цепи аминокислот, например, функциональные группы, добавленные посредством посттрансляционной модификации. Примеры посттрансляционных модификаций включают, но не ограничиваются ими, ацетилирование, алкилирование (в том числе метилирование), биотинилирования, глутамилирование, глицилирование, гликозилирование, изопренилирование, липоилирование, фосфопантетеинилирование, фосфорилирование, селенирование и С-концевое амидирование. Термин «пептид» также включает пептиды, содержащие модификации амино-конца и/или карбокси-конца. Модификации концевой аминогруппы включают, но не ограничиваются ими, дезаминирование, модификации с завлечением N-низшего алкила, N-ди-низшего алкила и N-ацила. Модификации карбоксильной группы терминала включают в себя, но не ограничиваются ими, модификации с завлечением амида, низшего алкиламида, диалкиламида и сложного эфира низшего алкила {например, где низший алкил представляет собой С1-С4-алкил). Термин «пептид» также включает модификации, такие как, не ограничиваясь ими, описанные выше, аминокислот, расположенных между амино- и карбокси-концами. В одном варианте осуществления, пептид может быть модифицирован добавлением низкомолекулярного препарата.
[0072] Концевая аминокислота на одном конце пептидной цепи, как правило, имеет свободную аминогруппу (например, амино-конец). Концевая аминокислота на другом конце цепи, как правило, имеет свободную карбоксильную группу (например, карбокси-конец). Как правило, аминокислоты, образующие пептид, пронумерованы в порядке начиная с амино-конца с увеличением значений в направлении карбокси-конца пептида.
[0073] Фраза «аминокислотный остаток», используемая в данном описании, относится к аминокислоте, которая включена в пептид посредством амидной связи или миметика амидной связи.
[0074] Термин «инсулинотропный», используемый в данном описании, как правило, относится к способности соединения, например, пептида, стимулировать или влиять на производство и/или активность инсулина (например, инсулинотропный гормон). Такие соединения, как правило, стимулируют или иным образом влияют на секрецию или биосинтез инсулина у субъекта. Таким образом, «инсулинотропный пептид» представляет собой молекулу, содержащую аминокислоту, способную стимулировать или иным образом влияет на секрецию или биосинтез инсулина.
[0075] Термин «инсулинотропный пептид», используемый в данном документе, включает, но не ограничиваясь ими, глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1), а также его производные и аналоги, эксенатид, эксенатид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, а также их производные и аналоги.
[0076] Фраза «инкретиновые миметики», используемая в данном описании, включает, но не ограничивается ими, GLP-1 пептид, пептидные производные GLP-1, пептидные аналоги GLP-1; эксенатид, эксенатид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, пептид эксенатида, пептидные производные эксенатида и пептидные аналоги эксенатида. Примеры предпочтительных инкретиновых миметиков включают эксенатид, эксенатид с аминокислотной последовательностью эксендина-4 (природная формы эксенатида, имеющая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1), эксенатид-LAR, ликсисенатид, GLP-1 (7-36), лираглутид, семаглутид, дулаглутид, альбиглутид и таспоглутид. Инкретиновые миметики также упоминаются в данном документе как «инсулинотропные пептиды». Инкретиновые миметики, нацеленные на рецепторы GLP-1, также известны в литературе как «агонисты рецептора GLP-1.»
[0077] Термин «эксенатид», используемый в данном описании, включает, но не ограничивается ими, эксенатид, эксенатид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, природный эксендин-4, пептид эксенатида, пептидные аналоги эксенатида и пептидные производные эксенатида.
[0078] Термин «GLP-1» относится к полипептиду, который вырабатывается L-клетками, расположенными в основном в подвздошной кишке и ободочной кишке, и в меньшей степени L-клетками в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. GLP-1 представляет собой регуляторные пептиды, взаимодействующие с рецептором, сопряженным с G-белком на (3-клетках и посредством аденилциклазной активности и выработки цАМФ стимулирует ответ инсулина на питательные вещества, которые всасываются из кишечника [Baggio 2007, "Biology of incretins: GLP-1 and GIP," Gastroenterology, vol. 132(6):2131-57; Holst 2008, "The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus," Mol Cell Endocrinology, vol. 297(1-2):127-36], эффект агонизма GLP-1R является множественным. GLP-1 поддерживает гомеостаз глюкозы путем усиления зависимой от эндогенной глюкозы секреции инсулина, способствует компетентности и чувствительности β-клеток к глюкозе с завлечением GLP-1, подавляет высвобождение глюкагона, восстанавливает секрецию инсулина во время первой и второй фазы, замедляет опорожнение желудка, снижает потребление пищи, а также увеличение сытость [Holst 2008 Mol. Cell Endocrinology; Kjems 2003 "The influence of GLP-1 on glucose- stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects," Diabetes, vol. 52(2): 380-86; Holst 2013 "Incretin hormones and the satiation signal," Int J Obes (Lond), vol. 37(9): 1161-69; Seufert 2014, "The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists: a focus on the cardiovascular, gastrointestinal and central nervous systems," Diabetes Obes Metab, vol. 16(8): 673-88]. Риск гипогликемии минимален, учитывая способ действия GLP-1.
[0079] Термин «глюкагон» относится к пептидному гормону из 29 аминокислот который вырабатывается в альфа-клетках в поджелудочной железе, и который взаимодействует с GCGR. Аминокислотная последовательность глюкагона представляет собой HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH (SEQ ID NO: 140).
[0080] При использовании в данном документе термин «аналог глюкагона» означает структурное сходство с глюкагоном, а термин «агонист рецептора глюкагона» описывает соединение, которое функционально является агонистом рецептора глюкагона. Термины «аналог глюкагона» и «агонисты рецептора глюкагона» используются в качестве альтернативы для описания пептидов, описанных в данном документе.
[0081] Глюкагон происходит от пептида -препроглюкагона, состоящего из 158 аминокислот, который также выступает в качестве предшественника для пептидных гормонов GLP-1, GLP-2, оксинтомодулина, глицентина и родственных глицентину панкреатических полипептидов посредством тканеспецифичного процессирования. Глюкагон соответствует аминокислотным остаткам от 33 до 61 пептида-предшественника и действует посредством взаимодействия с семиспиральным трансмембранным рецептором, сопряженным с G-белком (класса В, расположенным в основном в печени. Иммуноокрашивание также указывает на присутствие рецепторов глюкагона в почках, желудочно-кишечном тракте, сердце, селезенке, головном мозге, на адипоцитах и лимфобластах. В ответ на низкий уровень глюкозы в крови глюкагон высвобождается и стимулирует выработку глюкозы в печени посредством гликогенолиза и глюконеогенеза. Глюкагон противодействует сахароснижающему эффекту инсулина и жесткая регуляция посредством системы обратной связи между двумя гормонами позволяет эффективно поддерживать гомеостаз глюкозы.
[0082] Помимо влияния на уровень глюкозы в крови, глюкагон также, по известным данным, увеличивает расход энергии и термогенез. Повышенная сигнализация оказывает прямое влияние на регулирование триглицеридов, свободных жирных кислот, аполипопротеина и метаболизм желчных кислот. В настоящее время терапевтическое использование глюкагона было сосредоточено главным образом на его использовании в качестве спасательного средства для гипогликемии. Однако в работах последнего времени рассматривалось преимущество способности гормона влиять на энергетический баланс и липидный обмен, что приводит к потенциальному лечению различных нарушений обмена веществ.
[0083] Слабая растворимость глюкагона (<1,0 мг/мл в водном или солевом буфере) предотвращает возможность проведения длительного исследования посредством введения в виде непрерывной инфузии. Краткое описание растворимости и величины рЕС50 глюкагона по отношению к рецептору глюкагона (GLUR) и GLP1, как определено в анализах цАМФ, показано в таблице 1 ниже:
Figure 00000001
[0084] Термин «носитель», используемый в данном документе, относится к среде, используемой для несения соединения, например, препарата или частицы, содержащей препарат. Носители по настоящему изобретению, как правило, содержат такие компоненты как полимеры и растворители. Носители в виде суспензий по настоящему изобретению обычно содержат растворители и полимеры, которые используются для приготовления суспензионных композиций, дополнительно содержащих составы на основе частиц препарата.
[0085] Фраза «разделение фаз», используемая в данном описании, относится к образованию нескольких фаз (например, жидкой и гелевой фазы) в носителе для суспензии, например, при контакте носителя для суспензии с водной средой. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, носитель для суспензии изготовлен таким образом, что он демонстрирует разделение фаз при контакте с водной средой, содержащей менее чем около 10% воды.
[0086] Фраза «однофазный», используемая в данном описании, относится к твердой, полутвердой или жидкой гомогенной системе, которая физически и химически равномерна по всему объему.
[0087] Термин «диспергированный», используемый в данном описании, относится к растворению, диспергированию, суспендированию или иным образом распределению соединения, например препарата, в носителе для суспензии.
[0088] Фраза «химически стабильная», используемая в данном описании, относится к образованию в составе приемлемого процента продуктов разложения, продуцируемых в течение определенного периода времени химическими путями, такими как дезамидирование (обычно путем гидролиза), агрегация или окисление.
[0089] Фраза «физически стабильный», используемая в данном описании, относится к формированию в композиции приемлемого процент агрегатов (например, димеров и других продуктов с более высокой молекулярной массой). Кроме того, физически стабильная композиция не изменяет своего физического состояния, например, от жидкости до твердого вещества или от аморфной до кристаллической формы.
[0090] Термин «вязкость», используемый в данном описании, как правило, относится к значению, определенному на основе отношения напряжения сдвига к скорости сдвига (см., например, Considine, D. М. & Considine, G. D., Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, N.Y., 1984), по существу следующим образом:
F/A=μ*V/L (Уравнение 1)
где F/A=напряжение сдвига (сила на единицу площади),
μ=коэффициент пропорциональности (вязкость), и
V/L=скорость в зависимости от толщины слоя (скорость сдвига).
[0091] На основе данного соотношения отношение напряжения сдвига к скорости сдвига определяет вязкость. Измерения напряжения сдвига и скорости сдвига, как правило, определяется с использованием реометра с параллельными пластинами, реометрия была выполнена при выбранных условиях (например, при температуре около 37°С). Другие способы определения вязкости включают в себя измерение кинематической вязкости с использованием вискозиметров, например, вискозиметра Кэннон-Фенске, вискозиметра Уббелоде в непрозрачном растворе Кэннон-Фенске или вискозиметра Оствальда. Как правило, носители для суспензии по настоящему изобретению имеют вязкость, достаточную для предотвращения осаждения взвешенных в ней частиц во время хранения и использования при способе доставки, например, в имплантируемом устройстве доставки препарата.
[0092] Термин «неводный», используемый в данном описании, относится к общему содержанию влаги, например, в композиции в виде суспензии, как правило, менее или равному около 10% масс., например, менее или равному около 7% масс., менее или равному около 5% масс., и/или менее чем около 4% мас. Кроме того, композиция частиц по настоящему изобретению, содержит менее чем около 10% масс., например, менее чем около 5% масс., остаточной влаги.
[0093] Термин «субъект», используемый в данном документе, относится к любому члену подтипа Хордовых, в том числе, без ограничения, людям и других приматам, включая отличных от человека приматов, таких как макак резус и других видов обезьян, шимпанзе и других видов человекообразных обезьян; сельскохозяйственным животным, таким как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы и лошади; домашние животные, такие как собаки и кошка; лабораторные животные, включая грызунов, таких как мыши, крысы и морские свинки; птицы, включая домашних, диких и промысловых птиц, таких как куры, индейки и других представители отряда курообразных, утки, гуси и тому подобное. Этот термин не обозначает конкретный возраст или пол. Таким образом, предполагается охватить как взрослых, так и новорожденных.
[0094] Термин «осмотическое устройство доставки», используемый в данном документе, как правило, относится к устройству, используемому для доставки препарата (например, выделенного полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона) субъекту, причем устройство включает в себя, например, резервуар (изготовленный, например, из титанового сплава), имеющий просвет, который содержит состав в виде суспензии, содержащий препарат (например, выделенный полипептид, являющийся специфическим агонистом глюкагона) и состав осмотического вещества. Поршневой узел, расположенный в просвете, изолирует состав в виде суспензии от состава осмотического вещества. Полупроницаемая мембрана, расположенная на первом дистальном конце резервуара, примыкает к составу осмотического вещества; замедлитель диффузии (который определяет отверстие доставки, через которое состав в виде суспензии выходит из устройства) расположен на втором дистальном конце резервуара и примыкает к составу в виде суспензии. Как правило, осмотическое устройство доставки имплантируется субъекту, например, субдермально или подкожно (например, во внутреннюю часть, наружную часть или заднюю часть верхней плеча и в области живота). Примером осмотического устройства доставки является устройство доставки DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View, СА). Примеры синонимов терминов «осмотическое устройство доставки» включают, но не ограничиваются ими, «осмотическое устройство доставки препарата», «осмотическая системой доставки препарата», «осмотическое устройство», «осмотическое устройство доставки», «осмотическая система доставки», «осмотический насос » «имплантируемое устройство для доставки препаратов», «система доставки лекарств», «устройство для доставки препаратов», «имплантируемый осмотический насос», «имплантируемая система доставки препаратов», и «имплантируемая система доставки». Другие термины для «осмотического устройства доставки» известны в данной области техники.
[0095] Термин «непрерывная доставка», используемый в данном документе, как правило, относится к по существу, непрерывному высвобождению препарата из осмотического устройства доставки в ткань вблизи места имплантации, например, в субдермальной и подкожной ткани. Например, осмотическое устройство доставки высвобождает препарат по существу при заданной скорости на основании принципа осмоса. Внеклеточная жидкость поступает в осмотическое устройство доставки через полупроницаемую мембрану непосредственно в осмотический двигатель, который расширяется, приводя в действие поршень при низкой и стабильной скорости движения. Движение поршня выталкивает препарат через отверстие замедлителя диффузии. Таким образом, высвобождение препарата из осмотического устройства доставки происходит с низкой, контролируемой и стабильной скоростью.
[0096] Термин «по существу стабильная доставка», используемый в данном документе, как правило, относится к доставке препарата в целевой концентрации или приближенной к целевой концентрации в течение определенного периода времени, при этом количество препарата которое доставляется из осмотического устройства доставки, по существу соответствует доставке нулевого порядка. Доставка активного вещества по существу нулевого порядка (например, выделенного специфичного к глюкагону аналога) означает, что скорость поставки препарата постоянна и не зависит от препарата, доступного в системе доставки; например, для доставки нулевого порядка, если скорость поставки препарата по отношению ко времени изобразить на графике и изображенная линия соответствует данным, то линия имеет наклон около нуля в соответствии с определением с помощью стандартных методов (например, линейной регрессии).
[0097] Фраза «период полураспада препарата», используемая в данном документе, относится к тому, сколько времени понадобится для выведения препарата из плазмы крови до половины его концентрации. Период полураспада препарата обычно измеряется путем мониторинга снижения уровня препарата при его введении посредством инъекций или внутривенно. Препарат обычно определяют с использованием, например, радиоиммуноанализ (РИА), хроматографического способа анализа, электрохемилюминесцентного (ECL) анализа, иммуноферментного твердофазного анализа (ИФА) или иммуноферментного сэндвич-анализа (сэндвич-ИФА).
[0098] Термин «мкг» следует понимать как «микрограммы». Аналогичным образом, термин «мкл» следует понимать как «микролитр», а термин «мкМ» следует понимать как «мкмоль/л».
[0099] Термин «сыворотка» предназначен для обозначения любого продукта крови, в котором может быть обнаружено вещество. Таким образом, термин «сыворотка» включает по меньшей мере цельную кровь, сыворотку и плазму. Например, «количество [вещества] в сыворотке субъекта» будет охватывать «количество [вещества] в плазме субъекта».
[00100] Базовый уровень определяются как последняя оценка в день первичного размещения осмотического устройства доставки (содержащего препарат или плацебо) или до дня первичного размещения.
2.0.0 Общий обзор изобретения
[00101] Перед описанием настоящего изобретения в деталях следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными типами устройств доставки препаратов, конкретными источниками препаратов, конкретными растворителями, конкретными полимерами и тому подобное, так как выбор данных конкретных примеров может рассматриваться как приведенный в качестве примера для объяснения данных спецификаций. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, используется для только целей описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не предназначена для ограничения.
[00102] В первом аспекте настоящее изобретение относится к выделенным полипептидам, которые являются аналогами, селективными к рецептору глюкагона и их пептидными производными. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию является селективным агонистом рецептора глюкагона. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию связывается с рецептором глюкагона (GCGR).
[00103] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по данному раскрытию содержит модифицированную аминокислотную последовательность, основанную на аминокислотной последовательности человеческого глюкагона: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH (SEQ ID NO: 140), где модифицированная аминокислотная последовательность включает в себя замену по меньшей мере одну аминокислотную замену, по меньшей мере две аминокислотные замены, по меньшей мере три аминокислотные замены, по меньшей мере четыре аминокислотные замены, по меньшей мере пять аминокислотных замен, по меньшей мере шесть аминокислотных замен, по меньшей мере семь аминокислотных замен, по меньшей мере восемь аминокислотных замен, по меньшей мере девять аминокислотных замен, по меньшей мере 10 аминокислотных замен, по меньшей мере 11 аминокислотных замен, по меньшей мере 12 аминокислотных замен, по меньшей мере 13 аминокислотных замен, по меньшей мере 14 аминокислотных замен, по меньшей мере 15 аминокислотных замен, по меньшей мере 16 аминокислотных замен, по меньшей мере 17 аминокислотных замен, по меньшей мере 18 аминокислотных замен, по меньшей мере 19 аминокислотных замен, по меньшей мере 20 аминокислотных замен, по меньшей мере 21 аминокислотную замену, по меньшей мере 22 аминокислотные замены, по меньшей мере 23 аминокислотные замены, по меньшей мере 24 аминокислотные замены, по меньшей мере 25 аминокислотных замен, по меньшей мере 26 аминокислотных замен, по меньшей мере 27 аминокислотных замен, по меньшей мере 28 аминокислотных замен, и/или по меньшей мере 29 аминокислотных замен, при условии, что выделенный полипептид, имеющий модифицированную аминокислотную последовательность, сохраняет способность функционировать в качестве селективного аналога глюкагона.
[00104] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по данному раскрытию содержит модифицированную аминокислотную последовательность, основанную на аминокислотной последовательности человеческого глюкагона: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH (SEQ ID NO: 140), где модифицированная аминокислотная последовательность включает в себя по меньшей мере одну аминокислотную замену, по меньшей мере две аминокислотные замены, по меньшей мере три аминокислотные замены, по меньшей мере четыре аминокислотные замены, по меньшей мере пять аминокислотных замен, по меньшей мере шесть аминокислотных замен, по меньшей мере семь аминокислотных замен, по меньшей мере восемь аминокислотных замен, по меньшей мере девять аминокислотных замен, по меньшей мере 10 аминокислотных замен, по меньшей мере 11 аминокислотных замен, по меньшей мере 12 аминокислотных замен, по меньшей мере 13 аминокислотных замен, по меньшей мере 14 аминокислотных замен, по меньшей мере 15 аминокислотных замен, или по меньшей мере 16 аминокислотных замен, где аминокислотные замены выбраны из группы, состоящей из:
(i) аминокислотной замены в положении 1, выбранной из группы, состоящей из Y и W;
(ii) аминокислотной замены в положении 2, выбранной из группы, состоящей из G и Т;
(iii) аминокислотной замены в положении 3 на Н;
(iv) аминокислотной замены в положении 10 на Н;
(v) аминокислотной замены в положении 11 на Т;
(vi) аминокислотной замены в положении 12 на R;
(vii) аминокислотной замены в положении 13, выбранной из группы, состоящей из L и W;
(viii) аминокислотной замены в положении 15 на Е;
(ix) аминокислотной замены в положении 16, выбранной из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), А, Е, I, K, L и Q;
(x) аминокислотной замены в положении 17, выбранной из группы, состоящей из А, Е, K, S, и Т;
(xi) аминокислотной замены в положении 18, выбранной из группы, состоящей из А, Е, L и Т;
(xii) аминокислотной замены в положении 21 на Е;
(xiii) аминокислотной замены в положении 23 на Т;
(xiv) аминокислотной замены в положении 24, выбранной из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), K и L;
(xv) аминокислотной замены в положении 25 на Н;
(xvi) аминокислотной замены в положении 30 на Z-хвост, выбранный из группы, состоящей из EEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 4); EPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 5); GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 6); GGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 7); GPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 8); KRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 9); KRNKNPPS- OH (SEQ ID NO: 10); KRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 11); KRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 150); KRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 12); KSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 13); PESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 14); PKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 15); PKSKAPPPS- NH2 (SEQ ID NO: 16); PKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 17); PKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 18); PKSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 19); PKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 20); PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21); PKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 22); PRNKNNPPS- OH (SEQ ID NO: 23); PSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 24); PSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 25); PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); PSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 28); PSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 29); PSSGKKPPS- OH (SEQ ID NO: 30); PSSGKPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 31); PSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 32); PSSGSPPPS-OH (SEQ ID NO: 33); PSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 34); PSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 35); PSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 36); PSSKQPPPS- OH (SEQ ID NO: 37); PSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 38); SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 39); И SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO: 40); и
(xvii) их комбинации,
при условии, что выделенный полипептид, имеющий модифицированную аминокислотную последовательность, сохраняет способность функционировать в качестве агониста, селективного к рецептору глюкагона.
[00105] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 1:
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z-хвост-(OH/NH2) (SEQ ID NO: 1), где:
X1 представляет собой Y или W;
X2 представляет собой S, G или T;
Х3 представляет собой Q или H;
Х10 представляет собой Y или Н;
Х11 представляет собой S или Т;
Х12 представляет собой K или R;
Х13 представляет собой Y, L или W;
Х15 представляет собой D или Е;
X16 представляет собой S, 2-аминоизомасляную кислоту (Aib), А, Е, L, Q, K или I;
X17 представляет собой K, Е, S, Т или А;
X18 представляет собой A, R, S, Е, L, Т или Y;
Х23 представляет собой Т или V;
Х24 представляет собой K, I, L или Aib;
Х25 представляет собой Н или W; и
Z-хвост отсутствует; или выбран из группы, состоящей из EEPSSGAPPPS-ОН (SEQ ID NO: 4); EPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 5); GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 6); GGPS SGAPPP S-OH (SEQ ID NO: 7); GPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 8); KRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 9); KRNKNPPS-OH (SEQ ID NO: 10); KRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 11); KRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 150); KRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 12); KSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 13); PESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 14); PKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 15); PKSKAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 16); PKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 17); PKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 18); PKSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 19); PKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 20); PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21); PKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 22); PRNKNNPPS-OH (SEQ ID NO: 23); PSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 24); PSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 25); PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); PSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 28); PSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 29); PSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 30); PSSGKPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 31); PSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 32); PSSGSPPPS-OH (SEQ ID NO: 33); PSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 34); PSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 35); PSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 36); PSSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 37); PSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 38); SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 39); И SSGAPPPS-OH(SEQ ID NO: 40).
[00106] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 2:
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-хвост-(OH/NH2)(SEQ ID NO: 2), где:
X1 представляет собой Y или W;
X2 представляет собой S или G;
Х3 представляет собой Q или Н;
Х10 представляет собой Y или Н;
Х11 представляет собой S или Т;
X12 представляет собой K или R;
X13 представляет собой Y, L или W;
X15 представляет собой D или Е;
X16 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту (Aib), А или S;
X17 представляет собой А или K;
X18 представляет собой R, S, L или Y;
Х24 представляет собой K, I или Aib;
Х25 представляет собой Н или W; и
концевой сегмент Z отсутствует или выбран из группы, состоящей из PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); и PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21).
[00107] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 3:
YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-хвост-(OH/NH2) (SEQ ID NO: 3), где:
Х3 представляет собой Q или Н;
X16 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту (Aib) или А;
X17 представляет собой А или K;
X18 представляет собой R, S, или Y;
Х24 представляет собой K или Aib;
Z-хвост выбран из группы, состоящей из PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27) и PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21).
[00108] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 41), также называемую в данном документе соединением А1;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 42); также называемую в данном документе соединением А2;
YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 43); также называемую в данном документе соединением A3;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 44); также называемую в данном документе соединением А4;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 45), также называемую в данном документе соединением А5; и
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 46), также называемую в данном документе соединением А6.
[00109] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 41). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-ОН (SEQ ID NO: 42). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 43). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 44). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 45). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 46).
[00110] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 41). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 42). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 43). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 44). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 45). В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию состоит из аминокислотной последовательности WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 46).
[00111] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 47); также называемую в данном документе соединением А7;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 48); также называемую в данном документе соединением А8;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEEEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 49); также называемую в данном документе соединением А9;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 50); также называемую в данном документе соединением А10;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEEEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 51); также называемую в данном документе соединением А11;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 52); также называемую в данном документе соединением А12;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 53); также называемую в данном документе соединением А13;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDESSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 54); также называемую в данном документе соединением А14;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 55); также называемую в данном документе соединением А15;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)TRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 56); также называемую в данном документе соединением А16;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ERAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 57); также называемую в данном документе соединением А17;
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 58); также называемую в данном документе соединением А18;
YSHGTFTSDYSKWLD(Aib)SRAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 59); также называемую в данном документе соединением А19;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 60); также называемую в данном документе соединением А20;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 61); также называемую в данном документе соединением А21;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGSPPPS-OH (SEQ ID NO: 62); также называемую в данном документе соединением А22;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 63); также называемую в данном документе соединением А23;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKGAPPPS-OH (SEQ IDNO: 64); также называемую в данном документе соединением А24;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 65); также называемую в данном документе соединением А25;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 66); также называемую в данном документе соединением А26;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 67); также называемую в данном документе соединением А27;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 68); также называемую в данном документе соединением А28;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 69); также называемую в данном документе соединением А29;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 70); также называемую в данном документе соединением А30;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 71); также называемую в данном документе соединением A31;
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 72); также называемую в данном документе соединением А32;
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 73); также называемую в данном документе соединением А33;
YTHGTFTSDHSKWLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 74); также называемую в данном документе соединением А34;
YTHGTFTSDYSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 75); также называемую в данном документе соединением A35;
YSHGTFTSDHSKWLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 76); также называемую в данном документе соединением А36;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 77); также называемую в данном документе соединением A37;
YSHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 78); также называемую в данном документе соединением A38;
YTHGTFTSDYSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 79); также называемую в данном документе соединением A39;
YSHGTFTSDHSKWLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 80); также называемую в данном документе соединением А40;
YTHGTFTSDHSKWLDEARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 81); также называемую в данном документе соединением А41;
YTHGTFTSDYSKWLDSKRAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 82); также называемую в данном документе соединением А42;
YSHGTFTSDYSKYLDKARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 83); также называемую в данном документе соединением А43;
YSHGTFTSDYSKYLDQARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 84); также называемую в данном документе соединением А44;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 85); также называемую в данном документе соединением А45;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 86); также называемую в данном документе соединением А46;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPS-OH (SEQ ID NO: 87); также называемую в данном документе соединением А47;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 88); также называемую в данном документе соединением А48;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPRNKNNPPS-OH (SEQ ID NO: 89); также называемую в данном документе соединением А49;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 90); также называемую в данном документе соединением А50;
YSHGTFTSDYSKYLDLKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 91); также называемую в данном документе соединением А51;
YSHGTFTSDYSKYLDIKRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 92); также называемую в данном документе соединением А52;
YSHGTFTSDY SKYLD(Aib)KRAQEFVL WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 93); также называемую в данном документе соединением А53;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 94); также называемую в данном документе соединением А54;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 95); также называемую в данном документе соединением А55;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 96); также называемую в данном документе соединением А56;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 97); также называемую в данном документе соединением А57;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 98); также называемую в данном документе соединением А58;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 99); также называемую в данном документе соединением А59;
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 100); также называемую в данном документе соединением А60;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGKPPPS-OH(SEQ ID NO: 101); также называемую в данном документе соединением А61;
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 102); также называемую в данном документе соединением А62;
YTHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 103); также называемую в данном документе соединением А63;
YTHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 104); также называемую в данном документе соединением А64;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 105); также называемую в данном документе соединением А65;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 106); также называемую в данном документе соединением А66;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 107); также называемую в данном документе соединением А67;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)ARAQEFV(Aib)WLEDEPKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 108); также называемую в данном документе соединением А68;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 109); также называемую в данном документе соединением А69;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 110); также называемую в данном документе соединением А70;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 111); также называемую в данном документе соединением А71;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 112); также называемую в данном документе соединением А72;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 113); также называемую в данном документе соединением А73;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 114); также называемую в данном документе соединением А74;
WSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 115); также называемую в данном документе соединением А75;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 116); также называемую в данном документе соединением А76;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KTAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 117); также называемую в данном документе соединением А77;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KLAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 118); также называемую в данном документе соединением А78;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KEAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ IDNO: 119); также называемую в данном документе соединением А79;
YSHGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 120); также называемую в данном документе соединением А80;
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 121); также называемую в данном документе соединением А81;
YSQGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 122); также называемую в данном документе соединением А82;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFTKWLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 123); также называемую в данном документе соединением А83;
YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKHLEDEPKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 124); также называемую в данном документе соединением А84;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 125); также называемую в данном документе соединением А85;
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 126); также называемую в данном документе соединением А86;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEKSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 127); также называемую в данном документе соединением А87;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 128); также называемую в данном документе соединением А88;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)HLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 129); также называемую в данном документе соединением А89;
YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 130); также называемую в данном документе соединением А90;
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 131); также называемую в данном документе соединением А91;
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEF V(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 132); также называемую в данном документе соединением А92;
WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPS SGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 133); также называемую в данном документе соединением А93;
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 134); также называемую в данном документе соединением А94;
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 135); также называемую в данном документе соединением А95; и
YSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KAAQEFV(Aib)WLEDEPSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 136); называемую в данном документе соединением А96; В некоторых вариантах осуществления состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 47-136.
