HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung:
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pranoprofen-Präparat mit
verzögerter Freisetzung, das als antipyretisches, analgetisches
oder entzündungshemmendes Arzneimittel nützlich ist.
Beschreibung des Standes der Technik:
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Unter den nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen
weisen Propionsäure-Verbindungen, für die Pranoprofen,
Ketoprofen und Ibuprofen typisch sind, ausgezeichnet
ausgewogene antipyretische und entzündungshemmende Wirkungen
mit weniger Nebenwirkungen als andere nicht-steroidale
entzündungshemmende Arzneistoffe auf. Diese Arzneistoffe werden
demgemäß in breitem Umfang als Arzneimittel der ersten Wahl in
Kliniken verwendet. Insbesondere Pranoprofen ist ein
überlegener entzündungshemmender Arzneistoff mit einem
minimalen Risiko von Nebenwirkungen auf das gastromtestinale
System, welches bei nicht-steroidalen entzündungshemmenden
Arzneistoffen auf Grund ihrer speziellen pharmazeutischen
Wirkungen üblich ist.
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Ein Nachteil von Pranoprofen ist seine kurze Halbwertszeit im
Blut, was erfordert, daß die Patienten den Arzneistoff 3 mal
täglich einnehmen, dem nachzukommen den Patienten manchmal
schwer fällt. Dies ist unter dem Aspekt der Kontrolle von
Erkrankungen unerwünscht. Selbst wenn seine Nebenwirkungen
gering sind, ist ein rascher Konzentrationsanstieg eines
Arzneistoffes im Blut nach oraler Verabreichung nicht
notwendigerweise sicher für Patienten. Die Entwicklung eines
Pranoprofen-Präparats, das die wirkungen von Pranoprofen über
einen langen Zeitraum sicher zuführen kann, ist deshalb
erwünscht.
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Im Hinblick auf diese Situation haben die vorliegenden Erfinder
umfangreiche Untersuchungen vorgenommen und gefunden, daß die
Verwendung einer öligen Komponente, wasserlöslichen Komponente,
wasserunlöslichen Komponente oder intestinal löslichen
Komponente als Retard-Komponenten wirksam die Geschwindigkeit
der Freisetzung von Pranoprofen steuern kann. Dieser Befund hat
zu der Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung stellt ein Pranoprofen-Präparat mit
verzögerter Freisetzung bereit, umfassend eine wirksame Menge
an Pranoprofen und eine oder mehrere Komponenten zur
verzögerten Freisetzung, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die aus öligen Komponenten, wasserlöslichen Komponenten,
wasserunlöslichen Komponenten und intestinal löslichen
Komponenten besteht, wobei das Pranoprofen-Präparat mit
verzögerter Freisetzung mittels einer filmbildenden oder
matrixbildenden Komponente so gebildet wird, daß es die
Eigenschaft der verzögerten Freisetzung aufweist, und in einer
zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegt, welche aus
Pulvern, Granula, Perlen, Tabletten und Kapseln ausgewählt ist,
und (ii) ein Pranoprofen-Präparat mit nicht-verzögerter
Freisetzung, und wobei die Menge an Pranoprofen, die in dem
Pranoprofen-Präparat mit nicht-verzögerter Freisetzung
enthalten ist, 10 - 60 Gewichts-% der Gesamtmenge von
Pranoprofen beträgt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Figur 1 ist eine Zeichnung, die die Beziehung zwischen der
Konzentration von Pranoprofen im Plasma und der Zeit gemäß
Testbeispiel 1 zeigt.
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Figur 2 ist eine Zeichnung, die die Ergebnisse des
Auflösungstests gemäß Testbeispiel 2 zeigt, in der die
Auflösungsgeschwindigkeit von Pranoprofen gegen die Zeit aus
den Pranoprofen-Präparaten mit verzögerter Freisetzung gezeigt
wird, in denen rasch freigesetztes Pranoprofen und Pranoprofen
mit verzögerter Freisetzung gemischt sind.
