ES2203824T3 - Sistema de administracion osmotica y procedimiento para mejorar su arranque y funcionamiento. - Google Patents

Abstract

Dispositivo de administración osmótica (10) de medicamentos, que comprende: una envoltura (12) que encierra un agente beneficioso y un agente osmótico sólido (26) capaz de empaparse con un fluido del medio circundante y de hincharse de forma que causa la administración del agente beneficioso; caracterizado porque comprende además un relleno líquido incompresible (30) en el interior de la envoltura, rodeando dicho relleno por lo menos parcialmente el agente osmótico.

Description

Sistema de administración osmótica y procedimiento para mejorar su arranque y funcionamiento.

Antecedentes 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo de administración que permite administrar agentes beneficiosos a una velocidad controlada y, en particular, a sistemas osmóticos de administración de medicamentos y a procedimientos que mejoran el arranque y el funcionamiento de los sistemas osmóticos de administración de medicamentos.

2. Descripción de la técnica relacionada

La administración controlada de agentes beneficiosos, como medicamentos, en los campos de la medicina y veterinaria se realiza mediante la aplicación de diversos procedimientos. Un procedimiento para la administración controlada y prolongada de agentes beneficiosos se basa en el uso de sistemas de administración osmótica. Estos dispositivos pueden implantarse a fin de liberar el agente beneficioso de forma controlada durante un tiempo o período de administración prefijado. El funcionamiento de los sistemas de administración osmótica comprende generalmente la absorción de fluido del medio exterior y la liberación de cantidades correspondientes de agente beneficioso.

Los sistemas de administración osmótica, denominados comúnmente "bombas osmóticas", incluyen generalmente algún tipo de cápsula cuyas paredes admiten selectivamente la entrada de agua hacia el interior de la cápsula, en la que se encuentra un agente osmótico hidrófilo. La absorción de agua por el agente hidrófilo contenido en el depósito de la cápsula crea una presión osmótica en el interior de la cápsula, y esta presión es la causa por la que se libera el agente beneficioso a administrar. El agente hidrófilo puede consistir en el propio agente beneficioso que ha de administrarse al paciente, pero en la mayoría de los casos se suele utilizar un agente osmótico distinto caracterizado por su capacidad para atraer agua hacia el interior de la cápsula.

Cuando se utiliza un agente osmótico distinto, la separación entre el agente osmótico y el agente beneficioso en la cápsula puede realizarse mediante el uso de un elemento divisor o émbolo. La estructura de la cápsula es tal que la cápsula no se expande cuando el agente osmótico absorbe el agua. La expansión del agente osmótico provoca la expulsión del agente beneficioso por un orificio, realizándose la descarga del agente beneficioso a la misma velocidad con la que entra el agente osmótico por ósmosis. Los sistemas de administración osmótica pueden diseñarse de forma que el agente beneficioso se administra a una velocidad controlada que puede ser bien constante, variable o de tipo pulsatorio.

En algunos sistemas de administración osmótica conocidos, se utiliza como agente osmótico una pastilla osmótica que se dispone en el interior de la cápsula. El agente con actividad osmótica junto con el compartimento en el que se ubica se denominan a veces "motor osmótico". La abertura de la cápsula por la que se insertó la pastilla se tapa a continuación con un tapón de membrana. La entrada de agua hacia el interior de la cápsula se realiza a través de este tapón osmótico. Alternativamente, el agua puede entrar en la cápsula atravesando directamente las paredes de la cápsula al haberla dotado con paredes permeables al agua.

Debido a las tolerancias de maquinado y conformación de la pastilla, la pastilla osmótica presenta generalmente, en su estado sólido inicial, un tamaño algo inferior a las dimensiones del depósito en el que se va a ubicar. Por consiguiente, se producen unos espacios de aire entre la pastilla osmótica y las paredes circundantes de la cámara, entre la pastilla osmótica y el tapón de membrana por el que se absorbe el agua, y entre la pastilla osmótica y el émbolo. Como consecuencia a la existencia de estos espacio de aire, cuando el agua empieza a entrar en la pastilla osmótica tras atravesar el tapón de membrana, la pastilla osmótica se expande y va llenando inicialmente el espacio circundante de aire, por lo que se produce un retraso en el inicio de la administración del agente beneficioso, coincidiendo la duración del retraso con el tiempo requerido para que la pastilla osmótica en expansión ocupe todos los espacios de aire que había en la cámara. Este retraso en el inicio de la administración puede ser de varios días e incluso de varias semanas, en función de la magnitud de los espacios de aire y del desplazamiento volumétrico por unidad de tiempo en el sistema. El retraso en la administración del agente beneficioso constituye un problema notable en el uso de los sistemas de administración osmótica conocidos.

Otro problema potencial asociado a los sistemas de administración osmótica conocidos es que la pastilla osmótica puede agarrotarse o engancharse a los lados de la cámara. La pastilla osmótica sufre varios cambios de estado al pasar del estado sólido inicial al estado hidratado en el que se realiza la administración. Cuando la pastilla empieza a hincharse como consecuencia de la humectación, se comporta más como un sólido que como un gel deformable. Al hincharse la pastilla con la humectación inicial, ésta puede llegar a bloquearse con las rígidas paredes laterales del depósito de la cápsula, retrasándose entonces la administración del agente hasta que la pastilla osmótica se haya empapado con el agua suficiente para ablandarse y poder volver a desplazarse. El agarrotamiento de la pastilla osmótica con la humectación inicial implica una administración atrasada. Además, este agarrotamiento puede originar también otros problemas nefastos como la rotura de la membrana, la expulsión del tapón de membrana, o una subida brusca en la velocidad de administración del agente beneficioso.