[00112] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид выбран из группы, состоящей из соединения А1, соединения А2, соединения A3, соединения А4, соединения А5 и соединения А6. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид представляет собой соединение А1. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид представляет собой соединение А2. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид представляет собой соединение A3. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид представляет собой соединение А4. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид представляет собой соединение А5. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид представляет собой соединение А6.
[00113] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 137:
YSQGTFTSDYSKYLDSX17RAQX21FVX24WLX27X28T-OH (SEQ ID NO: 137), где:
X17 представляет собой K*, где K* расположен на лактамном мосту с Е* в положении X21;
X21 представляет собой Е*, где Е* расположен на лактамном мосту с K* в положении X17;
Х24 представляет собой K или K**, где K** расположен на лактамном мосту с Е** В положении Х28;
Х27 представляет собой Q или D; и
Х28 представляет собой Е или Е**, где Е** расположен на лактамном мосту с K** в положении Х24
[00114] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLDE**T-OH(SEQ ID NO: 138), называемой в данном документе соединением А 104 и YSQGTFTSDYSKYLDSK*RAQE*FVK**WLQE**T-OH (SEQ ID NO: 139); называемую в данном документе соединением А105; В некоторых вариантах осуществления состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 138 и 139.
Конъюгирование липофильного заместителя с любым из пептидов, необязательно с помощью спейсера
[00115] В некоторых вариантах осуществления пептид по раскрытию необязательно замещен одним или несколькими липофильными заместителями, каждый из которых необязательно присоединен посредством двухвалентного спейсера.
[00116] Конъюгирование одного или нескольких липофильных заместителей, каждый из которых необязательно присоединен посредством двухвалентного спейсера, с пептидом по раскрытию предназначено для продления действия пептида путем облегчения связывания с сывороточным альбумином и замедления выведения конъюгированного пептида из почек. Заявитель обнаружил, что некоторые пептиды по раскрытию, имеющие аффинность к альбумину и длительный период полувыведения у людей, особенно пригодны для раскрытых способов введения с помощью имплантируемого осмотического устройства доставки препарата.
[00117] В некоторых вариантах осуществления пептид по раскрытию имеет период полувыведения (t1/2) у человека по меньшей мере около 5 часов после подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления пептид по раскрытию имеет период полувыведения (t1/2) у человека по меньшей мере около 8 часов, 10 часов, 12 часов, 16 часов, 24 часов или дольше после подкожного введения.
[00118] Используемый в настоящем описании термин «липофильный заместитель» содержит заместитель, содержащий от 4 до 40 атомов углерода, от 8 до 25 атомов углерода, или от 12 до 22 атомов углерода. Липофильный заместитель может быть присоединен к аминогруппе пептида (например, ε-аминогруппой остатка лизина) посредством карбоксильной группы липофильного заместителя, или, необязательно, аминогруппой спейсера, данный спейсер в свою очередь образует амидную связь с аминогруппой аминокислотного (например, лизина) остатка, к которому он прикреплен. В некоторых вариантах осуществления пептид содержит три, два, или, предпочтительно, один липофильный заместитель, каждый с необязательным спейсером или без него.
[00119] В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель содержит линейную или разветвленную алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель представляет собой ацильную группу неразветвленной или разветвленной жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель представляет собой ацильную группу формулы СН3(СН2)nCO-, в которой n представляет собой целое число от 4 до 38, целое число от 4 до 24, например, СН3(СН2)6СО-, СН3(СН2)8СО-, СН3(СН2)10СО- СН3(СН2)12СО-, СН3(СН2)14СО- СН3(СН2)16СО-, СН3(СН2)18СО-, СН3(СН2)20СО- или СН3(СН2)22СО-. В некоторых вариантах осуществления n равно 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 или 22. В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель представляет собой ацильную группу формулы СН3(СН2)14СО-.
[00120] В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель представляет собой ацильную группу прямоцепочечной или разветвленной жирной кислоты, далее замещенную одной или более из групп карбоновой кислоты и/или гидроксамовой кислоты. В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель представляет собой ацильную группу формулы НООС(СН2)mCO-, где М представляет собой целое число от 4 до 38, целое число от 4 до 24, например, НООС(CH2)14СО-, HOOC(CH2)16CO- HOOC(CH2)18CO- НООС(СН2)20СО- или НООС(СН2)22СО-. В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель представляет собой НООС(СН2)16СО-. В некоторых вариантах осуществления m равно 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 или 22.
[00121] В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель присоединен к исходному пептиду посредством двухвалентного «спейсера». В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения спейсер содержит двухвалентную группу формулы I:
Figure 00000002
где
каждый R1 и R3 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
каждый R2 представляет собой Н или CO2H;
р равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q равно 1, 2 или 3;
r равно 0 или 1.
Данный спейсер образует мостик между аминогруппой пептида по раскрытию и группой СО- липофильного заместителя.
[00122] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R1 и каждый R3 представляет собой водород.
[00123] В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один R2 представляет собой CO2H. В некоторых вариантах осуществления один R2 представляет собой CO2H.
[00124] В некоторых вариантах р равно 1. В некоторых вариантах осуществления р равно 2. В некоторых вариантах осуществления р равно 3. В некоторых вариантах осуществления р равно 4. В некоторых вариантах осуществления р равно 5. В некоторых вариантах осуществления р равно 6.
[00125] В некоторых вариантах осуществления q равно 1. В некоторых вариантах осуществления q равно 2. В некоторых вариантах осуществления q равно 3.
[00126] В некоторых вариантах осуществления r равно 0. В некоторых вариантах осуществления г равно 1.
[00127] В некоторых вариантах осуществления спейсер представляет собой γ-глутамил, например,
-NH(CHCO2H)(CH2)2CO-. В некоторых вариантах осуществления спейсер представляет собой γ-аминобутаноил, например, -NH(СН2)3СО-. В некоторых вариантах осуществления спейсер представляет собой β-аспарагил, например, -NH(CHCO2H)(CH2)CO-. В некоторых вариантах осуществления изобретения, спейсер представляет собой -NH(CH2)2CO-. В некоторых вариантах осуществления спейсер представляет собой глицил. В некоторых вариантах осуществления спейсер представляет собой β-аланил. В некоторых вариантах осуществления представлен пептид SEQ ID NO: 151, описанный ниже, в котором липофильный заместитель связан с ε-аминогруппой лизина посредством спейсера.
[00128] В некоторых вариантах осуществления изобретения спейеер представляет собой -NHCH(CO2H)(CH2)2CO-[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r. В некоторых вариантах осуществления изобретения спейсер представляет собой -NH(CH2)3CO-[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r. В некоторых вариантах осуществления изобретения спейсер представляет собой -NHCH(CO2H)(CH2)2CO-NH((CH2)2O(CH2)2O)2(CH2)CO-. В некоторых вариантах осуществления изобретения спейсер представляет собой -NH(CH2)3CO-NH((CH2)2O(CH2)2O)2(CH2)CO-. В некоторых вариантах осуществления изобретения спейсер представляет собой -NHCH(CO2H)CH2CO-[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r. В некоторых вариантах осуществления изобретения спейсер представляет собой -NH(CH2)2CO-[N(R3)((CH2)2O(CH2)2O)q(CH2)CO-]r.
[00129] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения спейсер представляет собой аминокислоту, например, Lys, Glu или Asp, или дипептид, такой как Gly-Lys. В некоторых вариантах осуществления, когда спейсер представляет собой Lys, Glu или Asp, одна карбоксильная группа спейсера может образовывать амидную связь с аминогруппой, пептида по раскрытию, и аминогруппа спейсера может образовывать амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя.
[00130] В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель и спейсер объединяют с формированием структуры формулы II:
Figure 00000003
[00131] В некоторых вариантах осуществления изобретения липофильный заместитель и спейсер объединяют с формированием структуры формулы III:
Figure 00000004
[00132] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый липофильный заместитель присоединен, необязательно посредством спейсера, к ε-аминогруппе остатка лизина, содержащейся в исходном пептиде.
[00133] Например, в некоторых вариантах осуществления представлен выделенный полипептид, в котором выделенный полипептид выбран из группы, состоящей из соединений А1-А105, и выделенный полипептид ковалентно связан с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера.
[00134] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид выбран из группы, состоящей из соединений А1-А6, и выделенный полипептид ковалентно соединяется с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера.
[00135] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид выбран из группы, состоящей из соединений А97-А103, и выделенный полипептид ковалентно соединяется с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера.
[00136] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липофильные заместители ковалентно связаны с любым из пептидов соединений А1-А105, такие как любые из соединений А1, А2, A3, А4, А5 или А6, посредством спейсера, и липофильный заместитель и спейсер описаны формулой II.
[00137] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липофильные заместители ковалентно связаны с любым из пептидов соединений А1-А105, такие как любые из соединений А1, А2, A3, А4, А5 или А6, посредством спейсера, и липофильный заместитель и спейсер описаны формулой III.
[00138] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липофильные заместители ковалентно связаны с любым из пептидов соединений А1-А105, такие как любые из соединений А97, А98, А99, А100, А101, А102 или А103, посредством спейсера, и липофильный заместитель и спейсер описаны формулой II.
[00139] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения липофильные заместители ковалентно связаны с любым из пептидов соединений А1-А105, такие как любые из соединений А97, А98, А99, А100, А101, А102 или А103, посредством спейсера, и липофильный заместитель и спейсер описаны формулой III.
[00140] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид содержит лизин, и е-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера.
[00141] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсуеной последовательностью SEQ ID NO: 151:
X1SX3GTFTSDX10SKYLDX16X17X18AQX21FVX24WLEDEPX31SX33X34PPPS-OH(SEQ ID NO: 151), где:
[00142] X1=Y или W;
[00143] Х3=H или Q;
[00144] Х10=Y, K или K***;
[00145] Х16=А, S, Aib, K или K***;
[00146] Х17=А, K, Aib или K***;
[00147] Х18=Y, S или K;
[00148] Х21=Е, K или K***;
[00149] Х24=I, Aib, K или K***;
[00150] Х31=S, K или K***;
[00151] Х33=G, K или K***; и
[00152] Х34=А или S;
[00153] где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера, как в обоих случаях определенно в данном описании.
[00154] В некоторых вариантах осуществления. K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем посредством спейсера. В некоторых вариантах осуществления, K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем, в отсутствии (т.в., без) спейсера.
[00155] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 151, где:
[00156] X1=Y или W;
[00157] Х3=H или Q;
[00158] Х10=Y или K***;
[00159] X16=A, S, Aib или K***;
[00160] X17=А, K или Aib;
[00161] Х18=Y, S или K;
[00162] Х21=Е или K***;
[00163] Х24=I, Aib или K***;
[00164] Х31=S или K***;
[00165] Х33=G, K или K***; и
[00166] Х34=А или S;
[00167] где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера, как в обоих случаях определенно в данном описании.
[00168] В некоторых вариантах осуществления, K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем посредством спейсера. В некоторых вариантах осуществления. K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем, в отсутствии (т.в., без) спейсера.
[00169] В некоторых вариантах осуществления, X1=Y. В некоторых вариантах осуществления, X1=W.
[00170] В некоторых вариантах осуществления, Х3=H. В некоторых вариантах осуществления, Х3=Q.
[00171] В некоторых вариантах осуществления X10=Y. В некоторых вариантах осуществления X10=K. В некоторых вариантах осуществления Х10=K***.
[00172] В некоторых вариантах осуществления X16=А. В некоторых вариантах осуществления X16=S. В некоторых вариантах осуществления, X16=Aib. В некоторых вариантах осуществления X16=K. В некоторых вариантах осуществления Х16=K***
[00173] В некоторых вариантах осуществления X17=А. В некоторых вариантах осуществления X17=K. В некоторых вариантах осуществления X17=Aib. В некоторых вариантах осуществления X17=K***.
[00174] В некоторых вариантах осуществления, X18=Y. В некоторых вариантах осуществления, X18=S. В некоторых вариантах осуществления, X18=Р.
[00175] В некоторых вариантах осуществления Х21=Е. В некоторых вариантах осуществления Х21=K. В некоторых вариантах осуществления Х21=K***.
[00176] В некоторых вариантах осуществления Х24=I. В некоторых вариантах осуществления, Х24=Aib. В некоторых вариантах осуществления Х24=K. В некоторых вариантах осуществления Х24=K***.
[00177] В некоторых вариантах осуществления Х31=S. В некоторых вариантах осуществления, Х31=K. В некоторых вариантах осуществления Х31=K***.
[00178] В некоторых вариантах осуществления, Х33=G. В некоторых вариантах осуществления, Х33=K. В некоторых вариантах осуществления, Х33=K***.
[00179] В некоторых вариантах осуществления X16 представляет собой K***; в некоторых вариантах осуществления, Х21 представляет собой K***; в некоторых вариантах осуществления, Х24 представляет собой K***; в некоторых вариантах осуществления Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы II:
Figure 00000005
[00180] В некоторых вариантах осуществления Х16 представляет собой K***; в некоторых вариантах осуществления, Х21 представляет собой K***; в некоторых вариантах осуществления, Х24 представляет собой K***; в некоторых вариантах осуществления Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы III:
Figure 00000006
[00181] В некоторых вариантах осуществления один или более из X10, X16, X17, Х21, Х24, Х31 или Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы II.
[00182] В некоторых вариантах осуществления один или более из X10, X16, X17, Х21, Х24, Х31 или Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и е-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы III.
[00183] В некоторых вариантах осуществления, один из Х10, Х16, Х17, Х21, Х24, Х31 или Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы II.
[00184] В некоторых вариантах осуществления, один из Х10, Х16, Х17, Х21, Х24, Х31 или Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы III.
[00185] В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированных в виде соли трифторуксусной кислоты, соли уксусной кислоты или хлористо во дородной соли. В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированных в виде соли трифторуксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированных в виде соли уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированных в виде хлористоводородной соли.
[00186] В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированных в виде соли трифторуксусной кислоты, соли уксусной кислоты или хлористоводородной соли, и пептид включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 151. В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из пептидов по раскрытию, сформулированный в виде соли трифторуксусной кислоты, и пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 151. В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированный в виде ацетатной соли, и пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 151. В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая любой из описанных пептидов, сформулированный в виде хлористоводородной соли, и пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных консенсусной последовательностью SEQ ID NO: 151. В некоторых вариантах осуществления в пептиде SEQ ID NO: 151, один из X10, X16, X17, Х21, Х24, Х31 или Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы II. В некоторых вариантах осуществления в пептиде SEQ ID NO: 151, один из X10, X16, X17, Х21, Х24, Х31 или Х33 представляет собой K***, где K*** представляет собой лизин, и ε-аминогруппа лизина ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы III.
[00187] В некоторых вариантах осуществления представлен любой из выделенных полипептидов по раскрытию, причем полипептид содержит один или несколько аминокислотных остатков, каждый из которых ковалентно связан с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера, как в обоих случаях определенно в данном описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из одного или нескольких аминокислотных остатков ковалентно связан с липофильным заместителем и спейсеру формулы II или III.
[00188] В некоторых вариантах осуществления изобретения любые из выделенных полипептидов по настоящему раскрытию, где указанный полипептид содержит по меньшей мере один остаток лизина, в котором е-аминогруппа боковой цепи лизина ковалентно связана с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера, как в обоих случаях определенно в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из по меньшей мере одного остатка лизина обладает ε-аминогруппой, которая ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы II или III.
[00189] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид выбран из группы, состоящей из соединений В1-В48.
[00190] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH (SEQ ID NO: 152) также называемую в данном документе соединением В1.
[00191] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 153) также называемую в данном документе соединением В2.
[00192] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK****KYAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 153) также называемую в данном документе соединением В3.
[00193] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK****SKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 155) также называемую в данном документе соединением В4.
[00194] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSK*****APPPS-OH (SEQ ID NO: 156) также называемую в данном документе соединением В5.
[00195] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KY AQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 157) также называемую в данном документе соединением В6.
[00196] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK*****KYAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 158) также называемую в данном документе соединением В7.
[00197] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KYAQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 159) также называемую в данном документе соединением В8.
[00198] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH (SEQ ID NO: 160) также называемую в данном документе соединением В9.
[00199] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 161) также называемую в данном документе соединением В10.
[00200] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK****KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 162) также называемую в данном документе соединением В11.
[00201] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK****SKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 163) также называемую в данном документе соединением В12.
[00202] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSK*****APPPS-OH (SEQ ID NO: 164) также называемую в данном документе соединением В13.
[00203] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KSAQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 165) также называемую в данном документе соединением В14.
[00204] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK*****KSAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 166) также называемую в данном документе соединением В15.
[00205] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KS AQEFV(Aib)WLEDEPS SGAPPP S-OH (SEQ ID NO: 167) также называемую в данном документе соединением В16.
[00206] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSK****APPPS-OH (SEQ ID NO: 168) также называемую в данном документе соединением В17.
[00207] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 169) также называемую в данном документе соединением В18.
[00208] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLDK****KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 170) также называемую в данном документе соединением В19.
[00209] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDK****SKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 171) также называемую в данном документе соединением В20.
[00210] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSK*****APPPS-OH (SEQ ID NO: 172) также называемую в данном документе соединением В21.
[00211] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEF VK*****WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 173) также называемую в данном документе соединением В22.
[00212] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDYSKYLDK*****KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 174) также называемую в данном документе соединением В23.
[00213] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность WSQGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KRAQEFV(Aib)WLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 175) также называемую в данном документе соединением В24.
[00214] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSK****APPPS-OH (SEQ ID NO: 176) также называемую в данном документе соединением В25.
[00215] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK****KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 177) также называемую в данном документе соединением В26.
[00216] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK****SKYLD(Ab)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 178) также называемую в данном документе соединением В27.
[00217] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQK****FVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 179) также называемую в данном документе соединением В28.
[00218] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSK*****APPPS-OH (SEQ ID NO: 180) также называемую в данном документе соединением В29.
[00219] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLD(Aib)KRAQK*****FVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 181) также называемую в данном документе соединением В30.
[00220] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK*****KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 182) также называемую в данном документе соединением В31.
[00221] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK*****SKYLD(Aib)KRAQEFVIWLEDEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 183) также называемую в данном документе соединением В32.
[00222] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSK****SPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 184) также называемую в данном документе соединением В33.
[0023] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVK****WLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 185) также называемую в данном документе соединением В34.
[00224] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDK****ARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 186) также называемую в данном документе соединением В35.
[0025] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDK****SKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 187) также называемую в данном документе соединением В36.
[00226] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSK*****SPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 188) также называемую в данном документе соединением В37.
[00227] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDAARAQEFVK*****WLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 189) также называемую в данном документе соединением В38.
[00228] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDYSKYLDK*****ARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 190) также называемую в данном документе соединением В39.
[00229] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSQGTFTSDK*****SKYLDAARAQEFVKWLEDEPKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 191) также называемую в данном документе соединением В40.
[00230] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSK****APPPS-NH2 (SEQ ID NO: 192) также называемую в данном документе соединением В41.
[00231] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVK****WLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 193) также называемую в данном документе соединением В42.
[00232] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK****ARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 194) также называемую в данном документе соединением В43.
[00233] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK****SKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO; 195) также называемую в данном документе соединением В44.
[00234] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSK*****APPPS-NH2 (SEQ ID NO: 196) также называемую в данном документе соединением В45.
[00235] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDSARAQEFVK*****WLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 197) также называемую в данном документе соединением В46.
[00236] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDYSKYLDK*****ARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 198) также называемую в данном документе соединением В47.
[00237] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность YSHGTFTSDK*****SKYLDSARAQEFVKWLEDEPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 199) также называемую в данном документе соединением В48.
[00238] В приведенных выше вариантах осуществления каждая ε-аминогруппа остатка лизина, расположенная на указанном пептидный остатке (K****) в раскрытых соединениях, ковалентно связана с указанным карбонилом формулы II с образованием амида:
Figure 00000007
[00239] В приведенных выше вариантах осуществления каждая ε-аминогруппа остатка лизина, расположенная на указанном пептидный остатке (K*****) в раскрытых соединениях, ковалентно связана с указанным карбонилом формулы III с образованием амида:
Figure 00000008
[00240] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных SEQ ID NO: 152-SEQ ID NO: 199.
[00241] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с В1 до В8.
[00242] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с В9 до В16.
[00243] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с В17 до В24.
[00244] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с В25 до В32.
[00245] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с В33 до В40.
[00246] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с В41 до В48.
[00247] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных с SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190 и SEQ ID NO: 192.
[00248] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных с SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 165, и SEQ ID NO: 166.
[00249] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединений с соединения В1 по соединение В48.
[00250] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединения В3, соединения В6, соединения В7, соединения В9, соединения В10, соединения В11, соединения В14, соединения В15, соединения В17, соединения В21, соединения В22, соединения В34, соединения В37, соединения В38, соединения В39 и соединения В41.
[00251] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию выбран из группы, состоящей из соединения В9, соединения В14 и соединения В15.
[00252] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию представляет собой соединение В9. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию представляет собой соединение В14. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид по раскрытию представляет собой соединение В15.
[00253] В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид по данному раскрытию содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленных соединениями с соединения В1 по соединение В48.
2.0.2 Пептидные комбинации
[00254] В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенный полипептид, являющийся аналогом глюкагона по раскрытию, который представляет собой агонист, селективный к рецептору глюкагона, скомбинирован со вторым веществом, выбранным из группы, состоящий из оксинтомодулина, эксенатида, производного эксенатида, аналога эксенатида, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), производного GLP-1 и аналога GLP-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом.
[00255] В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона нековалентно связан с липофильным заместителем и спейсером в соответствии с описанием в данном документе.
[00256] В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона выбран из группы, состоящей из соединений А1-А105. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона выбран из группы, состоящей из соединений А1, А2, A3, А4, А5 и А6. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение А1. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение А2. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение A3. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение А4. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение А5. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение А6.
[00257] В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона имеет по меньшей мере одну аминокислоту, ковалентно связанную с липофильным заместителем и спейсером в соответствии с описанием в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона имеет по меньшей мере один остаток лизина, который имеет ε-аминогруппу, которая ковалентно связана с липофильным заместителем и спейсером формулы II или III.
[00258] В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона выбран из группы, состоящей из соединений В1-В48. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона выбран из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, представленной SEQ ID NO: 152-SEQ ID NO: 199.
[00259] В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона выбран из группы, состоящей из соединения В3, соединения В6, соединения В7, соединения В9, соединения В10, соединения В11, соединения В14, соединения В15, соединения В17, соединения В21, соединения В22, соединения В34, соединения В37, соединения В38, соединения В39 и соединения В41.
[00260] В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналог глюкагона выбран из группы, состоящей из соединения В9, соединения В14 и соединения В15.
[00261] В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение В9. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение В14. В некоторых вариантах осуществления аналог глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом, при этом аналогом глюкагона является соединение В15.
[00262] В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 1000:1 до 1:1000. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 500:1 до 1:500. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 100:1 до 1:100. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 50:1 до 1:50. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 25:1 до 1:25. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 10:1 до 1:10. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 1:1 до 1:10. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 10:1 до 1:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 5:1 до 1:5. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 1:1 до 1:5. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой из аналогов глюкагона по раскрытию скомбинирован с эксенатидом при фиксированном соотношении аналога глюкагона к эксенатиду от 5:1 до 1:1.
[00263] Настоящее изобретение также относится к способу лечения сахарного диабета типа 2 у субъекта, нуждающегося в лечении. Способ включает предоставление одного или более из выделенных полипептидов, являющихся селективными к рецептору глюкагона агонистами по данному раскрытию. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает обеспечение непрерывной доставки выделенного полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом, из осмотического устройства доставки, в котором по существу стабильная доставка выделенного полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона, в терапевтической концентрации достигается в течение периода времени около 7 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. По существу стабильная доставка выделенного полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона, из осмотического устройства доставки является непрерывной в течение периода введения. Люди являются предпочтительными субъектами для применения настоящего изобретения на практике.
[00264] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период введения составляет, например, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере от около 3 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 4 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 5 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 6 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 8 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 9 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 10 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около одного года до около двух лет, по меньшей мере от около двух лет до около трех лет.
[00265] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по существу стабильная доставка выделенного полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона в терапевтических концентрациях достигается в течение около 5 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 4 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 3 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 2 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, или в течение около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения по существу стабильная доставка выделенного полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона, в терапевтических концентрациях достигается в течение около 2 дней или менее, более предпочтительно в пределах около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту.
[00266] В других вариантах осуществления способы лечения по настоящему изобретению обеспечивают значительное снижение концентрации глюкозы в плазме натощак у субъекта после имплантации осмотического устройства доставки субъекту (по отношению к концентрации глюкозы в плазме натощак у субъекта до имплантации осмотического устройства доставки), которое достигается в течение около 7 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту в течение около 6 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 5 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 4 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 3 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 2 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, или в течение около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, значительное снижение концентрации глюкозы в плазме натощак у субъекта после имплантации осмотического устройства доставки, по отношению к концентрации глюкозы в плазме натощак субъекта до имплантации, достигается в течение около 2 дней или менее, предпочтительно в течение около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, или, более предпочтительно, в пределах около 1 дня после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. Значительное снижение глюкозы в плазме натощак, как правило, является статистически значимым, как показано путем применения соответствующего статистического теста или признано значимым для субъекта практикующим врачом. Значительное снижение глюкозы в плазме натощак по отношению к базовому уровню перед имплантацией, как правило, сохраняется в течение периода введения.
[00267] В других вариантах осуществления первого аспекта настоящего изобретения, способы лечения дополнительно включают возможность завершить непрерывную доставку полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона таким образом, что концентрацию полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона, по существу, невозможно обнаружить в образце крови субъекта в течение около 6 периодов полураспада полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона или менее после прекращения непрерывной доставки, в течение около 5 периодов полураспада полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона или менее после прекращения непрерывной доставки, в течение около 4 периодов полураспада полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона или менее после прекращения непрерывной доставки или менее или в течение около 3 периодов полураспада полипептида, являющегося специфическим агонистом глюкагона или менее после прекращения непрерывной доставки. Полипептид, являющийся специфическим агонистом глюкагона, может быть обнаружен, например, с помощью RIA, хроматографическим способом, при анализе ECL, ИФА или IEMA. Прекращение непрерывной доставки может быть достигнуто, например, путем удаления у субъекта осмотического устройства доставки.
[00268] В родственных вариантах осуществления настоящего изобретения, способы лечения дополнительно включают возможность завершить непрерывную доставку полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом, таким образом, что концентрация полипептида, по существу, невозможно обнаружить в пробе крови субъекта менее чем через около 72 часов после прекращения непрерывной доставки, через менее чем около 48 часов после прекращения непрерывной доставки, через менее чем около 24 часов после прекращения непрерывной доставки, через менее чем около 18 часов после прекращения непрерывной доставки, через менее чем около 14 часов после прекращения непрерывной доставка, через менее чем около 12 часов после прекращения непрерывной доставки, через менее чем около 6 часов после прекращения непрерывной доставки или через менее чем около 4 часа после прекращения непрерывной доставки. В предпочтительных вариантах осуществления полипептид, являющийся специфическим агонистом глюкагона, по существу, невозможно обнаружить в пробе крови субъекта через за менее чем около 24 часов после прекращения непрерывной доставки, через менее чем около 18 часов после прекращения непрерывной доставки или, более предпочтительно, через менее чем около 14 часов после прекращения непрерывной доставки.
[00269] В некоторых вариантах осуществления полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом формулируются в виде суспензии. В некоторых вариантах осуществления, состав в виде суспензии содержит состав, содержащий частицы полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом, и состав-носитель. В некоторых вариантах осуществления полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, включает выделенный полипептид по раскрытию, его пептидный аналог или его пептидное производное. В некоторых вариантах осуществления полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, включает аминокислотную последовательность, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, или SEQ ID NO: 137. В некоторых вариантах осуществления с полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-139.
[00270] В вариантах осуществления всех аспектов настоящего изобретения, относящихся к способам лечения сахарного диабета типа 2, составы в виде суспензии для использования в способах могут, например, содержать состав из частиц, содержащих выделенный полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, и состав-носитель.
[00271] Резервуар осмотических устройств доставки может, например, содержать титан или титановый сплав.
