JP2006503004A - 射出可能なデポ組成物及びその使用 - Google Patents

Abstract

生体分解性で生体適合性のポリマーと、このポリマーを可塑化し、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％以下の水中での混和性を有する溶媒と、チキソトロピック剤と、有益な薬剤とを含む、射出可能なデポ組成物を提供する。この溶媒は、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物を含む。これらの組成物は、実質的に改善されたせん断減粘性挙動及び低減された射出力を有して、これらの組成物が注射によって患者身体表面下に容易に埋込まれるようにする。

Description

本願は、２００２年７月３１日出願の米国仮特許出願番号第６０／３９９８８２号の利益を主張する。

本発明は、有益な薬剤の持続的な放出を提供する、患者の身体内の所望の位置に注入されてインプラントを形成することができるデポ組成物に関する。より具体的には、本発明は、改善されたせん断減粘性及び低減された射出力を示すデポ組成物に関する。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するためにこのデポ組成物を使用する方法に関する。

生分解性ポリマー（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）は、医療用途において長年にわたって使用されてきた。生分解性ポリマーからなるデバイスの実例としては、縫合糸、外科用クリップ、ステープル、インプラント及び薬物送達システムがある。これらの生分解性ポリマーの多くは、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン及びこれらのコポリマーに基づいている。

これらの生分解性ポリマーは、熱可塑性物質の場合があり、このことは、これらのポリマーを加熱して、種々の形状（例えば、繊維、クリップ、ステープル、ピン、フィルムなど）を形成できることを意味する。また、これらのポリマーは、架橋反応によって形成される熱硬化性物質の場合があるが、これは、高温で溶融することも流動性の液体を形成することもない、高分子量物質を意味する。熱可塑性及び熱硬化性の生分解性ポリマーは、多くの有用な生物医学的適用を有するが、種々の動物（ヒト、動物、鳥類、魚類及び爬虫類を含む）の身体におけるこれらのポリマーの使用に対して、いくつかの重要な制限が存在する。

熱可塑性又は熱硬化性の生分解性ポリマー中に取り込まれた薬物を含む、固体インプラント薬物送達システムは、広範に首尾よく使用されている。このようなインプラントは、切開を介して身体中に挿入されなければならず、この切開は、時々、医師が所望する大きさよりも大きく、このようなインプラント又は薬物送達システムを受容する患者にとって時折不本意なものとなっている。以下の特許、米国特許第５４５６６７９号；同第５３３６０５７号；同第５３０８３４８号；同第５２７９６０８号；同第５２３４６９３号；同第５２３４６９２号；同第５２０９７４６号；同第５１５１０９３号；同第５１３７７２７号；同第５１１２６１４号；同第５０８５８６６号；同第５０５９４２３号；同第５０５７３１８号；同第４８６５８４５号；同第４００８７１９号；同第３９８７７９０号及び同第３７９７４９２号は、このような薬物送達システムの代表であると考えられ、本明細書中で参照により援用される。これらの特許は、有益な薬剤を送達するための貯蔵デバイス、浸透圧送達デバイス及び拍動性送達デバイスを開示している。

小粒子、ミクロスフィア又はマイクロカプセルとして薬物送達システムを注入することにより、薬物送達システムを埋込みするために必要な切開が回避される。しかし、これらの材料は、生分解性インプラントに対する要求を常に満足させるものではない。これらの材料は、本来粒子状であり、特定の人工器官に必要とされる構造的一体性を有する連続的フィルムや固体インプラントを形成せず、これらの粒子は凝集する傾向があるため、その挙動は予測困難である。かなりの流体の流れがある特定の身体腔（例えば、口腔、歯周ポケット、眼又は膣）中に挿入される場合、これらの小粒子、ミクロスフィア又はマイクロカプセルは、そのサイズの小ささ及び不連続な特性に起因して保持され難い。さらに、合併症が存在する場合、広範な外科的介入なしでマイクロカプセル又は小粒子システムを身体から除去することは、固体インプラントを用いた場合よりもかなり困難である。さらに、これらのポリマーから調製され、身体中への放出のための薬物を含むミクロスフィア又はマイクロカプセルの製造、保存及び射出能において、問題を呈する。

当該分野において、前記の試みに対応して、種々の薬物送達システムが開発されてきた。以下の特許、米国特許第５９９０１９４号；同第５７８００４４号；同第５７３３９５０号；同第５６２０７００号；同第５５９９５５２号；同第５５５６９０５号；同第５２７８２０１号；同第５２４２９１０号及び同第４９３８７６３号；並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／２７９６２号は、代表的なものであると考えられ、本明細書中で参照により援用される。これらの特許は、溶媒及び／又は可塑化剤を使用した、射出可能なインプラントのためのポリマー組成物を開示する。

射出可能なインプラントのための前記ポリマー調合物は、水性体液中に非常に可溶であるか又は相対的に可溶な溶媒／可塑化剤を使用して、インプラント部位でのポリマーの迅速な固化（ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を促進し、このインプラントからの薬物の拡散を促進している。水溶性ポリマー溶媒を利用するこのようなポリマー製インプラント中への水の迅速な移動は、このインプラントが身体内に配置されて水性体液に曝されると、深刻な問題を呈する。迅速な水の取り込みは、しばしば、サイズ及び形状が非均質な孔構造を有するインプラントを生じる。典型的には、この表面孔は、インプラント表面からインプラント内へと、３分の１ミリメートル以上延びた指様孔構造をとり、このような指様孔は、使用環境に対してインプラントの表面で開口する。内部の孔は、より小さく、使用環境中に存在する流体に接近しにくい傾向がある。迅速に水を取り込む特性は、しばしば、ポリマー組成物からの有益な薬剤の迅速な初期放出によって明らかになる、有益な薬剤の非制御な放出を生じ、これは、インプラントから放出される有益な薬剤の「バースト」に対応する。このバーストによって、しばしば、全てではないとしても、有益な薬剤のかなりの部分が、非常に短時間（例えば、数時間又は１〜２日間）で放出されてしまう。このような結果は、特に、制御された送達（すなわち、２週間より長いか又は一ヶ月までの期間にわたる、制御された様式での有益な薬剤の送達）が所望される状況、又は治療濃度域が狭く有益な薬剤の過剰な放出が処置される被験体に対して有害な結果を生じ得る状況、或いは処置される被験体の身体中の有益な薬剤（例えば、ホルモンなど）の、自然に生じる毎日のプロフィールを模倣する必要がある状況においては、受容できない。

従って、このようなデバイスが埋込みされる場合、この指様孔により、埋込み後直ちに、インプラント内部への水性体液の非常に迅速な取り込みが起こって、使用環境への有意な量の有益な薬剤の迅速な溶解及び妨げのない有益な薬剤の拡散が生じ、これにより、上述したバースト効果が生じる。

さらに、迅速な水取り込みは、早期ポリマー沈殿を生じ得、その結果、硬化したインプラント又は硬化した皮を有するインプラントを生じる。有益な薬剤を含むポリマーの内部孔及び内部のかなりの部分は体液との接触から遮断され、有益な薬剤の放出の有意な減少が、無視できないほどの期間（「ラグタイム」）にわたって生じ得る。このラグタイムは、処置される被験体に対して有益な薬剤の制御された持続的放出を提供する点から望ましくない。次いで観察されるのは、埋込み直後の短期間に放出される有益な薬剤のバースト、有益な薬剤が全く又はほとんど放出されないラグタイム、及び有益な薬剤の供給が枯渇するまで連続的に継続される有益な薬剤の送達（バースト後に有益な薬剤が残留すると仮定して）である。

バーストを制御し、有益な薬剤の送達を安定化するための様々なアプローチが記載されている。以下の特許、米国特許第６１３０２００号；同第５９９０１９４号；同第５７８００４４号；同第５７３３９５０号；同第５６５６２９７号；同第５６５４０１０号；同第４９８５４０４号及び同第４８５３２１８号並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／２７９６２号は、代表的なものであると考えられ、本明細書中で参照により援用される。いくつかの成功にもかかわらず、これらの方法は、大多数の有益な薬剤をインプラントによって効果的に送達するには完全に満足のいくものではなかった。

従来の溶媒ベースのデポ組成物が遭遇するさらなる問題は、特により高い分子量のポリマーを使用する場合、射出可能な組成物の粘度が比較的高いため、患者の身体中にこの組成物を導入するために必要な射出力も同様に高いことである（例えば、米国特許第６１３０２００号を参照のこと）。しかし、高粘度のゲルは、注入後及び分配期間の間にデポの一体性を維持するとともに、ゲル中の有益な薬剤の所望の懸濁特性を促進するためには望ましい。

この問題に取り組むために、当業者は、組成物の全体の粘度を低減するための様々な方法を使用してきた（例えば、より低い分子量のポリマーの使用、溶媒に対するポリマーのより低い比率の使用、及び粘度低下を提供する薬剤の使用）。例えば、Ｄｕｎｎらに対する米国特許第５７３３９５０号、同第５７８００４４号及び同第５９９０１９４号、並びに国際出願ＷＯ９８／２７９６２号を参照のこと。これらの特許及び公報は、ゲルのせん断減粘性及びより受容可能な射出能を提供するチキソトロピックゲル組成物の形成を記載しており、それは、ゲルをシリンジから排出するのに必要な射出力がより低く、他の方法で要求されるのよりも小さい針の使用によって、被験体に実質的な不快を及ぼす可能性をより低減にするものである。

いくつかの成功にもかかわらず、前記システムは、完全に満足のいくものではなかった。例えば、これらのアプローチは、薬物粒子の沈殿；より高い初期放出バースト；比較的大量（例えば、組成物の全重量の約３分の１）の乳化剤；溶媒揮発性に関する製造上の問題；タンパク質及びペプチド薬物の変性などを生じ得る。さらに、生体分解性ポリマーが低分子量を有するという要求は、製造の見地から非常に制限的である。

特定の系において、適切なポリマー溶媒中に溶解され、チキソトロピック剤と混合した生分解性ポリマーにより、前記載デポゲル調合物と比較して、実質的に有意に改善されたせん断減粘性及びより低減された射出力を示すデポ組成物が得られることが見出された。これらのデポ組成物は、エマルジョンを形成せずに改変された流動特性を有するが、それでもなお、使用時に被験体に過度な不快を及ぼさないゲージの針を介して容易に注入可能なチキソトロピック組成物である。また、ゲルにチキソトロピック特性を付与する少量の薬剤の使用により、長期間にわたって、意図される治療効果のために必要とされる量の有益な薬剤の送達を減ずることなしに、より小さいデポの体積及び質量を可能にする。

本発明は、当該分野における上記要請に向けるものであり、改善されたせん断減粘性挙動を示し、それによって、より低減された射出力及び小さい直径（例えば、１６ゲージ以上）の針の使用を可能にする、射出可能なデポ組成物を提供するものである。特に、この射出可能なデポ組成物は、有益な薬剤の沈殿を生じることなく、せん断減粘性挙動及び組成物の均質性を増大させる。さらに、この射出可能なデポ組成物は、低いせん断応力時に組成物の高い粘性を維持するため、この組成物の完全性を維持しながら射出力を低減させる。この組成物は、任意の初期バースト効果を制限しながら、有益な薬剤の持続的放出を提供し、ポリマー／溶媒比及び生体分解性ポリマーの分子量に関して調合物の柔軟性を増大させる。

従って、本発明は、１つの態様において、射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）生体分解性で生体適合性のポリマー（乳酸ベースのポリマー）と；
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と；
（ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
（ｄ）有益な薬剤と
を含む射出可能なデポ組成物に関する。

別の態様において、本発明は、射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）生体分解性で生体適合性のポリマー、好ましくは乳酸ベースのポリマーと；
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
を有する、芳香族アルコールと；
（ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
（ｄ）有益な薬剤と
を含む射出可能なデポ組成物に関する。

別の態様において、本発明は、射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００、好ましくは約５，０００〜約５０，０００、より好ましくは約８，０００〜約３０，０００の範囲内の重量平均分子量を有する、生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーと；
（ｂ）当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
を有する、芳香族アルコールと；
（ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
（ｄ）有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に関する。

別の態様において、本発明は、射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）生体分解性で生体適合性のポリマー、好ましくは乳酸ベースのポリマーと；
（ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と；
（ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
（ｄ）有益な薬剤と
を含む、射出可能なデポ組成物に関する。

別の態様において、本発明は、射出可能なデポ組成物であって、
（ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００、好ましくは約５，０００〜約５０，０００、より好ましくは約８，０００〜約３０，０００の範囲内の重量平均分子量を有する、生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーと；
（ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ当該ポリマーを可塑化して、このポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在し、当該芳香族アルコールが構造式（Ｉ）［式中、Ａｒ、ｎ及びＬは上記定義の通りである］を有する、溶媒と；
（ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
（ｄ）有益な薬剤と、を含む、射出可能なデポ組成物に関する。

低級アルカノールは、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどによって例示されるような、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルコールである。好ましいチキソトロピック剤はエタノールである。この組成物は、溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である量のエタノールを含むことができる。この組成物は、溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の０．１重量％以上かつ５重量％以下である量のエタノールを含むことができる。この組成物は、溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の０．５重量％以上かつ５重量％以下である量のエタノールを含むことができる。

別の態様において、本発明は、上記のような射出可能な組成物を、被験体の身体表面直下に埋込むステップを含む、被験体に有益な薬剤を局所投与又は全身投与する方法を包含する。好ましくは、このシステムは、被験体において埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、３０重量％以下の有益な薬剤が、埋込み後の最初の２４時間以内に放出され、この埋込まれた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。

別の態様において、本発明は、射出可能なデポ組成物及び上記のこのような組成物を投与する方法であって、粘性ゲルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ポリホスホエステル、多糖、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択されるポリマーをさらに含む、組成物及び方法に関する。好ましい実施形態において、このポリマーは乳酸ベースのポリマーである。好ましくは、ポリ乳酸ポリマーは、約１，０００〜約１２０，０００；好ましくは約５，０００〜約５０，０００；より好ましくは約８，０００〜約３０，０００の範囲内の重量平均分子量を有し得る。

