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DE2010115A1 - Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten

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Publication number
DE2010115A1
DE2010115A1 DE19702010115 DE2010115A DE2010115A1 DE 2010115 A1 DE2010115 A1 DE 2010115A1 DE 19702010115 DE19702010115 DE 19702010115 DE 2010115 A DE2010115 A DE 2010115A DE 2010115 A1 DE2010115 A1 DE 2010115A1
Authority
DE
Germany
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phase
water
solution
solvent
parts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702010115
Other languages
English (en)
Inventor
Hildegard Dr. 5600 Wuppertal; Pampus Gottfried Dr.; Schön Nikolaus Dr.; 5090 Leverkusen; Witte Josef Dr. 5000 Köln. BOIj 13-02 Schnöring
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19702010115 priority Critical patent/DE2010115A1/de
Priority to US00114044A priority patent/US3737337A/en
Priority to FR7107508A priority patent/FR2084199A5/fr
Publication of DE2010115A1 publication Critical patent/DE2010115A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

FARBENFABRIKENBAYERAG
LE VE RKU S E N - Beyerwerk Patent-Abteilung
G/O
. 2, März 197Ö
Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
Kapselungsverfahren zur Umhüllung von hydrophoben oder hydrophilen Substanzen mit hydrophoben oder hydrophilen Hüllen haben in den letzten Jahren großes Interesse gefunden, da für viele Zwecke die gekapselten Stoffe gezielt freigesetzt werden sollen.
Hydrophobe Substanzen lassen sich ζ. B. in·wäßrigem Medium leicht mit Gelatine-koazervaten umhüllen. Für die Einkapselung mit hydrophoben Polymerhüllen können Grenzflächenreaktionen ausgenützt werden, wobei das, zu umhüllende Kernmaterial mit einer Komponente A vermischt und in einer Komponente B bzw. deren Lösung dispergiert wird, wobei an der Grenzfläche z.B. eine Kondensations- oder Additionsreaktion stattfindet, die zur Bildung unlöslicher Hüllen führt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Verunreinigung des Kernmäterials mit der Komponente A (Derwent 17008/67, Jap, Veröff«,)·
Hydrophile Substanzen lassen sich in hydrophobe Hüllen einkapseln, wenn man sie oder ihre Lösungen in der Lösung, eines kapselbildenden Polymeren dispergiert und ein zweites°"Lösungsmittel zufügt, welches die Löslichkeit des Polymeren so herabsetzt, daß sich eine polymerreiche Phase (Koazervat) bildet. Dieses Koazervat umhüllt die dispergierten Teilchen bzw. Tropfen, so daß nach Isolierung und Trocknung Kapseln mit hydrophoben Hüllen vorliegen. In der britischen Patentschrift 931 148 sind sol-
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109834/0428' bad
ehe Lösungsmittelpaare, kombiniert mit verschiedenen Polymeren, beschrieben. Das Arbeiten mit solchen Lösungsmittelgemischen ist jedoch sehr unrationell und verursacht hohe Prozeßkosten. Es ist auch bekannt, die einzuhüllenden Substanzen in der Lösung eines hüllenbildenden Polymeren zu dispergieren und diese Dispersion in einer zweiten Flüssigkeit zu verteilen. Die erste Flüssigkeit (Lösungsmittel für das Polymere) soll mit der zweiten Flüssigkeit mischbar sein; das Polymere soll sich jedoch nicht in der zweiten Flüssigkeit lösen, so daß beim Verteilen der Polymerlösung, die das Kernmaterial dispergiert enthält, in der zweiten Flüssigkeit das Polymere ausfällt und sich an der Oberfläche der einzuhüllenden Teilchen niederschlägt (Niederländische Offenlegungsschrift 6 811 852). Praktisch mischen sich ™ die beiden Lösungsmittel so rasch, daß das Polymer ausfällt und für eine Umhüllung der dispergierten Partilei nicht mehr zur Verfügung steht. Wie die Beispiele der niederländischen Auslegeschrift 6 811 852 zeigen, kann man dies teilweise verhindern, wenn man in der zweiten Flüssigkeit eine Substanz z.B. auch ein Polymer löst, die mit dem hüllenbildenden Polymeren in der ersten Flüssigkeit eine Grenzflächenreaktion eingehen kann. Dann vermischen sich die beiden Lösungsmittel langsamer und eine brauchbare Kapselbildung v/ird möglich. Bei diesem Verfahren fallen als Nebenprodukte Lösungsmittelgemische an, die durch die hüllenbildenden Polymeren verunreinigt sind. Ihre Aufarbeitung ist schwierig.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von festen, rieselfähigen, kugelförmigen Mikrogranulaten aus einer Polymermatrix, die feste oder flüssige Teilchen eines Kernmaterials eingebettet enthält.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
1) eine Lösung des hüllenbildenden Polymeren in einem mit Wasser
bei 200C zu höchstens 15 Gew.-% löslichen Lösungsmittel herstellt,
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2) in dieser Lösimg ein festes oder flüssiges Kernmaterial löst oder dispergiert. . ■ '
3) die erhaltene Lösung oder Dispersion ("Organische Phase A") in einer mit dem organischen Lösungsmittel nicht mischbaren wäßrigen Flüssigkeit (wäßrige Phase 3) dispergiert.
