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Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral verabreichte
Tablette mit verzögerter Freisetzung, die die Eigenschaft der
Auflösung der nullten Ordnung aufweist, wodurch ein konstanter
Konzentrationsgrad eines Medikaments im Blut über einen langen
Zeitraum aufrecht erhalten wird.
Stand der Technik
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Viele der gegenwärtig als brauchbar betrachteten
pharmazeutisch aktiven Bestandteile haben eine kurze biologische
Halbwertszeit und müssen mehrmals pro Tag verabreicht werden.
Könnte die Verabreichungshäufigkeit solcher Medikamente
verringert werden, würde dies nicht nur die Belastung der
Patienten verringern, sondern auch deren Willfährigkeit erhöhen und
höhere Behandlungswirkungen ergeben. Zu diesem Zweck ist es
erforderlich, die Freisetzung eines pharmazeutisch aktiven
Bestandteils so zu regeln, daß eine wirksame Konzentration im
Blut über einen längeren Zeitraum aufrecht erhalten werden
kann.
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In dieser Hinsicht ist die Freisetzung eines Medikaments mit
konstanter Geschwindigkeit (Auflösung der nullten Ordnung)
unabhängig von der Konzentration des Medikaments, wobei es
sich um die in Fig. 1a dargestellte Dosierungsform handelt,
am idealsten.
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Eine solche ideale Freisetzung des Medikaments nullter Ordnung
hält die Konzentration eines Medikaments in den Geweben auf
einem konstanten Niveau, wodurch die Konzentration des
Me
dikaments im Blut auf einem sicheren Niveau gehalten werden
kann. Insbesondere ist diese Freisetzungsmethode für ein
Medikament, das sogar bei einer Konzentration Nebenwirkungen
aufweist, die bei einer Verabreichung des Medikaments leicht
erreicht werden kann, am wirksamsten. Darüber hinaus kann die
Verabreichungshäufigkeit vermindert werden, weil die
Wirksamkeit des Medikaments für einen langen Zeitraum aufrecht
erhalten werden kann. Im Gegensatz dazu wird eine Auflösung, deren
Geschwindigkeit mit der Zeit abnimmt, wie diejenige, die in
Fig. 1b dargestellt und gegenwärtig bei vielen Präparaten zu
sehen ist, als Auflösung der ersten Ordnung bezeichnet.
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Die japanische Offenlegungsschrift Nr. 23814/1988 berichtet
von einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit verzögerter
Freisetzung für die orale Verabreichung mit der Eigenschaft
einer verzögerten Freisetzung annähernd nullter Ordnung. Gemäß
dieser Druckschrift weist die Zusammensetzung in der
Hauptkonstruktion ein Kernmaterial auf, das wenigstens 20% eines
Cellulosederivats als Geliermittel, ein im Geliermittel
homogen dispergiertes Medikament und gegebenenfalls ein
pharmazeutisch annehmbares Trägermittel umfaßt, sowie eine Beschichtung
aus einem permeablen, sich langsam auflösenden
Cellulosederivat-Polymer, die auf das Kernmaterial aufgebracht ist. Als
Geliermittel ist beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose
brauchbar, und als Beschichtungspolymer ist beispielsweise
eine Dispersion (wässrige Dispersion) von Ethylcellulose
brauchbar. Gemäß der hier aufgeführten Beispiele dauert die
Freisetzung nullter Ordnung jedoch höchstens für die ersten
10 h oder bis zu einer Auflösung von 85% an, und es wird
nicht verifiziert, ob die Auflösung 100%ig die nullte Ordnung
bleibt. Der Grund dafür ist, daß die Ethylcellulose für die
Beschichtungsschicht eine schlechte Bindungseigenschaft hat,
wenn sie als wässrige Dispersion verwendet wird, und der Kern
während des Fortschreitens des Gelierens bis zu dem Punkt
aufquillt, an dem die Beschichtungsschicht schließlich zerbricht.
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Neben dem zuvor erwähnten Präparat werden viele Präparate mit
geregelter Freisetzung (verzögerte Freisetzung) untersucht wie
diejenigen, die nachfolgend aufgeführt sind.
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Ein Präparat mit verzögerter Freisetzung, das sich schnell
auflösende Körner und langsam freigesetzte Körner in
Kombination zum Beispiel in einer Kapsel enthält, wie diejenige für
Rhinitis, erreicht die verzögerte Freisetzung gemäß einer
Präparateausführung, bei der der sich schnell auflösende Teil
unmittelbar nach der Verabreichung gelöst und dann eine
vorbestimmte Menge eines Medikaments allmählich aus dem langsam
freigesetzten Teil freigesetzt wird. In diesem Fall besteht
der Nachteil darin, daß die Produktion der im Laufe der Zeit
langsam freizusetzenden Körner jedesmal modifiziert werden
sollte, wenn das darin enthaltende Medikament sich ändert, wie
aus den japanischen Offenlegungsschriften Nr. 103012/1987,
197433/1989 und 230513/1989 zu ersehen ist. Die beschriebene
Freisetzung eines Medikaments aus kugelförmigen Körnern mit
verzögerter Freisetzung ergibt keine Freisetzung nullter
Ordnung, weil die Auflösungsgeschwindigkeit sich im Laufe der
Zeit aufgrund des abnehmenden Konzentrationsgradienten des in
den Körnern enthaltenden Medikaments als Folge der ohne
Zerstörung der Körner erfolgenden Lösung des Medikaments durch
eine äußere Schicht hindurch verringert. Dieser Präparatetyp
setzt das Medikament hauptsächlich dadurch frei, daß er dieses
durch einen Film hindurch sich auflösen läßt, der auf dem
kugelförmigen, das Medikament enthaltenden Korn ausgebildet
ist und der sich in Verdauungssaft nicht löst. Bei diesem
Mechanismus kann dieser Präparatetyp nicht auf ein Medikament
angewandt werden, das in Wasser wenig löslich ist. Obwohl es
andere Typen von Auflösung gibt, die dem oben erwähnten
ähnlich sind, wie die einfache Auflösung vom Matrixtyp, wobei ein
Medikament in einem Wachs oder einem wasserunlöslichen
Be
schichtungsmittel eingekapselt und allmählich durch die äußere
Schicht aufgelöst wird oder das Medikament zusammen mit der
Auflösung der äußeren Schicht hindurch aufgelöst wird,
ermöglichen solche Präparate kaum eine Freisetzung nullter
Ordnung, sondern statt dessen eine Freisetzung erster Ordnung,
weil die Auflösungsfläche des Medikaments während des
Auflösens des Medikaments kleiner wird.