Entre los sistemas de administración osmótica conocidos se encuentran los que se dan a conocer en las patentes U.S. n^{os} 3.797.492, 3.987.790, 4.008.719, 4.865.845, 5.057.318, 5.059.423, 5.112.614, 5.137.727, 5.151.093, 5.234.692, 5.234.693, 5.279.608 y 5.336.057. Se conocen asimismo dispositivos de administración pulsatoria que administran el agente beneficioso de forma pulsátil tal como se expone en las patentes U.S. n^{os} 5.209.746, 5.308.348 y 5.456.679.

Otro dispositivo de administración osmótica conocido es el que se ha dado a conocer mediante la patente U.S. nº 5.318.558. En este documento se expone un dispositivo osmótico para la administración de medicamentos que comprende una envoltura que encierra un agente beneficioso y un agente osmótico sólido capaz de empaparse con un líquido del medio circundante y de hincharse de forma que activa la administración del agente beneficioso.

Sumario de la invención

El dispositivo según la presente invención remedia los inconvenientes asociados a los sistemas de administración osmótica de la técnica anterior al proporcionar un motor osmótico y un procedimiento que mejora el arranque y el funcionamiento de los sistemas de administración osmótica. El motor osmótico reduce los retardos en el inicio de la administración y previene la inmovilización del agente osmótico.

Según un aspecto de la presente invención, el dispositivo de administración osmótica de medicamentos incluye una cápsula, que comprende una primera cámara para contener el agente beneficioso y una segunda cámara para contener el agente osmótico, siendo una pared de la segunda cámara por lo menos parcialmente permeable para que un fluido pueda pasar del medio circundante al interior de la segunda cámara, y conteniendo además la segunda cámara un aditivo o relleno líquido incompresible que rodea el agente osmótico.

Breve descripción de los dibujos

La invención se describe detalladamente con referencia a los dibujos adjuntos, en los que se utilizan los mismos números de referencia para señalar elementos semejantes y en los que:

Fig. 1 consiste en una vista lateral en sección de un dispositivo de administración osmótica según la presente invención;

Fig. 2 consiste en un gráfico que ilustra la velocidad de liberación optimizada que proporciona un dispositivo de administración osmótica según la presente invención; y

Fig. 3 consiste en un gráfico que ilustra las velocidades de liberación optimizadas que proporcionan distintas formas de realización de la presente invención que incluyen diferentes aditivos líquidos.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a un sistema de administración osmótica de medicamentos que sirve para la de un agente beneficioso. El sistema de administración según la presente invención incluye un aditivo que mejora el inicio de la administración y además lubrifica el agente osmótico.

Fig. 1 ilustra un ejemplo de un dispositivo de administración osmótica de medicamentos 10 según la presente invención. La configuración ilustrada en la Fig. 1 constituye únicamente un ejemplo de un dispositivo de administración de medicamentos, por lo que no debe considerarse como una limitación de la presente invención. La presente invención puede aplicarse en general a cualquier dispositivo de administración osmótica, independientemente de la forma que puedan tener, y a cualquiera de dichos dispositivos que se administren mediante un procedimiento cualquiera de entre los diversos procedimientos orales y ruminales utilizados, o que se implanten utilizando alguna de las técnicas específicas apropiadas para los dispositivos de administración osmótica implantables.

El dispositivo osmótico de administración de medicamentos 10 incluye, según el dibujo de la Fig. 1, una envoltura o cápsula alargada y esencialmente cilíndrica 12, que comprende un primer extremo abierto 14 y un segundo extremo cerrado 16. El extremo cerrado 16 comprende un orificio o varios orificios 18 para la administración del fluido. La cápsula alargada 12 se ha fabricado con un material que es lo suficientemente rígido como para aguantar la expansión del agente osmótico sin sufrir variaciones en tamaño o en forma. La cápsula alargada 12 es también en gran parte impermeable a los fluidos que se encuentran en el medio circundante y a los componentes contenidos en el dispositivo surtidor, por lo que la migración de dichos componentes a través del material impermeable, ya sea hacia el interior o hacia el exterior del dispositivo, es lo suficientemente pequeña como para no tener ninguna repercusión negativa sobre el funcionamiento del dispositivo de administración osmótica.

En el interior de la cápsula 12 se encuentra una primera cámara 20 que contiene el agente beneficioso a administrar. Dicho agente beneficioso puede incluir opcionalmente portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico y/o componentes adicionales como antioxidantes, agentes estabilizadores, intensificadores de permeación, etc.