4) das organische lösungsmittel langsam und gesteuert -aus der organischen Phase A austreten läßt und in die wäßrige Phase überführt, so daß das gelöste Polymer an der Oberfläche der in der wäßrigen Phase B dispergierten Teilchen sieh .abscheidet und
5) die verfestigten Teilchen, d.h., das Misehgranulat, abtrennt und ggf. trocknet.
Der langsame Übergang des- organischen :Lösungsmittels aus der suspendierten Organischen Phase A in die wäßrige Phase B wird durch die Auswahl des organischen -Lösungsmittels und der wäßrigen Phase A sichergestellt,.
Das organische Lösungsmittel darf in.Wasser bei 20° G ;zu höchstens 15 Gew.—% löslich sein.
Die wäßrige Phase B daaf zunächst Jöas organische Lösungsmittel nicht aufnehmen, was dadurch erreicht wird,, ^daß ^nan Nasser onit dem 0rganisc?hen losungsiaittetL sättigt «©^er ;Sslze darin -auif^ ixJstiiKiddifiBe ^Lösungen als -.wässrige iBhase B «inset-zt,. ¥ähre;nü des iprozesseSi, Ä,h. inachdem die OiTganisöhe !Phase A in tier wäßrigen ^Phase ;B dispeärgiert worden is?^, -^wird ,nun -das da-nggaäi·*- sehe Lösungsmittel aus den dispergierten ;Pafrtikeln der organisehen -Phase A in die wäßrige Phase übe^rführ-t, indem man langsam reines Wasser ode*r einen Lösungsveirmittleir iür das organische ^Lösungsattittel in Wasser unter iBu^hmischen .zufügt.
Wetin der iltoe;i?gang -des 'Lösungsmirttels im 43ie wäßrige jEhase B so iweit förtgeschritten 3&%, äaS jststbiae iHuHen >um die iPaintikel ^ebüdet ^wcräeti siiniäs, ^können diese abjge?trenrifef ^gewaschen und getrocknet werden, wiobsi ;anha;ftendes Mass^r und
^ ;Bie 1Erößkeni>emperÄtiiren -sind dabei s ?ifeete;riaa. :CSiedepunkt, Schmelzpunkt) abzustimmen,.
bad
Es war überraschend, daß bei langsamer, gesteuerter Überführung des Lösungsmittels von der organischen Phase (A) in die wäßrige Phase (B) runde Mikrogranulate mit einer festen Hülle gebildet werden. Läßt man nämlich den Übergang rasch erfolgen, d.h^ verteilt man die organische Phase (A) in reinem Wasser, so geht das Lösungsmittel rasch in das Wasser über. Es werden keine runden Partikel erhalten, sondern das Polymere fällt in Form von Fäden, Fladen bzw. dünnen Schichten aus und setzt das Kernmaterial zum Teil frei. Das gleiche tritt in verstärktem Maße ein, wenn die Löslichkeit des organischen Lösungsmittels in Wasser über 15% liegt; dann läßt sich auch nach Salzzugabe kein ge- ^ steuerter Übergang mehr erreichen.
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische Alkohole und Ketone, wie Butanol-1, Butanol-2, 2-Methylpropanol-1, 2-Methyl-butanol-2, Butanon, Diäthylketon, Methyl-Propylketon, Methylisopropylketon.
Als Polymere, welche für die Hüllenbildung bzw. die Matrixbildung aus Alkoholen oder Ketonen in Frage kommen seien beispielhaft genannt: Äthylcellulose mit 2,0 - 2,6 Äthoxylgruppen pro Anhydroglucoseeinheit sowie Äthylhydroxyäthylcellulose mit Viskositäten (genessen in Gemischen aus 80 Gew.-% Toluol und 20 Gew.-% Äthanol mit 5%igen Lösungen) zwischen 3 und 200 cP; A für die Hüllenbildung aus Lösungen der erfindungsgemäßen Ketone eignen sich auch: Poly(meth-)acrylester, Polyvinylacetat, Acetylcellulose.
Lösungsvermittler, welche den Übergang des Lösungsmittels in die wäßrige Phase beschleunigen, sind z.B. wasserlösliche niedere Alkohole bzw. Ketone wie Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton.
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Geeignete neutrale Salze sind z.B. Alkalisalze von starken anorganischen Säuren wie NaCl, Na^SO^, KgSO^, KCl. ·
Als für das vorliegende Verfahren geeignete einzubettende bzw. zu umhüllende Substanzen kommen feste oder flüssige, hydrophon be oder hydrophile anorganische oder organische Substanzen in ■Frage. Aus der Vielzahl der Möglichkeiten seien folgende Substanzgruppen genannt: Pflanzenschutzmittel, Pharmazeutika, Nahrungs- und Genußmittel (z.B. Gewürze, Aromastoffe), Farbstoffe (z.B. anorganische oder organische Pigmente, Farbstofflösungen) Chemikalien, Schmier- und Gleitmittel, wie z.B. Öle, Klebstoffe, Haftmittel usw. Es können auch Gemische von solchen Substanzen wie z.B. wasserunlöslichen Wirkstoffen und Emulgatoren umhüllt werden.
Die zu umhüllenden bzw. einzubettönden Substanzen werden in der organischen Lösung des Polymeren, Phase (A), gelöst bzw. . dispergiert, wobei die üblichen Durchmischungsgeräte, bei der Herstellung von Dispersionen auch Vibratoren, Schnellrührer usw. eingesetzt werden.
Die Konzentration an hüllenbildenden Polymeren in der Phase (A) kann zwischen 2 und 20 Gew.-% liegen, die Menge an zu umhüllenr der Substanz, d. h. Kernsubstanz, bezogen auf die Polymerlösung, zwischen 2 und 50 %, Im allgemeinen hängen die gewählten Mengenverhältnisse von dem gewünschten Mengenverhältnis zwischen Hüllenmaterial und umhüllten Kernmaterial ab, wobei die üblicherweise verwendete Matrixmenge zwischen 10 - 70 $> bezogen auf die Mikrogranulate, liegt.
Außer hydrophoben Kernsubstanzen können auch hydrophile, z.T. auch wasserlösliche Substanzen in der Polymerlösung dispergiert bzw. gelöst werden. Der Uebergang des Lösungsmittels in die wäßrige Phase und damit die Hüllenbildung, müssen dann allerdings rascher vorgenommen werden.
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Das Dispergieren der Phase (A), welche das Kernmaterial gelöst bzw. dispergiert enthält, erfolgt in der wäßrigen Phase (B), ebenfalls mit den üblichen Mischgeräten wie Schnellrührern, Vibrationsmischern oder auch durch Eindüsen, wobei die dabei erzielten Teilchengrößen neben der Konzentration der Phase (A) · für die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Mikrogranulate be s t immend s ind.
Zur Erleichterung der Verteilung von Phase (A) in Phase (B) können hochmolekulare Suspendierhilfsmittel in Phase (B) in geringen Mengen eingesetzt werden wie z.B. Cellulosederivate (Carboxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose u.a.), Alginate, £ Polyäthylenoxid, modifizierte Maleinsäureanhydridcopolymerisate usw.; ferner auch die üblichen Emulgatoren.