[00272] В пятом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в лечении. Способ включает непрерывную доставку препарата из осмотического устройства доставки, в котором по существу стабильная доставка препарата в терапевтических концентрациях достигается в течение периода времени около 7 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. По существу стабильная доставки препарата из осмотического устройства доставки непрерывна в течение периода введения по меньшей мере около 3 месяцев. Известен или может быть определен период полураспада у атипичного субъекта. Люди являются предпочтительными субъектами для применения настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение включает препарат, эффективное для лечения заболевания или состояния, а также осмотическое устройство доставки, содержащее препарат для применения в настоящих способах лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в лечении. Преимущества настоящего изобретения включают смягчение токсичности препаратов, связанной с пиками, и ослабление субоптимальной лекарственной терапии, связанной с минимальными остаточными концентрациями.
[00273] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период введения составляет, например, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере от около 3 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 4 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 5 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 6 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 8 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 9 месяцев до около одного года или по меньшей мере от около 10 месяцев до около одного года.
[00274] В некоторых вариантах осуществления этого аспекта настоящего изобретения, по существу стабильная доставка препаратов терапевтических концентрациях достигается в течение периода времени около 7 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, около 5 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, около 4 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, около 3 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, около 2 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту или около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту.
[00275] В некоторых вариантах осуществления данного аспекта настоящего изобретения достижение по существу стабильной доставки препаратов терапевтических концентрациях после имплантации осмотического устройства доставки субъекту может потребоваться более длительный период времени, например, период около 2 недель или менее, или менее чем около 6 периодов полураспада препарата в субъекте после имплантации устройства.
[00276] Изобретение также обеспечивает способ содействия потере веса у субъекта, нуждающегося в этом, способ лечения избыточного веса или ожирения у субъекта, нуждающегося в этом и/или способ подавления аппетита у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает доставку выделенного полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом. В некоторых вариантах осуществления выделенный полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, непрерывно высвобождается из осмотического устройства доставки, при этом по существу стабильная доставка выделенного полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом, в терапевтической концентрации достигается в течение периода времени около 7 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. По существу стабильная доставка выделенного полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом, из осмотического устройства доставки непрерывна в течение периода введения. Люди являются предпочтительными субъектами для применения настоящего изобретения на практике. Настоящее изобретение включает в себя выделенный полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, а также осмотическое устройство доставки, содержащее выделенный полипептид, являющийся селективным к рецептору глюкагона агонистом, для использования в способах по настоящему изобретению у субъекта, нуждающегося в лечении. Субъект может иметь диабет 2 типа. Субъекту при необходимости может иметь базовый уровень HbAl с% от более чем 10,0%, т.е., может быть субъектом с высоким базовым уровнем (ВБУ). Субъект мог ранее не получать для лечения сахарного диабета 2 типа.
[00277] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период введения составляет, например, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере от около 3 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 4 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 5 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 6 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 8 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около 9 месяцев до около одного года или по меньшей мере от около 10 месяцев до около одного года, по меньшей мере от около одного года до около двух лет, или по меньшей мере от около двух лет до около трех лет.
[00278] В других вариантах осуществления способы лечения по настоящему изобретению обеспечивают значительное снижение концентрации глюкозы в плазме натощак у субъекта после имплантации осмотического устройства доставки субъекту (по отношению к концентрации глюкозы в плазме натощак у субъекта до имплантации осмотического устройства доставки), которое достигается в течение около 7 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 6 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 5 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 4 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 3 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, в течение около 2 дней или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, или в течение около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, значительное снижение концентрации глюкозы в плазме натощак у субъекта после имплантации осмотического устройства доставки, по отношению к концентрации глюкозы в плазме натощак субъекта до имплантации, достигается в течение около 2 дней или менее, предпочтительно в течение около 1 дня или менее после имплантации осмотического устройства доставки субъекту, или, более предпочтительно, в пределах около 1 дня после имплантации осмотического устройства доставки субъекту. Значительное снижение глюкозы в плазме натощак, как правило, является статистически значимым, как показано путем применения соответствующего статистического теста или признано значимым для субъекта практикующим врачом. Значительное снижение глюкозы в плазме натощак по отношению к базовому уровню перед имплантацией, как правило, сохраняется в течение периода введения.
[00279] В вариантах осуществления всех аспектов настоящего изобретения, относящегося к способам лечения заболевания или состояния у субъекта, в качестве примера осмотическое устройство доставки включает в себя следующее: непроницаемый резервуар, содержащий внутреннюю и внешнюю поверхности и первый и второй открытые концы; полупроницаемую мембрану, герметично прикрепленную на первом открытом конце резервуара; осмотический двигатель внутри резервуара, прилегающей к полупроницаемой мембране; поршень, примыкающий к осмотическому двигателю, при этом поршень образует подвижное уплотнение с внутренней поверхностью резервуара, поршень делит резервуар на первую камеру и вторую камеру, первая камера содержит осмотический двигатель; препарат или состав в виде суспензии, содержащий препарат, при этом вторая камера содержит препарат или состав в виде суспензии, и препарат или состав в виде суспензии находятся в жидкой форме; и замедлитель диффузии вставлен во второй открытый конец резервуара, замедлитель диффузии примыкает к составу в виде суспензии. В предпочтительных вариантах воплощения резервуар содержит титан или титановый сплав.
[00280] В вариантах осуществления всех аспектов настоящего изобретения, относящегося к способам лечения заболевания или состояния у субъекта, препарат может содержать препарат и состав-носитель. В качестве альтернативы, в способах используются препараты в виде суспензии, они могут, например, включать в себя состав из частиц, содержащий частицы препарата и состав-носитель. Составы-носители для использования в составе в виде суспензии по настоящему изобретению, могут, например, содержать растворитель и полимер.
[00281] Резервуар осмотических устройств доставки может, например, содержать титан или титановый сплав.
[00282] В вариантах осуществления всех аспектов настоящего изобретения имплантированное осмотическое устройство доставки может быть использовано для обеспечения подкожной доставки.
[00283] В вариантах осуществления всех аспектов настоящего изобретения непрерывная доставка может, например, контролируемой непрерывной доставкой нулевого порядка.
[00284] Любой из указанных выше аспектов и вариантов осуществления может быть объединен с любым другим аспектом или вариантом осуществления в соответствии с описанием в данном документе.
3.0.0 Составы и композиции
[00285] Препараты, предназначенные для использования в практике настоящего изобретения, как правило, равномерно суспендируют, растворяют или диспергируют в носителе для суспензии для формирования состава в виде суспензии.
[00286] Выделенные полипептиды по раскрытию (также называемые в данном описании «активные соединения») и их производные, фрагменты, аналоги и гомологи, могут быть включены в фармацевтические композиции, подходящие для введения. Такие композиции обычно содержат слитый белок и фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в данном описании, термин «фармацевтически приемлемый носитель» предназначен для включения любых и всех растворителей, дисперсионных сред, покрытий, антибактериальных и противогрибковых средств, изотонических и задерживающие абсорбцию средств и т.п., совместимых с фармацевтическим введением. Подходящие носители описаны в последнем издании Remington Pharmaceutical Sciences, стандартный справочный текст в данной области, который включен в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительные примеры таких носителей или разбавителей включают, но не ограничиваются ими, воду, солевой раствор, растворы Рингера, раствор декстрозы и 5% сывороточный альбумин человека. Также могут быть использованы липосомы и неводные носители, такие как нелетучие масла. Применение таких сред и средств в отношении фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какие-либо традиционные среды или вещества являются несовместимыми с активным соединением, предусматривается их применение в композициях. Также в композиции могут быть включены дополнительные активные соединения.
[00287] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению изготовлена совместимой с предполагаемым путем ее введения. Примеры путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, внутрикожное, субдермальное, подкожное, пероральное (например, ингаляционное), трансдермальное (т.е., местное), через слизистую оболочку, ректальное или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или выделенный полипептид по раскрытию изготавливаются для введения местным путем. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или выделенный полипептид по раскрытию изготавливается для введения путем ингаляции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция изготавливается для введения с помощью устройства или другого подходящего механизма доставки, подходящего для субдермальной или подкожной имплантации и доставляющего фармацевтическую композицию, подкожно. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция изготовлена для введения с помощью имплантируемого устройства, которое подходит для субдермальной или подкожной имплантации и доставляет фармацевтическую композицию подкожно. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиция изготовлена для введения с помощью осмотического устройства доставки, например, имплантируемого осмотического устройства доставки, которое подходит для субдермального или подкожного размещения или другой имплантации и доставляет фармацевтическую композицию подкожно. Растворы или суспензии, используемые для парентерального применение, внутрикожного применение, субдермального применения, подкожного применения или их комбинации могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ); буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. РН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как соляная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального применения может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды для нескольких доз из стекла или пластмассы.
[00288] Фармацевтические композиции, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимости) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) или фосфатно-солевой буфер (ФСБ). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, что она должна легко выходить из шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.д.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов можно выполнять посредством различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях в композицию предпочтительно включать изотонические вещества, например, сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит, или хлорид натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить путем включения в композицию вещества, которое замедляет всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
[00289] Стерильные инъекционные растворы можно готовить путем включения активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним ингредиентом или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем введения активного соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов способами приготовления являются вакуумная сушка и сублимационная сушка, которые приводят к получению порошка активного ингредиента плюс любой дополнительный активный ингредиент из его ранее стерильно-профильтрованного раствора.
[00290] Пероральные композиции обычно включают в себя инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения активное соединение может быть объединено с эксципиентами и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также могут быть получены с использованием жидкости-носителя для использования в качестве жидкости для полоскания рта, при этом соединение в жидком носителе применяют перорально, полоскают им рот и выплевывают или проглатывают. Фармацевтически совместимые связывающие вещества и/или адъювантные материалы могут быть включены в качестве части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединений подобного рода: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее вещество, такое как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин; или вкусовое вещество, такое как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
[00291] Для введения путем ингаляции соединения доставляются в форме аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или дозатора, который содержит подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или из распылителя.
[00292] Системное введение также может быть выполнено через слизистую или через кожу. Для введения через слизистую или трансдермального введения в составе могут использоваться проникающие вещества, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие смачивающие вещества обычно известны в данной области техники, и включают в себя, например, вещества для введения через слизистую, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Введение через слизистую может быть осуществлено за счет использования назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения изготавливают в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как в целом известно в данной области техники.
[00293] Соединения также могут быть приготовлены в форме суппозиториев (например, с обычными основами для суппозиториев, таких как масло какао и другие глицериды) или клизм с удержанием для ректальной доставки.
[00294] В одном варианте осуществления изобретения активные соединения готовят с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, например, в качестве композиции с контролируемым высвобождением, в том числе имплантатов и микроинкапсулированных систем доставки. Можно использовать биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие материалы также могут быть получены коммерчески от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc., липосомные суспензии также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4,522,811.
[00295] В частности, может быть выгодным приготовление композиций для перорального или парентерального введения в единичной дозированной форме для удобства введения и однородности дозировки. В контексте данного документа единичная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для подлежащего лечению субъекта; каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное так, чтобы оказывать необходимое терапевтическое действие, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификации для единичных дозированных форм согласно изобретению обусловлены и напрямую зависят от уникальных характеристик активного соединения и конкретного достигаемого терапевтического действия, и ограничений, свойственных области техники составления соединений, например, активного соединения для лечения индивидов.
[00296] Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или диспенсер вместе с инструкцией по применению.
3.1.0 Составы из частиц препарата
[00297] В одном аспекте настоящее изобретение относится к составу из частиц препарата для фармацевтического применения. Состав из частиц, как правило, содержит препарат и включает в себя один или более стабилизирующих компонентов (также называемых в данном документе «вспомогательными веществами»). Примеры стабилизирующих компонентов включают, но не ограничиваются ими, углеводы, антиоксиданты, аминокислоты, буферы, неорганические соединения, а также поверхностно-активные вещества.
[00298] В любом из вариантов осуществления изобретения состав из частиц может содержать от около 50% масс до около 90% масс. препарата, от около 50% масс. до около 85% масс. препарата, от около 55% масс. до % препарата около 90 мас, от около 60% масс до около 90% масс. препарата, от около 65% масс. до около 85% масс. препарата, от около 65% масс. до около 90% масс. препарата, от около 70% масс. до около 90% масс. препарата, от около 70% масс. до около 85% масс. препарата, от около 70% масс. до около 80% масс. препарата или от около 70% масс. до около 75% масс. препарата.
[00299] В любом из вариантов осуществления состав из частиц содержит препарат, как описано выше, и один или более из стабилизаторов. Эти стабилизаторы могут представлять собой, например, углевод, антиоксидант, аминокислоту, буфер, неорганическое соединение или поверхностно-активное вещество. Количества стабилизаторов в составе из частиц могут быть определены экспериментально на основе активности стабилизаторов и желаемых характеристик композиции в соответствии с идеей настоящего описания.
[00300] Как правило, количество углеводов в препарате определяется проблемами агрегации. В общем, количество углеводов не должно быть слишком высоким, чтобы избежать стимулирования роста кристаллов в присутствии воды из-за избытка углеводов, не связанных с препаратом.
[00301] Как правило, количество антиоксиданта в композиции определяется проблемами окисления, в то время как количество аминокислот в препарате определяются проблемами окисления и/или формуемостью частиц во время сушки посредством распыления.
[00302] Как правило, количество буфера в композиции определяется проблемами предварительной обработки, проблемами устойчивости и деформируемостью частиц во время сушки посредством распыления. Буфер может потребоваться для стабилизации препарата в процессе обработки, например, для приготовления раствора и сушки посредством распыления, когда все стабилизаторы солюбилизированы.
[00303] Примерами углеводов, которые могут быть включены в состав из частиц, включают в себя, но не ограничиваются ими, моносахариды (например, фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза и сорбоза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, трегалоза и целлобиоза), полисахариды (например, раффмоза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны и крахмалы) и полиолы (ациклические полиолы, например, маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит-сорбит, пиранозил сорбит и миоинозит). Подходящие углеводы включают дисахариды и/или нередуцирующие сахара, такие как сахароза, трегалоза и раффмоза.
[00304] Примеры антиоксидантов, которые могут быть включены в состав из частиц, включают в себя, но не ограничиваются ими, метионин, аскорбиновую кислоту, тиосульфат натрия, каталазу, платину, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ), лимонную кислоту, цистеин, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, тиосорбит, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол и пропилгаллат. Кроме того, аминокислоты, которые легко окисляются, могут быть использованы в качестве антиоксидантов, например, цистеин, метионин и триптофан.
[00305] Примеры аминокислот, которые могут быть включены в состав из частиц, включают в себя, но не ограничиваются ими, аргинин, метионин, глицин, гистидин, аланин, L-лейцин, глутаминовую кислоту, изолейцин, L-треонин, 2-фениламин, валин, норвалин, пролин, фенилаланин, триптофан, серии, аспарагин, цистеин, тирозин, лизин и норлейцин. Подходящие аминокислоты включают в себя те, которые легко окисляются, например, цистеин, метионин и триптофан.
[00306] Примеры буферов, которые могут быть включены в состав из частиц включают в себя, но не ограничиваются ими, цитрат, гистидин, сукцинат, фосфат, малеат, ТРИС, ацетат, углеводный буфер и gly-gly. Подходящие буфера включают цитрат, гистидин, сукцинат и ТРИС.
[00307] Примеры неорганических соединений, которые могут быть включены в состав из частиц включают в себя, но не ограничиваются ими, NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2 и MgCl2.
[00308] Кроме того, состав из частиц может включать другие стабилизаторы/вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества и соли. Примеры поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются ими, полисорбат 20, полисорбат 80, PLURONIC® (фирма BASF Corporation, Mount Olive, Нью-Джерси) F68, и додецилсульфат натрия (ДСН). Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, хлорид кальция и хлорид магния.
3.1.1 Примеры препаратов
[00309] Составы из частиц препарата содержат препарат. Препарат может быть любым физиологически или фармакологически активным веществом, в частности, из тех, которые, как известно, могут быть доставлены в организм человека или животного.
[00310] Подходящие препараты включают, но не ограничиваются ими: пептиды, белки, полипептиды или синтетические аналоги данных видов, а также их смеси.
[00311] В одном варианте осуществления предпочтительные препараты включают макромолекулы. Такие макромолекулы включают в себя, но не ограничиваются ими, фармакологически активные пептиды, белки или полипептиды. Многочисленные пептиды, белки или полипептиды, которые являются полезными в практике настоящего изобретения, описаны в данном документе. В дополнение к описанным пептидам, белкам или полипептидам, описанным, модификации таких пептидов, белков или полипептидов также известны специалисту в данной области техники и могут быть использованы в практике настоящего изобретения в соответствии с представленным в данном документе руководством. Такие модификации включают, но не ограничиваются ими, аналоги аминокислот, миметики аминокислот, аналоги полипептидов или производные полипептидов. Кроме того, препараты, описанные в данном документе, могут быть изготовлены или введены по отдельности или в комбинации (например, с использованием смесей препаратов или нескольких устройств; публикация патента США №2009/0202608).
[00312] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя применение полипептидов SEQ ID NO: 4-136, 138, 139 и 143-149.
[00313] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя применение полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом в сочетании со вторым полипептидом, таким как, в порядке не ограничивающего примера, инсулинотропные пептидамы, пептидные гормоны, например, миметики глюкагона и инкретина (например, GLP-1 и эксенатид), а также их пептидные аналоги и производные пептидов; PYY (также известный как пептид YY, тирозин-тирозин пептид), а также его пептидные аналоги и производные пептидов, например, PYY (3-36); оксинтомодулин, а также их пептидные аналоги и пептидные производные); и желудочный ингибирующий пептид (GIP), а также его пептидные аналоги и пептидные производные.
[00314] GLP-1, в том числе три формы пептида, GLP-1 (1-37), GLP-1 (7-37) и GLP-1 (7-36) амид, а также пептидные аналоги GLP-1, как было показано, стимулируют секрецию инсулина (т.е., являются инсулинотропными), который индуцирует поглощение глюкозы клетками и приводит к сокращению концентрации глюкозы в сыворотке крови (см., например, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)).
[00315] Многочисленные GLP-1, пептидные производные и пептидные аналоги, демонстрирующие инсулинотропное действие, известны в данной области техники (см, например, патенты США. №№5,118,666; 5,120,712; 5,512,549; 5,545,618; 5,574,008; 5,574,008; 5,614,492; 5,958,909; 6,191,102; 6,268,343; 6,329,336; 6,451,974; 6,458,924; 6,514,500; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689; 6,720,407; 6,821,949; 6,849,708; 6,849,714; 6,887,470; 6,887,849; 6,903,186; 7,022,674; 7,041,646; 7,084,243; 7,101,843; 7,138,486; 7,141,547; 7,144,863 и 7,199,217), а также клинические исследования (например, таспоглутид и альбиглутид). Одним из примеров пептидного производного GLP-1, который может быть использован в практике настоящего изобретения, является препарат Виктоза® (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd D K) (лираглутид; патенты США №№6,268,343, 6,458,924 и 7,235,627). Вводимый раз в день инъекционный препарат Виктоза® (лираглутид) является коммерчески доступным в соединенных Штатах, Европе и Японии. Для простоты ссылки, семейство пептидов GLP-1, пептидные производные GLP-1 и пептидные аналоги GLP-1, обладающие инсулинотропной активностью, называют общим термином «GLP-1».
[00316] Молекула эксенатида имеет аминокислотную последовательность эксендина-4 (Kolterman О.G., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (7): 3082-9 (2003)) и ее получают путем химического синтеза или рекомбинантной экспрессии. Вводимый дважды в день инъекционный эксенатид коммерчески доступен в соединенных Штатах и Европе и продается под торговым названием Баетта® (Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Calif.). Эксендин-3 и эксендин-4 известны в данной области техники и первоначально были выделены из представителей рода Heloderma (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62 (1990); Eng., J., et al., J. Biol. Chem, 267:7402-05 (1992)). Было предложено использование эксендина-3 и эксендина-4 для лечения сахарного диабета 2 типа и профилактики гипергликемии (см., например, патент США. №5,424,286). Многочисленные пептидные производные и пептидные аналоги эксенатида (включая, например, агонисты эксендина-4), известны в данной области техники (см., например, патенты США. №№5,424,286; 6,268,343; 6,329,336; 6,506,724; 6,514,500; 6,528,486; 6,593,295; 6,703,359; 6,706,689; 6,767,887; 6,821,949; 6,849,714; 6,858,576; 6,872,700; 6,887,470; 6,887,849; 6,924,264; 6,956,026; 6,989,366; 7,022,674; 7,041,646; 7,115,569; 7,138,375; 7,141,547; 7,153,825 и 7,157,555). Одним из примеров производного эксенатида, применяемого в практике настоящего изобретения, является ликсисенатид (также известный как ZP10, AVE0010) (см., например, патент США. №6,528,486), который проходит клинические испытания. Для простоты указания ссылки, семейство пептидов эксенатида (например, включая эксендин-3, эксендин-4 и эксендин-4-амид), пептидные производные эксенатида и пептидные аналоги эксенатид упоминаются под общим названием «эксенатид».
[00317] Пептид YY (PYY) представляет собой амид пептида, состоящий из 36 аминокислотных остатков. PYY подавляет моторику кишечника и кровоток (Laburthe, М., Trends Endocrinol Metab. 1(3): 168-74 (1990), опосредует кишечную секрецию (Сох, Н.М, et al., Br J Pharmacol 101(2):247-52 (1990); Playford, R.J., et al., Lancet 335(8705): 1555-7 (1990)), а также стимулировать чистое поглощение (MacFayden, R.J., et al., Neuropeptides 7(3):219-27 (1986)). Были идентифицированы два основных варианта in vivo, PYY(1-36) и PYY(3-36) (например, Eberlein, G.A., et al., Peptides 10(4), 797-803 (1989)). Последовательность PYY, а также пептидные аналоги и пептидные производные, известны в данной области техники (например, патенты США. №№5,574,010 и 5,552,520).
[00318] Оксинтомодулин является естественным пептидным гормоном, состоящим из 37 аминокислот, который содержится в толстой кишке, и, как было обнаружено, способен подавить аппетит и способствуют потере веса (Wynne K, et al., Int J Obes (Lond) 30(12): 1729-36(2006)). Последовательность оксинтомодулина, а также его пептидных аналогов и пептидных производных, известны в данной области (например, Bataille D, et al., Peptides 2 (Suppl 2):41-44 (1981); и патентные публикации США №№2005/0070469 и 2006/0094652).
[00319] Желудочный ингибиторный пептид (GIP) представляет собой инсулинотропный пептидный гормон (Efendic, S., et al., Horm Metab Res. 36: 742-6 (2004)) и секретируется слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и тощей кишки в ответ на поглощенный жир и углеводы, которые стимулируют поджелудочную железу секретировать инсулин. GIP циркулирует в качестве биологически активного пептида, состоящего из 42 аминокислот.GIP также известен как глюкозо-зависимый инсулинотропный белок. GIP является регуляторным пептидом желудочно-кишечного тракта, состоящим из 42 аминокислот, который стимулирует секрецию инсулина панкреатическими бета-клетками в присутствии глюкозы (Tseng, С., et al., PNAS 90:1992-1996 (1993)). Последовательность GIP, а также его пептидные аналоги и пептидные производные известны в данной области (e.g., Meier J. iDiabetes Metab Res Rev. 21 (2):91 - 117 (2005) и Efendic S., Horm Metab Res. 36(11-12):742-6 (2004)).
[00320] Глюкагон является пептидным гормоном, который вырабатывается альфа-клетками поджелудочной железы, который повышает концентрацию глюкозы в крови. Его действие противоположно таковому инсулина, который снижает концентрацию глюкозы. Поджелудочная железа вырабатывает глюкагон, когда концентрация глюкозы в крови падает слишком низко. Глюкагон стимулирует печень преобразовывать запасенный гликоген в глюкозу, которая поступает в кровоток. Уровни глюкозы в крови стимулируют высвобождение инсулина. Инсулин позволяет глюкозе проникать внутрь и использоваться инсулин-зависимыми тканями. Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, которая удерживает уровень глюкозы в крови на стабильный уровне.
[00321] Глюкагон-подобный пептид-2 (GLP-2) представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот с последовательностью HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD (SEQ ID NO: 200), находящийся в организме человека. GLP-2 создается путем специфического посттрансляционного протеолитического расщепления проглюкагона в процессе, который также высвобождает родственный глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1). GLP-2 вырабатывается эндокринными L-клетками кишечника и различными нейронами центральной нервной системы. Кишечные GLP-2, секретируются совместно с GLP-1 при приеме внутрь питательных веществ. При введении извне человеку и грызунам GLP-2 приводит к ряду эффектов, включая кишечный рост, улучшение функции кишечника, нейропротективное действие и снижение потери костной массы. GLP-2 может оказывать эндокринное воздействие и связывать кишечный рост и обмен веществ с потреблением питательных веществ.
[00322] Примеры полураспада некоторых пептидов являются следующими: эксенатид - около 2,5 часа; GLP-1 - около 2 минут; GIP - около 5 минут; PYY - около 8 минут; глюкагон - около 6 минут; оксинтомодулин - около 6 минут; и GLP-2 - около 6 минут.
[00323] Такие препараты также могут быть выполнены в различных формах, в том числе, но не ограничиваясь этим, следующее: незаряженные молекулы; компоненты молекулярных комплексов и их фармакологически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, лаураты, пальмитаты, фосфат, нитрат, борат, ацетат, малеат, тартрат, олеаты или салицилаты. Для кислотных препаратов, солей металлов, аминов или органических катионов, например, может быть использован четвертичный аммоний. Кроме того, простые производные лекарства, такие как сложные эфиры, простые эфиры, амиды и т.п., которые имеют пригодные для целей настоящего изобретения характеристики растворимости, также могут быть использованы в данном документе.
[00324] Вышеуказанные препараты и другие препараты, известные специалистам в данной области, полезны в способах лечения различных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, следующие: хронические боли, гемофилия и другие расстройства крови, эндокринные расстройства, нарушения обмена веществ, неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечная недостаточность, атеросклероз и острый коронарный синдром), ревматологические расстройства, диабет (включая сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, вызванный вирусом иммунодефицита человека, латентный аутоиммунный диабет у взрослых и вызванный стероидами диабет), нечувствительность к развитию гипогликемии, рестриктивный легочный процесс, хроническая обструктивная болезнь легких, липоатрофия, метаболический синдром, лейкоз, гепатит, почечная недостаточность, инфекционные заболевания (включая бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию (например, заражение вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита С, вирусом гепатита В, вирусом желтой лихорадки, вирусом Западного Нила, вирусом денге, вирусом Марбурга и вирусом Эбола) и паразитарную инфекцию), наследственные заболевания (такие как дефицит цереброзидазы и дефицит аденозиндезаминазы), гипертония, септический шок, аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит), шок и расстройства, вызванные истощением, кистозный фиброз, непереносимость лактозы, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рак желудочно-кишечного тракта (включая рак толстой кишки и рак прямой кишки), рак молочной железы, лейкоз, рак легких, рак мочевого пузыря, рак почки, неходжкинская лимфома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак эндометрия и другие виды рака. Кроме того, некоторые из перечисленных выше средств являются полезными для лечения инфекционных заболеваний, требующих длительного лечения, включая, но не ограничиваясь ими, туберкулез, малярию, лейшманиоз, трипаносомоз (сонная болезнь и болезнь Шагаса) и заражения паразитическими червями.
[00325] Количество препарата в составах из частиц препарата является количество, необходимое для доставки терапевтически эффективного количества средства для достижения желаемого терапевтического результата у субъекта, которому доставляется препарат. На практике это будет варьироваться в зависимости от таких переменных, как, например, конкретное средство, тяжесть состояния и желаемый терапевтический эффект. Полезные средства и их количества единичных доз известно в существующем уровне техники: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., (2005), McGraw Hill; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995), Mack Publishing Co.; and Martin's Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1.00 edition (2005), Lippincott Williams & Wilkins. Кроме того, высококонцентрированные частицы препарата описаны в патентной публикации США №2010/0092566. Как правило, для осмотической системы доставки, объем камеры, содержащей препарат, составляет от около 100 мкл до около 1000 мкл, более предпочтительно от около 140 мкл до около 200 мкл. В одном варианте осуществления изобретения объем камеры, содержащей препарат, составляет около 150 мкл.
[00326] Составы из частиц препарата по изобретению предпочтительно являются химически и физически стабильными в течение по меньшей мере 1 месяца, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев при температуре доставки. Температура доставки, как правило, представляет собой нормальную температуру человеческого тела, например, около 37°С, или немного выше, например, около 40°С Кроме того, составы из частиц препарата по настоящему изобретению предпочтительно являются химически и физически стабильными в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев при температуре хранения. Примеры температур хранения включают в себя температуру охлаждения, например, около 5°С.; или комнатную температуру, например, около 25°С.
[00327] Состав из частиц препарата можно считать химически стабильным, если менее чем около 25%; предпочтительно менее чем около 20%, более предпочтительно менее чем около 15%, более предпочтительно менее чем около 10% и более предпочтительно менее чем около 5% продуктов распада частиц препарата образуется около через 3 месяца, предпочтительно через около 6 месяцев, предпочтительно через около 12 месяцев при температуре доставки и через около 6 месяцев, через около 12 месяцев, и, предпочтительно, через около 24 месяцев при температуре хранения.
[00328] Состав из частиц препарата можно считать физически стабильным, если менее чем около 10%, предпочтительно менее чем около 5%, более предпочтительно менее чем около 3%, более предпочтительно менее 1% агрегатов препарата образуется около через 3 месяца, предпочтительно через около 6 месяцев при температуре доставки и около 6 месяцев, предпочтительно около 12 месяцев при температуре хранения.