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Die Matrixpräparate aus einem hydrophilen Polymer, die seit
kurzem Aufmerksamkeit erregen, weisen eine Präparateausführung
auf, bei der ein in einem hydrophilen Polymer dispergiertes
Medikament durch ein durch Absorption von Wasser im
Verdauungstrakt gebildetes Gel diffundiert und aus der Gelschicht
freigesetzt wird. Zum Beispiel offenbaren EP-B-282 111, die
japanische Offenlegungsschrift Nr. 128917/1989 und SE-A-
8008646-5 die geregelte Freisetzung eines pharmazeutisch
aktiven Bestandteils durch die Verwendung eines gelierenden
Polymers. Die Tabletten mit verzögerter Freisetzung vom
aufquellenden Typ, bei denen ein hydrophiles Polymer verwendet
wird, umfassen diejenigen, bei denen Tabletten einfach Wasser
absorbieren, aufquellen (in diesem Fall in eine kugelförmige
Gestalt) und von der äußeren Schicht her, wo die Auflösung
beginnt, allmählich zerfallen, und diejenigen, bei denen ein
Medikament beginnend von der äußeren Schicht bis zur inneren
Schicht herausgelöst wird, während die gequollene,
kugelförmige Form beibehalten wird. Der signifikante Nachteil besteht
darin, daß daraus nur Präparate mit einer Auflösung der ersten
Ordnung hergestellt werden können, weil die Auflösungsfläche
während des Herauslösens des Medikaments kleiner wird und die
Konzentration des Medikaments in der Matrix einen Gradienten
entwickelt.
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Wenn ein semipermeabler Film, ein wasserquellfähiger Film, wie
ein Polyacrylatfilm oder ein magensaftresistent beschichteter
Film, verwendet wird, der gewöhnlich für Präparate mit
verzö
gerter Freisetzung verwendet wird, erfolgt ein mögliches
Aufquellen auf herkömmliche Weise wie bei der in Fig. 3
dargestellten Tablette, die auf der gesamten Oberfläche
allmählich Wasser durch den Film hindurch absorbiert, so daß sie
zu einer Kugel aufquillt, oder wobei der Film im Magensaft
gelöst wird, so daß die Tablette auf der gesamten Oberfläche
Wasser absorbiert und in eine Kugel aufquillt, mit dem
Ergebnis, daß eine Freisetzung der nullten Ordnung nicht erreicht
werden kann. Wenn hauptsächlich eine magensaftresistente
Beschichtung verwendet wird, kann die Verabreichung der
Tablette an Patienten, die an Achlorhydrie leiden, schwierig
sein.
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Wenn eine Technik des Standes der Technik verwendet wird,
sollten das Formulierungs- und Herstellungsverfahren gemäß der
Merkmale des zu verabreichenden pharmazeutisch aktiven Mittels
umfassend modifiziert werden. Zum Beispiel lehrt die
japanische Offenlegungsschrift Nr. 1614/1986 eine
Dreifachbeschichtung verschiedener Typen pH-abhängiger Filme zum
Erreichen einer verzögerten Freisetzung. Die oben erwähnte
japanische Offenlegungsschrift Nr. 23814/1988 lehrt die Verwendung
eines Puffers, der zu dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil
paßt.
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Neben den zuvor erwähnten Präparaten mit verzögerter
Freisetzung sind viele weitere entwickelt worden, wobei es sich im
wesentlichen, allgemein klassifiziert, um den einfachen
Matrix-Typ einschließlich desjenigen mit einer Öffnung im
aufgetragenen Film, des permeablen Membrantyps, der die
Auflösung eines Medikaments durch einen semipermeablen Film
ermöglicht, den Typ der wasserquellfähigen Matrix oder den
Zerfalls- oder Auflösungstyp handelt, und zum gegenwärtigen
Zeitpunkt gibt es keine Tablette mit verzögerter Freisetzung
mit einer Auflösung der nullten Ordnung, die sowohl für
was
serlösliche als auch für geringfügig wasserlösliche
Medikamente anwendbar ist.
Offenbarung der Erfindung
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive
Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, eine Tablette mit
verzögerter Freisetzung der nullten Ordnung zu entwickeln, die
sowohl für wasserlösliche als auch für geringfügig
wasserlösliche Medikamente anwendbar ist und leicht und ökonomisch
hergestellt werden kann, und gefunden, daß der Tablette ein
Quellen und Zerfallen oder eine Auflösungseigenschaft, die für
die Tablette spezifisch sind, verliehen werden kann und eine
Tablette, die zur Freisetzung eines pharmazeutisch aktiven
Bestandteils mit nullter Ordnung in der Lage ist, unabhängig
davon, ob der Bestandteil wasserlöslich oder geringfügig
wasserlöslich ist, hergestellt werden kann, indem eine
Filmbeschichtungs-Zusammensetzung, die durch das Lösen von
Ethylcellulose und/oder Acetylcellulose in einem organischen
Lösungsmittel hergestellt wird, auf eine Grundtablette
aufgetragen wird, die hauptsächlich ein wasserquellfähiges
Geliermittel umfaßt, was zur Vervollständigung der Erfindung führte.
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Das heißt, daß die vorliegende Erfindung eine Tablette mit
verzögerter Freisetzung betrifft, umfassend eine
Grundtablette, die ein wasserquellfähiges Geliermittel und einen
pharmazeutisch aktiven, homogen in dem Geliermittel dispergierten
Bestandteil enthält, wobei die Grundtablette mit einer
Filmbeschichtungs-Zusammensetzung beschichtet ist, die durch
das Lösen wenigstens eines Elements, ausgewählt aus
Ethylcellulsose und Acetylcellulose, in einem organischen
Lösungsmittel hergestellt ist.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 zeigt typische Muster von Auflösungen der nullten
Ordnung und der ersten Ordnung, wobei a eine Auflösung vom Typ
der nullten Ordnung ist und b eine Auflösung vom Typ der
ersten Ordnung ist.
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Fig. 2 zeigt das Quellen und Auflösen der Tablette der
vorliegenden Erfindung, wobei (I) eine in Muschelform aufgequollene
Tablette ist und (2) eine in Laternenform aufgequollene
Tablette ist.
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Fig. 3 zeigt das Quellen und Auflösen einer herkömmlichen
quellfähigen Tablette mit verzögerter Freisetzung.
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Fig. 4 zeigt schematisch (angenähert) den Zerfall der
laternenförmig gequollenen Tablette der vorliegenden Erfindung.
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Fig. 5 zeigt die Änderung des Volumens und der Oberfläche der
laternenförmig oder kugelförmig gequollenen Tablette, wobei
a die laternenförmig gequollene Tablette der vorliegenden
Erfindung zeigt und b eine herkömmliche, kugelförmig
gequollene Tablette zeigt.
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Fig. 6 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 1, Vergleichsbeispiel A und
Vergleichsbeispiel B zeigt.
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Fig. 7 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 2 zeigt.
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Fig. 8 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 3 zeigt.
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Fig. 9 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 4 zeigt.
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Fig. 10 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 5 zeigt.
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Fig. 11 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 6 zeigt.
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Fig. 12 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 7 zeigt.