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Figur 3 ist eine Zeichnung, die die Ergebnisse des
Auflösungstests gemäß Testbeispiel 2 zeigt, in der die
Auflösungsgeschwindigkeit von Pranoprofen gegen die Zeit aus
den Pranoprofen-Präparaten mit verzögerter Freisetzung gezeigt
wird, aus denen die Freisetzung von Pranoprofen durch eine
matrixbildende Komponente verzögert wird.
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Figur 4 ist eine Zeichnung, die die Ergebnisse des
Auflösungstests gemäß Testbeispiel 2 zeigt, in der die
Auflösungsgeschwindigkeit von Pranoprofen gegen die Zeit aus
den Pranoprofen-Präparaten mit verzögerter Freisetzung gezeigt
wird, aus denen die Freisetzung von Pranoprofen durch eine
filmbildenden Komponente verzögert wird.
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Figur 5 ist eine Zeichnung, die die Ergebnisse des
Auflösungstests gemäß Testbeispiel 2 zeigt, in der die
Auflösungsgeschwindigkeit von Pranoprofen gegen die Zeit aus
den Pranoprofen-Präparaten mit verzögerter Freisetzung gezeigt
wird, aus denen die Freisetzung von Pranoprofen durch eine
Mikrokapsel verzögert wird, die eine filmbildende Komponente
umfaßt; sowie die Freisetzungsgeschwindigkeit von Pranopropfen
gegen die Zeit aus den Pranoprofen-Präparaten mit verzögerter
Freisetzung, aus denen die Freisetzung von Pranoprofen durch
matrixbildende Komponenten und filmbildende Komponenten
verzögert wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
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In dem erfindungsgemäßen Präparat mit verzögerter Freisetzung
bilden die Komponenten zur verzögerten Freisetzung, die aus der
Gruppe ausgewählt sind, die aus öligen Komponenten,
wasserlöslichen Komponenten, wasserunlöslichen Komponenten und
intestinal löslichen Komponenten besteht, eine Matrix oder
einen Film oder beides, wodurch die Freisetzung von Pranoprofen
verzögert wird. Unter den obigen Komponenten können die öligen
Komponenten, wasserlöslichen Komponenten, wasserunlöslichen
Komponenten und intestinal löslichen Komponenten eine Matrix
bilden; ölige Komponenten, wasserunlösliche Komponenten und
intestinal lösliche Komponenten können einen Film bilden. Sie
können entweder einzeln oder in Kombination in der
Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden
Erfindung verwendet werden.
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Irgendeine ölige Komponente, die eine Matrix oder einen Film
bilden kann und die Freisetzung von Pranoprofen verzögern kann,
kann für den Zweck der Erfindung verwendet werden,
einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Ölen und
Fetten, Wachsen, Kohlenwasserstoffen, höherer Fettsäuren,
höherer Alkohole, Ester, Metallsalzen höherer Fettsäuren und
dergleichen. Als spezielle Beispiele für Öle und Fette werden
pflanzliche Öle, wie Kakaobutter, Palmenöl, Japanwachs,
Kokosnußöl und dergleichen; tierische Öle, wie Rindertalg,
Schweineschmalz, Pferdetalg, Schafstalg und dergleichen;
hydrierte Öle, die von Fisch- oder tierischen Ölen abstammen,
wie hydrierte Fischöle, hydrierte Walöle, hydrierter Rindertalg
und dergleichen; und hydrierte Öle, die von Pflanzenölen
abstammen, wie hydriertes Rapssamenöl, hydriertes Castoröl,
hydriertes Kokosnußöl, hydriertes Sojabohnenöl und dergleichen,
angegeben. Spezielle Beispiele für Wachse schließen
Pflanzenwachse, z.B. Carnaubawachs, Candelillawachs,
Myrtenwachs, Auricurrywachs, Espaltwachs usw.; tierische
Wachse, z.B. gelbes Wachs, weißes Wachs, Insektenwachs,
Spermazet, Schellack, Lanolin usw.; und dergleichen ein.
Paraffin, Petrolatum, mikrokristallines Wachs und dergleichen
werden als spezielle Beispiele für Kohlenwasserstoffe gegeben.