[00329] Когда препарат в составе из частиц препарата представляет собой белок, белковый раствор выдерживают в замороженном состоянии и лиофилизируют или сушат распылением до твердого состояния. Tg (температура стеклования) может быть одним из факторов, которые следует учитывать при достижении стабильных композиций белка. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, хотим отметить, что в фармацевтической промышленности используется теория формирования аморфного твердого вещества при высокой Tg для стабилизации пептидов, полипептидов или белков. Как правило, если аморфное твердое вещество имеет более высокую Tg, например, 100°С, пептидные продукты не будут подвижными при хранении при комнатной температуре или даже при 40°С, потому что температура хранения ниже Tg. Расчеты с использованием молекулярной информации, показали, что, если температура стеклования выше температуры хранения 50°С, то подвижность молекул нулевая. Нулевая подвижность молекул коррелирует с более высокой стабильностью. Tg также зависит от концентрации влаги в составе продукта. Вообще, чем больше влаги, тем ниже Tg состава.
[00330] Соответственно, в некоторых аспектах настоящего изобретения, в белковые составы для повышения стабильности могут быть включены наполнители с более высокой Tg, например, сахароза (Tg=75°С) и трегалоза (Tg=110°С). Предпочтительно, составы из частиц могут быть сформированы в виде частиц с использованием способов, таких как сушка распылением, лиофилизация, высыхание, сублимационная сушка, измельчение, гранулирование, распыление ультразвуком, кристаллизация, осаждение, или других методов, доступных в данной области техники для формирования частиц из смеси компонентов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения частицы сушат распылением. Частицы предпочтительно имеют по существу одинаковые форму и размер.
[00331] Частицы, как правило, имеют такие размеры, что они могут быть доставлены с помощью имплантируемого осмотического устройства доставки. Сходная форма и размер частиц, как правило, помогают обеспечить последовательную и равномерную скорость высвобождения из такого устройства доставки; однако, может быть также использован препарат, состоящий из частиц, частицы которого имеют ненормальный профиль распределения размеров частиц. Например, в типичном имплантируемом осмотическом устройстве доставки, имеющем отверстие доставки, размер частиц составляет менее чем около 30%, более предпочтительно менее чем около 20%, более предпочтительно менее чем около 10% от диаметра отверстия доставки. В одном варианте осуществления состав из частиц для использования с осмотической системой доставки, в котором диаметр отверстия доставки имплантата составляет около 0,5 мм, размер частиц может составлять, например, от менее чем около 150 микрон до около 50 микрон. В одном варианте осуществления состав из частиц для использования с осмотической системой доставки, в котором диаметр отверстия доставки имплантата составляет около 0,1 мм, размер частиц может составлять, например, от менее чем около 30 микрон до около 10 микрон. В одном варианте осуществления размер отверстия составляет около 0,25 мм (250 микрон), а размер частиц - от около 2 микрон до около 5 микрон.
[00332] Специалистам в данной области техники будут понятно, что популяция частиц соответствует принципам распределения частиц по размерам. Широко используемые, в данной области техники способы описания распределения частиц по размерам включают в себя, например, средние диаметры и значения D, такие как значения D50, которое обычно используется для представления среднего диаметра в диапазоне размеров частиц данного образца.
[00333] Частицы состава из частиц имеют диаметр от около 2 микрон до около 150 микрон, например, менее чем 150 микрон в диаметре, менее 100 микрон в диаметре, менее чем 50 микрон в диаметре, менее чем 30 микрон в диаметре, менее чем 10 микрон в диаметре, менее 5 микрон в диаметре и около 2 микрон в диаметре. Предпочтительно частицы имеют диаметр от около 2 микрон до около 50 микрон.
[00334] Частицы состава из частиц, содержащего выделенный полипептид, являющийся специфическим агонистом глюкагона, имеют средний диаметр в пределах от около 0,3 микрон до около 150 микрон. Частицы состава из частиц, содержащего выделенный полипептид, являющийся специфическим агонистом глюкагона, имеют средний диаметр в пределах от около 2 микрон до около 150 микрон, например, средний диаметр менее 150 микрон, средний диаметр менее 100 микрон, средний диаметр менее чем 50 микрон, средний диаметр менее 30 микрон, средний диаметр менее чем 10 микрон, средний диаметр менее 5 микрон и средний диаметр около 2 микрон. В некоторых вариантах частица имеет средний диаметр от около 0,3 микрон до 50 микрон, например, от около 2 микрон до около 50 микрон. В некоторых вариантах частицы имеют средний диаметр от 0,3 микрон до 50 микрон, например, между около 2 микрон до около 50 микрон, где каждая частица имеет диаметр менее чем около 50 микрон.
[00335] Как правило, частицы составов из частиц при введении в носитель для суспензии не оседают в течение менее чем около 3 месяцев, предпочтительно не оседают в течение менее чем около 6 месяцев, более предпочтительно, не оседает в менее чем около 12 месяцев, более предпочтительно не оседает в течение менее чем 24 месяцев при температуре доставки, и наиболее предпочтительно, не оседает в течение менее чем 36 месяцев при температуре доставки. Носители для суспензий, как правило, имеют вязкость от около 5000 до около 30000 пуаз, предпочтительно от около 8000 до около 25000 пуаз, более предпочтительно от около 10000 до около 20000 пуаз. В одном варианте осуществления носитель для суспензий имеет вязкость около 15000 пуаз, плюс или минус около 3000 пуаз. Вообще говоря, более мелкие частицы, как правило, имеют более низкий уровень оседания в вязких носителях для суспензий, чем более крупные частицы. Соответственно, как правило желательными являются частицы с размерами порядков от микронных до наноразмерных. В вязком носителе для суспензии частицы от около 2 микрон до около 7 микрон по настоящему изобретению не будут оседать в течение по меньшей мере 20 лет при комнатной температуре на основе исследований посредством имитационного моделирования. В одном варианте осуществления состава из частиц по настоящему изобретению для использования в имплантируемом осмотическом устройстве доставки, состав содержит частицы размером менее около 50 микрон, более предпочтительно менее чем около 10 микрон, более предпочтительно в диапазоне от около 2 микрон до около 7 микрон.
[00336] В одном варианте осуществления композиция из частиц препарата содержит препарат, как описано выше, один или несколько стабилизаторов, и, необязательно, буфер. Стабилизаторы могут представлять собой, например, углевод, антиоксидант, аминокислоту, буфер, неорганическое соединение или поверхностно-активное вещество. Количества стабилизаторов и буферов в составе из частиц могут быть определены экспериментально на основе активности стабилизаторов и буферов и желаемых характеристик композиции в соответствии с идеей настоящего описания. Как правило, количество углеводов в составе определяется проблемами агрегации. В общем, количество углеводов не должно быть слишком высоким, чтобы избежать стимулирования роста кристаллов в присутствии воды из-за избытка углеводов, не связанных с препаратом. Как правило, количество антиоксиданта в композиции определяется проблемами окисления, в то время как количество аминокислот в препарате определяются проблемами окисления и/или формуемостью частиц во время сушки посредством распыления. Как правило, количество буфера в композиции определяется проблемами предварительной обработки, проблемами устойчивости и деформируемостью частиц во время сушки посредством распыления. Буфер может потребоваться для стабилизации препарата в процессе обработки, например, для приготовления раствора и сушки посредством распыления, когда все вспомогательные вещества солюбилизированы.
[00337] Примерами углеводов, которые могут быть включены в состав из частиц, включают в себя, но не ограничиваются ими, моносахариды (например, фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза и сорбоза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, трегалоза и целлобиоза), полисахариды (например, раффмоза, мелезитоза, мальтодекстрины, декстраны и крахмалы) и полиолы (ациклические полиолы, например, маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит-сорбит, пиранозил сорбит и миоинозит). Предпочтительные углеводы включают дисахариды и/или нередуцирующие сахара, такие как сахароза, трегалоза и раффмоза.
[00338] Примеры антиоксидантов, которые могут быть включены в состав из частиц, включают в себя, но не ограничиваются ими, метионин, аскорбиновую кислоту, тиосульфат натрия, каталазу, платину, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ), лимонную кислоту, цистеин, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, тиосорбит, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол и пропилгаллат. Кроме того, аминокислоты, которые легко окисляются, могут быть использованы в качестве антиоксидантов, например, цистеин, метионин и триптофан.
[00339] Примеры аминокислот, которые могут быть включены в состав из частиц, включают в себя, но не ограничиваются ими, аргинин, метионин, глицин, гистидин, аланин, L-лейцин, глутаминовую кислоту, изолейцин, L-треонин, 2-фениламин, валин, норвалин, пролин, фенилаланин, триптофан, серии, аспарагин, цистеин, тирозин, лизин и норлейцин.
[00340] Примеры буферов, которые могут быть включены в состав из частиц включают в себя, но не ограничиваются ими, цитрат, гистидин, сукцинат, фосфат, малеат, ТРИС, ацетат, углеводный буфер и gly-gly.
[00341] Примеры неорганических соединений, которые могут быть включены в состав из частиц включают в себя, но не ограничиваются ими NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2 и MgCl2.
[00342] Кроме того, состав из частиц может включать другие вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества и соль. Примеры поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются ими, полисорбат 20, полисорбат 80, PLURONIC® (фирма BASF Corporation, Mount Olive, Нью-Джерси) F68, и додецилсульфат натрия (ДСН). Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, хлорид кальция и хлорид магния.
[00343] Все компоненты, включенные в состав из частиц, как правило, приемлемы для фармацевтического применения у млекопитающих, в частности, у человека.
[00344] Таким образом, выбранный препарат или комбинацию препаратов изготавливают в виде в сухих порошков в твердом состоянии, которые сохраняют максимальную химическую и биологическую стабильность препарата. Состав из частиц обеспечивает долговременную стабильность при хранении при высокой температуре, и, следовательно, позволяет доставлять субъекту стабильный и биологически эффективный препарат в течение длительного периода времени.
3.2.0 Составы-носители и составы для суспензии
[00345] В одном аспекте, носитель для суспензии обеспечивает устойчивую среду, в которой диспергируют состав из частиц препарата. Составы из частиц препарата являются химически и физически стабильными (как описано выше) в носителе для суспензии. Носитель для суспензии, как правило, включает один или более из полимеров и один или более из растворителей, которые образуют раствор с достаточной вязкостью, чтобы равномерно суспендировать частицы, содержащие препарат. Носитель для суспензии может включать дополнительные компоненты, в том числе, но не ограничиваясь ими, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты и/или другие соединения, растворимые в носителе.
[00346] Вязкость носителя для суспензии, как правило, достаточна для предотвращения осаждения состава из частиц препарата во время хранения и для использования в способе доставки, например, в имплантируемом, осмотическом устройстве доставки. Носители для суспензии является биоразлагаемым, поскольку носитель для суспензии распадается или разрушается в течение определенного периода времени в ответ на биологическую среду, в то время как частицы препарата растворяются в биологической среде, а активный фармацевтический ингредиент (т.е., препарат) в частице абсорбируются.
[00347] В вариантах осуществления носитель для суспензии является «однофазным» носителем для суспензии, что является твердой, полутвердой или жидкой гомогенной системой, которая физически и химически равномерный по всему объему.
[00348] Растворитель, в котором растворен полимер, может повлиять на характеристики композиции в виде суспензии, такие как поведение состава из частиц препарата во время хранения. Растворитель может быть выбран в комбинации с полимером, так что в результате носитель для суспензии покажет разделение фаз при контакте с водной средой. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения растворитель может быть выбран в комбинации с полимером, так что в результате носитель для суспензию покажет разделение фаз при контакте с водной средой, имеющей менее чем около 10% воды.
[00349] Растворитель может быть приемлемым растворителем, который не смешивается с водой. Растворитель также может быть выбран таким образом, чтобы полимер был растворим в растворителе в высоких концентрациях, таких как концентрации полимера более чем около 30%. Примеры растворителей, используемых в практике настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, лауриловый спирт, бензилбензоат, бензиловый спирт, лауриллактат, деканол (также называемый дециловый спирт), этилгексиллактат и длинноцепочечные (С8-С24) алифатические спирты, сложные эфиры или их смеси. Растворитель, используемый в носителе для суспензии может быть «сухим», то есть, иметь низкое содержание влаги. Предпочтительные растворители для применения при изготовлении носителя для суспензии включают лауриллактат, лауриловый спирт, бензилбензоат и их смеси.
[00350] Примеры полимеров для изготовления носителя для суспензии по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничиваются ими, сложный полиэфир (например, полимолочная кислота и сополимер полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты), полимер, содержащий пирролидоны (например, поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу в диапазоне от около 2000 до около 1000000), сложный эфир или простой эфир ненасыщенного спирта (например, винилацетат), блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена блок-сополимер или их смесь. Поливинилпирролидон можно охарактеризовать по его K-значению (например, K-17), которое является индексом вязкости. В одном варианте осуществления полимер представляет собой поливинилпирролидон, имеющий молекулярную массу от 2000 до 1000000. В предпочтительном варианте осуществления полимер представляет собой поливинилпирролидон K-17 (как правило, имеющий приблизительный диапазон средней молекулярной массы 7900-10800). Полимер, используемый в носителе для суспензии, может включать в себя один или более различных полимеров или могут включать в себя различные типы одного полимера. Полимер, используемый в носителе для суспензии, также может быть сухим или иметь низкое содержание влаги.
[00351] Вообще говоря, носитель для суспензии для использования в настоящем изобретении может отличаться по составу на основании требуемых рабочих характеристик. В одном варианте осуществления носитель для суспензии может содержать от около 40% масс. до около 80% масс. полимера(-ов) и от около 20% масс. до 60% масс. полимера(-ов). Предпочтительные варианты осуществления носителя для суспензии включают носители, выполненные из комбинации полимера(-ов) и растворителя(ей) следующих соотношениях: около 25% масс. растворителя и около 75% масс. полимера; около 50% масс. растворителя и около 50% масс. полимера; около 75% масс. растворителя и около 25% масс. полимера. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления носитель для суспензии может содержать выбранные компоненты, а в других вариантах осуществления изобретения состоит в основном из выбранных компонентов.
[00352] Носители для суспензии может демонстрировать ньютоновскую вязкость. Носители для суспензии, как правило, изготовлены с возможностью обеспечения вязкости, которая поддерживает однородную дисперсию частиц состава в течение предварительно определенного периода времени. Это помогает облегчить изготовление состава в виде суспензии с возможностью обеспечения контролируемой доставки препарата, содержащегося в составе из частиц препарата. Вязкость носителя для суспензии может изменяться в зависимости от желаемого применения, размера и типа состава частиц, и нагрузки состава из частиц в носителе для суспензии. Вязкость носителя для суспензии может быть изменена путем изменения типа или относительного количества растворителя или используемого полимера.
[00353] Носитель для суспензии может иметь вязкость в диапазоне от около 100 пуаз до 1000000 пуаз, предпочтительно от около 1000 пуаз до 100000 пуаз. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения носители для суспензий, как правило, имеют вязкость при 33°С от около 5000 до около 30000 пуаз, предпочтительно от около 8000 до около 25000 пуаз, более предпочтительно от около 10000 до около 20000 пуаз. В одном варианте осуществления носитель для суспензии имеет вязкость около 15000 пуаз, плюс или минус около 3000 пуаз, при температуре 33°С. Вязкость может быть измерена при 33°С, при скорости сдвига 10-4/с, с использованием реометра с плоскопараллельным зазором.
[00354] Носитель для суспензии может демонстрировать разделение фаз при контакте с водной средой; однако, как правило, носитель для суспензии не показывает по существу никакого разделения фаз в зависимости от температуры. Так, например, при температуре в диапазоне от около 0°С до около 70°С и при циклическом изменении температуры, например, циклическом изменении температуры от 4°С до 37°С до 4°С, носитель для суспензии, как правило, не показывает разделения фаз.
[00355] Носитель для суспензии может быть получен путем объединения полимера и растворителя в сухих условиях, например, в сухом боксе. Полимер и растворитель, могут быть объединены при повышенной температуре, например, от около 40°С до около 70°С и оставлены для сжижения и образования единой фазы. Ингредиенты могут быть смешаны в вакууме для удаления пузырьков воздуха, выделившихся из сухих ингредиентов. Ингредиенты могут быть объединены с использованием обычного смесителя, такого как смеситель с двойной спиральной лопаткой, или аналогичного смесителя, с установленной скоростью около 40 оборотов в минуту. Однако для смешивания ингредиентов также могут быть использованы более высокие скорости. После получения жидкого раствора из ингредиентов, носитель для суспензии может быть охлажден до комнатной температуры. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) могут быть использованы для подтверждения того, что носитель для суспензии представляет собой одну фазу. Кроме того, компоненты носителя (например, растворитель и/или полимер) могут быть обработаны для существенного снижения количества или по существу удаления пероксидов (например, путем обработки метионином, см, например, публикация заявки на патент США №2007-0027105).
[00356] Состав из частиц препарата добавляют в носитель для суспензии для образования состава в виде суспензии. В некоторых вариантах осуществления изобретения состав в виде суспензии может содержать состав из частиц препарата и носитель для суспензии, а в других вариантах осуществления изобретения он состоит в основном из состава из частиц препарата и носителя для суспензии.
[00357] Состав в виде суспензии может быть изготовлен путем диспергирования состава из частиц в носителе для суспензии. Носители для суспензии может быть нагрет и состав из частиц добавлен в носитель для суспензии в сухих условиях. Эти ингредиенты могут быть смешаны в вакууме при повышенной температуре, например, от около 40°С до около 70°С. Ингредиенты могут быть смешаны с достаточной скоростью, например, от около 40 об./мин. до около 120 об./мин., а также в течение достаточного количества времени, например, около 15 минут, для достижения однородной дисперсии состава из частиц в носителе для суспензии. Смеситель может быть смесителем с двойной спиральной лопаткой или другим подходящим смесителем. Полученная смесь может быть удалена из смесителя, запечатана в сухом контейнере, чтобы вода не загрязняла состав в виде суспензии, и оставлена для охлаждения до комнатной температуры до дальнейшего использования, например, введения в имплантируемое устройство доставки лекарств, контейнер с одной дозой или контейнер с несколькими дозами.
[00358] Состав в виде суспензии обычно имеет общее содержание влаги менее чем около 10% масс., предпочтительно менее чем около 5% масс и более предпочтительно менее чем около 4% масс.
[00359] В предпочтительных вариантах осуществления состав в виде суспензии по настоящему изобретению, является по существу однородным и текучим, чтобы обеспечить доставку состава с частицами препарата из осмотического устройства доставки субъекту.
[00360] Таким образом, компоненты носителя для суспензии обеспечивают биосовместимость. Компоненты носителя для суспензии предлагают соответствующие физико-химические свойства для образования стабильных суспензий составов из частиц препарата. Такие свойства включают в себя, но не ограничиваются ими, следующие: вязкость суспензии; чистота носителя; остаточная влажность носителя; плотность носителя; совместимость с сухими порошками; совместимость с имплантируемыми устройствами; молекулярная масса полимера; устойчивость носителя; и гидрофобность и гидрофильность носителя. Такими свойствами можно манипулировать и контролировать, например, путем изменения состава носителя и манипуляции с соотношением компонентов, используемых в носителе для суспензии.
4.0.0 Доставка составов в виде суспензии
[00361] Составы в виде суспензии, описанные в данном документе, могут быть использованы в имплантируемом, осмотическом устройстве доставки для обеспечения непрерывной контролируемой и устойчивой доставки нулевого порядка соединения в течение продолжительного периода времени, например, в течение нескольких недель, месяцев, или до около одного года или более. Такое имплантируемое осмотическое устройство для доставки, как правило, способно доставлять состав в виде суспензии, содержащий препарат, с желаемой скоростью потока в течение требуемого периода времени. Состав в виде суспензии может быть помещен в имплантируемое осмотическое устройство доставки с помощью обычных способов.
[00362] Доза и скорость доставки могут быть выбрана для достижения желаемой концентрации препарата в крови, как правило, в течение менее чем около 6 периодов полураспада препарата в теле субъекта после имплантации устройства. Концентрация препарата в крови выбрана таким образам, чтобы оказывать оптимальный терапевтический эффект препарата, избегая при этом нежелательных побочных эффектов, которые могут быть вызваны избыточной концентрацией препарата, при этом в то же время избегая пиковых и минимальных концентраций, которые могут вызывать побочные эффекты, связанный с пиковыми и минимальными концентрациями препарата в плазме.
[00363] Имплантируемое осмотическое устройство доставки обычно включает в себя резервуар, имеющий по меньшей мере одно отверстие, через которое доставляется состав в виде суспензии. Состав в виде суспензии может храниться в резервуаре. В предпочтительном варианте осуществления имплантируемое устройство доставки препарата представляет собой осмотическое устройство доставки, в котором доставка препарата выполняется посредством осмоса. Некоторые осмотические устройства доставки и их составные части были описаны, например, устройство для доставки DUROS® или аналогичные устройства (см., например, патенты США №№. 5,609,885; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 6,113,938; 6,132,420; 6,156,331; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295; 6,375,978; 6,395,292; 6,508,808; 6,544,252; 6,635,268; 6,682,522; 6,923,800; 6,939,556; 6,976,981; 6,997,922; 7,014,636; 7,207,982 и 7,112,335; 7,163,688; публикации патентов США №№2005/0175701, 2007/0281024, 2008/0091176 и 2009/0202608).
[00364] Осмотическое устройство доставки, как правило, состоит из цилиндрического резервуара, который содержит осмотический двигатель, поршень и состав, содержащий препарат. Резервуар закрыт с одного конца полупроницаемой мембраной с контролируемой скоростью, а с другого конца - замедлителем диффузии, через который состав в виде суспензии, содержащий препарат, высвобождается из резервуара с препаратом. Поршень отделяет препарат от осмотического двигателя и использует уплотнение для предотвращения попадания воды из отсека осмотического двигателя в резервуар с препаратом. Замедлитель диффузии предназначен, в сочетании с составом, содержащим препарат, для предотвращения попадания жидкостей организма в резервуар с препаратом через отверстие.
[00365] Осмотическое устройство высвобождает препарат с заранее определенной скоростью на основании принципа осмоса. Внеклеточная жидкость поступает в осмотическое устройстве для доставки через проницаемую мембрану пола непосредственно в солевом двигатель, который расширяется для приведения в действии поршня в медленной и даже доставках скорости. Движение поршня выталкивает препарат через отверстие или выходное отверстие при заданной скорости сдвига. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения резервуар осмотического устройства заполняется составом в виде суспензии, при этом устройство способно доставлять суспензионную композицию субъекту в течение длительного периода времени {например, около 1, около 3, около 6, около 9, около 10 и около 12 месяцев) с заранее определенной, терапевтически эффективной скоростью доставки.
[00366] Скорость высвобождения препарата из осмотического устройства для доставки, как правило, доставляет субъекту заранее определенную целевую дозу препарата, например, терапевтически эффективная суточная доза доставляется в течение суток; то есть, скорость высвобождения препарата из устройства обеспечивает по существу стабильную доставку субъекту препарата в терапевтической концентрации.
[00367] Как правило, для осмотического устройства доставки, объем полезного камеры для средства, содержащий состав с полезным средством, составляет от около 100 мкл до около 1000 мкл, более предпочтительно от около 120 мкл до 500 мкл, более предпочтительно между около 150 мкл и около 200 мкл.
[00368] Как правило, осмотическое устройство доставки имплантируется субъекту, например, субдермально или подкожно, для обеспечения подкожной доставки препарата. Устройство(-а) могут быть имплантированы субдермально или подкожно в одну или обе руки (например, во внутреннюю часть, наружную часть или заднюю часть плеча) или в брюшную полость. Предпочтительные места в брюшной области находятся под кожей живота в области ниже ребер и выше линии пояса. Для обеспечения количества мест для имплантации одного или более осмотических устройств доставки внутри брюшной полости, брюшная стенка может быть разделена на 4 квадранта следующим образом: верхний правый квадрант расположен по меньшей мере на 2-3 сантиметра ниже правого ребра, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров ниже правого ребра, и по меньшей мере 2-3 сантиметра вправо от серединной линии живота, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров вправо от серединной линии живота; нижний правый квадрант расположен по меньшей мере на 2-3 сантиметра выше линии пояса, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров выше линии пояса, и, по меньшей мере на 2-3 сантиметра вправо от серединной линии живота, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров вправо от серединной линии живота; верхний левый квадрант расположен по меньшей мере на 2-3 сантиметра ниже левого ребра, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров ниже левого ребра, и по меньшей мере на 2-3 сантиметра влево от серединной линии живота, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров влево от серединной линии живота; а нижний левый квадрант расположен по меньшей мере на 2-3 сантиметра выше линии пояса, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров выше линии пояса, и по меньшей мере на 2-3 сантиметра влево от серединной линии живота, например, по меньшей мере на около 5-8 сантиметров влево от серединной линии живота. Такое деление обеспечивает множество доступных мест для имплантации одного или более устройств за один или более раз. Имплантация и удаление осмотических устройств доставки, как правило, осуществляется медицинскими работниками с использованием местной анестезии (например, лидокаин).
[00369] Прекращение лечения пути удаления осмотического устройства доставки из субъекта является простым и обеспечивает важное преимущество немедленного прекращения доставки препарата субъекту.
[00370] Предпочтительно, осмотическое устройство доставки имеет отказоустойчивый механизм для предотвращения непреднамеренной избыточной или болюсной доставки препарата в такой теоретической ситуации как засорение или закупоривание выходной части (замедлителя диффузии), через которую доставляется препарат. Для предотвращения непреднамеренной избыточной или болюсной доставки препарата осмотического устройство для доставки сконструировано и изготовлено таким образом, что давление, необходимое для частичного или полного вытеснения или отделения замедлителя диффузии из резервуара превышает давление, необходимое для частичного или полного вытеснения или отделения полупроницаемой мембраны в объеме, необходимом для снятия давления в резервуаре. В таком случае давление будет нарастать внутри устройства до тех пор, пока оно не вытолкнет полупроницаемую мембрану на другом конце наружу, тем самым сбрасывая осмотическое давление. Осмотическое устройство доставки затем статичным и больше не будет доставить препарат при условии, что поршень герметично прилегает к резервуару.
[00371] Составы в виде суспензии могут быть также использованы в инфузионных насосах, например, осмотических насосах ALZET® (DURECT Corporation, Cupertino, Calif.), которые представляют собой миниатюрные инфузионные насосы для непрерывного дозированного введения лабораторным животным (например, мышам и крысам).
ПРИМЕРЫ
[00372] Следующие примеры приводятся с тем, чтобы предоставить специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как применять на практике настоящее изобретение, однако они не претендуют ни на ограничение объема того, что заявители рассматривают как свое изобретение. Были приняты меры для того, чтобы сохранить точность по отношению к использованным цифрам (например, количествам, концентрациям и процентные изменения), однако следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах по Цельсию, а давление равно атмосферному или близко к нему.
[00373] Композиции, используемые при практике способов по настоящему изобретению, соответствуют требованиям к содержанию и чистоте, необходимым для фармацевтической продукции.
Пример 1. Создание полипептидов, являющихся селективными к рецептору глюкагона агонистами
[00374] Полипептиды глюкагона согласно изобретению, как показано в Таблице 3, были синтезированы на пептидном синтезаторе Prelude (Protein Technologies Inc., Tucson, AZ) посредством твердофазных методов с использованием стратегии Fmoc с активацией 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурангексафторфосфатом (HBTU) или 2-(6-хлор-1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфатом (HCTU) (пятикратный молярный избыток) в N, N-диметилформамиде (ДМФ), и N'N-диизопропилэтиламине (DIEA) в качестве основания, 20% пиперидина/ДМФ удаления защитной группы Fmoc. В качестве смолы использовали амидную смолу Ринка МВНА LL (Novabiochem) или N-α-Fmoc-защищенную предварительно загруженную Wang LL (Novabiochem) с загрузками 0,29-0,35 ммоль/г по шкале 20-400 мкмоль. Окончательное снятие защиты и отщепление пептида от твердой подложки осуществляли путем обработки смолы (92,5% TFA, 2,5% фенола, 2,5% воды и 2,5% триизопропилсилана) в течение 2-3 часов. Отщепленный пептид осаждали с помощью холодного диэтилового эфира. Диэтиловый эфир декантировали и твердое вещество снова растирали с холодным диэтиловым эфиром, осаждали центрифугированием и лиофилизировали. Лиофилизированное твердое вещество повторно растворяли в растворе ацетонитрил/вода 1:1 с 0,1% TFA (10-15 мл), очищали посредством обратно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters XBridge™ ВЕН 130, CIS, 10 пм, 130
Figure 00000009
30 X 250 мм ВД, с использованием градиента 30 с диапазонами ацетонитрил/вода 5-75% с 0,1% TFA в течение 30-45 минут при скорости потока 30 мл/мин, λ - 215 нм. Очищенный продукт лиофилизировали и анализировали с помощью ИЭР-ЖХ/МС и аналитической ВЭЖХ; и было продемонстрировано, что он является чистым (>98%). Все полученные массы соответствовали расчетным значениям.