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Fig. 13 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 8 zeigt.
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Fig. 14 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 9 zeigt.
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Fig. 15 ist eine graphische Darstellung, die das Auflösen der
Tabletten von Beispiel 10 zeigt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung ist gekennzeichnet durch die
Beschichtung einer Grundtablette, die ein wasserquellfähiges
Geliermittel enthält, wobei die
Filmbeschichtungs-Zusammensetzung durch das Lösen von Ethylcellulose und/oder
Acetylcellulose in einem organischen Lösungsmittel hergestellt wird,
wodurch ein starker Film gebildet wird, der in Wasser und
Verdauungssaft unlöslich und gegenüber einer Verformung wie
dem Quellen beständig ist.
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Die Beschichtung mit einem solchen Film bezweckt eine
festsitzende Befestigung der Bogenflächen einer Tablette (der
Oberseite und der Unterseite einer Tablette) und das Bewirken des
Quellens der Tablette mit Wasser, das aus dem Seitenteil
absorbiert wird, wo der aufgetragene Film am verletzlichsten
ist. Insbesondere werden die anfängliche Wasserabsorption und
die Freisetzung eines Medikaments von der oberen und unteren
Bogenfläche einer Tablette unterdrückt, so daß Wasser von der
Seite der Tablette absorbiert wird, wo der Film dünn ist,
wodurch eine Gelierung, ein Quellen innerhalb der Tablette,
bis zu dem Punkt bewirkt wird, an dem der Film an der Fläche
mit der dünnen Seite bricht, wodurch das in Fig. 2
dargestellte spezielle Quellen der Tablette ermöglicht wird mit dem
Ergebnis, daß der pharmazeutisch aktive Bestandteil
hauptsächlich nur von der freiliegenden Seite her aufgelöst wird,
wodurch die Freisetzung des Medikaments nullter Ordnung
erreicht wird.
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Beispiele für das wasserquellfähige Geliermittel, das für die
Grundtablette zu verwenden ist, umfassen
Hydroxypropylcellulose (HPC-L, Shin-Etsu Kagaku), Hydroxypropylmethylcellulose
(Metolose 60SH50, 655111500, Shin-Etsu Kagaku),
Aminoacrylmethacrylat-Copolymer RS (Eudragit RS-PM, Higuchi Shokai), eine
Emulsion von Ethylacrylat und Methylmethacrylat-Copolymer
(Eudragit NE30D, Higuchi Shokai), Pullulan, Collagen, Kasein,
Agar, Gummi arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose (Cellogen
F, Daiichi Kogyo Seiyaku) und Methylcellulose, welche in
Kombination verwendet werden können. Obwohl die Menge des
Geliermittels in Abhängigkeit von den Eigenschaften des
anzuwendenden pharmazeutisch aktiven Bestandteils, der Art des
einzusetzenden Geliermittels und anderer zu kombinierender
Additive variiert, liegt es gewöhnlich mit einem Anteil von
wenigstes 10 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 20 Gew.-% pro
Grundtablette vor. Die Filmbeschichtungs-Zusammensetzung kann
hergestellt werden, indem einer oder zwei der Substanzen
Ethylcellulose (ETHOCEL 10, ETHOCEL 45, DOW CHEMICAL JAPAN
LTD.) und Acetylcellulose in einem organischen Lösungsmittel
mit einem Anteil von 0,5-10 Gew.-% gelöst werden. Beispiele
für das organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Benzol,
Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat und Alkohole
wie Ethanol und Isopropylalkohol, welche in Kombination
verwendet werden können, oder Wasser kann bis zu etwa 30%
zugegeben werden. Die zu bevorzugende
Filmbeschichtungskomponente ist Ethylcellulose, und vom Gesichtspunkt der Sicherheit
aus sind Ethanol, Methylenchlorid und Ethylacetat die zu
bevorzugenden Lösungsmittel. Durch das Lösen einer
Filmbeschichtungskomponente in einem organischen Lösungsmittel wird
ein starker, in Wasser und Magensaft unlöslicher und gegenüber
einer Verformung wie Quellen in Wasser und Verdauungssaft
beständiger Film (der durch Wasser nicht leicht zerstört wird)
formbar.
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Ethylcellulose hat gemäß der Viskosität und dem
Ethoxygruppengehalt (-OC&sub2;H&sub5;) im Cellulosemolekül verschiedene Grade, und
gewöhnlich werden ETHOCEL 10 und ETHOCEL 45 verwendet. Ein
Film, der aus Ethylcellulose gebildet wird, die in einem
organischen Lösungsmittel gelöst ist, ist stark und elastisch.
Im Fall von ETHOCEL 10 wird eine Filmbeschichtung gewöhnlich
mit einer Konzentration von etwa 1-10 Gew.-% aufgetragen,
und im Fall von ETHOCEL 45 wird sie mit einer noch geringeren
Konzentration (etwa 0,5-8%) aufgetragen.
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Ein wasserlösliches Film-Grundmaterial wie Polyethylenglycol
(Polyethylenglycol 6000), Hydroxypropylmethylcellulose und
Hydroxypropylcellulose; ein magensaftresistentes
Beschichtungsmittel wie Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (AEA,
Sankyo) und Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E; permeable,
quellbare Polymere wie Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS; Pulver,
die gewöhnlich zum Beschichten verwendet werden, wie
kristalline Cellulose, leichtes Kieselsäureanhydrid,
Carmellosenatrium, ausgefälltes Calciumcarbonat, Talk, Calciumstearat und
Magnesiumstearat, und andere Beschichtungsadditive können
gegebenenfalls in Kombination in Abhängigkeit von den
Eigen
schaften der Tablette und den Eigenschaften des in der
Tablette enthaltenen pharmazeutisch aktiven Bestandteils verwendet
werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß Ethylcellulose
und Acetylcellulose, die die Hauptbestandteile darstellen, in
einer Menge verwendet werden müssen, die keine deutliche
Erhöhung der Quellbarkeit, Dehnbarkeit, Permeabilität und
dergleichen des aufgetragenen Films bewirkt, nämlich in einer
Menge, die die Eigenschaften des Films nicht beeinträchtigt,
vorzugsweise 50 Gew.-%.
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Die Tablette der vorliegenden Erfindung mit verzögerter
Freisetzung wird hergestellt, indem ein wasserquellfähiges
Geliermittel, ein pharmazeutisch aktiver Bestandteil und bei Bedarf
Additive für Präparate vermischt werden, eine Grundtablette
durch ein Naßverfahren oder ein Trockenverfahren hergestellt
wird und die Grundtablette mit einer
Filmbeschichtungs-Zusammensetzung beschichtet wird, die durch das Lösen von
Ethylcellulose und/oder Acetylcellulose (Grundkomponenten) in einem
organischen Lösungsmittel hergestellt wird.
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Die Filmbeschichtungs-Zusammensetzung wird gewöhnlich mittels
des üblicherweise eingesetzten Dragierkessel-Verfahrens auf
die Tablette der vorliegenden Erfindung aufgetragen, was
vorzugsweise durch automatisches oder mechanisches Sprühen
erfolgt.
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Die Dicke des Films ist ein wesentlicher Faktor für die
Tablette der vorliegenden Erfindung. Ein zu dünner Film ist
spröde und schält sich leicht ab, so daß die Regelung der
anfänglichen Auflösung erschwert wird und das erwünschte
Quellen nicht erreicht werden kann. Ein zu dicker Film ergibt
andererseits dahingehend Probleme, daß die Semipermeabilität
des Films verschlechtert wird, eine längere Verzögerungsdauer
der anfänglichen Auflösung zu einer schlechten verzögerten
Freisetzung führt und das erwünschte Quellen durch ein
schwie
riges Aufreißen des Films an der Seite behindert wird. Die
Dicke des Films kann leicht gemessen werden, indem die Dicke
der Tablette vor dem Filmauftrag und nach dem Filmauftrag
gemessen wird, was mit einem manuell funktionierenden oder
einem automatischen Dickenleser erfolgen kann.
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Die Tablette mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden
Erfindung enthält vorzugsweise eine
Filmbeschichtungs-Zusammensetzung in einem Anteil von 0,5-15 Gew.-%, bezogen auf
die Grundtablette, und weist an der Seite eine Filmdicke von
0,002-0,05 mm und an der Ober- und der Unterseite eine
Filmdicke von 0,003-0,06 mm auf. Das Verhältnis der Filmdicke
an der Seite zu der an der Ober- oder Unterseite beträgt 0,55
-0,85, vorzugsweise 0,6-0,75.
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Die Grundtablette der Tablette mit verzögerter Freisetzung der
vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls, nicht zu reden von
einem üblich verwendeten, die Auflösungsgeschwindigkeit
einstellenden Mittel wie Polyethylenglycol, Stearinsäure und
einem hydrierten Pflanzenöl, Trägermittel wie Lactose,
Maisstärke und kristalline Cellulose, Gleitmittel wie
Magnesiumstearat und Talk, Bindemittel wie Stärke, Saccharose,
Gelatine, Gummiarabicum-Pulver, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und
Polyvinylpyrrolidon, zerfallsfördernde Mittel wie
Calciumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose und niedrig substituierter
Hydroxypropylcellulose, ein farbgebendes,
geschmacksverbesserndes, adsorbierendes, konservierendes, benetzendes Mittel
und ein Antistatik-Mittel enthalten.
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Obwohl das Freisetzungsmuster des Medikaments im allgemeinen
konstant ist, ohne vom pH-Wert abhängig zu sein, was durch die
Auswahl eines geeigneten Geliermittels erreicht wird, können,
wenn das Medikament an sich pH-Wert-abhängig ist, alle
Proble
me in dieser Hinsicht durch die Zugabe einer organischen Säure
wie Fumarsäure oder Citronensäure gelöst werden.
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Die Technik der vorliegenden Erfindung ermöglicht durch die
Verwendung eines ausgewählten Geliermittels und ausgewählter
Additive, die für Präparate geeignet sind und zur
Auflösungseigenschaft beitragen, die Herstellung einer Tablette mit
einer optionalen Auflösungsgeschwindigkeit unabhängig davon,
ob der pharmazeutisch aktive Hauptbestandteil wasserlöslich
oder geringfügig wasserlöslich ist, und kann für verschiedene
pharmazeutisch aktive Bestandteile mit diversifizierten
Wirkungsfeldern verwendet werden. Weil die Tablette mit
verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung auf die verzögerte
Freisetzung eines Medikaments nicht durch einen semipermeablen
Film, sondern durch eine auf geeignete Weise erfolgende
Einstellung der Zerfalls- und Auflösungsgeschwindigkeit von der
Seite der gelierten Außenschicht her abzielt, ist die Anzahl
der pharmazeutisch aktiven Bestandteile nicht eingeschränkt,
was die Einbeziehung vieler Arten von Bestandteilen
ermöglicht.
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Bei dem pharmazeutisch aktiven Bestandteil, auf den die
Herstellung der vorliegenden Erfindung angewandt werden kann,
kann es sich um jeden beliebigen handeln, soweit er dem
Patienten durch eine langsame Freisetzung von Nutzen ist, und
wird - ohne darauf beschränkt zu sein - durch
Phenylpropanolaminhydrochlorid, Ethenzamid, Cloperastinhydrochlorid,
Diphenhydraminhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid,
Ephedrinhydrochlorid, Meclofenamatnatrium, Meclofenoxathydrochlorid,
Theophyllin, Coffein, Chlorphenylaminmaleat, Sulfanilamid,
Sulfisoxazol, Sulfadiazin, Molsidomin, Valproatnatrium,
Aspirin, Trepibuton, Idebenon, Ketoprofen, Cyclandelat, Enalapril,
Amitriptylinhydrochlorid, Cyproheptadin, Cyclobenzoprin,
Timolol, Propranololhydrochlorid, Betaxolol, Diflunisal,
Ibuprofen, Norfloxacin, Aluminiumtrisilicat, Aluminiumhydroxid,
Cimetidin, Phenylbutazon, Indometacin, Naproxen, Flurbiprofen,
Diclofenac, Dexamethason, Prednisolon, Glyceryltrinitrat,
Isosorbiddinitrat, Pentaerythrittetranitrat,
Naftidrofuryloxalat, Cyclandelat, Nicotinsäure, Erythromycinstearat,
Cefalexin, Nalidixinsäure, Tetracyclinhydrochlorid, Ampicillin,
Flucloxacillinnatrium, Hexaminmandelat, Hexaminhippurat,
Fludiazepam, Diazepam, Doxepin, Thioridazin, Trifluoperazin,
Fluphenazin, Piperothiazin, Maprotilinhydrochlorid, Imipramin,
Desipramin, Lithiumcarbonat, Lithiumsulfat, Methylphenidat,
Isoproterenol, Amphetaminsulfat, Amphetaminhydrochlorid,
Chlorpheniramin, Profenamin, Difenidol, Bisacodyl,
Magnesiumhydroxid, Natriumdioctylsulfosuccinat, Phenylpropanolamin,
Ephedrin, α-Tocopherol, Thiamin, Pyridoxin, Ascorbinsäure,
Propanthelinbromid, Metoclopramid, Diphenoxylat, Suloctidilum,
Näftidrofuryloxalat, Co-Dergocrinmesylat, Diltiazem,
Verapamil, Disopyramid, Pretiumtosylat, Chinidinsulfat,
Chinidingluconat, Procainamid, Kanetydinsulfat, Methyldopa,
Oxprenololhydrochlorid, Captopril, Hydralazin, Ergotamin,
Protaminsulfat, ε-Aminocapronsäure, Acetaminophen,
Acetylsalicylsäure, Oxycodein, Morphin, Heroin, Nalbuphin,
Butorphanoltartrat, Pentazocin, Cyclazacin,
Pethidinhydrochlorid, Piprenorphin, Scopolamin, Mefenamsäure,