La forma de realización de la presente invención que se ha ilustrado en la Fig. 1 incluye un émbolo o elemento separador móvil 22. Mediante el émbolo móvil 22, se separa, en el interior de la cápsula 12, una segunda cámara 24 de la primera cámara 20. La segunda cámara 24 admite un agente osmótico que, en la forma de realización ilustrada en la Fig. 1, consiste en una pastilla o varias pastillas osmóticas 26. La pastilla osmótica se encuentra inicialmente en estado sólido, por lo que no admite deformaciones plásticas. Los agentes osmóticos, que, en la forma de realización de la presente invención ilustrada en Fig. 1, consisten, en particular, en la pastilla osmótica 26, son los que activan el flujo osmótico en los dispositivos de administración osmótica. Los agentes osmóticos no tienen que consistir necesariamente en una pastilla, pueden presentar también otras formas, texturas, densidades y consistencias, y mantenerse dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, el agente osmótico puede consistir en un polvo.

El émbolo móvil 22 consiste en un elemento esencialmente cilíndrico que se ha configurado para que encaje herméticamente en la cápsula 12 a la vez que puede desplazarse en la cápsula a lo largo del eje longitudinal. El émbolo 22 puede consistir en un separador móvil o en un elemento separador estacionario y alargable. El émbolo 22 se fabrica preferentemente de un material resiliente e impermeable, e incluye unas protuberancias anulares 32 que forman una junta estanca con la superficie interior de la cápsula. Sin embargo, la presente invención no requiere necesariamente la inclusión de un émbolo móvil o elemento separador 22. En dicha otra forma de realización, se separan la primera cámara 24 y la segunda cámara 20 mediante una superficie de separación ubicada entre el agente osmótico 26 y el agente beneficioso. Por consiguiente, al utilizar el sistema de administración osmótica según una de las formas de realización de la presente invención, tanto el volumen de la primera cámara 24 como el de la segunda cámara 20 cambian a medida que el agente osmótico 26 se empapa con el fluido del medio circundante.

Tal como se ilustra en la Fig. 1, el dispositivo de administración de medicamentos 10 según una forma de realización de la presente invención incluye un tapón de membrana 28, que se introduce en el extremo abierto 14 de la cápsula 12 una vez instalada la pastilla osmótica 26 en la cápsula. El tapón de membrana 28 se fabrica de un material semipermeable que permite el paso del líquido del medio líquido exterior hacia el interior de la segunda cámara 24, causándose con ello el hinchamiento de la pastilla osmótica 26. Sin embargo, el material semipermeable del tapón de membrana 28 es en gran parte impermeable a los materiales que se encuentran en la cápsula y a los otros componentes que se encuentran en el medio líquido.

El dispositivo de administración osmótica según la presente invención incluye un aditivo o relleno incompresible ubicado en el interior de la segunda cámara 24 y que consiste en un líquido o gel 30. Este fluido 30 rodea la pastilla osmótica 26, llena todos los espacios que se encuentran entre la pastilla osmótica y las paredes de la cámara, y expulsa esencialmente todo el aire o gas de la segunda cámara, pero no causa ningún hinchamiento de la pastilla osmótica ni puede implicar un agarrotamiento de la misma.

En la forma de realización descrita anteriormente, las tolerancias de maquinado y conformación de la pastilla implican la inclusión de un espacio anular entre la pastilla o las pastillas osmóticas 26 y las paredes laterales de la cápsula. Asimismo pequeñas irregularidades en la forma o en el contorno de la pastilla 26 pueden causar la aparición de espacios libres entre la pastilla osmótica y el émbolo móvil 22 y/o entre la pastilla osmótica y el tapón de membrana 28. Estos espacios, que se encuentran llenos de aire en los sistemas conocidos de administración de medicamentos, presentan diversos tamaños que pueden oscilar, por ejemplo, entre aproximadamente 0,0254 y 2,54 mm (0,001 y 0,1 pulgadas). Incluso el espacio de aire más pequeño puede originar un retardo de varios días o semanas hasta que el sistema de administración empiece a administrar el agente beneficioso. Además, estos espacios de aire influyen también negativamente sobre la velocidad de administración del agente beneficioso cuando el sistema de administración osmótica se somete a presiones externas que pueden variar, como, por ejemplo, cuando se implanta un dispositivo en un paciente que se dedica al submarinismo o que realiza viajes que implican subidas a altitudes elevadas.

El fluido 30, con el que se dota según la presente invención la segunda cámara 24, expulsa todo el aire que rodea la pastilla osmótica, por lo que se consigue mejorar el tiempo de arranque, es decir, el tiempo que transcurre desde que se introduce el dispositivo en el medio líquido a utilizar hasta que se administra efectivamente el agente beneficioso a una velocidad que, preferentemente, no es inferior a aproximadamente el 70% de la velocidad máxima prevista en régimen permanente o pulsatorio. Por ejemplo, en el caso de un sistema osmótico de administración de medicamentos que es implantable durante un año y no utiliza el aditivo líquido 30 según la presente invención, el tiempo requerido para alcanzar la administración a la velocidad máxima prevista suele ser de unos 30 días, aproximadamente. Si este dispositivo utiliza, en cambio, un aditivo o relleno líquido 30 según la presente invención, dicho período de espera se reduce a menos de 15 días.