Als spezielle Beispiele für höhere Fettsäuren werden Fettsäuren
mit 8 - 32 Kohlenstoffatomen gegeben, wie Caprilsäure,
Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure,
Pentadecansäure, Palmitinsäure, Malgarinsäure, Stearinsäure,
Nonadecansäure, Arachinsäure, Heneicosansäure, Behensäure,
Tricosansäure, Lignocerinsäure, Pentacosansäure, Cerotinsäure,
Heptacosansäure, Montansäure, Nonacosansäure, Melissensäure,
Hentriacontansäure, Dotriacontansäure und dergleichen, gegeben.
Spezielle Beispiele für höhere Alkohole sind höhere Alkohole
mit 12 - 32 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol,
Tridecylalkohol, Myristylalkohol, Pentadecylalkohol,
Cetylalkohol, Heptadecylalkohol, Stearylalkohol,
Nonadecylalkohol, Arachylalkohol, Behenylalkohol,
Carnaubylalkohol, Cerylalkohol, Corianylalkohol und
Myricylalkohol. Spezielle Beispiele für Ester sind
Fettsäureester, z.B. Myristylpalmitat, Stearylstearat,
Myristylmyristat, Behenylbehenat, Ceryllignocerat,
Laccerylcerotat, Lacceryllaccerat usw.; Glycerinfettsäureester,
z.B. Glycerylmonolaurat, Glycerylmonomyristat,
Glycerylmonostearat, Glycerylmonobehenat, Glycerylmonooleat,
Glyceryloleatstearat, Glyceryldilaurat, Glyceryldimyristat,
Glyceryldistearat, Glyceryltrilaurat, Glyceryltrimyristat,
Glyceryltristearat, Glycerylacetylstearat,
Glyceryltrihydroxystearat usw.; und dergleichen. Spezielle
Beispiele für Metallsalze von höheren Fettsäuren sind
Calciumstearat, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat,
Zinkstearat, Zinkpalmitat, Zinkmyristat, Magnesiummyristat und
dergleichen.
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Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind diejenigen, die eine
Matrix bilden können und ein Hydrogel im gastromtestinalen
System erzeugen können. Spezielle Beispiele umfassen Cellulose-
Derivate, z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydropropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium usw.;
Stärke-Derivate, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Dextrin,
vorgelatinisierte Stärke, Pullulan usw.; Vinyl-Derivate, z.B.
Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinyl-Polymer, Polyvinylalkohol
usw.; Acrylsäure-Derivate, z.B. Polyacrylsäure,
Natriumpolyacrylat usw.; natürlich vorkommende Polymere und
deren Derivate, z.B. Akaziengummi, Traganthgummi,
Johannisbrotgummi, Guargummi, Casein, Karaygummi, Pectin,
Argininsäure, Agar, Keratin, Propylenglycolarginat usw.; und
dergleichen.
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Als wasserunlösliche Komponenten können polymere Verbindungen,
die von gewöhnlichen öligen Substanzen verschieden sind, aber
die eine Matrix oder einen Film bilden, verwendet werden.
Spezielle Beispiele sind mikrokristalline Cellulose,
Ethylcellulose, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer RS,
Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid und
dergleichen.
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Als spezielle Beispiele für intestinal lösliche Komponenten
können Polymer-Verbindungen verwendet werden, die eine Matrix
oder einen Film bilden und sich nicht unterhalb des pH des
Magens (ungefähr pH 4) lösen, aber im pH-Bereich von 5,0 - 7,0
löslich sind. Spezielle Beispiele sind Methacrylsäure-Copolymer
S, Methacrylsäure-Copolymer L, Carboxymethylethylcellulose,
gereinigter Schellack, Hydroxymethylphthalatcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylsäure-
Copolymer LD, Celluloseacetattrimeritat,
Polyvinylacetatphthalat und dergleichen.
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Die Mengen der obigen Komponenten zur verzögerten Freisetzung
in der Pranoprofen-Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
der vorliegenden Erfindung hängen vom Typ des Präparats, dem
Herstellungsverfahren und den gewünschten Eigenschaften der
verzögerten Freisetzung und dergleichen ab. Wenn sie als
Komponente zur Bildung einer Matrix verwendet werden, ist eine
Menge von 3 - 80 Gewichts-%, insbesondere 4 - 70 Gewichts-%,
in der Gesamtmenge der Zusammensetzung vorzuziehen, und wenn
sie als Komponente zur Bildung eines Filmes verwendet werden,
ist eine Menge von 0,5 - 80 Gewichts-%, insbesondere 2 - 40
Gewichts-%, vorzuziehen.
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Jegliche Grundkomponenten, die gewöhnlich für herkömmliche
pharmazeutische Präparate verwendet werden, wie Bindemittel,
Gleitmittel, Auflösungsmittel, Weichmacher,
Auflösungsmodifikationsmittel, Hilfsstoffe und dergleichen,
können dem Präparat der vorliegenden Erfindung zugesetzt
werden.
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Bezüglich der Formen des Präparats der vorliegenden Erfindung
gibt es keine Beschränkungen, solange diese Formen für die
orale Verabreichung geeignet sind; es kann sich um Pulver,
Granula, Perlen, Tabletten, Kapseln oder dergleichen handeln.
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Das Pranoprofen-Präparat mit verzögerter Freisetzung der
vorliegenden Erfindung kann beispielsweise hergestellt werden,
indem man (1) die Komponenten zur verzögerten Freisetzung in
Form von Festkörper, Lösung oder Suspension zu Pranoprofen gibt
und die Mischung gemäß einem üblichen Verfahren zu irgendeiner
gewünschten Form aufbereitet; oder indem man (2) eine
Zusammensetzung von Pranoprofen und Grundkomponenten herstellt,
gefolgt von der Einkapselung der Zusammensetzung in
Mikrokapseln unter Verwendung von Komponenten zur verzögerten
Freisetzung oder durch Bedecken der Zusammensetzung mit
Komponenten zur verzögerten Freisetzung durch ein trockenes
oder nasses Verfahren.
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Um die Freisetzungsgeschwindigkeit von Pranoprofen aus dem
durch das obige Verfahren hergestellte Präparat weiter zu
steuern, kann es weiter mit einer oder mehreren öligen
Komponenten, wasserunlöslichen Komponenten oder intestinal
löslichen Komponenten beschichtet werden. Weiter ist es
möglich, zwei oder mehr Pranoprofen-Präparate mit verzögerter
Freisetzung mit verschiedenen Geschwindigkeiten zu kombinieren;
oder, um nach der Verabreichung schnellere pharmazeutische
Wirkungen zu erreichen, ein Präparat, bei dem es sich um die
Mischung des obigen Pranoprofen-Präparats mit verzögerter
Freisetzung und um ein Pranoprofen-Präparat mit
nichtverzögerter Freisetzung handelt, oder ein Präparat, in dem ein
Pranoprofen-Präparat mit verzögerter Freisetzung und ein
Pranoprofen-Präparat mit nicht-verzögerter Freisetzung
gesondert geschichtet sind, kann verwendet werden. Die Menge
an Pranoprofen mit nicht-verzögerter Freisetzung, die in ein
solches Präparat zu formulieren ist, ist gewöhnlich derart, daß
die Menge an Pranoprofen in einem derartigen Präparat mit
nicht-verzögerter Freisetzung in einem Bereich von 10 - 60
Gewichts-% und vorzugsweise 15 - 50 Gewichts-% der Gesamtmenge
des in dem Präparat enthaltenen Pranoprofens liegt, obwohl
dieser Anteil von der gewünschten Blutkonzentration abhängt,
eine Zeitspanne, während der die pharmazeutischen Wirkungen
andauern müssen.
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Das so erhaltene Pranoprofen-Präparat mit verzögerter
Freisetzung ist in der Lage, die Freisetzung von Pranoprofen
aus demselben zu verzögern und dessen Blutkonzentration über
einen langen Zeitraum bei einem gewissen Spiegel
aufrechtzuerhalten. Die ein- oder zweimalige Verabreichung
täglich kann die gleichen Wirkungen mit sich bringen, wie sie
von mehrfachen Verabreichungen von herkömmlichen Präparaten
bereitgestellt werden, was demgemäß den Umstand einer häufigen
Dosierung und die Verringerung der klinischen Wirkungen auf
Grund des Weglassens der Verabreichung vermeidet. Das Präparat
der vorliegenden Erfindung verbessert in großem Maß die
Behandlungswirkungen durch Pranoprofen, indem es einen starken
Anstieg der Blutkonzentration dieses Arzneistoffes unterdrückt
und auf sichere Weise die maximale Wirkung von Pranoprofen über
eine lange Zeitspanne ableitet.
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Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden
Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen
offensichtlich, die zur Erläuterung der Erfindung gegeben
werden und diese nicht beschränken sollen.
BEISPIELE
Beispiel 1
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Gereinigtes Wasser (720 g) wurde zu dem Pulver der obigen
Komponenten gegeben, und die Mischung wurde geknetet und aus
einem Extrusionsgranulator extrudiert, wodurch man stabförmige
Granula erhielt. Die Granula wurden durch einen Marumerizer
gerundet und 3 Stunden bei 55ºC getrocknet. Die so
hergestellten Perlen wurden gesiebt, wodurch man Perlen mit
verzögerter Freisetzung (a) erhielt, die durch ein Sieb mit
Maschenzahl 14, aber nicht durch ein Sieb mit Maschenzahl 26
hindurchgingen. Die Perlen mit verzögerter Freisetzung (a)
wurden mit der folgenden Zusammensetzung gemischt und unter
Komprimieren geformt, wodurch man Tabletten mit verzögerter
Freisetzung (A) herstellte; wobei eine Tablette einen
Durchmesser von 9 mm und ein Gewicht von 350 mg aufwies.
Beispiel 2
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600 g Perlen mit verzögerter Freisetzung (a), hergestellt in
Beispiel 1, wurden in eine Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur
gegeben und gemäß einem üblichen Verfahren mit 1666 g eines
Beschichtungsfluids beschichtet, das die folgende
Zusammensetzung aufwies, wodurch man Perlen mit verzögerter
Freisetzung (b) erhielt.
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Die Perlen mit verzögerter Freisetzung (b) wurden mit
Komponenten der folgenden Zusammensetzung gemischt und durch
Komprimieren geformt, wodurch man Tabletten mit verzögerter
Freisetzung (B) herstellte; wobei eine Tablette 350 mg wog und
einen Durchmesser von 9 mm aufwies.
Beispiel 3
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300 g Perlen mit verzögerter Freisetzung (a), hergestellt in
Beispiel 1, wurden in eine Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur
geladen und gemäß einem üblichen Verfahren mit 866 g eines
Beschichtungsfluids sprühbeschichtet, das die folgende
Zusammensetzung aufwies, wodurch man Perlen mit verzögerter
Freisetzung (c) erhielt.
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Die Perlen mit verzögerter Freisetzung (c) wurden
mit
Komponenten der folgenden Zusammensetzung gemischt und durch
Komprimieren geformt, wodurch man Tabletten mit verzögerter
Freisetzung (C) herstellte; wobei eine Tablette 350 mg wog und
einen Durchmesser von 9 mm aufwies.
Beispiel 4
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Perlen mit verzögerter Freisetzung (a), hergestellt in Beispiel
1, und Perlen mit verzögerter Freisetzung (b), hergestellt in
Beispiel 2, wurden mit Komponenten der folgenden
Zusammensetzung gemischt und durch Komprimieren geformt,
wodurch man Tabletten mit verzögerter Freisetzung (D)
herstellte; wobei eine Tablette 350 mg wog und einen
Durchmesser von 9 mm aufwies.
Beispiel 5
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150 g Perlen mit verzögerter Freisetzung (a), hergestellt in
Beispiel 1, wurden in einen CF-Granulator (eingetragene Marke,
hergestellt von Freund International Ltd.) gegeben und gemäß
einem üblichen Verfahren mit 658,5 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (d) erhielt.