Die Geschwindigkeit des Übergangs des Lösungsmittels von Phase (A) in die wäßrige Phase bestimmt die Beschaffenheit der Oberfläche der Mikrogranulate. Nimmt man den Lösungsmittelübergang innerhalb von 3-15 Minuten vor, d.h. erfolgt die Zugabe des Wassers oder des Lösungsvermittlers innerhalb dieses Zeitraumes, so werden Mikrogranulate mit rauher, poröser Hülle erhalten. Läßt man das Lösungsmittel langsamer austreten, d.h. innerhalb eines Zeitraumes von 15-60 Minuten, so werden glatte, dichte Hüllen erhalten. Grundsätzlich kann man die Hüllenbildung somit in einem Zeitraum von z.B. 3 Minuten bis 10 Stunden vornehmen. W Diese untere Grenze sollte nicht unterschritten werden. Die obere Grenze ist nicht kritisch und nur durch wirtschaftliche Überlegungen gegeben.
Die Wassermenge, die man zum Entzug des organischen Lösungemittels zugeben kann, liegt zwischen 50 und 500%, bezogen auf die Dispersion der Phase A in der Phase B. Sie kann in vielen Fällen unterschritten oder überschritten werden. Der Lösungsvermittler wird meist in Mengen von 10 bis 100% bezogen auf die Dispersion der Phase A in der Phase B angewendet.
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'.■■■/■ ;
Der Übergang des Lösungsmittels in Phase (B) in der oben beschriebenen Weise erfolgt ebenfalls unter Durchmischen der Dispersion, Allgemein tritt die Hüllenbildung schon nach Übergang , von 20 ~ 30% des organischen Lösungsmittels in die wäßrige Phase ein, so daß die Mikrogranulate abgetrennt und getrocknet werden können. Im technischen Maßstab arbeitet man meist im Fließbett. Man kann auch größere Mengen des organischen Lösungsmittels in die wäßrige Phase übertreten lassen. Dies bringt jedoch meistens keinen Vorteil, zumal man einen großen Teil des Lösungsmittels aus den Mikrogranulaten bei der Trocknung rein wiedergewinnen kann.
Die Trocknung kann im Vakuum oder bei Normaldruck, meist bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C erfolgen. Die getrockneten. * Mikrogranulate enthalten die Kernsubstanzen in Form von kleinen Tröpfchen oder Partikeln eingebettet-o.der auch zum Teil gelöst in der Polymermatrix. Die Größe der Mikorgranulate sowie der eingebetteten-Partikel bzw« Tropfen können in weiten Grenzen variiert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Mikrogranulate besitzen erhebliche Bedeutung für die verzögerte Freigabe von Substanzen (z.B. Pharmazeutika) sowie für die Freigate von Substanzen unter besonderen Bedingungen wie z.B. Druck, Temperatur, Lösungsmittelzugabe. . .
Beispiel 1
In 96 Teilen n-Butanol wurden 5 Teile Aethylcellulose gelöst (Aethoxylgruppengehalt: H-7 $>, Viskosität einer 5 #igen Lösung in Toluol mit 20 Gew.-^Methanol 10 cP). Mit einem Schnellrühr er wurden in diese Lösung 8 Teile Paraffinöl emulgiert. Diese Emulsion wurde in 500 Teilen Wasser, die mit n-Butanol gesättigt waren, bei 15 ° C mit Hilfe eines Plügelrührer verteilt, so daß 200 500 /u große Tropfen in der wäßrigen Phase dispergiert waren.
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Innerhalb 30 Minuten wurden unter weiterem Rühren IGOO Teile reines Wasser zugegeben. Die Tröpfchen umhüllten sich allmählich mit einer festen Hülle. Nach 40 * wurden die kugeligen Partikel abgesiebt und im Luftstrom bei 30 ° getrocknet. Es wurden 13 Teile eines schüttbaren Mikrogranulates mit einem Teilchendurchmesser von ca. 100 - 300 /U erhalten; die Partikel besaßen eine dichte Hüle.Im Innern waren die Paraffinöltröpfchen durch Wände aus Aethylcellulose getrennt', wie elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigten.