El fluido 30 consiste preferentemente en un líquido incompresible, que no se comprime cuando se hincha la pastilla osmótica. El líquido incompresible 30 reduce el tiempo de arranque del dispositivo de administración osmótica de medicamentos 10 al eliminarse el retardo asociado al tiempo de espera durante el cual se hincha la pastilla osmótica y va llenando el espacio de aire que rodea la pastilla en los dispositivos conocidos. Además, en el caso de escoger un líquido 30 que presenta una actividad osmótica mayor que la del agente osmótico o pastilla 26, la inclusión del líquido 30 permite aumentar adicionalmente la velocidad de administración inicial y/o la velocidad de administración en régimen permanente del agente beneficioso. En general, el aditivo líquido incompresible 30 consiste en un líquido apropiado para implantaciones en seres humanos.

La Fig. 2 ilustra el efecto del aditivo líquido 30 sobre la administración del agente beneficioso. En particular, Fig. 2 representa gráficamente la velocidad de liberación en función del tiempo que se obtiene con un ejemplo de un sistema de administración según la presente invención y la compara con la obtenida con un sistema de administración que no incluye el aditivo líquido. Tal como puede apreciarse en la Fig. 2, la velocidad de liberación obtenida con un sistema de administración osmótica sin aditivo no llega a alcanzar la velocidad de administración deseada, que ha de coincidir aproximadamente con el valor esencialmente constante de 0,38 ul/día, hasta que no hayan transcurrido unos 35 días después de haber instalado la cápsula en el medio de administración. Este período de 35 días que hay que esperar para alcanzar la velocidad de administración deseada es el tiempo de arranque. Por el contrario, casi no hay tiempo de arranque con la forma de realización de la presente invención que incluye un aditivo líquido o relleno del motor osmótico (PEG 400); el sistema sólo requiere unos 5 a 10 días para alcanzar la velocidad de administración esencialmente constante deseada. Además, la velocidad de administración de agente beneficioso que proporciona el dispositivo dotado con aditivo líquido 30, según una forma de realización de la presente invención, es más constante durante todo el período de administración de agente que la velocidad de administración de un sistema sin aditivo líquido.

Además, unas variaciones en la presión externa de aproximadamente +/-0,5 atmósferas no tienen ninguna influencia sobre la velocidad de administración de agente beneficioso que proporciona una forma de realización de la presente invención, como la ilustrada en Fig. 1.

En un ensayo con una duración total de 190 días, el ejemplo de la presente invención ilustrado en Fig. 2 presenta un tiempo de arranque inferior al 10% y preferentemente inferior al 7% de la duración total del período de administración, siendo la duración del período de administración completo de la forma de realización de la presente invención, que se verificado en la Fig. 2, de un año. Si bien la duración de la prueba, a la que se sometió la forma de realización de la presente invención en Fig. 2, era de 190 días y la duración de todo el período de administración era de 365 días, estas duraciones pueden variar. El período de administración consiste generalmente en un tiempo predeterminado que depende de la aplicación considerada en particular; por ejemplo, el período de administración puede ser de por lo menos 1 día, a veces algo más de 7 días, muchas veces dura entre 30 días y 2 años, preferentemente dura más de 1 mes y generalmente dura entre aproximadamente 1 mes y 12 meses.

La Fig. 3 ilustra el efecto de distintos aditivos líquidos 30 sobre la administración del agente beneficioso. En particular, la Fig. 3 compara gráficamente la velocidad de liberación en función del tiempo correspondiente a siete formas de realización del sistema de administración osmótica según la presente invención, de los cuales seis incluyen un aditivo líquido (PEG 400, PEG 1000, Tween 80, PG, DMSO, y aceite de cacahuete), cuya absorción por el agente osmótico es despreciable, mientras que la forma de realización restante incluye un aditivo líquido (6% de CMC en agua) que sí que es absorbido por el agente osmótico. Las velocidades de liberación de las siete formas de realización se comparan también, en función del tiempo, con la de un sistema de administración sin aditivo líquido (control).

Tal como puede apreciarse en la Fig. 3, el tiempo de arranque del sistema de control es de aproximadamente 35 días, mientras que las formas de realización de la presente invención, que incluyen un aditivo líquido, presentan tiempos de arranque que oscilan entre 5 y 10 días. La Fig. 3 ilustra también el hecho de que se puede aumentar selectivamente la velocidad de liberación con la elección de un determinado aditivo líquido 30. Por ejemplo, la velocidad de liberación media de la forma de realización de la presente invención que incluye el aditivo Tween 80 es aproximadamente
0,3 ul/día mayor que la de la forma de realización de la presente invención que incluye el aditivo PEG 400.

Además, se puede apreciar en la Fig. 3 que al utilizar aditivos que pueden ser absorbidos por el agente osmótico y que dejan una película lubrificante sobre la superficie externa del agente, como en el caso del aditivo que consta de 6% de CMC en agua, se puede aumentar considerablemente la velocidad de liberación a la vez que se elimina prácticamente el período de arranque.