[00375] Характеризации пептидных аналогов проводились посредством С18 ВЭЖХ, анализа ЖХ/МС (Acquity SQD Waters Corp., Milford, MA) и УФ-детектирования, выполненного двойных сигналов поглощения при 215 нм и 280 нм с использованием одного из трех способов: способа А, способа В или способа С.
[00376] Условия ЖХ/МС. Способ А. Выполнен с использованием колонки Phenomenex УЭЖХ Aeris™ Peptide ХВ С18 35, 1,7 пм, 2,1 X 100 мм или колонки ACQUiTY ВЕН300 или ВЕН130 СТ8, 1,77 пм. 2,1 X 100 мм с использованием 5-65% ацетонитрила/воды с 0,05% TFA в течение 30 минут со скоростью потока 0,5 мл/мин, λ - 215 нм, 280 нм.
[00377] Условия С18 ВЭЖХ. Способ А. Анализ УЭЖХ выполняли на колонке Acquity ВЕН130, С18, 1,7 мкм, 100 X 2,10 мм при температуре 25°С, 5-65% ацетонитрила/воды с 0,05% TFA в течение 30 минут, скорость потока 0,5 мл/мин, λ 215 нм, λ 280 нм.
[00378] Способ В. Анализ УЭЖХ выполняли на колонке Acquity ВЕН 130, С18, 1,7 мкм, 100 X 2,10 мм при температуре 25°С, 5-65% ацетонитрила/воды с 0,05% TFA в течение 20 минут, скорость потока 0,5 мл/мин, λ 215 нм, λ 280 нм.
[00379] Способ С. Анализ УЭЖХ выполняли на колонке Acquity ВЕН130, С18, 1,7 мкм, 100 X 2,10 мм при температуре 25°С, 5-65% ацетонитрила/воды с 0,05% TFA в течение 10 минут, скорость потока 0,5 мл/мин, λ 215 нм, λ 280 нм. 5,0 мкл образца вводили с использованием режима введения PLNO (неполная петля с переполнением иглы).
[00380] Таблица 3 содержит аминокислотную последовательность, и экспериментальные данные для селективных к рецептору глюкагона аналогов по данному раскрытию, включая селективные к рецептору глюкагона аналоги, упомянутые в данном описание как соединение А4 (SEQ ID NO: 44), соединение А5 (SEQ ID NO: 45), соединение А6 (SEQ ID NO: 46), соединение A2 (SEQ ID NO: 42), соединение A1 (SEQ ID NO: 41), соединение A3 (SEQ ID NO: 43), соединение A97 (SEQ ID NO: 143), соединение A98 (SEQ ID NO: 144), соединение A99 (SEQ ID NO: 145), соединение A100 (SEQ ID NO: 146), соединение A101 (SEQ ID NO: 147), соединение A102 (SEQ ID NO: 148), и соединение A97 (SEQ ID NO: 149).
Пример 2. Создание полипептида, являющегося селективным к рецептору глюкагона агонистом, с лактамным мостиком
[00381] Способы синтеза, очистки и аналитические способы соответствовали описанным в примере 1 со следующими изменениями. Полипептиды глюкагона по данному изобретению, как показано в Таблице 3, были синтезированы на пептидном синтезаторе Prelude (Protein Technologies Inc., Tucson, AZ)) посредством твердофазных методов с использованием стратегии Fmoc и с использованием амидной смолы Ринка МВНА LL (Novabiochem) или N-α-Fmoc-защищенную предварительно загруженную Wang LL (Novabiochem) с загрузками 0,29-0,35 ммоль/г по шкале 20-400 мкмоль. Аминокислотные остатки Fmoc (4,0 экв, 1,0 ммоль) активировали с помощью 4,0 экв. HBTU, 4,0 экв. НОВТ, 8,0 экв. DIEA и соединяли со смолой в течение 1 часа. Группу Fmoc удаляли путем обработки 20% (об./об.) пиперидина в диметилформамиде. Использованные защитные группы боковых цепей представляли собой Trt для Asn, Gln, Cys и His; трет-бутил для Ser, Thr и Tyr; Boc для Lys и Trp; Ot-Bu для Asp и Glu; и Pbf для Arg.
[00382] Лактамные мостики между положениями 17-21 и между положениями 24-27 были введены с использованием ортогонально защищенного лизина (аллокс.)17 и Glu (аллил)21; и Glu (аллил)24 и лизин (аллокс.)27 представлены буквой Е в круглых скобках в последовательности лизин (аллокс.) представлен буквой К в круглых скобках в последовательностях, показанных в SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 20.
[00383] Синтез проводили от С-конца к N-концу на твердой подложке. Для включения первого лактамного мостика (остаток 17 - остаток 21) синтез был приостановлена на Phe21. Смолу промывали DCM (6×10 мл), который предварительно продували азотом в течение 30 минут. Далее, палладий тетракис, Pd (PPh 3) 3 (3 экв.) добавляли к раствору CHCl3/AcOH/NMM (37:2:1). Азот барботировали через раствор, пока все твердое вещество не растворилось, оставляя раствор темно-янтарного цвета. Этот раствор переносили в бутыль с аминокислотой, в которой ее дегазировали азотом в течение дополнительных 5 минут. Затем он был помещен в синтезатор Prelude. В каждый РФ добавляли 20 мл раствора палладия и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 3 часов. Синтез был продолжен с использованием стандартного протокола. Для введения второго лактамного мостика (остаток 24 - остаток 28) синтез приостановили на Leu 14 и повторили описанную выше процедуру образования лактамных мостиков.
[00384] Перед отщеплением пептида от смолы аллильные защитные группы удаляют с помощью Pd(PPh3)3 в CHCl3/AcOH/NMM (37:2:1). Циклизация к лактаму была осуществлена с использованием Pybop (6 экв.), НОВТ (6 экв.) и DIEA (12 экв.). Затем смолу промывали ДМФ и сушили под вакуумом в течение 15 мин в атмосфере азота.
[00385] Окончательное снятие защиты и отщепление пептида от твердой подложки осуществляли путем обработки смолы реагентом В (92,5% TFA, 2,5% фенола, 2,5% воды и 2,5% триизопропилсилана) в течение 2-3 часов. Отщепленный пептид осаждали с помощью холодного диэтилового эфира, диэтиловый эфир декантировали и твердое вещество снова растирали с холодным диэтиловым эфиром, осаждали центрифугированием и лиофилизировали. Осадок повторно растворяли в воде (10-15 мл), очищали фильтрованием посредством обратно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters XBridge™ ВЕН 130, CIS, 10 пм, 130
Figure 00000009
30 X 250 мм ВД, с использованием градиента 30 с диапазонами ацетонитрил/вода 5-75% с 0,1% TFA в течение 30-45 минут при скорости потока 30 мл/мин, λ - 215 нм. В качестве альтернативы, очистку выполняли с использованием системы препаративной ВЭЖХ на системе Gilson посредством обратно-фазовой хроматографии на колонке Waters XBridge ВЕН 130, С18, 10 мкм, 130
Figure 00000009
30 X 250 мм ВД, с диапазоном градиента 5-45% ацетонитрил/вода с 0,1% TFA в течение 30-45 мин при скорости потока 30 мл/мин, λ 215 нм. Очищенный продукт лиофилизировали и анализировали с помощью ИЭР-ЖХ/МС и аналитической ВЭЖХ; и было продемонстрировано, что он является чистым (>98%). Все полученные массы соответствовали расчетным значениям.
[00386] Характеризации пептидных аналогов проводились посредством С18 ВЭЖХ, анализа ЖХ/МС (Acquity SQD Waters Corp., Milford, MA) и УФ-детектирования, выполненного двойных сигналов поглощения при 215 нм и 280 нм с использованием одного из трех способов: способа А, способа В или способа С.
[00387] Химическая структура соединения А104 показана на фиг. 4А, а химическая структура соединения А105 показана на фиг. 4В.
Пример 3. Стабильность и растворимость полипептидов, представляющих собой агонист, селективный к рецептору глюкагона
[00388] Глюкагон и аналоги, описанные в данном документе, например, соединение А98, соединение А99, соединение А100, соединение А101, соединение А102, соединение А2, соединение А1, соединение А5, соединение А6, соединение A3, соединение А44 и соединение А97 испытывали на стабильность в солевом растворе 5% NaCl в воде (т.е., буфер для биопроб) или в водном (т.е., в воде). Глюкагон и такие аналоги инкубировали при 37°С и при комнатной температуре. Образцы отбирали через регулярные промежутки времени в течение 30 дней и анализировали посредством ЖХ/МС и ВЭЖХ для определения чистоты и массы продукта разложения. Результаты этого анализа представлены в таблице 3.
[00389] Глюкагон и аналоги, описанные в данном документе, например, соединение А98, соединение А99, соединение А100, соединение А101, соединение А102, соединение А2, соединение А1, соединение А5, соединение А6, соединение A3, соединение А44 и соединение А97 испытывали на растворимость в солевом растворе 5% NaCl в воде (т.е., буфер для биопроб) или в водном при комнатной температуре. Образцы визуально осматривали на предмет прозрачности образца и любого проявление мутности или помутнения. Результаты этого анализа представлены в таблице 3.
Пример 4. Скрининг in vitro аналогов, опосредованных пептидным рецептором кумуляции цАМФ
[00390] Активированные промотором ЦМВ плазмиды, кодирующие человеческий GCGR (NM_000160) и человеческий GLP-1 R (NM_002062), трансфицировали в клетки СНО-К1 в течение 36 часов с использованием Липофектамина 2000. После трансфекции клетки удаляли из колбы с помощью разрушающей клетки среды и разливали в белых 384-луночные планшеты в количестве 1000 клеток на лунку в 5 мкл буфера стимуляции. Активность пептидного рецептора определяли с использованием набора для обнаружения цАМФ LANCE Ultra в соответствии с протоколом производителя (Perkin Elmer). Пептиды серийно разводили в буфере для стимуляции и 5 мкл каждого пептидного разведения добавляли к клеткам и инкубировали в течение тридцати минут при комнатной температуре. Для получения результатов, показанных в Таблице 2А, тестируемые концентрации находились в диапазоне от 1 нМ до 15 фМ в анализах GCGR и GLP-1R. Для получения результатов, показанных в Таблице 2 В, тестируемые концентрации находились в диапазоне от 1 мкМ до 0,1 фМ для анализов GCGR и от 500 мкМ до 10 фМ для анализов GLP-1R. После инкубации пептида, 5 мкл меченного европием цАМФ и 5 мкл антитела к цАМФ Ulight™ добавляли в лунки и инкубировали в течение дополнительных 60 минут. Планшеты считывали на флуоресцентном считывателе планшетов Envision® и данные анализировали с использованием GraphPad Prism®. Эффективность была определена на основании построенной по точкам кривой, скорректированной по базовому уровню, по формуле: Y = низ + (верх - низ)/(1+10∧((LogIC50-X) * угл. коэф. Хилла)) с угловым коэффициентом Хилла, ограниченным до -1,0.
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
[00391] В некоторых вариантах осуществления представлен выделенный полипептид по раскрытию, соответствующий соединению А97, А98, А99, А100, А101, А102 или А103.
[00392] Профили активации пептидных рецепторов рецептора глюкагона человека (GCGR) и рецептора GLP-1 человека (GLP-1R) при воздействии человеческого глюкагона, GLP-1 (7-37) и двух селективных к рецептору глюкагона пептидных агонистов. Фигура 1А демонстрирует, что пептиды соединение А2, соединение А1 и глюкагон активируют GCGR с около равной эффективностью, в то время как GLP-1 (7-37) активирует GCGR с гораздо более низкой активностью. Фигура 1 В демонстрирует, что, в отличие от результатов, показанных на фигуре 1А, пептиды соединение А2 и соединение А1 неактивны в отношении GLP-1R, что демонстрирует профиль пептидов соединение А2 и соединение А1 в качестве селективных агонистов GCGR. Данные всех аналогов приведены в Таблице 3.
[00393] Последовательности синтезированных пептидов, являющихся агонистами к рецептору глюкагона, и их значения рЕС50, определенные в анализах цАМФ, приведены
ниже в Таблице 3.
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Пример 5. Внутривенное вливание: фармакокинетические исследования для оценки выведения пептида из почек (CL)
[00394] Пептиды приготавливали в стерильном физиологическом растворе и вводили в виде 3-часовой внутривенной инфузии не натощак крысам-самцам Вистар линии Хан или крысам линии Спрег-Доули (n=3 на группу) через канюлю в яремной вене в конечной дозе 0,3 или 0,1 мг/кг. Препараты вводили со скоростью 1,67 мл/кг/час. Образцы крови (около 250 мкл) были собраны для фармакокинетического анализа через канюлю в бедренной вене через 1, 2, 3, 3,17, 3,33, 3,5, 4, 4,5, 5 и 6 ч. после начала инфузии в пробирки Microtainer, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта и 25 мкл ингибитора протеазы. Плазму получали центрифугированием и хранили при -80°С до анализа.
Пример 6. Подкожное вливание: фармакокинетические исследования для оценки выведения пептида из почек (CL)
[00395] Пептиды изготавливали в стерильном физиологическом растворе и вводили в виде 3-часовой подкожной инфузии не натощак крысам-самцам Вистар линии Хан или крысам линии Спрег-Доули (n=3 на группу) в конечной дозе 0,3 или 0,1 мг/кг через канюлю, помещенную в подкожное пространство между лопатками. Препараты вводили со скоростью 0,145 мл/кг/час. Образцы крови (около 250 мкл) были собраны для фармакокинетического анализа через канюлю в яремной вене через 1, 2, 3, 3,17, 3,33, 3,5, 4, 4,5, 5 и 6 ч после начала инфузии в пробирки Microtainer, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта и 25 мкл ингибитора протеазы. Плазму получали центрифугированием и хранили при -80°С до анализа. Результаты этого анализа приведены ниже в таблице 3 и на фиг. 2А и 2В.
Пример 7. Внутривенные болюсные инъекции:фармакокинетические исследования для оценки выведения пептида из почек (CL) циклического пептидного аналога глюкагона
[00396] Пептиды вводили в виде однократной внутривенной болюсной дозы не натощак крысам-самцам Вистар линии Хан (n=3 в каждой группе) через канюлю в яремной вене. Соединения изготавливали в виде растворов в любом из следующих растворов: стерильном физиологическом растворе, подкисленном солевой растворе (рН=2,0 или 4,5), или 5% ДМС в воде, и вводили в объеме 1,5 мл/кг с конечной дозой 0,1 мг/кг. Образцы крови (около 250 мкл) были собраны для фармакокинетического анализа через канюлю в бедренной вене через 0,083, 0,167, 0,25, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч после введения дозы в пробирки Microtainer, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта и 25 мкл ингибитора протеазы. Плазму получали центрифугированием и хранили при -80°С до анализа. Результаты этого анализа представлены ниже в таблице 4.
Figure 00000023
[00397] В некоторых вариантах осуществления представлен выделенный полипептид по раскрытию, соответствующий соединению А104 или А105.
Пример 8. Общий способ приготовления образца плазмы для фармакокинетических исследований
[00398] Осаждение белка. Все 96-луночные планшеты покрывали блокирующим веществом для снижения неспецифического связывания пептидов. Образцы плазмы (75 мкл) добавляли на 96-луночный планшет, содержащий 200 мкл 2:1 этанола:ацетонитрила, содержащего 0,1% TFA и тщательно перемешивают посредством аспирации. Планшеты закрывали, смешивали на вортексе и центрифугировали. Супернатанты (215 мкл) переносили на чистый 96-луночный планшет, выпаривали досуха под потоком азота, а затем разводили в 75 мкл 20% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты.
[00399] Твердофазная экстракция. Образцы 3-кратно разбавляли 5% NH4OH (водн.) и переносили на планшет Oasis MAX microElution (Waters Corp, Milford, MA), предварительно обработанный 200 мкл метанола и 5% NH4OH (водн.). Планшет промывали 200 мкл 5% NH4OH (водн.), затем 200 мкл 20% ацетонитрила в воде. Пептиды элюировали с использованием 200 мкл 5% муравьиной кислоты в метаноле и выпаривали под потоком азота. Образцы разводили в 80 мкл 0,1% муравьиной кислоты в воде.
Пример 9. ЖХ/МС количественный анализ пептидов в плазме
[00400] Все калибровочные стандарты были изготовлены в контрольной крысиной плазме, содержащей смесь K2EDTA и ингибитора протеазы. Образцы и стандарты были проанализированы с помощью TurboIonSpray™ УЭЖХ-МС/МС, с использованием системы, состоящей из автоинжектора СТС HTS PAL (Leap, Carrboro, Северная Каролина), системы Agilent Infinity 1290 с колоночным термостатом (Palo Alto, СА), переключающего клапана Valeo (Houston, ТХ), и масс-спектрометра АВ Sciex API 5600 TripleTOF™ или Sciex API 4000QTrap (Framingham, MA). Образцы вводили в аналитическую колонку С18 2,1×50 мм с обращенной фазой, как правило, Waters ACQUITY UPLC™ HSS Т3, 1,8 пм (Waters Corporation, Milford, MA) или аналогичную. Хроматографическое разделение достигается посредством градиентного метода с использованием воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (А) и ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (В), в качестве подвижной фазы. Начальные условия состояли из 95% А и 5% В. Органический компонент линейно возрастает до 95% В в течение 3-4 минут в зависимости от пептида. Типичные скорости потока составляли 600 мкл/мин. Температура колонки поддерживалась постоянной на уровне 40 или 45°С. Пептиды были количественно оценены посредством мониторинга одного или несколько ионов продукта, полученных из многозарядного родительского иона.
Пример 10. Эффективность in vivo аналогов глюкагона с уменьшением массы тела
[00401] Долгосрочные (13 дней) исследования эффективности in vivo проводились на модели грызунов с ожирением (крысы Лонг-Эванс с вызванным рационом ожирением (DIO)) для исследования эффективности и долговечности примеров 11 и 12 по отдельности и в сочетании с эксендином-4 в качестве средства от ожирения.
[00402] Использовали самцов крыс Лонг-Эванс (LE) с вызванным рационом ожирением (DIO) крысы (Harlan Laboratories, Inc., Indianapolis, IN), начиная с отъема (около 3-недельного возраста) крысы получали рацион с высоким содержанием жира (Teklad TD 95217, 40% ккал из жиров, Harlan Laboratories, Madison, WI). Возраст крыс на начало исследования составлял 15-17 недель. Крыс содержали по одной на клетку, предоставляли неограниченный доступ к рациону с высоким содержанием жиров (Harlan TD.95217, 4,3 ккал/г) и воде, поддерживали цикл свет/темнота по 12 ч. с 5:00 до 17:00 при температуре 21°С и относительной влажности 50%, и давали возможность акклиматизироваться в течение по меньшей мере 10 дней до начала операций. Измерения исходного уровня измерений массы жировой ткани и массы не жировой ткани были взяты за 3 дня до начала инфузии пептида с использованием прибора QMR (Echo Medical Systems, Houston, TX). Измерения массы тела проводились 2 раза в неделю, начиная за три дня до операции. Крысы были рандомизированы в различные группы лечения (n=4-6 крыс/группа) в соответствии с процентом массы жировой ткани в теле и/или массы тела. Миниатюрные осмотические насосы Alzet (2 недели; Model 2002, Durect Corporation, Cupertino, CA) были заполнены в стерильных условиях носителем или пептидом один день до операции. В день операции крысы анестезировали под изофлураном и выбривали и очищали поверхность кожи на спине. Крысам подкожно вводили флунексин (2,5 мг/кг). Между лопатками выполняли хирургический разрез 1-2 см. Посредством тупой диссекции создавали подкожный туннель 2-3 см, в который вводили стерильный заполненный осмотический миниатюрный насос. Разрез на коже закрывали скрепками для кожи. Каждой крысе имплантировали один или два осмотических насоса, содержащие носитель или пептид в соответствии с их группой лечения. Все данные представлены в виде среднего значения ±SEM. Данные были проанализированы в Excel и/или Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) с использованием однофакторного дисперсионного анализа для сравнения каждой группы с соответствующей контрольной группой. Значения Р<0,05 считались такими, что указывают на существенное различие между группами лечения.
[00403] Размещение животных и уход за ними выполнялись в соответствии с международными программами по аккредитации содержания и использования AAALAC. Все процедуры были выполнены в соответствии с Законом о защите животных, правилами USDA и одобрены комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных GlaxoSmithKline или Mispro.
Пример 11. Эффективность: изменение массы тела у крыс DIO через 13 дней.
[00404] У крыс LE DIO непрерывное дозированное введение соединения А2 и соединения А1 привело к зависимому от дозы снижению массы через 13 дней. Значительная эффективность 3,7, 3,9, 8,6 и 23,7% потери веса была достигнута при дозах соединения А2 0,01, 0,03, 0,1 и 0,3 мг/кг/сут. по сравнению с контрольным носителем (р<0,05) соответственно (фиг. 3В). В то время при применении соединения А1 достигается потеря веса 5,6, 3,5, 10 и 22,6% при дозе 0,01, 0,03, 0,1 и 0,3 мг/кг/сут. по сравнению с контрольным носителем (р<0,05) соответственно (фиг. 3С).
Пример 12. Эффективность соединения А104 по отдельности или в комбинации с эксендином-4 у крыс LE DIO
[00405] Непрерывное дозирование соединения А104 привело к зависимому от дозы уменьшению массы тела через 13 дней дозирования у крыса LE DIO. Значительная эффективность 4,2%, 16,5% и 25,2% потери веса была достигнута при дозах соединения А104 0,1, 0,3 и 1,0 мг/кг/сут. по сравнению с контрольным носителем (р<0,05) соответственно (фиг. 3А, левая панель). Циклические аналоги пептида глюкагона были затем использованы в комбинации с эксендином-4, полипептидом, содержащим аминокислотную последовательность H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 142). В сочетании с эксендином-4 при 0,01 мг/кг/сут. (2,5% потери массы по отдельности), при дозах соединения А104 0,03, 0,1, 0,3 и 1 мг/кг/сут. достигается потеря веса 6,7, 11,7, 24,3 и 29,7% по отношению к контрольному носителю (р<0,05) через 13 дней у крыс LE DIO (фиг. 3А, правая панель).
Пример 13. Стационарная концентрация в плазме и скорости внутривенной инфузии эксенатида и GLP-1
[00406] Способы. Со ссылкой на график на фиг. 5, самцы крыс линии Спрег-Доули (Harlan, Indianapolis, IN) с массой 350-370 имели доступ ad libitum к воде и доступ ad libitum к пище (рацион LM-485, Teklad, Madison, WI) до момента за 18 часов до эксперимента.. Животное анестезировали галотаном во время катетеризации правой подкожной вены (для пептидных инфузий) и правой бедренной артерии (для забора крови и мониторинга артериального давления). Температуру в толстой кишке измеряли и контролировали. Эксенатид или GLP-1-(7-36)амид непрерывно вливали в течение 3 часов при одной из 3-х скоростей инфузии, 0,5, 5 или 50 нмоль/ч (n=4-6 для каждой группы). Артериальные образцы собирали каждые 30 мин в гепаринизированные капилляры Natelson, плазму отделяли на настольной центрифуге и затем замораживали при -20°С до анализа. Ингибиторы протеазы добавляли к образцам крови, собранным для измерения GLP-1, который анализировали с помощью Linco, набор №EGLP-35K. Эксенатид анализировали с использованием двойного сэндвич-анализа.
[00407] Результаты. Концентрации в плазме эксендина-4 и GLP-1 во время инфузии 0,05, 0,5, 5 и 50 нмоль/ч. приблизились к стационарному состоянию в пределах -30 мин. Каждая из стационарных концентраций обоих пептидов в плазме зависела от скорости введения. Соотношение между скоростью инфузии и стационарной концентрацией в плазме (среднее значений в последних 2 часов) показана тремя точками данных, которые находятся ниже всего относительно СКФ, а соотношение эксенатида показано тремя точками данных, наиболее приближенными к СКФ (обратите внимание что значения на оси X и оси Y отложены в логарифмических единицах). Данные отношения позволили рассчитать выведение каждого вещества. Скорости выведения из плазмы для эксенатида находятся в диапазоне от 3,7±0,5 до 8,3±0,7 мл/мин. Выведение GLP-1 находится в диапазоне от 34±4 до 38±3 мл/мин и 12-кратно превышает таковое у эксенатида. Выведение эксенатида приближено к задокументированному выведению инулина (маркер скорости клубочковой фильтрации). Соотношение между стационарной концентрацией и скоростью инфузии, ожидаемых для инсулина (выведение только путем клубочковой фильтрации, СКФ) показано черной пунктирной линией.
Пример 14. Стационарная концентрация в плазме и скорости внутривенной инфузии выделенных аналогов глюкагона
[00408] Со ссылкой на график, показанный на фиг. 6, эти данные включают в себя показанные на графике на фиг. 5, и дополнительно содержат стационарные концентрации (перевернутые треугольники) нативного глюкагона при его введении внутривенно при 2-х различных скоростях введения в анестезированным крысам (с использованием процедур, описанных в примере 13). Обозначенные квадратами точки данных, ближайшие к СКФ, обозначают измеренные концентрации в плазме 2-х аналогов глюкагона (Соединений А1 и А2) при их непрерывном введении в подкожное пространство посредством миниатюрного осмотического насоса. Близость обозначенных квадратами точек данных на пунктирной линии СКФ указывает на то, что (а) подкожная биодоступность была высокой, и что (б) выведение из сосудистого отделения согласуется с таковым посредством клубочковой фильтрации.
Пример 15. Значения выведения для выбранных аналогов глюкагона
[00409] Со ссылкой на иллюстрации на фиг. 7, выведение определяли в многочисленных экспериментах, выполненных как описано выше (в примере 14), за исключением того, что скорость внутривенной инфузии была равномерной и составляла 10 мкг/кг/час. Выбранные значения для выделения, выраженные в мл/мин на кг массы тела, полученных при таких экспериментах, приведены в таблице 5 ниже.
Figure 00000024
[00410] Три темные точки в верхней части распределения, ближе всего к СКФ, взяты из рядов 1, 2 и 5 в таблице 5 и соответствуют соединениям Al, А2 и A3. Повторяющиеся эксперименты в строках 3 и 4 возвращают значения, очень похожие на таковые в строках 1 и 2. Обратите внимание, что вертикальные оси являются логарифмическими и обратными, так что лиганды с наименьшим выведением находятся в верхней части графика рассеяния. Помеченная сплошной линией СКФ представляет собой опубликованные значения у крыс. Значения из строк 1, 2 и 5 близки к этой границе, что соответствует тому, что такие аналоги выводятся из плазмы посредством клубочковой фильтрации. Другая темная точка на пунктирной линии с надписью «глюкагон», наиболее далекая от СКФ, представляет собой значение, полученное для нативного (человеческого/крысиного) глюкагона в данном исследовании. Другая пунктирная линия, наиболее близкая к СКФ, помеченная «эксенатид», построена на основе опубликованных значений для эксенатида, полученных в этой модельной системе. Оказывается, что выведение эксенатида близко к клубочковой фильтрации, с небольшой долей выведения иными способами, отличными от клубочковой фильтрации. Значения нескольких аналогов превысили значения относительно приближения к клубочковой фильтрации в качестве предельного режима выведения. Не будучи связаны теорией, мы полагаем, что эти аналоги могут быть еще более устойчивыми к пептидазному расщеплению чем эксенатид. Несколько аналогов имели более высокую скорость выведения относительно нативного глюкагона. Данный факт является иллюстрацией того, что все изменения в последовательности не обязательно являются полезными.
Пример 16. Сравнение зависимости потери веса от доз у крыс при непрерывном введении эксенатида или выбранного аналога глюкагона
[00411] Со ссылкой на график на фиг. 8, черные кружки на графике означают изменения массы тела в течение 13 дней, выраженные в виде процента от исходной массы тела у крыс с вызванным рационом ожирением, которым были имплантированы миниатюрные насосы, доставляющие соединение А1 (как описано в примере 10). Числа обозначают средние величины ±SEM (n=4 / группу дозы). Скорости доставки в подкожное пространство составляли 10, 30, 100, 200, 300 и 1000 мкг/кг/день. Процентное изменение массы тела взят относительно группы, которым вводили носитель (на «ноль» по оси абсцисс). Кривая, основанная на кругах точек данных, является наиболее подходящей 4-параметрической сигмоидной функцией, ограничивающей ответ носителя до 0 и максимальный ответ до -28%. Полученный ED50 составлял 65,7 мкг/кг/сут. Угловой коэффициент Хилла составлял -1,26.
[00412] Данные для эксенатида, протестированные на одной и той же модели, показаны в виде перевернутых треугольников. Скорости введения эксенатида составляли 3, 10, 40, 100, 150 и 500 мкг/кг/сут. Полученная в результате кривая, основанная на треугольных точках данных, является наиболее подходящей 4-параметрической сигмоидной функцией, ограничивающей ответ носителя до 0. Полученный максимальный ответ составлял потерю веса -12,2%. ED50 составлял 10,4 мкг/кг/сут. и угловой коэффициент Хилла составлял -1,85.
[00413] Как проиллюстрировано данными в таблице 6 ниже, введенное отдельно соединение А1 был почти таким же активным in vivo, как и эксенатид, и вызывало в 2,3 раза большую максимальную потерю веса по сравнению с эксенатидом.
