DE69517218T2

DE69517218T2 - Kontrolliertes pharmazeutisches Präparat zur gezielten Freisetzung eines medizinischen Wirkstoffes im Intestinaltrakt

Info

Publication number: DE69517218T2
Application number: DE69517218T
Authority: DE
Inventors: Eiji Fukui; Nee Komoda Hanamori; Yoshiyuki Hirakawa; Hiroyuki Yoshino
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 2000-11-30
Anticipated expiration: 2015-03-11
Also published as: JP2917799B2; EP0671168A1; ATE193439T1; US5725880A; TW422708B; JPH07247222A; CA2144094C; DE69517218D1; DK0671168T3; KR950031046A; EP0671168B1; KR100305234B1; CA2144094A1; PT671168E; ES2148365T3; GR3033593T3; SG34210A1; CN1116523A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, das die Freisetzung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes an der Zielstelle im Gastrointestinaltrakt kontrolliert und genauer ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, mit dem ein medizinisch wirksamer Inhaltsstoff selektiv an eine spezifische Stelle im Intestinaltrakt befördert werden kann.
Die selektive Beförderung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes zu einer spezifischen Stelle im Intestinaltrakt wurde seit langem bei der Arzneimitteltherapie gewünscht, z. B. einer lokalen Therapie bei entzündlichen Erkrankungen im Intestinaltrakt, wie Magengeschwüre oder Morbus Crohn oder einer oral verabreichbaren Therapie mit einer medizinischen Verbindung eines Peptids, welches geeignet ist im Intestinaltrakt chemisch oder enzymatisch zersetzt zu werden, mit einer medizinischen Verbindung, deren Absorptionsgebiet begrenzt ist oder mit einer anderen medizinischen Verbindung.
Um die selektive Zuführung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes an die spezifische Stelle im Intestinaltrakt effektiv zu bewerkstelligen, ist es notwendig, ein pharmazeutisches Präparat zu entwerfen, welches die physikalische und physiologische Umgebung im menschlichen Gastrointestinaltrakt berücksichtigt und die Zeit des Durchwanderns des pharmazeutischen Präparats durch den Intestinaltrakt berücksichtigt. Hinsichtlich des physischen und physiologischen Umfelds im Gastrointestinaltrakt wurde gefunden, daß der pH-Wert im Magen normalerweise 1,8 bis 4, 5 bei einem gesunden Menschen ist und daß der pH-Wert im Darm bei 6,5 bis 7,5 ist, und daß der pH-Wert sich im wesentlichen nicht zwischen dem Dünndarm und dem Dickdarm unterscheidet. Gemäß den Ergebnissen von ausgedehnten Untersuchungen von Davis et al. ist die Verweilzeit des pharmazeutischen Präparats im menschlichen Magen 0,5 bis 10 h und des weiteren ist die Variabilität nicht nur zwischen den Individuen groß, sondern die Verweilzeit wird erheblich durch Nahrungsaufnahme, der Größe des zu verabreichenden pharmazeutischen Präparats und dgl. beeinflußt. Die Zeit des Durchwanderns des pharmazeutischen Präparats durch den Dünndarm wurde allerdings mit 3 ± 1 h festgestellt und die inter- und intra-individuellen Variationen sind relativ klein (Journal of Controlled Release, 2, 27-38 (1985)).
Hinsichtlich des Verfahrens, mit dem der medizinische wirksame Inhaltsstoff selektiv an die spezifische Stelle im Intestinaltrakt zugeführt werden kann, wurden bisher verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Es wurde ein pharmazeutisches Präparat vorgeschlagen, worin eine anhaltend freisetzende pharmazeutische Präparation mit einem sich im Darm auflösender Beschichtung beschichtet ist (Annals of the New York Acadamy of Science, 618, 428-440 (1991)), ein pharmazeutisches Präparat, erhalten durch Verwendung einer Technik zur Kontrolle des Startpunktes der Freisetzung (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 40, 3036-3041 (1992)) und dgl., genauso wie pharmazeutische Präparate, erhalten durch bekannte Techniken, wie ein sich im Darm auflösendes pharmazeutisches Präparat und ein anhaltend freisetzendes pharmazeutisches Präparat.
Jedes herkömmliche Verfahren hat allerdings ein Problem, wie eine unzureichende Orts-Selektivität oder eine geringe Praktibilität aufgrund der Eigenheiten des zu verwendenden Materials. Wenn z. B. sich im Darm auflösende pharmazeutische Präparate verwendet werden, beginnt die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes abrupt am oberen Dünndarm, welches in der Aufnahme von fast den gesamten medizinischen wirksamen Inhaltsstoffes durch Absorption oder Zersetzung resultiert, bevor der medizinisch wirksame Inhaltsstoff den Zielbereich im Darm erreicht, obwohl die Freisetzung des medizinischen wirksamen Inhaltsstoffes effektiv im Magen unterdrückt werden konnte. Wenn anhaltend freisetzende pharmazeutische Präparate verwendet werden, wird eine bedeutende Menge des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes freigesetzt, wenn das sich das pharmazeutische Präparat im Magen aufhält und durch den Dünndarm geht, da der medizinisch wirksame Inhaltsstoff kontinuierlich freigesetzt wird.
Weiterhin wurde zur Freisetzung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im Dickdarm kürzlich ein System entwickelt, welches das Ökosystem von spezifischen Mikroorganismen im Dickdarm verwendet. In einem pharmazeutischen Präparat, worin z. B. eine Zusammensetzung enthaltend einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff mit einem neuen Polymer, das eine Azo- Gruppe hat, beschichtet ist oder die Zusammensetzung enthaltend den medizinisch wirksamen Inhaltsstoff in dem neuen Polymer mit einer Azo-Gruppe dispergiert ist, um ein pharmazeutisches Präparat vom Matrix-Typ zu bilden (Science, 233, 1081-1084 (1986)), wird das Polymer im Dickdarm durch Enterobakterien, die eine Azo-Reduktaseaktivität haben, zersetzt, und der medizinisch wirksame Inhaltsstoff dadurch im Dickdarm freigesetzt. Zur praktischen Handhabe müssen allerdings noch einige Probleme gelöst werden, z. B. hinsichtlich der Sicherheit des Polymers selbst, der Kontrollierbarkeit der Zersetzungsrate davon und dgl.
US-A-3 325 365 beschreibt eine sich im Darm auflösende Tablette mit einer Kern/Hüllen-Konstruktion. Der Kern umfaßt ein physiologisch wirksames Material, die Hülle ist aus einer sich im Darm auflösenden Beschichtung, enthaltend ein Polyvinylacetat-Copolymer, einen Weichmacher und eine weitere Komponente, die ein Füllmaterial oder ein Gleitmittel sein kann, gebildet. Die Hülle der erhaltenen Tablette ist für Magensäfte undurchlässig, zersetzt sich aber schnell im Dünndarm, um den Kern freizusetzen. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Lösung der oben genannten Probleme in herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten und die Bereitstellung eines pharmazeutischen Präparats zur oralen Verabreichung mit einem hohen Nutzwert, durch den ein medizinisch wirksamer Inhaltsstoff effektiv im Zielbereich des Intestinaltrakts freigesetzt wird.
Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung offensichtlicher.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, welches die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im Zielbereich im Intestinaltrakt kontrolliert, umfassend
(a) einen Kern, enthaltend einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff und
(b) eine preßbeschichtete Schicht, umfassend ein sich im Darm auflösendes Polymer und eine lipophile oder hydrophobe Substanz, wobei die Schicht um den Kern bereitgestellt wird, vorausgesetzt, daß die Schicht nicht einen Verdünner oder ein Füllmittel enthält.
Die lipophile oder hydrophobe Substanz, wie sie in der preßbeschichteten Schicht enthalten ist, reguliert die Auflösungsrate der Schicht im Darm.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat hat die folgenden Eigenschaften: wenn das pharmazeutische Präparat oral verabreicht wird, geschieht die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes während sich das pharmazeutische Präparat im Magen aufhält und nach dem Verlassen des Darms, bis das Präparat den gewünschten Zielbereich im Darm erreicht hat, nicht, danach beginnt die Freisetzung des Inhaltsstoffes schnell. Wenn ein medizinisch wirksamer Inhaltsstoff als Arzneimittel verwendet wird, der es erfordert daß er selektiv an eine bestimmte Stelle im Intestinaltrakt befördert wird, kann ein exzellentes pharmazeutisches Präparat, welches eine hohe Verfügbarkeit hat, bereitgestellt werden.
Fig. 1 ist ein Diagramm, das die Ergebnisse des Auflösungstests mit der ersten Flüssigkeit und der zweiten Flüssigkeit des Auflösungstests gemäß dem japanischen Arzneibuch XII (im folgenden als JPXII bezeichnet) unter Verwendung der pharmazeutischen Präparation gemäß Beispiel 1, darstellt.
Fig. 2 ist ein Diagramm, welches das Ergebnis des Auflösungstests mit der zweiten Flüssigkeit des Auflösungstests gemäß JPXII unter Verwendung des pharmazeutischen Präparats nach Eintauchen in die erste Flüssigkeit des Lösungstests gemäß JPXII für eine bestimmte Zeit im experimentellen Beispiel 1, darstellt.
Die vorliegende Erfindung wurde aufgrund der Gesichtspunkte, daß eine preßbeschichtete Schicht, umfassend ein sich im Darm auflösendes Polymer sich im Darm langsamer aufzulösen beginnt, als eine filmbeschichtete Schicht, umfassend das sich im Darm auflösende Polymer und, daß der Startpunkt des Auflösens eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes durch Variation der Menge der preßbeschichteten Schicht reguliert werden kann.
In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat ist die preßbeschichtete Schicht (b), umfassend das sich im Darm auflösende Polymer, in der Lage die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im Darm zu unterdrücken, bis das pharmazeutische Präparat in die Nähe des gewünschten Zielbereichs kommt. Während des Aufenthalts der pharmazeutischen Präparats im Magen löst sich die preßbeschichtete Schicht (b) nicht auf und schützt den Kern (a), so daß die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes hervorragend unterdrückt werden kann, nachdem das pharmazeutische Präparat den Magen verlassen hat, löst sich die preßbeschichtete Schicht (b) graduell auf und daher wird die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im Darm im wesentlichen unterdrückt, bis das pharmazeutische Präparat am gewünschten Zielbereich im Darm ist.
Von den oben genannten Standpunkten ist es wünschenswert, daß die Beschichtungsmenge der preßbeschichteten Schicht (b) gewöhnlich so bestimmt wird, daß der medizinisch wirksame Inhaltsstoff nicht im Magen über einen Zeitraum von ca. 10 h, der als maximale Verweilzeit eines pharmazeutischen Präparats im Magen bestimmt wurde, freigesetzt wird und, wenn der obere Dickdarm angestrebt wird, die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im Darm für ca. 3 ± 1 h, welche als allgemeine Durchlaufzeit eines pharmazeutischen Präparats durch den Dünndarm bestimmt wurde, unterdrückt wird.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Präparation kann geeigneterweise so entworfen werden, daß, wenn ein Auflösungstest gemäß dem Auflösungstest (Puddle-Verfahren; 37ºC; 100 Upm; 900 ml der Auflösungsflüssigkeit) gemäß JPXII (siehe Beispiel 1) durchgeführt wird, die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im wesentlichen für mindestens 10 h in der ersten Flüssigkeit (pH 1, 2) unterdrückt wird und die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes im wesentlichen für mindestens ca. 2 h in der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) unterdrückt wird und danach die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes schnell beginnt. Die benötigte Zeit um die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes (im folgenden als "lag-Zeit" bezeichnet) in der zweiten Flüssigkeit wurde so festgelegt, daß der gewünschte Zielbereich im Intestinaltrakt getroffen wird. Wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat z. B. so entworfen wurde, daß die lag-Zeit ca. 2 h, ca. 4 h oder ca. 7 h ist, kann ein pharmazeutisches Präparat erhalten werden, wo beabsichtigt ist, daß der medizinisch wirksame Inhaltsstoff im unterem Ileum, dem absteigenden Kolon oder dem traversen Kolon freigesetzt wird. Wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat so entworfen wird, daß die lag-Zeit länger als ca. 10 h ist, kann ein pharmazeutisches Präparat erhalten werden, wo beabsichtigt ist, daß der medizinisch wirksame Inhaltsstoff im unteren Dickdarm, wie dem Kolon descendens oder dem Kolon sigmoideum freigesetzt wird.
In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat ist der Kern (a) nicht besonders begrenzt, so lange ein medizinisch wirksamer Inhaltsstoff in dem Kern (a) enthalten ist. Der Kern (a) kann nur einen medizinischen Inhaltsstoff enthalten. Wenn benötigt, können verschiedene pharmazeutische Zusatzstoffe, wie Exzipienten und Zersetzungsstoffe, wie sie allgemein in einem pharmazeutischen Präparat verwendet werden, in dem Kern (a), wie unten beschrieben, enthalten sein. Die Form des Kerns (a) kann eine Tablette, ein Korn, ein Pellet oder dgl. sein.
Der enthaltene medizinische wirksame Inhaltsstoff in dem oben genannten Kern (a) ist in der vorliegenden Erfindung nicht besonders begrenzt, so lange er oral verabreichbar ist, konkrete Beispiele eines solchen medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes schließen chemotherapeutische Mittel, Antibiotika, Atemwegsstimulantien, Antihustenmittel, schleimlösende Mittel, Antitumormittel, autonome Mittel, psychotrope Mittel, Lokalanästhetika, muskelrealxierende Mittel, Mittel, die die Verdauungsorgane beeinflussen, Antihistamine, Gifte-bindende Mittel, Hypnotika, Sedativa, Antiepileptika, fiebersenkende Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Herztonikum, Mittel gegen Arrhythmik, Diuretika, Vasodilatoren, antilipämische Mittel, Nährstoffe, Stärkungsmittel, alternierende Mittel, Antikoagulantien, Mittel gegen Lebererkrankungen, hypoglykämische Mittel, Antihypertensionsmittel und dgl. ein.
Die Menge an medizinisch wirksamem Inhaltsstoff, wie er im Kern (a) enthalten ist, ist nicht besonders limitiert und kann gemäß der zu verwendenden effektiven Dosis des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes und dgl. bestimmt werden. Die Menge ist bevorzugt ca. 0,2 bis ca. 100 W/W %, bevorzugter von 0,5 bis 50 W/W %, bezogen auf das Gewicht des Kerns (a)
Als ein für die preßbeschichtete Schicht (b) zu verwendendes, im Darm auflösendes Polymer kann irgendein filmbildendes Polymer, welches in einem wäßrigen Medium bei einem pH von nicht weniger 5 löslich ist und in einem wäßrigen Medium mit einem pH von weniger als 5 nicht löslich ist, in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat verwendet werden. Beispiele des sich im Darum auflösenden Polymers schließen ein Cellulose-Derivat, ein Polyvinyl-Derivat, ein Maleinsäure-Vinyl-Verbindung-Copolymer, ein Acryl- Copolymer und dgl. ein.
Konkrete Beispiele für das Cellulose-Derivat schließen Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und dgl. ein. Konkrete Beispiele für das Polyvinyl-Derivat schließen Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylbutylatphthalat, Polyvinylacetoacetalphthalat und dgl. ein. Konkrete Beispiele für das Maleinsäure-Vinyl- Verbindung-Copolymer schließen Poly(vinylacetat, Maleinsäureanhydrid), Poly(vinylbutylether, Maleinsäureanhydrid), Polystyrol, Maleinsäuremonoester) und dgl. ein. Konkrete Beispiele für das Acryl-Copolymer schließen Poly(ethylacrylat, Methacrylsäure), Poly(styrolacrylsäure), Poly(methylacrylat, Methacrylsäure, Octylacrylat), Poly(methacrylsäure, Methylmethacrylat) (z. B. Eudragit L und Eudragit S. jeweils Handelsnamen, erhältlich von Röhm Pharma, Deutschland) und dgl. ein.
Unter diesen Beispielen werden Carboxymethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Poly(methacrylsäure, Methylmethacrylat) (Eudragit L und Endragit 5) bevorzugt als sich im Darm auflösende Polymere verwendet und insbesondere Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Poly(methacrylsäure, Methylmethacrylat) (Eudragit L und Endragit S) werden besonders bevorzugt, und am meisten bevorzugt wird Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Die oben genannten, sich im Darm auflösenden Polymere sind in verschiedenen physikalischen Eigenschaften unterschiedlich, wie dem Auflösungs-pH (sich im Darm auflösende Polymere können im Auflösungs-pH differieren), dem Molekulargewicht und dem Polymerisationsgrad. Jedes sich im Darm auflösende Polymer kann allerdings entsprechend zur Herstellung einer preßbeschichteten Schicht in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat durch Auswahl der Art und Menge des sich im Darm auflösenden Polymers, des Preßdrucks der preßbeschichteten Schicht und dgl. verwendet werden, so daß die preßbeschichtete Schicht (b) in der Lage ist die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes zu unterdrücken, bis das pharmazeutische Präparat in die Nähe des gewünschten Zielbereichs im Darm kommt, d. h. es kann im wesentlichen die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes für jeden gewünschten Zeitraum (z. B. mindestens 2 h) in der zweiten Flüssigkeit des Auflösungstest gemäß JPXII unterdrücken.
Hinsichtlich der oben genannten Herstellung der preßbeschichteten Schicht besteht keine besondere Schwierigkeit für den Fachmann den Typ oder den Grad des sich im Darm auflösenden Polymers und die entsprechende Menge davon, den Kompressionsdruck und dgl. auszuwählen, so daß ein medizinisch wirksamen Inhaltsstoff an der gewünschten Stelle im Intestinaltrakt, insbesondere im Zielbereich zwischen dem oberen Dünndarm und dem unteren Dickdarm, freigesetzt wird.
Z. B. kann ein normalerweise verwendete, sich im Darm auflösendes Polymer in einer kommerziell erhältlichen Form zur Tablettierung durch eine Tablettierungsmaschine verwendet werden, so daß ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat in Form einer Tablette erhalten wird.
Wenn ein sich im Darm auflösendes Polymer nicht so wie es ist zur Tablettierung aufgrund der sehr kleinen Partikelgröße (z. B. in Form eines feinen Pulvers) verwendet werden kann, wird das darmlösliche Polymer in Form von Förmchen mit einer geeigneten Partikelgröße zur Tablettierung umgewandelt und danach werden die Körnchen zusammen mit einer Kerntablette tablettiert. Anschließend kann ein erfindungsgemäßes Präparat in Form einer Tablette erhalten werden. Ein Acryl-darmlösendes Polymer, welches kommerziell unter dem Handelsnamen Eudragit S oder Eudragit L erhältlich ist, hat im allgemeinen eine kleine Partikelgröße und das Acryl-darmlösliche Polymer kann so wie es ist verwendet werden, das Acryl-darmlösliche Polymer kann allerdings geeigneter in Form von Körnchen, die wie oben beschrieben hergestellt werden können, anstatt so wie es ist, verwendet werden.
Die preßbeschichtete Schicht (b) umfassend ein darmlösliches Polymer in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparation kann eine preßbeschichtete Schicht sein, die eine Vielzahl von Schichten aufweist, welche durch Preßbeschichtung eines Kernes, enthaltend einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff, mit einer Art eines darmlöslichen Polymers gebildet wurde und des weiteren eine preßbeschichtete Schicht, umfassend das gleiche oder ein anderes darmlösliches Polymer, um die Schicht bereitstellt. Weiter kann die preßbeschichtete Schicht (b) durch Verwendung von zwei oder mehr Arten an darmlöslichen Polymeren in einer Mischung gebildet werden. Jede der oben genannten preßbeschichteten Schicht, die eine Vielzahl von Schichten hat, oder die zwei oder mehr Arten an darmlöslichen Polymeren umfaßt, kann geeigneter Weise als preßbeschichtete Schicht (b) in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat verwendet werden, solange wie die preßbeschichtete Schicht (b) in der Lage ist, die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes zu unterdrücken, bis das pharmazeutische Präparat in die Nähe des gewünschten Zielbereichs im Darm kommt, d. h. im wesentlichen die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes für einen gewünschten Zeitraum (z. B. mindestens 2 h) in der zweiten Flüssigkeit des Auflösungstest gemäß JPXII unterdrücken kann.
In der preßbeschichteten Schicht (b) in dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat kann eine lipophile oder hydrophobe Substanz (d. h. eine Substanz, die eine lipophile Eigenschaft oder eine hydrophobe Eigenschaft hat, im folgenden als "lipophile/hydrophobe Substanz" bezeichnet) zusätzlich zu dem darmlöslichen Polymer enthalten sein, um die Auflösungsrate der preßbeschichteten Schicht (b) zu regulieren. Als solche lipophile/hydrophobe Substanz kann eine Substanz, die einen Effekt auf die Herabsetzung der Auflösungsrate der preßbeschichteten Schicht (b) in einem wäßrigen Medium bei einem pH von nicht weniger als 5 hat, alleine oder in Mischung von mindestens zwei Arten dieser Substanzen, verwendet werden. Es wird überlegt, daß der Effekt, daß die Auflösungsrate der preßbeschichteten Schicht im wäßrigen Medium bei einem pH von nicht weniger als 5 erniedrigt ist, entweder aufgrund der Funktion, daß die lipohpile/hydrophobe Substanz verhindert, daß das darmlösliche Polymer von Wasser benetzt wird oder aufgrund eines Mechanismus, daß die lipophile/hydrophobe Substanz physikalisch mit dem darmlöslichen Polymer interagiert ausgeübt wird, so daß dickere preßbeschichtete Schichten entstehen.
Der oben genannte Effekt variiert aufgrund der physikalischen Eigenschaft und der Menge an verwendeter lipophiler/hydrophober Substanz und der Art des verwendeten darmlöslichen Polymers. Im allgemeinen wird der Effekt z. B. durch Verwendung der Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt stärker ausgeübt und, wenn ein Metallsalz einer Fettsäure als eine lipophile/hydrophobe Substanz verwendet wird, weist ein mehrwertiges Metallsalz davon intensivere Effekte als ein einwertiges Metallsalz davon auf. Entsprechend kann die Auflösungsrate der preßbeschichteten Schicht durch Verwendung von zwei oder mehr Arten von lipophilen/hydrophoben Substanzen reguliert werden.
Beispiele für die oben genannte lipophile/hydrophobe Substanz, wie sie geeigneterweise verwendet werden kann, sind z. B. ein Fett und ein Öl, ein Wachs, ein Kohlenwasserstoff, ein höherer Alkohol, ein Ester, eine höhere Fettsäure, ein Metallsalz einer höheren Fettsäure, andere Weichmacher und dgl.
Konkrete Beispiele für das Fett und Öl schließen z. B. ein pflanzliches Fett und Öl, wie Kakaobutter, Palmöl, japanisches Wachs oder Kokosnußöl; ein tierisches Fett und Öl wie Rindertalk, Schmalz, Pferdefett oder Hammeltalk, ein; aus Tieren erhaltenes hydriertes Öl, wie hydriertes Fischöl, hydriertes Walöl oder hydriertes Rindertalk; ein hydriertes Öl erhalten aus Pflanzen, wie hydriertes Rapssamenöl, hydriertes Castoröl, hydriertes Kokosnußöl oder hydriertes Sojabohnenöl und dgl. ein.
Konkrete Beispiele für das Wachs schließen z. B. ein pflanzliches Wachs, wie z. B. Carnaubawachs, Candelillawachs, Bayrumbaumwachs, Ouricury- Wachs oder Esparatowachs oder ein tierisches Wachs, wie Bienenwachs, weißes Bienenwachs, Walrat, Schellackwachs oder Wollwachs und dgl. ein.
Konkrete Beispiele, für den Kohlenwasserstoff schließen z. B. Paraffin, Vaseline, mikrokristallines Wachs und dgl. ein.
Als höherer Alkohol wird beispielhaft gesättigter linearer Alkohol genannt und konkrete Beispiele davon schließen z. B. einen gesättigten linearen einwertigen Alkohol mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol, Tridecylalkohol, Myristylalkohol, Pentadecylalkohol, Cetylalkohol, Heptadecylalkohol, Stearyhalkohol, Nonadecylalkohol, Arachinalkohol, Behenylalkohol, Carnaubylalkohol, Cerylalkohol, Corianylalkohol oder Melissylalkohol ein.
Konkrete Beispiele für den Ester schließen z. B. einen Ester einer Fettsäure, wie Myristylpalmitat, Stearylstearat, Myristylmyristat oder. Behenylbehenat; eine Glycerinester einer Fettsäure einschließlich einem Monoglycerid, wie Glycerylmonolaurat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonostearat oder Glycerylmonooleat, ein Diglycerid, wie Glyceryldistearat oder Glyceryldilaurat, ein Triglycerid, wie Glyceryltrilaurat, Glyceryltristearat oder Glyceryltriacetylstearat und dgl. ein.
Als eine höhere Fettsäure wird beispielhaft eine gesättigte lineare Fettsäure genannt und konkrete Beispiele davon schließen z. B. eine gesättigte einprotonige lineare Fettsäure mit 10 bis 32 Kohlenstoffatomen, wie Capronsäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Arachindon säure, Heneicosansäure, Behensäure, Tricosansäure, Lignocerinsäure, Pentacosansäure, Cerotinsäure, Heptacosansäure, Montansäure, Nonacosansäure, Melissinsäure, Hentriacontansäure oder Dotriacontansäure ein. Unter diesen höheren Fettsäuren werden Caprinsäure und Laurinsäure bevorzugt.
Als Metallsalze dieser höheren Fettsäure wird beispielhaft ein Alkalimetallsalz und ein Erdalkalimetallsalz einer höheren Fettsäure genannt und konrete Beispiele dieses Metallsalzes mit einer höheren Fettsäure schließen ein Calciumsalz, ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz ein Magnesiumsalz, ein Bariumsalz und dgl. mit dem oben genannten Fettsäuren ein. Unter diesen Metallsalzen einer höheren Fettsäure werden Calciumstearat und Magnesiumstearat bevorzugt.
Konkrete Beispiele für den Weichmacher schließen z. B. Triacetin, Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Diethylphthalat, Polyethylenglykol, Polysorbat und dgl. ein. Unter diesen Weichmachern sind Triacetin, Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat bevorzugt.
Unter den lipophilen/hydrophoben Substanzen sind Magnesiumstearat, Calciumstearat, Triacetin, Laurinsäure, Caprinsäure, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat und dgl. bevorzugt. Insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Triacetin, Laurinsäure, Caprinsäure und Triethylcitrat sind bevorzugt und am meisten bevorzugt Magnesiumstearat, Calciumstearat, Triacetin und Laurinsäure.
Die lipophile/hydrophobe Substanz kann allein oder in einer Mischung von zwei oder mehr Arten der oben genannten Substanzen verwendet werden.
Eine bevorzugte Kombination des darmlöslichen Polymers und der lipophilen/hydrophoben Substanz in der preßbeschichteten Schicht des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates ist z. B. eine Kombination eines Cellulose-Derivats und einer höheren Fettsäure oder eines Metallsalzes davon, eine Kombination eines Cellulose-Derivates und eines Weichmachers und dgl. In einer bevorzugteren Kombination ist das darmlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und die lipophile/hydrophobe Substanz Magnesiumstearat, Calciumstearat, Triacetin, Laurinsäure oder eine Mischung aus Magnesiumstearat und Calciumstearat.
Die Menge der lipophilen/hydrophoben Substanz der preßbeschichteten Schicht (b) ist ca. 5 bis ca. 100 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des darmlöslichen Polymers.
In dem Kern (a) und der preßbeschichteten Schicht (b) des erfindungsgemäßen Präparates können verschiedene Zusatzstoffe, wie ein Exzipient, ein Bindemittel, ein Zersetzungsmittel, ein Gleitmittel und ein Aggregationsverhinderungsmittel, wie sie allgemein im Bereich der pharmazeutischen Präparate verwendet werden, wenn gewünscht enthalten sein.
Konkrete Beispiele für den Exzipienten schließen ein Saccharid, wie Sucrose, Lactose, Mannitol oder Glucose, Stärke, teilweise vorgelatinisierte Stärke, kristalline Cellulose, Calciumphosphat, Calciumsulfat, präzipitiertes Calciumcarbonat, hydratisiertes Siliciumdioxid und dgl. ein. Konkrete Beispiele für das Bindemittel schließen ein Oligosaccharid oder einen Zuckeralkohol, wie Sucrose, Glucose, Lactose, Maltose, Sorbitol oder Mannitol; ein Polysaccharid, wie Dextrin, Stärke, Natriumalginat, Carrageenan, Guargummi, Gummi arabicum, oder Agar; ein natürliches Polymer, wie Tragacanth, Gelatine oder Gluten; ein Cellulose-Derivat wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose; ein synthetisches Polymer, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, ein Polyethylenglykol, Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure und dgl. ein. Konkrete Beispiele für das Zersetzungsmittel schließen Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Maisstärke, Hydroxypropylstärke, teilweise vorgelatinisierte Stärke, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Calcium kreuzvernetzte Carboxymethylcellulose und dgl. ein. Konkrete Beispiele für das Gleitmittel und das Aggregations-Verhinderungsmittel schließen Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, Stearinsäure, hydratisiertes Siliciumdioxid, ein Wachs, ein hydriertes Öl, ein Polyethylenglykol, Natriumbenzoat und dgl. ein.
Die lag-Zeit, die Zeit die benötigt wird bis die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffs im Darm oder in der zweiten Flüssigkeit (pH 6,8) bei dem Auflösungstest gemäß JPXII beginnt, kann durch Variieren der benötigten Zeit zur Auflösung der Schicht (b), wie unten dargestellt, reguliert werden. Wenn z. B. die Menge der preßbeschichteten Schicht (b) erhöht ist (oder erniedrigt ist) kann die benötigte Zeit zur Auflösung verlängert sein (oder reduziert sein). Wenn die Beschichtungsmenge der preßbeschichteten Schicht (b) fast gleich ist, kann die Zeit, die zur Auflösung benötigt wird, durch Verwendung von ein oder mehreren Sorten des darmlöslichen Polymers, die verschiedene Polymerisationsgrade oder Subsitutionsgrade haben, in der preßbeschichteten Schicht, variiert werden.
Alternativ kann die Zeit zur Auflösung ebenfalls durch das Beinhalten einer lipophilen/hydrophoben Substanz in der preßbeschichteten Schicht (b) verlängert werden. Des weiteren wenn die Menge der beizugebenden lipophilen/hydrophoben Substanz in der preßbeschichteten Schicht (b) erhöht (oder erniedrigt) ist, kann die Zeit zur Auflösung verlängert (oder reduziert) werden. Die Zeit zur Auflösung kann dementsprechend auch durch die Art der zu verwendenden lipophilen/hydrophoben Substanz variiert werden.
Die Dosisform des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats ist bevorzugt eine Tablette. Die Größe des pharmazeutischen Präparats ist nicht besonders beschränkt, der Durchmesser davon sollte allerdings bevorzugt 4 bis 16 mm, bevorzugter 6 bis 12 mm sein.
Die Form des Kerns (a) ist bevorzugt eine Tablette. Die Größe des Kerns (a) ist nicht besonders limitiert, der Durchmesser davon sollte allerdings bevorzugt 3 bis 15 mm, bevorzugter 5 bis 8 mm sein.
In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat kann die Dicke der preßbeschichteten Schicht (b) ohne Begrenzung ausgewählt werden, so daß das erhaltene pharmazeutische Präparat eine gewünschte lag-Zeit hat. Die Dicke der preßbeschichteten Schicht (b) wird normalerweise mit 0,4 bis 3 mm bestimmt, bevorzugt mit 0,5 bis 1,5 mm. Die Beschichtungsmenge der preßbeschichteten Schicht (b) korrespondiert zu der oben genannten Dicke, in Abhängigkeit zu der Größe der Kerntablette und ist normalerweise ca. 150 bis 600 W/W %, bevorzugt 200 bis 400 W/W %, bezogen auf das Gewicht des Kerns (a).
Die Herstellung des Kerns (a) kann gemäß den normalen Verfahren zur Herstellung durchgeführt werden, z. B. wie in Lemingtons Pharmaceutical Science, 17, (Mack Publishing Company, veröffentlicht 1985) beschrieben. Wenn als Kern eine Tablette hergestellt wird, kann die Tablette z. B. durch Tablettieren eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes alleine, oder wenn notwendig, in Mischung mit anderen geeigneten Zusatzstoffen, wie einem Exzipienten, einem Bindemittel und einem Gleitmittel, die gewöhnlich bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparates verwendet werden, erhalten werden. Der oben genannte medizinisch wirksame Inhaltsstoff oder Mischungen können wenn notwendig, granuliert werden und vor dem Tablettierungsprozeß gesiebt werden, um granulierte Partikel des gewünschten Porengrößenbereiches zu erhalten.
Das oben genannte granulierte Partikel kann gemäß den normalen Verfahren, wie einer Trockengranulierung oder einer Naßgranulierung, hergestellt werden. Als ein Beispiel für das granulierte Partikel kann z. B. ein Körnchen hergestellt werden, indem zuerst ein medizinisch wirksamer Inhaltsstoff und ein pharmazeutischer Zusatzstoff vermischt werden und danach durch Granulierung des erhaltenen Gemischs mittels einer oszillierenden Granulierungsmaschine, wie einem Siebextruder, einem Rollextruder, eine Tornado-Mühle, einen Schraubenextruder oder einer Alexandermaschine, hergestellt werden. Ein Körnchen kann auch durch Granulierung eines medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes und eines pharmazeutischen Zusatzstoffes in Form eines Pulvers mit Hilfe einer Mischgranulierungsmaschine, wie einem Mischgranulator oder einem Stiftgranulator hergestellt werden. Ein Körnchen kann auch gemäß dem Trommelgranulieren, d. h. durch Sprühen einer Bindemittellösung zu einem medizinisch wirksamen Inhaltsstoff und eines pharmazeutischen Zusatzstoffes in Form eines Pulvers in eine rotierende Trommel Pfanne hergestellt werden oder ein Körnchen kann gemäß der Wirbelgranulierung, d. h. durch Einsprühen einer Bindemittellösung mit einem medizinisch wirksamen Inhaltsstoff und einen pharmazeutischen Zusatzstoff in Form eines Pulvers in einem Wirbelbettgranulator erhalten werden.
Alternativ können die granulären Partikel durch Beschichten einer inerten Trägersubstanz mit einem medizinisch wirksamen Inhaltsstoff und einem Bindemittel hergestellt werden. Körnchen können z. B. durch Sprühbeschichten einer Lösung enthaltend einen medizinisch wirksamen Inhaltsstoff und ein Bindemittel auf eine inerte Trägersubstanz hergestellt werden. Granuläre Partikel können gemäß dem Pulverbeschichten, d. h. durch erstens Mixen einer inerten Trägersubstanz und einem medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes und, wenn notwendig, anderen pharmazeutischen Zusatzstoffen und zweitens durch Beschichten der erhaltenen Mischung durch Versprühen mit einer Bindemittellösung, hergestellt werden.
Als eine oben genannte inerte Trägersubstanz kann z. B. ein kristallines Saccharid oder ein anorganisches Salz, wie Lactose, Cellulose oder Natriumchlorid, ein kugelförmiges Partikel und dgl. verwendet werden, Konkrete Beispiele davon schließen Avicel SP (Handelsname, erhältlich von Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Japan, kugelförmige Partikel von kristalliner Cellulose), Nonpareil NP-5 und Nonpareil NP-7 (beides Handelsnamen, erhältlich von Freund Industrial Co., Ltd., kugelförmige Partikel aus kristalliner Cellulose und Lactose) und dgl. ein.
So erhaltene Körnchen können zur Tablettierung zur Herstellung einer Kern-Tablette verwendet werden.
Das Preßbeschichten zur Bildung der preßbeschichteten Schicht (b) um den Kern (a) wird gemäß in diesem Bereich bekannten Verfahren durchgeführt, z. B. durch das Formpreßverfahren, wie das Preßbeschichtungsverfahren oder das Trockenbeschichtungsverfahren oder dgl. Die preßbeschichtete Schicht kann z. B. durch Preßbeschichten des Kerns (a) mit einem darmlöslichen Polymer in Mischung mit einer lipophilen/hydrophoben Substanz und gegebenenfalls mit anderen geeigneten Zusatzstoffen, wie einem Exzipienten, einem Bindemittel, einem Gleitmittel und einem Verwirbelungsmittel. Das oben genannte Polymer oder Mischungen davon sind, wenn notwendig, granuliert und vor dem Preßbeschichtungsverfahren gemäß einem bekannten Verfahren gesiebt. Anschließend wird die preßbeschichtete Schicht auf den Kern gegeben. Das Preßbeschichten kann geeigneterweise durch eine Preßbeschichtungsmaschine oder einer Tablettierungsmaschine; wie sie allgemein verwendet werden, unter Bedingungen, so daß der Preßdruck z. B. 200 bis 1200 kg/cm² und die Preßrate 1 bis 20 mm/min ist, durchgeführt werden.
Die Menge an Zusatzstoffen, wie einem Exzipienten und einem Zersetzungsmittel, die gegebenenfalls zu dem Kern (a) und der preßbeschichteten Schicht (b), eine Konzentration eines Bindemittels in einer Bindemittellösung und eines Lösungsmittels kann ohne Begrenzung ausgewählt werden, so lange es im Bereich der normalen Kenntnisse des Fachmannes für pharmazeutische Präparate ist.
Die vorliegende Erfindung wird genauer mit Hilfe der folgenden Beispiele und experimentellen Beispiele beschrieben und erklärt. Es wird verstanden, daß die vorliegende Erfindung nicht durch die Beispiele eingeschränkt wird und daß verschiedene Veränderungen und Modifikationen bei der Erfindung gemacht werden können ohne das Wesen der Erfindung und den Bereich davon zu verlassen.

Beispiel 1

Diltiazemhydrochlorid (300 g) und Maisstärke (200 g) wurden miteinander vermischt. Die Mischung wurde gemäß dem Naßgranulierungsverfahren unter Verwendung einer Bindemittellösung (180 g) von Polyvinylpyrrolidon (Handelsname: Kollidon 30, erhältlich von BASF) (90 g) gelöst in Ethanol (90 g), granuliert. Die erhaltenen Körnchen wurden getrocknet und gesiebt, um Körnchen zur Tablettierung (585 g) zu erhalten. Ein Teil der so erhaltenen Tablettierungskörnchen (530 g), Calciumcitrat (120 g), Calciumcarboxymethylcellulose (Handelsname: ECG-505, erhältlich von Gotoku Chemical Co., Ltd.) (40 g) und Magnesiumstearat (10 g) wurden miteinander vermischt. Die Mischung wurde mit Hilfe einer Rotations-Tablettierungsmaschine (F-9 Typ, hergestellt von Kikusui Seisakusho Ltd.) tablettiert, um einfache Tabletten (eine Kerntablette) mit einem Durchmesser von 6 mm und ein Gewicht von 70 mg zu erhalten.
Die erhaltene einfache Tablette wurde mit einer Mischung eines Pulvers bestehend aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Handelsname: AQOAT (AS-LF), erhältlich von The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.), Calciumstearat und Magnesiumstearat (das Mischungsverhältnis ist 8 : 1 : 1 (W/W) (im folgenden als "das Mischungsverhältnis" bezeichnet)) mit einer Beschichtungsmenge von 200 mg pro Tablette mit Hilfe einer Preßbeschichtungsmaschine (Correct 18HUK-DC Typ, hergestellt von Kikusui Seisakusho Ltd.) preßbeschichtet, um ein pharmazeutisches Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung in Form einer preßbeschichteten Tablette mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 270 mg zu erhalten.
Mit diesem so erhaltenen, erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat wurde ein Auflösungstest (Puddle-Verfahren) mit einer ersten Flüssigkeit gemäß dem Test nach JPXII (pH 1, 2) und einer zweiten Flüssigkeit des Tests gemäß JPXII (pH 6,8) gemäß der Beschreibung des Auflösungstest in JPXII, durchgeführt. Der Auflösungstest wurde unter Verwendung von 900 ml der Auflösungsflüssigkeit bei 37ºC und einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 Upm durchgeführt.
Die Ergebnisse des Tests sind in der Fig. 1 dargestellt. Aus dem Auflösungsmuster des Diltiazemhydrochlorids als medizinisch wirksamen Inhaltsstoff wird deutlich, daß der medizinisch wirksame Inhaltsstoff in der ersten Flüssigkeit über einen langen Zeitraum (mindestens 15 h) nicht freigesetzt wird, was bedeutet, daß die Säureresistenz des pharmazeutischen Präparats ausreichend aufrechterhalten war. In der zweiten Flüssigkeit wurde der medizinisch wirksame Inhaltsstoff nach einer lag-Zeit von ca. 3 h in einem pulsierenden Auflösungsmuster freigesetzt.

Beispiel 2

Die einfache Tablette, enthaltend Diltiazemhydrochlorid, wie sie in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde mit einer Mischung eines Pulvers aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Handelsname: AQOAT (A-LF), erhältlich von The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.) und Calciumstearat (Mischungsverhältnis 8 : 2) in einer Beschichtungsmenge von 200 mg pro Tablette mit Hilfe einer Preßbeschichtungsmaschine (Correct 18HUK-DC Typ, hergestellt von Kikusui Seisakusho Ltd.) preßbeschichtet, um ein pharmazeutisches Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung in Form einer preßbeschichteten Tablette mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 270 mg zu erhalten.
Mit diesem so erhaltenen, erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat wurde ein Auflösungstest mit der zweiten Flüssigkeit aus dem Test gemäß JPXII unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt. In der zweiten Flüssigkeit wurde der medizinisch wirksame Inhaltsstoff schnell nach einer lag-Zeit von ca. 10 h freigesetzt.

Beispiel 3

5-Aminosalicylsäure (300 g) und Maisstärke (2% g) wurden zusammen vermischt. Die Mischung wurde gemäß dem Naßgranulierungsverfahren unter Verwendung einer Bindemittellösung (180 g) aus Polyvinylpyrrolidon (Handelsname: Kollidon K30, erhältlich von BASF) (90 g) gelöst in Ethanol (90 g) granuliert. Die erhaltenen Körnchen wurden getrocknet und gesiebt, um Tablettierungskörnchen (585 g) zu erhalten. Ein Teil dieser Tablettierungskörnchen (530 g) wurden mit Calciumcitrat (120 g), Calciumcarboxymethylcellulose (Handelsname: ECG-505, erhältlich von Gotoku Chemical Co., Ltd.) (40 g) und Magnesiumstearat (10 g) vermischt. Die Mischung wurde mit Hilfe einer Rotations-Tablettierungsmaschine (Typ F-9, hergestellt von Kikusui Seisakusho Ltd.) tablettiert, um eine einfache Tablette (eine Kerntablette) mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 70 mg zu erhalten.
Die erhaltene einfache Tablette wurde mit einer Mischung eines Pulvers aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Handelsname: AQOAT (AS-LF), erhältlich von The Sin-etsu Chemical Co., Ltd.), Calciumstearat und Magnesiumstearat (Mischungsverhältnis, 8 : 1 : 1) in einer Beschichtungsmenge von 200 mg pro Tablette mit Hilfe einer Preßbeschichtungsmaschine (Correct 18HUK-DC Typ, hergestellt von Kukusui Seisakusho Ltd.) preßbeschichtet, um ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat in Form einer preßbeschichteten Tablette mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 270 mg zu erhalten.
Mit dieser erhaltenen, erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wurde ein Auflösungstest mit der zweiten Flüssigkeit des JPXII- Tests unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt. In der zweiten Flüssigkeit wurde der medizinisch wirksame Inhaltsstoff nach einer lag-Zeit von ca. 3 h schnell freigesetzt.