Beispiel 2
In l80 Teilen n-Butanol--2 wurden 12 Teile Aethylcellulose gelöst (Aethoxylgruppengehalt 46 %, Viskosität einer 5 $igen Lösung in Toluol mit 20 Gew.-% Aethanol 50 cP). In dieser Lösung wurden 18 Teile der Phosphorverbindung
S CN
(C2H5O)2P-O-N=C-/
gelöst.
Die resultierende Lösung wurde,in 900 Teilen Wasser, die mit ButandL-2gesättigt waren, bei 150C mit einem intensiven Rührer dispergiert, so daß 200 - 400 /u große Tropfen der Lösung in der wäßrigen kontinuierlichen.Phase vorlagen. Bei 150C wurden 1200 Teile Wasser innerhalb 25 Minuten zugefügt, worauf sich die Tröpfchen mit einer festen Hülle überzogen. Die Mikrokapseln wurden abgetrennt und bei 40 ° C im Luftstrom getrocknet.
Das rieselfähige Mikrogranulat hatte einen Teüchendurchmesser von 80 - 300 /U. Es wurden 30 Teile Mikrogranulat erhalten. Die Kapseln enthielten im Innern Tröpfchen der Phsophorverbindung,die in der Polymermatrix eingebettet waren.
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Beispiel 3 9
5 Teile Aethylcellulose (Aethoxylgruppengehalt 4? %, Viskosität einer 5 $igen Lösung in Toluol mit 20 Gew.-^ Aethanol 10 cP) wurden in 80 Teilen 2-Methylpropanol-1 gelöst. In dieser Lösung wurden 10 Teile der Phosphorverbindung
Cl
gelöst. Bei 20 ° C wurde die nun erhaltene Lösung in 300 Teilen Wasser, die mit Kochsalz gesättigt waren,, dispergiert. Innerhalb 25 Minuten wurden 1000 Teile Wasser unter Rühren zugefügt, wobei sich die Tröpfchen mit einer festen Hülle.überzogen. Nach der Abtrennung erfolgte die Trocknung bei 4-0 ° C in einem Luftstrom. Es wurden I5 Teile eines Mikrogranulates mit-Teilchengrößen -von durchschnittlich 200 /U und einer festen Hülle erhalten.
Beispiel
7 Teile Aethylhydroxyäthyl cellulose. (Viskosität einer 5 Lösung in Toluol mit 20 $ Aethanol. 55 cP) wurden in 90 Teilen Butanon gelöst. 12 Teile Titandioxid (Teilchengröße 50 - 100-/U-) wurden in dieser Lösung dispergiert. Die Dispersion wurde in 200 Teilen.Wasser, die mit Butanon gesättigt waren, verteilt. Die Hüllenbildung der Tröpfchen wurde durch Zugabe von 300 Teilen Wasser innerhalb 20 Minuten erzielt. Die abgetrennten Partikel wurden bei 60 ° C im Vakuum getrocknet . Es wurden 19 Teile Mikrogranulat mit einem Teilchendurchmesser von J50Q - 500 /u erhalten. Im Innern der Teilchen sind die TiO2-Partikel von Polymerwänden umhüllt.
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Beispiel 5 ^A*
7 Teile Äthylcellulose (wie in Beispiel 2) wurden in 110 Teilen n-Butanol-1 gelöst. In dieser Lösung wurden 10 Teile Orangenöl bei 10 C dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde in 200 Teilen V/asser, die mit Kochsalz gesättigt waren, bei 5 - 1O0C dispergiert. Der Übergang des n-Butanols in die Wasserphase und damit die Hüllenbildung wurde durch Zugabe von 300 Teilen Wasser innerhalb 25 Minuten bewirkt. Die Partikel wurden abgetrennt und im Luftstrom bei 350C getrocknet. Die Ausbeute an Mikrogranulat mit dem Teilchendurchmesser 150 - 350/U betrug 17 Teile. Im Innern der Kapseln waren einzelne Orangenöltropfen in der Polymermatrix eingebettet.