Figure 00000025
Пример 17. Сравнение зависимости потери веса от доз у крыс при непрерывном введении выбранных аналогов глюкагона
[00414] Со ссылкой на график, показанный на фиг. 9, символы обозначают среднее значение ± SEM изменения массы тела в процентах инфузии в течение 13 дней введения соединения А1 (кружки), соединения А2 (квадраты) или соединения A3 (треугольники) у крыс с ожирением, вызванным рационом (как показано на фиг. 8). Скорости введения для соединения А1 составляли 0, 10, 30, 100, 200, 300 и 1000 мкг/кг/сут. Для соединения А2 они составляли 0, 3, 10,30, 100, 200 и 300 мкг/кг/сут., а для соединения A3, 0,3, 10,30, 100 и 300 мкг/кг/сут.
[00415] Три кривые представляют собой наиболее подходящие 4-параметрические сигмоидные кривые для каждого набора данных. Приближения были ограничены до общего процентного изменения веса у групп носителя. Поскольку все вещества функционировали посредством общего пути (сигнализация глюкагон), они были ограничены до общей максимальной результирующей потери веса, составляющей 27,2% в течение 13 дней. Для соединений A1, А2 и A3, ED50 составляли 51, 271 и 535 мкг/кг/сут. соответственно. Угловые коэффициенты Хилла составляли -1,43, -1,25 и -1,12 соответственно. Эксперимент показывает, что, несмотря на то, что каждый аналог был оптимизирован относительно фармакокинетических свойств, активности in vivo были разными и что для экспериментов необходимо выбрать аналог с самой высокой эффективностью in vivo.
Пример 18. Сравнение зависимости потери веса от доз у крыс при непрерывном введении выбранных аналогов глюкагона, в виде монотерапии или в комбинации с эксенатидом
[00416] Данные графика на фиг. 10 иллюстрируют среднее значение (±SEM) процентного изменения веса тела у крыс с ожирением, вызванным рационом, в течение 27 дней лечения. Средний начальный вес тела составлял 564±4 г. Животным (n=8 / группа дозы) имплантировали миниатюрный осмотической насос, доставляющий соединения А1 с сопутствующей доставкой эксенатида в дозе 10 мкг/кг/сут. или без нее (как описано в примере 10). Соединение А1 было доставлено со скоростями 0, 7, 5, 24 или 50 мкг/кг/сут. Таким образом было проведено 2 эксперимента на оценку ответа на дозу соединения А1, один без эксенатида и один с эксенатидом. Было дополнительная группа, получающая такое же кормление, которой каждый день предлагали то же самое количество пищи, которое группа, получавшая соединение А1 50 мкг/кг/сут. + эксенатид 10 мкг/кг/сут., потребляла в предыдущий день. Суть группы, получавшей такое же кормление, в возможности оценки количества потери веса в последней группе, обусловленного уменьшением потребления калорий по сравнению с таковым посредством других механизмов.
[00417] Черные кружки на графике отображают изменения за 27 дней массы тела у животных, получавших только соединение А1 (или носитель). Животные, которым вводили носитель или соединение А1 в дозе 7,5 и 24 мкг/кг/сут., показали небольшое увеличение массы тела-4%, в то время как наиболее высокая скорость инфузии показала снижение на 16,8%.
[00418] Треугольники обозначают процентное изменение за 27 дней массы тела у групп животных, получавших схожее лечение, но с добавлением эксенатида в дозе 10 мкг/кг/сут. Такое введение само по себе приводит к снижению массы тела на 4,2%, что показывает относительное отличие от групп, получавших только носитель (7,9%). Квадраты представляют собой ожидаемую от монотерапии эксенатидом потерю веса в 7,9%, добавленную к наблюдаемым изменениям веса у групп, получавших монотерапию соединением А1, представляя арифметическую сумму ответов каждого компонента.
[00419] Пунктирная линия представляет собой сигмовидную кривую, проведенную через точки, представляющие собой арифметические суммы, полученные данным способом. В отличии от ожидаемого ответа (являющегося арифметической суммой ответов на монотерапии средствами), наблюдаемые реакции от введения комбинации соединения А1 (24 и 50 мкг/кг/сут.) с эксенатидом при 2 наивысших скоростях введения дали потерю веса, что была больше чем предполагалось. То есть, имел место сверхаддитивный (синергический) эффект.Максимальная ответная потеря веса, составила ~47% вместо ~27%.
Пример 19. Воздействие аналога глюкагона на потерю веса у крыс LE DIO после 27 дней.
[00420] Описанные выше процедуры были использованы для контроля потери веса у крыс LE DIO при введении эксенатида, аналога глюкагона («GCG») при определенных значениях ED10, ED30 и ED50, или комбинации эксенатида и аналога GCG при определенных ED10, ED30 и ED50. Процентные значения потери веса были рассчитаны в течение 27 дней после лечения (Фиг. 11). Фигура 11 представляет собой гистограмму с альтернативным изображением данных, представленных на фигуре 10.
Пример 20. Воздействие аналога глюкагона на триглицеридов в сыворотке крови, содержание жира в печени и вес печени у крыс линии Zucker с ожирением (ZDF) после 14 дней.
[00421] Самцы крыс линии Zucker с ожирением (ZDF) были получены в возрасте 6 недель (Charles River, Raleigh, NC) и используются в исследовании в возрасте 8 недель. После получения крыс помещали по 1 в клетку с подстилкой alpha dri ((Shepherd Specialty Papers, Inc., Kalamazoo, MI) со свободным доступе к рациону Purina 5008 (Lab Diet, St. Louis, МО) и воде, и поддерживали цикл свет/темнота по 12 ч. с 5:00 до 17:00 при температуре 21°С и относительной влажности 50%, и давали возможность акклиматизироваться в течение по меньшей мере 9 дней до начала операций.
[00422] Крысам вводили эксенатид (0,01 мг/кг/сут. в 10% ДМСО/вода) и/или аналог глюкагона, соединение А104, (0,03, 0,1, 0,3, 1,0 или 3,0 мг/кг/сут. в 10% ДМСО/вода) посредством размещенных подкожно (подкожн.) осмотических насосов Alzet, модель 2002 (DURECT Corporation, Cupertino, СА). Насосы Alzet в стерильных условиях заполняли либо носителем (10% ДМСО/стерильна вода), либо эксенатидом в день операции. Крыс анестезировали изофлураном, поверхность кожи на спине брили и очищали хлоргексидином и стерильной водой. Крысам внутрикожно вводили лидокаин (анальгетик, 0,1 мл 0,125% лидокаина). Между лопатками выполняли хирургический разрез 1-2 см. Посредством тупой диссекции создавали подкожный туннель 2-3 см, в который вводили стерильный заполненный осмотический миниатюрный насос. Разрез на коже закрывали скрепками для кожи. После операции отслеживали восстановление крыс от изофлурановой анестезии.
[00423] Образцы крови были взяты из крови на базовом уровне (день -3) из хвостовой вены для измерения уровня триглицеридов. Конечные образцы крови собирали путем пункции сердца под анестезией изофлураном (день 14). Сыворотки изготавливали в соответствии с протоколом производителя с использованием пробирок T-MG и ЭДТУ соответственно [Terumo Medical Corporation, Elkton, MD], после окончательного слива крови печень собирали, взвешивали и гомогенизировали для биохимического анализа (фиг. 13). Биохимический анализ образцов сыворотки и гомогената печени выполняли с использованием биохимического анализатора Olympus AU640 (Olympus America Inc., Melville, NY) с параметрами протокола и способа в соответствии с описанием производителя для анализа триглицеридов.
[00424] Размещение животных и уход за ними выполнялись в соответствии с международными программами по аккредитации содержания и использования AAALAC. Все процедуры были выполнены в соответствии с Законом о защите животных, правилами USDA и одобрены комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных GlaxoSmithKline или Mispro.
[00425] У крыс ZDF непрерывное дозирование соединения А104 в качестве монотерапии и в сочетании с эксенатидом (Ех4) привело к дозозависимому снижению триглицеридов в сыворотке после 14 дней (фиг. 12). Соединение А104 также дозозависимо снижало содержание жира в печени и вес печени после 14 дней (фиг. 13).
Пример 21. Общий способ синтеза для введения липофильных заместителей и спейсеров формулы II
[00426] Липофильный заместитель и спейсер формулы II были включены в множество раскрытых пептидов:
Figure 00000026
где указанный карбонил в структуре формулы II был ковалентно связан с ε-аминогруппой лизинового остатка пептида по раскрытию с образованием амидной связи.
[00427] Линейная последовательность пептида синтезировали на пептидном синтезаторе Prelude (Protein Technologies Inc., Tucson, AZ) с помощью твердофазных методов с использованием стратегии Fmoc с активацией 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурангексафторфосфатом (HBTU) или 2-(6-хлор-1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфатом (HCTU) (5-кратный молярный избыток) в N,N-диметилформамиде (ДМФ), и N'N-диизопропилэтиламине (DIEA) в качестве основания, 20% пиперидина/ДМФ удаления защитной группы Fmoc В качестве смолы использовали амидную смолу Ринка МВНА LL (Novabiochem) или N-α-Fmoc-защищенную предварительно загруженную Wang LL (Novabiochem) с загрузками 0,29-0,35 ммоль/г по шкале 20-400 мкмоль. В желаемом положении для замещения на цепи в пептидной цепи преимущественно был замещен FMOC-Lys(аллокс.)- ОН. Далее в качестве остатка N-концевой аминокислоты использовали Boc-Tyr(tbu)-OH или Вос-Trp(Вос)-ОН. После завершения синтеза смолу промывали дихлорметаном (ДХМ) и сушили под вакуумом в течение 30 минут. Затем защитную группу аллилоксикарбонила удаляли с использованием раствора тетракис в (CHCl3/уксусной кислоте/N-метилморфолине в соотношении 37:2:1). Смолу последовательно промывали 0,5% раствором диэтилдитиокарбамата натрия тригидрата в ДМФ, а затем 0,5% раствором DIEA в ДМФ, и, наконец, ДМФ. Далее FMOC-Glu(Otbu)-OH связывали со свободной боковой цепью лизина с использованием нормальных условий твердофазного способа. Боковую цепь С-16 ацила добавляли с использованием пальмитиновой кислоты в соответствии с обычными твердофазными способами. Окончательное снятие защиты и отщепление пептида от твердой подложки осуществляли путем обработки смолы (92,5% TFA, 2,5% фенола, 2,5% воды и 2,5% триизопропилсилана) в течение 2-3 часов. Отщепленный пептид осаждали с помощью холодного диэтилового эфира. Диэтиловый эфир декантировали и твердое вещество снова растирали с холодным диэтиловым эфиром, осаждали центрифугированием и лиофилизировали. Лиофилизированное твердое вещество повторно растворяли в растворе ацетонитрил/вода 1:1 с 0,1% TFA (10-15 мл), очищали посредством обратно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters XBridge™ ВЕН 130, CI8, 10 пм, 130
Figure 00000027
, 30 X 250 мм ВД, с использованием градиента с диапазонами ацетонитрил/вода 5-75% с 0,1% TFA в течение более 30 минут при скорости потока 30 мл/мин, λ - 215 нм. Нагреватель колонки установили на 60°С. Очищенный продукт лиофилизировали и анализировали с помощью ИЭР-ЖХ/МС и аналитической ВЭЖХ; и было продемонстрировано, что он является чистым (>98%). Все полученные массы соответствовали расчетным значениям,
[00428] Условия анализа ВЭЖХ: 4,6×250 мм XBridge ВЕН130, 5 мкм, колонка С18 с использованием аналитической Agilent 1100 со следующим градиентом: от 20% до 100% в течение 15 мин и удержании при 100% до 20 минут. Температура колонки была установлена на уровне 40°С. Скорость потока была установлена на уровне 1,0 мл/мин. Растворители состоял из А=H2O+0,1% TFA и Б=ацетонитрил+0,1% TFA. Наблюдали необработанные и окончательные ЖХМС и массу продукта идентифицировали с использованием следующих условий: УФ-детектор установлен на уровне 215 и 280 нм.
[00429] Условия анализа ЖХМС: 4,6×250 мм XBridge ВЕН130, 5 мкм, колонка С18 с использованием аналитической Agilent 1100 в комбинации с системой ЖХ/МС/МС API-4000 Sciex со следующим градиентом: от 20% В до 95% В в течение 10 мин, удержание при 95% для промывания колонки в течение 1,2 мин. Уравновешивание колонки при 5% В, 95% А до 12,5 мин. Температура колонки была установлена на уровне 40°С. Скорость потока была установлена на уровне 1,5 мл/мин. Растворители состоял из А=H2O+0,1% TFA и Б=ацетонитрил+0,1% TFA. УФ-детектор установлен на уровне 215 и 280 нм. Способ = Q1 МС. Размер шприца 100 мкл, УФ-диапазон 190-400 нм, ширина зазора = 4mm, частота проб = >20 Гц., источник ионов: Turbo spray, полярность = положительная.
Пример 22. Общий способ синтеза для введения липофильных заместителей и спейсеров формулы III
[00430] Липофильный заместитель и спейсер формулы III были включены в множество раскрытых пептидов:
Figure 00000028
где указанный карбонил в структуре формулы III был ковалентно связан с ε-аминогруппой лизинового остатка пептида по раскрытию с образованием амидной связи.
[00431] Линейная последовательность пептида синтезировали на пептидном синтезаторе Prelude (Protein Technologies Inc., Tucson, AZ) с помощью твердофазных методов с использованием стратегии Fmoc с активацией 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурангексафторфосфатом (HBTU) или 2-(6-хлор-1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламинийгексафторфосфатом (HCTU) (5-кратный молярный избыток) в N, N-диметилформамиде (ДМФ), и N'N-диизопропилэтиламине (DIEA) в качестве основания, 20% пиперидина/ДМФ удаления защитной группы Fmoc В качестве смолы использовали амидную смолу Ринка МВНА LL (Novabiochem) или N-α-Fmoc-защищенную предварительно загруженную Wang LL (Novabiochem) с загрузками 0,29-0,35 ммоль/г по шкале 20-400 мкмоль. В желаемом месте для замещения на цепи в пептидной цепи преимущественно был замещен FMOC-Lys(аллокс.)- ОН. Далее в качестве остатка N-концевой аминокислоты использовали Boc-Tyr(TBU)-OH или Вос-Trp(Вос)-ОН. После завершения синтеза смолу промывали дихлорметаном (ДХМ) и сушили под вакуумом в течение 30 минут. Затем защитную группу аллилоксикарбонила удаляли с использованием раствора тетракис в (CHCl3/уксусной кислоте/N-метилморфолине в соотношении 37:2:1). Смолу последовательно промывали 0,5% раствором диэтилдитиокарбамата натрия тригидрата в ДМФ, а затем 0,5% раствором DIEA в ДМФ, и, наконец, ДМФ. Далее, удлинение спейсерной области выполняли посредством связывания {2-[2-(Fmoc-амино)этокси}уксусной кислот с последующим FMOC-Glu (Otbu) -ОН, используя нормальные твердофазные условия. С-18, концевую боковую цепь кислоты, добавляли с использованием октадекандиоевой кислоты, используя нормальные твердофазные условия. Окончательное снятие защиты и отщепление пептида от твердой подложки осуществляли путем обработки смолы (92,5% TFA, 2,5% фенола, 2,5% воды и 2,5% триизопропилсилана) в течение 2-3 часов. Отщепленный пептид осаждали с помощью холодного диэтилового эфира. Диэтиловый эфир декантировали и твердое вещество снова растирали с холодным диэтиловым эфиром, осаждали центрифугированием и лиофилизировали. Лиофилизированное твердое вещество повторно растворяли в 1:1 ацетонитриле/воде с 0,1% TFA (10-15 мл), очищали посредством обратно-фазовой ВЭЖХ на колонке Waters XBridge™ ВЕН 130, С18, 10 пм, 130
Figure 00000029
, 30 X 250 мм ВД, с использованием градиента с диапазонами ацетонитрил/вода 5-75% с 0,1% TFA в течение более 30 минут при скорости потока 30 мл/мин, λ - 215 нм. Нагреватель колонки установили на 60°С. Очищенный продукт лиофилизировали и анализировали с помощью ИЭР-ЖХ/МС и аналитической ВЭЖХ; и было продемонстрировано, что он является чистым (>98%). Все полученные массы соответствовали расчетным значениям.
[00432] Условия анализа ВЭЖХ: 4,6 X 250 мм XBridge ВЕН130, 5 мкм, колонка С18 с использованием аналитической Agilent 1100 со следующим градиентом: от 5% до 70% в течение 15 мин и удержании при 70% до 20 минут. Температура колонки была установлена на уровне 40°С. Скорость потока была установлена на уровне 1,5 мл/мин. Растворители состоял из А=H2O+0,1% TFA и Б=ацетонитрил+0,1% TFA. Наблюдали необработанные и окончательные ЖХМС и массу продукта идентифицировали с использованием следующих условий: УФ-детектор установлен на уровне 215 и 280 нм.
[00433] Условия анализа ЖХМС: 4,6×250 мм XBridge ВЕН 130, 5 мкм, колонка С18 с использованием аналитической Agilent 1100 в комбинации с системой ЖХ/МС/МС API-4000 Sciex со следующим градиентом: от 5% до 65% в течение 10 минут с наращиванием до 95% до промывки колонки в течение 1 минуты и уравновешивания обратно до 5% органического до 12,5 минут. Температура колонки была установлена на уровне 40°С. Скорость потока была установлена на уровне 1,5 мл/мин. Растворители состоял из А=H2O+0,1% TFA и Б=ацетонитрил+0,1% TFA. УФ-детектор установлен на уровне 215 и 280 нм. Способ = Q1 МС. Размер шприца 100 мкл, УФ-диапазон 190-400 нм, ширина зазора = 4mm, частота проб=>20 Гц., источник ионов: Turbo spray, полярность = положительная.
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
[00434] Каждая ε-аминогруппа остатка лизина, расположенная на указанном пептидный остатке (K****) в раскрытых соединениях, ковалентно связана с указанным карбонилом структуры формулы II с образованием амида:
Figure 00000035
[00435] Каждая ε-аминогруппа остатка лизина, расположенная на указанном пептидный остатке (K*****) в раскрытых соединениях, ковалентно связана с указанным карбонилом структуры формулы III с образованием амида:
Figure 00000036
Пример 23. Выведение пептида из почек (CL) после внутривенной инфузии
[00436] Пептиды приготавливали в стерильном физиологическом растворе и вводили в виде 3-часовой внутривенной инфузии не натощак крысам-самцам Вистар линии Хан или крысам линии Спрег-Доули (n=3 на группу) через канюлю в яремной вене в конечной дозе 0,3 или 0,1 мг/кг. Препараты вводили со скоростью 1,67 мл/кг/час. Образцы крови (около 250 мкл) были собраны для фармакокинетического анализа через канюлю в бедренной вене через 1, 2, 3, 3,17, 3,33, 3,5, 4, 4,5, 5 и 6 ч. после начала инфузии в пробирки Microtainer, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта и 25 мкл ингибитора протеазы. Плазму получали центрифугированием и хранили при -80°С до анализа.
[00437] Ацилированные пептиды приготавливали в стерильном физиологическом растворе и вводили в виде 1-часовой внутривенной инфузии не натощак крысам-самцам линии Спрег-Доули (n=3 на группу) через канюлю в яремной вене в конечной дозе 0,033 мг/кг. Препараты вводили со скоростью 1,67 мл/кг/час. Образцы крови (около 250 мкл) были собраны для фармакокинетического анализа через канюлю в бедренной вене через 0, 0,25, 0,5, 1, 1,17, 1,33, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24, 30 и 48 ч. после начала инфузии в пробирки Microtainer, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта и 25 мкл ингибитора протеазы. Плазму получали центрифугированием и хранили при -80°С до анализа. Показательные результаты представлены в Таблице 8 ниже.
Figure 00000037
Пример 24. Потеря веса у крыс при непрерывном введении эксенатида или аналога глюкагона
[00438] Каждой из крыс LE с вызванным рационом ожирением с начальным весом тела 586±86 (среднее значение±СО) имплантировали 2 миниатюрных осмотических насоса (Alzet), доставляющих, соответственно, эксенатид или аналог глюкагон, т.е. селективный агонист рецептора глюкагона (как описано в примере 10). Группы лечения составили 30 различные комбинации эксенатида и аналога глюкагона с 10-20 животными в каждой группе.
[00439] Вес тела измеряли каждые 7 дней. Результаты показаны на фиг. 14 в виде трехмерного графика потери веса на вертикальных (Z) осях, представленного в виде процента от начальной массы тела после 21 дня непрерывного дозирования. Положительная потеря веса, показанная в виде круга на вершине столбика, поднимающегося из базовой плоскости, таким образом, представляет собой уменьшение веса тела относительно массы тела до лечения. Для поддержания ясности, планки погрешностей не показаны.
[00440] Горизонтальные оси на рисунке 14, относятся к логарифму суточной дозы в единицах мкг на кг массы тела в сутки для одиночных точек эксенатида и аналога глюкагона. Десятичный логарифм дозы эксенатида -1 обозначает процедуры, в которых доза эксенатида была нулевой (лечение только аналогом глюкагона), и -1 на оси десятичного логарифма дозы глюкагона обозначают процедуры, в которых где глюкагон не дозировали (лечение только эксенатидом). Серия точек слева на переднем плане и справа на переднем плане таким образом изображают соотношение доза-реакция для монотерапии эксенатидом и для монотерапии аналогом глюкагона соответственно.
[00441] Потеря веса в ответ на монотерапию эксенатидом через 21 день лечения может быть описана 4-параметрической сигмоидной с максимальной потерей веса в ответ на лечение 12,5%, с ED50 9,6 мкг/кг/сут., и угловым коэффициентом Хилла 0,88. При монотерапии аналогом глюкагона, параметры 21-дневной потери веса составляли не более 28,5%, с ED50 45 мкг/кг/сут., и угловым коэффициентом Хилла 2,7.
Пример 25. Оценка комбинаций эксенатида и аналога глюкагона
[00442] На основании необработанных данных фиг. 14 была построена непрерывная функция для обеспечения возможности характеризации некоторых ключевых особенностей ответа на лечение комбинациями эксенатида и аналога глюкагона. Общая форма поверхности непрерывного ответа была следующей:
Ответ на комбинацию = (а*RespEX)+(b*RespGGN)+(с*RespEX*RespGGN), где RespEX и RespGGN представляют дозозависимые ответы, наблюдаемые на каждой одиночной точке.
[00443] Ответ на сочетание был дополнительно ограничен гиперболическим отношением таким образом, что он не может превышать 100% потерю веса, был получен лучше облегающие непрерывной поверхности отклика (R=0,9) по методу наименьших квадратов итерационным аппроксимация указанного выше определенного пользователем уравнения с использованием GraphPad Prism v7.0 (программное обеспечение GraphPad, San Diego, CA). Значения C>0 показывают наличие мультипликативного (сверхаддитивного) компонента.
[00444] Символы, представляющие каждую группу лечения, показаны в виде сфер, встроенных в сетку наиболее подходящей поверхности на фиг. 15. Соединяющие плоскости 4 ломаные кривые, отображающие монотерапию эксенатидом и монотерапию аналогом глюкагона представляют собой линии одинакового эффекта (изоболы), которые были бы получены при аддитивном взаимодействии в случае, когда одно вещество использовалось вместо эквивалентных эффективных доз других (показаны изоболы ожидаемых потерь веса 2%, 4%, 6% и 8%). Реально наблюдаемый ответ изображают 4 толстые сплошные линии, и они соответствуют поверхности отклика, соответствующей такому замещению дозы. Различия между сплошной линией (наблюдаемый ответ) и пунктирной линией (ожидаемый ответ) определяют синергическое взаимодействие. Для каждого уровня предсказанного эффекта существовало отношение доз, при которых эффект достиг максимума, а синергия была максимальной.
Пример 26. Оценка комбинаций с фиксированным соотношением эксенатида и аналога глюкагона
[00445] Поскольку комбинированный продукт может содержать вещества, вводимые в фиксированном соотношении, поверхность отклика была проанализирована с точки зрения возрастающих доз смесей с фиксированным соотношением.
[00446] Фиксированные соотношения доз изображены на фиг. 16 в виде параллельных диагональных плоскостей над базовой плоскостью соотношения десятичного логарифма эксенатида («ЕХ») с десятичным логарифмом аналога глюкагона («GGN»). Соотношение доза-реакция для каждой смеси показана в виде ряда черных кривых, где поверхность отклика пересекает каждую плоскость. На поверхности 4 серые кривые (показаны в виде толстых черных линий на фиг. 15) являются наблюдаемыми реакциями при использовании одного вещества вместо эквиэффективной дозы других, так называемого «отображение соотношения доз».
[00447] Толстая черная линия в месте пересечения серой плоскости фиксированного соотношения доз с поверхностью отклика, по-видимому, пересекается с 4 серыми линиями возле соответствующего оптимального соотношения доз. Серая плоскость определяет соотношение доз GGN:EX 3:1. Смеси GGN: ЕХ 10:1 и 1:1 также показали хорошие результаты.
Пример 27. Оценка активности in vivo
[00448] Оценка активности in vivo, которая определяется как эффект на единицу общей массы препарата, была выполнена для различного фиксированного соотношения комбинаций эксенатида / аналога глюкагона.
[00449] Для некоторых применений, такие как миниатюрный осмотический насос, в которых объем резервуара с препаратом ограничен, смесь с наиболее высокой проявленной активностью in vivo является наиболее полезной. Проявленная in vivo активность различных смесей может быть определена как эффект на единицу общей массы препарата (или более строго, на объем состава).
[00450] Ответы на смеси, показанные в виде поверхностей на фиг. 15 и фиг. 16, таким образом, могут быть сведены к двумерному ответу на дозы, показанному на фиг. 17. По оси X на фиг. 17 отложены не доза одного вещества, а масса обоих веществ в смеси с фиксированным соотношением.
[00451] Семейство ответов на дозы для различных смесей включает в себя один, где наименьшая комбинированная доза вызывает определенный эффект (примером может служить потеря веса на 20%, как указано горизонтальной стрелкой). Таким образом была определена перспективная смесь, представляющая собой смесь GGN:EX 3:1. Ответ на эту смесь, демонстрирующий самую высокую видимую активность, показан в виде пунктирной линии.
Другие варианты осуществления изобретения
[00452] Хотя данное изобретение было изложено в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках следующих пунктов формулы изобретения.

Claims (40)

1. Выделенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность:
X1X2X3GTFTSDX10X11X12X13LX15X16X17X18AQEFX23X24X25LEDE-Z-хвост-(OH/NH2) (SEQ ID NO: 1), где:
X1 представляет собой Y или W;
X2 представляет собой S, G или T;
X3 представляет собой Q или H;
X10 представляет собой Y или H;
X11 представляет собой S или T;
X12 представляет собой K или R;
X13 представляет собой Y, L или W;
X15 представляет собой D или E;
X16 представляет собой S, 2-аминоизомасляную кислоту (Aib), A, E, L, Q, K или I;
X17 представляет собой K, E, S, T или A;
X18 представляет собой A, R, S, E, L, T или Y;
X23 представляет собой T или V;
X24 представляет собой K, I, L или Aib;
X25 представляет собой H или W; и
Z-хвост отсутствует или выбран из группы, состоящей из EEPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 4); EPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 5); GAPPPS-OH (SEQ ID NO: 6); GGPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 7); GPSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 8); KRNKNPPPS-OH (SEQ ID NO: 9); KRNKNPPS-OH (SEQ ID NO: 10); KRNKPPIA-OH (SEQ ID NO: 11); KRNKPPPA-OH (SEQ ID NO: 150); KRNKPPPS-OH (SEQ ID NO: 12); KSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 13); PESGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 14); PKSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 15); PKSKAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 16); PKSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 17); PKSKEPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 18); PKSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 19); PKSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 20); PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21); PKSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 22); PRNKNNPPS-OH (SEQ ID NO: 23); PSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 24); PSSGAPPPSE-OH (SEQ ID NO: 25); PSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 26); PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27); PSSGAPPPSS-OH (SEQ ID NO: 28); PSSGEPPPS-OH (SEQ ID NO: 29); PSSGKKPPS-OH (SEQ ID NO: 30); PSSGKPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 31); PSSGKPPPS-OH (SEQ ID NO: 32); PSSGSPPPS-OH (SEQ ID NO: 33); PSSKAPPPS-OH (SEQ ID NO: 34); PSSKEPPPS-OH (SEQ ID NO: 35); PSSKGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 36); PSSKQPPPS-OH (SEQ ID NO: 37); PSSKSPPPS-OH (SEQ ID NO: 38); SGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 39); и SSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 40).
2. Выделенный полипептид по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 41–136 и 143-149.
3. Выделенный полипептид по п. 1, содержащий аминокислотную последовательность: YSX3GTFTSDYSKYLDX16X17X18AQEFVX24WLEDE-Z-хвост-(OH/NH2) (SEQ ID NO: 3), где:
X3 представляет собой Q или H;
X16 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту (Aib) или A;
X17 представляет собой A или K;
X18 представляет собой R, S или Y;
X24 представляет собой K или Aib; и
Z-хвост выбран из группы, состоящей из PSSGAPPPS-OH (SEQ ID NO: 27) и PKSKSPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 21).
4. Выделенный полипептид по п. 3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41.
5. Выделенный полипептид по п. 3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42.
6. Выделенный полипептид по п. 3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43.