Beispiel 4

Die in Beispiel 3 erhaltene einfache Tablette, enthaltend 5-Aminosalicylsäure wurde mit einer Mischung eines Pulvers aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (Handelsname: AQOAT (AS-LF), erhältlich von The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.), Triacetin und hydratisiertem Siliciumdioxid (Mischungsverhältnis 8 : 1 : 1) in einer Beschichtungsmenge von 200 mg pro Tablette mit Hilfe einer Preßbeschichtungsmaschine (Correct 18HUK-DC- Typ, hergestellt von Kikusui Seisakusho preßbeschichtet, um ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat in Form einer preßbeschichteten Tablette mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 270 mg zu erhalten.
Mit diesem erhaltenen, erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat wurde ein Auflösungstest gemäß dem JPXII-Test unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 in der zweiten Flüssigkeit durchgeführt. In der zweiten Flüssigkeit wurde der medizinisch wirksame Inhaltsstoff nach einer lag-Zeit von ca. 3 h schnell freigesetzt.

Beispiel 5

Die in Beispiel 3 erhaltene einfache Tablette, enthaltend 5-Aminosalicylsäure wurde mit einer Mischung eines Pulvers aus Eudragit L (Handelsname, erhältlich von Röhm Pharma, Poly(methacrylsäure, Methylmethacrylat)) und Calciumstearat (Mischungsverhältnis 8 : 2) in einer Beschichtungsmenge von 350 mg/Tablette mit Hilfe einer Preßbeschichttungsmaschine (Correct 18HUK-DC-Typ, hergestellt von Kikusui Seisakusho Ltd.) preßbeschichtet, um ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat in Form einer preßbeschichteten Tablette mit einem Durchmesser von 11 mm und einem Gewicht von 420 mg zu erhalten.
Mit dem erhaltenen, erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparat wurde ein Auflösungstest gemäß der JPXII-Test unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 mit der zweiten Flüssigkeit durchgeführt. In der zweiten Flüssigkeit wurde der medizinisch wirksame Inhaltsstoff nach einer lag-Zeit von ca. 4 h schnell freigesetzt.

Experimentelles Beispiel 1

Mit dem pharmazeutischen Präparat, enthaltend Diltiazemhydrochlorid, wie es in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde nach dem Eintauchen in die erste Flüssigkeit des JPXII-Tests für eine bestimmte Zeit ein Auflösungstest mit der zweiten Flüssigkeit gemäß dem JPXII-Test (die anderen Bedingungen waren die gleichen wie in Beispiel 1), durchgeführt. Die Ergebnisse des Tests sind in Fig. 2 dargestellt. Das Auflösungsmuster A und B stellt die Ergebnisse des Auflösungstests mit der zweiten Flüssigkeit unter Verwendung der pharmazeutischen Präparate, die vorher in der ersten Flüssigkeit für 0 bzw. 16 h eingetaucht waren, dar.
Aus dem Auflösungsmuster des Diltiazemhydrochlorids wird klar, daß unabhängig von der Eintauchzeit in die erste Flüssigkeit, jedes Auflösungspattern A und B das gleiche Auflösungsmuster mit einer lag-Zeit von ca. 3 h in der zweiten Flüssigkeit aufweist.
Die oben dargestellten Ergebnisse zeigen, daß, wenn das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat oral verabreicht wird, die letztendliche Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes erst nach ca. 3 h nach Erreichen des Dünndarms beginnt, ohne Beeinflussung durch Variation der Länge der Verweilzeit des pharmazeutischen Präparates im Magen.
Zusätzlich zu den in den Beispielen verwendeten Inhaltsstoffen können auch andere Inhaltsstoffe in den Beispielen, wie in der Beschreibung dargestellt, verwendet werden, um im wesentlichen die gleichen Ergebnisse zu erhalten.

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, welches so kontrolliert wird, so daß der medizinische wirksame Inhaltsstoff an der Zielstelle im Intestinaltrakt freigesetzt wird, umfassend

(a) einen Kern, enthaltend den medizinisch wirksamen Inhaltsstoff und

(b) eine preßbeschichtete Schicht, umfassend einen sich im Darm auflösenden Polymer und eine lipophile oder hydrophobe Substanz, wobei die Schicht um den Kern herum ist, vorausgesetzt, daß diese Schicht nicht einen Verdünner oder ein Füllmittel enthält.

2. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1, worin die preßbeschichtete Schicht (b) in der Lage ist, die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffes zu unterdrücken, bis das pharmazeutische Präparat nahe an dem Zielbereich des Intestinaltraktes herankommt.

3. Pharmazeutisches Präparat gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffs im wesentlichen für mindestens 10 h in der ersten Flüssigkeit eines Auflösungstest gemäß dem japanischen Arzneibuch XII unterdrückt ist und die Freisetzung des medizinisch wirksamen Inhaltsstoffs im wesentlichen für mindestens 2 h in der zweiten Flüssigkeit des Tests unterdrückt wird, wenn der Auflösungstest durchgeführt wird.

4. Pharmazeutisches Präparat gemäß dem Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Beschichtungsmenge der preßbeschichteten Schicht (b) für 150 bis 600 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Kern (a) ist.

5. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das sich im Darm auflösende Polymer eines oder mehrere Arten an Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxymethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulostphthalat und Poly(methacryl)säure, Methylmethacrylat).

6. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die lipophile oder hydrophobe Substanz eine oder mehrere der Substanzarten ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Weichmacher, einer höheren Fettsäure und einem Metallsalzes einer höheren Fettsäure.

7. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die lipophile oder hydrophobe Substanz ein oder mehrere der Substanzarten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Triacetin, Laurinsäure, Capronsäure, Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat ist.

8. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Menge an der lipophilen oder hydrophoben Substanz, wie sie in der preßbeschichteten Schicht enthalten sein kann, von 5 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des sich im Darm auflösenden Polymers ist.