Dichloralfenazon, Nitrazepam, Temazepam, Chlorpromazin,
Promethazinteoclat, Natriumvalproat, Phenytoin, Dantrolennatrium, Diapenase,
Glucagon, Tolbutamid, Insulin, Thyroxin, Triiodthyronin,
Propylthiouracil, Furosemid, Ghlortalidon, Hydrochlorthiazid,
Spironolacton, Triamteren, Phentermin,
Diethylproprionhydrochlorid, Fenfluraminhydrochlorid, Calciumgluconat, Eisen(II)-
sulfat, Aminophyllin, Oxyprenalinsulfat, Terbutalinsulfat,
Salbutamol, Carbocistein, Guaifenesin, Noscapin,
Codeinphosphat, Codeinsulfat, Dihydrocodeintartrat,
Dextromethorphan, Allopurinol, Probenecid, Sulfinpyrazon,
Cetylpyridiniumhydrochlorid, Thyrothricin, Chlorhexidin, Carbetapentancitrat,
Nifedipin, Pindolol, Nicardipinhydrochlorid, Pentoxifyllin,
Cefaclor, Morphinsulfat, Pranoprofen, Papaverin etc. veranschaulicht.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine schnelle
Freisetzung eines Medikaments unterdrückt, indem eine
Filmbeschichtungs-Zusammensetzung, die durch das Auflösen von
Ethylcellulose und/oder Acetylcellulose in einem organischen
Lösungsmittel hergestellt wird, auf eine Grundtablette aufgetragen
wird, wodurch eine anfängliche Sperrschicht aus einem starken
Film gebildet wird, die in Wasser und Verdauungssaft unlöslich
ist und nicht denaturiert. Weil der Film eine geringfügige
Permeabilität aufweist, permeiert Wasser oder Verdauungssaft
durch den Film in die Tablette, wodurch ein Quellen und
Gelieren der Grundtablette und ein Auflösen des Medikaments bewirkt
werden. Die Tablette quillt mit dem Fortschreiten des durch
die Absorption von Wasser bewirkten Gelierens zu einem höheren
Grad auf, bis sie schließlich an der Seite entzwei bricht, an
der der Film am schwächsten ist. An diesem Punkt sieht die
Tablette wie eine offene Muschel aus. Die Tablette der
Erfindung geliert häufig zu einer Laternenform weiter. Das
Medikament diffundiert oder löst sich unter Zerfall allmählich von
der Seite, die als Folge der Gelierung der Tablette freiliegt,
oder es wird mit konstanter Geschwindigkeit durch die Wandung
der gequollenen, in Fig. 2(1) und (2) dargestellten Seite
freigesetzt. Die Freisetzung eines pharmazeutisch aktiven
Bestandteils von der in eine spezielle Form gequollenen
Tablette dauert unabhängig davon, ob das Quellen zu einer
Laternenform oder einer Muschelform führt, an, bis eine Auflösung
der nullten Ordnung von fast 100% erreicht ist. Dies ist ein
wichtiger Befund für die Formulierung von pharmazeutischen
Präparaten.
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Der Zeitraum vor der Initiierung der Auflösung
(Verzögerungsdauer) und dem Einsetzen der Freisetzung des Medikaments in
der Anfangsphase kann durch das Variieren der Dicke des Films
geregelt werden.
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Präparate mit verzögerter Freisetzung werden oft so entworfen,
daß der Teil mit schneller Freisetzung sich zuerst löst und
der Teil mit verzögerter Freisetzung sich dann allmählich
herauslöst. Die Tablette der vorliegenden Erfindung kann auch
als Kerntablette verwendet werden, auf die ein pharmazeutisch
aktiver Bestandteil als Teil mit schneller Freisetzung
aufgetragen wird, und sie kann leicht als filmbeschichtete
Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten,
kompressionsbeschichtete Tabletten (trockenbeschichteten Tabletten) und so weiter
hergestellt werden, wodurch eine ideale Tablette mit
verzögerter Freisetzung erhalten wird, die zur Freisetzung nullter
Ordnung des pharmazeutisch aktiven Bestandteils aus dem Teil
mit verzögerter Freisetzung in der Lage ist.
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Die Freisetzung nullter Ordnung des pharmazeutisch aktiven
Bestandteils der Tablette der vorliegenden Erfindung wird wie
folgt erläutert.
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Die herkömmliche quellbare Tablette mit verzögerter
Freisetzung quillt gemäß der Darstellung in Fig. 3 zu einer Kugel auf
und wird allmählich kleiner, wobei sie ihre Form beibehält.
Unter der Annahme, daß die Tablette der vorliegenden Erfindung
mit verzögerter Freisetzung sich in etwa gemäß der Darstellung
in Fig. 4 auflöst und zerfällt und die Tablette der
vorliegenden Erfindung und die herkömmliche quellbare Tablette mit
verzögerter Freisetzung auf dasselbe Volumen aufquellen,
ändert sich die Oberfläche einer jeden Tablette bei
abnehmendem Volumen auf die in Fig. 5 dargestellte Weise, wobei a eine
Tablette der vorliegenden Erfindung darstellt, die wie eine
Laterne aufgequollen ist, und b eine herkömmliche Tablette
darstellt, die wie eine Kugel aufgequollen ist. Wie aus Fig.
5 hervorgeht, ist die durch das Quellen der Tablette
verursachte Änderung der Oberfläche und das Auflösen des
pharmazeutisch aktiven Bestandteils daraus bei der Tablette der
vorliegenden Erfindung viel kleiner (Fig. 5, a). Als Folge
wird der pharmazeutisch aktive Bestandteil aus der Tablette,
die der Quellart der vorliegenden Erfindung folgt, in Form
eines Typs der nullten Ordnung freigesetzt. Es ist
unbestreitbar, daß die Auflösung im Laufe der Zeit durch den Film
hindurch erfolgt, diese ist aber vernachlässigbar klein und hat
auf das Gesamt-Auflösungsmuster keinen großen Einfluß.
Dasselbe kann von der Tablette gesagt werden, die in Form einer
Muschel aufquillt.
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Obwohl bisher viele Gelierpräparate entwickelt wurden, gibt
es kein Präparat wie das der Erfindung entsprechende, wobei
eine Tablette mit einem Film beschichtet ist, der durch das
Auflösen von Ethylcellulose und/oder Acetylcellulose in einem
organischen Lösungsmittel hergestellt wird und keine
Semipermeabilität aufweist, wodurch ein spezielles Quellen (in eine
Laternenform oder Muschelform) und ein spezielles Zerfallen
oder Auflösen erreicht wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine ideale Tablette mit verzögerter Freisetzung mit
einer geringeren zeitabhängigen Abnahme der
Auflösungsoberfläche des Medikaments und ohne eine Änderung des Gradienten der
Konzentration des Medikaments in der Tablette verfügbar
gemacht mit der Auswirkung, daß eine Freisetzung der nullten
Ordnung des intern vorhandenen pharmazeutisch aktiven
Bestandteils von bis zu 100% erreicht werden kann.