7. Выделенный полипептид, выбранный из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 41-136, 138, 139 и 143-149, причем указанный выделенный полипептид ковалентно связан с липофильным заместителем, необязательно посредством спейсера, причем указанный липофильный заместитель, необязательно посредством спейсера, присоединен к ε-аминогруппе остатка лизина указанного выделенного полипептида.
8. Фармацевтическая композиция для лечения или облегчения симптома болезни или расстройства, связанных с аберрантной активностью глюкагона у субъекта, представляющего собой человека, содержащая терапевтически эффективное количество выделенного полипептида по любому из пп. 1–7 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль трифторуксусной кислоты, соль уксусной кислоты или хлористоводородную соль.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8 или 9, в которой выделенный полипептид выбран из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 41, 42, 43, 44, 45 и 46.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-10, дополнительно содержащая инсулинотропный полипептид.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой инсулинотропный полипептид представляет собой эксенатид.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11 или 12, в которой выделенный полипептид изготовлен в комбинации с эксенатидом в фиксированном соотношении выделенного полипептида к эксенатиду от 100:1 до 1:100.
14. Фармацевтическая композиция по п. 11 или 12, в которой выделенный полипептид изготовлен в комбинации с эксенатидом в фиксированном соотношении выделенного полипептида к эксенатиду от 10:1 до 1:10.
15. Устройство осмотической доставки, содержащее выделенный полипептид по любому из пп. 1–7 или фармацевтическую композицию по любому из пп. 8–14.
16. Способ лечения или облегчения симптома болезни или расстройства, связанных с аберрантной активностью глюкагона у субъекта, представляющего собой человека, причем указанный способ включает введение указанному субъекту, представляющему собой человека, выделенного полипептида по любому из пп. 1–7 или фармацевтической композиции по любому из пп. 8–14.
17. Способ по п. 16, в котором болезнь или расстройство представляют собой сахарный диабет 2 типа.
18. Способ лечения ожирения у субъекта, представляющего собой человека, включающий введение указанному субъекту, представляющему собой человека, выделенного полипептида по любому из пп. 1–7 или фармацевтической композиции по любому из пп. 8–14.
RU2018139166A 2016-05-16 2017-05-15 Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения RU2760007C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662337005P 2016-05-16 2016-05-16
US62/337,005 2016-05-16
US201662414146P 2016-10-28 2016-10-28
US62/414,146 2016-10-28
US201662420937P 2016-11-11 2016-11-11
US62/420,937 2016-11-11
PCT/US2017/032714 WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-05-15 Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018139166A RU2018139166A (ru) 2020-06-17
RU2018139166A3 RU2018139166A3 (ru) 2020-06-17
RU2760007C2 true RU2760007C2 (ru) 2021-11-22

Family

ID=58745522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018139166A RU2760007C2 (ru) 2016-05-16 2017-05-15 Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения

Country Status (14)

Country Link
US (4) US10501517B2 (ru)
EP (2) EP3458084B1 (ru)
JP (3) JP7077237B2 (ru)
KR (2) KR102574993B1 (ru)
CN (1) CN109310743A (ru)
AU (4) AU2017268161B2 (ru)
BR (1) BR112018073511A2 (ru)
IL (1) IL262802B2 (ru)
MA (1) MA53353A (ru)
MX (2) MX2018014016A (ru)
RU (1) RU2760007C2 (ru)
SG (2) SG10201913699QA (ru)
TW (2) TWI814219B (ru)
WO (1) WO2017200943A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
KR102093612B1 (ko) 2009-09-28 2020-03-26 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
RU2760007C2 (ru) * 2016-05-16 2021-11-22 Интарсия Терапьютикс, Инк. Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
CA3049034A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug
EP3592376A1 (en) * 2017-03-08 2020-01-15 Intarcia Therapeutics, Inc Apparatus and methods for administration of a nauseogenic compound from a drug delivery device
TWI705820B (zh) * 2018-06-22 2020-10-01 美商美國禮來大藥廠 Gip/glp1促效劑組合物
CN111349155B (zh) * 2018-12-24 2022-04-05 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种胰高血糖素类似物及其制备方法和用途
WO2021212026A2 (en) * 2020-04-17 2021-10-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Long acting glucagon receptor selective peptides and methods of use
US12084485B2 (en) 2020-12-17 2024-09-10 I2O Therapeutics, Inc. Long acting glucagon like polypeptide-1 (GLP-1) receptor agonists and methods of use
KR20240118914A (ko) 2021-01-20 2024-08-05 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법
USD1002704S1 (en) 2021-06-04 2023-10-24 Samsung Electronics Co., Ltd. Beam projector
USD1003338S1 (en) 2021-06-04 2023-10-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Beam projector
USD1003976S1 (en) 2021-06-04 2023-11-07 Samsung Electronics Co., Ltd. Beam projector
WO2022262825A1 (zh) * 2021-06-18 2022-12-22 南京明德新药研发有限公司 含内酰胺桥的多肽化合物
KR102873595B1 (ko) 2021-09-15 2025-10-22 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 대사 및 간 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013051938A2 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 Lanthiopep B.V. Cyclic analogs of glp-1 and glp-1 related peptides and uses thereof
RU2013154066A (ru) * 2011-06-10 2015-07-20 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения

Family Cites Families (714)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US443459A (en) 1890-12-23 Clarence l
FR640907A (fr) 1927-06-25 1928-07-24 Limitateur de débit automatique
US2168437A (en) 1935-04-10 1939-08-08 Kenneth O Buercklin Injection device
US2133073A (en) 1935-12-30 1938-10-11 Manning Maxwell & Moore Inc Method of and apparatus for controlling pressure fluid
US2110208A (en) 1937-02-12 1938-03-08 U S Standard Products Company Antigen preparations
US2531724A (en) 1948-09-20 1950-11-28 Edmund D Cevasco Infant bath mat
US3025991A (en) 1960-05-23 1962-03-20 Carron Products Co Bottle stopper
NL280825A (ru) 1962-07-11
GB1049104A (en) 1963-05-11 1966-11-23 Prodotti Antibiotici Spa Pharmaceutical compositions for oral or parenteral administration comprising tetracycline antibiotics
US3122162A (en) 1963-06-20 1964-02-25 Asa D Sands Flow control device
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3632768A (en) 1969-10-02 1972-01-04 Upjohn Co Therapeutic composition and method for treating infections with actinospectacin
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US3713919A (en) 1970-08-17 1973-01-30 Du Pont Chemical foaming of water-bearing explosives with n,n'-dimitrosopentamethylene-tetramine
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US3732865A (en) 1971-01-13 1973-05-15 Alza Corp Osmotic dispenser
US4211771A (en) 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
JPS523342B2 (ru) 1972-01-26 1977-01-27
BE795516A (fr) 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation
US3797492A (en) 1972-12-27 1974-03-19 Alza Corp Device for dispensing product with directional guidance member
US3995632A (en) 1973-05-04 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
DE2528516A1 (de) 1974-07-05 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
JPS523653A (en) 1975-06-27 1977-01-12 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing fine polymer particles
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4078060A (en) 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4203439A (en) 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
USD258837S (en) 1977-10-17 1981-04-07 Gambro Dialysatoren Gmbh And Co. Kg Dialyzer cartridge
USD259458S (en) 1978-06-09 1981-06-09 Fuller Charles R Support pad for an infant
US4243030A (en) 1978-08-18 1981-01-06 Massachusetts Institute Of Technology Implantable programmed microinfusion apparatus
US4305927A (en) 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4373527B1 (en) 1979-04-27 1995-06-27 Univ Johns Hopkins Implantable programmable medication infusion system
US4310516A (en) 1980-02-01 1982-01-12 Block Drug Company Inc. Cosmetic and pharmaceutical vehicle thickened with solid emulsifier
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
AU546785B2 (en) 1980-07-23 1985-09-19 Commonwealth Of Australia, The Open-loop controlled infusion of diabetics
US4350271A (en) 1980-08-22 1982-09-21 Alza Corporation Water absorbing fluid dispenser
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4376118A (en) 1980-10-06 1983-03-08 Miles Laboratories, Inc. Stable nonaqueous solution of tetracycline salt
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4340054A (en) 1980-12-29 1982-07-20 Alza Corporation Dispenser for delivering fluids and solids
US4444498A (en) 1981-02-27 1984-04-24 Bentley Laboratories Apparatus and method for measuring blood oxygen saturation
US4455145A (en) 1981-07-10 1984-06-19 Alza Corporation Dispensing device with internal drive
AU561343B2 (en) 1981-10-19 1987-05-07 Genentech Inc. Human immune interferon by recombinant dna
EP0079143A3 (en) 1981-10-20 1984-11-21 Adnovum Ag Pseudoplastic gel transfer
EP0080879B1 (en) 1981-11-28 1986-10-01 Sunstar Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing interferon in stable state
US5004689A (en) 1982-02-22 1991-04-02 Biogen, Massachusetts DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human gamma interferon-like polypeptides in high yields
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4455143A (en) 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
DE3220116A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Mikrobiologisch hergestellte (alpha)- und ss-interferone, dna-sequenzen, die fuer diese interferone codieren, mikroorganismen, die diese genetische information enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4753651A (en) 1982-08-30 1988-06-28 Alza Corporation Self-driven pump
US4966843A (en) 1982-11-01 1990-10-30 Cetus Corporation Expression of interferon genes in Chinese hamster ovary cells
US4552561A (en) 1982-12-23 1985-11-12 Alza Corporation Body mounted pump housing and pump assembly employing the same
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4639244A (en) 1983-05-03 1987-01-27 Nabil I. Rizk Implantable electrophoretic pump for ionic drugs and associated methods
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
DE3320583A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
US4594108A (en) 1983-09-19 1986-06-10 The Dow Chemical Company Highly pseudoplastic polymer solutions
US5385738A (en) 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
US4840896A (en) 1983-11-02 1989-06-20 Integrated Genetics, Inc. Heteropolymeric protein
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
US5639639A (en) 1983-11-02 1997-06-17 Genzyme Corporation Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof
US4855238A (en) 1983-12-16 1989-08-08 Genentech, Inc. Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor
MX9203641A (es) 1983-12-16 1992-07-01 Genentech Inc Interferones gamma recombinantes que poseen estabilidad mejorada y metodos biotecnologicos para su obtencion.
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US5231176A (en) 1984-08-27 1993-07-27 Genentech, Inc. Distinct family DNA encoding of human leukocyte interferons
US5120832A (en) 1984-08-27 1992-06-09 Genentech, Inc. Distinct family of human leukocyte interferons
US4927687A (en) 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
US5411951A (en) 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FI90990C (fi) 1984-12-18 1994-04-25 Boehringer Ingelheim Int Rekombinantti-DNA-molekyyli, transformoitu isäntäorganismi ja menetelmä interferonin valmistamiseksi
US4655462A (en) 1985-01-07 1987-04-07 Peter J. Balsells Canted coiled spring and seal
JPS61189230A (ja) 1985-02-19 1986-08-22 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
DE3685996T2 (de) 1985-06-11 1993-01-14 Ciba Geigy Ag Hybrid-interferone.
US4845196A (en) 1985-06-24 1989-07-04 G. D. Searle & Co. Modified interferon gammas
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
DE3607835A1 (de) 1986-03-10 1987-09-24 Boehringer Ingelheim Int Hybridinterferone, deren verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte zur herstellung von antikoerpern und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4865845A (en) 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4737437A (en) 1986-03-27 1988-04-12 East Shore Chemical Co. Light sensitive diazo compound, composition and method of making the composition
US7138486B2 (en) 1986-05-05 2006-11-21 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US6849708B1 (en) 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US4755180A (en) 1986-06-16 1988-07-05 Alza Corporation Dosage form comprising solubility regulating member
DE3636123A1 (de) 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
CA1320905C (en) 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
ZA878295B (en) 1986-11-06 1988-05-03 Amarillo Cell Culture Co. Inc. Treatment of immuno-resistant disease
JPS63145112A (ja) 1986-12-09 1988-06-17 Honda Motor Co Ltd 自動車のリヤサスペンシヨン装置
DE3642096A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Boehringer Ingelheim Int Pferde-(gamma)-interferon
US5371089A (en) 1987-02-26 1994-12-06 Senetek, Plc Method and composition for ameliorating the adverse effects of aging
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
JPH0720866B2 (ja) 1987-05-15 1995-03-08 三生製薬株式会社 エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤
US4940465A (en) 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5938654A (en) 1987-06-25 1999-08-17 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
US4874388A (en) 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
EP0303306B1 (en) 1987-08-08 1993-03-10 Akzo N.V. Contraceptive implant
US4915954A (en) 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US4886668A (en) 1987-09-24 1989-12-12 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic pump
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
AU2810189A (en) 1987-10-30 1989-05-23 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4907788A (en) 1988-04-25 1990-03-13 Peter J. Balsells Dual concentric canted-coil spring apparatus
US4876781A (en) 1988-04-25 1989-10-31 Peter J. Balsells Method of making a garter-type axially resilient coiled spring
US4974821A (en) 1988-04-25 1990-12-04 Peter J. Balsells Canted-coil spring with major axis radial loading
US4915366A (en) 1988-04-25 1990-04-10 Peter J. Balsells Outside back angle canted coil spring
US5108078A (en) 1988-04-25 1992-04-28 Peter J. Balsells Canted-coil spring loaded while in a cavity
US4893795A (en) 1988-08-15 1990-01-16 Peter J. Balsells Radially loaded canted coiled spring with turn angle
US5072070A (en) 1989-12-01 1991-12-10 Peter J. Balsells Device for sealing electromagnetic waves
US5079388A (en) 1989-12-01 1992-01-07 Peter J. Balsells Gasket for sealing electromagnetic waves
US5117066A (en) 1988-04-25 1992-05-26 Peter J. Balsells Retaining and locking electromagnetic gasket
US5160122A (en) 1990-03-20 1992-11-03 Peter J. Balsells Coil spring with an elastomer having a hollow coil cross section
DE68909295T2 (de) 1988-04-25 1994-05-11 Peter J Balsells In sich geschlossene ringförmige Schraubenfeder mit äusserem, rückwärtigem Neigungswinkel.
US4961253A (en) 1988-04-25 1990-10-09 Peter J. Balsells Manufacturing method for canted-coil spring with turn angle and seal
US4934666A (en) 1988-04-25 1990-06-19 Peter J. Balsells Coiled spring electromagnetic shielding gasket
US4830344A (en) 1988-04-25 1989-05-16 Peter J. Balsells Canted-coil spring with turn angle and seal
US4826144A (en) 1988-04-25 1989-05-02 Peter J. Balsells Inside back angle canted coil spring
US5203849A (en) 1990-03-20 1993-04-20 Balsells Peter J Canted coil spring in length filled with an elastomer
US4964204A (en) 1988-04-25 1990-10-23 Peter J. Balsells Method for making a garter-type axially-resilient coil spring
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5006346A (en) 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
JP2827287B2 (ja) 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
JP2794022B2 (ja) 1988-11-11 1998-09-03 三生製薬株式会社 ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤
US5126141A (en) 1988-11-16 1992-06-30 Mediventures Incorporated Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5110596A (en) 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5728088A (en) 1988-12-13 1998-03-17 Alza Corporation Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals
US5034229A (en) 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US4969884A (en) 1988-12-28 1990-11-13 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US5234424A (en) 1988-12-28 1993-08-10 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US4976966A (en) 1988-12-29 1990-12-11 Alza Corporation Delayed release osmotically driven fluid dispenser
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
US5288479A (en) 1989-01-17 1994-02-22 Sterling Drug, Inc. Extrudable elastic oral pharmaceutical gel compositions and metered dose dispensers containing them and method of making and method of use thereof
US5906816A (en) 1995-03-16 1999-05-25 University Of Florida Method for treatment of autoimmune diseases
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5219572A (en) 1989-03-17 1993-06-15 Pitman-Moore, Inc. Controlled release delivery device for macromolecular proteins
CA2030551C (en) 1989-05-01 1998-08-25 Wayne Gombotz Process for producing small particles of biologically active molecules
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
JP2582186B2 (ja) 1989-05-04 1997-02-19 サウザン リサーチ インスティチュート カプセル封じ法及びその製品
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5656207A (en) 1989-06-24 1997-08-12 Gen Probe Incorporated Detecting or quantifying multiple analytes using labelling techniques
US5126142A (en) 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5439688A (en) 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
US5225205A (en) 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
KR920702383A (ko) 1989-08-28 1992-09-03 원본미기재 치료제의 방출을 조절하는데 유용한 생부식성 중합체
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5290558A (en) 1989-09-21 1994-03-01 Osteotech, Inc. Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair
SE465950B (sv) 1989-10-23 1991-11-25 Medinvent Sa Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
WO1991007160A1 (fr) 1989-11-13 1991-05-30 Medicorp Holding S.A. Flacon de stockage contenant un composant d'une solution medicamenteuse
JPH03236317A (ja) 1989-12-06 1991-10-22 Sansei Seiyaku Kk ドパミン誘導体含有経皮用製剤
US5030216A (en) 1989-12-15 1991-07-09 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US5540914A (en) 1989-12-15 1996-07-30 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Pigmentation enhancer and method
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
USD326718S (en) 1989-12-26 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Blood sensor cassette
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5223266A (en) 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5213809A (en) 1990-01-24 1993-05-25 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5126147A (en) 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US5122128A (en) 1990-03-15 1992-06-16 Alza Corporation Orifice insert for a ruminal bolus
US5120306A (en) 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
US5213810A (en) 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
US5207752A (en) 1990-03-30 1993-05-04 Alza Corporation Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5290271A (en) 1990-05-14 1994-03-01 Jernberg Gary R Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents
US5374620A (en) 1990-06-07 1994-12-20 Genentech, Inc. Growth-promoting composition and its use
US5234692A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234693A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5180591A (en) 1990-07-11 1993-01-19 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234695A (en) 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
USD329278S (en) 1990-10-01 1992-09-08 Gallup Allen I Infant's bathing support
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5529914A (en) 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5151093A (en) 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
US5122377A (en) 1990-11-19 1992-06-16 A.H. Robins, Company, Incorporated Oral delivery system for veterinary drugs
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5161806A (en) 1990-12-17 1992-11-10 Peter J. Balsells Spring-loaded, hollow, elliptical ring seal
GB9027422D0 (en) 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
WO1992011843A1 (en) 1991-01-09 1992-07-23 Alza Corporation Bioerodible devices and compositions for diffusional release of agents
US5443459A (en) 1991-01-30 1995-08-22 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
NL9100160A (nl) 1991-01-30 1992-08-17 Texas Instruments Holland Injector.
US5861166A (en) 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
US5113938A (en) 1991-05-07 1992-05-19 Clayton Charley H Whipstock
WO1992019226A1 (en) 1991-05-07 1992-11-12 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5137727A (en) 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
EP0520119A1 (de) 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US5190765A (en) 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
DE4122217C2 (de) 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5288214A (en) 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
YU87892A (sh) 1991-10-01 1995-12-04 Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu
DE69229881T2 (de) 1991-10-04 1999-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Tablette mit verzögerter freisetzung
WO1993006819A1 (en) 1991-10-10 1993-04-15 Alza Corporation Osmotic drug delivery devices with hydrophobic wall materials
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5236707A (en) 1991-11-08 1993-08-17 Dallas Biotherapeutics, Inc. Stabilization of human interferon
DE4137649C2 (de) 1991-11-15 1997-11-20 Gerhard Dingler Bauelement
WO1993009763A1 (en) 1991-11-15 1993-05-27 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with pvp having an enhanced drug dissolution rate
US5213310A (en) 1991-12-04 1993-05-25 Trli, Inc. Hydraulic release valve
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5223265A (en) 1992-01-10 1993-06-29 Alza Corporation Osmotic device with delayed activation of drug delivery
US5658593A (en) 1992-01-16 1997-08-19 Coletica Injectable compositions containing collagen microcapsules
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5456679A (en) 1992-02-18 1995-10-10 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5308348A (en) 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5209746A (en) 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
DE69328677T2 (de) 1992-02-28 2000-08-31 Collagen Corp., Palo Alto Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen
US5221278A (en) 1992-03-12 1993-06-22 Alza Corporation Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
WO1993020134A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Alza Corporation Additives for bioerodible polymers to regulate degradation
WO1993019739A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 Alza Corporation Viscous suspensions of controlled-release drug particles
US6197346B1 (en) 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
FR2690622B1 (fr) 1992-04-29 1995-01-20 Chronotec Système de pompe à perfusion ambulatoire programmable.
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
US5413672A (en) 1992-07-22 1995-05-09 Ngk Insulators, Ltd. Method of etching sendust and method of pattern-etching sendust and chromium films
US5512293A (en) 1992-07-23 1996-04-30 Alza Corporation Oral sustained release drug delivery device
US5609885A (en) 1992-09-15 1997-03-11 Alza Corporation Osmotic membrane and delivery device
GB9223146D0 (en) 1992-11-05 1992-12-16 Scherer Corp R P Vented capsule
EP0596161B1 (en) 1992-11-06 1998-02-04 Texas Instruments Incorporated Apparatus for subcutaneous introduction of a needle
CA2148823C (en) 1992-11-17 1999-03-09 Welfide Corporation Sustained release microsphere preparation containing antipsychotic drug and production process thereof
USD342855S (en) 1992-11-20 1994-01-04 Butler Ii George D Combined infant cushion and cover
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
SE9203594D0 (sv) 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
DE69329295T2 (de) 1992-12-02 2001-03-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
WO1994019020A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Genentech, Inc. Excipient stabilization of polypeptides treated with organic solvents
US5368588A (en) 1993-02-26 1994-11-29 Bettinger; David S. Parenteral fluid medication reservoir pump
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
WO1994021262A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Alza Corporation Device for the transdermal administration of alprazolam
US5514110A (en) 1993-03-22 1996-05-07 Teh; Eutiquio L. Automatic flow control device
HU225496B1 (en) 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
TW404844B (en) 1993-04-08 2000-09-11 Oxford Biosciences Ltd Needleless syringe
NZ247516A (en) 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5639477A (en) 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
US5919478A (en) 1993-06-25 1999-07-06 Alza Corporation Incorporating poly-N-vinyl amide in a transdermal system
AU7075594A (en) 1993-06-29 1995-01-24 Leiras Oy Pack for use in, and method of hormonal replacement therapy
DE69432758T2 (de) 1993-08-09 2004-02-19 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Therapeutisch wirksame peptidderivate
US5498255A (en) 1993-08-17 1996-03-12 Alza Corporation Osmotic device for protracted pulsatile delivery of agent
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
JP2700141B2 (ja) 1993-09-17 1998-01-19 富士化学工業株式会社 リン酸水素カルシウム及びその製法並びにそれを用いた賦形剤
AU679793B2 (en) 1993-09-29 1997-07-10 Alza Corporation Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
CA2474701C (en) 1993-11-19 2009-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradeable microparticles containing a biologically active agent
SG47445A1 (en) 1993-11-19 1998-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted1 1 2-benzisoxazoles and 1 2-benzisothiazoles
JPH07196479A (ja) 1994-01-04 1995-08-01 Unitika Ltd マイクロカプセルの製造法
USD358644S (en) 1994-01-18 1995-05-23 Bio Medic Data Systems, Inc. Transponder implanter
FR2715306B1 (fr) 1994-01-25 1996-03-15 Oreal Composition cosmétique ou dermopharmaceutique sous forme de pâte souple et procédé de préparation de ladite composition.
US6241734B1 (en) 1998-08-14 2001-06-05 Kyphon, Inc. Systems and methods for placing materials into bone
US5540665A (en) 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
EP0744939B1 (en) 1994-02-04 2002-09-25 Lipocore Holding AB Bilayer preparations made from digalactosyldiacylglycerol containing galactolipid
US5697975A (en) 1994-02-09 1997-12-16 The University Of Iowa Research Foundation Human cerebral cortex neural prosthetic for tinnitus
US5458888A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
AU1854695A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Imperial College Of Science, Technology And Medicine The use of interferon subtypes in the preparation of medicaments to treat viral infections
ZA953078B (en) 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
KR100360636B1 (ko) 1994-06-13 2002-12-18 앨자 코포레이션 액체제제내의약물투여용제형
NL9401150A (nl) 1994-07-12 1996-02-01 Nederland Ptt Werkwijze voor het aan een ontvangzijde aanbieden van een van een zendzijde afkomstig eerste aantal videosignalen, alsmede systeem, alsmede zender, alsmede netwerk, en alsmede ontvanger.
DE69519393T2 (de) 1994-07-13 2001-04-26 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und verfahren zur förderung von transdermaler elektrotransport-darreichung
US5633011A (en) 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
ATE232089T1 (de) 1994-11-10 2003-02-15 Univ Kentucky Res Found Implantierbare wiederauffüllbare vorrichtung mit gesteuerter freisetzung zur verabreichung von arzneistoffen unmittelbar an einen inneren teil des körpers
US5595759A (en) 1994-11-10 1997-01-21 Alza Corporation Process for providing therapeutic composition
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
FR2730246B1 (fr) 1995-02-03 1997-03-21 Icbt Perfojet Sa Procede pour la fabrication d'une nappe textile non tissee par jets d'eau sous pression, et installation pour la mise en oeuvre de ce procede
FR2731150B1 (fr) 1995-03-03 1997-04-18 Oreal Utilisation de composes amphiphiles en tant qu'agent epaississant de milieux non aqueux
US6100346A (en) 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US5595751A (en) 1995-03-06 1997-01-21 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US5859150A (en) 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US5700583A (en) 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
US5844017A (en) 1995-03-06 1998-12-01 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5607687A (en) 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US5618552A (en) 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5464929A (en) 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5597579A (en) 1995-03-06 1997-01-28 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaamides
US5648088A (en) 1995-03-06 1997-07-15 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amide groups
US6147168A (en) 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US6403655B1 (en) 1995-03-06 2002-06-11 Ethicon, Inc. Method of preventing adhesions with absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
IL113100A0 (en) 1995-03-23 1995-06-29 Schatz Anat Infant's mattress
US5542682A (en) 1995-03-27 1996-08-06 American Variseal Slant coil spring and seal
US5736159A (en) 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
ES2279519T3 (es) 1995-05-02 2007-08-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Composicion para administracion por via oral.
US5939286A (en) 1995-05-10 1999-08-17 University Of Florida Hybrid interferon tau/alpha polypeptides, their recombinant production, and methods using them
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5882676A (en) 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5718922A (en) 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
BR9610842A (pt) 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US6572879B1 (en) 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5589187A (en) 1995-06-07 1996-12-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Protective encapsulation of micronutrients for ingestion by avian species
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
AU703593B2 (en) 1995-06-07 1999-03-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
US5690952A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Judy A. Magruder et al. Implantable system for delivery of fluid-sensitive agents to animals
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5782396A (en) 1995-08-28 1998-07-21 United States Surgical Corporation Surgical stapler
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5655593A (en) 1995-09-18 1997-08-12 Kaiser Aluminum & Chemical Corp. Method of manufacturing aluminum alloy sheet
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
GB9521125D0 (en) 1995-10-16 1995-12-20 Unilever Plc Cosmetic composition
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
GB9521805D0 (en) 1995-10-25 1996-01-03 Cortecs Ltd Solubilisation methods
ES2192221T3 (es) 1995-10-30 2003-10-01 Oleoyl Estrone Developments S Monoesteres de oleato de estrogenos para el tratamiento de la obesidad o el sobrepeso.