好ましい実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール、アリール酸の低級アルキルエステル及び低級アラルキルエステル；アリールケトン、アラルキルケトン及び低級アルキルケトン；並びにクエン酸の低級アルキルエステルから選択される。好ましくは、この溶媒は、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート及びエチルベンゾエートから選択される。好ましい実施形態において、この組成物は、２５℃で７％より高い水中での混和性を有する溶媒を含まない。好ましくは、この溶媒は、７％未満、より好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満の、水中での混和性を有する。

別の態様において、本発明は、カテーテルで射出可能なデポ組成物及び上記のような組成物を投与する方法であって、有益な薬剤が、薬物、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、増殖因子、抗体、眼用薬物、並びにこれらの種の代謝物、アナログ、誘導体、フラグメント、並びに精製、単離、組換え及び化学的合成バージョンから選択される、組成物及び方法に関する。好ましい実施形態において、この有益な薬剤は、ヒト成長ホルモン、メチオニン−ヒト成長ホルモン；脱フェニルアラニンヒト成長ホルモン、α−インターフェロン、β−インターフェロン又はγ−インターフェロン、エリスロポエチン、グルカゴン、カルシトニン、ヘパリン、インターロイキン−１、インターロイキン−２、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、黄体形成ホルモン、リラキシン、卵胞刺激ホルモン、心房性ナトリウム利尿因子、フィルグラスチム、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＭＣＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、アンジオポエチン（ＡＮＧ）、胎盤由来増殖因子（ＰＩＧＦ）及び低酸素誘導性転写調節因子（ＨＩＦ）である。好ましくは、この有益な薬剤は、ポリマーと溶媒と有益な薬剤とを合わせた量の０．１〜５０重量％の量で存在する。好ましい実施形態において、この有益な薬剤は、粘性ゲル中に分散又は溶解された粒子の形態であり、０．１〜２５０ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形態を有する。特定の好ましい実施形態において、この有益な薬剤は、粒子の形態であって、この粒子が、安定化剤、バルキング剤、キレート剤及び緩衝剤からなる群より選択される成分をさらに含むものである。

本発明の上記及び他の目的、特徴及び利点は、図面と合わせて上記の詳細な説明を読めば、より容易に理解される。

（概観及び定義）
本発明は、患者の身体への注入後に、埋込みされた有益な薬剤の徐放性の送達システムとして寄与する、射出可能なデポ組成物に関する。特に、本発明は、改善されたせん断減粘性挙動及び低い射出力を示す、射出可能なデポ組成物に関する。低いせん断応力時に組成物の高い粘度を維持することによって、組成物の完全性が維持される。本発明はまた、患者に有益な薬剤を投与するために、この射出可能なデポ組成物を使用する方法に関する。この射出可能なデポ組成物は、生体分解性で生体適合性のポリマーと；２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒と；チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤と；有益な薬剤とから形成されるゲルであり、このチキソトロピック剤は、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量は溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である。

この組成物は、インプラントシステムを取り囲む水性環境からの水の移動を制限することによって、有益な薬剤の持続的放出を提供するため、長期間にわたって有益な薬剤を送達する。水取り込みは、水不混和性(water-immiscibility)の芳香族アルコールによって制御される。この組成物のポリマーは生体分解性なので、このインプラントシステムは、有益な薬剤がインプラントから消費尽くされた後に、外科的に除去する必要がない。

一般に、本発明の組成物は、ゲル様であり、埋込み時及び薬物送達の間、それが硬化するときでさえ、インプラント全体にわたって実質的に均質な非多孔性構造の形態を有する。さらに、このポリマーゲルインプラントは、水性環境に供されるとゆっくりと硬化し、硬化したインプラントは、３７℃より低いガラス転移温度Ｔ_ｇを有する、弾性の（非剛性の）組成を維持することができる。

これらの組成物中の芳香族アルコール自体はチキソトロピック剤として作用するが、本明細書中に記載されるような、チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤の添加は、以前に記載されたデポ組成物と比較して、驚くほど実質的に有意に改善されたせん断減粘性挙動及びより低減された射出力を有する射出可能なデポ組成物を提供することが見出された。いくつかの実施形態において、孔形成剤と有益な薬剤の溶解性調節剤とを、本発明の有益な薬剤を変化させない一般的な薬学的賦形剤及び他の添加剤と共に、このインプラントシステムに添加して、このインプラントシステムからの所望の放出プロフィールを提供することができる。

本明細書中の好ましい組成物は、水中に有益な薬剤を飽和させるのに必要なレベルを上回るレベルで、有益な薬剤がポリマーの内部に充填されるのを可能にし、それによって、有益な薬剤の０次の放出を促進する。さらに、好ましい組成物は、埋込み後２４時間以上の期間にわたって非剛性を維持できる、３７℃未満のガラス転移温度を有する粘性ゲルを提供することができる。

本発明を記載し特許請求する際に、以下の用語法が、以下に示される定義に従って使用される。

単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、複数形の対象を含む。従って、例えば、「（１つの）溶媒（ａ ｓｏｌｖｅｎｔ）」に対する言及は、単一の溶媒のみならず２つ以上の異なる溶媒の混合物をも含み、「（１つの）有益な薬剤（ａ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ａｇｅｎｔ）」に対する言及は、単一の有益な薬剤のみならず、２つ以上の異なる有益な薬剤の組み合わせをも含み、「（１つの）芳香族アルコール（ａｎ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）」に対する言及は、単一の芳香族アルコールのみならず、２つ以上の異なる芳香族アルコールの混合物を含む。

用語「有益な薬剤」は、単独、又は他の薬学的賦形剤若しくは不活性成分と組み合わせて、ヒト又は動物への投与の際に、所望の有益な効果、しばしば薬学的な効果をもたらす薬剤を意味する。

本明細書中で使用する場合、用語「ポリヌクレオチド」とは、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドのいずれかの、任意の長さの高分子形態のヌクレオチドをいい、二本鎖及び一本鎖のＤＮＡ及びＲＮＡを含む。また、この用語には、当該分野で知られている既知の形態での改変、置換及びヌクレオチド間改変も含まれる。

本明細書中で使用する場合、用語「組換えポリヌクレオチド」とは、その起源又は操作によって、本来付随するポリヌクレオチドの全て又は一部と付随していないか；本来連結されるポリヌクレオチド以外のポリヌクレオチドに連結されているか；或いは本来存在しない、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成又は合成起源のポリヌクレオチドをいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ポリペプチド」とは、例えば、ペプチド、オリゴペプチド及びタンパク質、並びにそれらの誘導体、アナログ及びフラグメント、そして当該分野で公知の他の改変を含む、天然に存在するもの及び天然に存在しないものの両方の、アミノ酸のポリマーをいう。

本明細書中で使用する場合、用語「精製（された）」及び「単離（された）」は、ポリペプチド配列又はヌクレオチド配列に言及する場合、示された分子が、同じタイプの他の生物学的高分子が実質的に存在しない状態で存在することを意味する。用語「精製（された）」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９８重量％の、同じタイプの生物学的高分子が存在することを意味する。

用語「ＡＵＣ」は、組成物の埋込み時から埋込み後の時間「ｔ」までを測定した場合に、時間に対して被験体における有益な薬剤の血漿濃度をプロットすることによって被験体におけるインビボアッセイから得られた曲線下の面積を意味する。この時間ｔは、被験体に対する有益な薬剤の送達期間に対応する。

有益な薬剤の全身送達のために意図された特定の組成物に関して、用語「バースト指数」は、（ｉ）最初の期間中の時間数（ｔ_１）によって除算した、被験体への組成物の埋込み後の最初の期間について計算したＡＵＣを、（ｉｉ）送達期間の合計持続期間中の時間数（ｔ_２）によって除算した、有益な薬剤の送達期間について計算したＡＵＣによって除算することにより形成された指数を意味する。例えば、２４時間でのバースト指数は、（ｉ）数２４によって除算した、被験体への組成物の埋込み後の最初の２４時間について計算したＡＵＣを、（ｉｉ）送達期間の合計持続期間中の時間数によって除算した、有益な薬剤の送達期間について計算したＡＵＣによって除算することによって形成された指数である。

句「溶解又は分散された」は、ゲル組成物中で有益な薬剤の存在を確立する全ての手段を包含することを意図し、溶解、分散、懸濁などを含む。

被験体への有益な薬剤の送達又は投与に関して、用語「全身（的）」は、この有益な薬剤が、被験体の血漿において生物学的に有意なレベルで検出可能であることを意味する。

被験体への有益な薬剤の送達又は投与に関して、用語「局所（的）」は、この有益な薬剤が、被験体の局所的な部位に送達されるが、被験体の血漿において生物学的に有意なレベルで検出不能であることを意味する。

用語「ゲルビヒクル」は、有益な薬剤の不在下で、ポリマーと溶媒との混合物によって形成される組成物を意味する。

用語「長期（間）」は、本発明のインプラントからの有益な薬剤の放出が生じる期間を意味し、一般に、約１週間以上、好ましくは約３０日以上である。

本発明の特定の組成物に関して、用語「初期バースト」は、（ｉ）埋込み後の所定の初期の期間に組成物から放出された有益な薬剤の重量による量を、（ｉｉ）埋込みされた組成物から送達されるべき有益な薬剤の総量で除算することによって得られた指数を意味する。この初期バーストは、インプラントの形状及び表面積に依存して変動し得ることが理解される。従って、本明細書中に記載される初期バーストに関連する百分率及びバースト指数は、標準的なシリンジからの組成物の分配により生じる形態で試験した組成物に適用されることが意図される。

有益な薬剤に関して、用語「溶解性調節剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）」は、ポリマー溶媒又は水に関して、この調節剤の不在下での有益な薬剤の溶解性から、この有益な薬剤の溶解性を変更させる薬剤を意味する。この調節剤は、溶媒又は水中の有益な薬剤の溶解性を増強又は遅延させることができる。しかし、高度に水溶性の有益な薬剤の場合、この可溶性調節剤は、一般に、水中での有益な薬剤の可溶性を遅延させる薬剤である。この有益な薬剤の溶解性調節剤の効果は、例えば、複合体の形成による、溶媒又は有益な薬剤自体との、或いはこれら両方との溶解性調節剤の相互作用から生じ得る。本明細書の目的のために、溶解性調節剤が有益な薬剤と「会合」する場合、生じ得る全てのこのような相互作用又は構成が意図される。溶解性調節剤は、適切な場合には、粘性ゲルと組み合わせる前に有益な薬剤と混合したり、有益な薬剤の添加の前に粘性ゲルに添加することができる。

本発明の組成物の投与に関して、用語「被験体」及び「患者」は、動物又はヒトを意味する。

全ての溶媒は、少なくとも分子レベルでは、ある非常に限定された程度まで水溶性（すなわち、水と混和性）であるので、用語「不混和性（ｉｍｍｉｓｃｉｂｉｌｉｔｙ）」は、本明細書中で使用する場合、７％以下、好ましくは５重量％以下の溶媒が、水溶性又は水と混和性であることを意味する。本開示の目的のために、水中での溶媒の溶解性の値は、２５℃で決定されるものとする。報告された溶解性の値は、常に同じ条件で実施されるわけではないことが一般に認識されるので、範囲又は上限の一部としての、水と混和性又は水溶性の重量％として本明細書中に引用される溶解性の限定は絶対的ではない。例えば、水中での溶媒溶解性に対する上限が「７％」として本明細書中に引用され、溶媒に対するさらなる限定が規定されない場合、報告された水中での溶解性が１００ｍｌの水中７．１７ｇである溶媒「トリアセチン」は、７％の限定内に含まれるとみなされる。本明細書中で使用される場合、７％以下の水中での溶解性限界は、溶媒トリアセチン又はトリアセチン以上の水中での溶解性を有する溶媒を含まない。

用語「生体分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）」とは、ｉｎ ｓｉｔｕで徐々に分解、溶解、加水分解及び／又は侵食する物質をいう。一般に、本明細書中の「生体分解性」ポリマーは、加水分解可能であり、ｉｎ ｓｉｔｕで主に加水分解を介して生体分解するポリマーである。

用語「チキソトロピック」は、その従来の意味で使用されて、せん断力のような機械的な力の適用時に、液化するか又は少なくとも見かけ粘度の低減を示すゲル組成物をいう。低減の程度は、一部、せん断力に付される場合のゲルのせん断速度に依存する。せん断力が除去されると、チキソトロピックゲルの粘度は、せん断力に付される前に示していた粘度又はそれに近い粘度まで戻る。従って、チキソトロピックゲルは、シリンジから注射される場合に、注射プロセスの間にその粘度を一時的に低減させるせん断力に付すことができる。注射プロセスが完了すると、このせん断力は除去され、ゲルはその以前の状態に非常に近い状態にまで戻る。

「チキソトロピック剤」は、本明細書中で使用する場合、これを含む組成物のチキソトロピーを増大させ、せん断減粘性を促進し、低減した射出力の利用を可能にする薬剤である。

本発明のポリマー、溶媒及び他の薬剤は、「生体適合性」でなければならない。すなわち、これらは、使用環境において刺激も壊死も引き起こすべきではない。この使用環境は、流体環境であり、ヒト又は動物の、皮下、筋内、脈管内（高い／低い流れ）、心筋内、外膜、腫瘍内又は脳内の部分、創傷部位、密着関節空間或いは身体腔を含み得る。

以下の定義は、本明細書中に記載される分子構造に適用される：

本明細書中で使用する場合、句「式…を有する」又は「構造…を有する」は、限定することを意図せず、用語「含む」を一般に使用するのと同じように使用される。

用語「アルキル」とは、本明細書中で使用する場合、必ずしも含まなくともよいが、典型的には１個〜約３０個の炭素原子を含む、飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど）並びにシクロアルキル基（シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む）をいう。本明細書中でのアルキル基は、ここでも必ずしもそうでなくともよいが、通常、１個〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子、好ましくは１個〜４個の炭素原子のアルキル基を意図する。「置換アルキル」とは、１つ又は複数の置換基で置換されたアルキルをいい、用語「ヘテロ原子含有アルキル」及び「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキルをいう。他に示されない限り、用語「アルキル」及び「低級アルキル」には、直鎖、分枝鎖、環状、非置換、置換及び／又はヘテロ原子含有のアルキル又は低級アルキルが含まれる。

用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、他の意味で特定されない限り、単一の芳香族環、又は一緒に融合したか、共有結合されたか、若しくは一般的な基（例えば、メチレン部分又はエチレン部分）に連結された複数の芳香族環を含む、芳香族置換基をいう。好ましいアリール基は、１つの芳香族環又は２つの融合若しくは連結された芳香族環（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなど）を含み、最も好ましいアリール基は、単環式である。「置換アリール」とは、１つ又は複数の置換基で置換されたアリール部分をいい、用語「ヘテロ原子含有アリール」及び「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアリールをいう。他に示されない限り、用語「アリール」には、ヘテロアリール基、置換アリール基及び置換へテロアリール基が含まれる。

用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいい、このアルキル及びアリールは、上記定義の通りである。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。他に示されない限り、用語「アラルキル」には、ヘテロアラルキル基及び置換アラルキル基、並びに非置換アラルキル基が含まれる。一般に、本明細書中の用語「アラルキル」とは、アリール置換された低級アルキル基、好ましくはフェニル置換された低級アルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなど）をいう。

「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基」におけるような用語「ヘテロ原子含有」とは、１つ又は複数の炭素原子が、炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、リン又はケイ素）で置き換えられた、分子又は分子フラグメントをいう。同様に、用語「複素環式」とは、ヘテロ元素含有の環状置換基をいい、例えば、用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子含有のアリール置換基をいう。

「置換アルキル」、「置換アリール」などにおけるような「置換」は、上記定義のいくつかで述べるように、アルキル基又はアリール基において、それぞれ、炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子が、１つ又は複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で置き換えられていることを意味する。

Ｉ．射出可能なデポ組成物
上記のように、長期間にわたる有益な薬剤の送達のための射出可能なデポ組成物は、被験体へのデポ組成物の注入の前に、粘性ゲルとして形成することができる。この粘性ゲルは、分散された有益な薬剤を支持して、有益な薬剤の適切な送達プロフィールを提供し、これには、このデポ組成物から有益な薬剤が経時的に放出される場合に、低い初期バーストを有するものが含まれる。

本発明のポリマー、溶媒及び他の薬剤は、生体適合性でなければならない；すなわち、これらは、使用環境において刺激も壊死も引き起こすべきではない。この使用環境は、流体環境であり、ヒト又は動物の、皮下、筋内、脈管内（高い／低い流れ）、心筋内、外膜、腫瘍内又は脳内の部分、創傷部位、密着関節空間或いは身体腔を含み得る。特定の実施形態において、この有益な薬剤は、全身的な副作用を回避又は最小化するために、局所投与され得る。有益な薬剤を含む本発明のゲルは、所望の位置（例えば、ヒト又は動物の、皮下、筋内、脈管内、心筋内、外膜、腫瘍内又は脳内の部分、創傷部位、狭い関節空間或いは身体腔）に直接注入／埋込みを行ったり、又はコーティング材として適用することができる。

典型的には、この粘性ゲルは、デポとして有益な薬剤−粘性ゲル組成物を予め充填した標準的な皮下注射用シリンジから注入される。注入が、ヒト又は動物の、皮下、筋内、脈管内（高い／低い流れ）、心筋内、外膜、腫瘍内又は脳内の部分、創傷部位、狭い関節空間或いは身体腔になされる場合、被験体にとっての不快を低減するために、最小のサイズの針（すなわち、最小の直径）を使用して注射がなされることが、しばしば好ましい。１６ゲージ以上、好ましくは２０ゲージ以上、より好ましくは２２ゲージ以上、さらにより好ましくは２４ゲージ以上の範囲の針を介してゲルを注射できることが望まれる。高度に粘性のゲル（すなわち、約２００ポイズ以上の粘度を有するゲル）を用いる場合、２０〜３０ゲージの範囲の針を有するシリンジからゲルを分注するための射出力が非常に高く、手動で行われる場合には、注射を困難にするか、合理的に不可能にすることがある。同時に、ゲルの高い粘性は、注射後及び分配期間の間にデポの一体性を維持するために望まれ、ゲル中の有益な薬剤の所望の懸濁特性を容易にする。

チキソトロピックゲルは、せん断力に付された際、低減された粘性を示す。この低減の程度は、一部、せん断力に付される場合のゲルのせん断速度に依存する。せん断力が除去されると、チキソトロピックゲルの粘度は、せん断力に付される前に示していた粘度又はそれに近い粘度にまで戻る。従って、このチキソトロピックゲルは、シリンジから注入される場合、注入プロセスの間にその粘度を一時的に低減させるせん断力に付すことができる。注射プロセスが完了すると、せん断力は除去され、ゲルは、その以前の状態に非常に近い状態にまで戻る。

ポリマー溶媒及びポリマーによって形成された粘性ゲルに、チキソトロピック特性を付与する薬剤を含む、ポリマーとポリマー溶媒の組成物は、上記の所望の利益を提供する。加えて、注入されるべきデポの質量及び体積を不必要に増大させない程充分に少ない量のチキソトロピック剤を使用することが望まれる。これに関して、チキソトロピック剤（すなわち、低級アルカノール、特にエタノール）はポリマー溶媒でないことが望しい。以下でより完全に記載されるように、乳酸ベースのポリマーと適切なポリマー溶媒とから粘性ゲルとして形成されたポリマーデポへ、少量の低級アルカノール（特に、エタノール）を添加すると、本明細書中に記載された本発明の組成物において上記の所望の特徴が提供される。

Ａ．生体分解性で生体適合性のポリマー
本発明の方法及び組成物との関連において有用なポリマーは、生体分解性である：すなわち、患者の身体の水性流体内で、徐々に加水分解するか、溶解するか、物理的に侵食するか、又は他の形態で崩壊する。一般に、これらのポリマーは、加水分解又は物理的侵食の結果として生体分解するが、主な生体分解プロセスは、代表的には加水分解である。

このようなポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明で好ましいポリマーは、ポリラクチド、すなわち、乳酸のみに基づくか、又は乳酸とグリコール酸及び／又はカプロラクトンに基づくコポリマーである、乳酸ベースのポリマーであり、これには、本発明に従って達成され得る有利な結果に実質的に影響を与えない少量の他のコポリマーを含んでもよい。本明細書中で使用する場合、用語「乳酸」は、異性体であるＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸及びラクチドを含み、一方、用語「グリコール酸」は、グリコリドを含む。一般にＰＬＡと称されるポリラクチドポリマー、一般にＰＬＧＡと称されるポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、及びポリ（カプロラクトン−ｃｏ−乳酸）が最も好ましい。このポリマーは、約１００：０〜約１５：８５、好ましくは約７５：２５〜約３０：７０、より好ましくは約６０：４０〜約４０：６０の乳酸／グリコール酸のモノマー比を有することができ、特に有用なコポリマーは、約５０：５０の乳酸／グリコール酸のモノマー比を有する。

ポリ（カプロラクトン−ｃｏ−乳酸）（ＰＣＬ−ｃｏ−ＬＡ）ポリマーは、約１０：９０〜約９０：１０、約５０：５０；好ましくは約３５：６５〜約６５：３５；より好ましくは約２５：７５〜約７５：２５の、カプロラクトン／乳酸のコモノマー比を有する。特定の実施形態において、この乳酸ベースのポリマーは、約０〜９０％のカプロラクトン、約０〜１００％の乳酸及び約０〜６０％のグリコール酸のブレンドを含む。

この乳酸ベースのポリマーは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定される、約１，０００〜約１２０，０００、好ましくは約５，０００〜約５０，０００、より好ましくは約８，０００〜約３０，０００の数平均分子量を有する。先行技術のポリマーベースの射出可能なデポとは対照的に、本発明では、高分子量のポリマーを用いても、組成物の芳香族アルコールが優れたせん断減粘性を提供する限り、より高い分子量のポリマーを使用することができる。上記の米国特許第５２４２９１０号に示されるように、このポリマーは、米国特許第４４４３３４０号の教示に従って調製することができる。また乳酸ベースのポリマーは、米国特許第５３１０８６５号の教示に従って、乳酸から直接的に、又は乳酸とグリコール酸との混合物から（さらなるコモノマーと共に又はなしで）調製することができる。これら全ての特許の内容は、参照により援用される。適切な乳酸ベースのポリマーは市販されている。例えば、８，０００、１０，０００、３０，０００及び１００，０００の分子量を有する、５０：５０の乳酸：グリコール酸コポリマーは、以下に記載されるように、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ．Ｐ．（Ｃｉｎｃｉｎａｔｔｉ，ＯＨ）及びＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から入手可能である。

ポリマーの例としては、これらに限定されないが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ１０４、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０６ポリＬ−ラクチド ＭＷ２，０００（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０９、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１４）；ポリＤ，Ｌラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ１０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド ９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ２０９）；ポリグリコリド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｇ２０５）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０４Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０５）；ポリＤ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート ７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＴ７０６）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）がある。

さらなる例としては、これらに限定されないが、ＤＬ−ラクチド／グリコリド １００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ １００ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ １００ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ８５１５ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ８５１５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ７５２５ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ７５２５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ６５３５ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ６５３５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ Ｌｏｗ）；及びＤＬ−ラクチド／グリコリド ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ２Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ３Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎａｔｔｉ，ＯＨ）；並びにポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ８５：１５；ポリＤＬ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド；ポリグリコリド；ポリε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン ２５：７５；及びポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）がある。

この生体適合性のポリマーは、生体適合性ポリマーと、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒とを合わせた量を含む粘性ゲルの、約５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１０重量％〜約８５重量％、好ましくは約１５重量％〜８０重量％、好ましくは約２０重量％〜７５重量％、好ましくは約３０重量％〜７０重量％、典型的には約３５重量％〜約６５重量％の範囲の量でゲル組成物中に存在する。この溶媒は、埋込み可能又は粘性のゲルを提供するために、以下に記載される量でポリマーに添加される。ここでもまた、本明細書中に記載される溶媒及びチキソトロピック剤は、以前に得られたものよりもかなり広い範囲のポリマー／溶媒比を可能にする。

Ｂ．溶媒
本発明の射出可能なデポ組成物は、生体分解性ポリマー、チキソトロピック剤及び有益な薬剤に加えて、２５℃で７％未満の水中での混和性を有する水不混和性溶媒を含む。本明細書中に記載される組成物はまた、２５℃で７％を超える水中での混和性を有する溶媒を含まないことが好ましい。

この溶媒は、生体適合性でなければならず、ポリマーと共に粘性ゲルを形成すべきであり、かつインプラントへの水取り込みを制限する。適切な溶媒は、インプラントによる水の取り込みを実質的に制限し、上記で言及したように、水中で不混和性、すなわち、最大で７％の水中での溶解性又は混和性を有するとして特徴付けることができる。好ましくは、芳香族アルコールの水溶解性は、５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、更により好ましくは１重量％以下である。最も好ましくは、水中での芳香族アルコールの溶解性は、０．５重量％以下である。好ましい実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される。

水混和性は、以下のように実験的に決定され得る：水（１〜５ｇ）を、約２５℃の制御された温度で、風袋を計った透明な容器中に配置し、計量し、候補溶媒を滴下する。この溶液を攪拌し、相分離を観察する。相分離の観察によって決定したときに、飽和点に達したように見えた時点で、この溶液を一晩放置し、次の日に再チェックする。相分離の観察によって決定したときに、溶液がまだ飽和していた場合、添加した溶媒のパーセント（ｗ／ｗ）を決定する。そうでない場合には、溶媒をさらに添加し、このプロセスをくり返す。溶解性又は混和性を、溶媒／水混合物の最終重量で、添加した溶媒の総重量を除算することによって決定する。溶媒混合物を使用する場合には、水への添加の前に予め混合する。

芳香族アルコールは、構造式（Ｉ）：
Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
を有する。好ましくは、Ａｒは、１つ又は複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で任意に置換された、単環式のアリール基又はヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒは、非置換の５若しくは６員のアリール基又はヘテロアリール基（例えば、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル（ｐｙｒｉｍａｄｉｎｙｌ）、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど）である。下付文字「ｎ」は、０又は１であり、これは、連結部分Ｌが存在してもしなくてもよいことを意味する。好ましくは、ｎは１でありかつＬは一般に、低級アルキレン結合（例えば、メチレン又はエチレン）であり、この結合は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）を含んでもよい。最も好ましくは、Ａｒはフェニルであり、ｎは１であり、かつＬはメチレンであり、その結果、この芳香族アルコールは、ベンジルアルコールである。

この芳香族酸エステル又は芳香族ケトンは、生体適合性でなければならず、ポリマーと共に粘性ゲルを形成すべきであり、かつインプラントへの水取り込みを制限する。芳香族アルコールと同様に、適切な芳香族酸エステル及び芳香族ケトンは、インプラントによる水の取り込みを実質的に制限し、上記で言及したように、水中で不混和性、すなわち、最大で７％の水中での溶解性又は混和性を有するとして特徴付けることができる。好ましくは、溶媒アルコールの水溶解性は、５重量％以下、より好ましくは３重量％以下、更により好ましくは１重量％以下である。最も好ましくは、水中での溶媒の溶解性は、０．５重量％以下である。

芳香族酸エステル又は芳香族ケトンは、芳香族酸の低級アルキルエステル及び低級アラルキルエステル、並びにアリールケトン及びアラルキルケトンから選択され得る。必ずではないが、一般に、この芳香族酸エステル及び芳香族ケトンは、それぞれ、構造式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する。

式（ＩＩ）のエステルにおいて、Ｒ^１は、置換若しくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、好ましくは置換若しくは非置換のアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、１つ又は複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で任意に置換された単環式若しくは二環式のアリール又はヘテロアリールであり、更により好ましくは、５員若しくは６員のアリール又はヘテロアリール（例えば、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル又はイソチアゾリル）であり、最も好ましくは５員若しくは６員のアリールである。Ｒ^２は、ヒドロカルビル又はヘテロ原子置換ヒドロカルビルであり、一般的には低級アルキル又は置換若しくは非置換のアリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、好ましくは低級アルキル又は置換若しくは非置換のアラルキル又はヘテロアラルキルであり、より好ましくは、低級アルキル又は１つ若しくは複数の非妨害置換基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど）で任意に置換された単環式若しくは二環式のアラルキル又はヘテロアラルキルであり、更により好ましくは、低級アルキル又は５員若しくは６員のアラルキル又はヘテロアラルキルであり、最も好ましくは、低級アルキル又は構造−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ^１を有する、１つ若しくは複数のさらなるエステル基で任意に置換された５員若しくは６員のアリールである。最も好ましいエステルは、安息香酸及びフタル酸の誘導体である。

式（ＩＩＩ）のケトンにおいて、Ｒ^３及びＲ^４は、上記で特定したＲ^１基及びＲ^２基の何れからも選択され得る。

これらに限定されないが、必要な溶解性を有する溶媒を選択できる当該分野で認識される安息香酸誘導体としては、１，４−シクロヘキサンジメタノールジベンゾエート、ジエチレングリコールジベンゾエート、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ポリプロピレングリコールジベンゾエート、プロピレングリコールジベンゾエート、ジエチレングリコールベンゾエート及びジプロピレングリコールベンゾエートブレンド、ポリエチレングリコール（２００）ジベンゾエート、イソデシルベンゾエート、ネオペンチルグリコールジベンゾエート、グリセリルトリベンゾエート、ペンタエリスリトールテトラベンゾエート、クミルフェニルベンゾエート、トリメチルペンタンジオールジベンゾエートがある。

必要な溶解性を有する溶媒を選択できる当該分野で認識されるフタル酸誘導体としては、アルキルベンジルフタレート、ビス−クミル−フェニルイソフタレート、ジブトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジイソブチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソヘプチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ノニルウンデシルフタレート、ジオクチルフタレート、ジ−イソオクチルフタレート、ジカプリルフタレート、混合アルコールフタレート、ジ−（２−エチルヘキシル）フタレート、線状ヘプチル，ノニル，フタレート、線状ヘプチル，ノニル，ウンデシルフタレート、線状ノニルフタレート、線状ノニルウンデシルフタレート、線状ジノニル、ジデシルフタレート（ジイソデシルフタレート）、ジウンデシルフタレート、ジトリデシルフタレート、ウンデシルドデシルフタレート、デシルトリデシルフタレート、ジオクチルフタレートとジデシルフタレートとのブレンド（５０／５０）、ブチルベンジルフタレート及びジシクロヘキシルフタレートがある。

最も好ましい溶媒は、安息香酸の誘導体であり、これらに限定されないが、これには、メチルベンゾエート、エチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、イソプロピルベンゾエート、ブチルベンゾエート、イソブチルベンゾエート、ｓｅｃ−ブチルベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート、イソアミルベンゾエート及びベンジルベンゾエートが含まれ、ベンジルベンゾエートが最も特に好ましい。

この組成物は、水不混和性の溶媒に加えて、低級アルカノール以外であれば、１つ又は複数のさらなる混和性溶媒（「構成溶媒」）を含むことができる。主要溶媒と適合し混和性を有する構成溶媒は、水との高い混和性を有し得るが、得られた混合物は、インプラントへの水の取り込みの有意な制限をなお呈示することができる。このような混合物は、「構成溶媒混合物」と称される。有用な構成溶媒混合物は、本発明のインプラントによって示される水取り込みの制限に悪影響を及ぼすことなく主要溶媒自体よりも高い水中での溶解性を呈示することができ、一般的には０．１重量％から５０重量％までの間（５０重量％を含む）、好ましくは３０重量％までの間（３０重量％を含む）、最も好ましくは１０重量％までの間（１０重量％を含む）の水中での溶解性を呈示することができる。

構成溶媒混合物において有用な構成溶媒は、主要溶媒又は溶媒混合物と混和性の溶媒であり、これらに限定されないが、これには、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリエチルグリセリド、リン酸トリエチル、ジエチルフタレート、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン流体、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、グリコフロル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸及び１−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−２−オン、並びにこれらの混合物が含まれる。

この溶媒又は溶媒混合物は、ポリマーを溶解して、溶解又は分散され、放出前に使用環境から隔離される有益な薬剤の粒子を保持し得る粘性ゲルを形成することができる。本発明の組成物は、低いバースト指数を有するインプラントを提供する。水取り込みは、ポリマーを可溶化又は可塑化するが、インプラントへの水の取り込みを実質的に制限する、溶媒又は構成溶媒混合物の使用によって制御される。

この溶媒又は溶媒混合物は、一般的には粘性ゲルの約９５重量％〜約５重量％、好ましくは約７５重量％〜１５重量％、最も好ましくは約６５重量％〜約２０重量％の量で存在する。特定の実施形態において、この溶媒は、芳香族アルコール（式Ｉ）、芳香族酸エステル（式ＩＩ）及びケトン（式ＩＩＩ）の混合物を含む。この溶媒は、芳香族アルコール、安息香酸の低級アルキルエステル及び低級アラルキルエステルから選択される。現在、最も好ましい溶媒は、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート及び安息香酸の低級アルキルエステル（好ましくはエチルベンゾエート）である。一般に、エステル又はケトンに対する芳香族アルコールの重量比は、約１％〜約９９％の範囲内、好ましくは約１０％〜約９０％の範囲内、好ましくは約２０％〜約８０％の範囲内、好ましくは約２５〜７５％の範囲内、しばしば約５０％の範囲内である。

ポリマーと溶媒とを混合することによって形成される粘性ゲルは、混合の完了の約１〜２日後に、Ｈａａｋｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを用いて、１秒^−１のせん断速度及び２５℃で測定して、約１００〜約２００，０００ポイズ、好ましくは約５００〜約５０，０００ポイズ、しばしば約１，０００〜約５０，０００ポイズの粘度を一般的に示す。ポリマーと溶媒との混合は、約１０分〜約１時間にわたってＲｏｓｓダブルプラネタリーミキサーのような従来の低せん断装置を用いて達成できるが、当業者によって、調製される組成物の特定の物理的特徴に応じて、より短い期間及びより長い期間が選択され得る。インプラントを射出可能な組成物として投与することがしばしば望まれるので、粘性ゲルのインプラントを形成する際の相当する考慮事項は、ポリマー、溶媒、チキソトロピック剤及び有益な薬剤の組成物が、小さい直径（例えば、１６ゲージ以上、好ましくは２０ゲージ以上、より好ましくは２２ゲージ以上、なおより好ましくは２４ゲージ以上）の針を通って組成物が押し出されるのを可能にするために、充分低い粘性を有することである。必要に応じて、注入用ゲルの粘性の調整は、本明細書中に記載されるような乳化剤によって達成することができる。しかし、このような組成物は、局所化されたまま必要に応じて除去できるように適切な寸法安定性を有するべきである。本発明の特定のゲル組成物又はゲル様組成物は、このような要件を満たす。

Ｃ．チキソトロピック剤
チキソトロピック剤（すなわち、ポリマーゲルにチキソトロピック特性を付与する薬剤）は、低級アルカノールから選択される。低級アルカノールは、２〜６個の炭素原子を含み、かつ直鎖又は分枝鎖のアルコールを意味する。このようなアルコールとしては、エタノール、イソプロパノールなどを例示することができる。重要なことは、このようなチキソトロピック剤がポリマー溶媒ではないことである（例えば、「タンパク質の制御された放出のための、ｉｎ ｓｉｔｕで形成する生分解性ポリ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドシステムの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｗ．Ｊ．及びＰｅｃｋ，Ｋ．Ｄ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３３（１９９５）１８９−１９５を参照のこと）。

ポリマー及びポリマー溶媒からなるポリマー溶液への、チキソトロピック量のチキソトロピック剤の添加により、以前に記載されたデポ組成物と比較して、驚くほど実質的に有意に改善されたせん断減粘性挙動及びより低減された射出力を有する射出可能なデポ組成物が提供されることが見出された。驚くべきことに、ゲルがシリンジから分注される際の射出力の所望の低減を得るために、ポリマー及びポリマー溶媒からなるポリマー溶液に添加される必要があるのは、非常に少量のチキソトロピック剤のみである。かくして、ポリマー溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満の量のチキソトロピック剤で充分であることが見出された。このチキソトロピック剤は、溶媒とチキソトロピック剤とを合わせた重量の、０．０１〜１５重量％の量、好ましくは０．１〜５重量％の量、しばしば０．５〜５重量％の量で存在し得る。

本発明のチキソトロピック剤は、組成物の成分の濃度を単に減少させることによって粘性を低減する、単なる希釈剤やポリマー溶媒を構成要素としないことが、理解されるべきである。一般的な希釈剤の使用は、粘性を低減し得るが、希釈された組成物が注入されると、前記したバースト効果も引き起こすことがある。これに対して、本発明の射出可能なデポ組成物は、チキソトロピック剤を選択することによってバースト効果を回避するように調製することができ、その結果、一旦適所に注入されると、このチキソトロピック剤は、当初のシステムにおける放出特性に対してほとんど影響を及ぼさない。好ましくは、このシステムは、被験体において、埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、この有益な薬剤の３０重量％以下が、埋込み後最初の２４時間以内に放出され、この埋込まれた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。

Ｄ．有益な薬剤
有益な薬剤は、任意の生理学的又は薬理学的に活性な物質であり、本発明によって得られる有利な結果に実質的に悪影響を及ぼさない、薬学的に許容されるキャリア及びさらなる成分（例えば、抗酸化剤、安定化剤、浸透増強剤など）と任意に組み合わされる。この有益な薬剤は、ヒト又は動物の身体に送達されることが知られ、ポリマー溶解溶媒中よりむしろ水中において優先的に可溶な任意の薬剤とすることができる。これらの薬剤には、薬物剤、医薬、ビタミン、栄養素などが含まれる。この記載を満たす薬剤の型には、低分子量化合物、タンパク質、ペプチド、遺伝物質、栄養素、ビタミン、栄養補助食品、性不妊剤、妊娠阻害剤及び妊娠促進剤が含まれる。

本発明によって送達され得る薬剤には、末梢神経、アドレナリン作用性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心脈管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、ヒスタミン系並びに中枢神経系に対して作用する薬物が含まれる。適切な薬剤は、例えば、薬物、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症性コルチコステロイドを含む抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、増殖因子、抗体、眼用薬物、並びにこれらの種の代謝物、アナログ（合成アナログ及び置換アナログを含む）、誘導体（当該分野で公知の手段による、他の高分子との凝集結合体／融合体、及び無関係の化学的部分との共有結合結合体を含む）、フラグメント、並びに精製、単離、組換え及び化学的合成バージョンから選択することができる。

本発明の組成物によって送達され得る薬物の例としては、これらに限定されないが、プロカイン、塩酸プロカイン、テトラカイン、塩酸テトラカイン、コカイン、塩酸コカイン、クロロプロカイン、塩酸クロロプロカイン、プロパラカイン、塩酸プロパラカイン、ピペロカイン、塩酸ピペロカイン、ヘキシルカイン、塩酸ヘキシルカイン、ネパイン（ｎａｅｐａｉｎｅ）、塩酸ネパイン、ベンゾキシネート、塩酸ベンゾキシネート、シクロメチルカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｌｃａｉｎｅ）、塩酸シクロメチルカイン、硫酸シクロメチルカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、ブピバカイン、塩酸ブピバカイン、メピバカイン、塩酸メピバカイン、プリロカイン、塩酸プリロカイン、ジブカイン及び塩酸ジブカイン、エチドカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン、ジクロニン、プラモキシン、オキシブプロカイン、プロクロルペラジンエジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミルアミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタンフェタミン、塩酸ベンズアンフェタミン（ｂｅｎｚａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンズアミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオンエリスリチルテトラニトレート、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン及びその誘導体（例えば、ベタメタゾン）、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノスゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、カンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン（ｆｅｎｕｆｅｎ）、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナミック、フルフェナミック、ジフイナール（ｄｉｆｕｉｎａｌ）、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、アムロジピン、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノプリル、エナラプリル、エナラプリラト、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン及びイミプラミン。さらなる例には、タンパク質及びペプチドが含まれ、これらには以下が含まれるがこれらに限定されない：骨形成タンパク質、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン及び下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛膜刺激ホルモン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、ＧＲＦ、ソマトスタチン、リプレッシン、パンクレオザイミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α２ａ、インターフェロンα−２ｂ及びコンセンサスインターフェロン）、インターロイキン、増殖因子、例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−６、インターロイキン−８、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）、インターフェロン−α（ＩＮＦ−α）、インターフェロン−β（ＩＮＦ−β）、インターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）、インターフェロン−ω（ＩＮＦ−ω）、コロニー刺激因子（ＣＧＦ）、血管細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、間質細胞由来因子（ＳＤＦ）、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物のアナログ及び誘導体、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらのアナログ若しくは誘導体がある。

本発明の組成物によって送達され得る薬物のさらなる例としては、これらに限定されないが、抗増殖／抗有糸分裂剤（ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）のような天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを組織的に代謝し、それ自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞からは奪われている、Ｌ−アスパラギナーゼ）を含む）；抗血小板剤（例えば、Ｇ（ＧＰ）ＩＩ_ｂＩＩＩ_ａインヒビター及びビトロネクチンレセプターアンタゴニスト）；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及びアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤（例えば、葉酸アナログ（メトトレキセート）、ピリミジンアナログ（フルオロウラシル、フロキシウリジン及びシタラビン）、プリンアナログ及び関連インヒビター（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド）；ホルモン（すなわち、エストロゲン）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンの他のインヒビター）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ）；抗移動剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）；分泌抑制剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；抗炎症剤：例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトミノフェン）；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラック）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｔｒａｚｏｎｅ））、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制剤：（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル）；脈管形成剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシンレセプターブロッカー；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその組み合わせ；細胞周期インヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、及び増殖因子シグナル伝達キナーゼインヒビター、これらの化合物のアナログ及び誘導体、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、又はそれらのアナログ若しくは誘導体がある。

特定の好ましい実施形態において、有益な薬剤には、走化性増殖因子、増殖性増殖因子、刺激増殖因子及び形質転換ペプチド増殖因子が含まれ、これには、遺伝子、前駆体、翻訳後改変体、代謝物、結合タンパク質、レセプター、以下の増殖因子ファミリーのレセプターアゴニスト及びアンタゴニストが含まれる：
上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、インターロイキン（ＩＬ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ、ＭＣＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、アンジオポエチン（ＡＮＧ）、胎盤由来増殖因子（ＰＩＧＦ）及び低酸素誘導性転写調節因子（ＨＩＦ）。

本発明はまた、全身的な副作用を回避又は最小化するために、このような薬剤の局所適用のための化学療法剤を用いる応用を見出している。化学療法剤を含む本発明のゲルは、経時的な化学療法剤の持続的な送達のために、腫瘍組織中に直接的に注射することができる。ある場合、このゲルは、特に腫瘍の切除後に、生じた腔中に直接埋込みされるか、又はコーティング剤として残りの組織に適用することができる。ゲルが手術後に埋込みされる場合、これらのゲルは小さい直径の針を通過する必要がないので、より高い粘性を有するゲルを利用することが可能である。本発明の実施に従って送達され得る代表的な化学療法剤として、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、ビンクリスチン、カンプトテシン、エトポシド、サイトカイン、リボザイム、インターフェロン、腫瘍遺伝子の翻訳又は転写を阻害するオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド配列、上述のものの機能的誘導体、並びに米国特許第５６５１９８６号に記載されるような一般に公知の化学療法剤がある。本発明の適用は、水溶性化学療法剤（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、並びにパクリタキセルの水溶性誘導体）の徐放送達において特に有用性を有する。バースト効果を最小に抑える本発明の特徴は、全ての種類の水溶性の有益な薬剤の投与において特に有利であるが、特に、臨床的に有用かつ有効であるが有害な副作用を有することがある化合物の投与において有利である。

上述の米国特許第５２４２９１０号に記載される有益な薬剤はまた、上記していない程度まで使用することができる。本発明の特に有利な点の１つは、酵素リゾチームによって例示されるようなタンパク質、及びｃＤＮＡ、並びにウイルス及び非ウイルスの両方のベクター中に組み込まれたＤＮＡなどの、マイクロカプセル化又はミクロスフィアへと加工するのが困難である物質が、他の処理技術においてしばしば存在する高い温度及び変性溶媒に曝されることによって引き起こされる分解なしに、本発明の組成物中に取り込むことができることである。

好ましくはこの有益な薬剤は、一般的に約０．１〜約２５０ミクロン、好ましくは約１〜約２００ミクロン、そしてしばしば３０〜１２５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形態で、ポリマー及び溶媒から形成される粘性ゲル中に取り込まれる。例えば、約５ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子は、５０％のスクロース及び５０％のニワトリリゾチーム（乾燥重量基準）を含む水性混合物と、１０〜２０％のｈＧＨ及び１５〜３０ｍＭの酢酸亜鉛の混合物とを、噴霧乾燥又は凍結乾燥することによって産生されている。このような粒子は、図中に例示される特定の実施例において使用されている。従来の凍結乾燥プロセスもまた、適切な凍結及び乾燥のサイクルを使用して、変動するサイズの有益な薬剤の粒子を形成するために利用することができる。

ポリマー及び溶媒から形成された粘性ゲル中に有益な薬剤からなる粒子の懸濁物又は分散物を形成するために、従来の低せん断装置（例えば、Ｒｏｓｓダブルプラネタリーミキサー）を周囲条件で使用することができる。この方法では、有益な薬剤の有効な分布が、有益な薬剤を実質的に分解することなしに達成することができる。

この有益な薬剤は、一般的に、ポリマー、溶媒及び有益な薬剤を合わせた量の、約０．１重量％〜約５０重量％の量、好ましくは約１重量％〜約４０重量％の量、より好ましくは約２重量％〜約３０重量％の量、そしてしばしば２重量％〜２０重量％で、組成物中に溶解又は分散される。組成物中に存在する有益な薬剤の量に依存して、異なる放出プロフィール及びバースト指数を得ることができる。より具体的には、所定のポリマー及び溶媒について、これらの成分の量を調整することにより、並びに有益な薬剤の量を調整することにより、組成物からの有益な薬剤の拡散よりもポリマーの分解により依存する放出プロフィール又はその逆の放出プロフィールを得ることができる。これに関し、有益な薬剤のより低い充填率では、ポリマーの分解を反映する放出プロフィールが一般に得られ、このプロフィールでは、放出速度が経時的に増大する。より高い充填率では、有益な薬剤の拡散によって引き起こされる放出プロフィールが一般に得られ、このプロフィールでは、放出速度が経時的に減少する。中間の充填率では、組み合わせた放出プロフィールが得られ、その結果、所望される場合には、実質的に一定の放出速度を得ることができる。バーストを最小化するためには、ゲル組成物全体（すなわち、ポリマー、溶媒及び有益な薬剤）の３０重量％以下のオーダーでの有益な薬剤の充填が好ましく、２０％以下の充填がより好ましい。

有益な薬剤の放出速度及び充填は、意図する徐放送達期間にわたって有益な薬剤の治療的に有効な送達が提供されるように調整される。好ましくは、この有益な薬剤は、水中での有益な薬剤の飽和濃度を上回る濃度で、ポリマーゲル中に存在して、有益な薬剤が分配される薬物貯蔵を提供する。有益な薬剤の放出速度は、特定の環境（例えば、投与されるべき有益な薬剤）に依存するが、約２４時間〜約１８０日、好ましくは２４時間〜約１２０日、より好ましくは２４時間〜約９０日、しばしば３日〜約９０日の期間にわたって、約０．１μｇ／日〜約３０ｍｇ／日、好ましくは約１μｇ／日〜約２０ｍｇ／日、より好ましくは約１０μｇ／日〜約１０ｍｇ／日のオーダーの放出速度を得ることができる。

さらに、有益な薬剤の用量は、注入されるデポゲルの量を調整することによって調整することができる。送達をより短期間にわたって生じさせるべき場合には、より多い量を送達すればよい。一般に、より高いバーストが許容され得る場合には、より高い放出速度が可能である。ゲル組成物が外科的に埋込みされる例や、疾患状態若しくは他の症状を処置するための手術が同時に行われる場合に「リーブビハインド」デポとして使用される例では、インプラントを注入した場合に通常投与される用量より高い用量を供給することが可能である。さらに、有益な薬剤の用量は、埋込みされるゲル又は注入される射出可能なゲルの体積を調整することによって、制御することができる。このシステムでは、好ましくは、被験体において埋込み後の最初の２４時間以内に、粘性ゲル中に存在する有益な薬剤の４０重量％以下を放出する。より好ましくは、有益な薬剤の３０重量％以下が、埋込み後最初の２４時間以内に放出され、埋込みされた組成物は、１２以下、好ましくは８以下のバースト指数を有する。

任意のさらなる成分
他の成分、例えば、ポリエチレングリコール、吸湿剤、安定化剤（例えば、ｔｗｅｅｎ ２０、ｔｗｅｅｎ ８０などのような界面活性剤、スクロース、トレハロースなどのような糖、塩、抗酸化剤）、孔形成剤、バルキング剤（例えば、ソルビトール、マンニトール、グリシンなど）、キレート剤（例えば、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、銅などを含む二価金属イオン）、緩衝剤（例えば、ホスフェート、アセテート、スクシネート、ヒスチジン、ＴＲＩＳなど）及びその他が、所望される程度まで、又は組成物に有用な特性を提供する程度まで、このゲル組成物中に存在し得る。この組成物が水性環境中で可溶性又は不安定なペプチド又はタンパク質を含む場合には、組成物中に、例えば安定化剤などの溶解性調節剤を含むことが非常に望まれる。種々の調節剤が、米国特許第５６５４０１０号及び同第５６５６２９７号に記載され、これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。ｈＧＨの場合、例えば、ある量の、二価金属、好ましくは亜鉛の塩を含むことが好ましい。有益な薬剤と複合体を形成したり、安定化効果若しくは改変された放出効果を提供するために会合し得る、このような調節剤及び安定化剤の例としては、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム及び他の制酸剤など、として組成物中に存在する（好ましくは二価の）金属カチオンがある。使用されるこのような薬剤の量は、存在する場合には、形成された複合体の性質、又は有益な薬剤とこの薬剤との間の会合の性質に依存する。約１００：１〜１：１、好ましくは１０：１〜１：１の、有益な薬剤に対する溶解性調節剤又は安定化剤のモル比が、一般的に利用することができる。

孔形成剤には、体液と接触すると、溶解、分散又は分解して、ポリマーマトリックス中に孔又はチャネルを生成する、生体適合性の物質が含まれる。典型的には、水溶性の有機物質及び非有機物質、例えば、糖（例えば、スクロース、デキストロース）、水溶性塩（例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウム及び炭酸ナトリウム）、水溶性溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びポリエチレングリコール）並びに水溶性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）を、孔形成剤として簡便に使用することができる。このような物質は、ポリマー重量の約０．１％〜約１００％で変動する量で存在し得るが、一般的には、ポリマーの重量の５０％未満であり、より一般的には、１０〜２０％未満である。

有用性及び投与
インプラントの投与手段は、注入に限定されないが、そのような送達様式はしばしば他より好まれることがある。インプラントがリーブビハインド産物として投与される場合、このインプラントは、手術の完了後に存在する体腔に適合するように形成されるか、又は残留する組織又は骨にゲルを刷毛若しくはこてで塗ることによって、流動ゲルとして適用することができる。このような適用は、射出可能な組成物中に一般的に存在する濃度を上回る、ゲル中の有益な薬剤の充填を可能にし得る。

有益な薬剤を含まない本発明の組成物は、創傷治癒、骨修復及び他の構造支持目的のために有用である。

本発明の種々の態様をさらに理解するために、各図に示される結果を、以下の実施例に従って得た。

（実施例１）
本組成物の射出可能なデポにおいて使用するためのゲルビヒクルを、以下のように調製した。ガラス瓶を、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＰＪ３０００トップローダーバランスで風袋計測した。５０／５０のＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡ ＲＧ５０２（ＰＬＧＡ ＲＧ ５０２）として入手可能なポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を計量してこのガラス瓶に入れた。ＰＬＧＡを含むガラス瓶の風袋を計り、対応する溶媒を添加した。種々のポリマー／溶媒の組み合わせについての百分率として表される量を、後述する表１に示す。このポリマー／溶媒混合物を、ステンレス鋼の四角い先端のスパチュラで手動で攪拌し、白いポリマー粒子を含む粘性で琥珀色のペースト様物質を得た。ポリマー／溶媒混合物を含む瓶を密封し、３９℃に平衡化した温度制御したインキュベータ中に入れた。このポリマー／溶媒混合物が透明な琥珀色の均質なゲルに見えた時点で、このポリマー／溶媒混合物をインキュベータから取り出した。溶媒及びポリマーのタイプ並びに溶媒とポリマーとの比に応じて、インキュベーションの時間間隔は１から４日間であった。

その後、この混合物をオーブン（６５℃）中に３０分間置いた。オーブンからの取り出して直ぐにＰＬＧＡ−５０４をこの混合物中に溶解させることに留意した。

さらなるデポゲルビヒクルは、ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール及びエタノールの溶媒又は混合物と、以下のポリマーとで調製する：ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ １０４、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）５０：５０ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３、ポリＬ−ラクチド ＭＷ２，０００（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０９、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１４）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ１０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド ９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ２０９）；ポリＤ−Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８）；ポリＬ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート ７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＴ７０６）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド １００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ １００ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ １００ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ８５１５ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ８５１５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ７５２５ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ７５２５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ６５３５ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ６５３５ ＤＬ Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ Ｌｏｗ）；及びＤＬ−ラクチド／グリコリド ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ２Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ３Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５０５０ ＤＬ ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎａｔｔｉ，ＯＨ）；並びにポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド ８５：１５；ポリＤＬ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド；ポリグリコリド；ポリε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン２５：７５；及びポリＤＬ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）。
代表的なゲルビヒクルを下記の表１に示す。

（実施例２）
レオロジー的挙動を、様々な溶媒を用いて調製したデポビヒクルについて試験した。５０重量％のポリマー（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）及び５０重量％の溶媒（ベンジルアルコール）を含むビヒクルを、実施例１で概説した手順に従って調製した。比較のために、ベンジルベンゾエートを含む溶媒（例えば、調合物５）又はエタノールを混合したベンジルベンゾエートを含む溶媒（例えば、調合物７）も調製した。表２に、この試験で使用した調合物を示す。

調合物５、６及び７を、種々のせん断速度下で、粘度について試験した。図１に示されるように、それぞれ、ベンジルベンゾエートを使用した調合物（例えば、調合物５）及びチキソトロピック剤としてのエタノールと共にベンジルベンゾエートを使用した調合物（例えば、調合物７）と比較して、ベンジルアルコールを溶媒として使用した場合（例えば、調合物６）に有意なせん断減粘性挙動が観察された。

（実施例３）
デポビヒクルを分注するのに必要な射出力を、実施例２で確認した３種の調合物について評価した。これらの調合物を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針を介して射出した。図２に示されるように、それぞれ、ベンジルベンゾエートを使用した調合物（例えば、調合物５）及びチキソトロピック剤としてのエタノールと共にベンジルベンゾエートを使用した調合物（例えば、調合物７）と比較して、ベンジルアルコールを溶媒として使用した場合（例えば、調合物６）に有意に低減された射出力が観察された。注目すべきことに、せん断減粘性挙動に起因して、溶媒としてベンジルアルコールを使用した調合物（例えば、調合物６）及びチキソトロピック剤としてのエタノールと共にベンジルベンゾエートを使用した調合物（例えば、調合物７）では、低いせん断速度で、ベンジルベンゾエートを使用した調合物（例えば、調合物５）の粘度以上の粘度を維持しながら；すなわち、動物への注入後におけるデポの完全性を維持しながら、有意に低減された射出力を示した。

（実施例４）
デポビヒクルを分注するのに必要な射出力を、一連のビヒクルについて評価した。種々の重量％でＰＬＧＡ ＲＧ５０２を含む調合物を、各々、１００％のベンジルベンゾエート、７５重量％のベンジルベンゾエート、２５重量％のベンジルアルコール及び１００％のベンジルアルコールの溶媒と合わせた。調合物の総量を１００％にする量の溶媒を添加した（例えば、ＰＬＧＡ−５０２を４５重量％で使用した場合、５５重量％の溶媒を使用した）。次いで、これらの調合物を、調合物を室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針を通過させるのに必要な射出力について試験した。図３で見られるように、ベンジルアルコールは、デポビヒクルの調製に柔軟性を与えるので、類似のベンジルベンゾエート含有調合物と比較して、適度に低い射出力を維持しつつ、かなり高いＰＬＧＡ分子量を有するデポビヒクルの調製を可能にする。さらに、図４において示されるように、調合物中のＰＬＧＡ−５０２の所定の百分率において、ベンジルアルコールの百分率が増大するにつれて、この射出力は減少した。

（実施例５）
レオロジー的挙動を、本発明に記載されるようなベンジルアルコールと共に、チキソトロピック剤としてのエタノールを用いて調製したデポビヒクルについて試験した。５０重量％のポリマー（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）及び溶媒としてのベンジルアルコールを、チキソトロピック剤としての５％及び１０％のエタノールと共に含むビヒクル調合物（例えば、調合物９及び１０）を、それぞれ、実施例１に概説される手順に従って調製した。比較のために、ベンジルアルコールのみを含む溶媒（例えば、調合物８）も調製した。表３には、この試験で使用した調合物を示す。調合物８、９及び１０を、種々のせん断速度下で粘度について試験した。図５に示されるように、ベンジルアルコール単独を使用した調合物（例えば、調合物８）と比較して、溶媒ベンジルアルコールと共に、エタノールをチキソトロピック剤として使用した場合（例えば、調合物９及び１０）により有意なせん断減粘性挙動が観察された。

１＝ＰＬＧＡ ＲＧ５０２ポリマー（ＭＷ１６，０００）

（実施例６）
デポビヒクルを分注するのに必要な射出力を、実施例５で確認した３種の調合物について評価した。これらの調合物を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針を介して射出した。図６に示されるように、ベンジルアルコール単独を使用した調合物（例えば、調合物８）と比較して、溶媒ベンジルアルコールと共に、エタノールをチキソトロピック剤として使用した場合（例えば、調合物９及び１０）により低減された射出力が観察された。

（実施例７）
レオロジー的挙動を、本発明において記載されるようなベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物と共に、チキソトロピック剤としてエタノールを用いて調製したデポビヒクルについて試験した。５０重量％のポリマー（ＰＬＧＡ ＲＧ５０２）と溶媒としてのベンジルベンゾエート及びベンジルアルコールの混合物とを、チキソトロピック剤としての５％及び１０％エタノールと共に含むビヒクル調合物（例えば、調合物１２〜１５）を、それぞれ、実施例１に概説された手順に従って調製した。比較のために、チキソトロピック剤としての５％及び１０％エタノールを含まない溶媒混合物（例えば、調合物１１）も調製した。表４に、この試験において使用した調合物を示す。

調合物１１〜１５を、種々のせん断速度下で粘度について試験した。図７及び８に示されるように、チキソトロピック剤としてのエタノールを含まない、ベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物を使用した調合物（例えば、調合物１１）と比較して、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物と共に、エタノールをチキソトロピック剤として使用した場合（例えば、図７中の調合物１２及び１３、並びに図８中の調合物１４及び１５）に、より有意なせん断減粘性挙動が観察された。

１＝ＰＬＧＡ ＲＧ５０２ポリマー（ＭＷ１６，０００）

（実施例８）
デポビヒクルを分注するのに必要な射出力を、実施例７で確認した３種の調合物について評価した。これらの調合物を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針を介して射出した。図９及び１０に示されるように、チキソトロピック剤としてのエタノールを含まない混合物を使用した調合物（例えば、調合物１１）と比較して、溶媒としてのベンジルベンゾエートとベンジルアルコールとの混合物と共に、エタノールをチキソトロピック剤として使用した場合（例えば、図９中の調合物１２及び１３、並びに図１０中の調合物１４及び１５）に、より低減された射出力が観察された。せん断減粘性挙動に起因して、溶媒としてのベンジルアルコール及び／又はチキソトロピック剤としてのエタノールを用いた調合物は、低いせん断速度で、ベンジルベンゾエート単独を用いた調合物の粘度を上回る粘度を維持しつつ；即ち、動物への注入後にデポの完全性を維持しつつ、有意に低減された射出力を示した。

（実施例９）
ｈＧＨ粒子の調製
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子（任意に、酢酸亜鉛を含む）を、以下のように調製した：
水中ｈＧＨ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）（ＢｒｅｓａＧｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を、Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｓｅｌｅｃｔｏｒダイアフィルトレーション装置を使用して、１０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。ダイアフィルトレーションしたｈＧＨ溶液を、５倍容量のトリス又はりん酸緩衝溶液（ｐＨ７．６）で洗浄した。次いで、ｈＧＨの粒子を、従来の技術を使用して噴霧乾燥又は凍結乾燥することによって形成した。ｈＧＨを含むりん酸緩衝溶液（５ｍＭ又は５０ｍＭ）（５ｍｇ／ｍＬ）（及びＺｎ錯体化粒子を調製する場合、任意に種々のレベルの酢酸亜鉛（０〜３０ｍＭ））を、以下のパラメータに設定したＹａｍａｔｏ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙドライヤーを使用して噴霧乾燥した：

２〜１００ミクロンの範囲のサイズを有するｈＧＨ粒子を得た。

凍結乾燥した粒子を、以下の凍結及び乾燥のサイクルに従って、ｈＧＨを含むトリス緩衝溶液（５ｍＭ又は５０ｍＭ：ｐＨ７．６）（５ｍｇ／ｍＬ）から、Ｄｕｒａｓｔｏｐ μＰ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒを使用して調製した：

（実施例１０）
ＨＧＨ−ステアリン酸粒子の調製
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子を、以下のように調製した：
凍結乾燥したｈＧＨ（３．２２ｇ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）及びステアリン酸（３．２２ｇ、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をブレンドし、磨り潰した。磨り潰した材料を、１０，０００ポンドの力で５分間、１３ｍｍの丸型ダイにおいて圧縮した。圧縮した錠剤を磨り潰して、７０メッシュのスクリーン、その後、４００メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、３８〜２１２ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た。

（実施例１１）
ブピバカイン−ステアリン酸粒子の調製
ブピバカイン粒子を、以下のように調製した：
塩酸ブピバカイン（１００ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を６３〜１２５ミクロンの篩にかけた。このブピバカイン粒子及びステアリン酸（１００ｇ、純度９５％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をブレンドし、磨り潰した。磨り潰した材料を、５，０００ポンドの力で５分間、１３ｍｍの丸型ダイにおいて圧縮した。圧縮した錠剤を磨り潰して、１２０メッシュのスクリーン、その後、２３０メッシュのスクリーンを通して篩にかけ、６３〜１２５ミクロンの間のサイズ範囲を有する粒子を得た。

（実施例１２）
薬物充填
上記のように調製した、有益な薬剤／ステアリン酸を含む圧縮した粒子を、１０〜２０重量％の量でゲルビヒクルに添加し、乾燥粉末が完全に湿るまで手動でブレンドする。次いで、乳状の明るい黄色の粒子／ゲル混合物を、付属の四角い先端の金属スパチュラを備えたＣａｆｒａｍｏ機械的スターラーを使用する一般的な混合によって完全にブレンドする。得られる調合物を下記の表５に示す。最終的な均質のゲル調合物を、保存又は分配のために、３ｃｃ、１０ｃｃ又は３０ｃｃの使い捨てシリンジに移した。

１＝ＰＬＧＡ ＲＧ−５０２ポリマー（ＭＷ１６，０００）；
２＝ＰＬＧＡ−ＬＧ５０／５０ポリマー（ＭＷ２２，６００）；
３＝エステル末端基を有するＰＬＧＡ Ｌ／Ｇ５０／５０（ＭＷ８，０００）；
４＝酸末端基を有するＰＬＧＡ Ｌ／Ｇ５０／５０（ＭＷ１０，０００）；
ａ＝５％ｈＧＨ、５％ＳＡ；
ｂ＝１０％ブピバカイン；
ｃ＝１０％ブピバカイン、１０％ＳＡ。

代表的な番号の埋込み可能なゲルを、上述の手順に従って調製して、時間に対する関数としての有益な薬剤のインビトロ放出が試験され、また時間に対する関数としての有益な薬剤の血清濃度又は血漿濃度によって決定される有益な薬剤の放出を測定するラットインビボ試験が試験された。

（実施例１３）
ｈＧＨのインビボ研究
ラットにおけるインビボ試験を公開プロトコルに従って実施して、本発明のインプラントシステムを介したｈＧＨの全身投与の際のｈＧＨの血清レベルを測定した。デポゲルｈＧＨ調合物を、カスタマイズした０．５ｃｃの使い捨てシリンジに充填した。使い捨ての１８ゲージ１”の針をこのシリンジに取り付け、循環浴を使用して３７℃まで加熱した。デポゲルｈＧＨ調合物を免疫抑制ラットに注入し、注入後１時間、４時間、１日、２日、４日、７日、１０日、１４日、２１日及び２８日目に血清サンプルを収集した。全ての血清サンプルを分析前に４℃で保存した。サンプルを、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を使用して、インタクトなｈＧＨの含量について分析した。試験の最後に、これらのラットを肉眼での臨床観察のために安楽死させ、完全性の観察のためにデポを回収した。

図１１及び１２は、本発明の組成物を含む種々のデポ組成物からラットにおいて得られた、ヒト成長ホルモン（「ｈＧＨ」）の代表的なインビボ放出プロフィールを示す。ベンジルアルコールを用いたデポ調合物（例えば、調合物１８及び１９）のインビボ放出プロフィールは、コントロール調合物（ベンジルアルコールを含まない、例えば、調合物１６及び１７）に匹敵する。従って、本発明のデポ組成物は、有益な薬剤のインビボ放出プロフィールを損なわずに、射出力を有意に低減させる。

試験の最後（すなわち、２８日目）に、これらのデポをラットから回収した。一般に、一体の完全な丸型のデポが、動物における各注入されたデポに対応して回収された。

（実施例１４）
ブピバカインのインビボ研究
ラット（１群当たり４匹）におけるインビボ試験を、公開プロトコルに従って実施して、本発明のインプラントシステムによるブピバカインの全身投与の際のブピバカインの血漿レベルを測定した。デポゲルブピバカイン調合物を、カスタマイズした０．５ｃｃの使い捨てシリンジに充填した。使い捨ての１８ゲージの針をこのシリンジに取り付け、循環浴を使用して、３７℃まで加熱した。デポゲルブピバカイン調合物をラットに注射し、特定の時間間隔（１時間、４時間並びに１日、２日、５日、７日、９日及び１４日目）で採血し、ＬＣ／ＭＳを使用してブピバカインについて分析した。試験の最後（すなわち、１４日目）に、ラットを肉眼での臨床観察のために安楽死させ、完全性の観察のためにデポを回収した。

図１３、１４及び１５は、ラットにおいて得られた、本発明の組成物を含む種々のデポ組成物からのブピバカインの代表的なインビボ放出プロフィールを示す。ベンジルアルコールを用いたデポ調合物のインビボ放出プロフィールは、コントロール調合物（ベンジルアルコールを含まない）に匹敵する。従って、本発明のデポ組成物は、有益な薬剤のインビボ放出プロフィールを損なわずに、射出力を有意に低減させる。

研究の最後（すなわち、１４日目）に、これらのデポをラットから回収した。一般に、一体の完全な丸型のデポが、動物における各注射されたデポに対応して回収された。

（実施例１５）
デポ調合物中のｈＧＨの安定性
デポゲルｈＧＨ調合物を５℃で保存した。所定の時点で、このデポゲルｈＧＨ調合物（０．３ｍｌ）を、冷却有機溶媒（塩化メチレン／アセトンの５０／５０混合物、５℃、３×３ｍｌ）で処理して、このデポ調合物からポリマー及び溶媒を抽出した。得られた残留ｈＧＨをＰＢＳ緩衝液（２ｍｌ、ｐＨ７．４）中に溶解し、ｈＧＨの純度を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって分析した。図１６は、本発明の調合物を含む種々のデポゲルｈＧＨ調合物におけるｈＧＨの５℃での安定性を、時間の関数として示す。ベンジルアルコールを含むデポ調合物（例えば、調合物１８及び２５）におけるｈＧＨの安定性は、ベンジルアルコールを含まないコントロール調合物（例えば、調合物１６及び１７）とほぼ同等である。従って、本発明のデポ調合物は、有益な薬剤（例えば、ｈＧＨ）の安定性を損なわずに、射出力を有意に低減させる。

（実施例１６）
射出力に影響を与えるパラメータ
以下のパラメータが、予め設定された温度で、所定の調合物についての射出力に影響を与える：
シリンジの半径（ｒ）；針の内側半径（Ｒ）；針の長さ（Ｌ）；注射速度（Ｑ）。
射出力に対するこれら４つのパラメータの影響を、確認のために中心点近くの１点を用いた一部実施要因設計アプローチ(ａ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｆａｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｐｐｒｏａｃｈ)（８試験）を使用して決定した。計画の詳細を、表６にまとめる（試験１〜９）。射出力を、以下の調合物（ｎ＝３）：リゾチーム粒子（１０重量％ ３０μｍ）を充填した、ＰＬＧＡ ＲＧ５０２／ＢＢ／ＢＡ（４０／４５／１５重量％）を含むビヒクル、を使用して試験した。射出力と試験パラメータとの間の相関を、下式により、ＪＭＰソフトウェア（これは、Ｐｏｗｅｒ Ｌａｗ予測と非常に似ている）を使用して確立した：

^ａ以下のゲージを有する針を使用した：２４Ｇ（ＩＤ＝０．２９２ｍｍ）、２５Ｇ（ＩＤ＝０．２４１ｍｍ）及び２７Ｇ（ＩＤ＝０．１９１ｍｍ）；
^ｂ以下の長さを有する針を使用した：０．５インチ（１２．７ｍｍ）、１インチ（２５．４ｍｍ）、２インチ（５０．８ｍｍ）；
^ｃ２つの異なるシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）：２５０μＬ（ＩＤ＝２．３０ｍｍ）；５００μＬ（ＩＤ＝３．２５ｍｍ）。