Además de mejorar sustancialmente el período de arranque, el fluido 30 que rodea la pastilla osmótica 26 actúa también como un lubrificante que impide que la pastilla osmótica 26 se enganche a las paredes laterales de la cápsula durante la humectación inicial de la pastilla. Este bloqueo de la pastilla osmótica 26 por las paredes laterales de la cápsula es la causa de problemas serios, entre los que se incluyen el agarrotamiento del agente osmótico y la congelación de la velocidad de bombeo durante el lapso de tiempo requerido para que se ablande la pastilla y pueda volver a desplazarse. Este problema es especialmente agudo cuando el período de administración predeterminado ha de ser corto a fin de administrar rápidamente el agente beneficioso. Además, como consecuencia del bloqueo de la pastilla osmótica 26, el tapón de membrana 28 puede salir de su sitio o romperse, o incluso puede llegar a romperse la propia cápsula. Para evitar estos problemas, lo preferible es seleccionar un relleno o aditivo líquido 30 que rodea y lubrifica la pastilla osmótica 26.

El fluido 30 que rodea la pastilla osmótica 26 en el sistema de administración osmótica de medicamentos según la presente invención puede consistir tanto en un líquido como en un gel. Este fluido 30 se selecciona preferentemente de entre fluidos que casi no son absorbidos por la pastilla osmótica, como los PEG de bajo peso molecular, la perfluorodecalina, el Tween 80, Tween 20, PG, DMSO, y el aceite de cacahuete. El aditivo líquido 30 puede consistir también en un líquido que puede ser absorbido por la pastilla osmótica y que deja tras su absorción una película lubrificante sobre la superficie externa de la pastilla osmótica, como, por ejemplo, un gel de carboxilmetilcelulosa/agua, impidiéndose así el agarrotamiento del sistema.

El fluido 30 no debe poder difundirse hacia fuera del sistema durante el almacenamiento en condiciones normales. Además, el fluido 30 debe ser también aceptable como excipiente parenteral inocuo, dado que éste podría introducirse en el cuerpo en caso de liberarse el fluido del motor por una fractura o rotura de la cápsula.

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El fluido 30 debe consistir también en un fluido que no puede difundirse a través del tapón de membrana 28 durante el almacenamiento del dispositivo, ni reacciona con el tapón de membrana, émbolo o la propia cápsula. Asimismo el fluido 30 ha de seleccionarse de forma que el contacto con el fluido no implique variaciones en la permeabilidad del tapón de membrana.

Los aditivos o rellenos de uso aceptable para la presente invención pueden ser, aunque no exclusivamente, polímeros como polietilenoglicol (PEG) 400, PEG 1.000, propilenoglicol (PG), monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80), dimetilsulfóxido (DMSO), perfluorodecalina, aceites de silicona, líquidos orgánicos, agua o soluciones salinas (si se utilizan con un agente osmótico apropiado, como, por ejemplo, NaCl al 100%). El aditivo o relleno líquido puede consistir también en un gel, como, por ejemplo, el formado por 6% de carboximetilcelulosa (CMC) en agua.

Los aditivos verificados, que dieron lugar a un agarrotamiento del motor cuando se utilizaron con la pastilla osmótica descrita a continuación, eran una solución saturada de NaCl, una solución al 1% de CMC en agua, agua, 30% de Tween 20 en una solución salina, y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En los ensayos de verificación, se consideró que se había producido un agarrotamiento del motor siempre que se requerían presiones superiores a 100 psi para desplazar la pastilla osmótica. Pero presiones inferiores ya indican de hecho que se podrían producirse agarrotamientos problemáticos durante el uso real de dicho sistema de administración osmótica. Aunque se haya observado que con los líquidos mencionados anteriormente se podía producir un agarrotamiento del motor osmótico en el sistema particular verificado, esto no significa que dichos líquidos no puedan ser útiles cuando con un sistema de la presente invención se dota con un agente osmótico distinto al verificado. El agente osmótico utilizado en los ensayos de verificación descritos anteriormente consistía en una pastilla de sal con gelificante. En particular, consistía en una pastilla de sal que comprendía 79,6% de NaCl, 12,2% de NaCMC, 5,9% de Plasdone, 1,7% de H_{2}O y 0,5% de estearato de Mg. En general, se puede utilizar cualquier combinación de agente osmótico y aditivo líquido que no reaccionan ni con la membrana, ni el émbolo, ni la cápsula, siempre y cuando el agente osmótico seleccionado no dé lugar a un hinchamiento causante del agarrotamiento del agente osmótico en la cápsula, lo cual puede verificarse fácilmente mediante un ensayo.

Los materiales que pueden utilizarse para la cápsula 12 han de ser lo suficientemente resistentes como para poder asegurar que la cápsula no presentará fugas, ni fracturas, ni podrá romperse o distorsionarse al someterla a las presiones que pueden existir durante su implantación o a los esfuerzos asociados a las presiones que se generan durante su funcionamiento. La cápsula 12 puede fabricarse con materiales tanto sintéticos como naturales que son biocompatibles y químicamente inertes y que son bien conocidos en la técnica. El material de la cápsula consiste preferentemente en un material que no es bioerosionable y que puede permanecer tras su uso en el paciente, como, por ejemplo, el titanio. Pero alternativamente, el material de la cápsula puede consistir también en un material bioerosionable que empieza a erosionarse en el medio una vez se ha administrado todo el agente beneficioso. En general, los materiales preferidos para la envoltura o cápsula 12 son los que son apropiados para implantes en seres humanos.