Beispiel 6
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Gereinigtes Wasser (753 g) wurde zu dem Pulver der obigen
Komponenten gegeben, und die Mischung wurde geknetet und aus
einem Extrusionsgranulator extrudiert, wodurch man stabförmige
Granula erhielt. Die Granula wurden durch einen Marumerizer
gerundet und 3 Stunden bei 55ºC getrocknet. Die so
hergestellten Perlen wurden gesiebt, wodurch man Perlen mit
verzögerter Freisetzung (e) erhielt, die durch ein Sieb mit
Maschenzahl 14, aber nicht durch ein Sieb mit Maschenzahl 26
hindurchgingen.
Beispiel 7
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Eine Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (45 g), gelöst in
405 g gereinigtem Wasser, wurde zu dem Pulver der obigen
Komponenten gegeben, und die Mischung wurde geknetet und aus
einem Extrusionsgranulator extrudiert, wodurch man stabförmige
Granula erhielt. Die Granula wurden durch einen Marumerizer
gerundet und 5 Stunden bei 55ºC getrocknet. Die so
hergestellten Perlen wurden gesiebt, wodurch man Perlen mit
verzögerter Freisetzung (f) erhielt, die durch ein Sieb mit
Maschenzahl 14, aber nicht durch ein Sieb mit Maschenzahl 26
hindurchgingen.
Beispiel 8
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300 g Perlen mit verzögerter Freisetzung (f), hergestellt in
Beispiel 7, wurden in eine Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur
gegeben und gemäß einem üblichen Verfahren mit 71,6 g eines
Beschichtungsfluids sprühbeschichtet, das die folgende
Zusammensetzung aufwies, wodurch man Perlen mit verzögerter
Freisetzung (g) erhielt.
Beispiel 9
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Eine Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (50 g), gelöst in
450 g gereinigtem Wasser, wurde zu dem Pulver der obigen
Komponenten gegeben, und die Mischung wurde geknetet und aus
einem Extrusionsgranulator extrudiert, wodurch man stabförmige
Granula erhielt. Die Granula wurden durch einen Marumerizer
gerundet und 3 Stunden bei 55ºC getrocknet. Die so
hergestellten Perlen wurden gesiebt, wodurch man Perlen mit
verzögerter Freisetzung (h) erhielt, die durch ein Sieb mit
Maschenzahl 14, aber nicht durch ein Sieb mit Maschenzahl 26
hindurchgingen.
Beispiel 10
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Die Pulvermischung der obigen Zusammensetzung wurde durch
Komprimieren geformt, wodurch man Tabletten mit verzögerter
Freisetzung (E) herstellte; wobei eine Tablette 350 mg wog und
einen Durchmesser von 9 mm aufwies.
Beispiel 11
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Die obige Pulvermischung wurde pulverisiert und durch einen
Rotationsgranulator granuliert, wobei man 350 g 24 - 32 Mesh
Nonpareil-Impfkristalle als Kerne verwendete, während man eine
Lösung von 62,5 g gereinigtem Schellack, gelöst in 1187,5 g
Ethylalkohol, aufbrachte. Die so erhaltenen Perlen wurden 2
Stunden bei 55ºC getocknet und gesiebt, wodurch man Perlen mit
verzögerter Freisetzung (i) erhielt, die durch ein Sieb mit
Maschenzahl 14, aber nicht durch ein Sieb mit Maschenzahl 26
hindurchgingen.
Beispiel 12
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Die obige Pulvermischung wurde durch einen Rotationsgranulator
granuliert, wobei man 1260 g 28 - 35 Mesh gereinigte Saccharose
als Kerne verwendete, während man eine Lösung von 105 g
Hydroxypropylcellulose, gelöst in 1995 g 50%-igem Ethylalkohol,
aufbrachte. Die so erhaltenen Perlen wurden 2 Stunden bei 55ºC
getrocknet und gesiebt, wodurch man nicht-beschichtete Perlen
(j) erhielt, die durch ein Sieb mit Maschenzahl 14, aber nicht
durch ein Sieb mit Maschenzahl 26 hindurchgingen.
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300 g der so hergestellten Perlen (j) wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1042 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (k) erhielt.
Beispiel 13
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300 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1042 g eiens Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (m) erhielt.
Beispiel 14
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300 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1210 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (n) erhielt.
Beispiel 15
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500 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 375 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (p) erhielt.