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
JP2000507917A (ja) 1995-11-02 2000-06-27 シェーリング コーポレイション 持続的低用量サイトカイン注入治療
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
AUPN723395A0 (en) 1995-12-19 1996-01-18 Macnaught Medical Pty Limited Lubrication methods
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
DE69624087T2 (de) 1996-01-31 2003-06-05 Sumitomo Bakelite Co. Ltd., Tokio/Tokyo Verfahren zur Herstellung von in Epoxyharz eingekapselter Halbleitervorrichtung
CA2279349C (en) 1996-02-02 2007-09-25 Rhomed Incorporated Ascorbate-stabilized radiopharmaceutical method and composition
DE69731902T2 (de) 1996-02-02 2005-12-22 Alza Corp., Mountain View Implantierbares System mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US6156331A (en) 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6395292B2 (en) 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6132420A (en) 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US6261584B1 (en) 1996-02-02 2001-07-17 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6245349B1 (en) 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
JP4064460B2 (ja) 1996-03-01 2008-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 食欲抑制性ペプチドを含む医薬組成物の用途
JPH09241153A (ja) 1996-03-04 1997-09-16 Q P Corp 静脈注射用脂肪乳剤
AU723860B2 (en) 1996-03-08 2000-09-07 Astrazeneca Ab Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
WO1997033998A1 (en) 1996-03-14 1997-09-18 The Immune Response Corporation Targeted delivery of genes encoding interferon
US5703200A (en) 1996-03-15 1997-12-30 Ethicon, Inc. Absorbable copolymers and blends of 6,6-dialkyl-1,4-dioxepan-2-one and its cyclic dimer
DE69717263T2 (de) 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
US5660858A (en) 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
US6204022B1 (en) 1996-04-12 2001-03-20 Pepgen Corporation And University Of Florida Low-toxicity human interferon-alpha analogs
US6074673A (en) 1996-04-22 2000-06-13 Guillen; Manuel Slow-release, self-absorbing, drug delivery system
US5976109A (en) 1996-04-30 1999-11-02 Medtronic, Inc. Apparatus for drug infusion implanted within a living body
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
EP0928136B1 (en) 1996-06-05 2003-10-22 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
JP2000516912A (ja) 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
DE29610419U1 (de) 1996-06-14 1996-10-24 Filtertek, S.A., Plailly Schwerkraftinfusionsvorrichtung für medizinische Infusionen
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
US5916582A (en) 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
DK0909175T3 (da) 1996-07-03 2003-09-29 Alza Corp Ikke-vandige, protiske peptidformuleringer
US5932547A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
ATE322272T1 (de) 1996-07-15 2006-04-15 Alza Corp Neue formulierungen zur transdermale verabreichung von fluoxetin
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
ATE417622T1 (de) 1996-08-08 2009-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Regulation gastrointestinaler beweglichkeit
WO1998007412A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US5984890A (en) 1996-09-27 1999-11-16 American Home Products Corporation Medical device for the placement of solid materials
IN184589B (ru) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
WO1998017315A2 (en) 1996-10-24 1998-04-30 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
US5817129A (en) 1996-10-31 1998-10-06 Ethicon, Inc. Process and apparatus for coating surgical sutures
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5928666A (en) 1996-11-12 1999-07-27 Cygnus Inc. Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
AU5175998A (en) 1996-11-15 1998-06-03 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
GB9626513D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Bioglan Ireland R & D Ltd A pharmaceutical composition
WO1998027962A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Alza Corporation Injectable depot gel composition and method of preparing the composition
AU739020B2 (en) 1997-01-07 2001-10-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
JP2001511128A (ja) 1997-01-28 2001-08-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
ZA981610B (en) 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
US5874388A (en) 1997-04-02 1999-02-23 Dow Corning Corporation Lubricant composition for disc brake caliper pin and a disc brake asembly containing the lubricant
US6127520A (en) 1997-04-15 2000-10-03 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the inhibition of neurotransmitter uptake of synaptic vesicles
WO1998047487A1 (en) 1997-04-17 1998-10-29 Dumex-Alpharma A/S A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
TW577759B (en) 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
KR20010020342A (ko) 1997-04-28 2001-03-15 자끄 사비나 종양치료용 맥관형성 길항제의 아데노바이러스-매개 종양내 전달방법
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6663899B2 (en) 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US6113947A (en) 1997-06-13 2000-09-05 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
MY125870A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
US6023802A (en) 1997-09-10 2000-02-15 King; Susan Melton Infant sleeper
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
JP2001517692A (ja) 1997-09-29 2001-10-09 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド ネブライザにおける使用のための安定化調製物
JPH11100353A (ja) 1997-09-29 1999-04-13 Esupo Kk 精製・脱臭液状エステルワックスとその組成物
US6133429A (en) 1997-10-03 2000-10-17 Becton Dickinson And Company Chromophores useful for the preparation of novel tandem conjugates
USD399821S (en) 1997-11-07 1998-10-20 Motorola, Inc. Front section of a battery charger
EP1032587B2 (en) 1997-11-14 2013-03-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
JP2001526033A (ja) 1997-12-08 2001-12-18 ジェネンテク・インコーポレイテッド ヒトインターフェロン−イプシロンというｉ型インターフェロン
US6368612B1 (en) 1997-12-12 2002-04-09 Biohybrid Technologies Llc Devices for cloaking transplanted cells
EP1041975B1 (en) 1997-12-22 2002-09-04 Alza Corporation Rate controlling membranes for controlled drug delivery devices
ES2238543T3 (es) 1997-12-29 2005-09-01 Alza Corporation Vial para implante.
EP1300174B1 (en) 1997-12-29 2005-02-16 Alza Corporation Implant insertion kit
ATE260640T1 (de) 1997-12-29 2004-03-15 Alza Corp Osmotisches verabreichungssystem mit stöpselrückhaltemechanismus
ES2378675T3 (es) 1997-12-30 2012-04-16 Intarcia Therapeutics, Inc Sistema de suministro de un agente beneficioso con una membrana obturadora
US20040024068A1 (en) 1998-01-23 2004-02-05 Trustees Of Tufts College Antimicrobial compounds
IT1298575B1 (it) 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di
US6017545A (en) 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
CA2320371C (en) 1998-02-13 2012-01-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1
USD408917S (en) 1998-02-26 1999-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Membrane support structure of a flow through cell for blood gas measurement
US6224577B1 (en) 1998-03-02 2001-05-01 Medrad, Inc. Syringes and plungers for use therein
US6056718A (en) 1998-03-04 2000-05-02 Minimed Inc. Medication infusion set
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
EP0984039A4 (en) 1998-03-12 2002-01-02 Daicel Chem RESIN COMPOSITION CONTAINING LACTON THEREOF MOLDED OBJECT AND FILM
US6029361A (en) 1998-03-25 2000-02-29 Ultratech Stepper, Inc. Air-guage nozzle probe structure for microlithographic image focusing
US6074660A (en) 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
TW586944B (en) 1998-05-29 2004-05-11 Sumitomo Pharma Controlled release agent having a multi-layer structure
US8626302B2 (en) 1998-06-03 2014-01-07 Spr Therapeutics, Llc Systems and methods to place one or more leads in muscle for providing electrical stimulation to treat pain
CZ294848B6 (cs) 1998-06-12 2005-03-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glukagonu podobný peptid-1 zlepšuje odpověď ß-buněk na glukózu u subjektů se zhoršenou tolerancí glukózy
EP1098610B1 (en) 1998-07-17 2009-04-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances
US7390637B2 (en) 1998-07-21 2008-06-24 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6472512B1 (en) 1998-07-21 2002-10-29 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
USD415073S (en) 1998-08-17 1999-10-12 ScooterBug, Inc. Stroller
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6551613B1 (en) 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
DE69928815T2 (de) 1998-09-09 2006-06-29 Alza Corp., Mountain View Dosierungsform mit flüssiger formulierung
US6248112B1 (en) 1998-09-30 2001-06-19 C. R. Bard, Inc. Implant delivery system
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
EP1126827A2 (en) 1998-11-02 2001-08-29 Alza Corporation Controlled delivery of active agents
WO2000029206A1 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Sensor Technologies Inc. Monodisperse preparations useful with implanted devices
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
CZ295890B6 (cs) 1998-12-07 2005-11-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
DK1140012T3 (da) 1998-12-17 2004-07-12 Alza Corp Omdannelse af væskefyldte gelatinekapsler til systemer til kontrolleret frigivelsessystemer ved flere coatinger
ATE251448T1 (de) 1998-12-23 2003-10-15 Amgen Inc Polyol/öl-suspensionen zur verzörgerten freisetzung von proteinen
US6433144B1 (en) 1999-01-12 2002-08-13 Viragen, Inc. Compositions of highly-purified natural mixtures of type I Interferon derived from leukocytes and methods
EP1140144A4 (en) 1998-12-31 2002-10-30 Viragen Inc METHODS AND COMPOSITION OF EXTREMELY PURIFIED NATURAL MIXTURES OF TYPE I INTERFERONS DERIVED FROM LEUCOCYTES
HK1040916B (en) 1998-12-31 2003-10-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery system having space efficient piston
WO2000040273A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Vical Incorporated Treatment of viral diseases using an interferon omega expressing polynucleotide
US6703225B1 (en) 1999-01-12 2004-03-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Interferon-α
NZ512657A (en) 1999-01-14 2004-01-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Glucagon suppression
PT1140145E (pt) 1999-01-14 2005-11-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Formulacoes novas de agonistas de exendina e metodos para a sua administracao
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
PT1666026E (pt) 1999-02-08 2012-03-15 Intarcia Therapeutics Inc Veículos viscosos não aquosos biocompatíveis monofásicos e métodos para a preparação dos mesmos
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6835194B2 (en) 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
WO2002043800A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Durect Corporation Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device
ES2261195T3 (es) 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corporation Metodo de formacion de particulas finas.
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
BR0009840A (pt) 1999-04-19 2002-01-08 Schering Corp Terapia de combinação para hcv, contendo ribavirina em associação com antioxidantes
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
AU4917900A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Pharmasol Gmbh Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6849714B1 (en) 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
SI1180121T1 (en) 1999-05-17 2004-04-30 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US20030059376A1 (en) 1999-06-04 2003-03-27 Libbey Miles A. Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
RU2271196C2 (ru) 1999-06-04 2006-03-10 Элзэ Копэрейшн Имплантируемая композиция (варианты) и способ ее приготовления
EP1187639A1 (en) 1999-06-04 2002-03-20 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US20010040326A1 (en) 1999-06-14 2001-11-15 Lord Corporation Resilient member with deformed element and method of forming same
US6833256B1 (en) 1999-06-22 2004-12-21 University Of Maryland Interferon tau mutants and methods for making them
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
USD445975S1 (en) 1999-08-27 2001-07-31 Black & Decker, Inc. Base unit for a hand held vacuum cleaner
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
WO2001029206A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Advanced Cell Technology, Inc. Methods of producing differentiated progenitor cells and lineage-defective embryonic stem cells
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6284283B1 (en) 1999-10-21 2001-09-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof
US6436091B1 (en) 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
WO2001043528A2 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Durect Corporation Devices and methods in intracerebrospinal delivery of morphine-6-glucuronide
ES2248156T3 (es) 1999-12-21 2006-03-16 Alza Corporation Valvula para dispositivos osmoticos.
US6498193B2 (en) 1999-12-22 2002-12-24 Trustees Of Dartmouth College Treatment for complications of type 2 diabetes
US6283949B1 (en) 1999-12-27 2001-09-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Refillable implantable drug delivery pump
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6472060B1 (en) 2000-01-19 2002-10-29 Seco Tools Ab Coated body with nanocrystalline CVD coating for enhanced edge toughness and reduced friction
US6844321B2 (en) 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US6464688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-15 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment
US6471688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-29 Microsolutions, Inc. Osmotic pump drug delivery systems and methods
AU2001252201A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on antro-pyloro-duodenal motility
US20030211974A1 (en) 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
TWI250874B (en) 2000-03-24 2006-03-11 Nat Health Research Institutes Pharmaceutical compositions for preventing or treating disorders associated with bacterial or viral infection
US8574146B2 (en) 2000-04-14 2013-11-05 Attenuex Technologies, Inc. Implant with high vapor pressure medium
AU2001259111B2 (en) 2000-04-19 2005-12-08 Durect Corporation Sustained release formulations comprising growth hormone
US6875748B2 (en) 2000-04-21 2005-04-05 Vical Incorporated Compositions and methods for in vivo delivery of polynucleotide-based therapeutics
KR100518046B1 (ko) 2000-05-19 2005-10-04 아밀린 파마슈티칼스, 인크. Ｇｌｐ-1을 사용한 급성 관상동맥 증후군의 치료
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
JP4716641B2 (ja) 2000-06-16 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6547250B1 (en) 2000-08-21 2003-04-15 Westport Research Inc. Seal assembly with two sealing mechanisms for providing static and dynamic sealing
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
CA2423431A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Durect Corporation Devices and methods for management of inflammation
MXPA03003933A (es) 2000-11-03 2003-08-19 Biomedicines Inc Metodo para dosimetria de farmaco de duracion corta y duracion prolongada.
WO2002067895A2 (en) 2000-11-16 2002-09-06 Durect Corporation Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholesterol lowering agent
US20020165286A1 (en) 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
US7259233B2 (en) 2000-12-13 2007-08-21 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
EP1351984A2 (en) 2000-12-13 2003-10-15 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
MXPA03005388A (es) 2000-12-14 2003-09-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptido yy y agonistas de peptido yy para el tratamiento de desordenes metabolicos.
ES2292634T3 (es) 2000-12-21 2008-03-16 Alrise Biosystems Gmbh Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos.
USD472896S1 (en) 2000-12-23 2003-04-08 Andreas Peiker Telephone support
IN188924B (ru) 2001-03-01 2002-11-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd
WO2002076344A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Durect Corporation Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
AU2002308706A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
US6514517B2 (en) 2001-06-20 2003-02-04 Ethicon, Inc. Antimicrobial coatings for medical devices
PT1397155E (pt) 2001-06-21 2015-12-07 Genentech Inc Formulação de libertação sustentada
US7163688B2 (en) 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
CA2448864C (en) 2001-06-22 2008-04-22 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
WO2003000237A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable polymer coompositions
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
CA2453475A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Intermune, Inc. Methods of treating liver fibrosis
DE60228972D1 (de) 2001-07-31 2008-10-30 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
WO2003018516A2 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
MXPA04002476A (es) 2001-09-14 2004-05-31 Anthony A Boiarski Dispositivo de nanoporo microfabricado para la liberacion sostenida de agente terapeutico.
US20050101942A1 (en) 2001-09-17 2005-05-12 Gillis Edward M. Device and method for accurate delivery of an active agent
DE60230818D1 (de) 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
BR0213103A (pt) 2001-10-05 2004-09-21 Intermune Inc Método para tratamento de infecção pelo vìrus da hepatite com um perfil de liberação de interferon multifásico
US7041646B2 (en) 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
US7044942B2 (en) 2001-10-24 2006-05-16 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Implantable fluid delivery apparatuses and implantable electrode
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
AU2002365436B8 (en) 2001-11-09 2008-04-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Method for treating diseases with omega interferon
MXPA04004665A (es) 2001-11-14 2004-09-10 Alza Corp Composiciones de deposito inyectable y uso de los mismos.
MXPA04004664A (es) 2001-11-14 2004-09-10 Alza Corp Composiciones de deposito inyectables.
CA2466632C (en) 2001-11-14 2014-02-11 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20030108608A1 (en) 2001-12-12 2003-06-12 Erik Laridon Thermoplastic articles comprising silver-containing antimicrobials and high amounts of carboxylic acid salts for increased surface-available silver
EP1458353A1 (en) 2001-12-19 2004-09-22 ALZA Corporation Formulation dosage form for the controlled delivery of ther apeutic agents
EP2277889B1 (en) 2001-12-21 2014-07-09 Human Genome Sciences, Inc. Fusion proteins of albumin and interferon beta
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
CA2474698C (en) 2002-02-08 2009-07-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Polymer-based compositions for sustained release
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
DE60335608D1 (de) 2002-02-27 2011-02-17 Pharmain Corp Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
GB2386066A (en) 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
GB0204722D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Norferm Da Method
WO2003087335A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Medimmune Vaccines, Inc. Preservation of bioactive materials by spray drying
AU2003240493B2 (en) 2002-05-31 2008-06-12 L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine
AU2003251535B2 (en) 2002-06-17 2008-12-18 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery system with early zero order push power engine comprising an osmotic agent dispersed in the fluid vehicle
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
ATE376854T1 (de) 2002-06-26 2007-11-15 Alza Corp Minimal nachgiebiger volumen-effizienter kolben für osmotische medikamentenabgabesysteme
US7177526B2 (en) 2002-06-28 2007-02-13 Intel Corporation System and method for improving audio during post-production of video recordings
WO2004012703A1 (en) 2002-07-31 2004-02-12 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
BR0313539A (pt) 2002-07-31 2005-06-21 Alza Corp Composições depósito de polìmero multimodais injetáveis e seus usos
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
AU2003267327A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Ruark Botha Device for securing a blood vessel cannula to a body
US7164005B2 (en) 2002-10-17 2007-01-16 Alkermes, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
JP2006505562A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 持続放出組成物の放出プロフィールの調節方法
BR0315523A (pt) 2002-10-22 2005-08-30 Waratah Pharmaceuticals Inc Tratamento de diabetes
RU2355385C2 (ru) 2002-11-06 2009-05-20 Алза Корпорейшн Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US7014636B2 (en) 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
BR0317421A (pt) 2002-12-19 2005-11-08 Alza Corp Géis de fase única não-aquosa estável e formulações destes para liberação a partir de um dispositivo implantável
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
JP2004238392A (ja) 2003-01-14 2004-08-26 Nipro Corp 安定化された蛋白質性製剤
US7507114B2 (en) 2003-02-18 2009-03-24 Medconx, Inc. Male medical device electrical connector with engineered friction fit
TW200507893A (en) 2003-03-31 2005-03-01 Alza Corp Osmotic pump with means for dissipating internal pressure
NZ542867A (en) 2003-03-31 2009-02-28 Durect Corp Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles involving a polymer
CL2004000697A1 (es) 2003-03-31 2005-05-20 Alza Corp Dispositivo de administracion osmotica que comprende: un reservorio, una composicion osmotica, la formulacion de la droga, y una membrana precargada que comprende un material semipermeable y un material liquido de relleno seleccionado de un polietile
CA2519742A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Blue Membranes Gmbh Medical implants comprising biocompatible coatings
US20040247672A1 (en) 2003-05-16 2004-12-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
ES2425221T3 (es) 2003-05-30 2013-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Llc Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas
AU2004245022A1 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Alza Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
KR101308912B1 (ko) 2003-06-03 2013-09-23 노보 노르디스크 에이/에스 안정화된 약학적 펩티드 조성물
US8491571B2 (en) 2003-06-12 2013-07-23 Cordis Corporation Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery
US7454765B2 (en) 2003-07-09 2008-11-18 Samsung Electronics Co., Ltd. Optical disc drive
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US9005244B2 (en) 2003-09-30 2015-04-14 Ethicon, Inc. Tissue approximation device
AU2004277980A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Alza Corporation Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile
JP2007509703A (ja) 2003-10-31 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン 自己保持性、迅速スタート膜プラグを有する浸透式ポンプ
EP1694310A2 (en) 2003-11-06 2006-08-30 Alza Corporation Modular imbibition rate reducer for use with implantable osmotic pump
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US7780973B2 (en) 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050216087A1 (en) 2004-01-05 2005-09-29 St. Francis Medical Technologies, Inc. Disk repair structures for positioning disk repair material
US20050175701A1 (en) 2004-02-10 2005-08-11 Alza Corporation Capillary moderator for osmotic delivery system
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
EP2422806A3 (en) 2004-02-11 2012-06-13 Amylin Pharmaceuticals Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7456254B2 (en) 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
KR101040415B1 (ko) 2004-04-15 2011-06-09 알케르메스,인코포레이티드 중합체 기재 지속적 방출 방법
WO2005112977A2 (en) 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
US20050266087A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20090042781A1 (en) 2004-06-28 2009-02-12 Novo Nordisk A/S Methods for Treating Diabetes
US7772182B2 (en) 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
DE112005001978B4 (de) 2004-08-18 2014-01-16 Waters Technologies Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Definierter Leckagepfad für Hochdruckdichtung
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060094693A1 (en) 2004-09-21 2006-05-04 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
MX366832B (es) 2004-10-01 2019-07-24 Ramscor Inc Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
EP2286837A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and obesity related diseases
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US7575579B2 (en) 2004-11-18 2009-08-18 Union Surgical, Llc Drill guide tissue protector
US20060141040A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20060142234A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
EP1841448A2 (en) 2004-12-30 2007-10-10 Diakine Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for restoring beta-cell mass and function
USD587374S1 (en) 2005-01-14 2009-02-24 Edwards Lifesciences Corporation Sensor case
JP5015009B2 (ja) 2005-01-24 2012-08-29 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー インプラントを挿入するためのアプリケータ
EP1843783B1 (en) 2005-01-25 2012-05-30 MicroCHIPS, Inc. Control of drug release by transient modification of local microenvironments
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
WO2006084141A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulation of interferon
US20060216242A1 (en) 2005-02-03 2006-09-28 Rohloff Catherine M Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms
WO2006086727A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
CA2597649A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US7959938B2 (en) 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
DK1888094T3 (da) 2005-03-31 2009-11-09 Amylin Pharmaceuticals Inc Amylin og amylinagonister til behandling af psykiatriske sygdomme og forstyrrelser
AU2006235183B2 (en) 2005-04-08 2011-02-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
EP1874339A1 (en) 2005-04-21 2008-01-09 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
US7569050B2 (en) 2005-05-06 2009-08-04 Medtronic Minimed, Inc. Infusion device and method with drive device in infusion device and method with drive device in separable durable housing portion
CA2609810C (en) 2005-06-06 2012-05-22 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
US20060280795A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Dexcel Pharma Technologies, Ltd. Specific time-delayed burst profile delivery system
WO2007013957A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 University Of Utah Research Foundation Osmotically driven dispense pump and related components for use in high pressure applications
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
US8389472B2 (en) 2005-08-19 2013-03-05 Amylin Pharmaceuticals, Llc Exendin-4 to treat nonalcoholic steatohepatitis and nonalcoholic fatty liver disease
DK2347762T3 (da) 2005-08-19 2019-06-11 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendin til behandling af diabetes og reduktion af kropsvægt
HRP20160866T1 (hr) 2005-11-04 2016-10-07 Glaxosmithkline Llc Postupci primjene hipoglikemijskih sredstava
WO2007053946A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
US20090209460A1 (en) 2005-12-16 2009-08-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating obesity and related metabolic disorders
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
JP5412273B2 (ja) 2006-03-21 2014-02-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ペプチド−ぺプチダーゼ阻害剤及びその使用
CN101437945A (zh) 2006-05-02 2009-05-20 阿克托杰尼斯有限公司 肥胖相关肽的微生物肠内递送
EP2029160A2 (en) 2006-05-12 2009-03-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods to restore glycemic control
JP5143131B2 (ja) 2006-05-30 2013-02-13 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2008008363A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
US8501693B2 (en) 2006-08-04 2013-08-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Use of exendins and exendin agonists and GLP-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
US20100098735A1 (en) 2006-10-05 2010-04-22 Rajesh Jain Injectable depot compositions and its process of preparation
WO2008061355A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Matregen Corp. Glp-1 depot systems, and methods of manufacture and uses thereof
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
USD555589S1 (en) 2007-01-23 2007-11-20 Intec, Inc. Battery charger and game controller cradle
WO2008092084A2 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Centocor, Inc. Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
US20080208194A1 (en) 2007-02-13 2008-08-28 Christine Bickenbach Double cut shaver
US8262667B1 (en) 2007-02-23 2012-09-11 Holmed Corporation Multi-diameter implant forceps
CN101715340A (zh) 2007-04-23 2010-05-26 精达制药公司 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
US8236760B2 (en) 2007-04-27 2012-08-07 Cedars-Sinsai Medical Center Use of GLP-1 receptor agonists for the treatment of short bowel syndrome
CN102231981A (zh) 2008-02-08 2011-11-02 昌达生物科技公司 蛋白质或肽的缓释给药组合物
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
EP2254659B1 (en) 2008-02-14 2017-06-14 Enteromedics Inc. Treatment of excess weight by neural downregulation in combination with compositions
WO2009109921A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Grant Pierre Van Antwerp A clamp device
US20110046071A1 (en) 2008-03-05 2011-02-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer
US20090234392A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Depuy Spine, Inc. Method for inserting a spinal fixation element using implants having guide tabs
AU2009232478B2 (en) 2008-04-01 2014-11-06 Mosamedix B.V. Compositions and methods for reducing scar formation in wound healing
CN102056645B (zh) 2008-04-04 2015-07-01 安特罗麦迪克斯公司 用于葡萄糖调节的方法和系统
US20110263496A1 (en) 2008-05-21 2011-10-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholesterol and triglycerides
CN104447980A (zh) * 2008-06-17 2015-03-25 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
RU2678833C2 (ru) 2008-09-17 2019-02-04 Киазма Инк. Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки
KR101707791B1 (ko) 2008-09-30 2017-02-17 엔도 파마슈티컬즈, 솔루션스 아이엔씨. 리스페리돈 전달용 이식형 장치
CN106539756A (zh) 2008-10-15 2017-03-29 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
US20100298840A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Schwartz Lyman D Phimosis Treatment Device and Method
MX2011013625A (es) * 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
USD638478S1 (en) 2009-07-06 2011-05-24 Performance Designed Products Llc Video game controller accessory
US20110022165A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Edwards Lifesciences Corporation Introducer for prosthetic heart valve
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
USD789539S1 (en) 2015-07-09 2017-06-13 Spinal Surgical Strategies, Llc Fusion cage
KR102093612B1 (ko) 2009-09-28 2020-03-26 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
MX2012006634A (es) 2009-12-16 2012-06-21 Novo Nordisk As Derivados de peptidos tipo glucagon 1 de doble acilato.
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
AR079345A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina
WO2011156407A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists to treat pancre-atitis
USD669589S1 (en) 2010-08-31 2012-10-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Blood system cartridge
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
US9944687B2 (en) * 2011-07-04 2018-04-17 Imperial Innovations Limited Compounds and their effects on feeding behaviour
WO2013040550A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Golden Aluminum Company Application of designs to portion of food container
TWD149032S (zh) 2011-10-04 2012-09-01 虹光精密工業股份有限公司 手持式掃描器底座
HK1198810A1 (en) 2011-11-17 2015-06-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity
CN104302236A (zh) 2012-04-19 2015-01-21 瑞福德有限公司 用于去除皮肤下植入物的工具
WO2013180126A1 (ja) 2012-05-29 2013-12-05 国立大学法人高知大学 動脈可視化装置、および動脈撮像装置
US20140058425A1 (en) 2012-08-27 2014-02-27 Amir Porat Manually operated surgical devices with operative portions formed of a see-through material
US9332995B2 (en) 2012-09-25 2016-05-10 Russo Inventions, Llc Bone-harvesting tool
US9241722B2 (en) 2012-10-08 2016-01-26 Warsaw Orthopedic, Inc. Surgical pin guide and methods of use
JP2016503424A (ja) 2012-11-19 2016-02-04 ブレブルン ファーマシューティカルズ ベスローテン フェンノートシャップ メット ベペルクテ アーンスプラケリイクヘイト ソシエテ プリベー ア レスポンサビリテ リミテー 移植可能な薬剤送達組成物およびその治療方法
US20160058881A1 (en) 2013-03-15 2016-03-03 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
USD731630S1 (en) 2014-04-08 2015-06-09 Bootz Manufacturing Company Shower pan
JP6217521B2 (ja) 2014-05-21 2017-10-25 トヨタ自動車株式会社 燃料電池システム及びその制御方法
USD724740S1 (en) 2014-06-05 2015-03-17 Deka Products Limited Partnership Enclosure for a peritoneal dialysis device
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
USD769540S1 (en) 2015-03-19 2016-10-18 Safer Sports Technologies Protective head guard insert
AU2016270984B2 (en) 2015-06-03 2021-02-25 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement and removal systems
USD789540S1 (en) 2016-01-29 2017-06-13 Veterinary Implants Direct, Llc. Orthopedic plate
JP6594797B2 (ja) 2016-02-26 2019-10-23 エイブリック株式会社 スイッチングレギュレータ
US9931133B2 (en) 2016-03-24 2018-04-03 A.M. Surgical, Inc. Compact endoscopic surgical device and method of use thereof
RU2760007C2 (ru) 2016-05-16 2021-11-22 Интарсия Терапьютикс, Инк. Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения
CA3049034A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013154066A (ru) * 2011-06-10 2015-07-20 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения
WO2013051938A2 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 Lanthiopep B.V. Cyclic analogs of glp-1 and glp-1 related peptides and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023010869A (es) 2023-09-28
JP2022107654A (ja) 2022-07-22
KR20190008554A (ko) 2019-01-24
MA53353A (fr) 2021-06-09
SG10201913699QA (en) 2020-03-30
KR102574993B1 (ko) 2023-09-06
EP3458084A1 (en) 2019-03-27
IL262802B2 (en) 2025-04-01
IL262802B1 (en) 2024-12-01
US20220332781A1 (en) 2022-10-20
AU2020201358A1 (en) 2020-03-12
AU2020201358B2 (en) 2021-08-19
TW202219061A (zh) 2022-05-16
US11214607B2 (en) 2022-01-04
NZ748486A (en) 2025-03-28
BR112018073511A2 (pt) 2019-03-26
EP3733694A1 (en) 2020-11-04
US20200299350A1 (en) 2020-09-24
RU2018139166A (ru) 2020-06-17
JP2019520329A (ja) 2019-07-18
SG11201810102SA (en) 2018-12-28
US20240239861A1 (en) 2024-07-18
AU2024202155A1 (en) 2024-05-02
CA3024479A1 (en) 2017-11-23
AU2021269322B2 (en) 2024-01-04
TWI754643B (zh) 2022-02-11
IL262802A (en) 2018-12-31
CN109310743A (zh) 2019-02-05
AU2017268161A1 (en) 2018-12-06
AU2017268161B2 (en) 2020-03-12
JP7077237B2 (ja) 2022-05-30
JP7354350B2 (ja) 2023-10-02
RU2018139166A3 (ru) 2020-06-17
AU2021269322A1 (en) 2021-12-09
US10501517B2 (en) 2019-12-10
MX2018014016A (es) 2019-08-01
WO2017200943A1 (en) 2017-11-23
EP3458084B1 (en) 2020-04-01
TW201808989A (zh) 2018-03-16
KR20240037175A (ko) 2024-03-21
US11840559B2 (en) 2023-12-12
JP2023174675A (ja) 2023-12-08
US20180009871A1 (en) 2018-01-11
TWI814219B (zh) 2023-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7354350B2 (ja) グルカゴン受容体選択的ポリペプチド及びその使用方法
US12540168B2 (en) Human amylin analog polypeptides and methods of use
WO2017200944A1 (en) Glucagon receptor/glp-1 receptor selective analog polypeptides and methods of use thereof
CA3024479C (en) Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
CA3116023C (en) Human amylin analog polypeptides and methods of use
HK40000598A (en) Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
HK40000598B (en) Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof