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Die
kontrollierte Abgabe von Medikamenten erlaubt die Neubewertung von
zahlreichen aktiven Molekülen,
mit deren Hilfe stabilere Blutwerte der aktiven Wirkstoffe bestimmt
werden können,
und damit eine verbesserte therapeutische Kontrolle verbunden mit
einer Reduzierung der Nebenwirkungen erreicht werden kann, die mit
fluktuierenden und unkontrollierten Blutwerten zusammenhängen. Außerdem erlaubt
sie es, die geplante Dosierung mit einer besseren Verträglichkeit
für den
Patienten und der angewendeten Therapie mit einer besseren klinischen
Wirksamkeit zu vereinfachen.
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Eine
der am häufigsten
eingesetzten Verabreichungsarten von kontrollierten medikamentösen Formulierungen
ist die orale Verabreichung, für
die monolithische Systeme vorgeschlagen werden, welche durch Kompression
erreicht werden. Diese Systeme wirken oft als Matrix mit verschiedenen
Abgabemechanismen, welche durch die Erosion der Matrix oder durch
ihre physikalische Umwandlung aufgrund der Quellung einer hydrophilen
Komponente, die üblicherweise
aus einem Polymer besteht, erreicht wird. Andere Formen der Abgabe
bestehen aus monolithischen Systemen, die mit einer polymeren Membran
beschichtet sind, bei denen der Abgabemechanismus durch die Diffusion
des Medikamentes durch die Membran bestimmt wird.
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In
der letzten Zeit sind zahlreiche Vorschläge für monolithische Systeme in
der einschlägigen
Patentliteratur genannt worden, welche durch das Vorhandensein von
verschiedenen Schichten gekennzeichnet sind, die jeweils für die Abgabe
von einem oder mehreren Wirkstoffen in unterschiedlichen Mengen
vorgesehen werden. Zum Beispiel wird in dem Patent U.S. 4839177
ein kontrolliertes Abgabesystem beschrieben, das aus einem Kern
besteht, welcher das Medikament und ein quellendes Polymer in einer
zylindrischen Form enthält,
und das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine nicht lösliche Beschichtung
vorgesehen ist, die teilweise auf eine ihrer Flächen aufgetragen wird.
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Der
Zweck der Beschichtung besteht darin, die Quellung so zu modulieren,
dass die Abgabe des Medikamentes kontrolliert werden kann. In der
Patentanmeldung WO 94/06416 ist eine vielschichtige Tablette beschrieben,
die aus einer ersten Schicht besteht, die eine oder mehrere Medikamente
mit einer sofortigen oder kontrollierten Formulierung enthält, sowie
eine zweite Schicht, die ein oder mehrere Medikamente mit einer Formulierung
mit einer geringen Abgabe und eine dritte Schicht enthält, welche
die Funktion einer gering durchlässigen
Barriere erfüllt,
mit welcher die zweite Schicht beschichtet wird, oder die alternativ
zwischen den ersten beiden Schichten angeordnet wird. In der Patentanmeldung
WO 95/01781 ist ebenfalls eine vielschichtige Tablette beschrieben,
bei der die erste Schicht für
eine rasche Abgabe eines Teils des Medikamentes vorgesehen ist,
während
eine zweite und eventuell eine dritte Schicht dafür vorgesehen
sind, das Medikament graduell abzugeben. Schließlich ist dem Patent
EP 0 598 309 A2 eine
vielschichtige Tablette für
die kontrollierte Abgabe der aktiven Wirkstoffe beschrieben, die
mindestens aus einer quellenden Schicht besteht, die ein oder mehrere
aktive Wirkstoffe enthält,
und aus mindestens einer löslichen
Schicht besteht, die eine oder mehrere aktive Wirkstoffe enthält, die
mit der quellenden Schicht in Kontakt stehen.
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Eine
Analyse der in den vorgenannten Patenten beschriebenen Systeme zeigt,
dass die Wirksamkeit der Abgabe der einzelnen Schichten unabhängig von
der relativen Position der einzelnen Schichten ist, dass sie jedoch
vollkommen von ihrer Formulierung abhängen. In keiner früheren Veröffentlichung
wurde jedoch die Möglichkeit
des Einsatzes der Wechselwirkung zwischen zwei benachbarten Schichten
berücksichtigt,
die unterschiedliche Abgabemechanismen haben. In keiner der früheren Veröffentlichungen
wurde die Möglichkeit berücksichtigt,
in einem monolithischen System eine totale kinetische Abgabe der
aktiven Wirkstoffe in Abhängigkeit
von den relativen Positionen der Schichten zu gewährleisten,
die sich von der Summe der individuellen Beiträge der einzelnen Schichten
unterscheiden.
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Drei
gut bekannte Mechanismen für
die Abgabe von Medikamenten aus pharmazeutischen Formulierungen
für die
orale Verabreichung basieren auf den Prozessen der Zersetzung, der
Erosion und der Quellung.
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Insbesondere
erlaubt:
- – der
Mechanismus der Zersetzung eine rasche Abgabe des sich zersetzenden
Medikamentes, das mit einer Kinetik ersten Grades adsorbiert wird;
- – der
Mechanismus der Erosion eine graduelle Abgabe des Medikamentes mit
einer Kinetik in der Nähe einer
konstanten Abgabe oder in der Größenordnung
von Null;
- – der
Mechanismus der Quellung eine langsame Abgabe des Medikamentes mit
einer Kinetik, die als anomales Ficksches Gesetz bezeichnet wird.
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Jetzt
wurde herausgefunden, dass in einem dreischichtigen monolithischen
System, in dem eine Schicht (die Schicht D) auf der Zersetzung basiert,
und eine Schicht (die Schicht E) auf der Erosion basiert und eine
Schicht (die Schicht R) auf der Quellung basiert, entsprechend dem
Mechanismus der Abgabe und der relativen Position der einzelnen
Schichten, die drei Mechanismen eine Wechselwirkung eingehen, um
eine vollkommene Abgabe des Medikamentes zu bewirken, die sich deutlich
von der einfachen Summe der einzelnen Beiträge unterscheidet. Die Abgabe
des Medikamentes ändert
sich nach dem Abgabemechanismus einer bestimmten Schicht und hängt von
der relativen Position der einzelnen Schichten ab, welche das monolithische
System bilden. Nach einem ersten Ziel der vorliegenden Erfindung
wird eine kontrollierte Form der Abgabe für die orale Verabreichung vorgeschlagen,
die aus einem monolithischen System besteht, das eine sich zersetzende
Schicht, eine erodierbare Schicht und eine quellende Schicht enthält, die
aus zwei äußeren Schichten
und einer dazwischen liegenden Schicht bestehen, wobei jede der
Schichten wahlweise ein Medikament oder mehrere Medikamente enthalten
kann.
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Wenn
nach einer besonders bevorzugten Ausführungsart der vorliegenden
Erfindung die sich zersetzende Schicht (die Schicht D) zwischen
der erodierbaren Schicht (der Schicht E) und der quellenden Schicht (der
Schicht R) angeordnet ist, kann sie sich durch Kontakt mit Wasser
rasch zersetzen und dadurch eine sofortige Abgabe des oder der Medikamente
und gleichzeitig die Entfernung der beiden äußeren Schichten bewirken. Daher
erfolgt die Zersetzung des oder der Medikamente, die in den äußeren Schichten
enthalten sind, durch die Wirkung der Mechanismen der Erosion und
der Quellung in einer langsamen und kontrollierten Weise.
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Der
Nutzen des dreischichtigen monolithischen Systems zeigt sich insbesondere
im Falle einer zeitlich begrenzten Verabreichung der beiden aktiven
Wirkstoffe, die unterschiedliche chemische, physikalische und pharmakokinetische
Eigenschaften aufweisen. Zum Beispiel werden Levodopa und Carbipoda üblicherweise in
Verbindung mit der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eingesetzt,
da Carbipoda einen peripheren Hemmstoff für das enzymatische System darstellt,
welches an der Umwandlung des Stoffwechsels von Levodopa in Dopamin
beteiligt ist. Der Methylester des Levodopa ist ein Promedikament
des Levodopa, das durch eine hohe Wasserlöslichkeit und eine rasche Adsorption
nach der oralen Verabreichung gekennzeichnet ist. Der Methylester
des Levodopa wird rasch adsorbiert und bereits in einem Vorstadium
des Systems vollkommen in Levodopa hydrolysiert. Es ist von besonderer
therapeutischer Wichtigkeit, dass die Transformation von Levodopa
in Dopamin eher auf der zerebralen Ebene statt auf der peripheren
Ebene stattfindet, da die Aktivität des biogenen Amins im zentralen
Nervensystem erwünscht
ist, während
sie auf der peripheren Ebene nicht erwünscht ist, da sie Nebenwirkungen
verursachen kann. Die gleichzeitige und bevorzugt sequentielle Verabreichung
des Hemmstoffes verlängert
die Permanenz der systemischen Zirkulierung des aktiven Wirkstoffes Levodopa
und begrenzt seine Umwandlung in Dopamin in der peripheren Ebene
mit einer anschließenden
Erhöhung
der Wirksamkeit in der zentralen Ebene.
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Die
Kontrolle der Rate der Abgabe dieser beiden aktiven Wirkstoffe ist
von hoher therapeutischer Bedeutung, verursacht jedoch immer dann
technische Probleme, wenn sie in einem einzigen System mit einer unterschiedlichen
Kinetik der Abgabe verabreicht werden sollen, da die beiden Medikamente
eine sehr unterschiedliche Wasserlöslichkeit aufweisen (500 mg/ml
für den
Methylester des Levodopa bei 20°C;
2,5 mg/ml für Carbipoda
bei 37°C).
Außerdem
erfordert die Behandlung mit Levodopa verschiedene Schemata der
Dosierung, die jeweils von den Symptomen der Parkinsonschen Krankheit
abhängen.
In manchen Fällen
der raschen Behandlung von Tremor oder geistiger Verwirrung aufgrund
von niedrigen Blutmengen des Medikamentes ist eine rasche Wirkung
erforderlich, während
unter anderen Umständen
die Erhaltung des effektiven Plasmawertes des Levodopa über einen
langen Zeitraum notwendig ist. Diese doppelte Erfordernis in bezug
auf denselben aktiven Wirkstoff erfordert die Verfügbarkeit
von pharmazeutischen Präparaten,
welche das Medikament in unterschiedlichen Raten abgeben können. Das
Problem der kontrollierten Abgabe macht sich daher insbesondere
in Fällen
von Formulierungen aus Levodopa und Carbipoda für die Behandlung der Parkinsonschen
Krankheit bemerkbar, wie dies zum Beispiel in dem Artikel deutlich
gemacht worden ist, der in Neurology, 42 (1-Suppl.1) im Januar 1992 veröffentlicht
worden ist. In diesem Artikel wird angegeben, dass die Formulierungen
für die
kontrollierte Abgabe des Levodopa, die auf dem Markt erhältlich sind,
eine Latenzzeit ihrer Aktivität
aufweisen, die normalerweise ausgeschaltet wird, wenn eine unmittelbar
abgegebene Dosis zusammen mit der kontrolliert abgegebenen Dosis
verabreicht wird. Es ist daher im Hinblick auf die Verträglichkeit
für den
Patienten von sehr hohem Interesse, über eine Formulierung mit einer
modifizierten Abgabe zu verfügen, mit
deren Hilfe das kombinierte Profil einer kontrollierten Abgabe mit
einer Formulierung für
die sofortige Abgabe reproduziert werden kann.
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Das
dreischichtige monolithische System nach der vorliegenden Erfindung
reproduziert durch die Verabreichung einer einzigen Dosis die doppelte
und zeitweilige Verabreichung einer kontrollierten Abgabe, sowie eine
Formulierung für
die sofortige Abgabe. Nach einer bevorzugten Ausführungsart
der vorliegenden Erfindung werden dreischichtige monolithische Systeme
vorgeschlagen, welche die beiden aktiven Wirkstoffe, das heißt, den
Methylester des Levodopa und Carbidopa in Form von Tabletten enthält, die
durch die Kompression von granularen Gemischen erhalten werden.
Jedes dieser Gemische besitzt eine Zusammensetzung, die durch unterschiedliche
Abgabemechanismen gekennzeichnet ist, und die in einer einzigen
Schicht eines vielschichtigen Systems enthalten ist, um ein monolithisches
System mit einer kombinierten Kinetik der Abgabe herzustellen. Die
gesamte Dosis des zu verabreichenden Medikamentes ist in den drei
Schichten je nach dem Abgabemechanismus der einzelnen Schichten
in Abhängigkeit
von den therapeutischen Zielen und je nach den chemischen und physikalischen
Eigenschaften des abzugebenden Medikamentes verteilt.
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Die
sich zersetzende Schicht basiert auf einem Arzneistoffträger, der
sich bei einem Kontakt mit Wasser sehr rasch zersetzen kann, und
der mit einem Teil der aktiven Wirkstoffe und anderen Arzneistoffträgern vermischt
wird, welche die Herstellung des Granulats und die Kompression des
Gemisches fördern.
Insbesondere werden die sich zersetzenden Substanzen aus den sogenannten
superlöslichen
Substanzen ausgewählt, die
im allgemeinen aus polymeren Substanzen bestehen, die zu der Klasse
der vernetzten Derivate der Carboxymethylzellulose, der Carboxymethylstärke, des
vernetzten Polyvinylpyrrolidon und des Divinylbenzen des Kaliummethacrylat
gehören,
Die sich zersetzenden Stoffe, die zu der Klasse der Stärken oder
Cyclodextrine und deren Derivate gehören, können ebenfalls nützlich sein.
Diese superlöslichen
Stoffe können
in einer Menge zwischen 3 Gew.-% und 10 Gew.-%, und die sich zersetzenden
Substanzen können
in einer Menge zwischen 3 Gew.-% und 30 Gew.-% vorhanden sein.
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Die
erodierbare Schicht basiert auf Arzneimittelträgern, die zu der Klasse der
lipiden Substanzen und/oder löslichen
Polymere gehören,
welche den Schichten die Eigenschaften verleihen, die sie für eine graduelle
Erosion geeignet machen. Im Falle von lipiden Substanzen bestehen
diese Beigaben aus halbsynthetischen Glyzeriden, und im Falle von
löslichen
Polymeren bestehen sie aus Polyvinylpirrolidon, Zellulosederivaten,
Polyvinylalkoholen, Cyclodextrinen und ihren Derivaten. Besonders
wichtig für
die Funktion der erodierbaren Schicht ist der Prozess der Zubereitung
des granularen Gemisches, das komprimiert wird, um die erodierbare
Schicht des monolithischen Systems herzustellen. Die besten Ergebnisse
wurden durch die Granulierung eines Gemisches mit einer Alkohollösung des
Polyvinylpyrrolidon erzielt, das einen Teil der Medikamente, die halbsynthetischen
Glyzeride, die Hälfte
der Menge der Laktose und die anderen Arzneimittelträger enthielt.
Für die
Erreichung der Kompression des Systems und die optimale Abgabe des
aktiven Wirkstoffes wird dieses Granulat mit einem zweiten Granulat
vermischt, das mit der restlichen Menge der Laktose erreicht wird,
die mit einer Alkohollösung
des Polyvinylpyrrolidon granuliert worden ist. Der Gehalt der lipiden
Substanzen in der erodierbaren Schicht kann zwischen 1-Gew.-% und
5-Gew.-% variieren.
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Die
quellende Schicht basiert auf einem Polymer, das im Wasser aufquillt,
und das zu derselben Klasse der Zellulosederivate gehört, wie
die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht (Mw)
zwischen 10.000 und 1.000.000 Da, der Carboxymethylzellulose mit
einer mittleren oder hohen Viskosität, und dem Polyethylenoxid
mit einem Molekulargewicht zwischen 100.000 und 8.000.000. Besonders
wichtig für
die Funktion der quellenden Schicht ist die Zubereitung der granularen
Mischung aus dem aktiven Wirkstoff mit dem quellenden Polymer und
anderen Arzneimittelträgern
für die
Granulierung und die Kompression, die mit Hilfe einer Lösung des
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat in Azeton und Wasser (95 :
5) hergestellt wird, in der Triacetin als Weichmacheragens in einer
Menge gelöst
wird, die einer Menge von 20% des bindenden Polymers entspricht.
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Das
dreischichtige monolithische System in Form einer Tablette nach
der vorliegenden Erfindung wird durch die Kompression in einer rotierenden
Presse hergestellt, die mit drei Einfülltrichtern ausgerüstet sind,
die jeweils mit einem der drei Granulate befüllt werden, welche den drei
Schichten mit unterschiedlichen Abgabemechanismen entsprechen. Mit
Hilfe der Presse wird die entsprechende Menge der Granulate übereinanderliegend
je nach dem Gewicht der einzelnen Schichten in einer bestimmten
Reihenfolge aufgetragen, um ein dreischichtiges monolithisches System
mit dem gewünschten
Abgabeprofil herzustellen. Das Pulverbett, das aus den drei verschiedenen
granularen Mischungen besteht, wird unter einem Druck komprimiert,
der es ermöglicht,
ein kohärentes
monolithisches System mit einer geeigneten mechanischen Festigkeit
herzustellen. Das vielschichtige monolithische System nach der vorliegenden
Erfindung kann mit einer Bruchstelle versehen werden, um dadurch
die Verwendung von halben Tabletten zu ermöglichen.
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Die
bevorzugte Form des monolithischen Systems nach der vorliegenden
Erfindung hat die Form eines Zylinders, sie kann jedoch auch verschiedene
geometrische Formen haben, wie zum Beispiel die Form eines Ovals,
einer eirunden Form, die Form einer Ellipse, oder aber eine asymmetrische
Form.
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Lösungstest
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Um
die Abgabe in vitro der aktiven Wirkstoffe aus dem monolithischen
System zu beurteilen, wurde das Zersetzungsgerät vom Typ 2 (beschrieben in
dem USP XXII <771>, Seiten 1578–1579) mit
einer Rührgeschwindigkeit
von 100 U/min verwendet. Ein rechteckiges Sieb (L = 33 m, Öffnung 1,25
mm) wurde auf den Boden des Zersetzungskessels aufgesetzt, um dadurch
zu verhindern, dass die vielschichtigen Tabletten daran festkleben
können.
Während
der ersten Stunde der Zersetzung wurden künstliche gastrische Flüssigkeiten ohne
Enzyme, wie sie in dem USP XXII beschrieben werden, als Lösungsmittel
eingesetzt. In den nachfolgenden vier Stunden wurde die Lösungsflüssigkeit
durch einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5,5 ersetzt, der
in British Pharmacopoeia 1993 beschrieben ist. Alle Lösungsflüssigkeiten
wurden auf eine Temperatur von 37°C
kontrolliert. Die Abgabe der aktiven Wirkstoffe wurde mit Hilfe
der unter Hochdruck stehenden flüssigen Chromatographie
(HPLC) bestimmt, wobei in bestimmten Intervallen Proben entnommen
wurden, die folgenden Zeitintervallen entsprachen: 30, 60, 120,
180, 240 und 300 Minuten. Die erzielten Resultate sind in den Tabellen
1, 2 und 3 wiedergegeben.
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Diese
Ergebnisse zeigen, dass die Wechselwirkung zwischen den Abgabemechanismen
des dreischichtigen monolithischen Systems im Falle eines RED-Systems,
in dem die erodierbare Schicht die zentrale Schicht bildet (siehe
Tabelle 1), für
eine rasche anfängliche
Abgabe der aktiven Wirkstoffe in den ersten 60 Minuten der Zersetzung
sorgt, gefolgt von einer langsameren und fast linearen Abgabe insbesondere
des LDME, des Methylesters des Levodopa, die innerhalb von 300 Minuten
nach dem Beginn des Lösungstests
abgeschlossen wird. Im Falle eines DRE-Systems, in dem die quellende
Schicht die zentrale Schicht ist (siehe Tabelle 2, wird das anomale
Ficksche kinetische Gesetz bei beiden aktiven Wirkstoffen entsprechend
N. A. festgestellt. Die Peppa-Analyse der Abgabe der Medikamente
nach dem Fickschen Gesetz oder dem nicht Fickschen Gesetz der Polymere,
siehe Pharm. Acta, Helv., 1985, 60, 4110–4111 während dem gesamten Prozess
der Abgabe, ohne dass ein Beweis einer biphasischen Abgabe erbracht
wird. Letztendlich wird im Falle eines RDE-Systems, in dem die sich
zersetzende Schicht die zentrale Schicht bildet (siehe Tabelle 3),
eine lineare Abgabe innerhalb der ersten 180 Minuten der Zersetzung
festgestellt.
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Die
Tabellen 4, 5 und 6 zeigen die Prozentsätze der Medikamente, welche
durch die einzelnen Schichten abgegeben werden, welche die Eigenschaften
der Abgabekinetik der Abgabemechanismen der einzelnen Schichten
darstellen. In der Tabelle 4 ist die rasche Abgabe der beiden aktiven
Wirkstoffe aus der Schicht nach der Zersetzung dargestellt. In der
Tabelle 5 wird die fast lineare Kinetik der beiden Wirkstoffen aus
der Schicht auf der Grundlage des Erosionsmechanismus abgegeben,
und schließlich
zeigt die Tabelle 6 die typische Kinetik, die als anomales Ficksches
Gesetz bekannt ist, die sich auf das Medikament bezieht, das in
der quellenden Schicht enthalten ist.
Tabelle
6: durchschnittliche Prozentsätze
(± Standardfehler)
(n = 6) des Methylesters des Levodopa (LDME), das aus der Schicht
R abgegeben wird
| Dauer
(min.) | Methylester
des Levodopa (%) |
| 30 | 27,66 ± 0,70 |
| 45 | 41,59 ± 0,84 |
| 60 | 59,41 ± 1,19 |
| 120 | 84,20 ± 1,36 |
| 180 | 95,63 ± 1,37 |
| 240 | 99,96 ± 1,05 |
| 300 | 100,86 ± 0,54 |
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Ein
Vergleich zwischen dem Abgabeprofil der einzelnen Schichten mit
der Abgabe, die mit Hilfe des dreischichtigen Systems erreicht wird,
das in den Beispielen 1, 2 und 3 dargestellt wird, zeigt deutlich
die Wechselwirkung, welche durch die Kombination der drei Schichten
in einem monolithischen System erreicht wird. Dieser Vergleich zeigt,
dass drei verschiedene Mechanismen, die in der Lage sind, das Medikament
aus einer einschichtigen Matrix entsprechend der unterschiedlichen
Kinetik abzugeben, wenn es in einem dreischichtigen monolithischen
System kombiniert wird, und aufgrund ihrer Wechselwirkung eine Kinetik
für die
gesamte Abgabe entwickelt wird, die sich vollkommen von der Kinetik
der einzelnen Schichten unterscheidet, wobei sich diese Kinetik
außerdem
je nach den relativen Positionen der Schichten in dem dreischichtigen
monolithischen System unterscheiden.
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Die
Wechselwirkung zwischen den Abgabemechanismen der drei Schichten
in dem monolithischen System ist noch deutlicher in der Darstellung
der 7 gezeigt, in welcher der gesamte
Prozentsatz der aktiven Wirkstoffe angegeben ist, die aus dem aus
drei Schichten bestehenden System abgeben und gemeinsam in das Lösungsmittel
eingegeben werden. Bei diesem Versuch hat jedes einschichtige System
die gleiche Zusammensetzung der einzelnen Schichten, aus denen das
erfindungsgemäße monolithische
System besteht, und wurden durch die individuelle Kompression des
granularen Gemisches hergestellt, welches für die Zubereitung der sich
zersetzenden, der erodierbaren und der quellenden Schichten des
dreischichtigen monolithischen Systems verwendet wurde.
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Dieselben
Abgabeprofile, die in den Tabellen 1, 2 und 3 beschrieben worden
sind, wurden mit Zusammensetzungen der dreischichtigen monolithischen
Systeme RED, DRE und RDE erreicht, in denen die Menge der Bestandteile
(sowohl der aktiven Wirkstoffe, als auch der Arzneimittelträger) um
ein Drittel reduziert worden ist.
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Die
Abgabe in vitro von modifizierten Abgabeformulierungen stimmt nicht
immer mit dem Verhalten in vivo überein.
Der mangelnde Zusammenhang zwischen den Ergebnissen, die in vitro
und in vivo erreicht werden, beruhen im allgemeinen auf den Grenzen
der Technologie für
die Herstellung von Abgabesystemen, die für die Abgabemechanismen des
aktiven Wirkstoffes verantwortlich sind, die bei den Tests in vitro
auftreten. Die Profile in vitro sind nicht immer repräsentativ
für die
Kinetik der modifizierten Abgabeformulierungen in vivo.
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Um
die Übereinstimmung
zwischen dem Verhalten in vivo und in vitro des dreischichtigen
monolithischen Systems zu überprüfen, wurde
eine Untersuchung der biologischen Verfügbarkeit bei gesunden Probanden
(n = 6) nach einem beliebigen Kreuzmuster durchgeführt. In
den Zeiträumen
der Untersuchungen, die durch einen siebentägigen Auswaschzeitraum voneinander
getrennt waren, erhielt jeder der Probanden auf leeren Magen eine
einzige Dosis der Formulierungen. Die experimentellen Formulierungen
wurden auf der Grundlage der Abgabeprofile in vitro ausgewählt, die
für therapeutische
Anwendungen interessanter sind. Es wurden die Systeme RDE und DRE
getestet, die Schichten aus einer gleichartigen Zusammensetzung
enthalten, die jedoch in einer unterschiedlichen Reihenfolge angeordnet
sind.
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Als
Vergleichsbehandlung wurde eine extemporäre Kombination eingesetzt,
die üblicherweise
für die Therapie
verwendet wird. Eine Dosis des kommerziellen Produktes Sinemet®CR:
(200 mg Levodopa, 50 mg wasserfreies Carbipoda) (kontrollierte Form
der Abgabe) zusammen mit der halben Dosis des unmittelbaren Abgabeproduktes
Sinemet®:
(250 mg Levodopa, 25 mg wasserfreies Carbipoda) verabreicht. Obwohl
diese Art der Dosierung als besonders geeignet für die Vermeidung von latenten
Wirkungen angesehen wird, die bei den derzeit verfügbaren kontrollierten
Abgabeformulierungen auftreten können,
ist es besonders wichtig festzustellen, ob unter der unterschiedlichen
Kinetik, die durch die Modifizierung der relativen Position der
Schichten in dem dreischichtigen monolithischen System erreicht
wird, und ob eine Schicht vorhanden ist, mit deren Hilfe das pharmakokinetische
Profil der Referenzverabreichung reproduziert werden kann, deren
Anwendung jedoch für
den Patienten ziemlich kompliziert ist.
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In
einem Zeitraum 8 Stunden nach der Behandlung wurden Blutproben entnommen.
Die Plasmawerte von Levodopa und Carbipoda wurden nach der zugelassenen
Methode HPLC/EC bestimmt. Die Plasmawerte von Levodopa und Carbipoda
sind in den Tabellen 2 und 3 dargestellt. In den Tabellen 8 und
9 sind die hauptsächlichen
pharmakokinetischen Parameter dargestellt, welche nach der Verabreichung
der Testformulierungen und der Referenzbehandlung erreicht worden
sind.
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In
vivo unterscheidet sich das DRE-System von dem monolithischen RDE-System
in bezug auf die biologische Verfügbarkeit während der ersten Stunde nach
der Verabreichung (AUC 1 h) aufgrund der raschen Abgabe des Methylesters
des Levodopa. Dieses Ergebnis zeigt die Bedeutung der außen liegenden
Position der unmittelbaren Abgabe der erodierbaren und der sich
zersetzenden Schicht in den Schichten des dreischichtigen monolithischen
Systems. Tatsächlich
geben diese Schichten 100% der Dosis des Hemmstoffes und 47% der
Dosis des Methylesters ab. Die langsame Abgabe der quellenden Schicht,
welche die restliche Menge des Methylesters des Levodopa (53% der
Dosis) enthält,
bestimmt die Erhaltung der Plasmawerte des Levodopa während den
folgenden 4 bis 5 Stunden. Die gesamte biologische Verfügbarkeit
des Levodopa und des Carbipoda (AUC 1) ist in diesen beiden monolithischen
Systemen vergleichbar.
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Die
Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass mit Hilfe des dreischichtigen
monolithischen Systems DRE ein Profil der Plasmawerte des Levodopa
erreicht werden kann, das sich nicht wesentlich von dem Profil der
Plasmawerte unterscheidet, das durch die extemporäre, Kombination
der beiden kommerziellen Formulierungen des Levodopa erreicht werden
kann. Außerdem
wurde überprüft, ob ein
Zusammenhang vom Typ B zwischen den Daten der Zersetzung in vitro
des Methylesters des Levodopa und den in vivo erreichten Daten festgestellt
werden kann, die in vivo für
Levodopa erreicht werden. Die erreichten Resultate zeigen ebenfalls, dass
die Wechselwirkung der Abgabemechanismen aufgrund, der unterschiedlichen
Positionen der Schichten in der dreischichtigen monolithischen Schicht
eine in vivo reproduzierbare Wirkung erzeugt, die eine vorteilhafte
Wirkung des Abgabesystems bewirken.
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In
vivo unterscheidet sich das DRE-System von dem monolithischen System
in bezug auf die Bioverfügbarkeit
des Levodopa in der ersten Stunde nach der Verabreichung (AUC 1
h) aufgrund der raschen Abgabe des Methylesters des Levopoda. Dieses
Ergebnis zeigt die Wichtigkeit der äußeren Anordnung der erodierbaren
und sich zersetzenden sofortigen Abgabeschichten in dem dreischichtigen
Monolith. Tatsächlich
geben diese drei Schichten 100% der Dosis des Hemmstoffes und 47%
der Dosis des Methylesters des Levodopa ab. Die geringe Abgabe der
Quellschicht, welche die restliche Menge des Methylesters des Levodopa
(53% der Dosis) enthält,
bestimmt die Erhaltung der Plasmawerte des Levodopa während den
folgenden 4 bis 5 Stunden. Die gesamte Bioverfügbarkeit des Levodopa und des
Carbidopa (AUC t) ist in den beiden monolithischen Systemen vergleichbar.
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Die
Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass das dreischichtige monolithische
System – DRE – ein Plasmaprofil
des Levodopa gewährleistet,
das sich nicht wesentlich von dem unterscheidet, das mit der extemporären Kombination
der beiden kommerziellen Formulierungen des Levodopa erreicht wird.
Außerdem
konnte nachgewiesen werden, dass eine Übereinstimmung vom Typ B zwischen
den Lösungswerten
in vitro des Methylesters des Levodopa und den Lösungswerten des Methylesters
des Levodopa besteht, die in vivo erreicht worden sind. Die erzielten
Resultate zeigen ebenfalls, dass die Wechselwirkung des Abgabemechanismus
aufgrund der unterschiedlichen Lage der Schichten in dem dreischichtigen
Monolith in vivo eine reproduzierbare Wirkung bei interessanten
therapeutischen Einsätzen
des Abgabesystems herstellt.
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Dadurch
wird eine Behandlung der Parkinsonschen Krankheit mit therapeutischen
Mitteln ermöglicht, die
den verschiedenen Anforderungen der Verschreibung entsprechen.
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Kurze Beschreibungen der
Zeichnungen
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Die 1 zeigt ein dreischichtiges
monolithisches System durch Veränderung
der Position der sich zersetzenden Schicht D, der erodierbaren Schicht
E und der quellenden Schicht R, und a) ein monolithisches System
RED; und b) ein monolithisches System DRE, sowie c) ein monolithische
System RDE;
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Die 2 zeigt die Plasmawerte
des Levodopa, die nach der Verabreichung von Sinemet® +
Sinemet®CR
und des dreischichtigen monolithischen Systems DRE und RDE erreicht
worden sind. Die Striche kennzeichnen den durchschnittlichen Standardfehler
(n = 6);
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Die 3 zeigt die Plasmawerte
des Carbipoda, die nach der Verabreichung von Sinemet® +
Sinemet®CR
und der dreischichtigen monolithischen Systeme DRE und RDE erreicht
worden sind. Die Striche bezeichnen den durchschnittlichen Standardfehler
(n = 6).
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In
den nachstehenden Beispielen wird die vorliegende Erfindung in größeren Einzelheiten
beschrieben.
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Beispiel 1: Dreischichtiges
monolithisches System RED
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Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems, in dem die Schichten in der folgender Reihenfolge angeordnet
sind: die quellende Schicht R; die erodierbare Schicht E, und die
sich zersetzende Schicht D
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a) Herstellung des granularen
Gemisches für
die quellende Schicht R
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100
Gramm des Gemisches enthalten (die Menge in mg der einzelnen Bestandteile
pro Einheitsdosis ist in Klammern angegeben):
| Methylhydrochlorid
des Levodopa | 70,80
g (201 mg) |
| Hydroxypropylmethylcellulose
(Methocel® K15M,
Coircon, Orpington (UK) | 20,10
g (57,00 mg) |
| Eudrolack® red
(Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland | 0,01
g (0,03 mg) |
| Hydroxypropylmethylcellusosephthalat
(HMCP 50, Eastman, TN, USA) | 3,29
g (9,47 mg) |
| Triacetin
(Eastman, TN, USA) | 0,70
g (2,00 mg) |
| Talk | 4,10
g (11,6 mg) |
| Magnesiumstearat | 1,00
g (2,90 mg) |
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Das
Gewicht des Methylesters des Levodopa, des Carbipoda, des Eudrolack
® und
der Hydroxypropylmethylzellulose wird auf einer technischen Wage
gewogen. Das Gemisch aus diesen Pulvern wird in einem Mörser über einen
Zeitraum von 15 Minuten unter einer Befeuchtung mit einer Lösung des
Hb) Herstellung des granularen Gemisches für die erodierbare Schicht E
| Methylchlorid
des Levodopa | 21,6
g (50,20 mg) |
| Hydrat
des Carbipoda | 23,0
g (54,00 mg) |
| Kaliummetabisulfit | 0,5
g (1,20 mg) |
| Blue
lake (E 132) (Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland) | 0,1
g (0,20 mg) |
| Glycerylpalmitostearat
(Precirol® Ato) | 5,0
g (11,60 mg) |
| Laktose | 43,0
g (100,10 mg) |
| Polyvinylpyrrolidon
(Plasdone® | 1,8
g (4,10 mg) |
| K29-32,
GAF Corp., Wayne, NY, | |
| USA) | |
| Talk | 4,0
g (9,30 mg) |
| Magnesiumstearat | 1,0
g (2,30 mg) |
-
Die
Bestandteile des Methylesters des Levodopa, des Carbipoda, des Kaliumbisulfits,
des Blue lake, Precirol
® und eine halbe Portion
der Laktose werden auf einer technischen Wage gewogen. Die Pulver
werden in einem Mörser
15 Minuten lang vermischt, und dann wird das Gemisch mit einer Lösung aus
1,3 g Polyvinylpyrrolidon in 17 ml eines 95 prozentigen Ethanol
befeuchtet und die erhaltene Paste wird durch ein Sieb mit einer
Sieböffnung
von 710 μm
abgesiebt. Anschließend
werden die restlichen 21,35 g der Laktose mit einer Lösung aus
0,4 g Polyvinylpyrrolidon in 0,4 ml eines 95 prozentigen Ethanol
granuliert. Die Granulate werden anschließend 12 Stunden lang in einem
Ofen bei einer Temperatur von 30°C
getrocknet und dann werden die Granulate mit Hilfe eines Siebes
mit einer Sieböffnung von
710 μm kalandert.
Anschließend
werden die beiden Granulate 15 Minuten lang in einem Mixer der Marke
Turbula
® mit
Talk und Magnesiumstearat vermischt. Anschließend ist das Granulat bereit
für die
Kompression. c)
Herstellung des granularen Gemisches der sich zersetzenden Schicht
D
| Methylhydrochlorid
des Levodopa | 65,1
g (125,6 mg) |
| Hydrat
des Carbipoda | 14,0
g (27,0 mg) |
| Eudrolack® yellow | 0,5
g (1,00 mg) |
| Polyvinylpyrrolidon
(Pasdone® K29-32,
GAF Corp., Wayne, NY, USA) | 1,0
g (0,20 mg) |
| Mikrokristalline
Zellulose (Avicel® PH102, FMC Corp., PA,
USA) | 10,2
g (19,6 mg) |
| Talk | 4,1
g (7,9 mg) |
| Magnesiumstearat | 1,0
g (2,0 mg) |
| Croscarmellose
Natrium (Ac-DiSol®, FMC Corp., PA, USA) | 4,1
g (7,9 mg) |
-
Die
Bestandteile des Methylesters des Levodopa, des Carbipoda, des Eudrolack® yellow
und der mikrokristallinen Zellulose werden gewogen. Die hergestellten
Pulver werden in einem Mörser
15 Minuten lang miteinander vermischt, und anschließend wird
das erhaltene Gemisch mit einer Lösung aus 1 g Polyvinylpyrrolidon
in 10 ml eines 95 prozentigen Ethanol befeuchtet. Die erhaltene
Paste wird dann durch ein Sieb mit einer Sieböffnung von 710 μm gesiebt.
Die Granulate werden anschließend
12 Stunden lang in einem Ofen bei einer Temperatur von 30°C getrocknet
und dann mit demselben Sieb kalandert. Anschließend wird das Granulat 15 Minuten
lang in einem Mixer der Marke Turbula® mit
Talk, Magnesiumstearat und Natrium Croscarmellose vermischt. Danach
ist das granulare Gemisch bereit für die Kompression.
-
d) Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems
-
Die
dreischichtigen monolithischen Systeme, die in diesem Beispiel verwendet
werden, werden nach dem folgenden Verfahren mit Hilfe einer Maschine
für die
individuelle Ausstanzung einzelner Tabletten hergestellt (Modell
EKO, Korsch, Berlin, Deutschland), die mit runden konkaven Matrizen
mit einem Durchmesser von 12 mm ausgerüstet ist: die Pulvergemische,
welche die einzelnen Schichten in einer Menge von 284 mg in der
Schicht R, 233 mg in der Schicht E und 193 mg in der Schicht D bilden,
werden gewogen. Die gewogenen Gemische werden in die Matrize in
der Reihenfolge RED eingelegt, nachdem eine leichte Vorkompression nach
jeder Platzierung durchgeführt
worden ist, um das Volumen des Pulverbettes zu reduzieren, und sie
werden dann unter einem Druck zwischen 2.000 und 4.000 kg/cm2 verpresst, um ein dreischichtiges monolithisches
System mit einer guten mechanischen Festigkeit herzustellen, das
ein theoretisches Gewicht von 710 mg und eine Dicke von etwa 6,3
mm hat.
-
Beispiel 2: dreischichtiges
monolithisches System DRE
-
Herstellung eines dreischichtigen
monolithischen Systems, in dem die Reihenfolge der Schichten wie
folgt ist: die sich zersetzende Schicht D, die quellende Schicht
R, die erodierbare Schicht E
-
a) Herstellung des granularen
Gemisches der sich zersetzenden Schicht D
-
Das
Gemisch wird so hergestellt, wie dies unter Punkt c) im Beispiel
1 beschrieben ist.
-
b) Herstellung des granularen
Gemisches der sich zersetzenden Schicht D
-
Das
Gemisch wird so hergestellt, wie dies unter Punkt a) im Beispiel
1 beschrieben ist.
-
c) Herstellung des granularen
Gemisches der erodierbaren Schicht E
-
Das
Gemisch wird so hergestellt, wie dies unter Punkt b) im Beispiel
1 beschrieben wird.
-
d) Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems
-
Die
dreischichtigen monolithischen Systeme wurden mit Hilfe einer Maschine
für die
individuelle Ausstanzung einzelner Tabletten hergestellt (Modell
EKO, Korsch, Berlin, Deutschland), die mit runden konkaven Matrizen
mit einem Durchmesser von 12 mm ausgerüstet war, nach dem folgenden
Verfahren durchgeführt: die
Pulvergemische, welche die einzelnen Schichten in einer Menge von
284 mg für
die Schicht R, 233 mg für die
Schicht E und 193 mg für
die Schicht D bilden, werden gewogen. Die gewogenen Gemische werden
in die Matrize in der Reihenfolge DRE eingelegt, nachdem eine leichte
Vorkompression nach jeder Platzierung durchgeführt worden ist, um das Volumen
des Pulverbettes zu reduzieren, und sie werden dann unter einem Druck
zwischen 2.000 und 4.000 kg/cm2 verpresst,
um ein dreischichtiges monolithisches System mit einer guten mechanischen
Festigkeit herzustellen, das ein theoretisches Gewicht von 710 mg
und eine Dicke von etwa 6,3 mm hat.
-
Beispiel 3
-
Herstellung eines dreischichtigen
monolithischen Systems, in dem die Reihenfolge der Schichten wie
folgt ist: die quellende Schicht R, die sich zersetzende Schicht
D, die erodierbare Schicht E
-
a) Herstellung des granularen
Gemisches der quellenden Schicht R
-
Das
Gemisch wird so hergestellt, wie dies unter Punkt a) im Beispiel
1 beschrieben ist.
-
b) Herstellung des granularen
Gemisches der sich zersetzenden Schicht D
-
Das
Gemisch wird so hergestellt, wie dies unter Punkt c) im Beispiel
1 beschrieben ist.
-
c) Herstellung des granularen
Gemisches der erodierbaren Schicht E
-
Das
Gemisch wird so hergestellt, wie dies unter Punkt b) im Beispiel
1 beschrieben wird.
-
d) Herstellung des dreischichtigen
monolithischen Systems
-
Die
dreischichtigen monolithischen Systeme nach diesem Beispiel wurden
mit Hilfe einer Maschine für die
individuelle Ausstanzung einzelner Tabletten hergestellt (Modell
EKO, Korsch, Berlin, Deutschland), die mit runden konkaven Matrizen
mit einem Durchmesser von 12 mm ausgerüstet war nach dem folgenden
Verfahren hergestellt: die Pulvergemische, welche die einzelnen
Schichten in einer Menge von 284 mg für die Schicht R, 233 mg für die Schicht
E und 193 mg für
die Schicht D bilden, werden gewogen. Die gewogenen Gemische werden
in die Matrize in der Reihenfolge RDE eingelegt, nachdem eine leichte
Vorkompression nach jeder Platzierung durchgeführt worden ist, um das Volumen
des Pulverbettes zu reduzieren, und sie werden dann unter einem
Druck zwischen 2.000 und 4.000 kg/cm2 verpresst,
um ein dreischichtiges monolithisches System mit einer guten mechanischen
Festigkeit herzustellen, das ein theoretisches Gewicht von 710 mg
und eine Dicke von etwa 6,3 mm hat.
Tabelle 6: durchschnittliche Prozentsätze (± Standardfehler) (n = 6) des Methylesters des Levodopa (LDME), das aus der Schicht R abgegeben wird