En general, los materiales de construcción típicos que son apropiados para la cápsula 12 según la presente invención incluyen polímeros no reactivos y metales o aleaciones biocompatibles. Entre los polímeros se encuentran los polímeros de acrilonitrilo como el terpolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno y otros similares, los polímeros halogenados como el politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, el copolímero de tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno, poliimidas, polisulfonas, policarbonatos, polietilenos, polipropilenos, el copolímero acrílico de polivinilcloruro, policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno, poliestireno, y otros similares. Entre los materiales metálicos, que pueden utilizarse para la cápsula 12, se encuentran el acero inoxidable, titanio, platino, tántalo, oro, y aleaciones de los mismos, así como aleaciones ferrosas chapadas en oro, aleaciones ferrosas chapadas en platino, aleaciones de cobalto y cromo, y acero inóxidable recubierto de nitruro de titanio.

En general, los materiales apropiados para el émbolo 22 consisten en materiales elastoméricos, entre los que se encuentran los polímeros no reactivos enumerados anteriormente, así como en elastómeros en general, como poliuretanos y poliamidas, cauchos clorados, cauchos de estireno-butadieno, y cauchos de cloropreno.

La pastilla osmótica 26 consiste en un agente osmótico que se utiliza por su capacidad de absorber un fluido para activar el flujo del agente beneficioso. El agente osmótico puede consistir en un osmagente, un osmopolímero, o en una mezcla de los dos. Las especies que pertenecen a la categoría de osmagente, es decir, especies no volátiles que son solubles en agua y crean un gradiente osmótico causante de la entrada de agua por ósmosis, pueden ser muy diversas. Los ejemplos correspondientes son bien conocidos en la técnica e incluyen el sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, cloruro sódico, sulfato sódico, sulfato de litio, fosfato sódico, fosfato de potasio, d-mannitol, sorbitol, inositol, urea, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, tales como la sucrosa, glucosa, lactosa, fructuosa y el dextrano, así como mezclas de cualquiera de estas especies.

Las especies que pertenecen a la categoría de osmopolímeros consisten en polímeros hidrofílicos que se hinchan al ponerse en contacto con agua y que también pueden ser muy diversos. Los osmopolímeros pueden ser sintéticos o de origen vegetal o animal, cuyos ejemplos son bien conocidos en la técnica. Entre estos ejemplos se encuentran los poli(hidroxi-alquilmetacrilatos) con pesos moleculares de 30.000 a 5.000.000, las poli(vinilpirrolidonas) con pesos moleculares de 10.000 a 360.000, los hidrogeles aniónicos y catiónicos, compuestos polielectrolíticos, poli(vinilalcoholes) con pequeños residuos de acetato y opcionalmente degradados con glioxal, formaldehídos o glutaraldehídos y cuyo grado de polimerización está entre 200 y 30.000, una mezcla de metilcelulosa degradada con agar y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y sodio carboximetilcelulosa, polímeros de N-vinilolactamas, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímeros en bloque de polioxibutileno-polietileno, goma de algarrobo, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de polipéptido, geles de ácido poliamínico, geles policelulósicos, polímeros Carbopol de ácidos carboxi con pesos moleculares de 250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros degradados de anhídrido indenomaleico, ácidos poliacrílicos Good-Rite con pesos moleculares de 80.000 a 200.000, polímeros Polyox de polióxido de etileno con pesos moleculares de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de injerto de almidón, y polímeros Aqua-Keeps de acrilato polisacárido.

Las cápsulas de administración según la presente invención, que sirven para la administración de agentes beneficiosos, pueden fabricarse mediante varios procedimientos, muchos de los cuales son bien conocidos en la técnica. En uno de estos procedimientos, el agente beneficioso y el agente con actividad osmótica se preparan como formulaciones sólidas o semisólidas que se someten a presión para formar pastillas o comprimidos con dimensiones algo inferiores a las dimensiones internas de las cámaras en las que se ubicarán al introducirlas en las cápsulas. Puede que, en función del tipo de materiales utilizados, se tengan que procesar, antes de formar los comprimidos, los dos agentes, así como los ingredientes sólidos que se vayan a incluir en dichos agentes, mediante procedimientos preliminares, como la molienda con bolas, agitación y molienda con rodillos, a fin de obtener partículas de grano fino y, por consiguiente, mezclas bastante uniformes de cada uno de los dos agentes. La cápsula puede fabricarse por moldeo con cualquiera de los materiales que sirven, según lo indicado anteriormente, para formar las paredes, situando, en función de la configuración del molde, el material bien por encima o bien dentro del molde. Para montar el dispositivo de administración osmótica según una de las formas de realización de la presente invención, se inserta en primer lugar el émbolo 22 en la cápsula 12. A continuación, se ubica el agente osmótico 26 en la cápsula 12; en concreto, una vez formados los comprimidos o pastillas osmóticos, éstos se introducen en la cápsula preformada con el émbolo o elemento divisor 22. A continuación, se inserta en la cápsula la punta de relleno de una micropipeta u otro surtidor similar bien conocido en la técnica con el fin de introducir el aditivo líquido 30 en la cápsula. Si el dispositivo comprende un capacete o tapón de membrana 28, entonces éste se coloca seguidamente sobre la cápsula para cerrarla. Finalmente, se inserta el agente beneficioso en el extremo de la cápsula opuesto al tapón 28.

El orificio o los orificios 18 de la cápsula se forman utilizando también procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Estos procedimientos incluyen entre otros el perforado mecánico, el perforado mediante láser y el moldeo. La cápsula ha de comprender por lo menos uno de dichos orificios y en la mayoría de los casos un orificio es completamente suficiente. Sin embargo, el dispositivo puede presentar dos o más orificios sin que éste salga del alcance de la presente invención. Las dimensiones del orificio pueden variar en cuanto a diámetro y longitud en función del tipo de agente beneficioso utilizado, de la velocidad a la que debe administrarse el agente beneficioso, y del medio en el que ha de administrarse. Los factores que intervienen en la determinación de las dimensiones óptimas del orificio para una cápsula concreta o un agente beneficioso determinado son los mismos que los que se tienen en cuenta con los orificios de las cápsulas de la técnica anterior, por lo que la elección de las dimensiones apropiadas será evidente para cualquier experto en la materia.

En otras formas de realización de la presente invención, los agentes beneficiosos contenidos en la primera cámara 20 son composiciones capaces de fluir, como líquidos, suspensiones o pastas líquidas, que se vierten en la cápsula después de haber introducido el agente osmótico y el émbolo 22. Otras alternativas pueden incluir cualquiera de los diversos procedimientos conocidos en la técnica de fabricación de cápsulas en la industria farmacéutica.

Los animales a los que pueden administrarse medicamentos mediante un sistema de la presente invención incluyen seres humanos y otros animales. La presente invención es especialmente interesante para la administración de medicamentos a seres humanos y animales de granja, deportivos, y domésticos, siendo éstos en particular mamíferos. Para administrar los agentes beneficiosos a animales, los dispositivos de la presente invención pueden implantarse subcutáneamente o intraperitonalmente en cualquier zona en donde haya fluidos corporales acuosos para activar el motor osmótico. Los dispositivos de la invención pueden administrarse también al rúmen de los animales rumiantes, en cuyo caso las formas de realización de estos dispositivos comprenden además un elemento de densidad para mantener el dispositivo en el rúmen durante períodos prolongados de unos 120 días o más. Dichos elementos de densidad son bien conocidos en la técnica de los dispositivos de administración de medicamentos.

Los dispositivos de la presente invención pueden utilizarse también en medios fuera de los medios fisiológicos o acuosos. Por ejemplo, se pueden utilizar en sistemas intravenosos (vinculados, por ejemplo, a una bomba o bolsa IV o a una botella IV) a fin de administrar agentes beneficiosos a animales y, principalmente, a seres humanos. También pueden utilizarse, por ejemplo, con oxigenadores de sangre o con la electroforesis y diálisis de riñones. Además, los dispositivos de la presente invención pueden utilizarse también en el ámbito de la biotecnología con el fin de administrar nutrientes o compuestos reguladores del crecimiento a cultivos celulares. En este caso, resultan especialmente útiles los mecanismos activadores de tipo mecánico.

La presente invención sirve en general para la administración de agentes beneficiosos que incluyen alguna sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa. Los agentes beneficiosos pueden consistir en cualquier agente conocido que se administra al cuerpo humano o al cuerpo de un animal. Pueden ser medicamentos, vitaminas, nutrientes u otros agentes similares. Los agentes beneficiosos pueden consistir también en algún agente que se administra a otros tipos de medios acuosos como, por ejemplo, piscinas, tanques, depósitos, y similares. Entre los agentes que satisfacen esta descripción se encuentran las biócidas, agentes esterilizantes, nutrientes, vitaminas, suplementos alimenticios, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad y activadores de fertilidad.

Los agentes farmacológicos que pueden administrarse con la presente invención incluyen medicamentos que actúan sobre los nervios periféricos, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos superficiales, el sistema circulatorio, puntos sinópticos, puntos de unión neuroefectivos, los sistemas endocrino y hormonales, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas alimentarios y excretorios, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Los agentes apropiados pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticosteroides antiinflamatorios, medicamentos para los ojos, y análogos sintéticos de estas especies.

Ejemplos de medicamentos que pueden administrarse mediante dispositivos según la presente invención pueden ser, aunque no exclusivamente, edisilato de procloroperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, anfetaminsulfato, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzanfetamina, isoproterenolsulfato, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanecol, metacolincloruro, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamina, tridihexetilcloruro, hidrocloruro de ferformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinato de teofilina, hidrocloruro de cefalexina, difenidol, hidrocloruro de meclicina, maleato de procloroperacina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperacina, anisindona, tetranitrato de eritritilo difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiacida, cloropromaida, tolazamida, acetato de cloromadinona, fenaglicodol, alopurinol, aluminio aspirina, metotrexato, acetilsulfisoxazola, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticoesterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados como la betametasona, triamcinolona, metilestosterona, 17-S-estradiol, etinilestradiol, etinilestradiol 3-metiléter, prednisolona, 17-nor-hidroxiprogesterona acetato, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, isosorbita dinitrato, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropromacina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, calcio gluconato, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato férrico, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiacem, milrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiacida, ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflacina, tiapamil, galopamil, amiodipina, mioflacina, lisinoipril, enalapril, enalaprilato, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clorodiacepóxido, diacepam, amitriptilina, y imipramina. Otros ejemplos consisten en proteínas y péptidos que incluyen, aunque no exclusivamente, insulina, colchicina, glucagón, hormona estimuladora de los tiroides, hormonas paratiroidal y pituaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimuladora de los folículos, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de la gonadotropina, somatropina bovina, somatropina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreocimina, hormona luteneizante, LHRH, agonistas y antagonistas de LHRH, leuprolidos, interferones, interleuquinos, hormonas estimuladoras del crecimiento como las hormonas de crecimiento humanas, hormonas de crecimiento bovinas y hormonas de crecimiento porcinas, inhibidores de fertilidad como las prostaglandinas, activadores de fertilidad, factores de crecimiento, factores de coagulación, factor liberador de la hormona pancreática en humanos, compuestos análogos y derivados de estos compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y sus análogos y derivados.