Beispiel 16
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400 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1800 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (q) erhielt.
Beispiel 17
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300 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1317 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (r) erhielt.
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Perlen mit verzögerter Freisetzung (r) wurden mit den folgenden
anderen Komponenten gemischt und durch Komprimieren geformt,
wodurch man Tabletten mit verzögerter Freisetzung (F)
herstellte; wobei zwei Tabletten 400 mg wogen und jede Tablette
einen Durchmesser von 8 mm aufwies.
Beispiel 18
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300 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1317 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (s) erhielt.
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Perlen mit verzögerter Freisetzung (s) wurden mit den folgenden
anderen Komponenten gemischt und durch Komprimieren geformt,
wodurch man Tabletten mit verzögerter Freisetzung (G)
herstellte; wobei zwei Tabletten 400 mg wogen und jede Tablette
einen Durchmesser von 8 mm aufwies.
Beispiel 19
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300 g Perlen (j), hergestellt in Beispiel 12, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 143 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (t) erhielt.
Beispiel 20
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500 g Perlen (p), hergestellt in Beispiel 15, wurden in eine
Wirbelschicht-Beschichtungsapparatur gegeben und gemäß einem
üblichen Verfahren mit 1736 g eines Beschichtungsfluids
sprühbeschichtet, das die folgende Zusammensetzung aufwies,
wodurch man Perlen mit verzögerter Freisetzung (u) erhielt.
Beispiel 21
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Die obigen Komponenten wurden in 2850 g Ethylalkohol gelöst.
Kolloidales Siliciumdioxid (4,4 g) wurde in der so erhaltenen
Lösung dispergiert. Die Mischung wurde gemäß einem üblichen
Verfahren sprühgetrocknet, wodurch man ein Pulver mit
verzögerter Freisetzung (v) erhielt. Das Pulver (v) wurde
zusammen mit den anderen, unten aufgeführten Komponenten durch
Komprimieren geformt, wodurch man Tabletten mit verzögerter
Freisetzung (H) herstellte; wobei zwei Tabletten 517 mg wogen
und eine Tablette einen Durchmesser von 8 mm aufwies.
Testbeispiel 1
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Zwei (2) Tabletten (Pranoprofen-Gehalt: 225 mg) jeweils von den
in den Beispielen 1 - 3 hergestellten Tabletten mit verzögerter
Freisetzung A, B und C und eine im Handel erhältliche
herkömmliche Kapsel (Pranoprofen-Gehalt: 75 mg) wurden zusammen
mit 180 ml Wasser 30 Minuten nach der Mahlzeit gesunden
männlichen Erwachsenen verabreicht (jede Probe an 3 Peronen).
Die Konzentration von Pranoprofen im Plasma wurde durch
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über die Zeit
gemessen. Die Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt, welche
demonstriert, daß die Tabletten mit verzögerter Freisetzung
A - C der vorliegenden Erfindung einen gewissen Spiegel der
Pranoprofen-Plasmakonzentration über einen langen Zeitraum ohne
Verringerung von dessen Bioverfügbarkeit aufrechterhielten.
Testbeispiel 2
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Die Auflösung von Pranoprofen aus Pranoprofen-Präparaten mit
verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung und aus
einer im Handel erhältlichen herkömmlichen Kapsel wurden unter
Verwendung einer Puffertestlösung von pH 6,8 mittels des
Rotations-Paddelverfahrens (The Pharmacopeia of Japan, 11.
Auflage) gemessen. Die Ergebnisse sind in den Figuren 2 - 5
dargestellt, die die gesteuerte Freisetzungsgeschwindigkeit von
Pranoprofen aus dem Präparat der vorliegenden Erfindung im
Vergleich zu der Auflösung aus der herkömmlich erhältlichen
Kapsel demonstrieren.
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Offensichtlich sind im Licht der obigen Lehren zahlreiche
Abwandlungen und Variationen der vorliegenden Erfindung
möglich. Es versteht sich deshalb, daß innerhalb des Bereiches
der angefügten Ansprüche die Erfindung anders als speziell
hierin beschrieben durchgeführt werden kann.