（実施例１７）
デポ調合物の射出力に対する、薬物の粒子サイズ及び充填の影響
有益な薬剤（すなわち、薬物）の粒子サイズ及び充填量は、デポ調合物の射出力に潜在的に影響を与えるさらなる因子である。デポゲルリゾチーム調合物を使用して、デポ調合物の射出力に対する薬物の粒子サイズ及び充填の影響を測定した。異なる量（５〜３０％の充填）及び粒子サイズ（５〜５０μｍ）のリゾチームを含む、本発明の種々のデポゲルリゾチーム調合物を、２７ゲージの２インチの針を使用して、射出力について試験した。注射速度を５０μｌ／分に設定した。試験した調合物を表７にまとめる。図１７に示されるように、デポ調合物の射出力は、薬物粒子の充填量の増大と共に増大する。１０重量％の粒子充填では、この射出力は、ゲル調合物の組成とは関係なく、対応するゲル調合物と比較して約５０％増大する。この射出力は、ゲル調合物中のベンジルアルコールの量に比例するようであり、このことから、ベンジルアルコールが本発明のデポゲル調合物の射出力を有意に低減することがさらに示される。

（実施例１８）
ＰＤＧＦプレ調合物の調製
種々の血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）のプレ調合物を、以下のように調製した：

透析
以下の緩衝液を透析のために調製した：
ヒスチジン緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ６、２Ｌ）を以下のように調製した。Ｌ−ヒスチジン（３．１０ｇ）を、容量フラスコ（２Ｌ）において計量した。ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（１８００ｍｌ）をこのフラスコに添加し、この混合物を、固体が溶解するまで攪拌した。ＨＣｌ（０．１Ｎ、８ｍｌ）を添加し、ｐＨをチェックして、６に調整した。この溶液をｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈して、２Ｌの体積にした。
スクシネート緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ６、２Ｌ）を以下のように調製した。コハク酸（５．９１ｇ）を、容量フラスコ（２５０ｍｌ）において計量し、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水（２５０ｍｌ）を添加して、コハク酸溶液（０．２Ｍ）を得た。ＮａＯＨ溶液（４ｇ、５０％ ｗ／ｗ）を容量フラスコ（２５０ｍｌ）において測定し、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈して、ＮａＯＨ溶液（０．２Ｍ）を得た。コハク酸溶液（０．２Ｍ、１００ｍｌ）を、容量フラスコ（２Ｌ）中でこのＮａＯＨ溶液（０．２Ｍ、１６５ｍｌ）及びｍｉｌｌｉ−Ｑ水（１６００ｍｌ）と混合し、ｐＨをチェックして、６に調整した。この溶液をｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈して、２Ｌの体積にした。

ＰＤＧＦ−ＢＢバルク溶液（すなわち、アセテート緩衝液中のＰＤＧＦの水溶液）を、室温まで温めた。ＰＤＧＦ−ＢＢ溶液の種々なアリコートを、１ｃｍのパス長のキュベットを使用する４００〜２５０ｎｍのＵＶ吸光度測定のために適切に希釈した。吸光度を２８０ｎｍで記録し、ｌｏｇ（吸光度） 対 ｌｏｇ（波長）外挿法を使用して、４００〜３３０ｎｍの範囲で光散乱について補正した。ＰＤＧＦ−ＢＢの濃度を、０．５７４ｍｌ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を使用して測定した。このＰＤＧＦ−ＢＢ溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（貯蔵（１００ｍｌ）及びＰｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ ＰＬＣＣＣ ５０００ ＭＷＣＯ再生セルロースメンブレンを有する）を使用して濃縮し、このタンパク質を２つに分けた。製造業者の指示に従って、このタンパク質の一方の半分をヒスチジン緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ６）に対してダイアフィルトレートし；タンパク質の第二の半分をスクシネート緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ６）に対してダイアフィルトレートした。ダイアフィルトレーション後、各部からのアリコートを、上記のように吸光度測定のために適切に希釈し、逆相及びサイズ排除高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。このタンパク質溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＦＦの指示に従って、ＴＦＦシステムから取り出した。

ＰＤＧＦ−ＢＢプレ調合物
ＰＤＧＦ−ＢＢの種々のプレ調合物を、異なる賦形剤（例えば、スクロース、ｔｗｅｅｎ ２０、酢酸亜鉛又はこれらの組み合わせ）を上記のダイアフィルトレートしたＰＤＧＦ−ＢＢ溶液に添加することによって調製し；この溶液を、ヒスチジン又はスクシネートのいずれかで緩衝化して、溶液中、約５ｍｇ／ｍｌの最終ＰＤＧＦ−ＢＢ濃度を得た（表８及び９において作表した）。これらの溶液を以下に記載する条件下で凍結乾燥して、乾燥ＰＤＧＦ−ＢＢ調合物を得た。

凍結乾燥
凍結乾燥の凍結サイクルを、２．５℃／分にて、４℃の棚温度の平衡で開始し、この温度で３０分間維持した。次いで、この温度を２．５℃／分で−５０℃まで下げ、３時間維持した。一次乾燥サイクルについて、減圧を適用し、棚温度を以下のように増大させた：
（ｉ）０．１４℃／分にて２４時間にわたって−２０℃；
（ｉｉ）０．１４℃／分にて２４時間にわたって−１５℃；及び
（ｉｉｉ）０．１４℃／分にて１２時間にわたって０℃。
二次乾燥サイクルについて、この棚温度を以下のように増大させた：
（ｉ）０．１４℃／分にて１２時間にわたって２０℃；及び
（ｉｉ）０．１４℃／分にて４時間にわたって３０℃。
乾燥後、棚温度を０℃又は４℃に低下させ、装置からの取出しまでその温度で維持した。これらのバイアルに、棚の止め具を使用してキャップし、実行を停止し、バイアルを取り出した。

（実施例１９）
ゲルビヒクル中のＰＤＧＦプレ調合物の予備的安定性
表８及び９に列挙した全ての凍結乾燥タンパク質調合物を、約１０重量％のタンパク質調合物の充填で、４０／４５／１５のＰＬＧＡ ＲＧ５０２／ベンジルベンゾエート（ＢＢ）／ベンジルアルコール（ＢＡ）の組成を有するゲルビヒクル中に混合した。５℃で１日間の保存後、これらの混合物を、上記実施例１５に記載されるように、塩化メチレンとアセトンとの有機溶媒混合物（５０／５０の比）を用いて抽出した。ＰＤＧＦ−ＢＢの純度を、逆相ＨＰＬＣ（ｒｐＨＰＬＣ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）の両方によって分析した。ゲルビヒクルとの混合後のＰＤＧＦ−ＢＢ調合物の安定性データを、表８及び９にまとめる。一般に、ＰＤＧＦ−ＢＢの識別可能な分解は、実施例１８に記載されるような賦形剤と共に取り込まれ本発明のゲルビヒクルと混合された、ＰＤＧＦ−ＢＢ調合物においては、見出されなかった。

ａ＝ＰＬＧＡ ＲＧ５０２／ＢＢ／ＢＡ−４０／４５／１５

ａ＝ＰＬＧＡ ＲＧ５０２／ＢＢ／ＢＡ−４０／４５／１５

（実施例２０）
ＰＤＧＦ粒子の調製
ヒスチジン緩衝液中のスクロースを用いるＰＤＧＦ−ＢＢ調合物と、スクシネート緩衝液中のスクロースを用いないＰＤＧＦ−ＢＢ調合物を、上記の実施例１８と類似の方法で調製した（表１０）：ＰＤＧＦ−ＢＢバルク溶液を解凍する。溶液を合わせ、目盛付シリンダーで体積を測定する。アリコートを取り、ＵＶ吸光度測定のために適切に希釈する。１ｃｍのパス長のキュベットにおいて、４００〜２５０ｎｍで吸光度を測定する。吸光度を２８０ｎｍで記録し、ｌｏｇ（吸光度） 対 ｌｏｇ（波長）外挿法を使用して、４００〜３３０ｎｍの範囲で光散乱について補正する。ＰＤＧＦ−ＢＢの濃度を、０．５７４ｍｌ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数を使用して決定する。ＴＦＦの指示に従って、必要に応じ、１００ｍの貯蔵容器及びＰｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ ＰＬＣＣＣ ５０００ ＭＷＣＯ再生セルロースメンブレンを有する、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用して濃縮し、このタンパク質の半分を１０ｍＭのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６）に対してダイアフィルトレートし、他方の半分を、必要に応じ濃縮し、１０ｍＭのスクシネート（ｐＨ６）に対してダイアフィルトレートする。ダイアフィルトレーション後、各々からアリコートを取り出し、ＵＶ吸光度測定のために適切に希釈し、逆相ＨＰＬＣ及びサイズ排除ＨＰＬＣによって分析する。全てのタンパク質溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＴＦＦの指示に従って、ＴＦＦシステムから取り出す。１０ｍＭのヒスチジン中のＰＤＧＦ−ＢＢに、スクロースを添加して、タンパク質との１：１の最終比率（約５ｍｇ／ｍｌの最終濃度のＰＤＧＦ−ＢＢ）とする。１０ｍＭのスクシネート（ｐＨ６）中のＰＤＧＦ−ＢＢに、１０ｍＭのスクシネートで希釈して、約５ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度をとする。アリコート調合物を、ガラスの凍結乾燥バイアル中に配置し、実施例１８に記載される条件下で凍結乾燥して、凍結乾燥した乾燥ＰＤＧＦ−ＢＢ調合物を得た。凍結乾燥したＰＤＧＦ調合物を、瑪瑙乳鉢及び乳棒で磨り潰した。磨り潰した粒子を、ＵＳ＃２３０ Ｍｅｓｈ Ｓｃｒｅｅｎ（６３μｍ）を通して篩にかけ、ＵＳ＃５００ Ｍｅｓｈ Ｓｃｒｅｅｎ（２５μｍ）上で収集する。

（実施例２１）
ＰＤＧＦデポ調合物の調製
ＰＤＧＦデポ調合物を、２工程で調製した。第一の工程は、以下に記載されるような手順を使用してゲル調合物を作製することであった。適切な量の予め照射したＰＬＧＡ ＲＧ ５０２及び溶媒を、Ｋｅｙｅｎｃｅハイブリッドミキサーボウル（高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製）中に分注した。混合ボウルを密閉し、このハイブリッドミキサー（Ｍｏｄｅｌ ＨＭ−５０１，Ｋｅｙｅｎｃｅ Ｃｏｒｐ．，Ｊａｐａｎ）中に配置し、混合速度（旋回２０００ｒｐｍ、回転８００ｒｐｍ）で混合（５〜１０分）した。

ゲル中での粒子の混合を、ガラスシリンジ（１０ｍｌ又は２５ｍｌ）中で室温にて実施した。これらのＰＤＧＦ粒子及びゲルを最初に計量し、シリンジ中に移した。次いで、このＰＤＧＦ粒子とゲルとの混合物を、付属の四角い先端の金属スパチュラを備えたＣａｆｒａｍｏ機械的スターラーを使用する従来の混合によって完全にブレンドした。得られた調合物を表１１に示す。

ａ＝１０％調合物４１；
ｂ＝１０％調合物４２。

（実施例２２）
デポ調合物におけるＰＤＧＦの安定性
デポゲルＰＤＧＦ調合物を、それぞれ５℃、２５℃及び４０℃で、異なる期間にわたって保存した。所定の時点で、デポゲルＰＤＧＦ−ＢＢ調合物（０．３ｍｌ）を、冷却有機溶媒（塩化メチレン／アセトンの５０／５０混合物、５℃、３×３．０ｍｌ）で処理した。得られた残留ＰＤＧＦ−ＢＢをＰＢＳ緩衝液（約２ｍｌ、ｐＨ７．４）中に溶解し、ＰＤＧＦの純度を、逆相ＨＰＬＣ（ｒｐＨＰＬＣ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）ＨＰＬＣの両方によって分析した。図１８〜２０は、それぞれ、５℃（図１８）、２５℃（図１９）及び４０℃（図２０）での、本発明の調合物を含む種々のデポ調合物における、ＰＤＧＦの安定性（ＳＥＣによるモノマーの％）を、時間の関数として示す。表１２は、それぞれ、５℃、２５℃及び４０℃での、本発明の調合物を含む種々のデポ調合物における、ｒｐＨＰＬＣによって試験したＰＤＧＦの化学的安定性を時間の関数としてまとめる。図１８〜２０及び表１２に示されるように、スクロースを含むデポゲルＰＤＧＦ調合物は、測定した全ての温度で、スクロースを含まないデポゲルＰＤＧＦ調合物と比較して、驚くほど良好な安定性を実証し、モノマー含量の損失及び化学的分解は最小であった。スクロースは、本発明の種々のデポ調合物に対して、有意な安定化効果を有する。

（実施例２３）
デポ調合物からのＰＤＧＦのインビトロ放出
本発明のデポゲルＰＤＧＦ調合物からのＰＤＧＦのインビトロ放出を、以下のように実施した。デポゲルＰＤＧＦ調合物（８０〜１２０ｍｇ）をティーバッグに充填し、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中に配置し、放出媒体（５ｍＬ、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）＋０．１％のＴｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）をこのバイアルに添加した。このバイアルを、穏やかに攪拌しながら３７℃の水浴中でインキュベートした。この媒体を、最初の５日間にわたって毎日、次いでその後、放出の持続期間の終了まで１週間に２回、交換した。デポから放出されたＰＤＧＦの量を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）ＨＰＬＣによって測定した。図２１に示されるように、本発明のデポ調合物からのＰＤＧＦの持続的な放出が、１ヶ月間にわたって得られた。