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Darüber hinaus kann die Tablette der vorliegenden Erfindung
mit verzögerter Freisetzung die Auflösung der nullten Ordnung
unabhängig davon erreichen, ob der pharmazeutisch aktive
Bestandteil wasserlöslich oder geringfügig wasserlöslich ist,
und sie kann für Mischungen davon verwendet werden, was ein
signifikantes Merkmal der Erfindung ist.
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Weiterhin ist die Tablette extrem vorteilhaft, weil sie für
einen langen Zeitraum im Magen verbleibt aus dem Grund, daß
die Tablette Wasser absorbiert und in eine spezielle Form
einer Laterne oder einer Muschel aufquillt, nachdem sie an der
Seite aufbricht, und daß die Tablette als solche selbst
geliert, wodurch sie schwimmfähig wird. Alternativ ist die
Tablette sehr charakteristisch, weil sie als Tablette mit
verzögerter Freisetzung viele signifikante, günstige Aspekte
wie eine Auflösung der nullten Ordnung und eines verlängerten
Zeitraums vor ihrer Abführung aus dem Magen aufweist.
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Die Tablette der vorliegenden Erfindung mit verzögerter
Freisetzung kann leicht hergestellt werden, und zu ihrer
Herstellung ist keine Spezialapparatur erforderlich, was
ebenfalls vorteilhaft ist, und sie ist als Tablette mit
verzögerter Freisetzung ideal.
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Die vorliegende Erfindung wird ausführlich anhand von
Beispielen erläutert, auf die die Erfindung nicht beschränkt ist.
Beispiel 1
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Tablette (pro Tablette)
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[Grundtablette]
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Phenylpropanolaminhydrochlorid 37,5 mg
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Metolose 60SH4000 181,6 mg
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Magnesiumstearat 0,9 mg
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Zwischensumme 220,0 mg
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[Film]
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ETHOCEL 10 5,0 mg
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Polyethylenglycol 6000 0,5 mg
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Zwischensumme 5,5 mg
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Summe 225,5 mg
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Zu Phenylpropanolaminhydrochlorid (187,5 g), das durch ein
Sieb von 80 mesh gesiebt wurde, wurden Metolose 60SH4000
(907,5 g) und Magnesiumstearat (4,5 g) gegeben, und die
Mi
schung wurde gründlich gemischt. Die Mischung wurde mittels
eines kontinuierlichen Kompressors, der mit einem 6,5-R-Stößel
mit einem Durchmesser von 8 mm ausgestattet war, unter einem
Hauptdruck von 1 t direkt durch Komprimieren zu Tabletten
geformt, die jeweils 220 mg Wogen. Dann wurden die erhaltenen
Grundtabletten (1 kg) in einen Dragierkessel (Freund Industry)
gefüllt, und eine Lösung von ETHOCEL 10 (90 g) und
Polyethylenglycol 6000 (10 g) in einer Mischung (2000 ml) von
Wasser-Ethanol (1 : 9) wurde darauf gesprüht, gefolgt vom
Trocknen, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden.
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Als Vergleichsbeispiele wurde dieselbe Grundtablette wie bei
der Tablette der vorliegenden Erfindung verwendet, auf die
jedoch ein Beschichtungsfilm (Eudoragit RS-PM) aufgetragen
würde, der eine wasserquellfähige Verformung in eine Kugel
(Vergleichsbeispiel A) ermöglichte, und es wurde eine
herkömmliche Tablette mit verzögerter Freisetzung vom nicht
quellfähigen Typ mit einem semipermeablen Film (Vergleichsbeispiel
B) hergestellt.
Vergleichsbeispiel A
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Tablette (pro Tablette)
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[Grundtablette]
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Phenylpropanolaminhydrochlorid 37,5 mg
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Metolose 60SH4000 181,6 mg
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Magnesiumstearat 0,9 mg
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Zwischensumme 220,0 mg
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[Film]
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Eudragit RS-PM 7,0 mg
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Zwischensumme 7,0 mg
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Summe 227,0 mg
Vergleichsbeispiel B
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Tablette (pro Tablette)
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[Grundtablette]
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Phenylpropanolaminhydrochlorid 37,5 mg
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Calciumcitrat 137,6 mg
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Lactose 44,0 mg
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Magnesiumstearat 0,9 mg
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Zwischensumme 220,0 mg
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[Film]
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ETHOCEL 10 13,0 mg
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Polyethylenglycol 6000 9,0 mg
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Zwischensumme 22,0 mg
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Summe 242,0 mg
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Der Auflösungstest wurde mit diesen filmbeschichteten
Tabletten mittels einer Testvorrichtung gemäß dem
Auflösungs-Testverfahren (Schaufelmethode) der japanischen Pharmakopöe, 11.
Auflage, in gereinigtem Wasser (900 ml) bei 37ºC und einer
Schaufeldrehzahl von 100 U./min durchgeführt. Die Ergebnisse
sind in Fig. 6 dargestellt. Das wasserlösliche
Phenylpropanolaminhydrochlorid zeigte bei der Tablette der vorliegenden
Erfindung im Vergleich zu den Tabletten der
Vergleichsbeispiele A und B klar eine Auflösung der nullten Ordnung.
Beispiel 2
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Tablette (pro Tablette)
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[Grundtablette]
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Phenylpropanolaminhydrochlorid 37,5 mg
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Metolose 60SH50 45,3 mg
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Cellogen F 45,3 mg
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Lactose 88,0 mg
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Talk 3,0 mg
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Magnesiumstearat 0,9 mg
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Zwischensumme 220,0 mg
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[Film]
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ETHOCEL 10 15,0 mg
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Polyethylenglycol 6000 7,0 mg
-
Zwischensumme 22,0 mg
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Summe 242,0 mg
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Zu Phenylpropanolaminhydrochlorid (187,5 g), das durch ein
Sieb von 80 mesh gesiebt wurde, wurden Metolose 60SH50
(226,5 g), Cellogen F (226,5 g), Lactose (440 g), Talk (15 g)
und Magnesiumstearat (4,5 g) gegeben, und die Mischung wurde
gründlich gemischt. Die Mischung wurde mittels eines
kontinuierlichen Kompressors, der mit einem 6,5-R-Stößel mit einem
Durchmesser von 8 mm ausgestattet war, unter einem Hauptdruck
von 1 t direkt durch Komprimieren zu Tabletten geformt, die
jeweils 220 mg wogen. Dann wurden die erhaltenen
Grundtabletten (1 kg) in einen Dragierkessel (Freund Industry) gefüllt,
und eine Lösung von ETHOCEL 10 (90 g) und Polyethylenglycol
6000 (42 g) in einer Mischung (2600 ml) von Wasser-Ethanol
(1 : 9) wurde darauf gesprüht, gefolgt vom Trocknen, wodurch
filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden.