Beispiel 6
Der Kapselungsversuch von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden anstelle von n-Butanol als Lösungsmittel Pentanon-j5 sowie in einem Parallel versuch 2 -Methyl -butanon-3 eingesetzt. Das Paraffinöl wurde in dergleichen Weise emulgiert, jedoch wurden die beiden Emulsionen in gesättigte Kochsalzlösung bei 15°C eingerührt (Teilchengröße 200 - 5OO /u). Durch Zugabe derselben Wassermenge wurden Kapseln erhalten, die getrocknet jeweils 13 Teile Mikrogranulat mit Teilchengrößen von 100 - 300 /u ergaben, die im Innern Paraffinöltröpfchen aithieLten . Unterschiede zwischen den beiden Lösungsmitteln konnten praktisch nicht festgestellt werden.
Vergleichsversuch 1
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde die Paraffinölemulsion in Wasser verrührt, welches kein Butanol enthüfe. Die Emulsion Jtteß sich nicht in Tröpfchenform in Wasser dispergieren, da das Polymere flockig bzw. in Form von Fladen ausfiel.
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Vergleichsversuch 2 *?*
Beispiel 5 wurde wiederholt, anstelle-von n-Butanol wurde n-Propanol als Lösungsmittel,eingesetzt. Beim Verteilen der Orangenölemulsion in der Kochsalzlösung entstanden'keine Tröpfchen, das Polymere fiel in Form von Klumpen und Fäden aus. Mikrogranulate konnten auch bei verbesserter Rührung nicht erhalten werden.
Beispiel 7
Tn 110 Teilen Butanon wurden 5 Teile Aethylcellulose (s. Beispiel l) gelöst, dazu wurden 5 Teile Acetylsalicylsaure ge- _ löst. Diese Lösung wurde in 200 Teilen Wasser, die mit" Butanon gesättigt waren, mit Hilfe eines Schnellrührers dispergiert bei 5 - 10 ° C. Durch Zugabe von 5OO Teilen Wasser .. innerhalb 25 - J>§ Minuten wurde die Kapselbildung durchgeführt. Nach Trocknen im Luftstrom bei .40 ° C wurden 10 Teile Mikrogranulat mit J>QO - 5OO /u Teilchengröße erhalten, die im Innern feine Kristalle der Acetylsalicylsaure, eingebettet in Polymermatrix, enthjiäien. Die'Hülle war glatt und dicht.
Bei Zugabe des Wassers zur Ueberführung des Butanons in die wäßrige Phase innerhalb von 10 Minuten wurden Mikrogranulate mit rauher, poröser Oberfläche erhalten.
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Claims (5)

Patentansprüche^
1. Verfahren zur Herstellung von festen, rieselfähigen, kugelförmigen Mikrogranulaten aus einer Polymermatrix, die feste oder flüssige Teilchen eines Kernmaterials eingebettet enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man
1) eine Lösung des hullenbildenden Polymeren in einem mit Wasser bei 20° C zu höchstens 15 Gew.-% löslichen Lösungsmittels herstellt,
2) in dieser Lösung ein festes oder flüssiges Kernmaterial löst oder dispergiert,
3) die erhaltene Lösung oder Dispersion ("organische Phase A") in einer mit dem organischen Lösungsmittel nicht rdschbaren wäßrigen Flüssigkeit (wäßrige Phase B)suspendiert,
4) das organische Lösungsmittel langsam und gesteuert aus der organischen Phase A austreten läßt, so daß das gelöste Polymer sich an der Oberfläche der in der wäßrigen Phase B dispergierten Teilchen abscheidet und
5) die verfestigten Teilchen, d.h. das Ilikrogranulat,abtrennt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige Phase B mit Lösungsmittel gesättigtes Wasser oder Wasser, welches Salze gelöst enthält, einsetzt, die organische Phase A in Phase B dispergfert und den gesteuerten,langsamen Austritt des organischen Lösungsmittels aus den Partikeln des Phase A dadurch herbeiführt, daß man der dispergierten Phase A in Phase B reines Wasser oder einen Lösungsvermittler für das organische Lösungsmittel in V/asser zufügt.
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