異なる溶媒を用いて処方したデポビヒクル（すなわち、調合物５、６及び７）のレオロジー的挙動を示すグラフである。 調合物５、６及び７を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針から分注するのに必要な射出力を示すグラフである。 ベンジルベンゾエート又はベンジルアルコールと組み合わせて種々の重量平均分子量のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を用いて調製した射出可能なデポ組成物を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針から分注するのに必要な射出力を示すグラフである。 ベンジルベンゾエート若しくはベンジルアルコール又はこれらの混合物と組み合わせて種々の重量平均分子量のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を用いて調製したデポ組成物を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針から分配するのに必要な射出力を示すグラフである。 異なる溶媒を用いて調製したデポビヒクル（すなわち、調合物８、９及び１０）のレオロジー的挙動を示すグラフである。 種々のデポ組成物（すなわち、調合物８、９及び１０）を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針から分注するのに必要な射出力を示すグラフである。 異なる溶媒を用いて調製したデポビヒクル（すなわち、調合物１１、１２及び１３）のレオロジー的挙動を示すグラフである。 異なる溶媒を用いて調製したデポビヒクル（すなわち、調合物１１、１４及び１５）のレオロジー的挙動を示すグラフである。 種々のデポ組成物（すなわち、調合物１１、１２及び１３）を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針から分注するのに必要な射出力を示すグラフである。 種々のデポ組成物（すなわち、調合物１１、１４及び１５）を、室温にて１ｍｌ／分で２４ゲージの針から分注するのに必要な射出力を示すグラフである。 本発明の組成物を含む種々のデポ組成物（調合物１６〜１８）から得られた、ヒト成長ホルモン（「ｈＧＨ」）のインビボ放出プロフィールを示すグラフである。 種々のデポ組成物（調合物１８及び１９）から得られた、ヒト成長ホルモン（「ｈＧＨ」）のインビボ放出プロフィールを示すグラフである。 本発明の組成物を含む種々のデポ組成物（調合物２０及び２１）から得られた、ブピバカインのインビボ放出プロフィールを示すグラフである。 本発明の組成物を含む種々のデポ組成物（調合物２２及び２１）から得られた、ブピバカインのインビボ放出プロフィールを示すグラフである。 本発明の組成物を含むデポ組成物（調合物２３及び２４）から得られた、ブピバカインのインビボ放出プロフィールを示すグラフである。 本発明の調合物を含む種々のデポ調合物におけるｈＧＨの５℃での安定性を、時間の関数として示すグラフである。 本発明の調合物を含む種々のデポ調合物の射出力を、有益な薬剤の充填レベル及び粒子サイズの関数として示すグラフである。 本発明の調合物を含む種々のデポ調合物におけるＰＤＧＦの５℃での安定性を、時間の関数として示すグラフである。 本発明の調合物を含む種々のデポ調合物におけるＰＤＧＦの２５℃での安定性を、時間の関数として示すグラフである。 本発明の調合物を含む種々のデポ調合物におけるＰＤＧＦの４０℃での安定性を、時間の関数として示すグラフである。 本発明の組成物を含む種々のデポ組成物（調合物４３〜４６）から得られた、ＰＤＧＦのインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。

Claims (90)

1. 射出可能なデポ組成物であって、
   （ａ）生体分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）で生体適合性のポリマーと；
   （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と；
   （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
   （ｄ）有益な薬剤と
   を含む、射出可能なデポ組成物。
2. 射出可能なデポ組成物であって、
   （ａ）生体分解性で生体適合性のポリマーと；
   （ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と；
   （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
   （ｄ）有益な薬剤と
   を含む、射出可能なデポ組成物。
3. 前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
   Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ
   ［式中、Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
   を有する、請求項１又は請求項２に記載の射出可能なデポ組成物。
4. Ａｒが、単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む低級アルキレンである、請求項３に記載の射出可能なデポ組成物。
5. 前記Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項４に記載の射出可能なデポ組成物。
6. Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項５に記載の射出可能なデポ組成物。
7. 前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項２に記載の射出可能なデポ組成物。
8. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールであり、かつ前記芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステル又は低級アラルキルエステルである、請求項７に記載の射出可能なデポ組成物。
9. 前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項８に記載の射出可能なデポ組成物。
10. 前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の射出可能なデポ組成物。
11. 前記ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項１又は請求項２に記載の射出可能なデポ組成物。
12. 前記ポリマーが、乳酸、グリコール酸及びカプロラクトンのモノマーのうちの少なくとも２つのコポリマーである、請求項１１に記載の射出可能なデポ組成物。
13. 射出可能なデポ組成物であって、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の生体分解性で生体適合性のポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、芳香族アルコールと；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、射出可能なデポ組成物。
14. 射出可能なデポ組成物であって、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有する、生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、芳香族アルコールと；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、射出可能なデポ組成物。
15. 射出可能なデポ組成物であって、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有する、生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーと；
    （ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在し、前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、射出可能なデポ組成物。
16. 前記ポリマーが、前記組成物の約１０重量％〜約８５重量％に相当する、請求項１３、請求項１４又は請求項１５のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
17. 前記ポリマーが、前記組成物の約２０重量％〜約７５重量％に相当する、請求項１６に記載の射出可能なデポ組成物。
18. 前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項１３に記載の射出可能なデポ組成物。
19. 前記ポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項１３、１４又は１５のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
20. 前記ポリマーが、乳酸、グリコール酸及びカプロラクトンのモノマーのうちの少なくとも２つのコポリマーである、請求項１９に記載の射出可能なデポ組成物。
21. Ａｒが単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む低級アルキレンである、請求項１３、１４又は１５のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
22. Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項２１に記載の射出可能なデポ組成物。
23. Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項２２に記載の射出可能なデポ組成物。
24. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールである、請求項１３、１４又は１５のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
25. 前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項１５に記載の射出可能なデポ組成物。
26. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールであり、かつ前記芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステル又は低級アラルキルエステルである、請求項２５に記載の射出可能なデポ組成物。
27. 前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項２６に記載の射出可能なデポ組成物。
28. 前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１重量％〜約９９重量％の範囲内である、請求項２５に記載の射出可能なデポ組成物。
29. 前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約２０重量％〜約８０重量％の範囲内である、請求項２７に記載の射出可能なデポ組成物。
30. 射出可能なデポ組成物であって、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコール溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、前記チキソトロピック剤はエタノールであり、前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、射出可能なデポ組成物。
31. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールである、請求項３０に記載の射出可能なデポ組成物。
32. 射出可能なデポ組成物であって、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーと；
    （ｂ）約５重量％〜約９０重量％の、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、前記溶媒は、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、前記チキソトロピック剤はエタノールであり、前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、射出可能なデポ組成物。
33. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールであり、かつ前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートである、請求項３２に記載の射出可能なデポ組成物。
34. 前記チキソトロピック剤がエタノールである、前記請求項のいずれかに記載の射出可能なデポ組成物。
35. 前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である、請求項３４に記載の射出可能なデポ組成物。
36. 前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．１重量％以上かつ５重量％以下である、請求項３４に記載の射出可能なデポ組成物。
37. 前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．５重量％以上かつ５重量％以下である、請求項３４に記載の射出可能なデポ組成物。
38. 孔形成剤；前記有益な薬剤のための溶解性調節剤；及び浸透剤、のうち少なくとも１つをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
39. 前記有益な薬剤が、薬物、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、増殖因子、抗体、眼用薬物、並びにこれらの代謝物、アナログ、誘導体及びフラグメントから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の射出可能なデポ組成物。
40. 前記有益な薬剤が成長ホルモンである、請求項３９に記載の射出可能なデポ組成物。
41. 前記有益な薬剤が増殖因子である、請求項３９に記載の射出可能なデポ組成物。
42. 前記有益な薬剤が、前記ポリマーと前記溶媒と前記有益な薬剤とを合わせた量の０．１〜５０重量％の量で存在する、請求項３９に記載の射出可能なデポ組成物。
43. 前記有益な薬剤が、前記粘性ゲル中に分散又は溶解された粒子の形態である、請求項３９に記載の射出可能なデポ組成物。
44. 前記有益な薬剤が、０．１〜２５０ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形態である、請求項４３に記載の射出可能なデポ組成物。
45. 前記有益な薬剤が粒子の形態であり、前記粒子が、安定化剤、バルキング剤、キレート剤及び緩衝剤からなる群より選択される成分をさらに含む、請求項４３に記載の射出可能なデポ組成物。
46. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位での前記有益な薬剤の持続的放出を提供するするステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）生体分解性で生体適合性のポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する溶媒であって、芳香族アルコールである溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
47. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位にて前記有益な薬剤の持続的放出を提供する、ステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）生体分解性で生体適合性のポリマーと；
    （ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
48. 前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ
    ［式中、Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、請求項４６又は請求項４７に記載の方法。
49. Ａｒが単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む低級アルキレンである、請求項４８に記載の方法。
50. Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項４９に記載の方法。
51. Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項５０に記載の方法。
52. 前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項５０に記載の方法。
53. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールであり、かつ前記芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステル又は低級アラルキルエステルである、請求項５２に記載の方法。
54. 前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項５３に記載の方法。
55. 前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項４６又は請求項４７に記載の方法。
56. 前記ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項４６又は請求項４７に記載の方法。
57. 前記ポリマーが、乳酸、グリコール酸及びカプロラクトンのモノマーのうちの少なくとも２つのコポリマーである、請求項５６に記載の方法。
58. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位にて前記有益な薬剤の持続的放出を提供する、ステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の生体分解性で生体適合性のポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、芳香族アルコールと；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、前記チキソトロピック剤は、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
59. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位にて前記有益な薬剤の持続的放出を提供する、ステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有する、生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコールであって、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、芳香族アルコールと；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
60. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位にて前記有益な薬剤の持続的放出を提供する、ステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有する、生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーと；
    （ｂ）芳香族アルコール、芳香族酸のエステル及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在し、前記芳香族アルコールが、構造式（Ｉ）：
    Ａｒ−（Ｌ）_ｎ−ＯＨ （Ｉ）
    ［式中、Ａｒは置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基であり、ｎは０又は１であり、かつＬは連結部分である］
    を有する、溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、前記チキソトロピック剤は、本質的に低級アルカノールからなる群より選択され、その量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の１５重量％未満である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
61. 前記ポリマーが、前記組成物の約１０重量％〜約８５重量％に相当する、請求項５８、請求項５９又は請求項６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記ポリマーが、前記組成物の約２０重量％〜約７５重量％に相当する、請求項６１に記載の方法。
63. 前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群より選択される、請求項５８に記載の方法。
64. 前記ポリマーが、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである、請求項５８、５９又は６０のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記ポリマーが、乳酸、グリコール酸及びカプロラクトンのモノマーのうち、少なくとも２つのコポリマーである、請求項６４に記載の方法。
66. Ａｒが単環式のアリール又はヘテロアリールであり、ｎが１であり、かつＬが、少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む低級アルキレンである、請求項５８、請求項５９又は請求項６０のいずれか一項に記載の方法。
67. Ａｒが単環式アリールであり、かつＬが低級アルキレンである、請求項６６に記載の方法。
68. Ａｒがフェニルであり、かつＬがメチレンである、請求項６７に記載の方法。
69. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールである、請求項５８、請求項５９又は請求項６０のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記溶媒が、芳香族アルコールと芳香族酸のエステルとの混合物である、請求項６０に記載の方法。
71. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールであり、かつ前記芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステル又は低級アラルキルエステルである、請求項７０に記載の方法。
72. 前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートであり、かつ前記芳香族酸の低級アルキルエステルがエチルベンゾエートである、請求項７１に記載の方法。
73. 前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約１重量％〜約９９重量％の範囲内である、請求項７２に記載の方法。
74. 前記芳香族酸のエステルに対する前記芳香族アルコールの比率が、約２０重量％〜約８０重量％の範囲内である、請求項７３に記載の方法。
75. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位にて前記有益な薬剤の持続的放出を提供する、ステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーと；
    （ｂ）前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７％以下の水中での混和性を有する芳香族アルコール溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、前記チキソトロピック剤はエタノールであり、前記エタノールの量が前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
76. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールである、請求項７５に記載の方法。
77. 被験体に有益な薬剤を投与する方法であって、
    （１）前記被験体内の部位にて、前記被験体に射出可能なデポ組成物を投与するステップと、
    （２）前記部位にてインプラントを形成して、前記インプラントが前記部位にて前記有益な薬剤の持続的放出を提供する、ステップと
    を含み、
    前記組成物が、
    （ａ）約５重量％〜約９０重量％の、約１，０００〜約１２０，０００の範囲内の重量平均分子量を有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマーと；
    （ｂ）約５重量％〜約９０重量％の、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル及びこれらの混合物からなる群より選択される溶媒であって、２５℃で７％以下の水中での混和性を有し、かつ前記ポリマーを可塑化して、前記ポリマーと共にゲルを形成するのに有効な量で存在する、溶媒と；
    （ｃ）チキソトロピック組成物を形成するのに有効な、前記ポリマー溶液と混合されるチキソトロピック量のチキソトロピック剤であって、前記チキソトロピック剤はエタノールであり、かつ前記エタノールの量は、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である、チキソトロピック剤と；
    （ｄ）有益な薬剤と
    を含む、方法。
78. 前記芳香族アルコールがベンジルアルコールであり、かつ前記芳香族酸のエステルがベンジルベンゾエートである、請求項７７に記載の方法。
79. 前記チキソトロピック剤がエタノールである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
80. 前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．０１重量％以上かつ１５重量％以下である、請求項７９に記載の方法。
81. 前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．１重量％以上かつ５重量％以下である、請求項７９に記載の方法。
82. 前記エタノールの量が、前記溶媒と前記チキソトロピック剤とを合わせた重量の０．５重量％以上かつ５重量％以下である、請求項７９に記載の方法。
83. 孔形成剤；前記有益な薬剤のための溶解性調節剤；及び浸透剤、のうち少なくとも１つをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
84. 前記有益な薬剤が、薬物、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、増殖因子、抗体、眼用薬物、並びにこれらの代謝物、アナログ、誘導体及びフラグメントから選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
85. 前記有益な薬剤が成長ホルモンである、請求項８４に記載の方法。
86. 前記有益な薬剤が増殖因子である、請求項８４に記載の方法。
87. 前記有益な薬剤が、前記ポリマーと前記溶媒と前記有益な薬剤とを合わせた量の０．１〜５０重量％の量で存在する、請求項８４に記載の方法。
88. 前記有益な薬剤が、前記粘性ゲル中に分散又は溶解された粒子の形態である、請求項８４に記載の方法。
89. 前記有益な薬剤が、０．１〜２５０ミクロンの平均粒子サイズを有する粒子の形態である、請求項８８に記載の方法。
90. 前記有益な薬剤が粒子の形態であり、前記粒子が、安定化剤、バルキング剤、キレート剤及び緩衝剤からなる群より選択される成分をさらに含む、請求項８８に記載の方法。

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