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Der Auflösungstest mit diesen filmbeschichteten Tabletten
wurde mittels einer Testvorrichtung gemäß dem Auflösungs-
Testverfahren (Schaufelmethode) der japanischen Pharmakopöe,
11. Auflage, in drei Arten von Auflösungs-Testlösungen
(jeweils 900 ml), Wasser von 37ºC, der 1. Flüssigkeit (pH-Wert
1, 2) und der 2. Flüssigkeit (pH-Wert 6,8) und einer
Schaufeldrehzahl von 100 U./min durchgeführt. Die Ergebnisse sind
in Fig. 7 dargestellt. Das Phenylpropanolaminhydrochlorid
zeigte in jeder Lösung klar eine Auflösung der nullten
Ordnung, und zwischen den jeweiligen Testlösungen wurde kein
signifikanter Unterschied gefunden.
Beispiel 3
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Tablette (pro Tablette)
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[Grundtablette]
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Acetaminophenon 37,5 mg
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Metolose 60SH50 45,3 mg
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Cellogen F 45,3 mg
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Lactose 88,0 mg
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Talk 3,0 mg
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Magnesiumstearat 0,9 mg
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Zwischensumme 220,0 mg
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[Film]
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ETHOCEL 10 15,0 mg
-
Polyethylenglycol 6000 7,0 mg
-
Zwischensumme 22,0 mg
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Summe 242,0 mg
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Der Auflösungstest wurde mit Wasser von 37ºC mit derselben
Produktionsmethode und derselben Auflösungs-Testmethode wie
in Beispiel 1 durchgeführt. Dieses Beispiel betrifft die
Anwendung auf einen geringfügig wasserlöslichen,
pharmazeu
tisch aktiven Bestandteil. Wie in Fig. 8 dargestellt ist,
zeigte Acetaminophen die Eigenschaft einer Auflösung der
nullten Ordnung.
Beispiel 4
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Tablette (pro Tablette)
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[Grundtablette]
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Ethenzamid 18,75 mg
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Cloperastinchlorid 18,75 mg
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Metolose 60SH50 45,3 mg
-
Cellogen F 45,3 mg
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Lactose 88,0 mg
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Talk 3,0 mg
-
Magnesiumstearat 0,9 mg
-
Zwischensumme 220,0 mg
-
[Film]
-
ETHOCEL 10 15,0 mg
-
Polyethylenglycol 6000 7,0 mg
-
Zwischensumme 22,0 mg
-
Summe 242,0 mg
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Der Auflösungstest wurde mit Wasser von 37ºC mit derselben
Produktionsmethode und derselben Auflösungs-Testmethode wie
in Beispiel 1 durchgeführt. Dieses Beispiel betrifft die
Anwendung auf eine Mischung eines wasserlöslichen Medikaments
und eines geringfügig wasserlöslichen Medikaments. Das
wasserlösliche Cloperastinchlorid und das geringfügig wasserlösliche
Ethenzamid zeigten beide fast dieselbe Eigenschaft der
Auflösung der nullten Ordnung (Fig. 9).
Beispiel 5
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Phenylpropanolaminhydrochlorid (187,5 g), Cellogen F (454 g),
Lactose (454 g) und Magnesiumstearat (4,5 g) wurden abgewogen,
gründlich vermischt und mittels eines kontinuierlichen
Kompressors, der mit einem 6,5-R-Stößel mit einem Durchmesser von
8 mm ausgestattet war, unter einem Hauptdruck von 1 t direkt
durch Komprimieren in Tabletten geformt, die jeweils 220 mg
wogen. Dann wurden die erhaltenen Grundtabletten (1 kg) in
einen Dragierkessel (Freund Industry) gefüllt, und eine Lösung
von ETHOCEL 10 (90 g) und Polyethylenglycol 6000 (42 g) in
einer Mischung (2600 ml) von Wasser-Ethanol (1 : 9) wurde darauf
gesprüht, bis jede Tablette 225 mg wog, gefolgt vom Trocknen,
wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden. Die
Herauslösung von Phenylpropanolaminhydrochlorid aus dieser
Tablette wurde mittels der Methode von Beispiel 1 mit Wasser von
37ºC bestimmt. Das Phenylpropanolaminhydrochlorid zeigt eine
fast vollständige Auflösung der nullten Ordnung (Fig. 10).
Beispiel 6
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Phenylpropanolaminhydrochlorid (187,5 g) wurde durch ein Sieb
von 80 mesh gesiebt, und Metolose 65SH1500 (757,5 g) wurde in
einen Wirbelbett-Granulator gefüllt und granuliert, indem eine
aus Eudragit NE30D - gereinigtem Wasser (1 : 1) bestehende
Mischlösung als Bindemittel mit 10 ml/min in einer solchen
Menge aufgesprüht wurde, daß Eudragit NE30D in einer
Feststoffmenge von 150 g aufgetragen werden konnte, wobei Luft von
60ºC durchgeblasen wurde. Magnesiumstearat (5 g) wurde mit
den so erhaltenen Körnern vermischt, und die Mischung wurde
mittels eines kontinuierlichen Kompressors, der mit einem 6,5-
R-Stößel mit einem Durchmesser von 8 mm ausgestattet war,
unter einem Hauptdruck von 1 t direkt durch Komprimieren in
Tabletten geformt, die jeweils 220 mg wogen. Dann wurden die
erhaltenen Grundtabletten (1 kg) in einen Dragierkessel
(Freund Industry) gefüllt, und eine Lösung von Acetylcellulose
(40 g) und AEA (40 g) in einer Mischung (1500 ml) von
Methylenchlorid-Ethanol (9 : 1) wurde darauf gesprüht, bis jede
Tablette 225 mg wog, gefolgt vom Trocknen, wodurch
filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden. Die Herauslösung von
Phenylpropanolaminhydrochlorid aus dieser Tablette wurde
mittels der Methode von Beispiel 1 mit der 1. Flüssigkeit (pH-
Wert 1, 2) und der 2. Flüssigkeit (pH-Wert 6,8) bei 37ºC
bestimmt. Zwischen den beiden Lösungen wurde kein
signifikanter Unterschied gefunden, und das
Phenylpropanolaminhydrochlorid zeigte in den beiden Lösungen eine fast vollständige
Auflösung der nullten Ordnung (Fig. 11).
Beispiel 7
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Phenylpropanolaminhydrochlorid (187,5 g), Eudragit RS-PM
(187,5 g), Metolose 60SH50 (195,5 g), Cellogen F (199,5 g),
Lactose (330 g) und Magnesiumstearat (4 g) wurden abgewogen,
gemischt und mittels eines kontinuierlichen Kompressors, der
mit einem 6,5-R-Stößel mit einem Durchmesser von 8 mm
ausgestattet war, unter einem Hauptdruck von 1 t direkt durch
Komprimieren in Tabletten geformt, die jeweils 220 mg wogen.