El agente beneficioso puede presentar en la presente invención varias formas químicas y físicas, pudiendo ser, por ejemplo, de forma sólida o líquida, o consistir en una pasta acuosa. A nivel molecular, estas diversas formas pueden incluir moléculas neutras, compuestos moleculares y sales de adición ácida o de base que son farmacéuticamente aceptables como los hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, lauriatos, oleatos y salicilatos. En el caso de compuestos ácidos pueden utilizarse sales de metales, aminas o cationes orgánicos. También pueden utilizarse derivados como ésteres, éteres y amidas. El agente activo puede utilizarse solo o mezclado con otros agentes activos.

Según otras formas de realización de la presente invención, la cápsula 12 puede admitir varias formas. Por ejemplo, se puede eliminar el tapón de membrana 28 y formar las paredes de la segunda cámara 24 con un material de membrana. Los orificios 18 para la administración del fluido pueden consistir en un material impermeable blando. Además, el émbolo 22 puede sustituirse por un elemento flexible como un diafragma, separador, almohadilla, lámina plana, esferoide, o una aleación metálica rígida, o puede haberse hecho con un material inerte cualquiera. Además, el dispositivo osmótico puede funcionar también sin émbolo 22, en cuyo caso comprende simplemente una superficie separadora entre el aditivo/agente osmótico y el agente beneficioso.

Si bien la invención se ha descrito detalladamente con referencia a una forma de realización preferida de la misma, cualquier experto en la materia podrá apreciar fácilmente que se pueden realizar varias modificaciones y utilizar otros elementos equivalentes sin salir por ello del alcance de la presente invención.

Claims (18)

1. Dispositivo de administración osmótica (10) de medicamentos, que comprende:

una envoltura (12) que encierra un agente beneficioso y un agente osmótico sólido (26) capaz de empaparse con un fluido del medio circundante y de hincharse de forma que causa la administración del agente beneficioso;

caracterizado porque comprende además un relleno líquido incompresible (30) en el interior de la envoltura, rodeando dicho relleno por lo menos parcialmente el agente osmótico.

2. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según la reivindicación 1, en el que la envoltura comprende una primera cámara (20), que contiene el agente beneficioso, y una segunda cámara (24) que contiene el agente osmótico (26) y el relleno líquido (30).

3. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según la reivindicación 2, en el que la segunda cámara (24) comprende una pared con una parte permeable (28) a fluidos para que un fluido pueda pasar de un medio circundante al interior de la segunda cámara.

4. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según la reivindicación 3, en el que la parte permeable (28) a fluidos consiste en una membrana.

5. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la primera cámara (20) y la segunda cámara (24) están separadas por un elemento separador (22).

6. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según la reivindicación 5, en el que el elemento separador (22) es móvil.

7. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según la reivindicación 6, en el que el elemento separador (22) consiste en un émbolo deslizable.

8. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el relleno líquido (30) rodea sustancialmente el agente osmótico (26).

9. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el relleno líquido (30) consiste en un líquido lubrificante.

10. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según la reivindicación 9, en el que el líquido lubrificante puede impedir el agarrotamiento del agente osmótico (26).

11. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el relleno líquido (30) consiste en un gel.

12. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el relleno líquido (30) consiste en un agente osmótico.

13. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el relleno líquido (30) es PEG 400, PEG 1.000, propilenoglicol, CMC en agua, monolaurato de polioxietileno sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, PG, DMSO o aceite de cacahuete.

14. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos un interespacio entre una superficie interna de la envoltura (12) y el agente osmótico (26), rellenándose dicho interespacio por el relleno líquido.

15. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta un tiempo de arranque mejorado.

16. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente osmótico (26) comprende por lo menos una pastilla.

17. Dispositivo de administración osmótica de medicamentos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que permite administrar el agente beneficioso a una velocidad controlada.

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18. Procedimiento para mejorar el tiempo de arranque de un dispositivo de administración osmótica de medicamentos, comprendiendo el dispositivo una envoltura (12), que encierra el agente osmótico (26), y por lo menos un interespacio entre una superficie interna de la envoltura y una superficie externa del agente osmótico, incluyendo dicho procedimiento la etapa de eliminar el gas que pueda encontrarse entre la superficie interna de la envolvente y la superficie externa del agente osmótico introduciendo un fluido incompresible (30) en dicho interespacio.