Dann wurden die erhaltenen Grundtabletten (1 kg) in einen
Dragierkessel (Freund Industry) gefüllt, und eine Lösung von
ETHOCEL 10 (60 g) in einer Mischung (1200 ml) von Wasser-
Ethanol (1 : 9) wurde darauf gesprüht, bis jede Tablette 225 mg
wog, gefolgt vom Trocknen, wodurch filmbeschichtete Tabletten
erhalten wurden. Die Herauslösung von
Phenylpropanolaminhydrochlorid aus dieser Tablette wurde mittels der Methode von
Beispiel 1 unter Verwendung der 1. Flüssigkeit (pH-Wert 1, 2)
und der 2. Flüssigkeit (pH-Wert 6,8) bei 37ºC bestimmt.
Zwischen den beiden Lösungen wurde kein signifikanter
Unterschied gefunden, und das Phenylpropanolaminhydrochlorid zeigte
in den beiden Lösungen eine fast vollständige Auflösung der
nullten Ordnung (Fig. 12).
Beispiel 8
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Phenylpropanolaminhydrochlorid (300 g), Metolose 60SH50
(569,6 g) und Polyethylenglycol 6000 (224 g) wurden abgewogen
und gemischt. Dazu wurde eine Lösung von HPC-L-Ethanol (5%
(w/v), 448 ml) gegeben, und die Mischung wurde geknetet,
granuliert und getrocknet. Dazu wurde Magnesiumstearat (4 g)
gegeben, und die Mischung wurde mittels eines kontinuierlichen
Kompressors, der mit einem 4,5-R-Stößel mit einem Durchmesser
von 6 mm ausgestattet war, durch Komprimieren in Tabletten
geformt, die jeweils 70 mg wogen. Dann wurden die erhaltenen
Tabletten (800 g) in einen Dragierkessel (Freund Industry)
gefüllt, und eine Lösung von ETHOCEL 10 (105 g) und
Polyethylenglycol (45 g) in Ethanol (3000 ml) wurde darauf
gesprüht, bis jede Tablette 80 mg wog, gefolgt vom Trocknen,
wodurch Kerntabletten erhalten wurden.
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Getrennt davon wurden Phenylpropanolaminhydrochlorid (100 g),
Lactose (2272 g), Maisstärke (800 g) und Avicel PH-101 (960 g)
gewogen und gemischt. Eine wässrige Lösung von HPC-L (5%
(w/v), 1200 ml) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde
geknetet, granuliert und getrocknet. Dazu wurden Avicel PH-101
(960 g) und Magnesiumstearat (25,6 g) gegeben, wodurch ein
Pulver für die äußere Schicht erhalten wurde.
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Mittels der zuvor erwähnten Kerntabletten und des Pulvers für
die äußere Schicht wurden trockenbeschichtete Tabletten
hergestellt, die jeweils 403,6 mg wogen. Die Herauslösung von
Phenylpropanolaminhydrochlorid aus dieser Tablette wurde
mittels der Methode von Beispiel 1 bestimmt, wobei Wasser von
37ºC verwendet wurde. Es wurde gefunden, daß der Teil mit
schneller Freisetzung innerhalb von 10 min vollständig
aufgelöst war, wonach der Teil mit verzögerter Freisetzung in einem
Zeitraum von 7 h eine fast vollständige Auflösung der nullten
Ordnung zeigte (Fig. 13).
Beispiel 9
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Pranoprofen (150,0 g), Metolose 60SH50 (124,0 g), Maisstärke
(62,0 g), Lactose (62,0 g) und Magnesiumstearat (1 g) wurden
gewogen und gemischt. Die Mischung wurde mittels eines
kontinuierlichen Kompressors, der mit einem 6,5-R-Stößel mit einem
Durchmesser von 8 mm ausgestattet war, direkt durch
Komprimieren in Tabletten geformt, die jeweils 200 mg wogen. Dann
wurden die erhaltenen Grundtabletten (1 kg) in einen
Dragierkessel (Freund Industry) gefüllt, und eine Lösung von ETHOCEL
10 (60 g) und Polyethylenglycol 6000 (40 g) in einer Mischung
(2000 ml) von Wasser-Ethanol (1 : 9) wurde darauf gesprüht, bis
jede Tablette 210 mg wog, gefolgt vom Trocknen, wodurch
filmbeschichtete Tabletten erhalten wurden. Die Herauslösung von
Pranoprofen aus dieser Tablette wurde mittels der Methode von
Beispiel 1 unter Verwendung der 1. Flüssigkeit (pH-Wert 1, 2)
bei 37ºC bestimmt. In einem Zeitraum von 20 h wurde eine fast
vollständige Auflösung der nullten Ordnung gefunden (Fig. 14).
Beispiel 10
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Pranoprofen (787,5 g), Metolose 60SH50 (775,5 g) und Metolose
65SH4000 (100 g) wurden gemischt und granuliert, wobei eine
Lösung von HPC-L (25 g) in Ethanol (1200 ml) verwendet wurde.
Die Körner wurden 2 h lang bei 60ºC stehen gelassen, bis sie
trocken waren. Nach dem Trocknen wurden die Körner durch ein
Sieb mit 24 mesh gesiebt und mit Magnesiumstearat (12 g)
vermischt. Die Mischung wurde mittels eines kontinuierlichen
Kompressors, der mit einem 8,5-R-Stößel mit einem Durchmesser
von 7,5 mm ausgestattet war, unter einem Hauptdruck von 1,5 t
direkt durch Komprimieren in Tabletten geformt, die jeweils
170 mg wogen. Dann wurden die erhaltenen Grundtabletten (1 kg)
in einen Dragierkessel (Freund Industry) gefüllt, und eine
Lösung von ETHOCEL 10 (5,3 g), Polyethylenglycol 4000 (1,3 g),
Aerosil (1,3 g) und Avicel PH-F 20 (2,7 g) in einer Mischung
(200 ml) von Wasser-Ethanol (1 : 24) wurde darauf gesprüht und
trocknen gelassen, wodurch filmbeschichtete Tabletten erhalten
wurden. Die Dicke des Films betrug an der Seite etwa 0,004 mm.
Die Herauslösung von Pranoprofen aus dieser Tablette wurde
mittels der Methode von Beispiel 1 unter Verwendung der 1.
Flüssigkeit (pH-Wert 1,2) bei 37ºC bestimmt. In einem
Zeitraum von 12 h wurde eine fast vollständige Auflösung der
nullten Ordnung gefunden (Fig. 15).
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Die Dicke der in den Beispielen 1 bis 9 erhaltenen Filme ist
wie folgt.